明 細 書 新規な β—ラクタム化合物及びその製造法 技術分野 Description Novel β-lactam compound and method for producing the same
本発明は、 後記一般式 [1] で表わされる新規な )3—ラタタム化合物に関する。 背景技術 The present invention relates to a novel) 3-latatam compound represented by the following general formula [1]. Background art
第三世代セファロスポリン薬剤の広範な臨床応用に伴いグラム陽性菌の分離頻 度の増加が見られ、 なかでもメチシリン耐性ブドウ球菌 (以下 MRS Αと略記す る。 ) の分離頻度の増加はそれによる感染症の難治化により臨床上大きな問題と なっている。 近年 M R S A感染症に対し多用されているバンコマイシンは副作用 等の理由から投与法が難しい面があり、 また今後ダリコペプチド耐性菌の増大も 予測される。 さらに、 近年、 メチシリン耐性コアダラーゼ陰性プドウ球菌 (MR CNSと略記する。 ) の分離頻度の増加も報告されている。 これらのことよりよ り安全で強力な抗 MR S A活性、 抗 MR C N S活性を持つ薬剤の開発が望まれて いた。 発明の開示 With the widespread clinical application of third-generation cephalosporins, the frequency of isolation of Gram-positive bacteria has increased, and the frequency of isolation of methicillin-resistant staphylococci (hereinafter abbreviated as MRS II) has increased. Has become a major clinical problem due to intractable infections. In recent years, vancomycin, which is frequently used for MRSA infection, has difficulty in administration due to side effects and the like, and the number of daricopeptide-resistant bacteria is expected to increase in the future. Furthermore, in recent years, an increase in the frequency of isolation of methicillin-resistant coadalase-negative pseudostaphylococci (abbreviated as MR CNS) has been reported. Based on these facts, the development of a drug having a safer and stronger anti-MRSA activity and anti-MRCNS activity has been desired. Disclosure of the invention
本発明はグラム陽性菌、 特に MRSA、 MR CNSに対して優れた抗菌活性を 有する ]3—ラクタム薬剤を提供することを目的とする。 An object of the present invention is to provide a 3-lactam drug having excellent antibacterial activity against Gram-positive bacteria, particularly MRSA and MR CNS.
本発明者らは種々の検討を行った結果、 後記一般式 [1] で表わされる化合物 がグラム陽性菌に対し強力な効力を示し、 特に MRSA、 MRCNSに対し、 優 れた抗菌活性を示すことを見出し、 本発明を完成させるに至った。 As a result of various studies, the present inventors have found that the compound represented by the following general formula [1] has a strong potency against Gram-positive bacteria, and particularly shows excellent antibacterial activity against MRSA and MRCNS. To complete the present invention.
すなわち本発明は、 That is, the present invention
(1) 一般式 [1]
〗 (1) General formula [1] 〗
[式中、 R1は低級アルキル基または水酸基により置換された低級アルキル基で あり、 R2は水素原子または低級アルキル基であり、 R 3は水素原子、 保護されて いてもよい水酸基、 イミドイル基の保護基、 または置換されていてもよい低級ァ ルキル基であり、 R 4および R 5はそれぞれ独立して水素原子、ィ呆護されていて もよい水酸基、 ァミノ基の保護基、 または置換されていてもよい低級アルキル基 であり、 また R3、 R4および R5は、 このうちの任意の二つが結合して、 一つの 窒素原子と共に、 あるいは二つの窒素原子と一つの炭素原子と共に、 置換されて いてもよい 5ないし 7員のへテロ環を形成することもでき、 Aは置換されていて もよいフエ二レン基であり、 そして Xは O、 Sまたは NHを示す。 ] [Wherein, R 1 is a lower alkyl group or a lower alkyl group substituted with a hydroxyl group, R 2 is a hydrogen atom or a lower alkyl group, and R 3 is a hydrogen atom, an optionally protected hydroxyl group, an imidoyl group. R 4 and R 5 are each independently a hydrogen atom, an optionally protected hydroxyl group, an amino group-protecting group, or a substituted lower alkyl group; R 3 , R 4, and R 5 may be any two of them bonded together with one nitrogen atom, or with two nitrogen atoms and one carbon atom, It can also form a 5- or 7-membered heterocyclic ring which may be substituted, A is an optionally substituted phenylene group, and X represents O, S or NH. ]
で表される i3_ラタタム化合物またはその医薬として許容される塩もしくは無毒 性エステル、 I3_ ratatum compound represented by or a pharmaceutically acceptable salt or non-toxic ester thereof,
(2) Xが Sである (1) 記載の 一ラタタム化合物またはその医薬として許 容される塩もしくは無毒性エステル、 (2) X is S, (1) the monolatatum compound or a pharmaceutically acceptable salt or non-toxic ester thereof,
(3) R1が 1一 (R) —ヒドロキシェチルである (1) または (2) 記載の ]3—ラクタム化合物またはその医薬として許容される塩もしくは無毒性エステル、(3) The 3-lactam compound according to (1) or (2), wherein R 1 is 11 (R) -hydroxyethyl, or a pharmaceutically acceptable salt or non-toxic ester thereof,
(4) 一般式 [1] (4) General formula [1]
[式中、 R1は低級アルキル基または水酸基により置換された低級アルキル基で あり、 R2は水素原子または低級アルキル基であり、 R 3は水素原子、 保護されて
いてもよい水酸基、 イミドイル基の保護基、 または置換されていてもよい低級ァ ルキル基であり、 R 4および R 5はそれぞれ独立して水素原子、 保護されていて もよい水酸基、 ァミノ基の保護基、 または置換されていてもよい低級アルキル基 であり、 また R 3、 R 4および R 5は、 このうちの任意の二つが結合して、 一つの 窒素原子と共に、 あるいは二つの窒素原子と一つの炭素原子と共に、 置換されて いてもよい 5ないし 7員のへテロ環を形成することもでき、 Aは置換されていて もよいフエ二レン基であり、 そして Xは◦、 Sまたは NHを示す。 ] [Wherein, R 1 is a lower alkyl group or a lower alkyl group substituted by a hydroxyl group, R 2 is a hydrogen atom or a lower alkyl group, R 3 is a hydrogen atom, R 4 and R 5 each independently represent a hydrogen atom, an optionally protected hydroxyl group, an amino group, or a protecting group for an imidoyl group or a lower alkyl group which may be substituted. Or an optionally substituted lower alkyl group, and R 3 , R 4, and R 5 may be any two of these bonded to form, together with, or with one nitrogen atom, May form a 5- to 7-membered heterocyclic ring with one carbon atom, A is an optionally substituted phenylene group, and X is ◦, S or NH Show. ]
で表される )3—ラクタム化合物またはその塩を製造するにあたり一般式 [ 2 ] When producing a 3-lactam compound or a salt thereof, the general formula [2]
[式中、 Rlaは低級アルキル基、 水酸基により置換された低級アルキル基または 保護基により保護された水酸基で置換された低級アルキル基であり、 R2 は前述 と同じ意味を有し、 R6 はカルボキシル基の保護基を表わし、 そして Lは水酸基 の活性エステルを示す。 ] [Wherein, R la is a lower alkyl group, a lower alkyl group substituted with a hydroxyl group, or a lower alkyl group substituted with a hydroxyl group protected with a protecting group, R 2 has the same meaning as described above, and R 6 Represents a carboxyl protecting group, and L represents an active ester of a hydroxyl group. ]
で表わされる化合物と、 一般式 [ 3 ] And a compound represented by the general formula [3]
[式中、 A、 X、 R R 4および R 5は前述と同じ意味を示す。 ] [Wherein, A, X, RR 4 and R 5 have the same meaning as described above. ]
で表わされる化合物とを塩基の存在下に反応させるカゝ、 あるいは一般式 [ 2 ] で 表わされる化合物と一般式 [ 3 ] で表される化合物のチォレート塩とを反応させ 一般式 [ 4 ]
Or a compound represented by the general formula [2] and a thiolate salt of the compound represented by the general formula [3] to react with the compound represented by the general formula [3].
[式中、 A、 X、 R R2 、 R3、 R4、 R5 および R 6は前記と同じ意味を有 する。 ] [Wherein, A, X, RR 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 have the same meaning as described above. ]
で表わされる化合物とし、 Rla、 R3、 R 4および R 5における水酸基の保護基の 除去反応、 R3におけるイミドイル基の保護基の除去反応、 R4および R5におけ るァミノ基の保護基の除去反応、 R6 におけるカルボキシル基の保護基の除去反 応を適: ¾且み合わせた反応を行うことを特徴とする一般式 [1] で表わされる ]3 —ラクタム化合物またはその製造法、 Wherein R la , R 3 , R 4 and R 5 have a hydroxyl group protecting group removal reaction, R 3 has an imidoyl group protecting group removal reaction and R 4 and R 5 have an amino group protection Suitable for the reaction for removing the group and the reaction for removing the protective group for the carboxyl group in R 6 : a 3-lactam compound represented by the general formula [1] characterized by performing a combined reaction: ,
(5) 前記 (1) - (3) のいづれかに記載の 一ラタタム化合物またはその 医薬品として許容される塩もしくは無毒性エステルを含有する医薬、 および (5) a pharmaceutical containing the ratatam compound or the pharmaceutically acceptable salt or non-toxic ester thereof according to any one of the above (1) to (3), and
(6) 前記 (1) ― (3) のいづれかに記載の ]3—ラタタム化合物またはその 医薬品として許容される塩もしくは無毒性エステルを含有する抗菌剤に関する。 本発明において、 低級アルキル基としては例えばメチル、 ェチル、 n—プロピ ル、 イソプロピル、 n—プチル、 イソプチル、 tert—プチノレ、 n—ペンチルまた は n—へキシルのような直鎖状、 または分枝鎖状の炭素数 1〜 6のものが挙げら れる。 (6) An antibacterial agent containing the 3-latatam compound according to any one of (1) to (3) or a pharmaceutically acceptable salt or a nontoxic ester thereof. In the present invention, examples of the lower alkyl group include straight-chain or branched such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butylinole, n-pentyl or n-hexyl. Examples thereof include a chain having 1 to 6 carbon atoms.
水酸基により置換された低級アルキル基としては、 例えばヒドロキシメチル、 1—ヒドロキシェチノレ、 2—ヒ ドロキシェチノレ、 1ーヒ ドロキシ一 1—メチルェ チル、 1—ヒ ドロキシプロピル、 2—ヒドロキシプロピルのような炭素数 1〜 6 のものが挙げられる。 Examples of the lower alkyl group substituted by a hydroxyl group include hydroxymethyl, 1-hydroxyethynole, 2-hydroxyxetinole, 1-hydroxy-11-methylethyl, 1-hydroxypropyl, and 2-hydroxypropyl. Having 1 to 6 carbon atoms.
置換されていてもよい低級アルキル基おょぴ置換されていてもよいフエ-レン 基の置換基としては、 例えば水酸基、 低級アルキルォキシ基、 低級アルキルカル ボニル基、 低級アルキルカルボニルォキシ基、 低級アルキルォキシカルボ二ル基、 力ルポキシル基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 一 NR6R7 (ただし、 R6と R7は それぞれ独立して水素原子または低級アルキル基を表わす力、 あるいは R6と R
7は窒素原子と一緒になつてピロリジン、 ピぺリジン、 モノレホリン、 ピぺラジン、 N—低級アルキル置換ピぺラジンまたはァゼパンを形成してもよい。 ) 、 一 CO NR6R7 (ただし、 R6と R 7は前記と同じ意味を表わす。 ) 、 一 OCONR6R 7 (ただし、 R6と R7は前記と同じ意味を表わす。 ) 、 -SO2NR6R7 (ただ し、 R6と R 7は前記と同じ意味を表わす。 ) 、 -NR6aS02NR6R7 (ただし、 R 6aは水素原子または低級アルキル基を表わし、 R 6と R 7は前記と同じ意味を 表わす。 ) 、 -NR6aCONR6R7 (ただし、 R6a、 R6および R7は前記と同 じ意味を表わす。 ) 、 または _COOCH2OCOR8 (ただし、 R 8は低級アル キル基を表わす。 ) といった基が挙げられる。 これらの置換基は適当な保護基に より保護されていてもよい。 置換位置は化学的に可能な位置であれば制限はなく、 —箇所あるいは複数箇所の置換が可能である。 Examples of the substituent of the optionally substituted lower alkyl group or the optionally substituted phenylene group include a hydroxyl group, a lower alkyloxy group, a lower alkylcarbonyl group, a lower alkylcarbonyloxy group and a lower alkyl group. Oxycarbonyl group, carbonyl group, halogen atom, cyano group, NR 6 R 7 (R 6 and R 7 each independently represent a hydrogen atom or a lower alkyl group, or R 6 and R 7 may be taken together with the nitrogen atom to form pyrrolidine, piperidine, monorephorin, piperazine, N-lower alkyl substituted piperazine or azepane. ), One CO NR 6 R 7 (where R 6 and R 7 have the same meaning as described above), one OCONR 6 R 7 (where R 6 and R 7 have the same meaning as described above),- SO 2 NR 6 R 7 (however, R 6 and R 7 have the same meanings as described above), -NR 6a S0 2 NR 6 R 7 (where R 6a represents a hydrogen atom or a lower alkyl group; 6 and R 7 have the same meaning as described above.), -NR 6a CONR 6 R 7 (however, R 6a , R 6 and R 7 have the same meanings as described above), or _COOCH 2 OCOR 8 (however, And R 8 represents a lower alkyl group. These substituents may be protected by a suitable protecting group. The substitution position is not limited as long as it is a chemically possible position, and-substitution or plural substitutions are possible.
低級アルキルォキシ基としては例えばメトキシ、 エトキシ、 n—プロボキシ、 イソプロポキシ、 n—ブトキシ、 イソブトキシ、 tert—ブトキシ、 n—ペントキ シまたは n—へキソキシのような直鎖状、 または分枝鎖状の炭素数 1〜 6のもの が挙げられる。 Lower alkyloxy groups include, for example, straight-chain or branched carbons such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, n-pentoxy or n-hexoxy. Examples of numbers 1 to 6 are given.
低級アルキルカルボ-ル基としては、 例えばメチルカルボ-ル、 ェチルカルボ ニル、 n—プロピルカルボニル、 イソプロピルカルボ-ル、 n—ブチルカルボ- ノレ、 イソプチノレカノレボェノレ、 tert—プチルカノレボニル、 n一ペンチノレカノレポ-ノレ または n—へキシルカルボニルのような直鎖状、 または分枝鎖状の炭素数 2〜 7 の低級アルキルカルボ-ル基が挙げられる。 Examples of the lower alkyl carboxy group include methyl carbyl, ethyl carbonyl, n-propyl carbonyl, isopropyl carbole, n-butyl carbole, isoptinolecanolebonore, tert-butylcanolebonyl, Examples thereof include a linear or branched lower alkylcarboyl group having 2 to 7 carbon atoms such as pentinorecanolole-n- or n-hexylcarbonyl.
低級アルキルカルボ-ルォキシ基としては、 例えばメチルカルボニルォキシ、 ェチルカルポニルォキシ、 n—プロピル力ルポニルォキシ、 ィソプロピルカルボ ニルォキシ、 n—ブチルカルポ-ルォキシ、 イソブチルカルボニルォキシ、 tert. 一プチルカルポニルォキシ、 n—ペンチルカルポュルォキシまたは n—へキシノレ 力ルポニルォキシのような直鎖状、 または分枝鎖状の炭素数 2〜 7の低級アルキ ノレカルボエルォキシ基が挙げられる。 Examples of the lower alkylcarboxy group include, for example, methylcarbonyloxy, ethylcarbonyloxy, n-propylcarbonyloxy, isopropylcarbonyloxy, n-butylcarbonoxy, isobutylcarbonyloxy, tert. Examples thereof include a linear or branched lower alkynolecarboxy group having 2 to 7 carbon atoms, such as xy, n-pentylcarboxy or n-hexynolecapillonyloxy.
低級アルキルォキシカルボュル基としては、 例えばメチルォキシカルボニル、 ェチルォキシ力ルポエル、 n—プロピルォキシ力ルポュル、 イソプロピルォキシ カノレポ二ノレ、 n—ブチルォキシカノレポニル、 イソブチルォキシ力ルポ二ノレ、 tert
一ブチルォキシカルボュル、 n—ペンチルォキシカルポニルまたは n—へキシル ォキシカルボエルのような直鎖状、 または分枝鎖状の炭素数 2〜 7の低級アルキ ルォキシカルポニル基が挙げられる。 Examples of the lower alkyloxycarbonyl group include methyloxycarbonyl, ethyloxypropyl, n-propyloxypropyl, isopropyloxycanoleponinole, n-butyloxycanoleponyl, and isobutyloxycarbonyl. , Tert Examples thereof include linear or branched lower alkyloxycarbonyl groups having 2 to 7 carbon atoms, such as monobutyloxycarbyl, n-pentyloxycarbonyl or n-hexylcarbocarber.
ハロゲン原子としては、 フッ素、 塩素、 臭素またはヨウ素を表わす。 The halogen atom represents fluorine, chlorine, bromine or iodine.
5ないし 7員のへテロ環としては例えば、 ピロリジン環、 ピぺリジン環、 ァゼ パン環、 3, 4—ジヒドロー 2 H—ピロール環、 2 , 3 , 4, 5—テトラヒドロ ピリジン環、 3 , 4, 5, 6—テトラヒ ドロ一 2 H—ァゼピン環、 モルホリン環、 チオモルホリン環、 ピぺラジン環、 2—イミダゾリン環、 1 , 4, 5 , 6—テト ラヒドロピリミジン環などが挙げられる。 Examples of the 5- to 7-membered hetero ring include a pyrrolidine ring, a piperidine ring, an azepane ring, a 3,4-dihydro-2H-pyrrole ring, a 2,3,4,5-tetrahydropyridine ring, Examples include 4,5,6-tetrahydro-12H-azepine ring, morpholine ring, thiomorpholine ring, piperazine ring, 2-imidazoline ring, 1,4,5,6-tetrahydropyrimidine ring and the like.
置換されていてもよい 5ないし 7員へテロ環の置換基としては、 例えば低級ァ ルキル基、 水酸基、 低級アルキルォキシ基、 低級アルキルカルボ二ル基、 低級ァ ルキルカルボエルォキシ基、 低級アルキルォキシカルボニル基、 カルボキシル基、 ハロゲン原子、 シァノ基などが挙げられる。 Examples of the substituent of the optionally substituted 5- to 7-membered hetero ring include a lower alkyl group, a hydroxyl group, a lower alkyloxy group, a lower alkylcarboxy group, a lower alkylcarboeroxy group, and a lower alkylo group. Examples include a carbonyl group, a carboxyl group, a halogen atom, and a cyano group.
フエ二レン基としては 1 , 2—フエ二レン、 1 , 3—フエ-レンおよび 1 , 4 一フエエレンが挙げられる。 The phenylene groups include 1,2-phenylene, 1,3-phenylene and 1,4-phenylene.
力ルポキシル基の保護基としては通常用いられる各種の保護基が可能であるが、 好適には例えばメチル、 ェチル、 イソプロピル、 tert—プチルのような直鎖状も しくは分枝鎖状で炭素数 1〜 5の低級アルキル基、 例えば 2—ョゥ化工チル、 2, 2 , 2 _トリクロ口ェチルのような炭素数 1〜 5のハ口ゲノ低級アルキル基、 例 えばメトキシメチル、 ェトキシメチル、 イソブトキシメチルのような炭素数 1〜 As the protecting group for the carbonyl group, various types of protecting groups which are usually used can be used. Preferably, the protecting group is linear or branched such as methyl, ethyl, isopropyl and tert-butyl. Lower alkyl groups having 1 to 5 carbon atoms, for example, lower alkyl groups having 1 to 5 carbon atoms, such as 2-ethylenoxytyl, 2,2,2-trichloromethyl, for example, methoxymethyl, ethoxymethyl, isobutoxy; 1 to 1 carbon atoms such as methyl
5のような低級アルコキシメチル基、 例えばァセトキシメチル、 プロピオニルォ キシメチル、 ブチリルォキシメチル, ビバロイルォキシメチルのような炭素数 1 〜 5の低級脂肪族ァシルォキシメチル基、 例えば 1ーェトキシカルボニルォキシ ェチルのような 1— 〜C5 ) 低級アルコキシカルボュルォキシェチル基、 例えばべンジノレ、 ρ—メトキシベンジノレ、 o—エトロべンジノレ、 j)一二トロベン ジルのようなァラルキル基、 例えばァリル、 3—メチルァリルのような炭素数 3 〜 7の低級アルケニノレ基、 ベンズヒドリル基、 またはフタリジル基が挙げられる。 水酸基の保護基、 イミドイル基の保護基およびアミノ基の保護基としては、 通 常用いられる各種の保護基が可能である力 好適には例えば、 tert—プチルォキ
シカルボニルのような炭素数 1〜 5の低級アルコキシカルボニル基、 例えば 2— ョゥ化工チルォキシカルポニル、 2 , 2 , 2—トリクロ口ェチルォキシカルボ二 ルのような炭素数 1〜 5のハロゲノアルコキシカルボ二ル基、 例えばァリルォキ シカルボエルのような置換または無置換の炭素数 3〜 7の低級アルケニルォキシ カルポュル基、 例えばべンジルォキシカルボニル、 p—メ トキシベンジルォキシ 力ノレボュノレ、 o—二ト口べンジゾレオキシカノレポュノレ、 p—工ト口ベンジスレオキシ カルボエルのようなァラルキルォキシカルボニル基、 例えばトリメチルシリル、 トリェチルシリル、 tert_ブチルジメチルシリルのようなトリアルキルシリル基 が挙げられる。 さらにイミドイル基の保護基およびアミノ基の保護基としては、 例えば (5 _メチルー1 , 3—ジォキソレン一 2—オン一 4一ィル) メチルォキ シカルボ二ル基ゃ 3― (ベンゾィルァミノ) プロピオニル基のような生体内で加 水分解きれ得る基を挙げることができる。 A lower alkoxymethyl group such as 5, for example, aceethoxymethyl, propionyloxymethyl, butyryloxymethyl, and bivaloyloxymethyl; a lower aliphatic acyloxymethyl group having 1 to 5 carbon atoms, for example, 1-ethoxy; carbonyl O 1--C 5) lower alkoxycarbonyl Interview Ruo key shell ethyl group such as carboxymethyl Echiru, e.g. downy Njinore, .rho. methoxybenzylidene Honoré, o- Etro base Njinore, j) Ararukiru groups such as twelve Toroben Gilles Examples thereof include a lower alkenyl group having 3 to 7 carbon atoms such as aryl, 3-methylaryl, a benzhydryl group, or a phthalidyl group. Examples of the protecting group for the hydroxyl group, the protecting group for the imidoyl group, and the protecting group for the amino group include those capable of using various protecting groups which are usually used. A lower alkoxycarbonyl group having 1 to 5 carbon atoms such as cicarbonyl, for example, a carbon atom having 1 to 5 carbon atoms such as 2-iodyloxycarbonyl and 2,2,2-trichloroethylcarbonyl. A substituted or unsubstituted lower alkenyloxycarbonyl group having 3 to 7 carbon atoms such as aryloxycarboyl group, for example, benzyloxycarbonyl, p-methoxybenzyloxy group, o —Altoalkyloxycarbonyl groups such as benzodioxyoxycarbonyl, and p-toluene benzoyloxycarbonyl, for example, trialkylsilyl groups such as trimethylsilyl, triethylsilyl, and tert_butyldimethylsilyl Is mentioned. Examples of the protecting group for the imidoyl group and the protecting group for the amino group include, for example, (5_methyl-1,3-dioxolen-12-one-1-yl) methyloxycarbonyl group ゃ 3- (benzoylamino) propionyl group. Groups that can be completely hydrolyzed in vivo.
また、 前記一般式 [ 1 ] の医薬として許容される塩は常用の無毒性塩である。 そのような塩としては、 まず分子内のカルボン酸の塩として例えばナトリゥム、 カリウム、 カルシウム、 マグネシウム、 アンモニゥムのような無機性塩基塩、 例 えばトリェチルアンモニゥム、 ピリジェゥム、 ジイソプロピルアンモ-ゥムのよ うな有機性塩基塩、 さらに 3位側鎖上の四級ァンモニゥムィオン等の陽電荷とと もに形成する分子内塩が挙げられ、 次に分子内塩基の塩としては例えば塩酸、 硫 酸、 リン酸といった無機酸塩、 例えばギ酸、 酢酸、 シユウ酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸といつた有機酸塩が挙げられる。 The pharmaceutically acceptable salt represented by the general formula [1] is a commonly used non-toxic salt. Examples of such salts include, as salts of carboxylic acids in the molecule, inorganic base salts such as sodium, potassium, calcium, magnesium, and ammonium, for example, triethylammonium, pyridium, and diisopropylammonium. Such an organic base salt, and an intramolecular salt formed with a positive charge such as a quaternary ammonium on the side chain at the 3-position are exemplified. And inorganic acid salts such as sulfuric acid and phosphoric acid, and organic acid salts such as formic acid, acetic acid, oxalic acid, methanesulfonic acid and benzenesulfonic acid.
—般式 [ 1 ] の 2位カルボキシル基における無毒性エステルとは、 医薬として 許容される慣用的なものを意味し、 好適には例えばァセトキシメチル、 プロピオ ニルォキシメチル、 n -プチリルォキシメチル、 ビバロイルォキシメチル、 シク 口へキシルァセトキシメチル、 (1—メチルシクロへキサン力ルポキシ) メチル、 のような (炭素数 2〜 1 0のアルカノィル) ォキシメチノレエステル、 例えば 1— — The non-toxic ester at the 2-carboxyl group of the general formula [1] means a conventional pharmaceutically acceptable ester, preferably, for example, acetoxmethyl, propionyloxymethyl, n-butylyloxymethyl, vivaloyl (Alkoxy alkenyl having 2 to 10 carbon atoms) such as oxymethyl, cyclohexyl acetooxymethyl, (1-methylcyclohexanyl propyloxy) methyl,
(エトキシカルボニルォキシ) ェチル、 1一 (n-プロピルォキシカルボ-ルォキ シ) ェチノレ、 1一 (シクロへキシノレォキシカノレポニノレオキシ) ェチ/レのような 1 一 [ (炭素数 1〜 1 0のアルコキシ) カルボニルォキシ]一 (炭素数 1〜 3のアル キル) エステル、 (5—メチルー 1, 3 _ジォキソレン一 2—オン一 4一ィル)
メチルエステル、 フタリジルエステルといった生体内で容易に加水分解を受ける ものが挙げられる。 (Ethoxycarbonyloxy) ethyl, 1- (n-propyloxycarbo-loxy) ethynole, 1- (cyclohexynoleoxycanoleponinoleoxy) ~ 10 alkoxy) carbonyloxy] mono (alkyl having 1 to 3 carbon atoms) Ester, (5-methyl-1,3-dioxolen-l-2-one-41-yl) Those which are easily hydrolyzed in vivo such as methyl esters and phthalidyl esters are exemplified.
一般式 [1] で表される ーラクタム化合物またはその医薬品として許容され る塩または無毒性エステルは、 それらの無水物、 水和物または溶媒和物であって もよい。 The -lactam compound represented by the general formula [1] or a pharmaceutically acceptable salt or non-toxic ester thereof may be an anhydride, hydrate or solvate thereof.
以下に本発明化合物の製造方法について詳細に述べる。 Hereinafter, the production method of the compound of the present invention will be described in detail.
一般式 [2] General formula [2]
[式中、 Rla、 R2、 R 6および Lは前記と同じ意味を表わす。 ] [Wherein, R la , R 2 , R 6 and L represent the same meaning as described above. ]
で表わされる化合物と、 一般式 [3]
And a compound represented by the general formula [3]
[式中、 A、 X、 R3、 R 4および R 5は前述と同じ意味を示す。 ] [Wherein, A, X, R 3 , R 4 and R 5 have the same meaning as described above. ]
で表わされる化合物とを塩基の存在下に反応させるか、 あるいは一般式 [2] で 表わされる化合物と一般式 [3] で表される化合物のチォレート塩とを不活性溶 媒中で反応させることにより一般式 [4]
[式中、 A、 X、 R R2 、 R 3、 R 4、 R 5 および R 6は前述と同じ意味を有 する。 ] Reacting the compound represented by the general formula [2] in the presence of a base, or reacting the compound represented by the general formula [2] with the thiolate salt of the compound represented by the general formula [3] in an inert solvent. By the general formula [4] Wherein, A, X, RR 2, R 3, R 4, R 5 and R 6 are have the same meanings as described above. ]
で表わされる化合物を得ることができる。 Can be obtained.
ここで水酸基の活性エステルとは、 例えばベンゼンスルホン酸エステル、 p— トノレエンスノレホン酸エステノレ、 : —ニトロベンゼンスノレホン酸エステノレ、 ρ—ブ ロモベンゼンスルホン酸エステル等の置換もしくは無置換ァリ一ルスルホン酸ェ ステノレ、 例えばメタンスルホン酸エステル、 エタンスルホン酸エステル等の炭素 数 1〜 5の低級アルカンスルホン酸エステル等、 例えばトリフノレオロメタンスル ホン酸エステル等の炭素数 1〜 5のハロゲノアルカンスノレホン酸エステノレ、 例え ばジフエ二ルリン酸エステル等のァリ一ルリン酸エステル、 例えばハロゲン化水 素とのエステルである塩素化物、 臭素化物、 ヨウ素化物等のハロゲン化物等を挙 げることができる。 このような水酸基の反応性エステルの中で好適なものとして は!)一トノレエンスルホン酸エステノレ、 メタンスルホン酸エステノレ、 トリフルォロ メタンスルホン酸エステル、 ジフエ二ルリン酸エステルを挙げることができる。 一般式 [ 2 ] で表わされる化合物と、 一般式 [ 3 ] で表わされる化合物から塩 基の存在下、 一般式 [ 4 ] で表わされる化合物を得るのに用いられる不活性溶媒 としてはジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ジメチルスルホキシド、 ジメチルホ ノレムアミド、 ァセトニトリノレ、 ベンゼン、 トルエン、 へキサメチノレホスホラミド といったもの、 またそれらの混合溶媒をあげることができる。 Here, an active ester of a hydroxyl group is, for example, a substituted or unsubstituted arylsulfonate such as benzenesulfonic acid ester, p-tonolenesnolefonic acid ester, nitrobenzenesnolefonic acid ester, and ρ-bromobenzenesulfonic acid ester. Acid esters such as lower alkanesulfonic acid esters having 1 to 5 carbon atoms such as methanesulfonic acid esters and ethanesulfonic acid esters, and halogenoalkane nolephones having 1 to 5 carbon atoms such as triphenylenolomethanesulfonic acid esters and the like Acid esters, for example, aryl phosphoric acid esters such as diphenyl phosphoric acid ester, and halides such as chlorinated, brominated, and iodo compounds, which are esters with hydrogen halide, and the like can be given. Among such reactive esters of hydroxyl groups, preferred are! ) Esterone monotonoleene sulfonic acid, ester methane sulfonic acid, trifluoromethane sulfonic acid ester, diphenyl phosphoric acid ester. The inert solvent used to obtain the compound represented by the general formula [4] in the presence of a base from the compound represented by the general formula [2] and the compound represented by the general formula [3] includes dioxane and tetrahydrofuran. And dimethyl sulfoxide, dimethyl honoleamide, acetonitrinole, benzene, toluene, hexametinole phosphoramide, and a mixed solvent thereof.
塩基としては炭酸ナトリウム、 炭酸力リゥム、 水素化ナトリゥム、 水素化力リ ゥム、 のような無機塩基、 ピリジン、 ジメチルァミノピリジン、 トリェチルアミ ン、 ジイソプロピルェチルァミン、 1 , 8—ジァザビシク口 [ 5 . 4 . 0 ] ゥン デセー 7—ェン (D B U) のような有機塩基を挙げることができる。 特に好適な ものとして D B Uが挙げられる。 塩基は反応が十分進行するだけの量が必要であ り、 一般式 [ 3 ] で表わされるメルカブタン化合物に対して通常 1〜3当量を用 いて行なうことができる。 Examples of bases include inorganic bases such as sodium carbonate, carbonated lime, sodium hydride, hydrogenated lime, pyridine, dimethylaminopyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazavisic mouth [ 5. 4. 0] Organic bases such as van decay 7-ene (DBU). Particularly preferred is DBU. The base is required to be used in an amount sufficient for the reaction to proceed sufficiently, and the reaction can be usually performed using 1 to 3 equivalents to the mercaptan compound represented by the general formula [3].
一般式 [ 3 ] で表わされるメルカブタン化合物は、 反応が十分進行するだけの 量が必要であり、 大過剰を用いることができるが、 一般式 [ 2 ] で表わされる化 合物に対して、 通常 1〜2当量を用いて行うことができる。
反応温度は— 100°C〜+ 60°Cの範囲で行われるが、 一 40°C〜+ 40°Cの 範囲が好適である。 なお、 反応終了後は通常の有機ィ匕学的手法によって生成物を 取り出すことができる。 The amount of the mercaptan compound represented by the general formula [3] needs to be sufficient to allow the reaction to proceed sufficiently, and a large excess can be used. It can be performed using 1-2 equivalents. The reaction is carried out at a temperature in the range of −100 ° C. to + 60 ° C., preferably in the range of −40 ° C. to + 40 ° C. After the completion of the reaction, the product can be taken out by a usual organic method.
一般式 [2] で表わされる化合物と一般式 [3] で表わされる化合物のチォレ —ト塩との反応により一般式 [4] で表わされる化合物を製造するのに用いられ る不活性溶媒としては、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ジメチルスルホキシ ド、 ジメチルホルムアミド、 ァセトエトリル、 ベンゼン、 トルエン、 へキサメチ ルホスホラミドといったもの、 またそれらの混合溶媒を挙げることができる。 チォレート塩は、 反応が十分進行するだけの量が必要であり、 大過剰を用いる ことができるが、 一般式 [2] で示される化合物に対して、 通常 1〜2当量を用 いて行うことができる。 The inert solvent used for producing the compound represented by the general formula [4] by reacting the compound represented by the general formula [2] with the thiolate salt of the compound represented by the general formula [3] includes: , Dioxane, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxide, dimethylformamide, acetoetrile, benzene, toluene, hexanemethylphosphoramide, and a mixed solvent thereof. The thiolate salt must be used in an amount sufficient for the reaction to proceed sufficiently, and can be used in a large excess. However, it is usually carried out using 1 to 2 equivalents to the compound represented by the general formula [2]. it can.
反応温度は一 78 °C〜+ 60 °Cの範囲で行われるが、 一40 °C〜+ 40 °Cの範 囲が好適である。 なお、 反応終了後は通常の有機化学的手法によって生成物を取 り出すことができる。 The reaction is carried out at a temperature in the range of 78 ° C to + 60 ° C, preferably in the range of 140 ° C to + 40 ° C. After the completion of the reaction, the product can be taken out by a usual organic chemical technique.
チォレート塩は一般式 [3] で表わされるメルカブタン化合物と塩基により製 造できる。 塩基としては、 水素化ナトリウム、 水素化カリウムのような無機塩基、 tert—ブトキシカリウム、 ナトリウムメトキシドのような金属アルコキシド、 ナ トリウムアミド、 リチウムジイソプロピルアミド、 リチウムジシラジドのような 金属アミドが挙げられる。 The thiolate salt can be produced by using a mercaptan compound represented by the general formula [3] and a base. Examples of the base include inorganic bases such as sodium hydride and potassium hydride, metal alkoxides such as potassium tert-butoxide and sodium methoxide, and metal amides such as sodium amide, lithium diisopropylamide and lithium disilazide. Can be
次に、 得られた一般式 [4] で表わされる化合物からは、 必要に応じて公知の 方法に従い、 Rla、 R3、 R4および R5における水酸基の保護基の除去反応、 R4 および R5におけるァミノ基の保護基の除去反応、 または R3におけるイミドィ ル基の保護基の除去反応、 R3、 R R 5および R 6におけるカルボキシル基の 保護基の除去反応を適:13且み合わせた反応を行うことにより一般式 [1] で表わ される ;3—ラタタム化合物を製造することができる。 Then, obtained from the compounds represented by the general formula [4], according to known methods as needed, R la, removal of the protecting group for a hydroxyl group in R 3, R 4 and R 5, R 4 and removal of the protecting group of Amino groups in R 5, or removal of the protecting groups Imidi Le group in R 3, applies the removal of the protecting group of the carboxyl group in R 3, RR 5 and R 6: 13且combined viewed By performing the above reaction, a 3-latatam compound represented by the general formula [1] can be produced.
これらの基の除去方法は、 酸、 塩基、 還元剤等で処理するそれ自体公知の方法 であり、 例えは T.W.Greene: Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley & Sons Inc., 1981 を参照することができる。 酸としては好適にはトリフ ルォロ酢酸、 ギ酸、 三フッ化ホウ素、 塩化アルミニウム等、 またはその混合した
ものを挙げることかできる。 塩基としては好適には炭酸ナトリウム、 炭酸力リウ ム等のアルカリ金属炭酸塩、 硫化ナトリゥム、 硫化力リゥム等のアルカリ金属硫 化物、 あるいはフッ化テトラプチルアンモユウムを挙げることができる。 還元に よる方法としては好適には亜鉛および酢酸、 水素およびパラジウム一炭素あるい は白金等による水素化分解等が挙げられる。 また、 0価パラジウムを用いる手法 も用いることができる。 The method for removing these groups is a method known per se by treating with an acid, a base, a reducing agent, and the like.For example, see TWGreene: Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley & Sons Inc., 1981. it can. The acid is preferably trifluoroacetic acid, formic acid, boron trifluoride, aluminum chloride, or a mixture thereof. Things can be mentioned. Preferred examples of the base include alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, alkali metal sulfides such as sodium sulfide and potassium sulfide, and tetrabutylammonium fluoride. The reduction method preferably includes hydrogenolysis with zinc and acetic acid, hydrogen and palladium-carbon or platinum and the like. Further, a method using zero-valent palladium can also be used.
使用される溶媒としては本反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に制限さ れないが、 水、 メタノールやエタノール等のアルコール類、 テトラヒドロフラン やジォキサン等のエーテル類、 酢酸等の脂肪酸類、 およびそれらの混合溶媒を用 いることができる。 反応温度としては適宜冷却または加熱することにより反応を 抑制または促進することが可能であり、 好適温度としては一 3 0 °C〜十 4 0 °Cが 挙げられる。 反応終了後は通常の有機化学的手法により生成物を取り出すことが できるが、 例えば反応混合物の液性を中性付近とした後、 吸着樹脂等を用いる力 ラムクロマトグラフィーに付し、 目的化合物の溶出する部分を分取し、 凍結乾燥 することにより反応生成物を得ることができる。 The solvent used is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, but water, alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, fatty acids such as acetic acid, and the like. Can be used. The reaction temperature can be suppressed or promoted by appropriately cooling or heating, and the preferred temperature is from 130 ° C to 140 ° C. After completion of the reaction, the product can be removed by ordinary organic chemistry techniques.For example, the reaction mixture is adjusted to near neutrality, and then subjected to column chromatography using an adsorption resin or the like to obtain the target compound. The reaction product can be obtained by fractionating the eluted portion and freeze-drying.
一般式 [ 2 ] で表わされる化合物は公知であり、 例えば特公昭 6 3 - 5 5 5 1 4号公報に記載されている方法で製造することができる。 The compound represented by the general formula [2] is known and can be produced, for example, by the method described in JP-B-63-55514.
一般式 [ 3 ] で表わされるメルカプタン化合物は公知の各種の方法、 例えば K. Hofmann, Heterocyclic Chemistry vol. 6 (1953) , J. V. Metzger, |RJ書 vol. 34 (1979) , I. J. Turchi, 同書 vol. 45 (1986) , Interscience Publishers, The mercaptan compound represented by the general formula [3] can be prepared by various known methods, for example, K. Hofmann, Heterocyclic Chemistry vol. 6 (1953), JV Metzger, | RJ Vol. 34 (1979), IJ Turchi, ibid. 45 (1986), Interscience Publishers,
Inc.あるいは A. R. Katritzky, Advanses in Hetrocyclic Chemistry, vol. 32 (1982) , Academic Press,といった叢書記載の方法、 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters第 9卷, 2973- 2976頁(19"年)といった論文記載の 方法、 あるいはそれらを組み合わせることにより製造することができる。 Inc. Alternatively AR Katritzky, Advanses in Hetrocyclic Chemistry, vol. 32 (1982), Academic Press, method of Monographs described such, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 9 Certificates, 2 9 7 3 29 76 pp (19 "years) such papers It can be produced by the methods described or by combining them.
前記一般式 [ 1 ] で表わされる化合物には次式
The compound represented by the general formula [1]
に示されるように、 力ルバぺネム骨格の 4位、 5位、 6位の不斉炭素に基づく光 学異性体が存在し、 これらの異性体が便宜上すベて単一の式で示されているが、 これによつて本発明の記載の範囲は限定されるものではなく、 本発明は各不斉炭 素原子に基づくすべての異性体および異性体混合物を含むものである。 しかしな がら、 好適なものとして R2が水素の場合には、 5位の炭素原子が R配位の (5 R, 6R) 配位または (5R, 6 S) 配位の化合物を挙げることができ、 R2力 S 低級アルキル基の場合には 4位の炭素原子が R配位で 5位の炭素原子が S配位を 有する (4R, 5 S, 6 S) 配位、 または (4R, 5 S, 6 R) 配位の化合物を 挙げることができる。 さらに R1 が 1—ヒドロキシェチルの場合、 次式 As shown in the figure, there are optical isomers based on the asymmetric carbons at the 4-, 5-, and 6-positions of the carbane skeleton, and all of these isomers are represented by a single formula for convenience. However, the scope of the present invention is not limited thereby, and the present invention includes all isomers and isomer mixtures based on each asymmetric carbon atom. However, when R 2 is hydrogen, a compound having a (5R, 6R) or (5R, 6S) configuration in which the carbon atom at the 5 position is an R configuration is preferred. In the case of a R 2 force S lower alkyl group, the carbon atom at position 4 has an R configuration and the carbon atom at position 5 has an S configuration, or (4R, 5S, 6S) configuration, or (4R, 5 S, 6 R) -coordinated compounds. Further, when R 1 is 1-hydroxyethyl,
に示されるように 8位においても R配位のものと S配位の異性体が存在し、 好適 なものとして R配位を挙げることができる。 As shown in the above, there are also R-coordination isomers and S-coordination isomers at the 8-position, and R coordination can be mentioned as a preferable one.
このような配位を有する異性体を製造する場合は、 一般式 [2] で表わされる 原料化合物において各々対応する異性体を使用して行うことができる。 In the case of producing an isomer having such a coordination, the isomer can be produced using each of the corresponding isomers in the starting compound represented by the general formula [2].
前記一般式 [1] で示される本発明化合物は、 力ルバぺネム骨格の 3位に各種 の置換基を有するァゾールチオ基を有する新規な ]3—ラクタム化合物群であり、 これらの化合物は優れた抗菌活性を有し、 医薬品として有用な化合物である。 本発明によって得られる前記一般式 [1] を有する化合物の具体例としては、 例えば以下の表 1に示した化合物を挙げることができる。
The compounds of the present invention represented by the above general formula [1] are a novel group of] 3-lactam compounds having an azole thio group having various substituents at the 3-position of the carbane skeleton, and these compounds are excellent. It has antibacterial activity and is useful as a pharmaceutical. Specific examples of the compound having the general formula [1] obtained by the present invention include, for example, the compounds shown in Table 1 below.
½)Γ鏘 28
½) Γ shiny 28
差替え用紙 (規則 26)
Replacement form (Rule 26)
番合物号
¾ ·嗨^瓛 No. ¾ · 嗨 ^ 瓛
表 1に例示した化合物においては前述したように立体異性体が存在し、 例示化 合物はすべての異性体を含むものである。 The compounds exemplified in Table 1 have stereoisomers as described above, and the exemplified compounds include all isomers.
本発明の前記一般式 [1] で表わされる新規 一ラタタム化合物はスタフイロ コッカス 'ォウレウス、 スタフイロコッカス 'ェピデノレミディス、 ストレプトコ ッカス ' ピオゲネス、 ストレプトコッカス■ェユーモユア、 ェンテロコッカス ' フエカーリスなどのグラム陽†生菌、 大腸菌、 プロテウス属菌、 クレブシエラ '二 ユーモユア、 へモフィルス 'インフルエンザ、 淋菌、 ブランハメラ菌などのグラ ム陰性菌を包含する広範囲な病原菌に対し抗菌活性を有するものもあるが、 ダラ ム陽性菌に対する抗菌力に優れ、 MR S Aおよび MR CN Sにも優れた抗菌活性 を有することが特徴として挙げられる。 さらに、 本発明化合物は各々の化合物に よってその程度は異なるが、 医薬品として具備すべき水溶解度等の物理化学的性 質において一層改善されていることもその特徴として挙げることができる。 腎酵素であるデヒドロべプチダーゼ一 I (DHP— I) は天然由来のカルバぺ ネム化合物を容易に分解することが知られているが、 力ルバぺネム類である本発 明の一般式 [1] で表わされる化合物は DHP— Iに対し安定なものもあり単剤 での使用が可能であるが、 もし必要である場合には D HP- I P且害剤との併用も 可能である。 The novel ratatam compounds represented by the general formula [1] of the present invention include gram proteins such as Staphylococcus' aureus, Staphylococcus' epidenoremidis, Streptococcus' pyogenes, Streptococcus sp. Some bacteria have antibacterial activity against a wide range of pathogenic bacteria including gram-negative bacteria such as live bacteria, Escherichia coli, Proteus bacteria, Klebsiella '2 humor, Hemophilus' influenza, gonococci, and Blanchamella, but dram-positive bacteria It is characterized by its excellent antibacterial activity against MRSA and also has excellent antibacterial activity against MRSA and MRCNS. Further, although the degree of the compound of the present invention varies depending on each compound, it can also be mentioned as a feature that the compound is further improved in physicochemical properties such as water solubility to be provided as a pharmaceutical. Dehydrobeptidase-I (DHP-I), a renal enzyme, is known to readily degrade naturally occurring carbamine compounds, but it is a compound of the general formula [1] Some of the compounds of formula (I) are stable against DHP-I and can be used as a single agent, but if necessary, they can be used in combination with DHP-IP and harmful agents.
本発明化合物を細菌感染症を治療する抗菌剤として用いるための投与形態とし ては、 例えば錠剤、 カプセル剤、 散剤、 シロップ剤等による経口投与あるいは静 脈内注射、 筋肉内注射、 直腸投与などによる非経口投与が挙げられる。 The dosage form for using the compound of the present invention as an antibacterial agent for treating bacterial infections includes, for example, oral administration using tablets, capsules, powders, syrups, etc., or intravenous injection, intramuscular injection, rectal administration and the like. Parenteral administration is included.
前記の適当な投与剤型は許容される通常の担体、 賦形剤、 結合剤、 安定剤など に活性化合物を配合することにより製造することができる。 注射剤型で用いる場 合には許容される緩衝剤、 溶解捕助剤、 等張剤などを添加することもできる。 投与量は症状、 年齢、 体重、 投与形態、 投与回数等によって異なるが、 通常は 成人に対し、 一日 100〜 300 Omgを一回または数回に分けて投与する。 必 要に応じて減量あるいは増量することができる。 実施例 The above-mentioned suitable dosage forms can be prepared by incorporating the active compound into acceptable carriers, excipients, binders, stabilizers and the like. When used in the form of an injection, acceptable buffers, dissolution aids, isotonic agents and the like can also be added. The dosage varies depending on symptoms, age, body weight, dosage form, number of administrations, etc., but usually 100 to 300 Omg / day is divided into one or several doses for adults. The dose can be reduced or increased as needed. Example
次に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明する力 本発明はもちろんこれ
らによって何ら限定されるものではない。 Next, the present invention will be described in more detail with reference to examples. They are not limited in any way.
なお以下の実施例で用いている略号の意味は次の通りである c The meanings of the abbreviations used in the following examples are as follows.c
Ph:フエニル基 Ph: phenyl group
iPr:イソプロピル基 iPr: isopropyl group
Me :メチル基 Me: methyl group
TMS: トリメチノレシリノレ基 TMS: Trimethinoresilinole group
AL0C : ァリルォキシカルポニル基 実施例 1 AL0C: aryloxycarbonyl group Example 1
a ) 0—ァリル S—(4— { 4 - [ (Z) 一 { [ (ァリルォキシ)カルボニル]イミ ノ} (ジメチルァミノ)メチル]フェ二ル} 一 1, 3—チアゾール一2—ィル)チォカー ボネート (0. 53 g , 1. 23瞧 ol) の THF (2. 5ml) 溶液に 0 °Cでジメチルァミンのテ トラヒドロフラン溶液 (2. 0M, 0. 615ml, 1. 23ramol) を加える。 3 0分後、 リチ ゥムへキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン溶液 (1. 0M, 1. 23ral, 1. 23fflmol) を加える。 1 0分攪拌した後、 この溶液にァリル (4R, 5R, 6S) 一 3 一 [ (ジフエノキシフォスフイノ) 才キシ] 一 4—メチル一 7—ォキソ一 6— { ( 1 R) - 1- [ (トリメチルシリル)ォキシ]ェチル } 一 1—ァザビシクロ [3. 2. 0] ヘプトー 2—ェン一 2—力ルポキシレートのァセトニトリル溶液 a) 0—aryl S— (4— {4-[(Z) 1 {[(aryloxy) carbonyl] imino} (dimethylamino) methyl] phenyl} 1-1,3-thiazol-2-yl) thiocar To a solution of Bonate (0.53 g, 1.23 mol) in THF (2.5 ml) at 0 ° C was added a solution of dimethylamine in tetrahydrofuran (2.0 M, 0.615 ml, 1.23 ramol). After 30 minutes, add a solution of dimethylhexamethyldisilazide in tetrahydrofuran (1.0 M, 1.23ral, 1.23fflmol). After stirring for 10 minutes, this solution was added to aryl (4R, 5R, 6S) 13-1 [(diphenoxyphosphino)] 1-4-methyl 1 7 -oxo 1 6-{(1 R)-1 -[(Trimethylsilyl) oxy] ethyl} 1-azabicyclo [3.2.0] heptoto-2-ene 2-hydroxypropyloxylate in acetonitrile
(30%, 2. 5g, 0. 40ramol)を 0 °Cで加え、 冷蔵庫で 1 5時間静置する。 反応溶液に
0°Cで水、 続いて 1規定塩酸を加え p Hを約 3とし 1 0分間攪拌した。 炭酸水素 ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥する。 減圧下に溶媒を留去した後、 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム/メタノーノレ) で精製することにより、 白色アモルファスとしてァリル (4R, 5S, 6S) 一 3— [ (4— {4ー [ (Z) -(30%, 2.5g, 0.40ramol) at 0 ° C and leave in the refrigerator for 15 hours. To the reaction solution At 0 ° C., water and subsequently 1N hydrochloric acid were added to adjust the pH to about 3, followed by stirring for 10 minutes. An aqueous solution of sodium hydrogen carbonate is added, and the mixture is extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol) to give allyl (4R, 5S, 6S) 1-3— [(4— {4- [(Z)-
{ [ (ァリルォキシ) 力ルポニル] イミノ} (ジメチノレアミノ) メチル] フエ二 ル} — 1, 3—チアゾール一2 ル) スルファ-ノレ] — 6— [ (1R) — 1ーヒ ドロキシェチノレ] —4一メチル一7—ォキソ一 1ーァザビシクロ [3.2.0] ヘプ トー 2—ェンー 2—力ルポキシレート(0.64 g)を得る。 {[(Aryloxy) caprolponyl] imino} (dimethinoleamino) methyl] phenyl} — 1,3-thiazol-1-yl) sulfa-nore] — 6 — [(1R) —1-Hydroxetinole] —4-methyl 1-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-hydroxyloxylate (0.64 g) was obtained.
¾ NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.13 (3 H, d, J = 7.1 Hz), 1.33 (3 H, d, J = ¾ NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ 1.13 (3 H, d, J = 7.1 Hz), 1.33 (3 H, d, J =
6.2 Hz), 2.89 (3 H, s), 3.21 (3 H, s), 3.27-3.31 (1 H, s), 3.58—3.68 (1 H, ra), 4.18-4.32 (2 H, ra), 4.39 (2 H, dt, J = 1.3, 5.7 Hz), 4.72-4.91 (2 H, m), 5.06-5.23 (2 H, ra), 5.27-5.32 (1 H, ra), 5.45-5.52 (1 H, m), 5.73- 6.07 (2 H, ra), 7.36-7.40 (2 H, ra), 7.62 (1 H, s), 7.93-7.96. 6.2 Hz), 2.89 (3 H, s), 3.21 (3 H, s), 3.27-3.31 (1 H, s), 3.58-3.68 (1 H, ra), 4.18-4.32 (2 H, ra), 4.39 (2 H, dt, J = 1.3, 5.7 Hz), 4.72-4.91 (2 H, m), 5.06-5.23 (2 H, ra), 5.27-5.32 (1 H, ra), 5.45-5.52 (1 H, m), 5.73- 6.07 (2 H, ra), 7.36-7.40 (2 H, ra), 7.62 (1 H, s), 7.93-7.96.
I (KC1) v 3434, 2971, 1780, 1700, 1559, 1294, 1208 cm一1 I (KC1) v 3434, 2971 , 1780, 1700, 1559, 1294, 1208 cm one 1
b) ァリル (4R, 5S, 6S) - 3- [ (4- {4- [ (Z) 一 { [ (ァリルォキ シ) カルボニル] イミノ} (ジメチルァミノ) メチル] フエエル) — 1 , 3—チ ァゾールー 2—ィル) スルファニル] —6— [ (1R) —1ーヒドロキシェチノレ] 一 4ーメチルー 7—ォキソ一 1—ァザビシクロ [3.2.0] ヘプトー 2—ェン一 2 —カルボキシレート (40w%, 0.259g, 0.43mmol) 、 ァニリン (0.79ml, 8.7瞧 ol) 、 ジブチノレリン酸 (181mg, 0.86mraol) のモノク口口ベンゼン (4.3ral) 溶液に 0 °C でテトラキストリフエ二ノレホスフィンパラジウム (24.8mg, 0.02mmol) を加え、 30分攪枠する。 水、 ジクロロメタンを加え分液し、 有機層を水で 3回抽出した 後、 水層をジクロロメタンで洗浄する。 水層中の有機溶媒を減圧下除去した後に、 ポリマークロマトグラフィー (CHP- 20P) により精製し、 8%THF水溶液により溶 出した分画を集め凍結乾燥することで白色アモルファスとして(4R, 5S, 6S) 一 3- [ (4- {4- [ (ジメチルァミノ) (ィミノ) メチル] フエ二ル} — 1 , 3_チアゾールー 2—ィル) スルファニノレ] 一 6— [ (1R) —1ーヒ ドロキシェ チル] 一 4ーメチノレ一 7—ォキソ一 1ーァザビシクロ [3. 2. 01 ヘプトー 2—
ェンー 2—力ルボン酸 (32.3mg) を得る。 b) Aryl (4R, 5S, 6S) -3-[(4- {4-[(Z) -I-[[(aryloxy) carbonyl] imino} (dimethylamino) methyl] phenyl) — 1,3-thiazole-2 —Yl) sulfanyl] —6— [(1R) —1-hydroxyethynole] 1-4-methyl-7-oxo-1-1-azabicyclo [3.2.0] heptoh-2-ene1-2—carboxylate (40w%, 0.259 g, 0.43 mmol), aniline (0.79 ml, 8.7 mol), dibutynoleic acid (181 mg, 0.86 mraol) in a benzene (4.3ral) solution at the mouth of a monochloride at 0 ° C and tetrakistripheninolephosphine palladium (24.8 mg , 0.02 mmol) and stir for 30 minutes. Water and dichloromethane are added and the mixture is separated. The organic layer is extracted three times with water, and the aqueous layer is washed with dichloromethane. After removing the organic solvent in the aqueous layer under reduced pressure, the residue was purified by polymer chromatography (CHP-20P), and the fraction eluted with an 8% THF aqueous solution was collected and lyophilized to form a white amorphous (4R, 5S, 6S) 1-[[4- {4-[(Dimethylamino) (imino) methyl] phenyl} —1,3_thiazol-2-yl) sulfaninole] 1 6 — [(1R) —1-Hydrox Chill] 1-4-methynole 1 7-oxo 1 1-azabicyclo [3.2.01 heptoto 2— Yield: 2-carboxylic acid (32.3 mg).
¾ NMR (300 MHz, D20) δ 0.93 (3 H, d, J = 7.5 Hz) , 1.09 (3 H, d, J = 6.4 Hz), 2.99 (3 H, s), 3.15 (3 H, s), 3.19 (1 H, dd, J = 13.9, 7.1Hz), 3.31 (1 H, dd, J = 2.7, 5.7 Hz), 4.04-4.14 (2 H, m), 7.51 (2 H, d, J = 8.4 Hz), 7.86 (2 H, d, J = 8.4 Hz), 7.89 (1 H, s). ¾ NMR (300 MHz, D20) δ 0.93 (3 H, d, J = 7.5 Hz), 1.09 (3 H, d, J = 6.4 Hz), 2.99 (3 H, s), 3.15 (3 H, s) , 3.19 (1 H, dd, J = 13.9, 7.1 Hz), 3.31 (1 H, dd, J = 2.7, 5.7 Hz), 4.04-4.14 (2 H, m), 7.51 (2 H, d, J = 8.4 Hz), 7.86 (2 H, d, J = 8.4 Hz), 7.89 (1 H, s).
IR (KBr) v 3306, 2969, 1759, 1612, 1386, 1264 cm一1 出発原料の 0—ァリル S—(4一 {4— [(Z) — {[ (ァリルォキシ)力ルポ二ル] イミノ} (ジメチルァミノ)メチル]フエ-ル} —1,3—チアゾール一2—ィル)チォ カーボネートの合成 IR (KBr) v 3306, 2969, 1759, 1612, 1386, 1264 cm, 1- starting material 0-aryl S— (4- {4 — [(Z) — {[(aryloxy) caprol] imino} Synthesis of (dimethylamino) methyl] phenyl} -1,3-thiazol-2-yl) thiocarbonate
a) 4ーァセチルベンゾニトリル (1.24 g, 8.56 mmol) のエーテル (13 mL)懸 濁液に塩化アルミニウム (160 mg, 1.2瞧 ol)を 0〜5°Cで加える。 5分後、 臭 素 (1.37 g, 8.56 mmol ) を 0〜 5°Cで 3分間かけて加え、 加え終わった後、 室 温に昇温する。 3時間後、 反応混合物にトルエン、 2. 5%リン酸二水素ナトリ ゥム水溶液を加え、 混合物を分液する。 水層を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽 和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 エバポレーターで濃縮し、 目的 とする 4一 (プロモアセチル) ベンゾニトリル (1.87 g, 97%) を得る。 a) To a suspension of 4-acetylbenzonitrile (1.24 g, 8.56 mmol) in ether (13 mL) is added aluminum chloride (160 mg, 1.2 mol) at 0-5 ° C. After 5 minutes, add bromine (1.37 g, 8.56 mmol) at 0-5 ° C over 3 minutes. After the addition is complete, warm to room temperature. Three hours later, toluene and a 2.5% aqueous solution of sodium dihydrogen phosphate are added to the reaction mixture, and the mixture is separated. The aqueous layer is extracted with ethyl acetate, and the organic layer is washed with saturated saline, dried over magnesium sulfate, and concentrated by an evaporator to obtain the desired 4- (bromoacetyl) benzonitrile (1.87 g, 97%). .
b) 4一 (プロモアセチノレ) ベンゾニトリル (1.87 g, 8.34隱 ol) のメチレン クロライド (13 mL)、 エタノール (30 mL)混合溶液に室温でアンモニゥムジチォ カルバメ一ト (0.92 g, 8.35 mmol)を加える。 23時間後、 70〜 80でで 30 分間加熱し、 室温へ冷却した後に、 減圧下で溶媒を溶媒を留去する。 エタノーノレ
(30 mL)を加え、 30分撹拌後ろ過し、 冷エーテルで 2回洗浄する。 真空ライン で乾燥し、 目的とする 4一 (2—メルカプト一 1, 3—チアゾーノレ一 4一ィル) ベンゾニトリル (1.45 g, 79.4%) を得る。 b) To a solution of 4- (promorecetinole) benzonitrile (1.87 g, 8.34 octol) in methylene chloride (13 mL) and ethanol (30 mL) at room temperature was added ammonia mudiocarbamide (0.92 g, 8.35 mmol) at room temperature. Add. After 23 hours, heat at 70 to 80 for 30 minutes, cool to room temperature, and evaporate the solvent under reduced pressure. Ethanore (30 mL), stirred for 30 minutes, filtered, and washed twice with cold ether. Dry in a vacuum line to obtain the desired 4- (2-mercapto-1,3-thiazono-41-yl) benzonitrile (1.45 g, 79.4%).
c) 4一 (2—メルカプト一 1, 3—チアゾール一4一ィル) ベンゾニトリノレ (10g, 46mmol) のテトラヒドロフラン (92ml) 溶液に 0°Cでトリエチルァミン c) A solution of 4- (2-mercapto-1,3-thiazol-41-yl) benzonitrinole (10 g, 46 mmol) in tetrahydrofuran (92 ml) at 0 ° C was triethylamine.
(6.4ml, 46mmol) を加える。 10分後、 クロ口ぎ酸イソプロピル (5.3ml, 46瞧 ol) を加え 1時間攪拌し、 さらに室温で 1時間攪拌後、 水、 飽和食塩水、 酢酸ェチル を加え分液する。 水層を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧下で溶媒を溶媒を留去する。 残渣をエーテルより 再結晶化し、 S— [4— (4—シァノフエニル) 一1, 3—チアゾ一ル一 2—ィ ル] 0—イソプロピルチオカーボネート (8.08g, 58%) を得る。 (6.4 ml, 46 mmol) is added. Ten minutes later, isopropyl chloroformate (5.3 ml, 46 vol) was added, and the mixture was stirred for 1 hour. After stirring at room temperature for 1 hour, water, saturated saline, and ethyl acetate were added, and the layers were separated. The aqueous layer is extracted with ethyl acetate, and the organic layer is washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue is recrystallized from ether to give S- [4- (4-cyanophenyl) -l, 3-thiazol-l-yl] 0-isopropylthiocarbonate (8.08 g, 58%).
¾ NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.38 (d, J = 6.2 Hz, 6 H), 5.24 (sept, J = 6.2 Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.79 (s, 1 H), 8.01 (d, J = 8.3 Hz, ¾ NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ 1.38 (d, J = 6.2 Hz, 6 H), 5.24 (sept, J = 6.2 Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.79 (s, 1 H), 8.01 (d, J = 8.3 Hz,
2 H). 2 H).
d) S- [4- (4—シァノフエニル) 一 1, 3—チアゾールー 2 _ィル] 0— イソプロピルチォカーボネート (4.13 g, 13.6 mmol)とメタノール (0.58 ml, 14.3 mmol)のテトラヒドロフラン(32 mL) 懸濁液に塩化水素ガスを 1時間半吹き 込む。 懸濁液が薄黄色の溶液に変化した所で、 溶媒を減圧下で溶媒を留去する。 残渣にエーテルを加え、 結晶化したところでろ過する。 残渣をエーテルで 3回洗 浄し、 メチル 4— {2- [ (ィソプロポキシカルボニル) スルファニル] — 1, d) Tetrahydrofuran (32 mL) of S- [4- (4-cyanophenyl) -l, 3-thiazol-2-yl] 0-isopropylthiocarbonate (4.13 g, 13.6 mmol) and methanol (0.58 ml, 14.3 mmol) Blow hydrogen chloride gas into the suspension for one and a half hours. When the suspension turned into a pale yellow solution, the solvent was distilled off under reduced pressure. Ether is added to the residue, and filtered when it crystallizes. The residue was washed three times with ether, and methyl 4- {2-[(isopropoxycarbonyl) sulfanyl] —1,
3 _チアゾール _ 4ーィル } ベンゼンカルボキシイミデート(4.16 g, 82°/。)を黄 色固体として得る。 3 _thiazole_ 4-yl} Benzenecarboximidate (4.16 g, 82 ° /.) Is obtained as a yellow solid.
¾删 R (300 MHz, CDC13) 61.38 (d, J = 6.2 Hz, 6 H), 4.59 (s, 3 H), 5.24 (sept, J = 6.2 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 8.48 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 12.01 (s, 1 H), 12.73 (s, 1 H). ¾删R (300 MHz, CDC1 3) 61.38 (d, J = 6.2 Hz, 6 H), 4.59 (s, 3 H), 5.24 (sept, J = 6.2 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H ), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 8.48 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 12.01 (s, 1 H), 12.73 (s, 1 H).
e) メチル 4— {2— [ (ィソプロポキシカルボニル) スルファニル] 一 1, 3—チアゾールー 4ーィル } ベンゼンカルボキシイミデート (1.0 g, 2.7 mmol) のテトラヒドロフラン (5ml) /エタノール (10ml) 懸濁液にジメチルァミンのテ トラヒドロフラン溶液 (2.0M, 7. Oral, 14瞧 ol) を加え、 80〜 90でで 5時間
加熱、 その後減圧下で溶媒を留去する。 残渣をジメチルホルムアミド (12ml) I テトラヒドロフラン (12ml) に懸濁させ、 トリェチルァミン (1.5ml, llmmol) を加え、 1時間攪拌する。 0°Cに冷却し、 クロ口ぎ酸ァリル (1.15ral, llmmol) を加え 45分間攪拌し、 さらに室温で 45分間攪拌する。 水、 クロ口ホルムを加え 分液し、 水層をクロ口ホルムで 3回抽出する。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧下で溶媒を留去した。 残渣をシリカゲノレカラム クロマトグラフィーで精製し、 0—ァリル S—(4一 {4-[(Z) 一 { [(ァリルォ キシ)カルボニル]イミノ } (ジメチルァミノ)メチル]フエ二ル}一 1, 3—チアゾール 一 2_ィル)チォカーボネート (1.48g) を無色油状物質として得る。 e) Methyl 4- {2-[(isopropoxycarbonyl) sulfanyl] 1-1,3-thiazol-4-yl} suspension of benzenecarboximidate (1.0 g, 2.7 mmol) in tetrahydrofuran (5 ml) / ethanol (10 ml) Dimethylamine in tetrahydrofuran (2.0 M, 7. Oral, 14 瞧 ol) was added to the mixture, and the mixture was stirred at 80-90 for 5 hours. Heat, then evaporate the solvent under reduced pressure. The residue was suspended in dimethylformamide (12 ml) I tetrahydrofuran (12 ml), and triethylamine (1.5 ml, llmmol) was added, followed by stirring for 1 hour. The mixture is cooled to 0 ° C, acryl chloroformate (1.15ral, llmmol) is added, and the mixture is stirred for 45 minutes, and further stirred at room temperature for 45 minutes. Water and black-mouthed form are added and the layers are separated, and the aqueous layer is extracted three times with black-mouthed form. The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, and 0-aryl S— (4- {4-[(Z) 1 {[(aryloxy) carbonyl] imino} (dimethylamino) methyl] phenyl} 1-3 —Thiazol-1-yl) thiocarbonate (1.48 g) is obtained as a colorless oil.
¾删 R (300 MHz, CDC13) 02.89 (3 H, s), 3.19 (3 H, s), 4.37 (2 H, dt, J = 1.1, 5.7 Hz), 4.83 (2 H, dt, J = 1.3, 6.0 Hz), 5.05—5.18 (2 H, ra), 5.33-5.44 (2 H, m), 5.75 (1 H, ddt, J = 5.9, 10.4, 17.2 Hz), 5.96 (1 H, ddt, J = 5.9, 10.4, 17.0 Hz), 7.35-7.40 (2 H, ra), 7.72 (1 H, s), 7.92— 7.95 (2 H, m). 実施例 2 ¾删R (300 MHz, CDC1 3) 02.89 (3 H, s), 3.19 (3 H, s), 4.37 (2 H, dt, J = 1.1, 5.7 Hz), 4.83 (2 H, dt, J = 1.3, 6.0 Hz), 5.05-5.18 (2 H, ra), 5.33-5.44 (2 H, m), 5.75 (1 H, ddt, J = 5.9, 10.4, 17.2 Hz), 5.96 (1 H, ddt, J = 5.9, 10.4, 17.0 Hz), 7.35-7.40 (2 H, ra), 7.72 (1 H, s), 7.92-- 7.95 (2 H, m).
a) 4ー[4一(4, 5—ジヒドロー 1H—イ ミダゾーノレ一 2—^ fノレ)フエ二ノレ] —1,3 一チアゾール一2—メルカプタン (258mg, 0.99匪 ol) のテトラヒドロフラン a) 4- [4- (4,5-dihydro-1H-imidazolone-2-(^ fnorre) pheninole] —1,3-triazole-12-mercaptan (258mg, 0.99 ol) tetrahydrofuran
(2ml) /ジメチルホルムァミド (2ml) 混合溶液に 0ででリチウムへキサメチル ジシラジドのテトラヒドロフラン溶液 (1.0M, 0.99ral, 0.99ramol) をカロえる。 5 分間攪拌した後、 室温で 20分間攪拌する。 0 °Cに冷却後、 この溶液にァリル (4R, 5R, 6S) —3— [ (ジフエノキシフォスフイノ) ォキシ] —4—メチルー 7—ォキソ一 6— { (1R) -1- [(トリメチルシリノレ)ォキシ]ェチル } 一 1ーァザ ビシクロ [3. 2. 0] ヘプト一 2—ェンー 2—力ルポキシレートのァセトニトリ
ル溶液 (28°/。,2.0g,0.99mmol)を加え、 冷蔵庫で 1 5時間静置する。 反応溶液に 0°Cで水、 続いて 1規定塩酸を加え pHを約 3とし 35分間攪拌する。 1規定水 酸化ナトリゥム水溶液を加え p Hを 7. 3にした後、 クロ口ホルム/酢酸ェチル で 2回抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減 圧下に溶媒を留去する。 残渣をモノクロ口ベンゼン (10ml) に溶かし、 ァニリン (0.79ral, 8.7瞧 ol) 、 ジブチルリン酸 (181mg, 0.86ramol) を加え、 引き続いて でテトラキストリフエニルホスフィンパラジウム (24.8mg, 0.02mmol) を加 え、 30分攪拌する。 水、 ジクロロメタンを加え分液し、 有機層を水で 3回抽出 した後、 水層をジクロロメタンで洗浄する。 水層中の有機溶媒を減圧下除去した 後に、 ポリマークロマトグラフィー (CHP- 20P) により精製し、 8〜1 20/oTH F水溶液により溶出した分画を集め凍結乾燥することで白色ァモルファスとして (4R, 5S, 6S) 一 3— ( {4- [4一 (4, 5—ジヒドロ一 1 Η—ィミダゾールー 2 —ィノレ) フエュノレ] 一 1, 3—チアゾーノレ _ 2—イノレ} スノレファ-ル) - 6 - [ (1R) 一 1ーヒドロキシェチル] 一 4—メチルー 7—ォキソ _ 1—ァザビシク 口 [3. 2. 0] ヘプトー 2 _ェンー 2—力ルボン酸 (11.8mg) を得る。 (2 ml) / dimethylformamide (2 ml) At 0, add a solution of lithium hexamethyldisilazide in tetrahydrofuran (1.0 M, 0.99ral, 0.99ramol). After stirring for 5 minutes, stir at room temperature for 20 minutes. After cooling to 0 ° C, the solution was added to aryl (4R, 5R, 6S) —3 — [(diphenoxyphosphino) oxy] —4-methyl-7-oxo-1 6— {(1R) -1- [( Trimethylsilinole) oxy] ethyl} 1-aza bicyclo [3. 2. 0] hept-1-ene 2- 2-acetonitrile Solution (28 ° /., 2.0 g , 0.99 mmol) and let stand in a refrigerator for 15 hours. Add water and then 1N hydrochloric acid to the reaction solution at 0 ° C to adjust the pH to about 3, and stir for 35 minutes. 1N aqueous sodium hydroxide solution was added to adjust the pH to 7.3, and the mixture was extracted twice with chloroform / ethyl acetate.The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and depressurized. The solvent is distilled off. The residue was dissolved in benzene (10 ml) with monochrome mouth, aniline (0.79 ral, 8.7 mol), dibutyl phosphoric acid (181 mg, 0.86 ramol) were added, and then tetrakistriphenylphosphine palladium (24.8 mg, 0.02 mmol) was added with. Stir for 30 minutes. Water and dichloromethane are added and the mixture is separated. The organic layer is extracted three times with water, and the aqueous layer is washed with dichloromethane. The organic solvent in the aqueous layer after removed under reduced pressure, and purified by polymer chromatography (CHP 20P), as a white Amorufasu by lyophilization Fractions eluted with 8~1 2 0 / oTH F solution ( 4R, 5S, 6S) 1-3-({4- [4-1 (4, 5-dihydro- 1 1-imidazole-2-inole) funoré] 1-1, 3-thiazonole _ 2-inore} Snorrefal)-6 -[(1R) -11-Hydroxyethyl] 1-4-methyl-7-oxo_1-azabisik mouth [3.2.0] Heptoh 2_en-2-hydroxycarboxylate (11.8 mg) is obtained.
¾丽 (300 MHz, DMS0-d6) δ 0.99 (3 H, d, J = 7.0 Hz), 1.10 (3 H, d, J = 6.2 Hz), 3-3.50 (2 H, m), 4.90-5.00 (1 H, ra), 3.98 (4 H, s), 4.17 (1 H, dd, J = 2.4, 9.7 Hz), 5.00 (1 H, s), 8.05 (2 H, d, J = 8.4 Hz), 8.18(2 H, d, J = .8.4 Hz), 8.43 (1 H, s). ¾ 丽 (300 MHz, DMS0-d 6 ) δ 0.99 (3 H, d, J = 7.0 Hz), 1.10 (3 H, d, J = 6.2 Hz), 3-3.50 (2 H, m), 4.90- 5.00 (1 H, ra), 3.98 (4 H, s), 4.17 (1 H, dd, J = 2.4, 9.7 Hz), 5.00 (1 H, s), 8.05 (2 H, d, J = 8.4 Hz ), 8.18 (2 H, d, J = .8.4 Hz), 8.43 (1 H, s).
IR (KBr) v 3405, 2970, 1759, 1621, 1385, 1242, 1090 cm一1 実施例 3 IR (KBr) v 3405, 2970, 1759, 1621, 1385, 1242, 1090 cm- 1 Example 3
a) 0—ァリル S—(4一 {4— [(Z)— {[ (ァリルォキシ)カルボニル]イミノ} (1 ピロリジ -ル)メチル]フエ二ル} 一 1,3—チアゾールー 2—ィル)チォカーボネ
ート (0.33g, 0.71mmol) の THF (2ml) 溶液に 0ででジメチルァミンのテトラヒ ドロフラン溶液 (2.0M, 0.178ml, 0.35瞧 ol) を加える。 30分後、 リチウムへ キサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン溶液 (1.0M, 0.35ral, 0.35mmol) を 加えた。 30分間攪拌した後、 ァリル (4R, 5R, 6S) —3— [ (ジフエノキシフ ォスフイノ) ォキシ] —4—メチルー 7—ォキソー6— { (1R) - 1- [ (トリメチ ルシリノレ)ォキシ]ェチル } —1—ァザビシクロ [3. 2, 0] ヘプトー 2—ェンー 2—カノレポキシレートのァセトニトリノレ溶液(28°ん 1.45g, 0.71mraol)を加え、 冷蔵 庫で 15時間静置する。 反応溶液に 0 °Cで水、 続いて 1規定塩酸を加え p Hを約 3とし 35分間攪拌する。 1規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加え pHを 7. 4に した後、 クロ口ホルム/酢酸ェチルで 2回抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥する。 減圧下に溶媒を留去する。 残渣をモノクロ口べ ンゼン (7ml) に溶かし、 ァニリン (1.3ml, 14醒 ol) 、 ジプチルリン酸 a) 0—aryl S— (4- {4 -— ((Z) — {[(aryloxy) carbonyl] imino} (1 pyrrolidyl) methyl] phenyl} —1,1,3-thiazol-2-yl Chocabone To a solution of dimethylamine (0.33 g, 0.71 mmol) in THF (2 ml) at 0 was added a solution of dimethylamine in tetrahydrofuran (2.0 M, 0.178 ml, 0.35 mmol). Thirty minutes later, a solution of lithium hexamethyldisilazide in tetrahydrofuran (1.0 M, 0.35ral, 0.35 mmol) was added. After stirring for 30 minutes, aryl (4R, 5R, 6S) —3 — [(diphenoxyphosphino) oxy] —4-methyl-7-oxo-6 — {(1R) -1-[(trimethylsilinole) oxy] ethyl} — Add 1-azabicyclo [3,2,0] heptaw-2-ene-2-canolepoxylate in acetonitrile (28 ° C, 1.45 g, 0.71 mraol), and allow to stand in a refrigerator for 15 hours. Water and then 1N hydrochloric acid are added to the reaction solution at 0 ° C to adjust the pH to about 3, and the mixture is stirred for 35 minutes. After adding 1N aqueous sodium hydroxide solution to adjust the pH to 7.4, the mixture is extracted twice with chloroform / ethyl acetate, and the organic layer is washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent is distilled off under reduced pressure. Dissolve the residue in monochrome mouth benzene (7 ml), aniline (1.3 ml, 14 ol), diptyl phosphate
(294mg, 1.4mmol) を加え、 引き続いて 0 °Cでテトラキストリフエニルホスフィ ンパラジウム (41rag, 0.035瞧 ol) を加え、 40分間攪拌する。 水、 ジクロロメ タンを加え分液し、 有機層を水で 3回抽出した後、 水層をジクロロメタンで洗浄 した。 水層中の有機溶媒を減圧下除去した後に、 ポリマークロマトグラフィー (CHP-20P) により精製し、 8〜; L 2 % T H F水溶液により溶出した分画を集め 凍結乾燥することで白色アモルファスとして(4R, 5S, 6S) —6— [ (1R) — 1— ヒドロキシェチル] -3- [ (4一 {4— [ィミノ (1一ピロリジニル) メチ ル] フエ二ル} 一 1, 3一チアゾ一/レー 2一^ ノレ) スルファュル] 一 4ーメチノレ 一 7—ォキソ一 1—ァザビシクロ [3. 2. 0] ヘプトー 2—ェンー 2 _力ノレボン 酸 (52.8mg) を得る。 (294 mg, 1.4 mmol), followed by tetrakistriphenylphosphine palladium (41 rag, 0.035 olol) at 0 ° C and stirring for 40 minutes. Water and dichloromethane were added, and the mixture was separated. The organic layer was extracted three times with water, and the aqueous layer was washed with dichloromethane. After removing the organic solvent in the aqueous layer under reduced pressure, the residue was purified by polymer chromatography (CHP-20P), and the fractions eluted with 8 to 2% aqueous THF solution were collected and freeze-dried to form a white amorphous (4R , 5S, 6S) —6— [(1R) — 1—Hydroxyethyl] -3- [(4- {4— [imino (1-pyrrolidinyl) methyl] phenyl] 1,1,3-thiazo1 Sulfur] 1-4-Methynole 17-oxo-1 1-azabicyclo [3.2.0] heptoto-2-en-2 _forcenolevonic acid (52.8 mg) is obtained.
¾ NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ 0.95 (3 H, d, J = 7.1 Hz) , 1.10 (3 H, d, J = 6.2 Hz), 1.83-1.90 (2 H, m), 2.00-2.07 (2 H, m), 3.15 (1 H, dd, J = 2.9, 6.6 Hz), 3.20-3.45 (1 H, m), 3.52-3.57 (6 H, m), 3.91 (1 H, brt, J = 6.4¾ NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 0.95 (3 H, d, J = 7.1 Hz), 1.10 (3 H, d, J = 6.2 Hz), 1.83-1.90 (2 H, m), 2.00- 2.07 (2 H, m), 3.15 (1 H, dd, J = 2.9, 6.6 Hz), 3.20-3.45 (1 H, m), 3.52-3.57 (6 H, m), 3.91 (1 H, brt, J = 6.4
Hz), 4.10 (1 H, dd, J = 2.7, 9.9 Hz), 5.00 (1 H, s), 7.70 (2 H, d, J = 8.4 Hz), 8.14(2 H, d, J = 8.4 Hz), 8.34 (1 H, s). Hz), 4.10 (1 H, dd, J = 2.7, 9.9 Hz), 5.00 (1 H, s), 7.70 (2 H, d, J = 8.4 Hz), 8.14 (2 H, d, J = 8.4 Hz) ), 8.34 (1 H, s).
IR (KBr) v 3416, 2970, 1764, 1667, 1613, 1463, 1383, 1260 cm一1
実施例 4 IR (KBr) v 3416, 2970, 1764, 1667, 1613, 1463, 1383, 1260 cm- 1 Example 4
10 Om 1のジクロロメタンに 1. 00 §の(41?, 5S, 6S)_3- {4 - [4 -(ァリノレ ォキシカルボ二ルイミノ-アミノ-メチル) -フエニル] -チアゾーノレ- 2 -ィルスルフ ァ-ル } - 6- [(R) -1 -ヒドロキシ-ェチル ]-4 -メチル _7_ォキソ -1 -ァザ-ビシクロ 1.00 § of (41 ?, 5S, 6S) _3- {4- [4- (arinoleoxycarbonilimino-amino-methyl) -phenyl] -thiazonole-2-ylsulfur in 10 Om 1 of dichloromethane} -6- [(R) -1-hydroxy-ethyl] -4-methyl _7_oxo-1 -aza-bicyclo
[3.2.0]ヘプト- 2-ェン _2 -カルボン酸ァリルエステルを溶解した溶液に、 0. 1 23 gのビス (トリフエ二/レホスフィン) パラジウムジクロリ ドと 5. 1 1 gの 水素化トリプチル錫を加える。 混合物を室温で 20分間撹拌する。 反応混合物に 20 Om 1の水:ァセトニトリル =3 : 1の混合物を撹拌しながら加える。 相分 離が起こる。 水層を 10 Omlのジクロロメタンで 3回洗浄する。 7層をわずか に濃縮して有機溶剤を除去する。 固形物を濾過により収集して、 0. 585 gの (4R, 5S, 6S)-3_ [4- (4-カルバムイミドイル-フエニル) -チアゾール -2 -イノレスル ファニル] -6- [ (R) -1-ヒドロキシ -ェチル] -4 -メチル -7-ォキソ- 1 -ァザ-ビシク口 [3.2.0]ヘプト- 2-ェン - 2_カルボン酸を黄色固体として HPLC (区域) による 93 %純度で得る。 分析上純粋な試料は含水率 30 %までのァセトェトリルを用 いて MC Iゲル上でクロマトグラフィーにより得る。 [3.2.0] 0.123 g of bis (triphenyl / lephosphine) palladium dichloride and 5.11 g of triptyl hydride were dissolved in a solution of hept-2-ene_2-carboxylate. Add tin. The mixture is stirred at room temperature for 20 minutes. A 20 Om 1 mixture of water: acetonitrile = 3: 1 is added to the reaction mixture with stirring. Phase separation occurs. The aqueous layer is washed three times with 10 Oml of dichloromethane. Concentrate the 7 layers slightly to remove organic solvents. The solid was collected by filtration and 0.585 g of (4R, 5S, 6S) -3_ [4- (4-carbamimidoyl-phenyl) -thiazole-2-inolelesulfanyl] -6-[(R ) -1-hydroxy - Echiru] -4 - methyl-7-Okiso - 1 - § the - Bishiku port [3 .2.0] hept - 2 - 93 with a 2 _ carboxylic acid HPLC (area) as a yellow solid - E down Obtained in% purity. Analytically pure samples are obtained by chromatography on MCI gel using acetone with up to 30% water content.
HNMR (400 MHz, DMSO d6, δ ppra): 1.00 (d, J=7.2Hz, 3H); 1.13 HNMR (400 MHz, DMSO d6, δ ppra): 1.00 (d, J = 7.2 Hz, 3H); 1.13
(d, J=6.4Hz, 3H); 3.15-3.22 (m, 1H); 3.30— 3.40 (ra, 1H) ; 3.90-4.00 (m, 1H) ; 4.10-4.20 (ra, 1H); 4.98 (d, J=4.8Hz, 1H) ;7.91 (d, J=8.4 Hz, 2H); 8.17 (d, J = 6.4Hz, 3H); 3.15-3.22 (m, 1H); 3.30—3.40 (ra, 1H); 3.90-4.00 (m, 1H); 4.10-4.20 (ra, 1H); 4.98 (d , J = 4.8Hz, 1H); 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 8.17
(d, J=8.4 Hz, 2H); 8.41 (s, 1H); 9.2 (s, very broad, 2H); 10.50 (s, very broad, 2H). (d, J = 8.4 Hz, 2H); 8.41 (s, 1H); 9.2 (s, very broad, 2H); 10.50 (s, very broad, 2H).
IR(MIR): vl741 cm—1 IR (MIR): vl741 cm— 1
MS (ISP) M+H=445.3 MS (ISP) M + H = 445.3
出発原料の(4R, 5S, 6S)-3- {4- [4- (ァリルォキシカルボ-ルイミノ-ァミノ- メチル)ーフェニル]一チアゾール- 2 -ィルスルフ了二ル} -6- [ (R) -1-ヒドロキシ—ェ
チル] -4 -メチル- 7-ォキソ -卜ァザ-ビシク口 [3.2.0]ヘプト- 2-ェン- 2-カルボン酸 ァリルエステルを、 下記の連続工程により得る。 Starting material (4R, 5S, 6S) -3- {4- [4- (aryloxycarbo-imino-amino-methyl) -phenyl] -thiazole-2-ylsulfurinyl} -6- [(R ) -1-Hydroxy [Tyl] -4-methyl-7-oxo-aza-bisic [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid aryl ester is obtained by the following continuous process.
(Z)-N-t -プトキシカルボニルォキシ -4- (2-チォキソ- 2,3-ジヒドロ-チアゾール- 4-ィル) -ベンズァミジンの合成 Synthesis of (Z) -N-t-butoxycarbonyloxy-4- (2-thioxo-2,3-dihydro-thiazol-4-yl) -benzamidine
3 000m lのェタノールに 1 3 3 gの 4- (2, 3-ジヒドロ -2-チォキソ-チアゾ リル) -べンゾ-トリルを溶解した溶液に 6 2 gのヒドロキシァミン塩酸塩と 14 1 m 1のトリェチルァミンと加え、 混合物を加熱して 1時間還流する。 さらに 3 0 gのヒドロキシルァミン塩酸塩と 70 m 1のトリェチルァミンを加え、 混合物 を加熱して 2時間以上還流する。 混合物を濃縮して 800m 1の容量にしたあと、 20 0m lの酢酸ェチルと 500m lの水を加える。 形成された沈殿物を濾過に より収集し、 酢酸ェチル /ェチルエーテルから再結晶させて、 9 9. 2 gの(Z) - N -ヒドロキシ- 4 -(2-チォキソ- 2, 3 -ジヒドロ -チアゾール -4-ィル) -べンズァミジ ンを得る。 この物質 2 2. 8 7 gを 1 00 Om lのメタノールに溶解した溶液に、 20. 0 gのジ- 1-ブチル -ジカルボネートを加え、 混合物を室温で 6時間撹拌す る。 溶剤を蒸発させ、 残留物を 1 000m lのジクロロメタンと 400m lの水 に溶解する。 分液し、 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 蒸発させ、 クロマト グラフィ一によりシリカゲル上で酢酸ェチル:シクロへキサン = 1 : 1を用いて 精製し、 酢酸ェチル /ェチルエーテル / へキサンから結晶化して、 1 2. 5 gの (Z)- N - 1 -プトキシカルボニルォキシ- 4- (2-チォキソ -2, 3 -ジヒドロ-チアゾーノレ- In a solution of 133 g of 4- (2,3-dihydro-2-thioxo-thiazolyl) -benzo-tolyl in 3 000 ml of ethanol, 62 g of hydroxyamine hydrochloride and 14 1 Add m 1 of triethylamine and heat the mixture to reflux for 1 hour. An additional 30 g of hydroxylamine hydrochloride and 70 ml of triethylamine are added and the mixture is heated to reflux for at least 2 hours. After concentrating the mixture to a volume of 800 ml, add 200 ml of ethyl acetate and 500 ml of water. The precipitate formed was collected by filtration and recrystallized from ethyl acetate / ethyl ether to give 99.2 g of (Z) -N-hydroxy-4- (2-thioxo-2,3-dihydro-thiazole -4-yl) -Get Benzamidine. To a solution of 2.287 g of this material in 100 Oml of methanol is added 20.0 g of di-l-butyl-dicarbonate and the mixture is stirred at room temperature for 6 hours. Evaporate the solvent and dissolve the residue in 1000 ml of dichloromethane and 400 ml of water. Separate, dry the organic layer over magnesium sulfate, evaporate, purify by chromatography on silica gel using ethyl acetate: cyclohexane = 1: 1, and crystallize from ethyl acetate / ethyl ether / hexane. , 12.5 g of (Z) -N-1-butoxycarbonyloxy-4- (2-thioxo-2,3-dihydro-thiazonole-
4_ィル)一べンズアミジンを黄色の固体として得る。 画 R (250 MHz, DMSO d6, δ ppm): 1.48 (s, 9H); 6.80 (s, broadened, 2H); 7.5 (s, broad, 1H); 7.77 (d, J=8.5Hz, 2H); 7.85 (d, J=8.5Hz, 2H) 13.75 (s, broad, 1H) . IR (NJL): v 1749 1637 cm"1 4 _ I Lumpur) one base Nzuamijin obtained as a yellow solid. Image R (250 MHz, DMSO d6, δ ppm): 1.48 (s, 9H); 6.80 (s, broadened, 2H); 7.5 (s, broad, 1H); 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 2H); 7.85 (d, J = 8.5Hz, 2H) 13.75 (s, broad, 1H). IR (NJL): v 1749 1637 cm " 1
MS (ISP): M+H=352.3 MS (ISP): M + H = 352.3
4- (2-チォキソ- 2, 3 -ジヒドロ-チアゾール 4 ィル) -ベンズァミジンの合成 Synthesis of 4- (2-Thioxo-2,3-dihydro-thiazole-4-yl) -benzamidine
2 50m lのメタノールに 6. 1 5 gの(Z) - N- 1-プトキシカルポニルォキシ - 4- (2 -チォキソ- 2, 3-ジヒドロ-チアゾール -4-ィル) -ベンズァミジンを溶解した溶
液に、 6. 18 gの塩化錫(II)と 4. 0 gのモレキュラーシープ (4A)を加え、 混 合物を加熱して 1時間還流する。 固形物を濾過により除去し、 母液を蒸発させる。 残留物を 50 Om 1の水に溶解し、 pHを 7. 30に調整する。 水層を 250m 1の酢酸ェチルで 2回洗浄する。 冷凍庫に 1晚置くと、 沈殿物が形成され、 これ を濾過により収集して、 3. 70 gの 4_ (2-チォキソ- 2,3-ジヒドロ-チアゾール- 4 -ィル) -べンズァミジンを黄色の結晶として得る。 2. Dissolve 6.15 g of (Z) -N-1-butoxycarponyloxy-4- ( 2 -thioxo-2,3-dihydro-thiazol-4-yl) -benzamidine in 50 ml of methanol Melted 6.18 g of tin (II) chloride and 4.0 g of molecular sheep (4A) are added to the solution, and the mixture is heated to reflux for 1 hour. The solid is removed by filtration and the mother liquor is evaporated. Dissolve the residue in 50 Om1 of water and adjust the pH to 7.30. Wash the aqueous layer twice with 250 ml ethyl acetate. When placed in the freezer for 1 庫, a precipitate formed, which was collected by filtration and 3.70 g of 4_ (2-thioxo-2,3-dihydro-thiazol-4-yl) -benzamidine was yellowed. Obtained as crystals.
HNMR (250 MHz, DMSO d6, δ ppra): 7.63 (s, 1H); 7.88 (d, J=8.5Hz, 2H); 8.02 (d, J=8.5Hz, 2H) ;9.10 (s, broad, 2H); 9.40 (s, broad, 2H). HNMR (250 MHz, DMSO d6, δppra): 7.63 (s, 1H); 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 2H); 8.02 (d, J = 8.5 Hz, 2H); 9.10 (s, broad, 2H) ); 9.40 (s, broad, 2H).
IR (NJL): v 1671 cm-1 IR (NJL): v 1671 cm- 1
MS (ISP): M+H=236.2 MS (ISP): M + H = 236.2
{ィミノ - [4- (2-チォキソ -2, 3-ジヒドロ-チアゾール -4 -ィル) -フェニル] -メチ ノレ) -カノレバミン酸ァリルエステルの合成 Synthesis of {imino- [4- (2-thioxo-2,3-dihydro-thiazol-4-yl) -phenyl] -methinole) -aryl canolebamic acid ester
2 Om 1のテトラヒドロフランに 1. 00 gの 4_ (2 -チォキソ- 2, 3-ジヒドロ- チアゾーノレ- 4-ィノレ) -ベンズァミジンを溶解した溶液に、 2 m 1の水に 0. 40 gの水酸化ナトリウムを溶解した溶液を加える。 得られた混合物に、 0 ° Cで 1 0分間撹拌しながら、 5mlのテトラヒドロフランに 1. 13 gのァリルクロ口 ホルメ一トを溶解した溶液を加える。 撹拌を 1. 5時間継続し、 反応混合物が水 と酢酸ェチルの間に分配される。 有機層を塩水で洗浄し、 固形物を濾過により除 去する。 有機層を蒸発させて、 1. 32 gの黄色の固体を残す。 この固体を 5m 1のメタノールに溶解し、 3 m 1のアンモニア飽和メタノール溶液を加え、 室温 で 1時間撹拌する。 溶剤を蒸発させ、 残留物をクロマトグラフィーによりシリカ ゲル上で酢酸ェチル、 酢酸ェチル:メタノ一ル= 1 : 1およびメタノールを用い て精製して、 酢酸ェチルから結晶化した後に 0. 98 gの (イミノ- [4- (2 -チォ キソ- 2, 3 -ジヒドロ-チアゾール -4-ィノレ)—フエ二ノレ]-メチル } -力ルバミン酸ァリ ルエステルを黄色の固体として得る。 In a solution of 1.00 g of 4_ (2-thioxo-2,3-dihydro-thiazonole-4-inole) -benzamidine in 2 Om 1 tetrahydrofuran, 0.40 g of hydroxylation in 2 ml of water Add a solution of sodium dissolved. While stirring at 0 ° C. for 10 minutes, a solution of 1.13 g of arylalkylform in 5 ml of tetrahydrofuran is added to the resulting mixture. Stirring is continued for 1.5 hours and the reaction mixture is partitioned between water and ethyl acetate. The organic layer is washed with brine and solids are removed by filtration. Evaporate the organic layer, leaving 1.32 g of a yellow solid. This solid is dissolved in 5 ml of methanol, 3 ml of a saturated solution of ammonia in methanol is added, and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour. The solvent is evaporated and the residue is purified by chromatography on silica gel using ethyl acetate, ethyl acetate: methanol = 1: 1 and methanol and, after crystallization from ethyl acetate, 0.98 g of ( Imino- [4- ( 2 -thioxo-2,3-dihydro-thiazol-4-inole) -pheninole] -methyl} -methylarylamine is obtained as a yellow solid.
H MR (250 MHz, DMSO d6, δ ppm): 4.57 (d, J=7.2Hz, 2H); 5.15—5.40 (m, 2H); 5.90—6.05 (m, 1H); 7.53 (s, 1H) ; 7.89 (d, J=8.5Hz, 2H); 8.06 (d, J=8.5Hz, 2H) 9.20 (s, broad, 2H) ; 13.75 (s, broad, 2H).
MA calc for C14H13N302S2 C:52.65, H:4.10, N:13.16, S:20.08 found C:52.70, H-.4.13, N:l3.04, S:19.86 H MR (250 MHz, DMSO d6, δ ppm): 4.57 (d, J = 7.2 Hz, 2H); 5.15-5.40 (m, 2H); 5.90-6.05 (m, 1H); 7.53 (s, 1H); 7.89 (d, J = 8.5Hz, 2H); 8.06 (d, J = 8.5Hz, 2H) 9.20 (s, broad, 2H); 13.75 (s, broad, 2H). MA calc for C 14 H 13 N 3 0 2 S 2 C: 52.65, H: 4.10, N: 13.16, S: 20.08 found C: 52.70, H-.4.13, N: l3.04, S: 19.86
(4R, 5S, 6S)-3- {4- [4 -(ァリルォキシカルボ二ルイミノ-アミノ-メチル) -フエ ニル] -チアゾーノレ -2-ィルスルファ二ル} -4 -メチル- 7-ォキソ - 6- [(R)- 1-トリメ チルシリルォキシ -ェチル)- 1-ァザ-ビシク口 [3.2.0]ヘプト- 2-ェン -2-カルボン 酸ァリルエステルの合成 (4R, 5S, 6S) -3- {4- [4- (Aryloxycarbonilimino-amino-methyl) -phenyl] -thiazonole-2-ylsulfanyl} -4--methyl-7-oxo -6- [(R)-1-Trimethylsilyloxy-ethyl)-1-aza-bicyclo mouth [3.2.0] Synthesis of hept-2-ene-2-carboxylic acid allyl ester
8 Om 1のァセトニトリノレに 7. 83 gの {イミノ- [4- (2-チォキソ— 2, 3 -ジヒ ドロ-チアゾール -4-ィル) -フエ二ル]-メチル } -力ルバミン酸ァリルエステルを 懸濁した懸濁液に 0° Cで 1. 07 gの水素化ナトリウムを加え、 混合物をこの 温度で 30分間撹拌する。 得られた溶液に 15. 57 §の(4 5R, 6S)- 3 -(ビス -フエノキシ-ホスホリルォキシ) -4-メチル- 7-ォキソ- 6- [ (R) -1-トリメチルシリ ルォキシ-ェチル] - 1-ァザ-ビシク口 [3.2.0]ヘプト- 2-ェン -2-カルボン酸ァリル エステルを加え、 混合物を冷蔵庫 24° Cで 72時間保存する。 固形物を濾過に より除去する。 母液は 3 Omlの 10%重炭酸ナトリウムと 3 Om 1の酢酸ェチ ルに分配される。 有機層を塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 ァスピレ 一タ一真空下で濃縮する。 残留物をクロマトグラフィーによりシリカゲル上でへ キサン:酢酸ェチル =1 : 1を用いて精製して、 10. 10 の(4 5S, 6S)- 3 - {4-[4- (ァリルォキシカルボ二ルイミノ-アミノ-メチル) -フエニル] -チアゾー ノレ- 2-ィルスルファ二ル} - 4 -メチル -7-ォキソ -6- [(R) - 1-トリメチルシリルォキ シ-ェチル) - 1-ァザ-ビシク口 [3.2.0]ヘプト- 2-ェン _2 -カルボン酸ァリルエステ ルを明るい黄色の発泡体として得る。 7.83 g of {imino- [4- (2-thioxo-2,3-dihydro-thiazol-4-yl) -phenyl] -methyl} -amyl carbamic acid ester is added to 8 Om 1 of acetonitrile. 1.07 g of sodium hydride are added to the suspended suspension at 0 ° C. and the mixture is stirred at this temperature for 30 minutes. 15.57 § of (45R, 6S) -3- (bis-phenoxy-phosphoryloxy) -4-methyl-7-oxo-6-[(R) -1-trimethylsilyloxy- [3.2.0] Hept-2-ene-2-carboxylic acid aryl ester is added, and the mixture is stored in a refrigerator at 24 ° C for 72 hours. Solids are removed by filtration. The mother liquor is partitioned between 3 Oml of 10% sodium bicarbonate and 3 Om1 of ethyl acetate. The organic layer is washed with brine, dried over magnesium sulfate and concentrated under vacuum. The residue is purified by chromatography on silica gel using hexane: ethyl acetate = 1: 1 to give 10.10 of (45S, 6S) -3- (4- [4- (aryloxycarbocarboxy). 2-Ilumino-amino-methyl) -phenyl] -thiazonor-2-ylsulfanyl} -4-methyl-7-oxo-6-[(R) -1-trimethylsilyloxy-ethyl) -1-aza -Bissik [3.2.0] Hept-2-ene_2-carboxylate arylester is obtained as a light yellow foam.
HNMR (250 MHz, CDC13, 6 ppm): —0.11 (s, 9H); 1.12 (d, J=7.5Hz, 3H); 1.23 (d, J=6Hz, 3H); 3.20-3.30 (ra, 1H); 3.49-3.63 (m, 1H) ; 4.14-4.28 (ra, 2H) ; 4.60-4.90 (m, 4H); 5.20-5.53 (m, 4H); 5.90—6.10 (m, 2H) ; 7.70 (s, 1H) 7.98 HNMR (250 MHz, CDC13, 6 ppm): —0.11 (s, 9H); 1.12 (d, J = 7.5 Hz, 3H); 1.23 (d, J = 6 Hz, 3H); 3.20-3.30 (ra, 1H) 3.49-3.63 (m, 1H); 4.14-4.28 (ra, 2H); 4.60-4.90 (m, 4H); 5.20-5.53 (m, 4H); 5.90-6.10 (m, 2H); 7.70 (s, 1H) 7.98
(s,4H). (s, 4H).
IR (MIR): 1774cm-1 IR (MIR): 1774cm- 1
MS (ISP): M+H=641.1
(4R, 5S, 6S)-3- {4- [4- (ァリルォキシカルボ二ルイミノ-アミノ-メチル) -フエ エル] -チアゾーノレ- 2-ィルスルファ二ル} - 6-[(R)- 1-ヒ ドロキシ -ェチル] - 4-メチ ル- 7 -ォキソ -1 -ァザ-ビシク口 [3.2.0]ヘプト- 2-ェン- 2-力ルポン酸ァリルエステ ルの合成 MS (ISP): M + H = 641.1 (4R, 5S, 6S) -3- {4- [4- (aryloxycarbonilimino-amino-methyl) -fuel] -thiazonole-2-ylsulfanyl} -6-[(R)- 1-Hydroxy-ethyl] -4-methyl-7-oxo-1-aza-bisic mouth [3.2.0] Synthesis of heptyl-2-en-2-aryl allylic ester
40mlの酢酸ェチルに 3. 80 gの(4R, 5S, 6S) -3- {4- [4- (ァリルォキシ 力ルポニノレイミノ—アミノ―メチル)—フェェノレ]—チアゾール -2—ィノレスノレファ二 ノレ } -4-メチル- 7 -ォキソ- 6- [ (R) -1-トリメチルシリルォキシ-ェチル) -卜ァザ-ビ シク口 [3.2.0]ヘプト- 2 -ェン -2 -カルボン酸ァリルエステルを溶解した溶液に、 0° Cで 40m lの 0. 5 Mの塩酸を加え、 混合物を 10分間室温で撹拌する。 得られた混合物に 60 m 1の 10 %重炭酸ナトリゥム溶液を加える。 分液し、 有 機層を塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 クロマトグラフィーによりシ リカゲル上で酢酸ェチルを用いて精製して、 2. 938の(4 5S, 6S)-3- {4- [4 -(ァリルォキシ力ルポ-ルイミノ-アミノ-メチル) -フエ-ル]-チアゾール- 2 - ィルスルファ-ル } -6- [(R)_l-ヒドロキシ-ェチル ]-4-メチル -7 -ォキソ -1-ァザ- ビシク口 [3.2.0]ヘプト- 2-ェン- 2-カルボン酸ァリルエステルを白色の発泡体と して得る。 3.80 g of (4R, 5S, 6S) -3- {4- [4- (aryloxyl-propionoleimino-amino-methyl) -phenole] -thiazole-2-inolesnorefurinole in 40 ml of ethyl acetate} -4- Methyl-7-oxo-6-[(R) -1-trimethylsilyloxy-ethyl) -taza-bicic [3.2.0] Hept-2-ene-2-carboxylic acid aryl ester solution To this is added 40 ml of 0.5 M hydrochloric acid at 0 ° C. and the mixture is stirred for 10 minutes at room temperature. To the resulting mixture is added 60 ml of a 10% sodium bicarbonate solution. And separated, washed with organic layer with brine, dried over magnesium sulfate and purified using acetic Echiru on sheet Rikageru by chromatography, 2. 93 8 (4 5S, 6S) -3- { 4- [4- (allyloxy-propyl-imino-amino-methyl) -phenyl] -thiazole-2-ylsulfal} -6-[(R) _l-hydroxy-ethyl] -4-methyl-7- Oxo-1-aza-bisic mouth [3.2.0] Hept-2-ene-2-carboxylic acid aryl ester is obtained as a white foam.
讓 R (250 Ifflz, CDC13, 6 ppm): 1.18 (d, J=7.5Hz, 3H); 1.36 (d, J=6Hz, 3H); 3.22-3.34 (m, 1H) ; 3.52-3.70 (m, 1H); 4.20-4.40 (m, 2H) ; 4.64-4.96 (ra, 4H); 5.20—5.67 (m, 4H); 5.90-6.16 (m, 2H); 7.70 (s, 1H) 7.97 (s,4H). Yuzuru R (250 Ifflz, CDC1 3, 6 ppm): 1.18 (d, J = 7.5Hz, 3H); 1.36 (d, J = 6Hz, 3H); 3.22-3.34 (m, 1H); 3.52-3.70 (m 4.20-4.40 (m, 2H); 4.64-4.96 (ra, 4H); 5.20-5.67 (m, 4H); 5.90-6.16 (m, 2H); 7.70 (s, 1H) 7.97 (s, 4H).
IR (MIR): v 1768cm"1 IR (MIR): v 1768cm " 1
MS (ISP): M+H=569.4 実施例 4 a MS (ISP): M + H = 569.4 Example 4a
1 m 1のジメチルスルホキシドに 0. 1 00 gの(4R, 5S, 6S)- 3- [4- (4-カル バムイミドイル-フエニル) -チアゾール- 2-ィルスルファ二ル]- 6-[(R)- 1-ヒドロ キシ-ェチル ]-4 -メチル- 7-ォキソ -1-ァザ-ビシク口 [3.2.0]ヘプト- 2-ェン- 2-力 ルボン酸を溶解した溶液に、 0. 06 6 gの炭酸 (5-メチル -2-ォキソ -1,3 -ジォ キソール- 4 -ィル) メチル, 4 -二トロフエニルエステルを加える。 得られた透明 な溶液を室温で 24時間保存する。 反応混合物を 6 m 1の 2 %重炭酸ナトリウム 溶液で希釈し、 クロマトグラフィーにより MC Iゲル上で含水率 50 %までのァ セトニトリルを用いて精製して、 凍結乾燥後に 0. 048 gのナトリウム(4R, 5S, 6S) - 3- (4 - {4 - [アミノ-(5-メチル _2 -ォキソ一 [1, 3]ジォキソール- 4 -ィルメ トキシカルボュルイミノ) -メチル] -フエ二ル} -チアゾール -2-ィルスルファェ ル)- 6-[ (R)- 1 -ヒドロキシ-ェチル )-4 -メチル- 7 -ォキソ -1-ァザ-ビシク口 [3.2.0] ヘプト- 2-ェン- 2-カルボキシレートを黄色の粉末として得る。 0.1 ml of (4R, 5S, 6S) -3- [4- (4-carbamimidoyl-phenyl) -thiazol-2-ylsulfanyl] -6-[(R) in 1 ml of dimethylsulfoxide -1-Hydroxy-ethyl] -4-methyl-7-oxo-1-aza-bisic mouth [3.2.0] Hept-2-ene-2-force 0.06 6 g of (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl) methyl carbonate, 4-ditrophenyl ester are added. Store the resulting clear solution at room temperature for 24 hours. The reaction mixture is diluted with 6 ml of 2% sodium bicarbonate solution, purified by chromatography on MC I gel using acetonitrile with a water content of up to 50% and, after lyophilization, 0.048 g of sodium ( 4R, 5S, 6S) -3- (4- {4- [Amino- (5-methyl_2-oxo-1- [1,3] dioxol-4-ylmethoxycarburimino) -methyl] -phenyl} -Thiazole-2-ylsulferyl) -6-[(R) -1-hydroxy-ethyl) -4-methyl-7-oxo-1-aza-bisic [3.2.0] hept-2-ene- The 2-carboxylate is obtained as a yellow powder.
HNMR (400 MHz, D20, δ ppm): 1.09 (d, J=7.2Hz, 3H); 1.25 (d, J=6.4Hz, 3H); 2.23 (s,3H); 3.30-3.40 (m, 1H); 3.45-3.50 (m, 1H) ; 4.20-4.30 (m, 2H); 5.09 (s, 2H); 7.81 (d, J=8.4 Hz, 2H); 7.92 (d, J=8.4 Hz, 2H); 8.03 (s, 1H) . HNMR (400 MHz, D 2 0 , δ ppm): 1.09 (d, J = 7.2Hz, 3H); 1.25 (d, J = 6.4Hz, 3H); 2.23 (s, 3H); 3.30-3.40 (m, 3.45-3.50 (m, 1H); 4.20-4.30 (m, 2H); 5.09 (s, 2H); 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H) ); 8.03 (s, 1H).
IR(MIR): v 1757 1815 cm—1 IR (MIR): v 1757 1815 cm— 1
MS (ISP) M+H=60L 4 実施例 4 b MS (ISP) M + H = 60L 4 Example 4 b
0. 5m lの DMSOに 0. 044 gの(4R, 5S, 6S)- 3- [4- (4-力ノレバムイミ ドィノレ—フェェノレ)—チアゾーノレ—2—ィノレスゾレファ二ノレ]—6— [ (R) -1-ヒ ドロキシーェチ ル] - 4-メチル- 7-ォキソ -1-ァザ-ビシク口 [3.2.0]ヘプト- 2-ェン- 2 -力ルボン酸と 0. 0 25 gの炭酸ェチル, 4-二ト口フエニルエステルを溶解した溶液を室温
で 24時間、 光の入らない状態に維持する。 反応混合物を 3m lの 2%重炭酸ナ トリゥムで希釈し、 クロマトグラフィーにより MC Iゲル上で含水率 50%まで のァセトュトリルを用いて精製して、 凍結乾燥後に 0. 020 gのナトリウム (4R, 5S, 6S)-3- {4 - [4-ァミノ-ェトキシカノレポ二ルイミノ メチル) -フエニル] - チアゾール -2 -ィルスルファ二ル} - 6- [(R)- 1 -ヒドロキシ-ェチル )-4-メチル- 7 - ォキソ -1-ァザ-ビシク口 [3.2.0]ヘプト- 2-ェン- 2 -カルボキシレートを得る。 HNMR (400 MHz, DMSO d6, δ ppm): 0.98 (d, J=7.2Hz, 3H); 1.12 0.04 g of (4R, 5S, 6S) -3- [4- (4-force-no-re-bamiimi-dino-ferenole) -thiazono-le-2-inores-zole-fane-no-le] in 0.5 ml of DMSO 1-Hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxo-1-aza-bisic-mouth [3.2.0] hept-2-en-2-carboxylic acid and 0.025 g of ethyl carbonate, The solution in which 4-phenyl phenyl ester is dissolved is brought to room temperature. For 24 hours without light. The reaction mixture was diluted with 3 ml of 2% sodium bicarbonate, purified by chromatography on MCI gel using acetate with a water content of up to 50% and, after lyophilization, 0.020 g of sodium (4R, 5S, 6S) -3- {4- [4-Amino-ethoxycanolepodinoliminomethyl) -phenyl] -thiazole-2-ylsulfanyl} -6-[(R) -1-hydroxyethyl) -4-methyl -7-oxo-1-aza-bisic mouth [3.2.0] Hept-2-en-2-carboxylate is obtained. HNMR (400 MHz, DMSO d6, δ ppm): 0.98 (d, J = 7.2 Hz, 3H); 1.12
(d, J=6.4Hz, 3H); 1.23 (t, J=6.8Hz, 3H); 3.10-3.25 (ra, 1H); 3.25-3.40 (ra, 1H); 3.88-4.00 (m, 1H); 4.08 (qu, J=6.8Hz,2H), 4.05-4.20 (m, 1H) 4.95 (d, J = 6.4Hz, 3H); 1.23 (t, J = 6.8Hz, 3H); 3.10-3.25 (ra, 1H); 3.25-3.40 (ra, 1H); 3.88-4.00 (m, 1H); 4.08 (qu, J = 6.8Hz, 2H), 4.05-4.20 (m, 1H) 4.95
(d, J=5Hz, 1H); 7.00 (s, broad 1H); 8.06 (s, 4H); 8.33 (s, 1H) 9.10 (d, J = 5Hz, 1H); 7.00 (s, broad 1H); 8.06 (s, 4H); 8.33 (s, 1H) 9.10
(s, broad, 2H) . (s, broad, 2H).
IR(MIR): v 1751 cm-1 IR (MIR): v 1751 cm- 1
MS (ISP) M+H=517.4 実施例 4 c MS (ISP) M + H = 517.4 Example 4c
0. 5m lの DMSOに 0. 044 gの(4R, 5S, 6S)_3— [4- (4—カルバムイミ ドィル-フ工エル)一チアゾールー 2 -ィルスルファニル]—6— [ (R) 1—ヒドロキシ—ェチ ル] - 4 -メチル- 7-ォキソ- 1 -ァザ-ビシク口 [3.2.0]ヘプト - 2-ェン- 2-カルボン酸と 0. 035 gの N-ベンゾィル - ]3 -ァラニン p-二トロフエニルエステルを加えた 混合物を室温で透明な溶液が得られるまで撹拌する (約 30分) 。 溶液を室温で 6 日間光のない状態に維持する。 反応混合物を 3 m 1の 2 %重炭酸ナトリゥムで希 釈し、 クロマトグラフィーにより MC I-ゲル (CHP- 20)上で含水率 50%までの ァセトニトリルを用いて精製して、 凍結乾燥後に 0. 009 gのナトリウム;
(4R, 5S, 6S)-3-(4- {4 - [ァミノ- (3-ベンゾィルァミノ-プロピオュルイミノ)-メ チル] -フエ二ル} -チアゾール -2-ィルスルファ二ル)- 6- [(R)-l-ヒドロキシ-ェチ ル]- 4-メチル- 7-ォキソ -1-ァザ-ビシク口 [3.2.0]ヘプト - 2-ェン- 2-カルボキシレ ートを黄色い粉末として得る。 In 0.5 ml of DMSO, 0.044 g of (4R, 5S, 6S) _3— [4- (4-carbamimidyl-diphenyl) -thiazol-2-ylsulfanyl] —6— [(R) 1 —Hydroxy-ethyl] -4-Methyl-7-oxo-1-aza-bis [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid and 0.035 g of N-benzoyl-] Stir the mixture with the 3-alanine p-ditrophenyl ester at room temperature until a clear solution is obtained (about 30 minutes). Keep the solution light-free at room temperature for 6 days. The reaction mixture was diluted with 3 ml of 2% sodium bicarbonate, purified by chromatography on MCI-gel (CHP-20) using acetonitrile with a water content of up to 50%, and lyophilized to 0.1%. 009 g of sodium; (4R, 5S, 6S) -3- (4- {4- [amino- (3-benzoylamino-propiolimino) -methyl] -phenyl} -thiazole-2-ylsulfanyl) -6- [(R) -l-Hydroxy-ethyl] -4-methyl-7-oxo-1-aza-bisic mouth [3.2.0] Hept-2-ene-2-carboxylate is a yellow powder Get as.
HNMR (400 MHz, DMSO d6, δ ppm): 0.95 (d, J=7.2Hz, 3H); 1.12 HNMR (400 MHz, DMSO d6, δ ppm): 0.95 (d, J = 7.2 Hz, 3H); 1.12
(d, J=6.4Hz, 3H); 3.00-3.10 (ra, 2H); 3.10-3.15 (m, 1H); 3.25-3.40 (m, 1H) ; (d, J = 6.4Hz, 3H); 3.00-3.10 (ra, 2H); 3.10-3.15 (m, 1H); 3.25-3.40 (m, 1H);
3.53-3.63 (m, 2H); 3.87-3.96 (m, 1H) ;4.05 -4.12 (m, 1H) , 4.94 3.53-3.63 (m, 2H); 3.87-3.96 (m, 1H); 4.05-4.12 (m, 1H), 4.94
(d, j=4.8Hz, 1H) ; 7.40-7.60 (m, 3H) 7.85 (d, 7.2Hz, 2H); 7.99 (d, j = 4.8Hz, 1H); 7.40-7.60 (m, 3H) 7.85 (d, 7.2Hz, 2H); 7.99
(d, J=8.4Hz, 2H) ;8.06 (d, J=8.4Hz, 2H); 8.31 (s, 1H); 8.60 (s, broad, 2H); (d, J = 8.4Hz, 2H); 8.06 (d, J = 8.4Hz, 2H); 8.31 (s, 1H); 8.60 (s, broad, 2H);
11.0 (s, broad, 1H) . 11.0 (s, broad, 1H).
IR(MIR): v 1751 cm"1 IR (MIR): v 1751 cm " 1
MS (ISP) M+H=620.4 実施例 5 MS (ISP) M + H = 620.4 Example 5
5m 1の酢酸ェチルと 5m 1の 0. 51\^塩酸に0. 14 gの(4R, 5S, 6S)-3 - {4 - [3- (ァリルォキシカルボ-ルァミノ-ィミノ-メチル)-フエニル] -チアゾール - 2-ィルスルファ二ル} -4 -メチル -7-ォキソ - 6_ [ (R) -1 -トリメチルシリルォキシ- ェチノレ)- 1-ァザ-ビシク口 [3.2.0]ヘプト - 2-ェン- 2-力ルボン酸ァリルエステルを 溶解した溶液混合物を 10分間 0° Cで撹拌する。 分液し、 有機層を重炭酸ナト リウムと塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 蒸発させる。 残留物を 5 m 1のジクロロメタンに溶 し、 0. 0153 gのビス (トリフエニルホスフィ ン) パラジウムジクロリドと 0. 64 g水素化トリプチル錫を撹拌しながら加え る。 この混合物を室温で 20分間撹拌する。 反応混合物に; pH 7. 00の燐酸緩 衝液を加える。 分液し、 水層をクロマトグラフィーにより MC Iゲル上で含水率
30%までのァセトニトリルを用いて精製して、 凍結乾燥後に 0. 025 gの (4R, 5S, 6S)- 3- [4- (3-カルバムイミドイル -フエニル) -チアゾール -2-ィルスル ファニル ]-6 - [(RU -ヒドロキシ-ェチル )-4-メチル- 7 -ォキソ _1 -ァザ-ビシク口 [3.2.0]ヘプト- 2 -ェン- 2-カルボン酸を白色粉末として得る。 0.15 g of (4R, 5S, 6S) -3-{4-[3- (aryloxycarbo-lamino-imino-methyl) in 5 ml of ethyl acetate and 5 ml of 0.51 \ ^ hydrochloric acid -Phenyl] -thiazole-2-ylsulfanyl} -4-methyl-7-oxo-6 _ [(R) -1-trimethylsilyloxy-ethynole) -1-aza-bisic mouth [3.2.0] hepto- Stir the solution mixture in which 2-ene-2-carboxylic acid aryl ester is dissolved at 0 ° C for 10 minutes. The layers are separated, the organic layer is washed with sodium bicarbonate and brine, dried over magnesium sulfate and evaporated. The residue is dissolved in 5 ml of dichloromethane and 0.0153 g of bis (triphenylphosphine) palladium dichloride and 0.64 g of triptyltin hydride are added with stirring. The mixture is stirred at room temperature for 20 minutes. To the reaction mixture; add a phosphoric acid buffer solution at pH 7.00. Separate the aqueous layer and chromatographically extract the water content on the MC I gel. Purify with up to 30% acetonitrile and freeze-dry 0.025 g of (4R, 5S, 6S) -3- [4- (3-carbamimidoyl-phenyl) -thiazol-2-ylsulfanyl ] -6-[(RU-Hydroxy-ethyl) -4-methyl-7-oxo_1-aza-bisic mouth [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid is obtained as a white powder.
HNMR (400 MHz, DMSO d6, δ ppra): 1.00 (d, J=7.2Hz, 3H); 1.13 HNMR (400 MHz, DMSO d6, δ ppra): 1.00 (d, J = 7.2 Hz, 3H); 1.13
(d, J=6.4Hz, 3H); 3.15-3.25 (ra, 1H) ; 3.30-3.45 (ra, 1H); 3.85-4.00 (m, 1H); 4.10-4.20 (m, 1H); 5.00 (d, J=4.8Hz, 1H) ;7.60-7.85 (ra, 2H); 8.23 (d, J = 6.4Hz, 3H); 3.15-3.25 (ra, 1H); 3.30-3.45 (ra, 1H); 3.85-4.00 (m, 1H); 4.10-4.20 (m, 1H); 5.00 (d , J = 4.8Hz, 1H); 7.60-7.85 (ra, 2H); 8.23
(d, J=8Hz, 1H);8.32 (s, 1H) ; 8.39 (s,lH). (d, J = 8Hz, 1H); 8.32 (s, 1H); 8.39 (s, lH).
IR(MIR): v 1753cm-1 IR (MIR): v 1753cm- 1
MS (ISP) M+H=445.3 出発原料の(4R, 5S, 6S)-3- {4- [3 -(ァリルォキシカルボニルァミノ-イミノ- メチル) -フェ二ノレ] -チアゾール- 2 -ィルスルフ了エル } _4 -メチル- 7 -ォキソ- 6- [ (R)- 1 -トリメチルシリルォキシ-ェチル) -1-ァザ-ビシク口 [3.2.0]ヘプト- 2 -ェ ン- 2 -カルボン酸ァリルエステルを下記の連続工程により得る。 MS (ISP) M + H = 445.3 Starting material (4R, 5S, 6S) -3- {4- [3- [aryloxycarbonylamino] -imino-methyl) -pheninole] -thiazole-2 -Ylsulfur} _4-Methyl-7-oxo-6-[(R) -1-trimethylsilyloxy-ethyl) -1-aza-bisic mouth [3.2.0] hept-2-ene-2- The carboxylic acid aryl ester is obtained by the following successive steps.
(Z) -N-t-プチルカルポニルォキシ- 3- (2-S- 1-プチルカルポ二ルチオ-チアゾール- 4-ィノレ) -べンズァミジンの合成 Synthesis of (Z) -N-t-butylcarponyloxy-3- (2-S-1-butylbutylcarbonyl-thiazole-4-inole) -benzamidine
35mlのエタノーノレに 1. 14 gの 3- (2, 3-ジヒドロ- 2 -チォキソ-チアゾリ ル)—ベンゾニトリノレ、 0. 53 gのヒドロキシノレアミン塩酸塩および 0. 88 g のトリェチルァミンを加えた混合物を加熱して、 2時間還流する。 得られた懸濁 液に水と酢酸ェチルを加え、 pHを 6. 8に調整する。 固形物を濾過して除去す る。 分液し、 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 蒸発させる。 残留物を 8m l のテトラヒドロフランに溶解する。 得られた溶液に 0° Cで 2mlの水に 0. 3 5 gの水酸化ナトリウムを溶解した溶液を加える。 得られた混合物に 0 ° Cで 1. A mixture of 1.14 g of 3- (2,3-dihydro-2-thioxo-thiazolyl) -benzonitrinole, 0.53 g of hydroxynoreamine hydrochloride and 0.88 g of triethylamine was added to 35 ml of ethanolanol. Heat and reflux for 2 hours. Water and ethyl acetate are added to the resulting suspension to adjust the pH to 6.8. Filter off solids. Separate, dry the organic layer over magnesium sulfate and evaporate. The residue is dissolved in 8 ml of tetrahydrofuran. To the resulting solution at 0 ° C. is added a solution of 0.35 g of sodium hydroxide in 2 ml of water. At 0 ° C the resulting mixture is 1.
00 gのピバロイルクロリ ドを加え、 混合物を同じ温度で 1時間撹拌する。 混合 物は、 水と酢酸ェチルとに分配され、 有機層を塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウム で乾燥し、 クロマトグラフィーによりシリカゲル上でジクロロメタン:酢酸ェチ ル =9 : 1を用いて精製して、 0. 97 gの(Z)- N- 1-プチルカルポニルォキシ-
3 -(2- S_t -プチルカルポ二ルチオ-チアゾール -4-ィル) -ベンズァミジンを白色の 固体として得る。 00 g of pivaloyl chloride are added and the mixture is stirred at the same temperature for 1 hour. The mixture was partitioned between water and ethyl acetate, the organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate and purified by chromatography on silica gel using dichloromethane: ethyl acetate = 9: 1, 0.97 g of (Z) -N-l-butylcarbonyloxy- 3- (2-S-t-butylcarbonylthio-thiazol-4-yl) -benzamidine is obtained as a white solid.
HNMR (250 MHz, DMSO d6, 6 ppra): 1.26 (s, 9H); 1.32 (s, 9H); 6.70 HNMR (250 MHz, DMSO d6, 6 ppra): 1.26 (s, 9H); 1.32 (s, 9H); 6.70
(s, broad, 2H); 7.47-7.60 (m, IH); 7.65-7.75 (ra, IH); 8.00-8.12 (ra, IH); 8.22-8.30 (ra, IH); 8.50 (s, IH) . (s, broad, 2H); 7.47-7.60 (m, IH); 7.65-7.75 (ra, IH); 8.00-8.12 (ra, IH); 8.22-8.30 (ra, IH); 8.50 (s, IH) .
MS ((ISP): M+H=420.2 MS ((ISP): M + H = 420.2
IR(MIR): -v 1740 and 1688 cm一1 IR (MIR): -v 1740 and 1688 cm one 1
{ィミノ- [3_ (2-メルカプト-チアゾール -4-ィル) -フエ二ル]-メチル } -カルパミ ン酸ァリルエステルの合成 Synthesis of {imino- [3_ (2-mercapto-thiazol-4-yl) -phenyl] -methyl} -carpamic acid aryl ester
20 m 1のィソプロパノールに 0. 95 gの (Z)- N- 1_プチルカルポ-ルォキシ - 3- (2- S-t-ブチルカルボ二ルチオ-チアゾール -4 -ィノレ)-ベンズァミジンを加えた 懸濁液に、 1. 00 gのモレキュラーシープ( A)と 0. 85 gの二塩化錫(II)を 加え、 その混合物を 80° Cで 1時間加熱する。 固形物を濾過により除去し、 母 液を蒸発させる。 残留物を 2 Omlのテトラヒドロフランに溶解する。 得られた 溶液に 0° Cで 5. 64m 1の 2N水酸化ナトリウムを加え、 次に 5分間にわた り、 2m 1のテトラヒドロフランに 0. 60 gのァリルクロ口ホルメートを溶解 した溶液を加える。 混合物を 0° Cで 1時間撹拌する。 反応混合物は、 pH7. 4で水と酢酸ェチルに分配する。 分液し、 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 蒸発させる。 残留物を 5m 1のメタノールに溶解する。 得られた溶液に 0° 。で 5 m 1のアンモュァ飽和メタノール溶液を加え、 混合物をこの温度で 30分間撹 拌する。 溶剤を蒸発させ、 残留物をクロマトグラフィーによりシリカゲル上でへ キサン:酢酸ェチル =1 : 1を用いて精製し、 t-プチルメチルエーテルの下で結 晶化させた後、 0. 138 gの {ィミノ - [3- (2-メルカプト -チアゾール- 4-ィ ル)-フエ二ル]-メチル } -力ルバミン酸ァリルエステルを得る。 A suspension obtained by adding 0.95 g of (Z) -N-1_butylcarboxy-roxy-3- (2-St-butylcarbonylthio-thiazole-4-inole) -benzamidine to 20 ml of isopropanol To this, 1.00 g of molecular sheep (A) and 0.85 g of tin (II) dichloride are added and the mixture is heated at 80 ° C. for 1 hour. The solid is removed by filtration and the mother liquor is evaporated. The residue is dissolved in 2 Oml of tetrahydrofuran. To the resulting solution is added 5.64 ml of 2N sodium hydroxide at 0 ° C., and then over 5 minutes, a solution of 0.60 g of allyl chromate formate in 2 ml of tetrahydrofuran is added. The mixture is stirred at 0 ° C. for 1 hour. The reaction mixture is partitioned between water and ethyl acetate at pH 7.4. Separate, dry the organic layer over magnesium sulfate and evaporate. Dissolve the residue in 5 ml of methanol. 0 ° to the resulting solution. Then 5 ml of an ammonia saturated methanol solution are added and the mixture is stirred for 30 minutes at this temperature. The solvent is evaporated and the residue is purified by chromatography on silica gel with hexane: ethyl acetate = 1: 1, crystallized under t-butyl methyl ether and 0.138 g of { Imino- [3- (2-mercapto-thiazol-4-yl) -phenyl] -methyl} -carboxyl rubamic acid ester is obtained.
HNMR (250 MHz, DMSO d6, δ ppm): 4.58 (d, J=7.2Hz, 2H); 5.18-5.40 (ra, 2H); 5.90-6.10 (m,lH); 7.40 (s, IH) ; 7.5-7.63 (m, IH) ; 7.85-8.02 (m, 2H) ; 8.22- 8.34 (m, IH); 9.20 (s, broad, 2H) ; 13.75 (s, broad, 2H) . HNMR (250 MHz, DMSO d6, δ ppm): 4.58 (d, J = 7.2 Hz, 2H); 5.18-5.40 (ra, 2H); 5.90-6.10 (m, lH); 7.40 (s, IH); 7.5 -7.63 (m, IH); 7.85-8.02 (m, 2H); 8.22- 8.34 (m, IH); 9.20 (s, broad, 2H); 13.75 (s, broad, 2H).
MA calc for C14H13N302S2 C:52.65, H:4.10, N: 13.16 found C:52.80, H:4.37,
N:12.90 MA calc for C 14 H 13 N 3 0 2 S 2 C: 52.65, H: 4.10, N: 13.16 found C: 52.80, H: 4.37, N: 12.90
MS ((ISP): M+H=320.3 MS ((ISP): M + H = 320.3
IR(MIR): v 1619 cm—1 (4R, 5S, 6S)- 3- {4- [3 -(ァリルォキシ力ルポニルァミノ-イミノ-メチル) フエ ニル] -チアゾール- 2 -ィルスルファ二ル} - 4-メチル - 7-ォキソ _6_[(R)_1-トリメ チルシリルォキシ-ェチル )-1 -ァザ-ビシク口 [3.2.0]ヘプト- 2 -ェン -2-カルボン 酸ァリルエステルの合成 IR (MIR): v 1619 cm— 1 (4R, 5S, 6S) -3- 3- [4- [3- (aryloxypropylaminopyrimino-imino-methyl) phenyl] -thiazole-2-ylsulfanyl}-4- Synthesis of methyl-7-oxo _6 _ [(R) _1-trimethylsilyloxy-ethyl) -1 -aza-bis [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylate
5m 1のァセトュトリルに 0. 1 3 gの {ィミノ- [3- (2-メルカプト-チアゾー ル -4-ィル) -フエニル] -メチル } -力ルバミン酸ァリルエステルを懸濁させた懸濁 液に、 0° Cで 0. 0 1 8 gの水素化ナトリウム (鉱油中約 65%) を加え、 その 混合物を 0 ° Cで 3 0分間撹拌する。 得られた混合物に 0. 2 5 9 gの(4R, 5R, 6S) -3- (ビス -フエノキシ -ホスホリルォキシ) -4-メチノレ- 7-ォキソ -6- [ (R) - 1-トリ メチルシリルォキシ-ェチル )-1 -ァザ-ビシク口 [3.2.0]ヘプト- 2-ェン- 2-カルボ ン酸ァリルエステルを加え、 混合物を冷蔵庫 24° Cで 48時間保存する。 反応 混合物は、 1 0%重炭酸ナトリウムと酢酸ェチルに分配される。 有機層を塩水で 洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 ァスピレーター真空下で濃縮する。 残留物 をクロマトグラフィーによりシリカゲル上でへキサン:酢酸ェチル = 1 : 1を用 いて精製して、 0.14gの(4R, 5S, 6S)- 3- {4- [3- (ァリルォキシカルボニルァミノTo a suspension of 0.13 g of {imino- [3- (2-mercapto-thiazol-4-yl) -phenyl] -methyl} -methylarylamine in 5 ml of acetate At 0 ° C., 0.018 g of sodium hydride (about 65% in mineral oil) are added and the mixture is stirred at 0 ° C. for 30 minutes. 0.259 g of (4R, 5R, 6S) -3- (bis-phenoxy-phosphoryloxy) -4-methinole-7-oxo-6-[(R) -1-tri) was added to the resulting mixture. Methylsilyloxy-ethyl) -1-aza-bisic-mouth [3.2.0] Hept-2-ene-2-carboxylate allylic ester is added and the mixture is stored in a refrigerator at 24 ° C. for 48 hours. The reaction mixture is partitioned between 10% sodium bicarbonate and ethyl acetate. The organic layer is washed with brine, dried over magnesium sulfate and concentrated under aspirator vacuum. The residue was purified by chromatography on silica gel using hexane: ethyl acetate = 1: 1 to give 0.14 g of (4R, 5S, 6S) -3- {4- [3- (aryloxycarbonyl). Amino
-イミノ-メチル)—フェエル] -チアゾール- 2-ィルスルファ二ル} -4-メチル- 7 -ォ キソ- 6- [(R) - 1_トリメチルシリルォキシ-ェチル] -1 -ァザ-ビシク口 [3.2.0]ヘプ トー 2_ェンー 2—カルボン酸ァリルエステルを淡黄色の発泡体として得る。 -Imino-methyl) -feel] -Thiazol-2-ylsulfanyl} -4-methyl-7-oxo-6-[(R) -1_trimethylsilyloxy-ethyl] -1 -aza-bisic mouth [3.2.0] heptene toe 2 _ En 2 - obtain carboxylic acid Ariruesuteru as a pale yellow foam.
HNMR (250 fflz, CDC13, δ ppm): -0.11 (s, 9H); 1.12 (d, J=7.5Hz, 3H) ; 1.23 (d, J=6Hz, 3H); 3.20-3.30 (m, 1H); 3.45-3.60 (m, 1H); 4.17-4.30 (ra, 2H); HNMR (250 fflz, CDC1 3, δ ppm): -0.11 (s, 9H); 1.12 (d, J = 7.5Hz, 3H); 1.23 (d, J = 6Hz, 3H); 3.20-3.30 (m, 1H ); 3.45-3.60 (m, 1H); 4.17-4.30 (ra, 2H);
4.64-4.90 (m, 4H); 5.22—5.52 (m, 4H); 5.88-6.10 (m, 2H) ; 7.50-7.60 (m, 1H); 7.70 (s,lH) ; 7.89-7.95 (m, 1H); 8.02—8.10 (ra, 1H); 8.26-8.32 (ra'lH). 4.64-4.90 (m, 4H); 5.22-5.52 (m, 4H); 5.88-6.10 (m, 2H); 7.50-7.60 (m, 1H); 7.70 (s, lH); 7.89-7.95 (m, 1H ); 8.02-8.10 (ra, 1H); 8.26-8.32 (ra'lH).
IR (MIR): v 1774cm— 1
MS (ISP): M+H=641. 4 産業上の利用の可能性 IR (MIR): v 1774cm— 1 MS (ISP): M + H = 641.4 Industrial Potential
本発明の化合物はグラム陽性菌、 とくに MD S A、 MR C N Sに対して優れた 抗菌活性を示し、 抗菌剤として有用である。
The compounds of the present invention exhibit excellent antibacterial activity against Gram-positive bacteria, particularly MDSA and MRCNS, and are useful as antibacterial agents.