WO2000064477A1

WO2000064477A1 - Compositions preventives/ traitements contre l'angiostenose

Info

Publication number: WO2000064477A1
Application number: PCT/JP2000/002635
Authority: WO
Inventors: Hisashi Kai; Masayoshi Uehata
Original assignee: Mitsubishi Pharma Corporation
Priority date: 1999-04-22
Filing date: 2000-04-21
Publication date: 2000-11-02
Also published as: AU3987800A; EP1174150A1; US20060122214A1; CA2369552A1; KR20010110793A; CN1358102A; EP1174150A4

Description

明細書

血管狭窄予防 ·治療薬

技術分野

本発明は、血管狭窄の予防 ·治療薬に関する。より詳しくは R h oキナーゼ阻害活性を^する化合物を有効成分として含有してなる血管狭窄予防 ·治療薬に関する。具体的には、血管壁の障害により誘導される血管狭窄に対する予防 *治療薬であり、例えば、絰皮的冠動脈形成術の施術後に起る血管再狭窄、絰皮的動脈形成術の施術後に起る血管再狭窄、 D C Aゃステン卜の血管内留置等の血管再建術後に起る血管狭^ および臓器移植後に起る血管狭窄の予防 ·治療薬に関する。

背景技術

血管壁への脂質の蓄積や血管内膜における細胞増殖、さらにはコラーゲンの蓄積等の進展により動脈硬化が進行し、血管壁が肥厚化または閉塞をきたす。このような状態を放置しておくと、狭心症、心筋梗塞や脳梗塞等の重篤な事態を招く。近年、狭心症や心筋梗塞等の虚血性心疾患に対して、絰皮的冠動脈形成術（percutaneus trans 1 uminal coronary angioplasty, 以下 P T C Aと称する）、絰皮的動脈形成術 (percu taneus transluminal angioplasty, 以下 P T Aと称する）、狹窄部位の病変組織を選択的に切削する D C A (directional coronary atherectomy) ゃステン卜の血管内留置等の [fQ管冉建術が普及し、臨床的に実施されている。

ところが、上述の様な狭窄部の物理的除去等により血管の内膜が損傷を受けることにより、 ώ管平滑筋細胞の増殖や内膜下への遊走が惹起され、結果として当該処置部が肥厚することがある。特に、 P T C A、 P T Aではバルーンカテーテルの挿入により血管が損傷を受け、術後数ケ月以内にその損傷部位に再狭窄が発生することがある。また、 D C Aゃステントの血管内留置の場合も P T C Aと同様に血管の狭窄が発生することがあり、上記血筲再建術において ifri管の狭は大きな問題となっている。

また、心臓、肝臓、腎臓、血管等の臓器移植後においても血管の狭窄が生じることが知られており、これらの臓器移植後の血管狭窄も問題となっている。

現在、これらの血管狭窄の予防 -治療に対し、抗凝固剤、抗脂血剤またはアンジォテンシン変換酵素阻害剤等の使用が試みられているが、十分な効果を示すものは見出されておらず、これらの血管狭窄の予防■治療薬の開発は循環器内科における大きな課題となっている。

一方、 R hoキナーゼ阻害活性を有する化合物の医薬用途は WO 98/06433 に開示され、広く高血圧症治療薬、狭心症治療薬、脳血管攀縮抑制薬、喘息治療^、末梢循環 P 富-治療薬、早産予防薬、動脈硬化治療薬、抗癌薬、抗炎症薬、免疫抑制薬、自己免疫疾患治療薬、抗 A IDS薬、骨粗鬆症治療薬、網膜症治療薬、脳機能改善薬、避妊薬、消化管感染予防薬として有用である旨の記載が認められる。しかし、 WO 98/06433号には血管狭窄の予防 ·治療に有用である旨の記載、それを示唆する記載も認められない。

Rhoキナーゼ阻害活性を有する化合物として、後述する -般式（I) により表される化合物が報告されている（WO 98/06433号）。また、ある種のィソキノリンスルホンアミド誘導体およびィソキノリン誘導体も Rhoキナーゼ阻害活性を有することが報告されている（WO 98/06433号および Naiinyn— Schmiedeber g' s Archives of Pharmacology 385(1 )Suppl. , R219, 1998) 。

一般式（I) により表される化合物は、強力で持続性のある高血圧症治療薬、狭心症治療薬、腎および末梢循環障害治療薬、脳血管攣縮抑制薬等の冠 '脳 ·腎および末梢動脈等の循環器系用疾患予防 '治療薬として、さらに、喘息治療薬として有 fflであることが既に公知である（特開昭 62— 89679号、特開平 3— 2 18356兮、特開平 4一 27382 1号、特開平 5— 1 94401号、特開平 6— 41080号および W 095 / 28387号、特開昭 62— 89679号、特閲平 3— 2 18356 号、特開平 4— 27382 1 ¾、特開平 5— 19440 1号、特開平 6— 4 1080 号および W095/28387 ^等）。

また、上 g己 W098/06433 記載のイソキノリンスルホンアミド誘導休は、血管拡張剤、高血圧症治療剤、脳機能改善剤、抗喘息剤、心臓保護剤、 [ftl小板凝集阻害剤、精神症候治療剤、抗炎症剤、過粘性症候群治療または予防剤、緑内障治療剤、眼圧低 F剤、脳血栓における運動麻痺の改善剤、ウィルス感染子防治療剤および転写調節因子阻害剤として有用であることが公知である（特開昭 57— 200366号、特開昭 6 1— 227581号、特開平 2— 2566 17号、特閗平 4— 264030 ¾t、特開平 6— 56668号、特開平 6— 80569号、特開平 6— 293643号、特開平 7— 41424号、特開平 7— 277979号、 WO97/23222号、特開平 9— 22738 1号、特開平 10— 45598号および特閧平 10— 8749 1 号）。

さらに、上 §己文献 (Naunyn— Schniiedeberg' s Archives or Pharmacology 385(1 )Su ppl., R219, 1998) 記載のイソキノリン誘導体は、血管攣縮による脳組織陣害の子防 -治療剤として有用であることが公知である（W097/28130号）。

しかしながら、これらの Rh oキナーゼ阻害活性を冇する化合物が血管狭窄の予防 ·治療に有用である旨の記載、それを示唆する記戟も認められない。

発明の開示

本発明は上記の問題点を解決しょうとするものであり、その目的は、血管狭窄の予 WJ■治療効果に優れた新規血管狭窄予防 ·治療薬を提供することにある。

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、 Rhoキナーゼ阻害活性を有する化合物が血管障害後の再生内膜増生抑制作用およびその他の諸作用を有することから、血管狭窄予防 -治療菜として有用であることを見出して、本発明を完成するに至った。

即ち、本発明は以下のとおりである。

( 1 ) R h 0キナーゼ阻害沽性を有する化合物を含有してなる血管狭窄予防 ·治療薬。 (2) Rhoキナーゼ阻害活性を有する化合物が下記一般式 (I)

〔式中、 1 &は^ c

〔式（a) および（b) 中、 Rは水素、アルキルまたは環上に置換基を有していてもよいシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フエニルもしくはァラルキルを示すか、あるいは式

(式中、 R^Gは水素、アルキルまたは式：一 NR⁸R⁹ (ここで、 R^H、 R"は同一または異なって水素、アルキル、ァラルキルまたはフエニルを示す。）を示し、 R⁷は水素、アルキル、ァラルキル、フエニル、ニトロまたはシァノを示す。または、 R "と R ⁷は結合して環中にさらに酸素原子、硫苗原子または置換基を有していてもよい窒素原子を含有していてもよい複素環を形成する基を示す。）を示す。

R¹は水素、アルキルまたは環上に置換基を右していてもよいシクロアルキル、シク口アルキルアルキル、フェニルもしくはァラルキルを示す。

または、 Rと R¹は結合して隣接する窒素原子とともに璟中にさらに酸索原子、硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原-了-を含んでいてもよい複素環を形成する基を示す。

R²は水素またはアルキルを示す。

R\ H⁴は同一または異なって水素、アルキル、ァラルキル、ハロゲン、ニトロ、ァミノ、アルキルァミノ、ァシルァミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ァラルキルォキシ、シァノ、ァシル、メルカプト、アルキルチオ、ァラルキルチオ、カルボキシ、ァルコキシカルボニル、カルパモイル、アルキル力ルバモイルまたはアジドを示す。

Aは式

e

(式中、 R ^{1 Q}、 R ^{1 1}は同一または異なって水素、アルキル、ハロアルキル、ァラルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシまたはアルコキシカルボニルを示す。または、 R ^{l f)}と R ^{1 1}は結合してシクロアルキルを形成する基を示す。 1、 m、 nはそれそれ 0または 1 ~ 3の整数を示す。）を示す。

式（c ) 中、 Lは水素、アルキル、アミノアルキル、モノ 'ジアルキルアミノアルキル、テトラヒドロフルフリル、力ルバモイルアルキル、フタルイミドアルキル、ァミジノを示すか、あるいは式

O

B一 C ( (g)

(式中、 Bは水素、アルキル、アルコキシ、ァラルキル、ァラルキルォキシ、ァミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルカノィルォキシアルキル、アルコキシカルボ二ルアルキル、ひ一ァミノベンジル、フリル、ビリジル、フエニル、フエニルァミノ、スチリルまたはィミダゾピリジルを示す。

Q ¹は水素、ハロゲン、水酸基、ァラルキルォキシまたはチェニルメチルを示す。 Wはアルキレンを示す。

は水尜、ハロゲン、水酸基またはァラルキルォキシを示す。

Xはアルキレンを示す。

Q³は水素、ハロゲン、水酸基、アルコキシ、ニトロ、ァミノ、 2, 3—ジヒドロフリルまたは 5—メチルー 3—ォキソ一 2 , 3, 4, 5—テトラヒドロピリダジン一 6一ィルを示す。

Yは単結合、アルキレンまたはアルケニレンを示す。）を示す。

また、式（c) 中、破線は一重結合または一重結合を示す。

R⁵は水素、水酸基、アルコキシ、アルコキシカルボニルォキシ、アルカノィル才キシまたはァラルキルォキシ力ルポニルォキシを示す。〕

Rbは水素、アルキル、ァラルキル、アミノアルキルまたはモノ 'ジアルキルアミノアルキルをす。

Rcは置換基を有していてもよい含窒素複素環を示す。〕により表されるアミド化合物、その異性体およびまたはその製薬上許容されうる酸付加塩である上記（ 1) 記載の血管狭窄予防 ·治療薬。

(3) R hoキナーゼ阻害活性を有する化合物が下記一般式（ 1' )

〔式中、 Ra' は式

〔式中、 R' は水素、アルキルまたは環上に置換基を有していてもよいシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フエニルもしくはァラルキルを示す。

R¹は水素、アルキルまたは環上に置換基を有していてもよいシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルもしくはァラルキルを示す。

または、 R' と R¹は結合して隣接する窒素原子とともに環中にさらに酸素原了-、硫黄原子または置換基を有していてもょレ、窒素原子を含んでいてもよい複素環を形成する基を示す。

R ²は水索またはアルキルをす。

R' は同一または異なって水素、アルキル、ァラルキル、ハロゲン、ニトロ、ァミノ、アルキルァミノ、ァシルァミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ァラルキルォキシ、シァノ、ァシル、メルカプト、アルキルチオ、ァラルキルチオ、カルボキシ、ァルコキシカルボニル、力ルバモイル、アルキル力ルバモイルまたはアジドを示す。

Aは式

(式中、 R^{i n}、 R ^{1 1}は同一または異なって水素、アルキル、ハロアルキル、ァラルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシまたはアルコキシカルボニルを示す。または、 R¹"と R¹¹は結合してシクロアルキルを形成する基を示す。 1、 m、 nはそれそれ 0または 1〜3の整数を示す。）を示す。

Rbは水素、アルキル、ァラルキル、アミノアルキルまたはモノ 'ジアルキルアミノアルキルを示す。

R cは置換基を有していてもよい含窒素複素環を示す。〕

により表されるアミド化合物、その異性体および Zまたはその製薬上許容され得る酸付加塩である上記（1) または（2) 記載の血管狭^予防 ·治療薬。

(4) Rhoキナーゼ阻害活性を有する化合物が、（+ ) —トランス一 4 _ (1—ァミノェチル）一 1― (4 ピリジルカルバモイル）シクロへキサン、（+ ) — 卜ランス一 N— （ 1 H—ピロ口〔2, 3— b〕ビリジン一 4—ィル）ー4一（ 1一アミノエチル）シクロへキサンカルボキサミド、（R) — （ + ) -N- (4—ピリジル）一 4 ― ( 1一アミノエチル）ベンズアミドおよび（R)— ( + )— N—（ 1 H—ピロ口〔2, 3— b〕ビリジン一 4一ィル）一 4一（ 1—アミノエチル）ペンズアミドからなる群より選ばれる化合物および Zまたはそれらの製薬上許容されうる酸付加塩である上 Hd ( 1 ) 記載の血管狭窄防 ·治療薬。

( 5) Rhoキナーゼ阻害活性を有する化台物が、（+) —トランス一 4一（ 1ーァミノェチル）一1— ( 4一ビリジルカルバモイル）シクロへキサンおよび Zまたはその製薬上許容されうる酸付加塩である上記（ 1 ) 記載の血管狭窄予防 ·治療薬。

(6)血管狭窄が (ill管壁の障 'により誘導される血管狭窄である上 ( 1 )から（ 5 ) のいずれかに記載の血管狭窄予防 ·治療薬。

(7) 血狭窄が経皮的 ¾動脈形成術の施術後に起る血管狭窄、経皮的動脈形成術の施術後に起る血管再狭窄、 DCAゃステン卜の血管内留置等の血管再建術後に起る血管狭窄または臓器移植後に起る血管狭窄である上記（ 1) から（ 5) のいずれかに記載の血管狭窄予防 ·治療薬。

(8) Rhoキナーゼ 1害活性をする化合物および製剤上許容される担体を含有する血管狭窄予防 ·治療用! ¾薬組成物。

(9) Rhoキナーゼ阻害活性を有する化合物が一般式（I ) により表されるアミド化合物、その異性体および/またはその製薬 h許容されうる酸付加塩である卜.記

(8) 記載の血管狭窄予防 ·治療用医薬組成物。

( 1 0) Rhoキナーゼ阻害活性を有する化合物が一般式（ I ' ) により表されるァミド化合物、その異性休および Zまたはその製槃上許容され得る酸付加塩である上記 (8) または（ 9 ) 記載の血管狭窄予防 ·治療用医薬組成物。

( 1 1 ) Rhoキナーゼ阻害活性を有する化合物が、（+ ) —トランス— 4一（ 1一アミノエチル）一 1— (4—ピリジルカルバモイル）シクロへキサン、（ + ) —トランス一 N— （ 1 H—ピロ口〔2， 3— b〕ピリジン一 4一ィル）一4一（ 1—ァミノェチル）シクロへキサンカルボキサミド、（R) - ( + ) -N- (4—ピリジル）一 4 - ( 1—アミノエチル）ベンズアミドおよび（R) ― ( + ) — N— （ 1 H—ピロ口〔2, 3— b〕ピリジン一 4—ィル）一4— (1—アミノエチル）ベンズアミドからなる群より選ばれる化合物および/またはそれらの製薬上許容されうる酸付加塩である上記（8) 記載の血管狭窄予防 ·治療用医薬組成物。

( 12) Rhoキナーゼ阻害活性を有する化合物が、（+ ) —卜ランス— 4一（ 1一アミノエチル）一 1— (4一ビリジルカルバモイル）シクロへキサンおよび/またはその製薬上許容されうる酸付加塩である上記（ 8 ) 記載の血管狭窄子防 ·治療用医薬組成物。

( 13)血管狭窄が血管壁の陣害により誘導される血管狭窄である上記（8)から（ 1 2 ) のいずれかに記載の血管狭窄予防■治瘵用医桀組成物。

( 14)血管狭窄が絰皮的動脈形成術の施術後に起る血管再狭窄、絰皮的動脈形成術の施術後に起る血管再狭^、 DCAゃステン卜の血管内留置等の血管再建術後に起る血管狭窄または臓器移植後に起る血管狭窄である上記（8) から（ 12) のいずれかに d載の血管狭窄予防 ·治療用医薬組成物。

( 15)有効量の Rhoキナーゼ阻害活性を有する化合物を患者に投与することを含む血管狭窄の子防 ·治療方法。

( 16) Rhoキナーゼ阻害活性を有する化合物が一般式（ I ) により表されるアミド化合物、その異性体および/またはその製薬上許容されうる酸付加塩である上記

( 15) 記載の血管狭窄の予防■治療方法。

( 1 7) Rh oキナーゼ阻害活性を有する化合物が- '般式（1，）により ¾されるァミド化合物、その異性体および/またはその製藥上許容され^る酸付加塩である上 ( 15) または（ 16) 記載の血管狭窄の予防 ·治療方法。

( 18) Rhoキナーゼ阻害活性を有する化合物が、（+ ) —卜ランス— 4一 ( 1 - アミノエチル）一 1一（4一ピリジルカルバモイル）シクロへキサン、（+ ) — トランス一 N— ( 1H—ピロ口〔2, 3— b〕ビリジン一 4一ィル）一4— ( 1ーァミノェチル）シクロへキサンカルボキサミド、（R) - ( + ) -N- (4—ピリジル）一 4— ( 1—アミノエチル）ベンズアミドおよび（R) ― ( + ) -N- ( 1 H—ピロ口〔2, 3— b〕ピリジン一 4—ィル）一 4一（ 1一アミノエチル）ベンズアミドからなる群より選ばれる化合物および/またはそれらの製薬上許容されうる酸付加塩である上記（ 15) g3載の血管狭窄の予防 ·治療方法。

( 1 9) Rhoキナーゼ阻害活性を有する化合物が、（+ ) -トランス一 4— ( 1 - アミノエチル）一 1 _ (4—ビリジルカルバモイル）シクロへキサンおよびノまたはその製薬上許容されうる酸付加塩である上記（ 15)記載の血管狭窄の予防■治療方法。

(20) 血管狭窄が血管壁の障害により誘導される血管狭窄である上記（ 15) から ( 19) のいずれかに記載の血管狭窄の予防■治療方法。

(2 1)血管狭窄が絰皮的冠動脈形成術の施術後に起る血管冉狭窄、経皮的動脈形成術の施術後に起る血管再狭窄、 DC Aゃステン卜の血管内留置等の血管冉建術後に起る血管狭窄または臓器移植後に起る血管狭窄である上記（ 15) から（ 19) のいずれかに記載の血管狭窄の予防 ·治療方法。

(22)血管狭窄ザ'防 ·治療薬の製造の為の R h oキナーゼ阻害活性を有する化合物の使用。

(23) Rhoキナーゼ阻害活性を有する化合物が一般式（I) により^されるアミド化物、その異性体および Zまたはその製薬上許容されうる酸付加塩である、 (22) 記載の使用。

(24) Rh oキナーゼ阻害活性を右する化合物が一般式（1 ' ) により表されるァミド化合物、その異性体および Zまたはその製薬上許容され得る酸付加塩である I：記 (22) または（23) 記載の使用。

(25) Rhoキナーゼ阻害活性を有する化合物が、（+ ) —トランス一 4一 ( 1 - アミノエチル）一 1一（4一ピリジルカルバモイル）シクロへキサン、（+ ) — トランスー N— ( 1 H—ピロ口〔2， 3— b〕ピリジン一 4一ィル）一4一（ 1ーァミノェチル）シクロへキサンカルボキサミド、（R) — （ + ) -N- (4—ピリジル） ― 4— ( 1一アミノエチル）ペンズアミドおよび（R) - ( + ) -N- ( 1 H—ビロロ

〔2， 3—b〕ピリジン一 4—ィル）一 4— ( 1—アミノエチル）ベンズアミドから

] 0 なる群より選ばれる化合物および/またはそれらの製薬上許容されうる酸付加塩である上記 (22) 記載の使用。

(26) Rhoキナーゼ阻害活性を有する化合物が、（+ ) 一トランス一 4一 ( 1一アミノエチル）一 1一（4—ピリジルカルバモイル）シクロへキサンおよびノまたはその製薬上許容されうる酸付加塩である上記（22) 記載の使用。

(27)血管狭窄が [fn.管壁の障害により誘導される血管狭窄である上記（22) から

(26) のいずれかに記載の使用。

(28)血管狭窄が経皮的冠動脈形成術の施術後に起る血管再狄窄、絰皮的動脈形成術の施術後に起る血管再狭窄、 DC Aゃステントの血管内留置等の血管再建術後に起る血管狭窄および臓器移植後に起る血管狭窄である上記（22) から（26) のいずれかに記載の使用。

( 29 )上記（ 8 )〜（ 14 )のいずれかに記載の血管狭窄予防 ·治癍用医薬組成物、および当該医薬糾成物を血管狭窄の予防'治療に使用し得るかまたは使用すべきであることを記載した書類を含む商業的パッケージ。

図面の簡単な説明

図 1は、本発明実験例 2 (ラット類動脈バルーン傷害後の内膜増生に対する効果）における、シャム（Sham) 群の一例の結果を示す顕微鏡写真である。摘出した左頸動脈を H E染色した写真である。

図 2は、本発明実験例 2 (ラット頸動脈バルーン傷害後の内膜増生に対する効架）における、コント口一ル群（生理食塩水投 5·群）の術後 14 Π口の例の結果を示す顕微鏡写真である。摘出した左頸動脈を H E染色した^真である。

図 3は、本発明実験例 2 (ラッ卜頸動脈バルーン傷害後の内膜増生に対する効果）における、被検薬（ Y— 27632 )投与群の術後 14口目の例の写真をす顕微鏡写真である。摘出した左頸動脈を H E染色した写真である。

発明の細な説明

本発明における血管狭窄とは血管壁が肥厚しまたは血管腔が閉塞した状態を意味し、例えば血管壁が物理的な損傷を受けることによって誘発される。より具体的には、

Λ 1 絰皮的冠動脈形成術の施術後に起る血管再狭窄、絰皮的動脈形成術の施術後に起る血管再狭窄、 DC Aゃステン卜の血管内留置等の血管建術後に起る血管狭窄および臓器移植後に起る血管狭窄等を挙げることができる。

本発明における Rh oキナーゼとは、： h oの活性化に伴い活性化されるセリノ、 / スレオニンキナーゼを意味する。例えば、： ROKひ (ROCK I I ： Leung,T.ら、 Biol. Chem., 270.29051-29054,1995) , ρ 16 OROCK (ROK 5、 ROCK- I ： Ishizaki.T. ら、 The ENB0 J. ,15 (8), 1885-1893, 1996)およびその他のセリン/ スレオニンキナーゼ活性を有するタンパク質を挙げることができる。

本発明の有効成分として使用される Rhoキナーゼ阻害活性を有する化合物としては、 Rhoキナーゼ阻害作用を有するものであればいかなるものでもよい。具体的には、上記 WO 98/06433号および WO 97/28130 ¾· 〔特に Naunyn— S chmiedeberg's Archives of Pharmacology 385(l)Suppl. , R219, 蘭〕に記載のァミド化合物、イソキノリンスルホンアミド誘導体およびィソキノリン誘導体が挙げられる。

たとえば、前記アミド化合物としては上記一般式（I) により表される化合物、就屮一般式（ I，）により表される化合物が用いられる。前記ィソキノリンスルホン酸誘導体としては塩酸ファスジル〔へキサヒドロ一 1— (5—イソキノリニルスルホニル）一 1 H— 1， 4 _ジァゼピン〕等が用いられる。また、前記イソキノリン誘導体としては、へキサヒドロ一 1一〔（4ーメチルー 5—イソキノリニル）スルホニル〕 — 1 H— 1， 4—ジァゼピン二塩酸塩、（S) — （ + ) —へキサヒドロー 2—メチル — 1— 〔（ 4ーメチルー 5—イソキノリニル）スルホニル〕一 1 H— 1， 4—ジァゼビン塩酸塩、へキサヒドロ一 7—メチル一 1―〔（4—メチルー 5—ィソキノリニル）スルホニル〕一 1 H— 1， 4—ジァゼピン二塩酸塩、へキサヒドロー 5—メチルー 1 - 〔（4ーメチル一 5—イソキノリニル）スルホニル〕一 1 H— 1 , 4一ジァゼピン二塩酸塩、へキサヒドロ一 2—メチルー 1一〔（4—メチルー 5—イソキノリニル）スルホニル〕一 1 H— 1 , 4—ジァゼピン塩酸塩、（R) — （一） —へキサヒドロー 2—メチルー 1— 〔（ 4—メチルー 5—イソキノリニル）スルホニル〕一 1 H— 1， 4—ジァゼビン塩酸塩、（R ) — （ + ) —へキサヒドロー 5—メチルー 1 一〔（4— メチル一 5—イソキノリニル）スルホニル〕一 1 H— 1， 4—ジァゼビン塩酸塩等が用いられる。

好ましくは、一般式（ I ) により表されるアミド化合物であり、特に好ましくは一般式（ I ' ) により表されるアミド化合物である。

また、本発明においては、 1種類の R h oキナーゼ阻害活性を有する化合物を単独で含めることも、また必要に応じて数種類を併用して含めることもできる。

本明細害中、一般式（ I )および一般式（ I ' )の各記号の定義は次の通りである。 R、 R ' 、 R ¹におけるアルキルとは炭素数 1〜 1 0個の直鎖状または分枝鎖状のアルキルであって、メチル、ェチル、プロビル、イソプロビル、ブチル、イソブチル、第 2級プチル、第 3級ブチル、ペンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル、ノニル、デシル等が挙げられ、炭素数 1 ~ 4個のアルキルが好ましい。

R、 R ' 、 R ¹におけるシクロアルキルとはシクロブ口ビル、シクロブチル、シク口ペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル等の炭素数 3 ~ 7個のシクロアルキルを示す。

R、 R ' 、 R ¹におけるシクロアルキルアルキルとはシクロアルキル部が前 d炭素数 3〜 7個のシクロアルキルであり、アルキル部が炭素数 1〜 6個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル（メチル、ェチル、プロビル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、へキシル等）であるシクロアルキルアルキルであって、シクロプロビルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロへキシルメチル、シクロへプチルメチル、シクロプロビルェチリレ、シクロペンチルェチル、シクロへキシルェチル、シク口へブチルェチル、シクロプロビルプロビル、シクロペンチルプロピル、シクロへキシルプロピル、シクロへプチルプロビル、シクロプロビルプチル、シクロペンチルブチル、シクロへキシルブチル、シクロへプチルブチル、シクロプロビルへキシル、シクロペンチルへキシル、シクロへキシルへキシル、シクロへプチルへキシル等が挙げられる。

R、 R，、 R】におけるァラルキルとは、アルキル部として炭素数 1〜 4個のアルキルを有するものであって、ベンジル、 1 一フエニルェチル、 2—フエニルェチル、 3—フエニルプロビル、 4一フエニルブチル等のフエニルアルキルを示す。

R、 R，、 R ¹における璟上に置換基を冇していてもよいシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フエニル、ァラルキルの置換基とは、ハロゲン（塩素、臭素、フッ素、ヨウ素）、アルキル（R、 R ' 、 R ¹におけるアルキルと冏義）、アルコキシ（炭素数 1〜 6個の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシであって、メトキシ、ェトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第 2級ブトキシ、第 3級ブトキシ、ベンチルォキシ、へキシルォキシ等を示す。）、ァラルキル（R、 R ' 、 R ¹におけるァラルキルと同義）、ハロアルキル（R、 R ' 、： R ¹において示したアルキルに 1〜 5個のハロゲンが置換したものであり、フルォロメチル、ジフルォロメチル、トリフルォロメチル、 2 , 2， 2 —トリフルォロェチル、 2 , 2 , 3， 3， 3—ペン夕フルォロプロビル等を示す。）、ニトロ、ァミノ、シァノ、アジド等が挙げられる。

Rと R ¹あるいは R 'と R ¹とが結合して隣接する窒素原子とともに瑙中にさらに酸素原子、硫黄原子または置換某を有していてもよレ、窒素原子を含んでいてもょ、複素 ^を形成する基としては、 5〜6員環、これらの結合 ¾が好適であり、具体的には 1 一ピロリジニル、ピペリジノ、 1—ビペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、 1 一イミダゾリル、 2， 3 —ジヒドロチアゾール— 3—ィル等が例示される。また、置換基を有していてもよい窒素原子における置換基としてはアルキル、ァラルキル、ハ口アルキル等が挙げられる。ここで、アルキル、ァラルキル、ハロアルキルは R、 R '、 R ¹において示したものと同義である。

R ²におけるアルキルとは R、 R，、 R ¹におけるアルキルと義である。

R R ⁴におけるハロゲン、アルキル、アルコキジ、ァラルキルは R、 R ' 、 R ¹ において示したものと同義である。

R \ R ⁴におけるァシルとは炭素数 2〜6個のアルカノィル（ァセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、ビバロイル等）、ベンゾィル、またはアルカノィル部が炭尜数 2〜4個のフエ二ルアルカノィル（フエ二ルァセチル、フエニルプロピオニル、フエ二ルブチリル等）を示す。丄 4 R ³、 R におけるアルキルァミノとは、アルキル部に炭素数 1〜 6個の商鎖状または分枝鎖状のアルキルを有するアルキルァミノであって、メチルァミノ、ェチルアミノ、プロピルァミノ、イソプロビルァミノ、ブチルァミノ、イソブチルァミノ、第 2 級ブチルァミノ、第 3級ブチルァミノ、ペンチルァミノ、へキシルアミノ等を示す。

R ³、 R ⁴におけるァシルァミノとは、ァシルとして炭索数 2〜 6個のアルカノィル、ベンゾィル、またはアルカノィル部が炭素数 2〜 4個のフエ二ルアルカノィル等を有するァシルァミノであって、ァセチルァミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、ノ、'レリルァミノ、ビバロイルァミノ、ベンゾィルァミノ、フエ二ルァセチルァミノ、フエニルプロピオニルァミノ、フェニルブチリルァミノ等を示す。

R \ R ⁴におけるアルキルチオとは、アルキル部に炭素数 1〜 6個の直鎖状または分枝鎖状のアルキルを有するアルキルチオであって、メチルチオ、ェチルチオ、プロピルチ才、イソプロビルチオ、プチルチオ、イソプチルチオ、第 2級プチルチオ、第 3級ブチルチオ、ベンチルチオ、へキシルチオ等を示す。

R R ⁴におけるァラルキルォキシとは、そのアルキル部に炭素数 1〜4個のアルキルを有するァラルキルを有するものであって、ベンジルォキシ、 1一フエ二ルェチルォキシ、 2—フエニルェチルォキシ、 3—フエ二ルブロピルォキシ、 4一フエニルブチルォキシ等を示す。

R ³、 R ⁴におけるァラルキルチオとは、そのアルキル部に炭素数 1〜4個のアルキルを有するァラルキルを右するものであって、ベンジルチオ、 1一フエニルェチルチォ、 2—フエ二ルェチルチオ、 3—フエニルブロピルチオ、 4一フエ二ルブチルチオ等を示す。

R ³、： ⁴におけるアルコキシカルボニルとは、アルコキシ部に炭素数 1〜 6個の^ 鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシを有するものであって、メトキシカルボニル、ェトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソブロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、第 2級ブトキシカルボニル、第 3級ブトキシカルボニル、ペンチルォキシカルボニル、へキシルォキシカルボ二ル等を示す。

R ³、こおけるアルキル力ルバモイルとは、炭素数 1〜4個のアルキルでモノまたはジ置換された力ルバモイルであって、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ェチルカルバモイル、ジェチルカルバモイル、プロビル力ルバモイル、ジプロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、ジブチルカルバモイル等を示す。

R ⁵におけるアルコキシとは R、 R ' 、 R ¹におけるアルコキシと同義である。

におけるアルコキシカルボニルォキシとは、アルコキシ部に ί¾素数 1〜 6個の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシを有するものであって、メトキシカルボニルォキシ、エトキシカルボニルォキシ、プロポキシカルボニルォキシ、イソプロポキシ力ルボニルォキジ、ブトキシカルボニルォキシ、イソブトキシカルボニルォキシ、第 2 級ブトキシカルボニルォキシ、第 3級ブトキシカルボニルォキシ、ペンチルォキシカルボニルォキシ、へキシルォキシカルボ二ルォキシ等を示す。

R ⁵におけるアル力ノィルォキシとは、アル力ノィル部に炭素数 2〜 6個のアル力ノィルを有するものであって、ァセチルォキシ、プロピオニルォキシ、プチリルォキシ、バレリルォキシ、ビバロイルォキシ等を示す。

R ⁿにおけるァラルキルォキシカルボニルォキシとは、そのアルキル部に炭素数 1 〜4個のアルキルを有するァラルキルを右するものであって、ベンジルォキシカルボニルォキシ、 1—フエニルェチル才キシカルボニルォキシ、 2—フエ二ルェチルォキシカルボニルォキシ、 3—フエニルプロビルォキシカルボニルォキシ、 4一フエニルブチルォキシカルボ二ルォキシ等を示す。

R ^fiにおけるアルキルは R、 R '、 R ¹におけるアルキルと同義である。また、 R ^a、 R ^yにおけるアルキルは R、 R ³ 、 R ¹におけるアルキルと同 ¾であり、 R ^e、 R ⁹におけるァラルキルは R、 R，、 R ¹におけるァラルキルと同義である。

R ⁷におけるアルキルは R、 ' 、 R ¹におけるアルキルと同義であり、 R ⁷におけるァラルキルは R、 R ' 、 R ¹におけるァラルキルと同義である。

R ^cと R ⁷が結合して環中にさらに酸素原子、硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を含有していてもよい複素璟を形成する基とは、イミダゾ一ル—2—ィル、チアゾ一ルー 2—ィル、ォキサゾ一ルー 2—ィル、ィミダゾリン一 2—ィル、 3， 4 , 5 , 6—テトラヒドロピリジン一 2—ィル、 3， 4 , 5 , 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル、 1, 3—ォキサゾリン一 2—ィル、 1， 3—チアゾリン一 2—ィルまたはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、ァミノ、フエ二ル、ァラルキル等の置換基を有していてもよいべンゾイミダゾ一ルー 2—ィル、ベンゾチアゾール一2—ィル、ベンゾォキサゾール一 2—ィル等が挙げられる。ここで、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ァラルキルとは R、 R' 、 R¹において示したものと同義である。

また、上記の置換基を有していてもよい窒素原子における置換基としては、アルキル、ァラルキル、ハロアルキル等が挙げられる。ここで、アルキル、ァラルキル、ハ口アルキルとは R、 R' 、 R¹において示したものと同義である。

R^{1 U}、 R ^{1 1}におけるヒドロキシアルキルとは、炭素数 1〜 6個の直鎖状または分枝鎖状のアルキルに 1〜3個のヒドロキシが置換したものであり、たとえばヒドロキシメチル、 2—ヒドロキシェチル、 1—ヒドロキシェチル、 3—ヒドロキシプロピル、 4ーヒドロキシブチル等が挙げられる。

1⁰, R' ¹におけるアルキルは R、 R，、 R¹におけるアルキルと同義であり、 R 〗⁰、 R ^Mにおけるハロアルキル、アルコキシカルボニルは R、 R' 、 R¹において示したものと同義であり、 R¹⁰、 R¹¹におけるァラルキルは R、 R' 、 R¹におけるァラルキルと同義である。

Rⁱ 、 R"が結合して形成するシクロアルキルも R、 R' 、 R¹におけるシクロアルキルと同義である。

Lにおけるアルキルは R、 R' 、 R ¹におけるアルキルと同義である。

Lにおけるアミノアルキルとは、炭素数 1〜 6個の直鎖状または分枝鎖状のアルキルにァミノが置換したものであり、たとえばアミノメチル、 2—アミノエチル、 1— アミノエチル、 3—ァミノプロピル、 4一アミノブチル、 5—ァミノベンチル、 6— ァミノへキシル等が挙げられる。

Lにおけるモノ -ジアルキルアミノアルキルとは、炭素数 1〜4個のアルキルでモノまたはジ置換されたァミノアルキルであって、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ェチルアミノメチル、ジェチルアミノメチル、プロビルアミノメチル、ジプロビルアミノメチル、ブチルアミノメチル、ジブチルアミノメチル、 2—ジメチルアミノエチル、 2—ジェチルアミノエチル等を示す。

Lにおける力ルバモイルアルキルとは、炭素数 1 ~ 6個の直鎖状または分枝鎖状のアルキルに力ルバモイルが置換したものであり、たとえば力ルバモイルメチル、 2— 力ルバモイルェチル、 1—カルパモイルェチル、 3 _力ルバモイルプロピル、 4一力ルパモイルブチル、 5—力ルバモイルペンチル、 6—力ルバモイルへキシル等が挙げられる。

Lにおけるフタルイミドアルキルとは、炭素数 1〜 6個の直鎖状または分枝鎖状のアルキルにフタルイミドが置換したものであり、たとえばフ夕ルイミドメチル、 2— フタルイミドエチル、 1一フ夕ルイミドエチル、 3—フタルイミドプロピル、 4—フ夕ルイミドブチル、 5—フタルイミドペンチル、 6—フタルイミドへキシル等が挙げられる。

Bにおけるアルキルは R、 R ' 、 R ¹におけるアルキルと同義である。

Bにおけるアルコキシは R、 R ' 、： ¹におけるアルコキシと同義である。

Bにおけるァラルキルは R、 R，、 R ¹におけるァラルキルと同義である。

Bにおけるァラルキル才キシは R ³、 R ⁴ におけるァラルキルォキシと同篛である。 Bにおけるアミノアルキルは Lにおけるアミノアルキルと同義である。

Bにおけるヒドロキシアルキルは R ^{1 G}、 R ^{1 1}におけるヒドロキシアルキルと同義である。

Bにおけるアルカノィルォキシアルキルとは、炭素数 1〜 6個の直鎖状または分枝鎖状のアルキルに炭素数 2〜 6個のアルカノィル部を有するアルカノィルォキシが置換したものであって、たとえばァセチルォキシメチル、プロピオニルォキシメチル、ブチリルォキシメチル、バレリル才キシメチル、ビバロイルォキシメチル、ァセチルォキシェチル、プロピオニルォキシェチル、ブチリルォキシェチル、バレリルォキシェチル、ビバロイルォキシェチル等が挙げられる。

Bにおけるアルコキシカルボニルアルキルとは、炭素数 1〜 6個の直銷状または分枝鎖状のアルキルに炭素数 1〜 6個のアルコキシ部を有するアルコキシカルボニルが置換したものであって、たとえばメトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、プロポキシカルボニルメチル、イソプロボキシカルボニルメチル、ブトキシカルボニルメチル、イソブトキシカルボニルメチル、第 2級ブトキシカルボ二ルメチル、第 3級ブトキシカルボニルメチル、ペンチルォキシカルボニルメチル、へキシルォキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルェチル、エトキシカルボニルェチル、プロポキシカルボニルェチル、イソプロボキシカルボニルェチル、ブトキシカルボ二ルェチル、イソブトキシカルボニルェチル、第 2級ブトキシカルボニルェチル、第 3 級ブトキシカルボニルェチル、ペンチルォキシカルボニルェチル、へキシルォキシ力ルボニルェチル等が挙げられる。

Q\ Q²、 Q³におけるハロゲンは R、 R'、； ¹におけるハロゲンと同義である。 Q Q²におけるァラルキルォキシは R^a、 R⁴ におけるァラルキルォキシと同義である。

Q³におけるアルコキシは R、 R' 、 R ¹におけるアルコキシと问義である。

W, X, Yにおけるアルキレンとは炭素数 1~ 6個の直鎖状または分枝鎖状のアルキレンであって、メチレン、エチレン、卜リメチレン、プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、へキサメチレン等を示す。

Yにおけるアルケニレンとは炭素数 2〜 6個の直鎖状または分枝鎖状のァルケ二レンであって、ビニレン、プロぺニレン、ブテニレン、ペンテ二レン等を示す。

Rbにおけるアルキルとは R、 R' 、 R¹におけるアルキルと同義である。

Rbにおけるァラルキルとは R、 R' 、 R¹におけるァラルキルと同義である。

Rbにおけるアミノアルキルとは Lにおけるアミノアルキルと同義である。

Rbにおけるモノ ·ジアルキルアミノアルキルとは Lにおけるモノ 'ジアルキルァミノアルキルと同義である。

R cにおける含窒^複素環とは、 Φ.環の場合、ビリジン、ピリミジン、ピリダジン、トリァジン、ビラゾール、トリァゾ一ルを示し、縮合環の場合、ビロロビリジン（ 1 H—ピロ口〔2, 3— b〕ピリジン、 1 H—ビロロ〔3， 2— b〕ピリジン、 1 H— ビロロ〔3， 4一 13〕ビリジン等）、ピラゾ口ピリジン（ 1 H—ピラゾ口〔3， 4— b〕ピリジン、 1 H—ビラゾロ〔 4 , 3— b〕ビリジン等）、ィミダゾピリジン（ 1 H -イミダゾ〔4, 5— b〕ピリジン等）、ピロ口ピリミジン（ 1 H—ピロ口〔2 ,

3— d〕ビリミジン、 1 H—ビロロ〔3, 2— d〕ビリミジン、 1 H—ピロ口〔3,

4— d〕ピリミジン等）、ビラゾロピリミジン（ 1 H—ビラゾロ〔 3， 4一 d〕ピリミジン、ビラゾロ〔1 , 5— a〕ビリミジン、 1 H—ピラゾ口〔4， 3— d〕ビリミジン等）、ィミダゾピリミジン（ィミダゾ〔1 , 2— a〕ピリミジン、 1 H-ィミダゾ〔 4 , 5— d〕ピリミジン等）、ピロロトリアジン（ピロ口〔1 , 2— a〕一 1 , 3， 5— トリアジン、ピロ口〔2， 1 - f 3 - 1 , 2， 4ートリアジン等）、ピラゾ口卜リアジン（ビラゾロ〔 1， 5— a〕一 1, 3, 5—卜リアジン等）、卜リアゾロビリジン（ 1 H— 1 , 2 , 3— トリァゾロ〔 4， 5— b〕ビリジン等）、卜リアゾロビリミジン（ 1， 2， 4一トリァゾロ〔1 , 5— a〕ピリミジン、 1 , 2, 4— トリァゾロ〔4， 3— a〕ビリミジン、 1 H— 1, 2, 3— トリァゾロ〔4, 5-d〕ビリミジン等）、シンノリン、キナゾリン、キノリン、ピリドピリダジン（ピリド〔2,

3— c〕ピリダジン等）、ピリドビラジン（ピリド〔2, 3— b〕ビラジン等）、ピリドピリミジン（ピリド〔 2 , 3— d〕ピリミジン、ビリド〔 3 , 2— d〕ピリミジン等）、ピリミドピリミジン（ピリミド〔 4 , 5— d〕ピリミジン、ピリミド〔 5，

4一 d〕ピリミジン等）、ビラジノピリミジン（ビラジノ〔2 , 3— d〕ビリミジン等）、ナフチリジン（ 1, 8—ナフチリジン等）、テトラゾロピリミジン（テ卜ラゾ口〔1 , 5— a〕ピリミジン等）、チエノピリジン（チエノ〔2， 3— b〕ピリジン等）、チエノビリミジン（チェノ〔 2， 3— d〕ピリミジン等）、チアゾロピリジン (チアゾロ〔4, 5— b〕ピリジン、チアゾロ〔5， 4一 b〕ピリジン等）、チアゾ口ピリミジン（チアゾロ〔4, 5— d〕ビリミジン、チアゾ口〔5, 4— d〕ピリミジン等）、ォキサゾロビリジン（ォキサゾロ〔4, 5— b〕ピリジン、ォキサゾロ〔5, 4一 b〕ピリジン等）、ォキサゾロピリミジン（ォキサゾロ〔4 , 5— d〕ピリミジン、ォキサゾ口〔 5， 4一 d〕ピリミジン等）、フロビリジン（フロ〔2, 3— b〕ビリジン、フロ〔3, 2—b〕ピリジン等）、フロピリミジン（フロ〔2, 3— d〕ピリミジン、フロ〔3, 2— d〕ピリミジン等）、 2， 3—ジヒドロピロロビリジン (2, 3—ジヒドロー 1H—ビロロ〔2， 3— b〕ビリジン、 2， 3—ジヒドロ一 1 H—ピロ口〔 3 , 2— b〕ビリジン等）、 2 , 3—ジヒドロビロロピリミジン（ 2， 3—ジヒドロ一 1 H—ビロロ〔2, 3— d〕ビリミジン、 2, 3—ジヒドロ一 1 H— ビロロ〔 3 , 2— d〕ピリミジン等）、 5， 6， 7 , 8—テトラヒドロビリド〔 2 , 3_d〕ビリミジン、 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 1， 8—ナフチリジン、 5， 6， 7, 8—テトラヒドロキノリン等が挙げられ、これらの環が水素添加されている芳香族環を形成する場合、璟屮の炭原了がカルボニルでもよく、たとえば 2， 3— ジヒドロ一 2—ォキソピロロビリジン、 2, 3—ジヒドロー 2, 3—ジォキソビロロビリジン、 7, 8—ジヒドロー 7—才キソー 1， 8—ナフチリジン、 5， 6 , 7 , 8 —テ卜ラヒドロー 7—ォキソ一 1， 8—ナフチリジン等も含まれる。

また、これらの環はハロゲン、アルキル、アルコキシ、ァラルキル、ハロアルキル、ニトロ、ァミノ、アルキルァミノ、シァノ、ホルミル、ァシル、アミノアルキル、モノまたはジアルキルアミノアルキル、アジド、カルボキシ、アルコキシカルボニル、力ルバモイル、アルキル力ルバモイル、アルコキシアルキル（メトキシメチル、メトキシェチル、メトキシプロビル、エトキンメチル、エトキシェチル、エトキンプロピル等）、置換基を有していてもよいヒドラジノ等の置換基によって^換されていてもよい。

ここで、置換基を有していてもよいヒドラジノの置換基としては、アルキル、ァラルキル、ニトロ、シァノ等が挙げられるが、アルキル、ァラルキルは R、 R' 、 R¹ におけるアルキル、ァラルキルと同義であり、たとえばメチルヒドラジノ、ェチルヒドラジノ、ベンジルヒドラジノ等が例示される。

一般式（I) で示される化合物として、具体的には次の化合物を挙げることができる。

( 1) 4- ( 2—ビリジルカルバモイル）ビぺリジン

(2) 1—べンジルォキシカルボ二ルー 4一（4—ビリジルカルバモイル）ビベリジン

(3) 1一ベンゾィル一4一（4—ピリジルカルバモイル）ピぺリジン (4) 1—プロピル一 4一（4—ビリジルカルバモイル）ビぺリジン

(5) 〔3— （2— (2—チェニルメチル）フエノキシ）一 2—ヒドロキシプロピル〕 —4一（4一ビリジルカルバモイル）ピぺリジン

(6) 4- ( 4一ピリジルカルバモイル）ビぺリジン

( 7 ) 1一ベンジル一 4— (4一ビリジルカルバモイル）一 1， 2, 5， 6—テトラヒドロピリジン

(8) 3— （4一ピリジルカルバモイル）ビぺリジン

(9) 1—ベンジルー 3— (4—ピリジルカルバモイル）ピぺリジン

( 10) 1— (2— (4—ベンジルォキシフエノキシ）ェチル）一 4— (N- ( 2 - ピリジル）一 N—べンジルカルバモイル）ピリジン

( 1 1) 1一ホルミル一 4一（4—ビリジルカルバモイル）ピぺリジン

( 12) 4 - ( 3—ピリジルカルバモイル）ビぺリジン

( 13) 1—イソブロピル一 4一（4—ピリジルカルバモイル）ビべリジン

( 14) 1一メチル一4— (4—ピリジルカルバモイル）ビぺリジン

( 15) 1—へキシル一4— ( 4—ピリジルカルバモイル）ビべリジン

( 1 6) 1—ベンジル一4— (4一ビリジルカルバモイル）ビぺリジン

( 17) 1一（ 2—フエニルェチル）一 4— ( 4—ピリジルカルバモイル）ビペリジ

( 18) 1— （2— (4—メトキシフエニル）ェチル）一 4 _ (4—ピリジルカルバモイル）ビぺリジン

( 19) 1— ( 2— ( 4—メトキシフヱニル）ェチル）一 4一（ 2—ピリジルカルバモイル）ビぺリジン

(20) 1一（2— （4一クロ口フエニル）ェチル）一4一（4一ピリジルカルバモィル）ピぺリジン

(2 1) 1—ジフエ二ルメチルー 4— ( 2—ビリジルカルバモイル）ビべリジン

(22) 1— 〔2— (4- ( 5—メチルー 3—ォキソ一 2， 3， 4， 5—テトラヒド口ピリダジン一 6—ィル）フエニル）ェチル〕一4— ( 2—ピリジルカルバモイル）ビべリジン

(23) 1一（4— (4， 5—ジヒドロー 2—フリル）フエニル）一4一（4—ピリジルカルバモイル）ビぺリジン

(24) 1— (2—二トロフエニル）一4一（4一ピリジルカルバモイル）ビベリジン

(25) 1 - (2—ァミノフエ二ル）一4一（4一ピリジルカルバモイル）ピベリジン

(26) 1—ニコチノィルー 4— ( 4一ビリジルカルバモイル）ビぺリジン

(27) 1一イソニコチノィルー 4一（ 4一ピリジルカルバモイル）ビぺリジン ( 28) 1— (3， 4， 5— 卜リメトキシベンゾィル）一 4一（4一ピリジルカルバモイル）ビぺリジン

(29) 1—ァセチルー 4— ( 4—ピリジルカルバモイル）ピぺリジン

(30) 1一 ( 3 - (4一フルォロベンゾィル）プロビル）一 4_ (4一ビリジルカルバモイル）ビベリジン

(3 1) 1一（ 3— （4一フルォロベンゾィル）プロビル）一 4一（ 2—ピリジルカルバモイル）ビぺリジン

(32) 1 - ( 1 - (4ーヒドロキシベンゾィル）ェチル）一 4— ( 2—ピリジルカルバモイル）ビペリジン

(33) 1— ( 1— (4一べンジルォキシベンゾィル）ェチル） _4一（2—ビリジルカルバモイル）ビぺリジン

(34) 1 - (2— (4—ヒドロキシフエノキシ）ェチル）一 4— ( 2—ピリジルカルバモイル）ビべリジン

(35) 1一（4一（4—フルオロフェニル）一4ーヒドロキシブチル）一 4— (4 一ピリジルカルバモイル）ピぺリジン

( 36) 1— ( 1—メチルー 2— （4ーヒドロキシフエニル）一2—ヒドロキシェチル）一 4一（ 2—ビリジルカルバモイル）ビぺリジン

(37) 1一シンナミル一 4一（2—ビリジルカルバモイル）ピべリジン (38) 1— (2—ヒドロキシー 3 -フエノキシプロビル）一 4— ( 4—ピリジルカルパモイル）ピペリジン

(39) 1一（ 2—ヒドロキシ一 3—フエノキシプロピル）一4— (3—ピリジルカルバモイル）ビペリジン

(40) 1一（2—ヒドロキシ一 3—フエノキシプロビル）一 4一（ 2—ピリジルカルバモイル）ビべリジン

(41 ) 1一（ 2—フヱニルェチル）— 4一！: N— ( 2—ピリジル）一N—（ 2—（N， N—ジメチルァミノ）ェチル）力ルバモイル〕ビべリジン

(42) 1一べンジルォキシカルボ二ルー 4一（2—ビリジルカルバモイル）ビベリジン

(43) 1一（3—クロ口フエニル）力ルバモイルー 4一（4一ピリジルカルバモイル）ビぺリジン

(44) 1 - N- (2—ピリジル）一N— (2— （N， N—ジメチルァミノ）ェチル）力ルバモイル〕ビべリジン

(45) 1ーメチルー 4— (4一ビリジルカルバモイル）一 1 , 2， 5, 6—テトラヒドロビリジン

(46) 1一ニコチノィルー 3— (4—ピリジルカルバモイル）ビぺリジン

(47) 1— 〔2— ( 4—フルォロベンゾィル）ェチル〕一4— (4—ピリジルカルバモイル）ピべリジン

(48) 1 - (6—クロ口一 2—メチルイミダゾ〔1， 2— a〕ピリジン一 3—カルボニル）一4— ( 4—ビリジルカルバモイル）ビぺリジン

(49) 1 - (4一二トロベンジル）一4— (4一ピリジルカルバモイル）ピベリジン

(50) 1一へキシルー 4— (4—ビリジルカルバモイル）ビぺリジン

(51) 1一べンジルォキシカルボ二ルー 4— (2—クロロー 4一ピリジルカルバモィル）ビべリジン

(52) 4 - (2—クロ口一 4一ビリジルカルバモイル）ビぺリジン (53) 1— （2 _クロ口ニコチノィル）一4— (4—ピリジルカルバモイル）ピぺリジン

(54) 3— (2 _クロ口一 4—ビリジルカルパモイル）ビぺリジン

(55) 1一 ( 4—フタルイミドブチル）一 4— ( 4—ピリジルカルバモイル）ピぺリジン

(56) 1一（3, 5—ジ第 3級プチルー 4—ヒドロキシシンナモイル）一 4— (4 —ピリジルカルバモイル）ビぺリジン

(57) 1一力ルバモイルメチル一 4一（4一ビリジルカルバモイル）ビぺリジン

(58) 1 _ベンジルォキシカルポ二ルー 4一（ 5—二トロ一 2—ビリジルカルバモィル）ビペリジン

(59) 4一（ 5—二トロー 2—ピリジルカルバモイル）ビぺリジン

(60) トランス一 4一べンジルォキシカルボキサミドメチル一 1— (4一ピリジル力ルバモイル）シクロへキサン

( 6 1 ) トランス一 4—アミノメチル一 1— ( 4—ピリジルカルバモイル）シクロへキサン

(62) トランス一 4—ホルムアミドメチルー 1― (4—ピリジルカルバモイル）シクロへキサン

(63) トランス一 4—ジメチルアミノメチルー 1— (4—ビリジルカルバモイル）シク口へキサン

(64) N—べンジリデン一卜ランス一（4—ビリジルカルバモイル）シクロへキシルメチルアミン

(65) トランス一 4—ベンジルアミノメチルー 1一（4—ピリジルカルバモイル）シクロへキサン

(66) トランス一 4ーィソプロピルアミノメチルー 1— (4—ピリジルカルバモイル）シクロへキサン

(67) トランス一 4一ニコチノィルアミノメチルー 1一（4—ピリジルカルバモイル）シクロへキサン (68) 卜ランス一 4ーシクロへキシルアミノメチルー 1 ( 4—ピリジルカルバモィル）シクロへキサン

( 69 卜ランス一 4一べンジルォキシカルボキサミド一 1 _ (4—ビリジルカルノモイルシクロへキサン

(70 トランス一 4—ァミノ一 1— (4—ピリジルカルバモイル）シクロへキサン

(7 1 トランス一 4一（1—アミノエチル）一 1— (4—ビリジルカルバモイル）シクロへキサン

(72 トランス一 4—アミノメチルーシス一 2—メチルー 1— (4—ピリジルカルバモイレ）シクロへキサン

(73 (+ ) — トランス一 4— ( 1—ベンジルォキシカルボキサミドプロビル）一

1—シクロへキサンカルボン酸

( 74 (+ ) ― トランス一 4一 ( 1—ベンジルォキシカルボキサミドプロピル）一 1 (4—ビリジルカルバモイル）シクロへキサン

(75 (―) - トランス一 4— ( 1—ベンジルォキシカルボキサミドプロビル）一 1 (4—ピリジルカルバモイル）シクロへキサン

(76 (+ ) — トランス一 4一（ 1—アミノブ口ビル）一 1— (4—ピリジルカルバモイレ）シクロへキサン

( 77 (一）一トランス一 4 ( 1—ァミノプロピル）一 1一（4一ピリジルカルバモイレ）シクロへキサン

( 78 (一）一トランス一 4 ( 1一べンジルォキシカルボキサミドエチル） ― 1 一 (4 ビリジルカルバモイル）シクロへキサン

(79 (+ ) — トランス一 4_ ( 1—ベンジルォキシカルボキサミドエチル）一 1 - (4 ビリジルカルバモイル）シクロへキサン

( 80 (+ ) —トランス一 4一（ 1—アミノエチル） _ 1一（4一ピリジルカルバモイルシクロへキサン

(81 (一）一トランス一 4— ( 1—アミノエチル）一 1— (4—ビリジルカルバモイルシクロへキサン (82) トランス一 4— (4—クロ口べンゾィル）アミノメチル一 1一（4一ビリジルカルバモイル）シクロへキサン

(83) 卜ランス一 4 _アミノメチルー 1一（ 2—ビリジルカルバモイル）シクロへキサン

(84) トランス一 4一べンジルォキシカルボキサミドメチル一 1— (2—ピリジル力ルバモイル）シクロへキサン

(85) トランス一 4一メチルアミノメチル一 1— ( 4—ピリジルカルバモイル）シクロへキサン

(86) トランス一 4一（N—ベンジル一 N—メチルァミノ）メチル一 1— (4ービリジルカルバモイル）シクロへキサン

(87) トランス一 4一アミノメチルー 1一（3—ビリジルカルバモイル）シクロへキサン

(88) トランス一 4—アミノメチル一 1— 〔（3—ヒドロキシ一2—ピリジル）力ルバモイル〕シクロへキサン

(89) トランス一 4—ベンジル才キシカルボキサミドメチルー 1 _ ( 3—ピリジル力ルバモイル）シクロへキサン

(90) トランス一 4一べンジル才キシカルボキサミドメチル一 1一〔（3—べンジルォキシ一 2—ピリジル）力ルバモイル〕シクロへキサン

(9 1) トランス一 4ーフタルイミドメチルー 1一（4—ビリジルカルバモイル）シクロへキサン

(92) トランス一 4一べンジルォキシカルボキサミドメチル一 1— (3—メチルー 4—ピリジルカルバモイル）シクロへキサン

(93) トランス一 4一アミノメチルー 1一（ 3—メチルー 4一ピリジルカルバモイル）シクロへキサン

( 94) 4一（トランス一 4一べンジルォキシカルボキサミドメチルシクロへキシルカルボニル）ァミノ一 2, 6—ジメチルビリジン一 N—才キシド

( 95 ) 4 - (トランス一 4—アミノメチルシクロへキシルカルボニル）アミノー 2 , 6—ジメチルビリジン一 N—ォキシド

(96) トランス一 4—アミノメチルー 1一（ 2—メチルー 4—ピリジルカルバモイル）シクロへキサン

(97) トランス一 4一 ( 1一^ ^ンジルォキシカルボキサミドエチル）一 1一（4— ビリジルカルバモイル）シクロへキサン

(98) トランス一 4一（ 1一アミノー 1—メチルェチル）一 1— (4—ピリジルカルバモイル）シクロへキサン

(99) トランス一 4— (2—アミノエチル）一 1— (4—ピリジルカルバモイル）シクロへキサン

( 100) トランス一 4ー（2—アミノー 1一メチルェチル）一 1一（4—ピリジル力ルバモイル）シクロへキサン

( 101) トランス一 4一（1—アミノブ口ピル）一 1一（4—ピリジルカルバモイル）シクロへキサン

( 102) トランス一 4—アミノメチルートランス一 1—メチル一 1一（4一ピリジルカルバモイル）シクロへキサン

( 103) トランス一 4一ベンジルァミノメチルーシス一 2—メチル一 1一（ 4—ビリジルカルバモイル）シクロへキサン

( 104) トランス一 4— (1—ベンジルォキシカルボキサミド一 1—メチルェチル）一 1— (4 _ビリジルカルバモイル）シクロへキサン

( 105) 卜ランス一 4—ベンジルォキシカルボキサミドメチルー 1— (N—メチル — 4—ピリジルカルバモイル）シクロへキサン

( 106) トランス一 4— ( 1一ァセ卜アミドー 1—メチルェチル）一 1一（4ーピリジルカルバモイル）シクロへキサン

( 107) トランス一 N— (6—アミノー 4—ピリミジル） ― 4—アミノメチルシク口へキサンカルボキサミド

( 108) トランス一 N_ ( 1H—ピロ口〔2， 3_13〕ピリジンー4ーィル）ー4 一アミノメチルシクロへキサンカルボキサミド ( 109) ( + ) — トランス一 N_ ( 1 H—ピロ口〔2， 3— b〕ビリジン一 4ーィル）一4— ( 1—アミノエチル）シクロへキサンカルボキサミド

( 1 10) トランス一 N— （ 1H—ピロ口〔2， 3— 13〕ビリジン一 4—ィル）一 4 - ( 1—ァミノ一 1—メチルェチル）シクロへキサンカルボキサミド

( 1 1 1) トランス一 N— （ 1 H—ビラゾロ〔3 , 4— b〕ピリジン一 4一ィル）一 4—アミノメチルシクロへキサンカルボキサミド

( 1 12) ( + ) — トランス一 N— （ 1 H—ビラゾロ〔3， 4— b〕ピリジン一 4一ィル）一 4一（ 1一アミノエチル）シクロへキサンカルボキサミド

( 1 13) トランス一 N— ( 1 H—ビラゾロ〔3, 4— b〕ビリジン一 4—ィル）一 4 - ( 1一アミノー 1ーメチルェチル）シクロへキサンカルボキサミド

( 1 14) ( + ) —トランス一 N— ( 2—ァミノ一 4—ピリジル）一4一（ 1一アミノエチル）シクロへキサンカルボキサミド

( 1 15) トランス一 N— ( 1 H—ピラゾ口〔3， 4一 d〕ビリミジン一 4一ィル）一 4一アミノメチルシクロへキサンカルボキサミド

( 1 1 6) ( + ) — 卜ランス一 N— ( 1 H—ビラゾロ〔3, 4— d〕ビリミジン一 4 —ィル）一4— ( 1一アミノエチル）シクロへキサンカルボキサミド

( 1 17) トランス一 N— ( 1 H—ピラゾ口〔 3， 4一 d〕ピリミジン一 4一ィル） — 4一（ 1—アミノー 1—メチルェチル）シクロへキサンカルボキサミド

( 1 18) トランス一 N— (4—ピリミジニル）一4—アミノメチルシクロへキサンカルボキサミド

( 1 19) トランス一 N— （3—アミノー 4—ピリジル）一 4—アミノメチルシクロへキサンカルボキサミド

( 120) トランス一 N— (7H—イミダゾ〔4, 5— d〕ビリミジン一6—ィル） —4一アミノメチルシクロへキサンカルボキサミド

( 12 1) 卜ランス一 N— (3H— 1， 2, 3—トリァゾロ〔4， 5— d〕ピリミジンー7—ィル）一 4一アミノメチルシクロへキサン力ルポキサミド

( 122) トランス一 N_ ( 1一ベンジル一 1 H—ビラゾロ〔3, 4— b〕ビリジン —4—ィル）一 4一アミノメチルシクロへキサンカルボキサミド

( 123) トランス一 N— （ 1 H— 5—ビラゾリル）一 4—アミノメチルシクロへキサンカルボキサミド

( 124) トランス一 N— （ 1 H—ビラゾロ〔3, 4— b〕ビリジン一 4一ィル）一 4一アミノメチルシクロへキサンカルボキサミド

( 125) トランス一N_ (4—ピリダジニル）一 4一アミノメチルシクロへキサン力ルポキサミド

( 126) トランス一 N— （7H—ピロ口〔2， 3— d〕ピリミジン一 4—ィル）一 4一アミノメチルシクロへキサンカルボキサミド

( 127) トランス一 N— (2—ァミノ一 4一ピリジル）一 4_アミノメチルシクロへキサンカルボキサミド

( 128) トランス一 N— （チエノ〔2， 3-d ピリミジン一4—ィル）一 4—ァミノメチルシクロへキサンカルボキサミド

( 129) トランス一 N— （5—メチル一 1 , 2, 4—トリァゾロ〔1， 5— a〕ピリミジン一 7—ィル）一 4—アミノメチルシクロへキサンカルボキサミド

( 130) トランス一 N— （3—シァノ一 5—メチルビラゾロ〔1 , 5— a〕ピリミジン一 7—ィル）一4一アミノメチルシクロへキサンカルボキサミド

(13 1) 卜ランス一 N— （ 1 H—ピラゾ口〔3， 4一 b〕ビリジン一 4一ィル）一 4 - ( 1ーァミノ一 1ーメチルェチル）シクロへキサンカルボキサミド

( 132) トランス一 N— （ 2— （ 1一ピロリジニル）一 4—ピリジル）一 4—アミノメチルシクロへキサン力ルポキサミド

( 133) トランス一 N— (2, 6—ジァミノ一 4一ピリミジル）一4—アミノメチルシクロへキサンカルボキサミド

( 134) (+)— トランス一 N— （7—メチルー 1， 8—ナフチリジン一 4一ィル） —4— （ 1一アミノエチル）シクロへキサンカルボキサミド

( 135) トランス一 N— ( 1—べンジルォキシメチルビロロ〔2, 3— b〕ピリジン一 4一ィル）一 4—アミノメチルシクロへキサンカルボキサミド ( 136) ( + ) — 卜ランス一 N— （ 1—メチルビロロ〔2， 3— b〕ピリジン一 4 —ィル）一4— ( 1—アミノエチル）シクロへキサンカルボキサミド

( 1 37) トランス一 N—べンジルー N— ( 2—ベンジルアミノ一 4一ピリジル）一 4一（ 1—アミノー 1ーメチルェチル）シクロへキサンカルボキサミド

( 1 38) トランス一 N— (2—アジド一 4—ピリジル）一4一アミノメチルシクロへキサンカルボキサミド

( 1 39) 卜ランス一 N— (2， 3—ジヒドロー 1 H—ピロ口〔2, 3— b〕ピリジン一 4—ィル）一 4—アミノメチルシクロへキサンカルボキサミド

( 1 40) トランス一 N— (2， 3—ジヒドロー 1 H—ビロロ〔2， 3— b〕ビリジンー 4—ィル）一 4— ( 1—アミノー 1—メチルェチル）シクロへキサンカルボキサミ卜'

( 14 1 - 1) トランス一 N— ( 2—カルボキシー 4-ピリジル）一4—アミノメチルシクロへキサンカルボキサミド

( 14 1 -2) (R) 一 ( + ) 一トランス一 N— （3—プロモー 1 H—ピロ口〔2， 3— b〕ピリジン一 4—ィル）一 4一（ 1一アミノエチル）シクロへキサンカルボキサミド

( 142) トランス一 N— ( 1 H—ピロ口〔2， 3— b〕ピリジン一 4一ィル）一4 一グァニジノメチルシクロへキサンカルボキサミド

( 143) トランス一 N— （ 1 H—ビラゾロ〔3， 4— b〕ピリジン一 4—ィル）一 4一グァニジノメチルシクロへキサンカルボキサミド

( 144) トランス一 N— (4—ピリジル）一 4一グァニジノメチルシクロへキサンカルボキサミド

( 145) トランス一 N— ( 1—メチルビロロ〔2， 3— b〕ピリジン一 4一ィル） - 4 - (グァ二ジノメチル）シクロへキサンカルボキサミド

( 1 4 6) トランス一 N— ( 1 H—ビロロ〔2, 3— b〕ピリジン一 4一ィル）一 4 一（ 2—ィミダゾリン一 2—ィル）アミノメチルシクロへキサンカルボキサミド

( 147) トランス一 N— ( 1—べンジルォキシメチルビロロ〔2， 3— b〕ビリジンー 4—ィル）一 4一グァニジノメチルシクロへキサンカルボキサミド ( 148) トランス一 N— (2—アミノー 4—ピリジル）一4-グァニジノメチルシクロへキサンカルボキサミド

( 149) トランス一 N— ( 1—べンジルォキシメチルー 1 H—ビロロ〔2， 3— b〕ビリジン一 4—ィル）一 4一（ 2—イミダゾリン一 2—ィル）アミノメチルシクロへキサンカルボキサミド

( 150) トランス一 N— ( 1 H—ピロ口〔2, 3— b〕ピリジン一 4一ィル）一 4 ― ( 3—べンジルグァニジノメチル）シクロへキサンカルボキサミド

( 15 1 ) トランス一 N— ( 1 H—ピロ口〔2， 3— b〕ビリジン一 4—ィル）一 4 一（ 3—フエ二ルグァ二ジノメチル）シクロへキサンカルボキサミド

( 152) トランス一 N— ( 1 H—ビロロ〔2, 3— b〕ピリジン一 4一ィル）一 4 一（3—プロビルグァニジノメチル）シクロへキサンカルボキサミド

( 153) トランス一 N— ( 1 H—ピロ口〔2， 3— b〕ビリジン一 4—ィル）一 4 一（3—才クチルグァ二ジノメチル）シクロへキサンカルボキサミド

( 154) トランス一 N— ( 1—べンジルォキシメチルビロロ〔2， 3— b〕ピリジンー4一ィル）一4— ( 2—ベンジル一 3—ェチルグァニジノメチル）シクロへキサンカルボキサミド

( 155) トランス一 N— （ 1H—ピロ口〔2， 3— b〕ピリジン一 4一ィル）一 4 一（イミダゾ一ルー 2—ィル）アミノメチルシクロへキサンカルボキサミド

( 156 ) トランス一 N— ( 1 H—ピロ口〔2, 3—b〕ビリジン一 4一ィル）一 4 - (チアゾ一ルー 2—ィル）アミノメチルシクロへキサンカルボキサミド

( 157) (R) - (+) -N- (4—ピリジル）一 4一（ 1一アミノエチル）ベンズァミド

( 158) N— (4—ピリジル）一 4一（ 1—アミノー 1—メチルェチル）ベンズァ ^ ド

( 159) N— (4—ピリジル）一 4一アミノメチルー 2—ベンジルォキシベンズァミド ( 160) N— （4一ピリジル）一4—アミノメチルー 2—ェトキシベンズアミド ( 16 1 ) (R) - (-) -N- (4一ピリジル）一 4— ( 1一アミノエチル）一3 一二トロべンズァミド

( 162) (R) — （一）一 N— (4—ピリジル）一 3—アミノー 4— ( 1ーァミノェチル）ベンズアミド

( 163) (R) - ( + ) -N- (4—ピリジル）一 4— ( 1一アミノエチル）一 3 —クロ口べンズアミド

( 164) N— （4一ピリジル）一 3—アミノメチルベンズアミド

( 165) (R) 一（ + ) -N- ( 1 H—ビロロ〔2, 3— b〕ピリジン一 4一ィル） — 4— ( 1—アミノエチル）ベンズアミド

( 166) (R) 一（+) — N— （ 1 H—ピラゾ口〔3, 4— b〕ピリジン一 4—ィル）一 4一（ 1—アミノエチル）ベンズアミド

( 167) N- ( 1 H—ビラゾロ〔3， 4— b〕ビリジン一 4—ィル）一 4一グァニジノメチルベンズアミド

( 168) N- (4一ピリジル）一 4ーグァニジノメチルベンズアミド

( 1 69) (R) — （ + ) — N— （4—ピリジル）一 4一（ 1—アミノエチル）一 3 一フルォ口べンズアミド

( 170) N— （4一ピリジル）一4—アミノメチルベンズアミド

( 171) N- (4一ピリジル）一4—アミノメチルー 2—ヒドロキシペンズアミド ( 172 ) N— （4一ピリジル） _ 4— ( 2—アミノエチル）ベンズアミド

( 173) N— (4—ピリジル）一 4—アミノメチル一 3—二トロべンズァミド ( 174) N— (4—ピリジル）一 3—アミノー 4—アミノメチルベンズアミド ( 175) (S) - (-) -N- (4—ピリジル）一 4— ( 1一アミノエチル）ベンズアミド

( 176 ) (S) — （一）一 N— （4一ピリジル）一2— （ 1一アミノエチル）ベンズアミド

( 177) (R) 一 ( + ) — N— （4一ピリジル）一4一（ 1一アミノエチル） _2 一クロ口べンズァミド

( 178) (R) 一（+) — N— ( 1H—ピロ口〔2, 3— b〕ビリジン一 4—ィル）一 4— ( 1一（3—プロビルグァニジノ）ェチル）ベンズアミド

( 179) (R) — (—） _N— （ 1 H—ピロ口〔2, 3— 〕ビリジン一 4一ィル）一 4— ( 1一アミノエチル）一 3—アジドベンズアミド

( 180) ( ) 一 ( + ) 一 N— (4—ピリジル）一 4一（1—アミノエチル）一 2 一二卜口べンズァミド

( 181) (R) — （―）一 N— （4—ピリジル）一 4— ( 1—アミノエチル）一3 ーェトキシベンズアミド

(182) (R) 一（ + ) -N- (3—ョ一ドー 1 H—ビロロ〔2， 3— b〕ピリジン一 4一ィル）一4— ( 1一アミノエチル）ベンズアミド

( 183) (R) 一（十） -N- ( 3—ョ一ド一 1 H—ビロロ〔2, 3— b〕ピリジン一 4一ィル）一4— ( 1一アミノエチル）一 3—アジドベンズアミド

( 184) (R) 一 ( - ) — N— （4一ピリジル），一4一（1一アミノエチル）一 3 —ヒドロキシベンズァミド

( 185) N- ( 1 H—ビラゾロ〔 3 , 4— b〕ピリジン一 4—ィル）一 4—グァニジノメチルー 3—ニトロべンズアミド

( 186) (R) -N- ( 1 H—ビラゾロ〔3, 4—b〕ビリジン一 4一ィル）一4 ― ( 1ーグァニジノエチル）一 3—二ト口べンズアミド

( 187) (R) — N— （ 1 H—ビラゾロ〔3, 4— b〕ピリジン一 4—ィル）ー4 - ( 1—アミノエチル）一 2—ニトロべンズアミド

( 188) N— ( 1 H—ビラゾロ〔3, 4— b〕ビリジン一 4一ィル）一 4—グァニジノベンズアミド

( 189) (R) — N— ( 1 H—ビラゾロ〔3, 4— b〕ピリジン一 4一ィル）一 4 一（ 1一アミノエチル）一 3—ニトロべンズアミド

( 190) (R) 一 N— （ 1 H—ピラゾ口〔3, 4— b〕ピリジン一 4一ィル）一4 一 ( 1ーグァニジノエチル）ベンズアミド ( 19 1) N— （1 H—ビラゾロ〔3， 4— b〕ビリジン一 4一ィル）一 4— (1— アミノー 2—ヒドロキシェチル）ベンズアミド

( 192) N— ( 1 H—ビラゾロ〔3， 4一 b〕ピリジン一 4—ィル）一 4—ァミノメチルー 3—二トロべンズアミド

( 193) N— （ 1 H—ビロロ〔 2 , 3— b〕ピリジン一 4一ィル）一 4—ビベリジンカルボキサミド

( 194) N- ( 1 H—ビラゾロ〔3, 4— b〕ビリジン一 4一ィル）一 4—ビペリジンカルボキサミド

( 195) N— （ 1H—ビラゾロ〔3， 4— b〕ピリジン一 4—ィル）一 1—ァミノァセチル一 4ーピベリジンカルボキサミド

( 196) N— （ 1—メトキシメチルー 1 H—ビラゾロ〔3, 4— b〕ピリジン一 4 一ィル）一 4ーピペリジンカルポキサミド

( 197) N— （2, 3—ジヒドロ一 1 H—ビロロ〔2, 3— b〕ピリジン一 4ーィル）一 4ービペリジンカルボキサミド

( 198) N—（ 1 H—ピロ口〔2， 3— b〕ビリジン一 4—ィル）一 1一（2—フエニルェチル）一 4—ピべリジンカルボキサミド

( 199) N- ( 1H—ビロロ〔2, 3— b〕ピリジン一 4—ィル）一 1一アミジノ —4ーピペリジンカルボキサミド

(200) N—（ 1H—ビロロ〔2， 3— b〕ビリジン一 4一ィル）一 1一（3—フエニルプロビル）一 4ービベリジンカルボキサミド

(201) N- ( 1 H—ピロ口〔2， 3— b〕ピリジン一 4—ィル）一 1—ベンジル一 4—ピぺリジンカルボキサミド

( 202 ) N- (1H—ビラゾロ〔3， 4— b〕ビリジン一 4一ィル）一 1一（2— フエニルェチル）一 4ーピペリジンカルボキサミド

(203) N— (1 H—ビラゾロ〔3, 4— b〕ピリジン一 4—ィル）一 1一（3— フエニルプロビル）一 4—ビぺリジンカルボキサミド

好ましくは、化合物（80)、（ 109) 、（ 1 10) 、（ 1 12) 、（ 1 15) 、 (142) 、（143) 、（144) 、（145) 、（153) 、（157) 、 ( 1 63) 、（165) 、（ 166) および（ 179) が挙げられる。

また、本発明の R hoキナーゼ阻害活性を有する化合物として使用される化合物は製薬上許容される酸付加塩でも良く、その酸とは塩酸、臾化水素酸、硫酸等の無機酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、マンデル酸、クェン酸、酒石酸、サリチル酸等の有機酸が挙げられる。また、カルボキシル基を有する化合物は、ナトリゥ厶、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム等の金属との塩、リジン等のァミノ酸との塩とすることもできる。さらに、それらの 1水和物、 2水和物、 1/2水和物、 1Z3水和物、 1Z4水和物、 2ノ3水和物、 3/2水和物等も本発明に含まれる。

一般式（ I )で示される化合物は、特開昭 62— 89679号、特閧平 3— 218 356 -、特開平 5— 194401号、特開平 6— 41080号、 W095ノ 283 87号および W098/06433号等に記載されている法により合成することができる。

上記の Rh οキナーゼ阻害活性を有する化合物に光学異性体、そのラセミ体またはシス一トランス異性体が存在する場合には、本発明においてこれらすベてを使用することができ、これらの異性体は常法により単離するか、各異性体原料を用いることによって製造することができる。

R h oキナ一ゼ阻害活性を有する化合物、就中一般式（I)により表される化合物、その異性体および/またはその製薬上許容されうる酸付加塩は、ヒトをはじめゥシ、ゥマ、ィヌ、マウス、ラッ卜等の哺乳動物に対し血管狭窄の予防 '治療効果を有し、従って、種々の血管狭窄の予防 '治療薬として使用される。

本発明の血管狭窄の予防 '治療薬は、一般的な医薬製剤として調製され、絰ロまたは非絰口的に投^される。

たとえば、上記 R h oキナーゼ阻活性を有する化合物を製剤上許 ¾しうる担体 (陚形剤、結合剤、崩壊剤、矯味剤、矯臭剤、乳化剤、希釈剤、溶解補助剤等）と混台して得られる医薬組成物または錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）、坐剤、吸人剤、絰皮吸収剤、点眼剤、眼軟膏等の製剤として絰ロまたは非絰口に適した形態で処方される。

固体製剤とする場合は、添加剤、たとえば、ショ糖、乳糖、セルロース糖、 D—マンニトール、マルチトール、デキストラン、デンプン類、寒天、アルギネート類、キチン類、キトサン類、ぺクチン類、卜ランガム類、アラビアゴム類、ゼラチン類、コラ一ゲン類、カゼイン、アルブミン、リン酸カルシウム、ソルビトール、グリシン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルビロリドン、ヒドロキシプロピルセル口一ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、グリセリン、ポリエチレングリコール、炭酸水素ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク等が用いられる。さらに、錠剤は必要に応じて通常の剤皮を施した錠剤、たとえば糖衣錠、腸溶性コーティング錠、フィルムコーティング錠あるいは二層錠、多層錠とすることができる。

半固体製剤とする場合は、動植物性油脂（オリ一ブ油、トウモロコシ油、ヒマシ油等）、鉱物性油脂（ワセリン、白色ワセリン、固形パラフィン等）、ロウ（ホホバ油、カルナバロウ、ミツロウ）、部分合成もしくは全合成グリセリン脂肪酸エステル（ラウリル酸、ミリスチン酸、パルミチン酸等）等が用いられる。

これらの市販品の例としては、ウイテブゾール（ダイナミツドノ一^ レ社製）、ファーマソ'—ル（円本油脂社製）等が挙げられる。

液体製剤とする場合は、添加剤、たとえば塩化ナトリウム、グルコース、ソルビトール、グリセリン、ォリーブ油、プロピレングリコ一ル、エチルアルコール等が挙げられる。特に注射剤とする場合は、無菌の水溶液、たとえば生理食塩水、等張液、油性液、たとえばゴマ油、大豆油が用いられる。また、必要により適当な懸濁化剤、たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、非イオン性界面活性剤、溶解補助剤、たとえば安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール等を併用してもよい。さらに、点眼剤とする場合は水性液剤または水溶液が用いられ、特に、無 Wの注射用水溶液が举げられる。この点眼用液剤には緩衝剤（刺激軽減のためホウ酸塩緩衝剤、酢酸塩緩衝剤、炭酸塩緩衝剤等が好ましい）、等張化剤、溶解補助剤、保存剤、粘稠剤、キレート剤、 pH調整剤（pHは通常約 6〜8. 5に調整することが好ましい）、芳香剤のような各種添加剤を適宜添加してもよい。

これらの製剤における有効成分である Rh oキナーゼ阻害活性を有する化合物の量は製剤の 0. 1〜 1 00重量％であり、適当には 1〜5 0重量％である。投与量は患者の状、体秉、年令等により変わりうるが、通常絰 U投与の場合、成人一日当たり 1〜5 0 Omg程度であり、これを一回または数问に分けて投与するのが好ましい突施例

以下、本発明を製剤処方例および桀理作用を挙げてさらに具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。

以下、本発明の医薬の製剤の調製方法を製剤処方例により説明する。

本発明において使用する Rhoキナーゼ阻害活性を有する化合物を、便宜上、本発明化合物とも称する。

製剤処方例 1 ：錠剤

本発明化合物 1 0. Omg

乳糖 5 0. Omg

トゥモロコシデンプン 2 0. Omg

結晶セルロース 2 9. 7mg

ポリビニルピロリドン K 30 5 - Omg

タルク 5. Omg

ステアリ璧マグネシゥム— 0. 3m

1 2 0. Omg

木発明化物、乳糖、トウモロコシデンプンおよび結晶セルロースを混合し、ポリビニルピロリドン K 3 0糊液を用いて練合し、 2 0メッシュの篩を通して造粒する。 5〇°Cで 2時間乾燥した後、 24メッシュの篩を通し、タルクおよびステアリン酸マグネシゥムを混合し、直径 7mmの杵を用いて、 1錠 1 2 Omgの錠剤を製する。製剤処方例 2 ：カプセル剤

本発明化合物 10 0 mg

乳糖 70 0 m g- トゥモロコシデンプン 35 0 mg

ポリビニルビ口リドン K 30 2 0 mg

タルク 2 7 mg

ステアリン ϋマグネシウム 0 3

120. 0 mg

本発明化合物、乳糖およびトウモロコシデンプンを混合し、ボリビニルピロリドン K 30糊液を用いて練合し、 20メッシュの篩を通して造粒する。 50°Cで 2時間乾燥した後、 24メッシュの篩を通し、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、硬カプセル（4号）に充填し、 12 Omgのカプセル剤を製する。

以下、本発明の医薬の薬理作用を実験例により説明する。

なお、以下の実験例には、 Rhoキナーゼ阻害活性を有する化合物である（+ ) — トランス一 4一（ 1一アミノエチル）一1— (4—ピリジルカルバモイル）シクロへキサン 2HC 1 . 1H₂0 (以下、 Y— 27632と称する）を用いた。 Y— 27 632は各実験において所定の濃度となるよう生理食塩水に溶解 ·希釈して用いた。実験例 1 ： WKYラツ卜大動脈中膜由来血管平滑筋細胞（VSMC)増殖能および遊走能に対する効果

(1) WKYラッ卜大動脈屮膜由来血管平滑筋細胞（VSMC)増殖能に対する効果 (方法）

V SMCの分離および培養は Yamamotoらの方法（Yamamoto H, et al.， Br. J. Exp. Pathol. 64;156- 165， 1983)に準じて行った。 V S M Cの増殖能は Berkらの方法〔[³H]チミジン取り込み法； Berk BC, et al.， J. Cell Physiol. 137;391-401, 19 88〕に準じて行った。 10 %血清含有 D M E M培地を 2「1ごとに交換し、培皿上で培養した。 5〜10代の継代細胞を実験に供した。

10 %血清含有培地で V S M Cを 24時間培養後、無血清培地にて 24時問培養して細胞周期を同期化した。次に VSMCを 10%ゥシ胎児血清含有培地あるいは無血清培地に移し、 [³H]チミジン（S C iZml) をそれそれの培地に加え VSMC をラベル化した。この時、被検薬（Y-27632) 10 Mあるいは 30 Mを同時に添加し 24時間培養後、 VSMCを回収し、シンチレ一夕一（ACSII， Amersham 社）と混和後、液体シンチレーシヨンカウン夕一（LS6500, Beckman社）によりその放射活性を測定することで [ ³ H ]チミジンの取り込み量を測定した。その結果を表 1に示す。

(結果）

表 1

Vehicle Y-27632

1 0 μ.Μ 30 M

FCS-Free 143919 土 8716 150381 土 6515 127767 ± 2482

+ 10% FCS 342304 土 7859 360153 ± 10425 366089 土 12882

(dpm/dish, n=5)

10%rfii清含有培地で培養した VSMC (血洁刺激群）は無血清培地で培養した V SMC (コントロール群）に比較して約 230%の〔³H〕チミジン取り込みの増加を示した。一方、被検薬（Y— 27632 ) の添加は、血清刺激群およびコントロール群ともに〔³H〕チミジン取り込みに影響を与えなかった。

(2) 培養 V S M C遊走能に対する効果

(方法）

96穴ケモタキシスチャンパ一下室に被検薬（Y— 27632) 10 /Mを含む無血清培地または 10%血消含有培地を人れ、さらに 96六ケモタキシスチャンバ一-ヒ室に被検薬を含む無血清培地に VSMCを惣濁し 18時間培養した。メンブラン下面に遊走した VSMCを Qu i c kD i f f (国際試薬株式会社）にて染色し、 A59 5にて吸光度を測定した。その結果を表 2に示す。 (結果）

A595 vehicle Y-27632 (10 M)

FCS-Free 0.018 ± 0.006 0,007 ± 0.003

+ 10% FCS 0.143 ± 0.011 0.036 ± 0.010

(arbitrary unit/well) 被検萊 (Y- 27632) は 10%血清含有培地で培養した V SMCおよび無血洁培地で培養した V S M Cのいずれに対しても遊走能を抑制した。

実験例 2 ：血管障害後の再生内膜増生抑制作用

ラット頸動脈バルーン傷害後内膜増生に対する効果

(方法）

麻醉下の第 8週令雄性 WKYラットの左外類動脈から 2 Fフォガティカテーテルを揷入し、左総類動脈内で拡張し全長にわたり内膜を剥離した。コン卜ロール群には生理食塩水を、試験群には被検薬（Y— 27632) 3 OmgZkgを ί-術 3曰 ίから連日腹腔内投与した。また、当該内膜剥離処置を行わないものをシャム（Sham) 群とした。術後、第 14曰目に港流固定後、左顏動脈を摘出し、 HE染色し、新生内膜厚 Z中膜厚（I/M) 比を計測した。各左頸動脈を摘出し HE染色した写真を図 1 〜 3に示す。

(結果）

コントロール群では VSMC増殖を主体とする新生内膜が増生し、 I/M比が 1. 88±0. 24と Sham群（I/M比： 0. 03±0. 0 1) と比較してしく增加し、内腔狭窄を認めた。これに対して Y— 27632投^ では I/M比は 0. 4 6 ±0. 22と有意に低下し、内膜新生が抑制された。

産業上の利用分野

上記製剤処方例および薬理実験より、 Rh 0キナーゼ阻害活性を有する化合物は、血管障害後の再生内膜増生抑制作用およびその他の諸作用を有することから、血管狭窄予防 '治療薬、具体的には、管壁の障害により誘導される血管狭窄、例えば、絰皮的冠動脈形成術の施術後に起る血管冉狭窄、絰皮的動脈形成術の施術後に起る血管再狭窄、 D C Aゃステン卜の血管内留置等の血管再建術後に起る血管狭窄および臓器移植後に起る血管狭窄の予防 ' ^療薬として有用である。本出願は、日本で出願された平成 1 1年特許願第 1 1 4 7 7 5号を基礎としておりそれらの内容は本明細書に全て包含されるものである。

Claims

請求の範 M

1. Rhoキナーゼ阻害活 tを有する化合物を含有してなる血管狭窄予防 ·治療薬 _t

2. Rhoキナーゼ阻害活性を有する化合物が下記一般式（I)

O Rb

Ra—— C- -N- -Rc (I)

〔式中、 Raは式

〔式（a) および（b) 中、 Rは水素、アルキルまたは環上に E換甚を^していてもよいシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フエニルもしくはァラルキルを示すか、あるいは式

(式中、 R6は水素、アルキルまたは式：一 NR⁸Rⁿ (ここで、 R^M、は同または異なって水素、アルキル、ァラルキルまたはフエニルを示す。）を示し、 R⁷は水素、アルキル、ァラルキル、フエニル、ニトロまたはシァノを示す。または、 R "と R ⁷は結合して環中にさらに酸素原子、硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を含有していてもよい複素璟を形成する基を示す。）を示す。

または、 Rと R ¹は結合して隣接する窒素原子とともに環中にさらに酸素原子、硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を含んでいてもよい複素 ί§を形成する基を示す。

R ²は水素またはアルキルを示す。

R \ R ⁴は同一または異なって水素、アルキル、ァラルキル、ハロゲン、ニトロ、ァミノ、アルキルァミノ、ァシルァミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ァラルキルォキシ、シァノ、ァシル、メルカブト、アルキルチオ、ァラルキルチオ、カルボキシ、ァルコキシカルボニル、力ルバモイル、アルキル力ルバモイルまたはアジドを示す。

Aは式

(式中、 R ^{1 0}、 R ^{1 1}は同一または異なって水素、アルキル、ハロアルキル、ァラルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキジまたはアルコキシカルボニルを示す。または、 R ^{1 G}と R ^{1 1}は結合してシクロアルキルを形成する基を示す。 1、 m、 nはそれそれ 0または 1〜 3の整数を示す。）をす。

式（c ) 中、 Lは水素、アルキル、アミノアルキル、モノ 'ジアルキルアミノアルキル、テトラヒドロフルフリル、力ルバモイルアルキル、フタルイミドアルキル、ァミジノを示すか、あるいは式 O

B- -c (g)

(式屮、 Bは水素、アルキル、アルコキシ、ァラルキル、ァラルキルォキシ、ァミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルカノィルォキシアルキル、アルコキシカルボ二ルアルキル、 α—ァミノベンジル、フリル、ピリジル、フエニル、フエニルァミノ、スチリルまたはイミダゾピリジルを示す。

Q ¹は水素、ハロゲン、水酸基、ァラルキルォキシまたはチェニルメチルをす。 Wはアルキレンを示す。

Q ²は水素、ハロゲン、水酸基またはァラルキルォキシを示す。

Xはアルキレンを示す。

Q ³は水素、ハロゲン、水酸基、アルコキシ、ニトロ、ァミノ、 2 , 3—ジヒドロフリルまたは 5—メチルー 3—ォキソ一 2 , 3， 4 , 5—テ卜ラヒドロピリダジン一 6一ィルを示す。

Υは単結合、アルキレンまたはアルケニレンを示す。）を示す。

また、式（c ) 中、破線は重結合または二重結合を示す。

R ^sは水素、水酸基、アルコキシ、アルコキシカルボニルォキシ、アルカノィルォキシまたはァラルキルォキシカルボニルォキシを示す。〕

R bは水素、アルキル、ァラルキル、アミノアルキルまたはモノ 'ジアルキルアミノアルキルを示す。

R cは置換基を有していてもよい含窒素複素環を示す。〕により表されるアミド化合物、その異性体および Zまたはその製薬上許容されうる酸付加塩である請求の範囲 1記載の血管狭窄予防 ·治療薬。

3 . R h oキナーゼ阻害活性を有する化合物がド記一般式（1，）

〔式中、 R a ' は式

〔式中、 R，は水素、アルキルまたは璟上に g換基を有していてもよいシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フエニルもしくはァラルキルをす。

R ¹は水素、アルキルまたは環上に置換基を有していてもよいシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フエニルもしくはァラルキルを示す。

または、 R ' と R ¹は結合して隣接する窒素原子とともに環中にさらに酸素原了-、硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原孑を含んでいてもよい複素環を形成する基を示す。

R ²は水素またはアルキルを示す。

R は问ーまたは異なって水素、アルキル、ァラルキル、ハロゲン、ニトロ、ァミノ、アルキルァミノ、ァシルァミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ァラルキルォキシ、シァノ、ァシル、メルカブト、アルキルチオ、ァラルキルチオ、カルボキシ、ァルコキシカルボニル、力ルバモイル、アルキル力ルバモイルまたはアジドを示す。

Aは式

(式中、 R^1Q、 R ^{1 1}は同一または異なって水素、アルキル、ハロアルキル、ァラルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシまたはアルコキシ力ルポニルを示す。または、 R'^uと R¹ 'は結合してシクロアルキルを形成する基を示す。 1、 m、 nはそれそれ 0または 1〜3の整数を示す。）を示す。

Rbは水素、アルキル、ァラルキル、アミノアルキルまたはモノ ' ジアルキルアミノアルキルを示す。

R cは置換基を有していてもよい含窒素複素環を示す。〕

により表されるアミド化合物、その異性体および/またはその製薬上許容され得る酸付加塩である請求の範囲 1または 2記載の血管狭窄予防 ·治療薬。

4. Rh oキナーゼ阻害活性を有する化合物が、（+ ) —トランス一 4一（ 1—アミノエチル）一 1一（ 4一ビリジルカルバモイル）シクロへキサン、（+ ) — 卜ランス -N- ( 1 H—ピロ口〔2, 3—b〕ビリジン一 4一ィル）一 4一（ 1—アミノエチル）シクロへキサンカルボキサミド、（R) — （ + ) — N— (4—ピリジル）一4一 ( 1—アミノエチル）ベンズアミドおよび（R)— （ + ) -N- ( 1 H—ピロ口〔2, 3— b〕ピリジン一 4一ィル）一 4— ( 1一アミノエチル）ペンズアミドからなる群より選ばれる化合物および/またはそれらの製薬上許容されうる酸付加塩である請求の範 ffl 1記載の血管狭窄了防 ·治療薬。

5. R hoキナーゼ阻害活性を有する化合物が、（+) — トランス一 4— ( 1—アミノエチル）一 1— (4一ピリジルカルバモイル）シクロへキサンおよびノまたはその製薬上許容されうる酸付加塩である請求の範囲 1記載の血管狭窄予防 ·治療薬。

7. 血管狭窄が絰皮的冠動脈形成術の施術後に起る血管再狭窄、絰皮的動脈形成術の施術後に起る血管再狭窄、 DC Aゃステントの血管内留置等の (to管再建術後に起る血管狭窄および臓器移植後に起る血管狭窄である請求の範囲 1から 5のいずれかに記載の血管狭窄^防 ·治療薬。

8. Rhoキナーゼ阻害活性を有する化合物および製剤上許容される担体を含有する

5 血筲狭窄予防 ·治療用医薬組成物。

9. ： R hoキナーゼ阻害活性を有する化合物が下記一般式（I)

O Rb

Ra—— C—— N—— Rc (I)

〔式中、 Raは式

0

〔式 (a) および（b) 屮、 Rは水素、アルキルまたは環上に 11换基を有していてもよいシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フヱニルもしくはァラルキルを示すか、あるいは式

(式中、 R^fiは水素、アルキルまたは式：一 NR^sR^a (ここで、 R^a、 R^sは问…また

]5 は異なって水素、アルキル、ァラルキルまたはフエニルを示す。）を示し、 R⁷は水素、アルキル、ァラルキル、フエニル、ニトロまたはシァノを示す。または、 R ^Bと R ⁷は結合して琛中にさらに酸素原子、硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を含有していてもよい複素環を形成する基を示す。）を示す。

または、 Rと R ¹は結合して隣接する窒素原子とともに璟中にさらに酸素原子、硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を含んでいてもよい複素環を形成する基を示す。

R ²は水素またはアルキルを示す。

R ³、 R ⁴は同- または異なって水素、アルキル、ァラルキル、ハロゲン、ニトロ、ァミノ、アルキルァミノ、ァシルァミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ァラルキルォキシ、シァノ、ァシル、メルカプト、アルキルチオ、ァラルキルチオ、カルボキシ、ァルコキシカルボニル、力ルバモイル、アルキル力ルバモイルまたはアジドを/丁す。

Aは式

(式中、 R ^{1 0}、 R ^{1 1}は同- -または異なって水素、アルキル、ハロアルキル、ァラルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシまたはアルコキシカルボニルを示す。または、 R ^{1 0}と R ^{1 1}は結合してシクロアルキルを形成する基を示す。し m、 nはそれそれ 0または 1〜3の整数を示す。）を示す。

式（c ) 屮、 Lは水素、アルキル、アミノアルキル、モノ 'ジアルキルアミノアルキル、テ卜ラヒドロフルフリル、力ルバモイルアルキル、フタルイミドアルキル、ァミジノを示すか、あるいは式

(式中、 Bは水素、アルキル、アルコキシ、ァラルキル、ァラルキルォキシ、ァミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルカノィルォキシアルキル、アルコキシカルボ二ルアルキル、ひ一ァミノベンジル、フリル、ピリジル、フエニル、フエニルァミノ、スチリルまたはィミダゾピリジルを示す。

Xはアルキレンを示す。

Q ³は水素、ハロゲン、水酸基、アルコキシ、ニトロ、ァミノ、 2， 3—ジヒドロフリルまたは 5—メチルー 3—ォキソ一 2， 3 , 4， 5—テトラヒドロピリダジン一 6—ィルを示す。

また、式（c ) 中、破線は一重結合または二重結合を示す。

R ^r 'は水素、水酸基、アルコキシ、アルコキシカルボニルォキシ、アルカノィルォキシまたはァラルキルォキシカルボニルォキシを示す。〕

R bは水素、アルキル、ァラルキル、アミノアルキルまたはモノ 'ジアルキルアミノアルキルを^す。

R cは置換基を有していてもよい含窒素複素環を示す。〕

により表されるアミド化合物、その異性体および/またはその製薬上許容されうる酸付加塩である請求の範囲 8記載の血管狭窄予防 ·治療用医薬組成物。

10. Rhoキナーゼ阻害活性を有する化合物が下記一般式（ 1 ' )

O Rb

Ra'― C—— N—— Rc ( )

〔式中、 Ra' は式

〔式中、 R，は水素、アルキルまたは環上に置換基を有していてもよいシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フエニルもしくはァラルキルを示す。

R¹は水素、アルキルまたは環上に置換基を有していてもよいシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フエニルもしくはァラルキルを示す。

または、 R' と R】は結合して隣接する窒素原子とともに環中にさらに酸素原子、硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を含んでいてもよい複素環を形成する基を示す。

R ²は水素またはアルキルを示す。

R⁴は同一または異なって水素、アルキル、ァラルキル、ハロゲン、ニトロ、ァミノ、アルキルァミノ、ァシルァミノ、ヒドロキシ、アルコキン、ァラルキルォキシ、シァノ、ァシル、メルカプト、アルキルチオ、ァラルキルチオ、カルボキシ、ァルコキジ力ルポニル、力ルバモイル、アルキル力ルバモイルまたはアジドを示す。 Aは式

(式中、 R^{1 ()}、 R¹¹は同 -または異なって水素、アルキル、ハロアルキル、ァラルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシまたはアルコキシカルボニルを示す。または、 R^{1 D}と R¹¹は結合してシクロアルキルを形成する基を示す。 1、 m、 nはそれそれ 0または 1〜 3の整数をホす。 ) を示す。

R cは置換基を有していてもよい含窒素複素璟を示す。〕

により表されるアミド化合物、その異性体および/またはその製薬上許容され得る酸付加塩である請求の範囲 8または 9記載の血管狭窄予防 ·治療用医薬組成物。

1 1 · Rhoキナーゼ阻害活性を有する化合物が、（+ ) ―トランス一 4— ( 1—ァミノェチル）一 1一（4一ピリジルカルバモイル）シクロへキサン、（+) —トランス一 N— （ 1 H—ビロロ〔2， 3— b〕ピリジン一 4—ィル）一4一（ 1—アミノエチル）シクロへキサンカルボキサミド、（R) — （ + ) -N- (4一ピリジル）一 4 ― ( 1—アミノエチル）ベンズアミドおよび（R)—（ + )— N—（ 1 H—ビロロ〔2 , 3— b〕ピリジン一 4 _ィル）一 4一 ( 1—アミノエチル）ベンズアミドからなる群より選ばれる化合物および/またはそれらの製薬上許容されうる酸付加塩である請求の範囲 8記載の血管狭窄予防 ·治療用医薬組成物。

12. Rhoキナーゼ阻害活性を有する化合物が、（十） — トランス— 4一（ 1 -ァミノェチル）一 1— (4一ピリジルカルバモイル）シクロへキサンおよび Zまたはその製薬上許容されうる酸付加塩である請求の範囲 8記載の血管狭窄予防'治癍川医薬組成物。

13. 血管狭窄が血管壁の降害により誘導される血管狭窄である請求の範 ffl 8から 1 2のいずれかに記載の血管狭窄予防■治療用医薬組成物。

14.血管狭窄が経皮的冠動脈形成術の施術後に起る血管再狭窄、絰皮的動脈形成術の施術後に起る血管再狭窄、 DC Aゃステン卜の血管内留置等の血管再建術後に起る血管狭窄および臓器移植後に起る血管狭窄である請求の範囲 8から 12のいずれかに記載の血管狭窄予防 ·治療用医薬組成物。

15.有効量の Rhoキナーゼ阻活性を有する化合物を患者に投与することを含む血管狭窄の子防 ·治療方法。

16. Rhoキナ一ゼ阻害活性を有する化合物が下 gd—般式（ I )

O Rb

Ra- -C —— Rc (I)

〔式中、 Raは式

〔式（a) および（b) 中、 Rは水素、アルキルまたは琮上に置換基を有していてもよいシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フエニルもしくはァラルキルを^すカヽあるいは式

(式中、 R^fiは水素、アルキルまたは式：一 NR^eR^a (ここで、 R⁸、 R^Hは同または異なって水素、アルキル、ァラルキルまたはフエニルを示す。）を示し、 R⁷は水素、アルキル、ァラルキル、フエニル、ニトロまたはシァノを示す。または、 R^Bと R⁷は結合して璟中にさらに酸素原子、硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原 ^:fを含有していてもよい複素環を形成する基を示す。）を示す。

または、 Rと R'は結合して隣接する窒素原チとともに瑋中にさらに酸素原子、硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を含んでいてもよい複素環を形成する基を示す。

R ²は水素またはアルキルを示す。

R³、ま同一または異なって水素、アルキル、ァラルキル、ハロゲン、ニトロ、ァミノ、アルキルァミノ、ァシルァミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ァラルキルォキシ、シァノ、ァシル、メルカプト、アルキルチオ、ァラルキルチオ、力ルポキシ、ァルコキシカルポニル、力ルバモイル、アルキル力ルバモイルまたはアジドを示す。

Aは式

(式中、 R¹⁰、 R¹¹は同一または異なって水素、アルキル、ハロアルキル、ァラルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシまたはアルコキシカルボ二ルを示す。または、 R¹ "と R ¹¹は結合してシクロアルキルを形成する基を示す。 1、 m、 nはそれぞれ 0または 1〜 3の整数を示す。）を示す。

式（c) 中、 Lは水素、アルキル、アミノアルキル、モノ 'ジアルキルアミノアルキル、テトラヒドロフルフリル、力ルバモイルアルキル、フ夕ルイミドアルキル、ァミジノを示すか、あるいは式

O

B- ■C (g)

(式中、 Bは水素、アルキル、アルコキジ、ァラルキル、ァラルキルォキシ、ァミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルカノィルォキシアルキル、アルコキシカルボ二ルアルキル、ひーァミノベンジル、フリル、ピリジル、フエニル、フエニルァミノ、スチリルまたはィミダゾピリジルを示す。

Xはアルキレンを示す。

Q ³は水素、ハロゲン、水酸基、アルコキシ、ニトロ、ァミノ、 2， 3—ジヒドロフリルまたは 5—メチル一 3—ォキツー 2， 3 , 4 , 5—テトラヒドロピリダジン一 6一ィルを示す。

また、式（c ) 中、破線は一重結合または二重結合を示す。

'は水素、水酸基、アルコキシ、アルコキシカルボニルォキジ、アルカノィルォキシまたはァラルキルォキシカルボニルォキシを示す。〕

R bは水素、アルキル、ァラルキル、アミノアルキルまたはモノ 'ジアルキルアミノアルキルを示す。 R cは置換基を有していてもよい含窒素複索璟を示す。〕

により表されるアミド化合物、その異性体および/またはその製薬上許容されうる酸付加塩である請求の範囲 1 5記載の血管狭窄の子防 ·治療方法。

1 7 . R h oキナーゼ阻害活性を有する化合物が下記一般式（ 1 ' )

〔式中、 R a ' は式

〔式中、 R，は水素、アルキルまたは璟上に置換基を有していてもよいシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フエニルもしくはァラルキルを示す。

または、 R，と R ¹は結合して隣接する窒素原子とともに環中にさらに酸素原子、硫黄原子または置換基を有していてもょレ、窒素原子を含んでいてもよい複素環を形成する基を示す。

R ²は水素またはアルキルを示す。

R \ ま同- または異なって水素、アルキル、ァラルキル、ハロゲン、ニトロ、ァミノ、アルキルァミノ、ァシルァミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ァラルキルォキシ、シァノ、ァシル、メルカプト、アルキルチオ、ァラルキルチオ、カルボキシ、ァルコキシカルボニル、力ルバモイル、アルキル力ルバモイルまたはアジドを示す。

Aは式 (e)

(式中、 R^{1 D}、 R^{1 1}は同一または異なって水素、アルキル、ハロアルキル、ァラルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシまたはアルコキシカルボニルを示す。または、 R ¹⁰と R^{1 1}は結合してシクロアルキルを形成する基を示す。 1、 m、 nはそれぞれ 0または 1〜 3の整数を示す。）を示す。

R cは置換基を有していてもよい含窒素複素環を示す。〕

により表されるアミド化合物、その異性体および Zまたはその製薬上許容され捋る酸付加塩である^求の範囲 15または 16記載の血管狭窄の予防 ·治療方法。

18. R hoキナーゼ阻害活性を有する化合物が、（+ ) —トランス一 4— ( 1—ァミノェチル）一1— (4一ピリジルカルバモイル）シクロへキサン、（+) —卜ランス一 N— （ 1 H—ピロ口〔2， 3— b〕ピリジン一 4一ィル）一 4— ( 1一アミノエチル）シクロへキサンカルボキサミド、（R) — （十）一 N— (4—ピリジル）一4 - ( 1一アミノエチル）ベンズアミドおよび（R)—（ + )— N—（ 1 H—ビロロ〔2 , 3— b〕ピリジン一 4一ィル）一 4一（ 1一アミノエチル）ベンズアミドからなる群より選ばれる化合物および/またはそれらの製薬上許容されうる酸付加塩である請求の範囲 15記載の血管狭窄の防 ·治療方法。

19. Rh oキナーゼ阻害活性を有する化合物が、（+ ) —トランス— 4一（ 1ーァミノェチル）一 1一（4一ビリジルカルバモイル）シクロへキサンおよび/またはその製薬上許容されうる酸付加塩である請求の範 ffl 15記載の血管狭窄の予防■治療方法。

20. 血管狭窄が血管壁の陣害により誘導される血管狭窄である詰求の範囲 15から 1 9のいずれかに記載の血管狭窄の^防 ·治療方法。

2 1. 血管狭窄が経皮的冠動脈形成術の施術後に起る血管再狭窄、絰皮的動脈形成術の施術後に起る血管再狭窄、 DC Aゃステントの血管内留置等の血管再建術後に起る rfa管狭窄および臓器移植後に起る血管狭窄である請求の範囲 15から 19のいずれかに記載の血管狭窄の予防 ·治療方法。

22. 血管狭窄の予防■治療薬の製造の為の Rh oキナ一ゼ附害活性を有する化合物の使用。

23. Rhoキナーゼ阻害活性を有する化合物が下記一般式（I)

〔式中、 Raは式

〔式（a) および（b) 中、 Rは水素、アルキルまたは璟上に置換某を有していてもよいシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フエニルもしくはァラルキルを示すか、あるいは式

(^中、 R"は水素、アルキルまたは式：一 NR⁸R^g (ここで、 R R⁹は问一または異なって水素、アルキル、ァラルキルまたはフヱニルを示す。）を示し、 R⁷は水アルキル、ァラルキル、フエニル、ニトロまたはシァノを示す。または、 R^fiと R ⁷は結合して璟中にさらに酸素原子、硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を含有していてもよい複素璟を形成する基を示す。）を示す。

R ¹は水素、アルキルまたは環上に置換基を有していてもよいシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルもしくはァラルキルを示す。

または、 Rと R ¹は結合して隣接する窒素原子とともに環屮にさらに酸素原子、硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を含んでいてもよい複素環を形成する基を示す。

R ²は水素またはアルキルを示す。

R \ R ⁴は同- または異なって水素、アルキル、ァラルキル、ハロゲン、ニトロ、ァミノ、アルキルァミノ、ァシルァミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ァラルキルォキシ、シァノ、ァシル、メルカプト、アルキルチオ、ァラルキルチオ、カルボキシ、ァルコキシカルポニル、力ルバモイル、アルキル力ルバモイルまたはアジドを示す。

Aは式

(式中、 R ^{1 ()}、 R ^{1 1}は同 -または異なって水素、アルキル、ハロアルキル、ァラルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシまたはアルコキシカルボニルを示す。または、 R ^{l l)}と R ^{1 1}は結合してシクロアルキルを形成する基を示す。 1、 m、 nはそれそれ 0または 1〜 3の整数を示す。）を示す。

B― C (g)

(式中、 Bは水素、アルキル、アルコキシ、ァラルキル、ァラルキルォキシ、ァミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルカノィルォキシアルキル、アルコキシカルボ二ルアルキル、ひ一ァミノベンジル、フリル、ピリジル、フエニル、フエニルァミノ、スチリルまたはイミダゾピリジルを示す。

Xはアルキレンを示す。

Q ³は水素、ハロゲン、水酸基、アルコキシ、ニトロ、ァミノ、 2， 3—ジヒドロフリルまたは 5—メチルー 3—ォキソ一 2， 3 , 4 , 5—テトラヒドロピリダジン一 6—ィルを示す。

また、式（c ) 中、破線は一重結合または二重結合を示す。

R ⁵は水素、水酸基、アルコキシ、アルコキシカルボニルォキシ、アルカノィルォキシまたはァラルキルォキシカルボニルォキシを示す。〕

R cは置換基を有していてもよい含窒素複素環を示す。〕

により表されるアミド化合物、その異性体および/またはその製薬上許容されうる酸付加塩である、請求の範囲 22記載の使用。

24. Rhoキナーゼ阻害活性を有する化合物が下記一般式（1，）

0 Rb

Ra'一 C N- -Rc (Ι')

〔式中、 Ra' は式

〔式中、 R' は水素、アルキルまたは環上に置換某を有していてもよいシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フエニルもしくはァラルキルを示す。

または、 R' と R¹は結合して隣接する窒索原子とともに環屮にさらに酸素原子、硫黄原子または置換基を有していてもよ、窒素原子を含んでいてもよい複素環を形成する墓を示す。

R ²は水素またはアルキルを示す。

R³、 R'¹は同一または異なって水素、アルキル、ァラルキル、ハロゲン、ニトロ、ァミノ、アルキルァミノ、ァシルァミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ァラルキルォキシ、シァノ、ァシル、メルカブト、アルキルチオ、ァラルキルチオ、カルボキシ、ァルコキシカルボニル、力ルバモイル、アルキルカルパ'モイルまたはアジドを示す。

Aは式

（e)

(式中、 R' ⁰、 R ^{1 1}は同一または異なって水素、アルキル、ハロアルキル、ァラルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシまたはアルコキシカルボニルを示す。または、 R ' と R】 ¹は結合してシクロアルキルを形成する基をす。 1、 m、 nはそれそれ 0または 1〜 3の整数を示す。）を示す。

Rbは水素、アルキル、ァラルキル、アミノアルキルまたはモノ - ジアルキルアミノアルキルを示す。

Rcは置換基を有していてもよい含窒素複素環を示す。〕

により表されるアミド化合物、その異性体および/またはその製薬上許容され得る酸付加塩である請求の範囲 22または 23記載の使用。

25. Rhoキナーゼ阻害活性を有する化合物が、（+ ) —卜ランス一 4— ( 1—ァミノェチル）一 1— (4—ビリジルカルバモイル）シクロへキサン、（+ ) — トランス一 N— ( 1 H—ピロ口〔2， 3— b〕ビリジン一 4—ィル）一 4一（ 1一アミノエチル）シクロへキサンカルボキサミド、（R) - ( + ) — N— (4—ピリジル）一 4 ― ( 1一アミノエチル）ベンズアミドおよび（R)—（ + )— N—（ 1 H—ビロロ〔2 ,

3— b〕ビリジン一 4一ィル）一4— ( 1一アミノエチル）ベンズアミドからなるより選ばれる化合物および/またはそれらの製薬上許容されうる酸付加塩である請求の範囲 22記載の使用。

26. Rhoキナーゼ阻害活性を有する化合物が、（+ ) —トランス一 4一（ 1—ァミノェチル）一 1— (4一ピリジルカルバモイル）シクロへキサンおよび/またはその製薬上許容されうる酸付加塩である請求の範囲 22記載の使用。

27.血管狭窄が血管壁の障害により誘導される血管狭窄である請求の範囲 22から 2 6のいずれかに記載の使用。

2 8 . 血管狭窄が絰皮的冠動脈形成術の施術後に起る血管再狭窄、経皮的動脈形成術の施術後に起る血管再狭窄、 D C Aゃステントの血管内留置等の血管再建術後に起る血管狭窄および臓器移植後に起る血管狭窄である請求の範囲 2 2から 2 6のいずれかに記載の使用。

2 9 .請求の範囲 8から 1 4のいずれかに記載の血管狭窄の予防'治療用医薬組成物、および当該医薬組成物を血管狭窄の子防'治療に使用し得るかまたは使用すべきであることを記載した書類を含む商業的パッケージ。