WO2000058280A1

WO2000058280A1 - Derives de sulfonamide carbocyclique

Info

Publication number: WO2000058280A1
Application number: PCT/JP2000/001710
Authority: WO
Inventors: Fumihiko Watanabe; Yoshinori Tamura; Yasuhiko Kanda
Original assignee: Shionogi & Co., Ltd.
Priority date: 1999-03-26
Filing date: 2000-03-21
Publication date: 2000-10-05
Also published as: AU3196300A

Description

明細書

炭素環状スルホンアミド誘導体

技術分野

本発明は、炭素環を有するスルホンアミド誘導体およびそれらを含有するメタ口プロテアーゼ阻害剤に関する。

背景技術

細胞外マトリックスは、コラーゲン、フイブロネクチン、ラミニン、プロテオグリカン等から構成され、組織支持機能、細胞の増殖、分化、接着等の役割を持つ。細胞外マトリックスの分解には、活性中心に金属イオンを含むプロテア一ゼであるメタ口プロテア一ゼ、特にマトリックスメタ口プロテア一ゼ（MMP) が関与している。 MMPには MMP— 1 ( I型コラゲナ一ゼ）から ^1卩ー 2 3まで多くのファミリーが報告され、本来の生理条件下では成長、組織改革等に作用している。しかし、組織破壊や繊維化を伴う各種病態（変形性関節症、関節リウマチ、角膜潰瘍、歯周炎、腫瘍の転移又は浸潤、ウィルス感染症（H I V感染症））では病態の進行と前記酵素の発現（活性）上昇が相関していることが報告されている。多くの MM P阻害剤が T N F - αの産生抑制作用を併せ持つ傾向がある。環状構造を有する MM Ρ阻害剤は、 WO 9 8/0 7 6 9 7、 WO 9 8 / 1 6 5 ◦ 6、 W0 9 8/3 3 7 6 8等に記載されている。

類似の側鎖および MM P阻害作用を有する化合物が、 W0 9 7/2 7 1 7 4等に記載されている。発明の開示

上記のような MM Pの活性を阻害し得るならば、その活性に起因または関連する前記病態の改善、あるいは進行の防止に大きく寄与すると考えられ、 MMP阻害剤の開発が望まれている。

本発明者らは以上の点に鑑み、鋭意検討を重ねた結果、ある種の炭素環を有するスルホンアミド誘導体が強い MM P阻害活性を示すことを見出した。

すなわち、本発明は、 I ) 一般式（ I ) ：

[式中、 R ¹は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよぃァリール、置換されていてもよいァラルキル、置換されていてもよいへテロアリールまたは置換されていてもよいへテロアリールアルキル；

R ²は単結合、置換されていてもよいァリ一レン、または置換されていてもよいヘテロァリ一レン；

R ³は単結合、 ― （CH₂) n―、 — CH = CH—、 — Cョ C―、一 CO—、 — C O— NH—、一 N = N―、一 N (R^A) —、一 Ν — C O— NH—、一 NH— C O—、一 O—、一 S—、一 S 0₂—、一 S〇。 NH—、 - S O_z -NH-N = CH

で表わされる基（式中、 R^Aは水素または低級アルキル、 nは 1または 2) ； R ⁴は置換されていてもよいシク口アルキル、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいへテロアリール、または置換されていてもよい非芳香族複素環；

Mは NHOH、ヒドロキシ、または低級アルキルォキシ； mは 0または 1 ;

ただし、 R ²および R ³がともに単結合である場合は、 R ⁴は置換されていてもよぃァリールではなく、 R ³が— 0—である場合は、 Mは N H O Hではない] で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物に関する。

さらに詳しくは、以下の I I ) 〜X I V ) に関する。

I I ) 一般式（ I I ) ：

[式中、 I ¹、 Μ、および mは前記と同意義；

R ⁵は式：

，または

(式中、 R ⁶はそれぞれ独立して置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルキルォキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、シァノ、カルボキシ、低級アルキルォキシカルボニル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルォキシ、非置換もしくは置換アミノ、非置換もしくは置換アミノカルボニル、ァシル、置換されていてもよいへテロアリール、置換されていてもよい非芳香族複素環、置換されていてもよいァラルキル、低級アルキルスルホニル、グァニジノ、ァゾ基、または置換されていてもよぃゥレイド；

R ⁷はそれそれ独立して置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルキルォキシ、メルカプト、低級ァノレキルチオ、ノヽロゲン、ニトロ、シァノ、カルボキシ、低級アルキルォキシカルボニル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルォキシ、非置換もしくは置換アミノ、非置換もしくは置換アミノカルボニル、ァシル、ァシルォキシ、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいへテロアリール、置換されていてもよい非芳香族複素環、置換されていてもよいァラルキル、低級アルキルスルホニル、グァニジノ、ァゾ基、または置換されていてもよいウレイド； qおよび rはそれぞれ独立して、 0 、 1 、 2、または 3 ;

Xは酸素原子または硫黄原子；

Y ¹は一 C≡ C—または式：

N=N N=N jj π Ν—— Ν ——

一 Ν、 ~ ~ ,Ν— ~ ^ ~ ~ 1!^ ^ ~ ~ ^ ~

、Ν ' Ν ，ヽ , ^S^ ，へ。,

Ν— Ο Ο—— Ν

へ Ν ，もしくは、Ν^

で表わされる基] で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。

I I I ) 一般式（ I I I ) ：（ΠΙ)

[式中、 R ¹ M、および mは前記と同意義；

R ⁸は式：，

または

(式中、 R ⁷および rは前記と同意義

γ 2は一 _C≡ C—または式：

Ν- -Ν

Ό

Ν- -0 0- ■Ν

Ν もしくは、Ν,

で表わされる基）で表わされる基] で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。

I V) R ⁸が式：

(式中、 R⁷および rは前記と同意義）である I I I ) 記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。

V) R ¹が水素原子である I ) 〜 I V) のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製藥上許容される塩、またはそれらの水和物。

V I ) Mがヒドロキシである I ) 〜V) のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。

V I I ) I ) ~V I ) のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。

V I I I ) I ) 〜V I ) のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有するメ夕口プロテア一ゼ阻害剤。 I X) I ) ~V I ) のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有するマトリックスメタ口プロテア一ゼ阻害剤。

X) I ) -V I ) のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する癌の治療または予防剤。

X I ) I ) ~V I ) のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する腎炎の治療または予防剤。

X I I ) I ) 〜V I ) のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する変形性関節症の治療または予防剤。

X I I I ) I ) 〜V I ) のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する心不全の治療または予防剤。

X I V) I ) 〜V I ) のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する関節リゥマチの治療または予防剤。

本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「低級アルキル」なる用語は、炭素原子数 1〜 ⁸の直鎖または分枝鎖の 1価の炭化水素基を包含する。例えば、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、イソブチル、 s e c—ブチノレ、 t e r t —ブチル、 n—ペンチル、イソペンチル、 _{n e o}—ペンチノレ、 n—へキシノレ、イソへキシノレ、 n—へプチノレ、 n—ォクチノレ等が挙げられる。好ましくは、 C 1〜C 6アルキルが挙げられる。さらに好ましくは、 C 1〜 C 3アルキルが挙げられる。

本明細書中、「低級アルケニル」とは、炭素原子数が 2〜 8個であり、 1個もしくは 2個以上の二重結合を有する、直鎖または分枝鎖の 1価の炭化水素基を包含する。例えば、ビュル、ァリル、プロぺニル、クロトニル、イソペンテュル、種々のブテュル異性体等が挙げられる。好ましくは、 C 2〜C 6アルケニルが挙げられる。さらに好ましくは、 C 2〜C 4アルケニルが挙げられる。

本明細書中、「低級アルキニル」とは、炭素原子数が 2〜 8個であり、 1個もしくは 2個以上の三重結合を有する、直鎖または分枝鎖の 1価の炭化水素基を包含し、二重結合を有していてもよい。例えば、ェチニル、 2 —プロピニル、 3— プ、チニノレ、 4 一ペンチ二ノレ、 5—へキシニノレ、 6—へプチ二ノレ、 7—ォクチ二ノレ等が挙げられる。好ましくは、 C 2〜C 6アルキニルが挙げられる。さらに好ましくは、 C 2〜C 4アルキニルが挙げられる。

本明細書中、「シクロアルキル」とは、炭素原子数が 3〜 8個であるシクロアルキルを包含する。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル、シクロオタチルが挙げられる。好ましくは C 3〜 C 6シク口アルキルが挙げられる。

本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「ァリール」とは、単環状もしくは縮合環状芳香族炭化水素を包含する。例えば、フエニル、 1一ナフチル、 2—ナフチル、アントリル等が挙げられる。

本明細書中、「ァラルキル」とは、前記「低級アルキル」に前記「ァリール」が置換したもので、これらは可能な全ての位置で置換しうる。例えば、ベンジル、フエニルェチル（例えば、 2—フエニルェチル等）、フヱニルプロピル（例えば、 3—フエニルプロピル等）、ナフチルメチル（例えば、 1 —ナフチルメチル、 2 一ナフチルメチル等）、アントリルメチル（例えば、 9—アントリルメチル等）等が挙げられる。好ましくは、ベンジル、フエニルェチルが挙げられる。

本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「ヘテロァリ —ル J とは、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を環内に 1個以上含む 5 〜 6員の芳香環を包含し、これはシクロアルキル、ァリール、非芳香族複素璟、もしくは他のへテロアリールと縮合していてもよく、これらは可能な全ての位置で縮合しうる。例えば、ピロリル（例えば、 1一ピロリル、 2—ピロリル、 3—ピロリル）、フリル（例えば、 2—フリル、 3—フリル）、チェニル（例えば、 2—チェニル、 3—チェニル）、イミダゾリル（例えば、 2—イミダゾリル、 4一イミダゾリル）、ビラゾリル（例えば、 1 —ビラゾリル、 3—ビラゾリル）、イソチアゾリル（例えば、 3 —イソチアゾリル）、イソキサゾリル（例えば、 3 —イソキサゾリル）、ォキサゾリル（例えば、 2—才キサゾリル）、チアゾリル（例えば、 2—チアゾリル）、ピリジル（例えば、 2—ピリジル、 3—ピリジル、 4 一ピリジル）、ビラジニル（例えば、 2—ピラジニル）、ピリミジニル（例えば、 2 —ピリミジニル、 4 一ピリミジニル）、ピリダジニル（例えば、 3—ピリダジニル）、テトラゾリル（例えば、 1 H—テトラゾリル）、ォキサジァゾリル（例えば、 1 , 3， 4—ォキサジァゾリル）、チアジアゾリル（例えば、 1 , 3 , 4—チアジアゾリル）、インドリジニル（例えば、 2—インドリジニル、 6—インドリジニル）、イソインドリル（例えば、 2—イソインドリル）、インドリル（例えば、 1 —インドリル、 2 —インドリル、 3 —インドリル）、インダゾリル（例えば、 3—インダゾリル）、プリニル（例えば、 8 —プリニル）、キノリジニル（例えば、 2 —キノリジニル）、イソキノリル（例えば、 3 —イソキノリル）、キノリル（例えば、 2 —キノリル、 5 —キノリル）、フタラジニル（例えば、 1 一フタラジニル）、ナフチリジニル（例えば、 2—ナフチリジニル）、キノラニル（例えば、 2—キノラニル）、キナゾリニル（例えば、 2—キナゾリニル）、シンノリニル（例えば、 3—シンノリニル）、プテリジニル（例えば、 2—プテリジニル）、カルバゾリル（例えば、 2—力ルバゾリル、 3—力ルバゾリル）、フエナントリジニル（例えば、 2 —フヱナントリジニル、 3 —フエナントリジニル）、ァクリジニル（例えば、 1 ーァクリジニル、 2—ァクリジニル）、ジベンゾフラニル（例えば、 1 ージベンゾフラニル、 2—ジベンゾフラ二ル）、ベンゾイミダゾリル（例えば、 2—ベンゾイミダゾリル）、ベンゾイソキサゾリル（例えば、 3 —ベンゾイソキサゾリル）、ベンゾォキサゾリル（例えば、 2— ベンゾォキサゾリル）、ベンゾォキサジァゾリル（例えば、 4一べンゾォキサジァゾリル）、ベンゾイソチアゾリル（例えば、 3—べンゾイソチアゾリル）、ベンゾチアゾリル（例えば、 2—べンゾチアゾリル）、ベンゾフリル（例えば、 3 —べンゾフリル）、ベンゾチェニル（例えば、 2—べンゾチェニル）等が挙げられる。 R ⁴における「ヘテロァリール」としては、チェニル、ピリジル、ジベンゾフラニル、イソキサゾリル、テトラゾリル、ピロリルが好ましい。

本明細書中、「ヘテロァリールアルキル」とは、前記「低級アルキル」の任意の位置に前記「ヘテロァリール」が置換したもので、これらは可能な全ての位置で置換しうる。例えば、チアゾリルメチル（例えば、 4—チアゾリルメチル）、チアゾリルェチル（例えば、 5—チアゾリルー 2—ェチル）、ベンゾチアゾリルメチル（例えば、（ベンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチル）、インドリルメチル (例えば、（インドールー 3—ィル）メチル）、イミダゾリルメチル（例えば、 4一イミダゾリルメチル）、ベンゾチアゾリルメチル（例えば、 2—ベンゾチアゾリルメチル）、インダゾリルメチル（例えば、 1—インダゾリルメチル）、ベンゾトリァゾリルメチル（例えば、 1 —ベンゾトリアゾリルメチル）、ベンゾキノリルメチル（例えば、 2—ベンゾキノリルメチル）、ベンゾイミダゾリルメチル（例えば、 2—ベンゾイミダゾリルメチル）、ピリジルメチル（例えば、 4一ピリジルメチル）等が挙げられる。

本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「非芳香族複素環」なる用語は、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を環内に 1個以上含む非芳香族の 5〜 7員環またはそれらが 2個以上縮合した環を包含する。例えば、ピロリジニル（例えば、 1 一ピロリジニル、 2—ピロリジニル）、ピロリニル（例えば、 3 —ピロリニル）、イミダゾリジニル（例えば、 2 —イミダゾリジニル）、ィミダゾリニル（例えば、ィミダゾリニル）、ピラゾリジニル (例えば、 1—ビラゾリジニル、 2—ビラゾリジニル）、ピラゾリニル（例えば、ビラゾリニル）、ピペリジル（例えば、ピペリジノ、 2—ピペリジル）、ピペラジニル（例えば、 1 ーピぺラジュル）、インドリニル（例えば、 1 一インドリニル）、イソインドリニル（例えば、イソインドリニル）、モルホリニル（例えば、モ ^<ホリノ、 3—モルホリニル）等が挙げられる。

R ⁴における「非芳香族複素環」としては、ビラゾリジニル、ピペリジル、ピ口リニル、モルホリニル等が好ましい。

本明細書中、「ァリーレン」とは、前記「ァリール」の 2価基を意味する。例えば、フエ二レン、ナフチレン等が挙げられる。さらに詳しくは、 1 , 2—フエ二レン、 1 , 3 フエ二レン、 1， 4 フエ二レン等が挙げられる。好ましくは 1 , 4—フエ二レンが挙げられる。

本明細書中、「ヘテロァリーレン」とは、前記「ヘテロァリール」の 2価基を意味する。例えば、チォフェンジィル、フランジィル、ピリジンジィル等が挙げられる。さらに詳しくは、 2， 5—チォフェンジィル、 2 , 5 フランジィル等が挙げられる。

本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「ァシル」なる用語は、アルキル部分が前記「低級アルキル」であるアルキルカルボニルまたはァリール部分が前記「ァリ一ル」であるァリールカルボニルを包含する。例えば、ァセチル、プロピオニル、ベンゾィル等が挙げられる。「低級アルキル」および「ァリール」は後述のそれぞれの置換基によって置換されていてもよい。本明細書中、「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を意味する。好ましくは、フッ素、塩素、および臭素が挙げられる。

本明細書中、「低級アルキルォキシ」としては、メチルォキシ、ェチルォキシ、 n プロピルォキシ、イソプロピルォキシ、 n ブチルォキシ、イソプチルォキシ、 s e c—プチルォキシ、 t e r t ブチルォキシ等が挙げられる。好ましくは、メチルォキシ、ェチルォキシ、 n プロピルォキシ、イソプロピルォキシ、 n ブチルォキシが挙げられる。

本明細書中、「低級アルキルチオ」としては、メチルチオ、ェチルチオ等が挙げられる。

本明細書中、「泜級アルキルォキシカルボニル」としては、メチルォキシカルボニル、ェチルォキシカルボニル、 n プロピルォキシカルボニル、イソプロピルォキシカルボニル等が挙げられる。本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「ハロ低級ァルキル」なる用語は、前記ハロゲンによって 1〜 8個所、好ましくは 1 ~ 5個所置換された前記「低級アルキル」を包含する。例えば、トリフルォロメチル、トリク口ロメチル、ジフルォロェチル、トリフルォロェチル、ジクロロェチル、トリクロロェチル等が挙げられる。好ましくは、トリフルォロメチルが挙げられる。本明細書中、「ハロ低級アルキルォキシ」としては、トリフルォロメチルォキシ等が挙げられる。

本明細書中、「低級アルキルスルホニル J としては、メチルスルホニル、ェチルスルホニル等が挙げられる。好ましくはメチルスルホニルが挙げられる。

本明細書中、「ァシルォキシ」としては、ァセチルォキシ、プロピオ二ルォキシ、ベンゾィルォキシ等が挙げられる。

本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「置換ァミノ」なる用語は、前記「低級アルキル」、前記「ァラルキル」、前記「ヘテロァリ一ルアルキル」、または前記「ァシル」で 1 または 2個所置換されているアミノを包含する。例えば、メチルァミノ、ジメチルァミノ、ェチルメチルァミノ、ジェチルァミノ、ベンジルァミノ、ァセチルァミノ、ベンゾィルァミノ等が挙げられる。好ましくはメチルァミノ、ジメチルァミノ、ェチルメチルァミノ、ジェチルァミノ、ァセチルァミノが挙げられる。

本明細書中、「置換ァミノカルボニル」としては、メチルァミノカルボニル、ジメチルァミノカルボニル、ェチルメチルァミノカルボニル、ジェチルァミノ力ルポニル等が挙げられる。好ましくは、ジメチルァミノカルボニルが挙げられる本明細書中、「置換されていてもよい低級アルキル」における置換基としては、シクロアルキル、ヒドロキシ、低級アルキルォキシ、メルカプト、低級アルキルチォ、ハロゲン、ニトロ、シァノ、カルボキシ、低級アルキルォキシカルボニル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルォキシ、非置換もしくは置換アミノ、非置換もしくは置換アミノカルボニル、ァシル、ァシルォキシ、置換されていてもよい非芳香族複素環、ァリールォキシ（例えば、フヱニルォキシ）、ァラルキルォキシ（例えば、ベンジルォキシ）、低級アルキルスルホニル、グァニジノ、ァゾ基、置換されていてもよいウレイド等が挙げられる。これらは、全ての可能な位置で 1個以上置換しうる。

R ¹における「置換されていてもよい低級アルキル」の置換基としては、アミノカルボニル、置換されていてもよい非芳香族複素環が好ましい。

R ⁶および R ⁷における「置換されていてもよい低級アルキル」の置換基としては、ヒドロキシ、低級アルキルォキシが好ましい。

本明細書中、「置換されていてもよいァリ一レン」、「置換されていてもよいヘテロァリ一レン」、「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよいァリール」、「置換されていてもよいへテロアリール」、「置換されていてもよい非芳香族複素環」、「置換されていてもよいァラルキル」、「置換されていてもよいへテロアリールアルキル」、および「置換されていてもよいゥレイド j における置換基としては、置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルキルォキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、シァノ、カルボキシ、低級アルキルォキシカルボニル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルォキシ、非置換もしくは置換アミノ、非置換もしくは置換アミノカルボニル、ァシル、ァシルォキシ、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいへテロアリール、置換されていてもよい非芳香族複素環、置換されていてもよいァラルキル、低級アルキルスルホニル、グァニジノ、ァゾ基、または置換されていてもよいウレィド等が挙げられる。これらは、全ての可能な位置で 1個以上置換しうる。

R ²における「置換されていてもよいァリーレン」および「置換されていてもよいへテロアリーレン」としては非置換のものが好ましい。置換基としては、ハロゲン、ニトロ、シァノ、低級アルキルォキシ等が挙げられる。

R ⁴における「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていても O 1

よいァリール」、「置換されていてもよいへテロアリール」、および「置換されていてもよい非芳香族複素環」の置換基としては、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルキルォキシ、低級アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルォキシ、非置換もしくは置換アミノ、非置換もしくは置換アミノカルボニル、ヘテロァリール、非芳香族複素環等が好ましい。

R ¹における「置換されていてもよいァリール」、「置換されていてもよいァラルキル」、「置換されていてもよいへテロアリール」、および「置換されていてもよいへテロァリールアルキル」の置換基としては、置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルキルォキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、ノヽロゲン、ニトロ、シァノ、カルボキシ、低級アルキルォキシカルボニル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルォキシ、非置換もしくは置換アミノ、非置換もしくは置換アミノカルボニル、ァシル、ァシルォキシ、ァリール、ヘテロァリール、非芳香族複素環、ァラルキル等が好ましい。

R ⁷における「置換されていてもよいァリール」としては、非置換のものが好ましい。置換基としては、置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルキルォキシ、メルカプト、低級アルキルチォ、ハロゲン、ニトロ、シァノ、カルボキシ、低級アルキルォキシカルボニル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルォキシ、非置換もしくは置換アミノ、非置換もしくは置換アミノカルボニル、ァシル、ァシルォキシ等が挙げられる。

R ⁶および R ⁷における「置換されていてもよいへテロァリ一ル」、「置換されていてもよい非芳香族複素環」、「置換されていてもよいァラルキル」、および「置換されていてもよいゥレイド」としては、非置換のものが好ましい。置換基としては、置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルキルォキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、シァノ、カルボキシ、低級アルキルォキシカルボニル、ハロ低級ァルキル、ハロ低級アルキルォキシ、非置換もしくは置換アミノ、非置換もしくは置換アミノカルボニル、ァシル、ァシルォキシ等が挙げられる。発明を実施するための最良の形態

本発明化合物（ I ) は、 1 —ァミノ一 1 一サイクロペンタンカルボン酸もしくは 1 一アミノーサイクロへキサンカルボン酸、それらのエステル、またはそれらの塩を出発原料として、 WO 9 7 / 2 7 1 7 4に記載されている方法（ A法〜 F 法）に従って製造することができる。一例を以下に示す。

(IV) (V)

(VI)

(式中、 R²、 R ³、 R⁴、および mは前記と同意義、 R ^{1 ()}は低級アルキル、 H a 1はハロゲンを示す）

(第 1工程）

ァミノ基を有する化合物（ I V) をスルホンアミド誘導体（V) へと導く工程である。 W0 9 7/2 7 1 7 4に記載されている（ A法一第 1工程）と同様の方法で行うことができる。

(第 3工程）

化合物（V) のカルボキシル基の保護基を脱保護し、化合物（V I ) を得るェ程である Protective uroups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons) 等に記載の方法に従って行うことができる。「本発明化合物」という場合には、製薬上許容される塩、またはその水和物も抱合される。例えば、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウム等）、ァルカリ土類金属（マグネシウム、カルシウム等）、アンモニゥム、有機塩基およびアミノ酸との塩、または無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸等）、および有機酸（酢酸、クェン酸、マレイン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、 p— トルエンスルホン酸等）との塩が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。水和物を形成する時は、任意の数の水分子と配位していてもよい。

また、本発明化合物は特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体やラセミ体を含むものである。

本発明化合物は後述する実験例の記載の通り、優れた M M P— 2阻害活性を示し、マトリックス分解を阻害する。

具体的には、変形性関節症、関節リウマチ、角膜潰瘍、歯周炎、ウィルス感染症（例えば、 H I V感染症）の進行、閉塞性動脈硬化症、動脈硬化性動脈瘤、粥状動脈硬化症、再狭窄、敗血症、敗血症ショック、冠状血栓症、異常血管新生、強膜炎、多発性硬化症、開放角緑内障、網膜症、増殖性網膜症、血管新生緑内障、翼状皮膚、角膜炎、水泡性表皮剥離、乾癬、糖尿病、腎炎、神経性疾患、炎症、骨粗鬆症、骨吸収、歯肉炎、腫瘍増殖、腫瘍血管新生、眼腫瘍、血管線維腫、血管腫、熱病、出血、凝固、悪液質、食欲不振、急性感染症、ショック、自己免疫症、マラリア、クローン病、髄膜炎、心不全、喘息性気道炎、動脈硬化症、および胃腸潰瘍の治療剤として使用することができる。

本発明化合物を、上記の疾患の治療を目的としてヒトに投与する場合は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、液剤等として経口的に、または注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等として非経口的に投与することができる。また、本化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤等の医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬製剤とすることができる。注射剤の場合には、適当な担体と共に滅菌処理を行って製剤とする。

投与量は疾患の状態、投与ル一ト、患者の年齢、または体重によっても異なるが、成人に絰口で投与する場合、通常 0 · 1〜 1 0 0 mg/kg/日であり、好ましくは 1〜 2 0 mg/kg/日である。以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。

実施例中、以下の略号を使用する。

M e ：メチル

E t ：ェチル

1 P r ：イソプロピル

n B u： n -ブチル

t B u： t e r t —ブチル

P h ：フエニル

実施例

実施例 1 化合物（A— 1 ) の調製

Et₃N

COOMe CI0₂S飞 COOMe

NH₂ HCI 第 1工程 NHSOつ

(^H0)2^B" S' " _^^Me COOMe

第 2工程 NHSO, / ^Me

第 3工程

(第 1工程）

ィ匕合物（1)500 mg (2.79 mmol)を乾燥ジクロロメタン 10 mlに溶解させ、氷冷下にトリェチノレアミン 1.2 ml (8.73 mmol)、 4-ョードベンゼンスルホニルク口ライド 930 mg(3.07 mmol)を加えた。室温で一晩攪拌した後、反応液を 1N塩酸で酸性にし、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をジェチルエーテル/ n- へキサンより再結晶し、化合物（2)を 890 mg得た。収率 75%。融点 139-140°C。 IR V max(cm-¹)(KBr):3433, 3255, 2935, 1720, 1567, 1435, 1334, 1276, 1164， 1151.

iH NMR(CDC1₃, δ ppm) 1.17-1.53(m, 6H), 1.80-1.89(m, 4H), 4.79(s, 1H)， 7.57(d, J=8.7 Hz, 2H)， 7.86(d, J=8.7 Hz, 2H).

元素分析値（％) C14H18NIO4S

計算値： C;39.73, H;4.29， N;3.31， I;29.98, S;7.58.

実測値： C;39.57, H;4.24, N;3.37, I;30.22, S;7.62.

(第 2工程）

ィ匕合物（2)400 mg (0.945 mmol)をテトラヒドロフラン 8.0 mlに溶解させ、 5-トリル -2-チォフエンボ口ン酸 268 mg (1.23 mmol) , 炭酸力リウム 392 mg (2.84 mmol)、テトラキストリフエニルホスフィンパラジゥム 163 mg (0.142 mmol)を加えアルゴン雰囲気下 2 日間還流攪拌した。反応液を 1N塩酸で酸性にし、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシゥムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン /n-へキサンおよびテトラヒドロフラン/酢酸ェチルより再結晶し、化合物（3)を 256 mg得た。収率 58%。融点 223-225°C。

IR(KBr, v max cm-i) 3465, 3267, 2925, 1741, 1591, 1452, 1315， 1236, 1163, 1149. iH NMR (CDCls, δ ppm): 1.20-1.52(m, 6H), 1.82- 1.92(m, 4H)， 2.39(s, 3H), 3.54(s, 3H), 7.22(d, J=8.1 Hz, 2H), 7.28(d, J=4.2 Hz, 1H)， 7.40(d, J=4.2 Hz, IH), 7.53(d, J=8.1 Hz, 2H), 7.72(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.85(d, J=8.4 Hz, 2H).

元素分析値（％) C25H27N04S2 O.2H2O 計算値： C;63.45, H;5.84, N;2.96， S; 13.55.

実測値： C;63.30， H;5.70, N; 3.10, S; 13.80.

(第 3工程）

化合物（3) 135 mg (0.287 mmol)のジメチルスルホキシド 2.7 mlに、 1N水酸化ナトリゥム水溶液 0.86 mlを加え 100°Cで 2時間攪拌した。反応液を 1N塩酸で酸性にし、テトラヒドロフラン一酢酸ェチルの混合溶媒で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をアセトン/ n-へキサンより再結晶し、ィ匕合物（A- 1)を 116 mg得た。収率 89%。融点 259-261°C。

IR(KBr, v max cm 3440, 3251, 2918, 1724, 1591， 1490， 1454, 1326, 1164， 1153. iH NMR (DMSO-de, δ ppm) : 1.12- 1.39(m, 6H), 1.60- 1.87(m, 4H), 7.27(d, J=8.1

Hz, 2H), 7.55(d, J=3.6 Hz, IH), 7.61(d, J=7.8 Hz, 2H), 7.69(d, J=4.2 Hz, IH),

7.79(d, J=9.0 Hz, 2H), 7.86(d, J=9.0 Hz, 2H), 7.89(s, IH), 12.40(brs, IH).

元素分析値（％) C24H25NO4S2

計算値： C;63.27, H;5.53, N;3.07， S; 14.08

実測値： C;63.01, H;5.40, N;3.14， S; 14.13

化合物 (A-2)〜化合物（A-3)を実施例 1 と同様の方法で合成した。

実施例 4

A-4

(第 1工程）実施例 1の第 1工程に記載された方法と同様の方法により、化合物（1)と塩化スルホニル化合物を反応させて化合物（4)を得た。

(第 2工程）

Tamura, Y. et al., M. J. Med. Chem. 1998， 41, 640.に言己載された方法と類似の方法により、化合物（5)を得た。

(第 3工程）

実施例 1の第 3工程に記載された方法と同様の方法により、化合物 (A-4)を得た。上記の反応と同様の反応を行い、化合物（A-5)〜（A-7)を合成した。

物理恒数を表 1 に示した。

l挲

OI O/OOdiYェ:) d 08Z8S/00 OAV 同様の方法を用いることにより、以下に示す一般式中において下記の置換基の組み合わせで表わされる化合物を合成することができる。

ただし、以下に用いる記号 Q 1〜Q 7は下記の置換基を意味する

N: ： N=N jj—— ji N- -N

Ql= Q2= Q4=

S S

( R ²， R ³， R ⁴ ) = (1, 4-phenylene, -CH2-, Ph), (1, 4-phenylene, -CH2-, 4-Me-Ph), (1,4-phenylene, -CH2-, 4-Et-P ), (1, 4-phenylene, -CH2-, 4-nPr-Ph), (1,4- phenylene, -CH2-, 4-iPr-Ph), (1,4-phenylene, -CH2-, 4-nBu-Ph), (1,4-phenylene, -CH2-, 4-tBu-Ph), (1,4-phenylene, -CHs-, 4-OMe-Ph), (1, 4-phenylene, -CH2-, 4-OEt-Ph), (1,4-phenylene, -CH2-, 4-SMe-Ph), (1,4-phenylene, -CH2-, 4-F-Ph), (1,4-phenylene, -CH2-, 4-Cl-Ph), (1,4-phenylene, -CH2-, 4-Br-P ), (1, 4- phenylene, -CH2-, 4-CF3-Ph), (1,4-phenylene, -CH2-, 4-N0₂-Ph), (1,4- phenylene, -CH2-, 4-NH2-Ph), (1, 4-phenylene, -CH₂-， 4-NHMe-Ph), (1, 4- phenylene, -CH2-, 4-NMe₂-Ph), (1,4-phenylene, -CH2-, 4-NHEt-Ph), (1, 4- phenylene, -CH2-, 4-NMeEt-Ph), (1, 4-phenylene, -CH=CH -， Ph), (1,4- - '-HNOO" 'sua uaqd-n)

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試験例

試験例 1 MMP— 2の単離と精製

MMP-2は Calbiochem-Novabiochem International, Inc.より購入した。

試験例 2 MM P— 2の酵素阻害活性の測定方法

MMP- 2の酵素活性測定法は、 C. Graham Knight, Frances Willenbrock and Gillian Murphy ： A novel co marin-labelled peptide for sensitive continuous assays of the matrix metalloproteinases： FEBS LETT., 296、（1992)、 263-266 の方法に準じた。基質： MOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A₂Pr(DNP)-Ala-Arg-NH₂は Peptide Institute, Inc. Osaka, Japanを用いた。阻害剤のアツセィは 1つのィ匕合物（阻害剤）について次の 4つのアツセィを行う。

(A) 基質（合成基質）、酵素（MMPs；)、阻害剤

(B) 基質 (合成基質)、阻害剤 (C) 基質（合成基質）、酵素（MMPs)

(D) 基質 (合成基質）

それぞれについて蛍光強度を測定し、次式により阻害（％)を求めた, 阻害（％)= {1-(A-B)/(C-D)} X 100

ICsoは阻害（％)が 50%になる濃度を示す。

I C ₅。値を表 2に示した。表 2

製剤例

製剤例 1

以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。

成分式（ I ) で表わされる化合物 10 mg

乳糖 700 mg コーンスターチ 274 mg

H P C - L —16 mg

1000 mg 式（ I ) で表わされる化合物と乳糖を 6 0メッシュのふるいに通す。コーンス夕一チを 1 2 0メッシュのふるいに通す。これらを V型混合機にて混合する。混合末に H P C— L (低粘度ヒドロキシプロピルセルロース）水溶液を添加し、練合、造粒（押し出し造粒孔径 0. 5〜 l mm) したのち、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（ 1 2/ 6 0メッシュ）で櫛過し顆粒剤を得る。

製剤例 2

以下の成分を含有するカプセル充填用散剤を製造する。

成分式（ I ) で表わされる化合物 10 mg

乳糖 79 mg コーンスターチ 10 mg ステアリン酸マグネシ—ゥム— ― ― 1 mg

100 mg 式（ I ) で表わされる化合物、乳糖を 6 0メッシュのふるいに通す。コーンス夕一チは 1 2 0メッシュのふるいに通す。これらとステアリン酸マグネシウムを V型混合機にて混合する。 1 0倍散 1 0 0 m gを 5号硬ゼラチンカプセルに充填する。

製剤例 3

以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。成分式 U ) で表わされる化合物 15 mg 乳糖 90 mg コーンスターチ 42 mg

H P C— L 3 mg

150 mg 式（ I ) で表わされる化合物、乳糖を 6 0メッシュのふるいに通す。コーンスターチを 1 2 0メッシュのふるいに通す。これらを混合し、混合末に HP C— L 溶液を添加して練合、造粒、乾燥する。得られた乾燥顆粒を整粒後、その 1 5 0 m gを 4号硬ゼラチンカプセルに充填する。

製剤例 4

以下の成分を含有する錠剤を製造する。

成分式（ I ) で表わされる化合物 10mg

？し糖 90 mg 微結晶セルロース 30 mg CM C - N a 15 mg ステアリン酸マグネシウム _ 5 mg

150 mg 式（ I ) で表わされる化合物、乳糖、微結晶セルロース、 CMC— N a (カルボキシメチルセルロースナトリウム塩）を 6 0メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウム混合し、製錠用混合末を得る。本混合末を直打し、 1 5 0 m gの錠剤を得る。産業上の利用可能性

本発明に係るスルホンアミド誘導体は、メタ口プロテアーゼ阻害作用を有し、癌、腎炎、変形性関節症、心不全、関節リウマチ等の治療または予防剤として有効に機能し得ることを見出した。

Claims

請求の範囲

1 . 一般式（ I ) ：

R ²は単結合、置換されていてもよいァリーレン、または置換されていてもよいヘテロァリ一レン；

R ³は単結合、 ― (CH₂) n—、 CH = CH 、一 C≡ C一、 CO—、 — C O— NH—、一 N = N 、一 N ( R ^A) 一、 NH— C O— NH 、一 NH— C O 、一 O 、一 S 、一 S 0₂—、一 S〇 ₂ NH—、 - S 0₂ -NH-N = CH ―、ま/こ » A：

—— O O——

ヽ，もしくは、N|

で表わされる基（式中、 R^Aは水素または低級アルキル、 nは 1または 2) ； R⁴は置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいへテロアリール、または置換されていてもよい非芳香族複素環；

Mは NHOH、ヒドロキシ、または低級アルキルォキシ；

mは 0または 1 ；

ただし、 R ²および R ³がともに単結合である場合は、 R⁴は置換されていてもよぃァリールではなく、 R ³が— 0—である場合は、 Mは N H 0 Hではない] で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。

2 . 一般式（ I I ) ：

[式中、 R M、および mは前記と同意義；

R ⁵は式：

，または

(式中、 R ⁶はそれぞれ独立して置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルキルォキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、シァノ、カルボキシ、低級アルキルォキシカルボニル、ハロ低級ァノレキル、ハロ低級ァノレキルォキシ、非置換もしくは置換アミノ、非置換もしくは置換アミノカルボニル、ァシル、置換されていてもよいへテロアリール、置換されていてもよい非芳香族複素環、置換されていてもよいァラルキル、低級アルキルスルホニル、グァニジノ、ァゾ基、または置換されていてもよいゥレイド；

R ⁷はそれぞれ独立して置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルキルォキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、ロゲン、ニトロ、シァノ、カルボキシ、低級アルキルォキシカルボニル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルォキシ、非置換もしくは置換アミノ、非置換もしくは置換アミノカルボニル、ァシル、ァシルォキシ、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいへテロアリール、置換されていてもよい非芳香族複素環、置換されていてもよいァラルキル、低級アルキルスルホニル、グァニジノ、ァゾ基、または置換されていてもよいウレイド； qおよび rはそれぞれ独立して、 0、 1 、 2、または 3 ;

Xは酸素原子または硫黄原子；

Υ 1は一 C≡ C一または式：

—

N O O—— N

もしくは"^

3 . 一般式（ I I I ) ：

（ΠΙ)

[式中、 II ¹、 M、および mは前記と同意義；

R ⁸は式：，

または

(式中、 R ⁷および rは前記と同意義

Y ²は一 C≡ C—または式：

N

― N

N- -0 0- ■N

N , もしくは ~^N^""

4 . R ⁸が式：

(式中、 R ⁷および Γ·は前記と同意義）である請求項 3記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。

5 . R ¹が水素原子である請求項 1 〜 4のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。

6 . Μがヒドロキシである請求項 1〜 5のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。

7 . 請求項 1〜 6のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。

8 . 請求項 1〜 6のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有するメタロブ口テア一ゼ阻害剤。

9 . 請求項 1 〜 6のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有するマトリックスメタ口プロテアーゼ阻害剤。

1 0 . 請求項 1〜 6のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する癌の治療または予防剤。

1 1 . 請求項 1〜 6のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する腎炎の治療または予防剤。

1 2 . 請求項 1〜 6のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する変形性関節症の治療または予防剤。

1 3 . 請求項 1〜 6のいずれかに記載の化合物を有効成分どして含有する心不全の治療または予防剤。

1 4 . 請求項 1〜 6のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する関節リゥマチの治療または予防剤。