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WO2000053177A1 - Preparations liposomiques - Google Patents

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WO2000053177A1
WO2000053177A1 PCT/JP2000/001446 JP0001446W WO0053177A1 WO 2000053177 A1 WO2000053177 A1 WO 2000053177A1 JP 0001446 W JP0001446 W JP 0001446W WO 0053177 A1 WO0053177 A1 WO 0053177A1
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WO
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group
ribosome
pharmaceutically acceptable
hydroxy
hydrogen atom
Prior art date
Application number
PCT/JP2000/001446
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English (en)
French (fr)
Inventor
Jiro Fujisaki
Hajime Konno
Akihiro Kasai
Kazumi Ohtomo
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Priority to CA002364257A priority patent/CA2364257A1/en
Priority to AU29405/00A priority patent/AU775694B2/en
Priority to EP00907979A priority patent/EP1159962A4/en
Priority to KR1020017010769A priority patent/KR20010102370A/ko
Priority to NZ514046A priority patent/NZ514046A/en
Priority to BR0010459-0A priority patent/BR0010459A/pt
Publication of WO2000053177A1 publication Critical patent/WO2000053177A1/ja
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Definitions

  • Pipecolic acid derivatives particularly macrolide compounds, for example, trisik known as evening chlorimus (FK506)
  • the present invention relates to a ribosome preparation containing a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. More specifically, a physiological saline solution, glucose injection solution, water, juice, etc., by stably incorporating the active ingredient into the ribosome.
  • the present invention relates to a liposome preparation which can be adapted to various administration forms such as oral administration and rectal injection.
  • the present invention relates to a ribosome preparation characterized by not containing cholesterol and having an immediate effect on cerebral ischemic disease and the like by administering bo us.
  • a ribosome preparation containing evening clolimus there is known a ribosome preparation comprising phospholipid as a main component for liposome formation and a stabilizer such as cholesterol added thereto (W ⁇ 93) X 0 8 8 0 2).
  • W ⁇ 93 X 0 8 8 0 2
  • the drug can take a wide range of forms such as injections, eye drops, nasal drops, inhalants, transdermal absorbers, and topical injections.
  • An object of the present invention is to solve the above-mentioned problems and to provide a pipecolic acid derivative-containing ribosome preparation excellent in immediate effect.
  • the present invention is a ribosome preparation containing a pipecolic acid derivative represented by a macrolide compound represented by the following general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt as an active ingredient.
  • the pipecolic acid derivative of the present invention has an affinity for FKBP-type imnofilin, and has a common activity of inhibiting the activity of the beptidyl loop oryl isomerase and the Z or lipase enzyme.
  • Specific pipecolic acid derivatives include, for example, the following tricyclo compounds (1) or macrolide compounds such as pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • a) represents a hydrogen atom
  • R 2 may be an alkyl group
  • R 7 represents a hydrogen atom, a hydroxy group, a protected hydroxy group, or an alkyloxy group, or may be, together with R 1 , an oxo group;
  • R 11 and R 12 independently represent a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group or a tosyl group,
  • R 13 , R 14 , R 15 , R 1S , R 17 , R 18 , R 19 , R 22 and R 23 independently represent a hydrogen atom or an alkyl group
  • R 24 is an optionally substituted heterocyclic group which may contain one or more heteroatoms,
  • n 1 or 2.
  • Y, R 10 and R 23 together with the carbon atom to which they are attached are a nitrogen atom consisting of a saturated or unsaturated 5- or 6-membered ring May represent a heterocyclic group containing a sulfur atom and / or an oxygen atom, and the heterocyclic group may be an alkyl group, a hydroxy group, an alkyloxy group, a benzyl group, a compound represented by the formula —CH 2 Se ( C C H 5) groups represented by, and may be substituted by one or more of one or more groups selected et or alkyl group substituted by human Dorokishi group).
  • lower shall mean a group having from 1 to 6 carbon atoms.
  • alkyl moiety of the “alkyl group” and the “alkyloxy group” include a linear or branched aliphatic hydrocarbon residue, for example, methyl, ethyl, propyl, and isopropyl.
  • lower alkyl groups such as butyl, isobutyl, pentyl, neopentyl and hexyl.
  • alkenyl groups include straight or branched chain aliphatic hydrocarbon residues containing one double bond, such as vinyl, propylenyl (e.g., aryl), And lower alkenyl groups such as butenyl, methylpropenyl, pentenyl and hexenyl.
  • aryl group include phenyl, tolyl, xylyl, cumenyl, mesityl, naphthyl and the like.
  • Preferred protecting groups in “protected hydroxy group” and “protected amino” include, for example, methylthiomethyl, ethylthiomethyl, propylthiomethyl, isopropylthiomethyl, butylthiomethyl, and isopropylthiomethyl.
  • a 1- (lower alkylthio) (lower) alkyl group such as a lower alkylthiomethyl group such as hexylthiomethyl, etc., more preferably a c, to c, alkylthiomethyl group, most preferably a methylthiomethyl group;
  • tri (lower) alkylsilyls such as trimethylsilyl, triethylsilyl, tributylsilyl, tertiary butyl-dimethylsilyl, and tertiary butylsilyl, for example, methyldiphenylsilyl, ethyldiphenylsilyl, propyldiphenylsilyl, tertiary Buchirujifue two Cie lower alkyl Lil etc.
  • Application Benefits substituted silyl groups such as Jiarirushiriru, Application Benefits (C, ⁇ C 4) as preferred to be al alkylsilyl group and C, ⁇ C 4 alkyl diphenyl silyl Groups, most preferably tertiary butyl-dimethylsilyl and tertiary butyldiphenylsilyl; aliphatic carboxylic acids, aromatic carboxylic acids, sulfonic acids and carboxylic acids; And aliphatic radicals substituted with aromatic radicals And an acyl group.
  • Application Benefits substituted silyl groups such as Jiarirushiriru, Application Benefits (C, ⁇ C 4) as preferred to be al alkylsilyl group and C, ⁇ C 4 alkyl diphenyl silyl Groups, most preferably tertiary butyl-dimethylsilyl and tertiary butyldiphenylsilyl; aliphatic carboxylic acids, aromatic carb
  • Examples of the aliphatic acryl group include carboxy such as carboxy such as formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryle, isovalerylyl, vivaloyl, hexanoyl, carboxyacetyl, carboxypropionyl, carboxybutyryl, carboxyhexanoyl and the like.
  • a lower alkanol group optionally having one or more substituents;
  • lower alkyl such as xanoyl
  • carboxy (lower) alkyl carbamoyl groups such as carboxymethylcarbamoyl, carboxyethylcarbamoyl, carboxypropylcarbamoyl, carboxybutylcarbamoyl, carboxypentylcarbamoyl, carboxyhexylcarbamoyl, and the like, or, for example, trimethylsilyl methoxycarbylethyl Tricarbamoyl, trimethylsilyl ethoxycarbonylpropyl carbamoyl, triethylsilylethoxycarbonylpropylcarbamoyl, tertiary butyldimethylsilylethoxycarbonylcarbonylpropyl rubamoyl, trimethylsilylpropoxycarbonyl butylcarbamoyl, etc. ) Carboxy groups such as alkylsilyl (lower) alkyloxycarbonyl (lower) alkyl groups A
  • aromatic acyl group examples include one or more suitable substituents such as nitro, such as benzoyl, toluoyl, xylyl, naphthoyl, nitrobenzoyl, dinitrobenzoyl, and nitronaphthoyl.
  • suitable substituents such as benzoyl, toluoyl, xylyl, naphthoyl, nitrobenzoyl, dinitrobenzoyl, and nitronaphthoyl.
  • Suitable substitutions such as halogens, for example benzenesulfonyl, toluenesulfonyl, xylenesulfonyl, naphthyllensulfonyl, fluorobenzenesulfonyl, cyclobenzenebenzenesulfonyl, bromobenzenesulfonyl, chloride, etc.
  • halogens for example benzenesulfonyl, toluenesulfonyl, xylenesulfonyl, naphthyllensulfonyl, fluorobenzenesulfonyl, cyclobenzenebenzenesulfonyl, bromobenzenesulfonyl, chloride, etc.
  • Examples include an arenesulfonyl group which may have one or more groups.
  • Examples of the aliphatic acetyl group substituted with an aromatic group include phenylacetyl, phenylpropionyl, phenylbutyryl, 2-trifluoromethyl-2, methoxy-2-phenylphenylacetyl, and 2-ethyl-2-yl.
  • Lower alkyloxy or trialkyl such as trifluoromethyl-2—phenylacetyl, 2—trifluoromethyl—2—propoxy1-2—phenylacetyl Al (lower) alkanoyl groups which may have one or more suitable substituents such as rihalo (lower) alkyl are exemplified.
  • further examples of preferred Ashiru group optionally have a carboxy C, ⁇ C 4 Arukanoiru group, the cycloalkyl moiety (( ⁇ - (: 4) cycloalkyl having two alkyl (C 5 - C 6) Arukiruokishi (., 1-7 Rukanoiru group, camphor sulfonyl group, carboxy (C, ⁇ C 4) Al kill force Rubamoiru group, Application Benefits ( ⁇ , ⁇ (: 4) alkylsilyl (C, ⁇ C 4) Al kill O butoxycarbonyl (( ⁇ - (- alkyl force Rubamoiru group, one or two optionally having Benzoiru based on nitro group, base Nzensuruhoniru group having halogen, C, - C 4 Arukiruokishi and preparative Riharo ( C, phenyl having ⁇ C 4) alkyl ((: ⁇ (:;) include alkanoyl moiety (( ⁇ -
  • Preferred examples of the "saturated or unsaturated 5- or 6-membered heterocyclic group containing a nitrogen atom, a sulfur atom and a Z or oxygen atom" include a pyrrolyl group and a tetrahydro group. And a drofuryl group.
  • R 24 is a heterocyclic group which may contain one or more hetero atoms, which may be optionally substituted as described above, and preferable R 24 may have a suitable substituent. mention may be made of good consequent opening (C 5 one 7) alkyl group, groups such as the following may be exemplified Invite example embodiment.
  • R 2Q is hydroxy, alkyloxy, oxo, or —OCH 2 OCH 2 CH 2 OCH 3
  • R 21 is hydroxy, —OCN, alkyloxy, which may have a suitable substituent.
  • Terroaryloxy 1 — te trazolylile, 2 — te trazolyl, one OCHOCH CH CH 3 , Protected hydroxy, bromide, bromo, halide, aminoxarylaryloxy, azide, p-trioxyloxycarbonyloxy, or R 25 R 26 CHC OO— (where R 25 is desired R 26 is a hydrogen atom or methyl, or R 2 ° and R 21 are joined together to form an epoxide ring. To form an oxygen atom), or
  • a cyclopentyl group wherein the cyclopentyl group is methoxymethyl, optionally protected hydroxymethyl, or acyloxymethyl (in which the acyl moiety may be optionally quaternized; dimethylamino) Or an optionally esterified carboxy group), one or more optionally protected amino and Z or hydroxy groups, or aminooxalyloxymethyl.
  • a preferred example is the 2-formyl-cyclopentyl group.
  • heteroaryl optionally having a substituent moiety in the “heteroaryloxy optionally having a substituent” is defined as EP—A—53230
  • group R 1 of the compound represented by the formula I in 8 include those exemplified, for example, 1-hydroxylethylindole-5-yl is preferred. The disclosure is incorporated herein by reference.
  • the tricyclo compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof used in the present invention has excellent immunosuppressive activity, antibacterial activity, and other pharmacological activities. Its usefulness in the treatment and prevention of rejection, graft-versus-host reaction, autoimmune diseases, and infectious diseases, as well as its production methods, such as EP-A-184 162, EP-A-3 2 3 0 4 2, EP-A-4 2 3 7 1 4, EP-A-4 2 7 6 8 0, EP -A-4 6 5 4 2 6, EP-A-4 8 0 6 2 3.
  • the compounds referred to as evening crolimus and FR9005200 (ascomycin), FR900523 and FR900525 are Streptomyces. ces), for example, Strepto my cestsukubaensis No. 9 9 9 3 (depositary: 1-1-13 Tsukuba-Higashi, Ibaraki, Japan; Institute of Biotechnology and Industrial Technology (former name: Ministry of International Trade and Industry, National Institute of Industrial Science and Technology), Deposit date: October 5, 1984, Deposit number: 927 No.
  • each adjacent pair of R 3 and R 4 , R 5 and R 6 represents a bond between each carbon atom to which they are attached. Form another bond formed,
  • R 8 and R 23 are independently a hydrogen atom
  • R 9 is a hydroxy group
  • R 1Q is a methyl, ethyl, propyl or aryl group
  • X is an oxo group, a state in which a hydrogen atom and a hydroxy group are bonded to one carbon atom, a state in which two hydrogen atoms are bonded to one carbon atom, or CH 1 O— Group
  • Y is an oxo group
  • R 14 , R 15 , R 16 , R 1 , R 18 , R 19 and R 22 are each a methyl group
  • R 24 represents 3 — R 2 ° — 4— R 21 —cyclohexyl group
  • R 20 is heat Dorokishi, Arukiruokishi, Okiso or ten CH 2 OCH 2 CH 2 ⁇ CH 3,
  • R 2 1 are human Dorokishi, ten CN
  • ⁇ Rukiruokishi may have suitable substituent Heteroaryloxy, 1-tetrazolyl, 2-tetrazolyl, 1 OCH 2 ⁇ CH 2 CH 2 OCH 3 , protected hydroxy, bronze mouth, promo, amide aminoxalaryloxy, azide group, p — triloxytoxy bonyloxy,
  • R 25 R 26 CHCO_ ⁇ - (wherein, R 25 is optionally protected or unprotected human Dorokishi group or a protected ⁇ Mi amino group, and R 2 6 is hydrogen atom or methyl), or
  • R 2Q and R 21 together form the oxygen atom of the epoxide ring
  • n is a compound represented by 1 or 2.
  • tricyclo compounds (I) include, in addition to evening clolimus, 33-epiclo mouth—3 described in Example 66a of EP-A-427,680.
  • 3 Askomacin derivatives such as halogenated derivatives such as desoxyascomycin (ASM 981); EP 2 —O— (1—Hydroxyshetilui) described in EP—A—532,0888 N-dol-5-isyl) ascomycin (L-732,531), WO93Z064680 described in 32-2 ((1H-tetrazolyl-1_yl)) Shin (ABT 281) and the like.
  • rapamycin and its derivatives described in MERCK INDEX (version 12) No. 828 Preferred examples include hydroxy at position 40 of formula A on page 1 of W095Z16691, where OR is hydroxyalkyl, hydroxyalkyloxyalkyl, acylaminoalkyl or aminoalkyl.
  • Mono-substituted derivatives substituted with (alkyl) for example, 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin, 40— ⁇ - (3-hydroxy) propyl-rapamycin, 40 — ⁇ -1- [2— (2-hydroxy) ethoxy] ethyl-rapamycin and 40—O— (2-acetaminoethyl) -rapamycin.
  • O-substituted derivatives can be prepared under suitable reaction conditions using lavamycin (or dihydro or deoxorapamycin) and a leaving group (eg, where R is an alkyl, aryl or benzyl moiety, such as an alkyl, aryl or benzyl moiety).
  • a leaving group eg, where R is an alkyl, aryl or benzyl moiety, such as an alkyl, aryl or benzyl moiety.
  • O- desired correct organic radical and X as a substituent by reaction with CC 1 3 C (NH) ⁇ or CF 3 S 0 3 organic radical attached to a leaving group)), such as may be prepared.
  • the conditions are that when X is CC i 3 C (NH) ⁇ , acidic or neutral conditions, such as trifluorene sulfonic acid, camphorsulfonic acid, p-toluenesulfonic acid or their corresponding pyridinium Or in the presence of a substituted pyridinium salt, or when X is CF 3 SC ⁇ , in the presence of a base such as pyridine, substituted pyridine, diisopropylethylamine or pen-methylpyridin. .
  • acidic or neutral conditions such as trifluorene sulfonic acid, camphorsulfonic acid, p-toluenesulfonic acid or their corresponding pyridinium Or in the presence of a substituted pyridinium salt, or when X is CF 3 SC ⁇ , in the presence of a base such as pyridine, substituted pyridine, diisopropylethylamine or pen-methylpyridin.
  • the most preferred lavamycin derivative is 40-O- (2-hydroxy) ethylrapamycin as described in WO 94/0910, and is described in the specification with reference to the disclosure of the aforementioned literature.
  • Tricyclo compounds (I) and lavamycin and derivatives thereof have a similar basic skeleton, ie, at least one similar biological property (eg, immunosuppressive action) to the tricyclomacrolide skeleton. .
  • the pharmaceutically acceptable salts of the tricyclo compound (II) and rapamycin and its derivatives are non-toxic, pharmaceutically acceptable and conventional salts, such as sodium salts and potassium salts.
  • Inorganic or organic bases such as alkali metal salts, for example, alkaline earth metal salts such as calcium salts and magnesium salts, ammonium salts, for example, amine salts such as triethylamine salts, N-benzyl-N-methylamine salts. And salts thereof.
  • one or more pairs of stereoisomers such as an optical isomer resulting from a conformer or an asymmetric carbon atom or a geometric isomer resulting from a double bond are present. It may exist, and such a conformer or isomer is also included in the scope of the present invention.
  • the pipecolic acid derivative and the macrolide compound can form a solvate, but such a case is also included in the scope of the present invention.
  • Preferred solvates include hydrates and ethanolates.
  • n 1, 2, or 3 (4) Wang et al., Bioorganicand Medicina 1 Chemistry Letters, Vol. 4, No. 9, pp. 1 16 1 — 1 16 6, 1 19 6, especially compound 2a—2 The pipecolic acid derivative compound disclosed in d.
  • the ribosome preparation according to the present invention contains the above-described pipecolic acid derivative, and the structure, constituent components, preparation method, size, combination compound, etc. of the ribosome itself are the same.
  • the ribosome structure may be any of a large monolayer ribosome (LUV), a multilayer ribosome (MLV), and a small monolayer ribosome (SUV). Therefore, the size can be about 200-1000 nm for LUV, about 400-350 nm for MLV, and about 20-500 nm for SUV.
  • sUV which has little accumulation in the reticuloendothelial system (RES), is preferable.
  • phospholipids and nitrogen lipids are used as a lipid for forming a ribosome structure.
  • phospholipids are preferable, for example, egg yolk lecithin (phosphatidylcholine), soybean lecithin, Natural linolipids such as zolesitin, sphingomyelin, phosphatidic acid, phosphatidylserine, phosphatidylglycerol, phosphatidylinositol, phosphatidylinolemin, diphosphatidylglycerol, cardiolipin, and brassmalogen, Dicetyl phosphate, distearoyl phosphatidylcholine, dipalmitoyl phosphatidylcholine, dipalmitoyl phosphatidylethanolamine, dipalmitoyl phosphatidyl Synthetic phospholipids such as serine, eleostearoyl phosphatidylcholine, eleostearoyl
  • lipids containing phospholipids can be used alone; two or more lipids can be used in combination.
  • the negative group of the phosphatidyl group portion and the atomic group that binds to the negative group such as lecithins, sphingomyelin, phosphatidylethanolamine, and distearoylphosphatidylcholine, etc.
  • the negative group of the phosphatidyl group portion and the atomic group that binds to the negative group such as lecithins, sphingomyelin, phosphatidylethanolamine, and distearoylphosphatidylcholine, etc.
  • the atomic groups that bind to the phosphatidyl group such as phosphatidylserine, phosphatidylglycerol, and phosphatidylinositol are similar to those of serine, glycerol, and inositol.
  • Those that show a negative charge as a whole because they are neutral, or those that show a negative charge such as ⁇ dicetyl phosphate phosphatidate, etc. can be used alone as a lipid. However, if anything, it is recommended to use it in combination with one having a neutral charge as described above.
  • phosphatidic acid dicetyl phosphate and the like are considered not to act as the main phospholipid at the time of ribosome formation, but to act as an additive for ribosome formation.
  • the ribosome preparation of the present invention preferably contains an excipient and additives such as Z or a stabilizer.
  • Examples of the stabilizer preferably used in the present invention include stearylamine, sodium tocopherol, ganglioside, and glycolipid having a sulfatide-sulfate group which is an acidic glycolipid.
  • Preferred excipients include solid pharmaceutically acceptable saccharides (monosaccharides (dextrose, galactose, sorbitol, xylitol, mannitol, etc.) and disaccharides (sucrose, lactose, maltose, trehalose, etc.). )), More preferably lactose or maltose, and most preferably maltose.
  • ribosomes When ribosomes are prepared using cholesterols, it is difficult to obtain the immediate effect as required in the present invention, and cholesterol may have an effect on cerebral infarction and the like, which is generally considered undesirable. Is not used.
  • ⁇ -Tocophenol can also be used in anticipation of its action as an antioxidant.
  • the mass ratio of the pipecolic acid derivative to the lipid forming the ribosome structure is not particularly limited as long as a desired ribosome preparation capable of exhibiting immediate solubility can be adjusted, but it is preferably 1: 1 to 500. Yes, more preferably 1: 5 to 100, and most preferably 1:10 to 40.
  • excipients are preferably used in consideration of the stability and operability of the formulation of the present invention.
  • the use amount thereof is not particularly limited.
  • a preferable mass ratio of the power pipecolic acid derivative to the excipient is 1:10 to 100,000. More preferably, it is 1:20 to 500, and most preferably, it is 1: 100 to 400.
  • the stabilizer may be used in an amount necessary for stabilizing the ribosome preparation, but is preferably 0.01 to 5%, more preferably 0.05 to 5%, based on the lipid forming the ribosome structure. 2%, most preferably 0.1-1%
  • the ribosome preparation of the present invention is usually preferably provided as a dried product (e.g., a lyophilized product) from which the solvent has been removed, and particularly, it is acceptable as an excipient drug. It is preferable to provide a solid preparation in which a ribosome preparation containing a pipecolic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof is dispersed in a saccharide. When used, it is most common to redisperse with a solvent such as distilled water for injection and then inject it intravenously. In particular, when cerebral ischemic disease such as cerebral infarction is treated using the preparation of the present invention, intravenous bolus administration or rapid infusion administration is most preferable.
  • the concentration of the pipecolic acid derivative after re-dispersion is preferably adjusted to, for example, a concentration of 0.01 to 10 O mg Zml, more preferably 0.05 to 50 mg Zm. l, most preferably 0.1 to 1 Omg Zml.
  • the amount of the pipecolic acid derivative administered by the ribosome preparation of the present invention is appropriately adjusted depending on the type of the derivative, the age of the individual patient to be treated, and the disease state.
  • Derivatives are tricyclic compounds
  • the particle size of the ribosome is not particularly limited, and may be any size that is pharmaceutically acceptable and that can exhibit immediate efficacy. 220 nm, more preferably 10 ⁇ 10 nm, and most preferably 20 880 nm.
  • a filler When filling the injection into a syringe, a filler can be used.
  • conventional fill filters can be used, for example, sterile, non-pyrogenic, low protein binding 0.2 xm, 0.22 rn, 0.45 m, 0.8 Filters with a pore size of rn or 5 zm (M i 11 ipore SLGV 0 25 LS, SLH VM 25 LS, SL AA 0 25 LS, SLSV 0 25 LS, etc.) are recommended.
  • the ribosome preparation of the present invention can be prepared in the same manner as in the examples described later.
  • Example method A solution of purified egg yolk lecithin (5 g) and evening crolimus (0.25 g) dissolved in ethanol (10 O mL) is dried under reduced pressure to form a thin film. Transfer this to a 10% maltose solution (50 O mL). The mixture was roughly dispersed using a Lutex mixer. The dispersion was filtered and sieved with a 400-nm, 200-nm, 100-nm, and 50-nm polycarbonate filter, filled in vials, 10 ml each, and freeze-dried.
  • a lyophilized ribosome preparation having the following formulation was produced in the same manner as in Production Example 1, and a ribosome dispersion was prepared using water for injection (suitable amount).
  • Lactose monohydrate 1 0 0 0 mg
  • halothane anesthesia Under normal anesthesia, halothane anesthesia, a force urine (PE50) was inserted into the femoral vein for drug administration, and the rat was held in a fixed basket. Administered over 0 seconds. Under halothane anesthesia, blood was collected from the abdominal aorta and cooled on ice, and whole blood (required amount: about 1 cc) was collected. At the time of blood collection, parin (approximately lOOuZmL) was added to lmL of whole blood at a ratio of. Blood is stored frozen until the concentration is measured.
  • PE50 force urine
  • the cerebrum was taken out after decapitation, the blood attached to the periphery was washed, wiped off with a filter paper, and the wet weight was measured.
  • the cerebrum was placed in a centrifuge tube and stored frozen until the day of measurement.
  • the cerebral cortex was homogenized by adding 9 times the volume of distilled water to the wet weight of the cerebrum on the day of submission of the sample, and the concentration was measured using an enzyme immunoassay described in JP-A-11-92659. As a result, a sufficient concentration in the brain or blood was achieved in a short period of time, indicating that the compound has a sufficient immediate effect.
  • FIG. 1 shows the test results of the brain concentration (a) and blood concentration (b) of a ribosome preparation containing evening clolimus.
  • FIG. 1 is a graph showing the brain concentration (a) and blood concentration (b) of a evening chlorimus-containing ribosome preparation.
  • BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION The compound represented by the general formula (I) is 17-aryl-1, 14-dihydroxy 12- [2- (4-hydroxy-13-methoxycyclohexyl) -1-methylbiphenyl. two Le] one 23, 25-dimethyl Tokishi 13, 19, 2 1, 27-Te Bok Ramechiru -..
  • a ribosome preparation containing a pipecolic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a ribosome containing lecithin as a main component and not containing cholesterol is dispersed in a pharmaceutically acceptable saccharide.
  • Solid form preparations are preferred.
  • the ribosome preparation of the present invention can be used for diseases that are expected to be immediately effective, such as cerebral ischemic disease, head injury (eg, cerebral hemorrhage (eg, subarachnoid hemorrhage, intracerebral hemorrhage)), cerebral infarction, cerebral thrombosis, It is especially useful for the treatment and prevention of infarction, cardiac arrest, stroke, transient ischemic attack, hypertensive encephalopathy). Further, based on the pharmacological action of the active ingredient pipecolic acid derivative, particularly tricyclo compound (I), it is useful for the treatment and prevention of the following diseases and the following conditions.
  • cerebral ischemic disease eg, head injury (eg, cerebral hemorrhage (eg, subarachnoid hemorrhage, intracerebral hemorrhage)), cerebral infarction, cerebral thrombosis, It is especially useful for the treatment and prevention of infarction, cardiac arrest, stroke, transient ischemic attack, hypertens
  • organs or tissues such as heart, kidney, liver, bone marrow, skin, cornea, lung, kidney, small intestine, limb, muscle, nerve, disc, trachea, myoblasts, cartilage;
  • Autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, Hashimoto's thyroiditis, multiple sclerosis, myasthenia gravis, type I diabetes;
  • Infections caused by pathogenic microorganisms eg, Aspergillus fumigasis, Fusarium oxysporma, Trichophyton * Asteroides, etc.
  • pathogenic microorganisms eg, Aspergillus fumigasis, Fusarium oxysporma, Trichophyton * Asteroides, etc.
  • inflammatory and hyperproliferative skin diseases and immunologically mediated skin diseases eg, psoriasis, atopy
  • Dermatitis eg, contact dermatitis, eczema dermatitis, seborrheic dermatitis, lichen planus, pemphigus, bullous pemphigoid, epidermolysis bullosa, urticaria, angioedema, vasculitis, erythema Skin eosinophilia, lupus erythematosus, acne and alopecia areata);
  • Ocular diseases of autoimmune diseases e.g., keratoconjunctivitis, spring conjunctivitis, Peet's disease-related uveitis, keratitis, herpes keratitis, keratoconus keratitis, corneal epithelial dystrophy, corneal vitiligo, eyes Pemphigus, Mohr's ulcer, scleritis, grape's eye disorder, folk toe Koyanagi-Harada syndrome, keratoconjunctivitis sicca (dry eye). Flicten, iridocyclitis, sarcomatosis, endocrine disorders, etc.);
  • Reversible obstructive airway disease eg, bronchial asthma, allergic asthma, endogenous asthma, exogenous asthma and dusty asthma, especially chronic or refractory asthma (eg, late asthma and airway hyperreactivity) , And bronchitis, etc.];
  • Mucosal and vascular inflammation eg, gastric ulcers, vascular damage due to ischemia and thrombosis, ischemic bowel disease, enteritis, necrotizing enterocolitis, intestinal damage due to burns, leukotriene B 4 -mediated disease
  • Mucosal and vascular inflammation eg, gastric ulcers, vascular damage due to ischemia and thrombosis, ischemic bowel disease, enteritis, necrotizing enterocolitis, intestinal damage due to burns, leukotriene B 4 -mediated disease
  • Intestinal inflammation / allergy eg, pediatric steatosis, proctitis, eosinophilic gastrointestinal Inflammation, mastocytosis, Crohn's disease and ulcerative colitis
  • allergy eg, pediatric steatosis, proctitis, eosinophilic gastrointestinal Inflammation, mastocytosis, Crohn's disease and ulcerative colitis
  • Nephropathy eg, interstitial nephritis, Goodpastia's syndrome, hemolytic uremic syndrome and diabetic nephropathy, glomerulonephritis (lupus nephritis, etc.);
  • Neurological diseases eg, polymyositis, Guillain-Barre syndrome, Meniere's disease, polyneuritis, polyneuritis, solitary neuritis, cerebral infarction, Alheima's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis (ALS ) And nerve root disorders); endocrine disorders (eg, hyperthyroidism and Basedow's disease); blood disorders (eg, pure erythroblastosis, aplastic anemia, aplastic anemia, idiopathic thrombocytopenic purpura, Autoimmune hemolytic anemia, agranulocytosis, pernicious anemia, megaloblastic anemia and erythropoiesis);
  • endocrine disorders eg, hyperthyroidism and Basedow's disease
  • blood disorders eg, pure erythroblastosis, aplastic anemia, aplastic anemia, idiopathic thrombocytopenic purpura, Autoimmune
  • Bone disease eg, osteoporosis
  • Respiratory disease eg, sarcoidosis, pulmonary fibrosis and idiopathic interstitial pneumonia
  • Skin disorders eg, dermatomyositis, vitiligo vulgaris, ichthyosis vulgaris, photosensitivity and cutaneous T-cell lymphoma
  • Cardiovascular disease eg, atherosclerosis, atherosclerosis, aortic syndrome, polyarteritis nodosa and cardiomyopathy
  • Knee disease eg, scleroderma, Zegener's granuloma and Siegren's syndrome
  • Adiposity Adiposity; eosinophilic fasciitis; periodontal disease [eg, gingival, periodontal, alveolar bone, (tooth) cementum damage];
  • Muscular dystrophy Muscular dystrophy; pyoderma and Sezary syndrome; chromosomal abnormalities (eg, Down syndrome): Addison's disease;
  • Reactive oxygen mediated diseases eg, ischemic blood flow damage to organs (eg, heart, liver, kidney, gastrointestinal tract, etc.) caused by organ damage (storage, transplantation, or ischemic disease (thrombosis, myocardial infarction, etc.)); Bowel disease (eg, endotoxin shock, pseudomembranous colitis, drug or radiation colitis);
  • Renal disease eg, ischemic acute renal failure, chronic renal failure
  • Pulmonary disease eg, poisoning from lung oxygen or drugs (eg, paraquat, bleomycin), lung cancer, emphysema);
  • Ophthalmic diseases eg, cataract, iron deposition (iron sclerosis), retinitis, pigmentation, senile spot alteration, vitreous scar, alkali burn cornea
  • Dermatitis eg, erythema multiforme, flocculent immunoglobulin A dermatitis, cement dermatitis;
  • Autoimmune diseases and inflammatory conditions e.g., primary mucosal edema, autoimmune atrophic gastritis, premature menopause, male infertility, juvenile diabetes, pemphigus vulgaris, pemphigoid, sympathetic ophthalmitis, quartz Uveitis, idiopathic leukopenia, active chronic hepatitis, idiopathic cirrhosis, lupus erythematosus, autoimmune orchitis, arthritis (eg, osteoarthritis, or polychondritis);
  • inflammatory conditions e.g., primary mucosal edema, autoimmune atrophic gastritis, premature menopause, male infertility, juvenile diabetes, pemphigus vulgaris, pemphigoid, sympathetic ophthalmitis, quartz Uveitis, idiopathic leukopenia, active chronic hepatitis, idiopathic cirrhosis, lupus ery
  • HIV Human immunodeficiency virus
  • AIDS acquired immunodeficiency syndrome
  • Allergic unilateral conjunctivitis
  • compositions of the present invention may be useful for treating liver disease [eg, immunogenic diseases (autoimmune liver disease, chronic autoimmune liver disease such as primary biliary cirrhosis or sclerosing cholangitis), partial liver disease.
  • liver disease eg, immunogenic diseases (autoimmune liver disease, chronic autoimmune liver disease such as primary biliary cirrhosis or sclerosing cholangitis), partial liver disease.
  • the preparation of the present invention has an effect of enhancing chemotherapeutic effect, preventing and treating cytomegalovirus infection, anti-inflammatory effect, inhibitory activity of peptide diloop oral lyl isomerase or oral malase, antimalarial activity, antitumor It is useful for the prevention and treatment of various diseases by its pharmacological activity such as activity.

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Description

明 細 書 リボソーム製剤 技術分野 この発明は優れた免疫抑制作用を有するという ことで注目されている ピペコ リ ン酸誘導体、特にマクロライ ド化合物、 例えば夕クロリムス （ F K 5 0 6 ) として知られる ト リ シク ロ化合物または医薬として許容され るその塩を有効成分として含有する リボソーム製剤に関するものであり . 詳細には有効成分をリボソーム中に安定に取り込むことによって、 生理食塩液， ブドウ糖注射液， 水， ジュース等の媒体中でも安定した溶液状態を維持 し、 従って注射、 例えば静脈注射， 筋肉注射， 関節内等への局所注射、 更には皮膚への塗布， 点眼， 点鼻， 吸入等の局所投与、 また更には経口 投与、 直腸注入などの種々の投与形態に適合することのできる リポソ一 ム製剤に関するものである。 特にコ レステロール非含有を特徴とし、 且 つ b o 1 u s投与によって脳虚血疾患等に即効性を有する リボソーム製 剤に関するものである。 背景技術 夕クロ リムスを含有する リボソーム製剤としては、 リ ン脂質をリポ ソーム形成のための主成分として、 これにコ レステロール等の安定化剤 を配合したものが知られている （W〇 9 3 X 0 8 8 0 2 )。 この構成によ り、 水に対して難溶性である夕ク ロ りムスを安定な溶液製剤とすること が可能となり、 体液と接しても活性成分の結晶析出を生じることがない ので、 優れたバイオアベイ ラビリティ を示し、 しかも安定な製剤となる ことが確認された。 従って薬剤としても、 注射剤、 点眼剤、 点鼻剤、 吸入剤、 経 皮吸収剤、 局所注射剤などで代表される広範な形態を採り得る。 また、 タクロ リムスを移行させることが特に望まれる部位への集中的な移行性 を高めたり、 逆に移行させることが必ずしも望ましくない部位への移行 を抑制することも可能となる。 その結果、 薬効の増強、 副作用の軽減、 薬効の持 続性などの実用上優れた効果が得られることが知られている。
上記リポソ一ム製剤は脳梗塞など脳虚血疾患の治療に対して優れた効 果を発揮するものの、 リボソーム膜が安定化しすぎているため、 脳梗塞 に対する内科的治療方法に用いられる抗凝血薬、 血栓溶解剤、 脳血管拡 張剤などと同様即効性が十分でなく 、 脳梗塞の様に一刻を争う状況に対 応し得る様な、 より即効性に優れた薬剤の開発が求められていた。
本発明の目的は、 上記問題点を改善し、 即効性に優れたピペコ リ ン酸 誘導体含有リボソーム製剤を提供することである。 発明の開示 本発明は、 後述する一般式 （ I ) で示されるマクロライ ド化合物に 代表されるピペコ リ ン酸誘導体または医薬と して許容しうる塩を有効成 分として含有する リボソーム製剤である。
本願発明におけるピペコ リ ン酸誘導体とは、 F K B P型ィムノ フィ リ ンに対する親和性を有し、 かつべプチジループ口 リルイソメラーゼおよ び Zまたは口夕マ一ゼ酵素活性を阻害するという共通の活性を有すると 共に、 ピペコ リ ン酸の誘導体であるという共通の化学構造を有するもの を意味する。
具体的なピペコ リ ン酸誘導体と しては例えば、 下記の様な 卜 リ シクロ 化合物 （ 1 )、 または医薬として許容されるその塩のようなマク ロライ ド 化合物が挙げられる。
Figure imgf000005_0001
(式中、 R 1 と R 2 ； R3と R4 ; 並びに R5と RG ; の各隣接炭素原子に 結合するそれぞれの対は、 各々、
a ) 水素原子を表すか、 または
) 結合しているそれぞれの隣接炭素原子同士の間でもうひとつの結 合を形成してもよく 、
更に又は R 2はアルキル基であってもよく
R7 は水素原子、 ヒ ドロキシ基、 保護されたヒ ドロキシ基、 もしく は アルキルォキシ基を表わすか、 または R 1 と共になつてォキソ基を表わ してもよく 、
R8 および R9 は独立して、 水素原子、 もしく はヒ ドロキシ基を、 R1Q は水素原子、 アルキル基、 1以上のヒ ドロキシ基によって置換さ れたアルキル基、 アルケニル基、 1以上のヒ ドロキシ基によって置換さ れたアルケニル基、 またはォキソ基によって置換されたアルキル基を、 Xはォキソ基、 1つの炭素原子に水素原子とヒ ドロキシ基が結合して いる状態、 1つの炭素原子に 2つの水素原子が結合している状態、 また は式— C H。〇一で表わされる基を、 Yはォキソ基、 1つの炭素原子に水素原子とヒ ドロキシ基が結合して いる状態、 1つの炭素原子に 2つの水素原子が結合している状態、 また は式 =N— N RUR12もしく は N— O R13で表わされる基を、
R11 および R12 は独立して水素原子、 アルキル基、 ァリール基または トシル基を、
R13、 R14、 R15、 R1S、 R 17、 R18、 R19、 R 22 および R 23 は独立して 水素原子またはアルキル基を、
R24 は、 所望により置換されていてもよい、 1以上の複素原子を含み 得る複素環基、
nは 1 または 2を表わす。
上記の意味に加え、 さ らに Y、 R 10および R23 はそれらが結合してい る炭素原子と一緒になつて飽和もしく は不飽和の 5員もしく は 6員環か らなる窒素原子、 硫黄原子および Ζもしく は酸素原子を含有する複素環 基を表わしていてもよいが、 その複素環基は、 アルキル基、 ヒ ドロキシ 基、 アルキルォキシ基、 ベンジル基、 式— C H2S e (CCH5) で表わさ れる基、 および 1以上のヒ ドロキシ基によって置換されたアルキル基か ら選ばれる 1以上の基によって置換されていてもよい）。
一般式 （ I ) において使用されている各定義およびその具体例、 並び にその好ましい実施態様を以下に詳細に説明する。
「低級」 とは特に指示がなければ、 炭素原子 1 〜 6個を有する基を意 味するものとする。
「アルキル基」 および 「アルキルォキシ基」 のアルキル部分の好まし い例としては、 直鎖もしく は分枝鎖脂肪族炭化水素残基が挙げられ、 例 えばメチル、 ェチル、 プロ ピル、 イ ソプロ ピル、 ブチル、 イ ソブチル、 ペンチル、 ネオペンチル、 へキシル等の低級アルキル基が挙げられる。
「アルケニル基」 の好ま しい例としては、 1個の二重結合を含有する 直鎖もしく は分枝鎖脂肪族炭化水素残基が挙げられ、 例えばビニル、 プ 口ぺニル （ァリル等）、 ブテニル、 メチルプロぺニル、 ペンテニル、 へキ セニル等の低級アルケニル基が挙げられる。 「ァリール基」 の好ましい例としては、 フエニル、 ト リル、 キシリル、 クメニル、 メシチル、 ナフチル等が挙げられる。
「保護されたヒ ドロキシ基」 および 「保護されたァミ ノ」 （後述） にお ける好ましい保護基としては、 例えばメチルチオメチル、 ェチルチオメ チル、 プロピルチオメチル、 イソプロ ピルチオメチル、 プチルチオメチ ル、 イソプチルチオメチル、 へキシルチオメチル等の低級アルキルチオ メチル基のような 1 — (低級アルキルチオ） （低級） アルキル基、 さらに 好ましいものとして c ,〜 c , アルキルチオメチル基、 最も好ましいもの としてメチルチオメチル基 ；
例えばト リ メチルシリル、 ト リェチルシリル、 ト リ ブチルシリル、 第 三級プチルージメチルシリル、 ト リ第三級プチルシリル等の ト リ （低級） アルキルシリル、 例えばメチルージフエ二ルシリル、 ェチルージフエ二 ルシリル、 プロピルージフエ二ルシリル、 第三級ブチルージフエ二ルシ リル等の低級アルキル—ジァリールシリル等のような ト リ置換シリル基, さ らに好ましいものとして ト リ （ C ,〜 C 4) アルキルシリル基および C , 〜 C 4 アルキルジフエニルシリル基、 最も好ましいものとして第三級ブ チル—ジメチルシリル基および第三級ブチルージフエニルシリル基 ； カルボン酸、 スルホン酸および力ルバミ ン酸から誘導される脂肪族ァ シル基、 芳香族ァシル基および芳香族基で置換された脂肪族ァシル基の ようなァシル基等が挙げられる。
脂肪族ァシル基としては、 例えばホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 ブチリル、 イ ソブチリル、 バレリリレ、 イソバレリリレ、 ビバロイル、 へキ サノィル、 カルボキシァセチル、 カルボキシプロピオニル、 カルボキシ ブチリル、 カルボキシへキサノィル等の、 カルボキシのような適当な置 換基を 1個以上有していてもよい低級アルカ ノィル基 ；
例えばシク ロプロピルォキシァセチル、 シクロブチルォキシプロ ピオ ニル、 シク ロへプチルォキシブチリル、 メンチルォキシァセチル、 メン チルォキシプロ ピオニル、 メンチルォキシブチリル、 メンチルォキシぺ ン夕ノィル、 メンチルォキシへキサノィル等の、 低級アルキルのような
0 適当な置換基を 1個以上有していてもよいシクロ （低級） アルキルォキ シ （低級） アルカノィル基 ；
カンファースルホニル基 ；
例えばカルボキシメチルカルバモイル、 カルボキシェチルカルバモィ ル、 カルボキシプロピル力ルバモイル、 カルボキシブチルカルバモイル、 カルボキシペンチルカルバモイル、 カルボキシへキシルカルバモイル等 のカルボキシ （低級） アルキル力ルバモイル基、 または例えばト リ メチ ルシリルメ トキシカルボ二ルェチルカルバモイル、 卜 リ メチルシリルェ 卜キシカルボニルプロピル力ルバモイル、 卜 リエチルシリルエ トキシカ ルポニルプロピルカルバモイル、 第三級ブチルジメチルシリルエ トキシ カルボニルプロピル力ルバモイル、 卜 り メチルシリルプロポキシカルボ 二ルブチルカルバモイル基等の ト リ （低級） アルキルシリル （低級） ァ ルキルォキシカルボニル （低級） アルキル力ルバモイル基等の、 カルボ キシもしく は保護されたカルボキシのような適当な置換基を 1個以上有 する低級アルキル力ルバモイル基等が挙げられる。
芳香族ァシル基としては、 例えばべンゾィル、 トルオイル、 キシロイ ル、 ナフ トイル、 ニ トロべンゾィル、 ジニ ト ロべンゾィル、 ニ トロナフ トイル等の、 ニ トロのような適当な置換基を 1個以上有してもよいァロ ィル基 ；
例えばベンゼンスルホニル、 トルエンスルホニル、 キシレンスルホニ ル、 ナフ夕 レンスルホニル、 フルォロベンゼンスルホニル、 クロ口ベン ゼンスルホニル、 ブロモベンゼンスルホニル、 ョ一 ドベンゼンスルホ二 ル等の、 ハロゲンのような適当な置換基を 1個以上有していてもよいァ レーンスルホニル基等が挙げられる。
芳香族基で置換された脂肪族ァシル基としては、 例えばフエ二ルァセ チル、 フエニルプロピオニル、 フエ二ルブチリル、 2 — ト リ フルォロメ チルー 2 —メ トキシ— 2 —フエ二ルァセチル、 2 —ェチルー 2 — 卜 リ フ ルォロメチルー 2 —フエ二ルァセチル、 2 — ト リ フルォロメチル— 2 — プロポキシ一 2 —フエニルァセチル等の、 低級アルキルォキシまたは 卜 リハロ （低級） アルキルのような適当な置換基を 1個以上有していても よいアル （低級） アルカノィル基等が挙げられる。
上記ァシル基中、 さらに好ましいァシル基としては、 カルボキシを有 してもよい C ,〜 C4アルカノィル基、 シクロアルキル部分に （（^〜（：4) アルキルを 2個有するシクロ （C5〜 C6) アルキルォキシ （ ,〜。 7 ルカノィル基、 カンファースルホニル基、 カルボキシ （ C ,〜 C4) アル キル力ルバモイル基、 ト リ （〇 ,〜（：4) アルキルシリル （ C ,〜 C4) アル キルォキシカルボニル （（^〜（： アルキル力ルバモイル基、 ニ トロ基 を 1個または 2個有していてもよいベンゾィル基、 ハロゲンを有するベ ンゼンスルホニル基、 C ,〜 C 4 アルキルォキシと ト リハロ （C ,〜 C4) アルキルを有するフエニル （（： ,〜（： ；） アルカ ノィル基が挙げられ、 そ れらのうち、 最も好ましいものとしては、 ァセチル、 カルボキシプロピ ォニル、 メンチルォキシァセチル、 カンファースルホニル、 ベンゾィル、 ニ トロべンゾィル、 ジニ ト ロべンゾィル、 ョー ドベンゼンスルホニルぉ よび 2 ― ト リ フルォロメチルー 2 —メ トキシー 2 —フエ二ルァセチルが 挙げられる。
「飽和もしく は不飽和の 5員もしく は 6員環からなる窒素原子、 硫黄 原子および Zもしく は酸素原子を含有する複素環基」 の好ましい例とし ては、 ピロ リル基、 テ トラヒ ドロフ リル基等が挙げられる。
R24 は、 前記の様に所望によ り置換されていてもよい、 1以上の複素 原子を含み得る複素環基であるが、 好ましい R24 としては、 適当な置換 基を有していてもよいシク 口（C5一 7)アルキル基を挙げることができ、 例 えば次のような基が例示される。
( a ) 3， 4一ジォキソーシク ロへキシル基、
( ) 3 — R2。一 4 _ R21—シクロへキシル基、
その中で、 R 2Q はヒ ドロキシ、 アルキルォキシ、 ォキソ、 または— O C H 2 O C H 2 C H 2 O C H 3、 および R21はヒ ドロキシ、 _ O C N， アルキ ルォキシ、 適当な置換基を有していてもよいへテロアリールォキシ、 1 —テ トラゾリリレ、 2 —テ トラゾリル、 一 O C H O C Hつ C Hり〇 C H 3、 保護されたヒ ドロキシ、 クロ口、 ブロモ、 ョ一 ド、 アミ ノォキザリリレオ キシ、 アジ ド基、 p— ト リルォキシチォカルボニルォキシ、 または R25 R26C H C OO— （式中、 R25 は所望によ り保護されていてもよいヒ ド ロキシ基、 または保護されたァミ ノ基、 および R26 は水素原子またはメ チル、 または R2° と R21 は一緒になつて、 エポキシ ド環の酸素原子を形 成する）、 または
( c ) シクロペンチル基であって、 そのシクロペンチル基は、 メ トキ シメチル、 所望により保護されたヒ ドロキシメチル、 ァシルォキシメチ ル （その中において、 ァシル部分は、 所望により 4級化されていてもよ ぃジメチルァミ ノ基またはエステル化されていてもよいカルボキシ基）、 1個またはそれ以上の保護されていてもよいァミ ノおよび Zまたはヒ ド ロキシ基、 またはアミ ノォキザリルォキシメチルで置換されている。 好 ましい例は、 2 —ホルミル—シクロペンチル基である。
「適当な置換基を有していてもよいへテロアリールォキシ」の中の「適 当な置換基を有していてもよいへテロアリール」 部分とは、 EP— A— 5 3 2 0 8 8中の式 Iで表される化合物の基 R1として例示のものが挙げら れるが、 例えば、 1 —ヒ ドロキシェチルイ ン ドールー 5 —ィルが好まし い。 その開示を引用して明細書記載の一部とする。
本発明において使用される ト リ シクロ化合物 （ I ) または医薬として 許容されるその塩は、 優れた免疫抑制作用、 抗菌活性、 およびその他の 薬理活性を有し、 その為、 臓器あるいは組織の移植に対する拒絶反応、 移植片対宿主反応、 自己免疫疾患、 および感染症等の治療および予防に 有用であることがその製造法とともに、 例えば、 E P— A— 1 8 4 1 6 2、 E P -A- 3 2 3 0 4 2 , E P - A - 4 2 3 7 1 4、 E P - A - 4 2 7 6 8 0、 E P -A- 4 6 5 4 2 6 , E P - A— 4 8 0 6 2 3. E P - A 一 5 3 2 0 8 8、 E P— A— 5 3 2 0 8 9、 E P— A - 5 6 9 3 3 7、 E P— A— 6 2 6 3 8 5、 WO 8 9 // 0 5 3 0 3. WO 9 3 / 0 5 0 5 8 , W09 6 Z 3 1 5 1 4 , W O 9 1 / 1 3 8 8 9、W〇 9 1 / 1 9 4 9 5、 WO 9 3 / 0 4 6 8 0 , WO 9 3 Z 5 0 5 9等に記載されており、 それ らの開示を引用して明細書記載の一部とする。
これらのうち、 夕クロ リムス、 並びに F R 9 0 0 5 2 0 (ァスコマイ シン）、 F R 9 0 0 5 2 3および F R 9 0 0 5 2 5 と呼称される化合物は. ス ト レプトミセス （ S t r e p t o my c e s ) 属、 例えばス ト レプト ミセス ' ックノ ェンシス （ S t r e p t o my c e s t s u k u b a e n s i s ) N o . 9 9 9 3 (寄託機関 ： 日本国茨城県つく ば巿東 1丁 目 1 一 3、 通商産業省工業技術院生命工学工業技術研究所 （旧名称 ： 通 商産業省工業技術院微生物工業技術研究所）、 寄託日 ： 1 9 8 4年 1 0月 5 日、 受託番号：微ェ研条寄第 9 2 7号） もしく は、 ス ト レプトミセス · ハイ グロスコ ビカス ' サブスぺシース ' ャクシマエンシス （ S t r e p t o my c e s h y g r o s c o p i c u s s u b s . y a k u s h i m a e n s i s ) N o . 7 2 3 8 (寄託機関 ： 日本国茨城県つく ば市町東 1丁目 1 - 3、通商産業省工業技術院生命工学工業技術研究所、 寄託日 ： 1 9 8 5年 1 月 1 2 日、 受託番号 ： 微ェ研条寄第 9 2 8号） （E P— A— 0 1 8 4 1 6 2 ) により産生される物質であり、 特に下記構造 式で示される夕クロ リムスは、 代表的な化合物である。
Figure imgf000011_0001
化学名 ： 1 7 —ァリル一 1 , 1 4—ジヒ ドロキシ一 1 2 — [ 2 — ( 4 —ヒ ドロキシー 3 — メ 卜キシシクロへキシル） 一 1 —メチルビニル] 一 2 3， 2 5 —ジメ トキシ一 1 3， 1 9 , 2 1 , 2 7 —テ トラメチル一 1 1 , 2 8 —ジォキサー 4—ァザト リ シクロ [ 2 2. 3. 1 . 04'9] ォク タコス一 1 8 —ェン一 2， 3， 1 0 , 1 6 —テ トラオン。
ト リ シクロ化合物 （ I ) のうち、 より好ましいものは、 R3 および R4 、 R5および R 6 の隣接するそれぞれの対が、 それらが結合しているそれぞ れの炭素原子同士の間に形成されたもう一つの結合を形成しており、
R8と R23は独立して水素原子、
R 9はヒ ドロキシ基、
R1Qはメチル、 ェチル、 プロピルまたはァリル基、
Xはォキソ基、 1つの炭素原子に水素原子とヒ ドロキシ基が結合して いる状態、 1つの炭素原子に 2つの水素原子が結合している状態、 また は式一 C H20—で表わされる基を、
Yはォキソ基、
R14、 R15、 R16、 R1 、 R 18、 R 19と R22はそれぞれメチル基、
R24は、 3 — R2°— 4— R21—シクロへキシル基、
[R 20はヒ ドロキシ、 アルキルォキシ、 ォキソ、 または 一〇 C H 2 O C H 2 C H 2〇 C H 3、 および R 2 1はヒ ドロキシ、 一〇 C N， ァ ルキルォキシ、 適当な置換基を有していてもよいへテロアリール ォキシ、 1 ーテ トラゾリル、 2 —テ トラゾリル、 一 O C H 2〇 C H 2 C H 2 O C H 3、 保護されたヒ ドロキシ、 クロ口、 プロモ、 ョ一 ド アミ ノォキザリルォキシ、 アジ ド基、 p — ト リルォキシチォカル ボニルォキシ、
または R25R26C H C O〇— （式中、 R 25 は所望により保護されて いてもよいヒ ドロキシ基、 または保護されたァミ ノ基、 および R 2 6は水素原子またはメチル）、 または
R2Q と R21 は一緒になつて、 エポキシ ド環の酸素原子を形成し、 ] そして
nは 1 または 2で示される化合物である。
特に好ましい ト リ シク ロ化合物 （ I ) としては、 夕クロ リムスの他に E P -A- 4 2 7 , 6 8 0の実施例 6 6 aに記載の 3 3 —ェピクロ口 — 3 3 —デスォキシァスコマイ シン （A S M 9 8 1 ) などのハロゲン化誘導 体等のァスコマイ シン誘導体、 E P— A— 5 3 2 , 0 8 8記載の 3 2 — O - ( 1 —ヒ ドロキシェチルイ ン ドール— 5 —ィル） ァスコマイ シン（L - 7 3 2 , 5 3 1 )、 WO 9 3 Z 0 4 6 8 0記載の 3 2 — （ 1 H—テ トラ ゾリル— 1 _ィル） ァスコマイ シン （ A B T 2 8 1 ) 等が挙げられる。 他の好ましいマク ロライ ド化合物と しては、 メルク イ ンデックス (MERCK INDEX) ( 1 2版） N o . 8 2 8 8に記載のラパマイシンやその 誘導体を挙げることが出来る。 好ましい例としては、 W09 5 Z 1 6 6 9 1 の 1頁の式 Aの 4 0位のヒ ドロキシがー O R ここで、 はヒ ド ロキシアルキル、 ヒ ドロアルキルォキシアルキル、 ァシルアミ ノアルキ ルまたはアミ ノアルキル）で置換されている〇一置換誘導体、 例えば、 4 0 - O - ( 2 ー ヒ ドロキシ）ェチル一ラパマイ シン、 4 0 —〇一（3 — ヒ ド 口キシ）プロピル—ラパマイ シン、 4 0 —〇一 [ 2 —（ 2 —ヒ ドロキシ）ェ トキシ]ェチル一ラパマイ シンおよび 4 0 — O— ( 2 —ァセ トアミ ノエチ ル）ーラパマイ シンが挙げられる。
これらの O—置換誘導体は、好適な反応条件下でのラバマイ シン（また はジヒ ドロまたはデォキソラパマイ シン）と脱離基（例えば、 R X (ここで Rは、 アルキル、 ァリルまたはべンジル部分のような O—置換基として 望ま しい有機ラジカルおよび Xは C C 1 3C (N H)〇または C F 3S 03 のような脱離基））に結合した有機ラジカルとの反応により、製造し得る。 条件は、 Xが C C i 3C (N H)〇である場合、 酸性または中性条件、 例 えば、 ト リ フルォロメ夕ンスルホン酸、 カンファースルホン酸、 p— ト ルエンスルホン酸またはそれらの対応するピリ ジニゥムまたは置換ピリ ジニゥム塩の存在下、 または Xが C F 3 S C ^ である場合、 ピリ ジン、 置 換ピリ ジン、 ジイ ソプロ ピルェチルァミ ンまたはペン夕メチルピぺリ ジ ンのような塩基の存在下であり得る。
最も好ましいラバマイ シン誘導体は、 W〇 9 4 / 0 9 0 1 0に記載の ような 4 0 一 O—（2 — ヒ ドロキシ）ェチルラパマイ シンであり、 前記文 献の開示を引用して明細書記載の一部とする。 ト リ シクロ化合物 （ I ) 並びにラバマイ シンおよびその誘導体は、 類 似の基本骨格、 すなわち ト リ シクロマクロライ ド骨格と少なく とも一つ の類似の生物学的特性 （例えば、 免疫抑制作用） を有する。
ト リ シクロ化合物 （ Γ) 並びにラパマイ シンおよびその誘導体の医薬 的に許容される塩とは、 無毒の、 医薬として許容される慣用の塩であり、 例えばナ ト リウム塩、 カ リ ウム塩等のアルカ リ金属塩、 例えばカルシゥ ム塩、 マグネシウム塩等のアルカ リ土類金属塩、 アンモニゥム塩、 例え ばト リエチルァミン塩、 N—ベンジル— N—メチルァミ ン塩等のアミン 塩のような無機または有機塩基との塩が挙げられる。
本発明のピペコ リ ン酸誘導体、 及びマクロライ ド化合物においては、 コンホーマーあるいは不斉炭素原子に起因する光学異性体あるいは二重 結合に起因する幾何異性体のような 1対以上の立体異性体が存在するこ とがあり、 そのようなコンホ一マーあるいは異性体もこの発明の範囲に 包含される。 また、 ピペコ リ ン酸誘導体、 及びマクロライ ド化合物は溶 媒和物を形成することも出来るが、その場合も本発明の範囲に含まれる。 好ましい溶媒和物としては、 水和物およびェ夕ノ レー トが挙げられる。
更に、 本発明の目的のために使用され得る ピぺコ リ ン酸誘導体として は、 例えば、 以下のものが包含される。
( 1 ) 4一フエ二ルー 1 ， 2， 4— ト リ ァゾリ ン一 3， 5 —ジオンと ラパマイ シンとの反応によ り合成される下記 W a y— 1 2 4 4 6 6化合 物 （O c a i n等、 B i o c h e m i c a l a n d B i o p h y s i c a 1 R e s e a r c h C o mm u n i c a t i o n s , V o l .
1 9 2 , N o . 3， 1 9 9 3 )。
Figure imgf000015_0001
( 2 ) R A P - P aと称されるピペコ リ ン酸誘導体化合物 （ c h a r k r a b o r t y等、 C h e m i s t r y a n d B i o l o y , M a r c h 1 9 9 5 , 2 : 1 5 7 — 1 6 1 )。
( 3 ) 下記ピペコ リ ン酸誘導体化合物 （ i k e d a等、 J ， Am. C h e m. S o c . 1 9 9 4. 1 1 6， 4 1 4 3 — 4 1 4 4 )。
CbzHN
n=1，2，または 3 ( 4 ) W a n g等、 B i o o r g a n i c a n d M e d i c i n a 1 C h e m i s t r y L e t t e r s , V o l . 4， N o . 9， p p . 1 1 6 1 — 1 1 6 6， 1 9 9 4， 特に化合物 2 a— 2 dに開示の ピペコ リ ン酸誘導体化合物。
( 5 ) 下記ピペコ リ ン酸誘導体 （B i r k e n s h a w等、 B i o o r g a n i c a n d M e d i c i n a l C h e m i s t r y L e t t e r s , V o l . 4， N o . 2 1， p p . 2 5 0 1 - 2 5 0 6 , 1 9 9 4 )。
Figure imgf000016_0001
( 6 ) H o l t等， J . Am. C h e m. S o c . 1 9 9 3， 1 1 5 , 9 9 2 5 - 9 9 3 8、 特に化合物 4一 1 4に開示のピペコ リ ン酸誘導体 化合物。
( 7 ) C a f f e r y等、 B i o o r g a n i c a n d M e d i c i n a l C h e m i s t r y L e t t e r s . V o l . 4 , N o . 2 1 , p p . 2 5 0 7 - 2 5 1 0. 1 9 9 4、 記載のピペコ リ ン酸 誘導体化合物。
( 8 ) T e a g u e等、 B i o o r g a n i c a n d M e d i c i n a 1 C h e m i s t r y L e t t e r s , V o l . 3 , N o . 1 0， p p . 1 9 4 7 — 1 9 5 0， 1 9 9 3、 に開示のピペコ リ ン酸誘 導体化合物。
( 9 ) Y a m a s h i t aなど、 B i o o r g a n i c a n d M e d i c i n a 1 C h e m i s t r y L e t t e r s , V o l . 4， N o . 2， p p . 3 2 5 - 3 2 8 , 1 9 9 4、 特に化合物 1 1、 1 2および 1 9に開示のピペコ リ ン酸誘導体化合物。
( 1 0 ) H o I t等、 B i o o r g a n i c a n d M e d i c i n a 1 C h e m i s t r y L e t t e r s , V o l . 4 , N o . 2， p p . 3 1 5 - 3 2 0 , 1 9 9 4、 特に化合物 3 — 2 1および 2 3 — 2 4に開示のピペコ リ ン酸誘導体化合物。
( 1 1 ) H o l t等、 B i o o r g a n i c a n d M e d i c i n a 1 C h e m i s t r y L e t t e r s , V o l . 3， N o . 1 0， p p . 1 9 7 7 - 1 9 8 0 , 1 9 9 3、 特に化合物 3— 1 5に開 示のピペコ リ ン酸誘導体化合物。
( 1 2 ) H a u s k e等、 J . M e d . C h e m. 1 9 9 2 , 3 5， 4 2 8 4— 4 2 9 6、 特に化合物 6， 9— 1 0， 2 1 — 2 4 , 2 6， 2 8， 3 1 — 3 2および 5 2 — 5 5 に開示のピペコ リ ン酸誘導体化合物。
1 3 ) T e a g u e , B i o o r g a n i c a n d M e d i c i n 1 C h e m i s t r y L e t t e r s , V o l . 4 , N o . 1 3 , p p . 1 5 8 1 — 1 5 8 4 , 1 9 9 4、 記載のピペコ リ ン酸 誘導体。
( 1 4 ) S t o c k s等、 B i o o r g a n i c a n d M e d i c i n a 1 C h e m i s t r y L e t t e r s , V o l . 4 , N o . 1 2 , p p . 1 4 5 7 — 1 4 6 0， 1 9 9 4、 特に化合物 2、 1 5 - 1 7 に開示のピペコ リ ン酸誘導体化合物。
本発明に係る リボソーム製剤は上記したピペコ リ ン酸誘導体を含有す ることが必須条件であり、 リボソーム自体の構造、 構成成分、 調製方法、 大きさ、併用化合物等についてはピペコ リ ン酸誘導体を安定的に含有し、 即効性を発揮する上で障害とならない限り特に制限を受けない。 従って 例えばリボソームの構造体については、 大きな一枚膜リボソーム （L U V)、 多重層リボソーム （ML V)、 小さな一枚膜リボソーム （ S UV) のいずれであってもよい。 従ってその大きさも L UVでは 2 0 0 - 1 0 0 0 nm、 ML Vでは 4 0 0〜 3 5 0 0 nm、 S UVでは 2 0〜 5 0 η m程度の粒子径をとり得るが、 これらの中でも細網内皮系 （R E S ) へ の集積が少ない s U Vが好ましい。
次にリボソーム構造を形成する為の脂質については、 リ ン脂質や窒素 脂質が用いられるが、 一般的にはリ ン脂質が好適であり、 例えば卵黄レ シチン （ホスファチジルコ リ ン）、 大豆レシチン、 リ ゾレシチン、 スフィ ンゴミエリ ン、 ホスファチジン酸、 ホスファチジルセリ ン、 ホスファチ ジルグリセロール、 ホスファチジルイ ノ シ トール、 ホスファチジルェ夕 ノールァミ ン、 ジホスファチジルグリセロール、 カルジォリ ピン、 ブラ ズマローゲン等の天然リ ン脂質、 あるいはこれらを常法によって水素添 加したものの他、 ジセチルホスフェー ト、 ジステアロイルホスファチジ ルコ リ ン、 ジパルミ トイルホスファチジルコ リ ン、 ジパルミ トイルホス ファチジルエタノールァミ ン、 ジパルミ トイルホスファチジルセリ ン、 エレォステアロイルホスファチジルコ リ ン、 エレォステアロイルホスフ ァチジルエタノールアミ ン、 エレォステアロイルホスファチジルセリ ン 等の合成リ ン脂質が挙げられる。 より好ましく はレシチン類であり、 最 も好ましく は卵黄レシチンである。
これらのリ ン脂質を含む脂質類は単独で用いることもできる力；、 2種 以上を併用することも可能である。 この場合レシチン類、 スフイ ンゴミ エリ ン、 ホスファチジルエタノールァミ ン、 ジステアロイルホスファチ ジルコ リ ン等の様に、 ホスファチジル基部分の陰性基と、 これと結合す る原子団 （エタノールアミ ンゃコ リ ン等） における陽性基が分子内で電 気的に中和し、 全体として中性電荷を有するものは、 単独で使用するこ とが多い。 これに対しホスファチジルセリ ン、 ホスファチジルグリセ口 ール、 ホスファチジルイ ノ シ トール等の様にホスファチジル基部分 （陰 性基） と結合する原子団がセリ ン、 グリセロール、 イ ノ シ トール等の様 に中性である為全体として負電荷を示すもの、 或はその他ホスファチジ ン酸ゃジセチルホスフェー ト等の様な負電荷を示すもの等は、 脂質とし て単独で使用することも可能であるが、 どち らかと言えば前記した様な 中性電荷を示すものと併用することが推奨される。 尚これらのうちホス ファチジン酸ゃジセチルホスフェー ト等はリボソーム形成時の主要リ ン 脂質として作用するのではなく 、 リボソーム形成用添加剤として作用す ると考えられる。
本発明のリボソーム製剤においては、 安定性や操作性を考慮すると、 賦形剤および Zまたは安定化剤などの添加剤を含有させるのが好ましい。
この発明において好ましく使用される安定化剤としては、 ステアリル ァミン、 ひ 一 トコフエロール、 ガングリオシ ド、 酸性糖脂質であるサル ファタィ ドゃ硫酸基を有する糖脂質等がある。 好ましい賦形剤としては 医薬として許容される固形の糖類 （単糖類 （デキス トロース、 ガラク ト —ス、 ソルビ トール、 キシリ トール、 マンニ トール等）、 二糖類 （ショ糖, 乳糖、 マル トース、 トレハロース等）） であり、 より好ましく は乳糖やマ ル トース等で、 最も好ましく はマル トースである。
コ レステロール類を用いてリボソームを調整すると、 本発明で求める 程の即効性は得難く、 また一般にコ レステロールが望ましくないとされ る脳梗塞等への影響も考えられるため、 本願においてはコ レステロール 類は使用されない。
また、 α — トコフエノールは酸化防止剤と しての作用を期待して使用 することも出来る。
尚、 ピペコ リ ン酸誘導体と リボソーム構造を形成する脂質との質量比 は、 目的とする即溶性を発揮できる リボソーム製剤を調整できる限り、 特に限定されないが、 好ましく は 1 ： 1 〜 5 0 0であり、 より好ましく は 1 ： 5 〜 1 0 0であり、 最も好ましく は 1 ： 1 0 〜 4 0である。
また、 賦形剤は本願製剤の安定性や操作性を考慮する場合、 使用する 方が好ましい。 その使用量は特に限定されない力 ピペコ リ ン酸誘導体 と賦形剤との好ましい質量比としては、 1 ： 1 0 〜 1 0 0 0であり、 よ り好ましく は 1 ： 2 0〜 5 0 0であり、 最も好ましく は 1 ： 1 0 0〜 4 0 0である。
安定化剤も リボソーム製剤の安定化のために必要な量を使用すること ができるが、 好ましく ばリボソーム構造を形成する脂質に対し、 0. 0 1〜 5 %、 より好ましく は 0. 0 5〜 2 %、 最も好ましく は 0. 1〜 1 %
(いずれも質量％) である。
尚、 本願のリボソーム製剤は、 保存安定性の観点から、 通常、 溶媒を 除去した乾燥品 （凍結乾燥品など） として提供されるのが好ましく 、 特 に、 賦形剤である医薬として許容される糖類中に、 ピペコ リ ン酸誘導体 または医薬として許容されるその塩を含有する リボソーム製剤が分散さ れている固形製剤として提供されるのが好ましい。 使用に際しては注射 用蒸留水などの溶媒を用いて再分散後、 静脈内等へ注射されるのが最も 一般的である。 特に、 本願製剤を用いて脳梗塞等の脳虚血疾患を治療す る場合には、 静脈内へのボーラス投与、 或いは急速イ ンフュージョ ン投 与が最も好ましい。 再分散後のピペコ リ ン酸誘導体の濃度は、 例えば 0. 0 1〜 1 0 O m g Zm l の濃度となるように調整されるのが好ましく、 より好ましく は 0. 0 5〜 5 0 m g Zm l であり、 最も好ましく は 0. 1 ~ 1 O m g Zm l である。
一方、 本発明のリボソーム製剤によ り投与されるピペコ リ ン酸誘導体 の量は、 その誘導体の種類や処置すべき個々の患者の年齢および疾病の 状態により適宜調節されるが、 ピペコ リ ン酸誘導体が 卜 リ シク 口化合物
( I ) である場合、 通常、 1 日量約 0. 0 1 〜 ； L O O O m g、 好ましく は 0. l〜 5 0 0 m g、 よ り好まし く は 0. 5〜 1 0 0 m gを投与する のが推奨される。
リボソームの粒子径は特に限定されず、 医薬として許容される大きさ であり、 かつ即効性を発揮しうる大きさであればよいが、 好ましい平均 粒子径として ：！ 〜 2 0 O n mであり、 より好ましく は 1 0〜 1 0 O n m であり、 最も好ましく は 2 0〜 8 0 n mである。
また、 必要に応じ、 注射用蒸留水を用いて再分散させたリボソーム製 剤を注射筒に充填する際には、 フィ ル夕一を使用することができる。 そ の場合には、 慣用のフィル夕一を用いることができ、 例えば、 無菌、 非 発熱性で低タンパク結合性の 0. 2 x m、 0 . 2 2 rn, 0. 4 5 m、 0. 8 rn, あるいは 5 z m の孔径のフィルター （M i 1 1 i p o r e S L G V 0 2 5 L S , S L H VM 2 5 L S , S L AA 0 2 5 L S , S L S V 0 2 5 L S等） が推奨される。
尚、 本願発明のリボソーム製剤は、 後記実施例と同様にして調製する ことができる。
以下本発明を実施例によって更に詳細に説明するが、 下記実施例は本 発明を限定する性質のものではなく 、 前/後記の趣旨に徴して設計変更 することはいずれも本発明の技術的範囲に含まれるものである。
実施例
本発明の化合物の製造例について詳述する。
( 1 ) 製造例 1
(E t 〇H注入法） ： 精製卵黄レシチン （ 2 0 g )、 夕クロ リムス （ 1 g ) をエタノール （ 2 0 0 m L ) に溶解した溶液を、 別途、 乳糖 （ 2 0 0 g ) を注射用水 （ 1 8 0 0 mL ) に溶解した溶液中に、 ホモミキサー で攪拌しながら注入、 分散する。 得られた分散液を 0. 2 m のポリ力 ーボネー トフィ ルターでろ過後、 減圧条件下で分散液中のエタノールを 蒸発除去し、 その後注射用水で全量を 2 0 0 O m L とした。 当該分散液 を 0. 2 /X m のボリカーボネー トフィル夕一でろ過整粒後バイアルに 1 0 m Lずつ充填し凍結乾燥した。 得られた凍結乾燥リボソーム製剤を 9 mLの注射用水で再分散すると、 夕クロ リムスを 0. 5 m g /m L含有 する平均粒子怪 6 1 . 5 n m (動的光散乱法、 N I C OM P社製 M o d e 1 C 3 7 0 を用いて測定） のリボソーム分散液が得られた。
( 2 ) 製造例 2
( E x t r u s i o n法） ： 精製卵黄レシチン （ 5 g )、 夕クロ リムス ( 0. 2 5 g ) をエタノール （ 1 0 O m L ) に溶解した溶液を減圧乾固 し、 薄膜を形成する。 これを 1 0 %マルトース溶液 （ 5 0 O mL ) にボ ルテツクスミキサーを用いて粗分散した。当該分散液を順次 4 0 0 n m, 2 0 0 nm， 1 0 O nm及び 5 O nmのポリ 力一ボネー トフィルターで ろ過整粒後、 バイアルに 1 0 mLずつ充填し凍結乾燥した。 得られた凍 結乾燥リボソーム製剤を 9 mLの注射用水で再分散すると、 夕クロリム スを 0. 5 m g ZmL含有する平均粒子径 1 1 O nm (動的光散乱法、 N I C O M P社製 M o d e 1 C 3 7 0を用いて測定） のリボソーム分散 液が得られた。
( 3 ) 製造例 3
(高圧乳化法） ： 精製卵黄レシチン （ 2 0 g )、 夕クロリムス （ l g ) をエタノール （ 1 0 mL ) に溶解した溶液を減圧乾固し、 薄膜を形成す る。 これを 1 0 %マルト一ス溶液 （ 2 0 0 O mL ) にマグネティ ックス ターラーを用いて粗分散した。 当該分散液をナノマイザ一社製高圧乳化 器で処理し、 得られたリボソーム分散液を、 バイアルに 1 O mLずつ充 填し凍結乾燥した。 得られた凍結乾燥リボソーム製剤は 9 m Lを注射用 水で再分散すると、 夕クロ リムスを 0. 5 m g ZmL含有する平均粒子 径 8 0 nm (動的光散乱法、 N I C OM P社製 M o d e 1 C 3 7 0を用 いて測定） のリボソーム分散液が得られた。
( 4 ) 製造例 4
前記製造例 1 と同様にして、 下記処方からなる凍結乾燥リボソーム製 剤を製造し、 注射用水 （適量） を用いて、 リボソーム分散液を調製した。
夕クロ リムス 3 m g
精製卵黄レシチン l O O m g
乳糖一 1水和物 1 0 0 0 m g
計 1 1 0 3 m g
( 5 ) 製造例 5
前記製造例 3 と同様にして、 下記処方からなる凍結乾燥リボソーム製 剤を製造し、 注射用水 （適量） を用いて、 リボソーム分散液 1 ) と 2 ) をそれぞれ調製した。
1 ) 夕クロ リムス m g
精製卵黄レシチン 1 0 0 m g
a - トコフエロール 0. 3 m g
マル卜一ス 1 0 0 0 m g
計 1 1 0 3. 3 m g
2 )
夕クロ リムス b m g
精製卵黄レシチン 1 0 0 m g
- トコフエロール 0. 3 m g
マル トース 1 0 0 0 m g—
計 1 1 0 5. 3 m g
以下本発明の実験結果を示す。
正常ラッ トを用いハロセン麻酔下、 薬物投与用として大腿静脈に力二 ユ ーレ （ P E 5 0 ) を挿入し、 ラッ トを固定カゴに保定し覚醒後製造例 3で調製した薬物を約 3 0秒かけて投与した。 ハロセン麻酔下、 腹部大 動脈より採血し氷冷し、 全血 （必要量約 1 c c ) を採取した。 採血の際、 全血 l mLあたりへパリ ン （約 l O O O u ZmL ) を の割合で 添加した。 血液は濃度測定時まで冷凍保存する。 脳組織については、 断 頭後大脳を取り出して周囲に付着した血液を洗浄し、 ろ紙で拭き取った 後、 湿重量を測定した。 大脳は遠心管に入れ測定日まで冷凍保存した。 大脳皮質は検体提出日に大脳の湿重量に対し 9倍量の蒸留水を加えホモ ジナイズし、 特開平 1 一 9 2 6 5 9号記載の酵素免疫測定法を用いて濃 度を測定した。 その結果、 短い時間において十分な脳内濃度、 或いは血 中濃度が達成されており、 十分な即効性を有していることがわかる。 第 1図に夕クロ リムスを含有する リボソーム製剤の脳内濃度 （ a ) および 血中濃度 （ b ) の試験結果を示す。 図面の簡単な説明 第 1 図は夕クロ リムス含有リボソーム製剤の脳内濃度 （ a ) および血 中濃度 （ b ) を示すグラフである。 発明を実施するための最良の形態 一般式 （ I ) で示される化合物が 17—ァリル— 1 , 14-ジヒ ドロキシー 12 — [2—（4ーヒ ドロキシ一 3—メ トキシシクロへキシル）一 1ーメチルビ二 ル]一 23, 25—ジメ トキシー 13， 19, 2 1 , 27—テ 卜ラメチル— 11，28—ジォキ サ一 4—ァザト リ シクロ [22.3. 1.0.4·9]ォクタコス一 18—ェン一 2，3，10，16 —テ トラオン、 または医薬として許容しうる塩を有効成分として含有す るリボソーム製剤は特に好ましいものであり、 リボソームを形成する脂 質としてはレシチンを主成分と して用いることが好ましく 、 安定化剤と してコ レステロールを含有しない構成が望ましい。
特にレシチンを主成分とし、 コ レステロールを含有しないリボソーム 中に、 ピペコ リ ン酸誘導体または医薬として許容されるその塩を含有さ せたリボソーム製剤が、 医薬として許容される糖類中に分散している固 形製剤が好ましい。 産業上の利用可能性 本発明はコ レステロールを含有していた従来のリボソーム製剤に比 ベリボソームが容易に崩壊するため、 b o 1 u s 投与を行なう ことによ り、 一層の即効性が期待できるようになった。 また界面活性剤を含有し ておらず、 循環器系に対する影響を及ぼすことなく、 優れた効果が得ら れるようになった。
従って本発明のリボソーム製剤は、 薬効の即効性が期待される疾患、 例えば脳虚血疾患、 頭部障害 （例えば、 脳出血 （例えば、 く も膜下出血、 脳内出血）、 脳梗塞、 脳血栓、 脳梗塞症、 心停止、 脳卒中、 一過性脳虚血 発作、 高血圧性脳症） 等の治療および予防に特に有用である。 更に活性成分であるピペコ リ ン酸誘導体、 特に 卜 リ シクロ化合物 （ I ) の薬理作用に基づいて、 下記疾患や下記状態の治療および予防に JL有用 である。
心臓、 腎臓、 肝臓、 骨髄、 皮膚、 角膜、 肺、 塍臓、 小腸、 手足、 筋肉、 神経、 椎間板、 気管、 筋芽細胞、 軟骨等の臓器または組織の移植の際の 拒絶反応 ；
骨髄移植による移植片対宿主反応 ；
慢性関節リ ウマチ、 全身性紅斑性狼瘡、 橋本甲状腺炎、 多発性硬化症、 重症筋無力症、 I 型糖尿病等の自己免疫疾患 ；
病原性微生物 （例えば、 ァスペリギルス · フミガーシス、 フサリ ウム · ォキシスポルマ、 卜 リ コフィ ト ン * ァステロイデス等） による感染症 ； 炎症性および増殖亢進性皮膚病および免疫学的仲介皮膚疾患（例えば、 乾癬、 ア トピー性皮膚炎、 接触性皮膚炎、 湿疹状皮膚炎、 脂漏性皮膚炎、 扁平苔癬、 天疱瘡、 水疱瘡類天疱瘡、 表皮水疱症、 じんま疹、 血管性水 腫、 脈管炎、 紅斑、 皮膚好酸球増加症、 紅斑性狼瘡、 座瘡および円形脱 毛症） ；
自己免疫疾患の眼疾患 （例えば、 角結膜炎、 春季結膜炎、 ペーチエツ ト病関連のブドウ膜炎、 角膜炎、 ヘルぺス性角膜炎、 円錐形角膜炎、 角 膜上皮異栄養症、 角膜白斑、 眼天疱瘡、 モーア潰瘍、 強膜炎、 グレープ ス眼障害、 フォーク トー小柳—原田症候群、 乾性角結膜炎 （ ドライアイ）. フ リ クテン、 虹彩毛様体炎、 類肉腫症、 内分泌眼障害等） ；
可逆的閉塞性気道疾患 [ぜん息 （例えば、 気管支ぜん息、 アレルギー 性ぜん息、 内因性ぜん息、 外因性ぜん息および塵埃性ぜん息）、 特に慢性 または難治性ぜん息 （例えば、 遅発型ぜん息および気道反応性亢進）、 お よび気管支炎等] ；
粘膜および血管の炎症 （例えば胃潰瘍、 虚血症および血栓症による血 管損傷、 虚血性腸疾患、 腸炎、 壊死性全腸炎、 火傷による腸損傷、 ロイ コ ト リェン B 4 —仲介疾患） ；
腸の炎症 /アレルギー （例えば、 小児脂肪便症、 直腸炎、 好酸性胃腸 炎、 肥満細胞症、 クローン病および潰瘍性大腸炎） ；
胃腸管から遠隔の部位に症候性症状発現をする食物関連アレルギー疾 患 （例えば偏頭痛、 鼻炎および湿疹） ；
腎症 （例えば、 間質性腎炎、 グッ ドパスチヤ一症候群、 溶血性尿毒症 症候群および糖尿病性腎症、 糸球体腎炎 （ループス腎炎等） ；
神経性疾患 （例えば多発性筋炎、 ギラン一バレー症候群、 メニエール 病、 多発神経炎、 多発性神経炎、 単発性神経炎、 脳梗塞、 アルッハイマ 一症、 パーキンソン病、 筋萎縮性側索硬化症 （ALS)および神経根障害）； 内分泌疾患 （例えば、 甲状腺機能亢進症およびバセドウ病） ； 血液疾患 （例えば、 純赤芽球病、 再生不良性貧血、 形成不良性貧血、 特発性血小板減少性紫斑病、 自己免疫性溶血性貧血、 無顆粒球症、 悪性 貧血、 巨赤芽球性貧血および赤血球形成不全症） ；
骨疾患 （例えば、 骨粗鬆症） ；
呼吸器系統疾患 （例えば、 サルコーィ ドシス （類肉腫症）、 肺繊維症お よび特発性間質性肺炎） ；
皮膚疾患 （例えば、 皮膚筋炎、 尋常性白斑症、 尋常性魚鱗癬、 光線過 敏症および皮膚 T細胞リンパ腫） ；
循環器系統疾患 （例えば、 動脈硬化症、 ァテローム硬化症、 大動脈炎 症候群、 結節性多発性動脈炎および心筋症） ；
膝原病 （例えば、 強皮症、 ゥェゲナー肉芽腫およびシエーグレ ン症候 群） ；
脂肪過多症 ； 好酸球性筋膜炎 ； 歯周病 [例えば、 歯肉、 歯周、 歯槽骨、 (歯の） セメント質の損傷] ；
男性型脱毛症または老人性脱毛症 ；
筋ジス トロフィー ； 膿皮症およびセザリー症候群 ； 染色体異常症 （例 えば、 ダウン症候群） ： アジソン病 ；
活性酸素仲介疾患 [例えば、 臓器損傷 （保存、 移植または虚血性疾患 (血栓症、 心筋梗塞等） の際に生ずる （心臓、 肝臓、 腎臓、 消化管等の） 臓器の虚血性血流損傷） ； 腸疾患 （例えばエン ド トキシンショ ック、 偽膜性大腸炎、 薬剤または 放射線による大腸炎）；
腎性疾患 （例えば虚血性急性腎不全、 慢性腎不全）；
肺疾患 （例えば肺中酸素または薬剤 （例えばパラコート、 ブレオマイ シン） による中毒、 肺癌、 肺気腫） ；
眼病 （例えば白内障、 鉄沈着症 （眼球鉄鲭症）、 網膜炎、 色素沈着症、 老人性斑点変質、 ガラス体瘢痕、 アルカリ火傷角膜） ；
皮膚炎 （例えば、 多形性紅斑、 綿状免疫グロブリン A皮膚炎、 セメン ト皮膚炎） ；
およびその他の疾患 （例えば歯肉炎、 歯周炎、 敗血症、 塍炎、 または環 境汚染 （例、 大気汚染）、 老化、 発癌物質、 癌転移、 高山病による疾患） ； ヒスタミンまたはロイコ ト リェン C 4 遊離による疾患 ；
冠動脈の再狭窄、 術後の腸管癒着 ；
自己免疫疾患及び炎症状態 （例えば、 原発性粘膜水腫、 自己免疫性萎 縮性胃炎、 早発性閉経、 男性不妊症、 若年型糖尿病、 尋常性天疱瘡、 類 天疱瘡、 交感性眼炎、 水晶性ぶどう膜炎、 特発性白血球減少症、 活動性 慢性肝炎、 特発性肝硬変、 円板状紅斑性狼瘡， 自己免疫性精巣炎、 関節 炎 （例えば、 変形関節炎）、 あるいは多発性軟骨炎） ；
ヒ ト免疫不全ウィルス（HIV)感染症、後天性免疫不全症候群（AIDS)； ァレルギ一性結膜炎 ；
外傷、 熱傷、 手術等による肥厚性瘢痕ゃケロイ ド等。
さらに、 トリ シクロ化合物 （ I ) の様なマクロライ ド系化合物は、 肝 臓再生作用および または肝細胞の肥大および過形成の刺激作用を有す る。 従って、 本発明の組成物は、 肝疾患 [例、 免疫原性疾患 （自己免疫 性肝臓病、 原発性胆汁性肝硬変または硬化性胆管炎のような慢性自己免 疫性肝臓病）、 部分的肝臓切除、 急性肝臓壊死 （例えば、 毒物、 ウィルス 性肝炎、 ショ ックまたは無酸素症による壊死）、 B型肝炎、 非 A非 B型肝 炎、 肝硬変および肝機能不全 （例、 劇症肝炎、 遅発性肝炎および急性か ら慢性へ移行した肝機能不全）] の治療および予防に有用である。 さらにまた本発明の製剤は、 化学療法作用の増強作用、 サイ トメガロ ゥィルス感染の予防および治療作用、抗炎症作用、ぺプチジループ口リル イソメラ一ゼまたは口夕マーゼの阻害活性、 抗マラリア活性、 抗腫瘍活 性、 等のような薬理作用により種々の疾患の予防および治療に有用であ る。

Claims

請求の範囲
1. ピペコリ ン酸誘導体または医薬として許容されるその塩を、 リポ ソ一ム中に含有させたものであることを特徵とするピペコリン酸誘導体 含有リボソーム製剤。
2. リボソームを形成する脂質として、 レシチンを主成分として使用 するものである請求項 1 に記載のリボソーム製剤。
3. リボソームがコレステロールを含有しない構成からなるものであ る請求項 2に記載のリボソーム製剤。
4. ピペコ リ ン酸誘導体が下記一般式 （ I )
Figure imgf000029_0001
(式中、 R1と R 2 ; R3と R4 ; 並びに R5と R6 ; の各隣接炭素原子に結 合するそれぞれの対は、 各々、
a ) 水素原子を表すか、 または
b ) 結合しているそれぞれの隣接炭素原子同士の間でもうひとつの結 合を形成してもよく、
更に又は R 2はアルキル基であってもよく R 7 は水素原子、 ヒ ドロキシ基、 保護されたヒ ドロキシ基、 もしくは アルキルォキシ基を表わすか、 または R1 と共になつてォキソ基を表わ してもよく、
R8 および R9 は独立して、 水素原子、 もしくはヒドロキシ基を、
R1Gは水素原子、 アルキル基、 1以上のヒ ドロキシ基によって置換さ れたアルキル基、 アルケニル基、 1以上のヒ ドロキシ基によって置換さ れたアルケニル基、 またはォキソ基によって置換されたアルキル基を、
Xはォキソ基、 1つの炭素原子に水素原子とヒ ドロキシ基が結合して いる状態、 1つの炭素原子に 2つの水素原子が結合している状態、 また は式— C H20—で表わされる基を、
Yはォキソ基、 1つの炭素原子に水素原子とヒ ドロキシ基が結合して いる状態、 1つの炭素原子に 2つの水素原子が結合している状態、 また は式 =N— N R 11 R 12もしくは N— O R 13で表わされる基を、
R11および R12 は独立して水素原子、 アルキル基、 ァリール基または トシル基を、
R13、 R14、 R15、 R16、 R17、 R18、 R19、 R 22および R 23 は独立して 水素原子またはアルキル基を、
R24は、 所望により置換されていてもよい、 1以上の複素原子を含み 得る複素環基、
nは 1 または 2を表わす。
上記の意味に加え、 さらに Y、 R1Qおよび R23 はそれらが結合してい る炭素原子と一緒になつて飽和もしくは不飽和の 5員もしくは 6員環か らなる窒素原子、 硫黄原子および Zもしくは酸素原子を含有する複素環 基を表わしていてもよいが、 その複素環基は、 アルキル基、 ヒ ドロキシ 基、 アルキルォキシ基、 ベンジル基、 式— C H2S e ( C6H5) で表わさ れる基、 および 1以上のヒ ドロキシ基によって置換されたアルキル基か ら選ばれる 1以上の基によって置換されていてもよい）。
で示されるマクロライ ド化合物または医薬として許容されるその塩であ る請求項 1 に記載のリボソーム製剤。
5. マクロライ ド化合物 （ I ) 力 1 7 —ァリルー 1 , 1 4—ジヒ ドロキ シ一 1 2 — [2 — (4—ヒ ドロキシー 3 —メ トキシシクロへキシル）一 1 ーメチルビ二ル]— 2 3 ,2 5 —ジメ トキシー 1 3 , 1 9 , 2 1 ,2 7 —テト ラメチルー 1 1， 2 8 —ジォキサー 4 —ァザト リ シクロ [2 2.3.1.0 4'9]ォク夕コスー 1 8 —ェンー 2 , 3 , 1 0 , 1 6 —テトラオンまたはその 水和物である請求項 4に記載のリボソーム製剤。
6. 医薬として許容される糖類中に、 請求項 1 ~ 5のいずれかに記載 のリボソーム製剤が分散している固形製剤。
7. レシチンを主成分とし、 コレステロールを含有しないリボソーム 中に、 ピペコリ ン酸誘導体または医薬として許容されるその塩を含有さ せたリボソーム製剤が、 医薬として許容される糖類中に分散している固 形製剤。
8. ピペコリ ン酸誘導体または医薬として許容されるその塩、 レシチ ン、 及び医薬として許容される糖類の質量比が、 1 ： 1〜 5 0 0 ： 1 0 〜 1 0 0 0である請求項 7 に記載の固形製剤。
9. 医薬として許容される糖類が、 乳糖又はマルトースである請求項 7または 8に記載の固形製剤。
1 0. 凍結乾燥品である請求項 6に記載のリボソーム製剤。
1 1. 注射用蒸留水に分散させたものである請求項 1 に記載のリポソ ーム製剤。
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