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WO2001076629A1 - Promoteurs solubles de secretion du precurseur de la proteine beta-amyoide - Google Patents

Promoteurs solubles de secretion du precurseur de la proteine beta-amyoide Download PDF

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WO2001076629A1
WO2001076629A1 PCT/JP2001/002961 JP0102961W WO0176629A1 WO 2001076629 A1 WO2001076629 A1 WO 2001076629A1 JP 0102961 W JP0102961 W JP 0102961W WO 0176629 A1 WO0176629 A1 WO 0176629A1
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WO
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substituent
group
ring
salt
compound
Prior art date
Application number
PCT/JP2001/002961
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English (en)
French (fr)
Inventor
Mitsuru Kakihana
Kaneyoshi Kato
Masaaki Mori
Toshiro Yamashita
Original Assignee
Takeda Chemical Industries, Ltd.
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Publication date
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Definitions

  • the present invention relates to pharmaceuticals, particularly Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Down's syndrome, amyotrophic lateral sclerosis, prion's disease (Creuzfeld-Jakob's disease), Huntington's chorea, neuropathy (preferably diabetic neuropathy, etc.), etc.
  • pharmaceuticals particularly Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Down's syndrome, amyotrophic lateral sclerosis, prion's disease (Creuzfeld-Jakob's disease), Huntington's chorea, neuropathy (preferably diabetic neuropathy, etc.), etc.
  • soluble secretory amyloid progenitor protein secretion promoter Effective for the treatment of neurodegenerative diseases and neuronal disorders during cerebrovascular disorders, soluble secretory amyloid progenitor protein secretion promoter, and soluble secretory amyloid precursor protein secretion promoting action and apoptosis inhibiting action And the like.
  • No drugs have been developed to suppress neuronal cell death in the neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease and Parkinson's disease, and to halt the progress of the disease.
  • Alzheimer's disease is a disease characterized by the formation of senile plaques and neurofibrillary tangles, along with neuronal degeneration * loss.
  • Senile plaque which is the most characteristic brain pathology of this disease, is a metabolite of beta 'amyloid precursor protein (hereinafter abbreviated as jS APP). / 3 is sometimes extracellularly deposited (Biochem. Biophys. Res. Coniniun. 122, 1131 (1984); Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 82, 4245 (1985)). J. Neuroc em. 46, 1820 (1986); Neuron 6, 487 (1991)).
  • a / 3 consisting of 40 or 42 amino acids is toxic to nerve cells (Science, 279 (1990); Brain Res. 563. 311 (1991); J. Neurosc i. 12, 376 (1992) )) To induce neurofibrillary tangles (Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 90, 7789-7793 (1993)).
  • soluble APP soluble amyloid precursor protein
  • sAPP soluble soluble amyloid precursor protein
  • phorpol ester an activator of protein kinase C (sometimes abbreviated as PKC)
  • PKC protein kinase C
  • the present inventors have conducted intensive studies and have found that a tetrahydro-4-quinolinamine derivative has a strong sAPP secretion promoting action and a neuronal cell death suppressing action. Furthermore, the formula (I) ⁇ ⁇
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represent a hydrogen atom or a lower alkyl group which may have a substituent, or R 1 and R 2 are bonded together with an adjacent carbon atom to form 4 to 4
  • a 7 represents a 7-membered ring
  • a r 1 and A r 2 each represent an aromatic group which may have a substituent
  • a ring represents a benzene ring which may have a substituent
  • X represents An oxygen atom
  • CR 3 R 4 or NR 5 R 3 , R 4 and R 5 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a lower alkyl group which may have a substituent
  • a salt thereof or a prodrug thereof unexpectedly have a promoting action on secretion of soluble beta-amyloid precursor protein, and these compounds and the like have an excellent inhibitory action on apoptosis, It was found to have a dysfunction improving effect. That is, the present inventors have found a pharmaceutical composition having both a secretory activity and amyloid precursor protein secretion promoting activity and apoptosis inhibiting activity.
  • neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, prion disease or neuropathy (preferably diabetic neuropathy etc.), cerebrovascular dementia, brain
  • neuropathy preferably diabetic neuropathy etc.
  • cerebrovascular dementia brain
  • the present invention (1) a soluble pharmaceutical composition
  • a r 1 represents an aromatic group which may have a substituent
  • X is an oxygen atom
  • CR 3 R 4 or NR 5 R 3 , R 4 , R 5 are the same or different, Represents a hydrogen atom or a lower alkyl group which may have a substituent.
  • Y has the same meaning as described above.
  • the pharmaceutical composition according to the above (1) comprising a compound having a partial structure represented by the formula: or a salt thereof, or a prodrug thereof;
  • Equation (I) Enter R 2 Ar 2 people 0
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represent a hydrogen atom or a lower alkyl group which may have a substituent, or R 1 and R 2 are bonded together with an adjacent carbon atom to form 4 to 4 Ar 1 and Ar 2 each represent an aromatic group which may have a substituent, ring A represents a benzene ring which may have a substituent, and X represents an oxygen atom , CR 3 R 4 or NR 5 (R 3 , R 4 and R 5 are the same or different and each represent a hydrogen atom or a lower alkyl group which may have a substituent), and Y is CH Or N.
  • a soluble beta-amyloid precursor protein secretion promoter comprising a compound represented by the formula: or a salt thereof or a prodrug thereof; (4) the agent according to the above (3), wherein R 1 is a hydrogen atom;
  • Ar 1 is a phenyl group which may be substituted with a halogen atom, an alkylenedioxy group, an optionally halogenated C-6 alkyl group or an optionally halogenated alkoxy group.
  • Ar 2 is a halogen atom, ( ⁇ -3 alkylenedioxy group, optionally halogenated ⁇ ealkyl group or optionally halogenated C fi alkoxy
  • the agent according to the above (3) which is a phenyl group, a furyl group, a phenyl group, or a pyridyl group, each of which may be substituted with a silyl group;
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is a methyl group
  • Ar 1 is a phenyl group which may have a substituent
  • Ar 2 is a 3,4-dimethoxyphenyl group
  • X is NR 5 (R 5 has the same meaning as in the above (3))
  • Y is CH.
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represent a hydrogen atom or a lower alkyl group which may have a substituent, or R 1 and R 2 are bonded together with an adjacent carbon atom to form 4 to 4
  • a 7 represents a 7-membered ring
  • a r 1 and A r 2 each represent an aromatic group which may have a substituent
  • a ring represents a benzene ring which may have a substituent
  • X represents Represents an oxygen atom
  • CR 3 R 4 or NR 5 R 3 , R 4 and R 5 are the same or different and each represent a hydrogen atom or a lower alkyl group which may have a substituent).
  • Y represents CH or N.
  • An apoptosis inhibitor comprising a compound represented by the formula: or a salt thereof or a prodrug thereof;
  • the agent according to the above (18), wherein the neurodegenerative disease is Alzheimer's disease, Parkinson's disease, prion disease or neuropathy;
  • a soluble agent for producing a drug having an effect of improving neurological dysfunction Compounds having amyloid precursor protein secretion promoting action and apoptotic inhibitory action
  • a soluble base for producing a medicament having a preventive / therapeutic action for Alzheimer's disease, Parkinson's disease, prion disease or neuropathy or a compound having an amyloid precursor protein secretion promoting action and apoptosis inhibitory action Use of salts or prodrugs thereof,
  • Ar 2 represents an aromatic group which may have a substituent.
  • a r 1 represents an aromatic group which may have a substituent
  • X is an oxygen atom
  • CR 3 R 4 or NR 5 3 R 4 and R 5 are the same or different and each represents hydrogen atom Or a lower alkyl group which may have a substituent.
  • Y is as defined above.
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represent a hydrogen atom or a lower alkyl group which may have a substituent, or R 1 and R 2 are bonded together with an adjacent carbon atom to form 4 to 4 Ar 1 and Ar 2 each represent an aromatic group which may have a substituent, ring A represents a benzene ring which may have a substituent, and X represents an oxygen atom And CR 3 R 4 or NR 5 (R 3 , R 4 and R 5 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a lower alkyl group which may have a substituent).
  • (25) a method for ameliorating neurological dysfunction, which comprises administering to a mammal a compound having a soluble amyloid precursor protein secretion promoting action and an apoptosis inhibitory action or a salt thereof or a prodrug thereof;
  • (26) a method for preventing or treating a neurodegenerative disease, which comprises administering to a mammal a compound having an amyloid precursor protein secretion promoting action and an apoptosis inhibitory action or a salt thereof or a prodrug thereof;
  • Ar 2 represents an aromatic group which may have a substituent.
  • a r 1 represents an aromatic group which may have a substituent
  • X is an oxygen atom
  • Y has the same meaning as described above.
  • R 1 and R 2 are the same or different, and each represents a hydrogen atom or a substituent.
  • A represents an optionally substituted benzene ring
  • X represents an oxygen atom
  • Y represents CH or N.
  • a method of promoting secretion of a soluble amyloid precursor protein and inhibiting Z or apoptosis which comprises administering a compound represented by the formula (I) or a salt thereof or a prodrug thereof to a mammal;
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represent a hydrogen atom or a lower alkyl group which may have a substituent, or R 1 and R 2 are bonded together with an adjacent carbon atom to form 4 to 4 A 7-membered ring is formed, and Ar 1 and Ar 2 each represent an aromatic group which may have a substituent, and ring A represents a benzene ring which may have a substituent.
  • a salt thereof or a prodrug thereof
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is a methyl group
  • Ar 1 is a phenyl group which may have a substituent
  • Ar 2 is a 3,4-dimethoxyphenyl group
  • the ring A is an unsubstituted benzene ring, the compound according to the above (30), a salt thereof, or a prodrug thereof;
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represent a hydrogen atom or a lower alkyl group which may have a substituent, or R 1 and R 2 are bonded together with an adjacent carbon atom to form 4 to 4
  • a 7 represents a 7-membered ring
  • Ar 2 represents an aromatic group which may have a substituent
  • a ring represents a benzene ring which may have a substituent.
  • a r 1 represents an aromatic group which may have a substituent.
  • the compound represented by the formula (II) or a salt thereof is subjected to a condensation reaction:
  • R 1 R 2 , ⁇ Ar 2 and ⁇ ring have the same meanings as described above.
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represent a hydrogen atom or an optionally substituted lower alkyl group, or R 1 and R 2 are bonded to an adjacent carbon atom Both form a 4- to 7-membered ring, A r 1 represents an aromatic group which may have a substituent, A ring represents a benzene ring which may have a substituent, and B ring represents a halogen.
  • X represents CR 3 R 4 or NR 5 (R 3 , R 4 , R 5 represents a benzene ring which may be substituted with an optionally substituted C ⁇ s alkoxy group, a hydroxy group or an alkylenedioxy group.
  • Each represents the same or different and represents a hydrogen atom or a lower alkyl group which may have a substituent.
  • Y represents CH or N (provided that X is NH, Y is CH, and A r 1 is Unless it is an unsubstituted phenyl group).
  • a salt thereof or a prodrug thereof
  • a r 1 is a monocyclic aromatic group optionally having a substituent, or a salt thereof, or a prodrug thereof;
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is a methyl group
  • Ar 1 is a phenyl group which may have a substituent
  • a ring is an unsubstituted benzene ring
  • X is NR 5 (R 5 is as defined above in (34).)
  • Y is CH (except when X is NH, Y is CH and Ar 1 is an unsubstituted phenyl group) 34) the compound or a salt thereof or a prodrug thereof,
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represent a hydrogen atom or an optionally substituted lower alkyl group, or R 1 and R 2 are a 4- to 7-membered ring together with an adjacent carbon atom.
  • a ring represents a benzene ring which may have a substituent, and B ring is substituted by an optionally halogenated Ci-6 alkoxy group, hydroxy group or alkylenedioxy group. Represents a benzene ring which may be substituted.
  • R 5 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group which may have a substituent
  • Ar 1 represents an aromatic group which may have a substituent (provided that R 5 Is H and A r 1 is an unsubstituted phenyl group).
  • R 1 R 2 , R 5 , ring A, ring B, and Ar 1 are as defined above.
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represent a hydrogen atom or an optionally substituted lower alkyl group, or R 1 and R 2 are a 4- to 7-membered ring together with an adjacent carbon atom.
  • a r 1 represents an aromatic group which may have a substituent
  • a ring represents a benzene ring which may have a substituent
  • B ring may be a halogenated group.
  • a C DOO 6 alkoxy group, optionally substituted by hydroxy or C Bok 3 Arukirenjio alkoxy group indicates a benzene ring.
  • R 5 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group which may have a substituent
  • Z represents a reactive substituent
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represent a hydrogen atom or an optionally substituted lower alkyl group, or R 1 and R 2 are a 4- to 7-membered ring together with an adjacent carbon atom.
  • a r 1 represents an aromatic group which may have a substituent
  • a ring represents a benzene ring which may have a substituent
  • X represents CR 3 R 4 or NR 5 ( R 3 , R 4 , and R 5 are the same or different and each represent a hydrogen atom or a lower alkyl group which may have a substituent.)
  • Y represents CH or N (where X is Except when NH and Y are CH and Ar 1 is an unsubstituted phenyl group).
  • ring B represents a benzene ring which may be substituted with an optionally halogenated C 6 alkoxy group, a hydroxy group or an alkylenedioxy group.
  • the compound represented by the formula (III) or a salt thereof is reacted:
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represent a hydrogen atom or an optionally substituted lower alkyl group, or R 1 and R 2 are a 4- to 7-membered ring together with an adjacent carbon atom.
  • Ring A represents a benzene ring which may have a substituent, and ring B may be halogenated — substituted with a 6 alkoxy group, a hydroxy group or an alkylenedioxy group. And a benzene ring.
  • a r 1 represents an aromatic group which may have a substituent, and R 3 and R 4 are the same or different, and each may have a hydrogen atom or a substituent.
  • Z represents a lower alkyl group, and Z represents a reactive substituent. Wherein the compound or a salt thereof is reacted.
  • FIG. 1 shows the effect of the compound of the present invention on promoting the secretion of soluble amyloid precursor protein. The result measured by estanblotting is shown.
  • lane 1 shows the group without compound addition
  • lane 2 shows the group with compound 12 addition
  • lane 3 shows the group with compound 2-2 addition
  • lane 4 shows the group with compound 13 addition
  • lane 5 shows compound 2 addition.
  • Each of the three additive groups is shown.
  • FIG. 2 is a graph showing the results (average value of 3 ⁇ l) of the compound of the present invention in promoting the action of secretion of soluble whole amyloid precursor protein.
  • the numbers on the X axis correspond to the lanes in FIG.
  • FIG. 3 is a graph showing the concentration dependence of the action of the compound of the present invention for inhibiting glutamate-induced cell death in PC12h cells (average value of 3 ⁇ l).
  • -Hata- is the compound 1-2 added group
  • - ⁇ - is the compound 2 -2 added group
  • -T- is the compound 1-13 added group
  • - ⁇ - is the compound 2-3 added group. Show.
  • the pharmaceutical composition of the present invention contains a compound or a salt thereof having a promoting action on the secretion of soluble whole amyloid precursor protein and an inhibitory action on apoptosis, or a prodrug thereof.
  • a compound having a partial structure represented by the above formula (a), (b) or (c) is preferably used.
  • the “lower alkyl group” of the lower alkyl group which may have a substituent represented by R 3 , R 4 and R 5 includes, for example, ( ⁇ Examples include alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.) Methyl, ethyl, and propyl are preferred.
  • a hydrogen atom is preferably used as R 3 , R 4 and R 5 .
  • the “substituent” of the “optionally substituted lower alkyl group” represented by R 3 , R 4 and R 5 is, for example, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine) , iodine, etc.), alkylene O carboxymethyl (eg, Mechirenjiokishi, such as E Ji Renjiokishi), nitro, Shiano, alkyl one C 6 - 1 0 Ariru one C 2
  • alkenyl (eg, methylphenylethenyl, etc.), which may be halogenated C 3 _ 6 cycloalkyl, optionally halogenated C 6 alkoxy, halogenated ( ⁇ _ 6 alkylthio, hydroxy, optionally substituted c 6 _ 10 aryloxy , C 6 _ 10 aryu c 7 _ 16 aralkyloxy (eg, phenylpenziloxy, etc.), amino, mono-alkylamino (eg, methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, etc.), G (: Alkylamino (eg, dimethylamino, acetylamino, dipropylamino, dibutylamino, ethylmethylamino, etc.), an optionally substituted 5- to 7-membered saturated cyclic amino, acyl, acylamino,
  • the “lower alkyl group” of the “lower alkyl group optionally having substituent (s)” represented by R 3 , R 4 and R 5 is, for example, a group in which the above substituent is And may have 1 to 5, preferably 1 to 5. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
  • Aryloxy optionally having substituent (s) include, for example, octylogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), C ⁇ alkylene dio alkoxy (eg, Mechirenjiokishi, etc.
  • alkyl which may be halogenated, an optionally halogenated C 3 _ 6 cycloalkyl, may be halogenated CI- e an alkoxy , which may be halogenated ( ⁇ - 6 alkylthio, hydroxy, amino, mode no ( ⁇ _ 6 alkylamino (e.g., Mechiruamino, Echiruamino, Puropiruamino, isopropyl ⁇ Mino, etc.
  • ⁇ _ 6 alkylamino e.g., Mechiruamino, Echiruamino, Puropiruamino, isopropyl ⁇ Mino, etc.
  • Puchiruamino di-6 alkylamino (e.g., Dimethylamino, getylamino, dipropylamino, dibutylamino, ethylmethyl Amino etc.), formyl, force Rupokishi force Rubamoiru, halogenated Be alkyl Ichiriki Ruponiru, C 6 alkoxy Ichiriki Ruponiru (eg, main Tokishikaruponiru, ethoxycarbonyl, propoxy force Ruponiru, such as tert- blanking Tokishikaruponiru), mono- 6 alkyl Ichiriki Rubamoiru (eg, Mechiruka Rubamoiru, E Ji carbamoyl, etc.), di-C i _ 6 alkyl Ichiriki Rubamoiru (eg, dimethylcarbamoyl, Jefferies Ji carbamoyl, e chill methylcarbamoyl etc.), may be halogenated d-
  • X- 16 alkyl monopropoxy e.g., acetoxy, propanoyloxy, etc.
  • 6-alkoxy mono-rponyloxy eg, methoxycarboxy, ethoxycarbonyloxy, propoxycarbonyloxy, butoxycarbonyloxy, etc.
  • mono-C 6- alkyl monorubumoxy eg, methylcarbamoyloxy, ethylcarbamoyl) Okishi etc.
  • di C ⁇ - 6 alkyl - power Rubamoiru Okishi eg, dimethylcarbamoyl O carboxymethyl, di X Chi carbamoyl O carboxymethyl, etc.
  • Examples of the “5- to 7-membered saturated cyclic amino” of the “optionally substituted 5- to 7-membered saturated cyclic amino” include, for example, morpholino, thiomorpholino, piperazine-11-yl, piperidino, pyrrolidine 111-yl, hexamethyleneimine-1-1-yl and the like.
  • Is the "substituent" of the "5 to be substituted 7-membered saturated cyclic Amino" includes, for example, alkyl, optionally C 6 _ 1 4 7 reel may have a substituent, location they also may C 7 ⁇ 9 Ararukiru have substituent, 5 which may have a substituent to 1 0-membered aromatic heterocyclic group, optionally C 6 _ E Q ⁇ may have a substituent Examples thereof include 1 to 3 alkyl carbonyls, optionally halogenated ⁇ alkyl-alkyls, and optionally halogenated Ci- 6 alkylsulfonyls.
  • C 6 _ 1 4 Ariru of the “optionally optionally C 6 _ 1 4 Ariru may have a substituent", for example, phenyl, naphthyl such as 1 one-naphthyl or 2-naphthyl, 2- Examples include indenyl such as indenyl and anthryl such as 2-anthryl. Preferred is phenyl and the like.
  • “Has also be may ⁇ 7 substituent - 1 9 Ararukiru” is set to "C 7 _ 1 9 Ararukiru” of, for example, benzyl, phenethyl, Jifuenirumechiru, Bok Lihue two Rumechi le, 1 one Nafudjirumechiru, 2 — Naphthylmethyl, 2,2-diphenylethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 5-phenylpentyl and the like.
  • it is benzyl.
  • the “5- to 10-membered aromatic heterocyclic group” of the “5- to 10-membered aromatic heterocyclic group which may have a substituent” includes, for example, a 2-, 3- or 4-pyridyl group Examples include lysyl, indolyl such as 1,2- or 3-indolyl, and chenyl such as 2- or 3-phenyl. Preferably, pyridyl such as 2-, 3- or 4-pyridyl is used.
  • Aryl-Riponyl Aryl-Riponyl
  • aryl-ponyl examples include benzoyl, 11-naphthoyl, 2-naphthoyl and the like.
  • Butokishika Rupokisamido C alkylsulfonyl ⁇ amino (e.g., methylsulfonyl amino, E chill sulfonyl ⁇ amino etc.), C i _ 6 alkyl Ichiriki Lupo two Ruokishi (eg, Asetokishi, flop Panoiruokishi etc.), ⁇ - 6 alkoxy Ichiriki Ruponiruokishi (e.g., methoxy Cal Poni Ruo carboxymethyl, ethoxy Cal Poni Ruo carboxymethyl, Puropokishikaru Boniruokishi, butoxycarbonyl O carboxymethyl, etc.), mono- 6 alkyl - Cal Bamoiruokishi (e.g., methylcarbamoyl O alkoxy, E Tylcarbamoyloxy, etc.), and 1 to 5 di- 6-alkyl rubamoyloxy (eg, dimethylcarbamoyloxy, gety
  • the ⁇ acyl '' as the ⁇ substituent '' of the ⁇ lower alkyl group optionally having substituent (s) '' represented by R 3 , R 4 and R 5 the ⁇ acyl '' in the ⁇ acylamino '' and the ⁇ acyloxy '', , formyl, force Rupokishi force Rubamoiru, halogenated or may be - 6 alkyl Ichiriki Ruponiru, 0 6 alkoxy Ichiriki Lupo two Le (e.g., methoxy Cal Poni Le, ethoxy Cal Poni Le, propoxy force Ruponiru, tert such as single butoxide deer Lupo sulfonyl) And may have a substituent.
  • Aryl 1-strand ponyl optionally having C 6 ⁇ .
  • Aryloxy one-pot rubonyl optionally substituted C 7 _ 16 aralkyloxy one-pot ruponyl, optionally substituted 5- to 6-membered heterocyclic carbonyl, mono-C- 6 alkyl one-pot rubamoyl, Di (: 6 alkyl monofunctional rubamoyl (eg, dimethylcarbamoyl, getylcarbamoyl, ethylmethylcarbamoyl, etc.), may have a substituent, aryl realmic rubamoyl, may have a substituent 5 to 6-membered heterocyclic ring Karubamo i le, C alkylsulfonyl which may be halogenated, may have a substituent group C 6 - i and the like 0 ⁇ Li one Rusuruhoniru, are inter alia halogenated Be alkyl one carbonyl, C ⁇ - 6 al
  • C 6 - 1Q ⁇ Li one Lou force Ruponiru is, for example, Benzoiru, 1 one naphthoyl, 2-naphthoyl No.
  • the "C 7 6 may have a substituent Ararukiruokishi - carbonyl" as in “C 7 _ 16 Ararukiruokishi Ichiriki Ruponiru", for example, benzyl O carboxymethyl Cal Po sulfonyl, such as phenethyl Ruo alkoxycarbonyl and the like.
  • Examples of the “5- to 6-membered heterocyclic carbonyl” of the “optionally substituted 5- to 6-membered heterocyclic carbonyl” include, for example, nicotinoyl, isonicotinoyl, 2-thenoyl and 3-thenoyl.
  • Examples include furoyl such as tenoyl, 2-furoyl or 3-furoyl, morpholinocarbonyl, piperidinocarbonyl, pyrrolidine-1-ylcarbonyl and the like.
  • Examples of the “5- to 6-membered heterocyclic rubamoyl” of the “optionally substituted 5- to 6-membered heterocyclic rubamoyl” include, for example, 2-pyridylcarbamoyl, 3-pyridylcarbamoyl or 4-pyridyl Examples include pyridylcarbamoyl such as carbamoyl, and phenylcarbamoyl such as 2-phenylcarbamoyl or 3-chelylcarbamoyl.
  • ⁇ reel sulfonyl "C 6 one 10 ⁇ reel sulfonyl” of, for example, benzenesulfonyl, 1-naphthalenesulfonyl scan Ruhoniru, such as 2-naphthalenesulfonyl and the like.
  • Ariruokishi Ichiriki Ruponiru may 5- to 6-membered heterocyclic carbonyl which may have a ",” have a substituent C 6 _ 1 Q aryl rubamoyl, 5 to 6-membered heterocyclic radical rubamoyl optionally having substituents, and may optionally have substituents.
  • Examples of the “substituent” of “sulfonyl” include a halogen atom, Ci_ 3 alkylenedioxy, nitro, cyano, optionally halogenated C 6 alkyl, and optionally halogenated ( ⁇ _ 6 alkoxy , Optionally halogenated alkylthio, hydroxy, amino, mono-Ci-alkylamino, di-( ⁇ -6alkylamino, formyl, carboxy, carbamoyl, optionally halogenated C 6 Alkyl one carbonyl, C ⁇ - 6 alkoxy one carbonyl, mono- ( ⁇ _ 6 alkyl Ichiriki Rubamoiru, Gee ⁇ alkyl Ichiriki Rubamoiru, optionally halogenated and C i _ 6 alkylsulphonyl, Horumiruamino, halogenated Good — 6-alkyl mono-alkoxy carbonyl, Ci-e alkoxy-carpo-xamide, Ci-e
  • substituents 1 are selected from di -C 6 alkyl Ichiriki Rubamoiruoki Shi, preferably 1 to 3 can be cited, among even, halogen atom, alkyl which may be halogenated , optionally halogenated ⁇ 3 Taking 6 such alkoxy are preferable.
  • ⁇ acylamino '' as the ⁇ substituent '' of the ⁇ lower alkyl group optionally having substituent (s) '' represented by R 3 , R 4 and R 5 , for example, And further substituted with 1 to 2 amino groups as described in "substituent" of the "aromatic group".
  • substituent (s) '' represented by R 3 , R 4 and R 5
  • Preferred are formylamino, optionally halogenated alkyl monofunctional lipoxamide, and substituted. which may have a group C 6 _ 1 () Ariru Ichiriki Rupokisamido (eg, phenylene Rukarupokisamido, etc.
  • Nafuchirukaru Pokisamido C WINCH 6 alkoxy Ichiriki Rupokisamido (e.g., methoxy Cal poke Samido, ethoxy Cal poke Sami de, Propoxycarboxamide, butoxycarboxamide, etc.), C ⁇ -ealkylsulfonylamino (eg, methylsulfonylamino, Such as chill sulfonyl ⁇ Mino) and the like.
  • acyloxy '' as the ⁇ substituent '' of the ⁇ lower alkyl group optionally having substituent (s) '' represented by R 3 , R 4 and R 5 , for example, And oxy substituted by one "acyl” described in detail in "substituent" of "aromatic group", preferably alkyl-carbonyloxy (eg, acetoxy, propanoyloxy, etc.), substituent C ⁇ —i which may have Ali-r-carbonyloxy (eg, benzoyloxy, 1-naphthoyloxy, 2-naphthoyloxy, etc.), 6- alkoxy-carbonyloxy (eg, methoxy-carbonyl, ethoxy-carbonyl, propoxy-propyl, butoxy-carbonyl, etc.) , Mono ( ⁇ 6 alkyl monorubumyloxy (eg, methylcarbamoyloxy, ethyl carbamoyloxy
  • Aromatic group optionally having substituent (s) represented by Ar 2 in the partial structure represented by the above formula (b) and Ar 1 in the partial structure represented by the above formula (c)
  • aromatic group examples include a monocyclic aromatic group, a ring-assembled aromatic group, a condensed aromatic group, and the like.
  • Examples of the “monocyclic aromatic group” include a monovalent group formed by removing any one hydrogen atom from a benzene ring or a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring.
  • Examples of the “5- or 6-membered aromatic heterocycle” include, for example, a 5- or 6-membered aromatic containing one or more (eg, 1 to 3) heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom in addition to a carbon atom. And heterocycles. Specific examples include thiophene, franc, pyrrole, imidazole, pyrazole, thiazol, oxazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine and the like.
  • the “monocyclic aromatic group” include phenyl, phenyl such as 2- or 3-phenyl, furyl such as 2- or 3-furyl, pyrrolyl such as 1, 1, 2- or 3-pyrrolyl, Imidazolyl, such as 2- or 4-imidazolyl, pyrazolyl, such as 3- or 4-pyrazolyl, and 2-, 4- or 5-thiazolyl Oxazolyl, such as thiazolyl, 2-, 4- or 5-pisazolyl; pyridyl, such as 2-, 3-, or 4-pyridyl; virazinyl, such as 2-virazinyl; pyrimidinyl, such as 2-, 4- or 5-pyrimidinyl; — Or pyridazinyl such as 4-monopyridazinyl.
  • ring-assembled aromatic group two or more (preferably 2 or 3) aromatic rings are directly connected by a single bond, and the number of bonds directly connecting the rings is smaller than the number of ring systems.
  • examples include groups formed by removing one arbitrary hydrogen atom from an aromatic ring assembly having less than one.
  • aromatic ring examples include an aromatic hydrocarbon, an aromatic heterocycle, and the like.
  • aromatic hydrocarbon examples include a monocyclic or condensed polycyclic (2- or 3-cyclic) aromatic hydrocarbon having 6 to 14 carbon atoms (eg, benzene, naphthalene, indene, anthracene, etc.) ) And the like.
  • aromatic heterocycle examples include, for example, a 5- to 14-membered member containing one or more (eg, 1 to 4) heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom in addition to a carbon atom, preferably And a 5- to 10-membered aromatic heterocycle.
  • Preferred examples of the aromatic ring assembly include benzene, naphthalene, pyridine, pyrimidine, thiophene, furan, thiazol, isothiazol, oxazole, 1,2,4-oxaziazol or 1,3,4-oxaziazol.
  • 1,2,4-thiadiazole or 1,3,4-thiadiazole such as thiadiazole, quinoline, isoquinoline, indole, benzothiophene, benzoxazole, benzothiazole and benzofuran Is an aromatic ring aggregate composed of two or three aromatic rings.
  • biphenyl such as 2-, 3- or 4-biphenyl, 3- (1-1-naphthyl) 1-1,2,4-oxaziaziro-l 5-yl or 3- (2-naphthyl) Naphthyl-substituted oxaziazolyl, such as 1,1-, 2-, 4-oxazidazoluyl 5-yl; 3- (2-benzofuranyl) —1,2,4-oxadazolyl—benzofuranyl-substituted oxaziazolyl, such as 5-yl; 3 —Phenyl-1,2,4-oxaziazol-1-yl 5-phenyl or phenyl-substituted oxaziazolyl, such as 5-phenyl-1,3-oxaziazol-2-yl, 3- (2-benzoxosazolyl) 1 1 Benzodiazolyl-substituted oxadiazol
  • Phenyl-substituted thiazolyl such as 2-yl, 4- (2-benzofuranyl) thiazo Benzofuranyl-substituted thiazolyl such as 4-yl-2-yl, 4-phenyl-1,3-oxazole-5-yl or 5-phenyloxazozo Phenyl-substituted oxazolyl, such as mono-2-yl; phenyl-substituted isothiazolyl, such as 5-phenylisothiazol-4-yl; 4- (2-phenyl) phenyl or 4- (3-phenyl) phenyl Pyrenyl-substituted phenyl, such as phenyl, 3- (3-pyridyl) phenyl or 4- (3-pyridyl) phenyl, such as phenyl, 6-phenyl
  • Phenyl-substituted pyridyl such as 3-pyridyl, 4- (2-naphthyl) phenyl, etc.
  • benzofuranyl-substituted phenyl such as 4- (2-benzofuranyl) phenyl and terphenylyl such as 4,4'-terphenylyl.
  • the “condensed aromatic group” is, for example, formed by removing any one hydrogen atom from a condensed polycyclic (preferably 2 to 4 ring, preferably 2 or 3 ring) aromatic ring. And monovalent groups.
  • Examples of the “condensed polycyclic aromatic ring” include a condensed polycyclic aromatic hydrocarbon, a condensed polycyclic aromatic heterocycle, and the like.
  • Examples of the “condensed polycyclic aromatic hydrocarbon” include a condensed polycyclic (2- or 3-cyclic) aromatic hydrocarbon having 9 to 14 carbon atoms (eg, naphthalene, indene, anthracene, etc.) And the like.
  • fused polycyclic aromatic heterocycle examples include, for example, 9 to 14 containing one or more (for example, 1 to 4) heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom in addition to a carbon atom. And preferably a 9- or 10-membered fused polycyclic aromatic heterocycle.
  • benzofuran, benzimidazole, benzoxazole, benzothiazole, benzisothiazole, naphtho [2,3-b] thiophene isoquinoline, quinoline, indole, quinoxaline, phenanthridine, phenothiazine, phenoxazine, phthalimide And the like.
  • condensed aromatic group examples include naphthyl such as 1-naphthyl or 2-naphthyl, quinolyl such as 2-quinolyl, 3-quinolyl or 4-quinolyl, benzofurane such as 2-benzofuranyl, and 2-benzofuranyl.
  • benzothiazolyl such as benzothiazolyl
  • benzimidazolyl such as 2-benzimidazolyl
  • indolyl such as 1-indolyl, 2-indolyl or 3-indolyl.
  • aromatic groups represented by A r 1 and A r 2 include, for example, (1) phenyl, phenyl such as 2- or 3-phenyl, furyl such as 2- or 3-furyl, 2 Monocyclic aromatic compounds such as pyridyl such as —, 3- or 4-pyridyl
  • Biphenyl such as 2-, 3- or 4-biphenyl, 3- (1-naphthyl) 1-1,2,4-oxadiazol-1-yl 5-yl or 3- (2-naphthyl) Naphthyl-substituted oxaziazolyl, such as 1,1,2,4-oxadiazol-5-yl, 3- (2-benzofuranyl) benzofuranyl-substituted oxaziazolyl, such as 3- (2-benzofuranyl) -1-1,2,4-oxadiazole-5-yl Phenyl-substituted oxaziazolyl, such as phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl, and benzoxa, such as 3- (2-benzoxazolyl) 1-1,2,4-oxadiazol-2-yl Zolyl-substituted oxaziazolyl, 3- (3-indolyl) 1-1, '
  • aromatic group represented by A r 1 for example, phenyl, quinolyl such as 2-, 3- or 4-quinolyl and the like are more preferable, and phenyl is particularly preferable.
  • aromatic group represented by A r 2 for example, phenyl, thienyl, such as 2- or 3-Choi alkenyl, furyl, such as 2- or 3-furyl, 2-, 3- or 4 including pyridyl, such as single-pyridyl And the like are more preferred.
  • halogenated alkyl includes, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.).
  • -Alkyl eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.
  • Specific examples include methyl, chloromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, ethyl, 2-bromoethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, pennofluorethyl, Propyl, 3,3,3-trifluoropropyl, isopropyl, butyl, 4,4,4-trifluorobutyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 5,5,5 — Trifluoropentyl, hexyl, 6, 6, 6— trifluorohexyl and the like.
  • the "optionally halogenated C 3 _ 6 cycloalkyl” includes, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (e.g., fluorine, chlorine, bromine, or iodine ) which may have a C 3 - 6 cycloalkyl (e.g., consequent opening, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexylene hexyl etc.) and the like.
  • halogen atoms e.g., fluorine, chlorine, bromine, or iodine
  • C 3 - 6 cycloalkyl e.g., consequent opening, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexylene hexyl etc.
  • cyclopropyl cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, 4,4-dichlorocyclohexyl, 2,2,3,3-tetrafluorocyclopentyl, and 41-chlorocyclohexyl.
  • halogenated-6 alkoxy includes, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) And C ⁇ 6 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy, etc.). Specific examples thereof include, for example, methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, 4,4,4-trifluorobutoxy, isobutoxy , Sec-butoxy, pentyloxy, hexyloxy and the like.
  • halogenated ( ⁇ -6 alkylthio for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) may have a ( ⁇ _ 6 alkylthio (e.g., methyl Chio, Echiruchio, propylthio, isopropylthio, Puchiruchio, sec- Bed Chiruchio as.
  • tert such as single Puchiruchio
  • tert such as single Puchiruchio
  • Difluoromethylthio trifluoromethylthio
  • ethylthio propylthio
  • isopropylthio butylthio, 4,4,4-trifluorobutylthio
  • pentylthio hexylthio and the like.
  • halogenated alkyl-carbonyl includes, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, Which may have fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) —
  • 6-alkyl-carbonyl eg, acetyl, propanoyl, butanol, pentanoyl, hexanoyl.
  • Specific examples include, for example, acetyl, monochloroacetyl, trifluoroacetyl, trichloroacetyl, propanol, butanol, pentanoyl, hexanoyl and the like.
  • the “optionally halogenated C 6 alkylsulfonyl” includes, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, Alkylsulfonyl (eg, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, sec-butylsulfonyl, tert-butylsulfonyl, and the like) which may have iodine.
  • halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine
  • Alkylsulfonyl eg, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, sec-butylsulfon
  • Specific examples include methylsulfonyl, difluoromethylsulfonyl, trifluoromethylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, 4,4,4-trifluorobutylsulfonyl, pentylsulfonyl, to Xylsulfonyl and the like.
  • examples of the “optionally halogenated alkyl mono-lupoxamide” include 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.).
  • alkyl monocarboxylic acid eg, acetoamide
  • Specific examples include acetoamide, trifluoroacetamide, propanamide, butanamide and the like.
  • a r 1 and A r "optionally substituted aromatic group” represented by 2 may have a substituent monocyclic aromatic group", “substituent good off Eniru group "have a” may have an optionally substituted phenyl group or location substituent quinolyl group represented by a r 1 ", represented by a r 2
  • Examples of the ⁇ substituents '' of the ⁇ optionally substituted phenyl group, furyl group, phenyl group or pyridyl group '' and the ⁇ optionally substituted benzene ring '' represented by ring A include: For example, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), ( ⁇ -3 alkylenedioxy (eg, methylenedioxy, ethylenedioxy, etc.), nitro, cyano, halo Which may be Gen of C - 6 alkyl, C 6 - Q Ariruokish
  • the “aromatic group” in the “aromatic group optionally having substituent (s)” represented by A r 1 and A r 2 is, for example, the above-mentioned substituent is substituted at a position where the aromatic group can be substituted. May have from 5 to 5, preferably from 1 to 3. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different. When the substituent is cyclic, the aromatic ring of the aromatic group and the substituent may be bonded by a spiro bond.
  • benzene ring” of the “optionally substituted benzene ring” represented by ring A for example, 1 to 4 of the above substituents are preferably substituted at the position where the aromatic group can be substituted, preferably May have one or two substituents, and when the number of substituents is two or more, each substituent may be the same or different. Further, when the substituent is cyclic, the benzene ring and the substituent may be bonded by a spiro bond.
  • C 7 substituted - 16 Ararukiru as the "C 7 _ 16 Ararukiru” of, for example, benzyl, phenethyl, naphthylmethyl and the like.
  • C 6 —i. Aryloxy in the above “optionally substituted aryloxy” include, for example, phenyloxy, naphthyloxy and the like.
  • Examples of the “5- to 7-membered saturated cyclic amino” of the “optionally substituted 5- to 7-membered saturated cyclic amino” include, for example, morpholino, thiomorpholino, piperazine-11-yl, piperidino, pyrrolidine 111-yl, hexamethyleneimine-1-yl and the like.
  • substituted 7-membered saturated cyclic Amino includes, for example, 6 alkyl, which may have a substituent C 6 _ 1 4 Ariru, substitution which may have a group C 7 - 1 9 Ararukiru, 5 which may have a substituent to 1 0-membered aromatic heterocyclic group may have a substituent.
  • 6 alkyl which may have a substituent C 6 _ 1 4 Ariru
  • substitution which may have a group C 7 - 1 9
  • Ararukiru 5 which may have a substituent to 1 0-membered aromatic heterocyclic group may have a substituent.
  • aryl carbonyl, optionally halogenated alkyl carbonyl, optionally halogenated alkylsulfonyl and the like can be mentioned.
  • C 6 _ 1 4 Ariru As the “C 6 _ 1 4 ⁇ Li Ichiru” of, for example, phenyl, naphthyl such as 1 one-naphthyl or 2-naphthyl, 2- Indeniru And anthryl such as 2-anthryl. Preferred is phenyl and the like.
  • Examples of the “0-membered aromatic heterocyclic group” include pyridyl such as 2-, 3- or 4-pyridyl, indolyl such as 1, 2-, or 3-indolyl, and chenyl such as 2- or 3-phenyl. Is mentioned.
  • pyridyl such as 2-, 3- or 4-pyridyl is used.
  • Examples of “Lou-Luponil” include benzoyl, 11-naphthoyl, 2-naphthoyl and the like. These “optionally substituted c 6 — 14 aryl”, “optionally substituted C 7 — 19 aralkyl”, “optionally substituted 5 to Examples of the “substituent” which the “10-membered aromatic heterocyclic group” and “may have a substituent.
  • Aryl-carbonyl may include, for example, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), ( ⁇ _ 3 alkylene O carboxymethyl (e.g., methylene Jiokishi, Echirenjiokishi etc.), nitro, Shiano, optionally halogenated C u alkyl, optionally C 3 which may be halogenated _ 6 cycloalkyl, optionally halogenated C ⁇ 6 alkoxy, optionally halogenated C 6 alkylthio, hydroxy, amino, mono-alkylamino (eg, methylamino, Tylamino, propylamino, isopropylamino, ptyramino, etc.), di- 6- alkylamino (eg, dimethylamino, getylamino, dibupyramino, dibutylamino, ethylmethylamino, etc.), formyl, dipropylamin
  • Aryl monocarbonyl optionally substituted C 6 ⁇ 0 aryloxy-carbonyl, optionally substituted 6- aralkyloxycarbonyl, optionally substituted 5- to 6-membered complex It may have a substituent, such as ring luponyl, mono- 6-alkyl rubamoyl, dialkyl rubamoyl (eg, dimethylcarbamoyl, getylcarbamoyl, ethylmethylcarbamoyl, etc.).
  • heterocyclic force members 5-6 may have a substituent group Rubamoiru, optionally halogenated alkyl sulfonyl, optionally substituted C 6 _ 1 0 ⁇ Rylsulfonyl and the like, and among them, an alkyl-carboyl, a C-alkoxy monoluponyl (eg, ethoxycarbonyl) which may be halogenated, and a substituent may be present.
  • Aryl carbonyl, C e -i which may have a substituent.
  • Arylsulfonyl and the like may have a substituent group Rubamoiru, optionally halogenated alkyl sulfonyl, optionally substituted C 6 _ 1 0 ⁇ Rylsulfonyl and the like, and among them, an alkyl-carboyl, a C-alkoxy monoluponyl (eg, ethoxycarbonyl) which may be halogenated, and a
  • Ariruokishi Ichiriki Ruponiru as the "C 6 _ 1 Q Ariruokishi one carbonyl” is, for example, etc. phenoxyethanol carbonyl and the like.
  • Examples of the ⁇ C 7 _ 16 aralkyl oxycarbonyl '' of the ⁇ optionally substituted C 6 aralkyloxy carbonyl '' include, for example, benzyloxycarbonyl, phenethyloxy carbonyl and the like. .
  • Examples of the “5- to 6-membered heterocyclic carbonyl” of the “optionally substituted 5- to 6-membered heterocyclic carbonyl” include, for example, nicotinoyl, isonicotinol, 2-te Examples include tenyl such as nyl or 3-tenol, furyl such as 2-furoyl or 3-furoyl, morpholinocarbonyl, piperidinocarbonyl, and pyrrolidine-1-ylcarbonyl.
  • Aryl rubamoyl j in the above “may have a substituent.
  • Aryl rubamoyl include, for example, phenylcarbamoyl, 1-naphthylcarbamoyl, and 2-naphthylcarbamoyl. And the like.
  • Examples of the “5- to 6-membered heterocyclic carpamoyl” of the “optionally substituted 5- to 6-membered heterocyclic carbamoyl” include, for example, 2-pyridylcarbamoyl, 3-pyridylcarbamoyl or 4-pyridylcarbamoyl. And phenylcarbamoyl such as 2-Chenylcarbamoyl or 3-Chenylcarbamoyl.
  • C 6 - 1 (3 ⁇ reel sulfonyl) on “(:. 6 _ i ⁇ reel sulfonyl” includes, for example, benzenesulfonyl, 1 one naphthoquinone evening Reference Ruhoniru, 2- And naphthalene sulfonyl.
  • Arylsulfonyl include a halogen atom and an alkylenedithio group.
  • Xy nitro, cyano, optionally halogenated alkyl, optionally halogenated alkoxy, optionally halogenated ( ⁇ -6 alkylthio, hydroxy, amino, mono-alkylamino, zial Ruamino, formyl, force Rupokishi force Rubamoiru, halogenated alkyl one optionally force Ruponiru, ( ⁇ _ 6 alkoxy Ichiriki Ruponiru, mono- (3 ⁇ 6 alkyl Ichiriki Rupamoiru, Gee one 6 ⁇ alkyl Ichiriki Rubamoiru, Optionally halogenated ( ⁇ alkylsulfonyl, formylamino, optionally halogenated — 6- alkyl-sulfonylamino, alkoxy-sulfonylamine, alkylsulfonylamino, Alkyl
  • the ⁇ acylamino J '' include, for example, an amino substituted with one or two ⁇ acyl '' as described in the above “substituent” of the “optionally substituted aromatic group”. And preferably formylamino, and may be halogenated.
  • ⁇ 6 alkoxy mono-l-pulboxamide eg, methoxycarboxamide, ethoxycarboxamide, propoxycarboxamide, butoxycarboxamide, etc.
  • 6- alkylsulfonylamino eg, methylsulfonylamino, edilsulfonylamino, etc.
  • the ⁇ acylsoxy '' include oxy substituted with one ⁇ acyls '' described in detail in the ⁇ substituents '' of the above-mentioned ⁇ aromatic group optionally having substituents '', Preferably, C 6 alkyl monocarbonyloxy (eg, acetoxy, propanoyloxy, etc.), and optionally substituted C 6 _ 10 aryl oxypropyloxy (eg, benzoyloxy, 1-naphthyloxy, 2-naphthoyloxy, etc.), alkoxy monopolyoxy (such as methoxy carboxy, ethoxy carboxy, propoxy oxypolyoxy, butoxy carboxy) ), Mono-alkyl-carbamoy
  • Ar 1 is preferably a phenyl group which may have a substituent or a quinolyl group which may have a substituent, and more preferably a phenyl group which may have a substituent.
  • Preferred are a halogen atom, an alkylenedioxy group, and a phenyl group which may be substituted with a halogenated ( ⁇ -6 alkyl group or a 6- alkoxy group which may be halogenated).
  • Ar 2 is preferably a monocyclic aromatic group which may have a substituent, and more preferably a phenyl group, a furyl group, a phenyl group or a phenyl group which may have a substituent. preferably, halogen atom, alkylene O alkoxy group, optionally halogenated a C alkyl group or halogenated which may be C bets 6 ⁇ alkoxy a phenyl group which may be substituted respectively, furyl, thienyl Groups or pyridyl groups are particularly preferred, and 3,4 dimethoxyphenyl groups are most preferred.
  • an unsubstituted benzene ring is preferable.
  • X is preferably NR 5 (R 5 is as defined above).
  • Y is preferably CH.
  • salts with inorganic bases for example, salts with inorganic bases, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, and basic or acidic amino acids. And the like.
  • Preferred examples of the salt with an inorganic base include, for example, alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; and aluminum salt, ammonium salt and the like.
  • Suitable examples of the salt with an organic base include, for example, salts with trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, and triet.
  • salt with an inorganic acid examples include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and the like.
  • salts with organic acids include, for example, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, Examples include salts with fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and P-toluenesulfonic acid.
  • Preferred examples of the salt with a basic amino acid include, for example, salts with arginine, lysine, and ornithine.
  • Preferred examples of the salt with an acidic amino acid include, for example, aspartic acid, glutamic acid, and the like. Salts.
  • Prodrugs of the above compounds are compounds that are converted to the above compounds by a reaction with an enzyme or stomach acid or the like under physiological conditions in a living body, that is, compounds that are enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc. to be converted to the above compounds.
  • prodrugs of the above compounds include compounds in which the amino group of the above compound is acylated, alkylated, and phosphorylated (eg, the amino group of the above compound is eicosanoylated, alanylated, pentylaminopropylated, (5) —Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-41-yl) Methoxy carbonylation, tetrahydrofuranylation, tetrahydrovinylation, pyrrolidylmethylation, pivaloyloxymethylation, tert-butylated compound Compounds in which the hydroxyl group of the above compound has been acylated, alkylated, phosphorylated, or borated (eg, the hydroxyl group of the above compound has been acetylated, palmitoylated, propanoylated, piperoylated, succinylated, fumarylated) , Alanylated, dimethyl
  • the compound may be labeled with an isotope (eg, 3 ⁇ 4, 14 C, 35 S, 125 I, etc.). Further, the above compound may be an anhydride or a hydrate.
  • each compound used in the production of the above compound also includes, for example, a salt thereof, even when abbreviated as compound (II).
  • the above compound can be produced by a known method, for example, by the method shown in the following production method.
  • the compound thus obtained can be obtained from the reaction mixture by known means, for example, solvent extraction, concentration, neutralization, filtration, crystallization, recrystallization, column chromatography, high-performance liquid chromatography, recrystallization, etc.
  • the product can be isolated and purified from the reaction solution with high purity.
  • the above compound may be a hydrate or an anhydrate.
  • examples of the hydrate include monohydrate, 0.5 hydrate, and dihydrate.
  • the compound isotope (eg, 3 H, 1 4 C, 3 5 S, 1 2 , etc. 5 I) may be-labeled with like.
  • the obtained mixture of optically active substances can be obtained by a conventional optical resolution means, for example, an optically active acid (eg, camphorsulfonic acid, etc.) or It can be formed by a method of forming a salt with an optically active base (eg, 1-methylbenzylamine), a variety of chromatography (eg, liquid chromatography using an optically active column, etc.), or a separation means such as fractional recrystallization. Each optically active substance can be divided.
  • an optically active acid eg, camphorsulfonic acid, etc.
  • an optically active base eg, 1-methylbenzylamine
  • chromatography eg, liquid chromatography using an optically active column, etc.
  • separation means such as fractional recrystallization.
  • Root temperature usually indicates 0 to 30.
  • the term "leaving group” refers to a halogen atom (eg, black, promoter, halide, etc.), an optionally halogenated alkylsulfonyloxy (eg, methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy) , triflumizole Ruo b methanesulfonyl O carboxymethyl, etc.), which may have a substituent C 6 - 1 0 ⁇ Li one Le sulfonyl O alkoxy, hydroxy Indicate, for example,
  • substituents of the "optionally optionally C 6 _ 1 Q ⁇ reel sulfonyl O carboxymethyl have a substituent” include a halogen atom, an optionally halogenated ( ⁇ _ 6 alkyl or _ 6 alkoxy, such as Specific examples of C 6 — i 0 arylsulfonyloxy J which may have a substituent include benzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, 1 And mono-naphthylene sulfonyloxy, and 2-naphthalene sulfonyloxy.
  • hydrides of alkali metals or alkaline earth metals eg, lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, calcium hydride, etc.
  • amides of alkali metal or alkaline earth metal eg, , Lithium amide, sodium amide, lithium diisopropylamide, lithium dicyclohexylamide, litixamethyldisilazide, etc.
  • lower alkoxides of alkali metals or alkaline earth metals eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, Strong bases such as potassium tert-butoxide
  • alkali metal or alkaline earth metal hydroxides eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide, etc.
  • alkali metal or alkaline earth metal carbonates eg, Inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, etc.
  • alkali metal or alkaline earth metal hydrogen carbonate eg, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, etc.
  • C ⁇ - 6 alkyl e.g., methyl, Echiru, Propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.
  • R 1 is preferably a hydrogen atom
  • R 2 is preferably a hydrogen atom or a lower alkyl group which may have a substituent, more preferably a -6 alkyl group, further preferably a methyl group.
  • X is preferably NR 5 (R 5 is as defined above), and Y is preferably CH.
  • a r 1 and A r 2 each represent an aromatic group which may have a substituent.
  • the “aromatic group which may have a substituent” represented by Ar 1 and Ar 2 in the above formula (I) refers to A r 1 and A r 1 in the description of the compound having a secretory beta-amyloid precursor protein secretion promoting action and an apoptosis inhibitory action or a salt thereof or a prodrug thereof. This is the same as described for the “aromatic group” in the “aromatic group which may have a substituent” shown in 2 .
  • the aromatic groups represented by A r 1 and A r 2 include, for example, (1) phenyl, phenyl such as 2- or 3-phenyl, furyl such as 2- or 3-furyl, 2 Monocyclic aromatic compounds such as pyridyl such as —, 3- or 4-pyridyl (2) Biphenyl, such as 2-, 3- or 4-biphenyl, 3- (1-naphthyl) 1-1,2,4-oxoxadiazoyl 5-yl or 3- (2-naphthyl) Naphthyl-substituted oxaziazolyl, such as 1,1,2,4-oxazinediyl 5-yl; 3- (2-benzofuranyl) benzofureryl-substituted oxaziazolyl, such as 1-1,2,4,1-oxadiazolyl 5-yl; Phenyl-substituted oxaziazolyl, such as 3-phenyl
  • Condensed aromatic groups such as quinolyl such as 2-, 3- or 4-quinolyl and indolyl such as 1,2- or 3-indolyl are preferred.
  • the aromatic group represented by A r 1 is more preferably a condensed aromatic group such as quinolyl such as 2-quinolyl, 3-quinolyl or 4-quinolyl, and the like, for example, a monocyclic aromatic group such as phenyl. Particularly, phenyl is preferably used.
  • aromatic group represented by A r 2 for example, phenyl, 2- or 3-Choi sulfonyl thienyl such as 2- or 3-furyl-furyl, such as 2-, 3- or 4 - pyridyl, such pyridyl And the like are more preferred.
  • the “aromatic group which may have a substituent” represented by Ar 1 and Ar 2 in the above formula (I) may have a substituent monocyclic aromatic group", “optionally substituted phenyl group”, it may have a "substituent represented by a r 2 Hue two
  • the description of the “substituent” in the “optionally substituted benzene ring” represented by ring A, furyl group, chenyl group or pyridyl group ”and ring A is as described in the above“ Soluble all-amyloid precursor protein ”.
  • a r 1 and a r 2 "optionally substituted aromatic group", " A monocyclic aromatic group which may have a substituent, a phenyl group which may have a substituent, a phenyl group which may have a substituent represented by Ar 1 or substituent optionally reluctant Le group optionally having ", a r 2 'may have a substituent phenyl group represented by a furyl group," substituted represented by thienyl group or a pyridyl group "and the ring a Ben which may have a group "It is the same as that described as the substituent" of the down ring ".
  • R 1 is preferably a hydrogen atom.
  • R 2 a hydrogen atom or a lower alkyl group which may have a substituent is preferable, a hydrogen atom or an alkyl group is more preferable, and a methyl group is particularly preferable.
  • a r 1 is preferably a phenyl group which may have a substituent or a quinolyl group which may have a substituent, more preferably a phenyl group which may have a substituent, and a halogen atom,
  • a C i 3 alkylenedioxy group, a phenyl group optionally substituted with an optionally halogenated C 6 alkyl group or an optionally halogenated C 6 alkoxy group is particularly preferred.
  • Ar 2 is preferably a monocyclic aromatic group which may have a substituent, and more preferably a phenyl group, a furyl group, a phenyl group or a phenyl group which may have a substituent.
  • a pyridyl group is particularly preferred, and a 3,4-dimethoxyphenyl group is most preferred.
  • an unsubstituted benzene ring is preferable.
  • X is preferably NR 5 (R 5 is as defined above).
  • Y is preferably CH.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is a methyl atom.
  • Ar 1 is an optionally substituted phenyl group
  • Ar 2 is a 3,4-dimethoxyphenyl group
  • ring A is an unsubstituted benzene ring
  • X is NR 5 (R 5 is as defined above)
  • a compound in which Y is CH is preferably used.
  • a pharmaceutically acceptable salt is preferable.
  • a salt with an inorganic base a salt with an organic base
  • salts with inorganic acids salts with organic acids, salts with basic or acidic amino acids, and the like.
  • Preferred examples of the salt with an inorganic base include, for example, alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; and aluminum salt, ammonium salt and the like.
  • Preferred examples of the salt with an organic base include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, ⁇ ', ⁇ '-dibenzylethylene. Salts such as diamine.
  • salt with an inorganic acid examples include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and the like.
  • Suitable examples of salts with organic acids include, for example, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, ⁇ -Salts with toluenesulfonic acid and the like.
  • Preferred examples of the salt with a basic amino acid include, for example, salts with arginine, lysine, and ornithine.
  • Preferred examples of the salt with an acidic amino acid include, for example, aspartic acid, glutamic acid, and the like. Salts.
  • a prodrug of compound (I) is a compound that is converted into compound (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like under physiological conditions in vivo, that is, the compound (I) is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, or the like. ), Or a compound that undergoes hydrolysis by gastric acid or the like to change to compound (I).
  • the prodrug of the compound (I) includes a compound in which the amino group of the compound (I) is acylated, alkylated, or phosphorylated (eg, the amino group of the compound (I) is eicosanoylated, alanylated, plied).
  • Compound (I) may be labeled with an isotope (eg, @ 1 C, 35 S, 125 I, etc.).
  • an isotope eg, @ 1 C, 35 S, 125 I, etc.
  • the compound (I) may be an anhydride or a hydrate.
  • each compound used in the production of the compound (I) also includes, for example, a salt thereof even when abbreviated as the compound (II).
  • Compound (I) can be produced by known methods, for example, by the method shown in the following production method.
  • the compound (I) thus obtained can be obtained from the reaction mixture by known means, for example, solvent extraction, concentration, neutralization, filtration, crystallization, recrystallization, column chromatography, high-speed liquid chromatography, recrystallization.
  • the target product can be isolated and purified from the reaction solution with high purity by such methods.
  • Compound (I) may be a hydrate or an anhydrate. Examples of the hydrate include monohydrate, 0.5 hydrate, and dihydrate.
  • Compound (I) may be labeled with an isotope (eg, 3 H, 14 C, 35 S, 125 ; [and the like]).
  • an isotope eg, 3 H, 14 C, 35 S, 125 ; [and the like]
  • the obtained mixture of optically active substances can be obtained by a conventional optical resolution means, for example, an optically active acid (eg, camphorsulfonic acid, ) Or salts with optically active bases (eg, 1-methylbenzylamine), various types of chromatography (eg, overnight chromatography using an optically active column), fractional recrystallization, etc.
  • optically active substances can be divided by a separating means.
  • Root temperature usually indicates 0 to 30 ° C.
  • Compound (I) can usually be produced by the following production method 1.
  • Compound ( ⁇ ) can be prepared by a known method, for example, the method described in Bulletin of the Chemical Society of Japan, Vol. 4, pp. 2885-2894 (1969) or Can. It can be manufactured by the method.
  • the reaction described in Production Method 1 is an amidation reaction, and can be carried out by a method using a dehydrating condensing agent or a method of temporarily converting sulfonic acid to its reactive derivative and then condensing it. it can.
  • dehydration condensing agent examples include dicyclohexylcarposimide (DCC), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carposimide hydrochloride (WSC) and the like. Among them, WSC is preferred.
  • DCC dicyclohexylcarposimide
  • WSC 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carposimide hydrochloride
  • inert solvent examples include nitrile solvents (preferably acetonitrile), amide solvents (preferably dimethylformamide (DMF)), halogenated hydrocarbon solvents (preferably dichloromethane), ether solvents (preferably tetrahydrochloride). (Furan (THF)) or a mixture of two or more of these.
  • nitrile solvents preferably acetonitrile
  • amide solvents preferably dimethylformamide (DMF)
  • halogenated hydrocarbon solvents preferably dichloromethane
  • ether solvents preferably tetrahydrochloride
  • a reactive derivative of the compound ( ⁇ ′) and 1 to 5 equivalents (preferably 1 to 3 equivalents) of the compound ( ⁇ ) in an inert solvent are added in an inert solvent at —20 ° C to 50 ° C (preferably room temperature); The reaction is carried out for a period of minutes to 40 hours (preferably 1 hour to 18 hours). If necessary, the reaction may be carried out in the presence of 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents of a base.
  • Examples of the “reactive derivative” of the compound (′) include acid halides (eg, acid chloride, acid bromide, etc.), mixed acid anhydrides (eg, C 6 alkyl monocarboxylic rubonic acid, C 6 — 1D aryl force, such as an acid anhydride with carboxylic acids or _ 6 alkyl carbonate), active esters (e.g., which may have a substituent phenol, 1-hydroxy-benzotriazole or N- hydroxycarboxylic esters of succinimides) such as Is mentioned.
  • acid halides eg, acid chloride, acid bromide, etc.
  • mixed acid anhydrides eg, C 6 alkyl monocarboxylic rubonic acid, C 6 — 1D aryl force, such as an acid anhydride with carboxylic acids or _ 6 alkyl carbonate
  • active esters e.g., which may have a substituent phenol, 1-hydroxy-benzotriazole or N- hydroxycar
  • the “substituent” of the “phenol which may have a substituent (s)” may be a halogen atom, nitro or halogenated — 6- alkyl or halogenated ( ⁇ 6- alkoxy 1 to 5.
  • substituent (s) may be a halogen atom, nitro or halogenated — 6- alkyl or halogenated ( ⁇ 6- alkoxy 1 to 5.
  • Phenol optionally having substituent (s) Specific examples of phenol include phenol, pentachlorophenol, penfluorophenol, and p-nitrophenol. Acid halides are preferred as reactive derivatives.
  • sodium hydride, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydrogencarbonate, potassium hydrogencarbonate, triethylamine, pyridine and the like are preferable.
  • inert solvent examples include ether solvents, halogenated hydrocarbon solvents, aromatic solvents, nitrile solvents, amide solvents, ketone solvents, sulfoxide solvents, and water alone or in combination. Two or more kinds can be used as a mixture. Of these, pyridine, acetonitrile, THF, dichloromethane, chloroform and the like are preferred. Among them, pyridine, THF, acetonitrile and the like are more preferable. Manufacturing method 2
  • Compound (la) in which X is NR 5 and Y is CH can be prepared by converting compound (IV) to a hydroxy group by a method described in a literature (tetrahedron resin 38 (15) 2673 (1997)). After conversion to a reactive substituent, the compound can be produced by substituting the compound (IX) in the presence of a base.
  • Examples of the reactive substituent include a halogen atom (eg, chlorine, bromine, iodine, etc.), an optionally halogenated alkylsulfonyloxy (eg, methanesulfonyloxy, benzenesulfonyloxy, trifluorosulfonyloxy, trifluorosulfonyloxy) Xyl, etc.), and may have a substituent.
  • halogen atom eg, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • an optionally halogenated alkylsulfonyloxy eg, methanesulfonyloxy, benzenesulfonyloxy, trifluorosulfonyloxy, trifluorosulfonyloxy
  • Arylsulfonyloxy include, for example, a halogen atom (eg, chlorine, bromine, iodine, etc.), an optionally halogenated C i-ealkyl or alkoxy.
  • the number of substituents is, for example, 1 to 3.
  • Specific examples of “optionally substituted C 6 _ 1 (3- arylsulfonyloxy)” include benzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, 1-naphthalenesulfonyloxy, 2 Mononaphthalenesulfonyloxy and the like.
  • the “reactive substituent” is preferably a halogen atom (eg, chlorine, bromine, iodine, etc.), methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy and the like.
  • a halogen atom eg, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • the halogenation reaction is carried out, for example, by reacting compound (IV) with 1 to 10 equivalents of a halogenating agent in an inert solvent.
  • halogenating agent examples include inorganic acid halides such as thionyl chloride, thionyl bromide, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, and phosphorus oxychloride; hydrohalic acids such as hydrochloric acid and hydrobromic acid; Examples thereof include silyl halides such as trimethylsilane, and preferably, eodotrimethylsilane is used.
  • inert solvent examples include ether solvents, halogenated hydrocarbon solvents, aromatic solvents, nitrile solvents, amide solvents, sulfoxide solvents, and the like.
  • the reaction temperature is -20 ° C to 200 ° C, preferably 0 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time is 0.1 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • the sulfonylation reaction is carried out, for example, by reacting compound (IV) with 1 to 5 equivalents of the corresponding sulfonyl halide in an inert solvent in the presence of a base.
  • the base is preferably potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, triethylamine, N-methylmorpholine, pyridine and the like.
  • the amount of the base used is preferably 1 to 10 equivalents.
  • inert solvent examples include ether solvents, halogenated hydrocarbon solvents, aromatic solvents, nitrile solvents, amide solvents, ketone solvents, sulfoxide solvents, and the like.
  • the reaction temperature is ⁇ 20 ° C. to 200 ° C., preferably 0 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time is 0.1 hour to 48 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • Compound (IX) is commercially available ananiline, or New Experimental Chemistry, Vol. 14 (111), ORGAN IC FUNCT IONAL GROUP PREPARAT AT I ⁇ NS, 2nd edition, Aka Demic Press (ACADEM IC PRES S, INC.) 1989; Comprehensive 'Organic' Transformations (Co-immediate rehensive Organic Transformations) Anilins synthesized by the method described in VCH Publishers Inc., 1989, etc. Is used. The amount used is preferably 1 to 10 equivalents.
  • the base those described above are used, and preferably, potassium carbonate, barium carbonate, sodium hydrogencarbonate, triethylamine, N-methylmorpholine, pyridine and the like are used.
  • the amount of the base used is preferably 1 to 10 equivalents.
  • This reaction is performed in an inert solvent.
  • inert solvent examples include ether solvents, halogenated hydrocarbon solvents, aromatic solvents, nitrile solvents, amide solvents, ketone solvents, sulfoxide solvents, and the like.
  • the reaction temperature is from -20 ° C to 200 ° C, preferably from 0 ° C to 50 ° C.
  • the reaction time is 0.1 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • Compound (IV) can be produced by reducing compound (V) with an appropriate reducing agent in an inert solvent.
  • inert solvent examples include alcohol solvents, ether solvents, halogenated hydrocarbon solvents, aromatic solvents, nitrile solvents, amide solvents, organic acid solvents, and the like. These may be used as a mixture of two or more at an appropriate ratio. Among them, methanol, ethanol, and the like are preferable.
  • the reducing agent include sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride and lithium aluminum hydride. The amount of the reducing agent to be used is generally 1 to 20 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents.
  • the reaction temperature is usually from 20 ° C to 150 ° C, preferably from 0 to 50 ° C.
  • the reaction time is generally 5 minutes to 24 hours, preferably 1 to 12 hours.
  • Compound (V) can be produced by acylating compound (VI) in the same manner as in Production method 1.
  • Compound (VI) can be produced by a known method (for example, the method described in Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters_109 (1999)).
  • Compound (la) is obtained by reacting compound (lb) obtained in production method 1 or 2 in an inert solvent in the presence of a suitable base, compound R 5 Z (VII) wherein Z is the reactive substituent ] And can be produced.
  • halogen atom an alkylsulfonyl group, an arylsulfonyl group and the like are preferable.
  • potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydride, potassium hydride and the like are preferable.
  • Compound (VII) may be, for example, a commercially available alkyl chloride, alkyl bromide, or alkyl iodide, or a new experimental chemistry course, Vol. 14 (1), ORGAN IC FUNCT IONAL GROUP PREPARATIONS S) 2nd edition, Academic Press (AC AD EM ICP RES S, INC.) 1989; Comprehensive 'Organic' Transformations (Comprehensive Organic Transformations) VCH Publishers Inc., 1989, etc. Those synthesized by the described method or the like are used.
  • the amount used is preferably 1 to 20 equivalents.
  • inert solvent examples include alcohol solvents, ether solvents, halogenated hydrocarbon solvents, aromatic solvents, nitrile solvents, amide solvents, ketone solvents, sulfoxide solvents, and the like. No. These may be used as a mixture of two or more at an appropriate ratio. Of these, preferred are acetonitrile, DMF, DMS0, and acetone.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 20 ° C. to 100, preferably room temperature to 80 ° C.
  • the reaction time is, for example, about 0.5 to 48 hours.
  • the compound (Ic) in which X is 0 and Y is CH can be produced by subjecting the compound (IV) obtained in the production method 2 and the compound (VIII) to a condensation reaction.
  • the condensation reaction includes, for example, the Mitsunobu reaction (the method described in Synthesis 1 (1980)).
  • the compound ⁇ ⁇ ⁇ is commercially available phenols, or a new experimental chemistry course, Vol. 14 (1), Organic Functional Group Preparations (ORGANI C FUNCTIONAL GROUP PREPAR AR ATI ON S) 2nd edition, ACADEM IC PRESS, INC. 1989; Comprehensive Organic Transformations VCH Publishers Inc., 1989 The phenols produced by the method described are used.
  • the compound (IV) and 0.5 to 5 equivalents (preferably 1 to 1.5 equivalents) of the compound (VIII) are added in the presence of 0.5 to 5 equivalents (preferably 1 to 1.5 equivalents) of azodi. React in an active solvent.
  • azodicarponic acid diester dimethyl azodicarboxylate, diezol azodicarbonate, diisopropyl azodicarbonate and the like are preferably used.
  • phosphines triphenylphosphine, tributylphosphine and the like are preferably used.
  • the inert solvent examples include ether solvents, halogenated hydrocarbon solvents, aromatic solvents, nitrile solvents, amide solvents, ketone solvents, sulfoxide solvents, and the like. These may be used as a mixture of two or more kinds at an appropriate ratio. Among them, THF, acetonitrile, dichloromethane, chloroform and the like are preferable.
  • the reaction temperature is usually 20 ° C to 50 ° C, preferably room temperature.
  • the reaction time is generally 5 minutes to 40 hours, preferably 1 to 18 hours.
  • Compound (XI) is commercially available, for example, alkyl chloride, alkyl bromide, alkyl iodide, or New Experimental Chemistry, Vol. 14, (1), ORGAN IC FUNCT IONAL GROUP PREPARATIONS, 2nd edition , ACADEMI C PRESS, INC. 1989; Comprehensive Organic Transformations VCH
  • Compound (X) can be produced by acylating compound (XII) in the same manner as in Production method 1.
  • Compound (X) can be produced by a known method (for example, the method described in Journal of Pharmaceutical Bulletin 32 (6) 2421 (1984)).
  • the compound represented by the above formula (II), a salt thereof, or a prodrug thereof is used.
  • the "lower ⁇ alkyl group" of the lower alkyl group which may have a substituent group represented by R 1 and R 2, for example, C ⁇ - 6 alkyl (e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, heptyl, Isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.). Preferred are methyl, ethyl and propyl.
  • R 1 is preferably a hydrogen atom
  • R 2 is preferably a hydrogen atom or a lower alkyl group which may have a substituent, more preferably an alkyl group, further preferably a methyl group.
  • a r 1 and A r 2 each represent an aromatic group which may have a substituent.
  • aromatic groups represented by A r 1 and A r 2 include, for example, (1) phenyl, phenyl such as 2- or 3-phenyl, furyl such as 2- or 3-furyl, 2 —, 3— or 4 monocyclic aromatics such as pyridyl such as pyridyl
  • Biphenyl such as 2-, 3- or 4-biphenyl, 3- (1-naph Naphthyl-substituted oxadiazolyl, such as 1,1,2,4-oxadiazole-5-yl or 3- (2-naphthyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl, 3- (2-benzofuranyl) Benzofuranyl-substituted oxaziazolyl, such as 1,1,2,4-oxazinediyl-5-yl, and phenyl-substituted oxaziazolyl, such as 3-phenyl-1,2,4-oxoxadiazoyl-5-yl; 3- ( 2-Benzoxazolyl) 1,2,4-benzodiazolyl 2-benzoxazolyl-substituted oxaziazolyl, such as 2-yl, 3- (3-indolyl) 1,1,2,4-year-old oxaziazo
  • the aromatic group represented by A r 1 is more preferably a condensed aromatic group such as quinolyl such as 2-quinolyl, 3-quinolyl or 4-quinolyl, and the like, for example, a monocyclic aromatic group such as phenyl. Particularly, phenyl is preferably used.
  • aromatic group represented by A r 2 for example, phenyl, thienyl, such as 2- or 3-Choi alkenyl, furyl, such as 2- or 3-furyl, 2-, 3- or 4 including pyridyl, such as single-pyridyl And the like are more preferred.
  • R 1 is preferably a hydrogen atom.
  • R 2 a hydrogen atom or a lower alkyl group which may have a substituent is preferable, a hydrogen atom or an alkyl group is more preferable, and a methyl group is particularly preferable.
  • a phenyl group which may have a substituent or a quinolyl group which may have a substituent is preferable, and a phenyl group which may have a substituent is more preferable.
  • An atom, a C 13 alkylenedioxy group, an optionally halogenated C 6 alkyl group or a halogenated (a fuel group optionally substituted by a 3 6 alkoxy group is particularly preferred).
  • Ar 2 is preferably a monocyclic aromatic group which may have a substituent, and more preferably a phenyl group, a furyl group, a phenyl group or a phenyl group which may have a substituent.
  • a phenyl group or a pyridyl group is particularly preferred, and a 3,4-dimethoxyphenyl group is most preferred.
  • an unsubstituted benzene ring is preferable.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is a methyl group
  • Ar 1 is a phenyl group which may have a substituent
  • Ar 2 is 3
  • a compound in which the 4,4-dimethoxyphenyl group and ring A is an unsubstituted benzene ring is preferably used.
  • a pharmaceutically acceptable salt is preferable.
  • a salt with an inorganic base examples thereof include salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, and salts with basic or acidic amino acids.
  • Preferred examples of the salt with an inorganic base include, for example, alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; and aluminum salt, ammonium salt and the like.
  • Preferred examples of the salt with an organic base include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, ⁇ ′, ⁇ ′-dibenzyl Salts such as ethylenediamine are included.
  • salt with an inorganic acid examples include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and the like.
  • Suitable examples of salts with organic acids include, for example, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, ⁇ -Salts with toluenesulfonic acid and the like.
  • Preferred examples of the salt with a basic amino acid include, for example, salts with arginine, lysine, and ornithine.
  • Preferred examples of the salt with an acidic amino acid include, for example, aspartic acid, glutamic acid, and the like. Salts.
  • a prodrug of compound (II) is a compound that is converted into compound (II) by a reaction with an enzyme or gastric acid under physiological conditions in a living body, that is, a compound (enzymatically oxidizes, reduces, hydrolyzes, etc.) A compound that changes to II) or a compound that changes to compound (II) by hydrolysis or the like due to stomach acid or the like.
  • Examples of the prodrug of compound (II) include compounds in which the amino group of compound (II) is acylated, alkylated, and phosphorylated (eg, the amino group of compound (II) is eicosanoylated, alanylated, pentyla).
  • Minocarboxylation (5-methyl-2-oxo1-1,3-dioxolen-1-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, tetrahydroviranylation, pyrrolidyl methylation, pivaloyloxymethylation
  • the hydroxyl group of compound (II) is acylated, alkylated, phosphorylated, and borated (eg, the hydroxyl group of compound (II) is acetylated, palmitoylated, propanoylated)
  • Pi Compounds in which the carboxyl group of compound (II) is esterified or amidated (eg, valylated, succinylated, fumalylated, alanylated, dimethylaminomethylcaplonylated, tetrahydrobiranylated compounds); ,
  • the carbonyl group of the compound ( ⁇ ) is ethylesterified, phenylesterified
  • the compound ([pi) is isotope (eg, 3 ⁇ 4, 14 C, 35 S , 125 1 , etc.) may be labeled with a.
  • the compound (II) may be an anhydride or a hydrate.
  • each compound used in the production of the compound (II) also includes, for example, a salt thereof even when abbreviated as the compound (II ′).
  • Compound (II) can be produced using known means, for example, by the method shown in the following production method.
  • the compound (II) thus obtained can be obtained from the reaction mixture by known means, for example, solvent extraction, concentration, neutralization, filtration, crystallization, recrystallization, column chromatography, high-performance liquid chromatography, recrystallization, etc.
  • solvent extraction concentration, neutralization, filtration, crystallization, recrystallization, column chromatography, high-performance liquid chromatography, recrystallization, etc.
  • Compound (II) may be a hydrate or an anhydrate.
  • Examples of the hydrate include monohydrate, 0.5 hydrate, and dihydrate.
  • Compound (II) may be labeled with an isotope (eg, 3 H, 14 C, 35 S, 1251, etc.).
  • an isotope eg, 3 H, 14 C, 35 S, 1251, etc.
  • the compound (II) of the present invention or a salt thereof having an asymmetric carbon can be obtained by a conventional optical resolution method, for example, by forming a salt with an optically active acid (eg, camphorsulfonic acid) or an optically active base (eg, 1-methylbenzylamine).
  • an optically active acid eg, camphorsulfonic acid
  • an optically active base eg, 1-methylbenzylamine.
  • Each of the optically active substances can be separated by separation means such as chromatography, various types of chromatography (eg, liquid chromatography using optical activity column), and fractional recrystallization.
  • Root temperature usually indicates 0 to 3O.
  • Compound (II) can be produced by subjecting compound (IV) and compound (VIII) obtained in Production Method 2 to a condensation reaction.
  • the condensation reaction includes, for example, the Mitsunobu reaction (the method described in Synthesis 1 (1980)).
  • azodicarponic acid diester dimethyl azodicarboxylate, getyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate and the like are preferably used.
  • phosphines triphenylphosphine, tributylphosphine and the like are preferably used.
  • the inert solvent examples include ether solvents, halogenated hydrocarbon solvents, aromatic solvents, nitrile solvents, amide solvents, ketone solvents, sulfoxide solvents, and the like. These may be used as a mixture of two or more kinds at an appropriate ratio. Among them, THF, acetonitrile, dichloromethane, chloroform and the like are preferable.
  • the reaction temperature is usually 20 ° C to 50 ° C, preferably room temperature.
  • the reaction time is generally 5 minutes to 40 hours, preferably 1 to 18 hours.
  • the compound represented by the above formula (III), a salt thereof, or a prodrug thereof is used.
  • Examples of the “lower alkyl group” of the lower alkyl group which may have a substituent represented by R ⁇ R 2 , R 3 , R 4 and R 5 include, for example, ( ⁇ -6 alkyl (eg, methyl, Ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.), and preferably methyl, ethyl and propyl.
  • ( ⁇ -6 alkyl eg, methyl, Ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.
  • R 1 is preferably a hydrogen atom
  • R 2 is preferably a hydrogen atom or a lower alkyl group which may have a substituent, more preferably a -6 alkyl group, more preferably a methyl group.
  • X is preferably NR 5 (R 5 is as defined above), and Y is preferably CH.
  • Ar represents an aromatic group which may have a substituent.
  • aromatic group represented by A r 1 for example, (1) Monocyclic aromatic compounds such as phenyl, phenyl such as 2- or 3-phenyl, furyl such as 2- or 3-furyl, and pyridyl such as 2-, 3- or 4-pyridyl.
  • Biphenyl such as 2-, 3- or 4-biphenyl, 3- (1-naphthyl) one 1,2,4_oxaziaziro-one 5-yl or 3- (2-naphthyl) one Benzofuranyl-substituted oxaziazolyl, such as naphthyl-substituted oxaziazolyl, such as 1,2,4-oxazinediyl, 5- (2-pyrazole), 3- (2-benzofuranyl) -1,2- (2-benzofuranyl) -1-yl —Phenyl— phenyl-substituted oxaziazolyl, such as 1,2,4-oxadiazol-5-yl, 3- (2-benzoxazolyl), 1,2,4-benzoxazolyl such as oxaziazolu-l-2-yl Substituted oxaziazolyl, 3- (3-indolyl) 1-1-1
  • Phenyl-substituted thiazolyl such as 2-thiazole-fur 2f, benzofuranyl-substituted thiazolyl such as 4- (2-benzofuranyl) thiazole_2-yl, phenyl-substituted oxazolyl such as 4-phenyl-1,3-oxazole-5-yl
  • Phenyl-substituted phenyls such as 4- (2-phenyl) phenyl, pyridyl-substituted phenyls such as 4- (3-pyridyl) phenyl, naphthyl-substituted phenyls such as 4- (2-naphthyl) phenyl, 4, 4 ' —Ring-assembled aromatic groups such as terfeniryl such as terfeniryl, (3) condensed aromatic compounds such as quinolyl such as 2-, 3- or
  • the aromatic group represented by A r 1 is more preferably a condensed aromatic group such as quinolyl such as 2-quinolyl, 3_quinolyl or 4-quinolyl, and the like, for example, a monocyclic aromatic group such as fuel.
  • quinolyl such as 2-quinolyl, 3_quinolyl or 4-quinolyl
  • fuel is preferably used.
  • a r 1 and A r "aromatic group optionally having substituents" represented by 2 have a "substituent A monocyclic aromatic group which may be substituted, a phenyl group which may have a substituent, or a phenyl group or a substituent which may have a substituent represented by Ar 1 have good quinolyl group optionally "has" substituent represented by a r 2 'may have a substituent phenyl group represented by a furyl group, a thienyl group or a pyridyl group "and the ring a The same as described as the “substituent” of the “optionally substituted benzene ring”.
  • R 1 is preferably a hydrogen atom.
  • R 2 a hydrogen atom or a lower alkyl group which may have a substituent is preferable, a hydrogen atom or an alkyl group is more preferable, and a methyl group is particularly preferable.
  • a r 1 is preferably a phenyl group which may have a substituent or a quinolyl group which may have a substituent, more preferably a phenyl group which may have a substituent, and a halogen atom, ( ⁇ _ 3 alkylene O alkoxy group, optionally also an alkyl group or halogenated optionally halogenated (: I 6 alkoxy a phenyl group which may be substituted with a group being particularly preferred.
  • an unsubstituted benzene ring is preferable.
  • the ring B is preferably a benzene ring which may be substituted with a ⁇ 6 alkoxy group, a hydroxy group or a -3 alkylenedioxy group.
  • X is preferably NR 5 (R 5 is as defined above).
  • CH is preferable.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is a methyl group
  • Ar 1 is a phenyl group which may have a substituent
  • a ring is unsubstituted.
  • X is NR 5 (R 5 is as defined above)
  • Y is CH (except when X is NH, Y is CH and Ar 1 is an unsubstituted phenyl group) ) Is preferably used.
  • salt of the compound represented by the above formula (III) (hereinafter sometimes abbreviated as compound (III))
  • a pharmaceutically acceptable salt is preferable.
  • salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, salts with basic or acidic amino acids, and the like are preferable.
  • Preferred examples of the salt with an inorganic base include, for example, alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; and aluminum salt, ammonium salt and the like.
  • salt with an organic base examples include salts with trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triet and the like.
  • salt with an inorganic acid examples include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and the like.
  • salts with organic acids include, for example, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p -Salts with toluenesulfonic acid and the like.
  • Preferred examples of the salt with a basic amino acid include, for example, salts with arginine, lysine, and ornithine.
  • Preferred examples of the salt with an acidic amino acid include, for example, aspartic acid, glutamic acid, and the like. Salts.
  • a prodrug of compound (III) is a compound that is converted into compound (III) by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like under physiological conditions in a living body, that is, a compound that undergoes enzymatic oxidation, reduction, hydrolysis, or the like.
  • Examples of the prodrug of compound (III) include compounds in which the amino group of compound (III) is acylated, alkylated, and phosphorylated (eg, the amino group of compound (III) is eicosanoylated, alanylated, pentylaminopropyl).
  • compound (III), an isotope (eg, 3 ⁇ 4 I4 C, 35 S, ) , etc. 25 I) may be labeled with a.
  • compound (III) may be an anhydride or a hydrate.
  • each compound used in the production of the compound (III) also includes a salt thereof, for example, even if the compound (II) is abbreviated.
  • Compound (III) can be produced by a known method, for example, by the method shown in the following production method.
  • the compound (III) thus obtained can be obtained from the reaction mixture by a known means, for example, solvent extraction, concentration, neutralization, filtration, crystallization, recrystallization, column chromatography, high-performance liquid chromatography, recrystallization, etc.
  • a known means for example, solvent extraction, concentration, neutralization, filtration, crystallization, recrystallization, column chromatography, high-performance liquid chromatography, recrystallization, etc.
  • Compound (III) may be a hydrate or an anhydrate.
  • Examples of the hydrate include monohydrate, 0.5 hydrate, and dihydrate.
  • the compound (III) may be labeled with an isotope (eg, 3 H, 14 C, 35 S, 1251, etc.).
  • an isotope eg, 3 H, 14 C, 35 S, 1251, etc.
  • optically active acid eg, sulfonic acid
  • optically active base eg, 1-methylbenzylamine
  • a separation method such as a separation method, various types of chromatography (eg, liquid chromatography using an optically active column), and fractional recrystallization.
  • Root temperature usually indicates 0 to 30 ° C.
  • Compound (III) can usually be produced by the following production method 7.
  • Compound (IIII) can be prepared by a known method, for example, the method described in Bullet in of the Chemical Society of Japan, Vol. 42, pp. 2885-2894 (1969) or Can. J. CHEM. It can be manufactured by the method of citation.
  • the reaction described in Production Method 7 is an amidation reaction, and can be carried out by a method using a dehydrating condensing agent, a method of temporarily converting sulfonic acid to its reactive derivative and then condensing it.
  • ring B has the same meaning as described above.
  • 1 to 2 equivalents of a dehydrating condensing agent are reacted in an inert solvent at room temperature for 10 to 24 hours.
  • 1 to 1.5 equivalents of 1-hydroxybenzotriazole (H0BT) and Z or a catalytic amount to 5 equivalents of base (eg, triethylamine, 4-dimethylaminopyridine, etc.)
  • base eg, triethylamine, 4-dimethylaminopyridine, etc.
  • dehydration condensing agent examples include dicyclohexylcarposimide (DCC), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carposimide hydrochloride (WSC) and the like. Among them, WSC is preferred. ⁇
  • inert solvent examples include nitrile solvents (preferably acetonitrile), amide solvents (preferably dimethylformamide (DMF)), halogenated hydrocarbon solvents (preferably dichloromethane), ether solvents (preferably tetrahydrochloride). (Furan (THF)) or a mixture of two or more of these.
  • nitrile solvents preferably acetonitrile
  • amide solvents preferably dimethylformamide (DMF)
  • halogenated hydrocarbon solvents preferably dichloromethane
  • ether solvents preferably tetrahydrochloride
  • the reactive derivative of the compound ( ⁇ ⁇ ⁇ ') and 1 to 5 equivalents (preferably 1 to 3 equivalents) of the compound ( ⁇ ⁇ ⁇ ) are added to an inert solvent at a temperature of 20 ° C to 50 ° C (preferably At room temperature) for 5 minutes to 40 hours (preferably 1 hour to 18 hours). If necessary, the reaction may be carried out in the presence of 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents of a base.
  • the “reactive derivative” of the compound ( ⁇ ⁇ ') includes acid halides (eg, acid chloride, acid bromide, etc.), mixed acid anhydrides (eg, alkyl-carboxylic acid, C 6 - l-phenyl carboxylic acid) Or an acid anhydride with an alkyl carbonic acid, etc.), an active ester (eg, an optionally substituted phenol, an ester with 1-hydroxybenzotriazole or N-hydroxysuccinimide) and the like.
  • the “substituent” of the “phenol which may have a substituent” includes a halogen atom, nitro and halogenated — 6 alkyl or optionally halogenated — 6 alkoxy. Or five. Specific examples of "phenol which may have a substituent” include phenol, phenol, phenol and pentafluorophenol. And p-ditrophenol. Acid halides are preferred as reactive derivatives.
  • sodium hydride, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, triethylamine, pyridine and the like are preferable.
  • inert solvent examples include ether solvents, halogenated hydrocarbon solvents, aromatic solvents, nitrile solvents, amide solvents, ketone solvents, sulfoxide solvents, and water alone or in combination.
  • a mixture of more than one species can be used.
  • pyridine, acetonitrile, THF, dichloromethane, chloroform and the like are preferable.
  • pyridine, THF, acetonitrile and the like are more preferable. Manufacturing method 8
  • Compound (Ilia) in which X is NR 5 and Y is CH can be prepared by reacting compound (IV) with a hydroxy group once by the method described in the literature (tetrahedron letters 38 (15) 2673 (1997)). After conversion into a substituent, the compound can be produced by substituting the compound (IX) in the presence of a base.
  • Reactive substituents include, for example, halogen atoms (eg, chlorine, bromine, iodine, etc.), optionally halogenated alkylsulfonyloxy (eg, methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, etc.) ), C 6 which may have a substituent.
  • halogen atoms eg, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • alkylsulfonyloxy eg, methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, etc.
  • C 6 which may have a substituent.
  • the "optionally substituted C 6 - as a" location substituent "in 1 () ⁇ reel sulfonyl O carboxymethyl J is, for example, a halogen atom (e.g., chlorine, bromine, iodine, etc.), halogenated And C 6 alkyl or 6 alkoxy.
  • the number of substituents is, for example, 1 to 3.
  • C 6 _ 1 0 ⁇ reel sulfonyl O carboxymethyl have a substituent
  • benzenesulfonyl O carboxymethyl p one toluenesulfonyl O carboxymethyl, 1 one naphthalenesulfonyl O carboxymethyl, 2 one naphthalene down Sulfonyloxy and the like.
  • the “reactive substituent” is preferably a halogen atom (eg, chlorine, bromine, iodine, etc.), methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy and the like.
  • a halogen atom eg, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • the halogenation reaction is carried out, for example, by reacting compound (IV) with 1 to 10 equivalents of a halogenating agent in an inert solvent.
  • halogenating agent examples include inorganic acid halides such as thionyl chloride, thionyl bromide, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, and phosphorus oxychloride; hydrohalic acids such as hydrochloric acid and hydrobromic acid; Examples thereof include silyl halides such as trimethylsilane, and preferably, eodotrimethylsilane is used.
  • inert solvent examples include ether solvents, halogenated hydrocarbon solvents, aromatic solvents, nitrile solvents, amide solvents, sulfoxide solvents, and the like.
  • the reaction temperature is ⁇ 20 ° C. to 20 (T, preferably 0 ° C. to 100 ° C.)
  • the reaction time is 0.1 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • the sulfonylation reaction is carried out, for example, by reacting compound (IV) with 1 to 5 equivalents of the corresponding sulfonyl halide in an inert solvent in the presence of a base.
  • the base is preferably potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, triethylamine, N-methylmorpholine, pyridine and the like.
  • the amount of the base used is preferably 1 to 10 equivalents.
  • inert solvent examples include ether solvents, halogenated hydrocarbon solvents, aromatic solvents, nitrile solvents, amide solvents, ketone solvents, sulfoxide solvents, and the like.
  • the reaction temperature is from -20 ° C to 200 ° C (: preferably from 0 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time is from 0.1 hour to 48 hours, preferably from 1 to 24 hours.
  • Compound (IX) is commercially available ananiline, or New Experimental Chemistry, Vol. 14 (111), ORGAN IC FUNCTI ONAL GROUP PREPARATIONS, 2nd edition, Aka Demic Press (ACAD EM IC PRESS, INC.) 1989; Comprehensive 'Organic' Transformations (animals) synthesized by the method described in VCH Publishers Inc., 1989, etc. are used. .
  • the amount used is preferably 1 to 10 equivalents.
  • the base those described above are used, and preferably, potassium carbonate, barium carbonate, sodium hydrogencarbonate, trieduramine, N-methylmorpholine, pyridine and the like are used.
  • the amount of the base used is preferably 1 to 10 equivalents.
  • This reaction is performed in an inert solvent.
  • inert solvent examples include ether solvents, halogenated hydrocarbon solvents, aromatic solvents, nitrile solvents, amide solvents, ketone solvents, sulfoxide solvents, and the like.
  • the reaction temperature is from -20 ° C to 200 ° C, preferably from 0 ° C to 50 ° C.
  • the reaction time is 0.1 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • Compound (IV) can be produced by reducing compound (V) with an appropriate reducing agent in an inert solvent.
  • inert solvent examples include alcohol solvents, ether solvents, halogenated hydrocarbon solvents, aromatic solvents, nitrile solvents, amide solvents, organic acid solvents, and the like. These may be used as a mixture of two or more at an appropriate ratio. Among them, methanol, ethanol, and the like are preferable.
  • the reducing agent include sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, lithium aluminum hydride, and the like. The amount of the reducing agent to be used is generally 1 to 20 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents.
  • the reaction temperature is usually from 20 ° C to 150 ° C, preferably from 0 to 50 ° C.
  • the reaction time is generally 5 minutes to 24 hours, preferably 1 to 12 hours.
  • Compound (V) can be produced by acylating compound (VI) in the same manner as in Production method 1.
  • Compound (VI) can be produced by a known method (for example, the method described in Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters_109 (1999)).
  • Compound (I l ia) is the compound obtained in Process 7 to 8 (nib) inert solvent in the presence of a suitable base, a compound R 5 Z (VI I) [wherein, Z is the reaction And a reactive substituent.
  • halogen atom an alkylsulfonyl group, an arylsulfonyl group and the like are preferable.
  • potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydride, potassium hydride and the like are preferable.
  • the amount of the base used is preferably 1 to 10 equivalents.
  • the compound (VII) is, for example, a commercially available alkyl chloride, alkyl bromide, or alkyl iodide, or a new experimental chemistry course, Vol. 14 (1), ORGAN IC FUNTI ONAL GROUP P REPARAT I ONS, Vol. Edition, Academic Press, Inc. (A CAD EM ICP RESS, INC.), 1989; synthesized by the method described in VCH Publishers Inc., 1989, etc., published by Comprehensive 'Organic' Transformation (Coinpreliensive Organic Transformations). Things are used.
  • the amount used is preferably 1 to 20 equivalents.
  • inert solvent examples include alcohol solvents, ether solvents, halogenated hydrocarbon solvents, aromatic solvents, nitrile solvents, amide solvents, ketone solvents, sulfoxide solvents, And the like. These may be used as a mixture of two or more at an appropriate ratio. Of these, preferred are acetonitrile, DMF, DMS0, and acetone.
  • the reaction temperature is generally about 120 ° C to 100 ° C, preferably room temperature to 80 ° C.
  • the reaction time is, for example, about 0.5 to 48 hours.
  • Compound (XI) may be, for example, a commercially available alkyl chloride, alkyl bromide, alkyl iodide, or a new experimental chemistry course, Vol. 14 (1), Organic Functional Dal. ORGAN IC FUNCT IONAL GROUP PREPARATIONS 2nd edition, ACADEMI C PRESS, INC. 1989; Comprehensive's Organic Transformations VCH
  • Compound (X ') can be produced by acylating compound (XII) in the same manner as in Production method 1.
  • Compound (XII) can be produced by a known method (for example, the method described in Journal of Pharmaceuticals, Pretan 32 (6) 2421 (1984)).
  • the compound of the present invention described above (hereinafter, also referred to as the compound of the present invention) or a salt thereof or a prodrug thereof has an excellent secretory beta-amyloid precursor protein secretion promoting action, has low toxicity, and has a low toxicity.
  • mice, rats, guinea pigs, rabbits, cats, dogs, cats, cats, bushus, higgins, monkeys, chimpanzees, etc. Can be used as an apoptosis inhibitor or neurological dysfunction improver
  • the compound of the present invention or a salt thereof or a prodrug thereof may be used for neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, prion disease or neuropathy (preferably diabetic neuropathy etc.), cerebrovascular dementia, brain It can be used safely in humans and mammals as a preventive and therapeutic drug for neuronal damage in vascular disorders.
  • neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, prion disease or neuropathy (preferably diabetic neuropathy etc.), cerebrovascular dementia, brain It can be used safely in humans and mammals as a preventive and therapeutic drug for neuronal damage in vascular disorders.
  • the compound of the present invention or a salt thereof or a prodrug thereof is used as a medicament
  • the compound itself or a suitable pharmacologically acceptable carrier, excipient, diluent, or the like is mixed and used for oral administration (eg, powder) , Granules, tablets, capsules (including soft capsules and microcapsules), syrups, etc., parenteral drugs (eg, injections, external preparations (eg, nasal preparations, transdermal preparations, etc.), It can be safely administered orally or parenterally as a pharmaceutical composition of suppositories (eg, rectal suppositories, vaginal suppositories, etc.), pellets and the like.
  • suppositories eg, rectal suppositories, vaginal suppositories, etc.
  • preparations are, for example, known methods commonly used in the manufacture of preparations. It can be manufactured by applying a method.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention in the preparation varies depending on the form thereof.
  • It is preferably from 0 to 95% by weight, for example, about 0.001 to 95% by weight in the parenteral administration described above.
  • injections can be prepared by solubilizing the compound of the present invention (eg, / 3-cyclodextrin), dispersing agents (eg, Tween 80 (manufactured by Atlas Powder Co., USA), HCO 60 (Nikko Chemicals), carboxymethylcellulose, sodium alginate, etc.), preservatives (eg, methyl paraben, propyl paraben, benzyl alcohol, chlorobutanol), tonicity agents (eg, sodium chloride, glycerin, sorbitol, glucose, etc.) )
  • vegetable oil eg, olive oil, sesame oil, laccase oil, cottonseed oil, corn oil, etc.
  • the compound of the present invention may contain, for example, excipients (eg, lactose, sucrose, starch, etc.), disintegrants (eg, starch, calcium carbonate, etc.), binders (eg, starch, gum arabic, Add carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylcellulose, etc.) or lubricants (eg, talc, magnesium stearate, polyethylene glycol 6000, etc.) as appropriate and press-mold. It can also be produced by masking, coating with known methods for enteric or sustained purposes.
  • excipients eg, lactose, sucrose, starch, etc.
  • disintegrants eg, starch, calcium carbonate, etc.
  • binders eg, starch, gum arabic, Add carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylcellulose, etc.
  • lubricants eg, talc, magnesium stearate, polyethylene glycol
  • the coating agent examples include hydroxypropylmethylcellulose, ethylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyoxyethylene glycol, Tween 80, pull mouth nick F68, cellulose acetate phthalate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, and hydroxymethyl.
  • the compound of the present invention may be used as a solid, semi-solid or liquid external preparation.
  • solid external preparations can be prepared by using the compound of the present invention as it is or as excipients (eg, glycol, mannitol, starch, microcrystalline cellulose, etc.), thickeners (eg, natural gums, cellulose derivatives, acrylics) An acid polymer, etc.) may be added and mixed to form a powdery composition.
  • the semi-solid external preparation is preferably produced according to a conventional method and used as an aqueous or oily gel or ointment.
  • Liquid external preparations can also be prepared by converting them into oily or aqueous suspensions by the means used for the production of injections or by a method analogous thereto.
  • solid, semi-solid or liquid external preparations include pH adjusters (eg, carbonic acid, phosphoric acid, citric acid, hydrochloric acid, sodium hydroxide, etc.), preservatives (eg, para-hydroxybenzoic acid esters) , Chlorobutanol, benzalkonium chloride, etc.). More specifically, for example, based on petrolatum, lanolin and the like, the present invention compound is usually used in an amount of about 0.1 to about 10 O per lg. It can be used as an ointment containing mg.
  • pH adjusters eg, carbonic acid, phosphoric acid, citric acid, hydrochloric acid, sodium hydroxide, etc.
  • preservatives eg, para-hydroxybenzoic acid esters
  • Chlorobutanol benzalkonium chloride, etc.
  • the present invention compound is usually used in an amount of about 0.1 to about 10 O per lg. It can be used as an ointment containing mg
  • the compound of the present invention can be made into an oily or aqueous solid, semi-solid or liquid suppository.
  • Oily bases for producing suppositories include, for example, glycerides of higher fatty acids (eg, cocoa butter, witezbuzol (manufactured by Dynamite Nobel), etc.) and intermediate fatty acids (eg, miglyolic acid (manufactured by Dynamite Nobel), etc.) ) Or vegetable oil (eg, sesame oil, soybean oil, cottonseed oil, etc.) is used as appropriate.
  • examples of the aqueous base include polyethylene glycols and propylene glycol
  • examples of the aqueous gel base include natural gums, cellulose derivatives, vinyl polymers, and acrylic acid polymers.
  • the dose of the compound of the present invention or a salt thereof varies depending on the target disease, the target human or mammal, symptoms, age, body weight, symptoms, dosage form, administration method, administration period, and the like.
  • the dose usually about 0.1 to 100 mg, preferably about 0.1 to 50 mg, more preferably about 1 to 50 mg, as a compound of the present invention or a salt thereof, per 60 kg body weight of a human or a mammal.
  • it is about 2.5 to 50 mg, and is to be administered once to three times a day.
  • the dose varies under various conditions, so that a dose smaller than the above dose may be sufficient, or may be administered outside the range.
  • Example Compounds 112 to 115 were synthesized.
  • IPE represents isopropyl ether
  • Hex represents a hexane
  • EtOAc denotes the acetate E Ji Le, stereochemistry indicating the stereochemistry of NHAr 1 and R 2.
  • Example Compounds 2-2 to 2-9 were synthesized.
  • the target compound, cis-2-methyl-N-phenyl-1- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) -1,2,3,4-tetrahydro- 1.07 g (yield 74%) of 4-quinolinamine was obtained as white crystals.
  • trans-3-benzodioxole-5-ylcarbonyl -2-methyl-N-phenyl-1,2,3,4-tetrahydrido, which is the target substance
  • 4-quinolinamide 637 mg (yield 49%) were obtained as white crystals.
  • Example 1 was obtained from 300 mg (l.23 mmol) of 1- (2-furoyl) -1,2,3,4-tetrahydro-4-quinolinol and 447 mg of N-ethylaniline obtained in Reference Example 3 from .69 bandol.
  • the desired product tri (2-furoyl) -N-ethyl-N-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-quinolinamine (240 mg, yield 56%) was obtained as a colorless oil. Obtained as a product.
  • Example 12 was prepared from 300 mg (0.96 mmol) of tri (3,4-dimethoxybenzoyl) -1,2,3,4-tetrahydrido-4-quinolinol obtained in Reference Example 2 and 267 mg (2.87 tmol) of aniline. In the same manner as described above, 260 mg (70% yield) of the target compound, tri (3,4-dimethoxybenzoyl) -N-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-quinolinamine, was obtained as white crystals. Obtained.
  • Racemic cis-1- (3,4-dimethoxybenzoyl) -N, 2-dimethyl-N-phenyl-1,2,3,4-tetrahydrobenzene obtained in Example 28 -548 mg of quinolinamine was subjected to optical resolution by preparative HPLC (CHIRALPAK AD, developing solvent: hexane / EtOH 1 / l, UV254 nm detection) to obtain the desired product (-)-cis-1-. (3,4-Dimethoxybenzoyl) -N, 2-dimethyl-N-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-quinolinamine (01 mg) was obtained as a white powder.
  • N- (2-chloromouth phenyl) -tri (3,4-dimethoxybenzoyl) -1,2,3,4-tetrahydro-4-quinolinamine obtained in Example 23 132 mg (0.312 marol ol) was dissolved in DMF (8 ml), 125 mg (3.12 ol) of sodium hydride was added, and the mixture was stirred at room temperature for 45 minutes. Methyl iodide (0.38 ml) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours, and extracted with water and ethyl acetate. The organic layer is washed with water, dried and concentrated.
  • N-methylaniline 518 mg (3.66 marl ol) the desired product N- (2-chloromouth phenyl) -toluene (3,4-dimethoxybenzoyl) was obtained.
  • -N, 2-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-ki 80 mg (15% yield) of nolinamine were obtained.
  • (Cis Z transformer 3/1)
  • 6-clo mouth-1- (3,4-dimethoxybenzoyl) -1,2,3,4-tetrahydro-4-quinolinol obtained in Reference Example 5 400 mg (1.15 mmol), 4-clo mouth
  • 6-chloro-1- (3,4-dimethoxybenzoyl) -1,2,3,4-tetrahydro-4-quinolinol obtained in Reference Example 5 400 mg (l.15 mmol), aniline 321 mg (3. 45 mmol) in the same manner as in Example 12 to obtain the desired product, 6-chloro (3,4-dimethoxybenzoyl) -N-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4 -Quinolinamine (188 mg, yield 34%) was obtained as pale yellow crystals.
  • the desired product was obtained in the same manner as in Example 12 from 1.50 g (6.40 t ol) of ethyl 4- (4-aminophenoxy) hexanoate.
  • PC12h cells a sub-strain of phenochrome cytooma PC12 cells from rats (Brain Res., 222 (1981) p.225-233), were provided by Professor Hiroshi Nobatanaka of Osaka University.
  • Dulbecco's modified Eagle's medium (DMEM) is available from Nissui Pharmaceutical, HEPES (N-2-hydroxyethylpiperazine-N'-2-et anesul ionic acid) buffer (pH 7.4), Horse serum (Horse serum).
  • HS HS
  • penicillin (5000 U / il) / streptomycin (5 rag / ml) mixture was purchased from Gibco
  • FCS fetal calf serum
  • Culture flasks are Falcon, collagen-coated 6-well multi-well As the plate, Iwaki Glass Co., Ltd. was used.
  • the anti-iSAPP22C11 antibody was purchased from Roche Diagnostics. Other reagents used were commercial grade products.
  • the PC12h cells were grown in 10% FCS / 53 ⁇ 4HS / penicillin / streptomycin / DMEM culture medium, and the cells were detached by pipetting. It was spread on a collagen-coated 6-well plate so as to be 50-70% confluent, and allowed to stand for 1 day. The next day, the wells were washed twice with 1 ml of 10 mM HEPES / DMEM, replaced with 0.5 ml of 10 HEPES / DMEM culture solution, and the compound was added. After 3 hours, the culture supernatant was collected.
  • the culture supernatant was concentrated by ultrafiltration using Microcon 10 (Amicon).
  • SDS-PAGE sample buffer (Daiichi Kagaku) was added, and the mixture was boiled for 5 minutes.
  • the sample was subjected to SDS-PAGE (10/20% gel, ATTO) and transferred to PVDF membrane (Bio-Rad Laboratories) (2 mA / cm 2 60 min). Blocking was performed at 4 ° C with 0.1% Tween 20/20 mM Tris-buf ferred saline (pH 7.4) containing 5% skim milk.
  • An anti / 3APP22C11 antibody was added at a 30-fold dilution and allowed to react for 1 hour.
  • an anti-mouse antibody conjugated to HRP (horse-radish peroxidase) (Vector) was diluted 10,000 times and used. ECL Plus (Amersham) was used for detection, digitized with Fluor-S max (Bio-Rad Laboratories), and quantified with NIH-image.
  • FIG. 1 and FIG. 2 show the sAPP secretion promoting effect 3 hours after the addition of compound 1-2, compound 2-2, compound 1-3 and compound 2-3.
  • FIG. 1 shows typical Western plotting results when 3 ⁇ M of each compound was added. The amount of sAPP in the culture solution of each compound was higher than that of the control group.
  • the images were quantified using the NIH image, and the average value of the sAPP secretion amount of each compound 3 ⁇ l relative to the control group was shown.
  • the sAPP secretion was about 1.4 times that of the control group by compound 1-2, 2.8 times that of the control group by compound 2-2, 3.3 times that of the control group by compound 3, and compound 2-3 Increased by three times the control group.
  • Table 5 s A ⁇ p secretion
  • PC12h cells a sub-strain of rat-derived phochromemoma PC12 cells, were kindly provided by Professor Hiroshi Hatanaka, Osaka University.
  • Dulbecco's modified Eagle's medium (DMEM) and phosphate buffered saline (PBS) are available from Nissui Pharmaceutical, HEPES (N-2-hydroxyethylpiperazine-N'-2-ethanesulfonic acid).
  • Buffer pH 7.4
  • horse serum Horse serum: HS
  • penicillin 5000 U / ml
  • streptomycin 5 mg / ml
  • FCS fetal calf serum
  • transferrin transferrin
  • insulin and progesterone were purchased from Sigma.
  • the culture flask was Falcon, and the collagen-coated 96-well multiwell plate was from Iwaki Glass.
  • LDH cytotoxic test Wako was purchased from Wako Pure Chemical. Other reagents used were commercial grade products.
  • the PC12h cells 2xl0 4 cells / cm 2 were plated in 96 ⁇ El plate. The next day, the medium was replaced with a HEPES / DME medium containing 5 mg / ml transferrin 5 mg / ml insulin and 20 nM progesterone, and 1 mM glutamic acid and a compound were added. After 72 hours, the number of surviving cells was determined. The cell number was determined by removing the culture solution, solubilizing the surviving cells with PBS containing Tween 20, and measuring the LDH activity. (3) Experimental results
  • the compound of the present invention has a potent action to promote the secretion of soluble soluble amyloid precursor protein, and has a neurotrophic factor-like action through the secreted soluble soluble amyloid precursor protein to induce cellular, particularly neural, Inhibits cell dysfunction and apoptosis.
  • Useful target disease names include, for example, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, prion disease, neuropathy (preferably, diabetic neuropathy, etc.), senile dementia, neuronal damage in cerebrovascular disease, cerebrovascular dementia, Examples include neuronal cell damage at the time of cerebrovascular disease, and can be used for prevention or treatment of these diseases.

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Description

明細書 可溶性べ一夕 ·アミロイド前駆蛋白質分泌促進剤 技術分野
本発明は、 医薬、 特にアルツハイマー病、 パーキンソン病、 ダウン症、 筋萎縮 性側索硬化症、プリオン病（クロイツフェルト-ヤコブ病）、ハンチントン舞踏病、 ニューロパチ一 （好ましくは、 糖尿病性ニューロパチ一等） 等の神経変性疾患さ らに脳血管障害時の神経細胞障害の治療に有効な、 可溶性べ一夕 ·アミロイド前 駆蛋白質分泌促進剤、 および可溶性べ一夕 ·アミロイド前駆蛋白質分泌促進作用 およびアポトーシス阻害作用の両作用を有する医薬組成物等に関する。 背景技術
神経変性疾患であるァルツハイマー病やパーキンソン病などにおける神経細胞 死を抑制し、 病気の進行を食い止める薬剤は開発されていない。
アルツハイマー病は、 神経細胞変性 *脱落と共に、 老人斑の形成および神経原 線維変化を特徴とする疾患である。 本疾患の最も特徴的な脳病理像である老人斑 はベータ'アミロイド前駆蛋白質 （]3 amyloid precursor prote in 以下 jS APP と 略すこともある） の代謝産物であるべ一夕 ·アミロイド蛋白 （以下 A /3と略すこ ともある） が細胞外に沈着した物である （Biochem. Biophys. Res. Coniniun. 122, 1131 (1984)； Proc. Nat l. Acad. Sci. USA. 82, 4245 (1985)； J. Neuroc em. 46, 1820 (1986)； Neuron 6, 487 (1991) ) 。 アミノ酸 40あるいは 42個からなる A/3は、 神経細胞に対して毒性を示すこと（Sc ience , 279 (1990)； Brain Res. 563. 311 (1991)； J. Neurosc i. 12, 376 (1992) )、神経原線維変化を惹起する (Proc. Nat l. Acad. Sci. USA. 90, 7789-7793 (1993) )ことが知られている。
/3 APPは Aj8へ代謝されるだけではなく、 が生成されない様にも代謝され、 代謝産物である可溶性べ一夕'アミロイド前駆蛋白質 （soluble APP、 sAPPと略す る時もある） は細胞外へ分泌される（Sc ience 492 (1990)； Science 248, 1122 (1990) )。 この sAPPが神経栄養因子作用、 すなわち神経線維の伸長を促進し たり、 神経細胞死を抑制することが、 初代培養神経細胞あるいは神経芽細胞腫
PC12細胞などを用いて数多く報告されている（Neuron 9， 129 (1992)； Neuron J0, 243(1993)； Physiol. Rev. 77, 1081 (1997))。 アルツハイマー病患者の脳脊髄液 中の sAPP量が低下していることも報告されている（LancetMfl, 453 (1992)； Ann. Neurol. 2, 215 (1992)； Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89, 2551 (1992)； Alzheimer Disease and Associated Disorders il, 201 (1997)) ことから、 アルツハイマー 病では i3APPの代謝が sAPPではなく A/3の産生へ傾いていること、 すなわち細胞 毒である Α]3の増加と細胞外への蓄積、神経栄養因子である sAPPの低下が病気の 発症に極めて重要な働きをしていることが推察される。 従って、 神経系組織にお いて sAPP産生 ·分泌量を増大させる化合物は、 sAPPの神経栄養因子作用を介し て、 種々の原因による神経細胞の損傷を軽減したり神経細胞死を抑制することか ら、 種々の神経変性疾患の予防治療薬として期待されていると同時に、 神経毒の A/3の産生を抑制することも可能であり、特に、 ァルツハイマー病の予防治療薬と して期待されている（J. Biol. C eni. m, 22959 (1993)； Ann. New York Acad. Sci.777. 175 (1997))。
実際に、 蛋白リン酸化酵素 C (protein kinase C, PKC と略することもある） の活性化剤、ホルポールエステルは強力な sAPP分泌促進作用のみならず Aj3の産 生 -分泌を抑制することが知られている （Proc. Natl. Acad. Sci. USA. KL, 6003 (1990)； Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 90, 9195 (1993)； J. Neurochem. 61, 2326 (1993)； J. Biol. Chem. 269, 8376 (1994)) 。
そこで、 各種細胞や脳組織切片を用いて、 sAPPを増加させる方策が試みられて いる。例えば、 上記ホルポールエステル以外にも、 Mlムスカリニックリセプ夕- ァゴニスト （Science 304 (1992)； Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 89, 10075 (1992)； J. Neurosci. 15, 7442 (1995))、 グルタミン酸ァゴニスト（Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 92, 8083 (1995)、 さらにセロトニンァゴニスト（J. Biol. Chem. 23, 4188 (1996)などによる sAPP分泌促進作用が報告されており、 各ァゴニスト が各々のレセプ夕一を介して PKCゃチロシンリン酸化酵素（tyros ine kinase)ある いはリン脂質分解酵素 A2 (phospholipaseA2)を活性化することによると考えられ ている。 このような観点から、上記化合物に代わりうる sAPP分泌促進剤を発掘すること が期待されていた。 発明の開示
本発明者らは、 鋭意研究を行い、 テトラヒドロー 4一キノリナミン誘導体が強 力な sAPP分泌促進作用および神経細胞死抑制作用を有することを見出した。 さらに、 式 （I ) ιΛχ
人 R2
Ar2人 0
[式中、 R 1および R 2はそれぞれ同一または異なって、 水素原子または置換基を 有していてもよい低級アルキル基を示すか、 R 1および R 2は結合し隣接する炭素 原子とともに 4ないし 7員環を形成し、 A r 1および A r 2はそれぞれ置換基を有 していてもよい芳香族基を示し、 A環は置換基を有していてもよいベンゼン環を 示し、 Xは酸素原子、 C.R 3 R 4または N R5 (R 3、 R 4、 R 5はそれぞれ同一また は異なって、水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキル基を示す。） を示し、 Yは C Hまたは Nを示す。 ] で表される化合物若しくはその塩またはそ のプロドラッグが、 予想外にも可溶性ベータ ·アミロイド前駆蛋白質分泌促進作 用を有することを見出し、 これら化合物等が優れたアポ卜一シス阻害作用、 神経 機能障害改善作用を有することを見出した。 即ち、 可溶性べ一夕 ·アミロイド前 駆蛋白質分泌促進作用とアポトーシス阻害作用を併せ持つ医薬組成物の存在を見 いだした。 さらに、 本発明者らは該化合物等がこれらの作用により、 ァルツハイ マー病、 パーキンソン病、 プリオン病またはニューロパチー （好ましくは、 糖尿 病性ニューロパチ一等） 等の神経変性疾患、 脳血管性痴呆、 脳血管障害時の神経 細胞障害の予防 ·治療剤として有用であることをも見出し、 これらの知見に基づ き本発明を完成した。
即ち本発明は、 (1) 可溶性べ一夕 ·アミロイド前駆蛋白質分泌促進作用およびアポトーシス阻 害作用を有する化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有する医薬組 成物、
(2) ①式 )
Figure imgf000006_0001
[式中、 A環は置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、 Yは CHまたは N を示す。 ] で表される部分構造、
②式 (b) ヽ Z
Arレ ヽ、 0 [式中、 A r 2は置換基を有していてもよい芳香族基を示す。 ] で表される部分 構造、 または
③式 （c)
X
人
[式中、 A r 1は置換基を有していてもよい芳香族基を示し、 Xは酸素原子、 C R3R4または NR5 (R3、 R4、 R 5はそれぞれ同一または異なって、 水素原子ま たは置換基を有していてもよい低級アルキル基を示す。 ） を示し、 Yは上記と同 意義を示す。 ] で表される部分構造を有する化合物もしくはその塩またはそのプ ロドラッグを含有する上記 （1) 記載の医薬組成物、
(3) 式 （I) 入 R2 Ar2人 0
[式中、 R1および R2はそれぞれ同一または異なって、 水素原子または置換基を 有していてもよい低級アルキル基を示すか、 R1および R 2は結合し隣接する炭素 原子とともに 4ないし 7員環を形成し、 Ar 1および Ar 2はそれぞれ置換基を有 していてもよい芳香族基を示し、 A環は置換基を有していてもよいベンゼン環を 示し、 Xは酸素原子、 CR3R4または NR5 (R3、 R4、 R5はそれぞれ同一また は異なって、水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキル基を示す。） を示し、 Yは CHまたは Nを示す。 ] で表される化合物もしくはその塩またはそ のプロドラッグを含有する可溶性ベータ ·アミロイド前駆蛋白質分泌促進剤、 (4) R1が水素原子である上記 （3) 記載の剤、
(5) R2が水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキル基である上 記 （3) 記載の剤、
(6) R2が水素原子または アルキル基である上記 （3) 記載の剤、
(7) Ar 1が置換基を有していてもよいフエニル基または置換基を有していて もよいキノリル基である上記 （3) 記載の剤、
(8) A r 1が置換基を有していてもよいフエニル基である上記（3)記載の剤、
(9) A r 1がハロゲン原子、 アルキレンジォキシ基、 ハロゲン化されてい てもよい Cェ— 6アルキル基またはハロゲン化されていてもよい アルコキシ 基で置換されていてもよいフエニル基である上記 （3) 記載の剤、
(10) A r 2が置換基を有していてもよい単環式芳香族基である上記 （3) 記 載の剤、
(1 1) A r 2がそれぞれ置換基を有していてもよいフエニル基、 フリル基、 チ ェニル基またはピリジル基である上記 （3) 記載の剤、
(12) A r 2がハロゲン原子、 （^— 3アルキレンジォキシ基、 ハロゲン化されて いてもよい ^ eアルキル基またはハロゲン化されていてもよい C fiアルコキ シ基でそれぞれ置換されていてもよいフエニル基、 フリル基、 チェニル基または ピリジル基である上記 （3) 記載の剤、
(13) A環が無置換のベンゼン環である上記 （3) 記載の剤、
(14) Xが NR5 (R5は上記 （3) と同意義を示す。 ） で、 Yが CHである上 記 （3) 記載の剤、
(15) R1が水素原子であり、 R2がメチル基であり、 Ar 1が置換基を有して いてもよいフエニル基であり、 Ar2が 3, 4—ジメトキシフエニル基であり、 A 環が無置換のベンゼン環であり、 Xが NR5 (R5は上記（3)と同意義を示す。）、 Yが CHである上記 （3) 記載の剤、
(16) 式 （I)
Figure imgf000008_0001
[式中、 R1および R2はそれぞれ同一または異なって、 水素原子または置換基を 有していてもよい低級アルキル基を示すか、 R1および R 2は結合し隣接する炭素 原子とともに 4ないし 7員環を形成し、 A r 1および A r 2はそれぞれ置換基を有 していてもよい芳香族基を示し、 A環は置換基を有していてもよいベンゼン環を 示し、 Xは酸素原子、 CR3R4または NR5 (R3、 R4、 R5はそれぞれ同一ま たは異なって、 水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキル基を示 す。 ） を示し、 Yは CHまたは Nを示す。 ] で表される化合物もしくはその塩ま たはそのプロドラッグを含有するアポトーシス阻害剤、
(17) 神経機能障害改善剤である上記 （3) または上記 （16) 記載の剤、
(18) 神経変性疾患予防 ·治療剤である上記 （3) または上記 （16) 記載の 剤、
(19) 神経変性疾患がアルツハイマー病、 パーキンソン病、 プリオン病または ニューロパチ一である上記 （18) 記載の剤、
(20) 神経機能障害改善作用を有する医薬を製造するための、 可溶性べ一夕 · アミロイド前駆蛋白質分泌促進作用およびアポト一シス阻害作用を有する化合物
\
もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用、
(21) 神経変性疾患の予防 ·治療剤を製造するための、 可溶性べ一夕 ·アミ口 ィド前駆蛋白質分泌促進作用およびアポトーシス阻害作用を有する化合物もしく はその塩またはそのプロドラッグの使用、
(22) アルツハイマー病、 パーキンソン病、 プリオン病またはニューロパチ一 の予防 ·治療作用を有する医薬を製造するための可溶性べ一夕 ·アミロイド前駆 蛋白質分泌促進作用およびアポ卜一シス阻害作用を有する化合物もしくはその塩 またはそのプロドラッグの使用、
(23) 可溶性べ一夕 ·アミロイド前駆蛋白質分泌促進作用およびアポトーシス 阻害作用を有する医薬を製造するための、 ①式 （a)
Figure imgf000009_0001
[式中、 A.環は置換基を； 環を示し、 Yは CHまたは N を示す。 ] で表される部分構造、
②式 （b)
Arレ ゝ、0
[式中、 A r 2は置換基を有していてもよい芳香族基を示す。 ] で表される部分 構造、 または
③式 （c)
X
入
[式中、 A r 1は置換基を有していてもよい芳香族基を示し、 Xは酸素原子、 C R3R4または NR5 ( 3 R4, R5はそれぞれ同一または異なって、 水素原子 または置換基を有していてもよい低級アルキル基を示す。 ） を示し、 Yは上記と 同意義を示す。 ] で表される部分構造を有する化合物もしくはその塩またはその プロドラッグの使用、
(24) 可溶性べ一夕 ·アミロイド前駆蛋白質分泌促進作用および/またはアポ トーシス阻害作用を有する医薬を製造するための、 式 （I)
Figure imgf000010_0001
[式中、 R1および R2はそれぞれ同一または異なって、 水素原子または置換基を 有していてもよい低級アルキル基を示すか、 R1および R2は結合し隣接する炭素 原子とともに 4ないし 7員環を形成し、 Ar 1および Ar2はそれぞれ置換基を有 していてもよい芳香族基を示し、 A環は置換基を有していてもよいベンゼン環を 示し、 Xは酸素原子、 CR3R4または NR5 (R3、 R4、 R5はそれぞれ同一ま たは異なって、 水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキル基を示 す。 ） を示し、 Yは CHまたは Nを示す。 ] で表される化合物もしくはその塩ま たはそのプロドラッグの使用、
(25) 可溶性べ一夕 ·アミロイド前駆蛋白質分泌促進作用およびアポトーシス 阻害作用を有する化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを哺乳動物に投 与することを特徴とする神経機能障害改善方法、
(26) 可溶性べ一夕 ·アミロイド前駆蛋白質分泌促進作用およびアポトーシス 阻害作用を有する化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを哺乳動物に投 与することを特徴とする神経変性疾患の予防 ·治療方法、
(27) 神経変性疾患がアルツハイマー病、 パーキンソン病、 プリオン病または ニューロパチ一である上記 （26) 記載の予防 ·治療方法、
(28)
①式 （a)
Figure imgf000011_0001
[式中、 A環は置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、 Yは CHまたは N を示す。 ] で表される部分構造、
②式 (b)
、
•0
[式中、 A r 2は置換基を有していてもよい芳香族基を示す。 ] で表される部分 構造、 または
③式 （c)
1
Ar'
X
I
メ\
[式中、 A r 1は置換基を有していてもよい芳香族基を示し、 Xは酸素原子、 C R3R4または NR5 (R3、 R4、 R5はそれぞれ同一または異なって、 水素原子 または置換基を有していてもよい低級アルキル基を示す。 ） を示し、 Yは上記と 同意義を示す。 ] で表される部分構造を有する化合物もしくはその塩またはその プロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴とする可溶性べ一夕 ·アミロイド 前駆蛋白質分泌促進および/またはアポトーシス阻害方法、
(29) 式 （I)
Figure imgf000011_0002
[式中、 R1および R2はそれぞれ同一または異なって、 水素原子または置換基を 有していてもよい低級アルキル基を示すか、 R1および R 2は結合し隣接する炭素 原子とと に 4ないし 7員環を形成し、 A r 1および A r 2はそれぞれ置換基を有 していてもよい芳香族基を示し、 A環は置換基を有していてもよいベンゼン環を 示し、 Xは酸素原子、 CR3R4または NR5 (R3、 R4、 R5はそれぞれ同一ま たは異なって、 水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキル基を示 す。 ） を示し、 Yは CHまたは Nを示す。 ] で表される化合物もしくはその塩ま たはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴とする可溶性べ一夕 ·ァ ミロイド前駆蛋白質分泌促進および Zまたはアポトーシス阻害方法、
(30) 式 （I I)
Figure imgf000012_0001
[式中、 R1および R2はそれぞれ同一または異なって、 水素原子または置換基を 有していてもよい低級アルキル基を示すか、 R1および R 2は結合し隣接する炭素 原子とともに 4ないし 7員環を形成し、 A r 1および A r 2はそれぞれ置換基を有 していてもよい芳香族基を示し、 A環は置換基を有していてもよいベンゼン環を 示す。 ] で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグ、
(31) R1が水素原子であり、 R2がメチル基であり、 Ar1が置換基を有して いてもよいフエニル基であり、 Ar2が 3, 4—ジメトキシフエ二ル基であり、 A 環が無置換のベンゼン環である上記 （30) 記載の化合物もしくはその塩または そのプロドラッグ、
(32) 上記 （30) 記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含 有してなる医薬組成物、
(33) 式
Figure imgf000013_0001
[式中、 R1および R2はそれぞれ同一または異なって、 水素原子または置換基を 有していてもよい低級アルキル基を示すか、 R1および R 2は結合し隣接する炭素 原子とともに 4ないし 7員環を形成し、 A r 2は置換基を有していてもよい芳香 族基を示し、 A環は置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。 ] で表される 化合物またはその塩に、 式
Ar xOH
[式中、 A r 1は置換基を有していてもよい芳香族基を示す。 ] で表される化合 物またはその塩を縮合反応させることを特徴とする、 式 （I I)
Figure imgf000013_0002
[式中、 R1 R2、 Αΐ A r 2及び Α環は上記と同意義を示す。 ] で表される 化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの製造方法、
(34) 式 （I I I)
Figure imgf000013_0003
[式中、 R1および R2はそれぞれ同一または異なって、 水素原子または置換され ていてよい低級アルキル基を示すか、 R1および R 2は結合し隣接する炭素原子と ともに 4ないし 7員環を形成し、 A r 1は置換基を有していてもよい芳香族基を 示し、 A環は置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、 B環はハロゲン化さ れていてもよい C^ sアルコキシ基、 ヒドロキシ基または アルキレンジォ キシ基で置換されていてもよいベンゼン環を示し、 Xは CR3R4または NR5 (R 3、 R4、 R 5はそれぞれ同一または異なって、 水素原子または置換基を有してい てもよい低級アルキル基を示す。 ） を示し、 Yは CHまたは Nを示す（ただし、 X が NH、 Yが CHかつ A r 1が無置換のフエニル基である場合を除く）。 ] で表さ れる化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグ、
(35) R1が水素原子である上記 （34) 記載の化合物もしくはその塩または そのプロドラッグ、
(36) R2が水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキル基である 上記 （34) 記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグ、
(37) A r 1が置換基を有していてもよい単環式芳香族基である上記 （34) 記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグ、
(38) Ar 1が置換基を有していてもよいフエニル基である上記 （34) 記載 の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグ、
(39) A環が無置換のベンゼン環である上記 （34) 記載の化合物もしくはそ の塩またはそのプロドラッグ、
(40) Xが NR5 (R5は上記 （34) と同意義を示す。 ） で、 Yが CHである 上記 （34) 記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグ、
(41) R1が水素原子であり、 R2がメチル基であり、 Ar1が置換基を有して いてもよいフエニル基であり、 A環が無置換のベンゼン環であり、 Xが NR5 (R 5は上記 （34) と同意義を示す。 ） 、 Yが CHである（ただし、 Xが NH、 Yが CHかつ A r 1が無置換のフエニル基である場合を除く） 上記 （34) 記載の化 合物もしくはその塩またはそのプロドラッグ、
(42) 上記 （34) 記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含 有してなる医薬組成物、
(43) 式
Figure imgf000015_0001
[式中、 R1および R2はそれぞれ同一または異なって、 水素原子または置換され ていてよい低級アルキル基を示すか、 R1および R2は結合し隣接する炭素原子と ともに 4ないし 7員環を形成し、 A環は置換基を有していてもよいベンゼン環を 示し、 B環はハロゲン化されていてもよい C i— 6アルコキシ基、 ヒドロキシ基ま たは アルキレンジォキシ基で置換されていてもよいベンゼン環を示す。 ] で表される化合物またはその塩を、 式
A r 1一 NR5H
[式中、 R5は、 水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキル基を示 し、 A r 1は置換基を有していてもよい芳香族基を示す（ただし、 R5が Hかつ A r 1が無置換のフエニル基である場合を除く）。 ] で表される化合物またはその塩 で置換することを特徴とする、 式
Figure imgf000015_0002
[式中、 R1 R2、 R5、 A環、 B環、 及び A r 1は上記と同意義を示す。 ] で表 される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの製造方法、
(44) 式
Figure imgf000016_0001
[式中、 R1および R2はそれぞれ同一または異なって、 水素原子または置換され ていてよい低級アルキル基を示すか、 R1および R 2は結合し隣接する炭素原子と ともに 4ないし 7員環を形成し、 A r 1は置換基を有していてもよい芳香族基を 示し、 A環は置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、 B環はハロゲン化さ れていてもよい Cト6アルコキシ基、 ヒドロキシ基または C卜 3アルキレンジォ キシ基で置換されていてもよいベンゼン環を示す。 ] で表される化合物またはそ の塩に、 式
R5Z
[式中、 R5は、 水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキル基を示 し、 Zは、 反応性置換基を示す。 ] で表される化合物またはその塩を反応させる ことを特徴とする、 式
Figure imgf000016_0002
[式中、 R R2、 R5、 A環、 B環、及び A r 1は上記と同意義を示す（ただし、 R5が Hかつ A r 1が無置換のフエニル基である場合を除く） 。 ] で表される化合 物もしくはその塩またはそのプロドラッグの製造方法、
(45) 式
Figure imgf000017_0001
[式中、 R1および R2はそれぞれ同一または異なって、 水素原子または置換され ていてよい低級アルキル基を示すか、 R1および R 2は結合し隣接する炭素原子と ともに 4ないし 7員環を形成し、 A r 1は置換基を有していてもよい芳香族基を 示し、 A環は置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、 Xは CR3R4または NR5 (R3、 R4、 R5はそれぞれ同一または異なって、 水素原子または置換基を 有していてもよい低級アルキル基を示す。） を示し、 Yは CHまたは Nを示す（た だし、 Xが NH、 Yが CHかつ A r 1が無置換のフエニル基である場合を除く）。 ] で表される化合物またはその塩に、 式
Figure imgf000017_0002
[式中、 B環はハロゲン化されていてもよい C卜6アルコキシ基、 ヒドロキシ基 または アルキレンジォキシ基で置換されていてもよいベンゼン環を示す。 ] で表される化合物またはその塩を反応させることを特徴とする、 式 （I I I)
Figure imgf000017_0003
[式中、 ； R R2、 Ar ^ X、 Y、 A環および B環は上記と同意義を示す。 ] で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの製造方法、
(46) 式
Figure imgf000018_0001
[式中、 R 1および R 2はそれぞれ同一または異なって、 水素原子または置換され ていてよい低級アルキル基を示すか、 R 1および R 2は結合し隣接する炭素原子と ともに 4ないし 7員環を形成し、 A環は置換基を有していてもよいベンゼン環を 示し、 B環はハロゲン化されていてもよい — 6アルコキシ基、 ヒドロキシ基ま たは アルキレンジォキシ基で置換されていてもよいベンゼン環を示す。 ] で表される化合物またはその塩に、 式
A r
[式中、 A r 1は置換基を有していてもよい芳香族基を示し、 R 3、 R 4は、 それ ぞれ同一または異なって、 水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキ ル基を示し、 Zは、 反応性置換基を示す。 ] で表される化合物またはその塩を反 応させることを特徴とする、 式
Figure imgf000018_0002
[式中、 R 1 R 2、 R 3、 R 4、 A環、 B環、 及び A r 1は上記と同意義を示す。 ] で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの製造方法等に関する, 図面の簡単な説明
図 1は、 発明化合物の可溶性べ一夕 ·アミロイド前駆蛋白質分泌促進作用をゥ エスタンブロッテイングにより測定した結果を示す。 図中、 レーン 1は化合物無 添加群を、レーン 2は化合物 1 一 2添加群を、レーン 3は化合物 2— 2添加群を、 レーン 4は化合物 1 一 3添加群を、 レーン 5は化合物 2— 3添加群をそれぞれ示 す。
図 2は、 発明化合物の可溶性べ一夕 ·アミロイド前駆蛋白質分泌促進作用の結 果 （3ゥエルの平均値） を示すグラフである。 図中、 X軸の数字は、 図 1の各レ ーンに対応する。
図 3は、 発明化合物の P C 1 2 h細胞におけるグルタミン酸誘発細胞死抑制作 用（3ゥヱルの平均値）の濃度依存性を示すグラフである。 図中、 -秦-は化合物 1 — 2添加群を、 -〇-は化合物 2— 2添加群を、 -T-は化合物 1 一 3添加群を、 - ▽-は化合物 2— 3添加群を示す。 発明の好ましい実施の形態
本発明の医薬組成物は、 可溶性べ一夕 ·アミロイド前駆蛋白質分泌促進作用お よびアポ卜一シス阻害作用を有する化合物もしくはその塩またはそのプロドラッ グを含有する。
上記化合物としては、 好ましくは、 上記式 （a ) 、 ( b ) および （c ) で表さ れる部分構造を有する化合物が用いられる。
上記式 （c ) で表される部分構造において、 R 3、 R 4および R 5で示される置 換基を有していてもよい低級アルキル基の「低級アルキル基」としては、例えば、 (^ アルキル (例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソ ブチル、 s e cーブチル、 t e r tーブチル、 ペンチル、 へキシルなど） などが 挙げられる。 好ましくはメチル、 ェチル、 プロピルである。
R 3、 R 4および R 5として好ましくは水素原子が用いられる。
上記式中、 R 3、 R 4および R 5で示される 「置換基を有していてもよい低級ァ ルキル基」 の 「置換基」 としては、 例えば、 ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 アルキレンジォキシ （例、 メチレンジォキシ、 ェチ レンジォキシなど） 、 ニトロ、 シァノ、 アルキル一 C 6— 1 0ァリール一 C 2
_ 6アルケニル （例、 メチルフエニルェテニルなど） 、 ハロゲン化されていてもよ い C3_6シクロアルキル、 ハロゲン化されていてもよい Cト6アルコキシ、 ハロ ゲン化されていてもよい（^_6アルキルチオ、 ヒドロキシ、 置換基を有していて もよい c6_10ァリールォキシ、 c6_10ァリ一ルー c7_16ァラルキルォキシ（例、 フエ二ルペンジルォキシなど） 、 ァミノ、 モノー アルキルアミノ （例、 メ チルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピルァミノ、 イソプロピルァミノ、 ブチルアミ ノなど） 、 ジー（：ェ アルキルアミノ （例、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 ジプロピルアミノ、 ジブチルァミノ、 ェチルメチルァミノなど） 、 置換基を有し ていてもよい 5ないし 7員飽和環状ァミノ、 ァシル、 ァシルァミノ、 ァシルォキ シなどが挙げられ、 なかでもハロゲン原子、 （：ト 3アルキレンジォキシ、 アルキル一 C6— 10ァリール一 C2— 6アルケニル、 ハロゲン化されていてもよい C
^6アルコキシ、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい C6— 10ァリールォキシ、 ァシル、 ァシルォキシなどが好ましい。
R3、 R4および R5で表わされる 「置換基を有していてもよい低級アルキル基」 の 「低級アルキル基」 は、 例えば、 上記置換基を、 低級アルキル基の置換可能な 位置に 1ないし 13個、 好ましくは 1ないし 5個有していてもよく、 置換基数が 2個以上の場合、 各置換基は同一または異なっていてもよい。
前記 「置換基を有していてもよい 。ァリールォキシ」 の 「C6— 10ァリ一 ルォキシ」 としては、 例えば、 フエニルォキシ、 ナフチルォキシなどが挙げられ る。
「置換基を有していてもよい C^— i。ァリールォキシ」 の 「置換基」 としては、 それぞれ、 例えば、 八ロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 C 丄 アルキレンジォキシ （例、 メチレンジォキシ、 エチレンジォキシなど） 、 二 トロ、 シァノ、 ハロゲン化されていてもよい アルキル、 ハロゲン化されて いてもよい C3_6シクロアルキル、 ハロゲン化されていてもよい Ci— eアルコキ シ、 ハロゲン化されていてもよい（^— 6アルキルチオ、 ヒドロキシ、 ァミノ、 モ ノー（^_6アルキルアミノ （例、 メチルァミノ、ェチルァミノ、 プロピルァミノ、 イソプロピルァミノ、 プチルァミノなど） 、 ジー 6アルキルアミノ （例、 ジ メチルァミノ、 ジェチルァミノ、 ジプロピルアミノ、 ジブチルァミノ、 ェチルメ チルァミノなど） 、 ホルミル、 力ルポキシ、 力ルバモイル、 ハロゲン化されてい てもよい アルキル一力ルポニル、 C 6アルコキシ一力ルポニル （例、 メ トキシカルポニル、 エトキシカルボニル、 プロポキシ力ルポニル、 t e r t—ブ トキシカルポニルなど） 、 モノー 6アルキル一力ルバモイル （例、 メチルカ ルバモイル、ェチルカルバモイルなど）、ジー C i _ 6アルキル一力ルバモイル（例、 ジメチルカルバモイル、ジェチルカルバモイル、ェチルメチルカルバモイルなど）、 ハロゲン化されていてもよい d— eアルキルスルホニル、 ホルミルァミノ、 ハロ ゲン化されていてもよい（^ アルキル一力ルポキサミド、 — 6アルコキシ一 カルポキサミド （例、 メトキシカルボキサミド、 エトキシカルポキサミド、 プロ ポキシカルポキサミド、 ブトキシカルポキサミドなど） 、 (^ _ 6アルキルスルホ ニルァミノ （例、 メチルスルホニルァミノ、 ェチルスルホニルァミノなど） 、 C
X一 6アルキル一力ルポニルォキシ (例、 ァセトキシ、 プロパノィルォキシなど)、
— 6アルコキシ一力ルポニルォキシ （例、 メトキシカルポニルォキシ、 ェトキ シカルボニルォキシ、 プロポキシカルボニルォキシ、 ブトキシカルボニルォキシ など） 、 モノー C 6アルキル一力ルバモイルォキシ （例、 メチルカルパモイル ォキシ、 ェチルカルバモイルォキシなど） 、 ジー C^— 6アルキル—力ルバモイル ォキシ （例、 ジメチルカルバモイルォキシ、 ジ Xチルカルバモイルォキシなど） などが 1ないし 5個挙げられる。
前記 「置換基を有していてもよい 5ないし 7員飽和環状ァミノ」 の 「5ないし 7員飽和環状ァミノ」 としては、 例えば、 モルホリノ、 チオモルホリノ、 ピペラ ジン一 1一ィル、 ピペリジノ、 ピロリジン一 1一ィル、 へキサメチレンィミン一 1ーィルなどが挙げられる。
「置換基を有していてもよい 5ないし 7員飽和環状ァミノ」 の 「置換基」 とし ては、 例えば、 6アルキル、 置換基を有していてもよい C 6 _ 1 47リール、 置 換基を有していてもよい C 7 ^ 9ァラルキル、置換基を有していてもよい 5ないし 1 0員芳香族複素環基、置換基を有していてもよい C 6 _ェ Qァリ一ルーカルボニル、 ハロゲンィ匕されていてもよい ^ アルキル—力ルポニル、 ハロゲン化されてい てもよい C i _ 6アルキルスルホニルなどが 1ないし 3個挙げられる。
「置換基を有していてもよい C 6 _ 1 4ァリール」 の 「C 6 _ 1 4ァリール」 として は、 例えば、 フエニル、 1 一ナフチルまたは 2—ナフチルなどのナフチル、 2— インデニルなどのインデニル、 2—アンスリルなどのアンスリルなどが挙げられ る。 好ましくはフエニルなどである。
「置換基を有していてもよい〇7 - 1 9ァラルキル」 の 「C 7 _ 1 9ァラルキル」 と しては、 例えば、 ベンジル、 フエネチル、 ジフエニルメチル、 卜リフエ二ルメチ ル、 1 一ナフヂルメチル、 2—ナフチルメチル、 2， 2—ジフエニルェチル、 3 一フエニルプロピル、 4一フエニルブチル、 5—フエ二ルペンチルなどが挙げら れる。 好ましくはべンジルなどである。
「置換基を有していてもよい 5ないし 1 0員芳香族複素環基」 の 「5ないし 1 0員芳香族複素環基」 としては、 例えば 2—， 3—または 4一ピリジルなどのピ リジル、 1一， 2—または 3—インドリルなどのインドリル、 2—または 3—チ ェニルなどのチェニルなどが挙げられる。 好ましくは、 2—， 3—または 4—ピ リジルなどのピリジルなどである。
「置換基を有していてもよい。 。ァリール—力ルポニル」 の
Figure imgf000022_0001
。ァリ —ル—力ルポニル」 としては、 例えば、 ベンゾィル、 1一ナフトイル、 2—ナフ トイルなどである。
これらの 「置換基を有していてもよい C 6— 1 4ァリール」 、 「置換基を有してい てもよい C 7 _ 1 9ァラルキル」、 「置換基を有していてもよい 5ないし 1 0員芳香 族複素環基」 および 「置換基を有していてもよい C 6— 1 () 7リール一力ルポニル」 がそれぞれ有していてもよい 「置換基」 としては、 例えば、 ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 アルキレンジォキシ （例、 メチレン ジォキシ、 エチレンジォキシなど） 、 ニトロ、 シァノ、 ハロゲン化されていても よい C 6アルキル、 ハロゲン化されていてもよい C 3— 6シクロアルキル、 ハロ ゲン化されていてもよい Cェ—eアルコキシ、 ハロゲン化されていてもよい ( ト6 アルキルチオ、 ヒドロキシ、 ァミノ、 モノー アルキルアミノ （例、 メチル ァミノ、 ェチルァミノ、 プロピルァミノ、 イソプロピルァミノ、 プチルァミノな ど） 、 ジー Cト 6アルキルァミノ （例、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 ジブ 口ピルァミノ、 ジブチルァミノ、 ェチルメチルァミノなど） 、 ホルミル、 カルボ キシ、力ルバモイル、ハロゲン化されていてもよい（^ー6アルキル一力ルポニル、 アルコキシ一力ルポニル (例、メ卜キシカルボニル、ェ卜キシカルポニル、 プロポキシ力ルポニル、 t e r t —ブトキシカルボニルなど） 、 モノー C 6ァ ルキル一力ルバモイル （例、 メチルカルバモイル、 ェチルカルバモイルなど） 、 ジー — 6アルキル一力ルバモイル （例、 ジメチルカルバモイル、 ジェチルカル バモイル、 ェチルメチルカルバモイルなど） 、 ハロゲン化されていてもよい C卜 6アルキルスルホニル、 ホルミルァミノ、ハロゲン化されていてもよい（^ アル キル—カルポキサミド、 C ^ 6アルコキシ一力ルポキサミド （例、 メトキシカル ポキサミド、 エトキシカルボキサミド、 プロポキシカルポキサミド、 ブトキシカ ルポキサミドなど） 、 C アルキルスルホニルァミノ (例、 メチルスルホニル ァミノ、ェチルスルホニルァミノなど）、 C i _ 6アルキル一力ルポ二ルォキシ（例、 ァセトキシ、 プロパノィルォキシなど） 、 ^— 6アルコキシ一力ルポニルォキシ (例、 メトキシカルポニルォキシ、 エトキシカルポニルォキシ、 プロポキシカル ボニルォキシ、 ブトキシカルボニルォキシなど） 、 モノー 6アルキル—カル バモイルォキシ （例、 メチルカルバモイルォキシ、 ェチルカルバモイルォキシな ど） 、 ジー — 6アルキル一力ルバモイルォキシ （例、 ジメチルカルバモイルォ キシ、 ジェチルカルバモイルォキシなど） などが 1ないし 5個挙げられる。
前記 R 3、 R 4および R 5で示される 「置換基を有していてもよい低級アルキル 基」 の 「置換基」 としての 「ァシル」 、 「ァシルァミノ」 および 「ァシルォキシ」 における 「ァシル」 としては、 ホルミル、 力ルポキシ、 力ルバモイル、 ハロゲン 化されていてもよい — 6アルキル一力ルポニル、 0 6アルコキシ一力ルポ二 ル （例、 メトキシカルポニル、 エトキシカルポニル、 プロポキシ力ルポニル、 t e r t 一ブトキシカルポニルなど）、置換基を有していてもよい 。ァリール 一力ルポニル、 置換基を有していてもよい C 6 ^。ァリールォキシ一力ルポニル、 置換基を有していてもよい C 7 _ 1 6ァラルキルォキシ一力ルポニル、置換基を有し ていてもよい 5〜 6員複素環カルボニル、モノー C — 6アルキル一力ルバモイル、 ジー（： 6アルキル一力ルバモイル (例、 ジメチルカルバモイル、 ジェチルカル バモイル、 ェチルメチルカルバモイルなど） 、 置換基を有していてもよい 。ァリール一力ルバモイル、 置換基を有していてもよい 5〜6員複素環カルバモ ィル、 ハロゲン化されていてもよい C アルキルスルホニル、 置換基を有して いてもよい C 6— i 0ァリ一ルスルホニルなどであり、なかでもハロゲン化されてい てもよい アルキル一カルボニル、 C^— 6アルコキシ一力ルポニル （例、 ェ トキシカルボニルなど） 、 置換基を有していてもよい C6_1()ァリール一力ルポ二 ル、 置換基を有していてもよい Ce— i。ァリールスルホニルなどが挙げられる。 前記 「置換基を有していてもよい C6— 1Qァリ一ルー力ルポニル」 の 「C6_10 ァリ一ルーカルボニル」 としては、 例えば、 ベンゾィル、 1一ナフトイル、 2— ナフトイルなどが挙げられる。
前記 「置換基を有していてもよい 。ァリールォキシ一力ルポニル」 の 「C
6_1()ァリールォキシ一力ルポニル」 としては、 例えば、 フエノキシ力ルポエルな どが挙げられる。
前記「置換基を有していてもよい C 7 6ァラルキルォキシ—カルボニル」の「C 7_16ァラルキルォキシ一力ルポニル」 としては、 例えば、 ベンジルォキシカルポ ニル、 フェネチルォキシカルボニルなどが挙げられる。
前記 「置換基を有していてもよい 5〜6員複素環力ルポニル」 の 「5〜6員複 素環カルボニル」 としては、 例えば、 ニコチノィル、 イソニコチノィル、 2—テ ノィルまたは 3—テノィルなどのテノィル、 2—フロイルまたは 3—フロイルな どのフロイル、 モルホリノカルボニル、 ピペリジノカルポニル、 ピロリジン一 1 ―ィルカルポニルなどが挙げられる。
前記 「置換基を有していてもよい C6_1Qァリ一ルー力ルバモイル」 の 「C6— 。ァリール一力ルバモイル」 としては、 例えば、 フエ二ルカルバモイル、 1ーナ フチルカルバモイル、 2—ナフチルカルバモイルなどが挙げられる。
前記 「置換基を有していてもよい 5〜6員複素環力ルバモイル」 の 「5〜6員 複素環力ルバモイル」 としては、 例えば、 2—ピリジルカルバモイル、 3—ピリ ジルカルバモイルまたは 4一ピリジルカルバモイルなどのピリジルカルバモイル、 2—チェ二ルカルバモイルまたは 3—チェ二ルカルバモイルなどのチェニルカル パモイルなどが挙げられる。
前記 「置換基を有していてもよい 。ァリールスルホニル」 の 「C6一 10ァ リールスルホニル」 としては、 例えば、 ベンゼンスルホニル、 1—ナフタレンス ルホニル、 2—ナフタレンスルホニルなどが挙げられる。
これら 「置換基を有していてもよい C6_10ァリール一力ルポニル」 、 「置換基 を有していてもよい 。ァリールォキシ一力ルポニル」、 「置換基を有してい てもよい c 7— 16ァラルキルォキシ一力ルポニル」、 「置換基を有していてもよい 5〜6員複素環カルボニル」、 「置換基を有していてもよい C6_1Qァリール一力 ルバモイル」 、 「置換基を有していてもよい 5〜 6員複素環力ルバモイル」 およ び「置換基を有していてもよい 。ァリールスルホニル」 の 「置換基」 として は、 ハロゲン原子、 C i_3アルキレンジォキシ、 ニトロ、 シァノ、 ハロゲン化さ れていてもよい Cト6アルキル、 ハロゲン化されていてもよい（^_6アルコキシ、 ハロゲン化されていてもよい アルキルチオ、 ヒドロキシ、 ァミノ、 モノー Ci-eアルキルァミノ、 ジー（^ -6アルキルァミノ、 ホルミル、 カルボキシ、 力 ルバモイル、 ハロゲン化されていてもよい C 6アルキル一カルボニル、 C丄— 6 アルコキシ一カルボニル、 モノー（^_6アルキル一力ルバモイル、 ジー ァ ルキル一力ルバモイル、ハロゲン化されていてもよい C i _6アルキルスルホニル、 ホルミルァミノ、ハロゲン化されていてもよい — 6アルキル一力ルポキサミド、 Ci— eアルコキシ—カルポキサミド、 Ci— eアルキルスルホニルァミノ、 （^_6 アルキル一力ルポニルォキシ、 C丄—6アルコキシ一力ルポニルォキシ、モノー
_ 6アルキル一力ルバモイルォキシおよびジ -C 6アルキル一力ルバモイルォキ シから選ばれる置換基 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個が挙げられ、 なか でも、 ハロゲン原子、 ハロゲン化されていてもよい アルキル、 ハロゲン化 されていてもよい <3ト6アルコキシなどが好ましい。
前記 R3、 R4および R5で示される 「置換基を有していてもよい低級アルキル 基」 の 「置換基」 としての 「ァシルァミノ」 としては、 例えば、 前記 「置換基を 有していてもよい芳香族基」 の 「置換基」 において詳述した 「ァシル」 で 1ない し 2個置換されたァミノが挙げられ、 好ましくは、 ホルミルァミノ、 ハロゲン化 されていてもよい アルキル一力ルポキサミド、 置換基を有していてもよい C6_1()ァリール一力ルポキサミド （例、 フエ二ルカルポキサミド、 ナフチルカル ポキサミドなど） 、 C卜 6アルコキシ一力ルポキサミド （例、 メトキシカルポキ サミド、 エトキシカルポキサミド、 プロポキシカルポキサミド、 ブトキシカルポ キサミドなど） 、 C^— eアルキルスルホニルァミノ （例、 メチルスルホニルアミ ノ、 ェチルスルホニルァミノなど) などが挙げられる。 前記 R 3、 R 4および R 5で示される 「置換基を有していてもよい低級アルキル 基」 の 「置換基」 としての 「ァシルォキシ」 としては、 例えば、 前記 「置換基を 有していてもよい芳香族基」 の 「置換基」 において詳述した 「ァシル」 1個で置 換されたォキシが挙げられ、好ましくは、 アルキル—カルポニルォキシ（例、 ァセトキシ、 プロパノィルォキシなど） 、 置換基を有していてもよい C^— i。ァリ 一ルーカルポニルォキシ （例、 ベンゾィルォキシ、 1 一ナフトイルォキシ、 2— ナフトイルォキシなど） 、 6アルコキシ一カルボニルォキシ （例、 メトキシ 力ルポニルォキシ、 エトキシカルポニルォキシ、 プロポキシ力ルポニルォキシ、 ブトキシカルポニルォキシなど） 、 モノー ( ^ 6アルキル一力ルバモイルォキシ (例、 メチルカルバモイルォキシ、 ェチルカルバモイルォキシなど） 、 ジー（ ト 6アルキル一力ルバモイルォキシ （例、 ジメチルカルバモイルォキシ、 ジェチル 力ルバモイルォキシなど）、置換基を有していてもよい C 6— 1 Q 7リール一力ルバ モイルォキシ （例、 フエ二ルカルバモイルォキシ、 ナフチルカルバモイルォキシ など） 、 ニコチノィルォキシなどが挙げられる。
上記式 （b ) で表される部分構造おける A r 2および上記式 （c ) で表される 部分構造における A r 1で示される 「置換基を有していてもよい芳香族基」 の「芳 香族基」 としては、 例えば単環式芳香族基、 環集合芳香族基、 縮合芳香族基など が挙げられる。
前記、 「単環式芳香族基」 としては、 例えば、 ベンゼン環、 5または 6員芳香 族複素環から任意の 1個の水素原子を除いて形成される 1価基などが挙げられる。
「5または 6員芳香族複素環」 としては、 例えば、 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子 1個以上 （例えば 1〜3個） を 含む 5または 6員芳香族複素環などが挙げられる。 具体的には、 チォフェン、 フ ラン、 ピロール、 イミダゾ一ル、 ピラゾール、 チアゾ一ル、 ォキサゾ一ル、 ピリ ジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジンなどが挙げられる。
「単環式芳香族基」 の具体例としては、 フエニル、 2—または 3—チェニルな どのチェニル、 2—または 3—フリルなどのフリル、 1一， 2—または 3—ピロ リルなどのピロリル、 2—または 4一イミダゾリルなどのイミダゾリル、 3—ま たは 4一ピラゾリルなどのピラゾリル、 2 —, 4一または 5—チアゾリルなどの チアゾリル、 2—， 4—または 5—才キサゾリルなどのォキサゾリル、 2—， 3 —または 4一ピリジルなどのピリジル、 2—ビラジニルなどのビラジニル、 2一， 4一または 5—ピリミジニルなどのピリミジニル、 3—または 4一ピリダジニル などのピリダジニルなどが挙げられる。
前記、 「環集合芳香族基」 としては、 2個以上 （好ましくは 2または 3個） の 芳香環が単結合で直結していて、 環を直結している結合の数が環系の数より 1個 少ない芳香環集合体から任意の水素原子 1個を除いて形成される基などが挙げら れる。
「芳香環」 としては、 芳香族炭化水素、 芳香族複素環などが挙げられる。 「芳香族炭化水素」 としては、 例えば、 炭素数 6ないし 1 4個の単環式または 縮合多環式 （2または 3環式） 芳香族炭化水素 （例、 ベンゼン、 ナフタレン、 ィ ンデン、 アントラセンなど） などが挙げられる。
「芳香族複素環」 としては、 例えば、 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子およ び酸素原子から選ばれるヘテロ原子 1個以上 （例えば 1〜4個） を含む 5ないし 1 4員、 好ましくは 5ないし 1 0員の芳香族複素環などが挙げられる。 具体的に は、 チォフェン、 ベンゾチォフェン、 ベンゾフラン、 ベンズイミダゾール、 ベン ズォキサゾール、 ベンゾチアゾ一ル、 ベンズイソチアゾ一ル、 ナフト [ 2 , 3— b ] チォフェン、 フラン、 フエノキサチイン、 ピロール、 イミダゾール、 ピラゾ ール、 ォキサゾール、 イソォキサゾ一ル、 1， 2， 4一ォキサジァゾ一ルまたは 1， 3， 4ーォキサジァゾールなどのォキサジァゾール、 1 , 2， 4ーチアジア ゾ一ルまたは 1， 3 , 4—チアジアゾールなどのチアジアゾール、 ピリジン、 ピ ラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 インドール、 イソインドール、 1 H—インダ ゾ一ル、 プリン、 4 H—キノリジン、 イソキノリン、 キノリン、 フタラジン、 ナ フチリジン、 キノキサリン、 キナゾリン、 シンノリン、 カルバゾール、 一カル ポリン、 フエナントリジン、 ァクリジン、 フエナジン、 チアゾ一ル、 イソチアゾ ール、 フエノチアジン、 フラザン、 フエノキサジン、 フタルイミドなどの芳香族 複素環、 またはこれらの環 （好ましくは単環） が 1ないし複数個 （好ましくは 1 または 2個） の芳香環 （例、 ベンゼン環等） と縮合して形成された環などが挙げ られる。 これらの芳香環が単結合で直結した芳香環集合体としては、 例えば、 環、 ナフタレン環および 5ないし 1 0員 （好ましくは 5または 6員） 芳香族複素 環から選ばれる 2または 3個 （好ましくは 2個） で形成される芳香環集合体など が挙げられる。 芳香環集合体の好ましい例としては、 ベンゼン、 ナフタレン、 ピ リジン、 ピリミジン、 チォフェン、 フラン、 チアゾ一ル、 イソチアゾ一ル、 ォキ サゾール、 1 , 2 , 4—ォキサジァゾールまたは 1， 3 , 4—ォキサジァゾ一ル などのォキサジァゾール、 1， 2， 4—チアジアゾ一ルまたは 1 , 3， 4一チア ジァゾールなどのチアジアゾ一ル、 キノリン、 イソキノリン、 インドール、 ベン ゾチォフェン、 ベンズォキサゾ一ル、 ベンゾチアゾールおよびべンゾフランから 選ばれる 2または 3個の芳香環からなる芳香環集合体である。
具体例としては、 2—， 3—または 4ービフエ二リルなどのビフエ二リル、 3 一 （1一ナフチル） 一 1， 2， 4一ォキサジァゾ一ルー 5—ィルまたは 3— ( 2 一ナフチル） 一 1 , 2 , 4一ォキサジァゾ一ルー 5—ィルなどのナフチル置換ォ キサジァゾリル、 3— （2—ベンゾフラニル） — 1， 2， 4一ォキサジァゾ一ル — 5—ィルなどのベンゾフラニル置換ォキサジァゾリル、 3—フエ二ルー 1， 2 , 4一ォキサジァゾ一ルー 5—ィルまたは 5—フエ二ルー 1 , 3， 4ーォキサジァ ゾールー 2—ィルなどのフエニル置換ォキサジァゾリル、 3― ( 2—ベンズォキ サゾリル） 一 1， 2， 4一ォキサジァゾ一ルー 2—ィルなどのベンズォキサゾリ ル置換ォキサジァゾリル、 3— （3—インドリル） 一 1 , 2 , 4—ォキサジァゾ 一ルー 2—ィルまたは 3— ( 2—インドリル） 一 1， 2， 4—ォキサジァゾール 一 2ーィルなどのインドリル置換ォキサジァゾリル、 4一フエ二ルチアゾール—
2—ィルなどのフエェニル置換チアゾリル、 4一 （2—ベンゾフラニル） チアゾ 一ルー 2—ィルなどのベンゾフラニル置換チアゾリル、 4一フエ二ルー 1， 3— ォキサゾールー 5—ィルまたは 5—フエ二ルォキサゾ一ルー 2—ィルなどのフエ ニル置換ォキサゾリル、 5—フエ二ルーイソチアゾールー 4ーィルなどのフエ二 ル置換イソチアゾリル、 4一 （2—チェニル） フエニルまたは 4— ( 3—チェ二 ル） フエニルなどのチェニル置換フエニル、 3— （3—ピリジル） フエニルまた は 4一 （3—ピリジル） フエニルなどのピリジル置換フエニル、 6—フエ二ルー
3—ピリジルなどのフエニル置換ピリジル、 4一 （2—ナフチル） フエニルなど のナフチル置換フエニル、 4— ( 2—ベンゾフラニル） フエニルなどのベンゾフ ラニル置換フエニル、 4 , 4 ' 一テルフエ二リルなどのテルフエ二リルなどが挙 げられる。
前記 「縮合芳香族基」 としては、 例えば、 縮合多環式 （好ましくは 2ないし 4 環式、 好ましくは 2または 3環式） 芳香環から任意の 1個の水素原子を除いて形 成される 1価基などが挙げられる。 該 「縮合多環式芳香環」 としては、 縮合多環 式芳香族炭化水素、 縮合多環式芳香族複素環などが挙げられる。
「縮合多環式芳香族炭化水素」 としては、 例えば、 炭素数 9ないし 1 4個の縮 合多環式 （2または 3環式） 芳香族炭化水素 （例、 ナフタレン、 インデン、 アン トラセンなど） などが挙げられる。
「縮合多環式芳香族複素環」 としては、 例えば、 炭素原子以外に窒素原子、 硫 黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を 1個以上 （例えば 1〜4個） を 含む 9ないし 1 4員、 好ましくは 9または 1 0員の縮合多環式芳香族複素環など が挙げられる。 具体的には、 ベンゾフラン、 ベンズイミダゾ一ル、 ベンズォキサ ゾール、 ベンゾチアゾール、 ベンズイソチアゾール、 ナフ卜 [ 2， 3 - b ] チォ フェン、 イソキノリン、 キノリン、 インドール、 キノキサリン、 フエナントリジ ン、 フエノチアジン、 フエノキサジン、 フタルイミドなどの芳香族複素環などが 挙げられる。
前記 「縮合芳香族基」 の具体例としては、 1一ナフチルまたは 2—ナフチルな どのナフチル、 2一キノリル、 3—キノリルまたは 4一キノリルなどのキノリル、 2一べンゾフラニルなどのベンゾフラエル、 2一べンゾチアゾリルなどのべンゾ チアゾリル、 2—ベンズイミダゾリルなどのべンズイミダゾリル、 1—インドリ ル、 2—インドリルまたは 3—インドリルなどのィンドリルなどが挙げられる。 上記したなかでも、 A r 1および A r 2で示される芳香族基としては、 例えば、 ( 1 ) フエニル、 2—または 3—チェニルなどのチェニル、 2—または 3—フリ ルなどのフリル、 2—， 3—または 4ーピリジルなどのピリジルなどの単環式芳
( 2 ) 2 - , 3—または 4ービフエ二リルなどのビフエ二リル、 3— （1 一ナフ チル） 一 1， 2 , 4—ォキサジァゾ一ルー 5—ィルまたは 3— （2—ナフチル） 一 1， 2， 4一ォキサジァゾ一ルー 5—ィルなどのナフチル置換ォキサジァゾリ ル、 3— （2—ベンゾフラニル） 一 1， 2， 4—ォキサジァゾール— 5—ィルな どのべンゾフラニル置換ォキサジァゾリル、 3—フエ二ルー 1， 2 , 4—ォキサ ジァゾ一ルー 5—ィルなどのフエニル置換ォキサジァゾリル、 3— （2—べンズ ォキサゾリル） 一 1， 2， 4一ォキサジァゾ一ルー 2—^ fルなどのベンズォキサ ゾリル置換ォキサジァゾリル、 3— （3—インドリル） 一 1 , ' 2 , 4—才キサジ ァゾールー 2—ィルまたは 3— （2—インドリル） 一 1 , 2 , 4—ォキサジァゾ —ルー 2—ィルなどのインドリル置換ォキサジァゾリル、 4一フエ二ルチアゾ一 ルー 2—ィルなどのフエニル置換チアゾリル、 4一 （2—ベンゾフラニル） チア ゾ一ルー 2—ィルなどのベンゾフラニル置換チアゾリル、 4一フエ二ルー 1 , 3 ーォキサゾールー 5—^ Γルなどのフエニル置換ォキサゾリル、 4一 （2—チェ二 ル） フエニルなどのチェニル置換フエニル、 4一 （3 _ピリジル） フエニルなど のピリジル置換フエニル、 4— ( 2—ナフチル） フエニルなどのナフチル置換フ ェニル、 4 , 4，一テルフエ二リルなどのテルフエ二リルなどの環集合芳香族基、 ( 3 ) 2 - , 3—または 4一キノリルなどのキノリル、 1一， 2—または 3—ィ ンドリルなどのィンドリルなどの縮合芳香族基などが好ましい。
A r 1で示される芳香族基としては、 例えば、 フエニル、 2—， 3—または 4 —キノリルなどのキノリルなどがより好ましく、 特にフエニルが好ましく用いら れる。
A r 2で示される芳香族基としては、 例えば、 フエニル、 2—または 3—チェ ニルなどのチェニル、 2—または 3—フリルなどのフリル、 2—， 3—または 4 一ピリジルなどのピリジルなどの単環式芳香族基などがより好ましい。
本明細書中、 「ハロゲン化されていてもよい アルキル」 としては、 例え ば、 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子（例、 フッ素、塩素、 臭素、 ヨウ素など） を有していてもよい — 6アルキル （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 s e cーブチル、 t e r t—ブ チル、 ペンチル、 へキシルなど） が挙げられる。 具体例としては、 メチル、 クロ ロメチル、ジフルォロメチル、 トリクロロメチル、 トリフルォロメチル、ェチル、 2—ブロモェチル、 2 , 2 , 2—トリフルォロェチル、 ペン夕フルォロェチル、 プロピル、 3 , 3， 3—トリフルォロプロピル、 イソプロピル、 ブチル、 4， 4， 4 _トリフルォロブチル、 ィソブチル、 s e c—ブチル、 t e r t—ブチル、 ぺ ンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 5， 5， 5—トリフルォロペンチル、 へ キシル、 6 , 6 , 6—トリフルォ口へキシルなどが挙げられる。
本明細書中、 「ハロゲン化されていてもよい C 3 _ 6シクロアルキル」としては、 例えば、 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） を有していてもよい C 3— 6シクロアルキル （例、 シク 口プロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシルなど） などが挙げ られる。 具体例としては、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シ クロへキシル、 4 , 4ージクロロシクロへキシル、 2 , 2 , 3 , 3ーテトラフル ォロシク口ペンチル、 4一クロロシク口へキシルなどが挙げられる。
本明細書中、 「ハロゲン化されていてもよい — 6アルコキシ」 としては、 例 えば、 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩 素、 臭素、 ヨウ素など） を有していてもよい C ^ 6アルコキシ （例、 メトキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 ブトキシ、 ペンチルォキシなど) などが挙げられる。 具 体例としては、例えば、メトキシ、ジフルォロメ卜キシ、 トリフルォロメトキシ、 エトキシ、 2， 2， 2—トリフルォロエトキシ、 プロボキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 4 , 4 , 4一トリフルォロブトキシ、 イソブトキシ、 s e c—ブトキ シ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシなどが挙げられる。
本明細書中、 「ハロゲン化されていてもよい（^ー6アルキルチオ」 としては、 例えば、 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） を有していてもよい（^ _ 6アルキルチオ （例、 メチル チォ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 プチルチオ、 s e c—ブ チルチオ、 t e r t一プチルチオなど） などが挙げられる。 具体例としては、 メ チルチオ、 ジフルォロメチルチオ、 トリフルォロメチルチオ、 ェチルチオ、 プロ ピルチオ、 イソプロピルチオ、 プチルチオ、 4 , 4 , 4一トリフルォロブチルチ ォ、 ペンチルチオ、 へキシルチオなどが挙げられる。
本明細書中、 「ハロゲン化されていてもよい アルキル一カルボニル」 と しては、 例えば、 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） を有していてもよい — 6アルキル—力ルポ ニル （例、 ァセチル、 プロパノィル、 ブタノィル、 ペンタノィル、 へキサノィル など） などが挙げられる。 具体例としては、 例えば、 ァセチル、 モノクロロアセ チル、 トリフルォロアセチル、 トリクロロアセチル、プロパノィル、ブタノィル、 ペンタノィル、 へキサノィルなどが挙げられる。
本明細書中、 「ハロゲン化されていてもよい C ^ 6アルキルスルホニル」 とし ては、 例えば、 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フ ッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） を有していてもよい アルキルスルホニル (例、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニル、 プロピルスルホニル、 イソプロピ ルスルホニル、 ブチルスルホニル、 s e c一プチルスルホニル、 t e r t—ブチ ルスルホニルなど） などが挙げられる。 具体例としては、 メチルスルホニル、 ジ フルォロメチルスルホニル、トリフルォロメチルスルホニル、ェチルスルホニル、 プロピルスルホニル、 イソプロピルスルホニル、 プチルスルホニル、 4， 4， 4 一トリフルォロブチルスルホニル、 ペンチルスルホニル、 へキシルスルホニルな どが挙げられる。
本明細書中、 「ハロゲン化されていてもよい アルキル一力ルポキサミド」 としては、例えば、 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子（例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） を有していてもよい アルキル一力ルポ キサミド （例、 ァセトアミドなど） などが挙げられる。 具体例としては、 ァセト アミド、 トリフルォロアセトアミド、 プロパンアミド、 ブタンアミドなどが挙げ られる。
上記式中、 A r 1および A r 2で示される「置換基を有していてもよい芳香族基」、 「置換基を有していてもよい単環式芳香族基」 、 「置換基を有していてもよいフ ェニル基」 、 A r 1で示される 「置換基を有していてもよいフエニル基または置 換基を有していてもよいキノリル基」 、 A r 2で示される 「置換基を有していて もよいフエニル基、 フリル基、 チェニル基またはピリジル基」 および A環で示さ れる 「置換基を有していてもよいベンゼン環」 の 「置換基」 としては、 例えば、 ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 （^— 3アルキレンジォ キシ （例、 メチレンジォキシ、 エチレンジォキシなど） 、 二卜口、 シァノ、 ハロ ゲン化されていてもよい C — 6アルキル、 C 6— Qァリールォキシー C _ 6アルキ ル （例、 フエノキシメチルなど） 、 （^_6アルキル— c6— 10ァリール一 C2— 6ァ ルケニル （例、 メチルフエニルェテニルなど） 、 ハロゲン化されていてもよい C 3ー6シクロアルキル、 置換基を有していてもよい c7_16ァラルキル、 ハロゲン化 されていてもよい Cェ^アルコキシ、 ハロゲン化されていてもよい アルキ ルチオ、 ヒドロキシ、 置換基を有していてもよい C6_10ァリ一ルォキシ、 。ァリ一ルー C7— 16ァラルキルォキシ （例、 フエ二ルペンジルォキシなど） 、 ァ ミノ、 モノー アルキルアミノ （例、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピ ルァミノ、 イソプロピルァミノ、 プチルァミノなど) 、 ジー（^_6アルキルアミ ノ （例、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 ジプロピルアミノ、 ジブチルァミノ、 エヂルメチルァミノなど） 、 置換基を有していてもよい 5ないし 7員飽和環状ァ ミノ、 ァシル、 ァシルァミノ、 ァシルォキシなどが挙げられ、 なかでもハロゲン 原子、 アルキレンジォキシ、ハロゲン化されていてもよい — 6アルキル、 C6— 1()ァリールォキシ一 — 6アルキル、 ^— 6アルキル一 C6— 1 Qァリ一ルー C 2— 6アルケニル、 置換基'を有していてもよい C7_16ァラルキル、 ハロゲン化され ていてもよい Ci- eアルコキシ、 ヒドロキシ、 置換基を有していてもよい C6一 1 0 ァリールォキシ、 ァシル、 ァシルォキシなどが好ましい。
A r 1および A r 2で表わされる 「置換基を有していてもよい芳香族基」 の 「芳 香族基」は、例えば、上記置換基を、芳香族基の置換可能な位置に 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個有していてもよく、 置換基数が 2個以上の場合、 各置換 基は同一または異なっていてもよい。 また、 置換基が環状の場合は、 芳香族基の 芳香環と置換基とはスピロ結合によって結合されていてもよい。
また、 A環で表わされる 「置換基を有していてもよいベンゼン環」 の 「ベンゼ ン環」 は、 例えば、 上記置換基を、 芳香族基の置換可能な位置に 1ないし 4個、 好ましくは 1ないし 2個有していてもよく、 置換基数が 2個以上の場合、 各置換 基は同一または異なっていてもよい。 また、 置換基が環状の場合は、 ベンゼン環 と置換基とはスピロ結合によって結合されていてもよい。
前記 「置換基を有していてもよい C7— 16ァラルキル」 の 「C7_16ァラルキル」 としては、 例えば、 ベンジル、 フエネチル、 ナフチルメチルなどが挙げられる。 前記 「置換基を有していてもよい 。ァリールォキシ」 の 「C 6— i。ァリー ルォキシ」 としては、 例えば、 フエニルォキシ、 ナフチルォキシなどが挙げられ る。
これら 「置換基を有していてもよい C 7 _ 1 6ァラルキル」 、 「置換基を有してい てもよい C 6— 1 0ァリ一ルォキシ」 の 「置換基」 としては、 それぞれ、 例えば、 ハ ロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 アルキレンジォキ シ （例、 メチレンジォキシ、 エチレンジォキシなど） 、 ニトロ、 シァノ、 ハロゲ ン化されていてもよい アルキル、 ハロゲン化されていてもよい C 3 _ 6シク 口アルキル、 ハロゲン化されていてもよい (^ アルコキシ、 ハロゲン化されて いてもよい（^ アルキルチオ、 ヒドロキシ、 ァミノ、 モノー ^— 6アルキルァ ミノ （例、 メチルァミノ、ェチルァミノ、 プロピルァミノ、イソプロピルアミノ、 プチルァミノなど） 、 ジー C卜 6アルキルアミノ (例、 ジメチルァミノ、 ジェチ ルァミノ、 ジプロピルァミノ、 ジブチルァミノ、 ェチルメチルァミノなど） 、 ホ ルミル、 力ルポキシ、 力ルバモイル、 ハロゲン化されていてもよいじェ アルキ ルー力ルポニル、 アルコキシ—カルポニル （例、 メトキシカルポニル、 ェ トキシカルポニル、プロポキシ力ルポニル、 t e r t 一ブトキシカルボニルなど）、 モノー アルキル一力ルバモイル （例、 メチルカルバモイル、 エヂルカルバ モイルなど）、 ジー（^— 6アルキル一力ルバモイル（例、 ジメチルカルバモイル、 ジェチルカルバモイル、 ェチルメチルカルバモイルなど） 、 ハロゲン化されてい てもよい Cェ アルキルスルホニル、 ホルミルァミノ、 ハロゲン化されていても よい アルキル一カルボキサミド、 アルコキシ一カルボキサミド（例、 メトキシカルポキサミド、エトキシカルポキサミド、プロポキシ力ルポキサミド、 ブトキシカルポキサミドなど） 、 アルキルスルホニルァミノ （例、 メチル スルホニルァミノ、 ェチルスルホニルァミノなど） 、 （^— 6アルキル一力ルポ二 ルォキシ （例、 ァセトキシ、 プロパノィルォキシなど） 、 （：ト 6アルコキシ一力 ルポニルォキシ （例、 メトキシカルポニルォキシ、 エトキシカルポニルォキシ、 プロポキシ力ルポニルォキシ、 ブトキシカルポニルォキシなど） 、 モノー C i - e アルキル一力ルバモイルォキシ （例、 メチルカルバモイルォキシ、 ェチルカルバ モイルォキシなど） 、 ジ一 アルキル一力ルバモイルォキシ （例、 ジメチル 力ルバモイルォキシ、 ジェチルカルバモイルォキシなど） などが 1ないし 5個挙 げられる。
前記 「置換基を有していてもよい 5ないし 7員飽和環状ァミノ」 の 「5ないし 7員飽和環状ァミノ」 としては、 例えば、 モルホリノ、 チオモルホリノ、 ピペラ ジン一 1 一ィル、 ピペリジノ、 ピロリジン一 1一ィル、 へキサメチレンイミンー 1ーィルなどが挙げられる。
「置換基を有していてもよい 5ないし 7員飽和環状ァミノ」 の 「置換基」 とし ては、 例えば、 6アルキル、 置換基を有していてもよい C 6 _ 1 4ァリール、 置 換基を有していてもよい C 7— 1 9ァラルキル、置換基を有していてもよい 5ないし 1 0員芳香族複素環基、置換基を有していてもよい 。ァリール一力ルポニル、 ハロゲン化されていてもよい アルキル一力ルポニル、 ハロゲン化されてい てもよい アルキルスルホニルなどが 1ないし 3個挙げられる。
「置換基を有していてもよい C 6— 1 4ァリール」 の 「C 6 _ 1 4ァリ一ル」 として は、 例えば、 フエニル、 1一ナフチルまたは 2—ナフチルなどのナフチル、 2— ィンデニルなどのィンデニル、 2—アンスリルなどのアンスリルなどが挙げられ る。 好ましくはフエニルなどである。
「置換基を有していてもよい c 7_ 1 9ァラルキル」 の 「c 7_ 1 9ァラルキル」 と しては、 例えば、 ベンジル、 フエネチル、 ジフエニルメチル、 トリフエ二ルメチ ル、 1 一ナフチルメチル、 2一ナフチルメチル、 2 , 2—ジフエニルェチル、 3 一フエニルプロピル、 4一フエニルブチル、 5—フエ二ルペンチルなどが挙げら れる。 好ましくはべンジルなどである。
「置換基を有していてもよい 5ないし 1 0員芳香族複素環基」 の 「5ないし 1
0員芳香族複素環基」 としては、 例えば 2—， 3—または 4一ピリジルなどのピ リジル、 1一， 2—または 3—インドリルなどのインドリル、 2—または 3—チ ェニルなどのチェニルなどが挙げられる。 好ましくは、 2—， 3—または 4ーピ リジルなどのピリジルなどである。
「置換基を有していてもよい C e— i。ァリ一ルー力ルポニル」 の 「C 6— 1 0ァリ
—ルー力ルポニル」 としては、 例えば、 ベンゾィル、 1一ナフトイル、 2—ナフ トイルなどである。 これらの 「置換基を有していてもよい c 6— 1 4ァリール」 、 「置換基を有してい てもよい C 7_ 1 9ァラルキル」、 「置換基を有していてもよい 5ないし 1 0員芳香 族複素環基」 および 「置換基を有していてもよい 。ァリール—力ルポニル」 がそれぞれ有していてもよい 「置換基」 としては、 例えば、 ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 （^ _ 3アルキレンジォキシ （例、 メチレン ジォキシ、 エチレンジォキシなど） 、 ニトロ、 シァノ、 ハロゲン化されていても よい C uアルキル、 ハロゲン化されていてもよい C 3 _ 6シクロアルキル、 ハロ ゲン化されていてもよい C ^ 6アルコキシ、 ハロゲン化されていてもよい C 卜 6 アルキルチオ、 ヒドロキシ、 ァミノ、 モノー アルキルアミノ （例、 メチル ァミノ、 ェチルァミノ、 プロピルアミノ、 イソプロピルァミノ、 プチルァミノな ど） 、 ジ— 6アルキルアミノ （例、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 ジブ 口ピルァミノ、 ジブチルァミノ、 ェチルメチルァミノなど） 、 ホルミル、 力ルポ キシ、力ルバモイル、ハロゲン化されていてもよい アルキル一力ルポニル、 6アルコキシ一力ルポニル（例、メトキシカルポニル、エトキシカルポニル、 プロポキシ力ルポニル、 t e r t —ブトキシカルポニルなど） 、 モノー 6ァ ルキル一力ルバモイル (例、 メチルカルバモイル、 ェチルカルバモイルなど） 、 ジー C 6アルキル一力ルバモイル （例、 ジメチルカルバモイル、 ジェチルカル バモィル、 ェチルメチルカルバモイルなど） 、 ハロゲン化されていてもよい C 6アルキルスルホニル、 ホルミルァミノ、ハロゲン化されていてもよい（^ - 6アル キル一力ルポキサミド、 アルコキシ一力ルポキサミド （例、 メトキシカル ポキサミド、 エトキシカルボキサミド、 プロポキシカルボキサミド、 ブトキシカ ルポキサミドなど） 、 アルキルスルホニルァミノ （例、 メチルスルホニル ァミノ、ェチルスルホニルァミノなど）、 d— 6アルキル—カルポニルォキシ（例、 ァセトキシ、 プロパノィルォキシなど） 、 アルコキシ一カルボニルォキシ (例、 メ卜キシカルポニルォキシ、 エトキシカルポニルォキシ、 プロポキシカル ポニルォキシ、 ブトキシカルポニルォキシなど） 、 モノー アルキル一カル バモイルォキシ （例、 メチルカルバモイルォキシ、 ェチルカルバモイルォキシな ど） 、 ジー（^— 6アルキル一力ルバモイルォキシ (例、 ジメチルカルバモイルォ キシ、 ジェチルカルバモイルォキシなど） などが 1ないし 5個挙げられる。 前記 A r 1および A r 2で示される 「置換基を有していてもよい芳香族基」 、 お よび A環で示される 「置換基を有していてもよいベンゼン環」 の 「置換基」 とし ての 「ァシル」 、 「ァシルァミノ」 および 「ァシルォキシ」 における 「ァシル」 としては、 ホルミル、 力ルポキシ、 力ルバモイル、 ハロゲン化されていてもよい アルキル—力ルポニル、 C^— 6アルコキシ一力ルポニル （例、 メトキシカ ルポニル、 エトキシカルポニル、 プロポキシ力ルポニル、 t e r t一ブトキシカ ルポニルなど） 、 置換基を有していてもよい 。ァリール一力ルポニル、 置換 基を有していてもよい C 6 ^ 0ァリールォキシ—カルボニル、置換基を有していて もよい 6ァラルキルォキシ一カルボニル、置換基を有していてもよい 5〜 6 員複素環力ルポニル、 モノー — 6アルキル一力ルバモイル、 ジー アルキ ルー力ルバモイル （例、 ジメチルカルバモイル、 ジェチルカルバモイル、 ェチル メチルカルバモイルなど）、置換基を有していてもよい 。ァリール一力ルバ モイル、 置換基を有していてもよい 5〜 6員複素環力ルバモイル、 ハロゲン化さ れていてもよい アルキルスルホニル、 置換基を有していてもよい C 6 _ 1 0ァ リールスルホニルなどであり、 なかでもハロゲン化されていてもよい アル キル一カルボエル、 C アルコキシ一力ルポニル （例、 エトキシカルボニルな ど） 、 置換基を有していてもよい 。ァリール一力ルポニル、 置換基を有して いてもよい C e - i。ァリールスルホニルなどが挙げられる。
前記 「置換基を有していてもよい 。ァリール一力ルポニル」 の 「C 6— 1 0 ァリ一ルー力ルポニル」 としては、 例えば、 ベンゾィル、 1一ナフトイル、 2— ナフトイルなどが挙げられる。
前記 「置換基を有していてもよい ： 。ァリールォキシ一力ルポニル」 の 「C 6 _ 1 Qァリールォキシ一カルボニル」 としては、 例えば、 フエノキシカルボニルな どが挙げられる。
前記「置換基を有していてもよい C 6ァラルキルォキシ一力ルポニル」の「C 7 _ 1 6ァラルキルォキシ一力ルポニル」 としては、 例えば、 ベンジルォキシカルポ ニル、 フェネチルォキシ力ルポニルなどが挙げられる。
前記 「置換基を有していてもよい 5〜6員複素環力ルポニル」 の 「5〜6員複 素環カルボニル」 としては、 例えば、 ニコチノィル、 イソニコチノィル、 2—テ ノィルまたは 3—テノィルなどのテノィル、 2—フロイルまたは 3 —フロイルな どのフロイル、 モルホリノカルボニル、 ピペリジノカルボニル、 ピロリジン一 1 ーィルカルポニルなどが挙げられる。
前記 「置換基を有していてもよい。 。ァリ一ルー力ルバモイル」 の 「C 6— 。ァリール一力ルバモイル j としては、 例えば、 フエ二ルカルバモイル、 1—ナ フチルカルバモイル、 2—ナフチルカルバモイルなどが挙げられる。
前記 「置換基を有していてもよい 5〜6員複素環力ルバモイル」 の 「5〜6員 複素環カルパモイル」 としては、 例えば、 2—ピリジルカルバモイル、 3 _ピリ ジルカルバモイルまたは 4一ピリジルカルバモイルなどのピリジルカルバモイル、 2—チェ二ルカルバモイルまたは 3 —チェ二ルカルバモイルなどのチェニルカル バモイルなどが挙げられる。
前記 「置換基を有していてもよい C 6— 1 (3ァリールスルホニル」 の 「(： 6 _ i。ァ リールスルホニル」 としては、 例えば、 ベンゼンスルホニル、 1 一ナフ夕レンス ルホニル、 2—ナフタレンスルホニルなどが挙げられる。
これら 「置換基を有していてもよい 。ァリール一力ルポ二ル」 、 「置換基 を有していてもよい C 6— 1 0ァリールォキシ一力ルポニル」、 「置換基を有してい てもよい C 7— 1 6ァラルキルォキシ一力ルポニル」、 「置換基を有していてもよい 5〜6員複素環力ルポニル」、 「置換基を有していてもよい 。ァリール一力 ルバモイル」 、 「置換基を有していてもよい 5〜6員複素環力ルバモイル」 およ び「置換基を有していてもよい 。ァリールスルホニル」 の 「置換基」 として は、 ハロゲン原子、 アルキレンジォキシ、 ニトロ、 シァノ、 ハロゲン化さ れていてもよい アルキル、 ハロゲン化されていてもよい アルコキシ、 ハロゲン化されていてもよい（^— 6アルキルチオ、 ヒドロキシ、 ァミノ、 モノー アルキルァミノ、 ジー アルキルァミノ、 ホルミル、 力ルポキシ、 力 ルバモイル、 ハロゲン化されていてもよい アルキル一力ルポニル、 （^ _ 6 アルコキシ一力ルポニル、 モノー (3 ^ 6アルキル一力ルパモイル、 ジー 一 6ァ ルキル一力ルバモイル、ハロゲン化されていてもよい（^ アルキルスルホニル、 ホルミルァミノ、ハロゲン化されていてもよい — 6アルキル—力ルポキサミド、 アルコキシ一力ルポキサミド、 アルキルスルホニルァミノ、 アルキル一力ルポニルォキシ、 6アルコキシ一力ルポニルォキシ、モノ—
—6アルキル一力ルバモイルォキシおよびジー - 6アルキル一力ルパモイルォキ シから選ばれる置換基 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個が挙げられ、 なか でも、 ハロゲン原子、 ハロゲン化されていてもよい C アルキル、 ハロゲン化 されていてもよい アルコキシなどが好ましい。
前記 A r 1および A r 2で示される 「置換基を有していてもよい芳香族基」 、 お よび A環で示される 「置換基を有していてもよいベンゼン環」 の 「置換基」 とし ての 「ァシルァミノ J としては、 例えば、 前記 「置換基を有していてもよい芳香 族基」 の 「置換基」 において詳述した 「ァシル」 で 1ないし 2個置換されたアミ ノが挙げられ、 好ましくは、 ホルミルァミノ、 ハロゲン化されていてもよい。卜
6アルキル一力ルポキサミド、 置換基を有していてもよい C 6— 1 ()ァリ一ルーカル ポキサミド （例、 フエ二ルカルポキサミド、 ナフチルカルポキサミドなど） 、 C
^ 6アルコキシ一力ルポキサミド （例、 メトキシカルボキサミド、 エトキシカル ボキサミド、 プロポキシカルボキサミド、 ブトキシカルボキサミドなど） 、 （ 卜 6アルキルスルホニルアミノ (例、 メチルスルホニルァミノ、 エヂルスルホニル ァミノなど） などが挙げられる。
前記 A r 1および A r 2で示される 「置換基を有していてもよい芳香族基」 、 お よび A環で示される 「置換基を有していてもよいベンゼン環」 の 「置換基」 とし ての 「ァシルォキシ」 としては、 例えば、 前記 「置換基を有していてもよい芳香 族基」 の 「置換基」 において詳述した 「ァシル」 1個で置換されたォキシが挙げ られ、 好ましくは、 C 6アルキル一カルボニルォキシ (例、 ァセトキシ、 プロ パノィルォキシなど）、置換基を有していてもよい C 6 _ 1 0ァリール一力ルポニル ォキシ （例、 ベンゾィルォキシ、 1 一ナフ卜ィルォキシ、 2—ナフトイルォキシ など）、 アルコキシ一力ルポニルォキシ（例、 メトキシカルポニルォキシ、 エトキシカルポニルォキシ、 プロポキシ力ルポニルォキシ、 ブトキシカルポニル ォキシなど） 、 モノー アルキル—力ルバモイルォキシ （例、 メチルカルバ モイルォキシ、 ェチルカルバモイルォキシなど） 、 ジ— アルキル—力ルバ モイルォキシ （例、 ジメチルカルバモイルォキシ、 ジェチルカルバモイルォキシ など） 、 置換基を有していてもよい C 6— 1 Q 7リール—力ルバモイルォキシ （例、 フエ二ルカルバモイルォキシ、 ナフチルカルバモイルォキシなど） 、 ニコチノィ ルォキシなどが挙げられる。
上記化合物中、 A r 1としては、 置換基を有していてもよいフエニル基または 置換基を有していてもよいキノリル基が好ましく、 置換基を有していてもよいフ ェニル基がより好ましく、 ハロゲン原子、 アルキレンジォキシ基、 ハロゲ ン化されていてもよい（^— 6アルキル基またはハロゲン化されていてもよい 6アルコキシ基で置換されていてもよいフエニル基が特に好ましい。
A r 2としては、 置換基を有していてもよい単環式芳香族基が好ましく、 それ ぞれ置換基を有していてもよいフエニル基、 フリル基、 チェニル基またはピリジ ル基がより好ましく、 ハロゲン原子、 アルキレンジォキシ基、 ハロゲン化 されていてもよい C アルキル基またはハロゲン化されていてもよい C ト 6ァ ルコキシ基でそれぞれ置換されていてもよいフエニル基、 フリル基、 チェニル基 またはピリジル基が特に好ましく、 3， 4ージメトキシフェニル基が最も好ましい。
A環としては、 無置換のベンゼン環が好ましい。
Xとしては、 N R 5 ( R 5は上記と同意義を示す。 ） が好ましい。
Yとしては、 C Hが好ましい。
上記化合物の塩としては薬学的に許容される塩が好ましく、 例えば、 無機塩基 との塩、 有機塩基との塩、 無機酸との塩、 有機酸との塩、 塩基性または酸性アミ ノ酸との塩などが挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、 例えば、 ナトリウム塩、 カリウム塩など のアルカリ金属塩；カルシウム塩、 マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩； ならびにアルミニウム塩、 アンモニゥム塩などが挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、 例えば、 トリメチルァミン、 トリェチル ァミン、 ピリジン、 ピコリン、 エタノールァミン、 ジエタノールァミン、 トリエ どとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、 例えば、 塩酸、 臭化水素酸、 硝酸、 硫酸、 リン酸などとの塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、 例えば、 ギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 フマール酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイン酸、 クェン酸、 コハク酸、 リンゴ酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 P-トルエンスルホン酸などとの塩が挙 げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、 例えば、 アルギニン、 リジン、 ォ ルニチンなどとの塩が挙げられ、 酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、 例え ば、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
上記化合物のプロドラッグは、 生体内における生理条件下で酵素や胃酸等によ る反応により上記化合物に変換する化合物、 すなわち酵素的に酸化、 還元、 加水 分解等を起こして上記化合物に変化する化合物、 胃酸等により加水分解などを起 こして上記化合物に変化する化合物をいう。上記化合物のプロドラッグとしては、 上記化合物のァミノ基がァシル化、 アルキル化、 りん酸化された化合物 （例、 上 記化合物のァミノ基がエイコサノィル化、 ァラニル化、 ペンチルァミノ力ルポ二 ル化、 （5—メチルー 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4一ィル） メトキシ カルポニル化、 テトラヒドロフラエル化、 テトラヒドロビラ二ル化、 ピロリジル メチル化、 ピバロィルォキシメチル化、 t e r t—ブチル化された化合物など） ； 上記化合物の水酸基がァシル化、 アルキル化、 りん酸化、 ほう酸化された化合物 (例、 上記化合物の水酸基がァセチル化、 パルミトイル化、 プロパノィル化、 ピ パロィル化、 サクシ二ル化、 フマリル化、 ァラニル化、 ジメチルアミノメチルカ ルポニル化、 テトラヒドロビラニル化された化合物など） ；上記化合物の力ルポ キシル基がエステル化、 アミド化された化合物 （例、 上記化合物の力ルポキシル 基がェチルエステル化、 フヱニルエステル化、 カルボキシメチルエステル化、 ジ メチルァミノメチルエステル化、 ビバロイルォキシメチルエステル化、 エトキシ カルボニルォキシェチルエステル化、 フタリジルエステル化、 （5—メチルー 2 一ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4一ィル） メチルエステル化、 シクロへキシ ルォキシカルポニルェチルエステル化、 メチルアミド化された化合物など） ；等 が挙げられる。 これらの化合物は公知の方法によって上記化合物から製造するこ とができる。
また、 上記化合物は、 同位元素 （例、 ¾， 14C, 35S， 125Iなど） などで標識されて いてもよい。 さらに、 上記化合物は、 無水物であっても、 水和物であってもよい。
上記化合物の製造法について以下に述べる。
以下の製法説明は、 上記化合物のみならず、 その塩およびそのプロドラッグに も適用されるが、 以下の説明では単に上記化合物と略称することもある。 また、 上記化合物の製造において用いられる各化合物についても、 例えば、化合物（II) と略称した場合であっても、 その塩も含むものとする。
上記化合物は、 公知の手段を用いて、 例えば以下の製造法で示される方法など により製造できる。
このようにして得られる上記化合物は、 反応混合物から公知の手段、 例えば、 溶媒抽出、 濃縮、 中和、 濾過、 結晶化、 再結晶、 カラムクロマトグラフィー、 高 速液体クロマトグラフィ一、 再結晶などによって目的物を高純度で反応溶液から 単離 ·精製できる。
上記化合物は水和物であっても無水和物であってもよい。 該水和物としては 1 水和物、 0 . 5水和物、 2水和物などがあげられる。
また、 上記化合物は同位元素 （例、 3 H、 1 4 C、 3 5 S、 1 2 5 Iなど） などで標 識されていてもよい。
本発明の上記化合物またはその塩が不斉炭素を有する場合、 得られた光学活性 体の混合物 （ラセミ体） は慣用の光学分割手段、 例えば、 光学活性酸 （例、 カン ファースルホン酸など） または光学活性塩基 （例、 1 一メチルベンジルァミンな ど） との塩を生成させる方法や、 各種クロマトグラフィー （例、 光学活性カラム を用いる液体クロマトグラフィーなど） 、 分別再結晶などの分離手段によってそ れぞれの光学活性体に分割することができる。
「室温」 は通常 0ないし 3 0 を示す。
製造法に記載されている化学構造式中の各記号は、 特記しない限り前記と同意 義を示す。 .
本明細書中、 「脱離基」は、ハロゲン原子（例、クロ口、プロモ、 ョ一ドなど）、 ハロゲン化されていてもよい アルキルスルホニルォキシ （例、 メタンスル ホニルォキシ、 ェタンスルホニルォキシ、 トリフルォロメタンスルホニルォキシ など） 、 置換基を有していてもよい C 6— 1 0ァリ一ルスルホニルォキシ、 ヒドロキ シなどを示す。
該「置換基を有していてもよい C 6 _ 1 Qァリールスルホニルォキシ」の「置換基」 としては、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよい（^ _ 6アルキルまたは _ 6アルコキシなどが 1ないし 3個挙げられる。 「置換基を有していてもよい C 6 — i 0ァリ一ルスルホニルォキシ Jの具体例としては、ベンゼンスルホニルォキシ、 p—トルエンスルホニルォキシ、 1一ナフ夕レンスルホニルォキシ、 2一ナフタ レンスルホニルォキシなどが挙げられる。
本明細書中、 「塩基」 は、
1 ) 例えば、 アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物 （例、 水素化リ チウム、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 水素化カルシウムなど） 、 アル力 リ金属またはアルカリ土類金属のアミド類 （例、 リチウムアミド、 ナトリウムァ ミド、 リチウムジイソプロピルアミド、 リチウムジシクロへキシルアミド、 リチ キサメチルジシラジドなど） 、 アルカリ金属またはアルカリ土類金属の低級アル コキシド （例、 ナトリウムメ卜キシド、 ナトリウムエトキシド、 カリウム t e r t一ブトキシドなど） などの強塩基；
2 ) 例えば、 アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物 （例、 水酸化ナ トリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リチウム、 水酸化バリウムなど） 、 アルカリ 金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩 （例、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭 酸セシウムなど） 、 アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸水素塩 （例、 炭 酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウムなど） などの無機塩基；または、
3 ) 例えば、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモ ルホリン、 ジメチルァミノピリジン、 D B U ( 1 , 8—ジァザビシクロ 〔5 . 4 . 0〕 ゥンデス一 7—ェン） 、 D B N ( 1， 5—ジァザビシクロ 〔4 . 3 . 0〕 ノ ンー 5—ェン） などのアミン類、 例えばピリジン、 イミダゾール、 2 , 6—ルチ ジンなどの塩基性複素環化合物などの有機塩基などを示す。
本明細書記載の反応、例えば、アルキル化反応、加水分解反応、アミノ化反応、 エステル化反応、 アミド化反応、 エステル化反応、 エーテル化反応、 酸化反応、 還元反応などは公知の方法を用いる。 その例としてはォ一ガニック ファンクシ ョナル グループ プレパレーシヨンズ （ORGAN I C FUNCT I ONA L GROUP PREPARAT I ONS)第 2版、アカデミックプレス社（A CADEM I C PRES S, I NC. ) 1989年刊等に記載の方法などが 挙げられる。
また、 本発明では、 上記式 （I) で示される化合物もしくはその塩またはその プロドラッグが用いられる。
R R2、 R3、 R4および R5で示される置換基を有していてもよい低級アル キル基の 「低級アルキル基」 としては、 例えば、 C^— 6アルキル （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 s e c—ブチル、 t e r t一プチル、ペンチル、へキシルなど）などが挙げられる。好ましくはメチル、 ェチル、 プロピルである。
上記式 （I) で示される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグにおい て、 上記式 （I) 中、 R1 R2、 R3、 R4および R5で示される 「置換基を有し ていてもよい低級アルキル基」 の 「置換基」 の説明は、 上記の可溶性べ一夕 -ァ ミロイド前駆蛋白質分泌促進作用およびアポトーシス阻害作用を有する化合物も しくはその塩またはそのプロドラッグの説明において、 R3、 R4および R 5で示 される 「置換基を有していてもよい低級アルキル基」 の 「置換基」 として説明し たのと同様である。
上記式 （I) 中、 R1および R2が結合して隣接する炭素原子とともに 4ないし 7員環を形成したものとしては、 式
Figure imgf000045_0001
[式中、 各記号は前記と同義を表す。 ]
で表わされる化合物などが挙げられる。
R 1としては水素原子が好ましく、 R 2としては水素原子または置換基を有して いてもよい低級アルキル基が好ましく、 より好ましくは — 6アルキル基、 さら に好ましくはメチル基などが用いられる。
Xとしては好ましくは N R 5 (R 5は上記と同意義を示す。 ) が、 Yとしては好 ましくは C Hが用いられる。
A r 1および A r 2はそれぞれ置換基を有していてもよい芳香族基を示す。
上記式 （I ) で示される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグにおい て、 上記式 （I ) 中、 A r 1および A r 2で示される 「置換基を有していてもよい 芳香族基」 の 「芳香族基」 の説明は、 上記の可溶性ベータ ·アミロイド前駆蛋白 質分泌促進作用およびアポ卜一シス阻害作用を有する化合物もしくはその塩また はそのプロドラッグの説明において、 A r 1および A r 2で示される 「置換基を有 していてもよい芳香族基」 の 「芳香族基」 として説明したのと同様である。
上記したなかでも、 A r 1および A r 2で示される芳香族基としては、 例えば、 ( 1 ) フエニル、 2—または 3—チェニルなどのチェニル、 2—または 3—フリ ルなどのフリル、 2—， 3—または 4—ピリジルなどのピリジルなどの単環式芳 ( 2 ) 2—， 3—または 4—ビフエ二リルなどのビフエ二リル、 3— （1一ナフ チル） 一 1 , 2 , 4—ォキサジァゾ一ルー 5—ィルまたは 3— （2—ナフチル） 一 1 , 2 , 4一ォキサジァゾ一ルー 5—ィルなどのナフチル置換ォキサジァゾリ ル、 3— （2—ベンゾフラニル） 一 1 , 2， 4一ォキサジァゾ一ルー 5—^ Γルな どのべンゾフラエル置換ォキサジァゾリル、 3—フエ二ルー 1， 2， 4一ォキサ ジァゾ一ルー 5—ィルなどのフエニル置換ォキサジァゾリル、 3— （2—べンズ ォキサゾリル） 一 1， 2， 4一ォキサジァゾ一ルー 2—ィルなどのベンズォキサ ゾリル置換ォキサジァゾリル、 3— （3—インドリル） 一 1， 2， 4一才キサジ ァゾール— 2—ィルまたは 3— （2—^ Γンドリル） — 1， 2， 4—ォキサジァゾ 一ルー 2—ィルなどのインドリル置換ォキサジァゾリル、 4一フエ二ルチアゾー ルー 2—ィルなどのフエニル置換チアゾリル、 4一 （2—ベンゾフラニル） チア ゾールー 2—ィルなどのベンゾフラニル置換チアゾリル、 4一フエ二ルー 1， 3 —ォキサゾ一ルー 5—ィルなどのフエニル置換ォキサゾリル、 4一 （2—チェ二 ル） フエニルなどのチェニル置換フエニル、 4一 （3—ピリジル） フエニルなど のピリジル置換フエニル、 4一 （2—ナフチル） フエニルなどのナフチル置換フ ェニル、 4 , 4 '―テルフエ二リルなどのテルフエ二リルなどの環集合芳香族基、
( 3 ) 2 - , 3—または 4—キノリルなどのキノリル、 1一， 2—または 3—ィ ンドリルなどのィンドリルなどの縮合芳香族基などが好ましい。
A r 1で示される芳香族基としては、 例えば、 フエニルなどの単環式芳香族基 など、 2—キノリル、 3—キノリルまたは 4一キノリルなどのキノリルなどの縮 合芳香族基がより好ましく、 特にフエニルが好ましく用いられる。
A r 2で示される芳香族基としては、 例えば、 フエニル、 2—または 3—チェ ニルなどのチェニル、 2—または 3—フリルなどのフリル、 2—, 3—または 4 ―ピリジルなどのピリジルなどの単環式芳香族基などがより好ましい。
上記式 （I ) で示される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグにおい て、 上記式 （I ) 中、 A r 1および A r 2で示される 「置換基を有していてもよい 芳香族基」 、 「置換基を有していてもよい単環式芳香族基」 、 「置換基を有して いてもよいフエニル基」 、 A r 2で示される 「置換基を有していてもよいフエ二 ル基、 フリル基、 チェニル基またはピリジル基」 および A環で示される 「置換基 を有していてもよいベンゼン環」 の 「置換基」 の説明は、 上記の可溶性べ一夕 · アミロイド前駆蛋白質分泌促進作用およびアポト一シス阻害作用を有する化合物 もしくはその塩またはそのプロドラッグの説明において、 A r 1および A r 2で示 される 「置換基を有していてもよい芳香族基」 、 「置換基を有していてもよい単 環式芳香族基」 、 「置換基を有していてもよいフエニル基」 、 A r 1で示される 「置換基を有していてもよいフエニル基または置換基を有していてもよいキノリ ル基」 、 A r 2で示される 「置換基を有していてもよいフエニル基、 フリル基、 チェニル基またはピリジル基」 および A環で示される 「置換基を有していてもよ いベンゼン環」 の 「置換基」 として説明したのと同様である。
上記式 （I ) で表される化合物中、 R 1としては、 水素原子が好ましい。
R 2としては、 水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキル基が好 ましく、 水素原子または アルキル基がより好ましく、 メチル基が特に好ま しい。
A r 1としては、 置換基を有していてもよいフエニル基または置換基を有して いてもよいキノリル基が好ましく、 置換基を有していてもよいフエニル基がより 好ましく、 ハロゲン原子、 C i 3アルキレンジォキシ基、 ハロゲン化されていて もよい Cト6アルキル基またはハロゲン化されていてもよい C i _ 6アルコキシ基 で置換されていてもよいフエニル基が特に好ましい。
A r 2としては、 置換基を有していてもよい単環式芳香族基が好ましく、 それ ぞれ置換基を有していてもよいフエニル基、 フリル基、 チェニル基またはピリジ ル基がより好ましく、 ハロゲン原子、 アルキレンジォキシ基、 ハロゲン化 されていてもよい（^ アルキル基またはハロゲン化されていてもよい C ァ ルコキシ基でそれぞれ置換されていてもよいフエニル基、 フリル基、 チェニル基 またはピリジル基が特に好ましく、 3， 4ージメトキシフエニル基が最も好ましい。
A環としては、 無置換のベンゼン環が好ましい。
Xとしては、 N R 5 (R 5は上記と同意義を示す。 ） が好ましい。
Yとしては、 C Hが好ましい。
また、 上記式 （I ) で表される化合物中、 特に、 R 1が水素原子、 R 2がメチル 基、 A r 1が置換基を有していてもよいフエニル基、 A r 2が 3, 4—ジメトキシフ ェニル基、 A環が無置換のベンゼン環、 Xが N R 5 ( R 5は上記と同意義を示す。 )、 Yが C Hである化合物が好ましく用いられる。
上記式 （I ) で表わされる化合物 （以下、 化合物 （I ) と略称する場合がある） の塩としては薬学的に許容される塩が好ましく、 例えば、 無機塩基との塩、 有機 塩基との塩、 無機酸との塩、 有機酸との塩、 塩基性または酸性アミノ酸との塩な どが挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、 例えば、 ナトリウム塩、 カリウム塩など のアルカリ金属塩；カルシウム塩、 マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩； ならびにアルミニウム塩、 アンモニゥム塩などが挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、 例えば、 トリメチルァミン、 トリェチル ァミン、 ピリジン、 ピコリン、 エタノールァミン、 ジエタノールァミン、 トリエ 夕ノールァミン、 ジシクロへキシルァミン、 Ν'， Ν'-ジベンジルエチレンジァミンな どとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、 例えば、 塩酸、 臭化水素酸、 硝酸、 硫酸、 リン酸などとの塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、 例えば、 ギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 フマール酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイン酸、 クェン酸、 コハク酸、 リンゴ酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 Ρ-トルエンスルホン酸などとの塩が挙 げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、 例えば、 アルギニン、 リジン、 ォ ルニチンなどとの塩が挙げられ、 酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、 例え ば、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
化合物 （I ) のプロドラッグは、 生体内における生理条件下で酵素や胃酸等に よる反応により化合物 （I ) に変換する化合物、 すなわち酵素的に酸化、 還元、 加水分解等を起こして化合物 （I ) に変化する化合物、 胃酸等により加水分解な どを起こして化合物 ( I ) に変化する化合物をいう。 化合物 （I ) のプロドラッ グとしては、 化合物 （I ) のァミノ基がァシル化、 アルキル化、 りん酸化された 化合物 （例、 化合物 （I ) のァミノ基がエイコサノィル化、 ァラニル化、 ペンチ ルァミノカルポニル化、 （5—メチルー 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4 一ィル） メトキシカルポニル化、 テトラヒドロフラニル化、 テトラヒドロピラニ ル化、 ピロリジルメチル化、 ビバロイルォキシメチル化、 t e r t—ブチル化さ れた化合物など） ；化合物 （I ) の水酸基がァシル化、 アルキル化、 りん酸化、 ほう酸化された化合物 （例、 化合物 （I ) の水酸基がァセチル化、 パルミトイル 化、 プロパノィル化、 ビバロイル化、 サクシ二ル化、 フマリル化、 ァラニル化、 ジメチルアミノメチルカルポニル化、 テ卜ラヒドロピラニル化された化合物な ど） ；化合物（I ) の力ルポキシル基がエステル化、 アミド化された化合物（例、 化合物 （I ) の力ルポキシル基がェチルエステル化、 フエニルエステル化、 カル ポキシメチルエステル化、 ジメチルァミノメチルエステル化、 ピバロィルォキシ メチルエステル化、 エトキシカルポニルォキシェチルエステル化、 フタリジルェ ステル化、 ( 5—メチルー 2—才キソ— 1， 3—ジォキソレン一 4 _ィル） メチ ルエステル化、 シクロへキシルォキシカルポニルェチルエステル化、 メチルアミ ド化された化合物など） ；等が挙げられる。 これらの化合物は公知の方法によつ て化合物 （I ) から製造することができる。
また、 化合物 （I ) は、 同位元素 （例、 ¾ 1 C, 35S，125Iなど） などで標識され ていてもよい。
さらに、 化合物 （I ) は、 無水物であっても、 水和物であってもよい。
化合物 （I ) の製造法について以下に述べる。
以下の製法説明は、 化合物 （I ) のみならず、 その塩にも適用されるが、 以下 の説明では単に化合物 （I ) と略称することもある。 また、 化合物 （I ) の製造 において用いられる各化合物についても、 例えば、 化合物 （Γ ) と略称した場合 であっても、 その塩も含むものとする。
化合物 （I ) は、 公知の手段を用いて、 例えば以下の製造法で示される方法な どにより製造できる。
このようにして得られる化合物（I )は、反応混合物から公知の手段、例えば、 溶媒抽出、 濃縮、 中和、 濾過、 結晶化、 再結晶、 カラムクロマトグラフィー、 高 速液体クロマ卜グラフィー、 再結晶などによって目的物を高純度で反応溶液から 単離 ·精製できる。 化合物 （I) は水和物であっても無水和物であってもよい。 該水和物としては 1水和物、 0. 5水和物、 2水和物などがあげられる。
また、 化合物 （I) は同位元素 （例、 3H、 14C、 35S、 125； [など） などで 標識されていてもよい。
本発明の化合物（I) またはその塩が不斉炭素を有する場合、得られた光学活性 体の混合物 （ラセミ体） は慣用の光学分割手段、 例えば、 光学活性酸 （例、 カン ファースルホン酸など） または光学活性塩基 （例、 1—メチルベンジルァミンな ど） との塩を生成させる方法や、 各種クロマトグラフィー （例、 光学活性カラム を用いる ί夜体クロマトグラフィーなど） 、 分別再結晶などの分離手段によってそ れぞれの光学活性体に分割することができる。
「室温」 は通常 0ないし 30°Cを示す。
製造法に記載されている化学構造式中の各記号は、 特記しない限り前記と同意 義を示す。
以下に化合物 （I) の具体的な製造法を示す。
製造法 1
化合物（I)は通常、 下記の製造法 1の方法にて製造可能である。 化合物（Γ) は 公知の方法、 例えば、 Bulletin of the Chemical Society of Japan, 4 巻 2885- 2894頁（1969)や Can. J. 匪. 52巻（1974年）記載の方法あるいは該報告引 用の方法により製造出来る。
Figure imgf000050_0001
( ) (I)
[式中、 各記号は前記と同義を表す。 ]
製造法 1記載の反応はアミド化反応であり、 脱水縮合剤を用いる方法と力ルポ ンキシを一旦その反応性誘導体に変換後に縮合させる方法などにより行うことが できる。
i) 脱水縮合剤を用いる方法
化合物（Γ )またはその塩、 1当量〜 5当量の、 式
A r 2 - C O O H (Γ ' )
[式中、 A r 2は前記と同義を表す。 ] で表わされる化合物、 および 1当量〜 2当 量の脱水縮合剤を不活性溶媒中、 室温下、 10時間〜 24時間反応させる。必要に応 じ、. 1当量〜 1. 5当量の 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル (H0BT)、 および/また は触媒量〜 5 当量の塩基 (例、 卜リエチルァミン、 4ージメチルァミノピリジンな ど）を添加して反応を行ってもよい。
該 「脱水縮合剤」 としては、 例えばジシクロへキシルカルポジイミド（DCC)、 1 ーェチルー 3—（3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド 塩酸塩 (WSC)などが 挙げられる。 中でも WSCが好ましい。
不活性溶媒としては、 例えば、 二トリル系溶媒（好ましくはァセトニトリル）、 アミド系溶媒（好ましくはジメチルホルムアミド （DMF) )、 ハロゲン化炭化水素 系溶媒 (好ましくはジクロロメタン）、エーテル系溶媒（好ましくはテトラヒドロフ ラン（THF))などの単独またはこれらの二種以上を混合して用いることができる。 i i)力ルポキシの反応性誘導体を用いる方法
化合物（Γ ' )の反応性誘導体および 1当量〜 5当量 (好ましくは 1当量〜 3当量） の化合物（Γ )を不活性溶媒中、 — 20°C〜50°C (好ましくは室温）、 5分間〜 40時間 (好ましくは 1時間〜 18時間）反応させる。 必要に応じ、 1当量〜 10当量、 好まし くは 1当量〜 3当量の塩基を共存させて反応を行ってもよい。
化合物（Γ ' )の 「反応性誘導体」 としては、 酸ハライド（例、 酸クロリド、 酸ブ ロミドなど）、 混合酸無水物 (例、 C卜 6アルキル一力ルボン酸、 C6_1Dァリール一力 ルボン酸または _6アルキル炭酸との酸無水物など）、 活性エステル (例、 置換基 を有していてもよいフエノール、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾールまたは N—ヒ ドロキシスクシンイミドとのエステルなど）などが挙げられる。該「置換基を有し ていてもよいフエノール」 の 「置換基」 としては、 ハロゲン原子、 ニトロ、 ハロ ゲン化されていてもよい — 6アルキルまたはハロゲン化されていてもよい (^6ァ ルコキシが 1ないし 5個挙げられる。 「置換基を有していてもよいフエノール」 の具体例としては、 フエノール、 ペンタクロロフエノ一ル、 ペン夕フルオロフェ ノール、 p—二トロフエノールなどが挙げられる。反応性誘導体として、酸ハライ ドが好ましい。
「塩基」 として、 水素化ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 水酸化 ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウム、 トリエ チルァミン、 ピリジンなどが好ましい。
不活性溶媒としては、 例えばエーテル系溶媒、 ハロゲン化炭化水素系溶媒、 芳. 香族系溶媒、 二トリル系溶媒、 アミド系溶媒、 ケトン系溶媒、 スルホキシド系溶 媒、 水などを単独またはこれらの二種以上を混合して用いることができる。 中で も、 ピリジン、 ァセトニトリル、 T H F、 ジクロロメタン、 クロ口ホルムなどが 好ましい。 中でも、 ピリジン、 THF 、 ァセトニトリルなどがさらに好ましい。 製造法 2
Xが N R 5、 Yが C Hである化合物（la)は、 化合物（IV)を例えば文献記載の方 法（テトラへドロンレ夕一ズ 38 (15) 2673 (1997) )などにより、 ヒドロキシ基を一 旦反応性置換基に変換した後、 塩基存在下、 化合物（IX)で置換して製造すること ができる。
Figure imgf000052_0001
(la)
[式中、 各記号は前記と同義を表す。 ] 反応性置換基としては、 例えばハロゲン原子 （例、 塩素、 臭素、 ヨウ素など）、 ハロゲン化されていてもよい アルキルスルホニルォキシ （例、 メタンスル ホニルォキシ、 ェ夕ンスルホニルォキシ、 トリフルォロメ夕ンスルホニルォキシ など）、 置換基を有していてもよい 。ァリールスルホニルォキシなどが挙げ られる。
該「置換基を有していてもよい C 。ァリールスルホニルォキシ」における「置 換基」 としては、 例えばハロゲン原子 （例、 塩素、 臭素、 ヨウ素など）、 ハロゲン 化されていてもよい C i— eアルキルまたは アルコキシなどが挙げられる。 置換基の数は、 例えば 1ないし 3個である。 「置換基を有していてもよい C 6 _ 1 (3 ァリ一ルスルホニルォキシ」 の具体例としては、 ベンゼンスルホニルォキシ、 p -トルエンスルホニルォキシ、 1—ナフタレンスルホニルォキシ、 2一ナフタレ ンスルホニルォキシなどが挙げられる。
該 「反応性置換基」 は、 好ましくは、 ハロゲン原子 （例、 塩素、 臭素、 ヨウ素 など）、 メタンスルホニルォキシ、 トリフルォロメタンスルホニルォキシ、 p—ト ルエンスルホニルォキシなどである。
ハロゲン化反応は、例えば化合物（IV)と 1ないし 10当量のハロゲン化剤を、不 活性溶媒中で反応させることにより行われる。
該ハロゲン化剤としては、 例えばチォニルクロリド、 チォニルブロミド、 三塩 化リン、 五塩化リン、 ォキシ塩化リンなどの無機酸ハロゲン化物；塩化水素酸、 臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、 あるいはョードトリメチルシランなどのシ リルハ口ゲン化物が挙げられ、好ましくはョードトリメチルシランが使用される。
「不活性溶媒」 としては、 例えば、 エーテル系溶媒、 ハロゲン化炭化水素系溶 媒、 芳香族系溶媒、 二トリル系溶媒、 アミド系溶媒、 スルホキシド系溶媒などが 挙げられる
反応温度は _20°Cないし 200°C、 好ましくは 0°Cないし 100°Cである。 反応時間 は 0. 1時間ないし 48時間、 好ましくは 1ないし 24時間である。
スルホニル化反応は、 例えば化合物（IV)と 1ないし 5当量の対応するスルホ二 ルハライドとを、塩基の存在下に不活性溶媒中で反応させることにより行われる。 塩基は、好ましくは、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、 卜リエチルァミン、 N—メチルモルホリン、 ピリジンなどである。 塩基の使用量は、 好ましくは 1な いし 10当量である。
「不活性溶媒」 としては、 例えば、 エーテル系溶媒、 ハロゲン化炭化水素系溶 媒、 芳香族系溶媒、 二トリル系溶媒、 アミド系溶媒、 ケトン系溶媒、 スルホキシ ド系溶媒などが挙げられる
反応温度は- 20°Cないし 200°C、 好ましくは 0°Cないし 100°Cである。 反応時間 は 0.1時間ないし 48時間、 好ましくは 1ないし 24時間である。
化合物（IX)は市販のァニリン類、 あるいは新実験化学講座 14巻（111)、 オーガ ニック ファンクショナル グループ プレパレーシヨンズ （ORGAN I C FUNCT I ONAL GROUP P R E P AR AT I〇N S ) 第 2版、 ァカ デミックプレス社（ACADEM I C PRES S, I NC.) 1989年刊； コンプリへンシブ 'オーガニック ' トランスフォーメーション （Co即 rehensive Organic Transformations) VCH Publishers Inc. , 1989年刊等に記載の方法で合 成されたァニリン類などが使用される。 使用量は、 好ましくは 1ないし 10当量 である。
塩基は、 前記のものが使用されるが、 好ましくは、 炭酸カリウム、 炭酸バリゥ ム、 炭酸水素ナトリウム、 トリェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 ピリジン などである。 塩基の使用量は、 好ましくは 1ないし 10当量である。
本反応は不活性溶媒中で行なわれる。 「不活性溶媒」 としては、 例えば、 エーテ ル系溶媒、 ハロゲン化炭化水素系溶媒、 芳香族系溶媒、 二トリル系溶媒、 アミド 系溶媒、 ケトン系溶媒、 スルホキシド系溶媒などが挙げられる
反応温度は- 20°Cないし 200°C、 好ましくは 0°Cないし 50°Cである。 反応時間は 0.1時間ないし 48時間、 好ましくは 1ないし 24時間である。
化合物（IV)は、化合物 (V)を不活性溶媒中、適当な還元剤で還元して製造するこ とができる。
「不活性溶媒」 としては、 例えば、 アルコール系溶媒、 エーテル系溶媒、 ハロ ゲン化炭化水素系溶媒、 芳香族系溶媒、 二トリル系溶媒、 アミド系溶媒、 有機酸 系溶媒などが挙げられる。 これらは、 二種以上を適宜の割合で混合して用いても よい。 なかでも、 メタノール、 エタノール、 などが好ましい。 還元剤としては、 例えば水素化ホウ素ナトリウム、 卜リアセトキシ水素化ホウ 素ナトリウム、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム、 水素化アルミニウムリチウムな どが用いられる。還元剤の使用量は、通常 1ないし 20当量、好ましくは 1ないし 5当量である。
反応温度は、 通常一 20°Cないし 150°C、 好ましくは 0ないし 50°Cである。 反応 時間は、 通常 5分間ないし 24時間、 好ましくは 1ないし 12時間である。
化合物 (V)は化合物 (VI)を製造法 1と同様の方法でァシル化して製造すること ができる。
化合物 (VI)は公知の方法（例えばバイオオーガニック アンド メディシナル ケミストリーレターズ _ 1 0 0 9 ( 1 9 9 9 )に記載の方法など）により製造 することができる。
製造法 3
化合物（la)は、 製造法 1ないし 2で得られた化合物（lb)を不活性溶媒中、 適当 な塩基の存在下、 化合物 R 5 Z (VII) [式中、 Zは前記反応性置換基]と反応して製 造することができる。
Figure imgf000055_0001
[式中、 各記号は前記と同義を表す。 ]
反応性置換基としては、 製造法 1記載のものが使用されるが、 好ましくはハロ ゲン原子、 アルキルスルホニル基、 ァリールスルホニル基などである。
「塩基」 としては、 前記と同様のものが用いられるが、 好ましくは、 炭酸カリ ゥム、炭酸ナトリゥム、水酸化ナトリゥム、水酸化力リゥム、水素化ナトリゥム、 水素化カリウムなどである。
塩基の使用量は、 好ましくは 1ないし 10当量である。 化合物 （VII) は例えば市販の塩化アルキル、 臭化アルキル、 ヨウ化アルキル、 あるいは新実験化学講座 14巻（1)、オーガニック スアンクショナル グループ プレパレーシヨンズ （ORGAN I C FUNCT IONAL GROUP P RE PAR AT I ON S)第 2版、アカデミックプレス社（A C AD EM I C P RES S, I NC.) 1989年刊；コンプリへンシブ 'オーガニック ' トラン スフォ一メ一シヨン (Comprehensive Organic Transformations) VCH Publishers Inc. , 1989年刊等に記載の方法などにより合成されたものが使用される。
使用量は、 好ましくは 1ないし 20当量である。
「不活性溶媒」 としては、 例えば、 アルコール系溶媒、 エーテル系溶媒、 ハロ ゲン化炭化水素系溶媒、 芳香族系溶媒、 二トリル系溶媒、 アミド系溶媒、 ケトン 系溶媒、 スルホキシド系溶媒、 などが挙げられる。 これらは、 二種以上を適宜の 割合で混合して用いてもよい。 なかでも、 ァセトニトリル、 DMF、 DMS0、 ァセ トンなどが好ましい。
反応温度は、 通常約— 20°Cないし 100で、 好ましくは室温ないし 80°Cで ある。 反応時間は、 例えば約 0.5時間ないし 48時間である。
製造法 4
Xが 0、 Yが CHである化合物（Ic)は、 製造法 2で得られた化合物（IV)と化合 物 (VIII)を縮合反応に付して製造することができる。 該縮合反応としては、 例え ば光延反応（シンセシス 1 (1980)に記載の方法）などがある。
Figure imgf000056_0001
[式中、 各記号は前記と同義を表す。 ]
化合物 Αι^ΟΗは市販のフエノール類、 あるいは新実験化学講座 14巻 （1)、 ォ一 ガニック ファンクショナル グループ プレパレーションズ （ORGANI C FUNCTIONAL GROUP P R E P AR A T I ON S ) 第 2版、 ァカ デミックプレス社 （ACADEM I C PRESS, INC.) 1989年刊； コンプリへンシブ ·オーガニック ' トランスフォーメーション （Comprehensive Organic Transformations) VCH Publishers Inc. , 1989年刊等に記載の方法で製 造されるフエノール類が使用される。
該光延反応では、化合物（IV)と 0.5ないし 5当量 (好ましくは 1ないし 1.5当量） の化合物（VIII)とを、 0.5ないし 5当量 (好ましくは 1ないし 1.5当量）のァゾジ の共存下に、 不活性溶媒中で反応させる。
ァゾジカルポン酸ジエステルとしては、好ましくはァゾジカルボン酸ジメチル、 ァゾジカルポン酸ジエヂル、ァゾジカルポン酸ジィソプロピルなどが使用される。 ホスフィン類は好ましくはトリフエニルホスフィン、 トリブチルホスフィンな どが使用される。
不活性溶媒としては、 例えばエーテル系溶媒、 ハロゲン化炭化水素系溶媒、 芳 香族系溶媒、 二卜リル系溶媒、 アミド系溶媒、 ケトン系溶媒、 スルホキシド系溶 媒などが挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。 なかでも、 THF、ァセトニトリル、ジクロロメタン、クロ口ホルムなどが好ましい。 反応温度は、 通常一 20°Cないし 50°C、 好ましくは室温である。 反応時間は、 通 常 5分間ないし 40時間、 好ましくは 1ないし 18時間である。
製造法 5
Xが CR3R4、 Yが Nである化合物（Id)は、 化合物 (X)と化合物 (XI) [式中、 Z は反応性置換基]から製造法 3と同様にして、 製造することができる。
Figure imgf000057_0001
(XII) (Id) [式中、 各記号は前記と同義を表す。 ]
化合物 （XI) は例えば市販の塩化アルキル、 臭化アルキル、 ヨウ化アルキル、 あるいは新実験化学講座 14巻 （1)、 オーガニック ファンクショナル ダル一 プ プレパレ一シヨンズ （ORGAN I C FUNCT IONAL GROUP PREPARATIONS) 第 2版、 アカデミックプレス社 （ACADEMI C PRESS, INC.) 1989年刊；コンプリヘンシブ'ォ一ガニック ' トラ ンスフォーメーション (Comprehensive Organic Transformations) VCH
Publishers Inc.， 1989年刊等に記載の方法により合成されたものが使用される。 化合物（X)は化合物 (XII)を製造法 1と同様の方法でァシル化して製造すること ができる。 化合物（X)は公知の方法（例えばジャーナル ォブ ファーマ一シユー チカル ブレタン 32 (6) 2421 (1984) ) に記載の方法など）により製造するこ とができる。
また、 本発明では、 上記式 （I I) で示される化合物もしくはその塩またはそ のプロドラッグが用いられる。
R1および R 2で示される置換基を有していてもよい低級アルキル基の「低級ァ ルキル基」 としては、 例えば、 C^— 6アルキル （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソブチル、 s e cーブチル、 t e r t—ブチル、 ペン チル、 へキシルなど） などが挙げられる。 好ましくはメチル、 ェチル、 プロピル である。
上記式 （I I) で示される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグにお いて、 上記式 （I I) 中、 R1および R2で示される 「置換基を有していてもよい 低級アルキル基」 の 「置換基」 の説明は、 上記の可溶性べ一夕 ·アミロイド前駆 蛋白質分泌促進作用およびアポトーシス阻害作用を有する化合物もしくはその塩 またはそのプロドラッグの説明において、 R3、 R4および R 5で示される 「置換 基を有していてもよい低級アルキル基」 の 「置換基」 として説明したのと同様で ある。
上記式 （I I) 中、 R1および R2が結合して隣接する炭素原子とともに 4ない し 7員環を形成したものとしては、 式
Figure imgf000059_0001
[式中、 各記号は前記と同義を表す。 ] ·
で表わされる化合物などが挙げられる。
R 1としては水素原子が好ましく、 R 2としては水素原子または置換基を有して いてもよい低級アルキル基が好ましく、 より好ましくは アルキル基、 さら に好ましくはメチル基などが用いられる。
A r 1および A r 2はそれぞれ置換基を有していてもよい芳香族基を示す。
上記式 （I I ) で示される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグにお いて、 上記式 （I I ) 中、 A r 1および A r 2で示される 「置換基を有していても よい芳香族基」 の 「芳香族基」 の説明は、 上記の可溶性べ一夕 ·アミロイド前駆 蛋白質分泌促進作用およびアポトーシス阻害作用を有する化合物もしくはその塩 またはそのプロドラッグの説明において、 A r 1および A r 2で示される 「置換基 を有していてもよい芳香族基」 の 「芳香族基」 として説明したのと同様である。 上記したなかでも、 A r 1および A r 2で示される芳香族基としては、 例えば、 ( 1 ) フエニル、 2—または 3—チェニルなどのチェニル、 2—または 3—フリ ルなどのフリル、 2 —, 3—または 4一ピリジルなどのピリジルなどの単環式芳
( 2 ) 2—， 3—または 4ービフエ二リルなどのビフエ二リル、 3— （1—ナフ チル） 一 1 , 2 , 4—ォキサジァゾール— 5—ィルまたは 3— （2—ナフチル） —1 , 2， 4一ォキサジァゾ一ルー 5—ィルなどのナフチル置換ォキサジァゾリ ル、 3— （2—ベンゾフラニル） 一 1， 2， 4一ォキサジァゾ一ルー 5—ィルな どのべンゾフラニル置換ォキサジァゾリル、 3—フエ二ルー 1 , 2 , 4—ォキサ ジァゾ一ルー 5—ィルなどのフエニル置換ォキサジァゾリル、 3— （2—べンズ ォキサゾリル) 一 1 , 2， 4一ォキサジァゾ一ルー 2—ィルなどのベンズォキサ ゾリル置換ォキサジァゾリル、 3— （3—インドリル） 一 1， 2， 4一才キサジ ァゾールー 2—ィルまたは 3— ( 2—インドリル） 一 1 , 2， 4一ォキサジァゾ —ルー 2— ^ Γルなどのインドリル置換ォキサジァゾリル、 4一フエ二ルチアゾー ルー 2—ィルなどのフエニル置換チアゾリル、 4一 （2—ベンゾフラニル） チア ゾ一ルー 2—ィルなどのベンゾフラエル置換チアゾリル、 4一フエ二ルー 1， 3 ーォキサゾ一ルー 5—ィルなどのフエニル置換ォキサゾリル、 4一 （2—チェ二 ル） フエニルなどのチェニル置換フエニル、 4一 （3—ピリジル） フエニルなど のピリジル置換フエニル、 4一 （2—ナフチル） フエニルなどのナフチル置換フ ェニル、 4 , 4 '一テルフエ二リルなどのテルフエ二リルなどの環集合芳香族基、 ( 3 ) 2—， 3—または 4一キノリルなどのキノリル、 1一， 2—または 3—ィ ンドリルなどのィンドリルなどの縮合芳香族基などが好ましい。
A r 1で示される芳香族基としては、 例えば、 フエニルなどの単環式芳香族基 など、 2—キノリル、 3—キノリルまたは 4一キノリルなどのキノリルなどの縮 合芳香族基がより好ましく、 特にフエニルが好ましく用いられる。
A r 2で示される芳香族基としては、 例えば、 フエニル、 2—または 3—チェ ニルなどのチェニル、 2—または 3—フリルなどのフリル、 2—， 3—または 4 一ピリジルなどのピリジルなどの単環式芳香族基などがより好ましい。
上記式 （I I ) で示される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグにお いて、 上記式 （I I ) 中、 A r 1および A r 2で示される 「置換基を有していても よい芳香族基」 、 「置換基を有していてもよい単環式芳香族基」 、 「置換基を有 していてもよいフエニル基」 、 A r 2で示される 「置換基を有していてもよいフ ェニル基、 フリル基、 チェニル基またはピリジル基」 および A環で示される 「置
'環」 の 「置換基」 の説明は、 上記の可溶性べ一 タ ·アミロイド前駆蛋白質分泌促進作用およびアポトーシス阻害作用を有する化 合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの説明において、 A r 1および A r 2 で示される 「置換基を有していてもよい芳香族基」 、 「置換基を有していてもよ い単環式芳香族基」 、 「置換基を有していてもよいフエニル基」 、 A r 1で示さ れる 「置換基を有していてもよいフエニル基または置換基を有していてもよいキ ノリル基」 、 A r 2で示される 「置換基を有していてもよいフエニル基、 フリル 基、 チェニル基またはピリジル基」 および A環で示される 「置換基を有していて もよいベンゼン環」 の 「置換基」 として説明したのと同様である。
上記式 （I I ) で表される化合物中、 R 1としては、 水素原子が好ましい。 R 2としては、 水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキル基が好 ましく、 水素原子または アルキル基がより好ましく、 メチル基が特に好ま しい。
A r 1としては、 置換基を有していてもよいフエニル基または置換基を有して いてもよいキノリル基が好ま'しく、 置換基を有していてもよいフエニル基がより 好ましく、 ハロゲン原子、 C 1 3アルキレンジォキシ基、 ハロゲン化されていて もよい C ^ 6アルキル基またはハロゲン化されていてもよい (3 ^ 6アルコキシ基 で置換されていてもよいフエエル基が特に好ましい。
A r 2としては、 置換基を有していてもよい単環式芳香族基が好ましく、 それ ぞれ置換基を有していてもよいフエニル基、 フリル基、 チェニル基またはピリジ ル基がより好ましく、 ハロゲン原子、 アルキレンジォキシ基、 ハロゲン化 されていてもよい C 6アルキル基またはハロゲン化されていてもよい C i 6ァ ルコキシ基でそれぞれ置換されていてもよいフエニル基、 フリル基、 チェニル基 またはピリジル基が特に好ましく、 3， 4—ジメトキシフエニル基が最も好ましい。
A環としては、 無置換のベンゼン環が好ましい。
また、 上記式 （I I ) で表される化合物中、 特に、 R 1が水素原子、 R 2がメチ ル基、 A r 1が置換基を有していてもよいフエニル基、 A r 2が 3， 4ージメトキシ フエニル基、 A環が無置換のベンゼン環である化合物が好ましく用いられる。 上記式 （I I ) で表わされる化合物 （以下、 化合物 （I I ) と略称する場合が ある）の塩としては薬学的に許容される塩が好ましく、例えば、無機塩基との塩、 有機塩基との塩、 無機酸との塩、 有機酸との塩、 塩基性または酸性アミノ酸との 塩などが挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、 例えば、 ナトリウム塩、 カリウム塩など のアルカリ金属塩；カルシウム塩、 マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩； ならびにアルミニウム塩、 アンモニゥム塩などが挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、 例えば、 トリメチルァミン、 トリェチル ァミン、 ピリジン、 ピコリン、 エタノールァミン、 ジエタノールァミン、 トリエ タノ—ルァミン、 ジシクロへキシルァミン、 Ν'， Ν'-ジベンジルエチレンジァミンな どとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、 例えば、 塩酸、 臭化水素酸、 硝酸、 硫酸、 リン酸などとの塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、 例えば、 ギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 フマール酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイン酸、 クェン酸、 コハク酸、 リンゴ酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 Ρ-トルエンスルホン酸などとの塩が挙 げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、 例えば、 アルギニン、 リジン、 ォ ルニチンなどとの塩が挙げられ、 酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、 例え ば、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
化合物（I I)のプロドラッグは、 生体内における生理条件下で酵素や胃酸等によ る反応により化合物（I I)に変換する化合物、 すなわち酵素的に酸化、 還元、 加水 分解等を起こして化合物（I I)に変化する化合物、 胃酸等により加水分解などを起 こして化合物（I I)に変化する化合物をいう。化合物（I I)のプロドラッグとしては、 化合物（I I)のァミノ基がァシル化、 アルキル化、 りん酸化された化合物 （例、 化 合物（I I)のァミノ基がエイコサノィル化、 ァラニル化、 ペンチルァミノカルボ二 ル化、 ( 5—メチルー 2一ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4一ィル） メトキシ カルボニル化、 テ卜ラヒドロフラニル化、 テ卜ラヒドロビラニル化、 ピロリジル メチル化、 ピバロィルォキシメチル化、 t e r t一ブチル化された化合物など） ； 化合物（I I)の水酸基がァシル化、 アルキル化、 りん酸化、 ほう酸化された化合物 (例、 化合物（I I)の水酸基がァセチル化、 パルミトイル化、 プロパノィル化、 ピ バロィル化、 サクシ二ル化、 フマリル化、 ァラニル化、 ジメチルアミノメチルカ ルポニル化、 テトラヒドロビラニル化された化合物など） ；化合物（II)のカルボ キシル基がエステル化、 アミド化された化合物 （例、 化合物（Π)の力ルポキシル 基がェチルエステル化、 フエニルエステル化、 カルポキシメチルエステル化、 ジ メチルァミノメチルエステル化、 ピバロィルォキシメチルエステル化、 エトキシ カルボニルォキシェチルエステル化、 フタリジルエステル化、 （5—メチルー 2 一ォキソ一 1, 3—ジォキソレン一 4一ィル） メチルエステル化、 シクロへキシ ルォキシカルボニルェチルエステル化、 メチルアミド化された化合物など） ；等 が挙げられる。 これらの化合物は公知の方法によって化合物（II)から製造するこ とができる。
また、 化合物（Π)は、 同位元素 （例、 ¾， 14C, 35S, 1251など） などで標識されて いてもよい。
さらに、 化合物（Π)は、 無水物であっても、 水和物であってもよい。
化合物 （I I) の製造法について以下に述べる。
以下の製法説明は、 化合物 （I I) のみならず、 その塩にも適用されるが、 以 下の説明では単に化合物 （I I) と略称することもある。 また、 化合物 （I I) の製造において用いられる各化合物についても、 例えば、 化合物 （I I ' ) と略 称した場合であっても、 その塩も含むものとする。
化合物 （I I) は、 公知の手段を用いて、 例えば以下の製造法で示される方法 などにより製造できる。
このようにして得られる化合物 （I I) は、 反応混合物から公知の手段、 例え ば、 溶媒抽出、 濃縮、 中和、 濾過、 結晶化、 再結晶、 カラムクロマトグラフィー、 高速液体クロマトグラフィ一、 再結晶などによって目的物を高純度で反応溶液か ら単離 ·精製できる。
化合物 （I I) は水和物であっても無水和物であってもよい。 該水和物として は 1水和物、 0. 5水和物、 2水和物などがあげられる。
また、 化合物 （I I) は同位元素 （例、 3H、 14C、 35S、 1251など） など で標識されていてもよい。
本発明の化合物 （I I) またはその塩が不斉炭素を有する塲合、 得られた光学 活性体の混合物 （ラセミ体） は慣用の光学分割手段、 例えば、 光学活性酸 （例、 カンファースルホン酸など） または光学活性塩基 （例、 1—メチルベンジルアミ ンなど） との塩を生成させる方法や、 各種クロマトグラフィー （例、 光学活性力 ラムを用いる液体クロマトグラフィーなど） 、 分別再結晶などの分離手段によつ てそれぞれの光学活性体に分割することができる。
「室温」 は通常 0ないし 3 O を示す。
製造法に記載されている化学構造式中の各記号は、 特記しない限り前記と同意 義を示す。
以下に化合物 （I I) の具体的な製造法を示す。
製造法 6
化合物（II)は、 上記製造法 2で得られた化合物（IV)と化合物 (VIII)を縮合反応 に付して製造することができる。該縮合反応としては、例えば光延反応（シンセシ ス 1 (1980)に記載の方法）などがある。
Figure imgf000064_0001
[式中、 各記号は前記と同義を表す。 ]
化合物 Αι^ΟΗは市販のフエノール類、 あるいは新実験化学講座 14巻 （1)、 ォー ガニック ファンクショナル グループ プレパレ一シヨンズ （ORGANI C FUNCT IONAL GROUP P R E P AR AT I ON S ) 第 2版、 ァカ デミックプレス社 （ACADEM I C PRESS, INC.) 1989年刊； コンプリへンシブ 'オーガニック ' トランスフォーメーション （Comprehensive Organic Transformations) VCH Publishers Inc. , 1989年刊等に記載の方法で製 造されるフエノ一ル類が使用される。
該光延反応では、化合物（IV)と 0.5ないし 5当量 (好ましくは 1ないし 1.5当量） の化合物 (VIII)とを、 0.5ないし 5当量 (好ましくは 1ないし 1.5当量）のァゾジ カルボン酸ジエステルとトリァリルホスフィンもしくはトリアルキルホスフィン の共存下に、 不活性溶媒中で反応させる。
ァゾジカルポン酸ジエステルとしては、好ましくはァゾジ力ルポン酸ジメチル、 ァゾジカルボン酸ジェチル、ァゾジカルボン酸ジィソプロピルなどが使用される。 ホスフィン類は好ましくはトリフエニルホスフィン、 トリブチルホスフィンなど が使用される。
不活性溶媒としては、 例えばエーテル系溶媒、 ハロゲン化炭化水素系溶媒、 芳 香族系溶媒、 二トリル系溶媒、 アミド系溶媒、 ケトン系溶媒、 スルホキシド系溶 媒などが挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。 なかでも、 THF、ァセトニトリル、ジクロロメタン、クロ口ホルムなどが好ましい。 反応温度は、 通常一 20°Cないし 50°C、 好ましくは室温である。 反応時間は、 通 常 5分間ないし 40時間、 好ましくは 1ないし 18時間である。
また、 本発明では、 上記式 （I I I) で示される化合物もしくはその塩または そのプロドラッグが用いられる。
R\ R2、 R3、 R4および R5で示される置換基を有していてもよい低級アル キル基の 「低級アルキル基」 としては、 例えば、 （^- 6アルキル （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソブチル、 s e c—ブチル、 t e r t一プチル、ペンチル、へキシルなど）などが挙げられる。好ましくはメチル、 ェチル、 プロピルである。
上記式 （I I I) で示される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグに おいて、 上記式 （I I I) 中、 R1 R2、 R3、 R4および R5で示される 「置換 基を有していてもよい低級アルキル基」 の 「置換基」 の説明は、 上記の可溶性べ 一夕 ·アミロイド前駆蛋白質分泌促進作用およびアポトーシス阻害作用を有する 化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの説明において、 R3、 R4および R5で示される 「置換基を有していてもよい低級アルキル基」 の 「置換基」 とし て説明したのと同様である。
上記式 （I I I) 中、 R1および R2が結合して隣接する炭素原子とともに 4な いし 7員環を形成したものとしては、 式
Figure imgf000066_0001
または
Figure imgf000066_0002
[式中、 各記号は前記と同義を表す。 ]
で表わされる化合物などが挙げられる。
R 1として好ましくは水素原子力 R 2として好ましくは水素原子または置換基 を有していてもよい低級アルキル基、 より好ましくは — 6アルキル基、 さらに 好ましくはメチル基などが用いられる。
Xとしては好ましくは N R 5 (R 5は上記と同意義を示す。 ） が、 Yとしては好 ましくは C Hが用いられる。
A rュは置換基を有していてもよい芳香族基を示す。
上記式 （I I I ) で示される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグに おいて、'上記式 （I I I ) 中、 A r 1で示される 「置換基を有していてもよい芳 香族基」 の 「芳香族基」 の説明は、 上記の可溶性べ一夕，アミロイド前駆蛋白質 分泌促進作用およびアポ) シス阻害作用を有する化合物もしくはその塩または そのプロドラッグの説明において、 A r 1および A r 2で示される 「置換基を有し ていてもよい芳香族基」 の 「芳香族基」 として説明したのと同様である。
上記したなかでも、 A r 1で示される芳香族基としては、 例えば、 (1) フエニル、 2—または 3—チェニルなどのチェニル、 2—または 3—フリ ルなどのフリル、 2—， 3—または 4一ピリジルなどのピリジルなどの単環式芳
(2) 2—， 3—または 4ービフエ二リルなどのビフエ二リル、 3— （1一ナフ チル） 一 1， 2, 4 _ォキサジァゾ一ルー 5—ィルまたは 3— （2—ナフチル） 一 1, 2, 4一ォキサジァゾ一ルー 5—^ Γルなどのナフチル置換ォキサジァゾリ ル、 3— (2—ベンゾフラニル) 一 1, 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 5—ィルな どのべンゾフラニル置換ォキサジァゾリル、 3—フエニル— 1， 2， 4—ォキサ ジァゾ一ルー 5—ィルなどのフエニル置換ォキサジァゾリル、 3— （2—べンズ ォキサゾリル） 一 1， 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィルなどのベンズォキサ ゾリル置換ォキサジァゾリル、 3― (3—インドリル） 一 1 , 2, 4一才キサジ ァゾ一ルー 2—ィルまたは 3— (2—インドリル） 一 1, 2， 4一ォキサジァゾ —ルー 2—ィルなどのインドリル置換ォキサジァゾリル、 4一フエ二ルチアゾー ルー 2 fルなどのフエニル置換チアゾリル、 4— (2—ベンゾフラニル） チア ゾール _ 2—ィルなどのベンゾフラニル置換チアゾリル、 4一フエ二ルー 1， 3 ーォキサゾールー 5—ィルなどのフエニル置換ォキサゾリル、 4— (2—チェ二 ル） フエニルなどのチェニル置換フエニル、 4一 （3—ピリジル） フエニルなど のピリジル置換フエニル、 4一 （2—ナフチル） フエニルなどのナフチル置換フ ェニル、 4， 4'—テルフエ二リルなどのテルフエ二リルなどの環集合芳香族基、 (3) 2—， 3—または 4—キノリルなどのキノリル、 1一， 2—または 3—ィ ンドリルなどのィンドリルなどの縮合芳香族基などが好ましい。
A r 1で示される芳香族基としては、 例えば、 フエエルなどの単環式芳香族基 など、 2—キノリル、 3 _キノリルまたは 4一キノリルなどのキノリルなどの縮 合芳香族基がより好ましく、 特にフエエルが好ましく用いられる。
上記式 （I I I) で示される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグに おいて、 上記式 （I I I ) 中、 A r 1で示される 「置換基を有していてもよい芳 香族基」 、 「置換基を有していてもよい単環式芳香族基」 、 「置換基を有してい てもよいフエニル基」 および A環で示される 「置換基を有していてもよいべンゼ ン環」 の 「置換基」 の説明は、 上記の可溶性べ一夕 ·アミロイド前駆蛋白質分泌 促進作用およびアポトーシス阻害作用を有する化合物もしくはその塩またはその プロドラッグの説明において、 A r 1および A r 2で示される 「置換基を有してい てもよい芳香族基」 、 「置換基を有していてもよい単環式芳香族基」 、 「置換基 を有していてもよいフエニル基」 、 A r1で示される 「置換基を有していてもよ いフエニル基または置換基を有していてもよいキノリル基」 、 A r 2で示される 「置換基を有していてもよいフエニル基、 フリル基、 チェニル基またはピリジル 基」 および A環で示される 「置換基を有していてもよいベンゼン環」 の 「置換基」 として説明したのと同様である。
上記式 （I I I) で表される化合物中、 R1としては、 水素原子が好ましい。 R2としては、 水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキル基が好 ましく、 水素原子または アルキル基がより好ましく、 メチル基が特に好ま しい。
A r 1としては、 置換基を有していてもよいフエニル基または置換基を有して いてもよいキノリル基が好ましく、 置換基を有していてもよいフエニル基がより 好ましく、 ハロゲン原子、 （^_3アルキレンジォキシ基、 ハロゲン化されていて もよい アルキル基またはハロゲン化されていてもよい（：ぃ 6アルコキシ基 で置換されていてもよいフエニル基が特に好ましい。
A環としては、 無置換のベンゼン環が好ましい。
B環としては、 ^ 6アルコキシ基、 ヒドロキシ基または — 3アルキレンジ ォキシ基で置換されていてもよいベンゼン環が好ましい。
Xとしては、 NR5 (R5は上記と同意義を示す。 ） が好ましい。
Yとしては、 CHが好ましい。
また、 上記式 （I I I) で表される化合物中、 特に、 R1が水素原子、 R2がメ チル基、 A r 1が置換基を有していてもよいフエニル基、 A環が無置換のベンゼ ン環、 Xが NR5 (R 5は上記と同意義を示す。）、 Yが CH (ただし、 Xが NH、 Yが CHかつ A r 1が無置換のフエニル基である場合を除く）である化合物が好 ましく用いられる。
上記式 （I I I) で表わされる化合物 （以下、 化合物 （I I I) と略称する場 合がある） の塩としては薬学的に許容される塩が好ましく、 例えば、 無機塩基と の塩、 有機塩基との塩、 無機酸との塩、 有機酸との塩、 塩基性または酸性アミノ 酸との塩などが挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、 例えば、 ナトリウム塩、 カリウム塩など のアルカリ金属塩；カルシウム塩、 マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩； ならびにアルミニウム塩、 アンモニゥム塩などが挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、 例えば、 卜リメチルァミン、 トリェチル ァミン、 ピリジン、 ピコリン、 エタノールァミン、 ジエタノールァミン、 トリエ どとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、 例えば、 塩酸、 臭化水素酸、 硝酸、 硫酸、 リン酸などとの塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、 例えば、 ギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 フマール酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイン酸、 クェン酸、 コハク酸、 リンゴ酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p-トルエンスルホン酸などとの塩が挙 げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、 例えば、 アルギニン、 リジン、 ォ ルニチンなどとの塩が挙げられ、 酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、 例え ば、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
化合物（I I I)のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等によ る反応により化合物（I I I)に変換する化合物、 すなわち酵素的に酸化、還元、加水 分解等を起こして化合物（I I I)に変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起 こして化合物（I I I)に変化する化合物をいう。 化合物（I I I)のプロドラッグとして は、化合物（I I I)のアミノ基がァシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例、 化合物（I I I)のァミノ基がエイコサノィル化、ァラニル化、ペンチルァミノ力ルポ ニル化、 （5—メチルー 2 _ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4一ィル） メトキ シカルボ二ル化、 テトラヒドロフラニル化、 テトラヒドロピラニル化、 ピロリジ ルメチル化、 ピバロイルォキシメチル化、 t e r t—ブチル化された化合物な ど） ；化合物（I I I)の水酸基がァシル化、 アルキル化、 りん酸化、 ほう酸化された 化合物 （例、 化合物（I I I)の水酸基がァセチル化、 パルミトイル化、 プロパノィル 化、 ビバロイル化、 サクシ二ル化、 フマリル化、 ァラニル化、 ジメチルアミノメ チルカルポニル化、 テ卜ラヒドロピラニル化された化合物など） ；化合物（III) の力ルポキシル基がエステル化、 アミド化された化合物（例、化合物（III)のカル ポキシル基がェチルエステル化、 フエニルエステル化、 カルポキシメチルエステ ル化、 ジメチルァミノメチルエステル化、 ビバロイルォキシメチルエステル化、 エトギシカルポニルォキシェチルエステル化、 フタリジルエステル化、 （5—メ チル— 2—ォキソ— 1 , 3 _ジォキソレン一 4—ィル） メチルエステル化、 シク 口へキシルォキシカルポニルェチルエステル化、 メチルアミド化された化合物な ど） ；等が挙げられる。 これらの化合物は公知の方法によって化合物（III)から製 造することができる。
また、 化合物（III)は、 同位元素 （例、 ¾ I4C, 35S, )25Iなど) などで標識され ていてもよい。
さらに、 化合物（III)は、 無水物であっても、 水和物であってもよい。
化合物 （I I I ) の製造法について以下に述べる。
以下の製法説明は、 化合物 （I I I ) のみならず、 その塩にも適用されるが、 以下の説明では単に化合物 （I I I ) と略称することもある。 また、 化合物 （I I I ) の製造において用いられる各化合物についても、 例えば、 化合物 （ΠΓ) と略称した場合であっても、 その塩も含むものとする。
化合物 （I I I ) は、 公知の手段を用いて、 例えば以下の製造法で示される方 法などにより製造できる。
このようにして得られる化合物 （I I I ) は、 反応混合物から公知の手段、 例 えば、 溶媒抽出、 濃縮、 中和、 濾過、 結晶化、 再結晶、 カラムクロマトグラフィ 一、 高速液体クロマトグラフィー、 再結晶などによって目的物を高純度で反応溶 液から単離 ·精製できる。
化合物 （I I I ) は水和物であっても無水和物であってもよい。 該水和物とし ては 1水和物、 0. 5水和物、 2水和物などがあげられる。
また、 化合物 （I I I ) は同位元素 （例、 3H、 14C、 35S、 1251など） な どで標識されていてもよい。
本発明の化合物（III) またはその塩が不斉炭素を有する場合、 得られた光学活 性体の混合物 （ラセミ体） は慣用の光学分割手段、 例えば、 光学活性酸 （例、 力 ンファースルホン酸など） または光学活性塩基 （例、 1 _メチルベンジルァミン など） との塩を生成させる方法や、 各種クロマトグラフィー （例、 光学活性カラ ムを用いる液体クロマトグラフィーなど） 、 分別再結晶などの分離手段によって それぞれの光学活性体に分割することができる。
「室温」 は通常 0ないし 3 0 °Cを示す。
製造法に記載されている化学構造式中の各記号は、 特記しない限り前記と同意 義を示す。
以下に化合物 （I I I ) の具体的な製造法を示す。
製造法 7
化合物（II I)は通常、下記の製造法 7の方法にて製造可能である。化合物（I I Γ ) は公知の方法、 例えば、 Bul let in of the Chemical Society of Japan, 42 巻 2885- 2894頁（1969)や Can. J. CHEM. 52巻（1974年）記載の方法あるいは該報告引 用の方法により製造出来る。
Figure imgf000071_0001
[式中、 各記号は前記と同義を表す。 ]
製造法 7記載の反応はアミド化反応であり、 脱水縮合剤を用いる方法と力ルポ ンキシを一旦その反応性誘導体に変換後に縮合させる方法などにより行うことが できる。
i) 脱水縮合剤を用いる方法
化合物（ΙΙΓ )またはその塩、 1当量〜 5当量の、 式（Ι Ι Γ ' )
Figure imgf000072_0001
[式中、 B環は前記と同義を表す。 ] で表わされる化合物、 および 1当量〜 2当 量の脱水縮合剤を不活性溶媒中、 室温下、 10時間〜 24時間反応させる。必要に応 じ、 1当量〜 1. 5当量の 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール (H0BT)、 および Zまた は触媒量〜 5 当量の塩基 (例、 卜リエチルァミン、 4ージメチルァミノピリジンな ど）を添加して反応を行ってもよい。
該 「脱水縮合剤」 としては、 例えばジシクロへキシルカルポジイミド（DCC)、 1 ーェチルー 3—（3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド 塩酸塩 (WSC)などが 挙げられる。 中でも WSCが好ましい。 ·
不活性溶媒としては、 例えば、 二トリル系溶媒 (好ましくはァセトニトリル）、 アミド系溶媒 (好ましくはジメチルホルムアミド （DMF) )、 ハロゲン化炭化水素 系溶媒（好ましくはジクロロメタン）、エーテル系溶媒 (好ましくはテトラヒドロフ ラン（THF))などの単独またはこれらの二種以上を混合して用いることができる。 i i)カルポキシの反応性誘導体を用いる方法
化合物（Ι Ι Γ ' )の反応性誘導体および 1当量〜 5当量 (好ましくは 1当量〜 3当 量）の化合物（Ι Ι Γ )を不活性溶媒中、 一 20°C〜50°C (好ましくは室温)、 5分間〜 40 時間 (好ましくは 1時間〜 18時間）反応させる。 必要に応じ、 ί当量〜 10当量、 好 ましくは 1当量〜 3当量の塩基を共存させて反応を行ってもよい。
化合物（Π Γ ' )の 「反応性誘導体」 としては、 酸ハライド（例、 酸クロリド、 酸 プロミドなど）、 混合酸無水物（例、 アルキル—カルボン酸、 C6— lflァリ一ルー カルボン酸または アルキル炭酸との酸無水物など）、 活性エステル（例、 置換 基を有していてもよいフエノール、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾールまたは N— ヒドロキシスクシンイミドとのエステルなど）などが挙げられる。該「置換基を有 していてもよいフエノール」 の 「置換基」 としては、 ハロゲン原子、 ニトロ、 ハ ロゲン化されていてもよい —6アルキルまたはハロゲン化されていてもよい _6 アルコキシが 1ないし 5個挙げられる。 「置換基を有していてもよいフエノール」 の具体例としては、 フエノール、 ペン夕クロ口フエノール、 ペンタフルオロフェ ノール、 p—二トロフエノールなどが挙げられる。 反応性誘導体として、 酸ハライ ドが好ましい。
「塩基」 として、 水素化ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 水酸化 ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウム、 卜リエ チルァミン、 ピリジンなどが好ましい。
不活性溶媒としては、 例えばエーテル系溶媒、 ハロゲン化炭化水素系溶媒、 芳 香族系溶媒、 二トリル系溶媒、 アミド系溶媒、 ケトン系溶媒、 スルホキシド系溶 媒、 水などを単独またはこれらの二種以上を混合して用いることができる。 中で も、 ピリジン、 ァセトニ卜リル、 T H F、 ジクロロメタン、 クロ口ホルムなどが 好ましい。 中でも、 ピリジン、 THF 、 ァセトニトリルなどがさらに好ましい。 製造法 8
Xが N R 5、 Yが C Hである化合物（Il ia)は、 化合物（IV )を例えば文献記載の 方法（テトラへドロンレターズ 38 (15) 2673 (1997) )などにより、 ヒドロキシ基を 一旦反応性置換基に変換した後、 塩基存在下、 化合物（IX)で置換して製造するこ とができる。
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000073_0002
[式中、 各記号は前記と同義を表す。 ] 反応性置換基としては、 例えばハロゲン原子 （例、 塩素、 臭素、 ヨウ素など）、 ハロゲン化されていてもよい アルキルスルホニルォキシ （例、 メタンスル ホニルォキシ、 エタンスルホニルォキシ、 トリフルォロメタンスルホニルォキシ など）、 置換基を有していてもよい C 6 。ァリ一ルスルホニルォキシなどが挙げ られる。
該「置換基を有していてもよい C 6— 1 ()ァリールスルホニルォキシ Jにおける「置 換基」 としては、 例えばハロゲン原子 （例、 塩素、 臭素、 ヨウ素など）、 ハロゲン 化されていてもよい Cェ アルキルまたは 6アルコキシなどが挙げられる。 置換基の数は、 例えば 1ないし 3個である。 「置換基を有していてもよい C 6 _ 1 0 ァリールスルホニルォキシ」 の具体例としては、 ベンゼンスルホニルォキシ、 p 一トルエンスルホニルォキシ、 1 一ナフタレンスルホニルォキシ、 2一ナフタレ ンスルホニルォキシなどが挙げられる。
該 「反応性置換基」 は、 好ましくは、 ハロゲン原子 （例、 塩素、 臭素、 ヨウ素 など）、 メタンスルホニルォキシ、 トリフルォロメタンスルホニルォキシ、 p—ト ルエンスルホニルォキシなどである。
ハロゲン化反応は、 例えば化合物（IV )と 1ないし 10当量のハロゲン化剤を、 不活性溶媒中で反応させることにより行われる。
該ハロゲン化剤としては、 例えばチォニルクロリド、 チォニルブロミド、 三塩 化リン、 五塩化リン、 ォキシ塩化リンなどの無機酸ハロゲン化物；塩化水素酸、 臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、 あるいはョードトリメチルシランなどのシ リルハ口ゲン化物が挙げられ、好ましくはョードトリメチルシランが使用される。
「不活性溶媒」 としては、 例えば、 エーテル系溶媒、 ハロゲン化炭化水素系溶 媒、 芳香族系溶媒、 二トリル系溶媒、 アミド系溶媒、 スルホキシド系溶媒などが 挙げられる
反応温度は- 20°Cないし 20(T 、 好ましくは 0°Cないし 100°Cである。 反応時間 は 0. 1時間ないし 48時間、 好ましくは 1ないし 24時間である。
スルホニル化反応は、例えば化合物（IV )と 1ないし 5当量の対応するスルホ二 ルハライドとを、塩基の存在下に不活性溶媒中で反応させることにより行われる。 塩基は、好ましくは、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、 トリェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 ピリジンなどである。 塩基の使用量は、 好ましくは 1な いし 10当量である。
「不活性溶媒」 としては、 例えば、 エーテル系溶媒、 ハロゲン化炭化水素系溶 媒、 芳香族系溶媒、 二トリル系溶媒、 アミド系溶媒、 ケトン系溶媒、 スルホキシ ド系溶媒などが挙げられる
反応温度は- 20°Cないし 200° (：、 好ましくは 0°Cないし 100°Cである。 反応時間 は 0.1時間ないし 48時間、 好ましくは 1ないし 24時間である。
化合物（IX)は市販のァニリン類、 あるいは新実験化学講座 14巻（111)、 オーガ ニック ファンクショナル グループ プレパレ一シヨンズ （ORGAN I C FUNCTI ONAL GROUP P R E P AR AT I ON S ) 第 2版、 ァカ デミックプレス社 （ACAD EM I C PRESS, INC.) 1989年刊； コンプリへンシブ 'オーガニック ' トランスフォーメーション （Compreliensive Organic Transformations) VCH Publishers Inc. , 1989年刊等に記載の方法で合 成されたァニリン類などが使用される。 使用量は、 好ましくは 1ないし 10当量 である。
塩基は、 前記のものが使用されるが、 好ましくは、 炭酸カリウム、 炭酸バリゥ ム、 炭酸水素ナトリウム、 トリエヂルァミン、 N—メチルモルホリン、 ピリジン などである。 塩基の使用量は、 好ましくは 1ないし 10当量である。
本反応は不活性溶媒中で行なわれる。 「不活性溶媒」 としては、 例えば、 エーテ ル系溶媒、 ハロゲン化炭化水素系溶媒、 芳香族系溶媒、 二トリル系溶媒、 アミド 系溶媒、 ケ卜ン系溶媒、 スルホキシド系溶媒などが挙げられる
反応温度は- 20°Cないし 200°C、 好ましくは 0°Cないし 50°Cである。 反応時間は 0.1時間ないし 48時間、 好ましくは 1ないし 24時間である。
化合物（IV )は、化合物 (V )を不活性溶媒中、適当な還元剤で還元して製造する ことができる。
「不活性溶媒」 としては、 例えば、 アルコール系溶媒、 エーテル系溶媒、 ハロ ゲン化炭化水素系溶媒、 芳香族系溶媒、 二トリル系溶媒、 アミド系溶媒、 有機酸 系溶媒などが挙げられる。 これらは、 二種以上を適宜の割合で混合して用いても よい。 なかでも、 メタノール、 エタノール、 などが好ましい。 還元剤としては、 例えば水素化ホウ素ナトリウム、 トリァセトキシ水素化ホウ 素ナトリウム、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム、 水素化アルミニウムリチウムな どが用いられる。還元剤の使用量は、 通常 1ないし 20当量、好ましくは 1ないし 5当量である。
反応温度は、 通常一 20°Cないし 150°C、 好ましくは 0ないし 50°Cである。 反応 時間は、 通常 5分間ないし 24時間、 好ましくは 1ないし 12時間である。
化合物 (V )は化合物 (VI)を製造法 1と同様の方法でァシル化して製造すること ができる。
化合物 (VI)は公知の方法（例えばバイオオーガニック アンド メデイシナル ケミストリ一レターズ _ 1 0 0 9 ( 1 9 9 9 )に記載の方法など）により製造 することができる。
製造法 9
化合物（I l ia)は、 製造法 7ないし 8で得られた化合物（nib)を不活性溶媒中、 適当な塩基の存在下、 化合物 R 5 Z (VI I) [式中、 Zは前記反応性置換基]と反応し て製造することができる。
Figure imgf000076_0001
[式中、 各記号は前記と同義を表す。 ]
反応性置換基としては、 製造法 7記載のものが使用されるが、 好ましくはハロ ゲン原子、 アルキルスルホニル基、 ァリールスルホニル基などである。
「塩基」 としては、 前記と同様のものが用いられるが、 好ましくは、 炭酸カリ ゥム、炭酸ナトリゥム、水酸化ナトリゥム、水酸化力リゥム、水素化ナトリゥム、 水素化カリウムなどである。
塩基の使用量は、 好ましくは 1ないし 10当量である。 化合物 （VII) は例えば市販の塩化アルキル、 臭化アルキル、 ヨウ化アルキル、 あるいは新実験化学講座 14巻（1)、オーガニック ファンクショナル グループ プレパレ一シヨンズ （ORGAN I C FUNCTI ONAL GROUP P REPARAT I ONS)第 2版、アカデミックプレス社（A CAD EM I C P RESS, INC.) 1989年刊；コンプリへンシブ 'オーガニック ' 卜ラン スフォーメーション (Coinpreliensive Organic Transformations) VCH Publishers Inc.， 1989年刊等に記載の方法などにより合成されたものが使用される。
使用量は、 好ましくは 1ないし 20当量である。
「不活性溶媒」 としては、 例えば、 アルコール系溶媒、 エーテル系溶媒、 ハロ ゲン化炭化水素系溶媒、 芳香族系溶媒、 二トリル系溶媒、 アミド系溶媒、 ケ卜ン 系溶媒、 スルホキシド系溶媒、 などが挙げられる。 これらは、 二種以上を適宜の 割合で混合して用いてもよい。 なかでも、 ァセトニトリル、 DMF、 DMS0、 ァセ トンなどが好ましい。
反応温度は、 通常約一 2O°Cないし 100°C、 好ましくは室温ないし 80°Cで ある。 反応時間は、 例えば約 0.5時間ないし 48時間である。
製造法 10
Xが CR3R4、 Yが Nである化合物（Illd)は、化合物 (Χ')と化合物 (XI) [式中、 Ζは反応性置換基]から製造法 9と同様にして、 製造することができる。
Figure imgf000077_0001
[式中、 各記号は前記と同義を表す。 ]
化合物 （XI) は例えば市販の塩化アルキル、 臭化アルキル、 ヨウ化アルキル、 あるいは新実験化学講座 14卷 （1)、 オーガニック ファンクショナル ダル プ プレパレ一シヨンズ （ORGAN I C FUNCT IONAL GROUP PREPARATIONS) 第 2版、 アカデミックプレス社 （ACADEMI C PRESS, INC.) 1989年刊；コンプリヘンシブ'オーガニック · トラ ンスフォーメーション （Comprehensive Organic Transformations) VCH
Publishers Inc. , 1989年刊等に記載の方法により合成されたものが使用される。 化合物 (X' )は化合物 (XII)を製造法 1と同様の方法でァシル化して製造するこ とができる。 化合物（XII)は公知の方法 (例えばジャーナル ォブ ファーマーシ ユーチカル プレタン 32 (6) 2421 (1984) ) に記載の方法など）により製造す ることができる。
以上説明した本発明の化合物 （以下、 本発明化合物ともいう） 若しくはその塩 またはそのプロドラッグは、 優れた可溶性ベータ ·アミロイド前駆蛋白質分泌促 進作用を有し、かつ毒性が低く、 ヒトおよび哺乳動物（例えば、 マウス、 ラッ卜、 モルモット、 ゥサギ、 ィヌ、 ネコ、 ゥシ、 ブ夕、 ヒッジ、 サル、 チンパンジーな ど） に対する安全な可溶性べ一夕 ·アミロイド前駆蛋白質分泌促進剤として使用 することができ、 アポトーシス阻害剤、 神経機能障害改善剤として使用すること ができる
したがって、 本発明化合物若しくはその塩またはそのプロドラッグは、 ァルツ ハイマー病、 パーキンソン病、 プリオン病またはニュ一ロバチ一 （好ましくは、 糖尿病性ニューロパチ一等） 等の神経変性疾患、 脳血管性痴呆、 脳血管障害時の 神経細胞障害に対する予防 ·治療薬として、 ヒトおよび哺乳動物に対して安全に 使用できる。
本発明化合物若しくはその塩またはそのプロドラッグを医薬として用いる場合 には、 それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される担体、 賦形剤、 希釈剤など と混合し、 経口投与剤（例、 散剤、 顆粒剤、 錠剤、 カプセル剤（ソフトカプセル、 マイクロカプセルを含む） 、 シロップ剤など） 、 非経口投与剤 （例、 注射剤、 外 用剤 （例、 経鼻投与製剤、 経皮投与製剤など） 、 坐剤 （例、 直腸坐剤、 膣坐剤な ど） 、 ペレットなど） の医薬組成物として経口的または非経口的に安全に投与す ることができる。
これらの製剤は、 例えば、 製剤の製造において通常一般に用いられる公知の方 法を適用することにより製造することができる。 製剤中の本発明化合物の配合割 合は、 その形態によっても異なるが、 例えば前記した経口投与剤においては約 1
0ないし 9 5重量％が好ましく、例えば前記した非経口投与剤では約 0 . 0 0 1な いし 9 5重量％が好ましい。
例えば注射剤は、 本発明化合物を可溶化剤 （例、 /3—シクロデキストリン類な ど） 、 分散剤 （例、 ツイーン （Tween) 8 0 (アトラスパウダー社製、 米国） 、 H C O 6 0 (日光ケミカルズ製） 、 カルポキシメチルセルロース、 アルギン酸ナト リウムなど） 、 保存剤 （例， メチルパラベン、 プロピルパラベン、 ベンジルアル コール、 クロロブ夕ノールなど） 、等張化剤（例、塩化ナトリウム、 グリセリン、 ソルピトール、 ブドウ糖など） などとともに常法に従って水性注射剤にすること もでき、 あるいは植物油 （例、 ォリーブ油、 ゴマ油、 ラッカセィ油、 綿実油、 コ ーン油など） 、 プロピレングリコールなどに、 適宜溶解、 懸濁あるいは乳化して 油性注射剤に成形することもできる。
経口投与製剤は、 本発明化合物に、 例えば、 賦形剤 （例、 乳糖、 白糖、 デンプ ンなど） 、 崩壊剤 （例、 デンプン、 炭酸カルシウムなど） 、 結合剤 （例、 デンプ ン、 アラビアゴム、 カルポキシメチルセルロース、 ポリビニルピロリドン、 ヒド ロキシプロピルセルロースなど） または滑沢剤 （例、 タルク、 ステアリン酸マグ ネシゥム、 ポリエチレングリコール 6000など） などを適宜添加して圧縮成形し、 次いで必要に応じて、 味のマスキング、 腸溶性あるいは持続性の目的のための公 知の方法でのコ一ティングなどを施すことにより製造することもできる。 コーテ イング剤としては、 例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、 ェチルセル口 ース、 ヒドロキシメチルセルロース、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ポリオキ シエチレングリコール、 ツイ一ン 80、 プル口ニック F68、 セルロースアセテート フタレート、 ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、 ヒドロキシメチ ルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギッド（ローム社製、西ドイツ、 メタアクリル酸、 アクリル酸共重合） 、 色素 （例、 酸化チタン、 ベンガラなど） などが適宜用いられる。
本発明化合物は、 固状、 半固状あるいは液状の外用剤としても用いることがで 含る。 例えば、 固状の外用剤は、 本発明化合物をそのまま、 あるいは賦形剤 （例、 グ リコール、 マンニトール、 デンプン、 微結晶セルロースなど） 、 増粘剤 （例、 天 然ガム類、 セルロース誘導体、 アクリル酸重合体など） などを添加、 混合し、 粉 状の組成物とすることにより製造されることもできる。 半固状の外用剤は、 常法 に従って製造し、 水性または油性のゲル剤、 あるいは軟膏剤として用いることが 好ましい。 液状の外用剤は、 注射剤の製造に用いる手段あるいはそれに準じた手 段により、油性あるいは水性の懸濁剤とすることにより製造されることもできる。 また、 固状、 半固状または液状の外用剤に、 pH調節剤 （例、 炭酸、 リン酸、 ク ェン酸、 塩酸、 水酸化ナトリウムなど） 、 防腐剤 （例、 パラォキシ安息香酸エス テル類、 クロロブ夕ノール、 塩化ベンザルコニゥムなど） などを適宜加えてもよ レ^ 具体的には、 例えばワセリン、 ラノリンなどを基剤として、 l gあたり本発 明化合物を通常約 0 . 1乃至約 1 0 O mg含有する軟膏剤として、 用いることもで ぎる。
本発明化合物は、 油性または水性の固状、 半固状あるいは液状の坐剤とするこ ともできる。 坐剤を製造する際の油性基剤としては、 例えば高級脂肪酸のグリセ ライド（例、カカオ脂、ウイテツブゾール類（ダイナマイトノーベル社製）など）、 中級脂肪酸 （例、 ミグリオール酸 （ダイナマイトノーベル社製） など） 、 あるい は植物油 （例、 ゴマ油、 大豆油、 綿実油など） などが適宜用いられる。 また水性 基剤としては、 例えばポリエチレングリコール類、 プロピレングリコールなどが 用いられ、 水性ゲル基剤としては、 例えば天然ガム類、 セルロース誘導体、 ビニ —ル重合体、 ァクリル酸重合体などが適宜用いられる。
本発明化合物またはその塩の投与量は、対象疾患、対象のヒトまたは哺乳動物、 症状、 年齢、 体重、 症状、 剤形、 投与方法、 投与期間などにより異なるが、 例え ば、 アルツハイマー病の治療において経口投与の場合、 ヒ卜または哺乳動物 6 0 k g体重あたり、 通常、 本発明化合物またはその塩として約 0. 1ないし 100mg、 好ましくは約 0. 1ないし 50mg、 より好ましくは約 1ないし 50mg、 なかでも約 2. 5 ないし 50mgであり、 これを 1日 1〜3回に分けて投与する。 もちろん、 前記した ように投与量は種々の条件で変動するので、 前記投与量より少ない量で十分な場 合もあり、 また範囲を超えて投与してもよい場合もある。 実施例
以下、本発明をさらに詳しく説明するために実施例および実験例を記載するが、 本発明はこれら実施例、 実験例により限定されるものではない。
実施例 1
c is- (4 -ァニリノ- 2 -メチル- 3, 4-ジヒドロ- i (2H) -キノリニル） (2-チェニル）メタ
Figure imgf000081_0001
cis - N -（2 -メチル- 1, 2, 3, 4 -テトラヒドロ- 4_キノリニル） - N -フエニルァミン (0. 66 g)の THF (20 ml)溶液に氷冷下、 酸ク口リド (0. 42 g)を滴下し、 さらにトリ ェチルァミン（0. 5 ml) を加えた。 室温で終夜撹拌後、 反応液に水を加え、'酢酸ェ チルで抽出した。有機層を水洗し、乾燥後、濃縮した。残さを IPEから再結晶し、 標題化合物 (0. 7 g)を得た。
同様の方法にて、 実施例化合物 1一 2から 1一 5を合成した。
Figure imgf000081_0002
実施例 Ar! Ar2 R! 2 立体化学 融点 再結旦
1-1 P 2-t ienyl H Me c is 172-173 IPE
1-2 Ph 2-furyl H Me cis 128-129 IPE 1-3 P 3, 4-dimet oxyphenyl H Me c is 110-111 IPE
1-4 Ph 2-benzothienyl H Me cis 122-123 IPE
1-5 _ Ph 3. 5-dimethoxvphenvl H Me cis 202-203 Hex/EtOAc
IPEはイソプロピルエーテルを示し、 Hexはへキサンを示し、 EtOAcは酢酸ェチ ルを示し、 立体化学は NHAr1と R2の立体化学を示す。
実施例 2
(4 -ァニリノ -2-メチル- 3, 4 -ジヒドロ- 1 (2H) -キノリニル） (4 -ク口口フエニル）メ 夕ノン
Figure imgf000082_0001
trans- N- (2-メチル -1， 2, 3, 4-テトラヒドロ- 4 -キノリニル） -N -フエニルァミン (0. 46g)のピリジン溶液（15ml)に氷冷下、 p-クロ口べンゾイルクロリド（0. 35g)を 加えた。室温で終夜撹拌後、反応液に酢酸ェチルを加え、水洗、乾燥後濃縮した。 残さを IPE/酢酸ェチルから再結晶し、 標題化合物 (0. 4g)を得た。
同様の方法にて、 実施例化合物 2— 2から 2— 9を合成した。
Figure imgf000082_0002
実施例 Ar' Ar2 R! R2 立体化学 融点 再結 S白
(。C) 溶媒
2-1 Ph 4-chlorophenyl H Me trans 173-175 IPE/EtOAc 2-2 Ph 2-furyl H Me t rans 122- -123 IPE
2-3 Ph 2-thienyl H Me trans 138- -139 Hex/EtOAc
2-4 Ph 3, 4-difflethoxyphenyl H Me trans 208- -209 Hex/THF
2-5 Ph 3, 5-dimethoxyphenyl H Me trans 166- -167 IPE/EtOAc
2-6 Ph 4-bromophenyl H Me trans 170- -171 IPE/EtOAc
2-7 Ph 3-met oxyphenyl H Me t rans 156- -157 IPE/EtOAc
2-8 Ph l-methyl indol-2-yl H Me trans 194- -195 Hex/EtOAc
2-9 Ph i sooxazol-5-vl H Me trans 82- -83 Hex/EtOAc IPEはイソプロピルエーテルを示し、 Hexはへキサンを示し、 EtOAcは酢酸ェチ ルを示し、 立体化学は NHAr1と R2の立体化学を示す。 参考例 1
シス-卜（3, 4 -ジメトキシベンゾィル）-2-メチル -1, 2, 3, 4-テトラヒドロ- 4 -キノリ ノール
Figure imgf000083_0001
1) 卜（3， 4-ジメトキシベンゾィル） -2-メチル _2， 3-ジヒドロ- 4 (1H) -キノリノン 文献既知の方法 （バイオオーガニック アンド メデイシナルケミストリーレタ —ズ 1 0 0 9 ( 1 9 9 9 ) ) で合成した 2 -メチル 2, 3 -ジヒドロ- 4 ( 1 H) -キ ノロン 1. 19g (7. 38mmol)をピリジン 15mlに溶解し、 3， 4-ジメトキシベンゾイルク ロリド 1. 63 (8. 12匪 ol)を加え、 室温で 16時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 酢 酸ェチルと水を加え抽出した。 有機層を乾燥後濃縮し、 残查をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （展開溶媒：酢酸ェチル /へキサン = 1/2) に付し、 溶出物を 酢酸ェチル -へキサンより再結晶し、目的物であるシス- 1- (3, 4 -ジメトキシベンゾ ィル) -2-メチル- 2, 3 -ジヒドロ- 4 (1H) -キノリノン 1. 57g (収率 65%) を白色結晶 として得た。
元素分析値 C19H19N04として
計算値： C, 70. 14; H, 5. 89 ; N, 4. 31
実験値： C, 70. 18 ; H, 5. 86 ; N, 4. 46
2) シス- 1- (3, 4-ジメトキシベンゾィル） - 2 -メチル - 1, 2, 3, 4 -テトラヒド口- 4 -キ ノリノ一ル
1)で得られたシス-卜（3, 4-ジメトキシベンゾィル）-2-メチル -2, 3-ジヒドロ- 4 (1H) -キノリノン 4. 65g
(14. 3mmol)を、メタノール 40mlと THF80mlの混合溶液に溶解し、水素化ホウ素ナ トリウム 540mg (14. 3mmol) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を水にあけ 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を乾燥後濃縮し、 残查を THF-へキサンから再結晶 し、目的物であるシス- 1- (3, 4-ジメトキシベンゾィル ) -2-メチル- 1, 2, 3, 4-テトラ ヒドロ- 4-キノリノール 3. 84 g (収率 82%) を白色結晶として得た。
元素分析値 C1 9H2 1N04として
計算値： C, 69. 71 ; H, 6. 47 ; N, 4. 28
実験値： C, 69. 88 ; H, 6. 51 ; N, 4. 18 参考例 2
1 -（3, 4 -ジメトキシベンゾィル） - 1， 2, 3, 4 -テトラヒドロ- 4 -キノリノール
Figure imgf000084_0001
1 ) 1_ (3, 4 -ジメトキシベンゾィル) - 2, 3 -ジヒドロ- 4 (1H) -キノリノン
2, 3 -ジヒドロ- 4 (1H) -キノロン 2. 60g (16. 54IMO1)から参考例 1 - 1)と同様にして、 卜（3, 4 -ジメトキシベンゾィル) - 2， 3-ジヒドロ 4 (1H) -キノリノン 4. 42g (収率 86%) を白色結晶として得た。
MMRiCDCls) δ： 2.90 (2Η, t, J=6.3Hz), 3.80 (3H, s) , 3.90 (3H, s), 4.35 (2H, t, J=6.3Hz) , 6.76 (1H, d, J=8.4Hz) , 6.95 (1H, d, J=7.5Hz) , 7.03-7.29 (4H, in), 8.0K1H, dd, J=l.2Hz, 7· 8Hz)。
2 ) 1- (3, 4 -ジメトキシベンゾィル） -1, 2, 3, 4-テドラヒドロ- 4 -キノリノール 1) で得られた 1 -（3, 4-ジメトキシベンゾィル) - 2, 3-ジヒドロ- 4 (1H) -キノリ ノン 2.00g(14.3匪 ol)から 参考例 1 - 2) と同様にして卜（3, 4 -ジメトキシベンゾ ィル) - L 2, 3, 4-テトラヒドロ- 4-キノリノール 1.54g (収率 77%) を白色結晶とし て得た。
]H-NMR(CDC13) δ 2.05-2.13 (1H, m) , 2.21-2.27 (1H, m) , 3.76 (3H, s) , 3.76-3.84 (1H, m) , 3.88 (3H, s)， 4.09-4.20 (1H, m) , 4.89-4.90 (1H, m) , 6.74 (1H, d, 1=1.8Hz) , 6.88 (1H, d, J=7.8Hz) , 6.96-7.12 (4H, m) , 7.45 (1H, d， J= 6.0Hz)。 参考例 3
1 -（2 -フロイル）- 1, 2, 3, 4 -テトラヒドロ- 4-キノリノ一ル
Figure imgf000085_0001
1) 卜（2 -フロイル） - 2, 3 -ジヒドロ- 4 (1H) —キノリノン
2, 3 -ジヒ ドロ一 4 (1H) -キノ ロン 2.00g (12.7mmol) 、 2—フロイルク ロ リ ド
3.3 g(0.025腿 ol)から参考例 1-1)と同様にして、 1 -（2-フロイル) - 2, 3-ジヒドロ 4 (1H) -キノリノン 2.90g (収率 95%) を白色結晶として得た。
Ή-NMR (CDC13) (5： 2.88 (2H, t, J=6. OHz) , 4.37 (2Η, t, J=6. OHz) , 6.48-6.50 (1H, m), 7.02-7.05 (2H, m) , 7.20-7.26 (1H, m) , 7.36-7.42 (2H, m) , 8.04 (1H, dd, J=l.8Hz, 7.8Hz)
2 ) 1- (2 -フロイル)—1， 2, 3, 4-テトラヒドロ- 4 -キノリノール 1 ) で得られた l-(2 -フロイル）- 2， 3 -ジヒ ドロ- 4 (1H) -キノ リ ノン 1.00g(4.14龍 ol)から 参考例 1-2) と同様にして 1 -（2 -フロイル)- 1,2, 3， 4 -テト ラヒドロ- 4-キノリノ一ル 0.90g (収率 89%) を無色油状物として得た。
Ήー丽 R(CDC13) δ ： 2.04-2.11 (1H, m) , 2.22-2.27 (1H, m)， 3.76-3.85 (1H, m) , 4.17-4.26 (1H, m), 4.86-4.88 (1H, m), 6.42-6.44 (1H, m), 6.84 (1H, d, J=3.6Hz) , 7.04-7.17 (3H, m)， 7.37 (1H, m) , 7.46-7.49 (lH,m)0 参考例 4
l-(3, 4 -ジメトキシベンゾィル）-1, 2， 3, 4-テトラヒドロキノキサリン
Figure imgf000086_0001
文献既知の方法（ジャーナル ォブ ファーマーシユーチカル ブレタン 32 (6) 2421 (1984) )により合成したテトラヒドロキノキサリン 660mg(4.92nmiol)をピ リジン（20ml)に溶解し、 3, 4-ジメトキシベンゾイルク口リド 987mg(4.92mmol)を 加え、 室温で 16時間攪拌した。 反応液を濃縮後、 酢酸ェチル、 水を加えて抽出し た。 有機層を乾燥後濃縮し、 残査をアルミナカラムクロマトグラフィー （展開溶 媒：酢酸ェチル Zへキサン =1/1) に付し、 溶出物を酢酸ェチル -へキサンより再 結晶し、 目的物である 卜 (3, 4-ジメトキシベンゾィル) - 1,2, 3, 4-テトラヒドロキ ノキサリン 780mg (収率 53%) を白色結晶として得た。
O-NMRiCDClj) δ： 3.55-3.60 (2Η, m) , 3.76 (3H, s) , 3.88 (3Η, s)， 3.97-4.01 (2H, m), 4.06 (1H， brs), 6.36-6.41 (1H， m) , 6.58-6.61 (2H, m), 6.76 (1H, d, J=8.4Hz) , 6.84-6.90 (1H, m) , 7.02-7.07 (2H, m) 0 参考例 5
6-クロロ- 1- (3， 4-ジメトキシベンゾィル）-1, 2, 3, 4 -テトラヒドロ- 4-キノリノ一 ル
Figure imgf000087_0001
1 ) 6 -クロロ- 1 -は， 4 -ジメトキシベンゾィル） - 2, 3 -ジヒドロ- 4 (1H) -キノリノ ン
6—クロ口- 2, 3 -ジヒドロ- 4 (1H) -キノロン 3. 00 (16. 5腿 ol)から参考例 1 -1)と同 様にして、 6-クロロ-卜（3, 4 -ジメトキシベンゾィル）-2, 3 -ジヒドロ- 4 (1H) -キノリ 5. 80g (収率 100%) を淡黄色結晶として得た。
'H-NMR (CDC13) δ ： 2. 89 (2Η, t, J=6. 6Hz) , 3. 85 (3H, s) , 3. 91 (3H, s) , 4. 33 (2H, t, J=6. 6Hz) , 6. 78 (1H, d, J=8. 4Hz) , 6. 87 (1H, d, J=8. 7Hz) , 7. 0K1H, dd， J=8. i 2. 1Hz) , 7. 11 (1H, d, J=l. 8Hz) , 7. 23 (1H, dd， J=8. 7, 2. 1Hz) , 7. 97 (1H, d， J=l. 8Hz) o
2 ) 6 -クロロ- 1- (3， 4-ジメトキシベンゾィル） - 1， 2, 3, 4 -テトラヒドロ- 4 -キノリ ノール
1 ) で得られた 6 -クロロ-卜（3, 4 -ジメトキシベンゾィル）- 2, 3-ジヒドロ- 4 (1H) -キノリノン 5. 00g (14. 5匪 ol)から 参考例 1 -2) と同様にして 6 -クロロ- 1 -（3， 4- ジメトキシベンゾィル）-1, 2， 3, 4 -テトラヒドロ- 4 -キノリノール 4. 50g (収率 89%) を淡黄色結晶として得た。
Ή一 NMR (CDC13) 6 ： 2. 01-2. 09 (1H, m) , 2. 23-2. 30 (1H, m) , 3. 73-3. 81 (2H, m) , 3. 8Κ3Η, s)， 3. 89 (3Η, s) , 4. 08-4. 16 (1H, m) , 4. 82-4. 87 (lH, m) , 6. 75 (1H, d, J=8. 4Hz) , 6. 85 (1H, d, J=9. 0Hz) , 6. 92-7. 03 (3H, m) , 7. 45 (1H, d， J=2. 7Hz) 0 参考例 6
7 -クロ口-卜 (3, 4-ジメトキシベンゾィル） -1, 2, 3, 4 -テトラヒド口- 4-キノリノ一 ル
Figure imgf000088_0001
1) 7-クロロ- 1 -（3， 4-ジメトキシベンゾィル）-2, 3 -ジヒドロ- 4 (1H) -キノリノ ン
7-クロ口— 2, 3—ジヒドロ- 4 (1H)-キノロン 2.00g(ll. Ommol)から参考例 1- 1)と同 様にして、 7-クロ口-卜（3， 4 -ジメトキシベンゾィル) - 2， 3-ジヒドロ- 4(ίΗ)-キノ リノン 3.50g (収率 92%) を淡黄色結晶として得た。
'H-NMRiCDCls) δ 2.86 (2Η, t, J=6.3Hz) , 3.86 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.31 (2H, t， J=6.3Hz) , 6.82 (1H, d, J=8.1Hz) , 7.03-7.14 (4H, m)， 7.95 (1H, d, J=8.4Hz)
2) 7-クロ口-卜（3, 4-ジメトキシベンゾィル）-1, 2, 3, 4 -テトラヒドロ- 4 -キノリ ノール
1) で得られた 7-クロロ-卜（3, 4 -ジメトキシベンゾィル）-2, 3-ジヒドロ- 4 (1H) -キノリノン 3.00g (8.70匪 ol)から 参考例 1-2) と同様にして、 7-クロ口 -卜（3, 4 -ジメ トキシベンゾィル）-1, 2, 3, 4-テトラヒドロ- 4 -キノリノール 1.20g (収率 73%) を淡黄色結晶として得た。
Ή一 NMR(CDC13) δ 2.01-2.09 (1H, in), 2.14-2.23 (1H, m) , 3.72-3.83 (2H, in), 3.83 (3H, s), 3.9K3H, s), 4.06-4.14 (1H, m), 4.82-4.87(lH,m), 6.79 (1H, d, J=8.4Hz) , 6.99-7.09 (4H, m)， 7.38 (1H, d, J=7.8Hz) 参考例 7
1 -（5 -ブロモ- 2 -フロイル） - 1, 2, 3, 4 -テトラヒドロ- 4-キノリノール
Figure imgf000089_0001
1 ) 1 -（5 -プロモ- 2 -フロイル） - 2, 3 -ジヒドロ- 4 (1H) -キノリノン
2， 3 -ジヒドロ- 4 (1H) -キノロン 1. 00g (6. 8腿 ol)、 5 -ブロモ -2 -フロイルクロリ ド 1. 42g (6. 8膽 1)から参考例 1 -1)と同様にして、 1- (5 -ブロモ -2 -フロイル) - 2, 3- ジヒドロ 4 (1H) -キノリノン l. OOg (収率 46%) を白色結晶として得た。
'H-NM (CDC13) δ： 2. 88 (2Η, ί, J=6. 3Hz) , 4. 36 (2H, t, J=6. 3Hz) , 6. 43 (IH, d， J=3. 3Hz) , 6. 96 (IH, d， J=3. 3Hz) , 7. 10 (IH, d, J=8. 1Hz) , 7. 23-7. 28 (2H, m)， 7. 39-7. 45 (IH, m) , 8. 03 (IH, dd, J=8. 1, 1. 5Hz)
2 ) 1- (5 -プロモ- 2-フロイル）- 1, 2, 3, 4-テトラヒドロ- 4-キノリノール
1 ) で得られた 1 -（5 -プロモ- 2 -フロイル） - 2, 3-ジヒドロ- 4 (1H) -キノリノン 900mg (2. 8匪 ol)から 参考例 1 - 2 ) と同様にして 1 -（5-ブロモ -2-フロイ ル) - 1， 2, 3， 4-テトラヒドロ- 4-キノリノール 0. 81g (収率 90%) を無色油状物とし て得た。
¾-NMR (CDC13) δ： 2. 00-2. 10 (IH, m)， 2. 21-2. 26 (IH, m) , 3. 76-3. 85 (IH, m) , 4. 16-4. 23 (IH, m) , 6. 36 (IH, d, J=3. 3Hz) , 6. 76 (IH, d, J=3. 3Hz) , 7. 09-7. 21 (3H, in) , 7. 3-7. 8 (2H, m) , 7. 46-7. 49 (IH, m) 参考例 8
シス- 1- (3, 4-ジメトキシベンゾィル） - 2-ェチル- 1, 2, 3, 4 -テトラヒドロ- 4 -キノリ ノール
Figure imgf000090_0001
1) 卜（3, 4 -ジメトキシベンゾィル）-2 -ェチル -2， 3-ジヒドロ- 4 (1H) -キノリノン 2-ェチル -2， 3 ジヒドロ- 4(m)—キノリノン 401mg(2.29mmol)から参考例 1-1)と 同様にして、卜（3， 4 -ジメ卜キシベンゾィル）-2-ェチル- 2， 3 -ジヒドロ- 4 (1H)-キノ リノン 565mg (収率 73%) を白色結晶として得た。
融点： 157-158 °C (結晶化溶媒：酢酸ェチルーへキサン）
FABMS (pos) 340.2 [M+H+]
2) シス- 1- (3, 4-ジメトキシベンゾィル）-2-ェチル -1， , 3, 4-テトラヒドロ- 4-キ ノリノール
1) で得られた 1- (3， 4 -ジメトキシベンゾィル） - 2 -ェチル- 2, 3-ジヒドロ- 4 (1H) - キノリノン 520mg(l.53讓 ol)から 参考例 1 -2) と同様にしてシス -卜（3, 4 -ジメ トキシベンゾィル )-2-ェチル- 1, 2, 3, 4-テトラヒドロ- 4-キノリノール 447mg (収 率 86%) を白色結晶として得た。
融点： 168-169 °C (結晶化溶媒：酢酸ェチル—' 実施例 3
シス- 1 -ィソニコチノィル- 2 -メチル- N-フエニル- 1， 2, 3, 4 -テトラヒドロ- 4 -キノ リナミン
Figure imgf000090_0002
イソニコチン酸 500mg (2. 10mmol)、 DMF (0. 1ml) を THF (10ml)に溶解し、 氷冷下、 ォキサリルク口リド 0. 55ml (6. 3mmol)を滴下した。室温で 2時間撹拌後、濃縮し、 残査にシス- 2-メチル- N -フエ二ル- 1, 2, 3， 4-テトラヒドロ- 4-キノリナミン 500mg (2. lOmmol)のピリジン溶液 （20ml) を氷冷下で加えた。 室温で一晩撹拌後、 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水洗、 乾燥後濃縮した。 残查をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （展開溶媒：酢酸ェチル Zへキサン = 1/ 1 ) に付し、 溶出物 を THF-へキサンより再結晶し、 目的物であるシス- 1-イソニコチノィル- 2-メチル -N-フエニル- 1, 2， 3， 4 -テトラヒドロ- 4-キノリナミン 178mg (収率 24%) を白色結 晶として得た。
元素分析値 C22H21N30 · 0. 25H20として
計算値： C, 75. 95 ; H, 6. 23 ; N, 12. 08
実験値： C, 76. 12 ; H, 6. 15 ; N, 12. 23
融点： 210 °C (結晶化溶媒：テトラヒドロフラン一へキサン） 実施例 4
シス - 2 -メチル -N -フエ二ル- ί -（2 -ピリジニルカルポニル) - 1, 2, 3, 4-テトラヒドロ - 4 -キノリナミン
Figure imgf000091_0001
シス - 2 -メチル- Ν -フエ二ル- 1, 2, 3, 4-テトラヒドロ- 4 -キノリナミン 500mg (2. 1 腿 ol)をピリジン溶液（20ml)に溶解し、 氷冷下、 ピコリノイルクロリ ド塩酸塩' 411mg (2. 31 irnol)を加えた。 室温で一晩撹拌後、 酢酸ェチルで希釈し、 水洗、 乾 燥後濃縮した。 残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒：酢酸ェ チル へキサン = 1/1) に付し、 溶出物を酢酸ェチル -へキサンより再結晶し、 目 的物であるシス- 2-メチル フエニル- 1- (2-ピリジニルカルポニル) - 1， 2, 3, 4 -テ トラヒドロ- 4-キノリナミン 134mg (収率 19%) を白色結晶として得た。
融点： 157 °C (結晶化溶媒：酢酸ェチルー'
FABMS (pos) 343. 1 [M+H+] 実施例 5
シス- 3-ベンゾジォキソ一ル- 5-ィルカルポ二ル）- 2-メチル -N-フエニル -1, 2, 3, 4 -テトラヒド口- 4 -キノリナミン
Figure imgf000092_0001
シス- 2 -メチル - N-フエ二ル -1, 2, 3， 4 -テ トラヒ ドロ- 4-キノ リナミ ン
500mg (2. lDimol) , 3, 4-メチレンジォキシベンゾイルクロリド 453. 5mg (2. 73mmol) から実施例 4と同様にして目的物であるシス- 1 - ( 1, 3-ベンゾジォキソール -5 -ィ ルカルポニル） - 2-メチル- N -フエニル -1, 2, 3, 4 -テトラヒドロ- 4 -キノリナミン
537mg (収率 66% ) を白色結晶として得た。
融点： 175 °C (結晶化溶媒：酢酸ェチルーへキサン）
元素分析値 C24H22N203 · 0. 5¾0として
計算値： C, 72. 89 ; H, 5. 86 ; N, 7. 08
実験値： C, 73. 07 ; H, 6. 01 ; N, 7. 04 実施例 6
シス- 2-メチル -N-フエニル -1- (3, 4, 5-トリメトキシベンゾィル）-1， 2, 3, 4-テトラ ヒドロ- 4-キノリナミン
Figure imgf000093_0001
シス- 2-メチル フエ二ル -1， 2, 3, 4 -テ トラヒ ドロ- 4 -キノ リ ナミ ン 800mg (3. 36讓 ol) 、 3, 4, 5-トリメトキシ安息香酸 898mg (4. 23匪 ol)から実施例 3と 同様にして、 目的物であるシス- 2-メチル -N-フエニル- 1- (3, 4, 5-トリメトキシべ ンゾィル） - 1, 2, 3， 4 -テトラヒドロ -4-キノリナミン 1. 07g (収率 74%)を白色結晶 として得た。
融点： 300 °C 以上 （結晶化溶媒：酢酸ェチル—へキサン）
FABMS (pos) 433. 2 [M+H+] 実施例 7
トランス- 1 - (1, 3-ベンゾジォキソ一ル- 5-ィルカルポ二ル）- 2-メチル -N-フエ二 ル- 1， 2, 3, 4-テトラヒドロ- 4 -キノリナミン
Figure imgf000093_0002
トランス- 2 -メチル -N -フエ二ル- 1， 2, 3, 4 -テトラヒドロ- 4_キノリナミン 800mg (3. 36mmol) , 3， 4-メチレンジォキシベンゾイルクロリド 726mg (4. 37mmol)か ら実施例 4と同様にして、 目的物であるトランス- 3-ベンゾジォキソール - 5 -ィルカルポニル) - 2-メチル - N-フエニル -1， 2, 3, 4-テトラヒド口- 4-キノリナミ ン 637mg (収率 49%) を白色結晶として得た。
融点： 175 °C (結晶化溶媒：酢酸ェチルーへキサン）
元素分析値 C24H22N203として
計算値： C, 74.59; H, 5.74; N, 7.25
実験値： C, 74.49; H, 5.62; N, 7.36 実施例 8
トランス- 2-メチル -N-フエ二ル- 1- (3, 4， 5-トリメトキシベンゾィル )-1, 2, 3, 4 -テ トラヒドロ- 4-キノリナミン
Figure imgf000094_0001
トランス- 2-メチル -N-フエニル- 1, 2, 3, 4-テトラヒド口- 4-キノリナミン 漏 mg (3.36minol)、 3, 4, 5-卜リメトキシ安息香酸 898mg (4.23匪 ol)から実施例 3と 同様にして、 目的物である卜ランス- 2-メチル -N-フエニル -ί- (3,4,5-卜リメトキ シベンゾィル） - 1, 2, 3, 4 -テトラヒドロ- 4 -キノリナミン 745mg (収率 51%)を白色 結晶として得た。
融点： 205 °C (結晶化溶媒：酢酸ェチルーへキサン）
元素分析値 C26H2SN204として
計算値： C, 72.20; H, 6.53; N, 6.48
実験値： C, 72.28; H, 6.68; N, 6.65 実施例 9
1- (2-フロイル) - N -フエニル -1, 2, 3,-4-テトラヒドロ- 4 -キノリナミン
Figure imgf000095_0001
参考例 3で得られた 卜（2 -フロイル） - 1, 2, 3， 4 -テトラヒドロ- 4 -キノリノール 200mg (0. 82mmol)をクロ口ホルム（10ml)に溶解し、氷冷下ョ一ドトリメチルシラン 576mg (2. 88mmol)を加え、 3時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 残查に THF (10ml)を 加え、ァニリン 153mg (l. 64漏 1)、炭酸バリゥム 324mg (l. 64画 1)を加えて室温で 48時間撹拌した。 不溶物をろ去後濃縮し、 残査をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （展開溶媒：酢酸ェチル /へキサン = 1/ 3 ) に付し、 目的物である 1- (2 - フロイル）- N -フエ二ル- 1， 2， 3, 4-テトラヒドロ- 4 -キノリナミン 120mg (収率 46%) を無色油状物として得た。
FABMS (pos) 318. 1 [M+] 実施例 1 0
1 -（2 -フロイル）- 4 -フエノキシ -1， 2， 3, 4-テトラヒドロキノリン
Figure imgf000095_0002
参考例 3で得られた 卜（2-フロイル） -1, 2, 3, 4 -テトラヒドロ -4-キノリノール 200mg (0. 82mmol) , フエノール 77mg (0. 82mmol)、 トリフエニルホスフィ ン 216mg (0. 82mmol) を THF (5ml) に溶解し、 ァゾジカルボン酸ジェチル i43mg (0. 82mniol)を加え、 室温で 16時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 残查をアル ミナカラムクロマトグラフィー（展開溶媒:酢酸ェチル /へキサン =2/8)に付し、 目的物である 1- (2 -フロイル）- 4 -フエノキシ - 1， 2， 3， 4-テトラヒドロキノリン 72ing (収率 27%) を無色油状物として得た。
FABMS (pos) 320. 1 [M+H+] 実施例 1 1
トランス- 1-イソニコチノィル- 2-メチル -N-フエニル -1， 2, 3, 4 -テトラヒドロ- 4 - キノリナミン
Figure imgf000096_0001
イソニコチン酸 284mg (2. 31IMO1)、 DMF (0. lml)を THF (10ml)に溶解し、氷冷下、 ォキサリルクロリド 0. 88ml (10. Immol)を滴下した。室温で 1時間撹拌後、濃縮し、 残查に THF (15ml)を加え溶解し、 トリェチルァミン（15ml)、 トランス- 2-メチル -N- フエニル- 1， 2, 3, 4-テトラヒドロ- 4-キノリナミン 500mg (2. Immol)を加え、室温で 一晩撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水洗、 乾燥後濃縮した。 残査をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸ェチル /へキサン = 1/1) に 付し、 溶出物を酢酸エヂル-へキサンより再結晶し、 目的物であるシス -1-イソ二 コチノィル- 2-メチル -N-フエニル- 1， 2, 3, 4 -テトラヒドロ- 4-キノリナミン 284mg (収率 25%) を白色結晶として得た。
融点： 121 °C (結晶化溶媒：酢酸ェチルーへキサン）
FABMS (pos) 344. 1 [M+H+] 実施例 1 2
N- (4-ブロモフエニル） -卜（3， 4 -ジメトキシベンゾィル ) -2-メチル -1， 2， 3, 4 -テト ラヒドロ- 4-キノリナミン
Figure imgf000097_0001
参考例 1で得られたシス-卜（3， 4-ジメトキシベンゾィル）-2 -メチル -1， 2， 3, 4-テ トラヒドロ- 4-キノリノール 200mg (0. 61mmol)をクロ口ホルム（10ml)に溶解し、氷 冷下ョードトリメチルシラン 427mg (2. 14mmol)を加え 2時間撹拌した。 反応液を 濃縮し、 残查に THF (10ml)を加え溶解し、 パラブロモア二リン 315mg (l. 83nmiol)、 炭酸バリゥム 24lDig (l. 22匪 ol)を加え室温で 24時間撹拌した。不溶物をろ去後濃 縮し、 残查をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒：酢酸ェチル Zへ キサン = 1/ 3 ) に付し、 溶出物をジェチルェ一テル一へキサンより再結晶し、 目 的物である N- (4-プロモフエ二ル）- 1- (3, 4-ジメトキシベンゾィル）-2-メチル - 1， 2, 3, 4 -テトラヒドロ- 4 -キノリナミン 80mg (収率 27%)を白色結晶として得た。
(シス-卜ランス = 1 ： 6 )
融点： 173-175 °C (結晶化溶媒：ジェチルエーテル一へキサン）
FABMS (pos) 480. 1 [M+H+] 実施例 1 3
卜ランス-卜（3, 4-ジメ卜キシベンゾィル）-2-メチル (6-メチル -2-ピリジニ ル） -1, 2, 3, 4-テトラヒドロ- 4 -キノリナミン
Figure imgf000098_0001
参考例 1で得られたシス - 1- (3, 4 -ジメトキシベンゾィル）-2 -メチル -1, 2, 3, 4 -テ トラヒドロ- 4 -キノリノール 200mg (0. 61匪 ol)、 2-ァミノ- 6 -メチルピリジン 198mg (l. 83匪 ol)から実施例 1 2と同様にして目的物であるトランス- 1- (3, 4-ジ メトキシベンゾィル）-2-メチル -N- (6-メチル -2-ピリジニル）-1, 2， 3, 4-テトラヒ ドロ- 4-キノリナミン 20mg (収率 8%) を白色結晶として得た。
融点： 184-186 °C (結晶化溶媒：ジェチルエーテル一へキサン）
FABMS (pos) 418. 2 [M+H+] 実施例 1 4
N -（4-クロ口フエニル） -1- (3, 4-ジメトキシベンゾィル）-1， 2, 3, 4-テトラヒドロ -4-キノリナミン
Figure imgf000098_0002
参考例 2で得られた 1_ (3, 4 -ジメトキシベンゾィル ) -1, 2, 3, 4 -テトラヒドロ- 4 -キ ノリノール 300mg (0. 96賺 oi)、 4一クロロア二リン 367mg (2. 88画 1)から実施例 1 2と同様にして目的物である N- (4-クロ口フエニル） -卜'(3, 4-ジメトキシべンゾ ィル) - 1， 2, 3， 4-テトラヒドロ- 4-キノリナミン 174mg (収率 43 % )を白色結晶とし て得た。
融点： 131 °C (結晶化溶媒：酢酸ェチルーへキサン）
FABMS (pos) 445. 1 [M+H+] 実施例 1 5
卜（2-フロイル) - N -メチル- N-フエニル- 1， 2, 3, 4 -テトラヒドロ- 4 -キノリナミン
Figure imgf000099_0001
参考例 3で得られた 1 -（2-フロイル） - 1, 2, 3, 4 -テトラヒドロ- 4 -キノリノ一ル 122mg (0. 50mmol)をクロ口ホルム（10ml)に溶解し、氷冷下ョ一ドトリメチルシラン 350mg (l. 75匪 ol)を加え、 3時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 残査に THF (10ml)を 加え、 N-メチルァニリン 429mg (2. 00画 1)、炭酸パリゥム 197mg (l. OOmmol)を加え て室温で 30時間撹拌した。不溶物をろ去後濃縮し、残査をシリ力ゲル力ラムクロ マトグラフィ一 （展開溶媒：酢酸ェチル Zへキサン = 3/7) に付し、 目的物である 1- (2-フロイル） - N-メチル- N-フエ二ル- 1, , 3, 4-テトラヒド口- 4-キノリナミン l lOmg (収率 66%) を無色油状物として得た。
FABMS (pos) 333. 2 [M+H+] 実施例 1 6
1- (2-フロイル) - N -ェチル - N-フエニル- 1, , 3, 4-テトラヒド口- 4-キノリナミン
Figure imgf000100_0001
参考例 3で得られた 1- (2-フロイル） - 1, 2, 3, 4 -テトラヒドロ- 4 -キノリノ一ル 300mg(l.23mmol)と N-ェチルァニリン 447mgは.69匪 ol)から実施例 15と同様の 方法で、 目的物である卜（2-フロイル）- N-ェチル -N-フエニル- 1， 2， 3,4-テトラヒ ドロ- 4-キノリナミン 240mg (収率 56%) を無色油状物として得た。
FABMS (pos) 347.2 [M+H+] 実施例 17
1-(3, 4 -ジメトキシベンゾィル） - N-フエ二ル- 1， 2, 3， 4-テトラヒドロ- 4 -キノリナ ミン
Figure imgf000100_0002
参考例 2で得られた 卜 (3, 4-ジメトキシベンゾィル） -1, 2, 3, 4 -テトラヒド口- 4 - キノリノール 300mg(0.96mmol)とァニリン 267mg (2.87腿 ol)から実施例 12と同様 の方法で、 目的物である 卜（3, 4-ジメトキシベンゾィル) - N-フエニル- 1, 2， 3,4 - テトラヒドロ- 4-キノリナミン 260mg (収率 70%) を白色結晶として得た。
融点： 155-6 °C (結晶化溶媒：ジィソプロピルェ一テル-へキサン） 元素分析値 C24H24N203として
計算値： C, 74.21; H, 6.23; N, 7.21 実験値： C, 73. 71 ; H, 6. 21 ; N， 7. 21 実施例 1 8
1- (3, 4-ジメトキシベンゾィル） - N-メチル- N -フエ二ル- 1， 2, 3, 4 -テトラヒドロ -4 -キノリナミン
Figure imgf000101_0001
参考例 2で得られた 1 - (3, 4 -ジメトキシベンゾィル） -1， 2, 3, 4 -テトラヒド口- 4- キノリノール 300mg (0. 96mmoI)と N-メチルァニリン 308mg (2. 87mmol)から実施例 1 2と同様の方法で、 目的物である卜（3， 4-ジメトキシベンゾィル) - N-メチル -N- フエニル- 1, 2， 3， 4 -テトラヒドロ- 4-キノリナミン 250mg (収率 65%) を白色結晶 として得た。
融点： 143-4 (結晶化溶媒：酢酸ェチルージイソプロピルエーテル） 元素分析値 C25H26N203として
計算値： C, 74. 60 ; H, 6. 51 ; N, 6. 96
実験値： C, 74. 32 ; H, 6. 52 ; N, 6. 80 実施例 3〜1 8までの表題化合物について表 1にまとめた。 ただし、 立体化学 は XAr1と R2の立体化学を示す。
Figure imgf000102_0001
実施例 Arl Ar2 X Y R2 stereo chemistry
s s
Figure imgf000102_0002
10 O or 0 CH H 11 -Ό NH CH Me trans c is/trans =1/6 trans
Figure imgf000102_0003
15 -o Vo NMe CH H
Figure imgf000102_0004
17 -o ■^ -0Me NH CH H
OMe
Figure imgf000102_0005
実施例 1 9
4 - (4-ブロモフエノキシ） -1- (3, 4 -ジメトキシベンゾィル） - 1, 2, 3, 4-テトラヒド ロ- 4-キノリナミン
Figure imgf000103_0001
参考例 2で得られた 1- (3， 4-ジメトキシベンゾィル） - 1, 2, 3, 4 -テトラヒドロ -4 - キノリノール 250mg (0. 80匪 ol)と 4 -ブロモフエノール 138mg (0. 80mniol)から実施 例 1 0と同様の方法で、 目的物である 4 - (4 -プロモフエノキシ） -卜（3, 4-ジメトキ シベンゾィル）- 1， 2, 3, 4-テトラヒドロ- 4-キノリナミン 248mg (収率 66%) を白 色粉末として得た。
融点： 56-7 °C (結晶化溶媒：酢酸ェチル- 元素分析値 C24H22N04Brとして
計算値： C, 61. 55 ; H, 4. 73 ; N， 2. 99
実験値： C, 61. 66 ; H, 4. 90 ; N, 2. 92 実施例 2 0
卜ベンジル- 4 -（3， 4-ジメトキシベンゾィル）- 1， 2, 3, 4 -テトラヒドロキノキサリ ン
Figure imgf000104_0001
参考例 4で合成した 卜（3， 4 -ジメトキシベンゾィル）-1， 2, 3, 4 -テトラヒドロキノ キサリン 200mg (0. 67顏 ol) を DMF (lOml) に溶解し、 60%水素化ナトリウム 54mg (1. 34匪 ol) を加え、 60 °Cで 20 分間攪拌した。 ベンジルプロミ ド 344mg (2. Olmmol)を加え 2時間攪拌後、酢酸ェチル、水を加えて抽出した。有機層 を乾燥後、 濃縮し、 残查をアルミナカラムクロマトグラフィー (展開溶媒：酢酸 ェチル Zへキサン = 3/7) に付し、 溶出物を酢酸ェチル -ジイソプロピルエーテル より再結晶し、 目的物である 卜ベンジル- 4- (3, 4-ジメトキシベンゾィル） - 1, 2， 3, 4 -テトラヒドロキノキサリン 182mg (収率 70%) を白色結晶として得た。 融点： 111-2 °C (結晶化溶媒：酢酸ェチル-ジイソプロピルエーテル） 元素分析値 C24H24N203として
計算値： C, 74. 21 ; H, 6. 23 ; N, 7. 21
実験値： C, 73. 97 ; H, 6. 18 ; N, 7. 15 実施例 2 1
1- (3, 4 -ジメトキシベンゾィル) - N- (6-キノリニル)一1， 2, 3, 4-テトラヒドロ- 4 -キ ノリナミン
Figure imgf000105_0001
参考例 2で得られた 卜（3， 4 -ジメトキシベンゾィル）_1, 2, 3， 4 -テトラヒドロ- 4 - キノリノール 400mg (1. 28腿 ol)、6 -ァミノキノリン 554mg (3. 84mmol)から実施例 1 2と同様にして目的物である 卜（3， 4-ジメトキシベンゾィル） -N- (6-キノリ二 ル)一 1, 2， 3, 4-テトラヒドロ- 4-キノリナミン 122mg (収率 22%) を白色結晶とし て得た。
融点： 116-118 °C (結晶化溶媒： THF—へキサン）
FABMS (pos) 440. 2 [M+] 実施例 2 2
1- (3, 4 -ジメトキシベンゾィル） (2-ピリジニル） -1, 2, 3, 4-テトラヒドロ- 4 -キ ノリナミン
Figure imgf000105_0002
参考例 2で得られた 1 -（3， 4-ジメトキシベンゾィル） - 1， 2, 3, 4-テトラヒドロ- 4- キノリノール 400mg (1. 28minol)、 2 -ァミノピリジン 361mg (3. 84腿 ol)から実施例 1 2と同様にして目的物である 卜 (3, 4-ジメトキシベンゾィル） -N- (2-ピリジニル） - 1, 2, 3, 4 -テトラヒドロ- 4 -キノリナミン 131mg (収率 26%) を白色結晶として得 た。
融点： 156-157 °C (結晶化溶媒：ジェチルェ一テル一へキサン）
元素分析値 C23H23N303として
計算値： C， 70. 93 ; H, 5. 95 ; N， 10. 79
実験値： C, 70. 64 ; H, 6. 00 ; N, 10. 79 実施例 2 3
N- (2-クロ口フエニル） - （3, 4-ジメトキシベンゾィル）-1, 2, 3, 4-テトラヒドロ -4 -キノリナミン
Figure imgf000106_0001
参考例 2で得られた 1_ (3, 4 -ジメトキシベンゾィル） -1, 2, 3, 4 -テトラヒドロ- 4 - キノリノ一ル 300mg (0. 957腿 ol)、 2 -ク口ロア二リン 367mg (2. 87mmol)から実施例 1 2と同様にして目的物である N- (2-クロ口フエニル） -卜（3, 4-ジメ卜キシベン ゾィル) -1, , 3, 4 -テトラヒドロ- 4-キノリナミン 227mg (収率 56 %)を白色結晶と して得た。
融点： 92-93 °C (結晶化溶媒：ジェチルエーテル一へキサン）
元素分析値 C24H23N203C1 · 0. 4H20として
計算値： C, 67. 02 ; H, 5. 58 ; N, 6. 51
実験値： C, 67. 32 ; H, 5. 86 ; N, 6. 22 実施例 2 4
1 -（3, 4-ジメトキシベンゾィル） -N- (2-フルオロフェニル ) -1, 2, 3, 4-テトラヒドロ -4 -キノリナミン
Figure imgf000107_0001
参考例 2で得られた 卜（3, 4 -ジメトキシベンゾィル） - 1， 2， 3, 4 -テトラヒドロ- 4 - キノリノール 300mg (0. 957腿 ol)、 オルトフルォロア二リン 213mg (l. 92mmol)から 実施例 1 2と同様にして目的物である 1- (3, 4-ジメトキシベンゾィル) -N- (2-フ ルオロフェニル） - 1， , 3, 4 -テトラヒドロ- 4 -キノリナミン 160mg (収率 41 %)を白 色結晶として得た。
融点： 133-134 °C (結晶化溶媒：酢酸ェチル- 元素分析値 C24H23N203Fとして
計算値： C, 70. 92 ; H, 5. 70 ; N, 6. 89
実験値： C, 70. 80 ; H, 5. 71 ; , 6. 61 実施例 2 5
1- (3, 4 -ジメトキシベンゾィル） -N-メチル -N- (2-メチルフエニル） - 1, 2, 3, 4 -テト ラヒドロ- 4-キノリナミン
Figure imgf000107_0002
参考例 2で得られた 卜（3, 4 -ジメトキシベンゾィル） - 1, 2, 3, 4-テトラヒドロ- 4- キノリノール 300mg (0. 957醒 ol)、N -メチル- 2-トルイジン 233mg (1. 92腿 ol)から実 施例 1 2と同様にして目的物である 1- (3，4-ジメトキシベンゾィル) - N-メチル - N-(2-メチルフエ二ル）- 1, 2, 3,4-テトラヒドロ- 4-キノリナミン 157mg (収率 39%) を白色結晶として得た。
融点： 170-171 °C (結晶化溶媒：酢酸ェチルーへキサン）
元素分析値 C26H28N203として
計算値： C, 74.97; H, 6.78; N, 6.73
実験値： C, 75.10; H, 6.81; N, 6.58 実施例 2 6
N- (2， 6-ジク口口フエニル) -1- (3, 4-ジメトキシベンゾィル） -1, , 3, 4-テ卜ラヒド ロー 4—キノリナミン
Figure imgf000108_0001
参考例 2で得られた 卜 (3, 4-ジメトキシベンゾィル） -1, 2, 3, 4 -テトラヒド口- 4 - キノリノール 300mg(0.957腿 ol)、 2, 6 -ジクロロア二リン 31 lmg (1.92顏 ol)から実 施例 1 2と同様にして目的物である N- (2， 6-ジクロロフエ二ル）- 1- (3， 4-ジメト キシベンゾィル）-1, 2, 3, 4 -テトラヒドロ- 4-キノリナミン 142mg (収率 32%)を白 色結晶として得た。
融点： 154-156 °C (結晶化溶媒：酢酸ェチルーへキサン）
元素分析値 C24H22N203C12として
計算値： C, 63.03; H, 4.85; N, 6.13
実験値： C, 62.81; H, 4.84; N, 5.91 実施例 27 N -（2-ク口口フエニル） -1- (3, 4-ジメトキシベンゾィル） -2 -メチル- 1， 2， 3, 4-テト ラヒドロ- 4-キノリナミン
Figure imgf000109_0001
参考例 1で得られたシス- 1- (3， 4-ジメトキシベンゾィル）_2_メチル -1， 2, 3, 4-テ トラヒ ドロ- 4 -キノ リ ノール 40( g (0. 61龍 ol) 、 オル トク ロロア二リ ン 467mg (3. 66MIO1)から実施例 1 2と同様にして目的物である N- (2-クロ口フエ二 ル）-卜（3, 4 -ジメトキシベンゾィル） - 2 -メチル _1， 2, 3, 4-テトラヒドロ- 4 -キノリ ナミン 216mg (収率 41 %) を白色結晶として得た。 （シス：トランス = 1： 1) 融点： 148-150 °C (結晶化溶媒：ジェチルエーテル一へキサン）
FABMS (pos) 437. 2 [M+H+] 実施例 2 8
シス -卜（3, 4 -ジメトキシベンゾィル) - N, 2 -ジメチル- N -フエ二ル- 1， 2, 3， 4 -テトラ ヒドロ- 4_キノリナミン
Figure imgf000109_0002
実施例 卜 3 で得られたシス- 1- (3, 4-ジメトキシベンゾィル）-2-メチル -N-フエ二 ル -1， 2， 3， 4 -テトラヒドロ- 4-キノリナミン 1. 20g (2. 98匪 ol)を MF (50ml)に溶解 し、 60%水素化ナ卜リゥム 1. 20g (29. 8fflmol)を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応 液にヨウ化メチル（3. 6ml)を加え、 室温で 24時間撹拌後、 酢酸ェチル、 水を加え 抽出した。 有機層を水洗乾燥後、 濃縮し、 残査を酢酸ェチルーへキサンより再結 晶し、目的物であるシス- 1 -（3， 4 -ジメトキシベンゾィル） - 2， N-ジメチル- N -フエ二 ル -1， 2, 3, 4 -テトラヒドロ- 4-キノリナミン 849mg (68%)を白色結晶として得た。 融点： 180-181 °C (結晶化溶媒：酢酸ェチルーへキサン）
FABMS (pos) 416. 2 [M+] 実施例 2 9
(+) -シス - 1 -（3， 4 ジメ卜キシベンゾィル) - N, 2-ジメチル- N-フエニル- 1， % 3， 4-テ トラヒドロ- 4-キノリナミン
Figure imgf000110_0001
実施例 2 8で得られたラセミ体のシス- 1- (3， 4-ジメトキシベンゾィル) -N， 2-ジメ チル- N -フエニル -1， 2, 3， 4-テ 卜ラヒ ドロ- 4 -キノ リナミ ン 548mg を、 HPLC ( CHIRALPAK AD、 展開溶媒：へキサン/ EtOH=l/l、 UV254nm detect ion)分取に よる光学分割を行ない、 目的物である（+) -シス- 1- (3, 4-ジメトキシベンゾィ ル） - N, 2 -ジメチル- N-フエ二ル- 1, 2， 3， 4-テトラヒドロ- 4-キノリナミン 234mg を 白色粉末として得た。
[ o!] D=+456. 2° (0. 5% EtOH) 実施例 3 0
(-) -シス-卜（3, 4 -ジメトキシベンゾィル） -N, 2-ジメチル- N-フエ二ル- 1， 2, 3, 4 -テ トラヒドロ- 4-キノリナミン
Figure imgf000111_0001
実施例 28で得られたラセミ体のシス- 1- (3, 4-ジメトキシベンゾィル)- N, 2-ジメ チル- N-フエ二ル -1, 2, 3, 4-テ ト ラヒ ドロ - 4 -キノ リ ナミ ン 548mg を HPLC (CHIRALPAK AD、 展開溶媒：へキサン/ EtOH=l/l、 UV254nm detection)分取に よる光学分割を行ない、 目的物である（-） -シス- 1- (3, 4-ジメトキシベンゾィ ル） -N, 2 -ジメチル- N-フエ二ル- 1,2， 3， 4 -テトラヒドロ- 4-キノリナミン 01mgを 白色粉末として得た。
[a]D=-456.2° (0.5¾ ΕίΟΗ) 実施例 31
Ν -（1， 3 -ベンゾジォキソ一ル- 5 -ィル） -卜（3， 4 -ジメトキシベンゾィル） - 1, 2, 3, 4- テトラヒドロ- 4-キノリナミン
Figure imgf000111_0002
参考例 2で得られた 1 - (3, 4-ジメトキシベンゾィル） -1, 2, 3, 4-テトラヒド口- 4 - キノ リ ノ ール 300mg(0.957顏 ol) 、 3, 4-メチレンジォキシァニリ ン 395mg(2.88mmol)から実施例 12と同様にして、 目的物である N- (1， 3-ベンゾジォ キソ一ル- 5-ィル)- 1-(3, 4 -ジメトキシベンゾィル）-1, 2, 3, 4-テトラヒドロ- 4 -キ ノリナミン 214mg (収率 49%) を黄色結晶として得た。
融点： 135-136 °C (結晶化溶媒：酢酸ェチルーへキサン）
元素分析値 C25H24N205 * 0. 25¾0として
計算値： C, 68. 72 ; H, 5. 65 ; N, 6. 41
実験値： C, 68. 51 ; H, 5. 52 ; N， 6. 21 実施例 3 2
N -（3-クロ口フエニル） -卜（3, 4-ジメトキシベンゾィル）-1, 2, 3, 4-テトラヒドロ - 4-キノリナミン
Figure imgf000112_0001
参考例 2で得られた 卜（3， 4-ジメトキシベンゾィル） - 1, 2， 3, 4-テトラヒドロ- 4 - キノリノール 300mg (0. 957mmol) , 3-クロロアニリン 367mg (2. 88ιηιιιο1)から実施例 1 2と同様にして、 目的物である Ν- (3 -ク口口フエニル) -1- (3, 4-ジメトキシベン ゾィル) - 1, 2, 3, 4 -テトラヒドロ- 4 -キノリナミン 227mg (収率 56%)を白色結晶と して得た。
融点： 160 °C (結晶化溶媒：ジェチルェ一テル一へキサン）
元素分析値 C24H23N203C1として
計算値： C， 68. 16 ; H, 5. 48 ; N， 6. 62
実験値： C, 67. 95 ; H, 5. 46 ; N， 6. 53 実施例 3 3
l- (3, 4-ジメトキシベンゾィル） -N- (4-メチルフエ二ル）- 1， 2， 3, 4-テトラヒドロ - 4-キノリナミン
Figure imgf000113_0001
参考例 2で得られた 卜（3， 4 -ジメトキシベンゾィル）- 1, 2, 3， 4 -テトラヒドロ- 4 - キノリノ一ル 80mg (0. 89顏 ol)、4-卜ルイジン 286mg (2. 67匪 ol)から実施例 1 2と 同様にして、 目的物である 1- (3, 4-ジメ卜キシベンゾィル） -N- (4-メチルフエ二 ル) -1， 2, 3, 4 -テトラヒド口- 4-キノリナミン 227mg (収率 56%)を白色結晶として 得た。
融点： 97-99 °C (結晶化溶媒：ジェチルエーテル一へキサン）
FABMS (pos) 400. 2 [M+] 実施例 3 4
N- (4-プロモフエニル） -卜（3， 4 -ジメトキシベンゾィル） -1, 2, 3, 4 -テトラヒドロ 〜4 -キノリナミン
Figure imgf000113_0002
参考例 2で得られた 卜 (3, 4 -ジメトキシベンゾィル) -1， 2， 3， 4 -テトラヒド口- 4 - キノリノール 600mg (l. 91mnioI)、4 -プロモアニリン 986mg (5. 73腿 ol)から実施例 1 2と同様にして、 目的物である N- (4-ブロモフエ二ル）- 1- (3， 4-ジメトキシベンゾ ィル) - 2, 3, 4-テトラヒドロ- 4 -キノリナミン 193mg (収率 22%)を白色結晶とし て得た。
融点： 130 °C (結晶化溶媒：ジェチルェ一テル一へキサン） 元素分析値 C24H23N203Br · 0.4¾0として
計算値： C， 60.74; H, 5.05; N， 5.90
実験値： C, 60.96; H, 5.31; , 5.61 実施例 19〜34までの表題化合物について表 2にまとめた。 ただし、 立体化 学は XAr1と R2の立体化学を示す。
表 2
Figure imgf000115_0001
Figure imgf000115_0002
H
Figure imgf000115_0003
実施例 3 5
N -（2-クロ口フエニル） -卜（3, 4-ジメトキシベンゾィル） - N-メチル - 1, 2, 3, 4-テト ラヒドロ- 4 -キノリナミン
Figure imgf000116_0001
実施例 2 3で得られた N- (2-クロ口フエニル） -卜（3， 4-ジメ トキシベンゾィ ル) -1, 2, 3, 4 -テトラヒドロ- 4-キノリナミン 132mg (0. 312匪 ol)を DMF (8ml)に溶解 し、 水素化ナトリウム 125mg (3. 12應 ol)を加え、 室温で 45分間撹拌した。 反応液 にヨウ化メチル（0. 38ml)を加え、 室温で 18時間撹拌した後、 水、 酢酸ェチルを加 え抽出した。 有機層を水洗乾燥後、 濃縮し、 残查をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一 （展開溶媒：酢酸ェチルノへキサン = 1 / 1 ) に付し、 溶出物を酢酸ェチ ルーへキサンより再結晶し、 目的物である N- (2-クロ口フエニル) -卜 (3, 4-ジメト キシベンゾィル） - N-メチル -1, 2, 3, 4 -テトラヒドロ- 4 -キノリナミン 105mg (収率 77 )を白色結晶として得た。
融点： 146-147 °C (結晶化溶媒：酢酸ェチルーへキサン）
FABMS (pos) 459. 1 [M+Na+] 実施例 3 6
N - (4-クロ口フエニル） -卜（3, 4-ジメトキシベンゾィル） - N-メチル - 1, 2， 3, 4-テト ラヒドロ- 4-キノリナミン
Figure imgf000117_0001
参考例 2で得られた 卜（3, 4 -ジメトキシベンゾィル）-1, 2, 3, 4-テトラヒドロ- 4- キノリノール 300mg (0. 957匪 ol)、 4 -クロ口- Nメチルァニリン 408mg (2. 88mmol) から実施例 1 2と同様にして、 目的物である N- (4-クロ口フエ二ル) - 1- (3， 4-ジメ トキシベンゾィル） - N-メチル- 1, 2, 3, 4 -テトラヒドロ- 4-キノリナミン 145mg (収 率 35 % ) を黄色結晶として得た。
融点： 72-74 °C (結晶化溶媒：ジェチルエーテル一へキサン)
FABMS (pos) 436. 2 [M+] 実施例 3 7
N -（4-プロモフエ二ル）- 1- (3, 4-ジメトキシベンゾィル） - N-メチル - 1, 2， 3， 4-テト ラヒドロ- 4 -キノリナミン
Figure imgf000117_0002
実施例 3 4で得られた N- (4-ブロモフエ二ル）- 1- (3， 4-ジメトキシベンゾィ ル) - 1, 2, 3, 4 -テトラヒドロ- 4 -キノリナミン 150mg (0. 33mniol) から実施例 3 5と 同様にして目的物である N- (4-ブロモフエニル） -卜（3， 4-ジメトキシベンゾィ ル) -N-メチル- 1， 2, 3, 4-テトラヒドロ- 4-キノリナミン 85mg (収率 52 %)を白色結 SB レ し'得)
融点： 73-74 V (結晶化溶媒：ジェチルェ一テル一へキサン）
FABMS (pos) 480. 0 [M+] 実施例 3 8
N- (3-クロ口- 4-メチルフエ二ル）- 1 -（3, 4 -ジメトキシベンゾィル）-1, 2， 3， 4-テト ラヒドロ- 4-キノリナミン
Figure imgf000118_0001
参考例 2で得られた 卜 (3, 4-ジメトキシべンゾィル） - 1， 2, 3, 4-テトラヒドロ _4_ キノリノール 400mg (i. 28mmoI)、 4 -ァミノ- 2-クロ口トルエン 544mg (3. 84mmoi)か ら実施例 1 2 と同様にして目的物である N -（3-クロロ- 4 -メチルフエ二 ル）-卜（3, 4 -ジメトキシベンゾィル） - 1， 2, 3, 4 -テトラヒドロ- 4 -キノリナミン
205mg (収率 37%) を白色結晶として得た。
融点： 94-96 °C (結晶化溶媒：ジェチルエーテル一へキサン）
FABMS (pos) 459. 0 [M+Na+] 実施例 3 9
6 -クロ口- N- (2-クロ口フエニル） -卜（3, 4-ジメトキシベンゾィル）-1, 2， 3, 4-テト ラヒドロ- 4 -キノリナミン
Figure imgf000119_0001
参考例 5で得られた 6 -クロロ- 1- (3, 4 -ジメトキシベンゾィル）-1， 2, 3, 4 -テトラ ヒドロ- 4-キノリノ一ル 400mg (l. 15顧 ol)、 2 -クロロア二リン 440mg (3. 45腿 ol)か ら実施例 1 2と同様にして、 目的物である 6 -クロ口- N- (2-クロ口フエ二 ル） -卜（3， 4-ジメトキシベンゾィル）-1， 2, 3, 4 -テトラヒドロ- 4 -キノリナミン
232mg (収率 44%) を淡黄色結晶として得た。
融点： 87-89 °C (結晶化溶媒：ジェチルエーテル一へキサン）
FABMS (pos) 479. 0 [M+Na+] 実施例 4 0
1 -（5-プロモ- 2 -フロイル）- N -フエ二ル- 1， 2, 3, 4 -テトラヒドロ- 4-キノリナミン
Figure imgf000119_0002
参考例 7で得られた卜（5 -プロモ- 2-フロイル）- 1， 2, 3, 4 -テトラヒドロ- 4 -キノリ ノール 400mg (l. 24顧 ol)、ァニリン 346mg (3. 72蘭 ol)から、実施例 9と同様の方法 で 1- (5 -ブロモ -2-フロイル) - N-フエニル- 1, 2, 3, 4-テトラヒドロ- 4 -キノリナミ ンを得た。得られた目的物をジェチルエーテルに溶解し、 4規定塩化水素-酢酸ェ チル溶液 0. 5mlを加えて攪拌した。 晶出物をろ取し、 1- (5-ブロモ -2-フロイル) - N-フエニル -1, 2, 3， 4-テトラヒドロ- 4-キノリナミン塩酸塩 271mg (収率 50%) を 白色結晶として得た。
FABMS (pos) 419. 0 [M+Na+] 実施例 4 1
トランス- 1- (5-ブロモ -2-フロイル）- 2-メチル -N-フエニル -1, 2, 3, 4-テトラヒド ロ- 4-キノリナミン
Figure imgf000120_0001
トランス -2-メチル -N-フエニル- 1， 2， 3， 4-テトラヒドロ- 4-キノリナミン、 5-ブロ モ- 2-フ口イルク口リドから実施例 4と同様にして、目的物であるトランス-卜 (5- ブロモ -2 -フロイル） - 2 -メチル- R -フエ二ル- 1, 2, 3, 4 -テトラヒドロ- 4 -キノリナ ミンを白色結晶として得た。
融点： 117-118 °C (結晶化溶媒：ジェチルエーテル一へキサン)
元素分析値 C2iHwN202Brとして
計算値： C, 61. 33 ; H, 4. 66 ; N, 6. 81
実験値： C, 61. 39 ; H, 4. 60 ; N, 6. 75 実施例 4 2
1- ( [1, 1'-ビフエ二ル] - 4-ィルメチル） -4-は, 4 -ジメ
1, 2, 3, 4 -テトラヒドロキノキサリン
Figure imgf000121_0001
参考例 4で合成した 卜 (3, 4-ジメトキシベンゾィル) -1， 2, 3, 4-テトラヒドロキノ キサリン 75mg (0. 25mmol)、 4-ブロモメチルビフエニル 247mg (1. OOmmol)から、 実 施例 2 0と同様の方法で、 目的物である 1- ( [1, 1'-ピフエ二ル] - 4-ィルメチル） - 4 -（3， 4-ジメトキシベンゾィル）- 1, 2, 3, 4 -テトラヒドロキノキサリン 32mg (収 率 28%) を白色結晶として得た。
融点： 133-4 °C (結晶化溶媒：酢酸ェチル -ジィソプロピルエーテル） 元素分析値 C3()H28N203として
計算値： C， 77. 56 ; H, 6. 08 ; N, 6. 03
実験値： C, 77. 29 ; H, 5. 89 ; N, 5. 93 実施例 4 3
N -（2, 4 -ジクロ口フエニル） -卜（3, 4 -ジメトキシベンゾィル）_2 -メチル -1, 2, 3, 4- テトラヒドロ- 4 -キノリナミン
Figure imgf000121_0002
参考例 1で得られたシス- 1 - (3， 4 -ジメトキシベンゾィル ) -2-メチル -1， 2, 3, 4 -テ トラヒ ドロ _4 -キノ リ ノール 200mg (0. 61mmol) 、 2, 4 -ジクロロア二リ ン 593mg (3. 66匪 ol)から実施例 1 2と同様にして目的物である N- (2, 4-ジクロロフ ェニル ) -1 - (3， 4-ジメトキシベンゾィル ) -2-メチル- 1, 2， 3, 4-テトラヒドロ- 4 -キ ノリナミン 302mg (収率 53%) を白色結晶として得た。 （シス/トランス = 1/1. 6) 融点： 165-167 °C (結晶化溶媒：ジェチルエーテル一へキサン）
FABMS (pos) 493. 0 [M+Na+] 実施例 4 4
1- (3, 4-ジメトキシベンゾィル) -N -（2-イソプロピルフエニル） - 1， , 3, 4 -テトラヒ ドロ- 4-キノリナミン塩酸塩
Figure imgf000122_0001
参考例 2で得られた 1 -（3, 4 -ジメトキシベンゾィル）-1， 2, 3, 4 -テトラヒドロ- 4 - キノリノ一ル 300mg (0. 957腿 ol)、 オルトイソプロピルァミン 260mg (1. 92讓 ol)か ら実施例 12と同様にして、 1- (3, 4-ジメトキシベンゾィル) -N- (2-イソプロピルフ ェニル ) - 1， 2, 3, 4 -テトラヒドロ- 4-キノリナミンを得た。得られた目的物をジェチ ルエーテルに溶解し、 4規定塩化水素-酢酸ェチル溶液 0. 5mlを加えて攪拌した。 晶出物をろ取し、 1- (3， 4-ジメトキシベンゾィル） -N- (2-ィソプロピルフエ二 ル) - 1， 2, 3, 4-テトラヒドロ- 4-キノリナミン塩酸塩 57mg (収率 8%)を白色結晶と して得た。
融点： 93-96 °C (結晶化溶媒：ジェチルエーテル）
FABMS (pos) 453. 1 [M+Na+] 実施例 4 5
1- (3, 4-ジメトキシベンゾィル） - N -ェチル -2 -メチル- N-フエ二ル- 1, , 3, 4 -テト ラヒド口- 4-キノリナミン塩酸塩
Figure imgf000123_0001
参考例 1で得られたシス -1- (3, 4-ジメトキシベンゾィル） - 2-メチル- 1， , 3, 4 -テ トラ ヒ ドロ - 4-キノ リ ノール 250mg (0. 76mmol) 、 N -ェチルァニリ ン 368mg (3. 04mmol)から実施例 4 4と同様にして目的物である 卜（3， 4-ジメトキシ ベンゾィル） - N-ェチル - 2_メチル -N-フエニル- 1， 2, 3, 4-テトラヒドロ- 4-キノリ ナミン塩酸塩 76. 7mg (収率 22%)を白色結晶として得た。 (シス Z卜ランス = 3/2) FABMS (pos) 453. 1 [M+Na+] 実施例 4 6
N -（2-クロ口フエニル） -卜（3, 4-ジメトキシベンゾィル） -N, 2-ジメチル- 1， 2, 3, 4- テトラヒドロ- 4-キノリナミン
Figure imgf000123_0002
参考例 1で得られたシス - 1- (3， 4-ジメトキシベンゾィル） - 2-メチル -1, 2, 3, 4 -テ トラヒドロ- 4 -キノリノール 400mg (l. 22匪 ol)、 2-クロ口- N-メチルァニリン 518mg (3. 66匪 ol)から実施例 1 2と同様にして、 目的物である N- (2-クロ口フエ二 ル） -卜（3, 4-ジメトキシベンゾィル） -N, 2-ジメチル- 1, 2, 3, 4 -テトラヒドロ- 4-キ ノリナミン 80mg (収率 15 %) を得た。 （シス Zトランス = 3/1)
FABMS (pos) 473. 2 [M+Na+] 実施例 4 7
6 -クロ口- N- (4-クロ口フエニル） -卜（3, 4-ジメトキシベンゾィル）-1, 2, 3, 4-テ卜 ラヒドロ- 4-キノリナミン
Figure imgf000124_0001
参考例 5で得られた 6-クロ口- 1- (3, 4 -ジメトキシベンゾィル） - 1， 2, 3, 4-テトラ ヒドロ- 4 -キノリノール 400mg (1. 15mmol)、 4 -クロ口ァニリン 440mg (3. 45蘭 ol)か ら実施例 1 2と同様にして、 目的物である 6 -クロ口 _N- (4-クロ口フエ二 ル）-卜（3, 4 -ジメ トキシベンゾィル）-1， 2, 3, 4-テトラヒドロ- 4-キノリナミン
250mg (収率 48%) を淡黄色結晶として得た。
融点： 176-178 °C (結晶化溶媒：酢酸ェチルーへキサン）
FABMS (pos) 479. 1 [M+Na+] 実施例 4 8
6 -クロ口- 1- (3， 4 -ジメトキシベンゾィル）- N-フエニル- 1, 2, 3, 4-テトラヒドロ - 4-キノリナミン
Figure imgf000125_0001
参考例 5で得られた 6 -クロロ- 1- (3, 4-ジメトキシベンゾィル） - 1， 2, 3, 4 -テトラ ヒドロ- 4-キノリノール 400mg (l. 15mmol)、 ァニリン 321mg (3. 45mmol)から実施例 1 2と同様にして、 目的物である 6-クロ口-卜（3, 4-ジメトキシベンゾィル） -N- フエ二ル- 1, 2, 3, 4-テトラヒドロ- 4-キノリナミン 188mg (収率 34%) を淡黄色結 晶として得た。
融点： 188-189 °C (結晶化溶媒：酢酸ェチルーへキサン）
FABMS (pos) 445. 1 [M+Na+] 実施例 4 9
7 -クロロ- N- (4-クロ口フエニル） - 1- (3, 4-ジメトキシベンゾィル） - 1, 2, 3, 4 -テト ラヒドロ- 4 -キノリナミン
Figure imgf000125_0002
参考例 6で得られた 7 -クロ口- 1- (3， 4 -ジメトキシベンゾィル）-1, , 3, 4 -テトラ ヒドロ- 4 -キノリノール 400mg (l. 15匪 ol)、 4-クロロア二リン 440mg (3. 45諷 ol)か ら実施例 1 2と同様にして、 目的物である 7 -クロ口- N- (4-クロ口フエ二 ル）- 1- (3, 4-ジメトキシベンゾィル）-1, 2, 3, 4-テトラヒドロ- 4-キノリナミン 168mg (収率 32%) を淡黄色結晶として得た。
FABMS (pos) 479. 1 [M+Na+] 実施例 3 5〜4 9までの表題化合物について表 3にまとめた。 ただし、 立体化 学は XAr1と R2の立体化学を示す。
表 3
Figure imgf000127_0001
48 OMe NH CH H CI H
OMe
49 -CI c OMe NH CH H H CI
ヽ
OMe 実施例 5 0
7 -クロロ-卜（3, 4-ジメトキシベンゾィル） - N-フエ二ル- 1, 2, 3, 4 -テトラヒドロ - 4 -キノリナミン
Figure imgf000128_0001
参考例 6で得られた 7 -クロロ- 1- (3, 4 -ジメトキシベンゾィル）-1, 2, 3, 4 -テトラ ヒドロ- 4-キノリノール 400mg (l. 15廳。1)、 ァニリン 321mg (3. 45mmol)から実施例 1 2と同様にして、 目的物である 7 -クロ口- 1- (3， 4-ジメトキシベンゾィル） -N- フエニル- 1, 2, 3， 4 -テトラヒドロ- 4-キノリナミン 230mg (収率 44%) を淡黄色結 晶として得た。
融点： 125-126 V (結晶化溶媒：酢酸ェチルーへキサン）
FABMS (pos) 445. 1 [M+Na+] 実施例 5 1
7 -クロロ- N -（2 -クロ口フエ二ル）- 1- (3， 4 -ジメトキシベンゾィル） - 1， 2, 3, 4-テト ラヒドロ- 4 -キノリナミン 塩酸塩
Figure imgf000128_0002
参考例 6で得られた 7 -クロロ- 1- (3， 4 -ジメトキシベンゾィル）-1， 2, 3， 4-テトラ ヒド口- 4-キノリノ一ル 400mg (1. 15画 1)、 2-ク口ロア二リン 440mg (3. 45mmol)か ら実施例 1 2 と同様にして、 目的物である 7 -クロ口- N- (2-クロ口フエ二 ル) -卜（3, 4-ジメトキシベンゾィル）-1， , 3, 4-テトラヒドロ- 4 -キノリナミンを ：旦 た。得られた目的物をジェチルェ一テルに溶解し、 4規定塩化水素-酢酸ェチル溶 液 0. 5ml を加えて攪拌した。 晶出物をろ取し、 7 -クロロ- N- (2-クロ口フエ二 ル) -卜（3， 4-ジメトキシベンゾィル）-1, 2, 3, 4-テトラヒドロ- 4-キノリナミン塩酸 塩 29mg (収率 5 %) を淡黄色結晶として得た。
融点： 74-76 °C (結晶化溶媒：ジェチルエーテル一へキサン）
FABMS (pos) 479. 1 [M+Na+] 実施例 5 2 "
シス- 1- [ (4，-ク口口 [1, 1'-ビフエ二ル] -4-ィル）力ルポニル] -2-メチル -N -フエ二 ル 1, 2, 3, 4 -テトラヒドロ- 4 -キノリナミン
Figure imgf000129_0001
シス- 2 -メチル -N-フエ二ル -1， 2， 3， 4-テ 卜 ラヒ ドロ- 4-キノ リナミ ン 477mg (2. OOmmol)、4'-クロロビフエ二ルカルボン酸 233mg (l. 00腿 ol)から実施例 2 と同様の方法で、 シス- 1- [ (4，-クロ口 [1， 1，-ビフエ二ル] - 4-ィル）カルボニル] - 2 - メチル -N -フエニル 1, 2, 3, 4-テトラヒドロ- 4 -キノリナミン 240mg (収率 4 5 %)を 白色結晶として得た。
融点： 193-194 °C (結晶化溶媒：酢酸ェチル—へキサン）
元素分析値 CM¾5N20C1として
計算値： C， 76. 89 ; H, 5. 56 ; N, 6. 18
実験値： C, 76. 87 ; H, 5. 58 ; N, 6. 14 実施例 5 3
トランス - 1 -（2， 4 -ジフルォ口べンゾィル） - 2 -メチル- N -フエ二ル- 1, 2, 3, 4 -テト ラヒドロ- 4-キノリナミン
Figure imgf000130_0001
トランス- 2 -メチル -N-フエ二ル- 1， 2, 3, 4 -テトラヒドロ- 4-キノリナミン、 2, 4-ジ フルォロベンゾイルクロリドから実施例 2と同様の方法で、 トランス-卜（2, 4 -ジ フルォロベンゾィル） - 2-メチル -N -フエ二ル- 1， , 3, 4 -テトラヒドロ- 4 -キノリナ ミンを白色結晶として得た。
融点： 143. 6 °C (結晶化溶媒：酢酸ェチルーへキサン） 実施例 5 4
1- (3, 4 -ジメトキシベンゾィル ) -2-ェチル -N-メチル _N-フエ二ル- 1, , 3, 4-テ卜ラ ヒドロ- 4-キノリナミン
Figure imgf000130_0002
参考例 8で得られたシス - 1- (3, 4 -ジメトキシベンゾィル） -2-ェチル- 1, 2, 3, 4-テ トラヒ ド ロ - 4-キノ リ ノール 400mg (l. 17mmol) と N-メチルァニリ ン 376mg (3. 51腿 ol)から実施例 1 2と同様の方法で、 目的物である 1-は， 4-ジメトキ シベンゾィル） - 2-ェチル- N-メチル -N-フエニル- 1， 2, 3, 4-テトラヒドロ- 4-キノリ ナミン 19(kg (収率 38%) を白色結晶として得た（シス/卜ランス = 1 / 3 )。
融点： 146-148 °C (結晶化溶媒：ジェチルエーテル-へキサン）
FABMS (pos) 453. 2 [M+Na+] 実施例 5 5
6- (4- 1 [1- (3, 4 -ジメトキシベンゾィル） - 2-メチル- 1， 2, 3, 4 -テトラヒドロ- 4-キノ リニル]ァミノ 1フエノキシ）へキサン酸ェチル
Figure imgf000131_0001
参考例 1で得られたシス - 1- (3, 4 -ジメトキシベンゾィル) - 2 -メチル- 1, 2, 3, 4 -テ トラヒドロ- 4 -キノリノール 500mg (l. 60腿 ol)、 6 -（4-アミノフエノキシ）へキサン 酸ェチル 1. 50g (6. 40腿 ol)から実施例 1 2と同様にして、 目的物である
6- (4- | [1- (3, 4 -ジメトキシベンゾィル ) -2-メチル- 1, , 3, 4 -テトラヒドロ- 4-キノ リニル]ァミノ }フエノキシ）へキサン酸ェチル 337mg (収率 39%) を得た。 （シス
= 3/1)
Ή- NMR (CDCリ δ： 1. 23-1. 41 (9Η, m) , 1. 47-1. 55 (2H, m) , 1. 63-1. 83 (3H, m) ,
2. 33 (2Η, t, J=7. 2Hz) , 2. 55 (0. 25H, m) , 2. 61 (0. 75H, m) , 3. 18 (0. 75H, s) ,
3. 67 (2. 25H, s)， 3. 82-3. 93 (2H, m)， 3. 85 (3H, s) , 4. 13 (2H, a, J=7. 2Hz) ,
4. 39 (0. 75H, m) , 4. 58 (0. 25H, m)， 4. 89 (IH, m)， 6. 57-7. 10 (腿， m) , 7. 34-7. 43 (IH, m) 実施例 5 6
卜ランス- 2-メチル -1- (3-メチル -2-フロイル）- N-フエニル- 1， 2, 3, 4-テトラヒド ロー 4一キノリナミン
Figure imgf000132_0001
トランス- 2-メチル- N-フエニル- 1， 2, 3, 4 -テトラヒドロ- 4-キノリナミン
953mg (4. OOfflmoI)、 3 -メチル -2-フランカルボン酸 500mg (4. OOnimol)から実施例 2 と同様の方法で、 卜ランス- 2-メチル -1- (3-メチル -2-フロイル） -N-フエニル -1, 2, 3, 4 -テトラヒド口- 4-キノリナミン 535mg (収率 39%)を白色結晶として得た •H-NMR iCDCla) δ 1. 35 (3Η, d, J=6. 6Hz) , 1. 93-2. 00 (1H, m)， 2. 25 (3H, s) , 2. 43-2. 52 (1H, m) , 4. 06 (1H, brs. ) , 4. 72-4. 78 (2H, m) , 6. 26 (1H, s)，
6. 64-6. 79 (4H, m) , 7. 06-7. 43 (6H, m) 実施例 5 0〜 5 6までの表題化合物について表 4にまとめた。 ただし、 立体化 学は XAr1と R2の立体化学を示す。
表 4
Figure imgf000133_0001
実施例 Arl Ar2 R2 R3 R4 chemistry
s trans trans s
Figure imgf000133_0002
実験例 1 ラット由来フエォクロムサイトーマ PC12h細胞における sAPP分泌促進 作用
( 1 ) 実験材料
ラット由来フエォクロムサイトーマ PC12細胞の亜株 PC12h細胞 （Brain Res., 222 (1981) p.225-233) は、 大阪大学ノ畠中 寛教授より分与された。 ダルべッ コ改変イーグル培地（Dulbecco's modified Eagle's medium: DMEM)は日水製薬、 HEPES (N-2-hydroxyethylpiperazine-N'-2-et anesul ionic acid)緩衝液（pH 7.4)、 馬血清 (Horse serum: HS)、 ぺニシリン (5000 U/il) /ストレプトマイシン (5 rag/ml) 混合液は Gibco、 牛胎児血清（Fetal calf serum: FCS)は BioWMUaker社から購 入した。 培養用フラスコはファルコン社、 コラーゲンコート済み 6穴マルチゥェ ルプレートは岩城硝子社製を用いた。 抗 iS APP 22C 11抗体は Roche Di agnos t ics 社より購入した。 他の試薬は市販の特級品を用いた。
( 2 ) 実験方法
PC 12h細胞を 10% FCS/ 5¾ HS/ペニシリン ·ストレプトマイシン/ DMEM培養液 中で増殖させた後、 ピペッティングで細胞をはがした。 コラーゲンコート済み 6 ゥエルプレートに 50- 70 %コンフレントになるようにまき、 1日静置した。 翌日、 10mM HEPES/DMEM 1 mlでゥエルを 2度洗浄し、 0. 5 ml の 10 HEPES/DMEM培養 液に交換し、 化合物を添加した。 3時間後に培養上清を回収した。
培養上清は Microcon 10 (Amicon社）を用いた限外濾過により濃縮した。 SDS- PAGE サンプルバッファー （第一化学） を加え、 5 分間煮沸した。 サンプルを SDS- PAGE (10/20%ゲル、 ATT0)にかけ、 PVDFメンプレン (B io- Rad Laborator ies) に転写 （2 mA/cm2 60 min) した。 5 %スキムミルクを含む 0. l%Tween 20/20 mM Tri s -buf fered sal ine (pH 7. 4)で 4°C、ー晚ブロッキングを行った。抗 /3 APP 22C 11 抗体を 30 倍希釈で添加し 1 時間反応させた。 2 次抗体は HRP (horse-radish peroxidase) 結合抗マウス抗体 （Vec tor社） を 1万倍に希釈し用いた。 検出には ECL Plus (Amersham社） を用い、 F luor- S max (B io- Rad Laboratories)でデジ夕 ル化し、 NIH- imageで定量化を行った。
( 3 ) 実験結果
表 5、 図 1および図 2に、 化合物 1一 2、 化合物 2— 2、 化合物 1—3および 化合物 2— 3添加 3時間後の sAPP 分泌促進作用を示した。 図 1には各化合物 3 μΜ を添加した場合の代表的なウエスタンプロッティングの結果を示した。 各化 合物共に対照群に比し培養液中の sAPP 量が増加していた。 図 2には画像を NIH imageを用いて定量化し、 各化合物 3ゥエルの sAPP分泌量に関して、 対照群に対 する相対値の平均値を示した。 sAPP分泌量は化合物 1-2により対照群の約 1. 4倍 に、 化合物 2-2により対照群の 2. 8倍に、 化合物卜 3により対照群の 3. 3倍に、 化合物 2-3により対照群の 3倍にそれぞれ増加していた。 表 5 s A ρ p分泌量
添力 (3したィ匕合物 (対照群を 1 00とした場合の
対 ite群にスォす にヌ τ る 対1 ί直）
対照群 1 00
1— 2 1 39. 37
2-2 278. 43
1 -3 32 5. 14
2-3 29 8. 36
実験例 2 ラッ卜由来フヱォクロムサイトーマ PC12!i細胞における細胞死抑制作 用
(1) 実験材料
ラット由来フエォクロムサイトーマ PC12細胞の亜株 PC12h細胞は、大阪大学 Z 畠中 寛教授より分与された。ダルベッコ改変イーグル培地（Dulbecco's modified Eagle's medium: DMEM) およびリン酸/生理食塩水緩衝液（phosphate buffered saline: PBS) は 日 水 製 薬 、 HEPES (N-2-hydroxyethylpiperazine-N'-2- ethanesulfonic acid) 緩衝液 (pH 7.4)、 馬血清（Horse serum: HS)、 ペニシリン (5000 U/ml)/ストレプトマイシン（5 mg/ml)混合液は Gibco、 牛胎児血清 (Fetal calf serum: FCS)は BioWhittaker社、 transferrin, insulinおよび progesterone は Sigma社から購入した。 培養用フラスコはファルコン社、 コラーゲンコート済 み 96穴マルチウエルプレートは岩城硝子社製を用いた。 LDH cytotoxic testWako は和光純薬より購入した。 他の試薬は市販の特級品を用いた。
(2) 実験方法
PC12h細胞を 2xl04 cells/cm2に 96 ゥエルプレートにまいた。 翌日、 5 mg/ml transferrin 5 mg/ml insulinおよび 20 nM progesterone を含む HEPES/DME培 地に交換するとともに、 グルタミン酸 1 mM及び化合物を添加した。 72時間後に 生存する細胞数を測定した。 細胞数は、 培養液を除いた後 Tween20を含む PBSで 生存細胞を可溶化し、 LDH活性で測定することから求めた。 ( 3 ) 実験結果
PC12h細胞において、 培養液中のグルタミン酸は、 ダルタチオンの原料である シスチンの細胞内への取り込みを妨害する。 従って、 培養液中に I mM以上のグ ル夕ミン酸を添加して 3日間以上培養すると、 PC12 h細胞は、 細胞内ダル夕チォ ン量の低下に伴い、 アポト一シスにより死滅することが知られている。 実験例 1 で使用した本発明の化合物はいずれも 1 mMグルタミン酸添加によるこの細胞死 を 0.卜 3 Ai Mの範囲で濃度依存的に抑制し、 その ECM値は 0. 3-1 tMであった。 測定した化合物の中では化合物 2 - 3が最も強く 1 で最大の抑制作用が認めら れ、 約 90%の生存率であった （表 6および図 3 ) 。 表 6
Figure imgf000136_0001
本発明の化合物は強力な可溶性べ一夕 ·アミロイド前駆蛋白質分泌促進作用を 有し、 神経栄養因子様作用を有する分泌された可溶性べ一夕 ·アミロイド前駆蛋 白質を介して、 細胞の、 特に神経細胞の機能障害やアポトーシスを抑制する。 有 用な対象疾患名としては、 例えばアルツハイマー病、 パーキンソン病、 プリオン 病、 ニューロパチ一 （好ましくは、 糖尿病性ニューロパチ一等） 、 老年性痴呆、 脳血管障害時の神経細胞障害、 脳血管性痴呆、 脳血管障害時の神経細胞障害など が挙げられ、 これらの疾患の予防または治療に用いることができる。

Claims

/ N 請求の範囲 \
1. 可溶性べ一夕 ·アミロイド前駆蛋白質分泌促進作用およびアポトーシス阻害 作用を有する化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有する医薬組成 物。
2. ①式 （a)
Figure imgf000137_0001
[式中、 A環は置換基を； ン環を示し、 Yは CHまたは N を示す。 ] で表される部分構造、
②式 （b)
Ar •0
[式中、 A r 2は置換基を有していてもよい芳香族基を示す。 ] で表される部分 構造、 または
③式 （c)
Ar' 入
[式中、 A r 1は置換基を有していてもよい芳香族基を示し、 Xは酸素原子、 C R3R4または NR5 (R3、 R4、 R5はそれぞれ同一または異なって、 水素原子ま たは置換基を有していてもよい低級アルキル基を示す。 ） を示し、 Yは上記と同 意義を示す。 ] で表される部分構造を有する化合物もしくはその塩またはそのプ ロドラッグを含有する請求項 1記載の医薬組成物。
3. 式 （I)
Figure imgf000138_0001
[式中、 R1および R2はそれぞれ同一または異なって、 水素原子または置換基を 有していてもよい低級アルキル基を示すか、 R1および: 2は結合し隣接する炭素 原子とともに 4ないし 7員環を形成し、 A r 1および A r 2はそれぞれ置換基を有 していてもよい芳香族基を示し、 A環は置換基を有していてもよいベンゼン環を 示し、 Xは酸素原子、 CR3R4または NR5 (R3、 R4、 R 5はそれぞれ同一また は異なって、水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキル基を示す。） を示し、 Yは CHまたは Nを示す。 ] で表される化合物もしくはその塩またはそ のプロドラッグを含有する可溶性べ一夕 ·アミロイド前駆蛋白質分泌促進剤。
4. R1が水素原子である請求項 3記載の剤。
5. R 2が水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキル基である請求 項 3記載の剤。
6. R2が水素原子または。ェ アルキル基である請求項 3記載の剤。
7. Ar 1が置換基を有していてもよいフエニル基または置換基を有していても よいキノリル基である請求項 3記載の剤。
8. Ar 1が置換基を有していてもよいフエニル基である請求項 3記載の剤。
9. A r 1がハロゲン原子、 アルキレンジォキシ基、 ハロゲン化されていて もよい — 6アルキル基またはハロゲン化されていてもよい Ci 6アルコキシ基 で置換されていてもよいフエニル基である請求項 3記載の剤。
10. A r 2が置換基を有していてもよい単環式芳香族基である請求項 3記載の 剤。
1 1. A r 2がそれぞれ置換基を有していてもよいフエニル基、 フリル基、 チェ ニル基またはピリジル基である請求項 3記載の剤。
12. Ar2がハロゲン原子、 Ci 3アルキレンジォキシ基、 ハロゲン化されてい てもよい（ 卜6アルキル基またはハロゲン化されていてもよい 6アルコキシ 基でそれぞれ置換されていてもよいフエニル基、 フリル基、 チェニル基またはピ リジル基である請求項 3記載の剤。
13. A環が無置換のベンゼン環である請求項 3記載の剤。
14. Xが NR5 (R5は請求項 3と同意義を示す。 ） で、 Yが CHである請求項 3記載の剤。
15. R1が水素原子であり、 R2がメチル基であり、 Ar 1が置換基を有してい てもよいフエニル基であり、 Ar 2が 3, 4—ジメトキシフエ二ル基であり、 A環 が無置換のベンゼン環であり、 Xが NR5 (R 5は請求項 3と同意義を示す。 ） で あり、 Yが CHである請求項 3記載の剤。
16. 式 （I)
Figure imgf000139_0001
[式中、 R1および R2はそれぞれ同一または異なって、 水素原子または置換基を 有していてもよい低級アルキル基を示すか、 R1および R 2は結合し隣接する炭素 原子とともに 4ないし 7員環を形成し、 A r 1および A r 2はそれぞれ置換基を有 していてもよい芳香族基を示し、 A環は置換基を有していてもよいベンゼン環を 示し、 Xは酸素原子、 CR3R4または NRS (R3、 R4、 R5はそれぞれ同一ま たは異なって、 水素原子または置換基を有していて.もよい低級アルキル基を示 す。 ） を示し、 Yは CHまたは Nを示す。 ] で表される化合物もしくはその塩ま たはそのプロドラッグを含有するアポトーシス阻害剤。
17. 神経機能障害改善剤である請求項 3または請求項 16記載の剤。
18. 神経変性疾患予防 ·治療剤である請求項 3または請求項 16記載の剤。
19. 神経変性疾患がアルツハイマー病、 パーキンソン病、 プリオン病または二 ュ一ロバチ一である請求項 18記載の剤。
20. 神経機能障害改善作用を有する医薬を製造するための、 可溶性べ一夕 -ァ ミロイド前駆蛋白質分泌促進作用およびアポトーシス阻害作用を有する化合物も しくはその塩またはそのプロドラッグの使用。
21. 神経変性疾患の予防 ·治療剤を製造するための、 可溶性ベータ ·アミロイ ド前駆蛋白質分泌促進作用およびアポトーシス阻害作用を有する化合物もしくは その塩またはそのプロドラッグの使用。
22. アルツハイマー病、 パーキンソン病、 プリオン病またはニューロパチ一の 予防 ·治療作用を有する医薬を製造するための可溶性ベータ ·アミロイド前駆蛋 白質分泌促進作用およびアポトーシス阻害作用を有する化合物もしくはその塩ま たはそのプロドラッグの使用。
23. 可溶性べ一夕 ·アミロイド前駆蛋白質分泌促進作用およびアポ卜一シス阻 害作用を有する医薬を製造するための、 ①式 （a)
Figure imgf000140_0001
[式中、 A環は置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、 Yは CHまたは N を示す。 ] で表される部分構造、
②式 (b) ヽ
Arレ ヽ、 0
[式中、 A r 2は置換基を有していてもよい芳香族基を示す。 ] で表される部分 構造、 または
③式 （c)
I
入
[式中、 A r 1は置換基を有していてもよい芳香族基を示し、 Xは酸素原子、 C R3R4または NR5 (R3、 R4、 R5はそれぞれ同一または異なって、 水素原子 または置換基を有していてもよい低級アルキル基を示す。 ） を示し、 Yは上記と 同意義を示す。 ] で表される部分構造を有する化合物もしくはその塩またはその プロドラッグの使用。
24. 可溶性べ一夕 ·アミロイド前駆蛋白質分泌促進作用および/またはアポ卜 —シス阻害作用を有する医薬を製造するための、 式 （I)
Figure imgf000141_0001
[式中、 R1および R2はそれぞれ同一または異なって、 水素原子または置換基を 有していてもよい低級アルキル基を示すか、 R1および R2は結合し隣接する炭素 原子とともに 4ないし 7員環を形成し、 A r 1および A r 2はそれぞれ置換基を有 していてもよい芳香族基を示し、 A環は置換基を有していてもよいベンゼン環を 示し、 Xは酸素原子、 CR3R4または NR5 (R3、 ： 4、 R5はそれぞれ同一ま たは異なって、 水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキル基を示 す。 ） を示し、 Yは CHまたは Nを示す。 ] で表される化合物もしくはその塩ま たはそのプロドラッグの使用。
25. 可溶性ベータ ·アミロイド前駆蛋白質分泌促進作用およびアポト一シス阻 害作用を有する化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与 することを特徴とする神経機能障害改善方法。
26. 可溶性べ一夕 ·アミロイド前駆蛋白質分泌促進作用およびアポトーシス阻 害作用を有する化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与 することを特徴とする神経変性疾患の予防 ·治療方法。
27. 神経変性疾患がアルツハイマー病、 パーキンソン病、 プリオン病または二 ユーロパチ一である請求項 26記載の予防 ·治療方法。
28.
①式 （a)
Figure imgf000142_0001
[式中、 A環は置換基を有； ン環を示し、 Yは CHまたは N を示す。 ] で表される部分構造、
②式 (b) ゝ
•0
[式中、 A r 2は置換基を有していてもよい芳香族基を示す。 ] で表される部分 構造、 または
③式 （c)
Z Ar'
X
I
入
[式中、 A r 1は置換基を有していてもよい芳香族基を示し、 Xは酸素原子、. C R3R4または NR5 (R3、 R4、 R5はそれぞれ同一または異なって、 水素原子 または置換基を有していてもよい低級アルキル基を示す。 ） を示し、 Yは上記と 同意義を示す。 ] で表される部分構造を有する化合物もしくはその塩またはその プロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴とする可溶性べ一夕 ·アミロイド 前駆蛋白質分泌促進および Zまたはアポトーシス阻害方法。
29. 式 （I)
Figure imgf000142_0002
[式中、 R1および R2はそれぞれ同一または異なって、 水素原子または置換基を 有していてもよい低級アルキル基を示すか、 R1および R 2は結合し隣接する炭素 原子とともに 4ないし 7員環を形成し、 A r 1および A r 2はそれぞれ置換基を有 していてもよい芳香族基を示し、 A環は置換基を有していてもよいベンゼン環を 示し、 Xは酸素原子、 CR3R4または NR5 (R3、 R4、 R5はそれぞれ同一ま たは異なって、 水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキル基を示 す。 ） を示し、 Yは CHまたは Nを示す。 ] で表される化合物もしくはその塩ま たはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴とする可溶性べ一夕 ·ァ ミロイド前駆蛋白質分泌促進および Zまたはアポトーシス阻害方法。
30. 式 （I I)
Figure imgf000143_0001
[式中、 R1および R2はそれぞれ同一または異なって、 水素原子または置換基を 有していてもよい低級アルキル基を示すか、 R1および R 2は結合し隣接する炭素 原子とともに 4ないし 7員環を形成し、 Ar 1および Ar2はそれぞれ置換基を有 していてもよい芳香族基を示し、 A環は置換基を有していてもよいベンゼン環を 示す。 〕 で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグ。
31. R1が水素原子であり、 R2がメチル基であり、 Ar1が置換基を有してい てもよいフエニル基であり、 Ar 2が 3， 4ージメトキシフエ二ル基であり、 A環 が無置換のベンゼン環である請求項 30記載の化合物もしくはその塩またはその プロドラッグ。
32. 請求項 30記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有し てなる医薬組成物。
33. 式
Figure imgf000144_0001
[式中、 R1および R2はそれぞれ同一または異なって、 水素原子または置換基を 有していてもよい低級アルキル基を示すか、 R1および R 2は結合し隣接する炭素 原子とともに 4ないし 7員環を形成し、 A r 2は置換基を有していてもよい芳香 族基を示し、 A環は置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。 ] で表される 化合物またはその塩に、 式
A r 'ΟΗ
[式中、 A r 1は置換基を有していてもよい芳香族基を示す。 ] で表される化合 物またはその塩を縮合反応させることを特徴とする、 式 （I I)
Figure imgf000144_0002
[式中、 R R2、 Ar A r 2及び A環は上記と同意義を示す。 ] で表される 化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの製造方法。
34. 式 （I I I)
Figure imgf000144_0003
[式中、 R1および R2はそれぞれ同一または異なって、 水素原子または置換され ていてよい低級アルキル基を示すか、 R1および R 2は結合し隣接する炭素原子と ともに 4ないし 7員環を形成し、 A r 1は置換基を有していてもよい芳香族基を 示し、 A環は置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、 B環はハロゲン化さ れていてもよい Cェ アルコキシ基、 ヒドロキシ基または
Figure imgf000145_0001
アルキレンジォ キシ基で置換されていてもよいベンゼン環を示し、 Xは CR3R4または NR5 (R 3、 R4、 R5はそれぞれ同一または異なって、 水素原子または置換基を有してい てもよい低級アルキル基を示す。 ） を示し、 Yは CHまたは Nを示す（ただし、 X が NH、 Yが CHかつ A r 1が無置換のフエエル基である場合を除く）。 ] で表さ れる化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグ。
35. R1が水素原子である請求項 34記載の化合物もしくはその塩またはその プロドラッグ。
36. R2が水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキル基である請 求項 34記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグ。
37. A r 1が置換基を有していてもよい単環式芳香族基である請求項 34記載 の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグ。
38. A r 1が置換基を有していてもよいフエニル基である請求項 34記載の化 合物もしくはその塩またはそのプロドラッグ。
39. A環が無置換のベンゼン環である請求項 34記載の化合物もしくはその塩 またはそのプロドラッグ。
40. Xが NR5 (R 5は請求項 34と同意義を示す。 ） で、 Yが CHである請求 項 34記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグ。
41. R1が水素原子であり、 R 2がメチル基であり、 Ar1が置換基を有してい てもよいフエニル基であり、 A環が無置換のベンゼン環であり、 Xが NR5 (R5 は請求項 34と同意義を示す。 ） 、 Yが CHである（ただし、 Xが NH、 Yが CH かつ A r 1が無置換のフエニル基である場合を除く）請求項 34記載の化合物も しくはその塩またはそのプロドラッグ。
42. 請求項 34記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有し てなる医薬組成物。
43. 式
Figure imgf000146_0001
[式中、 R1および R2はそれぞれ同一または異なって、 水素原子または置換され ていてよい低級アルキル基を示すか、 R1および R 2は結合し隣接する炭素原子と ともに 4ないし 7員環を形成し、 A環は置換基を有していてもよいベンゼン環を 示し、 B環はハロゲン化されていてもよい — 6アルコキシ基、 ヒドロキシ基ま たは（^_3アルキレンジォキシ基で置換されていてもよいベンゼン環を示す。 ] で表される化合物またはその塩を、 式
A r x— NR5H
[式中、 R5は、 水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキル基を示 し、 A r 1は置換基を有していてもよい芳香族基を示す（ただし、 R5が Hかつ A r 1が無置換のフエニル基である場合を除く）。 ] で表される化合物またはその塩 で置換することを特徴とする、 式
Figure imgf000146_0002
[式中、 R R2、 R5、 A環、 B環、 及び A r 1は上記と同意義を示す。 ] で表 される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの製造方法。
44. 式
Figure imgf000147_0001
[式中、 R1および R2はそれぞれ同一または異なって、 水素原子または置換され ていてよい低級アルキル基を示すか、 R1および R 2は結合し隣接する炭素原子と ともに 4ないし 7員環を形成し、 A r 1は置換基を有していてもよい芳香族基を 示し、 A環は置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、 B環はハロゲン化さ れていてもよい C eアルコキシ基、 ヒドロキシ基または C 3アルキレンジォ キシ基で置換されていてもよいベンゼン環を示す。 ] で表される化合物またはそ の塩に、 式
R5Z
[式中、 R5は、 水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキル基を示 し、 Zは、 反応性置換基を示す。 ] で表される化合物またはその塩を反応させる ことを特徴とする、 式
Figure imgf000147_0002
[式中、 R1, R2 R5 A環、 B環、及び A r 1は上記と同意義を示す（ただし、 R5が Hかつ A r 1が無置換のフエニル基である場合を除く） 。 ] で表される化合 物もしくはその塩またはそのプロドラッグの製造方法。
45. 式
Figure imgf000148_0001
[式中、 R1および R2はそれぞれ同一または異なって、 水素原子または置換され ていてよい低級アルキル基を示すか、 R1および R 2は結合し隣接する炭素原子と ともに 4ないし 7員環を形成し、 A r 1は置換基を有していてもよい芳香族基を 示し、 A環は置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、 Xは CR3R4または NR5 (R3、 R4、 R5はそれぞれ同一または異なって、 水素原子または置換基を 有していてもよい低級アルキル基を示す。） を示し、 Yは CHまたは Nを示す（た だし、 Xが NH、 Yが CHかつ A r 1が無置換のフエニル基である場合を除く）。 ] で表される化合物またはその塩に、 式
Figure imgf000148_0002
[式中、 B環はハロゲン化されていてもよい アルコキシ基、 ヒドロキシ基 または C アルキレンジォキシ基で置換されていてもよいベンゼン環を示す。 ] で表される化合物またはその塩を反応させることを特徴とする、 式 （I I I)
Figure imgf000148_0003
[式中、 R1 R2、 Ar K X、 Υ、 Α環および Β環は上記と同意義を示す。 ] で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの製造方法。
46. 式
Figure imgf000149_0001
[式中、 R1および R2はそれぞれ同一または異なって、 水素原子または置換され ていてよい低級アルキル基を示すか、 R1および R 2は結合し隣接する炭素原子と ともに 4ないし 7員環を形成し、 A環は置換基を有していてもよいベンゼン環を 示し、 B環はハロゲン化されていてもよい — 6アルコキシ基、 ヒドロキシ基ま たは アルキレンジォキシ基で置換されていてもよいベンゼン環を示す。 ] で表される化合物またはその塩に、 式
A r XCR3 4Z
[式中、 A r 1は置換基を有していてもよい芳香族基を示し、 R3、 R4は、 それ ぞれ同一または異なって、 水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキ ル基を示し、 Zは、 反応性置換基を示す。 ] で表される化合物またはその塩を反 応させることを特徴とする、 式
Figure imgf000149_0002
[式中、 R1 R2、 R3、 R4、 A環、 B環、 及び A r 1は上記と同意義を示す。 ] で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの製造方法。
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