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WO2000066160A1 - Composition medicamenteuse parenterale a fragment d'anticorps monoclonal humanise et procede de stabilisation - Google Patents

Composition medicamenteuse parenterale a fragment d'anticorps monoclonal humanise et procede de stabilisation Download PDF

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WO2000066160A1
WO2000066160A1 PCT/JP2000/002784 JP0002784W WO0066160A1 WO 2000066160 A1 WO2000066160 A1 WO 2000066160A1 JP 0002784 W JP0002784 W JP 0002784W WO 0066160 A1 WO0066160 A1 WO 0066160A1
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WO
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pharmaceutical composition
parenteral
monoclonal antibody
antibody fragment
humanized monoclonal
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PCT/JP2000/002784
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Inventor
Akira Okada
Mitsugu Kobayashi
Atsuhide Mori
Original Assignee
Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
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Publication date
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Priority to AU43149/00A priority patent/AU4314900A/en
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    • C07K2317/55—Fab or Fab'

Definitions

  • the present invention relates to a stable parenteral pharmaceutical composition comprising a humanized monoclonal antibody fragment.
  • the present invention relates to a stable parenteral pharmaceutical composition comprising a Fab fragment of a humanized monoclonal antibody against the fibrinogen receptor of human platelet membrane glycoprotein GPIIb / IIIa. is there.
  • the present invention also relates to a method for stabilizing a humanized monoclonal antibody fragment by blending a nonionic surfactant and a saccharide to make the pH weakly acidic.
  • Monoclonal antibodies have been widely used in the pharmaceutical field since a method for producing large amounts of monoclonal antibodies by genetic engineering was proposed.
  • ReoPro (trade name) consisting of a human mouse 'chimeric' monoclonal antibody fragment, and has provided it to the medical field as a platelet aggregation inhibitor.
  • This formulation contains 2 mg / mL chimeric monoclonal antibody fragment, 0.01 M sodium phosphate, 0.15 M sodium chloride, and 0.01% polysorbate 80%.
  • This is a solution preparation having a pH of 7.2. Since this product is a solution formulation, it is not necessary to use it after dissolving it in water for injection as in the case of lyophilized product.
  • An object of the present invention is to provide a stable humanized monoclonal antibody that is free from restrictions such as storage in a cold place avoiding freezing, transport and handling avoiding shaking, and use of a filter to remove particles when used. It is an object of the present invention to provide a parenteral pharmaceutical composition or a parenteral pharmaceutical preparation containing the same, and a method for stabilizing a humanized monoclonal antibody fragment.
  • the present invention relates to a pharmaceutical formulation for parenteral use, comprising a humanized monoclonal antibody fragment, a nonionic surfactant, and a saccharide, and having a weakly acidic pH. More specifically, the present invention relates to a humanized monoclonal antibody fragment which is a Fab fragment of a humanized monoclonal antibody against the fibrinogen receptor of human platelet membrane glycoprotein GPIIb / IIIa, a nonionic surfactant. The present invention relates to a parenteral pharmaceutical preparation comprising a drug and a saccharide and having a weakly acidic pH. In addition, the present invention relates to a method for stabilizing a humanized antibody fragment by blending a nonionic surfactant and a saccharide to make the pH weakly acidic.
  • the humanized monoclonal antibody fragment used in the present invention is not particularly limited as long as it has a pharmacological effect that is therapeutically effective as a drug.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 62-296680 (corresponding U.S. Pat. No. 5,225,539, corresponding European Patent No. 239,400) or International Publication WO90 / 7861 Publications (corresponding US Pat. No. 5,693,761 and corresponding European Patent No. 451216), etc.
  • methods known in the art for example, chemical methods or enzymatic methods.
  • a fragment produced by direct genetic recombination described in WO93 / 13133 may be used. It preferably has a platelet aggregation inhibiting action.
  • Such fragments include: For example, a Fab fragment of a humanized monoclonal antibody against the fibrinogen receptor of human platelet membrane glycoprotein GPIIb / IIIa can be mentioned.
  • a humanized C4G1 antibody produced by a method described in International Publication WO 93Z13333 is known, and a method known in the art.
  • the fragment is more preferably a humanized C4Gl Fab fragment purified by digestion with a protease (for example, papain) to produce Fab fragments and then purified according to the description of the specification (see the drawings below).
  • the amount of the Fab fragment is not particularly limited as long as it has a therapeutically effective pharmacological action as a pharmaceutical, but is preferably 2 mg to 10 Omg, more preferably 5 mg. ⁇ 5 Omg.
  • the concentration of the Fab fragment is not particularly limited as long as it can provide a parenteral pharmaceutical composition, but is preferably from 0.01 mgZmL to 10 mg / mL, and more preferably from 0.1 mg / mL to 0 mg / mL. l to 8 mg / mL. If the concentration is lower than 0.0 lmg / mL, the formulation may need to be large in size to maintain an effective pharmacological effect, and it may be practically difficult to provide it as a pharmaceutical formulation. is there. On the other hand, when the concentration is higher than 1 Omg / mL, the solubility becomes close to the saturation solubility of the fragment, and there is a concern that aggregates may be generated during storage.
  • the nonionic surfactant used in the present invention is not particularly limited as long as it is generally pharmaceutically acceptable.
  • the nonionic surfactant means a surfactant that does not exhibit ionic properties, such as a polyalkylene glycol ether of an aliphatic alcohol and a polyalkylene glycol ester of an alkyl phenol.
  • polysorbate 80, polysorbate 20, and the like are preferred.
  • Polysorbate 80 is preferred, and plant-derived polysorbate 80 is more preferred.
  • the nonionic surfactants of the present invention may be used alone or in combination of two or more.
  • the concentration of the nonionic surfactant is usually not particularly limited as long as the non-oral pharmaceutical compositions can provide, preferably about 1 X 10- 5 wt% to 1 wt in solution. / 0 , more preferably 0.0001% by weight to 0.1% by weight. If the force Cal concentration is less than 1 X10- 5% by weight, aggregate by shaking is feared to occur. In addition, the nonionic surfactant of the present invention mainly generates aggregates. It is added to control.
  • the saccharide used in the present invention is not particularly limited as long as it is generally pharmaceutically acceptable.
  • the saccharide of the present invention may be used alone or in combination of two or more.
  • the saccharide of the present invention is mainly added to stabilize a humanized monoclonal antibody.However, when the osmotic pressure of a pharmaceutical preparation is adjusted, the saccharide is easily re-dissolved when freeze-dried. It has the function of maintaining the matrix component amorphous.
  • the concentration of the saccharide is not particularly limited as long as it can provide a parenteral pharmaceutical composition, but is preferably 0.01 to 50% by weight, more preferably 0.1 to 50% by weight. 1 weight. /. 110% by weight. If the concentration is less than 0.1% by weight, there is a concern that agglomerates are likely to be generated by shaking. If the concentration is more than 50% by weight, saccharides and the like may precipitate. In addition, when the amount is within this range, when a lyophilized preparation is used, it also has an effect as an excipient.
  • the pH of the parenteral pharmaceutical composition or preparation is not particularly limited as long as it is weakly acidic by a method known per se.
  • the pH is adjusted to about 4 to 6 by blending a substance having a weakly acidic buffering action (hereinafter abbreviated as a buffer).
  • weakly acidic means a pH value of about 4 to 6.
  • the stability of the preparation is significantly impaired due to an increase in impurities and aggregates.
  • Such buffering agents include, for example, phosphate buffers (eg, sodium phosphate monohydrogen phosphate buffer), citrate buffers (eg, sodium citrate monohydroxide), acetate buffers (eg, Sodium acetate, sodium tartrate buffer (eg, tartaric acid-sodium hydroxide), malate buffer (eg, malic acid-sodium hydroxide), histidine buffer (eg, histidine monohydrochloride), arginine buffer (For example, arginine-hydrochloric acid).
  • phosphate buffers eg, sodium phosphate monohydrogen phosphate buffer
  • citrate buffers eg, sodium citrate monohydroxide
  • acetate buffers eg, Sodium acetate, sodium tartrate buffer (eg, tartaric acid-sodium hydroxide), malate buffer (eg, malic acid-sodium hydroxide), histidine buffer (eg, histidine monohydrochloride), arginine buffer (For
  • the concentration of the buffering agent is not particularly limited as long as it is within a range capable of generally providing a parenteral pharmaceutical composition, but is preferably 1 mM or more, more preferably 1 mM to 50 OmM. .
  • the concentration is lower than 1 mM, it is difficult to keep the pH stable because the buffering action is too weak.
  • the concentration exceeds 50 O mM the osmotic pressure increases.
  • the parenteral pharmaceutical composition or preparation of the present invention can be diluted for use with water for injection. For use as it is, such a concentration is preferably 1 mM to 500 mM.
  • the parenteral pharmaceutical preparation obtained by the practice of the present invention is not particularly limited as long as it is usually in a pharmaceutically acceptable dosage form, but is preferably an aqueous injection, a non-aqueous injection, or dissolved upon use.
  • Sterile preparations such as injections to be used (for example, powdered by freeze-drying)
  • the freeze-drying conditions can be appropriately set to conditions known per se.
  • the parenteral pharmaceutical preparation of the present invention is usually stored in a sealed container as a sterile preparation such as an aqueous injection, a non-aqueous injection, or an injection (for example, a powder obtained by freeze-drying) which is dissolved and used at the time of use.
  • a sterile preparation such as an aqueous injection, a non-aqueous injection, or an injection (for example, a powder obtained by freeze-drying) which is dissolved and used at the time of use.
  • the space is preferably under an oxygen-reduced atmosphere.
  • “under oxygen-reduced atmosphere” means an environment in which oxygen present in the atmosphere is artificially reduced.
  • the inside of the sealed container is preferably replaced with an inert gas (for example, nitrogen gas). More preferably, it is nitrogen gas.
  • the gas replacement rate is preferably 90% or more, and more preferably 95% or more.
  • a method for producing the parenteral pharmaceutical preparation of the present invention a method known per se can be employed, and for example, it is produced by the method described in International Publication WO 93/13133.
  • Mixing and dissolving additives such as non-ionic surfactants and saccharides with Fab fragments, and mixing them with a dilution buffer adjusted to the final concentration.
  • a dilution buffer adjusted to the final concentration.
  • the final composition of the Fab fragment solution is affected by the method of the final stage of purification.
  • the parenteral pharmaceutical composition of the present invention includes a pharmaceutical additive (for example, a solubilizer, a preservative, a stabilizer, a stabilizer, an emulsifier, an analgesic agent, an isotonic agent, Buffering agents, excipients, coloring agents, and thickening agents).
  • a pharmaceutical additive for example, a solubilizer, a preservative, a stabilizer, a stabilizer, an emulsifier, an analgesic agent, an isotonic agent, Buffering agents, excipients, coloring agents, and thickening agents.
  • a pharmaceutical additive for example, a solubilizer, a preservative, a stabilizer, a stabilizer, an emulsifier, an analgesic agent, an isotonic agent, Buffering agents, excipients, coloring agents, and thickening agents.
  • examples of the solubilizing agent include cyclodextrins.
  • preservatives include
  • FIG 1 briefly describes the process for producing the human monoclonal antibody fragment (10).
  • FIGS. 1 and 2 illustrates the mechanism of action of platelet aggregation inhibitors (platelet aggregation inhibitors).
  • the human monoclonal antibody fragment (10) used in the present invention is a fibrinogen of glycoprotein GP IIb / IIIa present on the surface of human platelets (12).
  • the monoclonal antibody against the receptor (14) was converted to human form (16), and further treated with papain (18) to produce Fab fragments.
  • PL phospholipid
  • P LC Hosuhorihaze C
  • P LA 2 phospholipase A 2
  • G GTP-binding protein
  • DG 1, 2-di ⁇ sill glycerol
  • MLCK myosin light chain kinase
  • MLC myosin light chain
  • C-K protein C kinase
  • PDE phosphodiesterase
  • a Fab fragment obtained by the following method was used: That is, a human monoclonal antibody fragment obtained by the method (Example) described in International Publication W093 / 11333. After the cleaved C4G1 antibody is cleaved by bahain treatment to prepare an Fab fragment, the Fab fragment is further purified as described in the specification, and the human C4G1 Fab fragment (hereinafter simply referred to as “F ab
  • GP II bZl IIa is immobilized on the immobilized plate, and the biotinylated fibrinogen solution and the Fab fragment solution are subjected to a competitive reaction, and the color is developed with the avidin bar oxidase solution. Measure the titer.
  • Mobile phase Dissolve 3.12 g of sodium dihydrogen phosphate and 11.7 g of sodium chloride in 90 mL of water, adjust the pH to 7.0 with 8 N sodium hydroxide TS, and add water. To make 1 000 ml.
  • Liquid volume Adjust so that the retention time of the Fab fragment peak is about 38 minutes.
  • the purified product with a Fab fragment concentration of about lmgZmL was subjected to ultrafiltration to replace the Fab fragment aqueous solution with a concentration of 3 to 6mg / mL, thereby obtaining a Fab fragment API.
  • the concentration at the final mess-up was set so that the Fab fragment concentration was 211 8 111, the buffer concentration was 10 mM, the polysorbate 80 concentration was 0.01% by weight, and the purified sucrose concentration was 5% by weight.
  • Various buffers described in Table 1 were prepared and mixed with the above drug substance to obtain prepared solutions.
  • the preparation of the present invention was obtained.
  • the preparation of the present invention and the comparative preparation were stored at 40 ° C. and 60 ° C., and the stability was compared.
  • Table 1 shows the test results. As is clear from Table 1, in the pH of the comparative example, the polymer impurities increased under severe (high temperature) conditions and became cloudy, while the pH of the present invention showed a decrease in the titer. Did not. Accordingly, the present invention formulation, it can be said stability is very high formulation c
  • Table 2 shows the test results. As is apparent from Table 2, by the inclusion of polysorbate 80 1 X 1 0- 5 wt% or more, even giving physical text Torres, for example, by shaking, it was found that can significantly reduce the formation of agglomerates .
  • the purified product having a Fab fragment concentration of about 1 mg ZmL was subjected to ultrafiltration to replace the Fab fragment aqueous solution with a concentration of 3 to 6 mg ZmL to obtain a Fab fragment API.
  • a preparation solution was obtained.
  • the purified product with an Fab fragment concentration of about 1 mg / mL was subjected to ultrafiltration to replace the Fab fragment aqueous solution with a concentration of 3 to 6 mg / mL to obtain a Fab fragment API.
  • a buffer solution was prepared so that the concentration at the final measurement was 2 mg / mL for Fab fragment concentration, 1 OmM for sodium phosphate, 0.01% for polysorbate 80, and 5% for purified sucrose.
  • the parenteral pharmaceutical composition of the present invention which is in the form of a solution, has excellent storage stability in a lyophilized state, can be stored at room temperature, and suppresses the generation of aggregates. As a result, there is no need for a particle removal step using a filter, and an excellent effect that it can be easily used is exhibited.

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Description

明 細 書 ヒ ト型化モノクローナル抗体フラグメント含有非経口用医薬組成物
およびその安定化方法 技術分野
本発明は、 ヒ ト型化モノクローナル抗体フラグメントを含有してなる安定な非経 口用医薬組成物に関する。 特に、 本発明は、 ヒ ト血小板膜糖タンパク質 G P I I b / I I I aのフイブリノ一ゲン受容体に対するヒ ト型化モノクローナル抗体の F a bフラグメントを含有してなる安定な非経口用医薬組成物に関するものである。 また、 本発明は、 非イオン性界面活性剤、 および糖類を配合し、 p Hを弱酸性にす ることによるヒ ト型化モノクローナル抗体フラグメントの安定化方法に関するも のである。
背景技術
モノクローナル抗体を遺伝子工学的に大量に産生する方法が提案されて以来、医 薬品分野において、 モノクローナル抗体は広く利用されている。
近年、 米国 C e n t o c o r社は、 ヒ ト ·マウス 'キメラ 'モノクローナル抗体 フラグメントからなる 「R e o P r o (商品名） 」 を開発し、 血小板凝集阻害剤と して医療の現場に提供している。 本製剤は、 キメラモノクローナル抗体フラグメン トを濃度として 2 m g /m L、 リン酸ナトリウムを 0 . 0 1 M、 塩化ナトリウムを 0 . 1 5 M、 およびポリソルベート 8 0を 0 . 0 0 1 %含有し、 p Hが 7 . 2の溶 液製剤である。 本製剤は溶液製剤であるため、凍結乾燥製剤のように注射用水など で用時溶解して使用する必要はない。 しかし、 本製剤には、 凍結を避け、 冷所 （2 〜8 °C) 保存とすること、 振盪を避け、 投与前フィルタ一により除粒子すること等、 取扱い上いくつかの制限事項がある。 かような制限事項があるため、 本製剤は、 取 扱いにくい製剤であると考えられる。
したがって、 これら取扱い上制限事項のない製剤の開発が強く要望されている。 本発明の目的は、 凍結を避けた冷所保存、 振盪を避けた移送 ·取扱い、 用時フィ ルターによる除粒子操作等の使用制限のない、安定なヒ ト型化モノクローナル抗体 ントを含有してなる非経口用医薬組成物あるいは非経口用医薬製剤並び にヒ ト型化モノクローナル抗体フラグメントの安定化方法を提供することにある。
発明の開示
かかる状況下、 本発明者らは鋭意検討した結果、 国際公開 W〇9 3 / 1 3 1 3 3 号公報 （対応米国特許 5 7 7 7 0 8 5、 対応欧州特許 E P 6 1 9 3 2 4 ) に記載さ れた方法により製造されるヒ ト型化 C 4 G 1抗体をバパイン処理により切断し、 F a bフラグメントを作成した後、 さらに該明細書の記載に従い精製されたヒ ト型化 C 4 G 1 F a bフラグメントに、 非ィオン性界面活性剤、 および糖類を添加し、 さ らに緩衝剤により P Hを弱酸性に調整することにより該 F a bフラグメントを安 定化させることを見出し、 さらに継続して検討を行った結果、本発明を完成させる に至った。 すなわち、 本発明は、 ヒ ト型化モノクローナル抗体フラグメント、 非ィ ォン性界面活性剤、 および糖類を含有してなり、 P Hが弱酸性である非経口用医薬 製剤に関する。 詳細には、 本発明は、 ヒ ト血小板膜糖タンパク質 G P I I b / I I I aのフイブリノーゲン受容体に対するヒ ト型化モノクローナル抗体の F a bフ ラグメントであるヒ ト型化モノクローナル抗体フラグメント、非イオン性界面活性 剤、 および糖類を含有してなり、 p Hが弱酸性である非経口用医薬製剤に関するも のである。 また、 本発明は、 非イオン性界面活性剤、 および糖類を配合し、 p Hを 弱酸性にすることによるヒ ト型化抗体フラグメントの安定化方法に関するもので ある。
本発明に用いられるヒ ト型化モノクローナル抗体フラグメントとしては、通常医 薬品として治療上有効な薬理作用を有するものであれば特に制限されない。例えば、 特開昭 6 2 - 2 9 6 8 9 0号公報 （対応米国特許 5 2 2 5 5 3 9、 対応欧州特許 2 3 9 4 0 0 ) あるいは国際公開 WO 9 0 / 7 8 6 1号公報 （対応米国特許 5 6 9 3 7 6 1、 対応欧州特許 4 5 1 2 1 6 ) などに記載されたヒ ト型化モノクローナル抗 体を当該技術分野で周知の方法 （例えば化学的手法あるいは酵素的手法） によりフ ラグメントとされたものであれば、 いかなるフラグメントであっても、 あるいは分 子量であっても特に制限されない。 また、例えば W0 9 3 / 1 3 1 3 3号公報に記 載された、 直接遺伝子組み替え的に製造されたフラグメントであってもよい。 好ま しくは血小板の凝集阻止作用を有するものである。かかるフラグメントとしては、 例えば、 ヒ ト血小板膜糖タンパク質 G P I I b/ I I I aのフイブリノ一ゲン受容 体に対するヒ ト型化モノクローナル抗体の F a bフラグメントが挙げられる。力か る F a bフラグメントとしては、 具体的には、 国際公開 WO 93Z 1 3 1 33号公 報に記載された方法により製造されるヒ ト型化 C4G 1抗体を当該技術分野で周 知の方法による蛋白質分解酵素 （例えば、 パバイン） により切断し、 F a bフラグ メントを作成した後、 さらに明細書の記載に従い精製されたヒ ト型化 C4G l F a bフラグメントがさらに好ましい （後記図面を参照） 。
本発明において、 F a bフラグメントの量は、 通常医薬品として治療上有効な薬 理作用を有する量であれば特に制限されなレ、が、好ましくは 2mg〜 1 0 Omgで あり、 さらに好ましくは 5 mg〜 5 Omgである。
本発明において、 F a bフラグメントの濃度は、 通常非経口用医薬組成物を提供 できる範囲であれば特に制限されないが、 好ましくは 0. 0 lmgZmL〜l Om g/mLであり、 さらに好ましくは 0. l〜8mg/mLである。 かかる濃度が 0. 0 lm g/mLより薄い場合には、有効な薬理作用を発現させるための濃度を維持 するためには、製剤が大型化し、 医薬品製剤としての提供が事実上困難な場合もあ る。 また、 1 Om g/mLより高い場合は、 フラグメントの飽和溶解度に近くなり、 保存中に凝集物発生が懸念される。
本発明に用いられる非イオン性界面活性剤は、通常製薬的に許容されるものであ れば特に制限されない。 ここで、 非イオン性界面活性剤とは、 脂肪族アルコールの ポリアルキレングリコールエーテル、アルキルフエノールのポリアルキレングリコ ールエステル等イオン性を示さない界面活性剤を意味する。 例えば、 ポリソルベー ト 80、 ポリソルベート 20などが挙げられる力 好ましくはポリソルベート 80 であり、 さらに好ましくは植物由来のポリソルべ一ト 80である。 本発明の非ィォ ン性界面活性剤は、 1種または 2種以上組合せて配合することもできる。
本発明において、 非イオン性界面活性剤の濃度は、通常非経口用医薬組成物を提 供できる範囲であれば特に制限されないが、 好ましくは溶液中約 1 X 10— 5重量％〜 1重量。 /0の範囲であり、 さらに好ましくは 0. 0001重量％〜 0. 1重量％であ る。 力かる濃度が 1 X10— 5重量％より薄い場合には、 振盪により凝集物が発生する ことが懸念される。 なお、 本発明の非イオン性界面活性剤は、 主に凝集物の生成を 抑制するため添加されるものである。
本発明に用いられる糖類としては、通常製薬的に許容されるものであれば特に制 限されない。 かかる糖類としては、 例えばグルコース、 キシロース、 ガラクトース、 フラク トース等の単糖類、 ラク トース、 マルトース、 精製白糖、 ショ糖等の二糖類、 マンニトール、 ソノレビトール、 キシリ トール等の糖アルコールなどが挙げられる = 好ましくは、 精製白糖および Zまたはマンニトールである。 本発明の糖類は、 1種 または 2種以上組合せて配合することもできる。 なお、 本発明の糖類は、 主にヒ ト 型化モノクローナル抗体を安定化させるため添加されるものであるが、医薬製剤の 浸透圧を調整する、 凍結乾燥したときに、再溶解が容易となるようマトリックス成 分を非晶質に維持する等の機能を有するものである。
本発明において、 糖類の濃度は、通常非経口用医薬組成物を提供できる範囲であ れば特に制限されないが、 好ましくは 0 . 0 1重量％〜5 0重量％であり、 さらに 好ましくは 0 . 1重量。/。〜 1 0重量％である。 かかる濃度が 0 . 1重量％より薄い 場合には、 振盪により凝集物が発生しやすい状態になることが懸念される。 また、 5 0重量％より濃い場合には、 糖類等が析出する可能性もある。 また、 この範囲で あれば、 凍結乾燥製剤とした場合、 賦形剤としての効果もある。
本発明において、 非経口用医薬組成物あるいは製剤の p Hは、 自体公知の方法に より弱酸性にすれば特に制限されない。 好ましくは、 弱酸性に緩衝作用を有する物 質 （以下、 緩衝剤と略記する） を配合することにより、 p Hが約 4〜 6に調整され る。 本発明において弱酸性とは、 p H値約 4〜6を意味する。 p Hが中性からアル カリ性の場合、 不純物の増加や凝集物の増加等、 著しく製剤の安定性を損なう。 ま た、 強酸性の場合、 疼痛等が起こる等、 注射剤として使用するには回避する方が望 ましい。 かかる緩複 ί剤としては、 例えばリン酸緩衝剤 （例えば、 リン酸一リン酸ー 水素ニナトリゥム緩衝液） 、 クェン酸緩衝液 （例えば、 クェン酸一水酸化ナトリウ ム） 、 酢酸緩衝液 （例えば、 酢酸 酢酸ナトリウム） 、 酒石酸緩衝液 （例えば、 酒 石酸—水酸化ナトリウム） 、 リンゴ酸緩衝液 （例えば、 リンゴ酸—水酸化ナトリウ ム） 、 ヒスチジン緩衝液 （例えば、 ヒスチジン一塩酸） 、 アルギニン緩衝液 （例え ば、 アルギニン—塩酸） 等が挙げられる。 非経口用医薬組成物が注射剤の場合、 こ れらのナトリゥム塩が好ましく、 リン酸ナトリゥム緩衝液およびノまたはクェン酸 ナトリゥム緩衝液がさらに好ましい c 本発明の緩衝剤は、 1種または 2種以上組合 せて用いることもできる。
本発明において、 緩衝剤の濃度は、 通常非経口用医薬組成物を提供できる範囲で あれば特に制限されないが、 好ましくは 1 mM以上であり、 さらに好ましくは 1 m M〜5 0 O mMである。 かかる濃度が 1 mMより薄い場合には、緩衝作用が弱すぎ るため、 p Hを安定に保つことが困難である。 5 0 O mMを超える場合には、 浸透 圧が高くなるため、例えば注射用水などで用時稀釈して使用することもできるが、 本発明の非経口医薬組成物または製剤を用時稀釈することなくそのまま使用する には、 かかる濃度は 1 mM〜 5 0 0 mMが好ましい。
本発明の実施により得られる非経口用医薬製剤は、通常製薬的に許容される剤形 であれば特に制限されなレ、が、 好ましくは水性注射剤、 非水性注射剤、 用時溶解し て用いる注射剤 （例えば凍結乾燥法により粉末としたもの） 等の無菌製剤である。 なお、 凍結乾燥の条件は、 自体公知の条件を適宜設定することができる。
本発明の非経口医薬用製剤は、 水性注射剤、 非水性注射剤、 用時溶解して用いる 注射剤 （例えば凍結乾燥法により粉末としたもの） 等の無菌製剤として、 通常密封 容器内に保存されるが、 その空間部は、 酸素減少雰囲気下であることが好ましい。 ここで酸素減少雰囲気下とは、大気中に存在する酸素を人工的に減少させた環境を 意味する。 かかるためには、例えば、密封容器内が不活性ガス （例えば、 窒素ガス） により置換されるのが好ましい。 さらに好ましくは窒素ガスである。 また、 ガス置 換率としては、好ましくは 9 0 %以上であり、 さらに好ましくは 9 5 %以上である。 本発明の非経口用医薬製剤の製造方法としては、 自体公知の方法を採用すること ができるが、例えば国際公開 W〇 9 3 / 1 3 1 3 3号公報に記載された方法により 製造される F a bフラグメントに、 非イオン性界面活性剤、糖類などの添加剤を混 合 ·溶解した溶液と、最終の濃度になるように調整された希釈用緩衝液を混合する ことにより調整する方法が挙げられる。 このとき、 F a bフラグメント溶液の最終 組成は、精製の最終段階の方法に影響されるため、 F a bフラグメント溶液を限外 ろ過等の方法により溶液組成交換または濃縮し、各成分の最終濃度を任意に設定す ることができる。 本発明の非経口用医薬組成物には、通常非経口用医薬組成物に添加される医薬品 添加物 （例えば、 溶解補助剤、 保存剤、 安定剤、 乳化剤、 無痛化剤、 等張化剤、 緩 衝剤、 賦形剤、 着色剤、 増粘剤） を配合することもできる。 例えば、 溶解補助剤と しては、 シクロデキストリン類等が挙げられる。 保存剤としては、 ハラ安息香酸メ チル等が挙げられる。 乳化剤としては、 レシチン等が挙げられる 無痛化剤として は、 ベンジルアルコール等が挙げられる： 等張化剤としては、 塩化ナトリゥム等が 挙げられる。 賦形剤としては、 マルトース等が挙げられる。 増粘剤としては、 ヒア ルロン酸等が挙げられる。
図面の簡単な説明
図 1はヒ ト型モノクローナル抗体のフラグメント （1 0) の製造過程を簡略に説 明するものである。
図 2は血小板凝集抑制薬 （血小板凝集阻害剤） の作用機序を説明するものである。 本発明に用いられるヒ ト型モノクローナル抗体のフラグメント （1 0) は、 図 1 と図 2に示すように、 ヒ ト血小板 （1 2) 表面上に存在する糖タンパク質 GP I I b/ I I I aのフイブリノーゲン受容体 （14) に対するモノクローナル抗体をヒ ト型化 （1 6) し、 さらにパパイン処理 （1 8) により F a bフラグメントとした ものである。
(符号の説明）
10 ： フラグメント、 1 2 ： ヒ ト血小板、 14 ： フイブリノ一ゲン受容体、 16 ： ヒ ト型化抗体、 1 8 ：パパイン処理
PL : リン脂質、 P LC ： ホスホリハーゼ C、 P LA2 ： ホスホリパーゼ A2、 G : GTP結合蛋白、 DG : 1、 2ジァシルグリセロール、
1 ?3 :ィノシトール1. 4. 5— 3リン酸、 C aM :カルモデュリン、
MLCK： ミオシン軽鎖キナーゼ、 MLC ： ミオシン軽鎖、
C-K： プロテイン Cキナーゼ、 PDE ： ホスホジエステラーゼ、
D ¾ ： Dense tubular system
発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明の実施例を示し、 さらに具体的に説明するが、 本発明の範囲を限定 するものではない。
用紙 （規則 26) [参考例]
ヒ ト型化モノクローナル抗体フラグメントは、以下の方法により得られた F a b フラグメントを使用した:. すなわち、 国際公開 W093/1 31 33号公報に記載 された方法 （実施例） により得られたヒ ト型化 C4G 1抗体をバハイン処理により 切断し、 F a bフラグメントを作成した後、 さらに該明細書の記載に従い F a bフ ラグメントを精製し、 ヒ ト型化 C4G 1 F a bフラグメント （以下、 単に 「F a b
1126) フラグメント」 と略記する） を得た。
[試験方法 1] B i n d i n g— I n h i b i t i o n活性による力価測定
GP I I bZ l I I aを固相化したブレートにピオチン化フイブリノ一ゲン溶 液と F a bフラグメント溶液を競合反応させ、ァビジンバーオキシダーゼ溶液と発 色させることにより、 F a bフラグメント標準品に対する相対的な力価を測定する。
[試験方法 2] 高速液体クロマトグラフ法による高分子不純物量の定量
F a bフラグメントを 1 mg含む溶液の 20 μ 1にっき、以下の条件の液体ク口 マトグラフ法により試験を行う。 ピーク面積を自動積分法により F a bフラグメン ト以外のピーク面積の面積百分率を測定する。
検出器：紫外吸光光度計
カラム：内径約 1 Omm、長さ約 30 c mのガラス管に 1 3 μ mのデキストラン共 有結合ァガロースを充填する。
カラム温度： 25度付近の一定温度
移動相： リン酸ニ水素ナトリウム 3. 1 2 g及び塩化ナトリウム 1 1. 7 gを 90 Om lの水に溶かし、 8 N水酸化ナトリウム試液を加えて pHを 7. 0に調整した 後、 水を加えて 1 000m lにする。
液量： F a bフラグメントピークの保持時間が約 38分になるように調整する。
[試験方法 3] 目視による性状 ·凝集物の確認
2000ルクス〜 5000ルクスの照度下において、 目視により液中の性状 ·凝 集物量を比較する。
[実施例 1〜 3 ] [比較例 1〜 5 ]
F a bフラグメント濃度が約 lmgZmLの精製品を限外ろ過することにより、 濃度が 3〜6mg/mLの F a bフラグメント水溶液に置換し、 F a bフラグメン ト原薬とした。 また、 別途、 最終メスアップ時の濃度が、 それぞれ F a bフラグメ ント濃度211 8 111し、 緩衝剤濃度 1 0mM、 ポリソルベート 80濃度 0. 01重 量％、 精製白糖濃度 5重量％になるように、表 1に記載する各種緩衝液を調製し、 上記原薬と混合し調製液を得た。 本調製液を無菌ろ過後、無菌環境下で 3〜5mL ずつ予め滅菌処理したバイアル瓶に充填し、凍結乾燥庫内で吸引及び復圧を繰り返 すことによりバイアル瓶内のへッドスペースを窒素に置換し、 その後、 打栓閉塞を
7 行い、 本発明製剤を得た。 本発明製剤および比較製剤を 4 0 °Cおよび 6 0 °Cで保存 し、 安定性について比較検討した。
試験結果を表 1に示す。表 1からも明らかなように、比較例の p Hでは、過酷（高 温） 条件下高分子不純物が増え、 また白濁するのに対し、 本発明の p Hでは、 力価 の低下は認められなかった。 したがって、 本発明製剤は、 安定性が非常に高い製剤 であることが言える c
(表 1 )
Figure imgf000011_0001
[実施例 4〜 9 ] [比較例 6 〜 7 (ポリソルべ一ト 8 0 ) ]
F a bフラグメント濃度が約 1 m g Zm Lの精製品を限外ろ過することにより、 濃度が 3〜 6 m g /m Lの F a bフラグメント水溶液に置換し、 F a bフラグメン ト原薬とした。 また、 別途、 最終メスアツブ時の濃度が、 それぞれ F a bフラグメ ント濃度 2mg/mL、 リン酸ナトリゥム濃度 1 OmM、精製白糖濃度 5重量％に なるように緩衝液を調製し、 上記原薬と混合し調製液を得た。 本調製液を無菌ろ過 後、 無菌環境下で 3〜 5 mLずつ予め滅菌処理したバイアル瓶に充填し、 凍結乾燥 庫内で吸引及び復圧を繰り返すことによりバイアル瓶内のへッドスベースを窒素 に置換し、 その後、 打栓閉塞を行い、 本発明製剤を得た。 本発明製剤および比較製 剤を 200 r pmで 1 0分間振盪を行い、 凝集物発生の有無を確認した。
試験結果を表 2に示す。 表 2からも明らかなように、 ポリソルベート 80を 1 X 1 0— 5重量％以上含有することによって、 振盪などの物理的ス トレスを与えても、 凝集物の生成を顕著に低減できることが判明した。
(表 2)
Figure imgf000012_0001
[実施例 1 0] [比較例 8 (糖類） ]
F a bフラグメント濃度が約 1 m g Zm Lの精製品を限外ろ過することにより、 濃度が 3〜6mgZmLの F a bフラグメント水溶液に置換し、 F a bフラグメン ト原薬とした。 また、 別途、 最終メスアップ時の濃度が、 それぞれ F a bフラグメ ント濃度 2mgZmL、 リン酸ナトリゥム濃度 1 OmM、 ポリソルベート 80濃度 0. 01重量％になるような緩衝液を用意し、 上記原薬と混合し調製液を得た。 本 調製液を無菌ろ過後、無菌環境下で 3〜 5 m Lずつ予め滅菌処理したバイアル瓶に 充填し、凍結乾燥庫内で吸引及び復圧を繰り返すことによりバイアル瓶内のへッド スペースを窒素に置換し、 その後、 打栓閉塞を行い、 本発明製剤を得た。 本発明製 剤および比較製剤を 6 (TCで 4週間保存し、 凝集物発生の有無を確認した。 試験結果を表 3に示す。 表 3からも明らかなように、 精製白糖を添加した本発明 製剤においては、 保存時の凝集物の発生を防止することが可能であった。
(表 3)
Figure imgf000013_0001
[実施例 1 1 ]
F a bフラグメント濃度が約 1 mg/mLの精製品を限外ろ過することにより、 濃度が 3〜6mg/mLの F a bフラグメント水溶液に置換し、 F a bフラグメン ト原薬とした。 また、 別途、 最終メスアツブ時の濃度が、 それぞれ F a bフラグメ ント濃度 2mg/mL、 リン酸ナトリゥム濃度 1 OmM、 ポリソルベート 80濃度 0. 01重量％、 精製白糖濃度 5重量％になるような緩衝液を用意し、 上記原薬と 混合し調製液を得た: 本調製液を無菌ろ過後、 無菌環境下で 3〜 5 mLずつ予め滅 菌処理したバイアル瓶に充填し、凍結乾燥庫内で吸引及び復圧を繰り返すことによ りバイアル瓶内のへッドスペースを 95%窒素に置換し、 その後、 打栓閉塞を行い、 製剤を得た。 これを、 40°C及び 60°Cで保存し、 その保存時の安定性を比較検討 した。
(表 4)
Figure imgf000013_0002
産業上の利用の可能性
本発明の非経口用医薬組成物あるレ、は製剤は、溶液状態あるレ、は凍結乾燥状態に おいて、 優れた保存安定性を示し、 室温保存が可能であり、 また凝集物発生を抑制 していることからフィルターによる除粒子工程が不要であり、簡便に使用できると いう優れた効果を奏する。
10

Claims

請 求 の 範 囲
1. ヒ ト型化モノクローナル抗体フラグメント、 非ィオン性界面活性剤、 および瑭 類を含有してなり、 p Hが弱酸性である非経口用医薬組成物。
2. ヒ ト型化モノクローナル抗体フラグメントが、 ヒ ト血小板の凝集阻止作用を有 するものである請求の範囲第 1項記載の非経口用医薬組成物。
3. ヒ ト型化モノクローナル抗体フラグメントが、 ヒ ト血小板膜糖タンパク質 G P I I b/ I I I aのフイブリノ一ゲン受容体に対するモノクローナル抗体の F a bフラグメントである請求の範囲第 1項または第 2項に記載の非経口用 医薬組成物。
4. F a bフラグメントの濃度が、 0. 01 m g/mL〜 1 Om g/mLである請 求の範囲第 3項記載の非経口用医薬組成物。
5. さらに弱酸性に緩衝作用を有する物質を配合し、 pHが約 4〜 6に調整されて なる請求の範囲第 1項ないし第 4項のいずれか 1項に記載の非経口用医薬組 成物。
6. 弱酸性に緩衝作用を有する物質が、 リン酸ナトリゥムおよび/またはクェン酸 ナトリゥムである請求の範囲第 5項記載の非経口用医薬組成物。
7. 弱酸性に緩衝作用を有する物質の濃度が、 1 mM〜50 OmMである請求の範 囲第 1項ないし第 6項のいずれか 1項に記載の非経口用医薬組成物。
8. 非ィオン性界面活性剤が、ポリソルベート 80である請求の範囲第 1項ないし 第 7項のいずれか 1項に記載の非経口用医薬組成物。
9. 非ィオン性界面活性剤の濃度が、 1 X 10— 5重量％〜 1重量％である請求の範囲 第 1項ないし第 8項のいずれか 1項に記載の非経口用医薬組成物。
10. 糖類が、精製白糖および Zまたはマンニトールである請求の範囲第 1項ない し第 9項のいずれか 1項に記載の非経口用医薬組成物。
1 1. 糖類の濃度が、 0. 01重量％〜50重量％である請求の範囲第 1項ないし 第 1 0項のいずれか 1項に記載の非経口用医薬組成物。
12. 請求の範囲第 1項ないし第 1 1項のいずれか 1項に記載された非経口用医 薬組成物が、 凍結乾燥されてなる非経口用医薬製剤。
11
. 請求の範囲第 1項ないし第 1 2項のいずれか 1項に記載された非経口用医 薬組成物が、 酸素減少雰囲気下に保存されてなる非経口用医薬製剤。
. 非イオン性界面活性剤、 および糖類を配合し、 p Hを弱酸性にすることによ るヒ ト型化モノクローナル抗体フラグメントの安定化方法。
. さらに酸素減少雰囲気下に保存することによる請求の範囲第 1 4項記載の ヒ ト型化モノクローナル抗体フラグメン卜の安定化方法。
12
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Cited By (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002013859A1 (fr) * 2000-08-10 2002-02-21 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Methode permettant d'inhiber la coagulation ou la turbidite d'une solution contenant des anticorps
WO2003068260A1 (en) * 2002-02-14 2003-08-21 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Antibody-containing solution pharmaceuticals
WO2005033143A1 (ja) * 2003-10-01 2005-04-14 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 抗体の安定化方法及び安定化された溶液状抗体製剤
WO2005035573A1 (ja) * 2003-10-09 2005-04-21 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha タンパク質溶液の安定化方法
WO2005063291A1 (ja) * 2003-12-25 2005-07-14 Kirin Beer Kabushiki Kaisha 抗体を含有する安定な水性医薬製剤
JP2006511457A (ja) * 2002-08-16 2006-04-06 アボツト・バイオテクノロジー・リミテツド Ｔｎｆ−アルファ関連疾患の治療用ヒト抗体の製剤
JP2008540684A (ja) * 2005-05-19 2008-11-20 アムジェン インコーポレイテッド 抗体の安定性を増加させるための組成物および方法
US7709615B2 (en) 2003-07-15 2010-05-04 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Polynucleotides encoding anti-ganglioside antibodies
JP2011507922A (ja) * 2007-12-28 2011-03-10 バイオインヴェント インターナショナル アーベー 配合物
EP2371388A2 (en) 2004-10-20 2011-10-05 Genentech, Inc. Antibody formulations
JP2013520469A (ja) * 2010-02-26 2013-06-06 ツエー・エス・エル・ベーリング・アクチエンゲゼルシヤフト 免疫グロブリン製剤及び免疫グロブリン製剤のための貯蔵システム
US8895266B2 (en) 2000-10-06 2014-11-25 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd Antibody composition-producing cell
US8920797B2 (en) 2003-10-09 2014-12-30 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Highly concentrated stabilized IgM solution
US10233247B2 (en) 1999-04-09 2019-03-19 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd Method of modulating the activity of functional immune molecules
WO2020075746A1 (ja) 2018-10-10 2020-04-16 アステラス製薬株式会社 標識部－抗ヒト抗体Ｆａｂフラグメント複合体を含む医薬組成物
US11667724B2 (en) 2017-07-07 2023-06-06 Astellas Pharma Inc. Anti-human CEACAM5 antibody Fab fragment
US11679166B2 (en) 2016-11-18 2023-06-20 Astellas Pharma Inc. Anti-human MUC1 antibody Fab fragment
US12202908B2 (en) 2018-05-17 2025-01-21 Astellas Pharma Inc. Complex having anti-human MUC1 antibody Fab fragment, peptide linker and/or ligand

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2817619A1 (en) 2001-06-08 2002-12-08 Abbott Laboratories (Bermuda) Ltd. Methods of administering anti-tnf.alpha. antibodies
US20160279239A1 (en) 2011-05-02 2016-09-29 Immunomedics, Inc. Subcutaneous administration of anti-cd74 antibody for systemic lupus erythematosus and autoimmune disease
EP1500400A4 (en) 2002-04-09 2006-10-11 Kyowa Hakko Kogyo Kk MEDICAMENT CONTAINING ANTIBODY COMPOSITION
MY150740A (en) 2002-10-24 2014-02-28 Abbvie Biotechnology Ltd Low dose methods for treating disorders in which tnf? activity is detrimental
DE102004022927A1 (de) * 2004-05-10 2005-12-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 1,4 O-verknüpfte Saccharose-Derivate zur Stabilisierung von Antikörpern oder Antikörper-Derivaten
US7723306B2 (en) 2004-05-10 2010-05-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Spray-dried powder comprising at least one 1,4 O-linked saccharose-derivative and methods for their preparation
US7727962B2 (en) 2004-05-10 2010-06-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Powder comprising new compositions of oligosaccharides and methods for their preparation
US7611709B2 (en) 2004-05-10 2009-11-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh And Co. Kg 1,4 O-linked saccharose derivatives for stabilization of antibodies or antibody derivatives
US20160355591A1 (en) 2011-05-02 2016-12-08 Immunomedics, Inc. Subcutaneous anti-hla-dr monoclonal antibody for treatment of hematologic malignancies
AU2006318583A1 (en) * 2005-11-22 2007-05-31 Wyeth Immunoglobulin fusion protein formulations
EP2738179A1 (en) 2006-04-05 2014-06-04 AbbVie Biotechnology Ltd Antibody purification
US9399061B2 (en) 2006-04-10 2016-07-26 Abbvie Biotechnology Ltd Methods for determining efficacy of TNF-α inhibitors for treatment of rheumatoid arthritis
WO2008154543A2 (en) 2007-06-11 2008-12-18 Abbott Biotechnology Ltd. Methods for treating juvenile idiopathic arthritis
US8883146B2 (en) 2007-11-30 2014-11-11 Abbvie Inc. Protein formulations and methods of making same
TW200938221A (en) 2007-11-30 2009-09-16 Abbott Lab Protein formulations and methods of making same
BRPI0921320A2 (pt) * 2008-11-28 2018-05-22 Abbott Laboratories composições de anticorpo estáveis e métodos para estabilizar os mesmos
CA2760185A1 (en) * 2009-05-04 2010-11-11 Abbott Biotechnology Ltd. Stable high protein concentration formulations of human anti-tnf-alpha antibodies
ES2601202T3 (es) 2010-11-11 2017-02-14 Abbvie Biotechnology Ltd Formulaciones liquidas de anticuerpos anti-TNT-alfa de alta concentración
EP2702077A2 (en) 2011-04-27 2014-03-05 AbbVie Inc. Methods for controlling the galactosylation profile of recombinantly-expressed proteins
CN107115526A (zh) 2011-05-02 2017-09-01 免疫医疗公司 用于小体积施用的同种异型选择的抗体的超滤浓缩
US9150645B2 (en) 2012-04-20 2015-10-06 Abbvie, Inc. Cell culture methods to reduce acidic species
US9067990B2 (en) 2013-03-14 2015-06-30 Abbvie, Inc. Protein purification using displacement chromatography
US9181572B2 (en) 2012-04-20 2015-11-10 Abbvie, Inc. Methods to modulate lysine variant distribution
WO2013176754A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Abbvie Inc. Novel purification of antibodies using hydrophobic interaction chromatography
EP2890782A1 (en) 2012-09-02 2015-07-08 AbbVie Inc. Methods to control protein heterogeneity
US9512214B2 (en) 2012-09-02 2016-12-06 Abbvie, Inc. Methods to control protein heterogeneity
SG11201507230PA (en) 2013-03-12 2015-10-29 Abbvie Inc Human antibodies that bind human tnf-alpha and methods of preparing the same
US8921526B2 (en) 2013-03-14 2014-12-30 Abbvie, Inc. Mutated anti-TNFα antibodies and methods of their use
WO2014151878A2 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Abbvie Inc. Methods for modulating protein glycosylation profiles of recombinant protein therapeutics using monosaccharides and oligosacharides
US9017687B1 (en) 2013-10-18 2015-04-28 Abbvie, Inc. Low acidic species compositions and methods for producing and using the same using displacement chromatography
US9598667B2 (en) 2013-10-04 2017-03-21 Abbvie Inc. Use of metal ions for modulation of protein glycosylation profiles of recombinant proteins
US9085618B2 (en) 2013-10-18 2015-07-21 Abbvie, Inc. Low acidic species compositions and methods for producing and using the same
US9181337B2 (en) 2013-10-18 2015-11-10 Abbvie, Inc. Modulated lysine variant species compositions and methods for producing and using the same
US8946395B1 (en) 2013-10-18 2015-02-03 Abbvie Inc. Purification of proteins using hydrophobic interaction chromatography
WO2015073884A2 (en) 2013-11-15 2015-05-21 Abbvie, Inc. Glycoengineered binding protein compositions
CN110352201A (zh) 2017-04-03 2019-10-18 免疫医疗公司 用于癌症疗法的抗体药物缀合物的皮下施用
TWI865430B (zh) * 2017-07-24 2024-12-11 美商再生元醫藥公司 穩定化之抗體組合物及其製法

Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4093606A (en) * 1975-02-18 1978-06-06 Coval M L Method of producing intravenously injectable gamma globulin and a gamma globulin suitable for carrying out the method
JPS56127321A (en) * 1980-03-10 1981-10-06 Mochida Pharmaceut Co Ltd Preparation of gamma-globulin pharmaceutical
JPS5718627A (en) * 1981-05-29 1982-01-30 Green Cross Corp:The Gamma-globulin preparation for intravenous injection
EP0158487A2 (en) * 1984-04-09 1985-10-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stable composition of interleukin-2
WO1993013133A1 (en) * 1991-12-20 1993-07-08 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. HUMAN TYPE ANTIBODY REACTIVE WITH GPIIb/IIIa
JPH06234659A (ja) * 1992-05-05 1994-08-23 Handai Biseibutsubiyou Kenkyukai 安定化生ワクチン
JPH0899900A (ja) * 1994-09-30 1996-04-16 Green Cross Corp:The 静注用免疫グロブリン製剤の製造方法
WO1996040250A2 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 Centocor, Inc. Platelet-specific chimeric immunoglobulin and methods of use therefor
JPH0977684A (ja) * 1995-09-18 1997-03-25 Green Cross Corp:The 自己免疫抑制性ｔ細胞の活性化剤
US5656730A (en) * 1995-04-07 1997-08-12 Enzon, Inc. Stabilized monomeric protein compositions
WO1997045140A1 (en) * 1996-05-24 1997-12-04 Glaxo Group Limited Concentrated antibody preparation
WO1998022136A2 (de) * 1996-11-19 1998-05-28 Roche Diagnostics Gmbh Stabile lyophilisierte pharmazeutische zubereitungen von mono- oder polyklonalen antikörpern
EP0865793A1 (en) * 1997-03-19 1998-09-23 The Green Cross Corporation Immunoglobulin preparation and preparation process thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5225539A (en) * 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
US5530101A (en) * 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
US5777085A (en) * 1991-12-20 1998-07-07 Protein Design Labs, Inc. Humanized antibodies reactive with GPIIB/IIIA

Patent Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4093606A (en) * 1975-02-18 1978-06-06 Coval M L Method of producing intravenously injectable gamma globulin and a gamma globulin suitable for carrying out the method
JPS56127321A (en) * 1980-03-10 1981-10-06 Mochida Pharmaceut Co Ltd Preparation of gamma-globulin pharmaceutical
JPS5718627A (en) * 1981-05-29 1982-01-30 Green Cross Corp:The Gamma-globulin preparation for intravenous injection
EP0158487A2 (en) * 1984-04-09 1985-10-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stable composition of interleukin-2
WO1993013133A1 (en) * 1991-12-20 1993-07-08 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. HUMAN TYPE ANTIBODY REACTIVE WITH GPIIb/IIIa
JPH06234659A (ja) * 1992-05-05 1994-08-23 Handai Biseibutsubiyou Kenkyukai 安定化生ワクチン
JPH0899900A (ja) * 1994-09-30 1996-04-16 Green Cross Corp:The 静注用免疫グロブリン製剤の製造方法
US5656730A (en) * 1995-04-07 1997-08-12 Enzon, Inc. Stabilized monomeric protein compositions
WO1996040250A2 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 Centocor, Inc. Platelet-specific chimeric immunoglobulin and methods of use therefor
JPH0977684A (ja) * 1995-09-18 1997-03-25 Green Cross Corp:The 自己免疫抑制性ｔ細胞の活性化剤
WO1997045140A1 (en) * 1996-05-24 1997-12-04 Glaxo Group Limited Concentrated antibody preparation
WO1998022136A2 (de) * 1996-11-19 1998-05-28 Roche Diagnostics Gmbh Stabile lyophilisierte pharmazeutische zubereitungen von mono- oder polyklonalen antikörpern
EP0865793A1 (en) * 1997-03-19 1998-09-23 The Green Cross Corporation Immunoglobulin preparation and preparation process thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP1174148A4 *

Cited By (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10233247B2 (en) 1999-04-09 2019-03-19 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd Method of modulating the activity of functional immune molecules
JP4812228B2 (ja) * 2000-08-10 2011-11-09 中外製薬株式会社 抗体含有溶液の凝集物生成または白濁抑制方法
WO2002013859A1 (fr) * 2000-08-10 2002-02-21 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Methode permettant d'inhiber la coagulation ou la turbidite d'une solution contenant des anticorps
US10233475B2 (en) 2000-10-06 2019-03-19 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd Antibody composition-producing cell
US9409982B2 (en) 2000-10-06 2016-08-09 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd Antibody composition-producing cell
US8895266B2 (en) 2000-10-06 2014-11-25 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd Antibody composition-producing cell
JP2004292455A (ja) * 2002-02-14 2004-10-21 Chugai Pharmaceut Co Ltd 抗体含有溶液製剤
US8840884B2 (en) 2002-02-14 2014-09-23 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Antibody-containing solution pharmaceuticals
JPWO2003068260A1 (ja) * 2002-02-14 2005-06-02 中外製薬株式会社 抗体含有溶液製剤
US9051384B2 (en) 2002-02-14 2015-06-09 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Antibody-containing solution formulations
RU2335299C2 (ru) * 2002-02-14 2008-10-10 Чугаи Сейяку Кабусики Кайся Препараты в форме растворов, содержащие антитела
KR101080021B1 (ko) * 2002-02-14 2011-11-04 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 항체함유 용액제제
WO2003068259A1 (en) * 2002-02-14 2003-08-21 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Antibody-containing solution pharmaceuticals
JP2010174042A (ja) * 2002-02-14 2010-08-12 Chugai Pharmaceut Co Ltd 抗体含有溶液製剤
WO2003068260A1 (en) * 2002-02-14 2003-08-21 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Antibody-containing solution pharmaceuticals
JP2017165736A (ja) * 2002-08-16 2017-09-21 アッヴィ バイオテクノロジー リミテッド Ｔｎｆ−アルファ関連疾患の治療用ヒト抗体の製剤
JP2015199741A (ja) * 2002-08-16 2015-11-12 アッヴィ バイオテクノロジー リミテッド Ｔｎｆ−アルファ関連疾患の治療用ヒト抗体の製剤
JP2012046527A (ja) * 2002-08-16 2012-03-08 Abbott Biotechnology Ltd Ｔｎｆ−アルファ関連疾患の治療用ヒト抗体の製剤
JP4925582B2 (ja) * 2002-08-16 2012-04-25 アボツト・バイオテクノロジー・リミテツド Ｔｎｆ−アルファ関連疾患の治療用ヒト抗体の製剤
JP2006511457A (ja) * 2002-08-16 2006-04-06 アボツト・バイオテクノロジー・リミテツド Ｔｎｆ−アルファ関連疾患の治療用ヒト抗体の製剤
JP2014074034A (ja) * 2002-08-16 2014-04-24 Abbvie Biotechnology Ltd Ｔｎｆ−アルファ関連疾患の治療用ヒト抗体の製剤
US7709615B2 (en) 2003-07-15 2010-05-04 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Polynucleotides encoding anti-ganglioside antibodies
US8257703B2 (en) 2003-07-15 2012-09-04 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anti-ganglioside antibodies and compositions
EP3006463A1 (en) * 2003-10-01 2016-04-13 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Method for stabilizing antibody and stabilized solution-type antibody preparation
US8496930B2 (en) 2003-10-01 2013-07-30 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd Method of stabilizing antibody and stabilized solution-type antibody preparation
US9011850B2 (en) 2003-10-01 2015-04-21 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd Method of stabilizing antibody and stabilized solution-type antibody preparation
US10172790B2 (en) 2003-10-01 2019-01-08 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd Method of stabilizing antibody and stabilized solution-type antibody preparation
WO2005033143A1 (ja) * 2003-10-01 2005-04-14 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 抗体の安定化方法及び安定化された溶液状抗体製剤
JPWO2005035573A1 (ja) * 2003-10-09 2008-01-17 中外製薬株式会社 タンパク質溶液の安定化方法
US8920797B2 (en) 2003-10-09 2014-12-30 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Highly concentrated stabilized IgM solution
US7803914B2 (en) 2003-10-09 2010-09-28 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Methods for stabilizing protein solutions
WO2005035573A1 (ja) * 2003-10-09 2005-04-21 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha タンパク質溶液の安定化方法
WO2005063291A1 (ja) * 2003-12-25 2005-07-14 Kirin Beer Kabushiki Kaisha 抗体を含有する安定な水性医薬製剤
US9017671B2 (en) 2004-10-20 2015-04-28 Genentech, Inc. Method of treating cancer with a pharmaceutical formulation comprising a HER2 antibody
EP2371388A2 (en) 2004-10-20 2011-10-05 Genentech, Inc. Antibody formulations
EP3498294A1 (en) 2004-10-20 2019-06-19 Genentech, Inc. Antibody formulations
JP2008540684A (ja) * 2005-05-19 2008-11-20 アムジェン インコーポレイテッド 抗体の安定性を増加させるための組成物および方法
JP2011507922A (ja) * 2007-12-28 2011-03-10 バイオインヴェント インターナショナル アーベー 配合物
JP2013520469A (ja) * 2010-02-26 2013-06-06 ツエー・エス・エル・ベーリング・アクチエンゲゼルシヤフト 免疫グロブリン製剤及び免疫グロブリン製剤のための貯蔵システム
US11679166B2 (en) 2016-11-18 2023-06-20 Astellas Pharma Inc. Anti-human MUC1 antibody Fab fragment
US11667724B2 (en) 2017-07-07 2023-06-06 Astellas Pharma Inc. Anti-human CEACAM5 antibody Fab fragment
US12202908B2 (en) 2018-05-17 2025-01-21 Astellas Pharma Inc. Complex having anti-human MUC1 antibody Fab fragment, peptide linker and/or ligand
WO2020075746A1 (ja) 2018-10-10 2020-04-16 アステラス製薬株式会社 標識部－抗ヒト抗体Ｆａｂフラグメント複合体を含む医薬組成物
KR20210074284A (ko) 2018-10-10 2021-06-21 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 표지부-항인간 항체 Fab 프래그먼트 복합체를 포함하는 의약 조성물
US12065503B2 (en) 2018-10-10 2024-08-20 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition containing tagged site-antihuman antibody fab fragment complex

Also Published As

Publication number Publication date
AU4314900A (en) 2000-11-17
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