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WO2000058347A1 - Compositions cosmetiques ou dermopharmaceutiques contenant le tripeptide n-biotinyl-gly-his-lys, pour prevenir, reduire ou supprimer la chute des cheveux ainsi que pour favoriser leur repousse - Google Patents

Compositions cosmetiques ou dermopharmaceutiques contenant le tripeptide n-biotinyl-gly-his-lys, pour prevenir, reduire ou supprimer la chute des cheveux ainsi que pour favoriser leur repousse Download PDF

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WO2000058347A1
WO2000058347A1 PCT/FR2000/000531 FR0000531W WO0058347A1 WO 2000058347 A1 WO2000058347 A1 WO 2000058347A1 FR 0000531 W FR0000531 W FR 0000531W WO 0058347 A1 WO0058347 A1 WO 0058347A1
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WO
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gly
lys
biotinyl
cosmetic
biotin
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PCT/FR2000/000531
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Karl Lintner
Original Assignee
Sederma
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    • A61Q7/00—Preparations for affecting hair growth

Definitions

  • Hair an important component of this image, is one of the physical characteristics that any individual exhibits in the eyes of others. Indeed, at any age, the ideal appearance of the hair can be altered by many physiological or pathological dysfunctions. The best known example is the gradual and / or local loss of hair, of which baldness is the last step. Men being preferentially affected by baldness at any age, the role of androgen hormones was very quickly suspected and demonstrated (for example Jahoda CA (1998) Exp. Dermatol.l: 235-248) and confirmed by the observed hair loss. in women after menopause and its procession of hormonal disturbances (for example Rubin MB et al. (1997) Postgrad. - -.102.-129-131). Since then, a significant number of physiological or pathological dysfunctions have been identified: psychological stress in both women and men (for example: Cash T.F. (1993) J Am. Acad. Dermatol. 29: 568-
  • potassium channel activators which, originally, were intended for the treatment of cardiovascular and non-capillary problems (for example Buhl AE (1993) J Invest . E> erw ⁇ to / .101: 148S-152S).
  • the cosmetic industry is therefore completely in its role when it is constantly looking for new concepts and products capable of preventing, reducing or eliminating hair loss or promoting their regrowth.
  • the object of this patent application lies in the discovery, and in the demonstration, that a new approach to the problem of regulating hair loss and regrowth can be proposed.
  • the hair consists of a root and a stem.
  • the first is formed by several layers of keratin and its lower end swells in the shape of a bulb, thus encapsulating the papilla, rich in blood vessels and nerve endings.
  • the root, or hair follicle is anchored in the mesh of the skin tissue formed by different types of collagens: types I, II, II V and XI, fibrillar forms, fill in the empty spaces while type IV forms the lattice networks.
  • the basal lamina and the type VII is the anchoring fibrils of the stratified squamous epithelia (eg Albert B et al., Molecular Biology of the cell, 3rd ed., Science, Medicine, Flammarion ed.
  • the stem, or free part of the hair is made of keratin and can be compared to a nail (dander).
  • Anagen or growth phase, which lasts about two years and which affects, at a given time, about 75% of the scalp.
  • the anagen hair has a large dark stem with a straight proximal end and a pigmented bulb.
  • the hair follicle must bathe in an environment rich in blood vessels to be nourished properly and therefore, receive the nutrients it needs and eliminate the catabolites produced by its metabolism
  • the hair follicle must be well anchored in the skin tissue thanks to an effective mesh established by molecules of constitution such as collagens, in particular those of types I, II, III and IV (for example Almond-Roesler N. et al.
  • This N-Biotinyl-GHK is obtained by grafting a biotin molecule on the N-terminal part of the tripeptide Gly-His-Lys, thus creating a new molecule.
  • our new product obtained by grafting biotin on the tripeptide Gly-His -Lys is much superior to that which one could hope for by the simple additivity of the known effects for the only GH-
  • Gly-His-Lys sequence Summary of knowledge (literature - patents) To date the Gly-His-Lys sequence is described in the literature as promoting the formation of neo-vessels, very general angiogenic effect such as for example: • Peptides containing the Gly-His-Lys sequence and synthesis of type I collagen:
  • WO 89/12441 (1989) cosmetic compositions intended to thicken the subcutaneous adipose tissue of warm-blooded animals and / or the skin in general,
  • Biotin is a group B vitamin, also called vitamin H or Bios II, which was isolated by Kôgl F. and Tonnis B. in 1936 from egg yolk.
  • Biotin deficiency is manifested in animals and humans, by symptoms such as: alopecia, dermatitis, anemia, hypercholesterolemia and disorders of the reproductive system.
  • the uses of biotin can be grouped into two groups: medical applications and as a co-reagent (with avidin) in ELISA type reactions which are used to measure different biochemical constituents.
  • N-Biotinyl-Gly-His-Lys the subject of this patent application, can be obtained either by conventional chemical synthesis (in heterogeneous phase or in homogeneous phase), or by enzymatic synthesis (Kullman et al., J. Biol. Chem. 1980, 255, 8234) from the constituent amino acids or their derivatives, then by grafting on the N-terminal part of the Glycine of the tripeptide Gly-His-Lys with a molecule of Biotin.
  • the small size of the Gly-His-Lys tripeptide allows its industrial synthesis, at an advantageous cost and its grafting with Biotin represents a low additional cost compared to the synergy thus created. Its large demonstrated activity authorizes commercial use in a large number of financially acceptable cosmetic or dermopharmaceutical products.
  • the tripeptide Gly-His-Lys can also be obtained by fermentation of a strain of bacteria, modified or not by genetic engineering, to produce the desired sequences or their different fragments.
  • the tripeptide Gly-His-Lys can be obtained by extraction of proteins of animal or vegetable origin, preferably vegetable, capable of containing these sequences within their structure, followed by a controlled hydrolysis, enzymatic or not, which releases the fragment peptide of sequence Gly-His-Lys in plants which are likely to contain these sequences within their structure.
  • the controlled hydrolysis makes it possible to release these peptide fragments. From this tripeptide obtained according to any process mentioned above, it is easy for a person skilled in the art to produce the product of the invention by grafting, by any process, a biotin molecule onto the N-terminal part of the glycine of the tripeptide. Without being exhaustive, by way of example, we indicate below two possibilities.
  • Biotin is attached to the amino functions of a peptide by reacting activated esters of biotin (for example: paranitrophenyl ester or N-hydroxy-succinimide ester), or by any other form of activation.
  • biotin EtOCOCl, DCC, TBTU, BOP, .
  • the reaction is then followed by purification by the conventional methods of peptide chemistry, for example crystallization, chromatography.
  • the attachment can also be done directly during the solid phase synthesis of the peptide (Lobl et al: Anal. Biochem., 1988, 170, pl055-1060). In this case, an excess of reagent is used and the coupling time is increased to compensate for the low reactivity. The last step of cleavage of the peptide is not modified due to the presence of biotin on the peptide.
  • Example 2 Cream> Brij R 721 2.4
  • Example 5 Increase in collagen synthesis: in vitro
  • the method chosen is a variant of that described by Augustin C. et al. (Skin Pharmacol. (1997) 10: 63-70) in that we used human skin explants instead of human pulmonary fibroblasts, in order to make our results directly usable in cosmetology.
  • These explants, originating from breast plasty, are incubated, for 72 hours in the presence of H-proline, with N-Biotinyl-Gly-His-Lys in three final concentrations in the culture medium (1.10 "4 %, 3.10 " 4 % and 1.10 * 3 %; i.e. 1, 3 and 10 ppm).
  • the explants are then washed, the dermis and the epidemic of each explant are separated, homogenized and lysed.
  • the measurement of the incorporation of 3 H-proline is then carried out in each lysate.
  • the tests are carried out in triplicate.
  • the reference product ascorbic acid
  • a complementary measurement was carried out using a polyclonal anti-collagen IV antibody (Rockland 600-401-106) and an anti-immunoglobulin conjugate of rabbit peroxidase (Tébu ⁇ L42007).
  • a microphotograph of the area thus delimited is then carried out.
  • the following table shows the percentages of hair present in the 3 phases (average ⁇ SEM) for each group, before and after eleven weeks of treatment. It should be noted, on the one hand, that the percentages obtained before treatment correspond to the ranges of values found in the literature, which validates the panel chosen and the measurement method, and that, on the other hand, this improvement was observed in the 15 study volunteers.
  • the following table shows the differences (After treatment - Before treatment) between the variations observed during the 2 periods of three days (arbitrary units, average ⁇ SEM) on these two parameters: apparent capillary volume and speed of hair regrowth for each group .
  • Biotinyl-Gly-His-Lys for all skin care in general, for example when looking for an anti-wrinkle, firming and toning effect, without this list being exhaustive.
  • the same tests were carried out on Biotin alone or on the tripeptide Gly-His-Lys alone. The results are not shown here but, examination of the figures shows the presence of a significant synergy created by the grafting of Biotin on the tripeptide.
  • Example No. 3 65.2 ⁇ 3 , 2% or about 3 times the expected value, which corresponds to the creation of a strong synergy between the specific effects of the two molecules by their chemical grafting.
  • N-Biotinyl-Gly-His-Lys can be used at concentrations varying between 0.5 and 1000 ppm (w / w), preferably between 1 and 20 ppm (w / w) in the finished cosmetic or dermopharmaceutical product.
  • N-Biotinyl-Gly-His-Lys can be used in the form of a solution, dispersion, emulsion, or encapsulated in vectors such as macro-, micro- or nanocapsules, liposomes or chylomicrons, or included in macro-, micro- or nanoparticles, or in micro-sponges, or adsorbed on powdery organic polymers, talcs, bentonites and other mineral supports.
  • N-Biotinyl-Gly-His-Lys can be used in any dosage form: O / W and HE emulsions, milks, lotions, ointments, hair lotions, shampoos, soaps, powders, sticks and pencils, sprays, body oils.
  • N-Biotinyl-Gly-His-Lys can be used with any other ingredient usually used: extraction and / or synthetic lipids, gelling and viscosifying polymers, surfactants and emulsifiers, hydro- or liposoluble active principles, plant extracts, extracts tissues, marine extracts, sun filters, antioxidants.
  • extraction and / or synthetic lipids gelling and viscosifying polymers, surfactants and emulsifiers, hydro- or liposoluble active principles, plant extracts, extracts tissues, marine extracts, sun filters, antioxidants.
  • the beneficial effect on the synthesis of quality collagen and therefore on the skin tone authorizes the use of N-Biotinyl-Gly-His-Lys for all skin care.
  • the skin in general as, for example, when one seeks an anti-wrinkle, firming, toning effect, without this list being limiting; as well as to prevent, reduce or suppress hair loss and to promote their regrowth.
  • N-Biotinyl-Gly-His-Lys is used in cosmetic and dermopharmaceutical applications for all skin care (anti-wrinkle, firming, toning ....), without this list being exhaustive; and particularly to prevent, reduce or suppress hair loss and to promote their regrowth.
  • N-Biotinyl-Gly-His-Lys is used either alone or previously incorporated in cosmetic or dermopharmaceutical preparations in the preparation of a drug, for all skin care (anti-wrinkle, firming, toning .%) , without this list being exhaustive, and in particular to prevent, reduce or eliminate hair loss and to promote their regrowth.

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Abstract

Le brevet décrit la préparation, les activités du nouveau tripeptide N-Biotinyl-Gly-His-Lys ainsi que son utilisation dans des compositions cosmétiques ou dermopharmaceutiques. Ce tripeptide peut être obtenu par synthèse, par biotechnologie ou par hydrolyse ménagée de protéines végétales. Utilisées par voie topique, ces compositions sont avantageusement utilisées pour prévenir, supprimer ou réduire la chute des cheveux, ainsi que pour favoriser leur repousse.

Description

TITRE Compositions cosmétiques ou dermopharmaceutiques contenant le tripeptide N-Biotinyl-Gly-His-Lys, pour prévenir, réduire ou supprimer la chute des cheveux ainsi que pour favoriser leur repousse.
La médiatisation de notre Société, par le biais de la publicité, du cinéma et de la télévision, impose de plus en plus une image exacerbée de la jeunesse corporelle, et de ses caractéristiques morphologiques, qui devient une sorte d'idéal dont tout un chacun essaye de se rapprocher.
La chevelure, composante importante de cette image, fait partie des caractéristiques physiques que tout individu expose au regard des autres. En effet, à tout âge, l'aspect idéal de la chevelure peut être altéré par de nombreux dysfonctionnements physiologiques ou pathologiques. L'exemple le plus connu en est la perte progressive et/ou locale de cheveux dont la calvitie est l'ultime étape. Les hommes étant préférentiellement touchés par la calvitie à tout âge, le rôle des hormones androgènes a été très rapidement suspecté et démontré (par exemple Jahoda C.A. (1998) Exp. Dermatol.l:235-248) et confirmé par la perte de cheveux observée chez les femmes après la ménopause et son cortège de dérèglements hormonaux (par exemple Rubin M.B. et al. (1997) Postgrad. - -.102.-129-131). Depuis, un nombre important de dysfonctionnements physiologiques ou pathologiques ont été identifiés: stress psychologiques aussi bien chez la femme que chez l'homme (par exemple: Cash T.F. (1993) J Am. Acad. Dermatol.29:568-
575); conséquences d'actes médicaux banals (par exemple Wise R.P. et al. (1997) J.A.M.A.219: 117-118); facteurs génétiques liés, ou non, à d'autres pathologies spécifiques comme les risques d'infarctus (par exemple Herrera C.R. et al. (1995) Am. J. Epidemiol. l42 828.833) ou de cancer de la prostate (par exemple: Pan HJ. et al. (1998) Endocrine9:39-43).
Par ailleurs, la chimiothérapie est bien connue pour provoquer des alopécies rapides et totales par le biais d'un mécanisme, maintenant identifié, qui aboutit à une accélération de l'apoptose du follicule pileux (par exemple Cece R. et al. (1996) Lab. Invest.75:601-609). A ce jour, pour corriger l'aspect de l'alopécie, de nombreuses solutions ont été utilisées: application locale d'extraits végétaux ou minéraux de toute sorte, traitement hormonal par voie topique ou générale, prothèse et autres postiches ou perruques, implants, autogreffes.
Récemment, un type de traitement pharmacologique est apparu avec une nouvelle classe de molécules: les activateurs des canaux potassiques qui, à l'origine, étaient destinés aux traitements de problèmes cardio-vasculaires et non capillaires (par exemple Buhl A.E. (1993) J Invest. E>erwαto/.101:148S-152S).
L'industrie cosmétique est donc tout à fait dans son rôle quand elle recherche en permanence de nouveaux concepts et produits capables de prévenir, réduire ou supprimer la chute des cheveux ou de favoriser leur repousse. L'objet de cette demande de brevet réside dans la découverte, et dans la démonstration, qu'une nouvelle approche du problème de régulation de la perte des cheveux et de leur repousse peut être proposée.
Pour comprendre l'intérêt de notre découverte, quelques rappels succincts du mécanisme et la physiologie de la formation du cheveu (dans Dermatologie, Collection Consultation, Dr Michel Jossey, M. A. Editions Paris, 1993:107-114) sont donnés ci-après.
Le cheveu se compose d'une racine et d'une tige.
La première est formée de plusieurs couches de kératine et son extrémité inférieure se renfle en forme de bulbe, encapuchonnant ainsi la papille, riche en vaisseaux sanguins et en terminaisons nerveuses. La racine, ou follicule pileux, est ancrée dans le maillage du tissu cutané constitué par différents types de collagènes: les types I, II, II V et XI, formes fibrillaires, comblent les espaces vides alors que le type IV forme les réseau en feuillet de la lame basale et que le type VII constitue les fibrilles d'ancrage des épithéliums squameux stratifiés (par exemple Albert B et al., Biologie Moléculaire de la cellule, 3ème éd., Médecine Science, Flammarion éd.,
Paris, 1997:979-980).
La tige, ou partie libre du cheveu est constituée de kératine et peut être comparée à un ongle (phanère).
A la naissance, nous possédons environ 100.000 follicules pilo-sébacés et comme il ne peut en apparaître d'autres au cours de la vie, il est naturel que ce nombre diminue avec l'âge. A l'exception du caniche et du mouton mérinos, les poils des mammifères évoluent cycliquement. Chez l'Homme, chaque follicule évolue indépendamment de son voisin selon trois grands phases:
• Anagène, ou phase de croissance, qui dure environ deux ans et qui concerne, à un moment donné, environ 75 % du cuir chevelu. Le cheveu anagène a une tige foncée, de grande taille, à l'extrémité proximale rectiligne et au bulbe pigmenté.
• Catagène qui dure environ 2 semaines et touche 5 % des cheveux. Elle correspond à l'arrêt des divisions cellulaires. Le cheveu, de couleur légèrement foncé, présente alors une extrémité proximale arrondie en massue. • Télogène qui dure de 3 à 4 mois et concerne environ 20 % des cheveux. C'est une phase de repos et de mort qui entraîne obligatoirement la chute du cheveu. Après ce cycle, le cheveu tombé est remplacé par un autre, à la condition que le follicule soit resté actif et donc, qu'il soit maintenu dans un contexte tissulaire et physiologique normal ou pour le moins satisfaisant. Pour cela, il est au moins deux conditions essentielles qui paraissent évidentes:
• le follicule pileux doit baigner dans un environnement riche en vaisseaux sanguins pour être alimenté correctement et donc, recevoir les nutriments dont il a besoin et éliminer les catabolites produits par son métabolisme,
• le follicule pileux doit être bien ancré dans le tissu cutané grâce à une maillage efficace établi par des molécules de constitution telles les collagènes, notamment ceux des types I, II, III et IV (par exemple Almond-Roesler N. et al.
(1997) Arch. Derm Res. 289:698-704). L'objet de cette demande de brevet réside dans la découverte, et dans la démonstration, que les conditions optimales pour maintenir le follicule pileux du cheveu dans un milieu favorable à sa survie étaient obtenues par l'utilisation topique de notre nouvelle molécule, le N-Biotinyl-Glycine-Histidine-Lysine (ou N- Biotinyl-Gly-His-Lys ou encore le N-Biotinyl-G-H-K).
Ce N-Biotinyl-G-H-K est obtenu par le greffage d'une molécule de biotine sur la partie N-terminale du tripeptide Gly-His-Lys, créant ainsi une nouvelle molécule. De manière surprenante, et faisant partie intégrante de notre demande de brevet comme activité inventive, nous avons découvert que l'effet contre la chute des cheveux et favorable sur leur repousse avec notre nouveau produit obtenu par greffage de la biotine sur le tripeptide Gly-His-Lys, est largement supérieur à celui que l'on pouvait espérer par la simple additivité des effets connus pour le seul G-H-
K et pour la seule biotine, mais que l'on avait ainsi créé une très forte synergie imprévisible même par rhomme de l'art.
Un intérêt supplémentaire apporté par le greffage d'une Biotine sur le tripeptide Gly-His-Lys réside dans une meilleure pénétration cutanée du produit vers le follicule pileux et dans une meilleure stabilité du produit après son incorporation dans la grande diversité galénique de produit final auquel il est destiné. Séquence Gly-His-Lys - Résumé des connaissances (littérature - brevets) A ce jour la séquence Gly-His-Lys est décrite dans la littérature comme favorisant la formation de néo-vaisseaux, effet angiogénique très général comme par exemple: • Peptides contenant la séquence Gly-His-Lys et synthèse du collagène de type I:
Sage E.H. et al. (1994) J Hypertens. \2S\45-S\52,
• Séquence Gly-Ηis-Lys et néovascularisation: Raju K.S. et al. (1984) Cancer ResΛ4:l519-l5 4,
• Séquence Gly-Ηis-Lys + Cu++ et synthèse de collagène: Macquard F.X. et al. (1988) FERS 1988:343-346,
Cette séquence a fait l'objet de brevets parmi lesquels on peut citer:
• WO 89/12441 (1989): compositions cosmétiques destinées à épaissir le tissu adipeux sous-cutané des animaux à sang chaud et/ou la peau en général,
• Parmi d'autres séquences peptidiques, N-acylées on non, en 1990, nous avions décrit (FR90/ 13349) le Gly-Ηis-Lys utilisable dans des préparations cosmétiques, sans toutefois en revendiquer d'activité physiologique particulière. Depuis le dépôt de notre brevet, certains documents ont revendiqués, pour le tripeptide Gly-Ηis-Lys, une activité cosmétique générale:
• en excluant la possibilité de N-acylation par un acide palmitique (FR-95 13543 du 15/11/95), • en mentionnant qu'un tripeptide, non N-acylé, devant contenir toute association possible d'acides aminés se trouvant dans la thymuline ou dans la thymopoïétine
AA (FR-95 13544) sans que la séquence Gly-His-Lys soit mentionnée, glycosylée et de préférence liée à un atome métallique comme le zinc, • en ne décrivant que l'utilisation de la 3-méthyl-L-His, liée ou non à une autre molécule indéterminée pour faciliter le passage transcutané, en utilisation topique contre les altérations du collagène dues aux UV (WO 90/06102),
• en ne mentionnant qu'une séquence peptidique de 1 à n acides aminés dont l'un est obligatoirement un His, pouvant être greffée à une chaîne d'acide gras de 6 à 24 carbones, et revendiquant des activités émulsifiante, antioxydante, bactéricide, chélatante ou comme filtre solaire (JP 24655/91).
Cette même séquence Gly-His-Lys est utilisée de manière plus ou moins spécifique
(brevet FR95/13543 du 15.11.95) dans des médicaments et compositions pour le traitement préventif et curatifdes rides du visage, du cou et des mains, sous forme de lotions, gels en application locale, ainsi que comme agent d'activation et de potentialisation des mécanismes physiologiques de coopérations cellulaires. Ce brevet revendique également l'utilisation de la séquence Gly-His-Lys seule ou en association avec des activateurs de l'αMSH, pour l'accélération de la mélanogénèse ....obtention d'un bronzage naturel et d'une protection totale contre les radiations solaires (UV).
Tous ces documents font donc référence à des domaines très éloignés du problème posé et résolu dans cette demande de brevet.
Biotine - Résumé des connaissances (littérature - brevets)
La biotine est une vitamine du groupe B, appelée également vitamine H ou Bios II, qui a été isolée par Kôgl F. et Tonnis B. en 1936 à partir du jaune d'oeuf.
Elle stimule directement la différentiation des kératinocytes et doit être apportée par l'alimentation car l'organisme humain ne peut la synthétiser. La carence en biotine se traduit chez l'animal et chez l'Homme, par des symptômes comme: alopécie, dermatite, anémie, hypercholestérolémie et troubles de l'appareil reproducteur. Les utilisations de la biotine peuvent être regroupées en deux groupes: applications médicales et comme co-réactif (avec l'avidine) dans des réactions de type ELISA qui servent à mesurer différents constituants biochimiques.
Parmi les applications médicales de la Biotine, on peut citer parmi d'autres très nombreux exemples:
• Comme constituant d'un mélange à utiliser dans l'alopécie et dans l'activation de la pousse des cheveux ou l'entretien des phanères, composé d'autres produits comme un extrait végétal (par exemple brevet WO9713492 ou US5750107) ou animal (par exemple US5827510), • Comme ajout dans la ration de personnes présentant des symptômes de retard mental, de comas d'acidose cétonique, de Candidoses chronique et d'alopécie (par exemple Munnich et al. (1980) Ann. Med. Interne - Paris 131:435-437,
• Comme traitement oral du syndrome de Dupré, dit du cheveu incoiffable (par exemple Shelley W.B. et al. J Am. Acad. Dermatol. 13:97-102. Parmi les méthodes diagnostiques, on peut citer les kits commerciaux de différentes marques comme Boërhinger, Sigma ...., ainsi que des applications plus ponctuelles (Bettens F. et al. (1991) Ewr. J. Clin. Chem. Clin. Biochem. 29:685-688; Chevrier D. et al. (1995), FEMS Immunol. Med. Microbiol. 10:245-501; (Chomel J.J. et al., J. Virol. Method 68:97-104). Tous ces documents font référence soit à des domaines très éloignés du problème posé et résolu dans cette demande de brevet, soit à des solutions différentes puisque si la biotine est mentionnée pour le même type de problème, elle fait partie d'une association de produits dont on ne peut préciser pour chacun l'exacte contribution vis-à-vis de l'activité finale revendiquée. L'objet de notre découverte est donc que nous avons réuni trois caractéristiques dans la seule et unique nouvelle molécule N-Biotinyl-Gly-His-Lys:
• l'action propre du tripeptide sur: la néoformation de vaisseaux sanguins ou sur le maintien du follicule pileux dans un contexte très bien vascularisé pour lui assurer un métabolisme performant et donc un fonctionnement correct assurant la survie ou la repousse du poil,
> la synthèse d'un collagène de qualité assurant un ancrage correct du follicule pileux dans la matrice cutanée, • l'action propre de la Biotine sur l'apport en vitamine et cofacteur enzymatique à l'endroit même de son utilisation et où sa carence se traduit macroscopiquement par la perte et/ou par l'absence de repousse des cheveux, • le greffage de ces deux molécules en une seule qui,
> améliore l'ancrage du follicule pileux grâce à l'augmentation de la synthèse de collagène, augmente la stabilité de ces deux molécules dans le produit final, augmente la biodisponibilité dans l'environnement ciblé qu'est le follicule pileux,
> simplifie le travail de l'homme de l'art en formulation galénique car il n'a plus qu'une seule molécule à incorporer dans une composition complexe au lieu de deux ainsi que par la grande stabilité du Biotinyl-Gly-His-Lys,
> crée une synergie évidente par rapport aux activités propres constatées pour la Biotine et pour le tripeptide Gly-His-Lys lorsqu'il sont utilisés soit seul soit en association entre eux. Le N-Biotinyl-Gly-His-Lys, objet de cette demande de brevet, peut être obtenu soit par synthèse chimique classique (en phase hétérogène ou en phase homogène), soit par synthèse enzymatique (Kullman et al., J. Biol. Chem. 1980, 255, 8234) à partir des acides aminés constitutifs ou de leurs dérivés, puis par le greffage sur la partie N-terminale de la Glycine du tripeptide Gly-His-Lys par une molécule de Biotine. La petite taille du tripeptide Gly-His-Lys permet d'en faire la synthèse industrielle, à un coût avantageux et son greffage avec la Biotine représente un faible surcoût par rapport à la synergie ainsi créée. Sa grande activité démontrée en autorise l'utilisation commerciale dans un grand nombre de produits cosmétiques ou dermopharmaceutiques financièrement acceptables. Le tripeptide Gly-His-Lys peut être obtenu également par fermentation d'une souche de bactéries, modifiées ou non par génie génétique, pour produire les séquences recherchées ou leurs différents fragments.
Le tripeptide Gly-His-Lys peut être obtenu par extraction de protéines d'origine animale ou végétale, préférentiellement végétale, susceptibles de contenir ces séquences au sein de leur structure, suivie d'une hydrolyse contrôlée, enzymatique ou non, qui libère le fragment peptidique de séquence Gly-His-Lys dans les plantes qui sont susceptibles de contenir ces séquences au sein de leur structure. L'hydrolyse ménagée permet de dégager ces fragments peptidiques. A partir de ce tripeptide obtenu selon un quelconque procédé mentionné ci-dessus, il est facile pour l'homme de l'art de réaliser le produit de l'invention en greffant, par n'importe quel procédé, une molécule de biotine sur la partie N-terminale de la glycine du tripeptide. Sans être exhaustifs, à titre d'exemple, nous indiquons, ci- après deux possibilités. L'accrochage de la biotine sur les fonctions aminés d'un peptide se fait par réaction d'esters activés de la biotine (par exemple : ester de paranitrophenyl ou ester de N- hydroxy-succinimide), ou par tout autre forme d'activation de la biotine (EtOCOCl, DCC, TBTU, BOP, ...). La réaction est alors suivie d'une purification par les méthodes classiques de la chimie des peptides, par exemple la cristallisation, la chromatographie.
L'accrochage peut également se faire directement pendant la synthèse en phase solide du peptide (Lobl et al : Anal. Biochem. , 1988, 170, pl055-1060). Dans ce cas, on utilise un excès de réactif et augmente le temps de couplage pour compenser la faible réactivité. La dernière étape de clivage du peptide n'est pas modifiée du fait de la présence de la biotine sur le peptide.
Dans les deux cas, en raison de la faible solubilité da la biotine dans les solvants organiques classiques, la réaction doit se faire dans le diméthylformarnide (DMF). Enfin, il est également possible, sans perdre l'activité revendiquée dans ce brevet, d'estérifier le groupe carboxyle du N-Biotinyl-Gly-His-Lys pour en augmenter la stabilité et la disponibilité tissulaire par facilitation du passage de la barrière lipidique cutanée de ce type de structure essentiellement hydrophile. A titre d'exemple illustrant l'invention, on cite quelques formules cosmétiques représentatives mais non limitatives de l'invention: Exemple n° 1: Gel
> Carbopol 1342R 0,3 Propylène glycol 2,0
> Glycérine 1,0
> Vaseline blanche 1,5
> Cylomethicone 6,0 Alcool cétylique 0,5 > LubrajelR MS 10 Triéthanolamine 0,3
> N-Biotinyl-Gly-His-Lys 0,0005 Eau, conservateurs, parfum qsp 100 g. Exemple n°2: Crème > BrijR 721 2.4
> VolopoR S72 2.6
> Prostéayl-15
> Cire d'abeille 0.5
> AbilR ZP 2434 3.0 > Propylène glycol 3.0
> CarbopolR 941 0.25 Triéthanolamine 0.25
> N-Biotinyl-Gly-His-Lys 0,005 Eau, conservateurs, parfums qsp 100 g Exemple n°3: Lotion capillaire contre la chute des cheveux
> Ethanol DEBlOO 10
> Castor oil 1.5
> Incronam 30 1.0 Crodure 40 1.0 > PVP k90 0.4
> Crotéine K 0.3 > Gafquat 755N 0.2
> N-Biotinyl-Gly-His-Lys 0,010 Eau, conservateurs, parfums qsp 100 g Exemple n°4: Shampooing contre la chute des cheveux > Empicol EBS3/M 43.0
> Incronam 30 10.0
> Empilan CDE 3.0
> Castor oil 1.5
> Citrol EGMS 2.0 Acide lactique = pH 6.5-7.0
> N-Biotinyl-Gly-His-Lys 0,005 Eau, conservateurs, parfums qsp 100 g
Les activités décrites au début de cette demande sont illustrées par les exemples suivants. Exemple n° 5: Augmentation de la synthèse de collagène: in vitro
La méthode choisie est une variante de celle décrite par Augustin C. et al. (Skin Pharmacol. (1997) 10:63-70) en ce que nous avons utilisé des explants de peau humaine au lieu de fibroblastes pulmonaires humains, ceci afin de rendre nos résultats directement exploitables en cosmétologie. Ces explants, provenant de plastie mammaire, sont incubés, pendant 72 heures en présence de H-proline, avec le N-Biotinyl-Gly-His-Lys sous trois concentrations finales dans le milieu de culture ( 1.10"4 %, 3.10"4 % et 1.10*3 %; soit 1 , 3 et 10 ppm). Les explants sont alors lavés, le derme et l'épidémie de chaque explant sont séparés, homogénéisés et lysés. La mesure de l'incorporation de 3H-proline est alors réalisée dans chaque lysat. Les essais sont faits en triplicate.
Parallèlement des contrôles négatifs sont réalisés dans le mêmes conditions mais en l'absence du tripeptide. Des contrôles, positifs, quant à eux, sont réalisés en remplaçant le tripeptide testé par de la vitamine C. En présence de 1, 3 ou 10 ppm du N-Biotinyl-Gly-His-Lys, l'incorporation de 3H- proline qui traduit la synthèse de collagène, est augmentée de respectivement 12,5 ± 0,8 %, 36,3 ± 2,2 % et 65,1 ± 3,2 % p.ar rapport à ce qui est constaté dans les expériences témoins (sans le N-Biotinyl-Gly-His-Lys).
Dans les mêmes conditions, le produit de référence, l'acide ascorbique, à la concentration de 0.5mM, augmente la synthèse du collagène de 37,4 (± 4,4) %. Enfin, et ceci est très important dans l'application capillaire car facilitant l'ancrage du follicule, une mesure complémentaire a été réalisée en utilisant un anticorps polyclonal anti-collagène IV (Rockland 600-401-106) et un conjugué anti- immunoglobulines de lapin-péroxydase (Tébu <L42007). S'il y a production, et donc, présence de collagène IV en fin d'incubation avec le N-Biotinyl-Gly-His-Lys, il y a formation d'un complexe dont l'activité péroxydasique peut être quantifiée sur film Kodak MP par la méthode ECL ("enhanced chimiluminescence", Amersham). Dans cette expérience complémentaire, en présence des concentrations de N- Biotinyl-Gly-His-Lys testées précédemment (1, 3 et 10 ppm), la synthèse de collagène IV a été augmentée de respectivement 21, 29 et 37% par rapport aux expériences témoins, donc sans N-Biotinyl-Gly-His-Lys, augmentations comparables à celles obtenues avec la vitamine C dans les mêmes conditions. Exemple n° 6: Effet sur la chute et la repousse de cheveux: in vivo L'étude portant sur 15 volontaires de sexe masculin, âgés de 26 à 50 ans et présentant des problèmes capillaires, a commencé par la coupe des cheveux, très près de la peau, sur une zone de quelques centimètres carrés.
Une microphotographie de la zone ainsi délimitée est alors réalisée.
Trois jours plus tard, une nouvelle macrophotographie de la même zone est prise sous le même angle.
Pendant les onze semaines suivantes, à l'exclusion de tout produit cosmétique autre que leur shampooing habituel, les quinze volontaires ont utilisé quotidiennement une lotion contenant 10 ppm de N-Biotinyl-Gly-His-Lys.
A la fin de cette période, le même protocole que précédemment a été utilisé: coupe des cheveux, très près de la peau, sur une zone de quelques centimètres carrés suivie de la prise d'une microphotographie de la zone ainsi délimitée immédiatement et 3 jours après. Après analyse de ces images, comme une certaine repousse naturelle a eu lieu pendant cette période, il est possible de dénombrer la répartition des cheveux en groupes anagène, catagène et télogène. Comme les photos sont superposables, il est possible de distinguer les endroits où les cheveux ont poussé (anagène), où les cheveux n'ont pas subi de changement (catagène) et les endroits où les cheveux ont disparu (télogène).
Le tableau suivant montre les pourcentages des cheveux présents dans les 3 phases (moyenne ± SEM) pour chaque groupe, avant et après onze semaines de traitement. Il est à noter, d'une part que les pourcentages obtenus avant le traitement correspondent aux fourchettes des valeurs trouvées dans la littérature, ce qui valide le panel choisi et la méthode de mesure et que, d'autre part cette amélioration a été constatée chez les 15 volontaires de l'étude.
Anagène Catagène Télogène
Avant le traitement 72,6 ± 3,38 19,9 ± 0,3 4,2 ± 1,73 Après le traitement 86,6 ± 2,91 12,5 ± 3,02 0,9 + 1,24
Ces résultats vont dans le sens d'une amélioration de la santé des cheveux puisque l'on observe une diminution des scores des deux phases de latence et de perte de cheveux (respectivement - 37 % et -78 % pour les groupes catagène et télogène) alors que la phase de repousse des cheveux augmente (groupe anagène: + 19 %). Le traitement informatique des microphotographies précédentes permet de mesurer deux autres paramètres significatifs: le volume capillaire apparent et la vitesse de repousse des cheveux
Le tableau suivant montre les différences (Après traitement - Avant traitement) entre les variations observées pendant les 2 périodes de trois jours (unités arbitraires, moyenne ± SEM) sur ces deux paramètres: volume capillaire apparent et vitesse de la repousse des cheveux pour chaque groupe.
Volume apparent Vitesse de repousse
Avant le traitement 4500 ± 569 7,4 ± 1,8
Après le traitement 7600 ± 634 9,9 ± 2,7 Ces résultats montrent clairement l'amélioration de la santé des cheveux puisque l'on observe une augmentation du volume apparent (+ 68,8%) et de la vitesse ce repousse des cheveux (+ 33,8 %).
Les deux derniers exemples démontrent clairement l'efficacité in vitro et, plus important encore pour le problème posé ici, in vivo, du N-Biotinyl-Gly-His-Lys sur l'ensemble des mécanismes qui entretiennent l'environnement du bulbe pileux dans les meilleurs conditions possibles et qui se traduit par l'amélioration de la qualité et de la quantité des cheveux. Sur la base des résultats montrés dans les exemples 5 et 6, l'effet bénéfique sur la synthèse de collagène de qualité et sur la tonicité cutanée autorise l'utilisation du N-
Biotinyl-Gly-His-Lys pour tous les soins de la peau en général comme, par exemple, lorsque l'on recherche un effet antirides, raffermissant, tonifiant, sans que cette liste soit limitative. Les mêmes tests ont été réalisés sur la Biotine seule ou sur le tripeptide Gly-His- Lys seul. Les résultats ne sont pas montré ici mais, l'examen des chiffres montre la présence d'une synergie importante créée par le greffage de la Biotine sur le tripeptide. Par exemple, dans le cas de l'exemple sur la synthèse de collagène, en présence de respectivement 5 ppm du tripeptide Gly-His-Lys ou de 5 ppm de Biotine (ce qui représente approximativement la contribution de chaque molécule dans 10 ppm de Biotinyl-G-H-K), les augmentations étaient de 18,2 ± 0,3% et 4,1
± 0,2 %. A partir de ces résultats, sur la base de l'additivité des effets, il était possible de s'attendre à une augmentation d'environ 22 % or, le résultat trouvé dans l'exemple N°3 est de 65,2 ± 3,2% soit environ 3 fois la valeur attendue, ce qui correspond bien à la création d'une forte synergie entre les effets propres des deux molécules par leur greffage chimique.
Le N-Biotinyl-Gly-His-Lys peut être utilisé à des concentrations variant entre 0,5 et 1000 ppm (p/p), préférentiellement entre 1 et 20 ppm (p/p) dans le produit cosmétique ou dermopharmaceutique fini. Le N-Biotinyl-Gly-His-Lys peut être utilisé sous forme de solution, de dispersion, d'émulsion, ou encapsulé dans des vecteurs comme les macro-, micro- ou nanocapsules, des liposomes ou des chylomicrons, ou inclus dans des macro-, micro- ou nanoparticules, ou dans des microéponges, ou adsorbé sur des polymères organiques poudreux, les talcs, bentonites et autres supports minéraux. Le N-Biotinyl-Gly-His-Lys peut être utilisé dans toute forme galénique: émulsions H/E et E H, laits, lotions, pommades, lotions capillaires, shampooings, savons, poudres, sticks et crayons, sprays, huiles corporelles.
Le N-Biotinyl-Gly-His-Lys peut être utilisé avec tout autre ingrédient habituellement utilisé: lipides d'extraction et/ou de synthèse, polymères gélifiants et viscosants, tensioactifs et émulsifiants, principes actifs hydro- ou liposolubles, extraits végétaux, extraits tissulaires, extraits marins, filtres solaires, antioxydants. Sur la base des résultats montrés dans les exemples 5 et 6, l'effet bénéfique sur la synthèse de collagène de qualité et donc sur la tonicité cutanée, autorise l'utilisation du N-Biotinyl-Gly-His-Lys pour tous les soins de la peau en général comme, par exemple, lorsque l'on recherche un effet antirides, raffermissant, tonifiant, sans que cette liste soit limitative; ainsi que pour prévenir, réduire ou supprimer la chute des poils et des cheveux ainsi que pour favoriser leur repousse.
Le N-Biotinyl-Gly-His-Lys est utilisé dans les applications cosmétiques et dermopharmaceutiques pour tous les soins de la peau (antirides, raffermissant, tonifiant....), sans que cette liste soit limitative; et particulièrement pour prévenir, réduire ou supprimer la chute des poils et des cheveux ainsi que pour favoriser leur repousse.
Le N-Biotinyl-Gly-His-Lys est utilisé soit seul, soit préalablement incorporé dans des préparations cosmétiques ou dermopharmaceutiques dans la préparation d'un médicament, pour tous les soins de la peau (antirides, raffermissant, tonifiant....), sans que cette liste soit limitative, et particulièrement pour prévenir, réduire ou supprimer la chute des poils et des cheveux ainsi que pour favoriser leur repousse.

Claims

Revendications
1. Produit N-Biotinyl-Gly-His-Lys obtenu par le greffage d'une molécule de Biotine sur la partie N-terminale du tripeptide Gly-His-Lys, créant ainsi une synergie par rapport à la simple additivité des effets propres de ces deux produits.
2. Produit selon la revendication 1, estérifié sur le groupe carboxyle de la lysine.
3. Utilisation du biotinyl-tripeptide selon les revendications 1 à 2 dans des compositions cosmétiques ou dermopharmaceutiques.
4. Compositions cosmétiques dermopharmaceutiques selon la revendication 3 caractérisées en ce que le tripeptide Gly-His-Lys est obtenu par synthèse chimique, par voie enzymatique, par fermentation ou par extraction de protéines d'origine végétale.
5. Compositions cosmétiques ou dermopharmaceutiques selon les revendications 3 à 4 caractérisées en ce que le tripeptide Gly-His-Lys est utilisé par synthèse peptidique classique en phase homogène ou hétérogène ou par synthèse enzymatique à partir des acides aminés constitutifs.
6. Compositions cosmétiques ou dermopharmaceutiques selon les revendications 3 à 5 caractérisées en ce que le N-Biotinyl-Gly-His-Lys selon les revendications 1 à 2 est obtenu soit • par greffage de la biotine sur le tripeptide par réaction d'esters activés de la biotine (par exemple : ester de paranitrophenyl ou ester de N-hydroxy- succinimide), ou par tout autre forme d'activation de la biotine (EtOCOCl, DCC, TBTU, BOP, ...); la réaction étant alors suivie d'une étape de purification réalisée par exemple par cristallisation ou par chromatographie, • par accrochage de la biotine sur la partie N-terminale de la Glycine directement pendant la synthèse en phase solide du tripeptide; en présence d'un excès de réactif; la dernière étape de clivage du peptide n'étant pas modifiée du fait de la présence de la biotine sur le peptide; sachant que dans les deux cas, en raison de la faible solubilité da la biotine dans les solvants organiques classiques, la réaction doit se faire dans le diméthylformamide (DMF).
7. Compositions cosmétiques ou dermopharmaceutiques selon les revendications 3 à 6 caractérisées en ce que le N-Biotinyl-Gly-His-Lys selon les revendications 1 à 2 est utilisé à des concentrations variant entre 0,5 et 1000 ppm (p/p), préférentiellement entre 1 et 20 ppm (p/p) dans le produit fini.
8. Compositions cosmétiques ou dermopharmaceutiques selon les revendications
3 à 7 caractérisées en ce que le N-Biotinyl-Gly-His-Lys selon les revendications 1 à 2 est utilisé sous forme de solution, de dispersion, d'émulsion, ou encapsulé dans des vecteurs comme les macro-, micro- ou nanocapsules, des liposomes ou des chylomicrons, ou inclus dans des macro-, micro- ou nanoparticules, ou dans des microéponges, ou adsorbé sur des polymères organiques poudreux, les talcs, bentonites et autres supports minéraux.
9. Compositions cosmétiques ou dermopharmaceutiques selon les revendications 3 à 8 caractérisées en ce que le N-Biotinyl-Gly-His-Lys selon les revendications 1 à 2 est utilisé dans toute forme galénique: émulsions H E et
E/H, laits, lotions, pommades, lotions capillaires, shampooings, savons, poudres, sticks et crayons, sprays, huiles corporelles.
10. Compositions cosmétiques ou dermopharmaceutiques selon les revendications 3 à 9 caractérisées en ce que le N-Biotinyl-Gly-His-Lys selon les revendications 1 à 2 est utilisé avec tout autre ingrédient habituellement utilisé: lipides d'extraction et ou de synthèse, polymères gélifiants et viscosants, tensioactifs et émulsifiants, principes actifs hydro- ou liposolubles, extraits végétaux, extraits tissulaires, extraits marins, filtres solaires, antioxydants.
11. Compositions cosmétiques ou dermopharmaceutiques selon les revendications 3 à 10 destinées aux soins de la peau, pour obtenir un effet antirides, raffermissant, tonifiant et particulièrement pour prévenir, réduire ou supprimer la chute des poils et des cheveux ainsi que pour favoriser leur repousse.
12. Compositions cosmétiques ou dermopharmaceutiques selon les revendications 3 à 10 utilisées pour la préparation de médicament destiné aux soins de la peau, pour obtenir un effet antirides, raffermissant, tonifiant et particulièrement pour prévenir, réduire ou supprimer la chute des poils et des cheveux ainsi que pour favoriser leur repousse.
13. Utilisation du seul N-Biotinyl-Gly-His-Lys selon les revendications 1 à 2, obtenu selon les revendications 4 à 6 à des concentrations selon la revendication 7, pour la préparation d'un médicament destiné aux soins de la peau, pour obtenir un effet antirides, raffermissant, tonifiant et particulièrement pour prévenir, réduire ou supprimer la chute des poils et des cheveux ainsi que pour favoriser leur repousse.
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