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WO2002045699A2 - Transdermales therapeutisches system mit dem wirkstoff oxybutynin - Google Patents

Transdermales therapeutisches system mit dem wirkstoff oxybutynin Download PDF

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WO2002045699A2
WO2002045699A2 PCT/EP2001/013678 EP0113678W WO0245699A2 WO 2002045699 A2 WO2002045699 A2 WO 2002045699A2 EP 0113678 W EP0113678 W EP 0113678W WO 0245699 A2 WO0245699 A2 WO 0245699A2
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WO
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oxybutynin
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active ingredient
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PCT/EP2001/013678
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Stefan Bracht
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Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag
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    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders

Definitions

  • the present invention relates to transdermal therapeutic systems (TTS) for the administration of the active ingredient oxybutynin. It also relates to a production process for active ingredient layers of transdermal therapeutic systems containing oxybutynin.
  • TTS transdermal therapeutic systems
  • Oxybutynin is an anticholinergic and spasmolytic, which is mainly used to treat bladder dysfunction, especially urge to urinate, incontinence or nocturia.
  • This active ingredient is usually administered orally as oaybutynin hydrochloride, for example in the form of tablets. Capsules or syrup.
  • transdermal therapeutic systems have been described in the literature which are intended to enable the administration of this active substance via the skin.
  • ALZA US 5,500,222, US 5,411,740, US 5,900,250 and EP 721 349
  • Theratech US 5,834,010
  • Schwarz Pharma AG DE 198 12 413 Cl
  • enhancers are associated with an increased risk of skin irritation.
  • the addition of enhancers should be avoided if possible if the required transdermal absorption rates can also be achieved without such an addition. It was indeed possible to show in DE 198 12 413 Cl that the required flow rates can also be achieved with a transdermal system without the addition of an enhancer.
  • the system structures described there are geared towards hot melt technology. These enhancer-free formulations are produced on the basis of (meth) acrylate polymers containing ammonio groups.
  • the hot melt process used here requires the addition of plasticizers, in this case from the group of citric acid esters. This is a severe limitation because the clear majority of TTS market products and the existing production facilities are geared towards solvent-based production and not towards hot melt technology.
  • the object of the present invention was therefore to provide transdermal therapeutic systems for the administration of oxybutynin, with which therapeutically effective absorption rates can be achieved without the addition of permeation-promoting substances (enhancers) being necessary, and which are economical and economical on the basis of solvent-containing processes can be produced on a large scale and do not require the use of hot melting processes.
  • the TTS according to the invention with the features mentioned in the preamble of claim 1 are characterized in that they have at least one active substance-containing matrix layer which is essentially composed of two immiscible phases (2, 3). These are an inner and an outer phase, the inner phase (2) containing the active ingredient oxybutynin base or oxybutynin hydrochloride and being dispersed in droplets in the outer phase (3).
  • the outer phase is one based on coal Pressure sensitive adhesives produced from oxygen polymers and / or silicone polymers.
  • a further embodiment provides that in addition to oxybutynin, the pharmacodynamically active main metabolite desethyloxybutynin is also contained in the inner phase.
  • Oxybutynin and desethyloxybutynin are preferably present in a weight ratio of 1:10 to 10: 1.
  • oxybutynin and, if contained in the TTS, desethyloxybutynin are at least 90% present as (S) -enantiomers.
  • the active substance (s) is preferably in dissolved form, with at least 50% by weight of the active substance being dissolved, particularly preferably 90-100%.
  • the matrix according to the invention By constructing the matrix according to the invention from two phases, the active substance solution or active substance-containing preparation being dispersed or emulsified in droplet form in a surrounding polymer phase, an optimal outward scavenging of the thermodynamic activity of the active substance can be achieved. As a result, it is not necessary to add enhancer substances in order to achieve adequate skin permeation rates.
  • the structure of a transdermal therapeutic system is shown by way of example in FIG. 1 (sectional view).
  • the active substance (s) or the active substance solution forms the inner phase (2) and is distributed in droplet form in a surrounding, pressure-sensitive adhesive outer phase (3).
  • the system is equipped on the side facing away from the skin with a backing layer (1) which is preferably permeable to water and pounds, and on the skin contact side with a removable protective layer (4).
  • This exemplary basic type can be modified in various ways, as described below.
  • the TTS can be in different geometric surface shapes are produced, e.g. B. round, oval or oblong.
  • the inner phase (2) consists exclusively of the liquid active ingredient solution or dispersion. This corresponds to a droplet-like distribution of the active ingredient within an outer phase oversaturated with the active ingredient and ensures its maximum thermodynamic activity.
  • the active phase-containing inner phase (2) contains an addition of one or more binders (also called thickeners). In this way it can be prevented that the active substance from the droplet-like inner phase accumulates at the interfaces or surfaces of the matrix layer, as a result of which the adhesive force of the pressure-sensitive adhesive matrix layer could be impaired.
  • the drug solution emerging at the interfaces would undesirably act as a release agent, so that these layers are no longer covered with foils, e.g. B. PET films as the backing layer (1) could be laminated.
  • the proportion of binder polymer in the inner phase should correspond at most to the proportion by weight of the oxybutynin contained. Too high a proportion of binder polymer in the inner phase could unnecessarily reduce the thermodynamic activity of the active ingredient due to its solubility in the binder.
  • the binder or thickener is preferably present in one proportion of at least 10% by weight, preferably of 10-50% by weight, based on the inner phase.
  • the inner phase of the matrix layer according to the invention which is composed of two phases, contains at least 25% by weight, preferably at least 50% by weight and particularly preferably more than 70% by weight oxybutynin, optionally in combination with desethyloxybutynin.
  • binders or thickeners which have the advantages described above are polymers from the group of acrylate copolymers and methacrylate copolymers, preferably basic polymers, eg. B. (meth) acrylate copolymers containing amino groups.
  • a poly (meth) acrylate copolymer of neutral methacrylic acid esters and dimethylaminoethyl methacrylate is particularly preferably used; one of these is sold under the name Eudragit E by the company Röhm Pharma.
  • binders or thickeners are in particular neutral (meth) acrylate copolymers, for example a copolymer based on methacrylic acid methyl ester and methacrylic acid butyl ester (eg plastoid B; manufacturer: Röhm Pharma), or carboxyl group-free polyacrylate - pressure sensitive adhesive (e.g. Durotak 387-2516; National Starch).
  • neutral (meth) acrylate copolymers for example a copolymer based on methacrylic acid methyl ester and methacrylic acid butyl ester (eg plastoid B; manufacturer: Röhm Pharma), or carboxyl group-free polyacrylate - pressure sensitive adhesive (e.g. Durotak 387-2516; National Starch).
  • two or more of the polymers mentioned can also be present as a combination or mixture in the inner phase.
  • binder polymer (s) it is important to ensure that a stable dispersion or emulsion with small droplet sizes of the inner phase containing the active ingredient is obtained in the formulation batch.
  • the outer, pressure-sensitive adhesive phase (3) is preferably composed of pure hydrocarbon polymers and / or of silicone polymers.
  • hydrocarbon polymers which can be used are polyisobutylene, polyisoprene, polybutene and Block copolymers of the types styrene-isoprene-styrene and styrene-butadiene-styrene can be used.
  • tackifiers from the group of pressure sensitive or soft resins can be added.
  • the outer phase can be based on pressure sensitive adhesive
  • Silicone polymers are manufactured; amine-resistant polydimethylsiloxanes are particularly preferred.
  • the invention also includes those embodiments in which the outer phase contains a combination of at least two different types of polymer.
  • the outer phase has adhesive properties and serves to anchor the system on the skin; it also has the lowest possible solubility for the active ingredient so as not to hinder its release.
  • Polymers from the group of pure hydrocarbons or silicones are distinguished by a particularly low solubility for the active ingredient oxybutynin base.
  • the outer phase consists essentially of a mixture of at least two different polyisobutylenes which have at least two different molecular weights. Furthermore, in the case of the use of silicone pressure-sensitive adhesives, a preferred embodiment is provided in which the outer phase essentially consists of a mixture of at least two different silicone pressure-sensitive adhesives which have at least two different levels of initial tack.
  • Those embodiments of the TTS according to the invention in which the active substance-containing matrix layer (s) contain no enhancer substances are particularly preferred, so that the risk of skin irritation is reduced or eliminated.
  • Such oxybutynin-containing TTS are essentially free of enhancer substances, ie the content of such substances is less than 0.1% by weight, based on the matrix layer.
  • the TTS according to the invention are usually fastened by means of the adhesive properties of the outer phase.
  • the system can also be provided with an active ingredient-free adhesive patch for better fixation on the skin; Suitable possibilities for this are known to the person skilled in the field of TTS.
  • a further layer, which controls the release of the active ingredient or / and improves the anchoring on the skin for example a membrane which controls the release of active ingredient, is arranged between the skin-side delivery side of the matrix layer and the detachable protective layer. Appropriate means and methods for this are known to the person skilled in the art.
  • polyester foils are particularly suitable, which are characterized by particular strength, but also almost any other skin-compatible plastic foils, such as, for. B. polyvinyl chloride, ethylene vinyl acetate, vinyl acetate, polyethylene, polypropylene, polyethylene terephthalate, cellulose derivatives and many others.
  • the foils used are preferably impermeable to water vapor.
  • the backing layer can be provided with an additional layer, e.g. B. by vapor deposition with metals or other diffusion-blocking additives such as silicon dioxide, aluminum oxide or similar substances which are known to the person skilled in the art.
  • additional layer e.g. B. by vapor deposition with metals or other diffusion-blocking additives such as silicon dioxide, aluminum oxide or similar substances which are known to the person skilled in the art.
  • removable protective film (4) as for the backing layer, provided that they can be treated by suitable surface treatment, such as. B. Siliconization is removable.
  • suitable surface treatment such as. B. Siliconization is removable.
  • other removable protective layers such as polytetrafluoroethylene treated paper, cellophane, polyvinyl chloride, or the like can be used.
  • the polymers of the inner or the outer phase are dissolved in a solvent, oxybutynin, optionally in combination with desethyloxybutynin, being additionally added to the inner phase.
  • the polymer solutions of the inner or outer phase are then mixed with one another with stirring, so that a stable emulsion is produced.
  • the emulsion thus obtained is coated on a carrier film and dried.
  • Low molecular weight hydrocarbons e.g. n-hexane, cyclohexane, n-heptane, n-octane
  • solvents for the polymers of the outer phase and short-chain alcohols, particularly preferably ethanol or isopropanol, are preferred as solvents for the polymers of the inner phase used.
  • Particularly stable emulsions are obtained under these conditions.
  • Mixtures of the solvents mentioned can also be used, for example mixtures of the alcohols mentioned with ethyl acetate or other alkyl acetate.
  • Oxybutynin base was isolated from oxybutynin hydrochloride (from Denk Feinchemie). For this purpose, the aqueous solution of the hydrochloride was adjusted to a pH of 10-11 and the free base was extracted with diethyl ether. The ether phase was dried over sodium sulfate and then concentrated to constant weight in a nitrogen stream.
  • the example formulations mentioned in Table 1 were processed as solutions in organic solvents.
  • the raw materials Oppanol BIO and B100 were dissolved in suitable amounts of petrol, Bio PSA 4301 was used in the form supplied by Dow Corning as a solution in n-heptane.
  • Eudragit E 100 was used as a solution in ethanol
  • plastoid B was prepared in ethanol / ethyl acetate 1: 1 (m / m) and
  • Durotak 387-2516 was used in the form of a solution supplied by the manufacturer National Starch.
  • Oppanol BIO and B100 are polyisobutylenes (from BASF), Bio PSA 4301 is a silicone-based pressure sensitive adhesive. Oppanol or Bio PSA form the outer phase of the matrix layer.
  • the details in Table 1 denote the respective proportions in% by weight, based on the weight of the dried matrix layer. Table 1
  • the adhesive emulsions obtained after thorough stirring with a blade stirrer were coated on siliconized polyester film (PET 100 .mu.m) and dried in an air-drying cabinet for 10 minutes in the ambient air and 10 minutes at 80.degree.
  • the films obtained had the almost identical basis weights mentioned in Table 1.
  • FIGS. 2 and 3 each come from skin samples from the same skin donor.
  • the formulations according to the invention consistently achieve absorption rates which make transdermal therapy with oxybutynin possible with plaster sizes of not more than 30 cm 2 .
  • Examples 2 and 4 in particular show short lag times until a constant release of active ingredient through the skin is achieved in vitro.
  • Flux values of up to 4 ⁇ g / cm 2 x h-1 were achieved at steady state.
  • TTS according to the invention containing oxybutynin can be used to achieve sufficient rates of active substance release without the need for addition of Substanzennhancer substances.

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Abstract

Ein transdermales therapeutisches System (TTS) zur Verabreichung des Wirkstoffs Oxybutynin, welches eine im wesentlichen wasserdampfundurchlässige Rückschicht (1), mindestens eine damit verbundene, haftklebende Matrixschicht (2, 3) und eine wiederablösbare Schutzfolie (4) aufweist, ist dadurch gekennzeichnet, dass die genannte Matrixschicht zwei nicht miteinander mischbare Phasen, nämlich eine innere und eine äussere Phase, umfasst, wobei die innere Phase (2) den Wirkstoff Oxybutynin-Base oder Oxybutynin-Hydrochlorid enthält und tröpfchenförmig in der äusseren Phase (3) dispergiert ist, und wobei die äussere Phase ein auf der Basis von Kohlenwasserstoff-polymeren oder/und Silikonpolymeren hergestellter Haftkleber ist.

Description

Transdermales therapeutisches System mit dem Wirkstoff Oxybutynin
Die vorliegende Erfindung betrifft transdermale therapeuti- sehe Systeme (TTS) zur Verabreichung des Wirkstoffs Oxybutynin. Sie betrifft ferner ein Herstellungsverfahren für Oxybutynin enthaltende Wirkstoffschichten von transdermalen therapeutischen Systemen.
Oxybutynin ist ein Anticholinergikum und Spasmolytikum, das vor allem zur Behandlung von Blasenfunktionsstörungen, insbesondere von Harndrang, Inkontinenz oder Nykturie, verwendet wird. Gewöhnlich wird dieser Wirkstoff als Oaybutynin- Hydrochlorid oral verabreicht, beispielsweise in Form von Ta- bletten. Kapseln oder Syrup.
Daneben sind in der Literatur auch transdermale therapeutische Systeme beschrieben worden, welche die Verabreichung dieses Wirkstoffs über die Haut ermöglichen sollen. Beispiel- haft wird hierzu auf die Patentschriften der Fa. ALZA (US 5,500,222, US 5,411,740, US 5,900,250 und EP 721 349), der Fa. Theratech (US 5,834,010) und der Schwarz Pharma AG (DE 198 12 413 Cl) verwiesen.
Jedoch wurde in der Mehrzahl dieser Patentschriften die Notwendigkeit konstatiert, daß zur Erzielung therapeutisch wirksamer Absorptionsraten von Oxybutynin durch die Haut ein per- meationsverbessernder Zusatz (Enhancer) im TTS anwesend sein muß. Als Enhancer wurden dabei folgende Substanzen vorge- schlagen: Monoglyceride oder Fettsäuren (US 5,500,222, US
5,411,740,), ein Gemisch aus Monoglyceriden und Lactat-Estern (US 5,900,250) oder Triacetin (US 5,834,010).
Der Einsatz von Enhancern ist jedoch mit einem erhöhtem Risiko von Hautreizungen verbunden. Allgemein gilt, daß der Zu- satz von Enhancern möglichst vermieden werden sollte, wenn sich die erforderlichen transdermalen Absorptionsraten auch ohne einen solchen Zusatz erzielen lassen. Zwar konnte in DE 198 12 413 Cl gezeigt werden, daß die erforderlichen Flußraten auch mit einem transdermalen System ohne Ξnhancerzusatz erreicht werden können. Allerdings sind die dort beschriebenen Systemaufbauten auf die Heißsch elz- technologie ausgerichtet. Diese Enhancer-freien Formulierungen werden auf der Basis ammoniogruppenhaltiger (Meth-) Aσry- latpoly ere hergestellt. Das dabei eingesetzte Heißschmelzverfahren macht den Zusatz von Weichmachern, in diesem Fall aus der Gruppe der Citronensäure-Ester, erforderlich. Dies stellt eine starke Einschränkung dar, weil die deutliche Mehrzahl von TTS-MarktProdukten und die dafür vorhandenen Produktionsstätten auf die lösemittel-basierte Produktion ausgerichtet sind, und nicht auf die Heißschmelztechnologie.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es deshalb, transdermale therapeutische Systeme für die Verabreichung von Oxybutynin bereitzustellen, mit denen therapeutisch wirksame Absorptionsraten erreicht werden können, ohne daß ein Zusatz von permeationsfördernden Substanzen (Enhancern) notwendig ist, und die auf der Basis lösemittelhaltiger Prozesse wirtschaftlich und in großem Maßstab produziert werden können und nicht den Einsatz von Heißschmelzverfahren erfordern.
Diese Aufgabe konnte durch den in Anspruch 1 beschriebenen, überraschend einfachen Systemaufbau gelöst werden; weitere besonders nützliche Ausführungsformen sind in den Unteransprüchen beschrieben.
Die erfindungsgemäßen TTS mit den im Oberbegriff des Anspruchs 1 genannten Merkmalen sind dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine wirkstoffhaltige Matrixschicht aufweisen, die im wesentlichen aus zwei nicht miteinander mischbaren Phasen (2, 3) aufgebaut ist. Dabei handelt es sich um eine innere und eine äußere Phase, wobei die innere Phase (2) den Wirkstoff Oxybutynin-Base oder Oxybutynin-Hydrochlorid enthält und tropfchenformig in der äußeren Phase (3) dispergiert ist. Die äußere Phase ist ein auf der Basis von Kohlen- asserstoffpolymeren oder/und Silikonpolymeren hergestellter Haftkleber.
Eine weitere Ausführungsform sieht vor, daß in der inneren Phase neben Oxybutynin auch dessen pharmakodynamisch aktiver Haupt etabolit Desethyloxybutynin enthalten ist. Vorzugsweise sind Oxybutynin und Desethyloxybutynin in einem Gewichtsverhältnis von 1:10 bis 10:1 enthalten.
Des weiteren wird bevorzugt, daß Oxybutynin und, sofern im TTS enthalten, auch Desethyloxybutynin zu mindestens 90 % als (S) -Enantiomer vorliegen.
Bevorzugt liegt der/die Wirkstoff (e) in gelöster Form vor, wobei mindestens 50 Gew.-ss des Wirkstoffs gelöst sind, beson- ders bevorzugt 90-100 %.
Durch den erfindungsgemäßen Aufbau der Matrix aus zwei Phasen, wobei die Wirkstofflösung oder Wirkstoffhaltige Zubereitung tropfchenformig in einer umgebenden Polymerphase disper- giert bzw. emulgiert ist, kann eine optimale Aussσhöpfung der ther odynamischen Aktivität des Wirkstoffs erreicht werden. Dies hat zur Folge, daß ein Zusatz von Enhancer-Substanzen nicht erforderlich ist, um ausreichende Hautpermeationsraten zu erzielen.
Der Aufbau eines erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systems ist beispielhaft in Fig. 1 dargestellt (Schnittdarstellung) . Der/die Wirkstoff (e) bzw. die Wirkstofflösung (gegebenenfalls in Kombination mit einem Binder- polymer) bildet die innere Phase (2) und befindet sich tropfchenformig verteilt in einer umgebenden, haftklebenden äußeren Phase (3). Das System ist auf der hautabgewandten Seite mit einer vorzugsweise wasserda pfundurchlässigen Rückschicht (1) sowie auf der Hautkontaktseite mit einer wiederablösbaren Schutzschicht (4) ausgestattet. Dieser beispielhafte Grundtyp kann auf verschiedene Weise, wie nachfolgend beschrieben, abgewandelt werden. Ebenso können die TTS in unterschiedlichen geometrischen Flächenformen hergestellt werden, z. B. rund, oval oder länglich.
Im einfachsten Fall besteht die innere Phase (2) ausschließ- lieh aus der flüssigen Wirkstofflösung oder -dispersion. Dies entspricht einer tröpfchenför igen Verteilung des Wirkstoffs innerhalb einer mit dem Wirkstoff übersättigten äußeren Phase und stellt seine maximale ther odynamische Aktivität sicher. Besonders bevorzugt ist jedoch eine Ausführungsform, bei der die Wirkstoffhaltige innere Phase (2) einen Zusatz eines oder mehrerer Bindemittel (auch Verdickungsmittel genannt) enthält. Auf diese Weise kann verhindert werden, daß der Wirkstoff aus der tröpfchenförmigen inneren Phase sich an den Grenz- bzw. Oberflächen der Matrixschicht anreichert, wodurch die Klebkraft der haftklebenden Matrixschicht beeinträchtigt werden könnte. Zudem würde die an den Grenzflächen austretende Wirkstofflösung unerwünschterweise als Trennmittel wirken, so daß diese Schichten nicht mehr mit Folien, z. B. PET- Folien als Rückschicht (1), laminiert werden könnten.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß dieses Phänomen besonders wirksam durch einen Zusatz bestimmter Polymere als Binde- bzw. Verdickungsmittel zu der inneren Phase (2) unterdrückt oder vollständig verhindert werden kann. Unter diesen Voraussetzungen können mindestens 5 Gew.-%, vorzugsweise 10 bis 25 Gew.-ss des Wirkstoffs Oxybutynin in die Matrix eingearbeitet werden, ohne daß es zu einem Ausschwitzen oder Austreten des Wirksto fs an der Oberfläche der Wirkstoffmatrix kommt. Andererseits sollte der Polymerzusatz zu der inneren Phase
(2) in möglichst geringer Menge erfolgen, vorzugsweise sollte sein Anteil höchstens dem Gewichtsanteil des enthaltenen Oxy- butynins entsprechen. Durch einen zu hohen Anteil an Bindemittel-Polymer in der inneren Phase könnte die thermodynami- sehe Aktivität des Wirkstoffs aufgrund seiner Löslichkeit in dem Bindemittel unnötigerweise herabgesetzt werden. Vorzugsweise ist das Binde- oder Verdickungsmittel in einem Anteil von mindestens 10 Gew.-5s, vorzugsweise von 10-50 Gew.-% vorhanden, bezogen auf die innere Phase.
Die innere Phase der erfindungsgemäßen, aus zwei Phasen aufgebauten Matrixschicht enthält mindestens 25 Gew.-%, vorzugs- weise mindestens 50 Gew.-% und besonders bevorzugt mehr als 70 Gew.-Ss Oxybutynin, gegebenenfalls in Kombination mit Desethyloxybutynin.
Als Binde- bzw. Verdickungsmittel, welche die oben beschrie- benen Vorteile haben, eignen sich insbesondere Polymere aus der Gruppe der Acrylat-Copolymere und der Methacrylat-Copoly- ere, vorzugsweise basische Polymere, z. B. (Meth)acrylat- Copolymere mit einem Gehalt an Aminogruppen. Besonders bevorzugt wird ein Poly(meth)acrylatcopolymer aus neutralen Methacrylsäureestern und Dimethylaminoethylmethacrylat verwendet; ein solches wird unter der Bezeichnung Eudragit E von der Firma Röhm Pharma vertrieben.
Ferner eignen sich als Binde- bzw. Verdickungsmittel insbesondere auch neutrale (Meth)acrylat-Copolymere, beispielswei- se ein Copolymerisat auf der Basis von Methacrylsäuremethyle- ster und Methacrylsäurebutylester (z. B. Plastoid B; Hersteller: Röhm Pharma), oder carboxylgruppenfreie Polyacrylat- haftkleber (z. B. Durotak 387-2516; Fa. National Starch) . Schließlich können zwei oder mehrere der genannten Polymere auch als Kombination oder Gemisch in der inneren Phase vorhanden sein.
Grundsätzlich ist bei der Auswahl des Binderpolymers bzw. der Binderpolymere darauf zu achten, daß in dem Rezepturansatz eine stabile Dispersion bzw. Emulsion mit geringen Tröpfchen- großen der Wirkstoffhaltigen inneren Phase erhalten wird.
Dies wird durch geringe Grenzflächenenergien zwischen den Polymeren der inneren und der äußeren Phase begünstigt.
Die äußere, haftklebende Phase (3) ist vorzugsweise aus rei- nen Kohlenwasserstoffpolymeren oder/und aus Silikonpolymeren zusammengesetzt. Als Kohlenwasserstoffpolymere können beispielsweise Polyisobutylen, Polyisopren, Polybuten sowie Block-Copolymere der Typen Styrol-Isopren-Styrol und Styrol- Butadien-Styrol verwendet werden. Zur Optimierung der haftklebenden Eigenschaften können Tackifier aus der Gruppe der Haft- oder Weichharze zugesetzt werden.
Alternativ kann die äußere Phase basierend auf haftklebenden
Silikonpolymeren hergestellt werden; besonders bevorzugt sind dabei aminresistente Polydimethylsiloxane.
Die Erfindung schließt ferner auch solche Ausführungsformen mit ein, bei denen die äußere Phase eine Kombination von mindestens zwei unterschiedlichen Polymertypen enthält.
Die äußere Phase weist haftklebende Eigenschaften auf und dient der Verankerung des Systems auf der Haut; sie hat au- ßerdem eine möglichst geringe Löslichkeit für den Wirkstoff, um dessen Freisetzung nicht zu behindern. Polymere aus der Gruppe der reinen Kohlenwasserstoffe bzw. der Silikone zeichnen sich durch eine besonders niedrige Löslichkeit für den Wirkstoff Oxybutynin-Base aus.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform ist vorgesehen, daß die äußere Phase im wesentlichen aus einer Mischung von mindestens zwei verschiedenen Polyisobutylenen besteht, die mindestens zwei unterschiedliche Molekulargewichte aufweisen. Des weiteren ist im Falle der Verwendung von Silikonhaftklebern eine bevorzugte Ausführungsform vorgesehen, bei welcher die äußere Phase im wesentlichen aus einer Mischung von mindestens zwei verschiedenen Silikonhaftklebern besteht, die mindestens zwei unterschiedlich hohe Anfangsklebrigkeiten aufweisen.
Besonders bevorzugt sind solche Ausführungsformen der erfindungsgemäßen TTS, bei welchen die wirkstoffhaltigen Matrixschicht (en) keine Enhancersubstanzen enthalten, so daß das Risiko des Auftretens von Hautreizungen verringert oder ausgeschaltet wird. Derartige oxybutyninhaltige TTS sind im wesentlichen frei von Enhancersubstanzen, d. h. der Gehalt an solchen Substanzen beträgt weniger als 0,1 Gew.-Ss, bezogen auf die Matrixschicht.
Gewöhnlich erfolgt die Befestigung der erfindungsgemäßen TTS vermittels der haftklebenden Eigenschaften der äußeren Phase. Bedarfsweise kann das System aber auch mit einem wirkstofffreien haftklebenden Überpflaster zur besseren Fixierung auf der Haut versehen werden; hierfür geeignete Möglichkeiten sind dem Fachmann auf dem Gebiet der TTS bekannt. Weiterhin kann es von Vorteil sein, wenn zwischen der haut- seitigen Abgabeseite der Matrixschicht und der ablösbaren Schutzschicht eine weitere, die Abgabe des Wirkstoffs steuernde oder/und die Verankerung auf der Haut verbessernde Schicht angebracht ist, beispielsweise eine die Wirkstoffab- gäbe steuernde Membran. Hierfür geeignete Mittel und Methoden sind dem Fachmann bekannt.
Als Wirkstoffundurchlässige Rückschicht (1), welche die Wirkstoffmatrix auf der hautabgewandten Seite bedeckt, eignen sich vor allem Polyesterfolien, welche sich durch besondere Festigkeit auszeichnen, darüber hinaus aber auch nahezu beliebige andere hautverträgliche Kunststoffolien, wie z. B. Polyvinylchlorid, Ethylenvinylacetat, Vinylacetat, Polyethy- len, Polypropylen, Polyethylenterephthalat, Cellulosederiva- te und viele andere mehr. Vorzugsweise sind die verwendeten Folien wasserdampfundurchlässig.
Im Einzelfall kann die Rückschicht mit einer zusätzlichen Auflage versehen werden, z. B. durch Bedampfung mit Metallen oder anderen diffusionssperrenden Zusatzstoffen wie Silicium- dioxid, Aluminiumoxid oder ähnlicher Stoffe, die dem Fachmann bekannt sind.
Für die ablösbare Schutzfolie (4) können dieselben Materialien verwendet werden wie für die Rückschicht, vorausgesetzt, daß sie durch geeignete Oberflächenbehandlung, wie z. B. Si- likonisierung, ablösbar ist. Es können aber auch andere ablösbare Schutzschichten, wie Polytetrafluorethylen- behandeltes Papier, Cellophan, Polyvinylchlorid, oder ähnliche verwendet werden.
Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen TTS werden die Po- lymere der inneren bzw. der äußeren Phase in einem Lösungsmittel gelöst, wobei der inneren Phase zusätzlich Oxybutynin, gegebenenfalls in Kombination mit Desethyloxybutynin, beigemischt wird. Anschließend werden die PolymerlÖsungen der inneren bzw. äußeren Phase miteinander unter Rühren vermischt, so daß eine stabile Emulsion erzeugt wird. Die so erhaltene Emulsion wird auf eine Trägerfolie beschichtet und getrocknet.
Als Lösungsmittel für die Polymere der äußeren Phase werden dabei vorzugsweise niedermolekulare Kohlenwasserstoffe (z. B. n-Hexan, Cyclohexan, n-Heptan, n-Octan) und als Lösungsmittel für die Polymere der inneren Phase vorzugsweise kurzkettige Alkohole, besonders bevorzugt Ethanol oder Isopropanol ver- wendet . Unter diesen Bedingungen werden besonders stabile Emulsionen erhalten. Auch Gemische der genannten Lösungsmit- tel können verwendet werden, z.B. Gemische der genannten Alkohole mit Ethylacetat oder anderen Essigsäurealkylestern.
Beispiele
Die Herstellung der erfindungsgemäßen TTS bzw. darin enthaltener Matrixschichten wird anhand nachfolgender Beispielfor- mulierungen beschrieben; ferner werden die mit diesen Formulierungen experimentell ermittelten Wirkstofffreisetzungsraten dargestellt (Fig. 2 und 3) .
Beispielformulierungen: Oxybutynin-Base wurde aus Oxybutynin Hydrochlorid (Fa. Denk Feinchemie) isoliert. Dazu wurde die wäßrige Lösung des Hy- drochlorides auf einen pH-Wert von 10-11 eingestellt und die freie Base mit Diethylether extrahiert. Die Etherphase wurde über Natriumsulfat getrocknet und anschließend im Stick- Stoffström bis zur Gewichtskonstanz eingeengt.
Die in Tabelle 1 genannten Beispielrezepturen wurden als Lösungen in organischen Lösungsmitteln verarbeitet. Die Rohstoffe Oppanol BIO und B100 wurden in geeigneten Mengen von Benzin gelöst, Bio PSA 4301 wurde in der von Dow Corning gelieferten Form als Lösung in n-Heptan eingesetzt. Eudragit E 100 wurde als Lösung in Ξthanol verwendet, Plasto- id B in Ethanol/Ethylacetat 1:1 (m/m) angesetzt und Durotak 387-2516 in der vom Hersteller National Starch gelieferten Form einer Lösung verwendet.
Bei Oppanol BIO und B100 handelt es sich um Polyisobutylene (Fa. BASF), bei Bio PSA 4301 um einen Haftkleber auf Silikonbasis. Oppanol bzw. Bio PSA bilden die äußere Phase der Matrixschicht. Die Angaben in Tab. 1 bezeichnen die jeweiligen Anteile in Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der getrockneten Matrixschicht. Tabelle 1
Figure imgf000011_0001
Die nach gründlichem Rühren mit einem Blattrührer erhaltenen Kleberemulsionen wurden auf silikonisierte Polyesterfolie (PET 100 um) beschichtet und 10 Min. an der Raumluft sowie 10 Min. bei 80°C in einem Ablufttrockenschrank getrocknet. Die erhaltenen Filme besaßen die in Tabelle 1 genannten, nahezu identischen Flächengewichte.
Die Untersuchungen zur Permeation von Oxybutynin wurden in modifierten Franz-Zellen an exzidierter Humanhaut bei 32°C durchgeführt. Als Akzeptorflüssigkeit wurde eine wäßrige Puf- ferlösung pH 5,5 verwendet. Alle Angaben beruhen auf n=3 Hautproben.
Die in den Figuren 2 und 3 zusammengefaßten Ergebnisse stammen jeweils von Hautproben desselben Hautspenders. Dargestellt ist jeweils die Humanhautpermeation (kumulativ) von Oxybutynin, berechnet als Oxybutynin-Hydrochlorid.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen erzielen durchgängig Absorptionsraten, die eine transdermale Therapie mit Oxybutynin bei Pflastergrößen von nicht mehr als 30 cm2 möglich erschei- nen lassen. Insbesondere die Beispiele 2 und 4 zeigen kurze Lagtimes bis zum Erreichen einer konstanten Wirkstoffabgabe durch die Haut in vitro.
Dabei wurden im Steady State Fluxwerte bis zu 4 μg/cm2 x h-1 erzielt.
Somit konnte gezeigt werden, daß mit den erfindungsgemäßen, Oxybutynin enthaltenden TTS ausreichende Wirkstoffabgaberaten erzielt werden können, ohne daß hierbei ein Zusatz von Ξnhan- cer-Substanzen erforderlich ist.

Claims

Ansprüche
1. Transdermales therapeutisches System (TTS) zur Verabreichung des Wirkstoffs Oxybutynin, welches eine im wesentlichen wasserdampfundurchlassige Rückschicht (1), mindestens eine damit verbundene, haftklebende Matrixschicht (2, 3) und eine wiederablösbare Schutzfolie (4) aufweist, dadurch gekennzeichnet, daß die genannte Matrixschieht zwei nicht miteinander mischbare Phasen, nämlich eine innere und eine äußere Phase, umfaßt, wobei die innere Phase (2) den Wirkstoff Oxy- butynin-Base oder Oxybutynin-Hydrochlorid enthält und tropfchenformig in der äußeren Phase (3) dispergiert ist, und wobei die äußere Phase ein auf der Basis von Kohlenwasserstoffpolymeren oder/und Silikonpolymeren hergestellter Haftkleber ist.
2. TTS nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die innere Phase zusätzlich Desethyloxybutynin enthält.
3. TTS nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß Oxybutynin und Desethyloxybutynin in einem Gewichtsverhältnis von 1:10 bis 10:1 enthalten sind.
4. TTS nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekenn- zeichnet, daß Oxybutynin und, sofern enthalten, auch Desethyloxybutynin, zu mindestens 90 % Gew. -% als (S) -Enantiomer vorliegen.
5. TTS nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekenn- zeichnet, daß der Wirkstoff/die Wirkstoffe zu mindestens 50
Gew. -%, vorzugsweise zu 90-100%, gelöst ist/sind.
6. TTS nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die innere Phase (2) einen Zusatz von Bindemittel (n) oder Verdickungsmittel (n) enthält.
7. TTS nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die innere Phase (2) einen Gehalt an mindestens einem Polymer als Binde- oder Verdickungsmittel aufweist, wobei das Polymer vorzugsweise aus der Gruppe der Acrylat- und Methacrylat-Copolymere ausgewählt ist.
8. TTS nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die innere Phase (2) mindestens ein basisches Polymer enthält, vorzugsweise ein (Meth)acrylat-Copolymer mit einem Gehalt an Aminogruppen, besonders bevorzugt ein Poly(meth)acrylat- copolymer aus neutralen Methacrylsäureestern und Dimethylami- noethylmethacrylat.
9. TTS nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß die innere Phase (2) mindestens ein neutrales (Meth) crylat- Copolymer enthält, vorzugsweise ein Copolymerisat auf der Basis von Methacrylsäuremethylester und Methacrylsäurebutyle- ster, oder einen carboxylgruppenfreien Polyacrylathaf kleber.
10. TTS nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Gewichtsanteil der inneren Phase (2), bezogen auf die haftklebende Schicht, mindestens 15 %, Vorzugs- weise mindestens 25 % beträgt.
11. TTS nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Anteil des Wirkstoffs bzw. der Wirkstoffe, bezogen auf die innere Phase (2), inde- stens 25 Gew.-%, vorzugsweise mindestens 50 Gew.-% und besonders bevorzugt mehr als 70 Gew.-% beträgt.
12. TTS nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die äußere Phase (3) im we- sentlichen aus einer Mischung von mindestens zwei verschiedenen Polyisobutylenen besteht, die mindestens zwei unterschiedliche Molekulargewichte aufweisen.
13. TTS nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11, da- durch gekennzeichnet, daß die äußere Phase (3) im wesentlichen aus einer Mischung von mindestens zwei verschiedenen Si- likonhaftklebern besteht, die mindestens zwei unterschiedlich hohe Anfangsklebrigkeiten aufweisen.
14. TTS nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die wirkstoffhaltige Haft- kleberschicht mindestens 5 Gew.-%, vorzugsweise 10 bis 25 Gew.-% Oxybutynin-Base oder Oxybutynin-Hydrochlorid, gegebe-
5 nenfalls in Kombination mit Desethyloxybutynin, enthält.
15. TTS nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die wirkstoffhaltigen Matrixschicht (en) keine die Hautpermeation fördernden Zusatz-
10 Stoffe (Enhancer) enthält/enthalten.
16. TTS nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die der Haut zugewandte Seite der Matrixschicht mit einer die Abgabe des Wirkstoffs
15 steuernden Schicht und/oder einer die Verankerung auf der Haut verbessernden Schicht versehen ist.
17. TTS nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es auf der Basis von Poly-
»0 merlösungen hergestellt ist.
18. Verfahren zur Herstellung einer Oxybutynin enthaltenden Matrixschicht eines TTS nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, welches auf der Verwendung von Polymerlö-
15 sungen beruht, dadurch gekennzeichnet, daß a) das/die Polymer(e) der inneren (2) bzw. äußeren (3) Phase in gelöster Form vorliegen bzw. in einem Lösungsmittel gelöst werden, wobei als Lösungsmittel für die Polymere der äußeren Phase vorzugsweise niedermolekulare Kohlenwasser-
10 Stoffe und als Lösungsmittel für die Polymere der inneren Phase vorzugsweise kurzkettige Alkohole, besonders bevorzugt Ethanol oder Isopropanol, oder
Ethylacetat, oder Gemische der genannten Lösemittel verwendet werden;
15 b) der Wirkstoff Oxybutynin-Base oder Oxybutynin-Hydrochlorid, gegebenenfalls in Kombination mit Desethyloxybutynin, der Polymerlösung der inneren Phase (2) beigemischt wird; c) die Polymerlösungen der inneren bzw. äußeren Phase miteinander unter Rühren vermischt werden, so daß eine stabile Emulsion erzeugt wird; d) die so erhaltene Emulsion auf eine Trägerfolie beschichtet und getrocknet wird.
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