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WO2001060370A1 - Remedes contre les maladies induites par l'endotheline - Google Patents

Remedes contre les maladies induites par l'endotheline Download PDF

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WO2001060370A1
WO2001060370A1 PCT/JP2000/007573 JP0007573W WO0160370A1 WO 2001060370 A1 WO2001060370 A1 WO 2001060370A1 JP 0007573 W JP0007573 W JP 0007573W WO 0160370 A1 WO0160370 A1 WO 0160370A1
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WO
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pyrimidinyl
prostate cancer
methoxyphenoxy
methoxy
compound
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PCT/JP2000/007573
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Hironori Yuyama
Akira Fujimori
Masanao Sanagi
Hironori Harada
Akiko Koakutsu
Mikiko Mori
Nobuyuki Yamamoto
Original Assignee
Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
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Priority to EP00970160A priority patent/EP1256344B1/en
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    • C07D239/52Two oxygen atoms

Definitions

  • the present invention relates to a medicament, in particular, a pain relieving agent for endothelin-induced diseases such as prostate cancer; an agent for improving osteoblastic lesions and / or a pain relieving agent for osteoblasts; and improving osteoblastic lesions due to bone metastasis of prostate cancer.
  • a pain relieving agent for endothelin-induced diseases such as prostate cancer
  • an agent for improving osteoblastic lesions and / or a pain relieving agent for osteoblasts and improving osteoblastic lesions due to bone metastasis of prostate cancer.
  • an agent for alleviating pain associated with bone metastasis of Z or prostate cancer an agent for suppressing cancer cell growth of prostate cancer; or an agent for suppressing progression of prostate cancer.
  • N- [6-methoxy-5- (2-methoxyphenoxy) -2- (2-pyrimidinyl) -4-1-pyrimidinyl] -12-phenylenylsulfonamide or a salt thereof is Cancer (especially prostate cancer, breast cancer, ovarian cancer), arthritis, prostatitis, glioma, peripheral artery occlusion, dysmenorrhea, migraine, angina, acute myocardial infarction, cerebral infarction, subarachnoid hemorrhage, diabetes sexual neuropathy, rheumatism, glaucoma, peptic ulcer, at birth
  • the present invention is effective in alleviating the pain of endoselin-induced diseases such as labor, and completed the invention.
  • ET-1 has been reported to induce pain in human ⁇ experimental animals. For example, administration of ET-1 to the brachial artery in humans causes ischemic myalgia (J. Hypertension, 8, 811-817, 1990).
  • ischemic myalgia J. Hypertension, 8, 811-817, 1990.
  • ET-1 significantly enhances the first and second phases of formalin-induced pain (Can. J. Physiol. Pharmacol. 0 , 75, 596-600, 1997) 0
  • the first phase means pain due to direct stimulation of sensory nerves
  • the second phase means pain due to inflammatory secondary reactions (Pain, 38, 247-352, 1989). ).
  • the active ingredient of the present invention showed an inhibitory effect on the enhancement of ET-1-induced pain in a mouse formalin pain model, as shown in Test Example 1 below.
  • the present inventor has proposed that N- [6-methoxy-15- (2-methoxyphenoxy) 1-2 (2-pyrimidinyl) -4-pyrimidinyl] —2-phenylenylsulfonamide or a salt thereof is The inventors have found that the present invention is effective in improving osteoblastic lesions and / or alleviating pain associated with osteoblasting, and completed the invention.
  • Bisphosphonates which have an osteoclast-suppressing effect and improve bone metabolism, have the effect of improving bone pain associated with bone metastasis of breast cancer.Thus, improvement of long-term bone lesions leads to improvement of bone pain Conceivable. Osteoblastic bone metastasis lesions are observed in patients with prostate cancer, unlike those with breast cancer bone metastases (Semin., Oncol., 21, 630-656, 1996). Drugs that improve it are expected to have the effect of improving bone pain associated with prostate cancer bone metastasis.
  • ET-1 increases intracellular Ca 2+ concentration and increases DNA synthesis in mouse osteoblast-like cells MC3T3-E1 and osteoblasts primarily cultured from rat skulls via ⁇ ⁇ receptors.
  • ET-1 increases intracellular Ca 2+ concentration and increases DNA synthesis in mouse osteoblast-like cells MC3T3-E1 and osteoblasts primarily cultured from rat skulls via ⁇ ⁇ receptors.
  • the active ingredient of the present invention exhibited an inhibitory effect on the ET-1-induced cell response of mouse osteoblast-like cells MC3T3-E1, as shown in Test Example 2 described below.
  • the present inventor has proposed that N- [6-methoxy-5- (2-methoxyphenoxy) -2-1 (2-pyrimidinyl) -4-pyrimidinyl] -2_phenylenylsulfonamide or a salt thereof is used in the prostate.
  • the human prostate cancer cell line which was found to be effective for alleviating pain associated with bone metastasis of cancer or for improving osteoblastic lesions due to bone metastasis of prostate cancer, completed the invention, and produced ET-1. have a (Nat. Med., 1 ( 9), 944- 949, 1995) and ET a to show the ability to grow through the receptor (Cancer Res, 56, 663- 668 , 1996), with bone metastases It has been reported that prostate cancer patients have higher plasma levels of ET-1 than prostate cancer patients without bone metastases (Nat. Med., 1 (9), 944-949, 1995). Considering these reports in combination with the results of Test Examples 1 and 2, the active ingredient of the present invention is particularly useful for bone metastasis in prostate cancer patients.
  • the active ingredient of the present invention reduced the use of pain score and analgesics in prostate cancer patients, and reduced the bone metabolic markers.
  • the present inventor has reported that ⁇ — [6-methoxy-15- (2-methoxyphenoxy) —2- (2-pyrimidinyl) —4-pyrimidinyl] —2-phenylenylsulfonamide or a salt thereof is The present inventors have found that the present invention is effective in suppressing cancer cell growth of prostate cancer and completed the invention.
  • the active ingredient of the present invention showed an inhibitory effect on cell growth of hormone-independent human prostate cancer cells caused by ⁇ -1.
  • the present inventor has proposed that ⁇ - [6-methoxy-5_ (2-methoxyphenoxy) -12- (2-pyrimidinyl) -4-pyrimidinyl] —2-phenylethenesulfonamide or a salt thereof contains prostate They have found that they are effective in suppressing the progress of cancer and have completed the invention.
  • the active ingredient of the present invention suppressed or reduced the increase in prostate cancer markers in prostate cancer patients.
  • the present invention relates to N- [6-methoxy-15- (2-methoxyphenoxy) -21- (2-pyrimidinyl) -14-pyrimidinyl] -12-phenylethene sulfonamide or a pharmaceutical preparation thereof.
  • compositions for pain relief of endothelin-induced diseases such as infectious disease, acute myocardial infarction, cerebral infarction, subarachnoid hemorrhage, diabetic neuropathy, rheumatism, glaucoma, peptic ulcer, labor at birth, etc .
  • a pharmaceutical composition for alleviating pain associated with bone metastasis of prostate cancer a pharmaceutical composition for improving osteoblastic lesions due to bone metastasis of prostate cancer; and pain relief associated with bone metastasis of Z or prostate cancer.
  • Pharmaceutical composition .
  • the present invention provides a pain relieving agent for endothelin-induced diseases such as prostate cancer; an agent for improving osteoblastic lesions; and a pain relieving agent for Z or osteoblasts; N- [6-Methoxy-5- (2-methoxyphenoxy) -1-2- (2-pyrimidinyl) for the production of an improving agent; and an agent for relieving pain caused by bone metastasis of Z or prostate cancer; [4-Pyrimidinyl] — 2-—phenylethenesulfonamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates to N- [6-methoxy-15- (2-methoxyphenoxy) -2- (2-pyrimidinyl) -4-4-pyrimidinyl] -12-phenylenylsulfonamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Pain in endothelin-induced diseases, such as prostate cancer, including administering to the patient a therapeutically effective amount of an acceptable salt; and pain associated with Z or osteoblasts; in particular, pain associated with bone metastasis of prostate cancer. Regarding mitigation methods.
  • the present invention relates to N- [6-methoxy-15- (2-methoxyphenoxy) -12- (2-pyrimidinyl) -14-pyrimidinyl] -2 phenylethenesulfonamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Osteoblastic lesions comprising administering to a patient a therapeutically effective amount of an acceptable salt; particularly, a method of ameliorating osteoblastic lesions due to bone metastasis of prostate cancer.
  • the present invention relates to N- [6-methoxy-5- (2-methoxyphenoxy) -12- (2-pyrimidinyl) -14-pyrimidinyl] -12-phenylenylsulfonamide or a pharmaceutical preparation thereof.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition for inhibiting cancer cell growth of prostate cancer and a pharmaceutical composition for inhibiting the progression of prostate cancer, which comprises a chemically acceptable salt as an active ingredient.
  • a pharmaceutical composition for inhibiting cancer cell growth of prostate cancer and a pharmaceutical composition for inhibiting the progression of prostate cancer, which comprises a chemically acceptable salt as an active ingredient.
  • the present invention relates to N- [6-methoxy-15- (2-methoxyphenoxy) -12- (2-pyrimidinyl) -4-pyrimidinyl] -12-phenylethenesulfonamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the active ingredient of the present invention is particularly excellent in oral absorbability, so that it can be an excellent oral therapeutic agent.
  • Active ingredient of the present invention as shown in the following Test Example 6, the plasma concentration when administered orally to humans are known ET A receptor antagonist ABT- 627 [1 one (N, N-jib Tylcarbamoylmethyl) 1/2 (R)-(4-methoxyphenyl)-4 (S) 1 (3,4-methylenedioxyphenyl) pyrrolidine-1 (R) 1% of rubonic acid]
  • AUC is remarkably excellent at about 18 times.
  • the active ingredient of the medicament of the present invention is N- [6-methoxy-5- (2-methoxyphenoxy) -12- (2-pyrimidinyl) -14-pyrimidinyl] -12-phenylethene sulfonamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a salt that is Examples of such salts include the salts described in International Publication No. 97/22595, and specifically, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and the like.
  • Inorganic acid formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, Acid addition salts with organic acids such as citric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, aspartic acid, and glutamic acid; inorganic bases such as sodium, potassium, magnesium, calcium, and aluminum; methylamine, ethylamine, ethanolamine, lysine; Salts with organic bases such as ornithine and ammonium salts are exemplified. Particularly preferred are potassium salts.
  • the active ingredient of the present invention includes a mixture of various isomers and all of its isolated, hydrated, and solvated forms. Further, some of the active ingredients of the present invention have a compound having a polymorphism, and include all of these crystal forms.
  • the drug of the present invention is prepared as an oral solid preparation, an oral liquid preparation or an injection using an organic or inorganic carrier, excipient, or other additive suitable for oral or parenteral administration according to a conventional method. be able to. Since the active ingredient of the medicament of the present invention has excellent oral absorbability, the medicament of the present invention is suitable for oral preparations. Most preferred are oral solid dosage forms that can be easily taken by patients and that are convenient to store and carry.
  • the one or more active substances comprise at least one inert diluent, such as lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, corn starch, polyvinylpyrrolidone, metasilicate. It is mixed with magnesium aluminate.
  • the composition may be formulated according to conventional methods, with additives other than inert diluents, for example, binders such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose (HPMC); lubricants such as magnesium stearate, polyethylene glycol, starch, and talc.
  • Disintegrating agents such as calcium cellulose glycolate and carmellose calcium; stabilizing agents such as lactose; solubilizing agents such as glutamic acid or aspartic acid; plasticizers such as polyethylene glycol; titanium oxide, talc; A coloring agent such as yellow iron oxide. Tablets or pills may be used if necessary, for example, sucrose, gelatin, agar, pectin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose.
  • Oral liquid preparations which may be sugar-coated such as tarates or films of gastric or enteric substances include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs, etc. It contains commonly used inert diluents such as purified water and ethanol.
  • the composition may contain, in addition to the inert diluent, auxiliaries such as wetting agents and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, fragrances, and preservatives.
  • Injections for intravenous injection, intramuscular injection, subcutaneous injection and the like include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions.
  • Diluents for aqueous solutions and suspensions include, for example, distilled water for injection and physiological saline.
  • examples of diluents for non-aqueous solutions and suspensions include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, and polysorbate 80.
  • Such compositions may also contain adjuvants such as preserving, wetting, emulsifying, dispersing, stabilizing (eg, lactose) and solubilizing agents (eg, glutamic acid, aspartic acid).
  • the active ingredient compound of the present invention is appropriately determined depending on the individual case in consideration of the administration route, the symptoms of the disease, the age of the subject to be administered, the sex, and the like.
  • the active ingredient per person is about 0.1 to 500 mg / day, preferably 1 to 25 Omg Z days, which is administered once or twice.
  • the agent of the present invention can be used simultaneously with another pain relieving agent or at a later time.
  • cancer pain such as prostate cancer and breast cancer
  • strong opioid analgesics such as morphine, pentazocine, and buprenorphine, which are used in WHO-type cancer pain treatment
  • Indian medicine Non-steroidal anti-inflammatory analgesics such as Yushin and Ibuprofen.
  • the agent of the present invention can be used concurrently or at a later time with other agents used for treating endothelin-induced diseases.
  • therapeutic agents for prostate cancer that can be used in combination with the agent of the present invention, pile malignant agents such as ifosfamide and tegafur ⁇ peracyl, estrogen hormones such as ethinylestradiol, and Corticone hormones such as oral cortisone, prednisolone, bemethasone, corticosteroids such as kulumadinone, LH-RH derivatives such as leuproproline acetate, LH-RH agonists such as goserelin acetate, and antitumor platinum complexes such as cisplatin Compounds, antiandrogen agents such as Fluidamide, prostate cancer therapeutic agents such as phosphestrol and estramustine sodium phosphate, and antitumor antibiotics such as bepromycin sulfate.
  • pile malignant agents such as ifosfamide
  • FIG. 1 shows the potentiating effect of ET-1 on formalin pain (A. First Phase, B. Second Phase, C. Edema).
  • FIG. 2 shows the inhibitory effect of Compound 1 on the enhancing effect of ET-1 on formalin pain (A. First Phase, B. Second Phase, C. Edema).
  • FIG. 3 shows the inhibitory effect of compound 1 on the increase in ET-1-induced intracellular Ca "concentration of mouse osteoblast-like cells MC3T3-E1.
  • FIG. 4 shows the inhibitory effect of compound 1 on ET-1-induced cell proliferation ([3 ⁇ 4] -thyamidine uptake) of mouse osteoblast-like cells MC3T3-E1.
  • FIG. 5 shows the inhibitory effect of compound 1 on ET-1-induced cell proliferation (cell number) of mouse osteoblast-like cells MC3T3-E1.
  • FIG. 6 shows the inhibitory effect of compound 1 on ET-1-induced cell proliferation of hormone-independent human prostate cancer cells PPC-1.
  • Compound 1 used in the following Examples and the like is N- [6-methoxy-5- (2-methoxyphenoxy) -12- (2-pyrimidinyl) -14-pyrimidinyl] -12-phenylethenesulfone Amid 'means potassium salt.
  • Test Example 1 Inhibitory effect of compound 1 on the pain enhancing effect of ET-1 in a mouse formalin pain model
  • mice Male ICR mice (5 weeks old, Japan SLC) were used for the experiments.
  • Compound 1 (0.3 to 3 mg / kg) is orally administered in a volume of lml / 100 g, and 60 minutes after administration, ET-1 (10 pmol / paw) in 0.7 formalin-containing saline is injected subcutaneously into the right hind footpad Then, the effect of Compound 1 on the ET-1-induced enhancement of formalin pain and edema was examined. 4Statistical processing
  • mouse osteoblast-like cell MC3T3-E1 was used (Journal of Cell Biology, 96 (1), 191-198, 1983).
  • the amount of synthesized DNA was measured by the amount of [ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ] -labeled thymidine incorporated.
  • the cells were seeded at a rate of 1.5 ⁇ 10 4 cells / well in a 96-well plate using FCS 0.2 medium and cultured for 2 days. Thereafter, a solvent and ET-1 were added, and the cells were cultured for 24 hours. Subsequently, [-methyl] -thymidine, 0.5 Ci / well was added to the culture solution, followed by pulse labeling for 6 hours.
  • the number of cells was measured using the reagent solution of Cell Counting Kit (D0HND0).
  • the cells were plated in a 24-well plate at a rate of 1.0 ⁇ 10 4 cels / ell using FCS 0.5 medium and cultured for 1 day. Thereafter, a solvent and ET-1 were added, and the cells were cultured for 72 hours. Subsequently, a reagent solution was added to the culture solution at a concentration of 00 1 / well, and the mixture was incubated at 37 ° C for 3 hours. After the reaction, 200 1 was transferred from each well of the 24-well plate to a 96-well plate, and the absorbance (wavelength 405, reference wavelength 650M1) was measured with a plate reader. As a control, the measured value to which the solvent was added was taken as 100%, and the cell number increase rate was calculated.
  • ET - - MC3T3 a mouse osteoblast-like cells] (1 (T 12 ⁇ 10- 6 M) was increased in a concentration-dependent manner intracellular Ca 2+ concentration ( Figure 3 A) ET-. 1 of EC 5. values were filed at 7.39 X 10 9 M.
  • compound 1 (10 12 to 10-4 M) is, ET- 1 induced intracellular Ca "concentration increasing action by (10) was dose-dependently inhibited (Fig. 3 B).
  • IC 5 value of compound 1 was filed with 1.02X10- S M.
  • MC3T3-E1 is a mouse osteoblast-like cells
  • EC 5D value OEt-l was 9.84 ⁇ 1 ( ⁇ ⁇ 2 ⁇ .
  • compound 1 (10- '2 ⁇ ⁇ ) is induced by ET- 1 (10- i0 M) and [] -.. the uptake increasing effect of thymidine was dose-dependently inhibited
  • IC 5 value of compound 1 was 1.15X10 "S M.
  • the hormone-sensitive human prostate cancer cell line PPC-1, ET-1 ( 10- 13 ⁇ 10- 6 M) is in a concentration-dependent manner [3 ⁇ 4] - thymidine incorporation increases the in, It showed a cell growth promoting effect. Action of ET- 1 was significant in the 10- 8 M or more.
  • Cell number was measured using alamar blue test solution.
  • the cells were seeded on a 24wel1 plate at 2 ⁇ 10 4 cells / well, and after adhesion, the medium was changed to a medium without FCS and cultured for another 24 hours. Thereafter, a solvent and ET-1 were added ( 11 - ⁇ -), and the cells were cultured for 96 hours.
  • the final volume of the medium was 500 X 1, and 50 ml of alamar blue was added to the culture and incubated for 4 hours.
  • 100 u1 of the reaction solution was collected from each well of the 24-well plate, transferred to a 96-well plate, and the absorbance (wavelength 405n, reference wavelength 650) was measured with a plate reader. As a control, the measured value to which the solvent was added was taken as 100%, and the cell number increase rate was calculated.
  • the clinical test for prostate cancer patients was performed under the following conditions.
  • Evaluation index The following items were measured before and after administration.
  • PSA Prostate specific antigen
  • Compound 1 showed an improvement in each effect index at a dose of 2 mg / day. Compound 1 improved the pain score VAS in 9 out of 18 patients. Compound 1 reduced analgesic use in four of eighteen patients. Compound 1 is a prostate cancer marker P in 10 patients SA was improved and P2A was maintained for the two individuals. Compound 1 reduced bone metabolic marker bone phosphatase in 11 out of 18 patients and reduced bone metabolic marker deoxypyridinoline Z creatinine ratio in 14 out of 18 patients. 0% improvement. Test Example 6 Plasma concentration when orally administered to humans
  • a single dose of 1 Omg of Compound 1 was administered to three patients with advanced prostate cancer who underwent prostatectomy to evaluate the pharmacokinetics, tolerability and safety of Compound 1 at oral administration. 30 min, 1 hr, 1 hr 30 min, 2 hr, 3 hr, 4 hr, 6 hr, 8 hr, 1 hr before and after administration At 2 hours, 24 hours, 36 hours, and 48 hours, collect 6 ml of blood into polyethylene tubes containing lithium heparin and immediately centrifuge (4 ° C,
  • ET-1 was expressed in osteoblast-like cells from a very low concentration of about IXIO'M. Elicited a cellular response.
  • Human prostate cancer cell lines about several tens pg / ml 10 6 cells / 24hr ET-1 production in reports about the ET-l producing ability have been reported (Nat. Med., 1 ( 9), 944- 949, 1995). This concentration is about 1 ⁇ 10 1 ⁇ , and the results of Test Example 2 show that ET-1 produced from prostate cancer cells causes osteoblastic bone lesions at the bone metastasis site of prostate cancer bone metastasis patients. This is a finding that strongly suggests the possibility of formation.
  • Test Example 2 Compound 1 was shown to inhibit the cell response of osteoblast-like cells due to ⁇ -1 at a low concentration near ⁇ . Therefore, it was strongly suggested that Compound 1 has an ameliorating effect on osteoblastic bone lesions in prostate cancer patients for which the involvement of ET-1 has been suggested. Furthermore, considering the results of Test Example 1 together, it was strongly suggested that Compound 1 is useful as a pain relieving agent for bone metastasis of prostate cancer.
  • Test Example 5 also confirmed that Compound 1 was useful as a pain relieving agent for bone metastasis of prostate cancer.
  • the results of Test Examples 3 and 4 confirmed that Compound 1 was useful as a cancer cell growth inhibitor for hormone-resistant prostate cancer, and strongly suggested that Compound 1 has an inhibitory effect on the progression of prostate cancer.
  • Test Example 5 also confirmed that Compound 1 was effective as a prostate cancer progression inhibitor. Furthermore, in Test Example 6, Compound 1 is known ET A Ru known as receptor antagonists ABT- 627 high and AUC of about 1-8 times half the dose of oral during oral administration of Compound 1 Absorption and pharmacokinetics were suggested to be particularly good.
  • the affinity (K i value) for the human £ 1 receptor was 0.697 nM (W097 / 22595) for Compound 1 and ABT-627 for Compound 1.
  • compound 1 is expected as an oral therapeutic agent superior to ABT-627.
  • Test Example 5 Compound 1 showed efficacy at a dose of 2 mg, which was significantly improved for patients with prostate cancer at a dose of 1 Omg from ABT-627 (Proceedings of ASCO, Vol. 19, 1314, 2000). It was confirmed to be an excellent oral treatment for prostate cancer.
  • the present invention it is possible to provide an excellent clinically effective oral therapeutic agent for prostate cancer. That is, cancer (especially prostate cancer and breast cancer), arthritis, prostatitis, glioma, peripheral arterial obstruction, dysmenorrhea, migraine, angina, acute myocardial infarction, cerebral infarction, subarachnoid hemorrhage, diabetic
  • the present invention can provide a pain relieving drug for endothelin-induced diseases such as neuropathy, rheumatism, glaucoma, peptic ulcer, and labor at birth.
  • the present invention provides a drug for ameliorating osteoblastic lesions and / or a pain relieving drug associated with bone formation, particularly a drug for ameliorating osteoblastic lesions due to bone metastasis of prostate cancer and a pain relieving drug for bone metastasis of Z or prostate cancer. be able to.
  • the present invention can provide a prostate cancer cancer cell growth inhibitor and Z or a prostate cancer progression inhibitor.

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Description

明 細 書 医薬組成物 技術分野
本発明は、医薬、とりわけ前立腺癌等のエンドセリン誘発性疾患の疼痛緩和剤 ; 造骨性病変の改善剤及び/又は造骨に伴う疼痛緩和剤 ;前立腺癌の骨転移による 造骨性病変の改善剤及び Z又は前立腺癌の骨転移に伴う疼痛緩和剤; 前立腺癌の 癌細胞増殖抑制剤;或いは、 前立腺癌の進展抑制剤 ; に係るものである。 背景技術
N- [6—メトキシ一 5— (2—メトキシフエノキシ) 一 2— (2—ピリミジ ニル) —4一ピリミジニル] — 2—フエニルェテンスルホンアミド又はその塩は 国際公開第 9 7 / 2 2 5 9 5号公報に記載されており、 エンドセリン ETA受容 体に対する ET— 1の結合抑制作用、 及び、 ET - 1誘発性の血管収縮 ·昇圧に 対する抑制作用が開示され、 心血管系疾患を初めとする、 エンドセリンが関与す る種々の疾患の処置に用いることができることが示唆されている。
本発明者は新規な治療薬の創製を目的として、 N— [6—メトキシ— 5— (2 ーメトキシフエノキシ) 一 2— (2—ピリミジニル) 一4一ピリミジニル] 一 2 一フエニルェテンスルホンアミ ド又はその塩の更に具体的な疾患に対する治療可 能性について鋭意検討を行った。 発明の開示
その結果、 本発明者は N— [6—メトキシー 5— (2—メトキシフエノキシ) - 2 - (2—ピリミジニル) — 4一ピリミジニル] 一 2—フエニルェテンスルホ ンアミ ド又はその塩が、 癌 (特に前立腺癌、 乳癌、 卵巣癌) 、 関節炎、 前立腺炎、 神経膠腫、 末梢動脈閉塞症、 月経困難症、 片頭痛、 狭心症、 急性心筋梗塞、 脳梗 塞、 くも膜下出血、 糖尿病性神経障害、 リウマチ、 緑内障、 消化性潰瘍、 出産時 の陣痛等のェンドセリン誘発性疾患の疼痛の緩和に有効であることを見い出し、 発明を完成させた。
ET— 1はヒトゃ実験動物において疼痛を誘発することが報告されている。 例 えばヒ 卜の上腕動脈に E T— 1 を投与すると虚血性の筋肉痛が惹起される (J. Hypertension, 8, 811-817, 1990)。 また、疼痛モデルとして汎用されているマウ スホルマリン疼痛モデルにおいて、 ET— 1がホルマリンによる疼痛の first phase および second phase を有意に増強する こ とが報告されている (Can. J. Physiol. Pharmacol. , 75, 596-600, 1997) 0 本モデルにおいて first phase は知覚神経の直接刺激による疼痛を、 second phaseは炎症性二次反応による疼痛 を意味している(Pain, 38, 247-352, 1989)。
本発明の有効成分は、 後記の試験例 1に示すようにマウスホルマリン疼痛モデ ルにおいて ET— 1による疼痛の増強に対して抑制作用を示した。 また、 本発明者は N— [6—メトキシ一 5— (2—メトキシフエノキシ) 一 2 一 (2—ピリミジニル) —4—ピリミジニル] — 2—フエニルェテンスルホンァ ミドまたはその塩が、 造骨性病変の改善及び/又は造骨に伴う疼痛の緩和に有効 であることを見出して、 発明を完成させた。
破骨細胞抑制作用を有し、 骨代謝を改善させるビスホスホネート類は、 乳癌の 骨転移に伴う骨痛を改善する効果を有することから、 長期的な骨病変の改善は骨 痛の改善に結びつくと考えられる。 前立腺癌患者においては、 乳癌骨転移患者と 異なり造骨性の骨転移病変が観察されるが(Semin. , Oncol. , 21, 630-656, 1996)、骨 芽細胞に作用して骨代謝を改善させる薬剤は、 前立腺癌の骨転移に伴う骨痛を改 善する効果を有すると予想される。
ET- 1は、マウス骨芽細胞様細胞 MC3T3- E1及びラッ卜頭蓋骨から初代培養し た骨芽細胞に対して、 ΕΤΑ受容体を介して細胞内 C a 2+濃度の上昇や DNA合成 増加、 AL P活性低下作用を示すことが報告されている
(Am. J. Physiol. 257, E797-E803, 1989 I Biochem. Biophys. Res. Com 170(3), 998-1005, 1990 I Bone, 21 (2), 143-146, 1997)。 本発 の有効成分は、 後記の試験例 2に示すようにマウス骨芽細胞様細胞 MC3T3-E1 の ET— 1誘発細胞応答反応に対して抑制作用を示した。 また、 本発明者は N— [6—メトキシー 5— (2—メトキシフエノキシ) — 2 一 (2—ピリミジニル) — 4一ピリミジニル] — 2 _フエニルェテンスルホンァ ミドまたはその塩が、 前立腺癌の骨転移に伴う疼痛の緩和、 或いは、 前立腺癌の 骨転移による造骨性病変の改善に有効であることを見出して、 発明を完成させた ヒ ト前立腺癌細胞株が E T— 1産生能を有すること(Nat. Med., 1 (9), 944- 949, 1995)及び E TA受容体を介して増殖能を示すこと(Cancer Res, 56, 663- 668, 1996)、 骨転移を有する前立腺癌患者では、 骨転移を有さない前立腺癌患者に 比べて血漿中 E T— 1濃度が上昇していること(Nat. Med. , 1 (9), 944-949, 1995)が 報告されており、 これら報告と試験例 1及び 2の結果を併せて考えると、 本発明 の有効成分は、 とりわけ、 前立腺癌患者の骨転移に伴う疼痛改善、 或いは、 前立 腺癌の骨転移による造骨性病変の改善に有効であることが強く示唆される。 更に は、 本発明の有効成分は後記の試験例 5に示すように、 前立腺癌患者の疼痛スコ ァ及び鎮痛薬の使用量を低下させ、 骨代謝マーカーを減少させた。 また、 本発明者は Ν— [ 6—メトキシ一 5— ( 2—メトキシフエノキシ) — 2 ― (2—ピリミジニル) — 4—ピリミジニル] — 2—フエニルェテンスルホンァ ミド又はその塩が、 前立腺癌の癌細胞増殖抑制に有効であることを見い出し発明 を完成させた。
本発明の有効成分は、 後記の試験例 3と 4に示すように、 ホルモン非依存性ヒ ト前立腺癌細胞の ΕΤ— 1による細胞増殖に対し抑制効果を示した。 また、 本発明者は Ν— [ 6—メトキシー 5 _ (2—メトキシフエノキシ) 一 2 - (2—ピリミジニル) — 4—ピリミジニル] — 2—フエニルェテンスルホンァ ミド又はその塩が、 前立腺癌の進展抑制に有効であることを見い出し発明を完成 させた。 本発明の有効成分は、 後記の試験例 5に示すように、 前立腺癌患者の前立腺癌 マ一カーの増大を抑制、 或いは、 低下させた。 即ち、 本発明は、 N— [ 6—メトキシ一 5— (2—メトキシフエノキシ) — 2 一 (2—ピリミジニル) 一 4一ピリミジニル] 一 2—フエニルェテンスルホンァ ミ ドまたはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、 癌 (特に前 立腺癌、 乳癌、 卵巣癌) 、 関節炎、 前立腺炎、 神経膠腫、 末梢動脈閉塞症、 月経 困難症、 片頭痛、 狭心症、 急性心筋梗塞、 脳梗塞、 くも膜下出血、 糖尿病性神経 障害、 リウマチ、 緑内障、 消化性潰瘍、 出産時の陣痛等のエンドセリン誘発性疾 患の疼痛緩和用医薬組成物;造骨性病変の改善用医薬組成物;及びノ又は造骨に 伴う疼痛緩和用医薬組成物; とりわけ、 前立腺癌の骨転移による造骨性病変改善 用医薬組成物;及び Z又は前立腺癌の骨転移に伴う疼痛緩和用医薬組成物; に関 する。
また、 本発明は、 前立腺癌等のエンドセリン誘発性疾患の疼痛緩和剤 ;造骨性 病変の改善剤;及び Z又は造骨に伴う疼痛緩和剤; とりわけ、 前立腺癌の骨転移 による造骨性病変改善剤 ;及び Z又は前立腺癌の骨転移に伴う疼痛緩和剤 ; の製 造の為の N— [ 6—メトキシ— 5— (2 —メトキシフエノキシ) 一 2— (2—ピ リミジニル) —4一ピリミジニル] — 2 —フエニルェテンスルホンアミ ドまたは その製薬学的に許容される塩の使用に関する。
また、 本発明は、 N— [ 6—メトキシ一 5— (2—メトキシフエノキシ) — 2 - ( 2 —ピリミジニル) —4一ピリミジニル] 一 2 _フエニルェテンスルホンァ ミドまたはその製薬学的に許容される塩の治療有効量を患者に投与することを含 む、 前立腺癌等のエンドセリン誘発性疾患の疼痛 ;及び Z又は造骨に伴う疼痛; とりわけ、 前立腺癌の骨転移に伴う疼痛の緩和方法に関する。 また、 本発明は、 N— [ 6—メトキシ一 5— (2—メトキシフエノキシ) 一 2— ( 2—ピリミジニ ル) 一 4—ピリミジニル] — 2 —フエニルェテンスルホンアミドまたはその製薬 学的に許容される塩の治療有効量を患者に投与することを含む、 造骨性病変; と りわけ、 前立腺癌の骨転移による造骨性病変の改善方法に関する。 更に、 本発明は、 N— [6—メトキシ— 5— (2—メトキシフエノキシ) 一 2 一 (2—ピリミジニル) 一 4一ピリミジニル] 一 2—フエニルェテンスルホンァ ミ ドまたはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する前立腺癌の癌 細胞増殖抑制用医薬組成物及び Z又は前立腺癌の進展抑制用医薬組成物に関する また、 本発明は、 前立腺癌の癌細胞増殖抑制剤及び/又は前立腺癌の進展抑制 剤の製造の為の N— [6—メトキシー 5— (2—メトキシフエノキシ) ー 2— (2 一ピリミジニル) 一 4一ピリミジニル] 一 2—フエニルェテンスルホンアミ ドま たはその製薬学的に許容される塩の使用に関する。
また、 本発明は、 N— [6—メトキシ一 5— (2—メトキシフエノキシ) 一 2 一 (2—ピリミジニル) —4—ピリミジニル] 一 2—フエニルェテンスルホンァ ミドまたはその製薬学的に許容される塩の治療有効量を患者に投与することを含 む、 前立腺癌の癌細胞の増殖及び Z又は前立腺癌の進展の抑制方法に関する。 尚、 本発明の有効成分は特に経口吸収性に優れる為、 優れた経口治療薬とな りうる。 本発明の有効成分は、 後記の試験例 6に示すように、 ヒトに経口投与し た時の血漿中濃度は公知 ETA受容体拮抗薬である ABT- 627 〔 1一 (N, N—ジブ チルカルバモイルメチル) 一 2 (R) - (4ーメトキシフエ二ル) ー 4 (S) 一 (3, 4—メチレンジォキシフエニル) ピロリジン一 3 (R) 一力ルボン酸〕 の 1/2量で AUCが約 1 8倍と顕著に優れている。 以下、 本発明を更に詳細に説明する。
本発明の医薬の有効成分は、 N— [6—メトキシ— 5— (2—メトキシフエノ キシ) 一 2— (2—ピリミジニル) 一 4一ピリミジニル] 一 2—フエニルェテン スルホンアミ ドまたはその製薬学的に許容される塩である。 かかる塩とは、 前記 国際公開第 9 7 / 2 2 5 9 5号に記載された塩が挙げられ、 具体的には塩酸、 臭 化水素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸等の無機酸、 ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸、 シユウ酸、 マロン酸、 コハク酸、 フマール酸、 マイレン酸、 乳酸、 リンゴ酸、 酒石酸、 クェン酸、 メタンスルホン酸、 エタンスルホン酸、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸等の 有機酸との酸付加塩、 ナトリウム、 カリウム、 マグネシウム、 カルシウム、 アルミニゥ ム等の無機塩基、 メチルァミン、 ェチルァミン、 エタノールァミン、 リジン、 オルニチ ン等の有機塩基との塩やアンモニゥム塩等力挙げられる。 特に好ましいものとして力 リウム塩が挙げられる。
また、 本発明の有効成分には各種異性体の混合物及びその単離されたもの、 水 和物、 溶媒和物の全てが含まれる。 また本発明有効成分中には結晶多形を有する 化合物もあり、 それら結晶形の全てを包含する。
これらの化合物は前記の国際公開第 9 7 / 2 2 5 9 5号に記載された製法によ り、 或いはそれに準じて容易に入手可能である。
本発明の薬剤は、 経口または非経口投与に適した有機又は無機の担体、 賦形剤、 その他の添加剤を用いて、 常法に従って、 経口固形製剤、 経口液状製剤または注 射剤として調製することができる。 本発明の医薬の有効成分は優れた経口吸収性 を有することから、 本発明の薬剤は経口製剤に適する。 最も好ましいのは患者が 自ら容易に服用でき且つ保存、 持ち運びに便利な経口固形製剤である。
経口固形製剤としては、 錠剤、 散剤、 細粒剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 丸剤、 徐 放剤等が用いられる。 このような固形製剤においては、 一つ又はそれ以上の活性 物質が、 少なくとも一つの不活性な希釈剤、 例えば乳糖、 マンニトール、 ブドウ 糖、 微結晶セルロース、 デンプン、 コーンスターチ、 ポリビニルピロリ ドン、 メ タケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。 組成物は常法に従って、 不活性 な希釈剤以外の添加剤、 例えばヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロ ピルメチルセルロース (H P M C ) のような結合剤; ステアリン酸マグネシウム、 ポリエチレングリコール、 スターチ、 タルクのような潤滑剤;繊維素グリコール 酸カルシウム、 カルメロースカルシウムのような崩壊剤; ラクトースのような安 定化剤; グルタミン酸又はァスパラギン酸のような溶解補助剤 ; ポリエチレング リコールのような可塑剤 ;酸化チタン、 タルク、 黄色酸化鉄のような着色剤 ; を 含有していてもよい。 錠剤又は丸剤は必要によりショ糖、 ゼラチン、 寒天、 ぺク チン、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロースフ タレートなどの糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで慠蜈し もよい 経口液状製剤は、 製薬学的に許容される乳濁剤、 溶液剤、 懸濁剤、 シロップ剤、 エリキシル剤等を含み、 一般的に用いられる不活性な希釈剤、 例えば精製水、 ェ 夕ノールを含む。 この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、 懸濁剤のような補 助剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 防腐剤を含有していてもよい。
静注、 筋注、 皮下注などの注射剤としては、 無菌の水性又は非水性の溶液剤、 懸濁剤、 乳濁剤を包含する。 水性の溶液剤、 懸濁剤の希釈剤としては、 例えば注 射用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。 非水溶性の溶液剤、 懸濁剤の希釈剤とし ては、 例えばプロピレングリコール、 ポリエチレングリコール、 ォリーブ油のよ うな植物油、 エタノールのようなアルコール類、 ポリソルベー卜 8 0等がある。 このような組成物は、 さらに防腐剤、 湿潤剤、 乳化剤、 分散剤、 安定化剤 (例え ばラクトース) 、 溶解補助剤 (例えば、 グルタミン酸、 ァスパラギン酸) のよう な補助剤を含んでもよい。 これらは例えばバクテリア保管フィル夕一を通す濾過、 殺菌剤の配合又は照射によつて無菌化される。 これらはまた無菌の固体組成物を 製造し、 使用前 無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。 本発明の有効成分化合物の投与量は、 投与ルート、 疾患の症状、 投与対象の年 齢、 性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが、 通常経口投与の場 合成人 1人当たり有効成分約 0 . 1乃至 5 0 0 m g /日、 好ましくは 1乃至 2 5 O m g Z日であり、 これを 1回〜 2回に分けて投与される。
尚、 本発明の薬剤は他の疼痛緩和剤と同時にまたは時間をおいて併用すること ができる。 例えば、 前立腺癌、 乳癌などの癌性疼痛に対しては、 WH O方式癌性 疼痛治療法で使用されているモルヒネ等の強オビオイ ド鎮痛薬、 ペンタゾシン、 ブプレノルフィン等の弱ォピオイ ド鎮痛薬、 インドメ夕シン、 イブプロフェン等 の非ステロイ ド性抗炎鎮痛薬が挙げられる。
更に、 本発明の薬剤は、 エンドセリン誘発性疾患の治療に用いられる他の薬剤 と同時または時間をおいて併用することができる。 例えば、 本発明の薬剤と併用 することが可能である前立腺癌の治療剤として、 ィホスフアミド、 テガフール ' ゥラシル等の杭悪性腫瘍剤、 ェチニルエストラジオール等の卵胞ホルモン、 ヒド 口コルチゾン、 プレドニゾロン、 ベメタゾン等の副腎皮質ホルモン、 ク uル マジノン等の黄体ホルモン、 酢酸リュ一プロレリン等の LH— RH誘導体、 酢酸 ゴセレリン等の LH— RHァゴニスト、 シスブラチン等の抗悪性腫瘍白金錯体化 合物、 フル夕ミ ド等の抗アンドロゲン剤、 ホスフェストロール、 リン酸エストラ ムスチンナトリゥム等の前立腺癌治療剤、 硫酸べプロマイシン等の抗腫瘍性抗生 物質が挙げられる。 図面の簡単な説明
図 1は、 ホルマリン疼痛に対する ET-1 による増強作用 (A. First Phase, B. Second Phase, C. 浮腫) を示す。
図 2は、 ホルマリン疼痛の ET-1 による増強作用に対する化合物 1の抑制作用 (A. First Phase, B. Second Phase, C. 浮腫) を示す。
図 3は、 マウス骨芽細胞様細胞 MC3T3- E1 の ET- 1誘発細胞内 Ca"濃度上昇に対す る化合物 1の抑制効果を示す。
図 4は、 マウス骨芽細胞様細胞 MC3T3-E1 の ET- 1 誘発細胞増殖([¾]- thyamidine 取り込み)に対する化合物 1の抑制効果を示す。
図 5は、 マウス骨芽細胞様細胞 MC3T3- E1 の ET-1誘発細胞増殖(細胞数)に対する 化合物 1の抑制効果を示す。
図 6はホルモン非依存性ヒト前立腺癌細胞 PPC- 1の ET-1誘発細胞増殖に対する化 合物 1の抑制効果を示す。 発明を実施するための最良の形態
以下に実施例及び試験例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、 本発明は これらの実施例等に限定されるものではない。 尚、 以下の実施例等において用い る化合物 1は N— [6—メトキシ— 5— (2—メトキシフエノキシ) 一 2— (2 一ピリミジニル) 一 4一ピリミジニル] 一 2—フエニルェテンスルホンアミ ド ' カリウム塩を意味する。
実施例 1 カプセル錠 表 1
Figure imgf000010_0001
上記成分を混合し、 カプセルに充填してカプセル剤を製造した。 試験例 1 マウスホルマリン疼痛モデルの ET— 1による疼痛増強作用に対する 化合物 1の抑制効果
(方法)
①使用動物
実験には、 雄性 ICR系マウス(5週齢, 日本 SLC)を用いた。
②疼痛反応測定
マウスを観察用ケージに入れ 5分間以上環境に慣らした後、 マウスの左後肢足 躕内に生理食塩水を、右後肢足躕内に 0.7%ホルマリン含有生理食塩水をそれぞれ 20 fi 1ずつ皮下投与した。 その直後より出現する lickingおよび biting反応の 持続時間を 5分ごとに 40分間計測した。計測終了後、両足首を切断して重量を測 定した。 ホルマリン投与直後から 5分間の反応時間を first phase、 投与後 10分 から 40分まで 30分間の反応時間の総計を second phaseとして疼痛の指標とした。 また右足重量 - 左足重量 (mg)により算出される浮腫を炎症性反応の指標とした また Licking反応時間の計測はすべて 10:00から 18:00の間に行った。
③被検薬
ET-1 を含む 0.7% ホルマリン含有生理食塩水を 3, 10, 30pmol/pawの用量で右後 肢足躕内に皮下投与し、ホルマリン疼痛および浮腫に対する ET- 1 の増強作用を検 討した。
化合物 1 (0.3〜3mg/kg)を lml/100gの容量で経口投与し、 投与後 60 分に ET- 1 (10pmol/paw)を含む 0.7 ホルマリン含有生理食塩水を右後肢足躕内に皮下投与 し、ホルマリン疼痛および浮腫の ET-1誘発の増強作用に対する化合物 1の効果を 検討した。 ④統計処理
結果は平均値土標準誤差で示した。二群間の有意差検定は、対応のない student の t検定により p値を算出した。 多群間の有意差検定は一元配置分散分析で解析 し、 Dunnett の多重比較により p値を算出した。 p値が 5 以下の場合を有意とし た。
(結果)
①ホルマリン疼痛及び浮腫の ET— 1による増強作用
0.7%ホルマリン溶液をマウス後肢足踱内に皮下投与することにより 2相性の疼 痛反応が認められた。 投与直後から 5 分以内に出現する一過性の疼痛反応 (lickingおよび biting反応: first phase)と、 ホルマリン溶液投与後 20分前後 をピークとする持続性の疼痛反応(second phase)が認められた。 (図 1 A、 1 B)。 また、 0.7%ホルマリン溶液投与により後肢に浮腫が惹起された (図 1 C) 。
ホルマリン溶液と ET-1 (3, 10, 30 pmol/paw)を同時に投与すると、 first phase, second phase 及び浮腫が用量依存的にかつ有意に増強された(図 1 A, 1 B, 1 C)。
②ホルマリン疼痛の ET- 1 による増強作用に対する被検薬の作用
化合物 1 (0.3, 1, 3mg/kg, p.0. )は、 ET-1 (10pmol/paw)誘発のホルマリ ン疼痛 (first phase, second phase)及び浮腫の増強作用を有意に抑制した(図 2 A, 2 B, 2 C)。 試験例 2 骨芽細胞様細胞 MC3T3-E1の ET— 1誘発細胞増殖に対する抑制試験 (方法)
①使用細胞
実験には、 マウス骨芽細胞様細胞 MC3T3-E1 を用いた (Journal of Cell Biology, 96 (1), 191-198, 1983) 。
②細胞内 Ca2+濃度測定
細胞をセルデスク(径 13.5mm)上に培養し、 コンフルェントに達した後、 血清非 存在下で約 12 時間以上培養後実験に用いた。 細胞に Hank's balanced sail JP00/07573 solution(HBSS) (140mM aCl, 4mM KC1, ImM KzHP04, ImM MgCl2, ImM CaCl2, lOmM glucose, 20mM Hepes, pH=7.4)中で Fura 2 -AM (4 a M)を添加して 37C 1時間ィン キュベーションした。 HBSSが入った石英セル中にセルデスクを固定し、細胞内 Ca" 測定装置(CAF-110)内に石英セルを装着して 37°C、 スターラーによる攪拌条件下 で定常状態になつてから実験を開始した。 細胞内 Ca"濃度の測定は、 340/380mn 励起波長による 500nmの蛍光強度比を測定し、 得られた蛍光強度比から計算式に よって細胞内 Ca2+濃度を算出した(J. Biol. Chem. , 260, 3440-3450, 1985)。
③ DNA合成量測定
DNA合成量は、 [¾]ラベルした thymidineの取り込み量を測定した。 細胞を 96 穴プレー卜に FCS 0.2 の培地を用いて 1.5X104cells/wellの割合で蒔いて 2日間 培養した。 その後溶媒及び ET- 1 を加え 24時間培養した。 続いて培養液中に [ - methyl]- thymidine, 0.5 Ci/well を添加し 6時間パルスラベルした。 続いて最 終濃度 0.2% となるように SDS溶液を添加し細胞を溶解させた後、 DNA合成に使用 された [ -me t 1 ] - 1 hym i d i ne の放射活性を液体シンチレ一シヨンカウンターで 測定した。 対照として溶媒を添加した測定値を 100%とし、 DNA合成増加率を算出 した。
④細胞数測定
細胞数は、 Cell Counting Kit (D0HND0)の試薬溶液を用いて測定した。 細胞を 24穴プレートに FCS 0.5 の培地を用いて 1.0X104cel ls/ ell の割合で蒔いて 1 日間培養した。 その後溶媒及び ET- 1 を加え 72時間培養した。 続いて培養液中に 試薬溶液を】 00 1/well添加し、 37°C 3時間インキュベーションした。 反応後、 24穴プレートの各穴から 200 1ずつ 96穴プレートに移し、吸光度(波長 405 参照波長 650M1)をプレートリーダーで測定した。対照として溶媒を加えた測定値 を 100%とし、 細胞数増加率を算出した。
⑤被検薬
それぞれの実験において、 最終濃度として ET- 1 10— 13 j0—「'M、 化合物 1 】0 10—4Mの濃度範囲(いずれも 10倍比)で実験を行った。 化合物 1は、 細胞内 Ca"濃 度測定においては ET-1添加約 1分前、 それ以外の実験においては ET- 1添加約 2 時間前に添加した。
⑥統計処理
結果は平均値土標準誤差で示した。 群間の有意差検定は一元配置分散分析で解 祈し、 Dunnetの多重比較により p値を算出した。 p値が^以下の場合を有意とし た。 各実験の ET- 1の EC5。値および化合物の IC5。値は、 Logistic回帰法により算 出した。
(結果)
① MC3T3- E1の ET-1誘発細胞内 Ca2+濃度上昇に対する化合物 1の抑制効果
マウス骨芽細胞様細胞である MC3T3 - E1において、 ET -】(1 (T12〜 10—6M)は濃度依存 的に細胞内 Ca2+濃度を上昇させた(図 3 A)。 ET-1 の EC5。値は 7.39 X 10— 9Mであつ た。 化合物 1 (10— 12〜10—4M)は、 ET- 1(10— )により誘発された細胞内 Ca"濃度上昇 作用を濃度依存的に抑制した(図 3 B)。 化合物 1の IC5„値は 1.02X10— SMであつ た。
② MC3T3- E1の ET-1誘発細胞増殖に対する化合物 1の抑制効果
マウス骨芽細胞様細胞である MC3T3-E1 において、 ET-l(10-'3〜10—f'M)«[3H]- thymi dineの取り込みを濃度依存的に有意に上昇させ DNA合成を増加させた(図 4 A)oET-lの EC5D値は 9.84Χ1(ΓΙ2Μであった。化合物 1 (10-'2〜 Μ)は、 ET- 1 (10- i0M) により誘発された [ ]- thymidine の取り込み上昇作用を濃度依存的に抑制した (図 4 B)。 化合物 1の IC5。値は 1.15X10"SMであった。
同様に、 WST-1 による細胞数測定実験においても、 ET-1U0一'2〜 101)は MC3T3- E1 の細胞数を濃度依存的に有意に上昇させた(図 5 A)。 ET-1 の EC5。値は 2.20X 10— M であった。 化合物 1 (10— u lO—Wは、 ET-1 (101)により誘発された細胞数 上昇作用を濃度依存的に抑制した(図 5 B)。 化合物 1の IC5。値は 9.54X10— 9Mで めった。 試験例 3 ホルモン非依存性ヒト前立腺癌細胞の ET— 1誘発細胞増殖に対する 抑制試験 (1)
(方法) ①使用細胞
実験にはホルモン非依存性ヒ ト前立腺癌細胞株である PPC-1 を用いた (International Journal of Cancer, 44, 898-903, 1989) 。
② PPC- 1細胞増殖に対する ET-1の作用および被検薬による増殖抑制効果の検討 細胞増殖の指標として DNA合成量を測定した。 DNA合成量は、 [ ]ラベルした thymidineの取り込み量を測定した。 細胞を 96穴プレートに FCS無添加の培地を 用いて 1 Xl04cel Is/well の割合で蒔いて 5 日間培養した。 その後溶媒及び ET - 1 を加え 24時間培養した。続いて培養液中に [ - methyl]- thymidine, 0.5 n Ci/well を添加し 6時間パルスラベルした。 続いて最終濃度 0.2 となるように SDS溶液 を添加し細胞を溶解させた後、 DNA合成に使用された [ -me t hy 1 ] - 1 hym i d i neの放 射活性を液体シンチレーシヨン力ゥン夕一で測定した。 対照として溶媒を添加し た測定値を 10( とし、 DNA合成増加率を算出した。
③被検薬
本実験において、 最終濃度として ET- 1 10-|3〜10—6Μ(10倍比)、 化合物 1 】0一 111 〜3Χ10—6Μの濃度範囲(3倍比)で実験を行った。 化合物 1は、 ET- 1添加約 2時間 前に添加した。
④統計処理
結果は平均値土標準誤差で示した。 群間の有意差検定は一元配置分散分析で解 祈し、 Dunnettの多重比較により ρ値を算出した。 p値が ¾以下の場合を有意と した。 化合物 1の IC5fl値は logistic回帰法により算出した。
(結果)
図 6 Aに示すように、 ホルモン非感受性ヒト前立腺癌細胞株 PPC-1 において、 ET-1 (10-13〜10- 6 M) は濃度依存的に [¾]- thymidineの取り込みを上昇させ、 細 胞増殖促進作用を示した。 ET- 1の作用は 10—8M以上で有意であった。
化合物 1 (10- '。〜3Χ10-6Μ)は ET-1 (10— )で誘発される PPC - 1 細胞増殖促進を濃度 依存的に抑制し、 IC5()値は 28 ± 9.8 ηΜであった (図 6 Β)。 化合物 1の抑制作用 は 3Χ1(Γ 以上で有意であった。 試験例 4 ホルモン非依存性ヒト前立腺癌細胞の ET— 1誘発細胞増殖に対する 抑制試験 (2)
(方法)
①使用細胞
実験にはホルモン非依存性ヒ ト前立腺癌細胞株である PPC- 1 を用いた (International lournal of Cancer, 44, 898-903, 1989) 。
② ET-1による増殖反応および被検薬による ET-1誘発増殖抑制効果の検討
細胞数は、 alamar blueの試験溶液を用いて測定した。 24wel 1プレートに細胞 を 2X104cel ls/well蒔き込み、接着後培地を FCS非添加の培地に変換してさらに 24時間培養した。その後溶媒及び ET- 1を( 11〜^— )添加し、 96時間培養した。 培地の最終容量は 500 X 1 とし、 培養液中に alamar blueを 50 1添加し 4時間 インキュベーションした。 反応後 24well プレートの各穴から反応液を 100 u 1 採取し、 96well プレートに移しかえ、 吸光度(波長 405n , 参照波長 650 )をプ レートリーダ一で測定した。 対照として溶媒を加えた測定値を 100%とし、 細胞数 増加率を算出した。
化合物の抑制効果 φ検討には、 化合物 1を 〜- 10_5Μの最終濃度で、 ET- 1 を 10-7Μ添加 30分前に添加した。
また本実験において ET-1 の崩壊が懸念されたため、 刺激後 48 時間で新しい ET-1添加培地と交換した。
(結果)
表 2に示すように、 ET- 1 は 10— から ΕΤ-】 による PPC -】 の細胞増殖作用が観 察された。
表 2
Figure imgf000015_0001
(n=7)
また、 表 3に示すように化合物 1は 10—6Mから ET- 1 10-7Mによる PPC- 1の細胞 増殖を抑制した。
表 3
Figure imgf000016_0001
(n=7)
試験例 5 前立腺癌患者に対する臨床試験
(方法)
前立腺癌患者に対する臨床試験は以下の条件で行った。
対象: ホルモン非依存性の又は抗アンドロゲン療法後に再発したステージ D 2の 前立腺癌患者 1 8名 (45歳以上)
披検薬:化合物 1
剤形: 2、 1 0及び 4 Omg錠
用量: 2、 4、 10、 20、 60、 1 20及び 24 OmgZ日 ( 1日 1又は 2回 投与)
投与期間: 4週間 (28曰)
評価指標:以下の項目を投与前後に測定した。
①前立腺特異抗原 (P S A)
②骨マーカ一 (骨アルカリフォスファタ一ゼ又はデォキシピリジノリン)
③骨疼痛 (疼痛スコア VA S (visual analogue scale )の変化 Z鎮痛薬の使 用量の変化)
(結果)
化合物 1は 2mg/日の用量から各効果指標の改善が認められた。 化合物 1は、 患者 1 8名中 9名の疼痛スコア VASを改善させた。 化合物 1は患者 1 8名中 4 名の鎮痛薬の使用量を低下させた。 化合物 1は患者 1 0名の前立腺癌マーカー P S Aを改善させ、 2名の P 5 Aを維持させた。 化合物 1は患者 1 8名中 1 1名の 骨代謝マーカー骨アルカリ:'ォスファタ一ゼを減少させ、 患者 1 8名中 1 4名の 骨代謝マーカーデォキシピリジノリン Zクレアチニン比を約 4 0 %改善させた。 試験例 6 ヒ卜に経口投与した時の血漿中濃度
(方法)
化合物 1の経口投与時の薬物動態、 忍容性および安全性を評価する目的で前立 腺摘出手術を施行した進行性前立腺癌患者 3名を対象として化合物 1を 1 O m g 単回投与した。 化合物 1の血漿中未変化体濃度を測定するために、 投与前ならび に投与後 3 0分、 1時間、 1時間 3 0分、 2時間、 3時間、 4時間、 6時間、 8 時間、 1 2時間、 2 4時間、 3 6時間及び 4 8時間の各時点でへパリンリチウム を含むポリエチレンチューブに血液を 6 mlづっ採取し、速やかに遠心分離(4 °C,
1 0分間, 3500rpm)して血漿を得た。血漿サンプルは濃度測定までマイナス 7 0 °C にて冷凍保存した。 血漿中濃度は L C一 M S ZM S法を用いて測定した。
(結果)
表 4に示す通り、 化合物 1を 1 O m g単回経口投与時の C m a X及び A U Cは、 ABT- 627を 2 O m g投与時と比べて各々約 1 1倍及び約 1 8倍高い値を示した。 表 4
Figure imgf000017_0001
)6lh Inernational Conference on Endothelin, Oct 10-13, 1999, abstract No. 219 試験例 1の結果から、 化合物 1がェンドセリン誘発性の疾患の疼痛緩和剤とし て有用であることが確認された。
試験例 2の結果から、 化合物 1が造骨性の骨病変を改善し、 造骨に伴う疼痛緩 和剤として有用であることが確認された。
また試験例 2において、 ET- 1 は I X I O 'M程度の非常に低濃度から骨芽様細胞 の細胞応答を引き起こすことが示された。ヒト前立腺癌細胞株の ET-l産生能に関 する報告では約数十 pg/ml 106cells/24hr の ET-1 産生が報告されている (Nat. Med. , 1 (9), 944-949, 1995)。 この濃度は約 1 X】0 1Μにあたり、 試験例 2の結 果は、 前立腺癌の骨転移患者の骨転移部位において、 前立腺癌細胞から産生され た ET-1が造骨性の骨病変を形成しうる可能性を強く示唆する知見である。試験例 2において、 化合物 1は、 ΙΟηΜ付近の低濃度で骨芽様細胞の ΕΤ- 1 による細胞応 答を抑制することが示された。 よって化合物 1は、 ET- 1の関与が示唆されている 前立腺癌患者の造骨性骨病変に対して改善効果を示すことが強く示唆された。 更 に試験例 1の結果を併せて考えると、 化合物 1は、 前立腺癌の骨転移に伴う疼痛 緩和剤として有用であることが強く示唆された。
また、 試験例 5の結果によっても、 化合物 1が前立腺癌の骨転移に伴う疼痛緩 和剤として有用であることが確認された。 試験例 3及び 4の結果から、 化合物 1がホルモン抵抗性の前立腺癌の癌細胞増 殖抑制剤として有用であることが確認され、 化合物 1は前立腺癌の進展抑制効果 を示すことが強く示唆された。
また、 試験例 5の結果によっても、 化合物 1が前立腺癌の進展抑制剤として有 効であることが確認された。 更には、 試験例 6において、 化合物 1は公知 ETA受容体拮抗剤として知られ る ABT- 627の 1/2の用量で AUCが約 1 8倍と高く、 化合物 1の経口投与時の経 口吸収性及び薬物動態は特に優れていることが示唆された。 ヒト £1 受容体に 対する親和性 (K i値) は化合物 1が 0.697nM(W097/22595)、 ABT- 627が
0.48nM(J. Pharmacol. Exp. Ther. , 276, 473-481, 1996)とほぼ同等であるが、 化合物 1は ABT- 627よりも優れた経口治療薬として期待される。
また、 試験例 5において、 化合物 1は 2mgの用量から有効性を示し、 これは 前立腺癌患者に対して 1 Omgの用量から有意な疼痛改善が報告された ABT - 627 (Proceedings of ASCO, Vol.19, 1314, 2000)の 1 /5の量であり、 化合物 1は前 立腺癌の優れた経口治療薬であることが確認された。 産業上の利用可能性
本発明によれば、 臨床において有効な優れた前立腺癌の経口治療薬を提供で きる。 即ち、 癌 (特に前立腺癌、 乳癌) 、 関節炎、 前立腺炎、 神経膠腫、 末梢動 脈閉塞症、 月経困難症、 片頭痛、 狭心症、 急性心筋梗塞、 脳梗塞、 くも膜下出血、 糖尿病性神経障害、 リウマチ、 緑内障、 消化性潰瘍、 出産時の陣痛等のエンドセ リン誘発性疾患の疼痛緩和薬を提供することができる。 また、 造骨性病変の改善 薬及び/又は造骨に伴う疼痛緩和薬、 とりわけ、 前立腺癌の骨転移による造骨性 病変改善薬及び Z又は前立腺癌の骨転移に伴う疼痛緩和薬を提供することができ る。 更に、 前立腺癌の癌細胞増殖抑制薬及び Z又は前立腺癌の進展抑制薬を提供 することができる。

Claims

請 求 の 範 囲
1. N— [6—メトキシー 5— (2—メトキシフエノキシ) 一 2— (2—ピリミ ジニル) 一 4一ピリミジニル] 一 2—フエニルェテンスルホンアミ ドまたは その製薬学的に許容される塩を有効成分として含有するエンドセリン誘発性 疾患の疼痛緩和用医薬組成物。
2. エンドセリン誘発性疾患が前立腺癌である請求の範囲 1記載の医薬組成物。
3. N- [6—メトキシ一 5— (2—メトキシフエノキシ) 一 2— (2—ピリミ ジニル) 一 4—ピリミジェル] 一 2—フエニルェテンスルホンアミ ド又はそ の製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する造骨性病変の改善用医 薬組成物。
4. N- [6—メトキシ一 5— (2—メトキシフエノキシ) 一 2— (2—ピリミ ジニル) 一 4一ピリミジニル] 一 2—フエニルェテンスルホンアミド又はそ の製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する造骨に伴う疼痛緩和用 医薬組成物。
5. N— [6—メトキシ一 5— (2—メトキシフエノキシ) 一 2— (2—ピリミ ジニル) —4—ピリミジニル] — 2—フエニルェテンスルホンアミ ド又はそ の製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する前立腺癌の骨転移に伴 う疼痛緩和用医薬組成物。
6. N— [6—メトキシー 5— ( 2—メトキシフエノキシ) 一 2— (2—ピリミ ジニル) 一 4一ピリミジニル] _ 2—フエニルェテンスルホンアミ ド又はそ の製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する前立腺癌の骨転移によ る造骨性病変の改善用医薬組成物。
7. N— [6—メトキシ _ 5 _ ( 2—メトキシフエノキシ) 一 2— (2—ピリミ ジニル) 一 4—ピリミジニル] 一 2—フエニルェテンスルホンアミ ドまたは その製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する前立腺癌の癌細胞増 殖抑制用医薬組成物。
8. 前立腺癌がホルモン非依存性前立腺癌である請求の範囲 7記載の癌細胞増殖 抑制用医薬組成物。
9. N— [6—メトキシ一 5— (2—メトキシフエノキシ) 一 2— (2—ピリミ ジニル) —4—ピリミジニル] 一 2—フエニルェテンスルホンアミドまたは その製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する前立腺癌の進展抑制 用医薬組成物。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004018044A3 (en) * 2002-08-23 2004-05-06 Astrazeneca Ab N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2-(4-'1,3,4-oxadiazol-2-yl!phenyl)pyridine-3 sulphonamide as an anticancer agent
US7626020B2 (en) 2004-02-20 2009-12-01 Astrazeneca Ab Protected forms of N-(3-methoxy-5-methylpiperazin-2-yl)-2-(4-[1,3,4,-oxadiazol-2-yl]phenyl)-pyridine-3-sulphonamide

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0011903D0 (en) * 2000-05-18 2000-07-05 Astrazeneca Ab Combination chemotherapy
US8173686B2 (en) 2006-11-06 2012-05-08 Poniard Pharmaceuticals, Inc. Use of picoplatin to treat colorectal cancer
US8168661B2 (en) * 2006-11-06 2012-05-01 Poniard Pharmaceuticals, Inc. Use of picoplatin to treat colorectal cancer
US8168662B1 (en) 2006-11-06 2012-05-01 Poniard Pharmaceuticals, Inc. Use of picoplatin to treat colorectal cancer
US8178564B2 (en) * 2006-11-06 2012-05-15 Poniard Pharmaceuticals, Inc. Use of picoplatin to treat colorectal cancer
BRPI0806418A2 (pt) * 2007-02-09 2011-09-06 Poniard Pharmaceuticals Inc formas de dosagem oral para picoplatina, série de granulados revestidos, processo para preparar uma forma de dosagem oral para picoplatina e métodos de tratamentos do cáncer
US20110033528A1 (en) * 2009-08-05 2011-02-10 Poniard Pharmaceuticals, Inc. Stabilized picoplatin oral dosage form
US20100260832A1 (en) * 2007-06-27 2010-10-14 Poniard Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for ovarian cancer
TW200916094A (en) * 2007-06-27 2009-04-16 Poniard Pharmaceuticals Inc Stabilized picoplatin dosage form
US20100310661A1 (en) * 2007-07-16 2010-12-09 Poniard Pharmaceuticals, Inc. Oral formulations for picoplatin
US20110053879A1 (en) * 2008-02-08 2011-03-03 Poniard Pharmaceuticals, Inc. Picoplatin and amrubicin to treat lung cancer
EP2294056A1 (en) * 2008-05-23 2011-03-16 Synthon B.V. Bosentan salts
US10119171B2 (en) 2012-10-12 2018-11-06 Inbiomotion S.L. Method for the diagnosis, prognosis and treatment of prostate cancer metastasis
CA2888122A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Inbiomotion S.L. Method for the diagnosis, prognosis and treatment of prostate cancer metastasis using c-maf

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997022595A1 (fr) * 1995-12-20 1997-06-26 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives arylethenesulfonamide et composition de medicaments renfermant ces derives
WO1998041206A1 (en) * 1997-03-14 1998-09-24 Basf Aktiengesellschaft Novel carboxylic acid derivatives, their preparation and use in treating cancer
WO1999056761A1 (en) * 1998-05-04 1999-11-11 Gudarz Davar Methods for treatment of pain

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997022595A1 (fr) * 1995-12-20 1997-06-26 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives arylethenesulfonamide et composition de medicaments renfermant ces derives
WO1998041206A1 (en) * 1997-03-14 1998-09-24 Basf Aktiengesellschaft Novel carboxylic acid derivatives, their preparation and use in treating cancer
WO1999056761A1 (en) * 1998-05-04 1999-11-11 Gudarz Davar Methods for treatment of pain

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004018044A3 (en) * 2002-08-23 2004-05-06 Astrazeneca Ab N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2-(4-'1,3,4-oxadiazol-2-yl!phenyl)pyridine-3 sulphonamide as an anticancer agent
RU2340343C2 (ru) * 2002-08-23 2008-12-10 Астразенека Аб Терапевтическое применение
US7820679B2 (en) 2002-08-23 2010-10-26 Astrazeneca Ab N-(-3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2-(4-′1,3,4-oxadiazol-2-yl-phenyl)pyridine-3 sulphonamide as an anticancer agent
US7626020B2 (en) 2004-02-20 2009-12-01 Astrazeneca Ab Protected forms of N-(3-methoxy-5-methylpiperazin-2-yl)-2-(4-[1,3,4,-oxadiazol-2-yl]phenyl)-pyridine-3-sulphonamide

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