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WO2001021177A1 - Inhibiteurs d'expression de chemokine/cytokine - Google Patents

Inhibiteurs d'expression de chemokine/cytokine Download PDF

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Publication number
WO2001021177A1
WO2001021177A1 PCT/JP2000/006377 JP0006377W WO0121177A1 WO 2001021177 A1 WO2001021177 A1 WO 2001021177A1 JP 0006377 W JP0006377 W JP 0006377W WO 0121177 A1 WO0121177 A1 WO 0121177A1
Authority
WO
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substituent
group
atom
hydrogen atom
alkoxy
Prior art date
Application number
PCT/JP2000/006377
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Yasuhiko Kawano
Tatsumi Matsumoto
Masami Isaka
Original Assignee
Takeda Chemical Industries, Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries, Ltd. filed Critical Takeda Chemical Industries, Ltd.
Priority to AU73159/00A priority Critical patent/AU7315900A/en
Publication of WO2001021177A1 publication Critical patent/WO2001021177A1/ja

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Definitions

  • the present invention includes a triazolopyridazine derivative such as 6- (2,2-dimethyl-3-sulfamoyl-1-propoxy) -7-isopropyl [1,2,4] triazolo [l, 5_b] pyridazine.
  • the present invention relates to a chemokine or cytokine expression inhibitor.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent or a halogen atom
  • R 2 and R 3 represent a hydrogen atom and a lower alkyl group which may have a substituent, respectively.
  • Represents a cycloalkyl group which may have a group or a substituent, wherein R 2 and R 3 may be adjacent to each other and form a 5- to 7-membered ring with C C _
  • X is an oxygen atom or S (O) p (where p represents an integer from 0 to 2)
  • R 4 and R ° each represent a hydrogen atom or a lower alkyl group which may have a substituent, or a 3- to 7-membered homocyclic or heterocyclic ring which may have a substituent
  • R 6 and R ′ each represent a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, or a substituent.
  • M represents an integer of 0 to 4 and n represents an integer of 0 to 4.
  • Japanese Unexamined Patent Publication Nos. 06-279447 and 08-198878 Japanese Unexamined Patent Publication Nos. 06-279447 and 08-198878.
  • Chemokines or cytokines such as interferon (IFN-a), eotaxin (EotaXin), MIP-1 ⁇ , inulin-leukin 13 (IL-13) or TNF- ⁇ are monocytes, Accumulates and activates inflammatory cells, such as macrophages, eosinophils, and basophils, at the local pathology. Therefore, compounds that suppress the expression of these chemokines and cytokins will be excellent preventive and therapeutic agents for diseases caused by accumulation and activation of inflammatory cells, and their development is desired. Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted intensive studies in order to solve the above-mentioned problems, and as a result, found that 6- (2,2-dimethyl-3-sulfamoyl-1-propoxy) -7-isopropyl [1,2,4] triazolo [1 , 5-b] pyrazodines or their salts and other triazolopyridazine derivatives [I] unexpectedly suppress the expression of chemokines or cytokins, resulting in allergic diseases, inflammation, circulatory disorders, nephritis, etc. Have been found to be able to exert excellent preventive and therapeutic effects on diseases caused by abnormal accumulation or activation of inflammatory cells. The present inventors have further studied based on this finding, and have completed the present invention.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent or a halogen atom
  • R 2 and RG each represent a hydrogen atom or a lower alkyl which may have a substituent.
  • a cycloalkyl group which may have a group or a substituent, wherein R 2 and R 3 may form a 5- to 7-membered ring together with an adjacent —C C—, and
  • X is an oxygen atom or S (O) p (p is an integer from 0 to 2)
  • R 4 and R 5 each represent a hydrogen atom or a lower alkyl group which may have a substituent) or a 3- to 7-membered homocyclic or heterocyclic ring which may have a substituent
  • R D and R 7 are a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent or Represents an aryl group which may have a substituent;
  • R 6 and R 7 may form a nitrogen-containing heterocyclic group which may have a substituent together with an adjacent nitrogen atom;
  • n is an integer of 0 to 4.
  • a chemokine or cytokine expression inhibitor comprising a compound represented by the formula or a salt thereof or a prodrug thereof;
  • R 1 is (i) a hydrogen atom, (ii) hydroxy, amino, carboxyl, nitro, mono- or di-
  • a C alkyl group which may have a substituent selected from the group consisting of C i—e alkylamino, 6 alkoxy, 16 alkyl carbonyloxy and a halogen atom, or (iii) a halogen atom
  • R 2 and R 3 are each (i) a hydrogen atom, (ii) a hydroxy, Amino, Cal Pokishiru, nitro, mono- - or di - C Arukiruamino, CI_ 6 an alkoxy, a group consisting of C E alkylcarbonyl O alkoxy and a halogen atom
  • An alkyl group which may have a substituent selected from the group consisting of: (iii) hydroxy, amino, carboxyl, nitro, mono-
  • a C 3 _ 6 cycloalkyl group which may have a substituent selected from the group consisting of C alkoxy, C alkyl carbonyloxy and a halogen atom;
  • X represents an oxygen atom or S ( ⁇ ) p (p represents an integer of 0 to 2)
  • R 4 and R 5 are each (i) hydrogen atom or (ii) hydroxy, Amino, carboxyl, nitro, mono- or di - C ⁇ 6 Arukiruamino, alkoxy, a group consisting of C Bok 6 alkylcarbonyl O alkoxy and a halogen atom Represents an alkyl group which may have a substituent selected from) or a group represented by
  • C 6 alkoxy, alkyl-carbonyloxy and halogen atom Alkyl which may have a substituent selected from the group consisting of: 2 amino, optionally substituted by C alkyl, C ⁇ 6 acyl or 5- to 7-membered cyclic amino, 3 hydroxy, 4 carboxyl, 5 nitro , 6 ⁇ e alkoxy and 7halogen atom, which may have a substituent selected from the group consisting of 3-, 7- or 7-membered cyclic hydrocarbon or nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom other than carbon atom
  • R 6 and R 7 are each (i) a hydrogen atom, (ii) a hydroxy, Amino, Cal Pokishiru, nitro, mono- - or di - CI_ 6 Arukiruamino, CI_ 6 an alkoxy, a ci- 6 alkylcarbonyl O alkoxy and a halogen atom
  • a C 6 alkyl group which may have a substituent selected from the group consisting of: (iii) hydroxy, amino, carboxyl, nitro, mono- or di-alkylamino, 6- alkoxy, ( ⁇ _ 6- alkylcarbonyl A C 3 _ 6 cycloalkyl group which may have a substituent selected from the group consisting of xy and halogen atoms, or () 1 hydroxy, amino, mono or di-C 6 alkylamino, ( ⁇ alkoxy and halogen atoms May have a substituent selected from the group consisting of
  • 6 alkyl, 2 alkyl or amino which may be substituted with a 5- to 7-membered cyclic amino, 3 acetoamide, 4hydroxy, 5carboxyl, 6nitro, ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ alkoxy, 8C alkylcarbonyloxy and 9halogen atom which may have a substituent selected from the group consisting of: 6 — 14 aryl group,
  • I 6 alkoxy, C bets 6 alkyl - is selected from the group consisting of forces Ruponiruo carboxymethyl and halogen atom-substituted ⁇ -alkyl, which may have a group, 2dialkyl, 6- alkyl, amino which may be substituted by C- or 5- to 7-membered cyclic amino, 3hydroxy, 4carpoxyl, 5nitto, 6alkoxy and 7halogen Containing one nitrogen atom, which may have a substituent selected from the group consisting of atoms, and further containing one to four heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom May be 3 It may form a group in which one hydrogen atom has been removed from the ring of the 13-membered nitrogen-containing heterocyclic ring, wherein m is an integer
  • R 1 is a hydrogen atom or an alkyl group
  • R 2 is a hydrogen atom or an alkyl group
  • R 3 is a hydrogen atom or a Ci- 6 alkyl group
  • X is an oxygen atom
  • R and R 5 are each (i) hydrogen atom or (ii) hydroxy shea, Amino, carboxyl, nitro, mono- or di-one C ⁇ - e alkylamino 6 alkoxy, c i_ 6 alkyl - carbonyl O carboxymethyl or to 1 selected halogen atoms or al shows the four optionally substituted C Bok 3 alkyl group.
  • chemokine or cytokine is RANTE S, eotaxin (Eota Xin), MIP-1 ⁇ , interleukin 13 (IL-13), TNF- ⁇ or MCP-1.
  • eotaxin Eota Xin
  • MIP-1 ⁇ MIP-1 ⁇
  • IL-13 interleukin 13
  • TNF- ⁇ MCP-1.
  • the agent according to (1) which is a prophylactic / therapeutic agent for a disease based on the expression of a chemokine or cytokine.
  • R 4 and R 5 each represent a hydrogen atom or a lower alkyl group which may have a substituent, or a 3- to 7-membered homocyclic or heterocyclic ring which may have a substituent
  • R D and R 7 are a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent or Represents an aryl group which may have a substituent;
  • R 6 and R 7 may form a nitrogen-containing heterocyclic group which may have a substituent together with an adjacent nitrogen atom;
  • n is an integer of 0 to 4.
  • a method for inhibiting the expression of chemokines or cytokines which comprises administering an effective amount of a compound represented by the formula (I) or a salt thereof or a prodrug thereof:
  • R 1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent or a halogen atom
  • R 2 and R 3 each represent a hydrogen atom or a lower alkyl which may have a substituent.
  • X represents an oxygen atom or S ( ⁇ ) p (p indicates an integer from 0 to 2)
  • Y is an expression
  • R 4 and R 5 each represent a hydrogen atom or a lower alkyl group which may have a substituent, or a 3- to 7-membered homocyclic or heterocyclic ring which may have a substituent
  • R 6 and R 7 each represent a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent or substituted indicates which may Ariru group, R ⁇ and R 7 may form a nitrogen-containing heterocyclic group which may have a substituent together with the adjacent nitrogen atom, m is 0 And n is an integer of 0 to 4.
  • a method for preventing or treating diseases based on the expression of chemokines or cytokines which comprises administering an effective amount of the compound represented by the formula (I) or a salt thereof or a prodrug thereof;
  • R 2 and R 3 represent a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent or a halogen atom
  • X represents an oxygen atom or S ( ⁇ ) (Where p represents an integer from 0 to 2)
  • R 4 and R 5 each represent a hydrogen atom or a lower alkyl group which may have a substituent.
  • M represents an integer of 0 to 4
  • n represents an integer of 0 to 4.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent or a halogen atom
  • R and R 3 represent a hydrogen atom and a lower alkyl group which may have a substituent, respectively.
  • a cycloalkyl group which may have a substituent wherein R 2 and R 3 may form a 5- to 7-membered ring with adjacent —C CC—
  • X represents an oxygen atom or S ( ⁇ ) p (p is an integer from 0 to 2)
  • R 4 and R each represent a hydrogen atom or a lower alkyl group which may have a substituent
  • R D and R 7 are a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent or Represents an aryl group which may have a substituent
  • R 6 and R 7 may form a nitrogen-containing heterocyclic group which may have a substituent together with an adjacent nitrogen atom
  • N is an integer from 0 to 4 Indicates an integer.
  • a salt thereof or a prodrug thereof Or a salt thereof or a prodrug thereof.
  • compound [I] or a salt thereof or a prodrug thereof is contained in about 0.01 to 9.9% by weight and a carrier is contained in about 0.1 to 99% by weight.
  • FIG. 1 shows the inhibitory effect of the compound of Reference Example 4 on EotaXin (eotaxin) mRNA expression.
  • EotaXin eotaxin
  • FIG. 2 shows the inhibitory effect of the compound of Reference Example 4 on MIP-1a mRN ⁇ expression.
  • p ⁇ 0.01 indicates comparison (Student test) with the negative control group (saline inhalation group). * P ⁇ 0.05 indicates a comparison with the control group (Dunnett test).
  • FIG. 3 shows the inhibitory effect of the compound of Reference Example 4 on RANTE S mRNA expression.
  • ## p ⁇ 0.01 indicates comparison (Student test) with the negative control group (saline inhalation group). ** P ⁇ 0.01 is comparison with control group (Dunnett test) Is shown.
  • FIG. 4 shows the inhibitory effect of the compound of Reference Example 4 on IL-13 mRNA expression.
  • p 0,001 indicates a comparison (Student test) with a negative control group (saline inhalation group). * P ⁇ 0.05 indicates comparison with the control group (Dunnett test).
  • FIG. 5 shows the inhibitory effect of the compound of Reference Example 4 on TNF-specific mRNA expression.
  • ## P ⁇ 0.01 indicates comparison (Student test) with the negative control group (saline inhalation group). ** P ⁇ 0.01 indicates comparison with the control group (Dunnett test).
  • FIG. 6 shows the inhibitory effect of the compound of Reference Example 4 on EotaXin (eotaxin) production.
  • ## P ⁇ 0.01 indicates comparison (Student test) with the negative control group (saline inhalation group). * P ⁇ 0.05 indicates comparison with the control group (Dunnett test).
  • FIG. 7 shows the inhibitory effect of the compound of Reference Example 4 on MCP-1 production.
  • # # P ⁇ 0.01 indicates comparison (Student test) with the negative control group (saline inhalation group). ** P ⁇ 0.01 indicates comparison with the control group (Dunnett test).
  • FIG. 8 shows the inhibitory effect of the compound of Reference Example 4 on TNF- ⁇ production.
  • # # ⁇ ⁇ 0.01 indicates comparison (Student test) with a negative control group (saline inhalation group). ** P ⁇ 0.01 indicates comparison with the control group (Dunnett test).
  • Examples of the “cycloalkyl group” represented by R 2 , R 3 , R 0 or R 7 include, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc. Such as C 3 6 cycloalkyl group is used.
  • R or R 7 Represented by R or R 7 as "Ariru group", for example, phenyl, C 6, such as naphthyl - 1 4 7 aryl group used.
  • Examples of the substituent which the “lower alkyl” and “cycloalkyl group” may have include, for example, hydroxy, amino, carboxyl, nitro, mono, or di-lower alkylamino (eg, methylamino, ethylamino, propylamino) , Jimechiruamino, such as mono- one or di- one Al Kiruamino such Jechiruamino), lower alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, C WINCH 6 alkoxy such as Provo carboxymethyl to, Kishiruokishi), lower alkyl carbonylation Ruokishi (e.g., Asetokishi, E One to four members selected from C i-e alkylcarbonyloxy such as tylcarbonyloxy) and halogen atoms (fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) are used.
  • C i-e alkylcarbonyloxy such as
  • substituents which the “aryl group” may have include, for example, lower alkyl which may have a substituent, amino which may have a substituent, acetoamide, hydroxy, carboxyl, nitro Lower alkoxy (for example, alkoxy such as methoxy, ethoxy, propoxy, etc.), lower alkyl-carbonyloxy (for example, C 6 alkylcarbonyloxy such as acetyloxy, ethylcarbonyloxy, etc.) and halogen atoms (fluorine, One to five selected from chlorine, bromine, iodine, etc.) are used.
  • lower alkyl which may have a substituent amino which may have a substituent, acetoamide, hydroxy, carboxyl, nitro Lower alkoxy (for example, alkoxy such as methoxy, ethoxy, propoxy, etc.), lower alkyl-carbonyloxy (for example, C 6 alkylcarbonyloxy such as acetyloxy,
  • lower alkyl as is optionally has substituents such as hydroxy, Amino, mono- or di-lower alkylamino (e.g. Mono- or di-C 6- alkylamino such as methylamino, ethylamino, propylamino, dimethylamino, and acetylamino; lower alkoxy (eg, Ciealkoxy such as methoxy, ethoxy, propoxy, hexyloxy) and halogen atom
  • substituents such as hydroxy, Amino, mono- or di-lower alkylamino (e.g. Mono- or di-C 6- alkylamino such as methylamino, ethylamino, propylamino, dimethylamino, and acetylamino; lower alkoxy (eg, Ciealkoxy such as methoxy, ethoxy, propoxy, hexyloxy) and halogen atom
  • substituents which the amino group may have include, for example, ⁇ 6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, etc.) and 5- to 7-membered cyclic amino (eg, pyrrolidino, morpholino, piperidino, piperazino, etc.) 1 or selected from Two are used.
  • ⁇ 6 alkyl eg, methyl, ethyl, propyl, etc.
  • 5- to 7-membered cyclic amino eg, pyrrolidino, morpholino, piperidino, piperazino, etc.
  • halogen atom represented by R 1
  • fluorine, chlorine, bromine, iodine and the like are used.
  • a 5- to 7-membered ring which may contain a hetero atom is used.
  • cyclopentene, cyclohexene, C 5 such as heptene cyclohexane - 7 cycloalkene, 5 to 7-membered cyclic hydrocarbons, nitrogen-containing heterocyclic 5- or 6-membered consisting of carbon and nitrogen atoms, such as benzene Rings (eg, pyrrole, pyridine, piperidine, etc.) are frequently used.
  • Examples of the “3- to 7-membered homocyclic ring” of the “divalent group derived from a 3- to 7-membered homocyclic ring” represented by Y include, for example, a 3- to 7-membered cyclic hydrocarbon consisting only of carbon atoms. Used. Specifically, for example cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, C 3, such as cycloheptane - 7 Shikuroaruka emissions, e.g. cyclopropene, cyclobutene, cyclopentene, xenon emission, C 3, such as Sik port heptene cyclohexane - 7 Cycloargen is commonly used.
  • the divalent group derived from the “3- to 7-membered homocyclic ring” refers to two hydrogen atoms from one carbon atom in the aforementioned three- to seven-membered cyclic hydrocarbon, or two different hydrogen atoms. It means a divalent group in which one hydrogen atom has been removed from each carbon atom. Specifically, for example,
  • Etc. are used, and preferably
  • Etc. more preferably Are often used.
  • 3- to 7-membered heterocyclic ring of the “divalent group derived from a 3- to 7-membered heterocyclic ring” represented by Y includes, for example, other than a carbon atom, for example, a nitrogen atom, an oxygen atom, a sulfur atom
  • the divalent group derived from the “3- to 7-membered heterocyclic ring” refers to two hydrogen atoms from the same carbon atom in the above-mentioned 3- to 7-membered heterocyclic ring, or two different atoms from two different atoms. It means a divalent group with one hydrogen atom removed. Specifically, for example,
  • the “nitrogen-containing heterocyclic group” formed by R 6 and R 7 together with an adjacent nitrogen atom includes, for example, one nitrogen atom and a carbon atom, and further includes, for example, a nitrogen atom, an oxygen atom, a sulfur atom, and the like.
  • a group obtained by removing one hydrogen atom from a nitrogen atom in a ring such as a 3- to 13-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may contain 1 to 3 selected hetero atoms is used. Specifically, for example,
  • substituents that the “3- to 7-membered homocyclic ring”, “3- to 7-membered heterocyclic group” and “nitrogen-containing heterocyclic group” may have, for example, may have a substituent Lower alkyl, optionally substituted amino, hydroxy, carboxyl, nitro, lower alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, etc.) and halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) One to five selected from among others are used.
  • the substituent which the lower alkyl (for example, 6 alkyl groups such as methyl, ethyl, n-propyl and the like) may have is, for example, hydroxy, amino, mono or di-lower alkylamino (for example, methylamino, or di one C ⁇ - - Echiruamino, Puropiruamino, dimethyl Amino, mono- such Jechiruamino etc.
  • lower alkoxy e.g., methoxy, ethoxy, Purobokishi, to such C Bok 6 alkoxy such as Kishiruokishi
  • lower alkyl Cal Poni Ruo carboxymethyl e.g., one to four members selected from a group consisting of Ci- 6 alkyl mono-alkenyloxy such as acetyloxy and ethyl carbonyloxy
  • a halogen atom fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • Is a substituent which may be possessed Amino groups e.g., C i _ 6 alkyl (e.g., methyl, Echiru, propyl, etc.), Ashiru (e.g., Flip formyl, Asechiru, propionyl, such as butyryl Bok And one or two members selected from 5- to 7-membered cyclic amino (for example, pyrrolidino, morpholino, piperidino, piperazino, etc.).
  • C i _ 6 alkyl e.g., methyl, Echiru, propyl, etc.
  • Ashiru e.g., Flip formyl, Asechiru, propionyl, such as butyryl Bok
  • one or two members selected from 5- to 7-membered cyclic amino for example, pyrrolidino, morpholino, piperidino, piperazino, etc.
  • R 1 is preferably, for example, a hydrogen atom or ⁇ -3 alkyl (eg, methyl, ethyl, n-propyl, etc.), and particularly a hydrogen atom is frequently used.
  • R for example, hydrogen atom, C i _ 3 alkyl (e.g., methyl, E Ji Le, n - propyl, etc.) is preferable, and, especially hydrogen atom is often used.
  • C i _ 3 alkyl e.g., methyl, E Ji Le, n - propyl, etc.
  • the R for example, a hydrogen atom, a C physician 6 alkyl group is preferable, particularly, branched C 3 _ 6 alkyl group (e.g., i one propyl) and the like are frequently used.
  • X is preferably, for example, an oxygen atom or S, and particularly an oxygen atom is frequently used.
  • R 4 'and R 5 ' are each (i) a hydrogen atom or (ii) hydroxy, amino, carboxyl, nitro, monono or di-C ⁇ -ealkylamino, C i- 6 alkoxy, C i- 6 alkyl-C 3 alkyl group which may have 1 to 4 substituents selected from carbonyloxy or halogen atom. And the like.
  • Ji Bok 3 alkyl group represented by and R "1 ', for example, methyl, Echiru, n - propyl, i - propyl, etc. is found using particularly suitable methyl, E chill.
  • Y is a divalent group derived from a 3- to 7-membered homocyclic or heterocyclic ring which may have a substituent, for example,
  • Etc. more preferably Etc. are commonly used, especially Is the most frequently used.
  • R Y and R 7 for example, hydrogen atom, (: E alkyl (e.g., methylation, Echiru, eta - propyl, etc.) is preferable, and, especially hydrogen atom is often used.
  • E alkyl e.g., methylation, Echiru, eta - propyl, etc.
  • hydrogen atom is often used.
  • n is preferably an integer of 1 to 4, more preferably an integer of 1 to 3, especially 1 and the like.
  • n an integer of 1 to 4 is preferable, and especially 1 and the like are frequently used. It is most preferable that both m and n are 1.
  • triazolopyridazine derivative [I] used in the preparation of the present invention include JP-A-Heisei 06-279494 and JP-A-Heisei 08-1981. All the compounds prepared in the examples of the invention are preferred, but in particular 6- (2,2-dimethyl-3-sulfamoyl-1-propoxy) -7-isopropyl [1,2,4) triazolo [l, 5_ b] Pyridazine or a salt thereof is preferred. As the salt of the triazolopyridazine derivative [I], a physiologically acceptable acid addition salt is particularly preferable.
  • Such salts include, for example, salts with inorganic acids (eg, hydrochloric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid) or organic acids (eg, acetic acid, formic acid, propionic acid, fumaric acid, maleic acid, Succinic acid, tartaric acid, citric acid, Malic acid, oxalic acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid) and the like are used.
  • inorganic acids eg, hydrochloric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid
  • organic acids eg, acetic acid, formic acid, propionic acid, fumaric acid, maleic acid, Succinic acid, tartaric acid, citric acid, Malic acid, oxalic acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid
  • the triazolopyridazine derivative [I] when the triazolopyridazine derivative [I] has an acidic group such as COOH as a substituent, the triazolopyridazine derivative [I] may be an inorganic base (for example, an alkali such as sodium, potassium, calcium, or magnesium). metals or alkaline earth metals, ammonia, etc.) or organic bases (e.g. tree ( ⁇ _ 3 Arukiruamin etc. and tri Echiruamin) and may form a salt.
  • the tri ⁇ Zorro pyridazine derivative [I] or a salt thereof especially It can be produced based on the description in Japanese Unexamined Patent Publication No. Hei 6-279447 or Japanese Unexamined Patent Publication No. Hei 08-199687, in particular, the description in the examples of the publication.
  • the prodrug of the triazolopyridazine derivative [I] or a salt thereof is a compound which is converted into the triazolopyridazine derivative [I] or a salt thereof by a reaction with an enzyme or stomach acid under physiological conditions in vivo, that is, enzymatic oxidation, A compound that undergoes reduction, hydrolysis, etc., and changes to a triazolopyridazine derivative [I] or a salt thereof, and a compound, which undergoes hydrolysis, etc., by gastric acid or the like, to change to a triazolopyridazine derivative [I], or a salt thereof.
  • a prodrug of the triazolopyridazine derivative [I] or a salt thereof a compound in which the amino group of the triazolopyridazine derivative [I] or a salt thereof is acylated, alkylated, or phosphorylated (eg, a triazolopyridazine derivative [ I] or the amino group of a salt thereof is eicosanoylated, alanylated, pentylamino-hydroxylated, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-14-yl) methoxycarponylated, tetrahydrofuranylated , Pyrrolidylmethylated, bivaloyoxymethylated, tert-butylated compounds, etc.); compounds in which the hydroxyl group of the triazolopyridazine derivative [I] or a salt thereof has been acylated, alkylated, phosphorylated, or borated (eg, tria).
  • the hydroxyl group of the zolopyridazine derivative [I] or a salt thereof is acetylated, , Propanylation, bivaloylation, succinylation, fumarylation, alanylation, dimethylaminomethylcarbonylation, etc.); triazolopyridazine derivative [I] or a carboxyl group of its salt is esterified, Amidated compounds (eg, triazolopyridazine-derived Compound (I) or its salt
  • the propyloxyl group is ethyl-esterified, phenyl-esterified, carboxymethyl-esterified, dimethylaminomethyl-esterified, vivaloyloxymethyl-esterified, ethoxycarbonyloxy-esterified, phthalidyl Esterification, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-14-yl) methyl esterification, cyclohexyloxycarbonylethylestery
  • prodrugs of the triazolopyridazine derivative [I] or a salt thereof are described in Hirokawa Shoten, 1990, “Development of Pharmaceuticals,” Vol. 7, Molecular Design, pp. 163 to 198. It may be a triazolopyridazine derivative [I] or a salt thereof under physiological conditions.
  • the preparation of the present invention may contain other pharmaceutical ingredients other than the triazolopyridazine derivative [I] or a salt thereof or a prodrug thereof as an active ingredient.
  • Such pharmaceutically active ingredients include, for example, other chemokine / site force-in expression inhibitors or inhibitors, anti-asthmatics (eg, theophylline, pro-power terol, ketotifen, azelastine, seratrodast (pro-ni-force), etc.
  • Antiallergic agents eg, ketotifen, terfenadine, azelastine, epinastine, etc.
  • anti-inflammatory agents eg, diclofenac sodium, ibuprofen, indomethacin, etc.
  • antibacterial agents eg, cefixime, cefdinir, ofloxacin, tosfloxacin
  • antifungal agents eg, fluconazole, itraconazole, etc.
  • the dosage form of the preparation of the present invention include, for example, tablets (including sugar-coated tablets and film-coated tablets), pills, capsules (including microcapsules), granules, fine granules, powders, and syrups.
  • Preparations, emulsions, suspensions, injections, inhalants, ointments, eye drops, aerosols, creams, nasal drops, patches, etc. are used.
  • These preparations are prepared according to a conventional method (for example, a method described in the Japanese Pharmacopoeia).
  • the tablet manufacturing method is based on excipients, binders, Alternatively, add the appropriate additives and mix evenly, granulate by an appropriate method, then add lubricants, etc., and compression-mold or Add a binder, disintegrant or other suitable additives and mix evenly, then directly press-mold or make the granules pre-made as they are, or mix evenly by adding appropriate additives After that, it can also be manufactured by compression molding.
  • the agent can be added with a coloring agent, a flavoring agent, and the like as needed.
  • the agent can be coated with an appropriate coating agent.
  • Injectables are prepared by dissolving, suspending or emulsifying a certain amount of the drug in water for injection, physiological saline, Ringer's solution, etc. for aqueous solvents, and usually in vegetable oil for non-aqueous solvents. Alternatively, a predetermined amount of the drug can be taken and sealed in a container for injection.
  • pharmacologically acceptable carrier that may be used in the production of the preparation of the present invention
  • various organic or inorganic carrier substances commonly used as preparation materials are used.
  • vehicles, lubricants, binders, disintegrants in solid preparations, solvents, dissolution aids, suspending agents, isotonic agents, buffers, soothing agents and the like in liquid preparations are used.
  • additives such as preservatives, antioxidants, coloring agents, sweeteners, adsorbents, wetting agents and the like can also be used.
  • excipient for example, lactose, saccharose, D-mannitol, starch, corn starch, crystalline cellulose, light caffeic anhydride and the like are used.
  • lubricant for example, magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like are used.
  • binder examples include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, starch, sucrose, gelatin, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose. Are used.
  • disintegrant for example, starch, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, L-hydroxypropylcellulose and the like are used.
  • solvent for example, water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil and the like are used.
  • solubilizer for example, polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like are used.
  • suspending agent examples include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glycerin monostearate; Hydrophilic polymers such as alcohol, polyvinylpyrrolidone, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and hydroxypropylcellulose are used.
  • surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glycerin monostearate
  • Hydrophilic polymers such as alcohol, polyvinylpyrrolidone, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and hydroxypropylcellulose are used.
  • tonicity agent for example, glucose, D-sorbitol, sodium chloride, glycerin, D-mannitol and the like are used.
  • a buffer solution such as a phosphate, an acetate, a carbonate, and a citrate is used.
  • the soothing agent for example, benzyl alcohol and the like are used.
  • preservative for example, paraoxybenzoic acid esters, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like are used.
  • the antioxidant for example, sulfite, ascorbic acid and the like are used.
  • the content of the triazolopyridazine derivative [I] or a salt thereof varies depending on the target disease, the age and sex of the target patient, the state of the disease, and the like. It is about 0.1 to 99.9% by weight, preferably about 0.1 to 50% by weight, and more preferably about 0.5 to 20% by weight.
  • the content of the carrier and various additives varies depending on the target disease, the age and gender of the target patient, the condition of the disease, and the like, but is usually about 0.1 to 99% by weight based on the whole preparation. It is preferably about 10 to 99% by weight, more preferably about 50 to 99% by weight, and particularly preferably about 70 to 99% by weight.
  • the content of other pharmaceutical ingredients other than the triazolopyridazine derivative (I) or a salt thereof varies depending on the target disease, the age and sex of the target patient, the state of the disease, and the like.
  • the amount is from 0.1 to 99.9% by weight, preferably from about 0.1 to 50% by weight, and more preferably from about 0.5 to 20% by weight.
  • the formulation of the present invention for example, can efficiently suppress the expression of chemokines and cytokines and has low toxicity (acute toxicity: LD50> 2 gZkg).
  • Inhibition of chemokine and cytokine expression includes suppression of chemokine and cytokine mRNA expression, suppression of chemokine and cytokine production, suppression of chemokine and cytokine DNA expression, suppression of chemokine and cytokine expression promoters, suppression of chemokine and cytokine expression. Includes secretion suppression, translational inhibition of chemokine and cytokine mRNA.
  • chemokines or cytokines examples include interleukin 8 (IL-18), eotaxin, MIP-1 (Macrophage Inflammatory Protein-1), MIP-1 i3 (Macrophage Inflammatory Protein-1 ⁇ ), RANT ES (Regulated on Activation, Normal T cell Expressed and Secreted; Rantes), roa / MGSA (growth-related gene / melanoma growth stimulating activity), gro / 3 / MGSA (growth-related gene ⁇ / melanoma growth stimulating activity), EN A-7 8 (Epithelia cell-derived Neutrophi 1-Act activating protein-78), PF-4 (Platelet .Factor-4), IP-10 (Interferon inducible Protein-10), MC P-1, --2 Or — 3 (Monocyte Chemoattractant Protein-1, -2 or-3), I — 309, In Yuichi Leukin 1, 2, 3, 6, 10 or 13 (IL-1, 2, 3, 4, 10 or 13), interferon-, 13 or
  • the preparations of the present invention include, among others, Interferon (IFN-r), Eota It can suppress the expression of toxin (Eotaxin), MIP-1 ⁇ , RANTES, Inuichi Leukin 13 (IL-13), TNF-H, and MCP-1.
  • IFN-r Interferon
  • Eota It can suppress the expression of toxin (Eotaxin), MIP-1 ⁇ , RANTES, Inuichi Leukin 13 (IL-13), TNF-H, and MCP-1.
  • eotaxin, ⁇ ⁇ ⁇ _1 ⁇ , RANTE S, In-Yuichi Leukin 13 (IL-13), TNF-Q! And other chemokines and cytokins efficiently suppress mRNA expression, eotaxin, Production of chemokines and cytokines such as TNF_Q! And MCP-1 can be suppressed efficiently.
  • the preparation of the present invention can be applied to mammals (eg, humans, mice, rats, cats, dogs, higgs, pomas, dogs, monkeys, etc.) for allergic diseases, inflammation, circulatory disorders, etc.
  • mammals eg, humans, mice, rats, cats, dogs, higgs, pomas, dogs, monkeys, etc.
  • the dosage of the formulation of the present invention varies depending on the target disease, age, body weight, symptoms, administration route, number of administrations, and the like.
  • the dose of the active ingredient tria Usually, about 0.1 to 10 OmgZkg, preferably about l to 50 mgZkg, more preferably about 1 to 10 mgOmgZkg per day in terms of zolopyridazine derivative [I] or a salt or a prodrug thereof. It is recommended to administer the drug in 1 or 2 divided doses.
  • the administration route may be oral or parenteral.
  • the detection of the fraction containing the target substance in the reference example was performed under observation by TLC (Thin Layer Chromatography).
  • TLC Thin Layer Chromatography
  • 60 F254 manufactured by Merck was used as a TLC plate, and a UV detector was used as a detection method.
  • Silica gel 60 (70-230 mesh) manufactured by Merck was used as a silica gel for column chromatography.
  • the obtained central tablets were coated with a sugar coating using a water suspension of sucrose, titanium dioxide, talc and gum arabic. The coated tablets were glossed out with beeswax to obtain coated tablets.
  • Test Example 1 Effect on antigen-induced chemokine 'cytokine mRNA expression in lungs of sensitized rats
  • a mixture of ovalbumin (OA) and aluminum hydroxide gel was intramuscularly administered to male Brown Norway rats (8-week old, Nippon Thiers River), and a pertussis suspension (1 ⁇ 101 Q ) was simultaneously administered. It was administered intraperitoneally and sensitized.
  • the rats were placed in an inhalation box, and a 1% OA solution dissolved in physiological saline was aerosolized with an ultrasonic nebulizer under spontaneous spontaneous respiration and inhaled for 5 minutes.
  • the compound of Reference Example 4 was suspended in a 0.5% methylcellulose solution and orally administered 1 hour before inhalation of the antigen.
  • an aerosol of physiological saline was inhaled instead of the 1% ⁇ A solution.
  • the lungs were removed, perfused with a physiological saline solution, rapidly frozen in liquid nitrogen, and stored at 180 ° C until extraction was performed.
  • the preparation of the total RNA preparation was performed by the following method. Frozen lung (approximately 1.0 g) is crushed with a polytron homogenizer in a 15 ml RNA extraction reagent (Isogen: Nitsubon Gene Co., Ltd.). : 15 minutes) to isolate the upper RNA layer and further concentrated with isopropanol. The concentrated and precipitated RNA sample was dissolved in a TE solution (10 mM Tris-HCl / lmM EDTA, pH 8.0). After performing 50 units DNase I treatment (Nitsubon Gene Co., Ltd.) (37 ⁇ :, 15 minutes), extraction was performed with phenol Z-cloth form, and the upper RNA layer obtained by centrifugation was concentrated with ethanol. . The concentrated precipitate was dissolved in a TE solution, and used as a total RNA sample used for a quantitative RT_PCR method type III for measuring the expression level of each chemokine / cytokine mRNA.
  • RT As a method for quantitatively measuring PCR products
  • an automated PCR product detection and quantification system (TaqMan TM System ABI 7700) from PE Biosystems was used. After synthesizing single-stranded DNA from the above total RNA preparation, PCR reaction of 20 ng / reaction—each target gene and GAPDH gene as internal standard from single-stranded DNA was performed (2 min, 50 times, once; Amplification was performed for 10 minutes at 95 ° C once; at 15 seconds and 95 times for 1 minute at 60 ° C for 40 times), and the amplified product was measured with an ABI 7700.
  • the content of the reaction solution was in accordance with the attached document of the reagent (TaqMan PCR Core Reagent; PE Biosystems, N808-0289). The results were obtained by calculating the ratio of the amplified copy number of each chemokine / cytocytoin to the amplified copy number of GAPDH. The mean value of the inhalation group was 1 and the relative ratio was expressed.
  • mRNA expression of Eota Xin, MIP-I, RANTES, IL-I3, and TNF-I in rat lung was significantly increased compared to the negative control group.
  • the compound of Reference Example 4 shows that these etataxins (Fig. 1), MIP-1 ⁇ (Fig. 2), RANTES (Fig. 3), IL-13 (Fig. 4) and TNF_H (Fig. 5) Increased mRNA expression was suppressed in a dose-dependent manner.
  • Test Example 2 Effects on antigen-induced chemokine and cytokine production in lungs of sensitized rats
  • a mixture of ovalbumin (OA) and aluminum hydroxide gel was intramuscularly administered to male Brown Norway rats (8-week-old, Nippon Thiales River), and a pertussis suspension (1 X 101 Q ) was simultaneously administered. It was administered intraperitoneally and sensitized. Three weeks after the sensitization, the rats were placed in an inhalation box, and a 1% OA solution dissolved in physiological saline was aerosolized with an ultrasonic nebulizer under spontaneous spontaneous respiration and inhaled for 5 minutes. The compound of Reference Example 4 was suspended in a 0.5% methylcellulose solution and orally administered 1 hour before inhalation of the antigen.
  • Preparation of lung tissue was performed 6 hours after antigen induction.
  • the rat was opened, and 25 ml of physiological saline was injected through a sonde inserted from the right ventricle into the pulmonary artery to perfuse the pulmonary circulation.
  • the right anterior lobe of the lung is collected and Hiscotron in PBS (1 ml / 0.1 g wet weight) containing 0.1% Triton X—100 TM and 0.2% protease “Inhibit Yuichi” cocktail
  • a microhomogenizer manufactured by Microtech Nichion
  • Lung homogenate MCP-1 and TNF- ⁇ levels were measured according to the use of a commercially available ELISA kit.
  • the amount of eotaxin (Eo taxi ⁇ ) was calculated as an amount equivalent to eotaxin by the sandwich ELISA method using an anti-mouse eotaxin antibody. Samples below the detection limit are calculated as 0 pg / m1. Calculated.
  • the preparation of the present invention containing the triazolopyridazine derivative [I] can efficiently suppress the expression of chemokines and cytokines such as interferona (IFNr) and TNF- ⁇ .
  • chemokines and cytokines such as interferona (IFNr) and TNF- ⁇ .

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Description

明 細 書 ケモカイン ·サイトカイン発現抑制剤 技術分野
本発明は、 6— ( 2 , 2 一ジメチルー 3 —スルファモイルー 1—プロボキシ） — 7 —イソプロピル 〔 1， 2 , 4〕 トリァゾロ 〔l， 5 _ b〕 ピリダジン等のト リアゾロピリダジン誘導体を含有してなるケモカインまたはサイトカインの 発現抑制剤に関する。 背景技術
式
[ I ]
Figure imgf000003_0001
〔式中、 R 1は水素原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基またはハ ロゲン原子を示し、 R 2および R 3はそれぞれ水素原子、 置換基を有していて もよい低級アルキル基または置換基を有していてもよいシクロアルキル基を 示し、 R 2と R 3は隣接する— C = C _と共に 5ないし 7員環を形成してもよ く、 Xは酸素原子または S ( O) p ( pは 0ないし 2の整数を示す） を示し、
Yは式
R4
— C—
R5
( R 4および R °はそれぞれ水素原子または置換基を有していてもよい低級 アルキル基を示す）で表わされる基または置換基を有していてもよい 3ないし 7員同素環または複素環から誘導される 2価の基を示し、 R 6および R 'はそ れぞれ水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有して いてもよいシクロアルキル基または置換基を有していてもよいァリール基を 示し、 R 6と R 7は隣接する窒素原子と共に置換基を有していてもよい含窒素 複素環基を形成していてもよく、 mは 0ないし 4の整数を、 nは 0ないし 4の 整数を示す。 〕 で表されるトリァゾロピリダジン誘導体は、 抗喘息剤、 抗 PA F剤、 抗アレルギー剤、 好酸球化学遊走抑制剤、 アレルギー性鼻炎予防治療剤、 アトピー性皮膚炎予防治療剤として有用な化合物である（特開平 06— 2 7 9 447号公報および特開平 08— 1 988 78号公報） 。
しかしながら、これらの化合物がケモカインやサイトカインの発現を抑制す ることについては、 一切報告されていなかった。
インターフェロンァ （I FN—ァ） 、 ェォタキシン （E o t a X i n) 、 M I P— 1 α、 イン夕一ロイキン 1 3 ( I L— 1 3) または TNF— αなどのケ モカインまたはサイトカイン類は、 単球、 マクロファージ、 好酸球、 好塩基球 等の炎症細胞を病原局所へ集積、 活性化させる。 したがって、 これらのケモカ インやサイ卜力インの発現を抑制する化合物は、 炎症細胞の集積、活性化に起 因する疾病の優れた予防 ·治療剤となり、 それらの開発が望まれている。 発明の開示
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、 6—（2, 2—ジメチル— 3—スルファモイルー 1一プロポキシ） — 7—イソプロピル 〔 1, 2, 4〕 トリァゾロ 〔1， 5— b〕 ピリダジンまたはその塩をはじめとす るトリァゾロピリダジン誘導体 〔I〕 が、 予想外にもケモカインまたはサイト 力インの発現を抑制し、 アレルギー性疾患、 炎症、 循環器障害、 腎炎などの炎 症細胞の異常集積または活性化に起因する疾病に対して、優れた予防 ·治療効 果を発揮できることを見いだした。本発明者らは、 この知見に基づいてさらに 研究を行った結果、 本発明を完成するに至った。
すなわち、 本発明は、
(1) 式 ZR6、
.X - (CH - Y-(CH2)N-S02く [ I]
Nクヽ
R'
〔式中、 R 1は水素原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基またはハ ロゲン原子を示し、 R 2および R Gはそれぞれ水素原子、 置換基を有していて もよい低級アルキル基または置換基を有していてもよいシクロアルキル基を 示し、 R 2と R 3は隣接する— C = C—と共に 5ないし 7員環を形成してもよ く、 Xは酸素原子または S (O) p (pは 0ないし 2の整数を示す） を示し、
Yは式
R4
— C—
R5
(R 4および R 5はそれぞれ水素原子または置換基を有していてもよい低級 アルキル基を示す）で表わされる基または置換基を有していてもよい 3ないし 7員同素環または複素環から誘導される 2価の基を示し、 R Dおよび R 7はそ れぞれ水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、 置換基を有して いてもよいシクロアルキル基または置換基を有していてもよいァリール基を 示し、 R 6と R 7は隣接する窒素原子と共に置換基を有していてもよい含窒素 複素環基を形成していてもよく、 mは 0ないし 4の整数を、 nは 0ないし 4の 整数を示す。〕 で表わされる化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグを 含有してなるケモカインまたはサイトカインの発現抑制剤、
(2) ケモカインまたはサイト力インの mRNAの発現抑制剤である第 （1) 項記載の剤、
(3) ケモカインまたはサイトカインの産生抑制剤である第 （1)項記載の剤、 (4) R1が （ i ) 水素原子、 （ii) ヒドロキシ， ァミノ， カルボキシル， 二 トロ， モノ—またはジ— C i— eアルキルァミノ， じ 6アルコキシ， 一 6ァ ルキルカルポニルォキシおよびハロゲン原子からなる群から選ばれる置換基 を有していてもよい Cエ アルキル基または （iii) ハロゲン原子を、 R 2および R 3がそれぞれ （ i ) 水素原子、 （ii) ヒドロキシ， ァミノ， カル ポキシル， ニトロ， モノ—またはジ— C アルキルァミノ， Ci_6アルコキ シ， Cェ アルキルカルボニルォキシおよびハロゲン原子からなる群から選ば れる置換基を有していてもよい アルキル基または （iii) ヒドロキシ， ァミノ， カルポキシル， ニトロ， モノ—またはジ—（^— 6アルキルァミノ，
C アルコキシ， C アルキルカルポニルォキシおよびハロゲン原子から なる群から選ばれる置換基を有していてもよい C3_6シクロアルキル基を示 し、
R2と R3は隣接する一 C = C一と共に、 ①ヒドロキシ， ァミノ， モノ一また はジ _ Cい 6アルキルァミノ， （ ^ 6アルコキシ， C卜6アルキル—カルボ二 ルォキシおよびハロゲン原子からなる群から選ばれる置換基を有していても よい — 6アルキル， ② 6アルキル， Cぃ6ァシルまたは 5ないし 7員環 状ァミノで置換されていてもよいァミノ， ③ヒドロキシ， ④カルボキシル， ⑤ ニトロ， ⑥ C 6アルコキシおよび⑦ハロゲン原子からなる群から選ばれる置 換基を有していてもよく、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子 から選ばれる 1ないし 4個のへテロ原子を含んでいてもよい 5ないし 7員環 を形成してもよく、
Xは酸素原子または S (〇） p (pは 0ないし 2の整数を示す） を示し、
Yは （a) 式
R4
— C— n
(R 4および R 5はそれぞれ （ i ) 水素原子または （ii) ヒドロキシ， ァミノ， カルボキシル， ニトロ， モノーまたはジ— C ^ 6アルキルァミノ， アル コキシ， C卜6アルキルカルボニルォキシおよびハロゲン原子からなる群から 選ばれる置換基を有していてもよい アルキル基を示す）で表わされる基、 または
(b) ①ヒドロキシ， ァミノ， モノ一またはジー（：卜6アルキルァミノ，
C卜6アルコキシ， アルキル一カルボニルォキシおよびハロゲン原子か らなる群から選ばれる置換基を有していてもよい アルキル， ② C ァ ルキル， C ^ 6ァシルまたは 5ないし 7員環状ァミノで置換されていてもよい ァミノ， ③ヒドロキシ， ④カルボキシル， ⑤ニトロ， ⑥ ^ eアルコキシおよ び⑦ハロゲン原子からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい、 3ない し 7員の環状炭化水素または炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原 子からなる群から選ばれる 1ないし 4個のへテロ原子を含む 3ないし 7員の 複素環から誘導される 2価の基を示し、
R 6および R 7はそれぞれ （ i ) 水素原子、 （ii) ヒドロキシ， ァミノ， カル ポキシル， ニトロ， モノ—またはジ— Ci_6アルキルァミノ， Ci_6アルコキ シ， c i— 6アルキルカルボニルォキシおよびハロゲン原子からなる群で選ばれ る置換基を有していてもよい C 6アルキル基、 （iii) ヒドロキシ， ァミノ， カルポキシル， ニトロ， モノ—またはジ— アルキルァミノ， ぃ6アル コキシ， （^_6アルキルカルボニルォキシおよびハロゲン原子からなる群から 選ばれる置換基を有していてもよい C3_6シクロアルキル基または （ ) ①ヒ ドロキシ， ァミノ， モノーまたはジー C卜6アルキルァミノ， （^ アルコキ シおよびハロゲン原子からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい
6アルキル， ② アルキルまたは 5ないし 7員環状ァミノで置換され ていてもよいァミノ， ③ァセトアミド， ④ヒドロキシ， ⑤カルボキシル， ⑥ニ トロ， ⑦ アルコキシ， ⑧ Cエ アルキルカルボニルォキシおよび⑨ハロ ゲン原子からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい〇6—14ァリール 基を示し、
R 6と R 7は隣接する窒素原子と共に①ヒドロキシ， ァミノ， モノ—またはジ — Cぃ6アルキルァミノ， （：ぃ6アルコキシ， Cト6アルキル—力ルポニルォ キシおよびハロゲン原子からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい δアルキル， ②じい 6アルキル， C ァシルまたは 5ないし 7員環状ァ ミノで置換されていてもよいァミノ， ③ヒドロキシ， ④カルポキシル， ⑤ニト 口， ⑥ アルコキシおよび⑦ハロゲン原子からなる群から選ばれる置換基 を有していてもよい、 1個の窒素原子を含み、 さらに窒素原子、 酸素原子およ び硫黄原子から選ばれた 1ないし 4個のへテロ原子を含んでいてもよい 3な いし 1 3員含窒素複素環の環中から水素原子を 1個取り除いた基を形成して いてもよく、 mは 0ないし 4の整数を、 nは 0ないし 4の整数を示す第 （1) 項記載の剤、
(5) R1が水素原子または アルキル基を、 R2が水素原子または アルキル基を、 R3が水素原子または Ci— 6アルキル基を、 Xが酸素原子を、
Yが式
R4'
— C—
、5'
R
4
〔式中、 R および R 5 ' はそれぞれ （ i ) 水素原子または （ii) ヒドロキ シ， ァミノ， カルボキシル， ニトロ， モノーまたはジ一 C^— eアルキルアミノ 6アルコキシ， c i_6アルキル—カルボニルォキシまたはハロゲン原子か ら選ばれる 1ないし 4個の置換基を有していてもよい C卜3アルキル基を示 す。 〕 で表わされる基を、 R6および R7がそれぞれ水素原子または 3アル キル基を、 mおよび nが 1を示す第 （1) 項記載の剤、
(6) 化合物が 6— (2， 2—ジメチルー 3—スルファモイルー 1一プロポキ シ） — 7—イソプロピル 〔1， 2， 4〕 トリァゾロ 〔1， 5— b〕 ピリダジンで ある第 （1) 項記載の剤、
(7) ケモカインまたはサイトカインが RANTE S、 ェォタキシン （E o t a X i n) 、 M I P - 1 α, インターロイキン 1 3 ( I L - 13) 、 TNF— αまたは MCP— 1である第 （1) 項記載の剤、
(8) ケモカインまたはサイトカインの発現に基づく疾患の予防 ·治療剤であ る第 （1) 項記載の剤、
(9) 哺乳動物に対して式
[ I ]
Figure imgf000008_0001
〔式中、 R 1は水素原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基またはハ ロゲン原子を示し、 R 2および R 3はそれぞれ水素原子、 置換基を有していて もよい低級アルキル基または置換基を有していてもよいシクロアルキル基を 示し、 R 2と R 3は隣接する一 C = C—と共に 5ないし 7員環を形成してもよ く、 Xは酸素原子または S ( O ) p ( pは 0ないし 2の整数を示す） を示し、
Yは式
R4
— C—
R5
( R 4および R 5はそれぞれ水素原子または置換基を有していてもよい低級 アルキル基を示す）で表わされる基または置換基を有していてもよい 3ないし 7員同素環または複素環から誘導される 2価の基を示し、 R Dおよび R 7はそ れぞれ水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、 置換基を有して いてもよいシクロアルキル基または置換基を有していてもよいァリール基を 示し、 R 6と R 7は隣接する窒素原子と共に置換基を有していてもよい含窒素 複素環基を形成していてもよく、 mは 0ないし 4の整数を、 nは 0ないし 4の 整数を示す。〕 で表わされる化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグを 有効量投与することを特徴とするケモカインまたはサイトカインの発現抑制 方法、
( 1 0 ) 哺乳動物に対して式
X- (CH2) m-Y- (CH2) n-S02N ' 、 [门
Figure imgf000009_0001
〔式中、 R 1は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基またはハ ロゲン原子を示し、 R 2および R 3はそれぞれ水素原子、 置換基を有していて もよい低級アルキル基または置換基を有していてもよいシクロアルキル基を 示し、 R 2と R 3は隣接する— C == C—と共に 5ないし 7員環を形成してもよ く、 Xは酸素原子または S (〇） p ( pは 0ないし 2の整数を示す） を示し、 Yは式 R4
— C—
( R 4および R 5はそれぞれ水素原子または置換基を有していてもよい低級 アルキル基を示す）で表わされる基または置換基を有していてもよい 3ないし 7員同素環または複素環から誘導される 2価の基を示し、 R 6および R 7はそ れぞれ水素原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 置換基を有して いてもよいシクロアルキル基または置換基を有していてもよいァリール基を 示し、 R ϋと R 7は隣接する窒素原子と共に置換基を有していてもよい含窒素 複素環基を形成していてもよく、 mは 0ないし 4の整数を、 nは 0ないし 4の 整数を示す。〕 で表わされる化合物またばその塩あるいはそのプロドラッグを 有効量投与することを特徴とするケモカインまたはサイトカインの発現に基 づく疾患の予防 ·治療方法、
( 1 1 ) ケモカインまたはサイト Λインの発現抑制剤を製造するための式 [ | ]
Figure imgf000010_0001
〔式中、 は水素原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基またはハ ロゲン原子を示し、 R 2および R 3はそれぞれ水素原子、置換基を有していて もよい低級アルキル基または置換基を有していてもよいシクロアルキル基を 示し、 R 2と R 3は隣接する一 C = C—と共に 5ないし 7員環を形成してもよ く、 Xは酸素原子または S (〇） ( pは 0ないし 2の整数を示す） を示し、
Yは式
R4
— C—
( R 4および R 5はそれぞれ水素原子または置換基を有していてもよい低級 アルキル基を示す）で表わされる基または置換基を有していてもよい 3ないし 7員同素環または複素環から誘導される 2価の基を示し、 R 6および R 7はそ れぞれ水素原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有して いてもよいシクロアルキル基または置換基を有していてもよいァリール基を 示し、 R 6と R 7は隣接する窒素原子と共に置換基を有していてもよい含窒素 複素環基を形成していてもよく、 mは 0ないし 4の整数を、 nは 0ないし 4の 整数を示す。〕で表わされる化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグの 使用、 および
( 1 2 ) ケモカインまたはサイトカインの発現に基づく疾患の予防 ·治療剤を 製造するための式 、 [ I ]
ノ
Figure imgf000011_0001
〔式中、 R 1は水素原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基またはハ ロゲン原子を示し、 R および R 3はそれぞれ水素原子、 置換基を有していて もよい低級アルキル基または置換基を有していてもよいシクロアルキル基を 示し、 R 2と R 3は隣接する— C = C—と共に 5ないし 7員環を形成してもよ く、 Xは酸素原子または S (〇） p ( pは 0ないし 2の整数を示す） を示し、
Yは式
R4
— C—
R5
( R 4および R "はそれぞれ水素原子または置換基を有していてもよい低級 アルキル基を示す）で表わされる基または置換基を有していてもよい 3ないし 7員同素環または複素環から誘導される 2価の基を示し、 R Dおよび R 7はそ れぞれ水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、 置換基を有して いてもよいシクロアルキル基または置換基を有していてもよいァリール基を 示し、 R 6と R 7は隣接する窒素原子と共に置換基を有していてもよい含窒素 複素環基を形成していてもよく、 mは 0ないし 4の整数を、 nは 0ないし 4の 整数を示す。〕で表わされる化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグの 使用を提供する。
さらに、 本発明は、
( 1 3) 製剤全体に対して、 化合物 〔 I〕 またはその塩あるいはそのプロドラ ッグを約 0. 0 1〜9 9. 9重量％および担体を約 0. 1〜9 9重量％含有し てなる第 （1 ) 項記載の剤、
( 1 4) ケモカインまたはサイトカインの発現に基づく疾患が炎症、 循環器障 害または腎炎である第 （8) 項記載の剤、
( 1 5) ケモカインまたはサイト力インの発現に基づく疾患が炎症、 循環器障 害または腎炎である第 （1 0) 項記載の治療法、 および
( 1 6) ケモカインまたはサイトカインの発現に基づく疾患が炎症、循環器障 害または腎炎である第 （1 2) 項記載の使用を提供する。 本発明の製剤に用いられるトリアゾロピリダジン誘導体〔 I〕 またはその塩 が構造中に不斉炭素を含有する場合、光学活性化合物およびラセミ体混合物も トリァゾロピリダジン誘導体 〔 I〕 の範囲に含まれる。 図面の簡単な説明
図 1は、 E o t a X i n (ェォタキシン） mRN A発現に対する参考例 4の 化合物の抑制効果を示す。 ## P<0. 0 1は、 陰性対照群 （生理食塩液吸入 群） との比較 （Student検定） を示す。 * * P<0. 0 1は、 コントロール群 との比較 （Dunnett検定） を示す。
図 2は、 M I P— 1 a mRN Α発現に対する参考例 4の化合物の抑制効果 を示す。 # # p< 0. 0 1は、陰性対照群（生理食塩液吸入群）との比較（Student 検定） を示す。 * Pく 0. 0 5は、 コントロール群との比較 （Dunnett検定） を示す。
図 3は、 RANTE S mRN A発現に対する参考例 4の化合物の抑制効果 を示す。 # # p< 0. 0 1は、陰性対照群（生理食塩液吸入群）との比較（Student 検定） を示す。 * * P<0. 0 1は、 コントロール群との比較 （Dunnett検定） を示す。
図 4は、 I L一 1 3 mRN A発現に対する参考例 4の化合物の抑制効果を示 す。 # # pぐ 0. 0 1は、 陰性対照群 （生理食塩液吸入群） との比較（Student 検定） を示す。 * P<0. 0 5は、 コントロール群との比較 （Dunnett検定） を示す。
図 5は、 TNF— ひ mRN A発現に対する参考例 4の化合物の抑制効果を 示す。 # # P<0. 0 1は、陰性対照群（生理食塩液吸入群）との比較（Student 検定） を示す。 * * P<0. 0 1は、 コントロール群との比較 （Dunnett検定） を示す。
図 6は、 E o t a X i n (ェォタキシン） 産生に対する参考例 4の化合物 の抑制効果を示す。 ## P<0. 0 1は、 陰性対照群 （生理食塩液吸入群） と の比較 （Student検定） を示す。 * P<0. 0 5は、 コントロール群との比較 (Dunnett検定） を示す。
図 7は、 MC P— 1 産生に対する参考例 4の化合物の抑制効果を示す。 # # P<0. 0 1は、 陰性対照群 （生理食塩液吸入群） との比較 （Student検定） を示す。 * * P< 0. 0 1は、 コントロール群との比較 （Dunnett検定） を示 す。
図 8は、 TNF— α 産生に対する参考例 4の化合物の抑制効果を示す。 # # Ρ<0. 0 1は、 陰性対照群 （生理食塩液吸入群） との比較 （Student検定） を示す。 * * P<0. 0 1は、 コントロール群との比較 （Dunnett検定） を示す。 発明を実施するための最良の形態
上記式中、 R 1 , R 、 R 3、 R 4、 R 0、 R uまたは R 7で示される 「低 級アルキル」 としては、 例えば、 メチル， ェチル， n—プロピル， i—プロピ ル， n—ブチル， iーブチル， tert_ブチル， η—ペンチル， η—へキシルな どの直鎖状もしくは分枝状の C , _ 6アルキル基など用いられる。
R 2、 R 3、 R 0または R 7で示される 「シクロアルキル基」 としては、 例 えば、 シクロプロピル， シクロブチル， シクロペンチル， シクロへキシルなど の C 3 6シクロアルキル基などが用いられる。
6
R または R 7で示される 「ァリール基」 としては、 例えば、 フエニル， ナ フチルなどの C 6— 1 4 7リール基が用いられる。
該 「低級アルキル」 および 「シクロアルキル基」 が有していてもよい置換基 としては、 例えば、 ヒドロキシ， ァミノ， カルボキシル， ニトロ， モノーまた はジ—低級アルキルアミノ （例えば、 メチルァミノ， ェチルァミノ， プロピル ァミノ， ジメチルァミノ， ジェチルァミノなどのモノ一またはジ一 アル キルアミノ など） ， 低級アルコキシ （例えば、 メトキシ， エトキシ， プロボ キシ， へキシルォキシなどの C卜 6アルコキシなど） ， 低級アルキルカルボ二 ルォキシ （例えば、 ァセトキシ， ェチルカルボニルォキシなどの C i— eアルキ ルカルポニルォキシなど） およびハロゲン原子 （フッ素， 塩素， 臭素， ヨウ素 など） などから選ばれた 1ないし 4個が用いられる。
該 「ァリール基」 が有していてもよい置換基としては、 例えば、 置換基を有 していてもよい低級アルキル， 置換基を有していてもよいアミノ， ァセトアミ ド， ヒドロキシ， カルポキシル， ニトロ， 低級アルコキシ （例えば、 メトキシ， エトキシ， プロポキシなどの アルコキシなど） ， 低級アルキル—カルボ ニルォキシ （例えば、 ァセトキシ， ェチルカルポニルォキシなどの C卜6アル キルカルボニルォキシなど） およびハロゲン原子 （フッ素， 塩素， 臭素， ョ ゥ素など）などから選ばれた 1〜 5個が用いられる。 ここで、低級アルキル（例 えば、 メチル、 ェチル、 n プロピルなどの C j _ 6アルキル基） が有していて もよい置換基としては、 例えば、 ヒドロキシ， ァミノ， モノーまたはジー低級 アルキルアミノ （例えば、 メチルァミノ， ェチルァミノ， プロピルァミノ， ジ メチルァミノ， ジェチルァミノなどのモノ一またはジ一 C卜6アルキルアミ ノなど） ， 低級アルコキシ （例えば、 メトキシ， エトキシ， プロボキシ， へキ シルォキシなどの C i eアルコキシなど） およびハロゲン原子 （フッ素， 塩素， 臭素， ヨウ素など） などから選ばれた 1ないし 4個が用いられる。 アミノ基 が有していてもよい置換基としては、 例えば、 ^ 6アルキル （例えば、 メチ ル， ェチル， プロピルなど） および 5ないし 7員環状アミノ （例えば、 ピロリ ジノ， モルホリノ， ピペリジノ， ピペラジノなど） などから選ばれる 1または 2個が用いられる。
R 1で示される 「ハロゲン原子」 としては、 例えば、 フッ素， 塩素， 臭素， ヨウ素などが用いられる。
R および R 3が隣接する一 C = C—と共に形成する 5ないし 7員環とし ては、 例えば、 炭素原子以外に、 例えば、 窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子など から選ばれた 1ないし 4個のへテロ原子を含んでいてもよい 5ないし 7員環 などが用いられる。 具体的には、 シクロペンテン， シクロへキセン， シクロへ プテンなどの C 5— 7シクロアルケン、 ベンゼンなどの 5ないし 7員環状炭化水 素、 炭素原子と窒素原子からなる 5または 6員の含窒素複素環 （例、 ピロール, ピリジン， ピぺリジンなど） などが繁用される。
Yで示される 「3ないし 7員同素環から誘導される 2価の基」 の 「3ないし 7員同素環」 としては、 例えば、 炭素原子のみからなる 3ないし 7員環状炭化 水素などが用いられる。 具体的には、 例えばシクロプロパン， シクロブタン， シクロペンタン， シクロへキサン， シクロヘプタンなどの C 3— 7シクロアルカ ン、 例えばシクロプロペン， シクロブテン， シクロペンテン， シクロへキセ ン， シク口ヘプテンなどの C 3— 7シクロアルゲンなどが繁用される。
該 「3ないし 7員同素環」 から誘導される 2価の基とは、 前述した 3ないし 7員環状炭化水素中の 1個の炭素原子から 2個の水素原子を、または異なる 2 個の炭素原子からそれぞれ 1個の水素原子を取り除いた 2価の基などを意味 する。 具体的には、 例えば
Figure imgf000015_0001
などが用いられ、 好ましくは
Figure imgf000016_0001
などが、 より好ましくは
Figure imgf000016_0002
などが繁用される。
Yで示される 「3ないし 7員複素環から誘導される 2価の基」 の用語 「3な いし 7員複素環」 としては、 例えば、 炭素原子以外に、 例えば窒素原子、 酸素 原子、硫黄原子などから選ばれた 1ないし 4個のへテロ原子を含む 3ないし 7 員の複素環などが用いられる。 具体的には、 例えばォキセタン， テトラヒドロ フラン， テトラヒドロピラン， ピロール， ァゼチジン， ピロリジン， ピベリジ ン， ピぺラジン， テトラヒドロチォフェン， ホモピぺリジン， モルホリンなど が用いられる。
該 「3ないし 7員複素環」 から誘導される 2価の基とは、 前述した 3ないし 7員複素環中の同一の炭素原子から 2個の水素原子を、または異なる 2個の原 子からそれぞれ 1個の水素原子を取り除いた 2価の基を意味する。具体的には、 例えば
Figure imgf000016_0003
などが用いられる。
R 6および R 7が隣接する窒素原子と共に形成する 「含窒素複素環基」 とし ては、 例えば、 1個の窒素原子と炭素原子を含み、 さらに例えば窒素原子、 酸 素原子、硫黄原子などから選ばれた 1ないし 3個のへテロ原子を含んでいても よい 3ないし 1 3員含窒素複素環などの環中の窒素原子から水素原子を 1個 取り除いた基などが用いられる。 具体的には、 例えば
Figure imgf000017_0001
などの 3ないし 9員含窒素複素環基などが繁用される。
該 「 3ないし 7員同素環」 、 「 3ないし 7員複素環」 および 「含窒素複素環 基」 が有していてもよい置換基としては、 例えば、 置換基を有していてもよい 低級アルキル， 置換基を有していてもよいァミノ， ヒドロキシ， カルポキシル， ニトロ， 低級アルコキシ （例、 メトキシ， エトキシ， プロポキシなどの アルコキシなど） およびハロゲン原子（例、 フッ素， 塩素， 臭素， ヨウ素など） などから選ばれた 1ないし 5個が用いられる。 ここで、 低級アルキル（例えば、 メチル、 ェチル、 n —プロピルなどの 6アルキル基） が有していてもよい 置換基としては、 例えば、 ヒドロキシ， ァミノ， モノーまたはジー低級アルキ ルァミノ （例えば、 メチルァミノ， ェチルァミノ， プロピルァミノ， ジメチル ァミノ， ジェチルァミノなどのモノ—またはジ一 C^— eアルキルァミノなど） ， 低級アルコキシ （例えば、 メトキシ， エトキシ， プロボキシ， へキシルォキシ などの C卜6アルコキシなど） ， 低級アルキルカルポニルォキシ （例えば、 ァ セチルォキシ， ェチルカルポニルォキシなどの C i— 6アルキル一力ルポニルォ キシなど） およびハロゲン原子 （フッ素， 塩素， 臭素， ヨウ素など） などから 選ばれた 1ないし 4個が用いられる。ァミノ基が有していてもよい置換基とし ては、 例えば、 C i _ 6アルキル （例えば、 メチル， ェチル， プロピルなど） ， ァシル （例えば、 ホルミル， ァセチル， プロピオニル， ブチリルなどのじ卜 ァシルなど） および 5ないし 7員環状アミノ （例えば、 ピロリジノ， モルホリ ノ， ピペリジノ， ピペラジノなど） などから選ばれる 1または 2個が用いられ る。
R 1としては、 例えば、 水素原子または ^ — 3アルキル （例えば、 メチル， ェチル， n -プロピルなど） などが好ましく、 特に水素原子が繁用される。
R "としては、 例えば、 水素原子、 C i _ 3アルキル （例えば、 メチル， ェチ ル， n -プロピルなど） などが好ましく、 特に水素原子などが繁用される。
R としては、 例えば、 水素原子、 Cい 6アルキル基などが好ましく、 特に、 分枝状の C 3 _ 6アルキル基 （例えば、 i 一プロピルなど） などが繁用される。
R ώと R 3が隣接する— C = C一と共に 5ないし 7員環状炭化水素を形成 する場合も好ましく、 特に、 シクロへキセン、 ベンゼンなどを形成する場合が よい。
Xとしては、 例えば、 酸素原子または Sなどが好ましく、 特に酸素原子など が繁用される。
Yとしては、 例えば、 式
R4'
— C—
R5'
' 〔式中、 R 4 ' および R 5 ' はそれぞれ （ i ) 水素原子または （i i ) ヒドロキ シ， ァミノ， カルポキシル， ニトロ， モノーまたはジー C^— eアルキルァミノ， C i — 6アルコキシ， C i— 6アルキル—カルボニルォキシまたはハ口ゲン原子か ら選ばれる 1ないし 4個の置換基を有していてもよい C卜 3アルキル基を示 す。 〕 で表わされる基などが好ましい。
R "1 ' および で表わされる 「じ卜 3アルキル基」 としては、 例えば、 メチル， ェチル， n -プロピル， i -プロピルなどが用いら、 特に、 メチル， ェ チルが好適である。
また、 Yが置換基を有していてもよい 3ないし 7員同素環または複素環から 誘導される 2価の基の場合も好ましく、 例えば
Figure imgf000019_0001
などが、 より好ましくは
Figure imgf000019_0002
などが繁用され、 特に
Figure imgf000019_0003
などが最も繁用される。
R ϋおよび R 7としては、 例えば、 水素原子、 （：ェ アルキル （例えば、 メ チル， ェチル， η -プロピルなど） などが好ましく、 特に水素原子などが繁用 される。
mとしては、 1ないし 4の整数が好ましく、 さらには 1ないし 3の整数が、 特に 1などが繁用される。
nとしては、 1ないし 4の整数が好ましく、 特に 1などが繁用される。 なか でも、 mと nがともに 1の場合が最も好ましい。
本発明の製剤に用いられるトリァゾロピリダジン誘導体 〔I〕 としては、 具 体的には、特開平 0 6— 2 7 9 4 4 7号公報および特開平 0 8— 1 9 8 8 7 8 号公報の実施例で製造されている全ての化合物が好ましいが、特に、 6—（2， 2—ジメチル— 3—スルファモイルー 1—プロボキシ） ― 7—イソプロピル [ 1 , 2 , 4 ) トリァゾロ 〔l， 5 _ b〕 ピリダジンまたはその塩が好適である。 上記トリァゾロピリダジン誘導体 〔I〕 の塩としては、 とりわけ生理学的に 許容される酸付加塩が好ましい。 この様な塩としては、 例えば、 無機酸 （例え ば、 塩酸、 リン酸、 臭化水素酸、 硫酸） との塩、 または有機酸 （例えば、 酢酸、 ギ酸、 プロピオン酸、 フマル酸、 マレイン酸、 コハク酸、 酒石酸、 クェン酸、 リンゴ酸、 蓚酸、 安息香酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸） との塩 などが用いられる。
さらに、 トリァゾロピリダジン誘導体 〔I〕 が置換基として一 C O O Hなど の酸性基を有している場合、 トリァゾロピリダジン誘導体 〔I〕 は、 無機塩基 (例えば、 ナトリウム、 カリウム、 カルシウム、 マグネシウムなどのアルカリ 金属またはアルカリ土類金属、 アンモニアなど） または有機塩基 （例えばトリ ェチルァミンなどのトリー（^ _ 3アルキルァミンなど） と塩を形成してもよい。 上記トリァゾロピリダジン誘導体 〔I〕 またはその塩は、 特開平 0 6— 2 7 9 4 4 7号公報または特開平 0 8— 1 9 8 8 7 8号公報の記載、 特に、 該公報 の実施例の記載に基づいて、 製造することができる。
上記トリァゾロピリダジン誘導体 〔I〕 またはその塩のプロドラッグは、 生 体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により トリァゾロピリダ ジン誘導体 〔I〕 またはその塩に変換する化合物、 即ち酵素的に酸化、 還元、 加水分解等を起こしてトリァゾロピリダジン誘導体 〔I〕 またはその塩に変化 する化合物、胃酸等により加水分解等を起こしてトリアゾロピリダジン誘導体 〔I〕 またはその塩に変化する化合物をいう。
トリァゾロピリダジン誘導体 〔I〕 またはその塩のプロドラッグとしては、 トリァゾロピリダジン誘導体 〔I〕 またはその塩のアミノ基がァシル化、 アル キル化、 りん酸化された化合物 （例、 トリァゾロピリダジン誘導体 〔I〕 また はその塩のアミノ基がエイコサノィル化、 ァラニル化、 ペンチルァミノ力ルポ ニル化、 （5—メチル— 2—ォキソ— 1， 3—ジォキソレン一 4—ィル） メト キシカルポニル化、 テトラヒドロフラニル化、 ピロリジルメチル化、 ビバロイ ルォキシメチル化、 t e r t 一ブチル化された化合物等） ； トリァゾロピリダ ジン誘導体 〔I〕 またはその塩の水酸基がァシル化、 アルキル化、 りん酸化、 ほう酸化された化合物 （例、 トリァゾロピリダジン誘導体 〔I〕 またはその塩 の水酸基がァセチル化、 パルミトイル化、 プロパノィル化、 ビバロイル化、 ス クシニル化、 フマリル化、 ァラニル化、 ジメチルァミノメチルカルボニル化さ れた化合物等） ； トリァゾロピリダジン誘導体 〔I〕 またはその塩のカルボキ シル基がエステル化、 アミド化された化合物 （例、 トリァゾロピリダジン誘導 体 〔I〕 またはその塩の力ルポキシル基がェチルエステル化、 フエニルエステ ル化、 カルボキシメチルエステル化、 ジメチルァミノメチルエステル化、 ビバ ロイルォキシメチルエステル化、エトキシカルボニルォキシェチルエステル化、 フタリジルエステル化、 （5—メチルー 2 —ォキソ— 1， 3 —ジォキソレン一 4—ィル） メチルエステル化、 シクロへキシルォキシカルボニルェチルエステ ル化、 メチルアミド化された化合物等） ；等が挙げられる。 これらの化合物は 自体公知の方法によってトリァゾロピリダジン誘導体 〔I〕 またはその塩から 製造することができる。
また、 トリァゾロピリダジン誘導体 〔I〕 またはその塩のプロドラッグは、 広川書店 1 9 9 0年刊「医薬品の開発」 第 7巻分子設計 1 6 3頁から 1 9 8頁 に記載されているような生理的条件でトリァゾロピリダジン誘導体 〔I〕 また はその塩に変化するものであってもよい。
本発明の製剤は、 活性成分としてトリァゾロピリダジン誘導体 〔I〕 または その塩あるいはそのプロドラッグ以外の他の医薬成分を含有していてもよい。 このような医薬活性成分としては、 例えば、 他のケモカイン ·サイ ト力イン発 現抑制剤または阻害剤、 抗喘息剤 （例、 テオフィリン、 プロ力テロール、 ケト チフェン、 ァゼラスチン、 セラトロダスト （プロニ力） など） 、 抗アレルギー 剤 （例、 ケトチフェン、 テルフエナジン、 ァゼラスチン、 ェピナスチンなど） 、 抗炎症剤 （例、 ジクロフェナクナトリウム、 イブプロフェン、 インドメ夕シン など） 、 抗菌剤 （例、 セフィキシム、 セフジニル、 オフロキサシン、 トスフロ キサシンなど） 、 抗真菌剤 （例、 フルコナゾール、 イトラコナゾールなど） な どが挙げられる。これらの成分は本発明の目的が達成される限り特に限定され ず、 適宜適当な配合割合で使用が可能である。
本発明の製剤の剤形の具体例としては、 例えば、 錠剤 （糖衣錠、 フィルムコ 一ティング錠を含む） 、 丸剤、 カプセル剤 （マイクロカプセルを含む） 、 顆粒 剤、 細粒剤、 散剤、 シロップ剤、 乳剤、 懸濁剤、 注射剤、 吸入剤、 軟膏、 点眼 剤、 エアゾール剤、 クリーム剤、 点鼻剤、 貼布剤などが用いられる。 これらの 製剤は常法 （例えば日本薬局方記載の方法など） に従って調製される。
具体的には、 錠剤の製造法は、 医薬品をそのまま、 賦形剤、 結合剤、 崩壊剤 もしくはそのほかの適当な添加剤を加えて均等に混和したものを、適当な方法 で顆粒とした後、 滑沢剤などを加え、 圧縮成型するかまたは、 医薬品をそのま ま、 または陚形剤、 結合剤、 崩壊剤もしくはそのほかの適当な添加剤を加えて 均等に混和したものを、 直接圧縮成型して製するか、 またはあらかじめ製した 顆粒にそのまま、 もしくは適当な添加剤を加えて均等に混合した後、 圧縮成型 しても製造することもできる。 また、 本剤は、 必要に応じて着色剤、 矯味剤な どを加えることができる。 さらに、 本剤は、 適当なコーティング剤で剤皮を施 すこともできる。
注射剤の製造法は、 医薬品の一定量を、 水性溶剤の場合は注射用水、 生理食 塩水、 リンゲル液など、 非水性溶剤の場合は通常植物油などに溶解、 懸濁もし くは乳化して一定量とするか、または医薬品の一定量をとり注射用の容器に密 封して製することができる。
本発明製剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、 製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられる。例えば、 固形製剤における陚形剤、 滑沢剤、 結合剤、 崩壊剤や、 液状製剤における溶剤、 溶解補助剤、 懸濁化剤、 等張化剤、 緩衝剤、 無痛化剤などが用いられる。 また、 必要に応じて、 防腐剤、 抗酸化剤、 着色剤、 甘味剤、 吸着剤、 湿潤剤などの添 加物を用いることもできる。
賦形剤としては、 例えば、 乳糖、 白糖、 D—マンニトール、 デンプン、 コー ンスターチ、 結晶セルロース、 軽質無水ケィ酸などが用いられる。
滑沢剤としては、 例えば、 ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシ ゥム、 タルク、 コロイドシリカなどが用いられる。
結合剤としては、 例えば、 結晶セルロース、 白糖、 D—マンニトール、 デキ ストリン、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセル口 ース、 ポリビニルピロリ ドン、 デンプン、 ショ糖、 ゼラチン、 メチルセル口一 ス、 カルボキシメチルセルロースナトリウムなどが用いられる。
崩壊剤としては、 例えば、 デンプン、 カルボキシメチルセルロース、 カルボ キシメチルセルロースカルシウム、 クロスカルメロースナトリウム、 カルボキ シメチルスターチナトリゥム、 Lーヒドロキシプロピルセルロースなどが用い られる。
溶剤としては、 例えば、 注射用水、 アルコール、 プロピレングリコール、 マ クロゴール、 ゴマ油、 トウモロコシ油などが用いられる。
溶解補助剤としては、 例えば、 ポリエチレングリコール、 プロピレングリコ ール、 D—マンニトール、 安息香酸ベンジル、 エタノール、 トリスァミノメタ ン、 コレステロール、 トリエタノールァミン、 炭酸ナトリウム、 クェン酸ナト リゥムなどが用いられる。
懸濁化剤としては、 例えば、 ステアリルトリエタノールァミン、 ラウリル硫 酸ナトリウム、 ラウリルアミノプロピオン酸、 レシチン、 塩化べンザルコニゥ ム、 塩化べンゼトニゥム、 モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例 えば、 ポリビニルアルコール、 ポリビニルピロリ ドン、 カルポキシメチルセル ロースナトリウム、 メチルセルロース、 ヒドロキシメチルセルロース、 ヒドロ キシェチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子な どが用いられる。
等張化剤としては、 例えば、 ブドウ糖、 D—ソルビトール、 塩化ナトリウム、 グリセリン、 D—マンニトールなどが用いられる。
緩衝剤としては、 例えば、 リン酸塩、 酢酸塩、 炭酸塩、 クェン酸塩などの緩 衝液などが用いられる。
無痛化剤としては、 例えば、 ベンジルアルコールなどが用いられる。
防腐剤としては、 例えば、 パラォキシ安息香酸エステル類、 クロロブ夕ノー ル、 ベンジルアルコール、 フエネチルアルコール、 デヒドロ酢酸、 ソルビン酸 などが用いられる。
抗酸化剤としては、 例えば、 亜硫酸塩、 ァスコルビン酸などが用いられる。 本発明の製剤において、 トリァゾロピリダジン誘導体 〔I〕 またはその塩の 含有量は、 対象疾患、 対象患者の年齢や性別、 疾患の状態などによって相違す るが、 通常製剤全体に対して約 0 . 0 1〜9 9 . 9重量％、 好ましくは約 0 . 1〜 5 0重量％、 さらに好ましくは約 0 . 5〜 2 0重量％程度である。
担体や各種添加剤の含有量は、 対象疾患、 対象患者の年齢や性別、 疾患の症 状などによって相違するが、 通常製剤全体に対して約 0 . 1〜9 9重量％、 好 ましくは約 1 0〜9 9重量％、 さらに好ましくは約 5 0〜9 9重量％程度、 特 に好ましくは約 7 0〜9 9重量％程度である。
卜リアゾロピリダジン誘導体 〔I〕 またはその塩以外の他の医薬成分の含有 量は、 対象疾患、 対象患者の年齢や性別、 疾患の状態などによって相違するが、 通常製剤全体に対して約 0. 0 1〜9 9. 9重量％、 好ましくは約 0. 1〜5 0重量％、 さらに好ましくは約 0. 5〜2 0重量％程度である。 ， 本発明の製剤は、 例えば、 ケモカインやサイトカインの発現を効率良く抑制 することができ、 かつ毒性が低い （急性毒性： LD 5 0〉2 gZk g) 。
ケモカインやサイトカインの発現抑制には、ケモカインやサイトカインの m RNAの発現抑制、 ケモカインやサイト力インの産生抑制、 ケモカインやサイ トカインの DNAの発現抑制、ケモカインやサイトカインの発現プロモーター 抑制、 ケモカインやサイトカインの分泌抑制、 ケモカインやサイトカインの m R N Aの翻訳抑制などが含まれる。
ケモカインまたはサイトカインとしては、 例えば、 インターロイキン 8 ( I L一 8 ) 、 ェォタキシン （E o t a x i n) 、 M I P— 1 ひ (Macrophage Inflammatory Protein - 1 ) 、 M I P — 1 i3 (Macrophage Inflammatory Protein-1 β ) 、 R ANT E S (Regulated on Activation, Normal T cell Expressed and Secreted； ランテス) 、 r o a /M G S A (growth-related gene /melanoma growth stimulating activity) 、 g r o /3 / M G S A (growth-related gene β /melanoma growth stimulating activity) 、 EN A— 7 8 (Epithelia cell-derived Neutrophi 1-Act ivat ing protein-78) 、 P F - 4 (Platelet .Factor-4) 、 I P - 1 0 ( Interferon inducible Protein-10) 、 MC P— 1 , — 2または— 3 (Monocyte Chemoat tractant Protein - 1,-2または - 3) 、 I — 3 0 9、 イン夕一ロイキン 1， 2， 3, 6, 1 0または 1 3 ( I L - 1 , 2， 3， 4， 1 0または 1 3) 、 インタ一フエロン - , 13または: r ( I FN— α， βまたは r) 、 細胞壊死因子ひ （TNF— ひ） 、 リンホトキシン、 コロニー刺激因子 （C S F) 、 エリスロポエチン、 上皮増殖 因子 （EGF) 、 繊維芽細胞増殖因子 （FGF) などが挙げられる。
本発明の製剤は、 なかでも、 インタ一フエロン—ァ ( I FN- r ) 、 ェオタ キシン （E o t a x i n) 、 M I P— 1 α、 RANTES、 イン夕一ロイキン 1 3 ( I L— 1 3) 、 TNF—ひ、 MCP— 1の発現を抑制することができ、 特に、 ェォタキシン （E o t a x i n) 、 Μ Ι Ρ_ 1 α、 RANTE S、 イン 夕一ロイキン 1 3 ( I L - 1 3) 、 TNF— Q!などのケモカインゃサイトカイ ンの mRNAの発現を効率良く抑制したり、 ェォタキシン （E o t a x i n) , TNF_ Q!、 MCP— 1などのケモカインやサイ トカインの産生を効率良く抑 制することができる。
したがって、 本発明の製剤は、 哺乳動物 （例、 ヒト， マウス， ラット， ネコ, ィヌ， ヒッジ， ゥマ， ゥシ， サルなど） に対して、 アレルギー性疾患、 炎症、 循環器障害など、 具体的には、 アレルギー性鼻炎、 アトピー性皮膚炎、 腎炎、 急性バクテリア髄膜炎、 急性ウィルス脳炎、 成人呼吸促迫症候群 （ARDS) 、 バクテリア肺炎、 がん （例、 膀胱がん、 乳がん、 子宮類部、 大腸がん、 非小細 胞肺がん、 小細胞肺がん、 卵巣がん、 前立腺がん、 胃がんなど） 、 慢性リンパ 性白血病、 慢性骨髄性白血病、 へリコパクター · ピロリ感染症、 肝炎 （例、 A 型肝炎、 B型肝炎、 C型肝炎、 アルコール性肝炎など） 、 単純へルぺスウィル ス感染症、 水痘一帯状疱疹ウィルス感染症、 ホジキン病、 エイズ感染症、 ヒト パピローマウィルス感染症、 インフルエンザ感染症、 重症全身性真菌感染症、 インシユリン依存性糖尿病 I型、 インシユリン依存性糖尿病 II型、 侵襲性ブド ゥ状球菌感染症、 悪性黒色腫、 転移、 臓器移植、 多発性骨髄腫、 脊髄損傷、 非 ホジキン性リンパ腫、 消化性潰瘍、 敗血症、 敗血症ショック、 重症全身性真菌 感染症、 結核、 骨関節炎、 骨軟化症、 骨減少症、 骨粗鬆症、 骨ペーチット病、 痛み、 腎不全、 リウマチ関節炎、 全身性エリテマトーサス、 心弁膜症、 急性虚 血性脳卒中、 急性心筋梗塞、 心筋梗塞後遺症、 急性塍炎、 慢性膝炎、 急性期脳 血栓症、 アルツハイマー病、 狭心症、 不安定狭心症、 硬直性脊椎炎、 喘息、 動 脈硬化、 骨折、 クモ膜下出血後の脳血管攣縮、 肝硬変、 クローン病、 床ずれ、 痴呆、 混合痴呆、 血管性 多発梗塞痴呆、 糖尿病性合併症、 糖尿病性腎炎、 糖 尿病性神経障害、 糖尿病性網膜症、 癲癇、 胃アトニー、 痔疾、 肝不全、 高カル シゥム血症、 高コレステロール血症、 高グリセリ ド血症、 高脂血症、 末梢血管 疾患、 発熱、 逆流性食堂炎、 ァテレクトミー後の再閉塞、 ステント留置後の再 狭窄、 経皮的冠動脈内血管形成術後の再狭窄、 透析による血小板減少症、 一過 性脳虚血発作などの疾患の優れた予防'治療剤などとして使用することができ る。
本発明の製剤の投与量は、 対象疾患、 年令， 体重， 症状， 投与経路， 投与回 数などにより異なるが、 例えば、 腎炎の治療を目的として成人に対して、 1日 当たり有効成分 （トリァゾロピリダジン誘導体 〔I〕 またはその塩あるいはそ のプロドラッグ） に換算して通常約 0. 1〜1 0 OmgZk g、 好ましくは約 l〜50mgZk g、より好ましくは約 1〜 l OmgZk gを 1日 1または 2 回に分割して投与するのがよい。 投与経路は、 経口、 非経口のいずれでもよい。 以下において、 参考例、 実施例、 試験例により本発明をより具体的にするが、 この発明はこれらに限定されるものではない。
参考例における目的物を含む画分の検出は、 T L C (Thin Layer Chromatography, 薄層クロマトグラフィー） による観察下に行われた。 TLC 観察において は、 TL Cプレートとしてメルク （Merck) 社製の 60 F 254 を、検出法として UV検出器を採用した。 カラムクロマトグラフィー用のシリ 力ゲルとしては、 メルク社製のシリカゲル 60 (70 - 230メッシュ） を用 いた。
本文中で用いられる略語は下記の意味を示す。
J カップリング定数 (coupl ing constant)
s シングレツ卜 (singlet)
t トリプレット (triplet)
m マルチプレツト (multiplet)
H z ヘルツ (hertz)
d ダブレツ卜 (doublet)
Q カルテツ卜 (quartet)
NMR プロトン核磁気共鳴
CDC 13 重クロトホルム
v Z v 容量 Z容量 % ： 里 %
実施例
参考例 1
3一アミノー 6 _クロ口 _ 5—イソプロピルピリダジンの製造
3， 6—ジクロロー 4—イソプロピルピリダジン 2 1. 7 g、 2 5 %アンモニ ァ水 1 7 0ml、 エタノール 1 0 mlを封圧ステンレス反応管に入れて、 1 3 0— 1 4 0°Cで 2 2時間かきまぜた。 冷後濃縮して、 残留物に水を加え、 析出した 結晶を濾取して、 水とェチルエーテルで洗い、 乾燥して標記化合物 1 1. 1 g を得た。
融点 1 6 4— 1 6 5 °C
NMR (C D C 1 3 ) δ ： 1.26 (6Η, d, J=7Hz) , 3.16(1H, m) , 4.89 (2H, br. s) , 6.65(1H, s)
参考例 2
N— （6—クロ口— 5—イソプロピルピリダジン— 3—ィル） ホルムアミド ォキシムの製造
3—アミノー 6 _クロ口一 5—イソプロピルピリダジン 8. 6 gをトルエン 5 8mlに懸だくしてジメチルホルムアミドジメチルァセタール 6. 2mlを加え、 2時間加熱灌流した。減圧下濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトに付 し酢酸ェチル：メタノール = 1 0 : 1で溶出した。 目的のフラクションを集め て濃縮し、残留物をメタノール 4 0mlに溶かし、ヒドロキシルァミン塩酸塩 1. 8 gを加えて室温で 2時間かきまぜた。析出した結晶を濾取して標記化合物 1 0. 6 gを得た。
融点 1 7 0— 1 7 1 :
元素分析値： CsHnN OCl として
計算値 （％) ： C, 44.76； H, 5.17； N, 26.10
実測値 （％) ： C, 46.62； H， 5.02； N, 26.01
参考例 3
6—クロ口一 7 _イソプロピル 〔 1 , 2, 4〕 トリァゾロ 〔 1， 5— b〕 ピリ N— ( 6—クロ口— 5—イソプロピルピリダジン— 3—ィル） ホルムアミ ド ォキシム 20.04 gとポリりん酸 97 gを練り合わせ、 油浴中 1 10— 1 1 5 ：で 1時間反応させた。 冷後氷水を加えてジクロロメタンで抽出した。 抽出 液を水洗後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮して、 残留物にへキサ ンを加えて析出した結晶を濾取して標記化合物 12. 7 gを得た。
融点 53— 54 °C
元素分析値： C8H9C1N4 として
計算値 （％) ： C, 48.87； H, 4.61 ; N, 28.49
実測値 （％) ： C, 48.85； H, 4.55； N， 28.48
参考例 4
6 - ( 2， 2—ジメチル _ 3—スルファモイル _ 1 _プロポキシ） — 7—ィ ソプロピル 〔1， 2, 4〕 トリァゾロ 〔l， 5 _b〕 ピリダジンの製造
60 %油性水素化ナトリウム 0.336 gをテトラヒドロフラン 3 Omlに懸 だくして、 3—ヒドロキシ— 2， 2—ジメチルプロパン— 1—スルホンアミ ド 0.669 gを加えて 1時間加熱灌流した。 冷後 6—クロ口— 7—イソプロピ ル 〔1， 2， 4〕 トリァゾロ 〔1， 5— b〕 ピリダジン 0.748 gを加えて 4時 間加熱灌流した。 冷後氷水を加え、 1 N塩酸で pH 6.0として、 テトラヒド 口フラン一酢酸ェチル （1 : 1) で抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗い、 硫酸 マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマト に付し、 ジクロロメタン：酢酸ェチル：メタノール = 10 : 10 : 1で溶出し た。 目的のフラクションを集めて、 得られる結晶をアセトン—水より再結晶し て標記化合物 1. 10 gを得た。
融点 197— 1 98 °C
元素分析値： C13H21N503 S として
計算値 (%) ： C, 47.69 H, 6.46 N, 21.39
実測値 （％) ： C, 47.84 H, 6.60 N, 21.33
実施例 1
(1)参考例 4の化合物 1 Omg
(2)乳糖 6 Omg (3)コーンスターチ 3 5mg
(4)ゼラチン 3mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 2mg
参考例 4で得られた化合物 1 Omgと乳糖 6 Omgおよびコーンスターチ 3 5 mgの混合物を 1 0 %ゼラチン水溶液 0.0 3 ml (ゼラチンとして 3 mg) を用い、 limnメッシュの篩を通して顆粒化した後、 40°Cで乾燥し再び篩過した。 かく して得られた顆粒をステアリン酸マグネシウム 2mgと混合し、 圧縮した。 得ら れた中心錠を、 蔗糖， 二酸化チタン， タルクおよびアラビアゴムの水懸液によ る糖衣でコ一ティングした。コーティングが施された錠剤をミツロウで艷出し てコート錠を得た。
実施例 2
(1)参考例 4の化合物 1 Omg
(2)乳糖 7 Omg
(3)コーンスターチ 5 Omg
(4)可溶性デンプン 7mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 3mg
参考例 4で得られた化合物 1 Omgとステアリン酸マグネシウム 3mgを可溶 性デンプンの水溶液 0.0 7ml (可溶性デンプンとして 7mg) で顆粒化した後、 乾燥し、 乳糖 7 Omgおよびコーンスターチ 5 Omgと混合した。 混合物を圧縮し て錠剤を得た。
実施例 3
(1)参考例 4の化合物 5mg
(2)食塩 2 Omg
(3)蒸留水 全量 2mlとする
参考例 4で得られた化合物 5 mgおよび食塩 20 mgを蒸留水に溶解させ、水を 加えて全量 2mlとした。溶液をろ過し、 無菌条件下に 2mlのアンプルに充填し た。 アンプルを滅菌した後、 密封し注射用溶液を得た。
試験例 1 感作ラット肺での抗原誘発によるケモカイン 'サイトカイン mR NA発現に対する作用 雄性 Brown Norwayラット （ 8週齢、 日本チエールズリバー） に卵白アルブミ ン （OA) と水酸化アルミニウムゲルとの混液を筋肉内投与し、 さらに同時に 百日咳菌懸濁液 （1 X 1 01 Q個） を腹腔内投与し、 感作した。 感作 3週間後 にラットを吸入ボックス内に配し、無麻酔自発呼吸下に生理食塩液に溶解した 1 % OA溶液を超音波ネブライザ一にてエアゾル化し、 5分間吸入させた。 なお、 参考例 4の化合物を 0. 5 %メチルセルロース溶液に懸濁し、 抗原吸入 1時間前に経口投与した。 また、 陰性対照群として、 1 % 〇A溶液の代わり に生理食塩液のエアゾルを吸入させた。抗原吸入 3時間後に肺を摘出、 生理食 塩液にて灌流した後、液体窒素中で急速凍結し、抽出作業を行うまで一 8 0°C で保存した。
総 RNA標品調製は下記の方法により行った。 凍結肺 （約 1. 0 g) を 1 5 m 1の RNA抽出用試薬 （Isogen：株式会社二ツボンジーン） 内にて、 ポリト ロン ·ホモゲナイザーで破砕し、 クロ口ホルム添加後、 遠心 （12000Xg， 4 ：、 1 5分間） にて上層 RN A層を単離し、 さらにイソプロパノールで濃縮を行つ た。 濃縮沈殿させた RN A標品を TE溶液 （10mM Tris-HCl/lmM EDTA， pH8.0) に溶解させた。 50units DNase I処理 （株式会社二ツボンジーン） （3 7^：、 1 5分間） を行った後、 フエノール Zクロ口ホルムで抽出し、 さらに遠心にて 得られた上層 RN A層をエタノールで濃縮した。濃縮沈殿物を TE溶液に溶解 して、 各ケモカイン ·サイトカイン mRNA発現量を測定するための定量的 R T _ P C R法の铸型に使用する総 R N A標品とした。
RT— PCR産物を定量的に測定する方法として、 PE Biosystems社の P C R産物自動検出 ·定量システム （TaqMan TM System ABI 7700) を使用した。 一本鎖 DNAを前述総 RNA標品より合成した後、一反応当り 20 n g—本鎖 DN Aから各ターゲット遺伝子および内部標準としての GAP DH遺伝子を P CR反応 （2分、 50 、 1回； 1 0分、 9 5°C、 1回； 1 5秒、 9 5で、 1分、 60°Cを 40回） で増幅を行い、 その増幅産物を ABI 7700にて測定した。 反応液の内容は、 試薬 (TaqMan PCR Core Reagent ;PE Biosystems, N808-0289) 添付資料に従った。 結果は、 GAPDHの増幅コピー数に対する各ケモカイ ン ·サイト力インの増幅コピー数の比を求め、 さらに陰性対照群 （生理食塩液 吸入群） の平均値を 1とし、 その相対比で表現した。
抗原誘発 3時間後に、 ラット肺でのェォタキシン （E o t a X i n) 、 M I P— 1 ひ、 RANTES、 I L - 1 3および TNF—ひの mRNA発現は、 陰 性対照群と比較して有意に増加した。 一方、 参考例 4の化合物は、 これらェォ タキシン （図 1) 、 M I P— 1 α (図 2) 、 RANTES (図 3) 、 I L - 1 3 (図 4) および TNF_ひ （図 5) の mRNA発現の増加を用量依存的に抑 制した。
試験例 2 感作ラット肺での抗原誘発によるケモカイン，サイトカイン産生 に対する作用
雄性 Brown Norwayラット （8週齢、 日本チエールズリバー） に卵白アルブミ ン （OA) と水酸化アルミニウムゲルとの混液を筋肉内投与し、 さらに同時に 百日咳菌懸濁液 （1 X 1 01 Q個） を腹腔内投与し、 感作した。 感作 3週間後 にラットを吸入ボックス内に配し、無麻酔自発呼吸下に生理食塩液に溶解した 1 % OA溶液を超音波ネブライザ一にてエアゾル化し、 5分間吸入させた。 なお、 参考例 4の化合物を 0. 5 %メチルセルロース溶液に懸濁し、 抗原吸入 1時間前に経口投与した。 また、 陰性対照群として、 1 % OA溶液の代わり に生理食塩液のエアゾルを吸入させた。抗原吸入 3時間後に肺を摘出、 生理食 塩液にて灌流した後、液体窒素中で急速凍結し、抽出作業を行うまで一 80°C で保存した。
肺組織の調製は、 抗原誘発から 6時間後に行った。 ラットを開胸し、 右心室 より肺動脈へ挿入したゾンデを介して、 生理食塩液 25 m 1を注入し、肺循環 を灌流した。 右肺前葉を分取し、 0. 1 %トライトン X— 100TMおよび 0. 2 %プロテア一ゼ 'インヒビ夕一 'カクテル含有の P B S ( 1 m 1 /0. 1 g 湿重量） 中で、 ヒスコトロン ミクロホモジナイザ一 （マイクロテックニチォ ン社製） でホモジナイズした後、 4°Cにて 10， 000 X gで 5分間遠心した。 肺ホモジネート MCP— 1および TNF— α量は、市販の EL I SAキット の使用法に従って測定した。 また、 ェォタキシン （Eo t a x i η) 量は、 抗 マウス ·ェォタキシン抗体を用いてサンドイッチ EL I SA法によりェォタキ シン相当量として算出した。検出限界以下のサンプルは 0 p g/m 1として計 算した。
抗原誘発 6時間後に、 ラット肺でのェォタキシン （E o t a X i n) 、 MC P- 1および TNF— の産生は、 陰性対照群と比較して有意に増加した。一 方、 参考例 4の化合物は、 これらェォタキシン （図 6) 、 MCP— 1 (図 7) および TNF— α (図 8) の産生の増加を用量依存的に抑制した。 産業上の利用可能性
トリァゾロピリダジン誘導体 〔 I〕 を含有する本発明の製剤は、 インターフ エロンァ ( I FN r ) 、 TNF - αなどのケモカインやサイトカインの発現を 効率良く抑制することができる。

Claims

請求の範囲
1 . 式
X- (CH2) m-Y- (CH2) n-S02N [ I ]
Figure imgf000033_0001
〔式中、 R 1は水素原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基またはハ ロゲン原子を示し、 R 2および R 3はそれぞれ水素原子、置換基を有していて もよい低級アルキル基または置換基を有していてもよいシクロアルキル基を 示し、 R と R 3は隣接する— C = C一と共に 5ないし 7員環を形成してもよ く、 Xは酸素原子または S (〇） p ( pは 0ないし 2の整数を示す） を示し、 Yは式
R4
— C—
R5
( R 4および R 5はそれぞれ水素原子または置換基を有していてもよい低級 アルキル基を示す）で表わされる基または置換基を有していてもよい 3ないし 7員同素環または複素環から誘導される 2価の基を示し、 R Dおよび R 7はそ れぞれ水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、 置換基を有して いてもよいシクロアルキル基または置換基を有していてもよいァリール基を 示し、 R 6と R 7は隣接する窒素原子と共に置換基を有していてもよい含窒素 複素環基を形成していてもよく、 mは 0ないし 4の整数を、 nは 0ないし 4の 整数を示す。〕で表わされる化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグを 含有してなるケモカインまたはサイトカインの発現抑制剤。
2 .ケモカインまたはサイトカインの m R N Aの発現抑制剤である請求項 1記 載の剤。
3 . ケモカインまたはサイトカインの産生抑制剤である請求項 1記載の剤。
4 . R 1が ( i ) 水素原子、 （i i ) ヒドロキシ， ァミノ， カルボキシル， ニト 口， モノ—またはジ— c アルキルァミノ， ^— 6アルコキシ， Ci-eアル キルカルボニルォキシおよびハロゲン原子からなる群から選ばれる置換基を 有していてもよい C ^ 6アルキル基または （iii) ハロゲン原子を、
R2および R3がそれぞれ （ i ) 水素原子、 （ii) ヒドロキシ， ァミノ， カル ポキシル， ニトロ， モノ—またはジ— C アルキルァミノ， （^_6アルコキ シ， アルキルカルボニルォキシおよびハロゲン原子からなる群から選ば れる置換基を有していてもよい C i_6アルキル基または （iii) ヒドロキシ， ァミノ， カルボキシル， ニトロ， モノ—またはジ一 C i— eアルキルァミノ， Cト6アルコキシ， Cぃ6アルキルカルボニルォキシおよびハロゲン原子から なる群から選ばれる置換基を有していてもよい c3_6シクロアルキル基を示 し、
R2と R3は隣接する一 C = C一と共に、 ①ヒドロキシ， ァミノ， モノ一また はジ _ Cェ — 6アルキルアミノ， （^_6アルコキシ， C アルキル一カルボ二 ルォキシおよびハロゲン原子からなる群から選ばれる置換基を有していても よい（：卜 6アルキル， ② C^— 6アルキル， C ァシルまたは 5ないし 7員環 状ァミノで置換されていてもよいァミノ， ③ヒドロキシ， ④カルポキシル， ⑤ ニトロ， ⑥ アルコキシおよび⑦ハロゲン原子からなる群から選ばれる置 換基を有していてもよく、 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子 から選ばれる 1ないし 4個のへテロ原子を含んでいてもよい 5ないし 7員環 を形成してもよく、
Xは酸素原子または S (〇） (pは 0ないし 2の整数を示す） を示し、
Yは （a ) 式
R4
— C—
(R および R 5はそれぞれ （ i ) 水素原子または （ii) ヒドロキシ， ァミノ， カルボキシル， ニトロ， モノ—またはジ— Cト6アルキルァミノ， アル コキシ， C i— 6アルキルカルポニルォキシおよびハロゲン原子からなる群から 選ばれる置換基を有していてもよい c アルキル基を示す）で表わされる基、 または
( b ) ①ヒドロキシ， ァミノ， モノ一またはジー — 6アルキルァミノ， _ 6アルコキシ， C卜6アルキル一力ルポニルォキシおよびハロゲン原子からな る群から選ばれる置換基を有していてもよい アルキル， ② C^— 6アルキ ル， C ァシルまたは 5ないし 7員環状ァミノで置換されていてもよいアミ ノ， ③ヒドロキシ， ④カルポキシル， ⑤ニトロ， ⑥じ 6アルコキシおよび⑦ ハロゲン原子からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい、 3ないし 7 員の環状炭化水素または炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子か らなる群から選ばれる 1ないし 4個のへテロ原子を含む 3ないし 7員の複素 環から誘導される 2価の基を示し、
R 6および R 'はそれぞれ （ i ) 水素原子、 （i i ) ヒドロキシ， ァミノ， カル ポキシル， ニトロ， モノ—またはジ— — 6アルキルァミノ， 6アルコキ シ， C卜 6アルキルカルボニルォキシおよびハロゲン原子からなる群で選ばれ る置換基を有していてもよい Cぃ6アルキル基、 （i i i ) ヒドロキシ， ァミノ， カルボキシル， ニトロ， モノ—またはジ— アルキルァミノ， アル コキシ， C卜6アルキルカルボニルォキシおよびハロゲン原子からなる群から 選ばれる置換基を有していてもよい C 3 _ 6シクロアルキル基または （iv) ①ヒ ドロキシ， ァミノ， モノーまたはジ— C卜6アルキルアミノ， アルコキ シおよびハロゲン原子からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい 6アルキル， ② (^ アルキルまたは 5ないし 7員環状ァミノで置換され ていてもよいァミノ， ③ァセトアミド， ④ヒドロキシ， ⑤カルボキシル， ⑥ニ トロ， ⑦ アルコキシ， ⑧ C 6アルキルカルボニルォキシおよび⑨ハロ ゲン原子からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい C 6 _ 1 4ァリール 基を示し、
R 6と R 7は隣接する窒素原子と共に①ヒドロキシ， ァミノ， モノ—またはジ — c ^ 6アルキルアミノ， アルコキシ， C 6アルキル一カルボニルォ キシおよびハロゲン原子からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい
6アルキル， ② (^ アルキル， （^ _ 6ァシルまたは 5ないし 7員環状ァ ミノで置換されていてもよいアミノ， ③ヒドロキシ， ④カルポキシル， ⑤ニト 口， ⑥ C卜6アルコキシおよび⑦ハロゲン原子からなる群から選ばれる置換基 を有していてもよい、 1個の窒素原子を含み、 さらに窒素原子、 酸素原子およ び硫黄原子から選ばれた 1ないし 4個のへテロ原子を含んでいてもよい 3な いし 1 3員含窒素複素環の環中から水素原子を 1個取り除いた基を形成して いてもよく、 mは 0ないし 4の整数を、 nは 0ないし 4の整数を示す請求項 1 記載の剤。
5. R1が水素原子または — 3アルキル基を、 R2が水素原子または ^— sT ルキル基を、 R3が水素原子または アルキル基を、 Xが酸素原子を、 Y が式
R4'
— C—
s'
〔式中、 R4' および R 5 ' はそれぞれ （ i ) 水素原子または （ii) ヒドロキ シ， ァミノ， カルポキシル， ニトロ， モノ—またはジ— C^— eアルキルァミノ， C 6アルコキシ， C i— 6アルキル—カルボニルォキシまたはハロゲン原子か ら選ばれる 1ないし 4個の置換基を有していてもよい C 1—3アルキル基を示 す。 〕 で表わされる基を、 R 6および R 7がそれぞれ水素原子または アル キル基を、 mおよび nが 1を示す請求項 1記載の剤。
6. 化合物が 6— (2, 2—ジメチルー 3—スルファモイル— 1一プロボキシ） 一 7—イソプロピル 〔1， 2， 4〕 トリァゾロ 〔1, 5— b〕 ピリダジンである 請求項 1記載の剤。
7. ケモカインまたはサイトカインが R ANTE S、 ェォタキシン （E o t a x i n) 、 M I P— 1ひ、 イン夕一ロイキン 1 3 ( I L— 1 3) 、 TNF- α または MC Ρ— 1である請求項 1記載の剤。
8. ケモカインまたはサイトカインの発現に基づく疾患の予防 ·治療剤である 請求項 1記載の剤。
9. 哺乳動物に対して式 R6
X-(CH2)m-Y-(CH2)n-S02N( [ I ]
R
Nク Y
〔式中、 R 1は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基またはハ ロゲン原子を示し、 R 2および R 3はそれぞれ水素原子、 置換基を有していて もよい低級アルキル基または置換基を有していてもよいシクロアルキル基を 示し、 R 2と R 3は隣接する _C = C—と共に 5ないし 7員環を形成してもよ く、 Xは酸素原子または S (O) p (pは 0ないし 2の整数を示す） を示し、
Yは式
R4
— C—
(R 4および R 5はそれぞれ水素原子または置換基を有していてもよい低級 アルキル基を示す）で表わされる基または置換基を有していてもよい 3ないし 7員同素環または複素環から誘導される 2価の基を示し、 R 6および R 7はそ れぞれ水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、 置換基を有して いてもよいシクロアルキル基または置換基を有していてもよいァリ一ル基を 示し、 R 6と R 7は隣接する窒素原子と共に置換基を有していてもよい含窒素 複素環基を形成していてもよく、 mは 0ないし 4の整数を、 nは 0ないし 4の 整数を示す。〕で表わされる化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグを 有効量投与することを特徴とするケモカインまたはサイトカインの発現抑制 方法。
1 0. 哺乳動物に対して式
X-(CH2)m-Y-(CH2)n-S02N [ I ]
R 〔式中、 R 1は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基または八 ロゲン原子を示し、 R 2および R はそれぞれ水素原子、 置換基を有していて もよい低級アルキル基または置換基を有していてもよいシクロアルキル基を 示し、 R 2と R は隣接する— C = C一と共に 5ないし 7員環を形成してもよ く、 Xは酸素原子または S (〇） p ( pは 0ないし 2の整数を示す） を示し、
Yは式
R4
— C—
R5
( R 4および R "はそれぞれ水素原子または置換基を有していてもよい低級 アルキル基を示す）で表わされる基または置換基を有していてもよい 3ないし 7員同素環または複素環から誘導される 2価の基を示し、 R 6および R ' はそ れぞれ水素原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 置換基を有して いてもよいシクロアルキル基または置換基を有していてもよいァリ一ル基を 示し、 R Όと R 7は隣接する窒素原子と共に置換基を有していてもよい含窒素 複素環基を形成していてもよく、 mは 0ないし 4の整数を、 nは 0ないし 4の 整数を示す。〕で表わされる化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグを 有効量投与することを特徴とするケモカインまたはサイトカインの発現に基 づく疾患の予防 ·治療方法。
1 1 . ケモカインまたはサイト力インの発現抑制剤を製造するための式 に、..
X- (CH2) m-Y- (CH2) n-S02N ; [ | ]
、R
Figure imgf000038_0001
〔式中、 R 1は水素原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基またはハ ロゲン原子を示し、 R 2および R 3はそれぞれ水素原子、置換基を有していて もよい低級アルキル基または置換基を有していてもよいシクロアルキル基を 示し、 R と R 3は隣接する一 C = C一と共に 5ないし 7員環を形成してもよ く、 Xは酸素原子または S ( O ) p ( pは 0ないし 2の整数を示す） を示し、 Yは式
R4
— C—
R5
( R 4および R 5はそれぞれ水素原子または置換基を有していてもよい低級 アルキル基を示す）で表わされる基または置換基を有していてもよい 3ないし 7員同素環または複素環から誘導される 2価の基を示し、 R 6および R 7はそ れぞれ水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、 置換基を有して いてもよいシクロアルキル基または置換基を有していてもよいァリール基を 示し、 R 6と R 7は隣接する窒素原子と共に置換基を有していてもよい含窒素 複素環基を形成していてもよく、 mは 0ないし 4の整数を、 nは 0ないし 4の 整数を示す。〕で表わされる化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグの 使用。
1 2 . ケモカインまたはサイトカインの発現に基づく疾患の予防 ·治療剤を製 造するための式
X- (CH2) m-Y- (CH2) n-S02N [ I ]
Figure imgf000039_0001
〔式中、 R 1は水素原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基またはハ ロゲン原子を示し、 R 2および R 3はそれぞれ水素原子、 置換基を有していて もよい低級アルキル基または置換基を有していてもよいシクロアルキル基を 示し、 R 2と R 3は隣接する— C = C—と共に 5ないし 7員環を形成してもよ く、 Xは酸素原子または S (〇） p ( pは 0ないし 2の整数を示す） を示し、
Yは式
R4
— C—
( R 4および R "はそれぞれ水素原子または置換基を有していてもよい低級 アルキル基を示す）で表わされる基または置換基を有していてもよい 3ないし 7員同素環または複素環から誘導される 2価の基を示し、 R 13および R 7はそ れぞれ水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、 置換基を有して いてもよいシクロアルキル基または置換基を有していてもよいァリール基を 示し、 R 6と R 'は隣接する窒素原子と共に置換基を有していてもよい含窒素 複素環基を形成していてもよく、 mは 0ないし 4の整数を、 nは 0ないし 4の 整数を示す。〕 で表わされる化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグの 使用。
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WO1996008496A1 (en) * 1994-09-16 1996-03-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Triazolopyridazines process and intermediates for their preparation and their use as medicaments

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