WO2001060326A2 - Composition cosmetique ou pharmaceutique contenant une lactone sesquiterpenique - Google Patents
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- A61Q5/00—Preparations for care of the hair
Definitions
- the present invention relates to a more particularly cosmetic composition, intended for the treatment of alopecia and related conditions, the use of a composition for the manufacture of a medicament for treating these disorders, a process for the preparation of said compositions, as well as a cosmetic treatment process
- Hair loss can be caused by various causes such as age, pathology (pityriasis capitis), external aggression (discoloration or dyeing) It can be local or generalized, and can cause a simple aesthetic inconvenience or constitute a real pathology
- Cyclosporine is active systemically and locally, while FK506 is only active locally.
- the present invention relates to a composition intended for topical application, in particular cosmetic application, characterized in that it comprises, as active principle, at least one sesquiterpene lactone or an analog of sesquiterpene lactones in a suitable physiologically acceptable medium.
- said composition being more particularly intended for treating alopecia, stimulating hair growth, stimulating hair growth and / or treating seborrheic states as well as related states
- physiologically acceptable medium suitable for topical application is meant a medium compatible with the active principle and acceptable in cosmetics or in pharmacy, in particular compatible with the skin and the scalp.
- sesquiterpene lactones which can be used in the compositions according to the present invention are in particular described in “Pharmacognosy, Phytochemistry and Medicinal Plants” of BRUNETON J, Edition Lavoisier, PARIS 2 nd edition 1993, pages 499-510
- sesquiterpene lactone analogues within the meaning of the present invention is meant the derivative or substituted forms of these lactones having an alpha-methylene-gamma-lactone group, as well as their bioequivalent derivatives defined by the compounds having an active structure having properties vis-à-vis the hair growth (that is to say favoring the passage of the hair from the anagen phase to the telogen phase) similar to those highlighted in the present text for the helenalme, the dehydroheursnation, parthenolide and cnicin
- the sesquiterpene lactone is preferably chosen from the group consisting of helena ne, dihydroheursnahne, parthenohde, cnicine and their derivatives, by “derivatives” is meant essentially esters, in particular the fatty acid esters of these lactones
- Sesquiterpene lactones are especially present in plant extracts, in particular in Asteracae and in particular in extracts of Arnica montana, Tanacetum parthenium and Cnicus benedictus
- the invention also relates to a composition intended for topical application, in particular cosmetic, containing as active principle an extract of plant rich in sesquiterpene lactone, in particular of a plant of the plant species of the Asteracae family, for example Arnica montana, Tanacetum parthenium and Cnicus benedictus
- the extract of plant is an extract of the flower for Arnica Montana and the extract of flowering aerial parts for Tanacetum parthenium and Cnicus benedictus
- these substances of plant origin have been found to have a very marked effect on the induction of the anagen phase of the hair in rabbits or in C57 / B16 mice.
- lactones are known to have different pharmacological properties related to the anti-inflammatory or anti-tumor effect, but it has never been reported that these molecules could have any effectiveness on hair cycles or hair growth
- the biological efficacy in general of these substances is to relate to the presence of certain functional groups within the molecule and in particular the alpha-methylene-gamma-lactone group
- the present invention also relates to processes for the preparation of plant extracts rich in sesquiterpene lactones, in particular extracts of Asteracae obtained by a process comprising the following steps a) extraction of at least part of the plant, in particular flowers and aerial parts of plants of the Asteracae family, by means of a hydro-organic solution containing an organic solvent miscible with water, followed by the evaporation of said solvent and b) extraction of the resulting aqueous phase using an organic solvent immiscible with water, then c) recovering the extract contained in said organic phase
- the part of the plant extracted will preferably be the flower or the aerial parts richer in sesquiterpene lactones.
- the organic solvent miscible with water used for the first decoctions is chosen from the alcohols containing from 1 to 5 carbon atoms, acetonitrile, tetrahydrofuran and acetone This solvent is preferably a low molecular weight alcohol such as methanol, ethanol or an alcohol containing 3 to 5 carbon atoms, even more preferably ethanol will be used.
- the solution containing water and an organic solvent miscible with water preferably contains from 40 to 60% of water by weight. Stage a) may comprise several extractions
- the extraction of the aqueous phase obtained is preferably carried out with an organic solvent immiscible with water chosen from ethers such as ether ethyl, other organic solvents can nevertheless be used, such as for example methylene chloride, chloroform and ethyl acetate.
- ethers such as ether ethyl
- other organic solvents can nevertheless be used, such as for example methylene chloride, chloroform and ethyl acetate.
- An organic phase is then obtained containing the extract rich in sesquiterpene lactones which will be optionally purified, in particular by chromatography and for example by re-solution and chromatography of the solution.
- Chromatography can in particular be carried out using a silica gel as support after fixing the active principle in an alkane type medium such as hexane and then elution using a chlorinated solvent such as chloroform for example.
- compositions in particular cosmetic compositions, according to the present invention may of course be in the forms which are usually known for this type of administration, that is to say in particular lotions, foams, gels, dispersions, sprays or creams for example, but also can be administered in shampoos, with excipients allowing in particular skin penetration to improve the properties and accessibility of the active ingredient.
- These compositions essentially intended for topical application contain, in addition to the active principle, plant extract for example, a physiologically acceptable medium, generally based on water or solvent, for example alcohols, ethers or glycols
- compositions according to the present invention preferably contain from 0.001 to 10% by weight of sesquiterpene lactone
- compositions can also contain - surfactants
- compositions for the treatment of hair loss are known in the cosmetic field, in particular for the production of compositions for the treatment of hair loss.
- the present invention further relates to a cosmetic treatment method such as topically applied, in particular to the scalp, a cosmetic composition comprising at least one sesquiterpene lactone according to the invention and preferably containing an extract rich in sesquiterpene lactones obtained from a plant in the Asteracae family in order to improve the aesthetics of the hair and / or treat alopecia
- the present invention also relates to compositions containing sesquiterpene lactones as well as the extracts described above in a pharmaceutical type application, these will in particular be cases where alopecia or seborrheic states have a pathological character.
- the present invention also relates to the use of a composition containing at least one sesquiterpene lactone or an analog of sesquiterpene lactones for the manufacture of a medicament intended for treating alopecia, seborrheic states, stimulating hair growth and capillary growth or related states when these have a pathological character
- compositions containing at least one sesquiterpene lactone mentioned above can of course be obtained as has been described in the case of cosmetic applications
- sesquiterpene lactones chosen from the group consisting of helenahne, dihydrohommenahne, parthenohde, cnicine and their derivatives, among these derivatives should be mentioned more particularly the esters and in particular the fatty acid esters of these lactones
- the drugs containing these active ingredients may be in forms suitable for their administration, that is to say in particular lotions, creams, sprays or possibly if necessary may be presented in forms of injectable form, especially intradermal
- the present invention relates to plant extracts from the Asteraceae family rich in sesquiterpene lactones as they can be obtained by the process described above.
- a chromatography column is then produced with silica gel 60 in hexane 4 cm in diameter and 20 cm in height.
- the mixture produced 1-chloroform gel is placed on the surface of the gel.
- the fraction which is eluted is collected.
- the chloroform is evaporated off A residue of 0.19 g is obtained (product 2)
- the support part is taken between Rf 0.55 and Rf 0.75 where we can observe yellow-greenish spots
- the silica thus obtained is extracted 4 times at reflux with 50 ml of pure methanol The methanol is evaporated at dry
- the three products are analyzed by gas chromatography coupled to a mass spectrometer
- products 1, 2 and 3 respectively contain 17.5%, 42.6% and 43% by weight of helenahne + dihydrohelenahne relative to the mass of the total composition
- the purification provided between products 2 and 3 mainly consists of the elimination of chlorophyll pigments (discoloration)
- the difference between the average time taken by the hair to grow on the treated parts and the control parts is then evaluated.
- a solution containing 1% of pure commercial parthenohde (Ald ⁇ ch ref 38 428-3) and a solution containing 1% of pure commercial cnicin (Extrasynthesis ref 8725), are prepared in the same excipient as the extract of Arnica montana and subjected to rabbit test There is a growth of hair roughly equivalent between the extract of Arnica and the parthenohde and a growth about two times lower for cnicine
- mice Male mice of 5 weeks of age all identical The mice are shorn on the back so as to make the hair invisible
- the product is placed on the back without using gauze once a day for 5 days straight
- a solution containing 1% of pure commercial parthenohde (Ald ⁇ ch ref 38,428-3) and a solution containing 1% of pure commercial cnicin (Extrasynthesis ref 8725), are prepared in the same excipient as the extract of Arnica montana and subjected to the test. on the rabbit There is a growth of hair roughly equivalent between the extract of arnica at 2.5% and the parthenohde at 1% and a growth about twice less for the cnicine at 1%
- compositions studied are effective for the treatment of pathologies linked to hair disorders.
- Tanacetum parthenium by four reflux decoctions for 30 minutes in 5 liters of ethanol at 50% water
- Extractive solutions are combined and the alcohol is evaporated
- the aqueous phase is concentrated to one liter and extracted against the current with ethyl ether until the ether no longer contains any significant residue on evaporation.
- the ethereal phase is taken up in one liter of methanol at 50% water and passed through a column 5 cm in diameter containing 100 g of Sephadex LH20 suspended in 50% methanol.
- One kilogram of aerial flowering parts of Cnicus benedictus is extracted by four reflux decoctions for 30 minutes in 5 liters of methanol at 60% water. The extracting solutions are combined and the methanol is evaporated.
- the aqueous phase is concentrated to 0.5 liters and extracted against the current with ethyl ether until the ether no longer contains any significant residue on evaporation.
- the ethereal phase is taken up in one liter of methanol at 50% water and passed through a column 5 cm in diameter containing 100 g of Sephadex LH20 in suspension in 50% methanol. Eluted with three liters of the same solvent.
- the solvent is evaporated to dryness under reduced pressure.
- Carrier gas helium, constant flow of 1 ml / min - Temperature program: 150 ° C for 5 min, then increase by 5 ° C / min up to 250 ° C.
Landscapes
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Abstract
La présente invention concerne une composition, cosmétique ou à titre de médicament, destinée à une application topique. Selon l'invention, cette composition comprend à titre de principe actif au moins une lactone sesquiterpénique, comme par exemple l'hélénaline, la dihydrohélénaline, le parthénolide et la cnicine, ou un analogue des lactones sesquiterpéniques dans un milieu physiologiquement acceptable et approprié pour une application topique.
Description
"COMPOSITION COSMETIQUE OU MEDICAMENTEUSE
CONTENANT UNE LACTONE SESQUITERPENIQUE OU UN ANALOGUE
POUR TRAITER LES DESORDRES LIES A LA CROISSANCE PILAIRE, ET
SON PROCEDE DE PREPARATION"
La présente invention concerne une composition plus particulièrement cosmétique, destinée au traitement des alopécies et des états apparentés, l'utilisation d'une composition pour la fabrication d'un médicament pour traiter ces désordres, un procédé de préparation desdites compositions, ainsi qu'un procédé de traitement cosmétique
La chute des cheveux peut être provoquée par des causes diverses telles que l'âge, une pathologie (pityriasis capitis), une agression extérieure (décoloration ou teinture) Elle peut être locale ou généralisée, et peut engendrer un simple désagrément d'ordre esthétique ou constituer une véritable pathologie
Un certain nombre de produits ont été proposés dans le passe pour stimuler la pousse des cheveux tant chez l'homme que chez la femme, mais aucun à ce jour n'a abouti à un résultat net dans une proportion importante de la population soumise au traitement
Il a été proposé des produits irritants (capsaicine) ou vasodilateurs (pilocarpine) et aussi plus récemment des molécules antihypertensives
(minoxidii et dérivés) Ces derniers produits se sont avérés provoquer une
hypertrichose chez les patients traités pour une hypertension par voie systématique et stimul r la pousse des cheveux par voie topique chez les patients présentant une alopécie débutante ou plus ancienne.
Toutefois, ces effets se sont montrés positifs sur une partie minoritaire des patients et relativement discrets dans tous les cas.
Parallèlement à ces produits mis sur le marché de la cosmétique et de la pharmacie pour leurs effets réels ou supposés sur les cheveux, on peut citer aussi le cas de molécules immunodepressives, la cyclospoπne et le FK506 (macrolide fongique) qui ont un effet similaire.
La cyclosporine est active par voie systémique et par voie locale, alors que le FK506 n'est actif que par voie locale.
Ces produits induisent également de façon nette la pousse du poil chez la souris noire C57/BI6 qui est l'animal de référence pour les études de screening de molécules actives sur la pousse des cheveux. Cette induction de la pousse se manifeste par une transition de la phase télogène des poils à la phase anagène facile à observer et à mesurer grâce à la pigmentation des poils alors que la peau de la souris en phase télogène n'est pas ou peu pigmentée.
Toutefois, les effets immunodépresseurs de la cyclosporine et du FK506 ne permettent pas leur utilisation en cosmétique ou même en médecine esthétique. La dépression du système immunitaire locale pouvant induire des désordres graves au niveau cutané comme des cancers ou des infections opportunistes, ces produits ne sont guère utilisables dans ces domaines.
En conséquence, il serait très utile de disposer de produits capables de présenter un effet net sur la pousse des cheveux afin de traiter notamment les
alopécies androgéniques qui représentent un des problèmes esthétiques les plus importants chez l'homme
C'est pourquoi la présente invention concerne une composition destinée à une application topique, notamment cosmétique, caractérisée en ce qu'elle comprend, à titre de principe actif, au moins une lactone sesquiterpénique ou un analogue des lactones sesquiterpéniques dans un milieu physiologiquement acceptable approprié pour une application topique, ladite composition étant plus particulièrement destinée à traiter l'alopécie, stimuler la croissance pilaire, stimuler la croissance capillaire et/ou traiter les états séborrhéiques ainsi que les états apparentés
Par « milieu physiologiquement acceptable approprié pour une application topique » on entend désigner un milieu compatible avec le principe actif et acceptable en cosmétique ou en pharmacie, notamment compatible avec la peau et le cuir chevelu
Les lactones sesquiterpéniques qui peuvent être utilisées dans les compositions selon la présente invention sont notamment décrites dans « Pharmacognosie, Phytochimie et Plantes Médicinales » de BRUNETON J, Edition Lavoisier, PARIS 2eme édition 1993, pages 499-510
Par "analogues des lactones sesquiterpéniques" au sens de la présente invention, on entend les formes dérivées ou substituées de ces lactones possédant un groupe alpha-méthylène-gamma-lactone, ainsi que leurs dérivés bioéquivalents définis par les composés présentant une structure active possédant des propriétés vis-à-vis de la croissance pilaire (c'est-à-dire favorisant le passage du poil de la phase anagène à la phase télogène) similaires à celles mises en évidence dans le présent texte pour l'hélénalme, la déhydrohélénation, le parthénolide et la cnicine
Selon un mode de réalisation particulier de la présente invention, la lactone sesquiterpénique est choisie de préférence dans le groupe constitué par l'héléna ne, la dihydrohélénahne, le parthenohde, la cnicine et leurs dérivés, par « dérivés » on entend essentiellement les esters, notamment les esters d'acides gras de ces lactones
Les lactones sesquiterpéniques sont notamment présentes dans les extraits végétaux, en particulier chez les Asteracae et notamment dans les extraits d'Arnica montana, de Tanacetum parthenium et de Cnicus benedictus C'est pourquoi l'invention concerne également une composition destinée à une application topique, notamment cosmétique, contenant comme principe actif un extrait de plante riche en lactone sesquiterpénique, notamment d'une plante de l'espèce végétale de la famille des Asteracae, par exemple Arnica montana, Tanacetum parthenium et Cnicus benedictus De façon préférée, l'extrait de plante est un extrait de la fleur pour l'Arnica Montana et l'extrait des parties aériennes fleuries pour le Tanacetum parthenium et le Cnicus benedictus
Ces extraits obtenus à partir de différentes espèces végétales de la famille des Asteracae contiennent tous des composés appartenant à la famille chimique des lactones sesquiterpéniques
D'une façon tout à fait surprenante, ces substances d'origine végétale se sont avérées posséder un effet très marqué sur l'induction de la phase anagène du poil chez le lapin ou chez la souris C57/B16
Ces lactones sont connues pour posséder différentes propriétés pharmacologiques rattachées à l'effet anti-inflammatoire ou antitumoral, mais il n'a jamais été signalé que ces molécules pouvaient avoir une quelconque efficacité sur les cycles pileux ou la croissance pilaire Sans vouloir être lié à aucune théorie, l'efficacité biologique en général de ces substances est à
rattacher à la présence de certains groupes fonctionnels au sein de la molécule et en particulier le groupe alpha-méthylène-gamma-lactone
Bien que les principes actifs selon la présente invention puissent être obtenus par synthèse chimique ou par hémisynthèse, on utilisera de préférence des extraits végétaux riches en lactones sesquiterpéniques
C'est pourquoi la présente invention concerne également des procédés de préparation d'extraits de plantes riches en lactones sesquiterpéniques, notamment des extraits d'Asteracae obtenus par un procédé comprenant les étapes suivantes a) extraction d'au moins une partie de la plante, notamment des fleurs et des parties aériennes de plantes de la famille des Asteracae, au moyen d'une solution hydro-organique contenant un solvant organique miscible à l'eau, suivie de l'évaporation dudit solvant et b) extraction de la phase aqueuse résultante au moyen d'un solvant organique non miscible à l'eau, puis c) récupération de l'extrait contenu dans ladite phase organique
Dans la mise en oeuvre du procédé tel que décrit précédemment la partie de la plante extraite sera de préférence la fleur ou les parties aériennes plus riches en lactones sesquiterpéniques Le solvant organique miscible à l'eau utilisé pour les premières décoctions est choisi parmi les alcools contenant de 1 à 5 atomes de carbone, l'acétonitrile, le tétrahydrofurane et l'acétone Ce solvant est de préférence un alcool de bas poids moléculaire tel que le méthanol, l'éthanol ou un alcool contenant de 3 à 5 atomes de carbone, de manière encore plus préférée on utilisera l'éthanol La solution contenant de l'eau et un solvant organique miscible à l'eau contient de préférence de 40 à 60% d'eau en poids L'étape a) peut comporter plusieurs extractions
L'extraction de la phase aqueuse obtenue est réalisée de préférence avec un solvant organique non miscible à l'eau choisi parmi les éthers tels que l'éther
éthylique, d'autres solvants organiques peuvent néanmoins être utilisés, comme par exemple le chlorure de méthylène, le chloroforme et l'acétate d'éthyle.
On obtient alors une phase organique contenant l'extrait riche en lactones sesquiterpéniques qui sera éventuellement purifiée, en particulier par chromatographie et par exemple par remise en solution et chromatographie de la solution.
La chromatographie peut notamment être réalisée en utilisant comme support un gel de silice après fixation du principe actif dans un milieu de type alcane comme l'hexane puis élution à l'aide d'un solvant chloré tel que le chloroforme par exemple.
II est possible de réaliser une étape additionnelle ou alternative de purification à l'aide d'une chromatographie préparative réalisée par exemple en utilisant comme support un gel lipophile (Sephadex LH20) dans un milieu de type solution hydro-organique comme le méthanol à 50%, puis élution avec cette même solution hydro-organique ou une autre solution hydro-organique comme l'éthanol à 70% ou organique pure comme de l'acétone.
D'autres méthodes de purification peuvent, bien entendu, être utilisées pour purifier les extraits riches en lactones sesquiterpéniques.
Les compositions topiques, notamment cosmétiques, selon la présente invention pourront bien entendu se présenter sous les formes qui sont habituellement connues pour ce type d'administration, c'est-à-dire notamment les lotions, les mousses, les gels, les dispersions, les sprays ou les crèmes par exemple, mais également pourront être administrées dans des shampooings, avec des excipients permettant notamment une pénétration cutanée afin d'améliorer les propriétés et l'accessibilité du principe actif.
Ces compositions essentiellement destinées à une application topique contiennent, outre le principe actif, extrait végétal par exemple, un milieu physiologiquement acceptable, en général à base d'eau ou de solvant, par exemple des alcools, des éthers ou des glycols
Les compositions selon la présente invention contiennent de préférence de 0,001 à 10% en poids de lactone sesquiterpénique
Ces compositions peuvent également contenir - des agents tensio-actifs,
- des conservateurs,
- des agents stabilisants,
- des émulsifiants et
- des épaississants
Ces composants sont connus dans le domaine cosmétique, notamment pour la réalisation de compositions pour le traitement de la chute des cheveux
La présente invention concerne, en outre, un procédé de traitement cosmétique tel que l'on applique de façon topique, notamment sur le cuir chevelu, une composition cosmétique comprenant au moins une lactone sesquiterpénique selon l'invention et de préférence contenant un extrait riche en lactones sesquiterpéniques obtenu à partir d'une plante de la famille des Asteracae afin d'améliorer l'esthétique de la chevelure et/ou traiter l'alopécie
La présente invention concerne également des compositions contenant des lactones sesquiterpéniques ainsi que les extraits décrits précédemment dans une application de type pharmaceutique, il s'agira notamment des cas ou l'alopécie ou les états séborrhéiques présentent un caractère pathologique
Ainsi, la présente invention concerne également l'utilisation d'une composition contenant au moins une lactone sesquiterpénique ou un analogue des lactones sesquiterpéniques pour la fabrication d'un médicament destiné à traiter l'alopécie, les états séborrhéiques, stimuler la croissance pilaire et la croissance capillaire ou les états apparentés lorsque ceux-ci présentent un caractère pathologique
Les compositions contenant au moins une lactone sesquiterpénique mentionnées précédemment pourront bien entendu être obtenues comme cela a été décrit dans le cas des applications cosmétiques
Il s'agira, comme cela a été dit précédemment, de préférence de lactones sesquiterpéniques choisies dans le groupe constitué par l'hélénahne, la dihydrohélénahne, le parthenohde, la cnicine et leurs dérivés, parmi ces dérivés il faut citer plus particulièrement les esters et notamment les esters d'acides gras de ces lactones
Les médicaments contenant ces principes actifs pourront se présenter sous les formes appropriées pour leur administration, c'est-à-dire notamment des lotions, des crèmes, des sprays ou éventuellement si cela est nécessaire pourront être présentés sous des formes de type forme injectable, notamment intradermique
Enfin, la présente invention concerne les extraits de plantes de la famille des Asteracae riches en lactones sesquiterpéniques tels qu'ils peuvent être obtenus par le procédé décrit précédemment
D'autres caractéristiques et avantages de la présente invention résulteront de la lecture des exemples ci-après
EXEMPLE 1.
On réalise une extraction d'un kilo de fleurs sèches d'Arnica montana par 4 décoctions à reflux pendant 30 minutes dans 5 litres d'éthanol à 50% d'eau Les solutions extractives sont réunies et l'alcool est évaporé
La phase aqueuse est concentrée à un litre et extraite à contre-courant par de l'éther éthylique jusqu'à ce que l'éther ne contienne plus de résidu significatif à l'évaporation La phase éthérée est séchée sur sulfate de sodium anhydre et évaporée On obtient 9 g de résidu (produit 1 )
EXEMPLE 2.
Dix grammes de produit 1 sont mis en solution-suspension dans 10 ml d'hexane et on ajoute dans un ballon de 1 g de gel de silice 60 pour chromatographie sur colonne On évapore l'hexane à sec tout en agitant constamment afin d'assurer une parfaite homogénéisation de l'ensemble
On réalise alors une colonne de chromatographie avec du gel de silice 60 dans de l'hexane de 4 cm de diamètre et 20 cm de hauteur On place à la surface du gel le mélange produit 1-gel de chloroforme On recueille la fraction qui est éluée par le chloroforme On évapore le chloroforme On obtient un résidu de 0,19 g (produit 2)
EXEMPLE 3.
On réalise une chromatographie préparative du produit 2 sur couche de silice avec le solvant suivant toluène - acétate d'éthyle 70-30 (v/v)
On prélève la partie de support compris entre Rf 0,55 et le Rf 0,75 où l'on peut observer des tâches jaune-verdâtre La silice ainsi obtenue est extraite 4 fois à reflux par 50 ml de méthanol pur Le méthanol est évaporé à sec
On obtient 40 mg de résidu (produit 3)
ANALYSES DES PRODUITS.
Les trois produits sont analysés en chromatographie en phase gazeuse couplée à un spectromètre de masse
- Colonne HP5 MS 5% phényl méthyl siloxane
- Gaz vecteur hélium, débit constant de 1 ml/mιn
- Programme de température 150°C pendant 5mιn, puis augmentation de 5°C7mιn jusqu'à 250°C
- Détection Courant ionique total entre 50 et 500 de masse ionique
Les spectres relatifs aux différents composants montrent la présence majoritaire de lactones sesquiterpéniques l'hélénahne, dihydrohélénahne et leurs dérivés Selon les études décrites dans la bibliographie, il s'agit probablement d'esters d'acides gras et de ces lactones
Par cette méthode de chromatographie, il a pu être montré que les produits 1 , 2 et 3 contiennent respectivement 17,5%, 42,6% et 43% en masse d'hélénahne + dihydrohélénahne par rapport à la masse de la composition totale
La purification apportée entre les produits 2 et 3 consiste surtout en l'élimination des pigments chlorophylliens (décoloration)
ETUDE PHARMACOLOGIQUE.
1. Test sur le lapin.
On utilise des lapins de sexe mâle, de 12 semaines d'âge au moins, et d'âge identique pour que le poil de ces derniers soit en phase télogène, ce que l'on peut vérifier par la tonte des animaux
On place les produits à tester en solution dans de l'éthanol pur à raison de 25 % de concentration (p/v) Puis, on réalise une dilution de cette solution 1/10 par de l'huile d'amande douce On obtient alors une concentration en produit actif de 2,5%
0,2 ml de ces solutions sont déposées sur une gaze appliquée sur la peau et on dépose également un témoin obtenu en préparant le même solvant que celui qui a servi à dissoudre les principes actifs On laisse les produits et le témoin en contact avec le peau pendant 15 minutes, puis on enlève la gaze Le traitement est effectué pendant 2 jours à raison de trois applications par jour à quatre heures d'intervalle
On évalue ensuite la différence entre le temps moyen mis par le poil pour pousser sur les parties traitées et les parties témoins
Pour les trois produits utilisés, on constate une différence de plus de 2
Toutefois, la pousse est plus rapide pour les produits 2 et 3 que le produit 1
Comme on constate un net enrichissement en lactones sesquiterpéniques du produit 1 aux produits 2 et 3, on peut en conclure que ces substances sont responsables de l'activité
Une solution contenant 1 % de parthenohde (Aldπch ref 38 428-3) commercial pur et une solution contenant 1 % de cnicine commerciale pure (Extrasynthèse ref 8725), sont préparées dans le même excipient que l'extrait d'Arnica montana et soumis au test sur le lapin
On constate une pousse du poil sensiblement équivalente entre l'extrait d'Arnica et le parthenohde et une pousse environ deux fois inférieure pour la cnicine
2. Tests sur la souris C57/BI6.
On utilise des souris femelles de 5 semaines d'âge toutes identiques Les souris sont tondues sur le dos de façon à rendre le poil inapparent
On dépose 0,2 ml d'un de chaque produit dans le même solvant que pour le test sur les lapins et à la même concentration, sur le dos des souris
On réalise ainsi un test par comparaison entre différentes souris contrairement au test sur le lapin où le même animal représente son propre témoin
On dépose le produit sur le dos sans utiliser de gaze une seule fois par jour pendant 5 jours d'affilée
On constate que chez les souris traitées, le poil pousse très rapidement
Il devient visible dès le deuxième jour de traitement pour atteindre environ 1 mm dès le troisième jour, alors que le poil ne commence à pousser chez les souris témoins qu'à partir de la troisième semaine après le début du traitement
De même que pour le lapin, on constate que l'effet est le plus net pour les produits 2 et 3 que le produit 1
Une solution contenant 1 % de parthenohde (Aldπch ref 38,428-3) commercial pur et une solution contenant 1 % de cnicine commerciale pure (Extrasynthèse ref 8725), sont préparées dans le même excipient que l'extrait d'Arnica montana et soumis au test sur le lapin
On constate une pousse du poil sensiblement équivalente entre l'extrait d'arnica à 2,5% et le parthenohde à 1 % et une pousse environ deux fois inférieure pour la cnicine à 1 %
Ces résultats montrent que les compositions étudiées sont efficaces pour le traitement des pathologies liées aux désordres pilaires
EXEMPLE 4.
On réalise une extraction d'un kilo de parties aériennes fleuries de
Tanacetum parthenium par quatre décoctions à reflux pendant 30 minutes dans 5 litres d'éthanol à 50% d'eau
Les solutions extractives sont réunies et l'alcool est évaporé
La phase aqueuse est concentrée à un litre et extraite à contre-courant par de l'éther éthylique jusqu'à ce que l'éther ne contienne plus de résidu significatif à l'évaporation
La phase éthérée est séchée sur sulfate de sodium anhydre et évaporée
On obtient 26 g de résidu
La phase éthérée est reprise par un litre de méthanol à 50% d'eau et passée sur une colonne de 5 cm de diamètre contenant 100 g de Sephadex LH20 en suspension dans du méthanol à 50%
On élue par trois litres de ce même solvant On évapore le solvant a sec sous pression réduite
On obtient 10,5 g de résidu
Ce résidu est soumis à l'analyse en chromatographie en phase gazeuse couplée à un spectromètre de masse
- Colonne HP5 MS 5% phényl méthyl siloxane
- Gaz vecteur hélium, débit constant de 1ml/mιn - Programme de température 150°C pendant 5 min, puis augmentation de 5°C/mιn jusqu'à 250°C
- Détection courant ionique total entre 50 et 500 de masse ionique
Les spectres relatifs aux différents composants montrent la présence majoritaire de lactones sesquiterpéniques : parthenohde, seco-tanapartholide A, canine, tanaparthine-alpha-peroxyde et leurs dérivés.
Par ailleurs, une quantification réalisée avec un témoin de parthénolide d'origine commerciale (AIdrich ref 38,428-3) indique que l'extrait final contient 32% de parthénolide.
EXEMPLE 5.
On réalise une extraction d'un kilo de parties aériennes fleuries de Cnicus benedictus par quatre décoctions à reflux pendant 30 minutes dans 5 litres de méthanol à 60% d'eau. Les solutions extractives sont réunies et le méthanol est évaporé.
La phase aqueuse est concentrée à 0,5 litre et extraite à contre-courant par de l'éther éthylique jusqu'à ce que l'éther ne contienne plus de résidu significatif à l'évaporation.
La phase éthérée est séchée sur sulfate de sodium anhydre et évaporée. On obtient 10,7 g de résidu.
La phase éthérée est reprise par un litre de méthanol à 50% d'eau et passée sur une colonne de 5 cm de diamètre contenant 100g de Sephadex LH20 en suspension dans le méthanol à 50%. On élue par trois litres de ce même solvant .
On évapore le solvant à sec sous pression réduite.
On obtient 620 mg de résidu.
Ce résidu est soumis à l'analyse en chromatographie en phase gazeuse couplée à un spectromètre de masse :
- Colonne : HP5 MS 5% phényt méthyl siloxane
- Gaz vecteur : hélium, débit constant de 1 ml/min
- Programme de température : 150 °C pendant 5 min, puis augmentation de 5 °C/min jusqu'à 250°C.
- Détection : courant ionique total entre 50 et 500 de masse ionique.
Les spectres relatifs aux différents composants montrent la présence majoritaire de lactones sesquiterpéniques :notamment la cnicine et ses dérivés. Par ailleurs, une quantification réalisée avec un témoin de cnicine d'origine commerciale (Extrasynthèse ref 8725) indique que l'extrait final contient 41 % de cnicine.
Claims
1. Composition destinée à une application topique, caractérisée en ce qu'elle comprend à titre de principe actif au moins une lactone sesquiterpénique ou un analogue des lactones sesquiterpéniques dans un milieu physiologiquement acceptable et approprié pour une application topique.
2. Composition selon la revendication 1 telle que la lactone sesquiterpénique est choisie dans le groupe constitué par l'hélénaline, la dihydrohélénahne, le parthénolide, la cnicine et leurs dérivés.
3. Composition selon l'une des revendications 1 ou 2 telle qu'elle est obtenue à partir d'un extrait d'une plante de l'espèce végétale de la famille des
Asteracae, de préférence un extrait d'Arnica montana, de Tanacetum parthenium ou de Cnicus benedictus.
4. Composition selon l'une des revendications précédentes telle que l'extrait de plante est un extrait de la fleur ou des parties aériennes de la plante.
5. Composition selon l'une des revendications précédentes telle que l'extrait est obtenu par le procédé comprenant les étapes suivantes : a) extraction d'au moins une partie de la plante, notamment les fleurs et des parties aériennes de plantes de la famille des Asteracae, au moyen d'une solution hydro-organique contenant un solvant organique miscible à l'eau, suivie de l'évaporation dudit solvant et, b) extraction de la phase aqueuse résultante au moyen d'un solvant organique, non miscible à l'eau, puis c) récupération de l'extrait contenu dans ladite phase organique.
6. Composition selon la revendication 5 telle que l'extrait obtenu à l'étape c) est purifié par chromatographie pour obtenir une phase riche en lactones sesquiterpéniques.
7. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'il s'agit d'une composition cosmétique destinée à traiter l'alopécie, stimuler la croissance pilaire, stimuler la croissance capillaire et/ou traiter les états séborrhéiques.'
8. Utilisation d'une composition selon l'une des revendications 1 à 6 pour la fabrication d'un médicament destiné à traiter l'alopécie, stimuler la croissance pilaire, stimuler la croissance capillaire et/ou traiter les états séborrhéiques.
9. Procédé de préparation d'un extrait de plante de la famille des
Asteracae comprenant au moins une lactone sesquiterpénique, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : a) extraction d'au moins une partie de la plante, notamment les fleurs et des parties aériennes de plantes de la famille des Asteracae, au moyen d'une solution hydro-organique contenant un solvant organique miscible à l'eau, suivie de l'évaporation dudit solvant et, b) extraction de la phase aqueuse résultante au moyen d'un solvant organique, non miscible à l'eau, puis c) récupération de l'extrait contenu dans ladite phase organique.
10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que l'extrait obtenu à l'étape c) est purifié par chromatographie pour obtenir une phase riche en lactones sesquiterpéniques.
11. Procédé de traitement cosmétique, caractérisé en ce que l'on applique de façon topique une composition selon l'une des revendications 1 à 8.
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| US5804206A (en) * | 1997-03-06 | 1998-09-08 | Bio-Botanica, Inc. | Therapeutic composition and method for treating skin using Centipeda cunninghami extract |
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| TWI234467B (en) * | 1997-06-04 | 2005-06-21 | Univ Michigan | Composition for inhibiting photoaging of skin |
| JPH1179948A (ja) * | 1997-09-12 | 1999-03-23 | Noevir Co Ltd | 養毛剤及び毛髪用化粧料、並びに皮脂分泌抑制用皮膚外用剤 |
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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