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WO2000025749A1 - Utilisation de gommes xanthanes pour la preparation de compositions pharmaceutiques - Google Patents

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WO2000025749A1
WO2000025749A1 PCT/FR1999/002672 FR9902672W WO0025749A1 WO 2000025749 A1 WO2000025749 A1 WO 2000025749A1 FR 9902672 W FR9902672 W FR 9902672W WO 0025749 A1 WO0025749 A1 WO 0025749A1
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WO
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xanthan gum
release
particles
agglomerated
active
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PCT/FR1999/002672
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WO2000025749A9 (fr
Inventor
Claire Le Martret
Pierre Tchoreloff
Guy Couarraze
Didier Tanguy
Original Assignee
Rhodia Chimie
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Publication date
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Priority to AU63495/99A priority patent/AU6349599A/en
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin

Definitions

  • the invention relates to pharmaceutical formulations suitable for the preparation of solid pharmaceutical products for oral administration, in particular having a prolonged release of the active principle after their administration.
  • the benefits of prolonged release or delayed effect are well known.
  • the delayed dissolution of the active ingredient prolongs the duration of absorption by the gastrointestinal system, which has the effect of prolonging the therapeutic effect while avoiding or at least reducing the side effects.
  • a delay formulation must meet a certain number of criteria, in particular to produce a uniform and constant dissolution and to be effective for a prolonged period. It is also important that the formulation is easy to prepare, that the preparation process is reproducible and can be carried out for a large number of different substances.
  • controllable parameters It is also important to control the release profile of an active substance by acting on controllable parameters and preferably on a small number of these parameters, a single parameter being preferred.
  • hydrophilic delay effect matrices are often used because the manufacture of the final product is simple and reproducible, it is possible to obtain a gradual and continuous release, that they can be applied to many substances. active and that they are economically advantageous.
  • hydrophilic matrix By way of hydrophilic matrix, the cellulose derivatives, in particular hydroxypropylmethylcellulose (HMPC), have mainly been used.
  • HMPC hydroxypropylmethylcellulose
  • Such matrices are described for example in US patents 4,259,341 and US 3,870,790.
  • US 5,047,248 describes the use of xanthan gums as the main or sole ingredient of hydrophilic delay-effect matrices for the administration of drugs in the form of tablets, lozenges, etc.
  • xanthan gum makes it possible to obtain matrices allowing prolonged and gradual release.
  • amount of xanthan gum in the formulation according to the solubility and the amount of active principle, it is possible to modify the release profile in vitro.
  • the other known means for modifying the release profile of a given active substance consist in adding lactose and / or dicalcium phosphate to the hydrophilic material (PCT / FR 96/00133 published under the number WO 96/22767), or a other hydrophilic polymer, in particular a polymer capable of crosslinking with xanthan gum (US 5,128,143).
  • the work of the inventors having led to the present invention has made it possible to show that it was possible to influence the release profile of a solid pharmaceutical preparation comprising an active substance and a colloidal hydrophilic matrix consisting of a xanthan gum, by adjusting for a given substance, the particle size of the xanthan gum particles.
  • the subject of the invention is therefore a process for preparing a solid pharmaceutical composition comprising an active substance and a matrix comprising xanthan gum in the form of agglomerated or non-agglomerated particles, characterized in that the particle size of the pa ' is adjusted xanthan gum particles so as to give the pharmaceutical composition a determined release profile of the active substance over time.
  • Xanthan gum is used in the form of powder or in the form of granules.
  • the granulated form is preferred because of its compressibility which makes it particularly suitable for direct compression.
  • the release profile obtained will not depend on the median diameter of the granules but on the median diameter of the agglomerated powder particles constituting the granule.
  • the limits of the particle size values indicated below correspond to the values of the powder particles before agglomeration, in the case where the powder particles are agglomerated in the form of granules. Thanks to the invention, it is possible, by adjusting only the particle size of the xanthan gum particles of the starting powder, to obtain a desired release profile for a given active substance.
  • the invention makes it possible to obtain a wide spectrum of release profile by using, for the manufacture of the matrix, essentially exclusively xanthan gum in the form of solid particles agglomerated or not, by modifying the size of the particles constituting xanthan gum. .
  • the work of the inventors more particularly made it possible to demonstrate that the duration of release of the active principle increased inversely with respect to the size of the xanthan gum particles.
  • xanthan gum particles having a relatively large median diameter are used.
  • xanthan gum particles having a median diameter are used which is all the smaller the longer the desired release time.
  • the median diameter D 50 is the particle size such that 50% of pa 'rticules have a size less than this size.
  • the median diameter D 50 is measured by granulometry by laser diffraction using a HELOS® granulometer from the company SYMPATEC.
  • xanthan gum of the pharmaceutical composition In order to obtain a given release profile of an active principle, it is also possible to vary the concentration of xanthan gum of the pharmaceutical composition. For a given particle size of xanthan gum and an active principle, a release time is obtained the longer the higher the concentration of xanthan gum. Conversely, by decreasing the concentration of xanthan gum, the release time is shortened.
  • sustained release is used when the time necessary for the dissolution of the active principle in a reference aqueous medium, such as a saline solution, a buffer solution or a physiological saline solution is greater than two hours.
  • xanthan gum particles having a particle size such that D 0 is less than or equal to 300 ⁇ m.
  • concentration of xanthan gum in the composition can vary from 5% to 99.9% by weight. However, it is advantageously at most 60% by weight, preferably at most 40%, and more preferably at most 20%, higher amounts not being desirable because of the cost price of xanthan gum.
  • the release time can be increased by using xanthan gum particles of small particle size.
  • a composition for immediate release of an active ingredient at 5% xanthan gum or less preferably used particles of xanthan gum agglomerated or not having a D5 0 of the particles (before agglomeration, if necessary) greater than or equal at 130 ⁇ m, and preferably less than 300 ⁇ m, while if a prolonged release of the active principle is desired, use is preferably made of particles of xanthan gum, agglomerated or not, having a D 50 ⁇ 130 ⁇ m.
  • the active substances which can be formulated with the xanthan gum matrices in accordance with the process according to the invention can be highly water-soluble such as acebutolol hydrochloride or poorly water-soluble such as acetylsalicylic acid or paracetamol.
  • non-limiting non-steroidal anti-rheumatic and anti-inflammatory drugs etoprofen, ibuprofen, flurbiprofen, indometacin, phenylbutazone, allopurinol, nabumetone, etc.
  • etoprofen, ibuprofen, flurbiprofen, indometacin, phenylbutazone, allopurinol, nabumetone, etc. may be mentioned, without limitation.
  • opioid analgesics or not paracetamol, phenacetin, aspirin ...), cough suppressants (codeine, codethyline, alimemazine %), psychotropics (trimipramine, amineptine, chlorpromazine and derivatives of phenothiazines, diazepam, lorazepam, nitrazepam, meprobamate, meprobamate , and derivatives of the cyclopyrrolone family Among, steroids (hydrocortisone, cortisone, progesterone, testosterone, prednisolone, triamcinolone, dexamethazone, betamethazone, paramethazone, fluocinolone, beclomethazone ...), barbiturates, barbital allarbital, , pentobarbital, amobarbital Among these antimicrobial agents (pefloxacin, sparfloxacin, and derivatives of the class of quinolones, tetracylines,
  • the tablets can be formulated with other excipients, including other hydrophilic polymers.
  • the matrix can also comprise one or more pharmaceutically acceptable excipients, more particularly diluents, cohesion agents, lubricating agents and coloring agents such as saccharides, in particular lactose and sucrose, fatty acids such as stearic acid, for example; polyethylene glycol, dicalcium phosphate, silica, silicoaluminates, cellulose derivatives, gelatin, polyvinylpyrrolidone and salts of fatty acids such as magnesium stearate.
  • pharmaceutically acceptable excipients more particularly diluents, cohesion agents, lubricating agents and coloring agents such as saccharides, in particular lactose and sucrose, fatty acids such as stearic acid, for example; polyethylene glycol, dicalcium phosphate, silica, silicoaluminates, cellulose derivatives, gelatin, polyvinylpyrrolidone and salts of fatty acids such as magnesium stearate.
  • Xanthan gum generally forms between 10% and 100% by weight of the matrix. It advantageously represents at least 80% and preferably at least 90% by weight of the matrix.
  • the amount of active ingredient used in the pharmaceutical compositions prepared according to the process of the present invention can vary within wide limits. It is more particularly between 0.001 and 95% by weight of the total composition, the balance being provided by the matrix.
  • the invention is particularly suitable for active ingredients with a high dosage, ie representing at least 10%, advantageously at least 20%, more advantageously at least 30%, preferably at least 50% and advantageously at least 80% of the weight of the composition.
  • xanthan gum is used in the form of powder or granules.
  • any granulation method can be used, such as atomization, fluidized bed, extrusion, granulation by turntables, etc., or a combination of these methods.
  • pulverulent xanthan gum is sprayed, in a fluidized bed using a gas stream, and water, optionally containing a surfactant, is sprayed onto the powder and the granules are obtained by drying.
  • water optionally containing a surfactant
  • all the excipients in the matrix are co-granulated before being compressed.
  • the granules or xanthan gum powder are mixed with the active principle and optionally the other excipients of the composition, according to any known solid / solid mixing method and dry compressed by direct compression, that is to say without the use of water or an organic solvent such as ethanol.
  • any known solid / solid mixing method and dry compressed by direct compression, that is to say without the use of water or an organic solvent such as ethanol.
  • FIG. 1 represents the release profiles of aspirin, obtained with three grades of xanthan gum
  • FIGS. 2A and 2B respectively represent the release time of 50% and 80% of paracetamol as a function of the polymer concentration for formulations comprising the grades ® RHODIGEL 200, ⁇ RHODIGEL Easy and ⁇ RHODIGEL Standard of xanthan gum or of HPMC.
  • the diameters D 0 and D 90 such that 10% and 90% of the particles have a diameter smaller than these diameters.
  • the HMPC used was that marketed under the name ⁇ METHOCEL K 15M (Dow Chemicals, USA), having a D 50 of 70 ⁇ m.
  • the purified polymers were used with the various active substances to obtain compacted forms using a hydraulic press.
  • the release profiles were obtained with different concentrations (20%, 10% and 5%) of matrix polymer and the active substance tested.
  • Example 1 Composition comprising acetylsalicylic acid and xanthan gum
  • the xanthan gum concentrations are 5, 10 and 20% by weight of the composition, the remainder being composed of acetylsalicylic acid.
  • the release profile obtained is that shown in FIG. 1. With a concentration of 5% xanthan gum having a ⁇ m, an immediate release of the active principle is observed. A delayed release is only obtained for concentrations higher than 10%. Thus, for a concentration of 20% xanthan gum, 50% of the active principle is released after eight hours. With the smaller particle sizes, a prolonged release is observed regardless of the xanthan gum concentration, the release time being the longer the particle size is small.
  • Example 2 Composition comprising paracetamol (APAP) and xanthan gum
  • Pre-granulation paracetamol is used.
  • the grade ⁇ RHODIGEL Standard at 10% causes disintegration of the tablet which accelerates dissolution compared to that obtained with pure compacted paracetamol (fig. 2A and 2B).
  • Example 3 Composition comprising acebutolol hydrochloride and xanthan gum.
  • the ⁇ RHODIGELControl grade does not provide an extended release profile, including at a concentration of 20%.
  • the release profile is substantially that obtained with the same concentration of HPMC having a median particle size of 70 ⁇ m.

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Abstract

Cette invention concerne un procédé de préparation d"une composition pharmaceutique solide comprenant une substance active et une matrice comprenant de la gomme xanthane, sous forme de particules agglomérées ou non, caractérisé en ce que l"on ajuste la granulométrie des particules de gomme xanthane de manière à conférer à la composition pharmaceutique un profil de libération déterminé de la substance active dans le temps.

Description

Utilisation de gommes xanthanes pour la préparation de compositions pharmaceutiques
L'invention concerne des formulations pharmaceutiques adaptées à la préparation de produits pharmaceutiques solides pour administration orale, notamment présentant une libération prolongée du principe actif après leur administration.
Les avantages d'une libération prolongée ou effet retard sont bien connus. La dissolution retardée du principe actif rallonge la durée d'absorption par le système gastro-intestinal, ce qui a pour effet de prolonger l'effet thérapeutique tout en évitant ou au moins réduisant les effets secondaires.
A cet effet, une formulation retard doit répondre à un certain nombre de critères, en particulier produire une dissolution uniforme et constante et être efficace pendant une durée prolongée. II est également important que la formulation soit facile à préparer, que le procédé de préparation soit reproductible et puisse être mis en oeuvre pour un nombre élevé de substances différentes.
Il est en outre important de contrôler le profil de libération d'une substance active en agissant sur des paramètres contrôlables et de préférence sur un petit nombre de ces paramètres, un paramètre unique étant préféré.
Il existe différentes méthodes de préparation de produits pharmaceutiques à effet retard sous forme d'unités solides pour administration orale, notamment de comprimés ou pastilles. Parmi ces méthodes, les matrices hydrophiles à effet retard sont souvent utilisées parce que la fabrication du produit final est simple et reproductible, qu'il est possible d'obtenir une libération graduelle et continue, qu'elles peuvent s'appliquer à de noπibreuses substances actives et qu'elles sont économiquement avantageuses.
A titre de matrice hydrophile, on a principalement utilisé les dérivés de la cellulose en particulier Phydroxypropylméthylcellulose (HMPC). De telles matrices sont décrites par exemple dans les brevets US 4,259,341 et US 3,870,790.
En outre, US 5,047,248 décrit l'utilisation de gommes xanthanes en tant qu'ingrédient principal ou unique de matrices hydrophiles à effet retard pour l'administration de médicaments sous forme de comprimés, pastilles, etc...
Selon ce document, l'utilisation de gomme xanthane permet l'obtention de matrices autorisant une libération prolongée et graduelle. De plus, en faisant varier la quantité de gomme xanthane dans la formulation en fonction de la solubilité et de la quantité de principe actif, il est possible de modifier le profil de libération in vitro.
Les autres moyens connus pour modifier le profil de relargage d'une substance active donnée consistent à ajouter à la matière hydrophile du lactose et/ou du phosphate dicalcique (PCT/FR 96/00133 publiée sous le numéro WO 96/22767), ou un autre polymère hydrophile, notamment un polymère capable de se réticuler avec la gomme xanthane (US 5,128,143).
Les travaux des inventeurs ayant conduit à la présente invention ont permis de montrer qu'il était possible d'influer sur le profil de libération d'une préparation pharmaceutique solide comprenant une substance active et une matrice hydrophile colloïdale consistant en une gomme xanthane, en ajustant pour une substance donnée, la granulométrie des particules de gomme xanthane.
L'invention a donc pour objet un procédé de préparation d'une composition pharmaceutique solide comprenant une substance active et une matrice comprenant de la gomme xanthane sous forme de particules agglomérées ou non, caractérisé en ce que l'on ajuste la granulométrie des pa'rticules de gomme xanthane de manière à conférer à la composition pharmaceutique un profil de libération déterminé de la substance active dans le temps.
La gomme xanthane est utilisée sous forme de poudre ou sous forme de granulés.
La forme granulée est préférée en raison de sa comprimabilité qui la rend particulièrement adaptée à la compression directe. Lorsqu'on utilise des granulés, le profil de libération obtenu sera fonction non pas du diamètre médian des granulés mais du diamètre médian des particules de poudres agglomérées constituant le granulé. Les limites des valeurs de granulométrie indiquées ci-après correspondent aux valeurs des particules de poudres avant agglomération, dans le cas où les particules de poudre sont agglomérées sous forme de granulés. Grâce à l'invention, il est possible, en réglant uniquement la granulométrie des particules de gomme xanthane de la poudre de départ, d'obtenir un profil de libération recherché pour une substance active donnée.
En particulier, l'invention permet d'obtenir un vaste spectre de profil de libération en utilisant pour la fabrication de la matrice essentiellement exclusivement de la gomme xanthane sous forme de particules solides agglomérées ou non, en modifiant la taille des particules constituant la gomme xanthane.
Les travaux des inventeurs ont plus particulièrement permis de démontrer que la durée de libération du principe actif augmentait de façon inverse par rapport à la taille des particules de gomme xanthane.
Ainsi, pour obtenir une libération immédiate d'un principe actif, on utilise des particules de gomme xanthane présentant un diamètre médian relativement élevé. Inversement, pour augmenter la durée de libération d'un principe actif, on utilise des particules de gomme xanthane présentant un diamètre médian d'autant plus petit que la durée de libération recherchée est longue.
Le diamètre médian D50 est la taille particulaire telle que 50 % des pa'rticules ont une taille inférieure à cette taille.
Le diamètre médian D50 est mesuré par granulométrie par diffraction laser à l'aide d'un granulomètre HELOS® de la société SYMPA- TEC.
Pour obtenir un profil de libération donné d'un principe actif, on peut en outre faire varier la concentration en gomme xanthane de la composition pharmaceutique. Pour une taille particulaire donnée de gomme xanthane et un principe actif, on obtient une durée de libération d'autant plus longue que la concentration de gomme xanthane est élevée. Inversement, en diminuant la concentration de gomme xanthane, la durée de libération est raccourcie.
Au sens de la présente invention, on parlera de libération prolongée lorsque la durée nécessaire à la dissolution du principe actif dans un milieu aqueux de référence, telle qu'une solution saline, une solution tampon ou un sérum physiologique est supérieure à deux heures.
De manière avantageuse, pour obtenir une libération prolongée, on utilise des particules de gomme xanthane présentant une granulométrie telle que D 0 est inférieur ou égal à 300 μm. La concentration en gomme xanthane dans la composition peut varier de 5 % à 99,9 % en poids. Toutefois, elle est avantageusement d'au plus 60 % en poids, de préférence au plus 40 %, et plus préférentiellement au plus 20 %, des quantités plus élevées n'étant pas souhaitables en raison du prix de revient de la gomme xanthane. Lorsqu'on utilise des concentrations de gomme xanthane se situant dans la limite inférieure de la plage indiquée ci-dessus, la durée de libération peut être augmentée par mise en œuvre de particules de gomme xanthane de faible granulométrie.
Pour préparer une composition à libération immédiate d'un principe actif à 5 % de gomme xanthane ou moins, on utilise de préférence des particules de gomme xanthane agglomérées ou non ayant un D50 des particules (avant agglomération, le cas échéant) supérieur ou égal à 130 μm, et de préférence inférieur à 300 μm, alors que si l'on souhaite une libération prolongée du principe actif, on utilise de préférence des particules de gomme xanthane agglomérées ou non, ayant un D50 < 130 μm.
On a ainsi déterminé que des comprimés de paracétamol à 5 % en poids de gomme xanthane libéraient le principe actif sur une durée de 10 heures ou plus, lorsque la granulométrie des particules de gomme xanthane était telle que D50 ≤ 40 μm. A l'inverse, lorsque la granulométrie de la gomme xanthane
(avant agglomération le cas échéant) formant la matrice est de 120 μm ou plus, une libération prolongée du principe actif n'est obtenue qu'à condition que la quantité de gomme xanthane représente plus de 10 % en poids de la composition totale.
Ainsi, lorsque l'on prépare des comprimés de paracétamol formulés avec 20 % en poids de matrice de gomme xanthane RHODIGEL® Standard qui est une poudre dont les particules présentent un D50 de 120 μm, on obtient une libération de 80 % de paracétamol sur une durée de 18 heures.
Comme gommes xanthanes, on utilise de préférence les gommes xanthanes commercialisées par RHODIA CHIMIE sous forme de poudre ayant les dénominations suivantes : RHODIGEL® 200 (D50 = 40μm)
RHODIGEL® Standard (D50 = 120 μm) ou la forme granulée RHODIGEL® Easy dont le D50 des granulés est de 320 μm, obtenue par agglomération de particules de RHODIGEL® 200.
Les substances actives que l'on peut formuler avec les matrices de gomme xanthane conformément au procédé selon l'invention peuvent être fortement hydrosolubles comme le chlorhydrate d'acébutolol ou faiblement hydrosolubles comme l'acide acétylsalicylique ou le paracétamol.
Parmi les principes actifs utilisés dans le procédé selon la présente invention, on peut citer à titre non limitatif les anti-rhumatismaux et anti-inflammatoires non stéroïdiens ( étoprofène, ibuprofène, flurbiprofène, indométacine, phénylbutazone, allopurinol, nabumétone...), les analgésiques opiacés ou non (paracétamol, phénacétine, aspirine ...), les antitussifs (codéine, codéthyline, alimémazine ...), les psychotropes (trimipramine, amineptine, chlorpromazine et dérivés des phénothiazines, diazépam, lorazepam, nitrazepam, meprobamate, zopiclone, et dérivés de la famille des cyclopyrrolones ...), les stéroïdes (hydrocortisone, cortisone, progestérone, testostérone, prednisolone, triamcinolone, dexaméthazone, betaméthazone, paraméthazone, fluocinolone, béclométhazone ...), les barbituriques (barbital, allobarbital, phénobarbital, pentobarbital, amobarbital ...), les agents antimicrobiens (péfloxacine, sparfloxacine, et dérivés de la classe des quinolones, tétracylines, synergistines, métronidazole ...), les médicaments destinés au traitement des allergies, notamment les anti-asthmatiques, les antispasmodiques et antisécrétoires (oméprazole), les vasodilatateurs cérébraux (quinacaïnol, oxprénolol, propranolol, nicergoline ), les protecteurs cérébraux, les protecteurs hépatiques, les agents thérapeutiques à visée gastro-intestinale, les agents contraceptifs, les vaccins oraux, les agents antihypertenseurs et les agents cardiovasculaires ou cardioprotecteurs tels que les béta-bloquants et les dérivés nitrés.
Lorsque le principe actif présente des propriétés mécaniques insuffisantes, notamment une cohésion insuffisante, il est préférable de réaliser une pré-granulation de celui-ci avant mélange avec la gomme xanthane. Les comprimés peuvent être formulés avec d'autres excipients, y compris d'autres polymères hydrophiles.
On peut citer les dérivés de la cellulose, notamment l'HMPC ou de l'amidon. On préfère toutefois que ceux-ci soient présents en une quantité inférieure à celle de la gomme xanthane. La matrice peut comporter en outre un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables, plus particulièrement des agents diluants, des agents de cohésion, des agents lubrifiants et des agents colorants tels que les saccharides, notamment le lactose et le saccharose, les acides gras tels que l'acide stéarique, par exemple ; le polyéthylèneglycol, le phosphate dicalcique, la silice, les silicoaluminates, les dérivés cellulosiques, la gélatine, la polyvinylpyrrolidone et les sels d'acides gras comme le stéarate de magnésium.
La gomme xanthane forme en général entre 10 % et 100 % en poids de la matrice. Elle représente avantageusement au moins 80 % et de préférence au moins 90 % en poids de la matrice.
Il est préférable, pour des raisons pratiques, de ne pas utiliser d'excipients influant sur le profil de relargage tel le lactose ou le phosphate dicalcique. Toutefois, ceux-ci ne sont pas exclus.
La quantité de principe actif entrant dans les compositions pharmaceutiques préparées selon le procédé de la présente invention peut varier dans de larges limites. Elle est plus particulièrement comprise entre 0,001 et 95 % en poids de la composition totale, le complément étant assuré par la matrice.
Toutefois, en raison du prix de revient de la gomme xanthane, l'invention est particulièrement adaptée aux principes actifs à fort dosage, c'est à dire représentant au moins 10 %, avantageusement au moins 20 %, plus avantageusement au moins 30 %, de préférence au moins 50 % et avantageusement au moins 80 % du poids de la composition.
On peut citer en particulier l'aspirine, le paracétamol et certains béta-bloquants, notamment l'acébutolol. Pour préparer une composition conformément au procédé de l'invention, on utilise de la gomme xanthane sous forme de poudre ou de granulés.
Il existe de nombreux procédés décrits dans la littérature pour préparer des granulés de polysaccharide à partir de poudre de polysaccharide ou de solution de fermentation de polysaccharide. Dans le cadre de la présente invention, tout procédé de granulation est utilisable, tel qu'atomisation, lit fluidisé, extrusion, granulation par plateaux tournants, etc , ou combinaison de ces procédés.
On peut utiliser notamment un procédé tel que décrit dans US-A- 3 551 133, GB-A-2 086 204 ou EP-A-206 368.
On préfère toutefois un procédé selon lequel on pulvérise de la gomme xanthane pulvérulente, en lit fluidisé à l'aide d'un courant gazeux et on pulvérise sur la poudre, de l'eau contenant éventuellement un tensio-actif et on obtient les granulés par séchage. Un tel procédé est décrit en détail dans FR-A 2 600 267. Selon une variante préférée, tous les excipients de la matrice sont cogranulés avant d'être comprimés.
Les granulés ou la poudre de gomme xanthane sont mélangés avec le principe actif et éventuellement les autres excipients de la composition, selon toute méthode de mélange solide/solide connue et comprimés à sec par compression directe, c'est-à-dire sans utilisation d'eau ou d'un solvant organique tel que l'éthanol. En variante, il est également possible de préparer des co- granulés de gomme xanthane et de principe actif, par exemple selon l'une des méthodes décrites ci-dessus et de réaliser une compression à sec après mélange avec les autres excipients.
Les exemples suivants illustrent l'invention. Pour leur compréhension, on se référera aux figures annexées sur lesquelles :
La figure 1 représente les profils de libération de l'aspirine, obtenus avec trois grades de gomme xanthane ;
Les figures 2A et 2B représentent respectivement la durée de libération de 50 % et 80 % de paracétamol en fonction de la concentration en polymère pour des formulations comprenant les grades ®RHODIGEL 200, ©RHODIGEL Easy et ©RHODIGEL Standard de gomme xanthane ou de l'HPMC.
La figure 3 représente le profil de libération du chlorhydrate d'acébutolol avec 20 % HPMC, 20 % ©RHODIGEL Easy et 20 % ©RHODIGEL Control (D50=380 μm).
Les caractéristiques des gommes xanthanes utilisées sont les suivantes :
Figure imgf000010_0001
Les diamètres D 0 et D90 tels que 10 % et 90 % des particules ont un diamètre inférieur à ces diamètres. L'HMPC utilisé était celui commercialisé sous la dénomination ©METHOCEL K 15M (Dow Chemicals, USA), ayant un D50 de 70 μm.
Les polymères purifiés ont été utilisés avec les différentes substances actives pour obtenir des formes compactées à l'aide d'une presse hydraulique.
Les profils de libération ont été obtenus avec différentes concentrations (20 %, 10 % et 5 %) de polymère matriciel et la substance active testée. Les formulations ont été mises sous forme de comprimés et testées dans un appareil ©DISSOLUTEST (Prolabo) à 50 rpm avec un changement de pH (2 heures à pH 1 ,2, puis pH=6,8 selon USP 21 ).
Exemple 1 : Composition comprenant de l'acide acétylsalicylique et de la gomme xanthane
Les concentrations de gomme xanthane sont de 5, 10 et 20 % en poids de la composition, le reste étant composé de l'acide acétylsalicylique. Le profil de libération obtenu est celui représenté à la figure 1. Avec une concentration de gomme xanthane à 5 % ayant un μm, on observe une libération immédiate du principe actif. Une libération retardée n'est obtenue que pour des concentrations supérieures à 10 %. Ainsi, pour une concentration de 20 % de gomme xanthane, 50 % du principe actif sont libérés après huit heures. Avec les granulométries plus petites, une libération prolongée est observée quelle que soit la concentration en gomme xanthane, la- durée de libération étant d'autant plus longue que la granulométrie est petite.
Le grade ©RHODIGEL Easy (granulés) se comporte de la même façon que le grade ©RHODIGEL200 (poudre), la granulométrie des particules de poudre de départ étant identique. Exemple 2 : Composition comprenant du paracétamol (APAP) et de la gomme xanthane
On utilise du paracétamol ayant subi une prégranulation.
Le grade ©RHODIGEL Standard à 10 % provoque une désintégration du comprimé qui accélère la dissolution par rapport à celle obtenue avec du paracétamol pur compacté (fig. 2A et 2B).
Avec des concentrations de 20 % de ©RHODIGEL Standard, la durée de libération du paracétamol est allongée.
Avec le grade ©RHODIGEL200, on obtient un profil de libération prolongée.
Exemple 3 : Composition comportant du chlorhydrate d'acébutolol et de la gomme xanthane.
Le grade ©RHODIGELControl ne permet pas d'obtenir un profil de libération prolongée, y compris à une concentration de 20 %. Avec ©RHODIGEL Easy, le profil de libération est sensiblement celui obtenu avec la même concentration d'HPMC ayant une granulométrie médiane de 70 μm.

Claims

REVENDICATIONS
1. Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique solide comprenant une substance active et une matrice comprenant de la gomme xanthane, sous forme de particules agglomérées ou non, caractérisé en ce que l'on ajuste la granulométrie des particules de gomme xanthane de manière à conférer à la composition pharmaceutique un profil de libération déterminé de la substance active dans le temps.
2. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que la matrice comprend au moins 80 %, de préférence au moins 90 % de gomme xanthane.
3. Procédé selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé en ce que, pour augmenter, respectivement diminuer la durée de libération du principe actif, on diminue, respectivement augmente la granulométrie de la gomme xanthane.
4. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'on ajuste en outre la concentration de gomme xanthane.
5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que pour augmenter, respectivement diminuer la durée de libération du principe actif, on augmente, respectivement diminue la concentration de gomme xanthane.
6. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que, pour préparer une composition à libération immédiate d'un principe actif à 5 % de gomme xanthane ou moins, on utilise des particules de gomme xanthane agglomérées ou non ayant un D5o supérieur ou égal à 130 μm.
7. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que, pour préparer une composition à libération prolongée d'un principe actif comprenant 5 % de gomme xanthane ou plus, on utilise des particules de gomme xanthane agglomérées ou non ayant un D50 inférieur e 130 μm.
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