WO2000066118A1 - Compositions pour le traitement de l'infarctus cerebral - Google Patents

Description

明 細 書 脳梗塞を治療す る ための組成物 技術分野

こ の発明は、 脳梗塞を、 と り わけ手足の麻痺に到 る よ う な重 篤な脳梗塞 を、 ま たは脳梗塞に よ る手足麻痺 を治療する た めの 医薬ま たは食品組成物に関す る 。 よ り 詳 し く は、 メ ラ ト ニ ン を 有効成分 と して含有する 、 脳梗塞を、 と り わけ手足の麻痺に到 る よ う な重篤な脳梗塞を、 ま たは脳梗塞に よ る手足麻痺を治療 する た めの 医薬ま たは食品組成物に関する 。 こ の発明は、 ま た 上記組成物を製造す る た めの メ ラ ト ニ ンの使用 に も 関する 。

背景技術

脳梗塞は、 脳虚血 ま た は低酸素血症に よ り 誘発さ れる 重篤な 脳機能障害で あ る 。 高齢者の比率が高 ま る と共に、 脳血栓や脳 塞栓等の、 脳虚血の原因 と な り う る疾病や状態が増加 して い る 。 実際、 脳梗塞を被 り 、 脳機能障害を有す る 患者の数は増加の一 途であ る 。

脳梗塞に よ る 脳機能障害の一つ に、 手足の麻痺があ る 。 手足 が機能 し な く な る と 、 患者の生活の質の低下は著 し く 、 患者お よ び家族の負担は甚だ し い 。 手足麻痺があ る よ う な患者は完全 な 曰 々 の介護を必要 と して い る 。

脳梗塞の治療には、 神経保護薬 （例えば、 グルタ ミ ン酸拮抗 薬、 カ ルシ ウ ムテ ャ ネル拮抗薬、 ラ ジ カルス カ ベ ン ジ ャ ー、 神 経栄養因子、 お よび G A B A作動薬） の使用 が提案 さ れて い る が、 更な る研究が必要で あ る 。 ま た、 脳梗塞の影響 を少な く す る た め に、 中枢性筋弛緩薬 ； 抗血小板薬お よ び赤血球変形亢進 薬等の微小循環改善薬 ； G A B A系 ま たは ド パ ミ ン 系を強化す る 薬物およ びァセチルコ リ ン 系 を制御す る 薬物等の 中枢代謝改 善薬 ； な ら びにその他の薬物 を、 補助的に投与す る こ と も 行わ れて い る 。 さ ら に、 脳梗塞に よ り 生 じ た手足の運動機能障害 を 治療す る た め に運動療法等の理学療法が行われて い る 。

メラ トニン （N- [ 2- ( 5 -niethoxy— lH- i ndo l -3— yl ) ethy l ] acetamide) は、 松果体よ り 分泌さ れ、 視交叉上核に作用 して、 日 内 リ ズム形成に影響を与えて レ、 る （例えば、 Chen, k Eng. News 45, 40 (1967)) 。

こ の生理作用のゆ え に、 メ ラ ト ニ ン は、 時差ボケ等に よ り 生 じ る 、 睡眠障害、 感情障害、 免疫機能低下等の障害 を呈す る 曰 内 リ ズム異常の治療に用 い ら れてい る（例え ば、 Barchas et al . , Nature 214, 919 ( 1967 )、 および A. Miles, D . Phi lbrick, CRC Crit. Rev. CI in. Lab. Sci . 25， 231-253 ( 1987)) 。

ま た、 メ ラ ト ニ ン は、 抗酸化活性を有す る こ と が報告 され、 生体内 において遊離ラ ジ カ ルス 力 べ ン ジ作用 を有す る こ と が報 告さ れて い る （Life Sci . 60( 25 ), 2255-2271 ( 1997 )) 。

さ ら に、 投与さ れた メ ラ ト ニ ン が、 一過性虚血 /再開通後の 脳内 N Oの生成を抑制 し、 遊離ラ ジカ ルに よ る脳の損傷 を軽減 す る 可能性があ る こ と が指摘さ れてい る（ Guerrero J.M. et al . , J. Pineal Res . 23(1), 24-31 (1997)) 。

さ ら に ま た、 Sunghee Cho et al . , Brain Res. 755(2)， 335-338 ( 1997 )には、 メ ラ ト ニ ン が、 特に脳虚血前 ま たは再開通間 に メ ラ ト ニ ン を腹腔投与する と 、 虚血に よ る C A 1 海馬神経細胞を 損傷か ら保護す る こ と が報告さ れて い る 。 しか し、 脳虚血に よ る 障害が海馬に限 ら れて い る よ う な場合には、 四肢の麻痺に到 る よ う な重度の脳機能障害は生 じない こ と が知 ら れてい る 。 実 際、海馬以外の障害 ίまな 力 つ た（ Ginsburg et al . , Rodent Models of Cerebral Ischemia, Stroke 1989, 20, 1627-1642) 。

加え て、 松果体を 除去 し て血中 メ ラ ト ニ ン が検出 さ れな く な つ た ラ ッ ト は、 中大動脈結紮に よ る脳虚血モデル におい て、 脳 壊死 （組織顕微鏡観察） が正常ラ ッ ト に比べて著 し い こ と が報 告さ れて レヽ る （Manev H. et al . , FASEB J. 10 ( 13 ), 1546- 1551 ( 1996 )) 。 し か し、 こ の例は、 エ ン ド ジ ェナス メ ラ ト ニ ンの存 在下に け る 脳虚血で はな く 、 エ ン ド ジ ェナス ナメ ラ ト ニ ンの存 在下におけ る ェキ ソ ジ ェ ナス メ ラ ト ニ ンの作用 を示唆 して い な レ、 o

血中 （エ ン ド ジ ェ ナス ） メ ラ ト ニ ン が、 8 2— 8 6歳の高齢 男性グルー プにおいて、 2 1 — 2 5 歳の青年男性グルー プ （約 8 0 p g / m 1 ) の約 4 分の 1 で あ る こ と も 報告 さ れて い る ( Reiter R . j . , Acta Neurobiol . Ex . 54, 31-39 ( 1994 )， お よび Reiter R. J. , FASEB J. 9， 526-533 ( 1995 )) 。

一方、 経 口投与さ れた メ ラ ト ニ ン が血中 に移行す る こ と が、 J. Clin. Endocrinol . Me tab. , 61, 1214- 1216 (1985)、 Life Sci. , 37, 489-495(1985)、 Br. J. Clin. Pharmacol . , 19， 517-521 ( 1985 )、 お よび Neuroendocrinology， 39， 307-313 ( 1984)に言己 載さ れて レ、 る 。 ま た、 静脈内投与さ れた メ ラ ト ニ ン が脳内に移 行す る こ と も 知 ら れて レ、 る （Pineal Res. , 5 , 437-453 ( 1988 )、 お よ び Int. J. Rds . Appl . Instrum [ B ] 18， 357-362 (1991))

W O 9 7 / 2 0 5 5 5 ( U . S . P . 5 ， 7 0 0 , 8 2 8 に 対応 してい る ） には、 ラ ヅ ト におけ る虚血に よ る 軽度の運動機 能障害 （フ ー ト ' フ ォル ト ' レ ー ト 0 . 0 1 ) を、 メ ラ ト ニ ン、 キヌ レ ニ ンお よびそ の他 を含む 「 レ ス キユ ウ溶液」 を脳虚血ラ ッ ト に投与す る こ と に よ り 、 フ ー ト ' フ ォ ル ト ' レ ー ト 0 . 0 0 2 に低下で き る こ と が、 開示さ れて い る 。 こ の実験で は、 処 置さ れなか っ た ラ ヅ ト の フ ー ト · フ ォ ル ト ' レ ー ト は、 0 . 0

0 5 であ っ た。

しか し、 W 0 9 7 / 2 0 5 5 5 の一過性虚血モデル [ Stroke， 10， 267-272 ( 1979 )、 ラ ッ ト の両側椎骨動脈を結紮 （実際は焼 き切 る ） し、 一 日後 に両側 内頸動脈を 1 0 分間閉塞さ せ前脳の 完全虚血を起こ さ せ る ] におい ては、 脳梗塞以外の原因に よ る 、 四肢末梢神経障害、 筋肉障害、 平衡機能障害、 視力障害等の神 経障害が起こ る 。 こ れ ら 神経障害に よ り 運動失調が生 じ、 フ ー ト · フ ォル ト · レ ー ト の低下 につな が る 。 事実、 他の実験に よ れば、 この一過性虚血モ デルで は大脳におけ る脳梗塞は観察さ れなか っ た。 さち に、 こ の W 0 9 7 / 2 0 5 5 5 の一過性虚血 モデル にお け る フ ー ト · フ ォ ル ト · レ ー ト 0 . 0 0 1 の運動機 能障害は四肢麻痺 を生 じ る ほ ど重度ではない。

フ ー ト · フ ォ ル ト · レ ー ト は よ く 知 ら れて いて 、 Hernandez- Schal lert foot-fault test に よ り 測定さ れる 。 こ れは、 直径 3 ない し 6 c mの棒上を ラ ヅ ト に強制的に歩かせ、 ミ ス （足を すべ ら せる ） した ラ ッ 卜 の割合を測定する 。 フー ト ' フ ォ ル ト · レ ー ト は虚血前の ミ ス率に対す る虚血後の ミ ス率であ る 。

し た が っ て、 W 0 9 7 ノ 2 0 5 5 5 の実験は、 脳梗塞の、 と り わけ手足麻痺に到 る 重度の脳梗塞の、 ま たは脳梗塞に よ る手 足の麻痺の治療について、 何 ら かの示唆を与え る も ので はない。

こ の よ う に、 脳梗塞、 特に手足麻痺に到 る 重篤な脳梗塞を治 療する こ と がで き る 、 よ り 有効な医薬 ま たは食品組成物が依然 必要 と さ れて いた。

発明の鬨示

した が っ て、 こ の発明は、 脳梗塞を 、 特に手足麻痺に到 る 重 度の脳梗塞を、 ま たは脳梗塞に よ る手足麻痺 を治療する た めの 医薬ま たは食品組成物を提供 し ょ う と する も のであ る。

上記課題を解決す る た めの研究において、 我々 は、 メ ラ ト ニ ン が、 脳梗塞を、 特に手足麻痺に到 る よ う な重度の脳梗塞を、 お よ び脳梗塞に よ る 手足麻痺 を治癒す る作用 を有す る こ と を見 出 した。

すな わち、 こ の発明は、 脳梗塞を、 特に手足麻痺 に到 る 重度 の脳梗塞を、 お よび脳梗塞に よ る 手足麻痺 を治療す る た めに有 効な量のメ ラ ト ニ ン を含有す る 、 脳梗塞を、 特に手足麻痺に到 る 重度の脳梗塞を、 およ び脳梗塞に よ る手足麻痺 を治療す る た めの医薬ま たは食品組成物であ る。

発明を実施する た めの最良の形態

こ の発明は、 脳梗塞を、 特に手足麻痺に到 る重度の脳梗塞を、 お よ び脳梗塞に よ る 手足麻痺 を治療す る た めに有効な量の メ ラ ト ニ ン を含有す る、 脳梗塞を、 特に手足麻痺に到 る 重度の脳梗 塞を、 およ び脳梗塞に よ る手足麻痺を治療する た めの医薬ま た は食品組成物であ る 。

こ こ において使用 す る 用語 「手足麻痺」 は、 手お よび足の一 以上が麻痺 して い る こ と を言 う 。 こ こ において使用 す る 「麻痺」 は手足の随意運動がで き ない状態、 例えば、 手において は軽い も の を掴んだ り 持ち 上げた り して食べ物を 口 に運ぶ こ と がで き な く 、 足においては固定 し た器具 （手す り な ど） を用い て も 自 立で き な い状態 を表す。

した が っ て、 こ こ において使用 す る 「麻痺」 は、 手において 軽い物 を掴んで持ち 上げた り 、 ま たは足において 固定 し た器具 を用いれば 自 立で き る よ う な、 あ る いはそれよ り 軽度の運動機 能障害 と は区別さ れる。

こ こ において使用 する 「脳梗塞」 は、 脳のいずれかの組織ま たは部分におけ る梗塞を いい、 ラ ク ネ梗塞も 含む。 脳梗塞は、 脳虚血 ま た は低酸素血症に よ り 誘発さ れる 。 脳虚血は、 よ く 知 ら れて い る よ う に、 その主な原因は脳血栓および脳塞栓であ る 。 ま た、 脳梗塞自 身が さ ら な る 脳虚血の原因 と な り う る。 脳血栓 状態か ら生 じ た脳梗塞は脳血栓症 と 呼ばれる こ と があ る 。 ま た 脳塞栓状態か ら 生 じ た脳梗塞を脳塞栓症 と呼ばれ る こ と があ る 「脳梗塞」 な る用語は、 こ の よ う な使用 におけ る 脳血栓症お よ び脳塞栓症を含む。

こ の発明の組成物は、 食品組成物で あ っ て も 医薬品組成物で あ っ て も 、 脳梗塞 を被っ た患者に投与 または与え ら れた と き 、 脳梗塞 を治癒さ せ る こ と がで き る 。 と り わ け、 こ の発明の組成 物は手足麻痺に到 る 重篤な脳梗塞を治療で き る 。

ま た、 こ の発明の組成物は、 脳梗塞に よ り 手足麻痺を治療で ぎ る 。

メ ラ ト ニ ンは、 封入マ ト リ ク ス あ る いは リ ポ ソ 一ムな どに封 入さ れた形態で有利 に投与 し う る 。 封入マ ト リ ク ス 中 ま たは リ ポ ソ一ム 中 に封入さ れた メ ラ ト ニ ン は、 血中 に徐々 に放出 さ れ、 メ ラ 卜 ニ ン の血中滞留時間が見かけ上高ま り 、 メ ラ ト ニ ンの生 物学的利用率が高ま る 。

適切な封入マ ト リ ク ス の例 には、 シ ク ロ デキス ト リ ン お よ び 薬学的に許容さ れる 生分解性の合成ま たは天然ポ リ マ一 （ポ リ 乳酸、 乳酸ーグ リ コ ール共重合体お よびポ リ /? ヒ ド ロ キ シ酪酸 等） が含ま れる 。 薬学的 に許容さ れる合成ポ リ マー上に複数の シ ク ロ デキス ト リ ン が結合 して レ、 る も のも 、 こ こ におい て は シ ク ロ デキス ト リ ン の定義に含ま れる 。

リ ポ ソー ム の適切な調製法は、ボルテ ツ ク ス法（ Bangham AD et al . , Methods Membr. Biol .1 : 1-20 , 1974)、 超 音 波 処 理 法 ( Johnson SM et al. , Biochim. Biophys. Acta 233： 820-826 , 1971) 、 ェ 夕 ノ 一 レ注入法 ( Kremer JMH et al . , Biochemistry 16:3932-3941, 1980 ) 、 フ レ ン チ フ' レ ス法 ( Ham i 1 ton et al . , J . Lipid Res. 21 : 981 -992 , 1980 ) 、 コ ール酸除去法 ( Enoch HG et al., Proc. Natl . Acad. Sci . 76: 145-149, 1979) 、 ェ一テ レ 注入法 ( Deamer DN, Ann. N. Y. Axad. Sci . 308: 250-258, 1987) 凍結融解法 (Papahadjopoulos D et al . , B i ophim. Bioph s. Acta 394: 483-491 , 1975) 、 お よ び逆相蒸発法 （ Sz oka F et al" Proc . Natl . Acad. Sci. USA 75: 4191-4198 1978) 等の、 多 く の方法 が知 ら れて い る 。 こ れ ら リ ポ ソ一ム の調製法につい ての文献の 記載を、 こ の文献を 引用 す る こ と に よ り 本明細書の記載に組み 入れる 。

脳梗塞ま たは脳梗塞に よ る手足麻痺 を有す る 患者 に投与さ れ る メ ラ ト ニ ンの量は、 患者の性別、 年齢、 体重、 食餌、 投与経 路、 脳血栓や脳塞栓等の症状や程度、 脳梗塞症の症状や程度等 の種々 の因子に依存 し、 臨床医師の判断事項であ る 。

こ の発明の組成物が医薬組成物であ つ て も 食品組成物であ つ て も 、 メ ラ ト ニ ンの一 日 当た り 投与量は、 一 日 当 た り メ ラ ト ニ ン血中濃度が 1 0 n g / m l か ら 3 0 0 z g /m l の、 好ま し く は 5 O n g /m l か ら 1 0 0 / g / m l の範囲に な る よ う に 定め ら れる 。 「一 日 当 た り 血中濃度」 は一 日 に投与 された メ ラ ト ニ ン の合計血中濃度で あ る 。 例えば、 第一回投与が血中濃度 5 0 u g / 1 と な り 、 第一回投与 と 同 じ 日 の第二回投与が血 中濃度 3 0 〃 g /m l と な る と き は、 一 日 当 た り 血 中濃度は 8 0 / g /m l で あ る 。 一 日 当 た り 血中濃度は、 血液中メ ラ ト ニ ン濃度 を実際に測定す る 必要はな く 、 事前に与え ら れて い る情 報に基づいて、 医師 ま たは専門家に よ り 判断 さ れ る 。

メ ラ ト ニ ンの利用 率は、 例えば投与経路、 剤形、 メ ラ ト ニ ン の封入、 患者の年齢等に よ っ て異な る ので、 こ の発明の 医薬組 成物の用量は、 上記血中濃度を保つ よ う に調節さ れる。

メ ラ ト ニ ン を経口投与す る場合 （医薬組成物 と して ま たは食 品組成物 と して ） 、 血中濃度 1 0 O n g / m l と す る ためには、 約 0 . 8 m g Z k g のメ ラ ト ニ ン を投与す る 必要があ ろ う 。

メ ラ ト ニ ン が封入マ ト リ ク ス ま たは リ ボ ソーム 内に封入さ れ て い る 場合、 メ ラ ト ニ ン の量は遊離 （非封入） メ ラ ト ニ ン につ いて 言 う 。 マ ト リ ク ス封入形態の メ ラ ト ニ ンは血液中に徐々 に 放出 さ れる ので見かけ血液中滞留時間が長い。 したが っ て、 遊 離メ ラ ト ニ ン に比べ封入形態メ ラ ト ニ ンは、 メ ラ ト ニ ン血中濃 度が低 く と も よ い。

こ の発明の組成物が医薬組成物であ る場合、 メ ラ ト ニ ン は、 種々 の経路、 例えば、 経粘膜投与 （舌下投与、 鼻孔内投与、 口 腔内粘膜投与な ど） 、 経口投与、 経腸投与、 経皮投与、 静脈内 投与、 吸引投与、 座薬に よ る投与、 ま たは点滴投与等に よ り 、 投与で き る 。 こ れ ら投与方法は、 投与さ れる べ き メ ラ ト ニ ン量、 お よ び患者の状態等に依存 し、 臨床医師の判断事項であ る 。 通常、 脳梗塞に よ る手足麻痺 を有す る患者は、 長期の処置を 必要 と し、 在宅にて 治療 を希望す る も のが多い。 こ れ ら 患者に は、 こ の発明の医薬組成物で あ る と き は経 口投与が好ま しい。 ま た、 こ の よ う な場合、 こ の発明の組成物は食品組成物 と して 患者に与え ら れる のが好ま しい。

こ の発明の組成物は医薬組成物であ つて も 食品組成物であ つ て も 、 メ ラ ト ニ ンは、 一 日 に、 一回投与ま たは複数回投与 して も 、 ま たは食品組成物と して患者に与えて も よい。

こ の発明の組成物が医薬組成物であ る場合、 医薬組成物は、 典型的には、 メ ラ ト ニ ン の他に医薬担体を含有す る 。 こ こ で用 い る 「医薬担体」 は、 薬学的に許容さ れる も のであ っ て 生理学 的活性がよ り 低い も ので あれば、 何で も 良い 。

ま た制御放出 ま た は徐放製剤 と して投与 して も よ い。 絰ロ投 与組成物は、 徐放形態で あ る も のが好 ま し い 。 徐放形態 と して は、 ゲル被覆製剤、 多重被覆製剤な どの通常の徐放 ま たは制御 放出剤のほか、 定位放出剤 （幽門部破裂製剤、 一二指腸発泡性） 等が よ く 知 ら れて いて、 使用 して よ い。

経口投与組成物は、 例え ば、 錠剤、 丸剤、 カ プセ ル剤、 ア ン プル剤、 分包剤、 エ リ キ シル剤、 懸濁剤、 シ ロ ッ プ剤等があ る 。

こ の 医薬組成物が経口投与さ れる も ので あ る 場合、 医薬担体 と して、 ト ラ ガ ン ト ガム、 ア ラ ビアゴ ム、 コ ー ンス タ ーチ、 ゼ ラ チ ン等の結合剤 ； リ ン酸二カルシ ウ ム等の賦形剤 ； 馬鈴薯澱 粉、 アルギ ン酸等の崩壊剤 ； ス テァ リ ン酸マ グネ シ ウ ム等の滑 沢剤 ； シュ ク ロ ース等の 甘味剤 ； 色素 ； お よびオ レ ン ジ フ レー バ一等の香料 ； 水、 エタ ノ ール、 グ リ セ ロ ール等の溶剤等が適 宜使用 される 。

ま た、 経口投与さ れる 本発明の医薬組成物が、 システ ィ ン、 グル夕 チオ ン、 ァス コ ル ビ ン酸、 メ タ 亜硫酸ナ ト リ ウ ム、 重亜 硫酸ナ ト リ ゥ ム等の薬学的に許容さ れる抗酸化剤 を含有す る と 好ま しい結果が得 ら れる こ と があ る 。

さ ら に、 経口投与 さ れ る 本発明の医薬組成物は、 ア ミ ノ 酸、 ビタ ミ ン、 脂質、 グルコ ース等の栄養素を適宜含んでい て も よ い。

本発明の注射用 医薬組成物は、 医薬担体 と して、 滅菌水、 等 張塩水、 p H緩衝液等を含んで いて よ い し、 あ る い は、 滅菌水 に溶解する だけで使用で き る 滅菌粉末組成物、 ま た は凍結乾燥 粉末組成物等であ っ て も よ い。

本発明の注射用 医薬組成物は、 糖類 （グルコ ース 、 マ ン ニ ト —ル、 およ びデキス ト ラ ン等） 、 多価アルコ ール （ グ リ セ ロ ー ル等） 、 無機塩類 （ナ ト リ ウ ム塩、 お よびマ グネ シ ウ ム塩等） を含んでい て も よ く 、 ま たスティ ン、 グル 夕 チオ ン 、 ァス コ ル ビ ン酸、 メ タ 亜硫酸ナ ト リ ウ ム、 重亜硫酸ナ ト リ ウ ム等の薬学 的に許容さ れ る抗酸化剤 を含んでいて も よ い 。

本発明の 医薬組成物が点滴投与さ れる場合、 点滴投与組成物 は、 例えばグルコ ース、 ビタ ミ ン、 ア ミ ノ 酸、 お よ び脂質等の 栄養素を含んでいて も よ い。

他の投与形態、 例えば鼻孔投与、 吸引投与、 絰皮投与な どの 剤形に添加さ れる 医薬担体も、 当業者に よ り よ く 知 ら れてい る 。 上に述べた剤形や医薬担体は、 Reimington's Pharmaceutical Science, ed. 16 ( 1980 )， Mack Publishing Company に記載さ れて い る 。 こ の記載 を引用 する こ と に よ り 、 本明細書の記載 と して こ こ に取 り 込む。

ま た、 こ の発明の 医薬組成物は、 脳虚血 を誘発 し う る 脳血栓 症や脳塞栓症等の治療薬を メ ラ ト ニ ン と共に含んで いて も よい こ の よ う な治療薬の知 ら れて い る も の と して、 脳塞栓症につ いて は、 例え ば、 抗浮腫薬、 抗凝固薬、 血栓溶解薬、 お よび力 ル シ ゥ ム拮抗薬があ る 。 ま た、 脳血栓症の知 ら れて い る 治療薬 は、 抗浮腫薬、 抗血症板薬、 おびカ ルシ ウ ム拮抗薬があ る 。

ま た、 こ の発明の 医薬組成物は、 脳梗塞の悪影響 を低減す る ために使用 さ れる、 例えば、 中枢性筋弛緩薬、 微小循環 を促進 する 薬剤、 中枢代謝を改善す る 薬剤な どの薬剤 を含んで いて も よ い。

あ る 場合には、 こ の発明の医薬組成物は、 脳梗塞の治療にお いて メ ラ ト ニ ン と協同 して作用 す る よ う な神経保護薬の補助的 量 を含んで いて も よい。

上記治療薬ま たは神経保護薬は、 経口投与で き る のであれば、 経口投与さ れる こ の発明の医薬組成物に加えて も よ い。 あ る い は、 経口投与で ぎな いな ら ば、 注射を含む非経口投与の医薬組 成物に加え て も よい 。 こ の治療薬 ま たは神経保護薬の経口 ま た は非経口投与医薬組成物中の量は、 医師に よ り 決定さ れる 。

メ ラ ト ニ ン に よ る 治療は、 医薬組成物を用 い る場合で あ っ て も 、 食品組成物を用 い る 場合であ っ て も 、 脳梗塞の後で き る だ け早 く 開始す る のが好ま しい 。 し か し、 脳梗塞ま た は手足麻痺 の診断後に治療を開始す る こ と も 可能であ り 、 虚血後 1 、 2 、 3 日後 ま た はそれ以上の遅れた 日 か ら 開始 して も 、 メ ラ ト ニ ン の投与は有効であ る 。 メ ラ ト ニ ン に よ る 治療は、 典型的には、 患者に 置い て望 ま れ る レ ベルの改善が観察さ れる ま で続け ら れ る 。 こ の発明の組成物が食品組成物で あ る場合、 食品 と し ては、 メ ラ ト ニ ン が無味で あ り 、 かつ調理条件下 におけ る加熱や酵素 に対 して安定であ る ので、 いかな る 食品で あ っ て も よい 。 例え ばハ ンバー グやスー プな どの加熱食品、 果汁やマ ヨ ネーズな ど の非加熱食品、 ヨ ー グル ト な どの発酵食品、 アイ ス ク リ ーム や 冷凍食品な どの低温食品が含ま れる 。

食品の形態は、 患者が摂取 し易い流状食品 （例え ばブ リ ン や ゼ リ ー等のゲル化食品、 ス ープ、 シチ ュ ウ、 粥） が好ま しいが、 場合に よ っ て は患者の状態に よ っ て は固体食品であ っ て も よ い さ ら に、 食品原料 （例 え ば ト マ ト ソ ース 、 ブイ ヨ ン、 醤油な どの調味料） も こ の発明におけ る食品に含 ま れる 。

こ の発明の組成物が食品組成物であ る場合、 メ ラ ト ニ ンは、 メ ラ ト ニ ン を食品に添加す る た めの メ ラ ト ニ ン を含む食品添加物 組成物、 例えばメ ラ ト ニ ン と崩壊剤 と か ら な る錠剤や顆粒、 メ ラ ト ニ ン と増量剤 （蛋 白加水分解物、 澱粉、 カ ゼイ ン、 グルコース な ど） と の混合物、 メ ラ ト ニ ン を溶解 してい る 溶液 （例えば食用 油脂、 エタ ノ ールお よび水中） 、 ま たはメ ラ ト ニ ン を含む W /〇 ま たは ◦ / W乳化物、 中 に含まれて いて も よ い。 こ の よ う な食品 添加物組成物は、 粉末、 押 し出 し造粒物等の形態も あ り う る 。 食品への メ ラ ト ニ ンの添加時期は、 加熱前の生 も の （例えば 挽肉） に加えて も よ い し、 加熱後の食品 （例えば ブイ ヤベース お よびシチ ュ ウ ） に加え て も い。 さ ら に低温ま たは冷凍保存の 前に食品に加えて も よい。

食品への メ ラ ト ニ ンの添加量は、 前述の メ ラ ト ニ ンの一 日 当 た り 投与量を満足す る量であ る 。

こ の発明の特徴は以下の実施態様の説明 か ら も 明 ら か に な ろ う 。 こ の実施態様の説明は こ の発明を説明す る た め の も ので あ り 、 こ の発明の範囲 を制限す る ための も のではない 。

実施例

実施例 1

体重 2 5 0— 3 0 0 gの W i s te r 系雄ラ ッ ト （週齢 8 ない し 1 0 週） を使用 した。

ハ ロ セ ン麻酔下で 2 4 G塞栓子を各ラ ッ 卜 の右の外類動脈か ら挿入 し、 内頸動脈を経て W i l l i s 環の 中大動脈起始部に達す る よ う に した。 次いで 、 直ち に麻酔を切 り 、 覚醒さ せ、 ラ ッ ト に おいて虚血があ り 、 左上肢の麻痺があ り 、 お よ びラ ッ ト が右側

(時計方向） への回転運動を す る こ と を確認 し た 。 一時間後、 再度ハ ロ セ ン麻酔下に塞栓子を抜去 し、 血流を再開通 し た。 対照群お よ びメ ラ ト ニ ン投与群の各ラ ッ 卜 に、 前者は生理的 食塩水、 後者はメ ラ ト ニ ン 6 m g / k g を含む生理的食塩水 1 m 1 を 、 初 日 （再閧通後 2 4 時間） よ り 1 0 日 間、 ゾ ン デで 胃 に注入投与 した。

1 9 日後 に各ラ ッ ト に ついて左上肢内旋お よ び右側回転を測 定 した。 右側回転は、 ラ ッ ト を 直径 2 mの 円盤上 に 5 分間置い て、 右 回 り の運動 を観察す る 。 右側が麻痺 し てい る と ラ ッ ト は右回 り に歩 く 。 左上肢内旋は、 ラ ッ ト を その尾を介 して 吊 し、 左上肢の動 き を観察する 。 ラ ッ ト が 自 発的に左上肢を動かすこ と がで き な く 、 左上肢が麻痺 して い る場合は、 左上肢内旋が観察さ れる 。 結果を表 1 に示す。 表 1

虚血中 虚血後 1 9 日 左上肢内旋 対照群 4ノ z 4 3 / 4

メラトニン投与群 4ノ ^/ 4 1 / 4 右側回転 対照群 4 / / 4 3 / 4

メラトニン投与群 4 ノ ^/ 4 1 / 4 表 1 か ら 明 ら かな よ う に、 虚血後 1 9 日 にお いて 、 対照群に 比較 して、 メ ラ ト ニ ン投与群は、 有意に左上肢内旋お よ び右側 回転が少な か っ た。

実施例 2

実施例 1 と 同 じ方法に よ る 実験において 、 虚血後 1 1 目 に ラ ッ ト の左上肢内旋 と右側回転を調べた。

結果を表 2 に示す。

表 2

虚血中 虚血後 1 1 日 左前足内旋 対照群 7 / 7 5 / 7

メラトニン投与群 7 / 7 3 / 7 右側回転 対照群 7 / 7 2 / 7

メラ卜二ン投与群 7 / 7 0 / 7 実施例 3 実施例 2 の ラ ッ 卜 を用 いて、 1 1 日 後の各ラ ッ 卜 の脳梗塞巣 を調べた 梗塞巣の測定は、 約 3 m mの脳梗塞部位か ら 5 0 mの連 続切片 を作 り 、 最大梗塞巣を示 した切片に ついて、 N I H計測 プロ グラ ム に よ り 面積を測定す る こ と に よ り 行 っ た 梗塞巣に ついて の結果 を表 3 に示す。 表 3

表 3 よ り 明 ら かな よ う に、 メ ラ ト ニ ン投与群は、 対照群に比 ベ、 大脳皮質お よ び線状体の両方 において 、 脳損傷の程度が低 い。 特に大脳皮質 に おい て 、 メ ラ ト ニ ン投与群の脳梗塞巣の面 積が小 さ い。 発明の効果

表 1 およ び表 2 か ら 明 ら かな よ う に、 こ の発明の組成物に よ り 治療する こ と に よ り 、 （脳梗塞に よ る虚血に よ り 生 じ た） 左 上肢の麻痺が治癒 し た ラ ッ 卜 の数は、 治療す る こ と な く 自然治 癒 した ラ ッ 卜 の数よ り 著 し く 多い 。 W 0 9 7 / 2 0 5 5 5 にお レヽては、 ラ ッ ト の、 フ ー ト ' フ ォ ル ト ' レ ー ト 0 . 0 1 の軽度 の運動障害の 自然治癒率は 5 0 %で あ っ た 。 こ の百分率は、 W 0 9 7 / 2 0 5 5 5 の レ ス キユ ウ溶液に よ る 治療に よ り 治癒 し た ラ ッ 卜 の百分率 3 0 % よ り 大 き い。

こ の よ う に、 W O 9 7 / 2 0 5 5 5 に開示 さ れて い る よ う な 軽度の運動障害は、 運動療法を含む理学療法の方が よ り 効果的 に治療で き る で あ ろ う 。 メ ラ ト ニ ン は、 軽度の運動障害の治療 において は、 治癒の貢献度は低い と考え ら れる 。 一方、 脳梗塞 に よ る 手足麻痺の治療において は、 メ ラ ト ニ ンの投与は、 他の 方法に比べて、 際だ っ て効果が大 き く 、 脳梗塞に よ る手足麻痺 におけ る メ ラ ト ニ ン の治療におけ る 貢献度は高い。

したが っ て、 こ の発明の手足麻痺 を治療す る 医薬組成物は、 脳虚血に よ る 軽度の運動障害の治療の ため の知 ら れてい る組成 物に比べて、 大 き な効果を有 して い る 。 こ の明細書の教示か ら 、 種々 の改変や変更が可能であ る こ と は明 ら かで あ る 。 し たが っ て、 こ こ に特定的に述べた こ と よ り も 、 特許請求の範囲 に基づいて こ の発明は実施で き る と解さ れ るべ き であ る 。

Claims

請 求 の 範 囲

1 . 脳梗塞を治療する ために有効な量の メ ラ ト ニ ン を含有す る、 脳梗塞を治療す る ための組成物。

2 . 脳梗塞に よ る 手足麻痺 を治療す る た めに有効な量の メ ラ ト ニ ン を含有する 、 脳梗塞に よ る 手足麻痺 を治療す る た めの組 成物。

3 . 脳梗塞が患者に手足麻痺を生 じ させ る ほ どに 重篤であ る 請求項 1 に記載の組成物。

4 . 医薬組成物で あ る 請求項 1 か ら 3 の いずれか一項 に記載 の組成物。

5 . 経口投与さ れる請求項 4 に記載の組成物。

6 . メ ラ ト ニ ン が封入マ ト リ ク ス ま たは リ ポ ソ 一 ム 内 に封入 さ て い る請求項 4 に記載の組成物。

7 . 食品組成物で あ る 請求項 1 か ら 3 の いずれか一項 に記載 の組成物。

8 . メ ラ ト ニ ン が、 食品中、 ま たは メ ラ ト ニ ン と 共に添加物 を含み、 メ ラ ト ニ ン を食品 に添加す る ための食品添加物 中 に含 ま れて いて 、 食品の形態で患者に与え ら れ る 請求項 1 か ら 3 の い ずれか一項に記載の組成物。 脳梗塞を治療す る た め に有効な量の メ ラ ト ニ ン を含有す る、 脳梗塞を治療す る た めの組成物を製造す る た めのメ ラ ト ニ ンの使用

1 0 . 脳梗塞に よ る 手足麻痺 を治療す る た めに有効な量の メ ラ ト ニ ン を含有する 、 脳梗塞に よ る 手足麻痺 を治療す る た めの組 成物を製造す る ためのメ ラ ト ニ ンの使用

1 . 脳梗塞が患者 に手足麻痺を生 じ させ る ほ どに重篤であ る 請求項 9 に記載の使用。

2 . 医薬組成物で あ る 請求項 9 か ら 1 1 のいずれか一項に記 載の使用。

1 3 . 医薬組成物が経口投与さ れる 請求項 1 2 に記載の使用

1 4 . メ ラ ト ニ ン が封入マ ト リ ク ス ま たは リ ボ ソ ー ム 内 に封入 さ てい る請求項 1 2 に記載の使用。

1 5 . 組成物が食品組成物で あ る請求項 9 か ら 1 1 のい ずれか 一項に記載の使用

1 6 . メ ラ ト ニ ン が、 食品 中、 ま たは メ ラ ト ニ ン と 共に添加物 を含み、 メ ラ ト ニ ン を食品 に添加す る ための食品添加物 中 に含 まれて いて、 食品の形態で患者に与え ら れ る請求項 9 か ら 1 1 のいずれか一項に記載の使用 。 INTERNATIONAL SEARCH REPORT International application No.

PCT/JP00/02779

A. CLASSIFICATION OF SUBJECT MATTER

ェ nt.Cl⁷ A61K31/4045, A61P9/10, A23L1/30 // C07D209/16

According to International Patent Classification (IPC) or to both national classification and IPC

B. FIELDS SEARCHED

Minimum documentation searched (classification system followed by classification symbols)

Int. CI⁷ A61K31/4045, A61P9/10, A23L1/30 // C07D209/16

Documentation searched other than minimum documentation to the extent that such documents are included in the fields searched

Electronic data base consulted during the international search (name of data base and, where practicable, search terms used)

CA, REGISTRY (STN)

C. DOCUMENTS CONSIDERED TO BE RELEVANT

Category* Citation of document, with indication, where appropriate, of the relevant passages Relevant to claim No.

WO, 98/09653, Al (SOCIETE DE CONSEILS DE -16 RECHERCHES ET D ' APPLICATIONS SCIENTIFIQUES) ,

12 March, 1998 (12.03.98) ,

Claim 7 etc -

Sc. FR, 2753098, Al & AU, 9742111, Al

Sc EP, 939654, Al & NO, 9901100, A

WO, 98/42667, Al (Chugai Pharmaceutical Co. , Ltd. ) , .-16 01 October, 1998 (01.10.98) ,

Full text,

& JP, 10 - 32467フ， A & AU, 9864219, A

WO, 97/20555, Al (LIFE RESUSCェ TATION TECHNOLOGIES , INC.) , .-16 12 June, 1997 (12.06.97) ,

Full text

& US, 5700828, A & AU, 9711488, A

LING Xiang et al . , "Protective effect of melatonin on .-16 in juried cerebral neurons is associated with bcl-2

protein over-expression" , Zhonqquo Yaoli Xuebao , (1999) ,

20 (5) , pp.409-14

Further documents are listed in the continuation of Box C. See patent family annex.

* Special categories of cited documents: "Τ' later document published after the international filing date or

"A" document defining the general state of the art which is not priority date and not in conflict with the application but cited to considered to be of particular relevance understand the principle or theory underlying the invention "E" earlier document but published on or after the international filing "X" document of particular relevance; the claimed invention cannot be date considered novel or cannot be considered to involve an inventive

"L" document which may throw doubts on priority claim(s) or which i< step when the document is taken alone

cited to establish the publication date of another citation or other "Y" document of particular relevance; the claimed invention cannot be special reason (as speciiied) considered to involve an inventive step when the document is

"O" document referring to an oral disclosure, use, exhibition or other combined with one or more other such documents, such

means combination being obvious to a person skilled in the art

"P" document published prior to the international filing date but later "&" document member of the same patent family

than the priority date claimed

Date of the actual completion of the international search Date of mailing of the international search report

04 July, 2000 (04.07.00) 18 July, 2000 (18.07.00)

Name and mailing address of the ISA/ Authorized officer

Japanese Patent Office

Facsimile No. Telephone No.

Form PCTISA/210 (second sheet) (July 1992)