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WO2000066260A1 - Matieres servant a eliminer des cannabinoides et colonnes utiles pour eliminer des cannabinoides a l'aide de ces matieres - Google Patents

Matieres servant a eliminer des cannabinoides et colonnes utiles pour eliminer des cannabinoides a l'aide de ces matieres Download PDF

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WO2000066260A1
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cannabinoid
functional group
fiber
substance
cannapinoid
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PCT/JP2000/002716
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Sanae Masuko
Akira Yokoyama
Kazuhiro Moriyama
Ikuro Maruyama
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Toray Industries, Inc.
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Definitions

  • the present invention relates to a cannabinoid removing material and a cannabinoid removing power ram using the same.
  • a cannabinoid removing material by removing cannapinoids from human blood to improve conditions such as sepsis, or by increasing the cannabinoid waterfall in blood to more than 500 pg, especially 1 ng ZmI. It is suitable for use in improving the induced hypotension.
  • Traditional branch surgery is suitable for use in improving the induced hypotension.
  • Cannabinoids called endogenous marijuana
  • Cannabinoids cause neuropsychiatric symptoms (such as altered consciousness) through the receptor CB1 expressed in the brain, and also cause hypotension and immunodeficiency through CB1 and CB2 expressed peripherally. It is said that.
  • LPS acted on platelets and macrophages to cause the expression and release of cannabinoids, 2-arachidonylglycerol and anandamide, respectively. However, these are said to cause hypotensive shock.
  • hypotensive shock can be prevented by blocking the force of CB1 receptor antagonist in rat endotoxinemia model. From these points, it is considered that cannapinoid plays an important role in endotoxin shock.
  • cannapinoid is effective in improving hypotensive shock caused by cannapinoid.
  • the present invention is intended to eliminate such nasal blood pressure and immunodeficiency. And a removal column using the same. Disclosure of the invention
  • the present invention has the following configurations in order to solve the above-mentioned problems.
  • a substance having a functional group capable of hydrogen bonding for example, a substance having a cationic functional group, at least one of a physiologically active substance, preferably a substance having a further hydrophobic functional group is immobilized on a water-insoluble carrier.
  • cannabinoid means cannabinoid which is generally known, and includes cannabinoid derived from marijuana and endogenous cannapinoid, which can bind to cannabinoid receptors (CBl, CB2). Point.
  • anandamide arachidonylethanolamide
  • 2-arachidonylglycerol hereinafter abbreviated as 2-AG
  • cannabinol cannabidiol
  • cannabidiol cannabidiol
  • ⁇ 9-te Tradrodrocannabinol levonanthranol
  • nabilone 6-S- [3 (R), 6a, 6aa, 9 ⁇ , 10a / 8]-(-)-5,6,6a, 7,8,9 , 10,10a-year-old khtahydro-6-methyl-3- (1-I-methyl-4-phenylbutoxy) -1,9-phenanthridinediol 1-acetate hydrochloride) or (R- ( +)-(2,3-Hydroxy-5-methyl-3- [4-morphonolinylmethyl] pyrrol [1,2,3-de] -1,4-benzoxalin-6-izole (1-naphthalenyl) naphthano Mono-me
  • Lipids that bind to cannabinide include simple lipids that are simply esters of alcohol and fatty acids, phospholipids that are complex lipids, and lipoproteins (chylomicron, VLD, LD, HD, and VHDL).
  • the functional group capable of hydrogen bonding includes a cationic functional group, a carboxyl group, a sulfate ester group, a sulfonic acid group, a phosphoric acid group, a hydroxyl group, a thiol group, an aldehyde group, a carbonyl group, a urea bond, And a urea bond.
  • Examples of the functional group having a strong ability include a primary amino group, a secondary amino group, a tertiary amino group, an imino group, a quaternary ammonium group, and an amide group.
  • hydrophobic functional group examples include an alkyl group and an aromatic compound.
  • the material of the insoluble carrier used in the present invention includes polystyrene, polypropylene, polyamide, polyimide, poly (aromatic vinyl compound), polyester, polymethyl methacrylate, polysulfone, polyethylene, polyvinyl alcohol, and polytetrafluoroethylene.
  • Synthetic polymers and natural polymers including cellulose, collagen, chitin, chitosan, dextran and derivatives thereof are preferably used.
  • inorganic materials such as metals, ceramics, and glass, which are coated with a suitable polymer, or whose surface is directly modified, are also preferably used.
  • the material of the present invention may be in the form of a fiber, hollow fiber, bead, flat membrane, powder, or the like.
  • whole blood extracorporeal circulation which circulates through the column without separating blood cells and plasma, can be used.
  • Fibers, hollow fibers or beads suitable for the ring are preferably used.
  • a porous material having a large contact area is preferable.
  • the beads are preferably those having a small pressure loss and a large surface area when packed in a column, and therefore those having a particle size of 50 to 100 Aim are preferable, and 200 to 700 ⁇ m. m is more preferred.
  • the component of the fibrous material is not particularly limited, polystyrene fiber, crosslinked polystyrene fiber, acrylic acid / acrylonitrile copolymer fiber, and carboxyl-containing polyvinyl alcohol fiber have a functional group. It is preferably used because it is particularly easy to introduce. Further, in terms of processability and durability, a so-called sea-island fiber reinforced with an island component is preferably used. For example, a sea-island fiber using polystyrene as a sea component and polypropylene or the like as an island component is preferably used. Fiber is preferably used.
  • the surface area of the fibrous material is 0.1 to 100 m 2 / assuming that it is used for extracorporeal circulation. Those having a surface area of g are preferred. The surface area shall be measured by the Bett method.
  • the physiologically active substance referred to in the present invention refers to polypeptides, polysaccharides, nucleic acids and the like, and specific examples include polymyxin, vancomycin, actinomycin, biomycin, albumin, protein A and the like.
  • the polymyxin is an antibiotic produced by Bacillus Poly mixa, and is of a type such as polymyxin A, polymyxin B, polymyxin D, polymyxin E, and has an antibacterial action against Gram-negative bacteria.
  • the adsorption rate of cannabinoid is greatly affected by the degree of cannabinoid S and the ratio of the carrier to the cannapinoid solution.
  • 50 mg for fibrous or 200 At for beads 1 ml of normal human serum supplemented with lig / ml of ⁇ 8 ° C. It is shown as the adsorption rate when reacting for hours.
  • the adsorption rate of cannapinoids may be measured by eluting those adsorbed on the carrier from the carrier, or by measuring cannabinoid remaining in the serum.
  • a material that adsorbs and removes at least 300 ng (30%) of cannapinoid is more preferable.
  • Cannapinoid can be removed by passing a treatment solution containing cannabinoid through the obtained removal column.
  • a treatment solution blood, plasma or the like containing cannabinoid is used.
  • the removal method of the above columns, for example, in the case where the material of the present invention is formed into a cloth and wound around the center axis and packed in a column, a treatment solution containing cannapinoid is injected into the center axis.
  • the method of removing the cannabinoid by flowing the treatment liquid to the outside through a hole formed in the central axis is preferable in terms of efficiently adsorbing the cannapinoid.
  • the material of the present invention can suitably remove cannapinoids, and exhibits hypotension with a blood concentration of cannapinoids of 500 pg or more, particularly 1.0 ng ZmI or more. When used in extracorporeal circulation or the like in patients, it can be suitably used for applications such as improvement of reduced blood pressure.
  • the fiber was taken out from the reaction solution, washed with 130 g of benzene with 100 g, and then dried. After washing with water of I, neutralization was carried out with 31.3 ml of a 25% NaOH solution, and the fiber was washed with 125 ml of methanol and finally with warm water. Was done.
  • the obtained fiber was steam-sterilized, cut into 50 mg, and the adsorption rate of anandamide or 2-AG was calculated according to the above-described method of measuring the adsorption rate of cannapinoids.
  • Example 2 (adsorption by a hydrophobic carrier having a hydrogen-bondable functional group and a functional group having 10 or more carbon atoms) and Comparative Example 1
  • U.S. Pat. No. 4,661,260 describes a sea-island composite comprising a 50 weight ratio of a sea component (a mixture of 46 weight ratio of polystyrene and a quadruple ratio of polypropylene) and a 50 weight ratio of an island component (polypropylene).
  • the fiber (thickness: 2.6 denier, number of islands: 16) was treated with 50 g of N-methylol- ⁇ -chloroacetamide, 400 g of nitrobenzene, 400 g of 98% sulfuric acid, The mixture was reacted with 0.85 g of a mixed solution of paraformaldehyde at 20 for 1 hour. Then, the fiber was washed with nitrobenzene and put into water to stop the reaction. Thereafter, the fiber was washed again with methanol and warm water to obtain a chloroacetamidomethylated cross-linked polystyrene fiber (hereinafter abbreviated as AMPSt fiber).
  • the obtained adsorbent (having an amino group, a urea bond and an aromatic ring) fiber is cut into 50 mg, and the adsorption rate of anandamide or 2-AG is determined according to the above-described method for measuring the adsorption rate of cannapinoid. Calculated.
  • Carbohydrates having 6 carbon atoms but having a hydrophobic functional group equivalent to 10 carbon atoms by a halogen equivalent to the hydrophobicity of 4 carbon atoms can be used to improve ananamide or 2 — AG in serum. Adsorbed and removed.
  • Example 4 Adsorption by Fibrous Carrier Having Amino Group and Alkyl Group
  • Serum anandamide or 2-AG was well adsorbed and removed by a hydrophobic carrier having an amino group and an alkyl group having 12 carbon atoms.
  • Example 5 Adsorption with a carrier having a cationic or hydrophobic functional group
  • the anandamide or 2-AG in serum was well adsorbed and removed by the carrier having a functional and hydrophobic functional group.
  • the adsorption rate from 2 ml of serum containing 1 g of anandamide was determined by the above-mentioned force-binainoid. It was calculated according to the method of measuring the adsorption rate.
  • the amount of adsorbed and removed serum anandamide increased with the amount of the carrier by immobilizing the bioactive substance on the carrier.
  • anandamide was added to normal human serum and lipid-free serum, and the adsorption rate of anandamide was calculated according to the above-described method for measuring the adsorption rate of cannapinoid.
  • Normal serum has a higher adsorption rate of anandamide than non-lipid serum.As a result of fractionation of serum lipid by specific gravity centrifugation, anandamide was added to LDL: HDL: VHDL fractions in a ratio of 1: 3.4: 8. Detected at a rate of 2. This also indicates that a carrier with a high lipid adsorption rate has a high anandamide adsorption rate. Table 3

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Description

明 細 書 カンナビノィ ド除去材料およびそれを用いたカンナビノィ ド除去カラム 技術分野
本発明は、 カンナビノィ ド除去材料およびそれを用いたカンナビノィド除去力 ラムに関する。 特にヒ卜血液中のカンナピノイ ドを除去する事により、 敗血症な どの病態を改善させる用途、 あるいは血液中のカンナビノィ ド瀑度が 5 0 0 p g 以上、 特に 1 n g Z m I 以上に上昇することによって引き起こされた低血圧症状 を改善する用途に好適に用いられる。 従来の枝術
内因性マリフアナと呼ばれるカンナビノィドが、 リポポリサッカライド （以下、
L P Sと略す） によって誘導 ·発現されることが明らかとなってきた。 カンナビ ノイドは脳に発現している受容体 C B 1 を介し、 精神神経症状 （意識変容など） を引き起こし、 また、 末梢に発現している C B 1 、 C B 2を介し低血圧や免疫不 全を引き起こすといわれている。 最近の論文 （The FASEB Journal, Vol.28: 1 035 1 998) では、 L P Sは血小板とマクロファージに作用して、 それぞれカンナビ ノィ ドの一種である 2—ァラキドニルグリセロールとァナンダアミ ドを発現放出 させ、 これらは低血圧性ショックを引き起こすことが記 Kされている。 さらに、 ラッ卜ェンド トキシン血症モデルで C B 1 レセプター アンタゴニス卜による力 ンナビノィドをブ口ックすることによって、 低血圧性ショックを予防できること も示されている。 これらの点から、 エンド卜キシンショックにカンナピノイ ドが 重要な役割を果たしていると考えられる。
従って、 カンナピノイ ドを除去することは、 カンナピノイ ドによって生じた低 血圧性ショックの改善に有効であると考えられる。
本発明はかかる低血圧や免疫不全等を引き起こす力ンナビノィ ドを除去するた めの材料、 およびそれを用いた除去カラムとを提供することを目的とする。 発明の開示
本発明は、 上記課題を解決するために、 下記の構成を有する。
「水素結合可能な官能基を有する物質、 例えばカチオン性の官能基を有する物、 生理活性物質の少なく とも一つが、 好ましくはさらに疎水性の官能基を有する物 質が水不溶性担体に固定化されている、 体液中のカンナピノイ ドの除去材料、 及 び、 該除去材料を内蔵してなることを特徴とするカンナピノイ ド除去カラム。 」 発明を実施するための最良の形態
本発明は、 カンナピノイ ドを除去しえる材料を提供する。 本発明においてカン ナビノイ ドとは、 一般に知られているカンナピノイ ドを意味し、 マリファナ由来 のカンナビノィ ド及び内因性カンナピノイ ドを含み、 カンナビノィ ド受容体 （C B l 、 C B 2 ) と結合可能なものを指す。 特に限定されることはないが、 例えば、 アナンダマイ ド （ァラキドニルエタノールアミ ド） 、 2—ァラキドニルグリセ口 ール （以下 2— A Gと略す） 、 カンナビノール、 カンナビジオール、 Δ9-テ卜ラ ヒ ドロカンナビノール、 レボナントラノール、 ナビロン， 6-S-[3(R),6a ,6aa，9α， 10a/8 ]-(-)-5,6，6a,7，8,9,10，10a-才クタヒ ドロ- 6-メチル -3-(1 -Iメチル -4-フエニルブ トキシ） -1,9-フエナン トリジンジオール 1-ァセテイ ト ヒ ドロクロライ ド）、 あ るいは（R-(+)-(2，3-ヒ ドロ- 5-メチル -3-[4-モルポノ リニルメチル】ピロル [1 ,2，3-de]- 1,4-ベンゾキサリ ン- 6-ィゾレ（1-ナフタレニル） ナフタノ ン モノ—メタンスルフ ォネー ト）などが上げられる。 また、 カンナピノイ ドを内蔵する細胞、 例えば血 小板、 マクローファージ等も指す。 あるいは脂質、 アルブミン等の血清成分と結 合したカンナビノィ ドも含まれる。
カンナビノィ ドと結合する脂質は単純にアルコールと脂肪酸のエステルである 単純脂質、 複合脂質であるリン脂質、 リポタンパク （カイロミクロン、 V L Dし、 L Dし、 H Dし、 V H D L ) 等が挙げられる。 本発明において、 水素結合可能な官能基としては、 カチオン性の官能基、 カル ボキシル基、 硫酸エステル基、 スルホン酸基、 リン酸基、 水酸基、 チオール基、 アルデヒ ド基、 カルボニル基、 尿素結合、 チ才尿素結合などが挙げられる。
力チ才ン性の官能基としては、 1 极ァミノ基、 2級ァミノ基、 3級ァミノ基、 イミノ基、 4級アンモニゥ厶基、 アミ ド基などが挙げられる。
疎水性の官能基としては、 アルキル基、 芳香族化合物などが挙げられる。
本発明に用いられる不溶性担体の材料は、 ポリスチレン、 ポリプロピレン、 ポ リアミ ド、 ポリイミ ド、 ポリ （芳香族ビニル化合物） 、 ポリエステル、 ポリメチ ルメタクリレー 卜、 ポリスルホン、 ポリエチレン、 ポリ ビニルアルコール、 ポリ テトラフル才ロエチレンなどの合成高分子や、 セルロース、 コラーゲン、 キチン、 キ卜サン、 デキストランおよびそれらの誘導体を含む天然高分子、 などが好適に 用いられる。 さらに、 金属、 セラミックス、 ガラスなどの無機材料を適当な高分 子で被覆したり、 表面を直接修飾したものも好適に用いられる。
本発明の材料の形状は、 織維状、 中空糸状、 ビーズ状、 平膜状、 紛状などを用 いることができるが、 特に血球と血漿を分離せずにカラムに循環する全血体外循 環にも適した、 繊維状、 中空糸状あるいはビーズ状のものが好ましく用いられる。 吸着率を上げるには、 接触面積の大きい多孔性の材料が好ましい。 また、 ビーズ としては、 カラムに充填した際の圧損が少なくかつ表面積の大きいものが良いの で、 粒径が 5 0 ~ 1 0 0 0 Ai mのものが好ましく、 2 0 0〜 7 0 0 μ mのものが さらに好ましい。
繊維状材料の成分としては、 特に限定されるものではないが、 ポリスチレン繊 維、 架撟ポリスチレン铤維、 アクリル酸 · アクリロニトリル共重合体繊維、 カル ボキシル基を有するポリ ビニルアルコール铤維が官能基の導入が特に容易な点で 好ましく用いられる。 さらに、 加工性と耐久性の点で、 島成分で補強された、 い わゆる海島状铤維が好ましく用いられ、 例えば、 海成分としてはポリスチレン、 島成分としてはポリプロピレン等を用いた海島状铤維が好ましく用いられる。 璲維状材料の表面積は、 体外循環に用いることを想定した場合、 0.1 ~ 1 00m 2 / gの表面積を有するものが好ましい。 表面積はべッ卜法によって測定されるもの とする。
本発明でいう生理活性物質とは、 ポリペプチド、 多糖類、 核酸等をいい、 具体 的には、 ポリミキシン、 バンコマイシン、 ァクチノマイシン、 バイオマイシン、 アルブミン、 プロテイン Aなどが上げられる。 該ポリミキシンとは Bacillus Poly mixaにより産生される抗生物質であり、 ポリミキシン A、 ポリミキシン B、 ポ リミキシン D、 ポリミキシン E等のタイプがあり、 グラム陰性菌に対する抗菌作 用を有する。
カンナビノィ ドの吸着率は、 実施例 6にも示したように、 カンナビノィ ド S度、 担体とカンナピノイ ド溶液の比率に大きく影響されるものである。 繊維状のもの であれば 5 0 m g、 ビーズ状のもであれば 2 0 0 At I に対して、 l i g /m l の ΐ8度の力ンナビノィド添加正常ヒ卜血清 1 m I と 3 7 °C 2時間反応したときの吸 着率で示す。 カンナピノイドの吸着率は、 担体に吸着したものを、 担体から溶出 して測定してもよく、 あるいは血清中に残存するカンナビノィドを測定してもよ い。 その結果、 繊維状のものであれば 5 0 m g、 ビーズ状のもであれば 2 0 0 μ I に対して、 2 0 0 n g ( 2 0 % ) 以上のカンナビノイドを吸着除去する材料が 好ましいが、 3 0 0 n g ( 3 0 % ) 以上のカンナピノイドを吸着除去する材料が さらに好ましい。
得られた除去カラムに、カンナビノィ ドを含む処理液を通過させることにより、 カンナピノイ ドを除去することができる。 かかる処理液としては、 カンナビノィ ドが含まれる血液、 血漿などが用いられる。 除去方法としては、 上記カラムのう ち、 例えば、 本発明材料を布の形にし、 中心軸に巻き付けてカラムに詰めた形態 の場合には、 中心軸内部にカンナピノイ ドを含有する処理液を注入し、 中心軸に 形成された孔から処理液を外部に流出することにより、 力ンナビノィ ドを除去す る方法が、 効率よくカンナピノイドを吸着する点で好ましい。
本発明材料は、 カンナピノイドを好適に除去することができ、 カンナピノイド の血液中濃度が 5 0 0 p g以上、 特に 1 . 0 n g Z m I 以上の低血圧症状を示す 患者に体外循環等で用いることによって、 低下した血圧を改善するなどの用途に 好適に用いることができる。 実施例
以下に実施例を用いて詳細な検討を加えるが、 発明の内容が実施例に限定され るものではない。 以下にカンナピノイ ド吸着率の測定法を示す。 なお全実施例に おいてカンナビノィ ドとしてァナンダマイ ドと 2—ァラキドニルグリセロール (以下 2— A Gと略す） を用いた。
繊維状のものであれば 5 0 m g、 ビーズ状のもであれば 2 0 0 t I を用い、 1 u g/m I の S度のァナンダマイ ドあるいは 2 — A G添加正常ヒ ト血清 1 m I と 3 7 °C 2時間反応し、 担体を生理食塩水で十分洗浄した。 その後水分を十分除去 し、 織維状のものであれば 5 0 0 X I 、 ビーズ状のものであれば 1 . 8 m l のェ タノールで、 室温 1 時間浸漬し、 アナンダマイ ドあるいは 2— A Gを溶出した。 このエタノール溶液 2 0 n I を逆相高速液体クロマ卜グラフィー （H P L C) で 解析した。 カラムは東ソー T S K— G E L O D S - 8 0 T ( 4. 6 mm ID X 1 5 c m) を用い， 溶媒はァセトニトリリレ ： 8. 5 % H P 0 = 9 ： 1溶液 を用いた。 流量は 1 m Iノ m i nで溶出し、 ァナンダマイ ドあるいは 2— A Gの ピーク面積を、 標準ァナンダマイ ドあるいは 2— A Gのピーク面積と比铰し算出 し、 担体溶出液中のァナンダマイ ドあるいは 2 — A Gの量を算出した。
濃度の低い場合は、 真空型遠心機により乾固し、 再度少量のエタノールに溶解 し H P L Cで解析を行った。 例えばビーズを用いた場合には、 1 m l のエタノー ル溶出液を乾固し、 2 0 0 μ I のエタノールに溶解し、 2 0 I をH P L Cで解 祈した。 実施例 1 (生理活性化物質を固定化した担体による吸着）
ポリプロピレン （三井 "ノーブレン" J 3 H G) 5 0重量部を島成分とし、 ポ リスチレン （ "スタイロン" 6 6 6 ) 4 6重量部、 ポリプロピレン （住友 "ノー プレン" W F— 7 2 7 — F) 4重量部の混合物を海成分とする海島型複合璲維（島 数 1 6、 単糸繊度 2. 6デニール、 引張強度 2. 9 g Zd、 伸度 5 0 %、 フイラ メン卜数 4 2 ) 5 0 gを、 N—メチ口一ルー α—クロルァセトアミ ド 1 1 3 g、 ニトロベンゼン 7 5 0 g、 9 8 %硫酸 7 5 0 gおよびパラホルムアルデヒド 1 . 6 1 gからなる混合溶液中に浸し、 1 0 °Cで 2時間反応させた。 璲維を反応液か ら取り出し、 1 3 0 0 gの二卜口ベンゼンで洗浄した後、 1 0 0 0 m I の水で洗 浄し、 次に 2 5 % N a 0 H溶液 3 1 . 3 m l で中和を行った。 この璲維を 1 2 5 0 m I のメタノールで洗浄し、 最後に温水洗浄を行った。
上記で得られたクロルァセ卜アミ ドメチル化铤維に、 ポリミキシン B ( D U M E X社製） 1 . 2 5 gを 8 0 0 mlの水にとかしたものと 0. I N N a 0 H 3 1 . 1 m I を加え、 1 時間振とうし固定化反応を行った。 反応した繊維は 0. 0 7 7 N -塩酸 8 0 0 m I で 3回洗浄した後に、 水 8 0 0 m I で 3回洗浄し、 ポリ ミキシン固定化铤維を得た。 ポリミキシン固定化量はアミノ酸分析法から 6 m g / であっすこ。
得られた铤維を蒸気滅菌し 5 0 m gにカツ卜し、 上記カンナピノイド吸着率の 測定法に従い、 ァナンダマイドあるいは 2 - A Gの吸着率を算出した。
生理活性物質を固定化した担体によって、 血清中のァナンダマイ ドあるいは 2 一 A Gがよく吸着除去された。 実施例 2 (水素結合可能な官能基と炭素数 1 0以上の官能基を有する疎水性担体 による吸着） 及び比較例 1
一 C 5 H , ,、 - C H , 一 C，。H 2 ,、 一 C , 2 H 25で示されるアルキル基を 有する架橋ァガロースビーズを、 それぞれ 2 0 0 I とポリエチレンテレフタレ 一卜 （以下ポリエステルと略す） 繊維 5 O m gを用いて、 上記カンナピノイド吸 着率の測定法に従い、 アナンダマイ ドあるいは 2 — A Gの吸着率を算出した。 水素結合可能な官能基と炭素数 1 0以上のアルキル基を有する疎水性担体によ つて、 血清中アナンダマイ ドあるいは 2 — A Gがよく吸着除去された。 実施例 3 (ァミノ基、 尿素結合、 芳香族環を含有する繊維状担体による吸着）
5 0重量比の海成分 （4 6重量比のポリスチレンと 4重虽比のポリプロピレン の混合物） と 5 0重量比の島成分 （ポリプロピレン） とからなるアメリカ特許 4， 661，260記載の海島型複合繊維 （厚さ ： 2. 6デニール、 島の数： 1 6 ) を 5 0 gの N—メチロール— α—クロロアセ卜アミ ド、 4 0 0 gのニトロベンゼン、 4 0 0 gの 9 8 %硫酸、 0. 8 5 gのパラホルムアルデヒドの混合溶液と 2 0 で 1時間反応させた。 そして、 繊維をニトロベンゼンで洗浄し、 水中に入れて反応 を停止させた。 その後、 繊維をメタノールおよび温水で再び洗浄することによつ て、 クロロアセトアミ ドメチル化架橋ポリスチレン璲維 （以下 A M P S t繊維と 略す） を得た。
テ卜ラエチレンペン夕ミン 0. 9 gを D M F 5 0 m I に溶解し、 この溶液に 1 gの A M P S t铤維 （クロ口含量 2 mm 0 I 相当） を攪拌しつつ加えた。 反応は 2 5 °Cで 6時間行った。 その後、 A M P S t繊維を D M F 2 0 0 m I を用いてガ ラスフィルター上で洗浄し、 4一クロルフエ二ルイソシァネー卜 1 gを溶解した D M F 5 0 m I の溶液中に加えて、 2 5 で 1 時間、 反応させた。 その後、 ガラ スフィルター上で 2 0 0 m l の D M Fおよび 2 0 0 m l の蒸留水により洗浄した。 得られた吸着体 （ァミノ基、 尿素結合および芳香族環を有する） 繊維を 5 0 m g にカツ 卜し、 上記カンナピノイ ド吸着率の測定法に従い、 アナンダマイドあるい は 2— A Gの吸着率を算出した。
炭素数は 6個であるが炭素数 4個分の疎水性に相当するハロゲンによって炭素 数 1 0に相当する疎水性官能基を有する担体によって、 血清中アナンダマイ ドあ るいは 2 — A Gがよく吸着除去された。 実施例 4 (ァミノ基およびアルキル基を有する繊維状担体による吸着）
ニトロベンゼン 1 6 m Lと硫酸 3 2 m Lの混合溶液を 0°Cに冷却後、 4. 2 g の N—メチロール— α—クロルァセ卜アミ ドを加えて溶解し、 これを、 1 0°Cの ユーデルポリスルホン P 3 5 0 0の 3 Lのニトロベンゼン溶液 （ 3 0 0 g / 3 L ) に、 よく撹拌しながら加えた。 さらに、 室温で 3時間撹拌した。 その後、 反 応混合物を大過剰の冷メタノール中に入れ、 ポリマーを沈殿させた。 沈殿物をメ 夕ノールでよく洗った後、 乾燥し、 さらに、 ジメチルホルムアミ ド /メタノール から再沈殿して、 3 0 3 gの α—クロルァセ卜アミ ドメチル化ポリスルホン （S 換率： 0. 0 5 ;重合体一 C) を得た。
次に、 ポリエチレンィミン （平均分子量 1 0 0 0 0 :和光純薬） 6 0 gを 3 0 0 m Lのジメチルホルムアミ ドに溶かした溶液に、 臭化ラウリル 3 3 m L ( 0. 1倍モル） を加え、 6 0°Cで 6時間加熱した後、 3 0 gの上記重合体一 Cを含む 3 0 0 m Lのジメチルホルムアミ ド溶液と混合し、 室温で 2 4時間撹拌した。 こ れに 1 6 0 m L ( 0. 5倍モル） の臭化ラウリルを加え、 さらに室温で 4 8時間 撹拌した。 反応混合物を大過剰のメタノールに加え、 沈殿したポリマーを ¾取し た。 得られたポリマーを乾燥し、 さらに、 ジメチルホルムアミド/ メタノールか ら再沈殿して、 2 7 gの N—アルキル化ポリアルキレンィミン固定化ポリスルホ ンを調製した。
上記の本発明吸着剤 5 gを含む塩化メチレン 2 5 0 m l の溶液に、 単糸織度 1 デニールのナイロン 6 6繊維の綿 2 0 gを浸清し、 2 0時間後にその綿を取り出 し、 絞液後に風乾し、 2 3 gのコ一ティング綿を得た。 繊維を 5 0 m gにカツ 卜 し、 上記カンナピノイ ド吸着率の測定法に従い、 アナンダマイ ドあるいは 2 — A Gの吸着率を算出した。
ァミノ基と炭素数 1 2個アルキル基を有する疎水性担体によって、 血清中アナ ンダマイ ドあるいは 2 — A Gがよく吸着除去された。 実施例 5 (カチオン性、 疎水性官能基を有する担体による吸着）
ポリプロピレン （三井 "ノーブレン" J 3 H G) 5 0重量部を島成分とし、 ポ リスチレン （ "スタイ口ン" 6 6 6 ) 4 6重量部、 ポリプロピレン （住友 "ノー プレン" W F— 7 2 7— F) 4重量部の混合物を海成分とする海島型複合繊維（島 数 1 6、 単糸繊度 2. 6デニール、 引張強度 2. 9 g Zd、 伸度 5 0 %、 フイラ メント数 4 2 ) 5 0 gを、 N—メチロール一 α—クロルァセトアミ ド 1 1 3 g、 ニトロベンゼン 7 5 0 g、 9 8 %硫酸 7 5 0 gおよびパラホルムアルデヒド 1 . 6 1 gからなる混合溶液中に浸し、 1 0 °Cで 2時間反応させた。 璲維を反応液か ら取り出し、 1 3 0 0 gのニトロベンゼンで洗浄した後、 1 0 0 0 m l の水で洗 浄し、 次に 2 5 % N a 0 H溶液 3 1 . 3 m l で中和を行った。 この铤維を 1 2 5 0 m I のメタノールで洗浄し、 最後に温水洗浄を行って、 クロルァセトアミ ドメ チル化架撟ポリスチレン璲維得た。この铤維を加水分解し、ベンジルァミノ基（力 チオン性、 疎水性官能基） を有する铤維 5 0 m gにカツ卜したものと、 ァニオン 性官能基を有する硫酸デキストランビーズ 2 0 0 I を、 上記カンナピノイド吸 着率の測定法に従い、 ァナンダマイドあるいは 2— A Gの吸着率を算出した。
力チ才ン性、 疎水性官能基を有する担体によって、 血清中アナンダマイドあ るいは 2— A Gがよく吸着除去された。
表 1
Figure imgf000012_0001
実施例 6
実施例 1 で用いた生理活性物質を固定化した担体繊維を 5 0、 1 0 0， 2 0 0 m gにしたとき、 アナンダマイ ド 1 g添加血清 2 mlからの吸着率を、 上記力 ンナビノイ ド吸着率の測定法に従い算出した。
生理活性物質を固定化した担体により、 血清中ァナンダマイ ドの吸着除去量が 担体量の増加に従い増加した。
表 2
担体置 （m g ) ァナンダマイ ド吸着率（％)
5 0 4 4. 0
1 0 0 6 3. 9
2 0 0 8 8. 8 実施例 7
実施例 2で用いた璲維 5 O m gを用いて正常ヒ卜血清と脱リピッド血清にアナ ンダマイ ドを添加し、 上記カンナピノイ ド吸着率の測定法に従い、 ァナンダマイ ドの吸着率を算出した。
脱リピッド血清よりも正常血清の方がァナンダマイドの吸着率が高く、 血清中 リピッドを比重遠心方で分画した結果、 L D L : H D L : V H D Lの分画にアナ ンダマイドが 1 : 3. 4 : 8. 2の割合で検出された。 このことからも 脂質の 吸着率の高い担体がァナンダマイドの吸着率が高いことが示された。 表 3
ァナンダマイド吸着率（％)
正常血清 9 7. 4
脱リピッド血清 6 4. 1
産業上の利用可能性
本発明により、 カンナビノィ ド除去材料を提供することができた,

Claims

請求の範囲
1 . 水素結合可能な官能基を有する物質が水不溶性担体に固定化されてなること を特徴とするカンナピノイ ド除去材料。
2. 水素結合可能な官能基を有する物質が生理活性物質である請求項 1 記載の力 ンナビノィ ド除去材料。
3. 水素結合可能な官能基を有する物質が力チ才ン性の官能基を有する物質であ る請求項 1 記載のカンナビノィ ド除去材料。
4. さらに疎水性の官能基を有する物質である請求項 1 記 Kのカンナビノィ ド除 去材料。
5. 炭素数 1 0以上のアルキル基に相当する疎水性官能基を有する請求項 4記 e のカンナビノィ ド除去材料。
6. 水不溶性担体が、 尿素結合、 チ才尿素結合から選ばれる少なく とも 1 つの結 合を有する素材である請求項 1 記載のカンナビノィ ド除去材料。
7. 脂質吸着率が 3 0 %以上の請求項 1 に記載のカンナビノイ ド除去材料。
8. 脂質吸着率が 3 0 %以上で、 カンナビノイ ドの吸着率が 2 0 %以上の請求項
1 に記載カンナピノイ ド除去材料。
9. 脂質吸着率が 3 0 %以上で、 カンナピノイ ドの吸着率が 3 0 %以上の請求項 に記載カンナビノィ ド除去材料。
10. 水不溶性担体が、 璲維状の形態を持つ請求項 1 に記載のカンナピノイ ド除去 材料。
1 1 . 水不溶性担体がビーズ状の形態を持つ請求項 1 に記載の力ンナビノィ ド除去 材料。
12.該铤維状担体が、 ポリスチレン系繊維、 架橋ポリスチレン系繊維、 アクリル 酸 · ァクリロ二トリル共重合体系繊維及びカルボキシル基を有するポリ ビニ ルアルコール系繊維から選ばれる請求項 1 0記載の力ンナビノィ ド除去材料。
13.繊維状担体が海島構造を持つ繊維からなる請求項 1 0記載のカンナビノィ ド 除去材料。
14.請求項 1 〜 1 3のいずれかに記載の材料を内蔵してなるカンナピノィ ド除去 カラム。
1 5.請求項 1 4記載のカラムにカンナビノィ ドを含む液体を通過させることによ つて、 カンナピノイ ドを除去する方法。
1 6.液体が血液または血 gである請求項 1 5記載のカンナヒ''ノィドを液体から除 去する方法。
1 7. 敗血症治療用の請求項 1 に記載のカンナビノィ ド除去材料。
1 8. 敗血症治療用の請求項 1 4記載の力ンナビノィ ド除去カラム。
9.敗血症治療の為の請求項 1 6記載のカンナビノィドの除去方法 <
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