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WO2000037165A1 - Verfahren und vorrichtung zur konvektiven bewegung von flüssigkeiten in mikrosystemen - Google Patents

Verfahren und vorrichtung zur konvektiven bewegung von flüssigkeiten in mikrosystemen Download PDF

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Publication number
WO2000037165A1
WO2000037165A1 PCT/EP1999/010090 EP9910090W WO0037165A1 WO 2000037165 A1 WO2000037165 A1 WO 2000037165A1 EP 9910090 W EP9910090 W EP 9910090W WO 0037165 A1 WO0037165 A1 WO 0037165A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
channel
electrode
liquid
field
section
Prior art date
Application number
PCT/EP1999/010090
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Günter FUHR
Torsten Müller
Thomas Schnelle
Rolf Hagedorn
Original Assignee
Evotec Biosystems Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Evotec Biosystems Ag filed Critical Evotec Biosystems Ag
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Priority to AT99964603T priority patent/ATE234671T1/de
Priority to DE59904670T priority patent/DE59904670D1/de
Priority to EP99964603A priority patent/EP1140343B1/de
Publication of WO2000037165A1 publication Critical patent/WO2000037165A1/de

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    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F15—FLUID-PRESSURE ACTUATORS; HYDRAULICS OR PNEUMATICS IN GENERAL
    • F15D—FLUID DYNAMICS, i.e. METHODS OR MEANS FOR INFLUENCING THE FLOW OF GASES OR LIQUIDS
    • F15D1/00—Influencing flow of fluids
    • F15D1/02—Influencing flow of fluids in pipes or conduits
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F33/00—Other mixers; Mixing plants; Combinations of mixers
    • B01F33/30—Micromixers
    • B01F33/3031—Micromixers using electro-hydrodynamic [EHD] or electro-kinetic [EKI] phenomena to mix or move the fluids
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F23/00—Mixing according to the phases to be mixed, e.g. dispersing or emulsifying
    • B01F23/50—Mixing liquids with solids
    • B01F23/55—Mixing liquids with solids the mixture being submitted to electrical, sonic or similar energy
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F33/00—Other mixers; Mixing plants; Combinations of mixers
    • B01F33/30—Micromixers
    • B01F33/3032—Micromixers using magneto-hydrodynamic [MHD] phenomena to mix or move the fluids

Definitions

  • the invention relates to methods for the convective movement of stationary or flowing liquids in microsystems, in particular for the electro- or thermoconvective mixing of the liquids, and devices for implementing the methods, such as in particular electrode arrangements in microsystems for triggering convective liquid movements.
  • liquid streams are produced, for example, be umgewalzt mechanically by means of mechanical barriers and / or moveable elements ak ⁇ tiv.
  • tur ⁇ bulenter swirling of the liquid (s) is obtained whose gegensei ⁇ term enforcement.
  • the Reynolds number is important for the effectiveness of the circulation of a liquid in a channel or container structure.
  • Reynolds numbers must be above 1000. Such values can only be achieved in macroscopic systems, as the following estimate shows.
  • a generally known approach to circulating flowing liquids in microsystems consists in splitting a channel and m multiplying a number of narrow channels and then reuniting them in a changed relative arrangement. No moving parts are used. However, the narrowed channels have a characteristic diameter that is 10 to 40 times smaller than the output channel. This increases the flow resistance and creates an acute risk of constipation. An application for suspension Sions that contain particles such as biological cells or microbeads is excluded. In addition, there is only a quasi-mixing according to the number and rearrangement of the narrowed channels.
  • J.R. Melcher et al. described system is a macroscopic system with a channel length of approx. 1 m and a typical channel cross section of approx. 3 cm. It is used only for the investigation of electrical convection and does not allow any practical use due to the complex measures for producing the temperature gradient and for controlling the electrodes over the entire length of the channel.
  • Miniaturized traveling wave pumps are described by Fuhr et al. in "MEMS 92", 1992, p. 25.
  • the implementation of the traveling wave principle in microsystems has so far not been implemented practical application found, since there are much easier ways of liquid transport in microchannels and also a contribution to the above-mentioned problem of liquid circulation in microsystems was not made.
  • Liquid circulation would mean that the sum of the liquids circulated in one area of the microsystem is zero.
  • the conventional traveling wave pumps always provide a net solution flow. Directed pumping takes place along the channel direction in the microsystem. Mixing liquids is not possible with conventional traveling wave pumps.
  • the task consists in particular in specifying a method for effective liquid mixing in microsystems which can also be used with suspensions which contain microparticles.
  • the object of the invention is also to provide devices for implementing the aforementioned methods, in particular miniaturized liquid mixers.
  • a new method for convective liquid movement in microsystems in which one or more liquids in the microsystem are exposed to migrating electrical fields, alternating fields or electrical field gradients with an orientation that is from a flow direction the liquid in the microsystem and / or a preferential longitudinal orientation of a section of the microsystem (eg channel section) deviates.
  • the alignment of the alternating fields (preferred direction of the field-generating electrodes), of the traveling electrical fields (running direction) or field gradients is generally referred to below as the field direction.
  • the field direction is, for example, perpendicular to the flow direction of the liquid or perpendicular to the channel orientation.
  • the convective liquid movement can be generated both in flowing liquids (transversely to the direction of flow) and in still liquid volumes (e.g. in a closed part of a microsystem).
  • the convective liquid movement is characterized by a closed liquid circulation.
  • the sum of the currents caused in the area of the field gradients designed according to the invention is zero.
  • flow circuits are generated transversely to the channel direction, which cause turbulence and mixing of the liquids involved. This is a surprising result after free mixing of liquids in microsystems was considered impossible due to the flow mechanical reasons explained above.
  • the convective liquid movement is drawn according to the following principles.
  • the field gradients lead to polarization phenomena and force effects, which lead to mixing at and at each new interface.
  • the mixing is triggered by the electrical field gradient.
  • the electrical anisotropy must be artificially triggered by the formation of a thermal gradient.
  • thermography is explained with the following picture. With the change in temperature, gradients of the dielectric properties or polarization properties are also formed in an initially isotropic liquid in accordance with the temperature gradients. The liquid can be viewed as a stratification of many dielectrically different liquids. The effects mentioned for the anisotropic liquids occur at the interfaces between the layers. Electrical polarization schemes lead to the mixing of the liquid
  • a thermal field gradient is thus formed parallel to the field direction simultaneously with the generation of the electric fields.
  • the thermal gradient is required to create the anisotropy in the liquid, which in conjunction with the electrical fields leads to the liquid advance.
  • a thermal gradient with a temperature difference between opposite channel walls of 0.5 ° C. to 1 ° C. is sufficient to generate the liquid circulation or cross flow according to the invention.
  • a particular advantage of the invention is that such a temperature difference can be achieved solely by applying electrical voltages to the electrode arrangements in order to generate the electrical fields, so that the separate generation of an external thermal gradient is not absolutely necessary.
  • the thermal gradient is generated externally, this is preferably done with optical radiation.
  • the region of interest of the microsystem, in which the electrical field gradients are formed, is irradiated with light of a suitable wavelength, which is well absorbed by the respective liquid.
  • the radiation is preferably carried out with a focused laser beam that is coupled in depending on the application from any side of the microsystem through transparent wall areas or using light guides.
  • the optically induced temperature increase forms so-called "hot spots" which interact particularly effectively with the electrical field gradients to generate the convective liquid movement.
  • the term flow direction is generally used for the alignment of the liquid flow or for the alignment of the microsystem area in which the liquid flows.
  • the angle between the field direction and the flow direction is preferably in the range from 60 ° to 120 °. For values above 90 °, this means that the field direction has a component that is opposite to the direction of flow.
  • a fluidic microsystem is specified with structures which are set up to conduct or take up liquids and in at least one predetermined subsection (swirling section) an electrode arrangement for forming the traveling electrical fields, electric field gradients or alternating voltages corresponding to the desired field direction exhibit.
  • the structures in the microsystem preferably have a characteristic cross-sectional dimension of less than 150 ⁇ m.
  • a structure is typically designed as a microchannel with cross-sectional dimensions of 100 ⁇ m or 100 ⁇ m or less, which has a cross-sectional area of approx. Corresponds to 1 mm 2 (or less).
  • the provision of swirl sections is m all types of known microsystem me possible.
  • the attachment of electrode arrangements according to the invention is preferred on straight channels.
  • the invention also relates to an electrode arrangement mounted on at least one wall of a microchannel for forming the field effects mentioned in a field direction deviating from the channel orientation. Since the thermal gradient is generated in the field direction simultaneously with the electrical control, the electrode arrangement consists of electrode elements which have an asymmetrical or irregular shape in relation to the field direction. This applies at least to the embodiment in which the electrical fields comprise electrical field gradients or alternating voltages. When using migrating electrical fields, the asymmetry of the electrode elements is not imperative, since the thermal field gradient is then also generated by actuating the electrode elements at different times.
  • the invention has the following advantages. For the first time, the convective liquid movement for generating liquid cross-flows and / or swirls in microchannels is realized.
  • the electrode arrangements according to the invention have a simple and compact structure. It is therefore sufficient if the swirling sections in the microsystem have a relatively small extent in the channel longitudinal direction, for example in the region of the channel cross-sectional dimension, up to a fifth of this.
  • the fluidization swirling according to the invention can be implemented both in still and in flowing liquids. An effective temperature gradient can easily be generated electrically with the electrode arrangements. The application of an additional, external temperature gradient is possible, but not absolutely necessary.
  • the invention is simply compatible with other microstructure technologies.
  • the electrode arrangements can thus consist of electrodes which are essentially like electrodes are constructed to generate field barriers for dielectrophoretic manipulation of suspended particles. According to the invention, no moving parts are required.
  • Fig. 8 an illustration of the application of the invention in the liquid mixing m DNA chips.
  • the invention is explained below on the basis of exemplary embodiments in which the angle between the field and flow directions is 90 °.
  • An implementation with different angle values is possible by adapting the electrode arrangements accordingly.
  • the electrode arrangements are aligned according to the desired field effect.
  • FIG. 1 An enlarged perspective view of a channel 13 in a microsystem is shown in detail in FIG. 1.
  • the channel 13 has a rectangular cross section with dimensions a and b, which are in the range from a few to a few hundred micrometers or below. An upper limit for the dimensions a, b is approx. 1 mm.
  • the walls of the channel 13 are referred to below according to their position in the operating position as the bottom, top and side surfaces.
  • the channel 13 is part of a microsystem which, for example, essentially consists of plastic or a semiconductor material.
  • the micro The system is preferably processed using methods of semiconductor technology on a substrate to form a microsystem chip.
  • the channel 13 is set up to be flowed through by a liquid (solution or suspension) in the direction of the arrow 14.
  • the flow direction 14 corresponds to the longitudinal extension of the channel 13.
  • the channel 13 on the input side is connected to other parts of the microsystem (not shown).
  • the microsystem not shown.
  • the swirling section 10 is formed by an electrode arrangement 11, 12 attached to the channel walls.
  • the electrode arrangement 11, 12 consists of two electrode groups, which are attached to opposite channel walls.
  • the electrode groups are preferably provided on the channel walls with the larger transverse width in order to achieve a high mixing efficiency, i.e. in the present case on the floor and top surfaces.
  • one or more electrode groups can also be attached to the side surfaces or, depending on the application, to one or more of the bottom, top or side surfaces.
  • the electrode groups extend on the respective channel wall over the entire channel width and in the flow direction 14 over the length of the swirling section, which is selected depending on the application.
  • the length can, for example, correspond to the channel width or be shorter than this (up to a fifth of the channel width).
  • the electrode groups preferably have the same extent in the channel direction (corresponding to the direction of flow 14). However, different dimensions can also be provided, as explained below O Q0 ⁇ 716S tert.
  • the electrode groups are arranged opposite one another or also offset with respect to the direction of flow 14.
  • each electrode group consists of a multiplicity of lower electrode strips 11 on the bottom surface or upper electrode strips 12 on the top surface of the channel 13.
  • the electrode strips each have separate control lines. For reasons of clarity, only the control lines 11a of the lower electrode strips 11 are shown.
  • the electrode strips can be controlled individually or in groups (e.g. joint control of every third electrode strip).
  • the electrode strips have a planar shape, i.e. they are applied in layers on the respective duct wall with a thickness that is considerably smaller than the duct height a.
  • the channel cross section is thus practically not narrowed by the electrodes.
  • the electrode strips have a length corresponding to the length of the swirling section and a predetermined width or predetermined strip spacing.
  • the stripe width and stripe spacing are selected in the range from about 1/20 to 1/5 of the channel height a or below.
  • the electrode strips have different widths and different strip spacings or also different shapes, since these features influence the effectiveness of the fluid swirling.
  • the electrode strips run in the longitudinal direction of the channel and are set up to produce a field effect transversely to the longitudinal direction of the channel (see below).
  • the electrodes preferably consist of an inert metal (eg gold, platinum, titanium).
  • the electrode strips and the associated control lines are expediently produced using the methods of semiconductor technology on the respective substrate surface.
  • the electrode groups are controlled according to the invention with a control device (not shown) according to one or more of the following alternatives.
  • electrical traveling waves are formed on the electrode strips, as are known per se from the above-mentioned traveling wave pumps.
  • the electrode strips are driven in succession in such a way that there is a field maximum moving transversely to the current flow.
  • high-frequency signals with a specific phase shift are applied to the electrode strips.
  • the frequency of the high-frequency signals corresponds approximately to the reciprocal of the relaxation time of the charge carriers in the liquid and is in the kHz to MHz range.
  • a traveling wave is generated with at least three signals out of phase with one another. For example, four signals with an amplitude in the volt range are provided, which are each phase-shifted by 90 °.
  • electrical field gradients are built up in the field direction obliquely or transversely to the flow direction 14.
  • High-frequency signals are applied to the electrode strips in phase, but they have an amplitude that varies from strip to strip (e.g. in the range from 0.1 V to 100 V) (typically ⁇ 20V).
  • a high-frequency alternating voltage (amplitude in the volt range) is applied to one or both of the electrode groups in part or in a uniform manner in order to achieve liquid cross currents or fluid swirling in the swirling section. aim.
  • all sub-electrodes of the electrode groups are controlled jointly or the electrode groups each consist only of a common electrode, which, however, is structured to generate the thermal gradient (see FIG. 5).
  • the action of the electric fields results in an electro-convective circulation of the liquid passing through the channel 13.
  • a particular advantage of the invention is that the circulation of the liquid (e.g. mixing several liquids) can be realized in flow operation at flow speeds of up to 1000 ⁇ m / s.
  • the generation of the turbulence or the cross or ring flows transversely or obliquely to the channel orientation can be influenced by an additional temperature control of the channel.
  • a temperature gradient is applied in the region of the swirling section transversely to the channel orientation, in particular by heating the top surface or cooling the bottom surface of the channel 13, the swirling can be intensified. This is advantageous since a reduction in the amplitude of the control signals is made possible simultaneously with the temperature control.
  • FIG. 1 shows only a pair of electrode groups, a plurality of swirling sections with a corresponding number of electrode groups can be provided in the longitudinal direction of the channel.
  • FIG. 2 shows further embodiments of electrode arrangements according to the invention, which in turn each consist of two electrode groups attached to opposite channel walls.
  • Each electrode group consists of a straight line of triangular or arrow-shaped electrode elements.
  • the line-up forms an oblique strip with an orientation corresponding to the desired field direction or across the flow direction.
  • the electrode elements are strung together so that a triangular tip hm points to a triangular side of the adjacent electrode element.
  • Three pairs of electrode groups are drawn in channel 23.
  • the electrode groups 21a, 22a are designed symmetrically, ie both electrode groups consist of electrode elements of the same size and of the same orientation.
  • the electrode groups 21b, 22b form an asymmetrical design, in which the electrode group 21b on the bottom surface has a smaller number of enlarged electrode elements compared to the electrode group 22b on the top surface.
  • a further asymmetrical design is shown by the pair of electrode groups 21c, 22c, each of which consists of electrode elements of the same size but oriented in reverse with respect to the triangular direction.
  • the control lines of the individual electrode elements are not shown in FIG. 2.
  • the electrode elements are arranged electrically insulated from one another and can thus be controlled separately or in groups.
  • the control of the electrode elements can take place analogously to the control of the strip electrodes according to FIG. 1.
  • an electrode arrangement according to the invention consists of two electrode groups which are attached to opposite channel walls.
  • Each electrode group consists of a series of electrode elements that have flat, triangular or rectangular shapes of different sizes.
  • the rectangular electrode elements of each electrode group each form a strip which is oriented in the desired field direction (here, for example, perpendicular to the direction of flow).
  • the electrode groups 31b, 32b alternating rectangles and triangles are provided as electrode elements. hen, which in turn form a stripe as a series.
  • Both electrode arrangements according to FIG. 3 in turn represent asymmetrical arrangements.
  • the arrangement of larger or smaller rectangular electrode elements or rectangular or triangular electrode elements provides an orientation of the respective strips.
  • the orientations of the electrode groups 31a, 32a and 31b, 32b lying opposite one another are in each case reversed with respect to one another.
  • the strips formed by the electrode elements extend essentially over the entire channel width and have dimensions typical of the channel longitudinal direction, such as the electrode strips shown in FIG. 1.
  • the shapes of the electrode elements can be modified depending on the application. Again, the electrode elements can be controlled individually or in groups.
  • FIG. 4 A further design of an electrode arrangement according to the invention is shown in FIG. 4.
  • a meandering electrode arrangement 41 is attached to the bottom surface and a flat electrode 42 (shown in dotted lines) on the top surface.
  • the meandering electrode group consists of four electrodes, which are arranged separately from one another, arranged spirally around one another in the plane of the base surface.
  • the flat electrode 42 forms a counter electrode.
  • the electrode group 41 is again driven according to the principles explained above with reference to FIG. 1. It is preferred to apply four phase-shifted signals to the four electrodes.
  • the flat electrode 42 can be replaced by a corresponding maander arrangement. According to a further embodiment of the invention (see FIG.
  • an electrode arrangement is provided in the microchannel 53 through which liquid flows, which electrode arrangement consists of two structured single-cell electrodes 51, 52.
  • the individual electrodes 51, 52 are attached to opposite channel walls analogously to the positioning of the electrode groups in accordance with the embodiments explained above.
  • Each of the individual electrodes has a structure, for example in the form of a series of triangular electrode elements (as shown), which, in contrast to the design according to FIG. 2, are electrically connected here.
  • the electrode elements can also have other geometric shapes.
  • each individual electrode 51, 52 are produced either by processing the desired electrode surface on the respective bottom or top surface by applying a coating corresponding to the desired shape of the electrode elements or by the covering technique explained below. Accordingly, each individual electrode 51, 52 consists of a flat, rectangular electrode that extends over the entire channel width (shown in broken lines). The electrode carries an insulation layer with recesses corresponding to the desired shapes of the electrode elements. The electrode is in direct contact with the liquid only at these recesses or openings and is therefore only effective in accordance with these recess patterns. This design has the advantage that the electrode elements of the individual electrodes 51, 52 do not have to touch each other, since the electrical contact is ensured via the electrode surface under the insulation layer.
  • FIG. 5 again shows an asymmetrical design, in which the electrode elements of the lower individual electrode 51 are arranged in a row with fewer, but larger triangles forms as the electrode elements of the upper single electrode 52.
  • the electrode arrangement according to the invention consists of two electrode groups 61a, 61b or 62a, 62b attached to opposite channel walls, each of which consists of two electrode strips which interdigitate with one another.
  • the liquid flows through the channel 63 in the direction of the arrow 64 (or vice versa). If the liquid is exposed to high-frequency electrical fields in the area of the electrode arrangement, the desired electroconvective circulation transverse to the channel direction is again obtained.
  • the embodiment shown comprises a total of four electrode strips, which are preferably controlled in four phases with a high-frequency alternating field.
  • the electrode strips are arranged asymmetrically in relation to the strip width and strip spacing.
  • An electrode arrangement according to the invention can also comprise an octopole electrode arrangement according to FIG. 7.
  • Two electrode groups are provided on opposite channel walls.
  • the electrode group on the bottom surface consists of four individually controllable, rectangular electrode elements 71a to 71d.
  • the electrode group on the cover surface consists of four individually controllable, rectangular electrode elements 72a to 72d.
  • the liquid flowing through the channel 73 m arrow 74 is preferably exposed to a rotating four-phase alternating field.
  • the following table shows an example of how this is generated:
  • the octopole arrangement can be modified in such a way that only four electrodes are provided, in which case the floating controls are omitted.
  • the invention has been described above for the illustration of different forms of the electrode arrangements, each starting from a field direction perpendicular to the flow direction. Alignments deviating therefrom in the above-mentioned inner region can be realized by appropriately adapting the electrode elements and their arrangement. Be arranged in each case, the individual electrode groups can in the channel direction zuein ⁇ other added.
  • the implementation of the invention in channels with a rectangular cross-section when attaching the electrode arrangements to the wider channel walls is preferred, although modified geometric configurations are also possible.
  • a pulse-shaped control is also possible.
  • the electrodes can also comprise electrode elements which are structured in relation to the direction of flow and can be controlled separately.
  • a DNA chip is generally a sample chamber with at least one modified surface.
  • the modified wall surface has a predetermined molecular coating to form a substrate for DNA reactions.
  • nucleotides are introduced into the sample chamber and reacted with the substrate or already grown DNA strands. The reaction is accelerated by circulating the liquid.
  • it must also be avoided that DNA strands that have already grown are separated from the modified wall surface.
  • the method according to the invention for convective liquid movement can advantageously be used.
  • FIG. 8 shows a schematic cross-sectional view of a DNA chip 80, on the inner walls of which electrode arrangements 81 and 82 are provided.
  • the DNA chip has an inlet 83 and an outlet 84.
  • the inner chip wall 85 which is lower in the illustration, forms the surface-modified substrate for the DNA growth.
  • the DNA strand 86 grows in the nucleotide solution introduced by the inlet 83 (arrow direction).
  • the electrode arrangements 81, 82 generate electrical field gradients with an orientation that deviates from the direction of flow. This results in thorough mixing of the nucleotide solution in the DNA chip 80.
  • This mixing can be done locally by setting optically induced thermal gradients in predetermined focus positions 87 of the laser radiation 88 be limited so that mixing takes place only at the free ends of the DNA strand 86.
  • the invention has been described here with reference to flowing suspension liquids, but can also be used in accordance with stationary liquids or swirled liquids.
  • the invention has also been described above with reference to embodiments in which electrode arrangements are provided on opposite channel walls. According to a modification, it is also possible to provide an electrode arrangement for generating the field gradient or fields only on one channel wall.

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Abstract

Zur konvektiven Bewegung mindestens einer Flüssigkeit in einem Kanal eines Mikrosystems, der eine vorbestimmte Kanalrichtung besitzt, wird die Flüssigkeit in einem Teilabschnitt des Kanals einem elektrischen Feldgradienten und ggf. einem thermischen Gradienten ausgesetzt, die in dem Teilabschnitt entsprechend einer vorbestimmten Feldrichtung erzeugt werden, wobei die Feldrichtung von der Kanalrichtung abweicht.

Description

Verfahren und Vorrichtung zur konvektiven Bewegung von Flüssigkeiten in ikrosystemen
Die Erfindung betrifft Verfahren zur konvektiven Bewegung von ruhenden oder stromenden Flüssigkeiten in Mikrosystemen, insbesondere zum elektro- oder thermokonvektiven Vermischen der Flüssigkeiten, und Vorrichtungen zur Implementierung der Verfahren, wie insbesondere Elektrodenanordnungen in Mikrosystemen zur Auslosung konvektiver Flussigkeitsbewegungen .
In zahlreichen technischen Gebieten, insbesondere in der chemischen Technologie, besteht häufig die Aufgabe, eine Flüssigkeit umzuwälzen oder umzurühren oder mehrere Flüssigkeiten zu vermengen oder zu vermischen. Hierzu werden Flussigkeitsstrome erzeugt, die z.B. mittels mechanischer Barrieren und/oder ak¬ tiv beweglicher Elemente mechanisch umgewalzt werden. Bei tur¬ bulenter Verwirbelung der Flüssigkeit (en) wird deren gegensei¬ tige Durchsetzung erzielt. Für die Wirksamkeit der Umwälzung einer Flüssigkeit in einer Kanal- oder Behalterstruktur ist deren Reynoldszahl von Bedeutung. Für die mechanische Vermischung von Flüssigkeiten in der Behalterstruktur müssen in dieser Reynoldszahlen oberhalb des Wertes 1000 gegeben sein. Derartige Werte sind nur in makroskopischen Systeme erzielbar, wie die folgende Abschätzung zeigt.
Die Reynoldszahl eines Kanals laßt sich gemäß Re = (p • U • L) /η abschätzen, wobei p die Dichte der Flüssigkeit, η die Viskosi¬ tät der Flüssigkeit, U die Stromungsgeschwindigkeit und L eine charakteristische Kanalgroße (z.B. Radius des Kanalquer¬ schnitts) sind. Eine wassrige Losung mit η = 1,6 • cm2/s, die durch einen Kanal mit einem Radius r = 25 μm mit einer Geschwindigkeit ü = 500 μm/s strömt, wurde sich beispielsweise eine Reynoldszahl Re = 0.025 ergeben, was weit unterhalb des obengenannten Richtwertes 1000 liegt. Die stromungsmechamsche Vermengung von Flüssigkeiten durch Hindernisse m der Strömung ist daher auf makroskopische Systeme beschrankt. Auch beim Einsatz aktiv beweglicher Elemente zur Flussigkeitsumwalzung besteht eine Beschrankung auf makroskopische Systeme, da in miniaturisierten Systemen bewegliche Elemente störanfällig sind und leicht Verstopfungen oder Stromungsbehinderungen verursachen können.
Für viele biologische, medizinische und chemisch-technologische Anwendungen wurden die Meß- und/oder Analysensysteme im letzten Jahrzehnt aus Kosten- und Ressourcengrunden und zur Erzielung hochspezifischer Analysen miniaturisiert. Das Problem der Flussigkeitsumwalzung m Mikrosystemen ist edoch bisher nicht gelost. Wegen der geringen Reynoldszahl kann es selbst bei Umstromung von z.B. sich maanderformig kreuzenden Barrieren oder scharfkantigen Stromungshindernissen keine turbulente Strömung ergeben. Werden zwei Flüssigkeiten m einen miniaturisierten Kanal (typischer Querschnitt: 1 mm2) eingeleitet, so wird sich selbst bei Durchstromung einer Kanallange von mehreren Millimetern keine Vermischung der Flüssigkeit außer durch Diffusion ergeben.
Ein allgemein bekannter Ansatz zur Umwälzung strömender Flüssigkeiten in Mikrosystemen besteht m der Aufspaltung eines Kanals m eine Vielzahl engerer Kanäle und deren anschließende Wiedervereinigung in veränderter Relativanordnung. Dabei werden zwar keine beweglichen Teile verwendet. Allerdings besitzen die verengten Kanäle einen charakteristischen Durchmesser, der um einen Faktor 10 bis 40 kleiner als der Ausgangskanal ist. Dadurch steigt der Stromungswiderstand und entsteht eine akute Verstopfungsgefahr. Eine Anwendung für Suspen- sionen, die Teilchen wie z.B. biologische Zellen oder Mikro- beads enthalten, ist ausgeschlossen. Außerdem erfolgt nur eine quasi-Durchmischung entsprechend der Zahl und Umordnung der verengten Kanäle.
Es ist ferner bekannt, Flüssigkeiten auf der Grundlage elek- tro-hydrodynamischer Effekte zu pumpen. In Flüssigkeitskanalen werden mit Elektrodensystemen, die an gegenüberliegenden Kanalwänden über die gesamte Kanallange angebracht sind, wandernde elektische Felder erzeugt. In Zusammenwirkung mit einem Temperaturgradienten, der von einem der Elektrodensysteme zum gegenüberliegenden Elektrodensystem gerichtet ist, kommt es zu einer sogenannten Elektrokonvektion, die einen stationären Flüssigkeitstransport im Kanal bewirkt. Derartige Systeme werden beispielsweise als Wanderwellenpumpen oder elektro- hydrodynamische Pumpen von J. R. Melcher et al . in "The Physics of Fluids", Band 10, 1967, Seite 1178 ff., beschrieben. Der mechanische Flussigkeitsvortrieb wird so bewirkt, daß durch den Temperaturgradienten in der Flüssigkeit Leitfahig- keits- und/oder Dielektrizitatskonstantengradienten entstehen. Dadurch werden Raumladungen erzeugt, die in Wechselwirkung mit dem wandernden elektrischen Feld eine Vortriebskraft auf die Flüssigkeit ausüben.
Das von J. R. Melcher et al . beschriebene System ist ein makroskopisches System mit einer Kanallange von rd . 1 m und einem typischen Kanalquerschnitt von rd. 3 cm. Es dient ausschließlich der Untersuchung der Elektrokonvektion und erlaubt aufgrund der aufwendigen Maßnahmen zur Herstellung des Temperaturgradienten und zur Ansteuerung der Elektroden über die gesamte Kanallange keine praktische Nutzung.
Miniaturisierte Wanderwellenpumpen werden von Fuhr et al. in "MEMS 92", 1992, S. 25, beschrieben. Die Implementierung des Wanderwellenprinzips in Mikrosystemen hat jedoch bisher keine praktische Anwendung gefunden, da es wesentlich einfachere Möglichkeiten des Flussigkeitstransports m Mikrokanalen gibt und auch ein Beitrag zum oben erläuterten Problem der Flussigkeitsumwalzung in Mikrosystemen nicht geliefert wurde. Eine Flussigkeitsumwalzung wurde nämlich bedeuten, daß die Summe der in einem Bereich des Mikrosystems umgewalzten Flüssigkeiten Null betragt. Die herkömmlichen Wanderwellenpumpen liefern jedoch immer einen Netto-Losungsfluß . Es erfolgt ein gerichtetes Pumpen entlang der Kanalrichtung im Mikrosystem. Ein Mischen von Flüssigkeiten ist mit den herkömmlichen Wanderwellenpumpen nicht möglich.
Es ist die Aufgabe der Erfindung, verbesserte Verfahren zur konvektiven Bewegung von Flüssigkeiten in Mikrosystemen anzugeben, mit denen eine Umwälzung oder Durchmischung von Flüssigkeiten in Mikrokanalen ohne sich bewegende Teile und ohne Kanalverengungen bei beliebigen Kanalquerschnitten ermöglicht wird. Die Aufgabe besteht insbesondere darin, ein Verfahren zur effektiven Flussigkeitsmischung in Mikrosystemen anzugeben, das auch mit Suspensionen anwendbar ist, die Mikroparti- kel enthalten. Die Aufgabe der Erfindung ist es auch, Vorrichtungen zur Implementierung der genannten Verfahren, insbesondere miniaturisierte Flussigkeitsmischer , anzugeben.
Diese Aufgaben werden durch Verfahren und Vorrichtungen mit den Merkmalen gemäß den Patentansprüche 1 bzw. 11 gelost. Vorteilhafte Ausfuhrungsformen und Verwendungen der Erfindung ergeben sich aus den abhangigen Ansprüchen.
Gemäß einem ersten Gesichtspunkt der Erfindung wird insbesondere eine neues Verfahren zur konvektiven Flussigkeitsbewegung in Mikrosystemen geschaffen, bei dem eine oder mehrere Flüssigkeiten im Mikrosystem wandernden elektrischen Feldern, Wechselfeldern oder elektrischen Feldgradienten mit einer Ausrichtung ausgesetzt werden, die von einer Stromungsrichtung der Flüssigkeit im Mikrosystem und/oder einer Vorzugslangsausrichtung eines Teilabschnitts des Mikrosystems (z.B. Kanalabschnitt) abweicht. Die Ausrichtung der Wechselfelder (Vorzugsrichtung der felderzeugenden Elektroden) , der wandernden elektrischen Felder (Laufrichtung) oder Feldgradienten wird im folgenden allgemein als Feldrichtung bezeichnet. Erfmdungsge- maß verlauft die Feldrichtung z.B. senkrecht zur Stromungsrichtung der Flüssigkeit bzw. senkrecht zur Kanalausrichtung.
Die konvektive Flussigkeitsbewegung kann sowohl in stromenden Flüssigkeiten (quer zur Stromungsrichtung) als auch in ruhenden Flussigkeitsvolumma (z.B. in einem abgeschlossenen Teil eines Mikrosystems) erzeugt werden. Die konvektive Flussigkeitsbewegung ist durch einen geschlossenen Flussigkeitsumlauf gekennzeichnet. Die Summe der im Bereich der erfmdungsgemaß ausgebildeten Feldgradienten verursachten Strome ist Null. Es werden beispielsweise quer zur Kanalrichtung Stromungskreis- laufe erzeugt, die eine Verwirbelung und ein Vermischen der beteiligten Flüssigkeiten verurachen. Dies ist ein überraschendes Ergebnis, nachdem ein freies Vermischen von Flüssigkeiten in Mikrosystemen wegen der oben erläuterten stromungs- mechanischen Grunde für unmöglich gehalten wurde.
Die konvektive Flussigkeitsbewegung wird entsprechend den folgenden Prinzipien ausgelost. An der Grenzflache zwischen zwei Flüssigkeiten mit unterschiedlichen Dielektrizitätskonstanten (oder Leitfähigkeiten) fuhren die Feldgradienten zu Polaπ- sationserschemungen und Kraftwirkungen, die zur Durchmischung an der und jeder neuen Grenzflache fuhren. Bei Flüssigkeiten oder Flussigkeitsgemischen mit einer genugenden Anisotropie der dielektrischen Eigenschaften oder Polaπsationseigenschaf- ten wird die Durchmischung allem durch den elektrischen Feldgradienten ausgelost. Falls die Flüssigkeit isotrop ist, muß die elektrische Anisotropie durch Ausbildung eines Thermogra- dienten künstlich ausgelost werden. Die Wirkung des Thermogra- dienten wird mit dem folgenden Bild erklart. Mit der Tempera- turanderung werden in einer zunächst isotropen Flüssigkeit entsprechend den Temperaturgradienten auch Gradienten der dielektrischen Eigenschaften oder Polaπsationseigenschaften gebildet. Die Flüssigkeit kann als Schichtung vieler dielektrisch verschiedener Flüssigkeiten betrachtet werden. An den Grenzflachen zwischen den Schichten treten die für die anisotropen Flüssigkeiten genannten Effekte auf. Elektrische Polaπsationserschemungen fuhren zur Vermengung der Flüssig¬
Gemäß einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung erfolgt somit simultan zur Erzeugung der elektrischen Felder die Ausbildung eines thermischen Feldgradienten parallel zur Feldrichtung. Der Thermogradient ist erforderlich, um in der Flüssigkeit die Anisotropie zu erzeugen, die in Zusammenwirkung mit den elektrischen Feldern zum Flussigkeitsvorschub fuhrt. Im Unterschied zu den herkömmlichen Wanderwellenpumpen genügt zur Erzeugung der erfmdungsgemaßen Flussigkeitsumwalzung oder -querstromung ein thermischer Gradient mit einer Temperaturdifferenz zwischen gegenüberliegenden Kanalwanden von 0,5°C bis 1°C. Ein besonderer Vorteil der Erfindung besteht darin, daß eine derartige Temperaturdifferenz allein durch die Beaufschlagung von Elektrodenanordnungen mit elektrischen Spannungen zur Erzeugung der elektrischen Felder erzielt werden kann, so daß die gesonderte Erzeugung eines externen Thermogradienten nicht zwingend erforderlich ist.
Wenn der Thermogradient extern erzeugt wird, so erfolgt dies vorzugsweise mit einer optischen Bestrahlung. Der interessierende Bereich des Mikrosystems, in dem die elektrischen Feldgradienten ausgebildet sind, wird mit Licht einer geeigneten Wellenlange, die gut m der jeweiligen Flüssigkeit absorbiert wird, bestrahlt. Die Bestrahlung erfolgt vorzugsweise mit einem fokussierten Laserstrahl, der anwendungsabhangig von beliebigen Seiten des Mikrosystems her durch transparente Wandbereiche oder unter Verwendung von Lichtleitern eingekoppelt wird. Durch die optisch induzierte Temperaturerhöhung werden sogenannte "Hot spots" gebildet, die besonders effektiv mit den elektrischen Feldgradienten zur Erzeugung der konvektiven Flussigkeitsbewegung zusammenwirken .
Erfmdungsgemaß besteht zwischen der Feldrichtung und der Richtung der aktuellen bzw. vor oder nach Realisierung des Verfahrens gegebenen Stromungsrichtung der Flüssigkeit eine vorbestimmte Winkeldifferenz. Im folgenden wird der Begriff Stromungsrichtung allgemein für die Ausrichtung der Flussig- keitsstromung oder für die Ausrichtung des Mikrosystembe- reichs, in dem die Flüssigkeit strömt, verwendet. Der Winkel zwischen der Feldrichtung und der Stromungsrichtung liegt vorzugsweise im Bereich von 60° bis 120°. Für Werte oberhalb 90° bedeutet dies, daß die Feldrichtung eine Komponente besitzt, die der Stromungsrichtung entgegengesetzt ist.
Gemäß einem weiteren Gesichtspunkt der Erfindung wird ein fluidisches Mikrosystem mit Strukturen angegeben, die zur Flussigkeitsleitung oder -aufnähme eingerichtet sind und in wenigstens einem vorbestimmten Teilabschnitt (Verwirbelungsab- schnitt) eine Elektrodenanordnung zur Ausbildung der wandernden elektrischen Felder, elektrischen Feldgradienten oder Wechselspannungen entsprechend der gewünschten Feldrichtung aufweisen. Die Strukturen im Mikrosystem besitzen vorzugsweise eine charakteristische Querschnittsdimension von weniger als 150 μm. Typischerweise ist eine Struktur als Mikrokanal mit Querschnittsdimensionen von 100 μm 100 μm oder darunter ausgebildet, was einer Querschnittsflache von rd . 1 mm2 (oder darunter) entspricht. Die Bereitstellung von Verwirbelungsab- schnitten ist m allen Arten der an sich bekannten Mikrosyste- me möglich. Die Anbringung erfmdungsgemaßer Elektrodenanordnungen wird an geraden Kanälen bevorzugt.
Gegenstand der Erfindung ist auch eine auf mindestens einer Wand eines Mikrokanals angebrachte Elektrodenanordnung zur Ausbildung der genannten Feldwirkungen in einer von der Kanalausrichtung abweichenden Feldrichtung. Da simultan zur elektrischen Ansteuerung der thermische Gradient in Feldrichtung erzeugt wird, besteht die Elektrodenanordnung aus Elektrodenelementen, die m Bezug auf die Feldrichtung eine asymmetrische oder unregelmäßige Gestalt besitzen. Dies gilt zumindest für die Ausfuhrungsform, bei der die elektrischen Felder elektrische Feldgradienten oder Wechselspannungen umfassen. Beim Einsatz wandernder elektrischer Felder ist die Asymmetrie der Elektrodenelemente nicht zwingend, da dann der thermische Feldgradient auch durch die zeitlich versetzte Ansteuerung der Elektrodenelemente erzeugt wird.
Die Erfindung besitzt die folgenden Vorteile. Es wird erstmalig die konvektive Flussigkeitsbewegung zur Erzeugung von Flussigkeitsquerstromungen und/oder Verwirbelungen in Mikrokanalen realisiert. Die erfindungsgemaßen Elektrodenanordnungen besitzen einen einfachen und kompakten Aufbau. Daher ist es ausreichend, wenn die Verwirbelungsabschnitte im Mikrosystem m Kanallangsπchtung eine verhältnismäßig geringe Ausdehnung etwa im Bereich der Kanalquerschnittsdimension bis zu einem Fünftel von dieser besitzen. Die erfindungsgemaße Flussig- keitsverwirbelung ist sowohl in ruhenden als auch in stromenden Flüssigkeiten realisierbar. Ein wirksamer Temperaturgradient kann einfach elektrisch mit den Elektrodenanordnungen erzeugt werden. Die Aufbringung eines zusätzlichen, äußeren Temperaturgradienten ist zwar möglich, aber nicht zwingend erforderlich. Die Erfindung ist einfach mit anderen Mikrostruk- turtechmken kompatibel. So können die Elektrodenanordnungen aus Elektroden bestehen, die im wesentlichen wie Elektroden zur Erzeugung von Feldbarπeren zur dielektrophoretischen Manipulierung suspendierter Partikel aufgebaut sind. Erfmdungs- gemaß sind keine beweglichen Teile erforderlich.
Weitere Vorteile und Einzelheiten der Erfindung werden aus der folgenden Beschreibung der beigefugten Zeichnungen ersichtlich. Es zeigen:
Fig. 1 bis 7: verschiedene Ausfuhrungsformen erfindungsgemaßer Elektrodenanordnungen m schematischer Perspektivansicht ausschnittsweise dargestellter Mikro- kanale, und
Fig. 8: eine Illustration zur Anwendung der Erfindung bei der Flussigkeitsdurchmischung m DNA-Chips.
Die Erfindung wird im folgenden aus Ubersichtlichkeitsgrunden anhand von Ausfuhrungsbeispielen erläutert, bei denen der Winkel zwischen den Feld- und Stromungsrichtungen 90° betragt. Eine Implementierung mit abweichenden Winkelwerten ist durch entsprechende Anpassung der Elektrodenanordnungen möglich. Hierzu werden die Elektrodenanordnungen jeweils entsprechend der gewünschten Feldwirkung ausgerichtet.
Eine vergrößerte Perspektivansicht eines Kanals 13 in einem Mikrosystem ist m Fig. 1 ausschnittweise dargestellt. Der Kanal 13 besitzt einen rechteckigen Querschnitt m t Dimensionen a und b, die im Bereich von einigen bis zu einigen Hundert Mikrometern oder auch darunter liegen. Eine Obergrenze für die Dimensionen a, b betragt rd. 1 mm. Die Wände des Kanals 13 werden im folgenden entsprechend ihrer Lage m Betriebsposition als Boden-, Deck- und Seitenflachen bezeichnet. Der Kanal 13 ist Teil eines Mikrosystems, das z.B. im wesentlichen aus Kunststoff oder einem Halbleitermaterial besteht. Das Mikro- System wird vorzugsweise mit Methoden der Halbleitertechnolo- gie auf einem Substrat zur Bildung eines Mikrosystemchips prozessiert .
Der Kanal 13 ist dazu eingerichtet, von einer Flüssigkeit (Losung oder Suspension) m Pfeilrichtung 14 durchströmt zu werden. Die Stromungsrichtung 14 entspricht der Langsausdehnung des Kanals 13. Emgangsseitig ist der Kanal 13 mit anderen Teilen des Mikrosystems (nicht dargestellt) verbunden. Bei der Ausbildung als Flussigkeitsmischer munden mehrere Teilka- nale in den Kanal 13 stromaufwärts m Bezug auf den Verwirbe- lungsabschnitt 10, der im folgenden beschrieben wird.
Der Verwirbelungsabschnitt 10 wird durch eine an den Kanalwanden angebrachte Elektrodenanordnung 11, 12 gebildet. Die Elektrodenanordnung 11, 12 besteht aus zwei Elektrodengruppen, die an einander gegenüberliegenden Kanalwanden angebracht sind. Bei einem rechteckigen Kanalquerschnitt (wie dargestellt) werden die Elektrodengruppen zur Erzielung einer hohen Mischungs- effektivitat vorzugsweise an den Kanalwanden mit der größeren Querbreite vorgesehen, d.h. im vorliegenden Fall an den Boden- und Deckflachen. Alternativ ist die Anbringung von einer oder mehreren Elektrodengruppe (n) auch an den Seitenflächen oder anwendungsabhangig an einer oder mehreren der Boden-, Deckoder Seitenflächen möglich.
Die Elektrodengruppen erstrecken sich an der jeweiligen Kanalwand über die gesamte Kanalbreite und m Stromungsrichtung 14 über die Lange des Verwirbelungsabschnitts , die anwendungsabhangig gewählt wird. Die Lange kann beispielsweise der Kanal- breite entsprechen oder kurzer als diese sein (bis zu einem F nftel der Kanalbreite) . Die Elektrodengruppen besitzen in Kanallangsπchtung (entsprechend der Stromungsrichtung 14) vorzugsweise die gleiche Ausdehnung. Es können aber auch verschiedene Dimensionen vorgesehen sein, wie dies unten erlau- O Q0Ö716S tert wird. Die Elektrodengruppen sind m Bezug auf die Stro- mungsrichtung 14 einander gegenüberliegend oder auch versetzt angeordnet .
Bei der Ausfuhrungsform gemäß Fig. 1 besteht jede Elektrodengruppe aus einer Vielzahl von unteren Elektrodenstreifen 11 auf der Bodenflache bzw. oberen Elektrodenstreifen 12 auf der Deckflache des Kanals 13. Die Elektrodenstreifen besitzen jeweils separate Steuerleitungen . Aus Ubersichtlichkeitsgrunden sind nur die Steuerleitungen 11a der unteren Elektrodenstrei- fen 11 dargestellt. Die Elektrodenstreifen sind einzeln oder gruppenweise (z.B. gemeinsame Ansteuerung jedes dritten Elektrodenstreifens ) ansteuerbar.
Die Elektrodenstreifen besitzen eine planare Gestalt, d.h. sie sind schichtformig auf der jeweiligen Kanalwand mit einer Dik- ke aufgebracht, die wesentlich kleiner als die Kanalhohe a ist. Durch die Elektroden wird der Kanalquerschnitt somit praktisch nicht eingeengt. Die Elektrodenstreifen besitzen eine Lange entsprechend der Lange des Verwirbelungsabschnittes und eine vorbestimmte Breite bzw. vorbestimmte Streifenabstande. Die Streifenbreite und der Streifenabstand werden im Bereich von etwa 1/20 bis 1/5 der Kanalhohe a oder darunter ausgewählt. Anwendungsabhangig kann vorgesehen sein, daß die Elektrodenstreifen verschiedene Breiten und verschiedene Streifenabstande oder auch verschiedene Formen besitzen, da diese Merkmale die Effektivität der Flussigkeitsverwirbelung beeinflussen. Die Elektrodenstreifen verlaufen in Kanallangs- richtung und sind zur Erzeugung einer Feldwirkung quer zur Ka- nallangsrichtung eingerichtet (siehe unten).
Die Elektroden bestehen bei allen Ausfuhrungsformen der Erfindung vorzugsweise aus einem inerten Metall (z.B. Gold, Platin, Titan) . Die Elektrodenstreifen und die zugehörigen Steuerlei- tungen sind zweckmaßigerweise mit den Methoden der Halbleiter- technologie auf der jeweiligen Substratoberflache hergestellt.
Die Elektrodengruppen werden erfmdungsgemaß mit einer (nicht dargestellten) Steuereinrichtung gemäß einer oder mehreren der folgenden Alternativen angesteuert.
Gemäß einer ersten Gestaltung werden an den Elektrodenstreifen elektrische Wanderwellen ausgebildet, wie sie an sich von den obengenannten Wanderwellenpumpen bekannt sind. Zur Erzeugung einer Wanderwelle werden die Elektrodenstreifen aufeinanderfolgend so angesteuert, daß sich ein quer zur Stromungsπch- tung bewegendes Feldmaximum ergibt. Hierzu werden an die Elektrodenstreifen hochfrequente Signale mit einer bestimmten Phasenverschiebung angelegt. Die Frequenz der hochfrequenten Signale entspricht etwa dem Kehrwert der Relaxationszeit der Ladungsträger in der Flüssigkeit und liegt im kHz- bis MHz- Bereich. Gemäß einer bevorzugten Ausfuhrungsform wird eine Wanderwelle mit mindestens drei zueinander phasenverschobenen Signalen erzeugt. Es sind beispielsweise vier Signale mit einer Amplitude im Voltbereich vorgesehen, die jeweils um 90° phasenverschoben sind.
Gemäß einer zweiten Gestaltung werden m der Feldrichtung schräg oder quer zur Stromungsrichtung 14 elektrische Feldgradienten aufgebaut. Die Elektrodenstreifen werden phasengleich mit hochfrequenten Signalen beaufschlagt, die jedoch eine von Streifen zu Streifen veränderliche Amplitude (z.B. im Bereich von 0,1 V bis 100 V) besitzen (typischerweise < 20V) .
Schließlich ist gemäß einer weiteren Gestaltung vorgesehen, daß an eine oder beide der Elektrodengruppen teilweise oder einheitlich eine hochfrequente Wechselspannung (Amplitude im Voltbereich) angelegt wird, um Flussigkeitsquerstromungen oder eine Flussigkeitsverwirbelung im Verwirbelungsabschnitt zu er- zielen. Bei dieser Ausfuhrungsform werden alle Teilelektroden der Elekrodengruppen gemeinsam angesteuert oder die Elektrodengruppen bestehen jeweils lediglich aus einer gemeinsamen Elektrode, die jedoch zur Erzeugung des thermischen Gradienten strukturiert ist (s. Fig. 5) .
Unter der Wirkung der elektrischen Felder erfolgt erfindungs- gemaß eine elektrokonvektive Umwälzung der den Kanal 13 durchsetzenden Flüssigkeit. Ein besonderer Vorteil der Erfindung besteht darin, daß die Umwälzung der Flüssigkeit (z.B. Vermischen mehrerer Flüssigkeiten) im Stromungsbetrieb bei Strömungsgeschwindigkeiten von bis zu 1000 μm/s realisiert werden kann .
Die Erzeugung der Verwirbelung oder der Quer- bzw. Ringstro- mungen quer oder schräg zur Kanalausrichtung kann durch eine zusatzliche Temperierung des Kanals beeinflußt werden. Bei Aufbringung eines Temperaturgradienten im Bereich des Verwirbelungsabschnittes quer zur Kanalausrichtung, insbesondere durch Erwärmung der Deckflache oder Kühlung der Bodenflache des Kanals 13, kann die Verwirbelung intensiviert werden. Dies ist vorteilhaft, da simultan zur Temperierung eine Verringerung der Amplitude der Steuersignale ermöglicht wird.
Obwohl Fig. 1 nur ein Paar von Elektrodengruppen zeigt, können in Kanallangsrichtung mehrere Verwirbelungsabschnitte mit entsprechend mehreren Elektrodengruppen vorgesehen sein.
Fig. 2 zeigt weitere Ausfuhrungsformen erfmdungsgemaßer Elektrodenanordnungen, die wiederum jeweils aus zwei, an gegenüberliegenden Kanalwanden angebrachten Elektrodengruppen bestehen. Jede Elektrodengruppe besteht aus einer geraden Aneinanderreihung von dreieckigen oder pfeilformigen Elektrodenelementen. Die Aneinanderreihung bildet einen Streifen mit einer Ausrichtung entsprechend der gewünschten Feldrichtung schräg oder quer zur Stromungsrichtung. Die Elektrodenelemente sind so aneinandergereiht, daß jeweils eine Dreiecksspitze hm zu einer Dreiecksseite des benachbarten Elektrodenelements weist. Im Kanal 23 sind drei Paare von Elektrodengruppen gezeichnet. Die Elektrodengruppen 21a, 22a sind symmetrisch gestaltet, d.h. beide Elektrodengruppen bestehen aus gleich großen und gleich orientierten Elektrodenelementen. Die Elektrodengruppen 21b, 22b bilden eine asymmetrische Gestaltung, bei der die Elektrodengruppe 21b auf der Bodenflache eine kleinere Anzahl von vergrößerten Elekrodenelementen verglichen mit der Elektrodengruppe 22b auf der Deckflache aufweist. Eine weitere asymmetrische Gestaltung zeigt das Paar der Elektrodengruppen 21c, 22c, die jeweils aus gleich großen, aber m Bezug auf die Dreiecksrichtung umgekehrt orientierten Elektrodenelementen besteht .
In Fig. 2 sind die Steuerleitungen der einzelnen Elektrodenelemente nicht gezeigt. Die Elektrodenelemente sind elektrisch voneinander isoliert angeordnet und somit separat oder gruppenweise ansteuerbar. Die Ansteuerung der Elektrodenelemente kann analog zur Ansteuerung der Streifenelektroden gemäß Fig. 1 erfolgen.
Weitere Ausfuhrungsformen mit unregelmäßigen Elektrodengestaltungen sind m Fig. 3 dargestellt. Wiederum besteht eine er- f dungsgemaße Elektrodenanordnung aus zwei Elektrodengruppen, die an gegenüberliegenden Kanalwanden angebracht sind. Jede Elektrodengruppen besteht aus einer Aneinanderreihung von Elektrodenelementen, die flächige, dreieckige oder rechteckige Formen verschiedener Großen besitzen. Bei den Elektrodengruppen 31a, 32a bilden die rechteckigen Elektrodenelemente jeder Elektrodengruppe jeweils einen Streifen, der in der gewünschten Feldrichtung (hier z.B. senkrecht zur Stromungsrichtung) ausgerichtet ist. Bei den Elektrodengruppen 31b, 32b sind als Elektrodenelemente abwechselnd Reckecke und Dreiecke vorgese- hen, die als Aneinanderreihung wiederum jeweils einen Streifen bilden .
Beide Elektrodenanordnungen gemäß Fig. 3 stellen wiederum asymmetrische Anordnungen dar. Die Anordnung größerer oder kleinerer rechteckiger Elektrodenelemente bzw. rechteckiger oder dreieckiger Elektrodenelemente liefert eine Orientierung der jeweiligen Streifen. Die Orientierungen der einander gegenüberliegenden Elektrodengruppen 31a, 32a bzw. 31b, 32b sind jeweils umgekehrt zueinander.
Die durch die Elektrodenelemente gebildeten Streifen erstrek- ken sich im wesentlichen über die gesamte Kanalbreite und besitzen Kanallangsrichtung typische Dimensionen wie die m Fig. 1 gezeigten Elektrodenstreifen .
Zur Erzielung bestimmter Feldgradienten können die Formen der Elektrodenelemente anwendungsabhangig abgewandelt sein. Wiederum sind die Elektrodenelemente einzeln oder gruppenweise ansteuerbar .
Eine weitere Gestaltung einer erfmdungsgemaßen Elektrodenanordnung ist in Fig. 4 gezeigt. Im Kanal 43 ist auf der Bodenflache eine maanderformige Elektrodenanordnung 41 und auf der Deckflache eine flächige Elektrode 42 (gepunktet dargestellt) angebracht. Die maanderformige Elektrodengruppe besteht beim dargestellten Beispiel aus vier Elektroden, die voneinander getrennt, spiralförmig umeinander gelegt in der Ebene der Bodenflache angeordnet sind. Die flachige Elektrode 42 bildet eine Gegenelektrode. Wiederum erfolgt die Ansteuerung der Elektrodengruppe 41 entsprechend den oben unter Bezug auf Fig. 1 erläuterten Prinzipien. Eine Beaufschlagung der vier Elektroden mit vier phasenverschobenen Signalen wird bevorzugt. Die flachige Elektrode 42 kann durch eine entsprechende Maanderanordnung ersetzt werden. Gemäß einer weiteren Ausfuhrungsform der Erfindung (s. Fig. 5) ist im flussigkeitsdurchstromten Mikrokanal 53 eine Elektrodenanordnung vorgesehen, die aus zwei strukturierten E zel- elektroden 51, 52 besteht. Die Einzelelektroden 51, 52 sind analog zur Positionierung der Elektrodengruppen gemäß den oben erläuterten Ausfuhrungsformen an gegenüberliegenden Kanalwanden angebracht. Jede der Einzelelektroden besitzt eine Strukturierung z.B. in Form einer Aneinanderreihung von dreieckigen Elektrodenelementen (wie dargestellt), die hier jedoch im Unterschied zu der Gestaltung gemäß Fig. 2 elektrisch miteinander verbunden sind. Die Elektrodenelemente können auch andere geometrische Gestalten besitzen.
Die Herstellung der Einzelelektroden 51, 52 erfolgt entweder durch Prozessierung der gewünschten Elektrodenflache auf der jeweiligen Boden- oder Deckflache durch Aufbringung einer Beschichtung entsprechend der gewünschten Form der Elektrodenelemente oder durch die im folgenden erläuterte Abdecktechnik. Demnach besteht jede Einzelelektrode 51, 52 aus einer flächigen, rechteckigen Elektrode, die sich über die gesamte Kanalbreite erstreckt (gestrichelt gezeichnet) . Die Elektrode tragt eine Isolationsschicht mit Ausnehmungen entsprechend den gewünschten Formen der Elektrodenelemente. Nur an diesen Ausnehmungen oder Offnungen steht die Elektrode mit der Flüssigkeit m direktem Kontakt und wird dadurch auch nur entsprechend diesen Ausnehmungsmustern wirksam. Diese Gestaltung besitzt den Vorteil, daß sich die Elektrodenelemente der Einzelelektroden 51, 52 nicht berühren müssen, da der elektrische Kontakt über die Elektrodenflache unter der Isolationsschicht gewährleistet ist.
Fig. 5 zeigt wiederum eine asymmetrische Gestaltung, bei der die Elektrodenelemente der unteren Einzelelektrode 51 eine Aneinanderreihung mit weniger, dafür jedoch größeren Dreiecken bildet als die Elektrodenelemente der oberen Einzelelektrode 52.
Bei der Ausfuhrungsform gemäß Fig. 6 besteht die erfmdungsge- maße Elektrodenanordnung aus zwei an gegenüberliegenden Kanalwanden angebrachten Elektrodengruppen 61a, 61b bzw. 62a, 62b, die jeweils aus zwei kammartig ineinandergreifenden Elektrodenstreifen bestehen. Der Kanal 63 wird entsprechend der Pfeilrichtung 64 (oder umgekehrt zu dieser) von der Flüssigkeit durchströmt. Wird die Flüssigkeit im Bereich der Elektrodenanordnung hochfrequenten elektrischen Feldern ausgesetzt, so ergibt sich wiederum die gewünschte elektrokonvektive Umwälzung quer zur Kanalrichtung. Die dargestellte Ausfuhrungsform umfaßt insgesamt vier Elektrodenstreifen, die vorzugsweise vierphasig mit einem hochfrequenten Wechselfeld angesteuert werden. Die Elektrodenstreifen sind asymmetrisch m Bezug auf die Streifenbreite und Streifenabstande angeordnet.
Eine erfmdungsgemaße Elektrodenanordnung kann auch eine Okto- polelektrodenanordnung gemäß Fig. 7 umfassen. Es sind an gegenüberliegenden Kanalwanden zwei Elektrodengruppen vorgesehen. Die Elektrodengruppe auf der Bodenflache besteht aus vier einzeln ansteuerbaren, rechteckigen Elektrodenelementen 71a bis 71d. Dazu gegenüberliegend besteht die Elektrodengruppe auf der Deckflache aus vier einzeln ansteuerbaren, rechteckigen Elektrodenelementen 72a bis 72d. Die den Kanal 73 m Pfeilπchtung 74 durchströmende Flüssigkeit wird vorzugsweise einem rotierenden Vier-Phasen-Wechselfeld ausgesetzt. Wie dies erzeugt wird, ist beispielhaft in der folgenden Tabelle angegeben :
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Die Oktopolanordnung kann dahingehend modifiziert sein, daß nur vier Elekroden vorgesehen sind, wobei dann die erdfreien Ansteuerungen fortgelassen werden.
Die Erfindung wurde oben zur Illustration verschiedener Formen der Elektrodenanordnungen beschrieben, wobei jeweils von einer Feldrichtung senkrecht zur Stromungsrichtung ausgegangen wurde. Davon abweichende Ausrichtungen im eingangs genannten in- kelbereich sind unter entsprechender Anpassung der Elektrodenelemente und ihrer Anordnung realisierbar. In jedem Falle können die einzelnen Elektrodengruppen in Kanalrichtung zuein¬ ander versetzt angeordnet sein. Die Realisierung der Erfindung in Kanälen mit rechteckigem Querschnitt bei Anbringung der Elektrodenanordnungen an den breiteren Kanalwanden wird bevorzugt, wobei jedoch auch abgewandelte geometrische Gestaltungen möglich sind. Anstelle der beschriebenen Ansteuerung der Elektroden mit kontinuierlichen, hochfrequenten Wechselspannungen ist auch eine pulsformige Ansteuerung möglich. Die Elektroden können auch Elektrodenelemente umfassen, die m Bezug auf die Stromungsrichtung strukturiert und separat ansteuerbar sind. Damit konnte die Feldrichtung wahrend der Flussigkeitsumwal¬ zung geändert werden,. z.B. auf das Ergebnis der Umwälzung oder auf bestimmte Flussigkeitseigenschaften zu reagieren. Bevorzugte Anwendungen der Erfindung liegen in allen Bereichen des Einsatzes von Mikrosystemen für biotechnologische, medizinische, diagnostische, chemisch-technologische oder pharmako- logische Aufgaben. Eine vorteilhafte Anwendung der Erfindung in sogenannten DNA-Chips wird im folgenden unter Bezug auf Fig. 8 erläutert.
Ein DNA-Chip ist allgemein eine Probenkammer mit mindestens einer modifizierten Oberflache. Die modifizierte Wandoberflache besitzt eine vorbestimmte molekulare Beschichtung zur Bildung eines Substrats für DNA-Reaktionen. Zum Aufbau von bestimmten DNA-Konfigurationen werden Nukleotide in die Probenkammer eingeführt und mit dem Substrat bzw. bereits gewachsenen DNA-Strangen zur Reaktion gebracht. Die Reaktion wird durch eine Umwälzung der Flüssigkeit beschleunigt. Andererseits muß auch vermieden werden, daß bereits gewachsene DNA- Strange von der modifizierten Wandoberflache abgetrennt werden. Hierzu kann mit Vorteil das erfindungsgemaße Verfahren zur konvektiven Flussigkeitsbewegung eingesetzt werden.
Fig. 8 zeigt in schematischer Querschnittsansicht einen DNA- Chip 80, an dessen Innenwände Elektrodenanordnungen 81 bzw. 82 vorgesehen sind. Der DNA-Chip besitzt einen Zulauf 83 und einen Ablauf 84. Die in der Darstellung untere, innere Chipwand 85 bildet das oberflachenmodifizierte Substrat für das DNA-Wachstum. Die DNA-Strange 86 (schematisch eingezeichnet) wachsen in der durch den Zulauf 83 eingef hrten Nukleotidlo- sung (Pfeilrichtung). Nach den oben erläuterten Prinzipien werden mit den Elektrodenanordnungen 81, 82 elektrische Feldgradienten mit einer von der Stromungsrichtung abweichenden Ausrichtung erzeugt. Damit ergibt sich im DNA-Chip 80 eine Durchmischung der Nukleotidlosung . Diese Durchmischung kann durch Einstellung von optisch induzierten Thermogradienten in vorbestimmte Fokuspositionen 87 der Laserbestrahlung 88 lokal begrenzt werden, so daß eine Durchmischung lediglich an den freien Enden der DNA-Strange 86 erfolgt.
Es kann aber auch eine Durchmischung im gesamten DNA-Chip 80 vorgesehen sein. In jedem Falle besitzt die Umwälzung der zu- gefuhrten Nukleotidlosung den Vorteil, daß die Geschwindigkeit der DNA-Synthese erheblich erhöht wird.
Die Erfindung wurde hier unter Bezug auf stromende Suspen- sionsflussigkeiten beschrieben, kann aber auch entsprechend m ruhenden Flüssigkeiten oder verwirbelten Flüssigkeiten angewendet werden. Die Erfindung wurde ferner oben unter Bezug auf Ausfuhrungsformen beschrieben, bei denen jeweils an gegenüberliegenden Kanalwanden Elektrodenanordnungen vorgesehen sind. Gemäß einer Abwandlung ist es auch möglich, nur an einer Kanalwand eine Elektrodenanordnung zur Erzeugung des oder der Feldgradienten vorzusehen.

Claims

PATENTA SPRUCHE
1. Verfahren zur konvektiven Bewegung mindestens einer Flüssigkeit in einem Kanal eines Mikrosystems, der eine vorbestimmte Kanalrichtung besitzt, dadurch gekennzeichnet:, daß die Flüssigkeit in einem Teilabschnitt des Kanals einem elektrischen Feldgradienten ausgesetzt wird, der in dem Teilabschnitt entsprechend einer vorbestimmten Feldrichtung erzeugt wird, wobei die Feldrichtung von der Kanalrichtung abweicht, und die Flüssigkeit unter Wirkung des Feldgradienten in einer von der Kanalrichtung abweichenden Richtung bewegt wird.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, bei dem simultan zur Erzeugung des elektrischen Feldgradienten ein thermischer Gradient in dem Teilabschnitt des Kanals erzeugt wird.
3. Verfahren gemäß Anspruch 2, bei dem der thermische Gradient mit einer Elektrodenanordnung erzeugt wird, die im Teilabschnitt auf mindestens einer Kanalwand angebracht ist.
4. Verfahren gemäß Anspruch 2, bei dem der thermische Gradient durch eine fokussierte Bestrahlung des Teilabschnitts des Kanals erzeugt wird.
5. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, bei dem die elektrischen Felder wandernde elektrische Felder, deren Laufrichtung der Feldrichtung entspricht, elektrische Feldgradienten mit einer Ausrichtung entsprechend der Feldrichtung oder Wechselfelder umfassen, die mit felderzeugenden, Feldrichtung ausgerichteten Elektroden gebildet werden.
6. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, bei dem die Winkeldifferenz zwischen der Stromungsrichtung und der Feldrichtung im Bereich von 60° bis 120° gewählt wird.
7. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem mehrere Flüssigkeiten simultan den Kanal durchströmen und im jeweiligen Teilabschnitt quer oder schräg zur Stromungsπch- tung umgewalzt und miteinander vermischt werden.
8. Verfahren gemäß Anspruch 6, bei dem mindestens eine der Flüssigkeiten eine Suspension mit biologischen oder synthetischen Mikropartikeln ist.
9. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem die Feldrichtung im Teilabschnitt des Kanals m Abhängigkeit von stromungsmechanischen oder stofflichen Eigenschaften der Flüssigkeit variiert wird.
10. Verwendung eines Verfahrens gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 zum Mischen von Flüssigkeiten, zur chemischen Behandlung von Mikropartikeln m einer Suspension durch eine Behandlungslosung oder zur Umwälzung einer m einem Mikrosystem stromenden Flüssigkeit.
11. Vorrichtung zur konvektiven Bewegung einer Flüssigkeit in einem Mikrosystem, bestehend aus einer Elektrodenanordnung in einem vorbestimmten Teilabschnitt eines Kanals mit einer vorbestimmten Kanalrichtung des Mikrosystems, wobei die Elektrodenanordnung zur Ausbildung eines elektrischen Feldgradienten entlang einer vorbestimmten Feldrichtung eingerichtet ist, die von der Kanalrichtung abweicht.
12. Vorrichtung gemäß Anspruch 11, bei der die Elektrodenanordnung Elektrodengruppen oder Einzelelektroden umfaßt, die jeweils an mindestens einer Wand des Kanals angebracht sind.
13. Vorrichtung gemäß Anspruch 12, bei der die Elektrodengruppen aus Elektrodenstreifen bestehen, die sich über die Lange des Teilabschnitts in Längsrichtung des Kanals erstrecken und einzeln ansteuerbar sind.
14. Vorrichtung gemäß Anspruch 12, bei dem die Elektrodengruppen oder Einzelelektroden aus flächigen Elektrodenelementen bestehen, die im Teilabschnitt entsprechend der Feldrichtung streifenformig angeordnet sind und die separat oder gemeinsam ansteuerbar sind.
15. Vorrichtung gemäß Anspruch 14, bei der die Elektrodenelemente Rechteck-, Dreieck- und/oder Pfeilstrukturen bilden.
16. Vorrichtung gemäß Anspruch 12, bei der die Elektrodenanordnung maander- oder kammformige Einzelelektroden oder Okto- pol-Elektrodenanordnungen aufweist .
17. Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 11 bis 16, bei der die Lange des jeweiligen Teilabschnitts kleiner oder gleich einer charakteristischen Querschnittsdimension der Kanalstruk¬
18. Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 11 bis 17, bei dem eine Bestrahlungseinrichtung zur Erzeugung einer optischen Bestrahlung (88) mit Fokus im jeweiligen Teilabschnitt vorgese¬
19. Vorrichtung gemäß Anspruch 18, bei der die Bestrahlungseinrichtung durch mindestens eine Laser-Lichtquelle gebildet wird.
20. Fluidisches Mikrosystem, das mindestens eine Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 11 bis 19 enthalt.
21. DNA-Chip (80), das mindestens eine Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 11 bis 19 enthalt.
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