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WO2002046161A1 - Derives de l'acide carboxylique substitues - Google Patents

Derives de l'acide carboxylique substitues Download PDF

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WO2002046161A1
WO2002046161A1 PCT/JP2001/010564 JP0110564W WO0246161A1 WO 2002046161 A1 WO2002046161 A1 WO 2002046161A1 JP 0110564 W JP0110564 W JP 0110564W WO 0246161 A1 WO0246161 A1 WO 0246161A1
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WO
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carboxylic acid
pharmaceutically acceptable
hydrates
general formula
Prior art date
Application number
PCT/JP2001/010564
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French (fr)
Inventor
Hiroyuki Miyachi
Kouji Murakami
Original Assignee
Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd.
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Publication date
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Definitions

  • the present invention relates to the treatment of metabolic diseases such as hyperlipidemia, obesity, and diabetes as an agonist for human peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) agonists, particularly human PPAR isoforms.
  • PPAR peroxisome proliferator-activated receptor
  • the present invention relates to a substituted carboxylic acid derivative and an addition salt thereof, a method for producing them, and a pharmaceutical composition containing these compounds.
  • Peroxisome proliferator-activated receptor is a ligand-dependent transcription factor that belongs to the nuclear family of superfamilies, like steroid receptors, retinoid receptors, and thyroid receptors. Three isoforms with different tissue distributions (type, type 5 (or ⁇ ), type a) have been identified in humans and various animal species (roc. Natl. Acad. Sci., 1992). , SI, 4653). Among them, PPARs are distributed in the liver and kidney, etc., which have high catabolism of fatty acids.
  • PPAR ⁇ is ubiquitously expressed in various tissues in the body, mainly in nerve cells. It has been reported that the activation of PPAR5 induces adipocytes to differentiate (/. Io7.C2ei réelle, 1999,, 21920).
  • PPAR (5) activates the reverse cholesterol transfer system
  • high-density lipoproteins also called sterols
  • small low-density lipoproteins which are substrates of oxidized low-density lipoproteins that are the main cause of arteriosclerosis, decrease (roc. Natl. Acad. ., 2001,, 5306).
  • ⁇ a is highly expressed in adipocytes and is involved in adipocyte differentiation (996, ai, 907) o
  • Each isoform of PPAR plays a specific function in specific organs and tissues .
  • fibrate drugs have been widely used as therapeutic drugs for hyperlipidemia, especially for hypertriglyceridemia.
  • PPAR activation has been reported as a mechanism of action of this fibrate (J. Lipid. Res., 19, ai, 907).
  • fibrate-based drugs suppress the increase in body weight and adipose tissue weight in insulin resistant animal models and normalize the decreased glucose tolerance in J. Biol. Z00,215., 16638, Biochem. Biophys. Res. Conunn., 2000, 211, ⁇ >) It has been shown that PPAR is also involved in improving insulin resistance.
  • thiazolidinedione derivatives such as pioglitazone and oral siglisunzone have been reported, but hepatic and cardiac disorders have been reported with these drugs. Management is needed. Therefore, at present, a drug that is sufficiently clinically satisfactory in terms of both its therapeutic effect and side effects such as toxicity has not yet been obtained.
  • PPAR a nuclear transcription factor
  • PPAR directly binds, especially as a human PPAR ligand. If a compound capable of activating human PPAR can be created, it is expected to be used as a drug for the treatment of metabolic diseases by an extremely specific mechanism.
  • W represents a (substituted) lactam ring
  • A represents an alkylene group or an alkylenoxy group
  • X represents 0, S, NH, CH 2
  • Y 1 represents an amino, hydroxyl, or alkoxy group.
  • R represents an alkyl group, a phenyl group, etc.
  • R represents a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, etc.).
  • these compounds differ from the compounds of the present invention in that they do not contain a carbonyl group at the linking moiety and that they contain a lactam ring at the terminal substituent, W. It has not been described that it has human PPARa binding activity and transcriptional activation.
  • A represents an aryl group or a heterocyclic group which may have a substituent, represents an alkylene chain having 1 to 5 carbon atoms, and X 4 represents a bond, an oxygen atom or a sulfur atom.
  • W is a naphtha which may have a substituent A ren ring, a quinoline ring, an indole ring, a benzixoxazole ring or a benzo [b] thiophene ring;
  • R 4 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms;
  • R represents a sulfur atom, and R represents an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms which may have a substituent, an aralkyl group or an aryl group.
  • R 1 represents an aromatic ring, a cycloalkyl group and a heteroaromatic ring
  • R represents an alkyl group
  • R 4 represents hydrogen.
  • R 6 may be linked to a hydrogen atom or ⁇ to form a double bond
  • ⁇ is a carboxyl group, an acyl group, or an optionally substituted alkoxycarbonyl group
  • R represents an optionally substituted acyl group or an alkoxycarbonyl group.
  • R represents a hydrogen atom
  • R 1 D represents a hydrogen atom, an amino group, an alkoxy group, an alkyl group, an aryloxy group or an aralkyloxy group).
  • the structure of these compounds differs from the compounds of the present invention in that the linkage between the ⁇ -containing side chain moiety and the benzene ring is limited to oxygen atoms, and these compounds have a human PPARa binding activity. However, it is not described that it has a transcription activating effect.
  • A represents a hydrogen atom or a fluorine group
  • m represents an integer of 3 to 10
  • n represents an integer of 1 to 6
  • X represents a C0NH group or an NHC0 group
  • R represents a carboxy group.
  • these compounds are structurally different from the compounds of the present invention because they are amino acid derivatives that always contain an amino group which may have a substituent in the Z group, and these compounds bind to human PPAR. No activity or transcriptional activation is described.
  • x represents a hydrogen atom or a fluorine atom
  • these compounds differ in structure from the compounds of the present invention in that the linking mode between the side chain containing a carboxyl group and the benzene ring is limited to an oxygen atom, and the transcriptional activation of PPAH is never satisfactory. Not strong.
  • Atherosclerotic diseases such as ischemic heart disease
  • hyperlipidemia, diabetes mellitus, and hypertension are considered as the main risk factors for this arteriosclerotic disease, and the existence of insulin resistance is considered to be important in the pathology. It is clear that obesity due to the accumulation of visceral fat is deeply involved as a basis. Therefore, there is a clinical need for the development of a therapeutic agent for metabolic diseases that is totally effective and highly safe for these diseases. Disclosure of the invention
  • New substituted carboxylic acid derivative represented by general formula (1) has excellent human ⁇ -binding activity and transcriptional activation And completed the present invention. That is, the present invention relates to the general formula (1)
  • R 1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a lower alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms
  • R 2 represents a lower alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms
  • Alpha moiety is a lower alkyl group having 1 to 4 hydrogen or carbon C0NH -, -CH 2 C0NH -, - thigh C0CH 2 - or - C0NHCH 2 - of
  • X represents an unsubstituted or optionally substituted pyridyl group or a Y-0-Ph group (where Y is an unsubstituted or optionally substituted pyridyl group or an unsubstituted pyridyl group) Represents an optionally substituted pyridazinyl group, and Ph represents a phenylene group), and the substitution position of the carboxylic acid residue
  • the salts of the compound represented by the general formula (1) in the present invention are conventional ones, and include metal salts such as alkali metal salts (eg, sodium salt, calcium salt, lithium salt, etc.), Pharmaceutically acceptable salts such as alkaline earth metal salts (for example, calcium salts, magnesium salts, etc.) and aluminum salts.
  • metal salts such as alkali metal salts (eg, sodium salt, calcium salt, lithium salt, etc.)
  • Pharmaceutically acceptable salts such as alkaline earth metal salts (for example, calcium salts, magnesium salts, etc.) and aluminum salts.
  • alkali metal salts eg, sodium salt, calcium salt, lithium salt, etc.
  • Pharmaceutically acceptable salts such as alkaline earth metal salts (for example, calcium salts, magnesium salts, etc.) and aluminum salts.
  • alkaline earth metal salts for example, calcium salts, magnesium salts, etc.
  • aluminum salts for example, calcium salts, magnesium salts, etc.
  • a pharmaceutically acceptable inorganic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, or an organic acid such as maleic acid, fumaric acid, acetic acid, oxalic acid, tartaric acid, benzenesulfonic acid, etc. No.
  • the compound represented by the general formula U) in the present invention includes propio Optical isomers based on the acid moiety may be included.
  • compounds obtained in the process of synthesizing the compound represented by the general formula (1) include a mixture of geometric isomers. All such isomers and mixtures thereof are included within the scope of the present invention.
  • Each optical isomer can be produced by a stereoselective synthesis method. They can also be produced by reacting an optically active alcohol derivative or an optically active oxazolidinone derivative with a diastereomeric ester derivative or a oxazolidinone derivative by fractional crystallization or chromatography. . Further, they can be produced by a technique of mouth chromatography using a chiral support. '
  • the “lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms” means a linear or branched one having 1 to 4 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, and butyl. No.
  • the “lower alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms” includes straight or branched ones having 1 to 3 carbon atoms such as methoxy, ethoxy, isopropoxy and propoxy.
  • Substituents that are acceptable as “unsubstituted or optionally substituted pyridyl groups” include lower alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, halogen atoms and the like.
  • halogen atom includes a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • Binding mode of A portion of the compound is the above general formula (1) is - NHC0- or - CH 2 a NHC0-, but a hydrogen atom, para substitution position of the carboxylic acid residue portion of the beta 2
  • the compound represented by the general formula (la) is, for example, It can be produced by the following method (Scheme 1),
  • R 1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a lower alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, represents a lower alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, and X represents unsubstituted.
  • optionally substituted pyridyl group or Y-0-Ph group (where Y is unsubstituted or optionally substituted pyridyl group or unsubstituted or substituted group) Represents a good pyridazinyl group, Ph represents a phenylene group), and m represents 0 or 1.
  • R, ⁇ , R X and m are as described above.
  • the reaction in the first step can be carried out with the carboxyl group as it is or after being converted into a reactive derivative.
  • Examples of the “reactivity-inducing group of the carboxyl group” include acid chlorides, acid bromides, acid anhydrides, carbonylimidazole and the like.
  • an alkali metal hydride such as sodium hydride or water as a base is used.
  • the reaction is performed in the presence or absence of an alkali metal hydroxide such as sodium oxide, an alkali metal carbonate such as potassium carbonate, or an organic base such as pyridine or triethylamine. Can do things.
  • reaction is carried out in the carboxylic acid form
  • reaction is carried out in the presence or absence of a base in the presence of a condensing agent in a solvent such as methylene chloride, chloroform, 1,4-dioxane and ⁇ dimethylformamide.
  • a solvent such as methylene chloride, chloroform, 1,4-dioxane and ⁇ dimethylformamide.
  • Examples of the condensing agent include dicyclohexylcarbodiimide, I- [3- (dimethylamino) propyl] -3-ethylcarbodiimide hydrochloride, getyl cyanophosphate, diphenylphosphate azide, carbonyldiimidazole and the like.
  • Examples of the base include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, alkali metal carbonates such as potassium carbonate, and organic bases such as pyridine and triethylamine.
  • Additives include -hydroxybenzotriazole, -hydroxysuccinimide-3,4-dihydroxy-3-hydroxy-1-oxo-1,2,3-benzotriazine, etc. .
  • the reaction can be carried out at a reaction temperature of -20 ° C to 100 ° C, preferably at 0 ° C to 50 ° C.
  • the reaction in the second step can be performed under alkaline conditions.
  • the alkaline conditions lithium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide or a mixture of these alkali metal hydroxides with methanol, ethanol, tetrahydrofuran and the like are used.
  • the reaction can be carried out at a reaction temperature of ⁇ 20 ° C. to 100 ° C., preferably 0 ° C. to 50 ° C.
  • Binding mode of A portion of the compound is the above general formula (1) is - C0NH- or - CH 2 a C0NH-, compounds represented by the general formula R 3 is a hydrogen atom (lb) is, for example, It can be produced by the following method (Scheme 2).
  • ⁇ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a lower alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms
  • R 2 represents a lower alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms
  • X represents A pyridyl group or a ⁇ -0-Ph group which may be substituted or substituted (where Y is an unsubstituted or substituted pyridyl group or an unsubstituted or substituted group) Represents a good pyridazinyl group, Ph represents a phenylene group), and in represents 0 or 1.
  • R 1 and R 2 are as described above, and R 4 represents a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms (Japanese Patent Application No. 2000-158424) and a compound represented by the general formula (5)
  • the reaction in the third step can be carried out by leaving the carboxyl group as it is or by converting it into a reactive derivative.
  • Examples of the “reactivity-inducing group of the carboxyl group” include acid chlorides, acid bromides, acid anhydrides, carbonylimidazole and the like.
  • an alkali metal hydride such as sodium hydride, or water as a base is used.
  • the reaction is carried out in the presence or absence of alkali metal hydroxides such as sodium oxide, alkali metal carbonates such as potassium carbonate, or organic bases such as pyridine and triethylamine. Can do things.
  • the reaction is carried out in the form of a carboxylic acid
  • the reaction is carried out in the presence of a condensing agent in a solvent such as methylene chloride, chloroform, 1,4-dioxane, ⁇ ⁇ -dimethylformamide, and in the presence or absence of a base.
  • a condensing agent include dicyclohexylcarbodiimide,!-[3- (dimethylamino) propyl] -3-ethylcarbodiimide hydrochloride, getyl cyanophosphate, azide diphenylphosphate, carbonyldiimidazole and the like. Is mentioned.
  • Examples of the base include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, alkali metal carbonates such as potassium carbonate, and organic bases such as pyridine and triethylamine.
  • Examples of additives include ⁇ hydroxybenzotriazole, -hydroxysuccinyl, mid ⁇ 3,4-dihydroxy-3-hydroxy-4-oxo-1,2,3-benzotriazine and the like. .
  • the reaction can be carried out at a reaction temperature of -20 ° C to 100 ° C, preferably at 0 DC to 50 ° C.
  • the reaction of the fourth step can be performed under alkaline conditions.
  • the alkaline condition lithium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide or a mixture of these alkali metal hydroxides with methanol, ethanol, tetrahydrofuran and the like are used.
  • the reaction can be carried out at a reaction temperature of ⁇ 20 ° C. to 100 ° C., preferably 0 ° C. to 50 ° C.
  • the compound of the general formula (lc) in which the bonding mode of the A portion is —NHC0CH 2 — and is a hydrogen atom can be synthesized by the following method. (Scheme 3).
  • R represents a hydrogen atom, a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a lower alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, represents a lower alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, and X represents unsubstituted or substituted.
  • the reaction of the fifth step can be carried out with the carboxyl group as it is or after converting it into a reactive derivative.
  • Examples of the “reactive group for carboxyl group” include acid chlorides, acid bromides, acid anhydrides, carbonimidazoles, and the like.
  • a reaction using a reactive derivative in a solvent such as 1,4-dioxane or dimethylformamide, as a base, for example, an alkali metal hydride such as sodium hydride; Perform in the presence or absence of alkali metal hydroxides such as sodium, alkali metal carbonates such as potassium carbonate, or organic bases such as pyridine and triethylamine. Can be.
  • the reaction is carried out in the presence or absence of a base in the presence of a condensing agent in a solvent such as methylene chloride, chloroform, 1,4-dioxane, or dimethylformamide.
  • a condensing agent in a solvent such as methylene chloride, chloroform, 1,4-dioxane, or dimethylformamide.
  • the condensing agent include dicyclohexylcarbodiimide, tri- [3- (dimethylamino) propyl] -3-ethylcarbodiimide hydrochloride, getyl cyanophosphate, azide diphenylphosphate, carbonyldiimidazole and the like. Is mentioned.
  • Examples of the base include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, alkali metal carbonates such as potassium carbonate, and organic bases such as pyridine and triethylamine.
  • Examples of the additives include -hydroxybenzotriazole, -hydroxysuccinimide ⁇ 3,4-dihydrido-3-hydroxyl-4-oxo-1, 2,3-benzotriazine and the like.
  • the reaction of the sixth step can be carried out under alkaline conditions.
  • the alkaline conditions lithium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide or a mixture of these alkali metal hydroxides with methanol, ethanol, tetrahydrofuran and the like are used.
  • the reaction can be carried out at a reaction temperature of ⁇ 20 ° C. to 100 ° C., preferably 0 ° C. to 50 ° C.
  • the bonding mode of the portion A is -CO
  • the compound of the general formula (Id), which is NHCH 2 — and ⁇ 3 is a hydrogen atom, can be produced, for example, by the following method (Scheme 4).
  • R 1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a lower alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms
  • R 2 represents a lower alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms
  • X represents An unsubstituted or optionally substituted pyridyl group or a Y-0-Ph group (wherein Y is an unsubstituted or optionally substituted pyridyl group or an unsubstituted or substituted group) Represents a pyridazinyl group, and Ph represents a phenylene group).
  • R 1 and R 2 are as described above, and R 4 represents a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • R 4 represents a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • the compound can be produced by hydrolyzing the C00R-site of the compound (eighth step).
  • the reaction in the seventh step can be carried out as it is, or after converting the carboxyl group to a reactive derivative.
  • Examples of the “reactivity-inducing group of the carboxyl group” include acid chlorides, acid bromides, acid anhydrides, carbonylimidazole and the like.
  • an alkali metal hydride such as sodium hydride is used as a base in a solvent such as 1,4-dioxane or ⁇ -dimethylformamide.
  • Alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide, alkali metal carbonate such as potassium carbonate, or pyridine, It can be carried out in the presence or absence of an organic base such as ethylamine.
  • reaction When the reaction is carried out in the form of a carboxylic acid, the reaction is carried out in the presence of a condensing agent in a solvent such as methylene chloride, chloroform, 1,4-dioxane or dimethylformamide, in the presence or absence of a base, and further in the presence of a base. It can be carried out in the presence or absence of a.
  • a condensing agent such as methylene chloride, chloroform, 1,4-dioxane or dimethylformamide
  • Examples of the condensing agent include dicyclohexylcarbodimid, 1- [3- (dimethylamino) propyl] -3-ethylcarbodimid hydrochloride, getyl cyanophosphate, diphenyl azide, carbonyldiimidazole. And the like.
  • Examples of the base include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, alkali metal carbonates such as potassium carbonate, and organic bases such as pyridine and triethylamine.
  • Additives include: -Hydroxybenzotriazole, -Hydroxysuccinimide ⁇ 3,4-dihydro-3-hydroxy xy-4-oxo-1, 2,3-benzotriazine And the like.
  • the reaction can be carried out at a reaction temperature of -20 ° C to 100 ° C, preferably 0 ° C to 50 ° C.
  • the reaction in the eighth step can be carried out under alkaline conditions.
  • the alkaline conditions lithium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide or a mixture of these alkali metal hydroxides with methanol, ethanol, tetrahydrofuran and the like are used.
  • the reaction can be carried out at a reaction temperature of ⁇ 20 ° C. to 100 ° C., preferably 0 ° C. to 50 ° C.
  • Examples of the dosage form of the novel compound of the present invention include solid compositions, liquid compositions and other compositions for oral administration, and injections, external preparations and suppositories for parenteral administration.
  • Solid compositions for oral administration include tablets, pills, capsules, powders, granules and the like.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, mouthwashes and the like.
  • Other compositions for oral administration include sp Laying agents are included.
  • Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions.
  • reaction solution is washed with water and a 0.5 fflol / L sodium hydrogencarbonate aqueous solution, and dried over anhydrous sodium sulfate. And concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (eluent; ethyl acetate) to obtain 450 mg (46 ° /) of the title compound as a colorless oil.
  • the insoluble material was washed with a hot-cloth-mouthed form.
  • the aqueous layer was extracted with black-mouthed form after separating the black-mouthed form layer.
  • the mouth forms were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated to give 1.40 g (54%) of the title compound as a milky white powder.
  • Phenol (4.10 g, 43.6-1) and 50 mL of a 50% aqueous sodium hydroxide solution were mixed and stirred for 50 minutes.
  • 2-kuguchi-6-nitropyridine (6.90 g, 43.5 mmol)
  • tetrabutylammonium chloride (1.20 g, 4.32 mmol)
  • 60 mL of benzene were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours.
  • To the reaction solution Water was added and extracted with methylene chloride. The extract was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated to give 8.77 g (93) of the title compound as a brown powder.
  • the substituted carboxylic acid derivative represented by the general formula (1) which is a compound of the present invention, a pharmaceutically acceptable salt thereof and a hydrate thereof have a transcription activating effect on human PPAR and have hyperlipidemia and arteriosclerosis. It is useful as an agent for preventing and treating metabolic diseases such as diabetes and obesity.
  • the transcription activating effect of the compound of the present invention on human PPAR is confirmed by the following test methods.

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Description

曰月 糸田 β 置換カルボン酸誘導体 技術分野
本発明はヒ トペルォキシゾーム増殖薬活性化受容体（PPARと略す） ァゴニス ト、 特にヒ ト PPAR アイソフォームに対するァゴニス ト と して高脂血症や肥満症、 糖尿病等の代謝性疾患の治療に有効な置換 カルボン酸誘導体とその付加塩及びこれらの製造方法並びにこれら の化合物を含有する医薬組成物に関する。 背景技術
ペルォキシゾーム増殖薬活性化受容体（PPAR)はステロイ ド受容体、 レチノィ ド受容体やサイロイ ド受容体等と同様核内受容体スーパー ファミ リ一に属するリガンド依存性の転写因子であり、 これまでに 組織分布を異にする三つのアイ ソフォーム（ひ型、 5 (又は^ )型、ァ 型）がヒ トをはじめ種々の動物種で同定されている（ roc. Natl. Acad. Sci., 1992， SI, 4653)。 この内 PPARひは脂肪酸の異化能の 高い肝臓や腎臓等に分布しており、 特に肝臓において高発現が認め ら
Figure imgf000003_0001
1995, 121, 354)、 脂肪酸の代謝や細胞内輸 送に関連する遺伝子 （例えばァシル CoA合成酵素、 脂肪酸結合タン パク質ゃリポ蛋白リパーゼ） 及びコレステロールや中性脂質の代謝 に関連するアポリポ蛋白（AI、AII、CIII 等）遺伝子の発現を制御して いる。 PPAR δは神経細胞を中心として生体内各組織に普遍的に発現 している。 P PAR 5の活性化により脂肪細胞が分化誘導される事が報 告されている（ /. io7.C2ei»., 1999, ,21920)。 また PPAR(5の活性 化によりコレステロールの逆転送系が活性化されその結果善玉コレ ステロールとも呼ばれる高比重リポたんぱく質が増加し、 一方動脈 硬化症の主因である酸化低比重リポたんぱく質の基質である小型低 比重リポたんぱく質が減少する事も報告されている（ roc. Natl. Acad. Sci.， 2001， ， 5306)。 ΡΡΑβァは脂肪細胞に高発現してい て脂肪細胞の分化に関与している（ 996, ai, 907)o この様に PPARの各アイソフォームは特定の臓器や組織において特異 的な機能を果たしている。
また、 PPAR のノ ックァゥ トマウスは加齢に伴い高中性脂肪血症 及び低血糖症を呈し、 さらに白色脂肪細胞の増加を主とした肥満に なる事が報告されており（ ^ . 1998, ， 29577, J. Clin. JiJFesi., 1998, 102., 1083, oc. Natl. Acad. Sci.， 1999, ， 747 3)、PPARひが血中脂質（コレステロール及び中性脂質）や血中グルコ一 スの恒常性及びエネルギーバランスの調節において重要な役割を果 たしている事が強く示唆されている。
ところで、 従来よ り高脂血症治療薬、 特に高ト リグリセライ ド血 症治療薬してフィ ブラ一ト系薬剤が汎用されている。このフィ ブラー ト系薬剤の作用機作として PPAR の活性化が報告されている（ J.Lip id. Res. ,19 , ai,907)。 更にフイ ブラー ト系薬剤がイ ンス リ ン抵 抗性モデル動物において体重や脂肪組織重量の増加抑制、 更には低 下した耐糖能を正常化させる事が報告されており J.Biol.CheiB.，Z0 00,215., 16638, Biochem .Biophys. Res. Conunn. ,2000,211, ^>) PP ARひがインスリン抵抗性の改善にも関与している事が示されている。
しかしフイ ブラー ト系薬剤の示す PPAR 活性化作用は弱く、 効力 の面で決して満足のいく ものではない。 またフィ ブラート系薬剤に 関しては胃腸障害、発疹、頭痛、肝機能障害、腎機能障害や胆石等の 種々の副作用が報告されていて、 その原因としてフイ ブラー ト系薬 剤の示す種々の非特異的な作用が原因と考えられており、特異的なメ 力ニズムによる代謝性疾患治療薬の開発が望まれている。
PPARァ活性化薬に関してはピオグリタゾン、 口シグリ夕ゾンなど のチアゾリジンジオン誘導体が上巿されているが、 これらの薬物で は肝障害や心障害が報告されており、 使用にあたり十分な注意及び 厳密な管理が必要とされている。 従ってその治療効果及び毒性等の 副作用の両面で未だ十分に臨床上満足のできる薬物は得られていな いのが現状である。
PPAR i活性化薬に関しては L- 165041や GW501516なる化合物が知ら れているが文献的紹介に留まっており、 上市されるには至っていな い o
Figure imgf000005_0001
L-I 65041 GW501516
PPAR という核内転写因子の糖代謝、 脂質代謝調節機構に関する役割 及び高脂血症や肥満症、 糖尿病等の病態との関わり を考えると、 PP AR特にヒ ト型 PPAR リガン ドとして直接結合してヒ ト型 PPARを活性 化しう る化合物を創製する事ができれば極めて特異的なメ力ニズム による代謝性疾患治療薬としての医薬用途が期待される。
本発明の置換カルボン酸誘導体の類似構造化合物と しては以下に 示す化合物群等が報告されている。
公開特許公報 特開平 11 -158144 号 （エスエス製薬株式会社） に 血糖低下作用及び脂質低下作用を有する -置換フエニルプロピオン 酸誘導体として
一般式（A)
Figure imgf000006_0001
(式中、 Wは（置換）ラクタム環を表し、 Aはアルキレン基またはアルキ レンォキシ基を表し、 X は 0、 S、 NH、 CH2 を表し、 Y1はァミノ基、 水 酸基又はアルコキシ基を表し、 は水素原子又はアルキル基等を表 し、 R はアルキル基またはフヱニル基等を表し、 R は水素原子、 ァ ルキル基またはアルコキシ基等を表す）で表される化合物が報告され ている。
しかしながらこれらの化合物は連結部分の Αにカルボニル基ゃァ ミ ド基を含まない点及び末端置換基である Wにラクタム環を含む点 で本発明の化合物とは構造が異なり、またこれらの化合物がヒ ト PPA R a結合活性、転写活性化作用を有する事は記述されていない。
国際公開番号 W098/28254号（日本ケミ ファ株式会社） に血糖降下 作用を有する化合物と して
一般式（B )
Figure imgf000006_0002
(B)
(式中、 A は置換基を有していても良いァリ一ル基又は複素環基を 表し、 は炭素数 1 から 5のアルキレン鎖を表し、 X4は結合手、酸素 原子または硫黄原子を表し、 W は置換基を有していても良いナフタ レン環、キノ リン環、ィンドール環、ベンズィソキサゾール環又はベン ゾ [b ]チォフェン環を表し、 R4は水素原子または炭素数 1から 8のァ ルキル基を表し、 X—は酸素原子または硫黄原子を表し、そして R は 置換基を有していても良い炭素数 1から 8のアルキル基、ァラルキル 基またはァリール基を表す） で表される化合物が報告されている。
しかしながら れらの化合物は連結部分の γ 2及び X4にカルボ ル基ゃァミ ド基を含まない点及びプロピオン酸の 3位に結合する は複素環である点で本発明の化合物とは構造が異なり、またこれらの 化合物がヒ ト PPAR a結合活性、転写活性化作用を有する事は記述さ れていない。
国際公開番号 W098/07699号（日本たばこ産業株式会社） に血糖降 下作用及び脂質低下作用を有するプロピオン酸誘導体として 一般式（C )
Figure imgf000007_0001
(C)
(式中、 βは ！) 1及び D2で示される置換基を表し、 R1は芳香族環、 シク 口アルキル基及び複素芳香族環を表し、 R はアルキル基を表し、 R 4 は水素原子またはアルキル基を表し、 R 6は水素原子または Γと連 結して二重結合を形成していても良く、 β はカルボキシル基、ァシル 基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、アルキル基、 ァリールォキシカルボニル基、ァラルキルォキシカルボニル基、カル バモイル基、 NHR 基及び OR 基を表し、 R は置換基を有していても良 いァシル基及びアルコキシカルボ二ル基を表し、 R は水素原子、アル キル基、アルコキシカルボ二ル基を表し、 R 1 Dは水素原子、ァミノ基、 アルコキシ基、アルキル基、ァリールォキシ基及びァラルキルォキシ 基を表す）で表される化合物が報告されている。
しかしながらこれらの化合物の βを含む側鎖部分のベンゼン環と の連結様式は酸素原子に限定されている点で本発明の化合物とは構 造が異なり、 またこれらの化合物がヒ ト PPAR a結合活性、転写活性 化作用を有する事は記述されていない。
公開特許公報 昭 63- 91354号 （山之内製薬株式会社） にロイコ ト リエン受容体作動作用を有するカルボン酸誘導体として
一般式（E )
Figure imgf000008_0001
OR
《E)
(式中、 Aは水素原子またはフヱ二ル基を表し、mは 3から 10の整数を 表し、nは 1 から 6の整数を表し、 Xは C0NH基或いは NHC0基を表し、 R はカルボキシ低級アルキル基又はカルボキシ低級アルキル力ルバ モイル基（但し、 Aがフェニル基の時は βはカルボキシ低級アルキル 力ルバモイル低級アルキル基である）を表す）で表される化合物が報 告されている。
しかしながらこれらの化合物は β基部分には全てにカルボニル基 が存在するので本発明の化合物とは構造が異なり、 またこれらの化 合物がヒ ト P P AR α結合活性、転写活性化作用を有する事は記述され ていない。
US5227490 号 （メルク株式会社） にフイ ブリノ一ゲン受容体拮抗 作用を有するカルボン酸誘導体として
一般式（F )
Z一 Y—X
(F)
(式中、 は水素原子、 -6アルキル基、ァリール C4— 1 Qアルキル基、 ァリ一ル基、力ルボキシル基、 0ぃ6アルコキシ基、カルボキシ CQ— 6アル キル基、力ルボキシ CQ-6アルコキシ基、ヒ ドロキシ（^-6アルキル基、 C ぃ4アルキルスルホニル C0-6アルキル基、 C0-4アルキルアミノ C0-6ァ ルキル基、ァリール CQ_1 Gアルキルアミノ CG_6アルキル基、 C2-1 Gァシ ルァミノ （ 6アルキル基、 カルボアルコキシ CQ_6アルキル基又は ハロゲン原子を表し、 R2は同一または相異なって水素原子 ヽロゲン 原子、ヒ ド口キシル基、 c — 6アルコキシ基、ァリ一ル （ 4アルキル基、 ァリール CQ_6アルコキシ基、 置換基を有していても良い d-6アルキ ル基を表し、 R3は水素原子、 (^_6アルキル基またはァリール （^-1 ()ァ ルキル基を表し、 Xは酸素原子、硫黄原子、 SO基、 S02基、 CO基、 NlfCO基、 C0NR4基、 CH2基、 CH二 CH基、 NlfCS基を表し、 Yは無置換または置換基を 有していても良い （^_1 ()アルキル基、 C4— 8シク口アルキル基、ァリ一 ル基、 CQ_3アルキルァリール CQ-3アルキル基、 CQ_3アルキルァリール C
0-3アルキルカルボニル基、 CQ-3アルキルァリ一ル C0-3アルキルカルボ キシアミ ド基、 Co_3アルキルァリールォキシ Co_3アルキル基、 C0NH基、 NHC0基または（CH2)m- Q-(CH2)n基（但し、 Qは酸素又は硫黄から選ば れる 1から 3種類のへテロ原子を含む C3_8員環複素環を表し、] 11 と n は 0から 4である）を表し、 Zは NR— R5基 （但し、 ITと R5は同一または 相異なって水素原子、 (ぃ6アルキル基、ァリール アルキル基で アルキル基は無置換または d _4アルコキシ基、カルボキシ Cfl-6アル キル基、ヒ ドロキシル基、ノヽロゲン原子または窒素、酸素及び硫黄より 選択される 1-3のへテロ原子を含む 4-9員環の単環又はビシクロ環 で置換されていても良い） または置換基を有していても良いグァニ ジノ基を表す）で表される化合物が報告されている。
しかしながらこれらの化合物は Z基部分に全て置換基を有してい ても良いアミノ基を必ず含むアミノ酸誘導体である事から本発明の 化合物とは構造が異なり、またこれらの化合物がヒ ト PPARひ結合活 性、転写活性化作用を有する事は記述されていない。
PPARひ作動作用を報告している特許に関しては、 国際公開番号 W0 97/2504 号 （スミスクラインビ一チヤム株式会社） に PPARひ及び Ρ PARァ作動作用を有する化合物として
一般式 （G)
Figure imgf000010_0001
(式中、: は 2-ベンズォキサゾリル基または 2-ピリジル基を表し、 β はメ トキシメチル基または ト リフルォロメチル基を表す）で表され る化合物が報告されている。 しかしながらこれらの化合物はカルボ キシル基を含む側鎖とベンゼン環の連結様式がメチレン基に限定さ れている点で本発明の化合物とは構造が異なり、更にヒ ト PPARひ結 合活性、 転写活性化作用を有する事は記述されていない。
国際公開番号 W097/36579 (グラクソゥヱルカム株式会社) に ΡΡΑ β «作動作用を有する化合物と して 一般式 （H)
Figure imgf000011_0001
(H)
(式中、 xは水素原子またはフッ素原子を表す）で表される化合物が報 告されている。
しかしながらこれらの化合物はカルボキシル基を含む側鎖とベン ゼン環の連結様式が酸素原子に限定されている点で本発明の化合物 とは構造が異な り、又 PPAH の転写活性化作用も決して満足のいく 強さではない。
食生活やライ フスタイルの急激な変化に伴い虚血性心疾患などの 動脈硬化性疾患の頻度が増加し問題となっている。 この動脈硬化性 疾患の主たる危険因子と して高脂血症、 糖尿病、 高血圧が考えられ ており、 その病態にはイ ンス リ ン抵抗性の存在が重要であるとされ ているが、 その成因基盤として内臓脂肪の蓄積による肥満が深く関 与している事が明らかとなっている。 そこでこれらの疾患に対し総 合的に有効でかつ安全性の高い代謝性疾患治療薬の開発が臨床上望 まれている。 発明の開示
本発明者らは、代謝性疾患治療薬として有効性及び安全性の高い構 造上新規な薬物の創製を目的としてかかるヒ ト PPARの特異的な役割 に着目 し、鋭意研究を重ねた結果下記一般式（1 )で表される新規置換 カルボン酸誘導体が優れたヒ ト ΡΡΑβ結合活性並びに転写活性化作用 を有する事を見出し本発明を完成した。 即ち本発明は一般式（1 )
Figure imgf000012_0001
[式中、 R1は水素原子、 炭素数 1 から 4 の低級アルキル基または炭 素数 1 から 3の低級アルコキシ基を表し、 R 2は炭素数 1から 3の低 級アルコキシ基を表し、 β 3は水素原子または炭素数 1 から 4の低級 アルキル基を表し、 Α部分は- NHC0-、 - CH2NHC0-、 - C0NH -、 -CH2C0NH -、 -腿 C0CH2-または- C0NHCH2-の連結様式を表し、 Xは無置換ないし 置換基を有していても良いピリジル基または Y- 0- Ph基（但し Yは無 置換ないし置換基を有していても良いピリジル基または無置換ない し置換基を有していても良いピリダジニル基を表し、 Phはフエニレ ン基を表す）を表し、カルボン酸残基部分の置換位置は A置換基ある いは R 置換基のパラ位である ]で表される置換カルボン酸誘導体及 びその薬剤上許容される塩並びにその水和物に関する。
本発明における一般式（1 )で表される化合物の塩類は慣用のもので あって、 金属塩例えばアル力 リ金属塩 （例えばナ ト リ ウム塩、 カ リ ゥム塩、 リチウム塩など） 、 アルカ リ土類金属塩 (例えばカルシゥ ム塩、 マグネシウム塩など） 、 アルミニウム塩等薬理学的に許容し う る塩が挙げられる。また本発明における一般式（1 )で表される化合 物及びその合成過程において得られる化合物の中には酸付加塩とす る事ができる化合物が存在するが、 その場合の酸としては薬理学的 に許容し得る無機酸、 例えば塩酸、 硫酸、 臭化水素酸、 リ ン酸、 あ るいは有機酸、 例えばマレイ ン酸、 フマル酸、 酢酸、 シユウ酸、 酒 石酸、 ベンゼンスルホン酸等が挙げられる。
また、 本発明における一般式 U )で表される化合物には、 プロピオ ン酸部分に基づく光学異性体が含まれる事がある。 また一般式（1 ) で表される化合物の合成の過程で得られる化合物の中には幾何異性 体の混合物が含まれる場合がある。 そのような異性体及びそれらの 混合物はすべてこの発明の範囲内に含まれるものである。
各光学異性体は立体選択的な合成法により製造する事ができる。 またそれらは光学活性なアルコール誘導体や光学活性なォキサゾリ ジノン誘導体と反応させて得られるジァステレオマリ ヅクなエステ ル誘導体ゃォキサゾリジノン誘導体を分別結晶又はクロマトグラフィ —の手法により分離する事によ り製造する事もできる。 さらにそれ らはキラル支持体を使用するク口マ トグラフィ 一の手法により製造 する事もできる。 '
本発明の一般式（1 )において、 「炭素数 1から 4の低級アルキル基」 とは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル等の直鎖 も しくは分岐した炭素数 1から 4のものが挙げられる。
「炭素数 1 から 3の低級アルコキシ基」 とは、 メ トキシ、 ェ トキ シ、 イ ソプロボキシ、 プロポキシ等の直鎖も しくは分岐した炭素数 1 から 3のものが挙げられる。
「無置換または置換基を有していても良いピリジル基」 で許容され る置換基は炭素数 1 から 4の低級アルキル基、 ハロゲン原子等が挙 げられる。
「無置換または置換基を有していても良いピリダジニル基」 で許容 される置換基はハロゲン原子等が挙げられる。
「ハロゲン原子」 とは、 フ ッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素 原子が挙げられる。
上記一般式（1 )である化合物のうち A部分の結合様式が- NHC0-また は - CH2NHC0-であり、 が水素原子であり、 カルボン酸残基部分の置 換位置が β2のパラ位である一般式（la)で表される化合物は例えば以 下の方法によ り製造することができる（スキーム 1 ) ,
Figure imgf000014_0001
スキーム 1
Figure imgf000014_0002
[式中、 R1は水素原子、 炭素数 1 から 4 の低級アルキル基または炭 素数 1 から 3の低級アルコキシ基を表し、 は炭素数 1から 3の低 級アルコキシ基を表し、 X は無置換ないし置換基を有していても良 いピリジル基または Y- 0- Ph基（但し Yは無置換ないし置換基を有し ていても良いピリジル基または無置換ないし置換基を有していても 良いピリダジニル基を表し、 Ph はフヱニレン基を表す）を表し、 m は 0 または 1 を表す]で示される化合物は一般式（2 )
Figure imgf000015_0001
[式中、 II1、 R2は前述の通りであり、 は炭素数 1 から 4の低級ァ ルキル基を表す]で表される化合物（特願 2000- 157600 )と一般式（3 )
X— (CHゥ)一 ΝΗ
m '2 (3)
[式中、 X及び mは前述の通り ]で表される化合物を反応させる （第 一工程） 事によ り合成することができる一般式（la ' )
Figure imgf000015_0002
[式中、 R、 β、 R X及び mは前述の通り ]で表される化合物の CO
OR4部位を加水分解する （第二工程）事により製造する事ができる。
第一工程の反応はカルボキシル基をそのままで、 または反応性の 誘導体に変換して実施する事ができる。
「カルボキシル基の反応性誘導基」と しては酸塩化物、酸臭化物、 酸無水物、 カルボ二ルイ ミダゾール等が挙げられる。 反応性誘導体 を用いた反応の場合には、 1，4-ジォキサン、 ^ -ジメチルホルムァ ミ ド等の溶媒中、 塩基として例えば水素化ナ ト リ ウムのようなアル 力 リ金属水素化物、 水酸化ナ ト リ ゥムのようなアル力 リ金属水酸化 物、 炭酸カ リウム等のアルカ リ金属炭酸塩、 またはピリジン、 ト リ ェチルァミ ンのような有機塩基の存在下または非存在下に実施する 事ができる。 カルボン酸体のままで反応を行う場合には塩化メチレン、 クロ口 ホルム、 1 , 4-ジォキサン、 ^ ジメチルホルムアミ ド等の溶媒中縮 合剤の存在下塩基の存在下または非存在下で更には添加剤の存在下 または非存在下実施する事ができる。
縮合剤としては例えばジシクロへキシルカルボジィ ミ ド、： I- [ 3- (ジ メチルァミ ノ）プロピル] - 3-ェチルカルボジィ ミ ド塩酸塩、シァノ リ ン酸ジェチル、 ジフエニルリン酸アジ ド、 カルボニルジイ ミダゾー ル等が挙げられる。 塩基としては例えば水酸化ナ ト リ ゥムのような アルカ リ金属水酸化物、 炭酸カ リ ウム等のアルカ リ金属炭酸塩、 ま たはピリジン、 ト リェチルァミ ンのような有機塩基が挙げられる。 添加剤としては -ヒ ドロキシベンゾ ト リァゾール、 -ヒ ドロキシ スクシンイ ミ ドゃ 3, 4-ジヒ ドロ- 3-ヒ ド口キシ- 4-ォキソ -1 , 2, 3-ベ ンゾ ト リァジン等が挙げられる。反応温度としては- 20°Cから 100°C にて、 好適には 0°Cから 50°Cにて実施する事ができる。
第二工程の反応はアル力 リ性条件下で行う事ができる。 アルカ リ 性条件としては水酸化リチウム、 水酸化ナ ト リウム、 水酸化力 リ ウ ム及びこれらアルカ リ金属水酸化物とメタノール、 エタノール、 テ トラヒ ドロフラン等の混合物等が用いられる。 反応温度と しては - 2 0°Cから 100°Cにて、好適には 0°Cから 50°Cにて実施する事ができる。
上記一般式（1 )である化合物のうち A部分の結合様式が- C0NH-また は- CH2C0NH-であり、 R3が水素原子である一般式（lb )で表される化合 物は例えば以下の方法により製造することができる（スキーム 2 )。
Figure imgf000017_0001
→
第四工程
Figure imgf000017_0002
(1b)
スキーム
すなわち一般式（lb )
(1b)
Figure imgf000017_0003
[式中、 β は水素原子、 炭素数 1 から 4 の低級アルキル基または炭 素数 1 から 3の低級アルコキシ基を表し、 R2は炭素数 1 から 3の低 級アルコキシ基を表し、 X は無置換ないし置換基を有していても良 いピリジル基または Υ- 0- Ph基（但し Yは無置換ないし置換基を有し ていても良いピリジル基または無置換ないし置換基を有していても 良いピリダジニル基を表し、 Ph はフヱニレン基を表す）を表し、 in は 0 または 1 を表す]で示される化合物は一般式（4)
Figure imgf000017_0004
[式中、 R1及び R2は前述の通りであ り、 R4は炭素数 1 から 4の低級 アルキル基を表す]で表される化合物（特願 2000- 158424)と一般式（5 )
Figure imgf000018_0001
[式中、 X及び mは前述の通り ] で表される化合物を反応させる （第 三工程） 事によ り合成する事ができる一般式（lb， ) (1 b.)
Figure imgf000018_0002
[式中、 II1、
Figure imgf000018_0003
β4、 X及び mは前述の通り ]で表される化合物の CO OR4部位を加水分解する （第四工程）事により製造する事ができる。
第三工程の反応はカルボキシル基をそのままで、 または反応性の 誘導体に変換して実施する事ができる。
「カルボキシル基の反応性誘導基」と しては酸塩化物、酸臭化物、 酸無水物、 カルボ二ルイ ミダゾール等が挙げられる。 反応性誘導体 を用いた反応の場合には、 1 , 4-ジォキサン、 ^ -ジメチルホルムァ ミ ド等の溶媒中、 塩基として例えば水素化ナ ト リ ウムのようなアル 力 リ金属水素化物、 水酸化ナ ト リ ゥムのようなアル力 リ金属水酸化 物、 炭酸カ リ ウム等のアルカリ金属炭酸塩、 またはピリジン、 ト リ ェチルァミ ンのような有機塩基の存在下または非存在下に実施する 事ができる。
カルボン酸体のままで反応を行う場合には塩化メチレン、 クロ口 ホルム、 1 , 4-ジォキサン、 ^ ^-ジメチルホルムアミ ド等の溶媒中縮 合剤の存在下塩基の存在下または非存在下で更には添加剤の存在下 または非存在下実施する事ができる。 縮合剤としては例えばジシクロへキシルカルボジィ ミ ド、； !-[3- (ジ メチルァミノ）プロピル]- 3-ェチルカルボジィ ミ ド塩酸塩、シァノ リ ン酸ジェチル、 ジフヱニルリ ン酸アジ ド、 カルボニルジイ ミダゾ一 ル等が挙げられる。 塩基としては例えば水酸化ナ ト リ ウムのような アルカ リ金属水酸化物、 炭酸カ リ ウム等のアルカ リ金属炭酸塩、 ま たはピリジン、 ト リェチルァミ ンのような有機塩基が挙げられる。 添加剤と しては ^ヒ ドロキシベンゾト リアゾール、 -ヒ ドロキシ スクシンィ，ミ ドゃ 3,4-ジヒ ドロ- 3-ヒ ドロキシ- 4-ォキソ -1,2, 3-ベ ンゾ ト リァジン等が挙げられる。反応温度としては- 20°Cから 100°C にて、 好適には 0DCから 50°Cにて実施する事ができる。
第四工程の反応はアル力 リ性条件下で行う事ができる。 アルカリ 性条件としては水酸化リチウム、 水酸化ナ ト リウム、 水酸化力 リ ウ ム及びこれらアルカ リ金属水酸化物とメタノール、 エタノール、 テ トラヒ ドロフラン等の混合物等が用いられる。 反応温度と しては - 2 0°Cから 100°Cにて、好適には 0°Cから 50°Cにて実施する事ができる。
次に本発明の上記一般式（1)である化合物のうち A部分の結合様式 が- NHC0CH2 -であ り、 が水素原子である一般式（lc)の化合物は以下 の方法により合成する事ができる（スキーム 3)。
Figure imgf000020_0001
スキーム 3 すなわち、 一般式（lc )
Figure imgf000020_0002
[式中、 R は水素原子、 炭素数 1 から 4の低級アルキル基または炭 素数 1 から 3の低級アルコキシ基を表し、 は炭素数 1から 3の低 級アルコキシ基を表し、 X は無置換ないし置換基を有していても良 いピリジル基または Y-0- Ph基（但し Yは無置換ないしは置換基を有 していても良いピリジル基または無置換ないし置換基を有していて も良いピリダジニル基を表し、 Phはフエ二レン基を表す）を表す]で 示される化合物は一般式（6 )
OR 4 (6) [式中、 R1及び R2は前述の通りであり、 は炭素数 1から 4の低級 アルキル基を表す]で表される化合物（特願 2000- 158424 )と一般式（7 )
X— H2 (7)
[式中、 X は前述の通り ] で表される化合物を反応させる （第五ェ 程） 事によ り合成する事ができる一般式（l c， )
Figure imgf000021_0001
物の C00R— 部位を加水分解する （第六工程） 事により製造する事ができる。
第五工程の反応はカルボキシル基をそのままで、 または反応性の 誘導体に変換して実施する事ができる。
「カルボキシル基の反応性誘導基」としては酸塩化物、酸臭化物、 酸無水物、 カルボ二ルイ ミダゾール等が挙げられる。 反応性誘導体 を用いた反応の場合には、 1，4-ジォキサン、 ジメチルホルムァ ミ ド等の溶媒中、 塩基として例えば水素化ナ ト リ ゥムのようなアル 力 リ金属水素化物、 水酸化ナ ト リ ゥムのようなアル力 リ金属水酸化 物、 炭酸カ リウム等のアルカ リ金属炭酸塩、 またはピリジン、 ト リ ェチルァミ ンのような有機塩基の存在下または非存在下に実施する 事ができる。
力ルポン酸体のままで反応を行う場合には塩化メチレン、 クロロホ ルム、 1 , 4-ジォキサン、 , -ジメチルホルムアミ ド等の溶媒中縮合 剤の存在下塩基の存在下または非存在下で更には添加剤の存在下ま たは非存在下実施する事ができる。 縮合剤と しては例えばジシク口へキシルカルボジィ ミ ド、 卜 [ 3- (ジ メチルァミ ノ）プロピル] - 3-ェチルカルボジィ ミ ド塩酸塩、シァノ リ ン酸ジェチル、 ジフエニルリン酸アジ ド、 カルボニルジイ ミダゾー ル等が挙げられる。 塩基としては例えば水酸化ナ ト リ ウムのような アルカ リ金属水酸化物、 炭酸カ リウム等のアルカ リ金属炭酸塩、 ま たはピリジン、 ト リェチルァミ ンのような有機塩基が挙げられる。 添加剤としては -ヒ ドロキシベンゾ ト リアゾール、 -ヒ ドロキシ スクシンイ ミ ドゃ 3 , 4-ジヒ ド口- 3-ヒ ド口キシ- 4-ォキソ - 1 , 2 , 3-ベ ンゾ ト リァジン等が挙げられる。反応温度としては- 20°Cから 100°C にて、 好適には 0°Cから 50°Cにて実施する事ができる。
第六工程の反応はアル力 リ性条件下で行う事ができる。 アル力 リ 性条件としては水酸化リチウム、 水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化力 リ ウ ム及びこれらアルカ リ金属水酸化物とメタノール、 エタノール、 テ トラヒ ドロフラン等の混合物等が用いられる。 反応温度と しては -2 0°Cから 100°Cにて、好適には 0°Cから 50°Cにて実施する事ができる。
また、 上記一般式（1 )である化合物のうち A部分の結合様式が- CO
NHCH2 -であり、 β3 が水素原子である一般式（Id )の化合物は例えば以 下の方法により製造することができる（スキーム 4 )。
Figure imgf000023_0001
(8)
第八工程
Figure imgf000023_0002
(1d)
スキーム 4 すなわち、 一般式（Id)
Figure imgf000023_0003
[式中、 R 1は水素原子、 炭素数 1 から 4 の低級アルキル基または炭 素数 1から 3の低級アルコキシ基を表し、 R2は炭素数 1から 3の低 級アルコキシ基を表し、 X は無置換ないし置換基を有していても良 いピリジル基または Y- 0- Ph基（但し Yは無置換ないしは置換基を有 していても良いピリジル基または無置換ないし置換基を有していて も良いピリダジニル基を表し、 Phはフヱニレン基を表す）を表す]で 示される化合物は一般式（8 ) 22
Figure imgf000024_0001
[式中、 R1及び R2は前述の通りであ り、 R4は炭素数 1から 4の低級 アルキル基を表す〕で表される化合物 （特許出願 2000- 158424 )と一 般式（9 )
Figure imgf000024_0002
[式中、 X は前述の通り ] で表される化合物を反応させる （第七ェ 程） 事によ り合成する事ができる一般式（Id' )
(1d，)
Figure imgf000024_0003
[式中、 R、 R、 R4及び Xは前述の通り ]で表される化合物の C00R— 部位を加水分解する （第八工程） 事により製造する事ができる。
第七工程の反応はカルボキシル基をそのままで、 または反応性の 誘導体に変換して実施する事ができる。
「カルボキシル基の反応性誘導基」と しては酸塩化物、酸臭化物、 酸無水物、 カルボ二ルイ ミダゾール等が挙げられる。 反応性誘導体 を用いた反応の場合には、 1 , 4-ジォキサン、 ^ -ジメチルホルムァ ミ ド等の溶媒中、 塩基と して例えば水素化ナ ト リ ウムのようなアル 力 リ金属水素化物、 水酸化ナ ト リ ゥムのようなアル力 リ金属水酸化 物、 炭酸カ リ ウム等のアルカ リ金属炭酸塩、 またはピリジン、 ト リ ェチルァミンのような有機塩基の存在下または非存在下に実施する 事ができる。
カルボン酸体のままで反応を行う場合には塩化メチレン、 クロロホ ルム、 1 , 4-ジォキサン、 ジメチルホルムアミ ド等の溶媒中縮合 剤の存在下塩基の存在下または非存在下で更には添加剤の存在下ま たは非存在下実施する事ができる。
縮合剤と しては例えばジシク口へキシルカルボジィ ミ ド、 1 - [ 3- (ジ メチルァミノ）プロピル] - 3-ェチルカルボジィ ミ ド塩酸塩、シァノ リ ン酸ジェチル、 ジフエニルリ ン酸アジ ド、 カルボニルジイ ミダゾー ル等が挙げられる。 塩基としては例えば水酸化ナ ト リ ゥムのような アルカ リ金属水酸化物、 炭酸カ リ ウム等のアルカ リ金属炭酸塩、 ま たはピリジン、 ト リェチルァミ ンのような有機塩基が挙げられる。 添加剤と しては -ヒ ドロキシベンゾ ト リアゾ一ル、 -ヒ ドロキシ スクシンィ ミ ドゃ 3，4-ジヒ ドロ -3-ヒ ド口キシ- 4-ォキソ - 1 , 2 , 3-ベ ンゾ ト リァジン等が挙げられる。反応温度としては- 20°Cから 100°C にて、 好適には 0 °Cから 50°Cにて実施する事ができる。
第八工程の反応はアル力 リ性条件下で行う事ができる。 アル力 リ 性条件としては水酸化リチウム、 水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化力 リ ウ ム及びこれらアルカリ金属水酸化物とメタノール、 エタノール、 テ トラヒ ドロフラン等の混合物等が用いられる。 反応温度としては - 2 0°Cから 100°Cにて、好適には 0 °Cから 50 °Cにて実施する事ができる。
本発明の新規化合物の投与形態と しては、 経口投与のための固体 組成物、 液体組成物及びその他の組成物及び非経口投与のための注 射剤、 外用剤、 .坐剤等を挙げる事ができる。 経口投与のための固体 組成物には、 錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 散剤、 顆粒剤等が含まれる。 経口投与のための液体組成物は薬剤的に許容される乳濁剤、 シ口ッ プ剤等が含まれる。 経口投与のためのその他の組成物としてはスプ レー剤が含まれる。 また非経口投与のための注射剤と しては、 無菌 の水性または非水性の溶液剤、 懸濁剤、 乳濁剤等が含まれる。 発明を実施するための最良の形態
次に本発明を具体例によって説明するがこれらの例によって本発 明が限定されるものではない。
(実施例 1 )
3-「3- -ピリ ジルメチル）力ルバモイ ル， - 4-ヌ トキシフエ二ル 1 プロピオン酸メチル
Figure imgf000026_0001
2 -メ トキシ- 5- [(2-メ トキシカルボニル）ェチル] 安息香酸（666mg, 3.00mmol) [特願 2000-157600] 、 3 -（アミノメチル）ピリジン（4 22mg, 3.90mmol)、 ト リエチルアミ ン（1.04mL, 7.50mmol )及び脱水 塩化メチレン 30mLを混合し、 氷冷撹拌下 2-ク口口- 1,3-ジメチルイ ミダゾリゥムクロライ ド（711mg, 4.20讓 ol)を脱水塩化メチレン 20 inL に溶かし滴下した。次に 0°Cにて 30分、 室温にて 6時間撹抨後反 応液を水及び 0.5fflol/L炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液で洗浄し、無水硫 酸ナ ト リ ゥムで乾燥し濃縮した。 残留物をシリカゲルクロマ トダラ フィ一（溶出液； 酢酸ェチル）にて精製し、 450mg(46°/ の表題化合物 を無色油状物として得た。
質量分析値 m/z 328(M+) (実施例 2— 1 4 )
実施例 1 と同様に 2-クロ口- 1,3-ジメチルイ ミダゾリ ゥムクロライ ドを用いた縮合反応により、 表 2に示す化合物を得た。
Figure imgf000027_0001
(表 2 )
Aの置換 質量分析値 実施例 R1 A X
位置 ΕΓ;(Μ/Ζ)
10
11
12
13
14
Figure imgf000028_0001
a) イオンモード FAB 差替え用紙（規則 26) (実施例 1 5 )
2 - 「 「3- 「 「 「4 -（2 -ピリ ジルォキシ）フエニル Ί カルボニルアミ ノ 1
Figure imgf000029_0001
2 - [(3-ァミノメチル- 4-メ トキシフエ二ル）メチル] 酪酸ェチル 塩 酸塩（302mg, l.OOmmol) [特願 2000- 158424] と ト リエチルァミ ン（3 90 zL, 2.80mmol)の脱水塩化メチレン 10mL 溶液に氷冷攪拌下クロ 口炭酸ェチル（105 /L, l.lOmmol)を加え氷泠下 20 分撹拌した。 次 に 4-(2-ピリジルォキシ）安息香酸（237mg,1.10匪 ol)を加え氷冷下 1 時間、 室温にて 5時間攪拌した。 反応液に塩化メチレンを加え水、 飽和食塩水で順次洗浄後無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥し濃縮した。 残 留物をシリカゲルクロマ トグラフィー（溶出液 72-へキサン：酢酸ェ チル =3:2v/v)にて精製し、 317mg(68%)の表題化合物を無色油状物と して得た。
質量分析値 m/z 462(M+).
(実施例 1 6 )
3-「3 -「 -（3-ピリ ジルメチル）力ルバモイ ル， -4-メ トキシフエ二ル 1 プロピオン酸
Figure imgf000030_0001
3- [3- [ -（3-ピリ ジルメチル）力ルバモイル] -4-メ トキシフエニル] プロピオン酸メチル （200mg, 0.609mmol) とメタノール 10mL、 lmo 1/L水酸化ナ 卜 リゥム水溶液 10mLを混合し、 60°Cで 4時間撹拌後反 応液を減圧下濃縮した。残留物を氷冷下 2mol/L塩酸で中和し生じた 沈殿を濾過、乾燥して無色粉末の表題化合物を 90.0mg(47%)得た。 融点 175— 176°C; 質量分析値 m/z 314(M+);
元素分析値 ) C17H18N204 · 1/5H20 (317.94):
計算値 C, 64.22; H, 5.83; N, 8.81.
実測値 C, 64.28; H, 5.77; N, 8.68.
(実施例 1 7 — 2 5 )
実施例 16 と同様の手法により表 3に示す化合物を得た。
Figure imgf000030_0002
( 表 3 ) 質量分析値
Aの置換 元素分析値 (W 実施例 R1 R2 A
位置 EI+:(M/Z) 計:計算値
融点 (°C) 実:実測値
Figure imgf000031_0001
a)イオンモード； FAB+
(参考例 1 )
d 4 -エトキシカルボニルフエノキシ jピ Jiジン
差替え用紙 （規則 2
Figure imgf000032_0001
2 -ブロモピリジン（1.98mL, 20.0mmol)、 4-ヒ ドロキシ安息香酸ェチ ル（6.71g, 40.0mmol)及び炭酸カ リ ウム（2.78g， 20. Ommol )を混合し. 150°Cから 160°Cで 6時間撹拌した。放冷後 8%水酸化ナ ト リ ゥム水溶 液 20mL を加えジェチルェ一テル抽出した。抽出液は無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥後濃縮した。残留物をシリカゲルクロマ トグラフィー（溶 出液 -へキサン：酢酸ェチル = 10:lv/v)にて精製し、 1.26g(265 の表題化合物を無色油状物として得た。
質量分析値 m/z 243(M+).
(参考例 2 )
4 -（2-ピリジルォキシ）安息呑酸
Figure imgf000032_0002
2-（4-ェトキシカルボエルフエノキシ）ピリジン（2.43g, 9
ェ夕ノール 90niL及び lDiol/L水酸化ナ ト リ ゥム水溶液 50DILを混合し 室温で 3時間攪拌した。 反応液を濃縮し残留物を希塩酸で pH3から 4 とし、 生じた沈殿物を濾過、 水洗後乾燥する事により 2.07g(96%) の表題化合物を無色粉末と して得た。
質量分析値 m/z 215(M+). (参考例 3 )
2- (4 -ヒ ドロキシメチルフエノキシ）ピリ ジン
Figure imgf000033_0001
アルゴンガス雰囲気下、 4- (2-ピリ ジルォキシ）安息香酸（1.08g， 5. 02i iol)を脱水テ トラヒ ドロフラン 20mL に溶かした。氷冷攪拌下 lm ol/L ボラン-テ トラヒ ドロフラン錯体（15.1mL， 15 · lmmol )を 5 分で 滴下し一晩室温放置した。 氷冷下 6mol/L塩酸 2mLを滴下し 30分攪 拌後反応液を減圧濃縮した。 残留物を lOOmLの氷水中に注ぎ食塩を 飽和させ、炭酸力 リ ゥムでアル力 リ性とし、酢酸ェチルで抽出した。 抽出液は無水硫酸ナトリゥムで乾燥後濃縮する事により 1.01g(100%) の表題化合物を淡黄色油状物として得た。
-丽 R (400MHz, CDClg) ^4.70 (2H, s), 6.92 (1Η， ά, J = 8.3 Hz), 6.99 (1H, ddd， J = 7.3, 4.9, 1.0 Hz), 7.13 (2H， d, J = 8.3 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.67-7.71 (1H, m), 8. 19 (1H5 dd, J = 4.9, 1.5 Hz).
(参考例 4 )
「 「4-（2 -ピリ ジルオ シ）フエニル 1 メチル 1 -2.3-ジヒ ドロ- 1 -イ ソイ ン ドール- 2.3-ジオン
Figure imgf000034_0001
2 -（4-ヒ ドロキシメチルフエノキシ）ピリ ジン（1.13g, 5.62iMiol)、 フ夕ルイ ミ ド（0.928g, 6.18mmol)、 ト リ フエニルホスフィ ン（ 1.69g, 6.25mmol)及び脱水テトラヒ ドロフラン 40mL を混合し、 アルゴン ガス雰囲気、 氷冷攪拌下ァゾジカルボン酸ジェチル（40%トルエン溶 液； 2.55mL, 5,62mmol)を滴下し室温にて 3 日間放置した。 反応液 を濃縮し残留物をシリカゲルクロマ トグラフィー（溶出液 73-へキサ ン：酢酸ェチル = 2:lv/v)にて精製し、 1.44g(78°/ の表題化合物を 無色結晶として得た。
質量分析値 m/z 330(M+).
(参考例 5 )
2 -（4-ァミ ノメチルフエノキ、: d ピ 1
Figure imgf000034_0002
2 - [ [4-(2-ピリジルォキシ）フヱニル] メチル] -2, 3-ジヒ ド口- 1 -イ ソイ ン ドール- 2,3-ジオン（1.44g, 4.36mmol)、 ヒ ドラジン一水 和物（0.432mL, 8.73mmol)、 エタノール 45mLを混合し 4.5時間加熱 還流した。沈殿物を濾過し濾液を濃縮後脱水テトラヒ ドロフラン 60 mL を加え 2時間加熱還流した後- 20°Cに冷却した。 沈殿物を濾過し 濾液を濃縮して得られた残留物に水を加え 5mol/L水酸化ナ ト リウム 水溶液でアル力 リ性と した後食塩を飽和させた。 次にジェチルエー テル抽出を行い抽出液は lmol/L水酸化ナ ト リ ゥム水溶液、飽和食塩 水で順次洗浄後無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥し濃縮する事によ り、 78 5mg(90°/ の表題化合物を黄色油状物として得た。
質量分析値 m/z 200(M+).
(参考例 6 )
3 -ク口口- 6- (4-ホルミ ルフエノキシ）ピリダジン
Figure imgf000035_0001
3，6-ジクロロピリダジン（3.00g， 20.1mmol)、 4-ヒ ドロキシベンズ アルデヒ ド（2.46g， 20.1匪 ol)、 炭酸カ リ ウム（2.78g, 20.1匪 ol)及 び ジメチルホルムアミ ド 60mLを混合し 1時間加熱還流した。 反応液を水中に注ぎ酢酸ェチルで抽出した。 抽出液は飽和食塩水で 洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。 残留物をシリカゲ ルクロマ トグラフィー（溶出液 /J-へキサン：酢酸ェチル = 1 :lv/v) にて精製し、 4.06g(86%)の表題化合物を無色結晶状粉末として得た。
-匪 R (400MHz, CDClg) δ 7.25 (1H， d, J = 9.3 Hz), 7.39 (2H: d， J = 8.8 Hz), 7.56 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.96 (2H， d, 二
8.8 Hz), 10.01 (1H, s).
(参考例 Ί )
3 -クロ口- fi- (4-ヒ ドロキシメチルフエノキシ）ピリダジン 3-クロ口- 6- (4-ホルミルフヱノキシ）ピリダジン（4.06g, 17.3mmol) 及びメ夕ノール 200iiiLを混合し、 氷冷攪拌下水素化ホウ素ナ ト リ ゥ ム（654mg, 17.3mmol)を加え 15分攪拌した。 反応液に水を加えメタ ノールを留去した。 残留物を水中に注ぎ酢酸ェチルで抽出した。 抽 出液は飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。 残留物をシリカゲルクロマ トグラフィー（溶出液 13-へキサン：酢酸 ェチル 二 l:2v/v)にて精製し、 3.10g(76%)の表題化合物を無色油状 物と して得た。
^-NMR (400MHz, CDC13) ί 4.71 (2Η, s)ヽ 7.15-7.19 (3H, m)、 7.42 (2H, ά, J = 8.8 Hz), 7.49 (1H, ά, J = 9.3 Hz).
(参考例 8 )
2 - 「 「4- 「3- (fi-クロ口ピリダジニルォキジ フエニル チル 1 2.3-ジヒ ドロ- 1 ^ィ ソイ ン ド、ール- 2.3-ジオン
Figure imgf000036_0001
実施例 4と同様の操作により表題化合物を無色結晶状粉末と して得 o
質量分析値 in/z 365(M+). (参考例 9 )
3-( 4 -ァミ ノ メチルフエノキジ） - -クロロピリダジ
Figure imgf000037_0001
参考例 5と同様の操作により表題化合物を茶褐色油状物として得た 質量分析値 ffl/z 234(M-H) + .
(参考例 1 0 )
3 -（4-ホルミ ルフエノキシ）ピリ ジン
Figure imgf000037_0002
参考例 6 と同様の操作により、 3-ヒ ドロキシピリジンと 4-ヒ ドロキ シベンズアルデヒ ドを出発原料に用いて表題化合物を黄色油状物と して得た。
質量分析値 m/z 199 (M+ ) .
(参考例 1 1 )
4 -（3-ピリ ジルォキシ）安息呑 i
Figure imgf000038_0001
3- (4-ホルミルフエノキシ）ピリジン（2.40g, 12.0mmol)及びァセ ト ン 50mLを混合し、 氷冷攪拌下 2.67mol/Lジョ一ンズ試薬（4. OOmL, 10.7mmol)を加えた。 30分氷冷下攪拌後さらに 2.67mol/L ジヨーン ズ試薬（3.00mL, 8.00mmol)を加え 2時間氷冷攪拌した。 反応液に水 を加え 2mol/L水酸化ナ ト リ ゥム水溶液で中和しクロ口ホルム lOOmL を加えセラィ トを通して濾過した。 不溶物は熱クロ口ホルムで洗浄 した。 クロ口ホルム層を分別後水層はクロ口ホルム抽出した。 各ク 口口ホルムを合わせ無水硫酸ナ ト リゥムで乾燥後濃縮する事により 1.40g(54%)の表題化合物を乳白色粉末と して得た。
質量分析値 m/z 215(M+).
(参考例 1 2 )
3 -二 ト ロ- 6 -フエノキシピリジン
Figure imgf000038_0002
フヱノール（4.10g, 43.6ΙΜΙΟ1)及び 50%水酸化ナ ト リ ゥム水溶液 50m Lを混合し 50分攪拌した。次に 2-ク口口- 6-二 トロピリジン（6.90g, 43.5mmol), テ トラ ブチルアンモニゥムクロライ ド（ 1 · 20g, 4.3 2mmol)及びベンゼン 60mLを加え室温で 2.5時間攪拌した。反応液に 水を加え塩化メチレンで抽出した。 抽出液は水洗後無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥後濃縮する事により 8.77g(93 )の表題化合物を茶褐色粉 末として得た。
質量分析値 m/z 216(M+).
(参考例 1 3 )
3-ァミ ノ -6-フエノキシピリ ジン
Figure imgf000039_0001
3 -二 ト ロ- 6 -フエノキシピリ ジン（8.77g, 40.6mmol)、 10 パラジゥ ム担持活性炭（l,20g)、 酢酸ェチルとェタノ一ルの 1:1混合溶媒（25 OmL)を混合し、 室温で初気圧 196kPaで水素添加した。 触媒を濾取、 ェタノール洗浄後濾液を濃縮した。 残留物をシリカゲルクロマ トグ ラフィー（溶出液 /?-へキサン：酢酸ェチル = l:lv/v)にて精製し、 6.50g(86%)の表題化合物を微黄色針状晶として得た。
質量分析値 m/z 186(M+)
(実施例 2 6 )
2 - Γ「4-ェトキシ- 3-「ΓΓ4- (2-ピリジルォキシ）フエニル 1カルボニルァ ミ ノ 1メキル 1フエニル 1メチル 1酪酸 入 O 実施例 1 6 と同様の手法により表題化合物を白色ァモルファスと し て得た。
體 R (400MHz, CDCI3) (50.91 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.41 (3H: t, J = 6.8Hz), 1.48-1.55 (1H, in), 1.58-1.67 (1H, m)， 2.45- 2.52 (1H, m), 2.67 (1H, dd, J二 13.7, 5.9 Hz), 2.85 (1H, dd3 J二 13.7, 8.8 Hz), 4.02 (2H， q, J = 6.8 Hz), 4.53 (2H, d, J : 5.4 Hz), 6.73 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.86 (1H, t, J = 5. 6 Hz), 6.93 (1H， d, J = 8.3 Hz), 7.00-7.10 (2H， m), 7.11(1 H, d， J二 2.0 Hz), 7.18 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.36 (1H， s), 7.70 (1H, dt, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.18 (1H, dd, J二 4.9, 2.0 Hz).
高分解能質量分析値 C26H28N205 計算値 448.1998 実測値 44 8.1996
(実施例 2 7、 2 8 )
ラセミ混合物である実施例 2 6の化合物を光学分割用カラムによる HPLC システム [カラム ： CHIRALPAK AD Ι.Ο Χ25 cm (DAICEL CHEM ICAL INDUSTRIES, LTD) 、 溶離液 ： n -へキサン： 2-プロパノール：酢 酸 = 90:10:0.1、 流速 ： 3.0 ml/fflin、 温度 ： 40°C、 検出 ： UV 268 n m] を用いて光学分取し、 実施例 2 7、 2 8に示す光学活性化合物を 得た。 (実施例 2 7 )
( + )-2-「[4-ェ トキシ- 3-「「「4- (2-ピリジルォキシ）フエニル]カルボ二 ルアミ ノ 1メチル]フエニル 1メチル]酩酪
HPLC保持時間 ： 65.1 min
白色アモルファス
旋光性 ： 右旋性
^ -腿 β (400 MHz, CDC13) δ 0.96 (3Η, t, J = 7.3 Hz), 1.45 (3H: t, J = 6.8 Hz), 2.52-2.60 (1H, m), 2.72 (1H, dd, J = 5.4，
13.7 Hz), 2.87 (1H, dd, J = 8.8, 13.7 Hz), 4.07 (2H, q, ^ / 二 6.8 Hz), 4.60 (2H, dd, J = 3.4, 5.9 Hz), 6.76 (1H, brt, J
= 5.9 Hz), 6.78 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.96 (1H, d， J二 7.8 H z), 7.02-7.07 (2H, m)， 7.16-7.18 (3H} m), 7.70-7.75 (1H, m)3 7.79 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.9 Hz), a CH2 peak dissolved into H20.
高分解能質量分析値 C26H28N205 計算値 448.1998 実測値 448. 1996.
(実施例 2 8 )
(-)-2-「「4-ェ トキシ- 3-「「「4- (2-ピリジルォキシ）フエニル 1カルボ二 ルアミ ノ，ヌチル 1フエニル 1ヌチル 1酪酸
HPLC保持時間 ： 71.9 min
白色アモルフ ァス
旋光性 ：左旋性
-腿 R (400 MHz, CDC13) δ 0.96 (3H， t} J = 7.3 Hz), 1.45 (3H, t, J = 6.8 Hz), 2.51-2.59 (1H, m)， 2.73 (1H, dd, J = 5.9,
13.7 Hz), 2.87 (1H， dd, J = 8.8, 13.7 Hz), 4.07 (2H, q, J = 6.8 Hz), 4.60 (2H, dd, J = 3.4， 5.9 Hz), 6.76 (1H, brt, J = 5.9 Hz), 6.78 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.96 (1H, d, J二 8.3 H z)， 7.02-7.07 (2H, m), 7.16-7.18 (3H, m), 7.70-7.74 (1H, m):
7.79 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.9 Hz), a CH2 peak dissolved into H20.
高分解能質量分析値 C26H28N205 計算値 448.1998 実測値 448, 1996. 産業上利用可能性
本発明化合物である一般式（1)で示される置換カルボン酸誘導体及び その薬剤上許容される塩並びにその水和物はヒ ト PPARに対する転写 活性化作用を有し高脂血症や動脈硬化症、 糖尿病、 肥満症等の代謝 性疾患の予防治療剤として有用である。
本発明化合物のヒ ト PPARに対する転写活性化作用は以下の試験法に よって確認される。
<ペルォキシゾーム増殖薬活性化受容体（PPAR)に対する転写活性化 試験 >
10%脱脂牛血清を含むダルベッコ変法イーグル培地（FCS/丽 EM)にて培 養した CH0 細胞に、 酵母の転写因子の DNA 結合領域とヒ ト型 PPAR の各リガン ド結合領域 (Biochemistry, 1993， 5598) との融合 蛋白質を発現する受容体プラスミ ド及びそのレポータープラスミ ド (STRATAGEM社） 、 及び内部標準用のゥミシィタケルシフエラーゼ プラスミ ド （PR0MEGA 社） をリボフヱク トァミンにて無血清状態に てコ トランスフヱクシヨンした。その後 10° SFCS/DMEM中で被検化合 物を添加して 24時間後に両ルシフェラ-ゼ活性を測定し、 内部標準 により補正した。 結果を表 1に示す。 これらの結果よ り、 本発明化合物は PPAHに対し て強力な転写活性化作用を有することが示された。
—(表 1) 転写活性化作用
PPARQf PPAR PPAR5 実施例番号
tC50、 mol/しノ ΕΟ50(μηηοΙ/し） ΕΟ50(μηηοΙ/し）
18 0.14 9.6 >100
23 0.34 5.4 2.2
26 0.044 0.41 0.19
27 0.060 0.55 0.21
28 0.19 0.58 1.1

Claims

言青求の範圏
1 . 一般式
Figure imgf000044_0001
[式中、 ITは水素原子、 炭素数 1 から 4の低級アルキル基または炭 素数 1から 3の低級アルコキシ基を表し、 は炭素数 1から 3の低 級アルコキシ基を表し、 β 3は水素原子または炭素数 1から 4の低級 アルキル基を表し、 Α部分は- NHC0-、 - CH2NHC0-、 - C0NH -、 - CH2C0NH -、 -匪 C0CH2-または- C0NHCH2 -の連結様式を表し、 Xは無置換ないし 置換基を有していても良いピリジル基または Y- 0- Ph基（但し Yは無 置換ないし置換基を有していても良いピリジル基または無置換ない し置換基を有していても良いピリダジニル基を表し、 Phはフエニレ ン基を表す）を表し、カルボン酸残基部分の置換位置は A置換基ある いは R 2置換基のパラ位である]で表される置換カルボン酸誘導体及 びその薬剤上許容される塩並びにその水和物。
2 . R1がェチル基である請求項 1記載の置換カルボン酸誘導体及び その薬剤上許容される塩並びにその水和物。
3 . R1がメ トキシ基である請求項 1記載の置換カルボン酸誘導体及 びその薬剤上許容される塩並びにその水和物。
4 . R 2がメ トキシ基である請求項 1記載の置換カルボン酸誘導体及 びその薬剤上許容される塩並びにその水和物。
5 . がェ トキシ基である請求項 1記載の置換カルボン酸誘導体及 びその薬剤上許容される塩並びにその水和物。
6 . A部分の結合様式が- CH2NHC0-である請求項 1記載の置換カルボ ン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物。
7. A部分の結合様式が- C0NHCH2 -である請求項 1記載の置換カルボ ン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物。
8. X が無置換または置換基を有していても良いピリジル基である 請求項 1記載の置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩 並びにその水和物。
9 . Xが Y- 0- Ph基（但し Yは無置換または置換基を有していても良 いピリジル基、 無置換または置換基を有していても良いピリダジニ ル基を表し、 Phはフヱニレン基を表す）である請求項 1 記載の置換 カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物。
1 0 .2- [[3- [[[4-(2-ピリジルォキシ）フヱニル]メチル]力ルバモイ ル]- 4-メ トキシフヱニル]メチル] 酪酸である請求項 1 記載の置換 カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物。
1 1 .2- [[4-ェ トキシ- 3- [[[4- (2-ピリジルォキシ）フヱニル]カルボ ニルァミノ ]メチル]フヱニル]メチル]酪酸である請求項 1記載の置 換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物。
1 2 . 2- [ [ 3 - [ [ [4- ( 3-ピリジルォキシ）フヱニル]カルボニルァミノ ] メチル ] -4-メ トキシフエニル]メチル] 酪酸である請求項 1 記載の 置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和 物。
1 3 . (+)-2-[[4-エ トキシ _3_[[[4-(2-ピリジルォキシ）フヱニル]カルボ ニルァミノ ]メチル]フヱニル]メチル]酪酸である請求項 1記載の置換 カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物。
1 . (-)-2-[[4-エ トキシ -3- [[[4-(2-ピリジルォキシ）フヱニル]カルボ ニルァミノ ]メチル]フヱニル]メチル]酪酸である請求項 1記載の置換 カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物。
1 5 . 一般式（1 )
Figure imgf000046_0001
[式中、 R1は水素原子、 炭素数 1 から 4 の低級アルキル基または炭 素数 1 から 3の低級アルコキシ基を表し、 R は炭素数 1から 3の低 級アルコキシ基を表し、 β 3は水素原子または炭素数 1 から 4の低級 アルキル基を表し、 Α部分は- NHC0-、 -CH2NHC0-、 - C0NH -、 -CH2C0NH
-、 - NHC0CH2-または- C0NHCH2-の連結様式を表し、 Xは無置換ないし 置換基を有していても良いピリジル基または Y- 0- Ph基（但し Yは無 置換ないし置換基を有していても良いピリジル基または無置換ない し置換基を有していても良いピリダジニル基を表し、 Phはフヱニレ ン基を表す）を表し、カルボン酸残基部分の置換位置は A置換基ある いは R2置換基のパラ位である ]で表される置換カルボン酸誘導体及 びその薬剤上許容される塩並びにその水和物の少なく とも 1種類以 上を有効成分とする PPARひァゴニス ト。
1 6 . 一般式（1 )
Figure imgf000047_0001
[式中、 R―、 R2、 R3、 A、 Xは上記に同じ]で表される置換カルボン酸 誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物の少なく とも
1種類以上を有効成分とする PPAR 及び PPARァのデュアルァゴニス 卜 α
7 . 一般式（1 )
Figure imgf000047_0002
[式中、 β、 β 、 R 、 Α、 Xは上記に同じ]で表される置換カルボン酸 誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物の少なく とも
1種類以上を有効成分とする PPAR 及び PPAR 5のデュアルァゴニス h o
1 8. 一般式（1)
Figure imgf000048_0001
[式中、 II1、 R2、 A、 Xは上記に同じ]で表される置換カルボン酸 誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物の少なく とも
1種類以上を有効成分とする ΡΡΑβ 、 PPARy及び PPARdの ト リプル ァゴニス ト。
1 9. 一般式（1)
Figure imgf000048_0002
[式中、 R―、 R2、 R3、 A、 Xは上記に同じ]で表される置換カルボン酸 誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物の少なく とも
1種類以上を有効成分とする医薬。
2 0. 一般式（1)
Figure imgf000048_0003
[式中、 R、 R 、 R 、 A、 Xは上記に同じ]で表される置換カルボン酸 誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物の少なく とも 1種類以上を有効成分とする脂質低下薬。
2 1 . 一般式（1 )
Figure imgf000049_0001
[式中、 II1、 R 2、 R 3、 A、 Xは上記に同じ]で表される置換カルボン酸 誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物の少なく とも
1種類以上を有効成分とする動脈硬化症の予防及び治療薬。 2 2 . 一般式（1 )
Figure imgf000049_0002
[式中、 β、 β 、 R 、 A、 Xは上記に同じ]で表される置換カルボン酸 誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物の少なく とも
1種類以上を有効成分とする糖尿病の予防及び治療薬。
2 3 . 一般式（1 )
Figure imgf000049_0003
[式中、 II1、 R 2、 R3、 A、 Xは上記に同じ]で表される置換カルボン酸 誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物の少なく とも 1種類以上を有効成分とする肥満症の予防及び治療薬。
2 4 . 一般式（1 )
Figure imgf000050_0001
[式中、 β、 R R 、 A、 Xは上記に同じ]で表される置換カルボン酸 誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物の少なく とも 1種類以上を有効成分とするシン ドローム X症候群の予防及び治療
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