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WO2000073297A1 - Substituierte indolinone als tyrosinkinase inhibitoren - Google Patents

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WO2000073297A1
WO2000073297A1 PCT/EP2000/004685 EP0004685W WO0073297A1 WO 2000073297 A1 WO2000073297 A1 WO 2000073297A1 EP 0004685 W EP0004685 W EP 0004685W WO 0073297 A1 WO0073297 A1 WO 0073297A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
alkyl
substituted
phenyl
amino
Prior art date
Application number
PCT/EP2000/004685
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Armin Heckel
Rainer Walter
Gerald Roth
Jacobus C. A. Van Meel
Norbert Redemann
Ulrike Tontsch-Grunt
Walter Spevak
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma Kg
Priority to AU52157/00A priority Critical patent/AU5215700A/en
Publication of WO2000073297A1 publication Critical patent/WO2000073297A1/de

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2

Definitions

  • the present invention relates to new substituted indolines of the general formula
  • R x represents a hydrogen atom or a prodrug residue
  • R x represents a hydrogen atom or a prodrug residue
  • CDK's Cyclin Dependent Kinases
  • the present invention thus relates to the above compounds of the general formula I, where the compounds in which R ⁇ represents a hydrogen atom or a prodrug residue have valuable pharmacological properties, the medicaments containing the pharmacologically active compounds, their use and process for their preparation.
  • X is an oxygen or sulfur atom
  • R x is a hydrogen atom, a C - ⁇ - alkoxycarbonyl or C 2 . 4 -alkanoyl group,
  • R 2 is one on the amide nitrogen atom by a Substituted aminocarbonyl or C- L .g-alkylaminocarbonyl group, in which one or both of the alkyl parts present in each case by a carboxy group or from position 2 by a hydroxy, C- 3 alkoxy, amino, C- ⁇ -Alkylamino- or di- (C ⁇ alkyl) - amino group can be substituted, but in a C 1 _ 3 alkylaminocarbonyl or di- (C 1 - 3 alkyl) aminocarbonyl group at least one alkyl part by a carboxy group or ab Position 2 must be substituted by an amino, C 1 _ 3 alkylamino or di (C 1. 3 alkyl) amino group,
  • 3- alkyl-carbonyl-substituted imino group can be replaced,
  • R 3 is a hydrogen atom, a C 1 . 6 alkyl group or a j is optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a Ci alkyl, hydroxy, C 1 _ 3 alkoxy, C 1 _ 3 -Alkylsulfenyl-, C 1 _ 3 alkylsulfinyl -, C - ⁇ - Alkylsulfonyl-, Phenylsulfenyl-, Phenylsulfinyl-, Phenylsulfonyl-, Amino-, C - ⁇ - Alkylamino-, Di- (C 1 _ 3 -Alkyl) -amino-, C 2 . 5 -alkanoylamino or N- (C - ⁇ - alkylamino) -C 2 _ 5 -alkanoylamino group substituted phenyl group,
  • thiophenyl group optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom or by a C 1-4 alkyl group,
  • a phenyl or naphthyl group the by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom,
  • a C 2 _ 3 alkoxy group which can be substituted in the 2- or 3-position by a C - ⁇ - alkylamino, di- (C - ⁇ - alkyl) -amino or 5- to 7-membered cycloalkyleneimino group, where in each case an alkyl part in the above-mentioned alkylamino and dialkylamino groups can be substituted by a phenyl group
  • a C 2 _ 4 -alkylamino group which is terminally substituted in the 2-, 3- or 4-position by a di- (C 1 _ 3 -alkyl) -amino group and in which the hydrogen amine atom is additionally substituted by a C 2 . 5 -alkanoyl or C - ⁇ - alkylsulfonyl group can be replaced,
  • C 1 _ 4 -alkyl substituent each additionally by a cyano, carboxy, C 1 _ 3 -alkoxycarbonyl, pyridyl, imidazolyl, benzo [1, 3] dioxole or phenyl group, the phenyl group being substituted by fluorine , Chlorine or bromine atoms, may be mono-, di- or tri-substituted by methyl, methoxy, trifluoromethyl, cyano or nitro group and the substituents may be the same or different, or in 2-, 3- or 4- Position can be substituted by a hydroxy group,
  • a C - ⁇ - alkyl group which by a hydroxy, carboxy, thiomorpholino, 1-oxothiomorpholino, 1,1-dioxothiomorpholino, piperazino, N- (C - ⁇ - alkyl) -piperazino - or N-phenyl-piperazino group, by a 5- to 7-membered cycloalkenyleneimino group or by a 4- to 7-membered cycloalkyleneimino group, the above-mentioned 5- to 7-membered cycloalkyleneimino groups being substituted by one or two C - ⁇ - alkyl groups, through a C 5 _ 7 cycloalkyl or phenyl group, through a C 1 _ 3 alkyl, C 5 _ 7 cycloalkyl, phenyl, carboxy or C - ⁇ - alkoxy-car- bonyl group and can be
  • phenyl groups mentioned above may be substituted, in addition the monosubstituted phenyl groups mentioned above may be substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a methyl, methoxy or nitro group,
  • a 5-membered heteroaromatic group which contains an imino group, an oxygen or sulfur atom or an imino group, an oxygen or sulfur atom and one or two nitrogen atoms, or
  • a 6-membered heteroaromatic group which contains one, two or three nitrogen atoms, it being possible for the abovementioned 5- and 6-membered heteroaromatic groups to be additionally substituted by a chlorine or bromine atom or by a methyl group or to which the above-mentioned 5- and 6-membered heteroaromatic groups can be fused to a phenyl ring via 2 adjacent carbon atoms, and
  • R 5 is a Wassersto fatom or a C 1-3 alkyl group, wherein R 2 is preferably in position 5 or 6 represents
  • R 4 with the exception of a thiophenyl group optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom or by a C 1 _ 3 alkyl group, one on the amide nitrogen atom by a C 5 _ 7 cycloalkyl, phenyl-C - ⁇ - alkyl-, C 5 _ 7- cycloalkyl-C 1 _ 3 -alkyl and naphthyl-C 1 _ 3 -alkyl group substituted aminocarbonyl and C 7 -alkylaminocarbonyl groups and the radicals containing a phenyl group substituted by three methoxy groups has the meanings mentioned for R 4 and
  • R 5 with the exception of one by a C 2 - 4 -alkylamino group which is terminally substituted in the 2-, 3- or 4-position by a di- (C - ⁇ - alkyl) - amino group and in which the amine hydrogen atom is additionally substituted by a C 2 _ 5 alkanoyl or C - ⁇ - alkylsulfonyl group can be replaced, and that by a di (C 2 _ 4 alkylamino) -C - ⁇ - alkyl group in which the C 2 . 4 -alkyl parts each in the 2-, 3- or 4-position are substituted by a hydroxyl group, substituted phenyl and naphthyl groups have the meanings mentioned for R 5 at the outset,
  • carboxy, amino or imino groups present in a compound of the above general formula I can be substituted by residues which can be split off in vivo.
  • in-cleavable residues such as an acyl group such as the benzoyl, pyridinoyl, pentanoyl or hexanoyl group, an allyloxycarbonyl group, a c ⁇ -i 6 ⁇ alkoxycarbonyl group such as the pentoxycarbonyl, hexyloxy - Carbonyl, octyloxycarbonyl, nonyloxycarbonyl, decyloxycarbonyl, undecyloxycarbonyl, dodecyloxycarbonyl or hexadecyloxycarbonyl group, a phenyl-C 1 _-- alkoxycarbonyl group such as benzyloxycarbonyl, phenylethoxycarbonyl or phenylpropoxycarbonyl group, a -Alkylsulfonyl-C 2 _ 4 -
  • R c a kyl group
  • R e is a hydrogen atom, a C 1 _ 3 alkyl, C 5 _ 7 cycloalkyl or phenyl group and
  • R d represents a hydrogen atom or a C 1 _ 3 alkyl group or the R c CO-0- (R d CR e ) -O radical,
  • ester residues can also be used as a group which can be converted into a carboxy group in vivo.
  • Preferred compounds of general formula I are those in which
  • X is an oxygen atom
  • R x is a hydrogen atom
  • R 2 in position 5 or 6 is one on the amide nitrogen atom by a C 1 . 6 -alkyl group substituted aminocarbonyl or C- L .g-alkyl aminocarbonyl group in which one of the alkyl parts present by a carboxy group or from position 2 by an amino, C - ⁇ - alkylamino or di- (C ⁇ alkyl) -amino group can be substituted, but in a C - ⁇ - alkylaminocarbonyl or di (C ⁇ alkyl) aminocarbonyl group at least one alkyl part by a carboxy or C - ⁇ - alkoxycarbonyl group or from position 2 by an amino, C 1st 3 -Alkylamino- or di- (C - ⁇ - Alkyl) - amino group must be substituted,
  • R 3 is a C 1-4 alkyl group or a phenyl group which is optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 1 _ 3 -alkyl, hydroxy or C 1 _ 3 -alkoxy group,
  • thiophenyl group optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom or by a C 1-4 alkyl group,
  • a methoxy group optionally substituted by 1 to 3 fluorine atoms by a C 2 _ 3 alkoxy group which is substituted in the 2- or 3-position by a methylamino, dimethylamino or 5- to 7-membered cycloalkyleneimino group, in each case additionally a methyl group in the above-mentioned amino groups by a phenyl group can be substituted
  • a carbonyl group which is substituted by a hydroxy, C 1 _ 3 alkoxy, amino, C ⁇ alkylamino or N- (C- . - 5 alkyl) - C ⁇ alkylamino group, each having an alkyl part of the groups mentioned above additionally by a carboxy, C 1 . 3 alkoxycarbonyl or phenyl group or in the 2 or 3 position by a di- (c._ 3 alkyl) -amino, piperazino, N- (C- ⁇ - j alkyl) or 5- -piperazino- can be substituted to 7-membered cycloalkyleneimino group,
  • a C - ⁇ - alkyl group which is substituted by an amino, C - ⁇ - alkylamino, C 5.7 -cycloalkylamino or phenyl-C 1 _ 3 -alkylamino group, each of which is additionally on the amine nitrogen atom by a C ⁇ -Alkyl distr, in which the hydrogen atoms are partially or completely replaced by fluorine atoms, can be substituted by a cyclohexyl, C 2 _ 4 alkenyl or C - ⁇ - alkyl group, wherein the aforementioned C 1 _ 4 alkyl substituent each additionally by a cyano, carboxy, C 1 _ 3 alkoxycarbonyl, pyridyl, imidazolyl, benzo [1, 3] dioxole or phenyl group, the phenyl group being substituted by a fluorine -, Chlorine or bromine atom, may be monosubstitute
  • a C 1 _ 3 alkyl group which is replaced by a hydroxy, carboxy, thiomorpholino, 1-oxothiomorpholino, 1,1-dioxothiomorpholino, piperazino, N- (C 1 _ 3 -alkyl) -piperazino or N-phenyl-piperazino group, by a 5- to 7-membered cycloalkenyleneimino group or by a 4- to 7-membered cycloalkyleneimino group, the above-mentioned 5- to 7-membered cycloalkyleneimino groups being substituted by one or two C 1 _ 3 alkyl groups, by a cyclohexyl or phenyl group, by a C 1 _ 3 alkyl, cyclohexyl, phenyl, carboxy or C 1 _ 4 alkoxy-carbonyl group and substituted by a hydroxy group and in the cycloalkyleneimin
  • a C 1 _ 3 -alkyl group which is substituted by a 5- to 7-membered cycloalkyleneimino group
  • the abovementioned 5- to 7-membered cycloalkyleneimino groups having 2 adjacent carbon atoms, optionally by fluorine, chlorine or bromine atoms, by Methyl or methoxy groups mono- or disubstituted phenyl group, where the substituents can be the same or different, or a pyrazino or thiazole group optionally substituted by an amino group is fused on, or by a di- (C 2 _ 4 -alkylamino) -C - ⁇ - alkyl group, in which the C 2.4 -alkyl parts are each substituted in the 2-, 3- or 4-position by a hydroxy group,
  • phenyl groups mentioned above may be substituted, in addition the monosubstituted phenyl groups mentioned above may be substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a methyl, methoxy or nitro group,
  • a pyridyl group optionally substituted by a chlorine or bromine atom or by a methyl group
  • R 5 represents a hydrogen atom a C - ⁇ - alkyl group
  • a C 2 _ 4 -alkylamino group which is terminally substituted in the 2-, 3- or 4-position by a di- (C 1 _ 3 -alkyl) -amino group and in which the hydrogen amine atom is additionally substituted by a C 2 . 5 -alkanoyl or C 1 _ 5 -alkylsulfonyl group can be replaced,
  • C 1 _ 3 alkyl group which by a C 1 _ 5 alkylamino, di (C - ⁇ - alkyl) amino, thiomorpholino, 1-oxo-thiomorpholino-, 1, 1-dioxo -thiomorpholino-, piperazino-, N- (C - ⁇ - alkyl) - piperazino-, N-phenyl -piperazino-, C 5 _ 7 -cycloalkenyleneimino or C 4 _ 7 -cycloalkyleneimino group, where the above-mentioned C 5 _ 7 cycloalkyleneimino groups through one or two C 1 _ 3 alkyl groups, through a C 5 .
  • X is an oxygen atom
  • R x is a hydrogen atom
  • R 2 in position 5 or 6 is an aminocarbonyl or C - ⁇ - alkyl substituted on the amide nitrogen atom by a C - ⁇ - alkyl group aminocarbonyl group in which one of the alkyl parts present can be substituted by a carboxy or methoxycarbonyl group or from position 2 by a di (C 1, 3 alkyl) amino group, but in a C 1 _ 3 alkyl aminocarbonyl or di (C x _ 3 alkyl) aminocarbonyl group at least one alkyl part must be substituted by a carboxy or methoxycarbonyl group or from position 2 by a di (C 1 _ 3 alkyl) amino group,
  • a 6-membered cycloalkyleneiminocarbonyl group optionally substituted by a C 1 _ 3 -alkyl group, in which a methylene group in the 4-position can be replaced by an oxygen atom,
  • R 3 is a C 1-4 alkyl group or a phenyl group which is optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 1 _ 3 alkyl or C 1 _ 3 alkoxy group,
  • a phenyl group that by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom
  • a methyl or ethyl group each by a phenyl group which is substituted by a 5 to 7-membered cycloalkyleneimino group, a phenyl ring being additionally fused to the above-mentioned cycloalkyleneimino groups via 2 adjacent carbon atoms,
  • a methyl or ethyl group which are substituted by an amino, methylamino or ethylamino group, each of which is additionally substituted on the amine nitrogen atom by a benzyl or phenylethyl group
  • the phenyl part of the above-mentioned groups in each case by a fluorine, chlorine or Bromine may be monosubstituted by a methyl, methoxy, cyano, trifluoromethyl or nitro group or may be di- or trisubstituted by fluorine, chlorine or bromine atoms, by methyl or methoxy groups and the substituents may be the same or different,
  • a C 2 . 4 alkylamino group which is terminally substituted in the 2-, 3- or 4-position by a di- (C 1. 3 -alkyl) -amino group and in which the hydrogen amine atom is additionally substituted by a C 2 _ s -alkanoyl or C 1 -C 4 -Alkylsulfonyl distr can be replaced, may be substituted, in addition the monosubstituted phenyl groups mentioned above may be substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a methyl, methoxy or nitro group, and
  • R 5 represents a hydrogen atom or a C - ⁇ - alkyl group
  • X is an oxygen atom
  • R ⁇ is a hydrogen atom
  • R 2 in position 5 or 6 is an aminocarbonyl or C - ⁇ - alkyl aminocarbonyl group substituted on the amide nitrogen atom in which one of the alkyl parts present is substituted by a carboxy or methoxycarbonyl group or from position 2 by a di ( C x _ 3 alkyl) amino group may be substituted, but in a C 1 _ 3 alkylaminocarbonyl or di (C - ⁇ - alkyl) aminocarbonyl group at least one alkyl part by a carboxy or methoxycarbonyl group or from position 2 by a di (C 1-4 alkyl) amino group must be substituted,
  • R 3 is a C - ⁇ - alkyl group or a phenyl group which is optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 1 _ 3 -alkyl or C 1 - 3 -alkoxy group,
  • X is an oxygen atom
  • R x is a hydrogen atom
  • R 2 in position 5 or 6 is an aminocarbonyl or C 1 _ 4 alkyl aminocarbonyl group substituted on the amide nitrogen atom by a C 1 _ 4 alkyl group, in which one of the alkyl parts present is replaced by a methoxycarbonyl group or from position 2 by a di (C 1 _ 3 alkyl) amino group can be substituted, but in a C 1.3 alkylaminocarbonyl or di (C - ⁇ - alkyl) aminocarbonyl group at least one alkyl part by a methoxycarbonyl group or from position 2 by a di (C 1 _ 3- alkyl) -amino group must be substituted,
  • 2- alkyl group substituted aminocarbonyl or C 1 , 4 -alkylaminocarbonyl group, in each of which the phenyl part is substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a methyl, methoxy, C 1 _ 3 alkoxycarbonyl, cyano or nitro group can be or
  • R 3 is a phenyl group
  • R 4 is a phenyl group through
  • a methyl or ethyl group each represented by a C - ⁇ - alkylamino, di (C -__ 3 alkyl) amino, diethanolamino, N- (phenyl- C 1 _ 3 alkyl) -C 1 _ 3 alkylamino or piperidino group may be substituted, or by a C 2 . 4 alkylamino group, the amino group terminal in the 2-, 3- or 4-position by a di- (C ⁇ j alkyl) and additionally the amine hydrogen atom by a C. 2 5 -alkanoyl or C 1 _ 3 -alkylsulfonyl group is replaced, is substituted,
  • R 5 represents a hydrogen atom
  • the new compounds are obtained, for example, by the following processes which are known in principle from the literature:
  • R 6 is a hydrogen atom or a protective group for the nitrogen atom of the lactam group, where R 6 can also represent a bond to a solid phase which may be formed via a spacer, and
  • Z x represents a halogen atom, a hydroxyl, alkoxy or aralkoxy group, for example a 'chlorine or bromine atom, a methoxy, ethoxy or benzyloxy group, with an amine of the general formula
  • R 4 and R 5 are defined as mentioned at the beginning, and if necessary subsequent cleavage of a protective group used for the nitrogen atom of the lactam group or from a solid phase.
  • a protective group for the nitrogen atom of the lactam group is, for example, an acetyl, benzoyl, ethoxycarbonyl, tert. - Butyloxycarbonyl or benzyloxycarbonyl group and
  • a resin such as a 4- (2 ', 4' -Dirnethoxyphenylamino-methyl) -phenoxy resin, where the binding is advantageously carried out via the amino group, or a p-benzyloxybenzyl alcohol resin, the binding advantageously via an intermediate member such as a 2, 5-Dimethoxy-4-hydroxy-benzyl derivative is considered.
  • the reaction is advantageously carried out in a solvent such as dimethylformamide, toluene, acetonitrile, tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide, methylene chloride or mixtures thereof, optionally in the presence of an inert base such as triethylamine, N-ethyl-diisopropylamine or sodium hydrogen carbonate at temperatures between 20 and 175 ° C, one protective group used can be split off simultaneously as a result of transamidation.
  • a solvent such as dimethylformamide, toluene, acetonitrile, tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide, methylene chloride or mixtures thereof
  • an inert base such as triethylamine, N-ethyl-diisopropylamine or sodium hydrogen carbonate at temperatures between 20 and 175 ° C
  • one protective group used can be split off simultaneously as a result of transamidation.
  • Z x in a compound of the general formula II denotes a halogen atom
  • the reaction is preferably carried out in the presence of an inert base at temperatures between 20 and 120 ° C.
  • Z ] _ in a compound of the general formula II denotes a hydroxyl, alkoxy or aralkoxy group
  • the reaction is preferably carried out at temperatures between 20 and 200 ° C.
  • the subsequent splitting off of a protective group that may be required is advantageously carried out either hydrolytically in an aqueous or alcoholic solvent, e.g. in methanol / water, ethanol / water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water, dioxane / water, dimethylformamide / - water, methanol or ethanol in the presence of an alkali base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at Temperatures between 10 and 50 ° C,
  • Umamidierung with an organic base such as ammonia, methylamine, butylamine, dimethylamine or piperidine in a solvent such as methanol, ethanol, dimethylformamide and mixtures thereof or in an excess of the amine used at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 and 50 ° C performed.
  • organic base such as ammonia, methylamine, butylamine, dimethylamine or piperidine
  • solvent such as methanol, ethanol, dimethylformamide and mixtures thereof or in an excess of the amine used at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 and 50 ° C performed.
  • a solid phase used is preferably cleaved off using trifluoroacetic acid and water at temperatures between 0 and 35 ° C., preferably at room temperature.
  • R- L and R 3 to R 5 are defined as mentioned at the outset, or their reactive derivatives with an amine of the general formula
  • R 7 is a hydrogen atom or and R 8 is a C - ⁇ - alkyl group, at least one of the C - ⁇ - alkyl groups contained in the radicals R 7 and R B being represented by a carboxy group or from position 2 by a hydroxy-, C 1 _ 3 -alkoxy-, amino- , C - ⁇ - Alkyl- amino- or di- (C ⁇ alkyl) amino group can be substituted with the proviso that at least one C ⁇ alkyl group present in the above-mentioned groups by a carboxy group or from position 2 by an amino , C. 3 -Alkylamino- or di- (C. ⁇ - alkyl) amino group is substituted, or
  • R 7 is a C 3 .g-alkyl, C 5 . 7- cycloalkyl, phenyl, phenyl-C ⁇ alkyl, C s _ 7 -cycloalkyl-C 1 _ 3 alkyl or naphthyl-C 1 _ 3 alkyl group, in each of which the phenyl part by fluorine, chlorine - or bromine atoms, mono- or di- substituted by C - ⁇ - alkyl or C - ⁇ - alkoxy groups, where the substituents can be the same or different, by three methoxy groups or by one trifluoromethyl, carboxy, C 1 _ 3 -alkoxycarbonyl-, cyano-, aminocarbonyl-, C - ⁇ - alkylaminocarbonyl-, di- (C - ⁇ - alkyl) -aminocarbonyl-, C 3 .
  • R 8 is a hydrogen atom or a the above mentioned C 1 _ 7 alkyl group additionally by a carboxy group or from position 2 by a hydroxy, C 1 _ 3 alkoxy, amino, C-. 3 -Alkylamino- or di- (C 1 _ 3 -alkyl) -amino group may be substituted, or
  • R 7 and R 8 together with the nitrogen atom in between represent a 3- to 7-membered cycloalkyleneimino carbonyl group which is optionally substituted by a C x _ 3 alkyl group, a methylene group in a 6 or 7 membered cycloalkyleneimino group in the 4-position by an oxygen or sulfur atom, can be replaced by a sulfinyl or sulfonyl group or by an imino group which is optionally substituted by a C 1-4 alkyl, formyl or C 1-4 alkyl carbonyl group.
  • the amidation is preferably carried out in a solvent such as methylene chloride, diethyl ether, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, acetonitrile, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide, optionally in the presence of an inorganic or a tertiary organic base, preferably at temperatures between 20 ° C. and the boiling point of the solvent used, carried out.
  • a solvent such as methylene chloride, diethyl ether, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, acetonitrile, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide
  • the amidation with an appropriate acid is preferably carried out in the presence of a dehydrating agent, for example in the presence of isobutyl chloroformate, tetraethyl orthocarboxylate, trimethyl orthoacetic acid, 2, 2-dimethoxypropane, tetramethoxysilane, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, phosphorus trichloride, phosphorus trichloride '-Dicyclohexylcarbodiimide, N, N' -dicyclohexyl-carbodiimide / N-hydroxysuccinimide, N, N '-dicyclohexylcarbodimide / l-hydroxy-benzotriazole, 2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3, 3-tetramethyluronium tetrafluoroborate, 2- (1H-benzotriazol-1-yl) - 1,1,3, 3-tetramethyluron
  • the subsequent hydrolysis is preferably carried out in an aqueous solvent, for example in water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide Temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 and 50 ° C.
  • an aqueous solvent for example in water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide
  • the subsequent reductive alkylation is preferably carried out in a suitable solvent such as methanol, methanol / water, methanol / water / ammonia, ethanol, ether, tetrahydrofuran, dioxane or dimethylformamide, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid in the presence of catalytically excited hydrogen, for example from Hydrogen in the presence of Raney nickel, platinum or palladium / carbon, or in the presence of a metal hydride such as sodium borohydride, lithium borohydride or lithium aluminum hydride at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 20 and 80 ° C.
  • a suitable solvent such as methanol, methanol / water, methanol / water / ammonia, ethanol, ether, tetrahydrofuran, dioxane or dimethylformamide
  • an acid such as hydrochloric acid
  • catalytically excited hydrogen for example from Hydrogen in the presence of
  • the subsequent acylation is preferably carried out in a solvent such as methylene chloride, diethyl ether, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, acetonitrile, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide, optionally in the presence of an inorganic or a tertiary organic base, preferably at temperatures between 20 ° C. and the boiling point of the solvent used , carried out.
  • a solvent such as methylene chloride, diethyl ether, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, acetonitrile, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide
  • the acylation with an appropriate acid is preferably carried out in the presence of a dehydrating agent, for example in the presence of isobutyl chloroformate, tetraethyl orthocarbonate, trimethyl orthoacetate, 2, 2-dimethoxypropane, tetra-methoxysilane, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, phosphorus trichloride, phosphorus trichloride '-Dicyclohexylcarbodiimide, N, N' -dicyclohexylcarbodiimide / N-hydroxysuccinimide, N, N '-Di- cyclohexylcarbodiimide / 1-hydroxy-benzotriazole, 2 - (lH-benzotriazol-1-yl) -1,1,3, 3-tetramethyluronium tetrafluoroborate, 2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3, 3-tetra
  • the subsequent esterification or amidation is advantageously carried out by reacting a reactive corresponding carboxylic acid derivative with a corresponding alcohol or amine as described above.
  • the subsequent reduction of a nitro group is preferably carried out hydrogenolytically, e.g. with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon or Raney nickel in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid or glacial acetic acid at temperatures between 0 and 50 ° C. , but preferably at room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
  • a catalyst such as palladium / carbon or Raney nickel
  • a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid
  • an acid such as hydrochloric acid or glacial acetic acid at temperatures between 0 and 50 ° C. , but preferably at room temperature, and at
  • any reactive groups present such as carboxy, amino, alkylamino or imino groups, can be protected during the reaction by customary protective groups, which are split off again after the reaction.
  • the trimethylsilyl, methyl, ethyl, tert-butyl, benzyl or tetrahydropyranyl group comes as a protective radical for a carboxyl group
  • a protective radical for an amino, alkylamino or imino group the acetyl, trifluoroacetyl, benzoyl, ethoxycarbonyl, tert. Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl -, Benzyl-, Methoxy- benzyl- or 2, -Dimethoxybenzyl distr and for the amino group additionally the phthalyl group into consideration.
  • a protective radical used takes place, for example, hydrolytically in an aqueous solvent, for example in water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as lithium hydroxide , Sodium hydroxide or potassium hydroxide at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 and 50 ° C.
  • an aqueous solvent for example in water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as lithium hydroxide , Sodium hydroxide or potassium hydroxide at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 and 50 ° C.
  • a benzyl, methoxybenzyl or benzyloxycarbonyl radical is split off, for example by hydrogenolysis, e.g. with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid or glacial acetic acid at temperatures between 0 and 50 ° C., but preferably at Room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
  • a catalyst such as palladium / carbon
  • a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid
  • an acid such as hydrochloric acid or glacial acetic acid at temperatures between 0 and 50 ° C., but preferably at Room
  • a methoxybenzyl group can also be split off in the presence of an oxidizing agent such as cerium (IV) ammonium nitrate in a solvent such as methylene chloride, acetonitrile or acetonitrile / water at temperatures between 0 and 50 ° C., but preferably at room temperature.
  • an oxidizing agent such as cerium (IV) ammonium nitrate
  • a solvent such as methylene chloride, acetonitrile or acetonitrile / water at temperatures between 0 and 50 ° C., but preferably at room temperature.
  • a 2,4-dimethoxybenzyl radical is preferably cleaved in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.
  • a tert-butyl or tert-butyloxycarbonyl radical is preferably cleaved off by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid, optionally using a solvent such as methylene chloride, dioxane, ethyl acetate or ether.
  • a phthalyl radical is preferably cleaved in the presence of hydrazine or a primary amine such as methyl a in, ethylamine or n-butylamine in a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane at temperatures between 20 and 50 ° C.
  • chiral compounds of the general formula I obtained can be separated into their enantiomers and / or diastereomers.
  • the compounds of general formula I obtained which occur in racemates can be converted into their optical / antipodes by methods known per se (see Allinger NL and Eliel EL in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) and compounds of the general formula I with at least 2 asymmetric carbon atoms on the basis of their physico-chemical differences according to methods known per se, for example by chromatography and / or fractional crystallization, into their diastereomers, which, if they occur in racemic form, can then be separated into the enantiomers as mentioned above.
  • the enantiomers are separated preferably by column separation on chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or by reaction with an optically active substance which forms salts or derivatives with the racemic compound, such as esters or amides, in particular acids and their activated derivatives or alcohols, and separating the mixture of diastereomeric salts or derivatives obtained in this way, for example due to different solubilities, it being possible for the free antipodes to be released from the pure diastereomeric salts or derivatives by the action of suitable agents.
  • an optically active substance which forms salts or derivatives with the racemic compound such as esters or amides, in particular acids and their activated derivatives or alcohols
  • optically active acids are, for example, the D and L forms of tartaric acid, dibenzoyl tartaric acid, di-o-tolyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid, glutamic acid, N-acetylglutamic acid, aspartic acid, N-acetyl-aspartic acid or quinic acid.
  • an optically active alcohol for example (+) - or (-) menthol and the optically active acyl radical in amides, for example the (+) - or (-) menthyloxycarbonyl radical.
  • the compounds of the formula I obtained can be converted into their salts, in particular for pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids.
  • suitable acids for this purpose are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid, maleic acid or methanesulfonic acid.
  • the new compounds of the formula I obtained in this way if they contain a carboxy group, can, if desired, subsequently be converted into their salts with inorganic or organic bases, in particular for their pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts.
  • Suitable bases are, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine.
  • the new compounds of the general formula I in which R x represents a hydrogen atom or a prodrug residue, have valuable pharmacological properties, in particular an inhibitory effect on various kinases, especially on receptor tyrosine kinases such as VEGFR2, PDGFR, FGFR1 , EGFR, HER2, IGFIR and HGFR, and on complexes of CDK's (Cyclin Dependent Kinases) such as CDKl, CDK2, CDK3, CDK4, CDK6, CDK7, CDK8 and CDK9 with their specific cyclins (A, Bl, B2, C, Dl, D2, D3, E, F, Gl, G2, H, I and K) and on viral cyclin the proliferation of cultured human cells, in particular that of endothelial cells, for example in angiogenesis, but also on the proliferation of other cells, in particular tumor cells.
  • CDK's Cyclin Dependent Kinases
  • High Five TM insect cells (BTI-TN-5B1-4), which were infected with a high titer of recombinant baculovirus, were used for the production of active human cyclin / CDK holoenzymes.
  • a baculovirus vector that contained two promoters (polyhedrin enhancer promoter, P10 enhancer promoter), GST-tagged cyclins (eg Cyclin Dl or Cyclin D3) with the corresponding Hisg-tagged CDK subunit (eg for CDK4 or CDK6) expressed in the same cell.
  • the active holoenzyme was isolated by affinity chromatography on glutathione-Sepharose.
  • Recombinant GST-tagged pRB (aa 379-928) was produced in E. coli and purified by affinity chromatography on glutathione-Sepharose.
  • the substrates used for the kinase assays depended on the specific kinases.
  • Histone Hl Sigma was used as a substrate for Cyclin E / CDK2, Cyclin A / CDK2, Cyclin B / CDK1 and for v-Cyclin / CDK6.
  • GST-tagged pRB (aa 379-928) was used as a substrate for Cyclin D1 / CDK4, Cyclin D3 / CDK4, Cyclin D1 / CDK6 and for Cyclin D3 / CDK6.
  • Lysates of the insect cells infected with recombinant baculovirus or also recombinant kinases were mixed with radioactive labeled ATP in the presence of a suitable substrate Concentrations of the inhibitor in a 1% DMSO solution (dimethyl sulfoxide) incubated at 30 ° C for 45 minutes.
  • the substrate proteins with associated radioactivity were precipitated with 5% TCA (trichloroacetic acid) in hydrophobic PVDF multi-well microtiter plates (Millipore) or with 0.5% phosphoric acid solution on Whatman P81 filters. After adding scintillation fluid, the radioactivity was measured in a Wallace 1450 Microbeta liquid scintillation counter. Double measurements were carried out per concentration of the substance; IC5 Q values for enzyme inhibition were calculated.
  • SK-UT-1B obtained from the American Type Culture Collection (ATCC)
  • ATCC American Type Culture Collection
  • SK-UT-1B obtained from the American Type Culture Collection
  • the SK-UT-IB cells were then introduced into Cytostar® multi-well plates (Amersham) with a density of 4000 cells per well and incubated overnight in an incubator.
  • Different concentrations of the compounds dissolved in DMSO; final concentration: ⁇ 1%
  • 14 C-thymidine was added to each well and incubation was continued for 24 hours.
  • the amount of the compounds dissolved in DMSO; final concentration: ⁇ 1%
  • SK-UT-1B or non-small cell lung tumor NCI-H460 (obtained from ATCC)
  • a kinase inhibitor was administered orally (by gavage) for a period of 2 to 4 weeks.
  • the tumor size was measured three times a week with a digital caliper.
  • the effect of a kinase inhibitor on tumor growth was determined as a percent inhibition compared to a control group treated with placebo.
  • the new compounds of general formula I, their isomers and their physiologically tolerable salts are suitable for the treatment of diseases which are characterized by excessive or abnormal cell proliferation.
  • diseases include (without claim to completeness): viral infections (eg HIV and Kaposi's sarcoma); Inflammation and autoimmune diseases (eg colitis, arthritis, Alzheimer's disease, glomerulonephritis and wound healing); bacterial, fungal and / or parasitic infections; Leukemia, lymphoma and solid tumors; Skin diseases (eg psoriasis); Bone diseases; cardiovascular diseases (e.g. restenosis and hypertrophy). They are also useful as protection of proliferating cells (eg hair, intestinal, blood and progenitor cells) against DNA damage by radiation, UV treatment and / or cytostatic treatment.
  • proliferating cells eg hair, intestinal, blood and progenitor cells
  • the new compounds can also be used for the short-term or long-term treatment of the abovementioned diseases, if appropriate in combination with other "state-of-art” compounds such as other cytostatics.
  • the dosage required to achieve a corresponding effect is expediently 0.1 to 30 mg / kg, preferably 0.3 to 10 mg / kg for intravenous administration, and 0.1 to 100 mg / kg, preferably 0.3 to for oral administration 30 mg / kg, 1 to 4 times a day.
  • the compounds of the formula I prepared according to the invention cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, Tartaric acid, water, water / ethanol, water / glycerin, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, cetylstearyl alcohol, carboxymethyl cellulose or fatty substances such as hard fat or their suitable mixtures, in conventional pharmaceutical preparations such as tablets, dragees, capsules, Incorporate powders, suspensions, suppositories or as solutions for injections or infusions.
  • Active ingredient and mannitol are dissolved in water. After filling, freeze-drying. The ready-to-use solution is dissolved with water for injections. Be i ⁇ pi el 6.
  • Active ingredient and mannitol are dissolved in water. After filling, freeze-drying.
  • the ready-to-use solution is dissolved with water for injections.
  • (1) is triturated with (3). This trituration is added to the mixture of (2) and (4) with intensive mixing. This powder mixture is filled into size 3 hard gelatin capsules on a capsule filling machine.
  • (1) is triturated with (3). This trituration is added to the mixture of (2) and (4) with intensive mixing.
  • This powder mixture is filled on a capsule filling machine into hard gelatin capsules Gr6Be 0.
  • 1 suppository contains:
  • Polyethylene glycol (M.G. 1500) 600.0 mg Polyethylene glycol (M.G. 6000) 460.0 mg Polyethylene sorbitan monostearate 840.0 mg
  • the polyethylene glycol is melted together with polyethylene sorbitan monostearate.
  • the milled active substance is homogeneously dispersed in the melt at 40 ° C. It gets to 38 ° C cooled and poured into weakly pre-cooled suppository molds.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Indolinone der allgemeinen Formel (I), in der R1 bis R5 und X wie im Anspruch 1 definiert sind, deren Isomere und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine inhibierende Wirkung auf verschiedene Kinasen und Cyclin/CDK-Komplexe sowie auf die Proliferation verschiedener Tumorzellen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Description

SUBSTITUIERTE INDOLINONE ALS TYROSINKINASE INHIBITOREN
Die vorliegende Erfindung betrif ft neue substituierte Indoli - none der allgemeinen Formel
Figure imgf000002_0001
deren Isomere, deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen.
Die obigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Rx ein Wasserstoffatom oder einen Prodrugrest darstellt, weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine inhibierende Wirkung auf verschiedene Kinasen, vor allem auf Rezeptor-Tyrosinkinasen wie VEGFR2 , PDGFR, FGFR1, EGFR, HER2 , IGFIR und HGFR, sowie auf Komplexe von CDK's (Cyclin Dependent Kinases) wie CDKl, CDK2 , CDK3 , CDK , CDK6 , CDK7 , CDK8 und CDK9 mit ihren spezifischen Cyclinen (A, Bl, B2 , C, Dl, D2 , D3 , E, F, Gl, G2, H, I und K) und auf virales Cyclin (siehe L. Meng- tao in J. Virology 21(3) , 1984-1991 (1997)), auf die Proliferation kultivierter humaner Zellen, insbesondere die von Endothelzellen, z.B. bei der Angiogenese, aber auch auf die Proliferation anderer Zellen, insbesondere von Tumorzellen, und die übrigen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in der Rx kein Wasserstoffatom und keinen Prodrugrest dar- stellt, stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der vorstehend erwähnten Verbindungen dar .
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit die obigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wobei die Verbindungen, in denen Rλ ein Wasserstoffatom oder einen Prodrugrest darstellt, wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, die die pharmakologisch wirksamen Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeuten
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
Rx ein Wasserstoffatom, eine C-^-Alkoxycarbonyl- oder C2.4-Al- kanoylgruppe ,
R2 eine am Amidstickstoffatom durch eine
Figure imgf000003_0001
substituierte Aminocarbonyl- oder C-L.g-Alkylaminocarbonylgruppe, in denen einer oder beide der vorhandenen Alkylteile jeweils durch eine Carboxygruppe oder ab Position 2 durch eine Hydro- xy- , C-_-3-Alkoxy- , Amino-, C-^-Alkylamino- oder Di- (C^-Alkyl) - aminogruppe substituiert sein kann, wobei jedoch in einer C1_3-Alkylaminocarbonyl- oder Di- (C1-3-Alkyl) -aminocarbonylgruppe mindestens ein Alkylteil durch eine Carboxygruppe oder ab Position 2 durch eine Amino-, C1_3-Alkylamino- oder Di- (C1.3-Al- kyl) -aminogruppe substituiert sein muß,
eine am Amidstickstoffatom durch eine C3.6-Alkyl-, C5_7-Cycloal- kyl-, Phenyl-, Phenyl-C1.3-alkyl- , C5--,-Cycloalkyl-C1_3-alkyl- oder Naphthyl-C1.3-alkylgruppe substituierte Aminocarbonyl- oder C-^-Alkylaminocarbonylgruppe, in denen jeweils der Phenylteil durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch C-^-Alkyl- oder C-^-Alkoxygruppen mono- oder disubstituiert , wobei die Substi- tuenten gleich oder verschieden sein können, durch drei Meth- oxygruppen oder durch eine Trifluormethyl- , Carboxy- , C^-Alk- oxycarbonyl- , Cyano-, Aminocarbonyl-, C-_3-Alkylaminocarbonyl- , Di- (C-^-Alkyl) -aminocarbonyl-, C3.7-Cycloalkylaminocarbonyl- , N- (Ci-j- lkyl) -C3_7-cycloalkylaminocarbonyl- , Di- (C3_7-Cycloal- kyl) -aminocarbonyl- oder Nitrogruppe substituiert sein kann, und der Alkylteil der vorstehend erwähnten C1_6-Alkylaminocarbo- nylgruppe zusätzlich durch eine Carboxygruppe oder ab Position 2 durch eine eine Hydroxy- , C1_3-Alkoxy- , Amino-, C1_3-Alkyl- amino- oder Di- (C1.3-Alkyl) -aminogruppe substituiert sein kann, oder
eine gegebenenfalls durch eine C-_-3-Alkylgruppe substituierte 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppe, wobei eine Methylengruppe in einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkylenimi- nogruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine C^-Alkyl-, Formyl- oder C-_.3-Alkyl- carbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann,
R3 ein Wasserstoffatom, eine C1.6-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Ci-j-Alkyl-, Hydroxy-, C1_3-Alkoxy- , C1_3-Alkylsulfenyl- , C1_3-Alkylsulfinyl- , C-^-Alkylsulfonyl- , Phenylsulfenyl- , Phenylsulfinyl- , Phenylsulfonyl- , Amino-, C-^-Alkylamino- , Di- (C1_3-Alkyl) -amino-, C2.5-Alkanoylamino- oder N- (C-^-Alkyl- amino) -C2_5-alkanoylaminogruppe substituierte Phenylgruppe ,
R4 eine C-^g-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine C^-Alkylgruppe substituierte C5_7-Cycloalkylgruppe, in der eine Methylengruppe in 3- oder 4 -Stellung bezogen auf das Kohlenstoffatom der R3-C(R4NR5)= Gruppe durch eine gegebenenfalls durch eine C-^-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder durch eine C-^-Alkylgruppe substituierte Thiophenylgruppe,
eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, die durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
durch eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methoxygruppe,
durch eine C2_3-Alkoxygruppe, die in 2- oder 3 -Stellung durch eine C-^-Alkylamino- , Di- (C-^-Alkyl) -amino- oder 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann, wobei jeweils zusätzlich ein Alkylteil in den vorstehend erwähnten Alkylamino- und Dialkylaminogruppen durch eine Phenylgruppe substituiert sein kann,
durch eine Trifluormethyl- , Amino-, C-^-Alkylamino- , Di- (C-^-Alkyl) -amino- , C2.5-Alkanoylamino- , N- (C-^-Alkyl) - C2.s-alkanoylamino- , C-^-Alkylsulfonylamino- , N- (C-^-Alkyl) - C^-alkylsulfonylamino- , Phenylsulfonylamino- , N- (C1_3-Alkyl) - phenylsulfonylamino- , Aminosulfonyl- , C1_3-Alkylaminosulfonyl- oder Di- (C-^-Alkyl) -aminosulfonylgruppe, wobei jeweils zusätzlich ein Alkylteil in den vorstehend erwähnten Alkylamino- und Dialkylaminogruppen durch eine Phenylgruppe substituiert sein kann,
durch eine C2_4-Alkylaminogruppe, die endständig in 2-, 3- oder 4-Stellung durch eine Di- (C1_3-Alkyl) -aminogruppe substituiert ist und in der zusätzlich das Aminwasserstoffatom durch eine C2.5-Alkanoyl- oder C-^-Alkylsulfonylgruppe ersetzt sein kann,
durch eine Carbonylgruppe , welche durch eine Hydroxy-, C1_3-Alkoxy- , Amino-,
Figure imgf000005_0001
- C-^-alkylaminogruppe substituiert ist, wobei jeweils zusätzlich ein Alkylteil in den vorstehend erwähnten Gruppen durch eine Carboxy- , C1_3-Alkoxycarbonyl- oder Phenylgruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Di- (C1_3-Alkyl) -amino- , Pipera- zino-, N- (C-^-Alkyl) -piperazino- oder 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann, durch eine C1.3-Alkylgruppe , die durch eine Amino-, C-^-Alkyl- amino-, C5.7-Cycloalkylamino- oder Phenyl-C._3-alkylaminogruppe substituiert ist, die jeweils zusätzlich am Aminstickstoff- atom durch eine C._3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome teilweise oder ganz durch Fluoratome ersetzt sind, durch eine C5.7-Cycloalkyl- , C2.4-Alkenyl- oder C1_4-Alkylgruppe substituiert sein können, wobei
der vorstehend erwähnte C1_4-Alkylsubstituent jeweils zusätzlich durch eine Cyano- , Carboxy- , C1_3-Alkoxycarbonyl- , Pyridyl-, Imidazolyl-, Benzo [1, 3] dioxol- oder Phenylgruppe, wobei die Phenylgruppe durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Methoxy- , Trifluormethyl- , Cyano- oder Ni- trogruppe mono-, di- oder trisubstituiert sein kann und die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder in 2-, 3- oder 4-Stellung durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann,
durch eine C-^-Alkylgruppe, die durch eine Hydroxy-, Carboxy-, Thiomorpholino- , 1-Oxo-thiomorpholino- , 1,1-Dioxo- thiomorpholino- , Piperazino-, N- (C-^-Alkyl) -piperazino- oder N-Phenyl-piperazinogruppe, durch eine 5- bis 7-gliedrige Cyc- loalkenyleniminogruppe oder durch eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend erwähnten 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkylenimino- gruppen durch eine oder zwei C-^-Alkylgruppen, durch eine C5_7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe, durch eine C1_3-Alkyl-, C5_7-Cycloalkyl- , Phenyl-, Carboxy- oder C-^-Alkoxy-car- bonylgruppe und durch eine Hydroxygruppe substituiert sein können und in den vorstehend erwähnten Cycloalkyleniminogrup- pen eine zu dem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
durch eine C-^-Alkylgruppe, die durch eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert ist, wobei an die vorstehend erwähnten 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogrup- pen über 2 benachbarte Kohlenstoffatome eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Meth- oxygruppen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- Brom- oder Jodatom, durch eine Methyl-, Methoxy- oder Aminogruppe subsituierte Oxazolo-, I idazolo-, Thiazolo-, Pyridino-, Pyrazino- oder Pyrimidinogruppe ankondensiert ist, oder
durch eine Di- (C2.4-Alkylamino) -C-^-alkylgruppe , in der die C2_4-Alkylteile jeweils in 2-, 3- oder 4-Stellung durch eine Hydroxygruppe substituiert sind,
substituiert sein können, wobei zusätzlich die vorstehend erwähnten monosubstituierten Phenylgruppen durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy- oder Nitrogruppe substituiert sein können,
eine 5-gliedrige heteroaromatische Gruppe, die eine Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und ein oder zwei Stickstoffatome enthält, oder
eine 6-gliedrige heteroaromatische Gruppe, die ein, zwei oder drei Stickstoffatome enthält, wobei die vorstehend erwähnten 5- und 6-gliedrigen heteroaromatischen Gruppen zusätzlich durch ein Chlor- oder Bromatom oder durch eine Methylgruppe substituiert sein können oder an die die vorstehend erwähnten 5- und 6-gliedrigen heteroaromatischen Gruppen über 2 benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, und
R5 ein Wassersto fatom oder eine C1-3-Alkylgruppe, wobei R2 bevorzugt in Position 5 oder 6 steht
sowie diejenigen vorstehenden Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X, Rlf R3 und R5 wie einganges erwähnt definiert sind,
R4 mit Ausnahme einer gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chloroder Bromatom oder durch eine C1_3-Alkylgruppe substituierten Thiophenylgruppe, einer am Amidstickstoffatom durch eine C5_7-Cycloalkyl- , Phenyl-C-^-alkyl- , C5_7-Cycloalkyl-C1_3-alkyl- und Naphthyl-C1_3-alkylgruppe substituierten Aminocarbonyl- und C7-Alkylaminocarbonylgruppen und der eine durch drei Methoxy- gruppen substituierten Phenylgruppe enthaltenden Reste die für R4 eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist und
R5 mit Ausnahme einer durch eine C2-4-AIkylaminogruppe, die endständig in 2-, 3- oder 4-Stellung durch eine Di- (C-^-Alkyl) - aminogruppe substituiert ist und in der zusätzlich das Amin- wasserstoffatom durch eine C2_5-Alkanoyl- oder C-^-Alkylsulfo- nylgruppe ersetzt sein kann, und der durch eine Di- (C2_4-Alkyl- amino) -C-^-alkylgruppe, in der die C2.4-Alkylteile jeweils in 2-, 3- oder 4 -Stellung durch eine Hydroxygruppe substituiert sind, substituierten Phenyl- und Naphthylgruppen die für R5 eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist,
Desweiteren können die in einer Verbindung der obigen allgemeinen Formel I vorhandene Carboxy- , Amino- oder Iminogruppen durch in-vivo abspaltbare Reste substituiert sein.
Hierbei kommen zusätzlich zu den bereits vorstehend erwähnten Alkoxycarbonyl- und Alkanoylgruppen in-vivo abspaltbare Reste wie eine Acylgruppe wie die Benzoyl-, Pyridinoyl-, Pentanoyl- oder Hexanoylgruppe, eine Allyloxycarbonylgruppe, eine c ι-i6~Alkoxycarbonylgruppe wie die Pentoxycarbonyl- , Hexyloxy- carbonyl-, Octyloxycarbonyl- , Nonyloxycarbonyl- , Decyloxycar- bonyl-, Undecyloxycarbonyl- , Dodecyloxycarbonyl- oder Hexa- decyloxycarbonylgruppe, eine Phenyl-C1_--alkoxycarbonylgruppe wie die Benzyloxycarbonyl- , Phenylethoxycarbonyl- oder Phe- nylpropoxycarbonylgruppe, eine C-^-Alkylsulfonyl-C2_4-alkoxy- carbonyl-, C1.3-Alkoxy-C2.4-alkoxy-C2.4-alkoxycarbonyl- oder RcCO-0- (RdCRe) -O-CO-Gruppe, in der
Rc eine
Figure imgf000009_0001
kylgruppe ,
Re ein Wasserstoffatom, eine C1_3-Alkyl-, C5_7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und
Rd ein Wasserstoffatom oder eine C1_3-Alkylgruppe oder der RcCO-0- (RdCRe) -O-Rest darstellen,
zu verstehen, wobei die vorstehend erwähnten Esterreste ebenfalls als in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe verwendet werden können.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
X ein Sauerstoffatom,
Rx ein Wasserstoffatom,
R2 in Position 5 oder 6 eine am Amidstickstoffatom durch eine C1.6-Alkylgruppe substituierte Aminocarbonyl- oder C-L.g-Alkyl- aminocarbonylgruppe, in denen einer der vorhandenen Alkylteile durch eine Carboxygruppe oder ab Position 2 durch eine Amino-, C-^-Alkylamino- oder Di- (C^-Alkyl)-aminogruppe substituiert sein kann, wobei jedoch in einer C-^-Alkylaminocarbonyl- oder Di- (C^-Alkyl) -aminocarbonylgruppe mindestens ein Alkylteil durch eine Carboxy- oder C-^-Alkoxycarbonylgruppe oder ab Position 2 durch eine Amino-, C1.3-Alkylamino- oder Di- (C-^-Alkyl) - aminogruppe substituiert sein muß,
eine am Amidstickstoffatom durch eine C3_--Alkyl- , Cs_7-Cycloal- kyl-, Phenyl-, Phenyl-C-^-alkyl- , C5_7-Cycloalkyl-C1.3-alkyl- oder Naphthylmethylgruppe substituierte Aminocarbonyl- oder C1.7-Alkylaminocarbonylgruppe, in denen jeweils der Phenylteil durch drei Methoxygruppen oder durch ein Fluor- , Chlor- oder Bromatom, durch eine C1_3-Alkyl-, C1_3-Alkoxy- , Carboxy-, C-^-Alkoxycarbonyl- , Cyano- oder Nitrogruppe sein kann, und der Alkylteil der
Figure imgf000010_0001
zusätzlich durch eine Carboxygruppe oder ab Position 2 durch eine Amino-, Cx.--Alkylamino- oder Di- (C1_3-Alkyl) -aminogruppe substituiert sein kann, oder
eine gegebenenfalls durch eine C1_3-Alkylgruppe substituierte 6-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppe, in der eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine C-^-Alkyl- gruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann,
R3 eine C^-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1_3-Alkyl-, Hydroxy- oder C1_3-Alkoxygruppe substituierte Phenylgruppe,
R4 eine C^-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, wobei in der Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppe eine Methylengruppe in 3- oder 4 -Stellung bezogen auf das Kohlenstoffatom der R3-C(R4NR5)= Gruppe durch eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch ein Fluor- , Chlor- oder Bromatom oder durch eine C-^-Alkylgruppe substituierte Thiophenylgruppe,
eine Phenylgruppe, die
durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
durch eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methoxygruppe , durch eine C2_3-Alkoxygruppe, die in 2- oder 3 -Stellung durch eine Methylamino- , Dimethylamino- oder 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert ist, wobei jeweils zusätzlich eine Methylgruppe in den vorstehend erwähnten Amino- gruppen durch eine Phenylgruppe substituiert sein kann,
durch eine Trifluormethyl- , Amino-, C2_5-Alkanoylamino- , N- (C-^-Alkyl) -C2_5-alkanoylamino- , C1_5-Alkylsulfonylamino- , N- (C1.3-Alkyl) -C-^-alkylsulfonylamino- , Phenylsulfonylamino- , N- (C1_3-Alkyl) -phenylsulfonylamino- oder Aminosulfonylgruppe, wobei jeweils zusätzlich ein Alkylteil in den vorstehend erwähnten Alkylamino- und Dialkylaminogruppen durch eine Phenylgruppe substituiert sein kann,
durch eine C2.4-Alkylaminogruppe, die endständig in 2-, 3- oder 4-Stellung durch eine Di- (C^-Alkyl) -aminogruppe substituiert ist und in der zusätzlich das Aminwasserstoffatom durch eine C2_s-Alkanoyl- oder C^-Alkylsulfonylgruppe ersetzt sein kann,
durch eine Carbonylgruppe , welche durch eine Hydroxy-, C1_3-Alkoxy- , Amino-, C^-Alkylamino- oder N- (C-.-5-Alkyl) - C^-alkylaminogruppe substituiert ist, wobei jeweils ein Alkylteil der vorstehend erwähnten Gruppen zusätzlich durch eine Carboxy-, C1.3-Alkoxycarbonyl- oder Phenylgruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Di- (C._3-Alkyl) -amino- , Piperazino-, N- (C-^-j-Alkyl) -piperazino- oder 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann,
durch eine C-^-Alkylgruppe, die durch eine Amino-, C-^-Alkyl- amino- , C5.7-Cycloalkylamino- oder Phenyl-C1_3-alkylaminogruppe substituiert ist, die jeweils zusätzlich am Aminstickstoff- atom durch eine C^-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome teilweise oder ganz durch Fluoratome ersetzt sind, durch eine Cyclohexyl-, C2_4-Alkenyl- oder C-^-Alkylgruppe substituiert sein können, wobei der vorstehend erwähnte C1_4-Alkylsubstituent jeweils zusätzlich durch eine Cyano-, Carboxy-, C1_3-Alkoxycarbonyl- , Pyridyl-, Imidazolyl-, Benzo [1 , 3] dioxol- oder Phenylgruppe, wobei die Phenylgruppe durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy-, Cyano-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppe monosubstituiert oder durch Fluor-, Chloroder Bromatome, durch Methyl- oder Methoxygruppen di- oder trisubstituiert sein kann und die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder in 2-, 3- oder 4 -Stellung durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann,
durch eine C1_3-Alkylgruppe, die durch eine Hydroxy-, Carboxy-, Thiomorpholino- , 1-Oxo-thiomorpholino- , 1,1-Dioxo- thiomorpholino- , Piperazino-, N- (C1_3-Alkyl) -piperazino- oder N-Phenyl-piperazinogruppe, durch eine 5- bis 7-gliedrige Cyc- loalkenyleniminogruppe oder durch eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend erwähnten 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkylenimino- gruppen durch eine oder zwei C1_3-Alkylgruppen, durch eine Cyclohexyl- oder Phenylgruppe, durch eine C1_3-Alkyl-, Cyclo- hexyl-, Phenyl-, Carboxy- oder C1_4-Alkoxy-carbonylgruppe und durch eine Hydroxygruppe substituiert sein können und in den vorstehend erwähnten Cycloalkyleniminogruppen eine zu dem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbo- nylgruppe ersetzt sein kann,
durch eine C1_3-Alkylgruppe, die durch eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert ist, wobei an die vorstehend erwähnten 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppen über 2 benachbarte Kohlenstoffatome eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Methoxygruppen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder eine gegebenenfalls durch eine Aminogruppe subsituierte Pyrazino- oder Thiazologruppe ankondensiert ist, oder durch eine Di- (C2_4-Alkylamino) -C-^-alkylgruppe, in der die C2.4-Alkylteile jeweils in 2-, 3- oder 4-Stellung durch eine Hydroxygruppe substituiert sind,
substituiert sein können, wobei zusätzlich die vorstehend erwähnten monosubstituierten Phenylgruppen durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy- oder Nitro- gruppe substituiert sein können,
eine gegebenenfalls durch ein Chlor- oder Bromatom oder durch eine Methylgruppe substituierte Pyridylgruppe,
eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Oxa- zolyl-, Isoxazolyl-, Imidazolyl- oder Thiazolylgruppe, an die über 2 benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, und
R5 ein Wasserstoffatom eine C-^-Alkylgruppe bedeuten,
insbesondere diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen Rx bis R3 und R5 wie vorstehend erwähnt definiert sind und
R4 eine
Figure imgf000013_0001
oder eine gegebenenfalls durch eine C-^-Alkylgruppe substituiert C5_7-Cycloalkylgruppe, in der eine Methylengruppe in 3- oder 4 -Stellung bezogen auf das Kohlenstoffatom der R3-C(R4NR5)= Gruppe durch eine gegebenenfalls durch eine C-^-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann,
eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, die
durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
durch eine C-^-Alkoxy- , Amino-, C-^-Alkylamino- , Di- (C-^-Al- kyl) -anino- , C2.5-Alkanoylamino- , N- (C1_3-Alkylamino) -C2.5-al- kanoylamino- , C^-Alkylsulfonylamino- , N- (C-^-Alkyl) -C-^-al- kylsulfonylamino- , Phenylsulfonylamino- oder N- (C1_3-Alkyl) - phenylsulfonylaminogruppe ,
durch eine C2_4-Alkylaminogruppe, die endständig in 2-, 3- oder 4-Stellung durch eine Di- (C1_3-Alkyl) -aminogruppe substituiert ist und in der zusätzlich das Aminwasserstoffatom durch eine C2.5-Alkanoyl- oder C1_5-Alkylsulfonylgruppe ersetzt sein kann,
durch eine C1_3-Alkylgruppe, die durch eine C1_5-Alkylamino- , Di- (C-^-Alkyl) -amino- , Thiomorpholino- , 1-Oxo-thiomorpho- lino-, 1, 1-Dioxo-thiomorpholino- , Piperazino-, N- (C-^-Alkyl) - piperazino-, N-Phenyl -piperazino- , C5_7-Cycloalkenylenimino- oder C4_7-Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend erwähnten C5_7-Cycloalkyleniminogruppen durch eine oder zwei C1_3-Alkylgruppen, durch eine C5.7-Cyclo- alkyl- oder Phenylgruppe, durch eine C1_3-Alkyl-, Cs_7-Cycloal- kyl-, Phenyl-, Carboxy- oder C1_4-Alkoxy-carbonylgruppe und durch eine Hydroxygruppe substituiert sein können, oder
durch eine Di- (C2.4-Alkylamino) -C1_3-alkylgruppe, in der die C2.4-Alkylteile jeweils in 2-, 3- oder 4 -Stellung durch eine Hydroxygruppe substituiert sind,
substituiert sein kann,
bedeutet, deren Isomere und deren Salze.
Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
X ein Sauerstoffatom,
Rx ein Wasserstoffatom,
R2 in Position 5 oder 6 eine am Amidstickstoffatom durch eine C-^-Alkylgruppe substituierte Aminocarbonyl- oder C-^-Alkyl- aminocarbonylgruppe, in denen einer der vorhandenen Alkylteile durch eine Carboxy- oder Methoxycarbonylgruppe oder ab Position 2 durch eine Di- (C1.3-Alkyl) -aminogruppe substituiert sein kann, wobei jedoch in einer C1_3-Alkylaminocarbonyl- oder Di- (Cx_3-Alkyl) -aminocarbonylgruppe mindestens ein Alkylteil durch eine Carboxy- oder Methoxycarbonylgruppe oder ab Position 2 durch eine Di- (C1_3-Alkyl) -aminogruppe substituiert sein muß,
eine am Amidstickstoffatom durch eine C3_5-Alkyl-, Cyclohexyl-, Phenyl-, Phenyl -C1_2-alkyl- oder Cyclohexyl-C-^-alkylgruppe substituierte Aminocarbonyl- oder C-^.-Alkylaminocarbonylgruppe, in denen jeweils der Phenylteil durch drei Methoxygruppen oder durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C-^-Alkyl-, C-^-j-Alkoxy- , Carboxy-, C-^-j-Alkoxycarbonyl- , Cyano- oder Nitrogruppe und der Alkylteil der C1_4-Alkylaminocarbonylgruppe zusätzlich durch eine Carboxy- oder Methoxycarbonylgruppe oder ab Position 2 durch eine Di- (C1,3-Alkyl) -aminogruppe substituiert sein kann, oder
eine gegebenenfalls durch eine C1_3-Alkylgruppe substituierte 6-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppe, in der eine Methylengruppe in 4 -Stellung durch ein Sauerstoffatom ersetzt sein kann,
R3 eine C-^-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1_3-Alkyl- oder C1_3-Alkoxygruppe substituierte Phenylgruppe,
R4 eine C1_3-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, wobei in der Cyclohexylgruppe eine Methylengruppe in 4-Stellung bezogen auf das Kohlenstoffatom der R3-C(R4NR5)= Gruppe durch eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann,
eine Phenylgruppe, die durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
durch eine Methyl- oder Ethylgruppe, die jeweils durch eine C1_3-Alkylamino- , Di- (C1_3-Alkyl) -amino- , Diethanolamino- , Thiomorpholino- , 1-Oxo-thiomorpholino- , 1 , 1-Dioxo-thiomor- pholino-, N-Phenyl-piperazino- , 5- bis 6-gliedrige Cyclo- alkenylenimino- oder 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend erwähnten 5 bis 7-gliedrigen Cycloalkyleni inogruppen durch eine oder zwei Methylgruppen, durch eine Cyclohexyl- oder Phenylgruppe, durch eine Methyl-, Cyclohexyl- oder Phenylgruppe und durch eine Hydroxygruppe substituiert sein können, oder
durch eine Methyl- oder Ethylgruppe, die jeweils durch eine Phenylgruppe, die durch eine 5 bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert ist, wobei zusätzlich an die vorstehend erwähnten Cycloalkyleniminogruppen über 2 benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert ist,
durch eine Methyl- oder Ethylgruppe, die durch eine Amino-, Methylamino- oder Ethylaminogruppe substituiert sind, die jeweils zusätzlich am Aminstickstoffatom durch eine Benzyl- oder Phenylethylgruppe substituiert ist, wobei der Phenylteil der vorstehend erwähnten Gruppen jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy-, Cyano-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppe monosubstituiert oder durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Methoxygruppen di- oder trisubstituiert sein kann und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
durch eine C2.4-Alkylaminogruppe, die endständig in 2-, 3- oder 4-Stellung durch eine Di- (C1.3-Alkyl) -aminogruppe substituiert ist und in der zusätzlich das Aminwassestoffatom durch eine C2_s-Alkanoyl- oder C^-Alkylsulfonylgruppe ersetzt sein kann, substituiert sein kann, wobei zusätzlich die vorstehend erwähnten monosubstituierten Phenylgruppen durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy- oder Ni- trogruppe substituiert sein können, und
R5 ein Wasserstoffatom oder eine C-^-Alkylgruppe bedeuten,
deren Isomere und deren Salze.
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
X ein Sauerstoffatom,
Rτ ein Wasserstoffatom,
R2 in Position 5 oder 6 eine am Amidstickstoffatom durch eine C-^-Alkylgruppe substituierte Aminocarbonyl- oder C-^-Alkyl- aminocarbonylgruppe , in denen einer der vorhandenen Alkylteile durch eine Carboxy- oder Methoxycarbonylgruppe oder ab Position 2 durch eine Di- (Cx_3-Alkyl) -aminogruppe substituiert sein kann, wobei jedoch in einer C1_3-Alkylaminocarbonyl- oder Di- (C-^-Alkyl) -aminocarbonylgruppe mindestens ein Alkylteil durch eine Carboxy- oder Methoxycarbonylgruppe oder ab Position 2 durch eine Di- (C-^-Alkyl) -aminogruppe substituiert sein muß,
eine am Amidstickstoffatom durch eine C3.5-Alkyl-, Cyclohexyl-, Phenyl-, Phenyl-C-^-alkyl- oder Cyclohexyl-C1.2-alkylgruppe substituierte Aminocarbonyl- oder C1_4-Alkylaminocarbonylgruppe, in denen jeweils der Phenylteil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C-^-Alkyl-, C-^-Alkoxy- , Carboxy-, C-^-Alkoxycarbonyl- , Cyano- oder Nitrogruppe und der Alkylteil der C-^-Alkylaminocarbonylgruppe zusätzlich durch eine Carboxy- oder Methoxycarbonylgruppe oder ab Position 2 durch eine Di- (C^-Alkyl) -aminogruppe substituiert sein kann, oder eine gegebenenfalls durch eine C-^-Alkylgruppe substituierte 6-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppe, in der eine Methylengruppe in 4 -Stellung durch ein Sauerstoffatom ersetzt sein kann,
R3 eine C-^-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1_3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe substituierte Phenylgruppe,
R4 eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Cyclohexylgruppe, in der eine Methylengruppe in 4 -Stellung bezogen auf das Kohlenstoffatom der R3-C(R4NR5)= Gruppe durch eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt ist,
eine Phenylgruppe, die
durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
durch eine Methyl- oder Ethylgruppe, die jeweils durch eine Amino-, C1_3-Alkylamino- , Di- (C^-Alkyl) -amino- , Dietha- nolamino-, N- (Phenyl-C^-,-alkyl) -C-^-alkylamino- , Thio- morpholino-, 1-Oxo-thiomorpholino- , 1, 1-Dioxo-thiomorpho- lino-, N-Phenyl-piperazino- , 5 bis 6-gliedrige Cycloalke- nylenimino- oder 5 bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend erwähnten 5 bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppen durch eine oder zwei Methylgruppen, durch eine Cyclohexyl- oder Phenylgruppe, durch eine Methyl-, Cyclohexyl- oder Phenylgruppe und durch eine Hydroxygruppe substituiert sein können, oder
durch eine C2.4-Alkylaminogruppe, die endständig in 2-, 3- oder 4-Stellung durch eine Di- (C-^-Alkyl) -aminogruppe substituiert ist und in der zusätzlich das Aminwasserstoffatom durch eine C2.5-Alkanoyl- oder C1_5-Alkylsulfonylgruppe ersetzt sein kann, substituiert sein kann, und R5 ein Wasserstoffatom bedeuten,
insbesondere diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
X ein Sauerstoffatom,
Rx ein Wasserstoffatom,
R2 in Position 5 oder 6 eine am Amidstickstoffatom durch eine C1_4-Alkylgruppe substituierte Aminocarbonyl- oder C1_4-Alkyl- aminocarbonylgruppe, in denen einer der vorhandenen Alkylteile durch eine Methoxycarbonylgruppe oder ab Position 2 durch eine Di- (C1_3-Alkyl) -aminogruppe substituiert sein kann, wobei jedoch in einer C1.3-Alkylaminocarbonyl- oder Di- (C-^-Alkyl) -aminocarbonylgruppe mindestens ein Alkylteil durch eine Methoxycarbonylgruppe oder ab Position 2 durch eine Di- (C1_3-Alkyl) -aminogruppe substituiert sein muß,
eine am Amidstickstoffatom durch eine C3_5-Alkyl-, Cyclohexyl-, Phenyl-, Phenyl-C^-alkyl- oder Cyclohexyl-C1.2-alkylgruppe substituierte Aminocarbonyl- oder C1,4-Alkylaminocarbonylgruppe, in denen jeweils der Phenylteil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy-, C1_3-Alkoxycarbonyl- , Cyano- oder Nitrogruppe substituiert sein kann, oder
eine Piperidinocarbonyl- oder Morpholinocarbonylgruppe,
R3 eine Phenylgruppe,
R4 eine Phenylgruppe, die durch
eine Methyl- oder Ethylgruppe, die jeweils durch eine C-^-Al- kylamino-, Di- (C-__3-Alkyl) -amino- , Diethanolamino- , N- (Phenyl- C1_3-alkyl) -C1_3-alkylamino- oder Piperidinogruppe substituiert sein können, oder durch eine C2.4-Alkylaminogruppe, die endständig in 2-, 3- oder 4-Stellung durch eine Di- (C^j-Alkyl) -aminogruppe substituiert ist und in der zusätzlich das Aminwasserstoffatom durch eine C2.5-Alkanoyl- oder C1_3-Alkylsulfonylgruppe ersetzt ist, substituiert ist,
und R5 ein Wasserstoffatom bedeuten,
deren Isomere und deren Salze.
Als besonders bevorzugte Verbindungen seien beispielsweise folgende erwähnt :
(a) 3-Z- [1- (4-Dimethylaminomethyl-phenylamino) -1-phenyl-me- thylen] -5- (N-methyl-N-phenyl-carbamoyl) -2-indolinon,
(b) 3-Z- [1- (4- (N-Benzyl-N-methyl-aminomethyl) -phenylamino) - 1-phenyl-methylen] -5- (N-methyl-N-phenyl-carbamoyl) -2-indo- linon,
(c) 3-Z- [1- (3 -Dimethylaminomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylen] -5- (N-methyl-N-benzyl-carbamoyl) -2-indolinon,
(d) 3-Z- [1- (4-Piperidinomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylen] -5-piperidinocarbonyl-2 - indolinon,
(e) 3-Z- [1- (4 -Piperidinomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylen] -5- (N-methyl-N-benzyl-carbamoyl) -2 -indolinon,
(f) 3-Z- [1- (4-Dimethylaminomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylen] -5- (N-methyl-N-benzyl-carbamoyl) -2-indolinon,
(g) 3-Z- (1- (4 -Dimethylaminomethyl -phenylamino) -1-phenyl-methylen) -5- (cyclohexylmethyl-carbamoyl) -2-indolinon, (h) 3-Z- (1- (4- (N-Methylsulfonyl-N- (2-dimethylamino-ethyl) - amino) -phenylamino) -1-phenyl-methylen) -5-butylcarbamoyl- 2-indolinon,
(i) 3-Z- (1- (4- (N-Propionyl-N- (2-dimethylamino-ethyl) -amino) - phenylamino) -1-phenyl-methylen) -5-butylcarbamoyl) -2-indo- linon,
(j) 3-Z- (1- (4-Dimethylaminomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylen) -5- (3-chlor-benzyl-carbamoyl) -2-indolinon und
(k) 3-Z- (1- (4-Dimethylaminomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylen) -5- (n-butyl-carbamoyl) -2-indolinon,
sowie deren Isomere und deren Salze.
Erfindungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen beispielsweise nach folgenden im Prinzip literaturbekannten Verfahren:
a. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000021_0001
in der
X, R2 und R3 wie eingangs erwähnt definiert sind und R6 ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe, wobei R6 auch eine gegebenenenfalls über einen Spacer gebildete Bindung an eine Festphase darstellen kann, und
Zx ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Aralkoxygruppe , z.B. ein' Chlor- oder Bromatom, eine Methoxy-, Ethoxy- oder Benzyloxygruppe, bedeuten, it einem Amin der allgemeinen Formel
H - N As (III) ,
R4 in der
R4 und R5 wie eingangs erwähnt definiert sind, und erforderlichenfalls anschließende Abspaltung einer verwendeten Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe oder von einer Festphase.
Als Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe kommt beispielsweise eine Acetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl- , tert . - Butyloxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe und
als Festphase ein Harz wie ein 4- (2 ' , 4 ' -Dirnethoxyphenylamino- methyl) -phenoxyharz , wobei die Bindung zweckmäßigerweise über die Aminogruppe erfolgt, oder ein p-Benzyloxybenzylalkohol- harz, wobei die Bindung zweckmäßigerweise über ein Zwischenglied wie ein 2 , 5-Dimethoxy-4-hydroxy-benzylderivat erfolgt, in Betracht .
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Toluol, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Methylenchlorid oder deren Gemischen gegebenenfalls in Gegenwart einer inerten Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin oder Natriumhydrogencarbonat bei Temperaturen zwischen 20 und 175 °C durchgeführt, wobei eine verwendete Schutzgruppe infolge Umamidierung gleichzeitig abgespalten werden kann.
Bedeutet Zx in einer Verbindung der allgemeinen Formel II ein Halogenatom, dann wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer inerten Base bei Temperaturen zwischen 20 und 120°C, durchgeführt . Bedeutet Z]_ in einer Verbindung der allgemeinen Formel II eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Aralkoxygruppe, dann wird die Umsetzung vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 200°C, durchgeführt .
Die gegebenenfalls erforderliche anschließende Abspaltung einer verwendeten Schutzgruppe wird zweckmäßigerweise entweder hydrolytisch in einem wäßrigen oder alkoholischen Lösungsmittel, z.B. in Methanol/Wasser, Ethanol/Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser , Dioxan/Wasser, Dimethylformamid/- Wasser, Methanol oder Ethanol in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C,
oder vorteilhafterweise durch Umamidierung mit einer organischen Base wie Ammoniak, Methylamin, Butylamin, Dimethylamin oder Piperidin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Dimethylformamid und deren Gemischen oder in einem Überschuß des eingesetzten Amins bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C, durchgeführt .
Die Abspaltung von einer verwendeten Festphase erfolgt vorzugsweise mittels Trifluoressigsäure und Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 35 °C, vorzugsweise bei Raumtemperatur.
b. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, die R2 eine der eingangs erwähnten Aminocarbonylgruppe darstellt:
Amidierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000024_0001
in der
R-L und R3 bis R5 wie eingangs erwähnt definiert sind, oder deren reaktionsfähigen Derivaten mit einem Amin der allgemeinen Formel
H - (R7NR8) (V) ,
in der
R7 ein Wasserstoffatom oder eine
Figure imgf000024_0002
und R8 eine C-^-Alkylgruppe, wobei mindestens eine der in den Resten R7 und RB enthaltene C-^-Alkylgruppe durch eine Carboxygruppe oder ab Position 2 durch eine Hydroxy-, C1_3-Alkoxy- , Amino-, C-^-Alkyl- amino- oder Di- (C^-Alkyl) -aminogruppe mit der Maßgabe substituiert sein kann, dass mindestens eine in vorstehend erwähnten Gruppen vorhandene C^-Alkylgruppe durch eine Carboxygruppe oder ab Position 2 durch eine Amino-, C .3-Alkylamino- oder Di- (C.^-Alkyl) -aminogruppe substituiert ist, oder
R7 eine C3.g-Alkyl-, C5.7-Cycloalkyl- , Phenyl-, Phenyl-C^-alkyl- , Cs_7-Cycloalkyl-C1_3-alkyl- oder Naphthyl-C1_3-alkylgruppe, in denen jeweils der Phenylteil durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch C-^-Alkyl- oder C-^-Alkoxygruppen mono- oder di- substituiert , wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, durch drei Methoxygruppen oder durch eine Tri- fluormethyl- , Carboxy-, C1_3-Alkoxycarbonyl- , Cyano-, Aminocarbonyl-, C-^-Alkylaminocarbonyl-, Di- (C-^-Alkyl) -aminocarbonyl-, C3.7-Cycloalkylaminocarbonyl- , N- (C^-Alkyl) -C3.7-cycloalkyl- aminocarbonyl-, Di- (C3_7-Cycloalkyl) -aminocarbonyl- oder Nitro- gruppe substituiert sein kann, und R8 ein Wasserstoffatom oder eine
Figure imgf000024_0003
der vorstehend erwähnten C1_7-Alkylgruppe zusätzlich durch eine Carboxygruppe oder ab Position 2 durch eine eine Hydroxy-, C1_3-Alkoxy- , Amino-, C-.3-Alkylamino- oder Di- (C1_3-Alkyl) -aminogruppe substituiert sein kann, oder
R7 und R8 zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoffatom eine gegebenenfalls durch eine Cx_3-Alkylgruppe substituierte 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppe, wobei eine Methylengruppe in einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe in 4 -Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefel- atom, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine C^-Alkyl-, Formyl- oder C-^-Alkyl- carbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann, bedeuten.
Die Amidierung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Diethylether, Tetrahydrofuran, Toluol, Di- oxan, Acetonitril, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittel, durchgeführt. Hierbei wird die Amidierung mit einer entsprechenden Säure vorzugsweise in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäure- isobutylester, Orthokohlensäuretetraethylester, Orthoessig- säuretrimethylester, 2 , 2-Dimethoxypropan, Tetramethoxysilan, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phos- phorpentoxid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid, N,N' -Dicyclohexyl- carbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N' -Dicyclohexylcarbodi- imid/l-Hydroxy-benztriazol, 2- (lH-Benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3- tetramethyluronium-tetrafluorborat, 2- (lH-Benzotriazol-1-yl) - 1,1,3, 3-tetramethyluronium-tetrafluorborat/1-Hydroxy-benztri- azol, N,N' -Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetra- chlorkohlenstoff , und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, N-Methyl-morpholin oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, und die Acylierung mit einer entsprechenden reaktionsfähigen Verbindung wie deren Anhydrid, Ester, Imidazolide oder Halogenide gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl- morpholin bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, durchgeführt.
Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Alkoxycarbonylgruppe enthält, so kann diese mittels Hydrolyse in eine entsprechende Carboxyverbindung übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino- oder Alkylaminogruppe enthält, so kann diese mittels reduktiver Alkylierung in eine entsprechende Alkylamino- oder Dialkyl- aminoverbindung übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino- oder Alkylaminogruppe enthält, so kann diese mittels Acylierung in eine entsprechende AcylVerbindung übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxygruppe enthält, so kann diese mittels Veresterung oder Amidierung in eine entsprechende Ester- oder Aminocarbonylver- bindung übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Nitrogruppe enthält, so kann diese mittels Reduktion in eine entsprechende Aminoverbindung übergeführt werden.
Die anschließende Hydrolyse erfolgt vorzugsweise in einem wäßrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Te- trahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C. Die anschließende reduktive Alkylierung wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Methanol/Wasser, Methanol/Wasser/Ammoniak, Ethanol, Ether, Tetrahydrofuran, Di- oxan oder Dimethylformamid gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure in Gegenwart von katalytisch angeregtem Wasserstoff, z.B. von Wasserstoff in Gegenwart von Raney- Nickel, Platin oder Palladium/Kohle, oder in Gegenwart eines Metallhydrids wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 80°C, durchgeführt .
Die anschließende Acylierung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Diethylether, Tetrahydrofuran, Toluol, Dioxan, Acetonitril, Dimethylsulfoxid oder Dime- thylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittel, durchgeführt. Hierbei wird die Acylierung mit einer entsprechenden Säure vorzugsweise in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlor- ameisensäureisobutylester, Orthokohlensäuretetraethylester, Orthoessigsäuretrimethylester, 2 , 2-Dimethoxypropan, Tetra- methoxysilan, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphor- trichlorid, Phosphorpentoxid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N' -Di- cyclohexylcarbodiimid/1-Hydroxy-benztriazol, 2 - (lH-Benzo- triazol-1-yl) -1,1,3, 3 -tetramethyluronium-tetrafluorborat , 2- (lH-Benzotriazol-1-yl) -1,1,3, 3-tetramethyluronium-tetra- fluorborat/1-Hydroxy-benztriazol, N,N' -Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff , und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylamino-pyridin, N-Methyl-morpholin oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, und die Acylierung mit einer entsprechenden reaktionsfähigen Verbindung wie deren Anhydrid, Ester, Imidazolide oder Halogenide gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Triethylamin, N-Ethyl- diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin bei Temperaturen zwischen 0 und 150 °C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100 °C, durchgeführt.
Die anschließende Veresterung oder Amidierung wird zweckmäßigerweise durch Umsetzung eines reaktionsfähigen entsprechenden Carbonsäurederivates mit einem entsprechenden Alkohol oder Amin wie vorstehend beschrieben durchgeführt.
Die anschließende Reduktion einer Nitrogruppe erfolgt vorzugsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle oder Raney-Nickel in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethyl- ester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure oder Eisessig bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Carboxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe und
als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Acetyl-, Trifluoracetyl- , Benzoyl-, Ethoxycarbonyl- , tert . Butoxycarbonyl- , Benzyloxycarbonyl - , Benzyl- , Methoxy- benzyl- oder 2, -Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht. Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäßrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser , Te- trahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure , Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxy- carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Es- sigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure oder Eisessig bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.
Die Abspaltung einer Methoxybenzylgruppe kann auch in Gegenwart eines Oxidationsmittels wie Cer (IV) ammoniumnitrat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Ace- tonitril/Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, erfolgen.
Die Abspaltung eines 2 , 4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol .
Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert .Butyloxycarbonyl- restes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Essigester oder Ether.
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methyl- a in, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50 °C.
Ferner können erhaltene chirale Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry" , Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen /Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestes 2 asymmetrischen Kohlenstoffato- men auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/- oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden könne .
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder A ide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen Gemisches diaste- reomerer Salze oder Derivate, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Dibenzoylweinsäure, Di-o-TolylWeinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, N-Acetylglu- taminsäure, Asparaginsäure, N-Acetyl-asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+) - oder (-) -Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise der (+) - oder (-) -Menthyloxycarbonylrest in Betracht .
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure oder Methansulfonsäure in Betracht.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünsch- tenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht .
Die als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln I bis V sind teilweise literaturbekannt oder man erhält diese nach literaturbekannten Verfahren oder werden in den Beispielen beschrieben. Beispielsweise werden die Verbindungen der allgemeinen Formel IV in der deutschen Patentanmeldung 198 24 922.5 vom 4. Juni 1998, welche der WO 99/62882 entspricht, beschrieben.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Rx ein Wasserstofatom oder einen Prodrugrest darstellt, wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine inhibierende Wirkung auf verschiedene Kinasen, vor allem auf Rezeptor-Tyrosinkinasen wie VEGFR2, PDGFR, FGFR1, EGFR, HER2 , IGFIR und HGFR, sowie auf Komplexe von CDK's (Cyclin Dependent Kinases) wie CDKl, CDK2 , CDK3, CDK4, CDK6, CDK7 , CDK8 und CDK9 mit ihren spezifischen Cyclinen (A, Bl, B2, C, Dl, D2 , D3 , E, F, Gl , G2 , H, I und K) und auf virales Cyclin, auf die Proliferation kultivierter humaner Zellen, insbesondere die von Endothelzellen, z.B. bei der Angiogenese, aber auch auf die Proliferation anderer Zellen, insbesondere von Tumorzellen.
Beispielsweise wurden die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen auf ihre biologischen Eigenschaften wie folgt geprüft:
TftHf. i
Tnh .b. r ng von Cyc.1. n /CDK-F.ri ym , -Akt, vi tat in vitro
High Five™ Insekten-Zellen (BTI-TN-5B1-4) , die mit einem hohen Titer an rekombinantem Baculovirus infiziert waren, wurden für die Produktion von aktiven humanen Cyclin/CDK Holoen- zymen benutzt. Durch die Verwendung eines Baculovirus-Vektors, der zwei Promoter enthielt (polyhedrin enhancer promoter, P10- enhancer promoter), wurden GST-tagged Cycline (z.B. Cyclin Dl oder Cyclin D3) mit der entsprechenden Hisg-tagged CDK-Unter- einheit (z.B. für CDK4 oder CDK6) in derselben Zelle expri- miert . Das aktive Holoenzym wurde durch Affinitäts-Chromatographie an Glutathion-Sepharose isoliert. Rekombinantes GST- tagged pRB (aa 379-928) wurde in E. coli produziert und durch Affinitäts-Chromatographie an Glutathion-Sepharose gereinigt.
Die Substrate, die für die Kinase-Assays verwendet wurden, hingen von den spezifischen Kinasen ab. Histone Hl (Sigma) wurde verwendet als Substrat für Cyclin E/CDK2, Cyclin A/CDK2 , Cyclin B/CDK1 und für v-Cyclin/CDK6. GST-tagged pRB (aa 379- 928) wurde verwendet als Substrat für Cyclin D1/CDK4, Cyclin D3/CDK4, Cyclin D1/CDK6 und für Cyclin D3/CDK6.
Lysate der mit rekombinanten Baculovirus-infizierten Insekten- Zellen oder auch rekombinante Kinasen (erhalten aus den Lysa- ten durch Reinigung) wurden zusammen mit radioaktiv markiertem ATP in Gegenwart eines geeigneten Substrates mit verschiedenen Konzentrationen des Inhibitors in einer l%igen DMSO-Lösung (Dimethylsulfoxid) 45 Minuten lang bei 30°C inkubiert. Die Substrat Proteine mit assoziierter Radioaktivität wurden mit 5%iger TCA (Trichloressigsäure) in hydrophoben PVDF multi-well Mikrotiter Platten (Millipore) oder mit 0.5%iger Phosphorsäure-Lösung auf Whatman P81 Filtern ausgefällt. Nach Zugabe von Scintillations-Flüssigkeit wurde die Radioaktivität in einem Wallace 1450 Microbeta Flüssig-Scintillations-Zähler gemessen. Pro Konzentration der Substanz wurden Doppel-Messungen durchgeführt; IC5Q-Werte für die Enzym- Inhibition wurden berechnet .
Test. 2
Inhibierung der Profileration von kultivierten humanen Tumor-
Figure imgf000033_0001
Zellen der Leiomyosarcoma Tumorzeil-Linie SK-UT-1B (erhalten von der American Type Culture Collection (ATCC) ) wurden in Minimum Essential Medium mit nicht-essentiellen Aminosäuren (Gibco) , ergänzt mit Natrium-Pyruvat (1 mMol) , Glutamin (2 mMol) und 10% fötalem Rinderserum (Gibco) kultiviert und in der log-Wachstumsphase geerntet. Anschließend wurden die SK- UT-IB-Zellen in Cytostar® multi-well Platten (Amersham) mit einer Dichte von 4000 cells per well eingebracht und über Nacht in einem Inkubator inkubiert . Verschiedene Konzentrationen der Verbindungen (gelöst in DMSO; Endkonzentration: <1%) wurden zu den Zellen zugegeben. Nach 48 Stunden Inkubation wurde 14C-Thymidin (Amersham) zu jedem well zugesetzt, und es wurde weitere 24 Stunden inkubiert . Die Menge an
14C-Thymidin, die in Gegenwart des Inhibitors in die Tumorzellen eingebaut wurde und die die Zahl der Zellen in der S-Phase repräsentiert, wurde in einem Wallace 1450 Microbeta Flüssig Scintillations Zähler gemessen. IC5Q-Werte für die Inhibierung der Proliferation (= Inhibierung von eingebautem 14C-Thymidin) wurden - unter Korrektur für die Hintergrundstrahlung - berechnet . Alle Messungen wurden zweifach ausgeführt . Tf . p.t . 3
Tπ vivo Effekte an Tumor-tragenden Naπ t.πiä spn
106 Zellen [SK-UT-1B, oder non-small cell Lungen-Tumor NCI- H460 (erhalten von ATCC) ] in einem Volumen von 0.1 ml wurden in männliche und/oder weibliche Nacktmäuse (NMRI nu/nu; 25-35 g; N = 10-20) subkutan injiziert; alternativ wurden kleine Stückchen von SK-UT-1B- oder NCI-H460-Zellklumpen subkutan implantiert. Eine bis drei Wochen nach Injektion bzw. Implantation wurde ein Kinase- Inhibitor täglich für die Dauer von 2 bis 4 Wochen oral (per Schlundsonde) appliziert. Die Tumor-Größe wurde dreimal pro Woche mit einer digitalen Schieblehre gemessen. Der Effekt eines Kinase-Hemmers auf das Tumor-Wachstum wurde als Prozentinhibierung im Vergleich zu einer mit Placebo behandelten Kontroll-Gruppe bestimmt.
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Ergebnisse des in vitro-Tests 2 :
Figure imgf000034_0001
Auf Grund ihrer biologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, deren Isomere und deren physiologisch verträgliche Salze zur Behandlung von Erkrankungen, die durch exzessive oder anomale Zeilproliferation charakterisiert sind. Zu solchen Erkrankungen gehören (ohne Anspruch auf Vollständigkeit) : Virale Infektionen (z.B. HIV und Kaposi Sarkoma) ; Entzündung und Autoimmun-Erkrankungen (z.B. Colitis, Arthritis, Alzheimer Erkrankung, Glomerulonephritis und Wund-Hei- lung) ; bakterielle, fungale und/oder parasitäre Infektionen; Leukämien, Lymphoma und solide Tumore; Haut-Erkrankungen (z.B. Psoriasis) ; Knochen-Erkrankungen; kardiovaskuläre Erkrankungen (z.B. Restenose und Hypertrophie) . Ferner sind sie nützlich als Schutz von proliferierenden Zellen (z.B. Haar-, Intes- tinal-, Blut- und Progenitor-Zellen) gegen DNA-Schädigung durch Strahlung, UV-Behandlung und/oder zytostatischer Behandlung .
Die neuen Verbindungen können zur Kurz- oder Langzeitbehandlung der vorstehend erwähnten Krankheiten auch gegebenenfalls in Kombination mit anderen " State-of-art" Verbindungen wie anderen Cytostatika verwendet werden.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 0,1 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 0,3 bis 10 mg/kg, und bei oraler Gabe 0,1 bis 100 mg/kg, vorzugsweise 0,3 bis 30 mg/kg, jeweils 1 bis 4 x täglich. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat , Polyvinylpyrro- lidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol , Was- ser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol , Pro- pylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Zäpfchen oder als Lösungen für Injektionen oder Infusionen einarbeiten. Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Bei πpi 1 T
1 -Acetyl -2-inr.o1 i non- -πarbonsäuremethyl eπter
10,5 g 2-Indolinon-5-carbonsäuremethylester (Herstellung analog Ogawa, Hidenori et al . in Chem. Pharm.Bull 36, 2253-2258 (1988) ) werden in 30 ml Acetanhydrid 4 Stunden bei 140°C gerührt. Anschließend läßt man abkühlen, gießt auf Eiswasser und saugt den Niederschlag ab. Das Produkt wird nochmals mit Wasser gewaschen, dann in Methylenchlorid aufgenommen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 11 g (86 % der Theorie), Rf-Wert: 0,63 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 50:1)
Analog werden folgende Verbindungen hergestellt:
(1) 1-Acetyl-2 -indolinon-5 -carbonsäureethylester
(2 ) 1-Acetyl-2 - indolinon-6 -carbonsäureethylester Hergestellt analog Beispiel I aus 2-Indolinon-6-carbonsäureethylester (siehe auch Langenbeck et al . in Justus Liebig Ann. Chem. 499. 201 und 208 (1932))
Beispi l TT
l-Acetyl-3- (1-ethoxy-l-butyl-methylen) -2 -indolinon- 5-carbon-
.qaurf.mpt-.hy1 este
11 g l-Acetyl-2-indolinon-5-carbonsäuremethylester werden in 110 ml Acetanhydrid und 30 ml Orthovaleriansäuretriethylester 2 Stunden bei 100°C gerührt. Anschließend wird einrotiert, der Rückstand mit Ether gewaschen und abgesaugt . Ausbeute: 11,5 g (67 % der Theorie),
Rf-Wert: 0,55 (Kieselgel, Methylenchlorid/Petrolether/Essig- ester = 4:5:1) Analog Beispiel II werden folgende Verbindugen hergestellt:
(1) 1- cetyl -3- (1-methoxy-methylen) -2 -indolinon- 5 -carbonsäuremethylester
Hergestellt aus l-Acetyl-2- indolinon- 5 -carbonsäuremethylester und Orthoameisensäuretrimethylester
(2) l-Acetyl-3- (1-ethoxy-l-methyl -methylen) -2-indolinon-5-car- bonsäuremethylester
Hergestellt aus 1-Acetyl -2 -indolinon- 5 -carbonsäuremethylester und Orthoessigsäuretriethylester
(3) l-Acetyl-3- (1-ethoxy-l-ethyl-methylen) -2-indolinon-5-car- bonsäuremethylester
Hergestellt aus l-Acetyl-2-indolinon-5-carbonsäuremethylester und Orthopropionsäuretriethylester
(4) l-Acetyl-3- (1-ethoxy-l -phenyl -methylen) -2-indolinon-5-car- bonsäureethylester
Hergestellt aus l-Acetyl-2- indolinon- 5 -carbonsäuremethylester und Orthobenzoesäuretriethylester
Rf-Wert : 0,50 (Kieselgel, Toluol/Essigsäureethylester = 10:1)
(5) l-Acetyl-3- (1-ethoxy-l -phenyl -methylen) -2-indolinon-6-car- bonsäureethylester
Hergestellt aus l-Acetyl-2-indolinon-6-carbonsäureethylester und Orthobenzoesäuretriethylester
Rei spiel TTT
4- (N-Ethyl. aminomethy] ) -nitrobenzol
6 g 4-Nitrobenzylbromid werden in 25 ml Ethanol gelöst, mit 25 ml 10%iger ethanolischer Ethylaminlösung versetzt und 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Dann wird die Lösung einrotiert, der Rückstand mit Methylenchlorid aufgenommen und mit verdünnter Natronlauge gewaschen. Schließlich wird die organische Phase eingeengt . Ausbeute: 2.3 g (46 % der Theorie),
Rf-Wert: 0,20 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Analog Beispiel III werden folgende Verbindungen hergestellt:
4- [N- (4-Chlorphenyl-methyl) -aminomethyl] -nitrobenzol
4- (N-Cyclohexyl -aminomethyl) -nitrobenzol
4- (N-Isopropyl-aminomethyl) -nitrobenzol
4- (N-Butyl-aminomethyl) -nitrobenzol
4- (N-Methoxycarbonylmethyl-aminomethyl) -nitrobenzol
4- (N-Benzyl-aminomethyl) -nitrobenzol
4- (Pyrrolidino-methyl) -nitrobenzol.
4- (Morpholino-methyl) -nitrobenzol
4- (Piperidino-methyl) -nitrobenzol.
4- (Hexamethylenimino-methyl) -nitrobenzol
4- (4-Hydroxy-piperidino-methyl) -nitrobenzol
4- (4-Methyl-piperidino-methyl) -nitrobenzol
4- (4-Ethyl-piperidino-methyl) -nitrobenzol
4- (4-Isopropyl-piperidino-methyl) -nitrobenzol
4- (4 -Phenyl-piperidino-methyl) -nitrobenzol
4- (4 -Benzyl-piperidino-methyl) -nitrobenzol - (4 -Ethoxycarbonyl-piperidino-methyl) -nitrobenzol
- (Dimethylaminomethyl) -nitrobenzol
- (Di-n-propylaminomethyl) -nitrobenzol
- (4-tert .Butoxycarbonyl-piperazino-methyl) -nitrobenzol
- (Dimethylaminomethyl) -nitrobenzol
- (2-Diethylamino-ethyl) -nitrobenzol
- (2-Morpholino-ethyl) -nitrobenzol
- (2-Pyrrolidino-ethyl) -nitrobenzol
- (2-Piperidino-ethyl) -nitrobenzol
- (N-Ethyl-N-benzyl-aminomethyl) -nitrobenzol
4- (N-n-Propyl-N-benzyl-aminomethyl) -nitrobenzol
4- [N-Methyl-N- (4-chlorphenylmethyl) -aminomethyl] -nitrobenzol
4- [N-Methyl-N- (4-bromphenylmethyl) -aminomethyl] -nitrobenzol
4- [N-Methyl-N- (3-chlorphenylmethyl) -aminomethyl] -nitrobenzol
4- [N-Methyl-N- (3 , 4-dimethoxyphenylmethyl) -aminomethyl] -nitrobenzol
4- [N-Methyl-N- (4-methoxyphenylmethyl) -aminomethyl) -nitrobenzol
4- [N- (2,2, 2-Trifluorethyl) -N-benzyl-aminomethyl] -nitrobenzol
4- [N- (2,2, 2 -Trifluorethyl) -N- (4-chlorphenylmethyl) -aminomethyl] -nitrobenzol - (2 , 6-Dimethyl-piperidino-methyl) -nitrobenzol
- (Thiomorpholino-methyl) -nitrobenzol
- (S-Oxido-thiomorpholino-methyl) -nitrobenzol
- (S, S-Dioxido-thiomorpholino-methyl) -nitrobenzol
- (Azetidino-methyl) -nitrobenzol
- (2 , 5-Dihydropyrrol-l-yl-methyl) -nitrobenzol
4- (3 , 6-Dihydro-2H-pyridin-l-yl-methyl) -nitrobenzol
4- (2-Methoxycarbonyl-pyrrolidino-methyl) -nitrobenzol
4- (3 , 5-Dimethyl-piperidino-methyl) -nitrobenzol
4- (4-Phenyl-piperazinyl-methyl) -nitrobenzol
4- (4-Phenyl-4-hydroxy-piperidino-methyl) -nitrobenzol
4- [N- (3 , 4, 5-Trimethoxy-benzyl) -N-methyl-aminomethyl] -nitrobenzol
4- [N- (3 , 4-Dimethoxy-benzyl) -N-ethyl-aminomethyl] -nitrobenzol
4- [N- (3-Chlorbenzyl) -N-methyl-aminomethyl] -nitrobenzol
4- [N- (2, 6-Dichlorbenzyl) -N-methyl-aminomethyl] -nitrobenzol
4- [N- (4-Trifluormethylbenzyl) -N-methyl-aminomethyl] -nitrobenzol
4- (N-Benzyl-N-isopropyl-aminomethyl) -nitrobenzol - (N-Benzyl-N-tert .butyl-aminomethyl) -nitrobenzol
- (Diisopropylaminomethyl) -nitrobenzol
- (Di-n-propylaminomethyl) -nitrobenzol
4- (Diisobutylaminomethyl) -nitrobenzol
4- (2 , 3 , 4 , 5-Tetrahydro-benzo (d) azepin-3-yl-methyl) -nitrobenzol
4- (2 , 3-Dihydro-isoindol-2-yl-methyl) -nitrobenzol
4- (6 , 7-Dimethoxy-l, 2,3, 4-tetrahydro-isochinolin-2-yl-methyl) - nitrobenzol
4- (1,2,3, 4 -Tetrahydro-isochinolin-2 -yl-methyl) -nitrobenzol
4- [N- (2-Hydroxyethyl) -N-benzyl-aminomethyl] -nitrobenzol
4- [N- (1-Ethyl-pentyl) -N- (pyridin-2-yl-methyl) -aminomethyl] - nitrobenzol
4- (N-Phenethyl-N-methyl-aminomethyl) -nitrobenzol
4- [N- (3 , 4-Dihydroxy-phenethyl) -N-methyl -aminomethyl] -nitrobenzol
4- [N- (3 , 4 , 5-Trimethoxy-phenethyl) -N-methyl-aminomethyl] -nitrobenzol
4- [N- (3 , 4-Dimethoxy-phenethyl) -N-methyl-aminomethyl] -nitrobenzol
4- [N- (4-Nitro-phenethyl) -N-methyl-aminomethyl] -nitrobenzol
4- (N-Phenethyl-N-benzyl-aminomethyl) -nitrobenzol 4- (N-Phenethyl -N-cyclohexyl -aminomethyl) -nitrobenzol
4- [N- (2- (Pyridin-2-yl) -ethyl) -N-methyl-aminomethyl] -nitrobenzol
4- [N- (2- (Pyridin-4-yl) -ethyl) -N-methyl -aminomethyl] -nitrobenzol
4- [N- (Pyridin-4-yl-methyl) -N-methyl-aminomethyl] -nitrobenzol
4- (Dibenzyla inomethyl) -nitrobenzol
4- [N- (4-Nitro-benzyl) -N-propyl-aminomethyl] -nitrobenzol
4- [N-Benzyl-N- (3-cyano-propyl) -aminomethyl] -nitrobenzol
4- (N-Benzyl-N-allyl-aminomethyl) -nitrobenzol
4- [N- (Benzo (1,3) dioxol-5-yl-methyl) -N-methyl-aminomethyl] -nitrobenzol
Bei spie] ΩL
4- (N-Fthyl -N-ter . butoxycarbonyl-ami no ethyl ) -nitrobenzol 2,2 g 4- (N-Ethyl-aminomethyl) -nitrobenzol werden in 50 ml Essigester gelöst und mit 2,6 g Di-tert .butyl-dicarbonat (Boc- Anhydrid) 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Lösung mit Wasser gewaschen und eingeengt. Ausbeute: 3,4 g (97 % der Theorie), Rf-Wert: 0,90 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Analog Beispiel IV werden folgende Verbindungen hergestellt:
4- [N- (4-Chlorphenylmethyl) -N-tert .butoxycarbonyl-aminomethyl] - nitrobenzol
4- (N-Cyclohexyl-N-tert .butoxycarbonyl-aminomethyl) -nitrobenzol 4- (N-Isopropyl-N-tert .butoxycarbonyl-aminomethyl) -nitrobenzol
4- (N-Butyl-N-tert .butoxycarbonyl-aminomethyl) -nitrobenzol
4- (N-Methoxycarbonylmethyl-N-tert .butoxycarbonyl-aminomethyl) - nitrobenzol
4- (N-Benzyl-N-tert .butoxycarbonyl-aminomethyl) -nitrobenzol
4- (N-Methyl-N-tert .butoxycarbonyl-aminomethyl) -nitrobenzol
Beispiel V
4- (N-Fthyl -N- er . butoxyca bonyl -ami nomethyl . -ani 1 in 6,4 g 4- (N-Ethyl-N-tert .butoxycarbonyl-aminomethyl) -nitrobenzol werden in 60 ml Methanol gelöst und mit 1,5 g Raney-Nickel bei Raumtemperatur und 3 bar hydriert . Anschließend wird der Katalysator abfiltriert und die Lösung eingeengt . Ausbeute: 4,78 g Rf-Wert: 0,70 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 50:1)
Analog Beispiel V werden folgende Verbindungen hergestellt:
4- [N- (4-Chlorphenylmethyl) -N-tert .butoxycarbonyl-aminomethyl) - anilin
4- (N-Cyclohexyl-N-tert .butoxycarbonyl-aminomethyl) -anilin
4- (N-Isopropyl-N-tert .butoxycarbonyl-aminomethyl) -anilin
4- (N-Butyl-N-tert .butoxycarbonyl-aminomethyl) -anilin
4- (N-Methoxycarbonylmethyl-N-tert .butoxycarbonyl-aminomethyl) - anilin
4- (N-Benzyl-N-tert .butoxycarbonyl-aminomethyl) -anilin - (Pyrrolidino-methyl) -anilin
- (Morpholino-methyl) -anilin
- (Piperidino-methyl) -anilin
- (Hexamethylenimino-methyl) -anilin
- (4-Hydroxy-piperidino-methyl) -anilin
- (4-Methyl-piperidino-methyl) -anilin
- (4-Ethyl-piperidino-methyl) -anilin
- (4-Isopropyl-piperidino-methyl) -anilin
- (4-Phenyl-piperidino-methyl) -anilin
- (4-Benzyl-piperidino-methyl) -anilin
- (4-Ethoxycarbonyl-piperidino-methyl) -anilin
- (Dimethylaminomethyl) -anilin
- (Di-n-propylaminomethyl) -anilin
- (4-tert .Butoxycarbonyl-piperazino-methyl) -anilin
- (Dimethylaminomethyl) -anilin
- (2-Diethylamino-ethyl) -anilin
- (2-Morpholino-ethyl) -anilin
- (2-Pyrrolidino-ethyl) -anilin
- (2-Piperidino-ethyl) -anilin - (N-Ethyl-N-benzyl-aminomethyl) -anilin
- (N-Propyl-N-benzyl-aminomethyl) -anilin
- (N-Methyl-N- (4-chlorphenylmethyl) -aminomethyl) -anilin
- (N-Methyl-N- (4-bromphenylmethyl) -aminomethyl) -anilin
- (N-Methyl-N- (3-chlorphenylmethyl) -aminomethyl) -anilin
- (N-Methyl-N- (3 , 4-dimethoxyphenylmethyl) -aminomethyl) -anilin
4- (N-Methyl-N- (4-methoxyphenylmethyl) -aminomethyl) -anilin
4- [N- (2,2, 2-Trifluorethyl) -N-benzyl-aminomethyl] -anilin
4- [N- (2 , 2, 2-Trifluorethyl) -N- (4-chlorphenylmethyl) -aminomethyl] -anilin
4- (2 , 6-Dimethyl-piperidino-methyl) -anilin
4- (Thiomorpholino-methyl) -anilin
4- (S-Oxido-thiomorpholino-methyl) -anilin
4- (S, S-Dioxido-thiomorpholino-methyl) -anilin
4- (Azetidino-methyl) -anilin
4- (2, 5-Dihydropyrrol-1-yl-methyl) -anilin
4- (3 , 6-Dihydro-2H-pyridin-l-yl-methyl) -anilin
4- (2-Methoxycarbonyl-pyrrolidino-methyl) -anilin
4- (3 , 5-Dimethyl-piperidino-methyl) -anilin - (4-Phenyl-piperazino-methyl) -anilin
- (4-Phenyl-4-hydroxy-piperidino-methyl) -anilin
- [N- (3,4, 5-Trimethoxybenzyl) -N-methyl-aminomethyl] -anilin
- [N- (3 , 4-Dimethoxybenzyl) -N-ethyl-aminomethyl] -anilin
- (N-Benzyl-N-ethyl-aminomethyl) -anilin
- [N- (3-Chlorbenzyl) -N-methyl-aminomethyl] -anilin
- [N- (2, 6-Dichlorbenzyl) -N-methyl-aminomethyl] -anilin
- [N- (4 -Trifluormethylbenzyl) -N-methyl-aminomethyl) -anilin
- (N-Benzyl-N-isopropyl-aminomethyl) -anilin
- (N-Benzyl-N-tert .butyl-aminomethyl) -anilin
- (Diisopropylaminomethyl) -anilin
- (Di-n-propylaminomethyl) -anilin
- (Diisobutylaminomethyl) -anilin
- (2, 3 , 4 , 5-Tetrahydro-benzo (d) azepin-3 -yl-methyl) -anilin
4- (2, 3-Dihydro-isoindol-2-yl-methyl) -anilin
4- (6, 7-Dimethoxy-l, 2,3, 4-tetrahydro-isochinolin-2-yl-methyl) anilin
4- (1,2,3 , 4-Tetrahydro-isochinolin-2-yl-methyl) -anilin
4- [N- (2-Hydroxyethyl) -N-benzyl-aminomethyl] -anilin 4- [N- (1-Ethyl-pentyl) -N- (pyridin-2-yl-methyl) -aminomethyl] - anilin
4- (N-Phenethyl-N-methyl-aminomethyl) -anilin
4- [N- (3 , 4-Dihydroxy-phenethyl) -N-methyl-aminomethyl) -anilin
4- [N- (3 , 4 , 5-Trimethoxy-phenethyl) -N-methyl-aminomethyl] -anilin
4- [N- (3 , 4-Dimethoxy-phenethyl) -N-methyl-aminomethyl) -anilin
4- [N- (4-Nitro-phenethyl) -N-methyl-aminomethyl) -anilin
4- (N-Phenethyl-N-benzyl-aminomethyl) -anilin
4- (N-Phenethyl-N-cyclohexyl-aminomethyl) -anilin
4- [N- (2- (Pyridin-2-yl) -ethyl) -N-methyl-aminomethyl] -anilin
4- [N- (2- (Pyridin-4-yl) -ethyl) -N-methyl-aminomethyl] -anilin
4- [N- (Pyridin-4-yl-methyl) -N-methyl-aminomethyl] -anilin
4- (Dibenzylaminomethyl) -anilin
4- [N- (4-Nitro-benzyl) -N-propyl-aminomethyl] -anilin
4- [N-Benzyl-N- (3-cyano-propyl) -aminomethyl) -anilin
4- (N-Benzyl-N-allyl-aminomethyl) -anilin
4- [N-Benzyl-N- (2,2, 2-trifluorethyl) -aminomethyl] -anilin
4- [N- (Benzo (1,3) dioxol-5-yl-methyl) -N-methyl-aminomethyl] - anilin Rp j spi el VT
3-Z- [1- (4- (N-Benzyl-N-methyl-aminomethyl) -phenylamino) -1-me- hyl -methyl enl -2-inc_ol i non- S-πarbonπäuremethyl es pr-
8.0 g (28 mMol) l-Acetyl-3- (1-ethoxy-l-methyl-methylen] -2-in- dolinon-5 -carbonsäuremethylester werden in 60 ml Dimethylformamid gelöst und mit 6,3 g (28 mMol) 4- (N-Benzyl-N-methyl-ami- nomethyl) -anilin 6 Stunden bei 80°C gerührt. Anschließend gibt man 30 ml konz. Ammoniak zu und läßt 2 Stunden bei 45°C stehen. Die Lösung wird eingedampft und der Rückstand mit Ethanol und Ether gewaschen. Dann wird über eine kleine Kieselgelsäule mit Essigsäureethylester/Ethanol (9:1) chromatographiert . Ausbeute: 8,6 g (70 % der Theorie), Schmelzpunkt: 150-152 °C C27H27N303 Massenspektrum: m/z = 442 (M) +
Analog Beispiel VI werden folgende Verbindungen hergestellt:
(1) 3-Z- [1- (4 -Piperidinomethyl-phenylamino) -1-methyl-methylen] -2-indolinon-5-carbonsäuremethylester
C24H27N303
Massenspektrum: m/z = 406 (M+H) +
(2) 3-Z- [1- (4-Brom-phenylamino) -1-methyl-methylen] -2-indoli- non-5-carbonsäuremethylester
C18H15BrN203
Massenspektrum: m/z = 386/388 (M) +
(3) 3-Z- [1- (4-Chlor-phenylamino) -1-methyl-methylen] -2-indoli- non-5-carbonsäuremethylester
C1BH15C1N203
Massenspektrum: m/z = 342/344 (M) +
(4) 3-Z- [1- (4- (N-Methyl-N-methyl-sulfonylamino) -phenylamino) - 1-ethyl-methylen] -2 -indolinon-5-carbonsäuremethylester C20H21N3O5S Massenspektrum: m/z = 415 (M)+
(5) 3-Z- [1- (4- (2, 3,4, 5-Tetrahydro-benzo (d) azepin- 3 -yl -methyl) - phenylamino) -1 -methyl -methylen] -2-indolinon-5-carbonäureme- thylesterC2-H2-N302
Massenspektrum: m/z = 467 (M) +
(6) 3-Z- [1- (l-Methyl-piperidin-4-yl-amino) -1 -phenyl -methylen] - 2-indolinon-5-carbonsäuremethylesterRf-Wert : 0,20 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
C23H25N303
Massenspektrum: m/z = 391 (M) +
(7) 3-Z- [1- (4 -Piperidinomethyl -phenylamino) -1-phenyl -methylen] -2-indolinon-5-carbonsäuremethylesterRf-Wert : 0,40
(Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
C29H29N303
Massenspektrum: m/z = 467 (M) +
(8) 3-Z-[l-(4- (N-Phenylmethyl-N-methyl-aminomethyl) -phenylamino) -1-phenyl -methylen] -2-indolinon-5-carbonsäuremethylester
C32H29N303
Massenspektrum: m/z = 503 (M) +
(9) 3-Z- [1- (4 -Dimethylaminomethyl -phenylamino) -1-phenyl -methylen] -2 -indolinon- 5 -carbonsäuremethylesterC26H25N303 Massenspektrum: m/z = 427 (M) +
(10) 3-Z- [1- (3 -Dimethylaminomethyl -phenylamino) -1 -phenyl -methylen] -2 - indolinon- 5 -carbonsäuremethylester
C26H25N303
Massenspektrum: m/z = 427 (M) +
(11) 3-Z- [1- (4-Chlor-phenylamino) -1-phenyl -methylen] -2-indoli- non- 5 -carbonsäuremethylester (12) 3-Z- (1-Phenylamino-l-phenyl-methylen] -2-indolinon-5-car- bonsäuremethylester
(13) 3-Z- [1- (4-Dimethylaminomethyl-phenylamino) -1-methyl-me- thylen] -2 - indolinon-5-carbonsäuremethylester
(14) 3-Z- [1- (4 -Dimethylaminomethyl-phenylamino) -1-butyl-methylen] -2 -indolinon-5-carbonsäuremethylester
(15) 3-Z- [1- (4- (2-Dimethylamino-ethyl) -phenylamino) -1-phenyl- methylen] -2 -indolinon-5-carbonsäuremethylester
(16) 3-Z- [ (1- (l-Methyl-piperidin-4-yl-amino) -1-phenyl-methylen] -2 -indolinon-5-carbonsäuremethylester
Ausbeute: 11,9 g (97 % der Theorie),
Rf-Wert: 0,20 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
C23H25N303
Massenspektrum: m/z = 391 (M) +
(17) 3-Z- [1- (4- (Piperidinomethyl-phenylamino) -1-phenyl-me- thylen] -2 - indolinon-6-carbonsäureethylester
Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 100:3)
C30H31N3θ3
Massenspektrum: m/z = 481 (M) +
(18) 3-Z- (1- (4- (N-Methylsulfonyl-N- (2-dimethylamino-ethyl) - amino-phenylamino) -1-phenyl-methylen) -2-indolinon-5-carbon- säureethylester
(19) 3-Z- (1- (4- (N-Propionyl-N- (2-dimethylamino-ethyl) -amino) - phenylamino) -1-phenyl-methylen) -2 -indolinon-5-carbonsäuremethylester
(20) 3-Z- (1- (4- (N-tert .Butylyoxycarbonyl-N-methyl-aminomethyl) -phenylamino) -1-phenyl-methylen) -2-indolinon-5-carbon- säureethylester (21) 3-Z-(l-(4- (N-tert .Butylyoxycarbonyl-N-butyl-aminomethyl) - phenylamino) -1-phenyl-methylen) -2-indolinon-5-carbonsäure- ethylester
RPI πpiel VTT
3-Z- [1- (4- (N-Benzyl-N-methyl-aminomethyl) -phenylamino) -1-me- thyl -methyl enl -..-inriol i non- 5 -carbonsäure
2,3 g (5 mMol) 3-Z- [1- (4- (N-Benzyl-N-methyl-aminomethyl) -phenylamino) -1-methyl-methylen] -2-indolinon-5-carbonsäuremethylester werden in 50 ml Methanol und 50 ml Dioxan gelöst und mit 25 ml IN Natronlauge 1 Stunde bei 70°C gerührt. Anschließend neutralisiert man mit 25 ml IN Salzsäure und engt zur Trockene ein. Der Rückstand wird mehrmals mit Wasser gewaschen und getrocknet .
Ausbeute: 1.9 g (85 % der Theorie), C26H25N303 Massenspektrum: m/z = 428 (M+H)+
Analog Beispiel VII werden folgende Verbindungen hergestellt:
(1) 3-Z- [1- (4-Piperidinomethyl-phenylamino) -1-methyl-methylen] -2-indolinon-5-carbonsäure
C23H25N303
Massenspektrum: m/z = 392 (M+H) +
(2) 3-Z- [1- (4-Brom-phenylamino) -1-methyl-methylen] -2-indoli- non-5-carbonsäure
(3) 3-Z- [1- (4-Chlor-phenylamino) -1-methyl-methylen] -2-indoli- non-5-carbonsäure
C17H13C1N203
Massenspektrum: m/z = 327/329 (M-H)+
(4) 3-Z- [1- (4- (N-Methyl-N-methyl-sulfonylamino) -phenylamino) - 1-methylrmethylen] -2-indolinon-5-carbonsäure
C19H19N305S Massenspektrum: m/z = 401 (M) +
(5) 3-Z- [1- (4- (2,3,4, 5-Tetrahydro-benzo (d) azepin-3-yl-methyl) - phenylamino) -1 -methyl -methylen] -2 -indolinon-5- carbonsäure C28H27N303
Massenspektrum: m/z = 453 (M) +
(6) 3-Z- [1- (l-Methyl-piperidin-4-yl-amino) -1 -phenyl -methylen] - 2 - indolinon- 5 - carbonsäure
Rf-Wert: 0,17 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4:1)
C22H23N303
Massenspektrum: m/z = 377 (M) +
(7) 3-Z- [1- (4-Piperidinomethyl-phenylamino) -1 -phenyl -methylen] -2-indolinon-5-carbonsäure
Rf-Wert: 0,15 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
C28H27N303
Massenspektrum: m/z = 453 (M) +
(8) 3-Z- [1- (4- (N-Benzyl -N-methyl -aminomethyl) -phenylamino) - 1 -phenyl -methylen] - 2 - indol inon- 5 - carbonsäure
C31H27N303
Massenspektrum: m/z = 489 (M) +
(9) 3-Z- [1- (4-Dimethylaminomethyl-phenylamino) -1-phenyl-me- thylen] - 2 - indol inon- 5 - carbonsäure
C25H23N303
Massenspektrum: m/z = 413 (M) +
(10) 3-Z- [1- (3 -Dimethylaminomethyl -phenylamino) -1-phenyl-me- thylen] - 2 - indol inon- 5 - carbonsäure
C25H23N303
Massenspektrum: m/z = 413 (M) +
(11) 3-Z- [1- (4-Chlor-phenylamino) -1 -phenyl -methylen] -2-indoli- non- 5 - carbonsäure (12) 3-Z- (1-Phenylamino-l-phenyl-methylen] -2-indolinon-5-car- bonsäure
(13) 3-Z- [1- (4 -Dimethylaminomethyl-phenylamino) -1-methyl-me- thylen] -2-indolinon-5-carbonsäure
(14) 3-Z- [1- ( -Dimethylaminomethyl -phenylamino) -1 -butyl-methylen] -2-indolinόn-5-carbonsäure
(15) 3-Z- [1- (4- (2-Dimethylamino-ethyl) -phenylamino) -1-phenyl- methylen] -2 -indolinon-5 -carbonsäure
(16) 3-Z- [1- (l-Methyl-piperidin-4-yl-amino) -1-phenyl-methylen] -2-indolinon-5-carbonsäure
Rf-Wert: 0,17 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4:1)
C22H23N303
Massenspektrum: m/z = 377 (M) +
(17) 3-Z- [1- ( -Piperidinomethyl -phenylamino) -1-phenyl-methylen] -2-indolinon-6-carbonsäure
Rf-Wert: 0,20 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 5:2)
C28H27N303
Massenspektrum: m/z = 453 (M) +
(18) 3-Z- (1- (4- (N-Methylsulfonyl-N- (2 -dimethylamino-ethyl) - amino) -phenylamino) -1-phenyl-methylen) -2 -indolinon-5-carbonsäure
(19) 3-Z- (1- (4- (N-Propionyl-N- (2-dimethylamino-ethyl) -amino) - phenylamino) -1-phenyl-methylen) -2-indolinon-5-carbonsäure
(20) 3-Z-(l-(4- (N-tert .Butyloxycarbonyl-N-methyl-aminomethyl) phenylamino) -1-phenyl -methylen) -2- indolinon-5-carbonsäure
(21) 3-Z-(l-(4- (N-tert . Butyloxycarbonyl-N-butyl-aminomethyl) - phenyl ) amino-1-phenyl-methylen) -2-indolinon-5-carbonsäure Herstellung der Endprodukte :
Rei spi l 1
3-Z- [1- (4-Piperidinomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylen] -
5- (N-methyl. -N-benzyl -carbamoyl ) - -in ol inon
0,3 g 3 -Z- [1- (4 -Piperidinomethyl-phenylamino) -1-phenyl-me- thylen] -2 -indolinon- 5-carbonsäure werden mit 1,2 g N,N-Diiso- propyl-ethylamin in 8 ml Dimethylformamid gelöst. Dann gibt man 0,2 g N-Methyl-benzylamin, 0.4 g O-Benzotriazol-l-yl- N,N,N' ,N' -tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TBTU) und 0,2 g 1-Hydroxy-lH-benzotriazol-hydrat zu und rührt 20 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird eingeengt und der Rückstand in Wasser suspendiert und mit Methylenchlorid extrahiert . Die organische Phase wird eingeengt und über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Ethanol (8:2) chromatographiert . Ausbeute: 0,3 g (68% der Theorie),
Rf-Wert: 0,70 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol = 8:2) C36H36N402 Massenspektrum: m/z = 557 (M+H) +
-Analog Beispiel 1 werden folgende Verbindungen hergestellt :
(1) 3-Z- [1- (4 -Piperidinomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylen] -5-piperidinocarbonyl-2 -indolinon
Hergestellt aus 3-Z- [1- (4-Piperidinomethyl-phenylamino) -1-me- thyl-methylen] -2 -indolinon-5-carbonsäure und Piperidin
C33H36N402
Massenspektrum: m/z = 521 (M+H) +
(2) 3-Z- [1- (4-Dimethylaminomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylen] -5- (N-methyl-N-benzyl-carbamoyl) -2-indolinon Hergestellt aus 3-Z- [1- (4-Dimethylaminomethyl-phenylamino) -
1-methyl-methylen] -2-indolinon-5-carbonsäure und N-Methyl- benzylamin C33H32N402 Massenspektrum: m/z = 516 (M) + (3) 3-Z- [1- (4- (N-Benzyl-N-methyl-aminomethyl) -phenylamino) -
1-phenyl-methylen] -5- (N-benzyl-N-methyl-carbamoyl) -2-indolinon Hergestellt aus 3-Z- [1- (4- (N-Benzyl-N-methyl-aminomethyl) -phenylamino) -1-phenyl-methylen] -2-indolinon-5-carbonsäure und N-Methyl-benzylamin C39H36N402 Massenspektrum: m/z = 592 (M) +
(4) 3-Z- [1- (4-Dimethylaminomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylen] - 5-butylcarbamoyl-2 -indolinon
Hergestellt aus 3-Z- [1- (4-Dimethylaminomethyl-phenylamino) -
1-methyl-methylen] -2-indolinon-5-carbonsäure und Butylamin
C29H32N402
Massenspektrum: m/z: 469 (M+H) +
(5) 3-Z- [1- (3 -Dimethylaminomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylen] -5- (N-methyl-N-benzyl-carbamoyl) -2-indolinon Hergestellt aus 3 -Z- [1- (3 -Dimethylaminomethyl -phenylamino) -
1-methyl-methylen] -2-indolinon-5-carbonsäure und N-Methyl- benzylamin
(6) 3-Z- [1- ( -Dimethylaminomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylen] -5- (N-phenethyl-carbamoyl) -2-indolinon
Hergestellt aus 3-Z- [1- (4-Dimethylaminomethyl-phenylamino) -
1-methyl-methylen] -2 -indolinon- 5 -carbonsäure und Phenethylamin
C33H32N402
Massenspektrum: m/z: 517 (M+H) +
(7) 3-Z- [1- (4 -Dimethylaminomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylen] -5- (N-methyl-N-phenethyl-carbamoyl) -2-indolinon Hergestellt aus 3 -Z- [1- (4 -Dimethylaminomethyl-phenylamino) -
1-methyl-methylen] -2-indolinon-5-carbonsäure und N-Methyl- phenethylamin
C34H34N402
Massenspektrum: m/z: 530 (M) + (8) 3-Z- [1- (4-Dimethylaminomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylen] -5- (N-benzyl-carbamoyl) -2-indolinon
Hergestellt aus 3 -Z- [1- (4 -Dimethylaminomethyl-phenylamino) -
1-methyl-methylen] -2-indolinon-5-carbonsäure und Benzylamin
C32H30N4O2
Rf-Wert: 0,29 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
(9) 3-Z- [1- (4 -Piperidinomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylen] -5-morpholinocarbonyl-2 -indolinon
Hergestellt aus 3-Z- [1- (4 -Piperidinomethyl-phenylamino) -1-me- thyl-methylen] -2-indolinon-5-carbonsäure und Morpholin
(10) 3-Z- [1- (4-Piperidinomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylen] -6- (N-butyl-carbamoyl) -2 -indolinon
Hergestellt aus 3-Z- [1- (4-Piperidinomethyl-phenylamino) -1-phe- nyl-methylen] -2-indolinon-6-carbonsäure und Butylamin.
C32H36N402
Massenspektrum: m/z: 509 (M+H) +
(11) 3-Z- [1- (4 -Piperidinomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylen] -5- (N,N-dibutyl-carbamoyl) -2-indolinon
Hergestellt aus 3-Z- [1- (4 -Piperidinomethyl-phenylamino) -1-phe- nyl-methylen] -2 -indolinon-5-carbonsäure und Dibutylamin.
(12) 3-Z- [1- (4-Piperidinomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylen] -6 -pyrrolidinocarbonyl-2 -indolinon
Hergestellt aus 3-Z- [1- (4 -Piperidinomethyl-phenylamino) -1-phe- nyl-methylen] -2 -indolinon- 6-carbonsäure und Pyrrolidin
C32H34N402
Massenspektrum: m/z = 506 (M) +
(13) 3-Z- [1- (4 -Piperidinomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylen] -6- (N-benzyl-carbamoyl) -2 -indolinon
Hergestellt aus 3-Z- [1- (4-Piperidinomethyl-phenylamino) -1-phe- nyl-methylen] -2 -indolinon-6 -carbonsäure und Benzylamin
C35H34N402
Massenspektrum: m/z = 543 (M+H) + (14) 3-Z- [1- (4-Piperidinomethyl-phenylamino) -1 -phenyl-methylen] -6- (N-butyl-carbamoyl) -2 -indolinon
Hergestellt aus 3-Z- [1- (4 -Piperidinomethyl-phenylamino) -1-phe- nyl -methylen) -2 -indolinon- 6-carbonsäure und Butylamin
C32H36N402
Massenspektrum: m/z = 509 (M+H)+
(15) 3-Z- [1- (4 -Piperidinomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylen] -6- (N,N-dibutyl-carbamoyl) -2-indolinon
Hergestellt aus 3-Z- [1- (4-Piperidinomethyl-phenylamino) -1-phe- nyl-methylen] -2-indolinon-6-carbonsäure und Di-n-butylamin
C36H44N402
Massenspektrum: m/z = 565 (M+H) +
(16) 3-Z- [1- (4 -Piperidinomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylen] -6- (N-benzyl-N-methyl-carbamoyl) -2 -indolinon Hergestellt aus 3-Z- [1- (4 -Piperidinomethyl-phenylamino) -1-phe- nyl-methylen] -2-indolinon-6-carbonsäure und N-Methylbenzylamin C36H36N402
Massenspektrum: m/z = 557 (M+H) +
(17) 3-Z- [1- (4-Piperidinomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylen] -5- [N,N-di- (2-hydroxylethyl) -carbamoyl] -2 -indolinon Hergestellt aus 3 -Z- [1- (4-Piperidinomethyl-phenylamino) -1-phe- nyl-methylen] -2 -indolinon-5 -carbonsäure und Diethanolamin C32H36N402
Massenspektrum: m/z = 540 (M) +
(18) 3-Z- (1- (4-Dimethylaminomethyl-phenylamino) -1-phenyl- methylen) -5- (N-methyl-N- (4-methoxyphenyl) -carbamoyl) -2-indo- linon
Hergestellt aus 3-Z- (1- (4 -Dimethylaminomethyl-phenylamino) -
1-phenyl -methylen) -2-indolinon-5-carbonsäure und N-Methyl-
4 -methoxyanilin
C33H32N403
Massenspektrum: m/z: 532 (M) + (19) 3-Z- (1- (4 -Dimethylaminomethyl-phenylamino) -1-phenyl- methylen) -5 -phenylcarbamoyl -2 - indolinon
Hergestellt aus 3-Z- (1- (4-Dimethylaminomethyl-phenylamino) -
1-phenyl-methylen) -2-indolinon-5-carbonsäure und Anilin
C3.H28N402
Massenspektrum: m/z : 489 (M+H) +
(20) 3-Z- (1- (4 -Dimethylaminomethyl -phenylamino) -1-phenyl- methylen) -5- (N-methyl-N- (2 , 4 , 5-trimethoxyphenyl) -carbamoyl) - 2-indolinon
Hergestellt aus 3-Z- (1- (4-Dimethylaminomethyl-phenylamino) -
1-phenyl-methylen) -2-indolinon-5-carbonsäure und N-Methyl-
3,4,5 -1rimethoxybenzylamin
C36H38N40
Massenspektrum: m/z: 607 (M+H) +
(21) 3-Z- (1- (4-Dimethylaminomethyl-phenylamino) -1-phenyl- methylen) -5- (N-methyl-N- (naphth-1-yl-methyl) -carbamoyl) - 2-indolinon
Hergestellt aus 3-Z- (1- (4-Dimethylaminomethyl-phenylamino) -
1-phenyl-methylen) -2-indolinon-5-carbonsäure und 1- (N-Methyl- aminomethyl) -naphthalin
C37H34N402
Massenspektrum: m/z: 567 (M+H) +
(22) 3-Z- (1- (4 -Dimethylaminomethyl-phenylamino) -1-phenyl- methylen) -5- (N-methyl-N-butyl-carbamoyl) -2-indolinon Hergestellt aus 3-Z- (1- (4-Dimethylaminomethyl-phenylamino) - 1-phenyl-methylen) -2 -indolinon-5-carbonsäure und N-Methyl-bu- tylamin
C30H34N4O2
Massenspektrum: m/z: 482 (M) + (23) 3-Z- (1- (4-Dimethylaminomethyl-phenylamino) -1-phenyl- methylen) -5- (N-methyl-N-cyclohexyl-carbamoyl) -2-indolinon Hergestellt aus 3-Z- (1- (4-Dimethylaminomethyl-phenylamino) - 1-phenyl-methylen) -2-indolinon-5-carbonsäure und N-Methyl- cyclohexylamin
C32H36N402
Massenspektrum: m/z: 508 (M) +
(24) 3-Z- (1- (4 -Dimethylaminomethyl -phenylamino) -1-phenyl- methylen) -5-cyclohexylcarbamoyl -2 -indolinon
Hergestellt aus 3-Z- (1- (4-Dimethylaminomethyl-phenylamino) - 1-phenyl-methylen) -2-indolinon-5-carbonsäure und Cyclohexyl- amin
C31H34N402
Massenspektrum: m/z: 494 (M) +
(25) 3-Z- (1- (4-Dimethylaminomethyl-phenylamino) -1-phenyl- methylen) - 5-pentylcarbamoyl-2 - indolinon
Hergestellt aus 3-Z- (1- (4-Dimethylaminomethyl-phenylamino) -
1-phenyl-methylen) -2 -indolinon- 5-carbonsäure und Pentylamin
C30H34N4O2
Massenspektrum: m/z: 482 (M) +
(26) 3-Z- (1- (4-Dimethylaminomethyl-phenylamino) -1-phenyl- methylen) - 5-hexylcarbamoyl-2 -indolinon
Hergestellt aus 3-Z- (1- (4-Dimethylaminomethyl-phenylamino) -
1-phenyl-methylen) -2-indolinon-5-carbonsäure und Hexylamin
C31H36N402
Massenspektrum: m/z: 496 (M) +
(27) 3-Z- (1-Phenylamino-l-phenyl-methylen) -5-butylcarbamoyl- 2-indolinon
Hergestellt aus 3-Z- (1-Phenylamino-l-phenyl-methylen) -2-indo- linon-5 -carbonsäure und Butylamin
C26H25N302
Massenspektrum: m/z: 412 (M+H) + (28) 3-Z- (1- (4 -Dimethylaminomethyl -phenylamino) - 1-phenyl-me- thylen) -5- (cyclohexylmethylcarbamoyl) -2-indolinon Hergestellt aus 3-Z- (1- (4 -Dimethylaminomethyl-phenylamino) -
1-phenyl-methylen) -2 -indolinon-5-carbonsäure und Aminomethyl- cyclohexan
C32H36N402
Massenspektrum: m/z: 509 (M+H) +
(29) 3-Z- (1- (4-Dimethylaminomethyl-phenylamino) -1-phenyl- methylen) -5 -heptylcarbamoyl -2 - indolinon
Hergestellt aus 3-Z- (1- (4 -Dimethylaminomethyl-phenylamino) -
1-phenyl-methylen) -2-indolinon-5-carbonsäure und Heptylamin
C32H38N40
Massenspektrum: m/z: 511 (M+H) +
(30) 3-Z- (1- (4-Dimethylaminomethyl-phenylamino) -1-phenyl- methylen) -5- (3 -methylbutylcarbamoyl) -2 -indolinon Hergestellt aus 3 -Z- (1- (4 -Dimethylaminomethyl-phenylamino) - 1-phenyl-methylen) -2-indolinon-5-carbonsäure und 3-Methyl- butylamin
C30H34N402
Rf-Wert: 0,25 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4:1)
(31) 3-Z- (1- (4-Dimethylaminomethyl-phenylamino) -1-phenyl- methylen) -5-isobutylcarbamoyl-2 -indolinon
Hergestellt aus 3-Z- (1- (4 -Dimethylaminomethyl -phenylamino) -
1-phenyl-methylen) -2-indolinon-5-carbonsäure und Isobutylamin
C29H32N402
Massenspektrum: m/z: 469 (M+H) +
(32) 3-Z- (1- (4-Dimethylaminomethyl-phenylamino) -1-phenyl- methylen) -5-isopropylcarbamoyl-2 -indolinon
Hergestellt aus 3-Z- (1- (4-Dimethylaminomethyl-phenylamino) -
1-phenyl-methylen) -2 -indolinon-5 -carbonsäure und Isopropylamin
C2BH3ON402
Massenspektrum: m/z: 453 (M-H) ' (33) 3-Z- (1- (4 -Dimethylaminomethyl-phenylamino) -1-phenyl- methylen) -5- (3 , 3-dimethylbutylcarbamoyl) -2 -indolinon Hergestellt aus 3-Z- (1- (4 -Dimethylaminomethyl -phenylamino) - 1-phenyl -methylen) -2 -indolinon- 5 -carbonsäure und 3,3-Dime- thylbuty1amin
C31H36N402
Massenspektrum: m/z: 497 (M+H) +
(34) 3-Z- (1- (4 -Dimethylaminomethyl-phenylamino) -1-phenyl- methylen) -5- (N- (2 -methyl -1-methoxycarbonyl-propyl) -carbamoyl) - 2 -indolinon
Hergestellt aus 3-Z- (1- (4-Dimethylaminomethyl-phenylamino) -
1-phenyl-methylen) -2-indolinon-5-carbonsäure und D,L-Valinme- thylester
C31H34N404
Massenspektrum: m/z: 525 (M-H) "
(35) 3-Z- (1- (l-Methyl-piperidin-4-ylamino-l-phenyl-methylen) - 5 -butyl carbamoyl - 2 - indolinon
Hergestellt aus 3-Z- (1- (l-Methyl-piperidin-4-ylamino-l-phenyl- methylen) -2 -indolinon- 5 -carbonsäure und Butylamin
C26H32N402
Massenspektrum: m/z: 433 (M+H) +
(36) 3-Z- (1- (4-Dimethylaminomethyl-phenylamino) -1-phenyl-me- thylen) -5- (N- (4-hydroxy-butyl) -carbamoyl) -2-indolinon Hergestellt aus 3-Z- (1- (4 -Dimethylaminomethyl -phenylamino) - 1 -phenyl -methylen) -2 -indolinon- 5- carbonsäure und 4-Amino- 1-butanol
C29H32N403
Massenspektrum: m/z: 485 (M+H) + (37) 3-Z- (1- (4 -Dimethylaminomethyl -phenylamino) -1-phenyl- methylen) -5- (N- (3-methoxycarbonyl-propyl) -carbamoyl) -2-in- dolinon
Hergestellt aus 3-Z- (1- (4-Dimethylaminomethyl-phenylamino) -
1-phenyl-methylen) -2 -indolinon- 5 -carbonsäure und 4-Amino- buttersäuremethylester
C30H32N4O4
Massenspektrum: m/z: 513 (M+H) +
(38) 3-Z- (1- (4 -Dimethylaminomethyl -phenylamino) -1-phenyl- methylen) -5- (4- (tert .butoxycarbonylamino) -butyl-carbamoyl) - 2-indolinon
Hergestellt aus 3-Z- (1- (4-Dimethylaminomethyl-phenylamino) - 1-phenyl-methylen) -2 -indolinon- 5-carbonsäure und N-tert .Butyloxycarbonyl-diaminobutan C34H41Ns04 Massenspektrum: m/z: 584 (M+H)+
(39) 3-Z- (1- (4- (N-Methylsulfonyl-N- (2-dimethylamino-ethyl) - amino) -phenylamino) -1-phenyl -methylen) -5-butylcarbamoyl-
2 -indolinon
Hergestellt aus 3-Z- (1- (4- (N-Methylsulfonyl-N- (2 -dimethylami- no-ethyl) -amino) -phenylamino) -1-phenyl-methylen) -2-indolinon-
5-carbonsäure und Butylamin
C31H37N504S
Massenspektrum: m/z: 576 (M+H) +
(40) 3-Z-(l-(4- (N-Propionyl-N- (2-dimethylamino-ethyl) -amino) - phenylamino) -1-phenyl-methylen) -5-butylcarbamoyl-2 -indolinon Hergestellt aus 3 -Z- (1- (4- (N-Propionyl-N- (2 -dimethylamino- ethyl) -amino) -phenylamino) -1-phenyl-methylen) -2-indolinon-
5-carbonsäure und Butylamin
C33H39N503
Massenspektrum: m/z: 554 (M+H) + (41) 3-Z- (1- (4 -Dimethylaminomethyl-phenylamino) - 1-phenyl - methylen) -5- (N- (1-amido-methyl) -carbamoyl) -2-indolinon Hergestellt aus 3-Z- (1- (4 -Dimethylaminomethyl-phenylamino) - 1-phenyl -methylen) -2 -indolinon- 5 -carbonsäure und Glycinamid C27H27N503
Massenspektrum: m/z: 469 (M) +
(42) 3-Z- (1- (4-Piperidinomethyl-phenylamino) -1-phenyl-me- thylen) - 6 -azetidinocarbamoyl-2 - indolinon
Hergestellt aus 3-Z- (1- (4-Piperidino-methyl-phenylamino) -
1-phenyl-methylen) -2-indolinon-6-carbonsäure und Azetidin
C31H32N402
Massenspektrum: m/z: 493 (M+H)+
(43) 3-Z- (1- (4 -Piperidinomethyl-phenylamino) -1-phenyl-me- thylen) -6 - isopropylcarbamoyl-2 - indolinon
Hergestellt aus 3-Z- (1- (4-Piperidino-methyl-phenylamino) -
1-phenyl-methylen) -2-indolinon-6-carbonsäure und Isopropylamin
C31H34N402
Massenspektrum: m/z: 494 (M) +
(44) 3-Z- (1- (4- (N-tert . Butoxycarbonyl-N-butyl-aminomethyl) - phenylamino) -1-phenyl-methylen) -5-butylcarbamoyl-2-indolinon C36H44N404
Massenspektrum: m/z: 595 (M-H) "
(45) 3-Z- (1- (4- (N-tert .Butoxycarbonyl-N-butyl-aminomethyl) - phenylamino) -1-phenyl-methylen) -5- (N-methyl-N-phenyl-carbamoyl) -2-indolinon
(46) 3-Z- (1- (4- (N-tert .Butoxycarbonyl-N-butyl-aminomethyl) - phenylamino) -1-phenyl-methylen) -5- (N-cyclohexylmethyl-carbamoyl) -2-indolinon
(47) 3-Z- (1- (4- (N-tert .Butoxycarbonyl-N-butyl-aminomethyl) - phenylamino) -1-phenyl-methylen) -5- (N- (3-chlorbenzyl) -carbamoyl) -2-indolinon (48) 3-Z-(l-(4- (N-tert .Butoxycarbonyl-N-butyl-aminomethyl) - phenylamino) -1-phenyl -methylen) -5- (N-methyl-N-butyl-carb- amoyl) -2 -indolinon
(49) 3-Z- (1- (4 -Diethanolaminomethyl -phenylamino) -1-phenyl- methylen) - 5-butylcarbamoyl-2-indolinon
C31H36N404
Massenspektrum: m/z: 529 (M+H) +
(50) 3-Z- (1- (4 -Diethanolaminomethyl -phenylamino) -1-phenyl- methylen) -5- (N-methyl-N-phenyl-carbamoyl) -2-indolinon
(51) 3-Z- (1- (4-Diethanolaminomethyl-phenylamino) -1-phenyl- methylen) -5- (N-cyclohexylmethyl-carbamoyl) -2 -indolinon C34H40N4O4
Massenspektrum: m/z: 569 (M+H) +
(52) 3-Z- (1- (4-Diethanolaminomethyl-phenylamino) -1-phenyl- methylen) -5- (N- (3-chlorbenzyl) -carbamoyl) -2 -indolinon C34H33C1N404
Massenspektrum: m/z: 597/599 (M+H) +
(53) 3-Z- (1- (4-Diethanolaminomethyl-phenylamino) -1-phenyl- methylen) -5- (N-methyl-N-butyl-carbamoyl) -2-indolinon C32H38N404
Massenspektrum: m/z: 543 (M+H) +
(54) 3-Z- (1- (4- (N-tert .Butoxycarbonyl-N-butyl-aminomethyl) - phenylamino) -1-phenyl-methylen) -5-butylcarbamoyl-2 -indolinon
(55) 3-Z- (1- (4- (N-tert .Butoxycarbonyl-N-butyl-aminomethyl) - phenylamino) -1-phenyl-methylen) -5- (N-methyl-N-phenyl-carbamoyl) -2 -indolinon (56) 3-Z- (1- (4- (N-tert .Butoxycarbonyl-N-butyl-aminomethyl) - phenylamino) -1 -phenyl-methylen) -5- (N-cyclohexylmethyl-carb- amoyl) -2 -indolinon
C3-H48N404
Massenspektrum: m/z: 635 (M-H) "
(57) 3-Z- (1- (4- (N-tert .Butoxycarbonyl-N-butyl-aminomethyl) - phenylamino) -1 -phenyl-methylen) -5- (N- (3-chlorbenzyl) -carbamoyl) -2 -indolinon
(58) 3-Z- (1- (4- (N-tert .Butoxycarbonyl-N-butyl-aminomethyl) - phenylamino) -1-phenyl-methylen) -5- (N-methyl-N-butyl-carb- amoyl) -2- indolinon
(59) 3-Z-(l-(4- (N-tert .Butoxycarbonyl-N-methyl-aminomethyl) - phenylamino) -1-phenyl-methylen) -5-butylcarbamoyl-2 -indolinon
(60) 3-Z- (1- (4- (N-tert .Butoxycarbonyl-N-methyl-aminomethyl) - phenylamino) -1-phenyl-methylen) -5- (N-methyl-N-phenyl-carbamoyl) -2-indolinon
(61) 3-Z- (1- (4- (N-tert .Butoxycarbonyl-N-methyl-aminomethyl) - phenylamino) -1-phenyl-methylen) -5- (N-cyclohexylmethyl-carb- amoyl) -2 -indolinon
(62) 3-Z- (1- (4- (N-tert .Butoxycarbonyl-N-methyl-aminomethyl) - phenylamino) -1-phenyl-methylen) -5- (N- (3-chlorbenzyl) -carbamoyl) -2-indolinon
(63) 3-Z- (1- (4- (N-tert .Butoxycarbonyl-N-methyl-aminomethyl) - phenylamino) -1-phenyl-methylen) -5- (N-methyl-N-butyl-carb- amoyl) -2-indolinon
(64) 3-Z- (1- (4- (N-Acetyl-N- (2-dimethylamino-ethyl) -amino) - phenylamino) -1-phenyl-methylen) -5-butylcarbamoyl-2 -indolinon C32H37N503
Massenspektrum: m/z = 540 (M+H) + (65) 3-Z- (1- (4-N- (N-Acetyl-N- (2-dimethylamino-ethyl) -amino) phenylamino) -1 -phenyl -methylen) -5- (N-methyl-N-phenyl-carbamoyl) -2 -indolinon
C3SH3εN503
Massenspektrum: m/z = 572 (M-H) "
(66) 3-Z- (1- (4- (N-Acetyl-N- (2-dimethylamino-ethyl) -amino) - phenylamino) -1 -phenyl -methylen) -5- (N-cyclohexylmethyl- carbamoyl) -2 -indolinon
C35H41N503
Massenspektrum: m/z = 578 (M-H)
(67) 3-Z- (1- (4- (N-Acetyl-N- (2-dimethylamino-ethyl) -amino) - phenylamino) -1 -phenyl -methylen) -5- (N- (3-chlorbenzyl) -carbamoyl) -2 -indolinon
(68) 3-Z- (1- (4- (N-Acetyl-N- (2-dimethylamino-ethyl) -amino) - phenylamino) -1 -phenyl -methylen) -5- (N-methyl-N-butyl-carb- amoyl) -2 -indolinon
C33H39N503
Massenspektrum: m/z = 554 (M+H) +
(69) 3-Z- (1- (4-Dimethylaminomethyl-phenylamino) -1-phenyl- methylen) -5- (N- (3-brombenzyl) -carbamoyl) -2-indolinon C32H29BrN402
Massenspektrum: m/z: 580/582 (M) +
(70) 3-Z- (1- (4 -Dimethylaminomethyl -phenylamino) -1-phenyl- ethylen) -5- (N- (3-f luorbenzyl) -carbamoyl) -2-indolinon C32H29FN402
Massenspektrum: m/z: 520 (M) +
(71) 3-Z- (1- (4 -Dimethylaminomethyl -phenylamino) -1-phenyl- methylen) -5- (N- (3-methylbenzyl) -carbamoyl) -2 -indolinon C33H32N402
Massenspektrum: m/z: 517 (M+H) + (72) 3-Z- (1- (4-Dimethylaminomethyl-phenylamino) -1-phenyl- methylen) -5- (N- (3 -cyanobenzyl) -carbamoyl) -2 -indolinon
(73) 3-Z- (1- (4 -Piperidinomethyl-phenylamino) -1 -phenyl -methylen) -5 -butylcarbamoyl -2 -indolinon
C32H36N402
Massenspektrum: m/z: 508 (M+H) +
(74) 3-Z- (1- (4-Piperidinomethyl-phenylamino) -1-phenyl- methylen) -5- (N-methyl-N-phenyl-carbamoyl) -2-indolinon C35H34N402
Massenspektrum: m/z: 542 (M) +
(75) 3-Z- (1- (4-Piperidinomethyl-phenylamino) -1-phenyl- methylen) -5- (N-cyclohexylmethyl- carbamoyl) -2 -indolinon C35H40N4O2
Massenspektrum: m/z: 549 (M+H) +
(76) 3-Z- (1- (4-Piperidinomethyl-phenylamino) -1-phenyl- methylen) -5- (N- (3-chlorbenzyl) -carbamoyl) -2-indolinon C35H33C1N402
Massenspektrum: m/z: 575/577 (M-H)"
(77) 3-Z- (1- (4 -Piperidinomethyl-phenylamino) - 1 -phenyl - methylen) -5- (N-methyl -N-butyl -carbamoyl) -2-indolinon C33H38N402
Massenspektrum: m/z: 523 (M+H)+
(78) 3-Z- (1- (4- (N-Methylsulfonyl-N- (2-dimethylamino-ethyl) - amino) -phenylamino) -1 -phenyl -methylen) -5- (N-methyl-N-phenyl- carbamoyl) -2 -indolinon
C34H35N504S
Massenspektrum: m/z = 610 (M+H+) (79) 3-Z- (1- (4- (N-Methylsulfonyl-N- (2-dimethylamino-ethyl) - amino) -phenylamino) -1-phenyl -methylen) -5- (N-cyclohexylmethyl- carbamoyl) -2 -indolinon
C34H41N504S
Massenspektrum: m/z = 614 (M-H)"
(80) 3-Z- (1- (4- (N-Methylsulfonyl-N- (2-dimethylamino-ethyl) - amino) -phenylamino) -1-phenyl-methylen) -5- (N- (3-chlorbenzyl) - carbamoyl) -2 -indolinon
C34H34C1N504S
Massenspektrum: m/z = 644/646 (M+H) +
(81) 3-Z- (1- (4- (N-Methylsulfonyl-N- (2-dimethylamino-ethyl) - amino) -phenylamino) -1 -phenyl -methylen) -5- (N-methyl-N-butyl- carbamoyl) -2 -indolinon
C32H39N504S
Massenspektrum: m/z = 590 (M+H) +
(82) 3-Z- (1- (4 -Pyrrol idinomethyl -phenylamino) - 1 -phenyl - methylen) - 5 -butylcarbamoyl-2- indolinon
C31H34N502
Massenspektrum: m/z = 495 (M+H) +
(83) 3-Z- (1- (4 -Pyrrol idinomethyl -phenylamino) -1 -phenyl -methylen) -5- (N-methyl-N-phenyl-carbamoyl) -2 -indolinon
C34H32N402
Massenspektrum: m/z = 528 (M+)
(84) 3-Z- (1- (4-Pyrrolidinomethyl-phenylamino) -1 -phenyl -methylen) -5- (N-cyclohexylmethyl -carbamoyl) -2 -indolinon C34H38N402 Massenspektrum: m/z: 535 (M+H) +
(85) 3-Z-(l- (4 -Pyrrol idinomethyl -phenylamino) -1 -phenyl -methylen) -5- (N- (3-chlorbenzyl) -carbamoyl) -2-indolinon C34H3.C1N402 Massenspektrum: m/z = 563/565 (M+H) + (86) 3-Z- (1- (4-Pyrrolidinomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylen) -5- (N-methyl-N-butyl-carbamoyl) -2-indolinon
C32H36N402
Massenspektrum: m/z: 508 (M) +
(87) 3-Z- (1- (4-Pyrrolidinomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylen) -5- (3-ethyl-butyl-carbamoyl) -2-indolinon
(88) 3-Z- (1- (4-Diethylaminomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylen) -5-butylcarbamoyl-2-indolinon
Massenspektrum: m/z: 497 (M+H) +
(89) 3-Z- (1- (4-Diethylaminomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylen) -5- (N-methyl-N-phenyl-carbamoyl) -2 -indolinon
C34H34N402
Massenspektrum: m/z: 531 (M+H) +
(90) 3-Z- (1- (4-Diethylaminomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylen) -5- (N-cyclohexylmethyl-carbamoyl) -2-indolinon
C34H40N4O2
Massenspektrum: m/z: 537 (M+H) +
(91) 3-Z- (1- (4-Diethylaminomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylen) -5- (N- (3-chlorbenzyl) -carbamoyl) -2 -indolinon C35H35C1N402
Massenspektrum: m/z: 565/567 (M+H) +
(92) 3-Z- (1- (4-Diethylaminomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylen) -5- (N-methyl-N-butyl-carbamoyl) -2-indolinon
C32H38N402
Massenspektrum: m/z: 511 (M+H) +
(93) 3-Z- (1- (4-Diethylaminomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylen) -5- (3 -ethyl-butyl-carbamoyl) -2 -indolinon (94) 3-Z- (1- (4-tert .Butoxycarbonylaminomethyl -phenylamino) - -phenyl -methylen) -5- (N-methyl-N-butyl-carbamoyl) -2 -indolinon
(95) 3-Z- (1- (4-tert .Butoxycarbonylaminomethyl -phenylamino) - -phenyl-methylen) -5-butylcarbamoyl-2 - indolinon
(96) 3-Z- (1- (4-tert .Butoxycarbonylmino-methyl -phenylamino) -
1-phenyl-methylen) -5- (N-methyl-N-phenyl-carbamoyl) -2 -indolinon
(97) 3-Z- (1- (4-tert .Butoxycarbonylamino-methyl-phenylamino) - 1-phenyl -methylen) -5- (N-cyclohexylmethyl-carbamoyl) -2- indolinon
(98) 3-Z- (1- (4-tert .Butoxycarbonylaminomethyl-phenylamino) -
1-phenyl-methylen) -5- (N- (3-chlorbenzyl) -carbamoyl) -2-indolinon
(99) 3-Z- (1- (4-tert .Butoxycarbonylaminomethyl-phenylamino) - 1-phenyl-methylen) -5- (3 -methyl-butyl-carbamoyl) -2-indolinon
(100) 3-Z- (1- (4- (4 -Methyl-piperazinomethyl) -phenylamino) -
1-phenyl-methylen) -5- (N-methyl-N-butyl-carbamoyl) -2 -indolinon
(101) 3-Z- (1- (4- (4-Methyl-piperazinomethyl) -phenylamino) - 1-phenyl-methylen) -5 -butylcarbamoyl-2 -indolinon
(102) 3-Z- (1- (4- (4-Methyl-piperazinomethyl) -phenylamino) -
1-phenyl-methylen) -5- (N-methyl-N-phenyl-carbamoyl) -2-indolinon
(103) 3-Z- (1- (4- (4 -Methyl-piperazinomethyl) -phenylamino) -
1-phenyl-methylen) -5- (N-cyclohexylmethyl-carbamoyl) -2-indo- linon
(104) 3-Z- (1- (4- (4-Methyl-piperazinomethyl) -phenylamino) -
1-phenyl-methylen) -5- (N- (3-chlorbenzyl) -carbamoyl) -2-indolinon
(105) 3-Z- (1- (4- (4-Methyl-piperazinomethyl) -phenylamino) -
1-phenyl-methylen) -5- (3 -methyl-butyl-carbamoyl) -2-indolinon (106) 3-Z- (1- (4- (3 -Dimethylamino-propionyl -N-methyl-amino) - phenylamino) -1-phenyl-methylen) -5- (N-methyl-N-butyl-carbamoyl) -2-indolinon
(107) 3-Z- (1- (4- (3-Dimethylamino-propionyl-N-methyl-amino) - phenylamino) -1-phenyl-methylen) -5-butylcarbamoyl-2 -indolinon C32H37N503
Massenspektrum: m/z = 540 (M+H) +
(108) 3-Z- (1- (4- (3 -Dimethylamino-propionyl -N-methyl -amino) - phenylamino) -1-phenyl-methylen) -5- (N-methyl-N-phenyl-carbamoyl) -2 -indolinon
(109) 3-Z- (1- (4- (3-Dimethylamino-propionyl-N-methyl-amino) - phenylamino) -1-phenyl-methylen) -5- (N-cyclohexylmethyl-carb- amoyl) -2 -indolinon
(110) 3-Z- (1- (4- (3 -Dimethylamino-propionyl -N-methyl-amino) - phenylamino) -1-phenyl-methylen) -5- (N- (3-chlorbenzyl) -carbamoyl) -2 -indolinon
(111) 3-Z- (1- (4- (3-Dimethylamino-propionyl-N-methyl-amino) - phenylamino) -1-phenyl-methylen) -5- (3 -methyl-butyl-carbamoyl) - 2 -indolinon
(112) 3-Z- (1- (4- (2-Diethylamino-ethylcarbamoyl) -phenylamino) - 1-phenyl-methylen) -5- (N-methyl-N-butyl-carbamoyl) -2-indolinon
(113) 3-Z- (1- (4- (2-Diethylamino-ethylcarbamoyl) -phenylamino) - 1-phenyl-methylen) -5 -butylcarbamoyl-2 - indolinon
C33H39N503
Mass spectrum: m/z = 554 (M+H) +
(114) 3-Z- (1- (4- (2-Diethylamino-ethylcarbamoyl) -phenylamino) - 1-phenyl-methylen) -5- (N-methyl-N-phenyl-carbamoyl) -2-indolinon (115) 3-Z- (1- (4- (2-Diethylamino-ethylcarbamoyl) -phenylamino) - 1-phenyl-methylen) -5- (N-cyclohexylmethyl-carbamoyl) -2-indolinon
(116) 3-Z- (1- (4- (2-Diethylamino-ethylcarbamoyl) -phenylamino) -
1-phenyl-methylen) -5- (N- (3-chlorbenzyl) -carbamoyl) -2-indolinon
(117) 3-Z- (1- (4- (2-Diethylamino-ethylcarbamoyl) -phenylamino) - 1-phenyl-methylen) -5- (3 -methyl-butyl-carbamoyl) -2-indolinon
(118) 3-Z- (1- (4- (N-Acetyl-N- (2-dimethylamino-ethyl) -amino) - phenylamino) -1-phenyl-methylen) -5- (3 -methyl-butyl-carbamoyl) - 2 -indolinon
C33H39N503
Massenspektrum: m/z = 554 (M+H) +
(119) 3-Z- (1- (4- (N-Methylsulfonyl-N- (2-dimethylamino-ethyl) - amino) -phenylamino) -1-phenyl-methylen) -5- (3 -methylbutyl-carbamoyl) -2-indolinon
C32H39N504S
Massenspektrum: m/z = 588 (M-H)"
Beispi l 2.
3-Z- [1- ( -Dimethylaminomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylen] -
5- (N-methyl -N-phenyl -carbamoyl -2-indolinon
0,5 g 3-Z- [1- (4 -Dimethylaminomethyl-phenylamino) -1-phenyl-me- thylen] -2 -indolinon- 5 -carbonsäure werden in 10 ml auf 0°C abgekühltes Thionylchlorid portionsweise eingetragen und anschließend 40 Minuten gerührt. Dann wird eingeengt und der Rückstand in 30 ml Methylenchlorid aufgenommen, mit 0,32 g N-Methylani- lin versetzt und 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Anschließend wird die organische Phase mit wäßrigem verdünnten Ammoniak gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird schließlich über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Ethanol (19:1) chromatographiert . Ausbeute: 0,36 g (58% der Theorie), Rf-Wert: 0,16 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol = 9:1)
C32H30N4O2
Massenspektrum: m/z = 502 (M) +
Analog Beispiel 2 werden folgende Verbindungen hergestellt:
(1) 3-Z- [1- (3 -Dimethylaminomethyl -phenylamino) -1 -phenyl-methylen] -5- (N-methyl-N-phenyl-carbamoyl) -2-indolinon Hergestellt aus 3 -Z- [1- (3 -Dimethylaminomethyl -phenylamino) -
1-phenyl -methylen] -2-indolinon-5-carbonsäure und N-Methyl- anilin
Rf-Wert: 0,15 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol = 9:1)
C33H32N402
Massenspektrum: m/z = 502 (M) +
(2) 3-Z- [1- (4- (N-Benzyl-N-methyl-aminomethyl) -phenylamino) -
1-phenyl-methylen] -5- (N-methyl-N-phenyl-carbamoyl) -2-indolinon Hergestellt aus 3-Z- [1- (4- (N-Benzyl-N-methyl-aminomethyl) -phenylamino) -1 -phenyl -methylen] -2 -indolinon-5-carbonsäure und N-Methylanilin .
Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol = 9:1) C38H34N402 Massenspektrum: m/z = 578 (M) +
(3) 3-Z- [1- (4-Dimethylaminomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylen] -5- (N-methyl-N- (4-chlor-phenyl) -carbamoyl) -2 -indolinon Hergestellt aus 3-Z- [1- (4 -Dimethylaminomethyl-phenylamino) -
1-phenyl-methylen] -2- indolinon- 5-carbonsäure und 4-Chlor-
N-methyl-anilin.
C32H29C1N402
Massenspektrum: m/z: 536/538 (M) +
(4) 3-Z- [1- (4 -Dimethylaminomethyl -phenylamino) -1 -phenyl-methylen] -5- (N-methyl-N- (4-methoxy-phenyl) -carbamoyl) -2-indolinon Hergestellt aus 3-Z- [1- (4-Dimethylaminomethyl-phenylamino) -
1-phenyl methylen] -2 -indolinon- 5 -carbonsäure und 4 -Methoxy- N-methyl-anilin (5) 3-Z- [1- (4 -Dimethylaminomethyl -phenylamino) -1 -phenyl-methylen] -5- (N-ethyl-N-phenyl-carbamoyl) -2-indolinon Hergestellt aus 3-Z- [1- (4 -Dimethylaminomethyl -phenylamino) -
1-phenyl-methylen] -2 -indolinon-5 -carbonsäure und N-Ethyl- anilin
(6) 3-Z- [1- (4-Dimethylaminomethyl-phenylamino) -1-phenyl -methylen] -5- (N-butyl -N-phenyl-carbamoyl) -2-indolinon Hergestellt aus 3-Z- [1- (4-Dimethylaminomethyl-phenylamino) -
1-phenyl-methylen] -2 -indolinon- 5 -carbonsäure und N-Butyl- anilin
C35H3-N402
Massenspektrum: m/z: 544 (M) +
(7) 3-Z- [1- (4-Dimethylaminomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylen] -5- (N-methoxycarbonylmethyl-N-phenyl-carbamoyl) -2 -indolinon
Hergestellt aus 3-Z- [1- (4 -Dimethylaminomethyl-phenylamino) -
1-phenyl-methylen] -2 -indolinon- 5 -carbonsäure und N-Phenyl- glycinmethylester
C34H32N404
Massenspektrum: m/z: 560 (M) +
(8) 3-Z- [1- (4-Dimethylaminomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylen] -5- (N-phenyl-N-ethyl-carbamoyl) -2 -indolinon Hergestellt aus 3-Z- [1- (4-Dimethylaminomethyl-phenylamino) -
1-phenyl-methylen] -2-indolinon-5-carbonsäure und N-Ethyl- anilin
(9) 3-Z- [1- (4-Dimethylaminomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylen] -5- (N- (2-diethylaminoethyl) -N-phenyl-carbamoyl) -2-indo- linon
Hergestellt aus 3-Z- [1- (4 -Dimethylaminomethyl-phenylamino) - 1-phenyl-methylen] -2-indolinon-5-carbonsäure und N,N-Diethyl- N' -phenyl-ethylendiamin (10) 3-Z- [1- (4-Dimethylaminomethyl-phenylamino) -1-phenyl-me- thylen] -5- (N-methyl-N- (4 -methoxycarbonyl-phenyl) -carbamoyl) - 2 -indolinon
Hergestellt aus 3 -Z- [1- (4 -Dimethylaminomethyl -phenylamino) - 1-phenyl-methylen] -2-indolinon-5-carbonsäure und 4 -Methyl- amino-benzoesäuremethyles er
(11) 3-Z- [1- (4-Dimethylaminomethyl-phenylamino) -1-methyl-methylen] -5- (N-methyl-N-phenyl-carbamoyl) -2-indolinon Hergestellt aus 3 -Z- [1- (4 -Dimethylaminomethyl -phenylamino) - 1-methyl-methylen] -2-indolinon-5-carbonsäure und N-Methyl- anilin
C27H28N402
Massenspektrum: m/z : 440 (M) +
(12) 3-Z- [1- (4-Dimethylaminomethyl-phenylamino) -1-butyl-methylen] -5- (N-methyl-N-phenyl-carbamoyl) -2-indolinon Hergestellt aus 3-Z- [1- (4 -Dimethylaminomethyl-phenylamino) -
1-butyl-methylen] -2 -indolinon-5-carbonsäure und N-Methylanilin
(13) 3-Z- [1- (4- (2-Dimethylamino-ethyl) -phenylamino) -1-butyl- methylen] -5- (N-methyl-N-phenyl-carbamoyl) -2 -indolinon Hergestellt aus 3-Z- [1- (4- (2-Dimethylamino-ethyl) -phenylamino) -1-butyl-methylen] -2 -indolinon-5-carbonsäure und N-Methylanilin
(14) 3-Z- [1- (l-Methyl-piperidin-4-yl-amino) -1-phenyl-methylen] -5- (N-methyl-N-phenyl-carbamoyl) -2 -indolinon Hergestellt aus 3-Z- [1- (l-Methyl-piperidin-4-yl-amino) -1-phenyl-methylen] -2-indolinon-5-carbonsäure und N-Methyl-anilin
Rf-Wert: 0.21 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
(15) 3-Z- [1- (4-Chlor-phenylamino) -1-phenyl-methylen] -5- (N-methyl-N-phenyl-carbamoyl ) -2-indolinon
Hergestellt aus 3-Z- [1- (4-Chlor-phenylamino) -1-phenyl-methylen] -2-indolinon-5-carbonsäure und und N-Methyl-anilin (16) 3-Z- [1- (4 -Piperidinomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylen] -5- (N-methyl-N-phenyl-carbamoyl) -2-indolinon Hergestellt aus 3 -Z- [1- (4-Piperidinomethyl-phenylamino) -1-phe- nyl-methylen] -2-indolinon-5-carbonsäure und und N-Methylanilin
(17) 3-Z- [1- (4-Piperidinomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylen] -6- (N-phenyl-N-ethyl-carbamoyl) -2 -indolinon Hergestellt aus 3 -Z- [1- (4 -Piperidinomethyl-phenylamino) - 1-phenyl-methylen] -2 -indolinon- 6 -carbonsäure und N-Ethylanilin
(18) 3-Z- [1- (4-Piperidinomethyl-phenylamino) -1-phenyl -methylen] -6- (N-phenyl-carbamoyl) -2 -indolinon
Hergestellt aus 3 -Z- [1- (4 -Piperidinomethyl -phenylamino) -1-phenyl-methylen] -2-indolinon-6-carbonsäure und Anilin
(19) 3-Z- [1- (4 -Dimethylaminomethyl -phenylamino) -1-phenyl- methylen] -5- (N-methyl-N- (4-brom-phenyl) -carbamoyl) -2-indolinon
(20) 3-Z- [1- (4-Dimethylaminomethyl-phenylamino) -1-phenyl- methylen] -5- (N-methyl-N- (4-fluor-phenyl) -carbamoyl) -2-indo- linon
(21) 3-Z- [1- (4 -Dimethylaminomethyl-phenylamino) -1-phenyl-me- thylen] -5- (N-methyl-N- (3 -chlor-phenyl) -carbamoyl) -2 -indolinon
(22) 3-Z- [1- ( -Dimethylaminomethyl-phenylamino) -1-phenyl-me- thylen] -5- (N-methyl-N- (2 -chlor-phenyl) -carbamoyl) -2-indolinon
(23) 3-Z- [1- (4 -Dimethylaminomethyl-phenylamino) -1-phenyl-me- thylen] -5- (N-methyl-N- (4 -methyl-phenyl) -carbamoyl) -2 -indolinon
(24) 3-Z- [1- (4-Dimethylaminomethyl-phenylamino) -1-phenyl-me- thylen] -5- (N-methyl-N- (4-nitro-phenyl) -carbamoyl) -2-indolinon
(25) 3-Z- [1- (4-Dimethylaminomethyl-phenylamino) -1-phenyl-me- thylen] -5- (N-methyl-N- (4 -cyano-phenyl) -carbamoyl) -2-indolinon (26) 3-Z- (1- (4- (2-Dimethylamino-ethyl) -phenylamino) -1-phenyl- methylen) -5- (N-methyl-N-phenyl-carbamoyl) -2-indolinon Hergestellt aus 3-Z- (1- (4- (2-Dimethylamino-ethyl) - phenylamino) -1-phenyl-methylen) -2-indolinon-5-carbonsäure und N-Methyl-anilin
C33H32N402
Massenspektrum: m/z: 517 (M+H) +
(27) 3-Z- (1- (4-Dimethylaminomethyl-phenylamino) - 1-phenyl- methylen) -5- (N- (4-chlor-benzyl) -carbamoyl) -2-indolinon Hergestellt aus 3-Z- (1- (4-Dimethylaminomethyl-phenylamino) - 1-phenyl-methylen) -2-indolinon-5-carbonsäure und 4-Chlor- benzylamin
C32H29C1N402
Massenspektrum: m/z: 536/538 (M) +
(28) 3-Z- (1- (4-Dimethylaminomethyl-phenylamino) -1-phenyl- methylen) -5- (N- (3-chlor-benzyl) -carbamoyl) -2-indolinon Hergestellt aus 3-Z- (1- (4 -Dimethylaminomethyl-phenylamino) - 1-phenyl-methylen) -2-indolinon-5-carbonsäure und 3-Chlor- benzylamin
C32H29C1N402
Massenspektrum: m/z: 536/538 (M) +
(29) 3-Z- (1- (4-Dimethylaminomethyl-phenylamino) -1-phenyl- methylen) -5- (N- (2-chlor-benzyl) -carbamoyl) -2 -indolinon Hergestellt aus 3-Z- (1- (4-Dimethylaminomethyl-phenylamino) - 1-phenyl-methylen) -2- indolinon-5-carbonsäure und 2-Chlor- benzylamin
C32H29C1N402
Massenspektrum: m/z: 535/537 (M-H)" Be i spi ei 3.
3-Z- (1- (4 -Dimethylaminomethyl -phenylamino) -1-phenyl -methylen) -
5- (N- (carboxyl methyl . -N-phenyl -carbamoyl -2-indol nnn
Hergestellt aus 3-Z- (1- (4-Dimethylaminomethyl-phenylamino) -
1-phenyl-methylen) -5- (N- (methoxycarbonylmethyl) -N-phenyl - carbamoyl) -2 -indolinon durch Verseifung mit Natronlauge in
Dioxan.
C33H30N4O4
Massenspektrum: m/z: 545 (M-H)"
Analog Beispiel 3 wird folgende Verbindung hergestellt:
(1) 3-Z- (1- (4-Dimethylaminomethyl-phenylamino) -1-phenyl-me- thylen) -5- (N- (3-hydroxycarbonyl-propyl) -carbamoyl) -2-indolinon
Hergestellt aus 3-Z- (1- (4-Dimethylaminomethyl-phenylamino) -
1-phenyl-methylen) -5- (N- (3-methoxycarbonyl-propyl) -carbamoyl) -
2-indolinon
C29H30N4O4
Massenspektrum : m/z : 497 (M-H) "
Bei spiel 4
3-Z- (1- (4-Dimethylaminomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylen) -
5- (N- (4-aminobutyl -carbamoyl) -2-indolinon
Hergestellt aus 3-Z- (1- (4-Dimethylaminomethyl-phenylamino) - 1-phenyl-methylen) -5- (4- (N-tert .butyloxycarbonylamino-butyl) - carbamoyl) -2 -indolinon durch Abspaltung der tert .Butyloxycarbonyl-Schutzgruppe mit Trifluoressigsäure in Methylenchlorid bei Raumtemperatur. C29H33N502 Massenspektrum: m/z: 484 (M+H)+ /Analog Beispiel 4 werden folgende Verbindungen hergestellt:
(1) 3-Z- (1- (4 -Butylaminomethyl -phenylamino) -1-phenyl-methylen) -5 -butylcarbamoyl-2 - indolinon
C36H44N404
Massenspektrum: m/z: 595 (M-H)"
(2) 3-Z- (1- (4-Butylaminomethyl-phenylamino) -1-phenyl -methylen) -5- (N-methyl-N-phenyl-carbamoyl) -2-indolinon
(3) 3-Z- (1- (4-Butylaminomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylen) -5- (N-cyclohexylmethyl-carbamoyl) -2-indolinon C34H40N4O2
Massenspektrum: m/z: 537 (M+H) +
(4) 3-Z- (1- (4 -Butylaminomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylen) -5- (N- (3-chlorbenyl) -carbamoyl) -2-indolinon
(5) 3-Z- (1- (4-Butylaminomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylen) -5- (N-methyl-N-butyl-carbamoyl) -2-indolinon
(6) 3-Z- (1- (4 -Methylaminomethyl -phenylamino) -1-phenyl-methylen) -5-butylcarbamoyl-2- indolinon
(7) 3-Z- (1- (4-Methylaminomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylen) -5- (N-methyl-N-phenyl-carbamoyl) -2-indolinon
(8) 3-Z- (1- (4 -Methylaminomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylen) -5- (N-cyclohexylmethyl-carbamoyl) -2-indolinon
(9) 3-Z- (1- (4-Methylaminomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylen) -5- (N- (3-chlorbenyl) -carbamoyl) -2-indolinon
(10) 3-Z- (1- (4-Methylaminomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylen) -5- (N-methyl-N-butyl-carbamoyl) -2-indolinon (11) 3-Z- (1- (4-Aminomethyl-phenylamino) -1-phenyl -methylen) - - (N-methyl-N-butyl-carbamoyl) -2-indolinon
(12) 3-Z- (1- (4-Aminomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylen) - -butylcarbamoyl -2 - indolinon
(13) 3-Z- (1- (4 -Aminomethyl -phenylamino) -1-phenyl-methylen) - - (N-methyl-N-phenyl-carbamoyl) -2-indolinon
(14) 3-Z- (1- (4-Aminomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylen) - 5- (N-cyclohexylmethyl-carbamoyl) -2-indolinon
(15) 3-Z- (1- (4 -Aminomethyl -phenylamino) -1-phenyl-methylen) - 5- (N- (3-chlorbenzyl) -carbamoyl) -2-indolinon
(16) 3-Z- (1- (4-Aminomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylen) - 5- (3 -methyl-butyl-carbamoyl) -2-indolinon
(17) 3-Z- (1- (4 -Aminomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylen) - 5-butylcarbamoyl-2- indolinon
Beispie] 5.
Trockenampull mit 75 mg Wirkstoff pro 10 ml
Zusammensetzung :
Wirkstoff 75,0 mg
Mannitol 50,0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 10,0 ml
Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet . Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke. Be i πpi e l 6.
Trocken mpu1 le mit 35 mg Wirkstoff pro 2 ml
Zusammensetzung :
Wirkstoff 35,0 mg
Mannitol 100,0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 2,0 ml
Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet .
Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
Beispie] T
Tablette mi 50 mg Wi stnf
Zusammensetzung :
(1) Wirkstoff 50,0 mg
(2) Milchzucker 98,0 mg
(3) Maisstärke 50,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 15,0 mg
(5) Magnesiumstearat 2 , 0 mg
215, 0 mg
Herstellung:
(1) , (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 9 mm. Be i sp i el 8
Tablette mi 350 mg W ksto f
Zusammensetzung :
(1) Wirkstoff 350,0 mg
(2) Milchzucker 136,0 mg
(3) Maisstärke 80,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 30,0 mg
(5) Magnesiumstearat 4 , 0 mg
600,0 mg
Herstellung:
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 12 mm.
Beispiel 9
Kapseln mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung :
(1) Wirkstoff 50,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 58,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 50,0 mg
(4) Magnesiumstearat 2,0 mg
160,0 mg
Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben. Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.
Bei spi ei lü
Kapseln mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung :
(1) Wirkstoff 350,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 46,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 30,0 mg
(4) Magnesiumstearat 4 , o mg
430,0 mg
Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Gr6Be 0 abgefüllt.
Beispiel 11
Suppositor n mit 100 mg Wirkstoff
1 Zäpfchen enthält :
Wirkstoff 100,0 mg
Polyethylenglykol (M.G. 1500) 600,0 mg Polyethylenglykol (M.G. 6000) 460,0 mg Polyethylensorbitanmonostearat 840.0 mg
2 000,0 mg
Herstel hing:
Das Polyethylenglykol wird zusammen mit Polyethylensorbitanmonostearat geschmolzen. Bei 40 °C wird die gemahlene Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert . Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.

Claims

Patentansprüche
1. Substituierte Indolinone der allgemeinen Formel
Figure imgf000085_0001
in der
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
R-L ein Wasserstoffatom, eine C-^-Alkoxycarbonyl- oder C2_4-Al- kanoylgruppe ,
R2 eine am Amidstickstoffatom durch eine
Figure imgf000085_0002
substituierte Aminocarbonyl- oder
Figure imgf000085_0003
in denen einer oder beide der vorhandenen Alkylteile jeweils durch eine Carboxygruppe oder ab Position 2 durch eine Hydroxy-, C-L.-j-Alkoxy- , Amino-, C1_3-Alkylamino- oder Di- (C1.3-Alkyl) - aminogruppe substituiert sein kann, wobei jedoch in einer C-^-Alkylaminocarbonyl- oder Di- (Cx_3-Alkyl) -aminocarbonylgruppe mindestens ein Alkylteil durch eine Carboxygruppe oder ab Position 2 durch eine Amino-, C^-,-Alkylamino- oder Di- (C1.3-Al- kyl) -aminogruppe substituiert sein muß,
eine am Amidstickstoffatom durch eine C3_6-Alkyl -5-7 -Cycloal- kyl-, Phenyl-, Phenyl - C1_3-alkyl- , C5-7-Cycloalkyl-C1_3-alkyl- oder Naphthyl-C-^-alkylgruppe substituierte Aminocarbonyl- oder C1.7-Alkylaminocarbonylgruppe, in denen jeweils der Phenylteil durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch C1_3-Alkyl- oder Cx-3-Alkoxygruppen mono- oder disubstituiert , wobei die Substi- tuenten gleich oder verschieden sein können, durch drei Methoxygruppen oder durch eine Trifluormethyl- , Carboxy-, C-^-Alk- oxycarbonyl- , Cyano-, Aminocarbonyl-, C-^-Alkylaminocarbonyl- , Di- (C-^-Alkyl) -aminocarbonyl- , C3_7-Cycloalkylaminocarbonyl- , N- (C1.3-Alkyl) -C3_7-cycloalkylaminocarbonyl- , Di- (C3.7-Cycloal- kyl) -aminocarbonyl- oder Nitrogruppe substituiert sein kann, und der Alkylteil der vorstehend erwähnten
Figure imgf000086_0001
nylgruppe zusätzlich durch eine Carboxygruppe oder ab Position 2 durch eine eine Hydroxy-, Cx_3-Alkoxy- , Amino-, C1_3-Alkyl- amino- oder Di- (C1_3-Alkyl) -aminogruppe substituiert sein kann, oder
eine gegebenenfalls durch eine C^3-Alkylgruppe substituierte 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppe, wobei eine Methylengruppe in einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine C-^-Alkyl- , Formyl- oder C1.3-Alkyl- carbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann,
R3 ein Wasserstoffatom, eine Cx.6-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1_3-Alkyl-, Hydroxy-, C1_3-Alkoxy- , Cx_3-Alkylsulfenyl- , C-^-Alkylsulfinyl-, C^-.-Alkylsulfonyl- , Phenylsulfenyl- , Phenylsulfinyl- , Phenylsulfonyl- , Amino-, C1_3-Alkylamino- , Di- (C^-Alkyl) -amino-, C2_5-Alkanoylamino- oder N- (C^-Alkylamino) -C2.5-alkanoylaminogruppe substituierte Phenylgruppe,
R4 eine C-^-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine C-^-Alkylgruppe substituierte C5_7-Cycloalkylgruppe, in der eine Methylengruppe in 3- oder 4 -Stellung bezogen auf das Kohlenstoffatom der R3-C(R4NRS)= Gruppe durch eine gegebenenfalls durch eine C-^-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder durch eine C1_3-Alkylgruppe substituierte Thiophenylgruppe, eine Phenyl- oder Naphthylgruppe , die
durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
durch eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methoxygruppe,
durch eine C2.3-Alkoxygruppe, die in 2- oder 3 -Stellung durch eine C1_3-Alkylamino- , Di- (Cx-3-Alkyl) -amino- oder 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann, wobei jeweils zusätzlich ein Alkylteil in den vorstehend erwähnten Alkylamino- und Dialkylaminogruppen durch eine Phenylgruppe substituiert sein kann,
durch eine Trifluormethyl- , Amino-, Cx.3-Alkylamino- , Di- (Cx.3-Alkyl) -amino-, C2_5-Alkanoylamino- , N- (Cx.3-Alkyl) - C2_5-alkanoylamino- , C1_s-Alkylsulfonylamino- , N- (C1_3-Alkyl) - C-^-alkylsulfonylamino-, Phenylsulfonylamino- , N- (C^-Alkyl) - phenylsulfonylamino- , Aminosulfonyl- , C^-Alkylaminosulfonyl- oder Di- (Cx_3-Alkyl) -aminosulfonylgruppe, wobei jeweils zusätzlich ein Alkylteil in den vorstehend erwähnten Alkylamino- und Dialkylaminogruppen durch eine Phenylgruppe substituiert sein kann,
durch eine C2.4-Alkylaminogruppe, die endständig in 2-, 3- oder 4-Stellung durch eine Di- (C-^-Alkyl) -aminogruppe substituiert ist und in der zusätzlich das Aminwasserstoffatom durch eine C2.s-Alkanoyl- oder C^-Alkylsulfonylgruppe ersetzt sein kann,
durch eine Carbonylgruppe, welche durch eine Hydroxy-, C1_3-Alkoxy- , Amino-, C-^-Alkylamino- oder N- (C^j-Alkyl) - Cx..3-alkylaminogruppe substituiert ist, wobei jeweils zusätzlich ein Alkylteil in den vorstehend erwähnten Gruppen durch eine Carboxy-, C1_3-Alkoxycarbonyl- oder Phenylgruppe oder in' 2- oder 3-Stellung durch eine Di- (C-^-Alkyl) -amino- , Pipera- zino-, N- (Cx_3-Alkyl) -piperazino- oder 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann,
durch eine Cx.3-Alkylgruppe , die durch eine Amino-, C1.7-Alkyl- amino-, C5.7-Cycloalkylamino- oder Phenyl-Cx_3-alkylaminogruppe substituiert ist, die jeweils zusätzlich am Aminstickstoff- atom durch eine Cx_3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome teilweise oder ganz durch Fluoratome ersetzt sind, durch eine C5_7-Cycloalkyl- , C2_4-Alkenyl- oder Cx_4-Alkylgruppe substituiert sein können, wobei
der vorstehend erwähnte Cx.4-Alkylsubstituent jeweils zusätzlich durch eine Cyano-, Carboxy-, C1_3-Alkoxycarbonyl- , Pyridyl-, Imidazolyl-, Benzo [1 , 3] dioxol- oder Phenylgruppe, wobei die Phenylgruppe durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl- , Cyano- oder Ni- trogruppe mono-, di- oder trisubstituiert sein kann und die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder in 2-, 3- oder 4-Stellung durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann,
durch eine C1_3-Alkylgruppe, die durch eine Hydroxy-, Carboxy-, Thiomorpholino- , 1-Oxo-thiomorpholino- , 1,1-Dioxo- thiomorpholino- , Piperazino-, N- (C1_3-Alkyl) -piperazino- oder N-Phenyl-piperazinogruppe, durch eine 5- bis 7-gliedrige Cyc- loalkenyleniminogruppe oder durch eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend erwähnten 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppen durch eine oder zwei C1_3-Alkylgruppen, durch eine C5_7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe, durch eine C-^-Alkyl-, C5.7-Cycloalkyl- , Phenyl-, Carboxy- oder C1_4-Alkoxy-car- bonylgruppe und durch eine Hydroxygruppe- substituiert sein können und in den vorstehend erwähnten Cycloalkyleniminogruppen eine zu dem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, durch eine C1_3-Alkylgruppe, die durch eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert ist, wobei an die vorstehend erwähnten 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppen über 2 benachbarte Kohlenstoffatome eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Methoxygruppen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- Brom- oder Jodatom, durch eine Methyl-, Methoxy- oder Aminogruppe subsituierte Oxazolo-, Imidazolo-, Thiazolo- , Pyridino-, Pyrazino- oder Pyrimidinogruppe ankondensiert ist, oder
durch eine Di- (C2_4-Alkylamino) -C-^-alkylgruppe, in der die C2_4-Alkylteile jeweils in 2-, 3- oder 4 -Stellung durch eine Hydroxygruppe substituiert sind,
substituiert sein können, wobei zusätzlich die vorstehend erwähnten monosubstituierten Phenylgruppen durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy- oder Nitrogruppe substituiert sein können,
eine 5-gliedrige heteroaromatische Gruppe, die eine Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und ein oder zwei Stickstoffatome enthält, oder
eine 6-gliedrige heteroaromatische Gruppe, die ein, zwei oder drei Stickstoffatome enthält, wobei die vorstehend erwähnten 5- und 6-gliedrigen heteroaromatischen Gruppen zusätzlich durch ein Chlor- oder Bromatom oder durch eine Methylgruppe substituiert sein können oder an die die vorstehend erwähnten 5- und 6-gliedrigen heteroaromatischen Gruppen über 2 benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, und
R5 ein Wasserstoffatom oder eine C-^-Alkylgruppe bedeuten, wobei vorhandene Carboxy-, Amino- oder Iminogruppen durch in- vivo abspaltbare Reste substituiert sein können,
deren Isomere und deren Salze.
2. Substituierte Indolinone der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
X ein Sauerstoffatom,
Rx ein Wasserstoffatom,
R2 in Position 5 oder 6 eine am Amidstickstoffatom durch eine C-^g-Alkylgruppe substituierte Aminocarbonyl- oder C1_6-Alkyl- aminocarbonylgruppe, in denen einer der vorhandenen Alkylteile durch eine Carboxygruppe oder ab Position 2 durch eine Amino-, C-^3-Alkylamino- oder Di- (C-^-Alkyl) -aminogruppe substituiert sein kann, wobei jedoch in einer C^-j-Alkylaminocarbonyl- oder Di- (C-__3-Alkyl) -aminocarbonylgruppe mindestens ein Alkylteil durch eine Carboxy- oder C-_.3-Alkoxycarbonylgruppe oder ab Position 2 durch eine Amino-, C1_3-Alkylamino- oder Di- (C1_3-Alkyl ) - aminogruppe substituiert sein muß,
eine am Amidstickstoffatom durch eine C3.6-Alkyl-, C5_7-Cycloal- kyl-, Phenyl-, Phenyl-Cx_3-alkyl- , C5_7-Cycloalkyl-C1_3-alkyl- oder Naphthylmethylgruppe substituierte Aminocarbonyl- oder C1.7-Alkylaminocarbonylgruppe in denen jeweils der Phenylteil durch drei Methoxygruppen oder durch ein Fluor- , Chlor- oder Bromatom, durch eine C^-Alkyl-, C-^-Alkoxy- , Carboxy-, C-^-Alkoxycarbonyl- , Cyano- oder Nitrogruppe sein kann, und der Alkylteil der C1.6-Alkylaminocarbonylgruppe zusätzlich durch eine Carboxygruppe oder ab Position 2 durch eine Amino-, Ci-3-Alkylamino- oder Di- (C-__3-Alkyl) -aminogruppe substituiert sein kann, oder
eine gegebenenfalls durch eine C^-Alkylgruppe substituierte 6-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppe, in der eine Me- thylengruppe in 4 -Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine Cx.3-Alkyl- gruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann,
R3 eine C^-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1_3-Alkyl-, Hydroxy- oder C-^j-Alkoxygruppe substituierte Phenylgruppe,
R4 eine C-^-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, wobei in der Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppe eine Methylengruppe in 3- oder 4 -Stellung bezogen auf das Kohlenstoffatom der R3-C(R4NR5)= Gruppe durch eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder durch eine C-^-Alkylgruppe substituierte Thiophenylgruppe,
eine Phenylgruppe, die
durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
durch eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methoxygruppe ,
durch eine C2_3-Alkoxygruppe, die in 2- oder 3 -Stellung durch eine Methylamino- , Dimethylamino- oder 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert ist, wobei jeweils zusätzlich eine Methylgruppe in den vorstehend erwähnten Amino- gruppen durch eine Phenylgruppe substituiert sein kann,
durch eine Trifluormethyl- , Amino-, C2,5-Alkanoylamino- , N- (C-^-Alkyl) -C2_5-alkanoylamino- , C^-Alkylsulfonylamino- , N- (C-^-j-Alkyl) -C-^-alkylsulfonylamino- , Phenylsulfonylamino- , N- (C-^-Alkyl) -phenylsulfonylamino- oder Aminosulfonylgruppe, wobei jeweils zusätzlich ein Alkylteil in den vorstehend er- wähnten Alkylamino- und Dialkylaminogruppen durch eine Phenylgruppe substituiert sein kann,
durch eine C2_4-Alkylaminogruppe, die endständig in 2-, 3- oder 4-Stellung durch eine Di- (C1.3-Alkyl) -aminogruppe substituiert ist und in der zusätzlich das Aminwasserstoffatom durch eine C2_5-Alkanoyl- oder Cx_5-Alkylsulfonylgruppe ersetzt sein kann,
durch eine Carbonylgruppe, welche durch eine Hydroxy-, C1_3-Alkoxy- , Amino-, C1_3-Alkylamino- oder N- (Cx_5-Alkyl) - C1_3-alkylaminogruppe substituiert ist, wobei jeweils ein Alkylteil der vorstehend erwähnten Gruppen zusätzlich durch eine Carboxy-, Cx_3-Alkoxycarbonyl- oder Phenylgruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Di- [C1_3-Alkyl) -amino- , Piperazino-, N- (C-^-Alkyl) -piperazino- oder 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann,
durch eine Cx_3-Alkylgruppe, die durch eine Amino-, C-^-Alkyl- amino-, C5.7-Cycloalkylamino- oder Phenyl-C1_3-alkylaminogruppe substituiert ist, die jeweils zusätzlich am Aminstickstoff- atom durch eine C-^-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome teilweise oder ganz durch Fluoratome ersetzt sind, durch eine Cyclohexyl-, C2.4-Alkenyl- oder C-^-Alkylgruppe substituiert sein können, wobei
der vorstehend erwähnte C-^-Alkylsubstituent jeweils zusätzlich durch eine Cyano-, Carboxy-, C1_3-Alkoxycarbonyl- , Pyridyl-, Imidazolyl-, Benzo [1, 3] dioxol- oder Phenylgruppe, wobei die Phenylgruppe durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy-, Cyano-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppe monosubstituiert oder durch Fluor-, Chloroder Bromatome, durch Methyl- oder Methoxygruppen di- oder trisubstituiert sein kann und die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder in 2-, 3- oder 4 -Stellung durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, durch eine Cx_3-Alkylgruppe, die durch eine Hydroxy-, Carboxy-, Thiomorpholino- , 1-Oxo-thiomorpholino- , 1,1-Dioxo- thiomorpholino- , Piperazino-, N- (C-^-Alkyl) -piperazino- oder N-Phenyl-piperazinogruppe, durch eine 5- bis 7-gliedrige Cyc- loalkenyleniminogruppe oder durch eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend erwähnten 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppen durch eine oder zwei C^-Alkylgruppen, durch eine Cyclohexyl- oder Phenylgruppe, durch eine C^-Alkyl-, Cyclohexyl-, Phenyl-, Carboxy- oder C1_4-Alkoxy-carbonylgruppe und durch eine Hydroxygruppe substituiert sein können und in den vorstehend erwähnten Cycloalkyleniminogruppen eine zu dem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbo- nylgruppe ersetzt sein kann,
durch eine C1_3-Alkylgruppe, die durch eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert ist, wobei an die vorstehend erwähnten 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppen über 2 benachbarte Kohlenstoffatome eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Methoxygruppen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder eine gegebenenfalls durch eine Aminogruppe subsituierte Pyrazino- oder Thiazologruppe ankondensiert ist, oder
durch eine Di- (C2_4-Alkylamino) -C-^-alkylgruppe, in der die C2.4-Alkylteile jeweils in 2-, 3- oder 4-Stellung durch eine Hydroxygruppe substituiert sind,
substituiert sein können, wobei zusätzlich die vorstehend erwähnten monosubstituierten Phenylgruppen durch ein Fluor- , Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy- oder Nitro- gruppe substituiert sein können,
eine gegebenenfalls durch ein Chlor- oder Bromatom oder durch eine Methylgruppe substituierte Pyridylgruppe , eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Oxa- zolyl-, Isoxazolyl-, Imidazolyl- oder Thiazolylgruppe, an die über 2 benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, und
R5 ein Wasserstoffatom eine C-^-Alkylgruppe bedeuten,
deren Isomere und deren Salze.
3. Substituierte Indolinone der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in denen Rx bis R3 und R5 wie vorstehend erwähnt definiert sind und
R4 eine C-^g-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine C-^-Alkylgruppe substituiert C5_7-Cycloalkylgruppe, in der eine Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung bezogen auf das Kohlenstoffatom der R3-C(R4NR5)= Gruppe durch eine gegebenenfalls durch eine C-^-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann,
eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, die
durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
durch eine C1_3-Alkoxy- , Amino-, C-^-Alkylamino- , Di- (C-^-Al- kyl) -amino-, C2,5-Alkanoylamino- , N- (C1.3-Alkylamino) -C2.5-al- kanoylamino- , C-^-Alkylsulfonylamino- , N- (Cx.3-Alkyl) - Cx.5-alkylsulfonylamino- , Phenylsulfonylamino- oder N- (C1.3-Alkyl) -phenylsulfonylaminogruppe,
durch eine C2_4-Alkylaminogruppe, die endständig in 2-, 3- oder 4-Stellung durch eine Di-
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-aminogruppe substituiert ist und in der zusätzlich das Aminwasserstoffatom durch eine C2.5-Alkanoyl- oder C-^-Alkylsulfonylgruppe ersetzt sein kann, durch eine C-^-Alkylgruppe, die durch eine C...-,-Alkylamino- , Di- (C..5-Alkyl) -amino- , Thiomorpholino- , 1-Oxo-thiomorpho- lino-, 1, 1-Dioxo-thiomorpholino- , Piperazino-, N- (C-^-Alkyl) - piperazino-, N-Phenyl -piperazino- , C5.7-Cycloalkenylenimino- oder C4_7-Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend erwähnten C5.--Cycloalkyleniminogruppen durch eine oder zwei C^-Alkylgruppen, durch eine C5_7-Cyclo- alkyl- oder Phenylgruppe, durch eine C1.3-Alkyl-, C5_7-Cycloal- kyl-, Phenyl-, Carboxy- oder Cx.4-Alkoxy-carbonylgruppe und durch eine Hydroxygruppe substituiert sein können, oder
durch eine Di- (C2.4-Alkylamino) -C-^-alkylgruppe, in der die C2.4-Alkylteile jeweils in 2-, 3- oder 4 -Stellung durch eine Hydroxygruppe substituiert sind,
substituiert sein kann,
bedeutet, deren Isomere und deren Salze.
4. Substituierte Indolinone der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
X ein Sauerstoffatom,
R-L ein Wasserstoffatom,
R2 in Position 5 oder 6 eine am Amidstickstoffatom durch eine C^-Alkylgruppe substituierte Aminocarbonyl- oder C-^-Alkyl- aminocarbonylgruppe, in denen einer der vorhandenen Alkylteile durch eine Carboxy- oder Methoxycarbonylgruppe oder ab Position 2 durch eine Di- (Cx.3-Alkyl) -aminogruppe substituiert sein kann, wobei jedoch in einer C-^-Alkylaminocarbonyl- oder Di- (C1.3-Alkyl) -aminocarbonylgruppe mindestens ein Alkylteil durch eine Carboxy- oder Methoxycarbonylgruppe oder ab Position 2 durch eine Di- (C1_3-Alkyl) -aminogruppe substituiert sein muß, eine am Amidstickstoffatom durch eine C3_5-Alkyl-, Cyclohexyl-, Phenyl-, Phenyl - C1_2-alkyl- oder Cyclohexyl -C1_2-alkylgruppe substituierte Aminocarbonyl- oder Cx.4-Alkylaminocarbonylgruppe, in denen jeweils der Phenylteil durch drei Methoxygruppen oder durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1_3-Alkyl-, Cx.3-Alkoxy- , Carboxy-, C1_3-Alkoxycarbonyl- , Cyano- oder Nitrogruppe und der Alkylteil der C._4-Alkylaminocarbonylgruppe zusätzlich durch eine Carboxy- oder Methoxycarbonylgruppe oder ab Position 2 durch eine Di- (Cx_3-Alkyl) -aminogruppe substituiert sein kann, oder
eine gegebenenfalls durch eine C-^-Alkylgruppe substituierte 6-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppe, in der eine Methylengruppe in 4 -Stellung durch ein Sauerstoffatom ersetzt sein kann,
R3 eine C-^-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C-^-Alkyl- oder C-^-Alkoxygruppe substituierte Phenylgruppe,
R4 eine C-^-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, wobei in der Cyclohexylgruppe eine Methylengruppe in 4 -Stellung bezogen auf das Kohlenstoffatom der R3-C(R4NRS)= Gruppe durch eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann,
eine Phenylgruppe, die
durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
durch eine Methyl- oder Ethylgruppe, die jeweils durch eine Cx_3-Alkylamino-, Di- (C-^-Alkyl) -amino- , Diethanolamino- , Thiomorpholino-, 1-Oxo-thiomorpholino- , 1, 1-Dioxo-thiomorpholino-, N-Phenyl-piperazino- , 5- bis 6-gliedrige Cyclo- alkenylenimino- oder 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend erwähnten 5 bis 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppen durch eine oder zwei Methylgruppen, durch eine Cyclohexyl- oder Phenylgruppe, durch eine Methyl-, Cyclohexyl- oder Phenylgruppe und durch eine Hydroxygruppe substituiert sein können, oder
durch eine Methyl- oder Ethylgruppe, die jeweils durch eine Phenylgruppe, die durch eine 5 bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert ist, wobei zusätzlich an die vorstehend erwähnten Cycloalkyleniminogruppen über 2 benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert ist,
durch eine Methyl- oder Ethylgruppe, die durch eine Amino-, Methylamino- oder Ethylaminogruppe substituiert sind, die jeweils zusätzlich am Aminstickstoffatom durch eine Benzyl- oder Phenylethylgruppe substituiert ist, wobei der Phenylteil der vorstehend erwähnten Gruppen jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy-, Cyano-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppe monosubstituiert oder durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Methoxygruppen di- oder trisubstituiert sein kann und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
durch eine C2.4-Alkylaminogruppe, die endständig in 2-, 3- oder 4-Stellung durch eine Di- (C^-Alkyl) -aminogruppe substituiert ist und in der zusätzlich das Aminwassestoffatom durch eine C2.5-Alkanoyl- oder C-^-Alkylsulfonylgruppe ersetzt sein kann,
substituiert sein kann, wobei zusätzlich die vorstehend erwähnten monosubstituierten Phenylgruppen durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy- oder Nitrogruppe substituiert sein können, und
R5 ein Wasserstoffatom oder eine C1_4-Alkylgruppe bedeuten,
deren Isomere und deren Salze.
5. Substituierte Indolinone der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
X ein Sauerstoffatom,
Rx ein Wasserstoffatom,
R2 in Position 5 oder 6 eine am Amidstickstoffatom durch eine C^-Alkylgruppe substituierte Aminocarbonyl- oder C1_4-Alkyl- aminocarbonylgruppe, in denen einer der vorhandenen Alkylteile durch eine Carboxy- oder Methoxycarbonylgruppe oder ab Position 2 durch eine Di- (C1_3-Alkyl) -aminogruppe substituiert sein kann, wobei jedoch in einer C1_3-Alkylaminocarbonyl- oder Di- (C1.3-Alkyl) -aminocarbonylgruppe mindestens ein Alkylteil durch eine Carboxy- oder Methoxycarbonylgruppe oder ab Position 2 durch eine Di- (C-^-Alkyl) -aminogruppe substituiert sein muß,
eine am Amidstickstoffatom durch eine C3.5-Alkyl-, Cyclohexyl-, Phenyl-, Phenyl-C1.2-alkyl- oder Cyclohexyl-C-^-.-alkylgruppe substituierte Aminocarbonyl- oder C-^-Alkylaminocarbonylgruppe, in denen jeweils der Phenylteil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C-^-Alkyl-, C^-Alkcxy- , Carboxy-, C-L.-j-Alkoxycarbonyl- , Cyano- oder Nitrogruppe und der Alkylteil der C-^-Alkylaminocarbonylgruppe zusätzlich durch eine Carboxy- oder Methoxycarbonylgruppe oder ab Position 2 durch eine Di- (C-^-Alkyl) -aminogruppe substituiert sein kann, oder
eine gegebenenfalls durch eine C^-Alkylgruppe substituierte 6-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppe, in der eine Methylengruppe in 4 -Stellung durch ein Sauerstoffatom ersetzt sein kann,
R3 eine Cx_5-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1_3-Alkyl- oder C-^-Alkoxygruppe substituierte Phenylgruppe, R4 eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Cyclohexylgruppe, in der eine Methylengruppe in 4-Stellung bezogen auf das Kohlenstoffatom der R3-C(R4NR5)= Gruppe durch eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt ist,
eine Phenylgruppe, die
durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
durch eine Methyl- oder Ethylgruppe, die jeweils durch eine Amino-, C1_3-Alkylamino- , Di- (C1_3-Alkyl) -amino- , Dietha- nolamino- , N- (Phenyl-C-^-alkyl) -C-^-alkylamino- , Thiomorpholino-, 1-Oxo-thiomorpholino- , 1 , 1-Dioxo-thiomorpho- lino-, N-Phenyl-piperazino- , 5 bis 6-gliedrige Cycloalke- nylenimino- oder 5 bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend erwähnten 5 bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppen durch eine oder zwei Methylgruppen, durch eine Cyclohexyl- oder Phenylgruppe, durch eine Methyl-, Cyclohexyl- oder Phenylgruppe und durch eine Hydroxygruppe substituiert sein können, oder
durch eine C2_4-Alkylaminogruppe, die endständig in 2-, 3- oder 4-Stellung durch eine Di- (C^-,-Alkyl) -aminogruppe substituiert ist und in der zusätzlich das Aminwasserstoffatom durch eine C2_5-Alkanoyl- oder C-^-Alkylsulfonylgruppe ersetzt sein kann, substituiert sein kann,
und R5 ein Wasserstoffatom bedeuten,
deren Isomere und deren Salze.
6. Substituierte Indolinone der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
X ein Sauerstoffatom, Rx ein Wasserstoffatom,
R2 in Position 5 oder 6 eine am Amidstickstoffatom durch eine C1.4-Alkylgruppe substituierte Aminocarbonyl- oder Cx_4-Alkyl- aminocarbonylgruppe, in denen einer der vorhandenen Alkylteile durch eine Methoxycarbonylgruppe oder ab Position 2 durch eine Di- (Ci-3-Alkyl) -aminogruppe substituiert sein kann, wobei jedoch in einer Cx_3-Alkylaminocarbonyl- oder Di- (C1_3-Älkyl) -aminocarbonylgruppe mindestens ein Alkylteil durch eine Methoxycarbonylgruppe oder ab Position 2 durch eine Di- (C^-Alkyl) -aminogruppe substituiert sein muß,
eine am Amidstickstoffatom durch eine C3_5-Alkyl-, Cyclohexyl-, Phenyl-, Phenyl -C-^-.-alkyl- oder Cyclohexyl-C1_2-alkylgruppe substituierte Aminocarbonyl- oder C-^-Alkylaminocarbonylgruppe, in denen jeweils der Phenylteil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy-, Cx_3-Alkoxycarbonyl- , Cyano- oder Nitrogruppe substituiert sein kann, oder
eine Piperidinocarbonyl- oder Morpholinocarbonylgruppe,
R3 eine Phenylgruppe,
R4 eine Phenylgruppe, die durch
eine Methyl- oder Ethylgruppe, die jeweils durch eine Ci--,- lkylamino-, Di- (Cx.3-Alkyl) -amino- , Diethanolamino- , N- (Phenyl- Ci.-.-alkyl) -Cx_3-alkylamino- oder Piperidinogruppe substituiert sein können, oder
durch eine C2.4-Alkylaminogruppe, die endständig in 2-, 3- oder 4-Stellung durch eine Di- (Cx_3-Alkyl) -aminogruppe substituiert ist und in der zusätzlich das Aminwasserstoffatom durch eine C2.5-Alkanoyl- oder C-^-Alkylsulfonylgruppe ersetzt ist, substituiert ist,
und R5 ein Wasserstoffatom bedeuten, deren Isomere und deren Salze.
7. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 :
(a) 3-Z- [1- (4-Dimethylaminomethyl-phenylamino) -1-phenyl-me- thylen] -5- (N-methyl-N-phenyl-carbamoyl) -2-indolinon,
(b) 3-Z- [1- (4- (N-Benzyl-N-methyl-aminomethyl) -phenylamino) - 1-phenyl-methylen] -5- (N-methyl-N-phenyl-carbamoyl) -2 -indolinon,
(c) 3-Z- [1- (3 -Dimethylaminomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylen] -5- (N-methyl-N-benzyl-carbamoyl) -2-indolinon,
(d) 3-Z- [1- (4 -Piperidinomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylen] -5-piperidinocarbonyl-2 - indolinon,
(e) 3-Z- [1- (4 -Piperidinomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylen] -5- (N-methyl-N-benzyl-carbamoyl) -2-indolinon,
(f) 3-Z- [1- (4-Dimethylaminomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylen] -5- (N-methyl-N-benzyl-carbamoyl) -2-indolinon,
(g) 3-Z- (1- (4-Dimethylaminomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylen) -5- (cyclohexylmethyl) -carbamoyl-2-indolinon,
(h) 3-Z- (1- (4- (N-Methylsulfonyl-N- (2-dimethylamino-ethyl) - amino) -phenylamino) -1-phenyl-methylen) -5-butylcarbamoyl) - 2-indolinon,
(i) 3-Z- (1- (4- (N-Propionyl-N- (2-dimethylamino-ethyl) -amino) - phenylamino) -1-phenyl-methylen) -5-butyl-carbamoyl) -2-indo- linon, (j) 3-Z- (1- (4 -Dimethylaminomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylen) -5- (3-chlor-benzyl-carbamoyl) -2-indolinon und
(k) 3-Z- (1- (4-Dimethylaminomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylen) -5- (n-butyl-carbamoyl) -2-indolinon,
deren Isomere und deren Salze.
8. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 7.
9. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7 oder ein Salz gemäß Anspruch 8 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
10. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7 oder ein Salz gemäß Anspruch 8 zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Behandlung von exzessiven oder anomalen Zeilproliferationen geeignet ist.
11. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7 oder ein Salz gemäß Anspruch 8 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß
a. eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000103_0001
in der
X, R2 und R3 wie in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnt definiert sind und
R6 ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe, wobei R6 auch eine gegebenenenfalls über einen Spacer gebildete Bindung an eine Festphase darstellen kann, und
Zx ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Aralkoxygruppe bedeuten,
mit einem Amin der allgemeinen Formel
Figure imgf000103_0002
in der
R4 und R5 wie in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnt definiert sind, umgesetzt und erforderlichenfalls anschließend eine verwendete
Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe oder eine so erhaltene Verbindung von einer Festphase abgespalten wird oder
b. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, die R2 eine der in den Ansprüchen 1 bis 7 eingangs erwähnten Aminocarbonylgruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000104_0001
in der
Rx und R3 bis R5 wie in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnt definiert sind, oder deren reaktionsfähigen Derivaten mit einem Amin der allgemeinen Formel
H - (R7NR8) (V),
in der
R7 ein Wasserstoffatom oder eine C1_6-Alkylgruppe und R8 eine Cx_s-Alkylgruppe, wobei mindestens eine der in den Resten R7 und R8 enthaltene C^-Alkylgruppe durch eine Carboxygruppe oder ab Position 2 durch eine Hydroxy-, C^-Alkoxy- , Amino-, C1.3-Alkyl- amino- oder Di- (C-^-Alkyl) -aminogruppe mit der Maßgabe substituiert sein kann, dass mindestens eine in vorstehend erwähnten Gruppen vorhandene C1,3-Alkylgruppe durch eine Carboxygruppe oder ab Position 2 durch eine Amino-, C^-.-Alkylamino- oder Di- (Cx.3-Alkyl) -aminogruppe substituiert ist, oder
R7 eine C3.6-Alkyl-, C5_7-Cycloalkyl- , Phenyl-, Phenyl-C1 -alkyl- , C5.7-Cycloalkyl-C1.3-alkyl- oder Naphthyl-C-_.3-alkylgruppe, in denen jeweils der Phenylteil durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch C-^-Alkyl- oder C-^-Alkoxygruppen mono- oder di- substituiert , wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, durch drei Methoxygruppen oder durch eine Tri- fluormethyl- , Carboxy-, C1.3-Alkoxycarbonyl- , Cyano-, Aminocarbonyl-, Ci-3-Alkylaminocarbonyl- , Di- (C-^-Alkyl) -aminocarbonyl-, C3_7-Cycloalkylaminocarbonyl- , N- (C-__3-Alkyl) -C3_7-cycloalkyl- aminocarbonyl-, Di- (C3_7-Cycloalkyl) -aminocarbonyl- oder Nitrogruppe substituiert sein kann, und R8 ein Wasserstoffatom oder eine C^-,-Alkylgruppe, wobei der C-^-Alkylteil der vorstehend erwähnten Cx_7-Alkylgruppe zusätzlich durch eine Carboxygruppe oder ab Position 2 durch eine eine Hydroxy-, C1.3-Alkoxy- , Amino-, Cx-3-Alkylamino- oder Di- (C1,3-Alkyl) -aminogruppe substituiert sein kann, oder
R7 und R8 zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoffatom eine gegebenenfalls durch eine C _3-Alkylgruppe substituierte 3- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimmocarbonylgruppe , wobei eine Methylengruppe in einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe in 4 -Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefel- atom, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine C1_3-Alkyl-, Formyl- oder C1_3-Alkyl- carbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann, bedeuten, amidiert wird und
gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Alkoxycarbonylgruppe enthält, mittels Hydrolyse in eine entsprechende Carboxyverbindung übergeführt wird oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino- oder Alkylaminogruppe enthält, mittels reduktiver Alkylierung in eine entsprechende Alkylamino- oder Dialkyl- aminoverbindung übergeführt wird oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino- oder Alkylaminogruppe enthält, mittels Acylierung in eine entsprechende Acylverbindung übergeführt wird oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxygruppe enthält, mittels Veresterung oder Amidierung in eine entsprechende Ester- oder Aminocarbonylver- bindung übergeführt wird oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Nitrogruppe enthält, mittels Reduktion in eine entsprechende Aminoverbindung übergeführt wird oder erforderlichenfalls ein während den Umsetzungen zum Schütze von reaktiven Gruppen verwendeter Schutzrest abgespalten wird oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base, übergeführt wird.
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