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WO2000051640A1 - Agents soulageant les demangeaisons et agents de potentialisation de cet effet de soulagement - Google Patents

Agents soulageant les demangeaisons et agents de potentialisation de cet effet de soulagement Download PDF

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WO2000051640A1
WO2000051640A1 PCT/JP2000/001135 JP0001135W WO0051640A1 WO 2000051640 A1 WO2000051640 A1 WO 2000051640A1 JP 0001135 W JP0001135 W JP 0001135W WO 0051640 A1 WO0051640 A1 WO 0051640A1
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WO
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alkyl
hydrogen atom
compound
atom
heteroaryl
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Application number
PCT/JP2000/001135
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English (en)
French (fr)
Inventor
Naruyasu Komorita
Fujio Kobayashi
Original Assignee
Welfide Corporation
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Filing date
Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics

Definitions

  • the present invention relates to an itch inhibitor containing a compound having a chymase inhibitory activity as an active ingredient. Further, the present invention relates to a itch-inhibiting effect-enhancing agent comprising a compound having a chymase inhibitory activity as an active ingredient, and enhancing the itch-inhibiting effect of a steroid agent.
  • “Itching” refers to the sensation, or pruritus, caused by a weak stimulus to the pain points in the skin and mucous membranes. Itching has characteristics that differ from pain in that it occurs only on the body surface and in the oral cavity. Furthermore, itching is markedly different from pain in that it is extremely painful to withstand the discomfort caused by it, even if it is mild. Severe itching can even impair daily life, and in very severe cases requires treatment with hospitalization.
  • Arterial dermatitis is a disease that develops specific skin symptoms with the characteristic of persistent itching, and its diagnostic criteria are (1) pruritus, (2) rash, (3) chronic and recurrent It satisfies the following three points.
  • Non-allergic factors include physical factors, such as skin dryness, sweating, pressurization and weighting of the skin, and rupture of the skin.
  • allergic factors include, for example, contact with environmental factors, food allergens, mites, house dust, pet hair, metals and other allergens present in the environment, aspiration and ingestion. .
  • non-allergic factors or allergic factors are further linked to a genetic predisposition such as an allergic predisposition or a dry skin predisposition, that is, atopic predisposition, it leads to the development of atopic dermatitis.
  • correction of skin barrier disorder and control of skin including suppression of itching are considered as one of the important pillars, and in this case, it depends on IgE. It is important to control both itching and itching due to non-allergic factors simultaneously.
  • Antihistamines anti-allergic drugs, which have been widely used in the past because they are effective in suppressing itch, are not effective in patients with moderate or more persistent itch, and steroids Not only are they often only topical or are ineffective, they can also cause side effects such as central depression and liver damage.
  • the present invention has been made in view of the above circumstances, and aims to provide an excellent itching inhibitor.
  • the present inventors have conducted intensive studies to achieve the above object, and surprisingly found that a compound having a chimase inhibitory action has an excellent itching inhibitory action suitable for the above purpose.
  • the present inventors have further found that the combined use of a steroid inhibitor and a itch inhibitor containing a compound having a chymase inhibitory effect enhances the itch inhibitory effect of the steroid agent, and completed the present invention.
  • An itching inhibitor comprising a compound having a chimase inhibitory activity as an active ingredient.
  • the compound having chymase inhibitory activity is represented by the following general formula (1):
  • R represents a hydrogen atom, an alkyl, One CHO, - COOH, - CONH 2 , -COR 1, - COOR 1 ⁇ -CONHOR 1, -C0NHR -CONR ⁇ 1 ' ,
  • X is a single bond, an oxygen atom, a sulfur atom or - NH- indicates
  • W Represents a single bond, —NH—, one NHC0—, one NHC00— or one NHCQNH—
  • E represents a hydroxyl group or an amino.
  • R ⁇ R 6 and R 7 may be the same or different and each independently represents a hydrogen atom or an alkyl, or one of R 5 , R 6 and R 7 is an aryl, an aryl alkyl , Arylaryl, heteroaryl, heteroarylalkyl or heteroarylalkyl, the other two represent a hydrogen atom, M represents a carbon atom or a nitrogen atom (however, when M is a nitrogen atom, R 6 is not present);
  • Y represents cycloalkyl, aryl or heteroaryl
  • Z is —CF 2 R 8 , —CF 2 C ONR g R 10 , —CF 2 COOR 9 , —COOR ⁇ —CO NR 9 R 10
  • R 8 is a hydrogen atom, halogen, alkyl, perfluoroalkyl , aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, Arukokishia alkyl, hydroxyalkyl, Ariru, ⁇ reel alkyl, ⁇ reel alkenyl heteroaryl, represents a hetero ⁇ reel alkyl or hetero arylalkenyl
  • R 9, R 1 G is Which may be the same or different and each independently represents a hydrogen atom, an alkyl, an alkenyl, a cycloalkyl, a cycloalkylalkyl, a heterocyclealkyl, an aryl, an arylalkyl, an arylalkenyl, a heteroaryl, a heteroarylalky
  • R 1 R 12 , 13 and R 14 May be the same or different and each independently represents a hydrogen atom, an alkyl, an aryl, an arylalkyl, a heteroaryl, a heteroarylalkyl, a halogen, a trifluoromethyl, ⁇ Bruno, nitro
  • One NR 17 R 17 indicates 'one NHS0 2 R 17, -OR 17, one C_ ⁇ _OR 17, one C ONH S 0 2 R 17 or a CONR 17 R 17' (where, a, b, c, if any one of the d represents a nitrogen atom, R, that binds a, b, c, and d representing the nitrogen atom R 12, R 13, R 14 is absent.), R 15 , R 16 may be the same or different and each independently
  • n 0 or 1.
  • alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, arylalkenyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroarylalkenyl, heterocyclyl, and heterocyclylalkyl are each It may have one or more substituents.
  • H a is a hydrogen atom or a base Nji Ruo alkoxycarbonyl
  • R 5 a is phenyl, 3 one-fluorophenyl, 4-fluorophenyl, 3-black port phenyl, 4-black port phenylene le, 3- Methylphenyl, 3-methoxyphenyl, 3-nitrophenyl, 3-aminophenyl Eniru showed 3-pyridyl or 4-pyridyl
  • R 7a represents a hydrogen atom
  • Y a represents an optionally phenyl which may have a substituent
  • R 12a is a hydrogen atom, nitro, represented in - CONH 2, - C_ ⁇ _NHEt, C_ ⁇ _NMe 2, -CONE t 2, showing one C 00 M e or a C 00 E t. :), formula (a 5)
  • n a is 1.
  • the pharmacologically acceptable salt thereof represented by [1] or [2].
  • a compound having a chimase inhibitory action is represented by the following general formula (lb):
  • R b represents a hydrogen atom or benzyloxycarbonyl
  • one of R 5b , R 6b , and R 7b represents an aryl which may have a substituent, and the remaining two are represents a hydrogen atom
  • M b represents a carbon atom or a nitrogen atom (provided that when M b is a nitrogen atom R 6 b is absent.)
  • Y b which may have a substituent Ariru are shown
  • Z b is in one CF 2 R 8b or a CF 2 C_ ⁇ _NR 9b R 10b (wherein, R 8b, R 9 b and R 10 b is a said R 8, R 9 and R 1Q synonymous )
  • n b represents 1. Or the pharmacologically acceptable salt thereof represented by [1] or [2].
  • the anti-itch agent is a preventive agent for atopic dermatitis or a therapeutic agent for atopic dermatitis
  • the above-mentioned itching inhibitor of 1-4 is a preventive agent for atopic dermatitis or a therapeutic agent for atopic dermatitis
  • An itching inhibitory enhancer comprising a compound having a chimase inhibitory effect as an active ingredient to enhance the itch inhibitory effect of a steroid agent.
  • steroid agent is a corticosteroid or a synthetic steroid having the same action as the corticosteroid.
  • FIG. 1 shows the number of catching actions of the mice in each group in Table 3. *; P ⁇ 0.05 (t-test), **; p-0.01 (t-test), #; p-0.05 (Dunnett method for IgE (+) control), ##, p- 0.01 (Dunnett method for IgE (+) control).
  • FIG. 2 shows the catching-inhibition rates of the combination administration group (hl-k-1) and the PSL-only administration group (dl-g-1) in Table 3. *; P ⁇ 0.05 (t test), **; p ⁇ 0.01 (t test).
  • FIG. 3 shows the number of catching actions of the mice of each group in Table 4.
  • FIG. 4 shows the inhibition rate of the catching behavior of the combination administration group (h-3 to k-3) and the PSL single administration group (d-3 to g-3) in Table 4. *; P ⁇ 0.05 (t-test).
  • FIG. 5 shows the locomotor activity of each group of normal mice in Table 5. **; p ⁇ 0.01 (Tukey test for control group).
  • Chimase is one of the in vivo enzymes found in mast cell secretory granules and one of a subfamily of chymotrypsin-like serine proteases. When released from the cell, chimase immediately binds to the surrounding extracellular matrix, cleaves the extracellular matrix of type IV collagen / five-mouth nectin, enhances vascular permeability together with histamine, etc. Enhances the action of histamine, generates histamine-releasing peptides from serum albumin, and also degrades IgG to a limited extent to form leukocyte chemotactic factors, and is a precursor of interleukin-1-5, one of the inflammatory cytokines It has in vivo effects such as activating the body.
  • Chymase has also been shown to be involved in the process of conversion of angiotensin I to angiotensin II, which is independent of angiotensin converting enzyme.
  • substance P bathoactive 'intestinal'
  • VIP polypeptide
  • chimase inhibitory action means an action of inhibiting and suppressing all in vivo reactions involving chymase, in addition to the various chimase actions described above.
  • the “compound having a chimase inhibitory action” may be a compound having an action of inhibiting or suppressing at least one of the above-mentioned various actions of chimase.
  • the term also includes compounds having an action of inhibiting or suppressing at least one of all in vivo reactions involving chimase other than the action of these known chimases.
  • chimase inhibitory effect is a general term for various effects. It is also used to mean only one of these actions, and also to mean a combined action of two or more of those actions.
  • the term “compound having a chymase inhibitory action” means a compound that expresses the chymase inhibitory action at a normal dose, and the above “normal dose” For example, 0.01 to: L 0 mg / kg human / day, which means an amount similar to the amount of a compound administered orally or parenterally as a normal pharmaceutical product. I do.
  • itch is not particularly limited, and includes allergic itch and non-allergic itch.
  • itching that can be caused by chimaze, dermatitis dermatitis, eczema, urticaria, prurigo, insect bites, floor rubbing, xerosis, etc. are included.
  • the “itch inhibitor” is not particularly limited, and may be one that suppresses itching due to atopic dermatitis or one that suppresses itching caused by other causes.
  • itch due to atopic dermatitis is not particularly limited as long as it is caused by atopic dermatitis, and includes itch due to IgE due to allergic factors and itch due to non-allergic factors.
  • itch due to non-allergic factors includes itch that may involve chymase released when mast cells degranulate.
  • non-allergic factors include skin dryness, sweating, pressurization / loading of the skin, rupture of the skin, and changes in air temperature and body temperature.
  • antirgic factors examples include environmental factors, food allergens, mites, house dust, pet hair, etc., contact with metals and other environmental allergens, sucking I, ingestion, etc. Can be mentioned.
  • the inhibitory effect on IgE-dependent itch which was mentioned as an allergic factor, is a completely different phenomenon from the inhibitory effect on IgE production, and both are independent. It is a phenomenon. This is evident, for example, from the fact that the itch-inhibiting effect of a chimase inhibitor was observed in an experimental system passively sensitized with IgE.
  • the compound having a chimase inhibitory effect used in the present invention is, as described above, It is characterized only by having harmful effects, and is not particularly limited.
  • Examples of the compound having a chimase inhibitory action include a compound represented by the above general formula (1).
  • Preferred embodiments of the compound represented by the general formula (1) include a compound represented by the general formula (1a) and a compound represented by the general formula (lb).
  • the alkyl in R, RR 1 ′ R 2 to R 17 , R 17 ′, R 18 and R 8b to R 10b is not particularly limited, and is preferably a linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms.
  • Examples include linear alkyl, and specifically, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, II-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, n-hexyl And the like.
  • the cyclic alkyl in RR 1 ′ R 9 , R 10 , R 17 , R 17 ′, R 18 , Y, R 9 b and R 10 b is not particularly limited, and is preferably a cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms. Specific examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and the like.
  • RR 1 ' as the Shikuroa Rukiruarukiru in R 9, R 10, R 17 , R 17 ⁇ R 18, R 9 b and R 10 b, not particularly limited, but is preferably same cycloalkyl portion is the And those in which the alkyl moiety is a straight-chain or branched-chain alkyl having 1 to 3 carbon atoms. Specific examples include cyclopropylmethyl, 2-cyclobutylethyl, 3-cyclopentylpropyl, cyclohexylmethyl, 2-cyclohexylethyl, cycloheptylmethyl, 2-cyclopentylpropyl and the like.
  • RR, R 5 ⁇ R 17, R 17 ', Y is a Ariru in R 5 b to R 10b and Y b, not particularly limited, met for example phenyl, naphthyl or ortho fused bicyclic group, Having 8 to 10 ring atoms and at least one ring is an aromatic ring (for example, indenyl and the like).
  • the arylalkyl in R 1 , R 1 ′ R 2 to R 17 , R 17 ′ and R 8b to R 10b is not particularly limited, and preferably has an aryl moiety similar to the above, and the like.
  • the alkyl group is a straight-chain or branched-chain alkyl having 1 to 3 carbon atoms.
  • Specific examples include benzyl, phenethyl, 3-phenylpropyl, 2-phenylpropyl, and Naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, 2- (1-naphthyl) ethyl, 2- (2-naphthyl) ethyl, 3- (1-naphthyl) propyl, 3- (2-naphthyl) propyl, 2- (1-naphthyl) propyl ) Propyl, 2- (2-naphthyl) propyl, and the like.
  • the aryl alkenyl in R 5 to R 7 is not particularly limited.
  • the aryl moiety is the same as described above, and the alkenyl moiety is a straight or branched chain having 2 to 6 carbon atoms.
  • the arylalkenyl in 18 to 11 1 () 1 1 81) to 11 1 () 1) is not particularly limited, and preferably has an aryl portion similar to the above.
  • the alkenyl moiety is a straight-chain or branched alkenyl having 3 to 6 carbon atoms, specifically, for example, 3-phenyl-12-propenyl, 4-phenyl-3 —Butenyl, 5-phenyl-1-41-pentenyl, 6-phenyl 5-hexenyl, 3- (1-naphthyl) -1-propenyl, 4- (2-naphthyl) -13-butenyl and the like Can be
  • the heteroaryl in RR 1 ′, R 5 to R 17 , R 17 ′, Y and R 8b to R 10b Is not particularly limited, and is preferably a 5- to 6-membered ring group having a carbon atom and 1 to 4 hetero atoms (oxygen, sulfur or nitrogen atom); Ortho-fused bicyclic heteroaryl having a ring atom; benz derivatives; those derived by fusing a probenylene group, a trimethylene group or a tetramethylene group to the benz derivative; and N-sulfoxide of a penz derivative. .
  • the heteroaryl alkyl in R Ri ′, R 5 to R 17 s R 17 ′ and R 8b to R 10b is not particularly limited, and the heteroaryl moiety is preferably the same as described above, and the alkyl moiety Is a linear or branched alkyl having 1 to 3 carbon atoms, specifically, for example, 2-pyrrolylmethyl, 2-pyridylmethyl, 3-pyridylmethyl, 4-pyridylmethyl, 2-Chenylmethyl, 2- (2-pyridyl) ethyl, 2- (3-pyridyl) ethyl, 2- (4-pyridyl) ethyl, 3- (2-pyrrolyl) propyl and the like.
  • the heteroarylalkenyl in R 5 to R 7 is not particularly limited, and preferably has the same heteroaryl portion as described above, and the alkenyl portion has a straight or branched chain having 2 to 6 carbon atoms. And specifically, for example, 2- (2-pyridyl) ethenyl, 3- (2-pyridyl) -12-propenyl, 4- (3-pyridyl) -3-butenyl, 5- (2-pyrrolyl) -14-pentenyl, 6- (2-chenyl) -14-hexenyl and the like.
  • the hetero ⁇ reel alkenyl in R 8 to R 10 and R 8 b ⁇ R 10 b particularly limited
  • the heteroaryl moiety is the same as described above, and the alkenyl moiety is a straight-chain or branched alkenyl having 3 to 6 carbon atoms.
  • the heterocycle in R 1 and R 1 ′ is not particularly limited, and is a 4- to 6-membered ring group having a carbon atom and 1 to 4 hetero atoms (an oxygen atom, a sulfur atom or a nitrogen atom).
  • a heterocycle in NR 3 R 4 , one NR 9 R 10 , -NR 17 R 17 ′ and one NR 9 b R 10 b is a heterocycle having a carbon atom and at least one nitrogen atom.
  • a 4- to 6-membered ring group which may have another hetero atom (oxygen atom or sulfur atom), and is not particularly limited; azetidinyl, pyrrolidinyl, biperidino, piperazinyl, morpholino, thio Morpholino, oxothiomorpholino, dioxothiomorpholino and the like.
  • the heterocycle alkyl in RR 1 ′, R 9 , R 10 , R gb and R 1 Qb is not particularly limited, and preferably has a heterocycle portion similar to the above (! ⁇ ⁇ ⁇ obi! ⁇ 1 ′)
  • the alkyl portion is a linear or branched alkyl having 1 to 3 carbon atoms, specifically, for example, azetidinylethyl, pyrrolidinylpropyl , Biperidinylmethyl, biberidinoethyl, piperazinylethyl, morpholinylpropyl, morpholinomethyl, thiomorpholinylethyl, oxothiomorpholinylethyl, dioxothiomorpholinylethyl, tetrahydroviranylpropyl, dioxacyclo Hexylmethyl and the like.
  • R 8, R 11 ⁇ The halogen in R 16 and R 8b, is not particularly limited, for example, fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • the perfluoroalkyl for R 8 and R 8b is not particularly limited, and is preferably a straight-chain or branched-chain perfluoroalkyl having 1 to 6 carbon atoms. Concrete Examples thereof include trifluoromethyl, pendufluorethyl, heptylfluoropropyl and the like.
  • the aminoalkyl for R 8 and R 8b is not particularly limited, and preferably includes those in which the alkyl portion is a linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples include aminomethyl, aminoethyl, aminopropyl, aminobutyl, aminopentyl, aminohexyl and the like.
  • the alkylaminoalkyl for R 8 and R 8b is not particularly limited, and preferably includes those in which each alkyl moiety is a linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms. Specifically, for example, methylaminomethyl, methylaminoethyl, ethylaminopropyl, ethylaminobutyl, methylaminopentyl, methylaminohexyl, propylaminomethyl, butylaminomethyl, pentylaminomethyl, hexylaminomethyl, etc. No.
  • the dialkylaminoalkyl for R 8 and R 8b is not particularly limited, and preferably includes those in which each alkyl moiety is a linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms. Specifically, for example, dimethylaminomethyl, dimethylaminoethyl, acetylaminopropyl, dimethylaminobutyl, dimethylaminopentyl, dimethylaminohexyl, dipropylaminomethyl, diisopropylaminomethyl, diisopropylaminoethyl, dibutylamino Methyl, dipentylaminomethyl, dihexylaminomethyl and the like.
  • the alkoxyalkyl in R 8 and R 8b is not particularly limited, and preferably, the alkoxy moiety is a linear or branched alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, and the alkyl moiety is 1 to 6 carbon atoms. Those which are linear or branched alkyl are mentioned. Specifically, for example, methoxymethyl, methoxethyl, ethoxypropyl, ethoxybutyl, methoxypentyl, methoxyhexyl, propoxymethyl, isopropoxymethyl, butoxymethyl, tert-butoxymethyl, pentyloxymethyl, hexyloxymethyl And the like.
  • the hydroxyalkyl in R 8 and R 8b is not particularly limited, and preferably includes those in which the alkyl portion is a linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms. You. Specific examples include hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxybutyl, hydroxypentyl, hydroxyhexyl and the like.
  • R 9, R 1G, the alkenyl in R 9 b and R 1Gb may include linear or branched alkenyl of 3-6 carbon atoms. Specific examples include 2-propenyl, 3-butenyl, 4-pentenyl, 5-hexenyl and the like.
  • the substituent of the phenyl may have a substituent in Y a, for example, the following "location substituent".
  • alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, arylalkenyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroarylalkenyl, heterocycle, and heterocyclealkyl are Each of them may be substituted by one or more substituents shown below (hereinafter, “substituents of the above substituents” are referred to as “substituents” to distinguish them from the above substituents).
  • substituted of the substituents, e.g., halogen, hydroxyl, nitro, Shiano, triflumizole Ruo Russia methyl, alkyl, alkoxy, alkylthio, formyl, Ashiruokishi, Okiso, phenyl, ⁇ reel alkyl,
  • One COOR a one CH 2 COOR a , -0 CH 2 COOR a , one CONR b R c ⁇ -CH 2 CONR b R ° s — 0 CH 2 C 0 NR b R c ⁇ -C 00 (CH 2 ) 2 NR e R f ,- S0 2 T -CONR d S0 2 T NR e R f , — NR g CH0, NR g C0T 2 , NR g C gT 2 , NRhCQNRiRj ⁇ NR k S0 2 T 3 , -S 0 2
  • halogen, alkyl and arylalkyl in the “substituent” are not particularly limited, and include, for example, the same as those exemplified in the description of the general formula (1).
  • the alkoxy in the “substituent” is not particularly limited, and preferably includes a straight-chain or branched-chain alkoxy having 1 to 6 carbon atoms. Specifically, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, Isopropoxy, butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, hexyloxy and the like.
  • the alkylthio in the "substituent” is not particularly limited, and preferably includes those in which the alkyl moiety is a linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms. Examples include methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, pentylthio, hexylthio and the like.
  • the acyloxy in the “substituent” is not particularly limited and preferably includes a straight-chain or branched alkanoyloxy having 1 to 6 carbon atoms.Specifically, for example, formyloxy, acetyloxy, And propionyloxy, butyryloxy, valeryloxy, vivaloyloxy, hexanoyloxy and the like.
  • R a to R n in the “substituent” are a hydrogen atom, an alkyl (with no particular limitation, for example, the same as those exemplified in the description of the above general formula (1)), an arylalkyl (particularly, There is no limitation, and examples thereof include the same ones as exemplified in the description of the above general formula (1). Note that — NR b R c , one NR e R f ,
  • NRiRm, R b and R c , R e and R f , R j, and 11 and 111 1 each form a heterocycle together with an adjacent nitrogen atom.
  • the compound represented by the general formula (1) can exist as an optically active substance and a racemic form due to an asymmetric carbon to which a — (CH 2 ) n —Y group is bonded. Can be separated into each optically active substance by a known method.
  • the compound represented by the general formula (1) further has an additional asymmetric carbon, it can exist as a diastereomer mixture or as a single diastereomer. These can also be separated from each other by a known method.
  • the compound represented by the general formula (1) can exhibit polymorphism, —Can exist as more tautomers. Further, the compound represented by the general formula (1) can exist as a solvate such as a ketone solvate and a hydrate. Therefore, the compound represented by the above general formula (1) in the present invention may be any of the above stereoisomers, optical isomers, polymorphs, tautomers, solvates, mixtures thereof, and the like. Is included.
  • Examples of the compound represented by the general formula (1) include, for example, International Publication No. (W096 / 39373), Japanese Patent Application Laid-Open No. H10-7661, PCT / JP 97/03389, International Application Specification, The compounds described in Japanese Patent Application No. 353,572 / 1991 are exemplified. The production methods and the chimase inhibitory activity of these compounds are described in the above publications and in the above specification.
  • R 19 and R 2 Q may be the same or different and are each independently a hydrogen atom, an alkyl, an alkenyl, a cycloalkyl, a cycloalkylalkyl, a heterocyclealkyl , Ariru, ⁇ reel alkyl, ⁇ reel alkenyl, Heteroariru, hetero cycle to together such connexion and R 19 and R 2 Q at the hetero ⁇ reel alkyl or to either show hetero arylalkenyl, or single NR 1 9 R 2 Q
  • D 1 is the following equation (i V)
  • R 21 and R 22 may be the same or different and each independently represents a hydrogen atom, an alkyl, an arylalkyl, or a heteroarylalkyl Or may be taken together to form an alkylene chain having 2 to 6 carbon atoms, m represents 1, 2, 3, 4, 5 or 6, G represents a single bond, an oxygen atom, a sulfur atom Or NR 23 — (wherein R 23 represents a hydrogen atom, alkyl, or arylalkyl), and p and r may be the same or different, and independently represent 0, 1 , 2 or 3, and s and t are integers such that their sum is 1 to 6. ⁇ . ] The compound represented by this.
  • the alkyl, heteroarylalkenyl and heterocycle are not particularly limited, and include, for example, those exemplified in the description of the above general formula (1). Further, these may be substituted with the above “substituent”. Is also good.
  • Example 2 The following general formula (1,,)
  • R,,,, R 5 ′, R 6 ′, R 7 ′, M,, ⁇ ′ 5 and ⁇ ′ ′ are R, R 5 , R 6 , R 7 , M, Synonymous with n and Y, Z, is — CF 2 CON (R 9 ")-
  • R 9 one CF 2 CON (R 9') ',' represents a hydrogen atom, an alkyl or ⁇ reel alkyl
  • R 24 is hydrogen atom, alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, Ariru, ⁇ reel alkyl, Heteroari Lumpur, Heteroari one Ruarukiru, heterocycle or to the hetero cycle alkyl
  • 11 represents 1, 2 or 3
  • D 2 is the following Equation (vi i)
  • R 24 has the same meaning as described above, and R 25 represents a hydrogen atom, alkyl, alkoxy or halogen.). ⁇ . ] The compound represented by these.
  • Alkyl, arylalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocycle, heterocyclealkyl, alkoxy and halogen in R 9 ′, R 24 and R 25 are particularly limited. Instead, there may be mentioned those exemplified in the description of the above general formula (1), and these may be substituted with the above “substituent”.
  • the compound of the above general formula (2) is a compound described in the specification of PCT / JP 97/03839 International Application, and the production method and chymase inhibitory activity of these compounds are also described in the specification. .
  • Example 4 Polypeptides disclosed in JP-T-7-507069.
  • R A1 for example indicates such Ariru
  • R A2 represents a carbonyl or sulfonyl
  • R A3, for example alkyl shows the like
  • R A 5 is For example, proline and the like
  • R A6 represents, for example, 1 BF 2
  • R A7 represents, for example, 1 NH—, etc.
  • a 1 represents 1 or 2.
  • 1 133 represents ⁇ -Rei_11 3, and when R B4 represents a N, R B 1 is a lower ⁇ alkyl or benzyl substituted with one halogen atom, : B2 represents lower alkyl, benzyl substituted by one hagen atom, or lower alkoxycarbonylmethyl, and in formula (4-2), R B3 represents N and R B4 represents CH when, R B3 represents CH, and when R B4 represents a CH, and R B3 represents a C one CH 3, and when R B4 represents a N, R B 1 is lower alkyl, lower alkoxycarbonyl-methyl, phenyl-lower alkyl, or a benzene ring on a lower alkyl, halogen, Shiano, phenyl, and shows a benzyl substituted by any one of a halo-lower al kills, R B2 is a hydrogen atom, lower alkyl, lower Alkoxycarbonylmethyl, R B2 is a hydrogen
  • C 1 represents 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • R C 1 represents halogen, lower alkyl having 1 to 4 carbon atoms, lower alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, or carbon number.
  • R C2 represents a hydrogen atom, a lower alkyl having 1 to 4 carbon atoms, an aralkyl having 7 to 10 carbon atoms, or a carbon atom having 2 to 4 carbon atoms which may be esterified with lower alkyl or aryl.
  • R C3 is represented by the following formula (5-1)
  • R D2 may be the same or different, it it independently, halogen, alkyl having 1 4 carbon atoms, 1 to 4 carbon atoms alkoxy of 1 to 4 carbon atoms Alkylene dioxy, phenoxy, nitro, cyano, phenyl, alkanoylamino having 2 to 5 carbon atoms, carboxyl which may be esterified with alkyl having 1 to 4 carbons or alkenyl having 1 to 4 carbons; Carboxylalkyl which may be esterified with alkyl or alkenyl having 1 to 4 carbons; carboxyalkyloxy which may be esterified with alkyl having 1 to 4 carbons or alkenyl having 1 to 4 carbons; One to three groups selected from the group consisting of N-alkylpiperazinylcarbonyl; N-alkylpiperazinylcarbonylalkyl; and morpholinocarbonyl Conversion to an aromatic hydrocarbon but it may also have, R D3 represents s
  • Example 8 Quinazoline derivative disclosed in WO 97/1 1941.
  • ring E represents a benzene ring, a pyridine ring, a pyrroyl ring or a pyrazolyl ring;
  • R E 1 and R E2 may be the same or different, and each independently represents a hydrogen atom, a halogen, or a carbon number 1 to 1 which may be substituted with a halogen.
  • R E 1 and R E2 may be the same or different, and each independently represents a hydrogen atom, a halogen, or a carbon number 1 to 1 which may be substituted with a halogen.
  • R E3 Is hydroxy, nitro, halogen, lower alkyl having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted by halogen, lower alkoxy having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted by halogen, or carbon number?
  • R E4 is a hydrogen atom;
  • Example 9 A peptide compound disclosed in JP-A-9-124691.
  • R F 1 represents alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, alkoxy, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heterocycle, or heterocyclealkyl which may be substituted with —COR F8 ;
  • R F 2 and R F3 may be the same or different and each independently represents a hydrogen atom, — an alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl or aryl optionally substituted with COR F8
  • R F2 and R F3 are joined together and replaced by a COR F8 May form an alkylene chain having 4 to 6 carbon atoms
  • R F4 represents a hydrogen atom or an alkyl
  • R F5 represents a hydrogen atom or an alkyl (provided that X F represents the following general formula (8— In the case of the group represented by 2), X F and R F5 may be taken together to form an alkylene chain having 2 to 4 carbon atoms.)
  • the ring B F represents an aromatic ring
  • Z F 1 and Z F2 may be the same or different, and each independently represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, —C0R F8 , C0R F8 represents an alkyl which may be substituted, or S 0 2 R F8 , wherein in the formula (8-2), R F6 and R F7 may be the same or different; Hydrogen atom, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, arylalkyl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, — COR F8 , alkyl, alkenyl, alkynyl, heterocycle or heterocycle optionally substituted by one C 0 R F8 May represent alkyl, or R F6 and R F7 may be taken together to form an alkylene chain having 4 to 6 carbon atoms which may be substituted by one COR F8 (provided that R F6 , the R F7 at the same
  • the pharmacologically acceptable salt is not particularly limited, and those commonly used in this field can be used.
  • inorganic acids for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and the like
  • Hydrofluoric acid hydrobromic acid, etc.
  • organic acids eg, formic acid, acetic acid, tartaric acid, lactic acid, cunic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, methanesulfonic acid, ethylsulfonic acid, benzenesulfonic acid
  • P-toluenesulfonic acid naphthylenesulfonic acid, camphorsulfuric acid, etc.
  • salts of alkali metals or alkaline earth metals eg, sodium, potassium, calcium, etc.
  • the compound having a chimase inhibitory action according to the present invention has an extremely good itching inhibitory action, as described in detail in Test Examples later. Therefore, the compound having a chimase inhibitory activity according to the present invention is extremely effective as an active ingredient of a therapeutic and prophylactic agent for itch, especially for atopic dermatitis.
  • the itching inhibitor of the present invention is administered before the onset of atopic dermatitis and after itching has occurred, it can suppress the onset of atopic dermatitis due to its excellent itch suppressing effect, and Dermatitis can be prevented.
  • the anti-itch agent of the present invention is administered after the onset of atopic dermatitis, its excellent itching-inhibiting action can prevent skin rupture, prevent the deterioration of symptoms, and treat atopic dermatitis. Can be. Therefore, the itching inhibitor of the present invention is an excellent therapeutic agent for atopic dermatitis and an excellent agent for preventing atopic dermatitis.
  • the anti-itch agent of the present invention has no Hi antagonism, and therefore has a side effect such as a central inhibitory effect. Can be avoided.
  • the itch inhibitor of the present invention comprises, as an active ingredient, a compound having a chimase inhibitory activity, and in formulating it, together with a suitable diluent and other additives which are usually used, in a suitable administration form (for example, powder) , Injections, tablets, capsules, topical preparations, etc.) and then by the appropriate administration method (for example, intravenous administration, oral administration, dermal administration, topical administration, etc.) according to the dosage form, It can be administered to animals.
  • a suitable administration form for example, powder
  • Injections for example, tablets, capsules, topical preparations, etc.
  • the appropriate administration method for example, intravenous administration, oral administration, dermal administration, topical administration, etc.
  • the form of the topical topical formulation is not particularly limited as long as it can be applied to the affected area, including the antipruritic agent of the present invention and the topical medium (base).
  • examples thereof include liquids, aerosols, creams, and gels. (Jelly), powder, ointment, poultice, liniment and the like.
  • topical external preparations can be used in conventional bases (eg, oily bases, hydrophobic bases, emulsion bases, hydrophilic bases, water-soluble bases, gel bases, etc.) and conventional bases.
  • Ingredients e.g., surfactants, fatty acids or derivatives thereof, esters of polycarboxylic acids and alcohols, higher alcohols, suspending agents, thickeners, powdered inorganic substances, gelling agents, water, alcohol , Polyhydric alcohols, alkanolamines, propellants, etc.).
  • the components of the oily base and the hydrophobic base include, for example, petrolatum, liquid paraffin, paraffin wax, plastibase containing liquid paraffin and polyethylene, silicone oil, triglyceride, squalene, beeswax, salami beeswax, and microcriss.
  • waxes such as phosphorus wax, paraffin wax, and whale wax, and refined lanolin.
  • the components of the emulsion base include oil bases (for example, petrolatum, lanolin, etc.), higher alcohols, surfactants, emulsifiers and the like.
  • oil bases for example, petrolatum, lanolin, etc.
  • surfactants for example, surfactants, emulsifiers and the like.
  • the components of the hydrophilic base and the water-soluble base include a hydrophilic fatty acid ester such as glycerin ester of a saturated fatty acid (eg, Adeps solidus) and polyethylene glycol (eg, macrogol). And other water-soluble polymers.
  • a hydrophilic fatty acid ester such as glycerin ester of a saturated fatty acid (eg, Adeps solidus) and polyethylene glycol (eg, macrogol).
  • glycerin ester of a saturated fatty acid eg, Adeps solidus
  • polyethylene glycol eg, macrogol
  • the gel base component examples include organic hydrogel bases such as colloid-dispersed starch, tragacanth, alginate, and cellulose derivatives (eg, methylcellulose, carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, etc.), and colloidal bases.
  • organic hydrogel bases containing clay for example, silicates such as bentonite and veegum are included.
  • surfactant examples include natural emulsifiers (eg, gum arabic, gelatin, tragacanth, lecithin, cholesterol, etc.), anionic surfactants (eg, stone, sodium alkyl sulfate, etc.), polyoxyethylene sorbitan Fatty acid esters (eg, monooleyl polyoxyethylene sorbitan), glycerin fatty acid esters (eg, polyoxyethylene castor oil derivatives, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, glycerin monostearate, sorbitan monoolate, etc.) , Sorbitan fatty acid ester (example For example, sorbitan monostearate, sorbitan sesquioleate, etc., polyoxyethylene higher alcohol ethers (eg, polyoxyethylene cetyl ether), nonionic surfactants (eg, polyoxyethylene alkylphenol, polyoxy) Examples thereof include an ethyleneoxypropylene copolymer (for example, pluronic) and the like, ethylene
  • fatty acids or derivatives thereof include higher fatty acids (eg, oleic acid, stearic acid, etc.) or salts thereof, higher fatty acids (eg, hexanoic acid, octanoic acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, oleic acid, etc.).
  • triglycerides eg, triglyceride octanoate, triglyceride hexanoate, Examples include peanut oil, castor oil, cocoa oil, hydrogenated oils (eg, hydrogenated castor oil, etc.), and fatty acid esters of polyhydric alcohols (eg, Penyu erythritol fatty acid ester, etc.).
  • ester of a polyvalent carboxylic acid and an alcohol examples include esters of a polyvalent carboxylic acid such as adipic acid and sebacic acid with a monovalent aliphatic alcohol (for example, ethyl ethyl adipate, disopropyl adipate and the like).
  • higher alcohols examples include benzyl alcohol, lauryl alcohol, myristyl alcohol, cetyl alcohol, stearyl alcohol, cetostearyl alcohol, 2-year-old tyldodecanol, and the like.
  • suspending agents and thickeners examples include polysaccharides (for example, gum arabic, tragacanth, pullulan, oral custingham, bingham, pectin, xanthan gum, guar gum, etc.), methylcellulose, carboxymethylcellulose, polyvinyl alcohol, polyvinyl alcohol Examples include pyrrolidone, acrylic acid copolymer, carboxyvinyl polymer, and colloidal microcrystalline cellulose.
  • polysaccharides for example, gum arabic, tragacanth, pullulan, oral custingham, bingham, pectin, xanthan gum, guar gum, etc.
  • methylcellulose carboxymethylcellulose
  • polyvinyl alcohol polyvinyl alcohol
  • polyvinyl alcohol examples include pyrrolidone, acrylic acid copolymer, carboxyvinyl polymer, and colloidal microcrystalline cellulose.
  • powdery inorganic substance examples include talc, calcium anhydride, calcium carbonate, magnesium carbonate, colloidal silica, bentonite and the like.
  • the gel forming agent examples include polyacrylic acid, polymethacrylic acid or a salt thereof, Examples thereof include super-absorbent resins such as cross-linked polyvinyl alcohol, sodium oxymethylcellulose, gum arabic, xanthan gum, guar gum and the like.
  • Examples of the alcohol include ethanol and isopropanol.
  • Examples of the polyvalent alcohol include ethylene glycol, diethylene glycol, propylene glycol, dipropylene glycol, tripropylene glycol, 1,3-tetramethylene glycol, glycerin, and the like. Sorbitol and the like; and alkanolamines, for example, diethanolamine, triethanolamine and the like.
  • components of the propellant include low-boiling fluorocarbons (eg, Freon 22) and aliphatic hydrocarbons (eg, propane, butane, etc.).
  • low-boiling fluorocarbons eg, Freon 22
  • aliphatic hydrocarbons eg, propane, butane, etc.
  • topical topical preparations may contain other additives such as preservatives such as methyl parabenzoate, propyl parabenzoate and other preservatives, and antioxidants such as butylhydroxytoluene. Stabilizers, coloring agents, fragrances and the like may be added.
  • topical agent is a liquid
  • a surfactant emulsifier
  • emulsifier emulsifier
  • higher fatty acid ester higher alcohol
  • suspending agent emulsifier
  • thickener emulsifier
  • a propellant is used in the azo preparation together with the components of the liquid preparation, and a solvent (for example, ethanol, glycerin, propylene glycol, etc.), a higher fatty acid ester, a surfactant and the like can be used as necessary.
  • a solvent for example, ethanol, glycerin, propylene glycol, etc.
  • a surfactant and the like can be used as necessary.
  • the gel contains a gel-forming agent.
  • the bases of the cream and ointment include the above-mentioned oily base, hydrophobic base, emulsion base, hydrophilic base, water-soluble base, and gel base. A base or the like can be used.
  • Powders can be prepared with excipients (eg, lactose and starch), binders, disintegrants, and other suitable additives.
  • excipients eg, lactose and starch
  • binders e.g., binders
  • disintegrants e.g., binders
  • other suitable additives e.g., binders, disintegrants, and other suitable additives.
  • the itching inhibitor of the present invention in the form of a powder can be administered intravenously by dissolving it in a physiological saline solution or a high calorie nutritional infusion at the time of use.
  • the base component of the poultice includes, for example, a rubber component (for example, styrene-isoprene-styrene block copolymer), a tackifier, an oil component, a water-soluble polymer, and a water-absorbing polymer. Water, antioxidants and the like.
  • an oil emulsion eg, fatty oil, stone, gum arabic, tragacanth, etc.
  • alcohol stone e.g., glycerin, carmellose sodium, and the like may be used.
  • the base, components, and additives in these preparations are appropriately selected depending on the type of the preparation, and the amounts thereof are also appropriately selected within the range usually used depending on the dosage form.
  • Solid dosage forms for oral administration can be formulated in a conventional manner, and the active ingredient contains at least one additive (eg, sucrose, Lactose, cellulose sugar, mannitol, maltitol, dextran, starches, agar, alginate, chitins, chitosans, pectins, tragacanth gum, gum arabic, gelatin, collagen, casein, albumin, synthetic or semi- Synthetic polymers, such as glycerides, etc., and such dosage forms usually also include an inert diluent, a lubricant (eg, magnesium stearate), a preservative (eg, Parabens, sorbic acid or its salts), antioxidants (eg, ascorbic acid, Errol, etc.
  • additive eg, sucrose, Lactose, cellulose sugar, mannitol, maltitol, dextran, starches, agar, alginate, chitins, chi
  • Liquid preparations for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, syrups, elixirs, suspensions, solutions and the like, and these are inert diluents commonly used in the art. For example, water) may be included.
  • the powder for dissolution at the time of use is prepared by dissolving an effective amount of the itch inhibitor of the present invention in, for example, a diluent (for example, distilled water, physiological saline, an aqueous glucose solution, etc.), and adding an excipient (for example, carboxymethylcellulose (CMC), sodium alginate, etc., preservatives (eg, benzyl alcohol, benzalkonium chloride, phenol, etc.), soothing agents (eg, glucose, calcium gluconate, proforce hydrochloride, etc.), It can be prepared by adding a pH regulator (for example, hydrochloric acid, acetic acid, citric acid, sodium hydroxide, etc.) and freeze-drying by a conventional method.
  • a diluent for example, distilled water, physiological saline, an aqueous glucose solution, etc.
  • an excipient for example, carboxymethylcellulose (CMC), sodium alginate, etc., preservatives (e
  • Injectables may contain an effective amount of the itching inhibitor of the present invention, for example, a diluent (eg, distilled water, raw water). Dissolved in physiological saline, Ringer's solution, etc., and if necessary, solubilizers (eg, sodium salicylate, sodium acetate, mannitol, etc.), buffers (eg, sodium citrate, glycerin, etc.), isotonicity Agents (eg, pudose, invert sugar, sucrose, etc.), stabilizers (eg, human serum albumin, polyethylene glycol, etc.), preservatives (eg, benzyl alcohol, penzalconium chloride, phenol, etc.), soothing agents (eg, For example, glucose, calcium gluconate, proforce hydrochloride, etc.) and a pH adjuster (eg, hydrochloric acid, acetic acid, citric acid, sodium hydroxide, etc.) are added, and the mixture is subjected
  • the antipruritic agent of the present invention as an injection may be directly administered intravenously by itself, or may be intravenously administered by co-injection into a high calorie nutritional infusion.
  • the anti-itch agent of the present invention can be prepared as a single drug (injection) by mixing and dissolving the active ingredient in advance with ordinary infusion components such as amino acids, carbohydrates, and electrolytes, and can be administered intravenously. You.
  • the above-mentioned various dosage forms can be prepared by usual various methods commonly used in this field, and various diluents and additives used at this time may also be used. it can.
  • itch inhibitor of the present invention may be used in combination with other antihistamines, antiallergics, and antiserotonins having an antipruritic effect.
  • the dose of the itching inhibitor of the present invention varies depending on the administration route, the patient's condition, body weight, sex, age, etc., but can be appropriately set depending on the purpose of administration.
  • the itching inhibitor of the present invention when administered orally to an adult, has an amount of the active ingredient of 0.01 to 100 Omg / kg body weight / day, preferably 0.05 to 25 Omg / kg body weight / day. Can be administered once to several times a day. When administered to an adult by injection, the active ingredient is administered in a dose range of about 0.01 mg / kg to about 100 Omg / kg / dose, preferably about 0.1 to 25 Omg / kg / dose. Can be administered intravenously once to several times a day, or continuously.
  • the itch inhibitor of the present invention When the itch inhibitor of the present invention is administered as a topical agent, the itch of the present invention may be administered.
  • the content of the active ingredient in the inhibitor is, for example, about 0.2 to 5% by weight, preferably about 0.5 to 3% by weight in the topical medium.
  • the topical topical preparation can be applied according to the dosage form and the like, for example, by a method such as application, rubbing or spraying.
  • the amount of the topical topical agent applied to the affected area can be selected according to the content of the active ingredient and the like.
  • the itch inhibitor of the present invention is preferably used in combination with a steroid agent, because the itch inhibitory effect of the steroid agent alone can be enhanced, and the dose of the steroid agent can be reduced. . That is, it can be said that the itch inhibitor of the present invention is an itch inhibitory effect enhancer that enhances the itch inhibitory effect of the steroid agent in the presence of the steroid agent.
  • Examples of the steroid agent used in the present invention include adrenocortical hormone (for example, glucocorticoid), and synthetic steroids having the same action as adrenocortical hormone (for example, prednisolone, dexamethasone, methanozone, hydrocortisone). , Triamcinolone and the like), and preferably, prednisolone, dexamethasone and betamethasone.
  • adrenocortical hormone for example, glucocorticoid
  • synthetic steroids having the same action as adrenocortical hormone for example, prednisolone, dexamethasone, methanozone, hydrocortisone.
  • Triamcinolone and the like Triamcinolone and the like
  • any combination may be used as long as both coexist in a living body at the same time.
  • living body refers to any part of the living body, such as the stomach and other organs, blood vessels, and skin tissue.
  • the method of using the itch inhibitor of the present invention in combination with the steroid agent includes, specifically, (1) a method of adding a steroid agent to the itch inhibitor of the present invention and using it in a one-part form; Examples include a method in which an antipruritic agent and a steroid agent are separately formulated and administered simultaneously or with a time lag.
  • the itch inhibitor of the present invention and the steroid agent may be administered by the same or different administration methods.
  • the itch inhibitor of the present invention is orally administered, and the steroid agent is administered locally (external agent) Coating).
  • the administration time difference may be usually within 6 hours, preferably within 2 hours.
  • the dosage of the active ingredient of the antipruritic agent of the present invention when used in combination with a steroid drug depends on the dose, administration route, patient condition, body weight, age, etc. of the steroid drug to be used in combination.
  • it when administered locally to an adult, it is usually 0.01 to 100 Omg / kg body weight / day, preferably 0.05 to 50 Omg / kg body weight / day.
  • the dose when administered, is 0.01 to: L00 Omg / kg body weight / day, preferably 0.05 to 50 Omg / kg body weight / day.
  • the itch inhibitor of the present invention can be used in combination with an antihistamine and an antiserotonin in addition to a steroid agent to enhance their itch inhibitory effect.
  • Step (1) Hydrogen chloride was blown into a solution of 4-fluorobenzonitrile (50.9 g, 0.420 mol) in ethanol (500 mL) under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 21 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained crystals were washed with ether and dried under vacuum to obtain 78.8 g (92%) of ethyl 4-fluoropenzimidate hydrochloride as white crystals.
  • Step (2) To a solution of the target compound (78.8 g, 0.387 mol) in step (1) in ethanol (350 mL) was added dropwise aminoacetaldehyde getylase (62 mL, 0.43 mol) under ice-cooling. After that, the mixture was stirred at 5 ° C for 16 hours. Ethanol was distilled off under reduced pressure, and the obtained concentrate was added to a 1N aqueous sodium hydroxide solution (750 mL), and extracted with chloroform. The extract was dried over magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and N- (2,2-jetoxetil) -4-fluorobenzamide was removed. A colorless oil containing gin was obtained.
  • Step (3) To a solution of the target compound of step (2) (the crude product obtained in the above reaction) in ethanol (150 mL), ethylethoxymethylene malonate (86 mL, 0.43 mol) was added dropwise at room temperature. Was. After the dropwise addition, the mixture was heated to 100 ° C and stirred for 3 hours.
  • Step (4) Lithium iodide (120 g, 0.895 mol) was added to a solution of the target compound of step (3) (135 g, 0.358 mol) in pyridine (480 mL), and the mixture was heated to 100 ° C and stirred for 16 hours. . After evaporating the organic solvent under reduced pressure, toluene (100 mL) was added, and the remaining traces of pyridine were distilled off under reduced pressure. The residue was added to a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate (500 mL), and organic substances other than carboxylic acid were extracted with ethyl acetate. After removing insolubles by filtration, the aqueous layer was separated.
  • Step (5) A solution of the target compound of Step (4) (the crude product obtained in the above reaction) and a solution of triethylamine (87.5 mL, 0.63 mol) in 1,4-dioxane (900 mL) are added at room temperature to diphenylphosphoryl. Azide (84 mL, 0.37 mol) was added dropwise. After the dropwise addition, the mixture was heated to 110 ° C and stirred for 2 hours. After cooling to room temperature, pendyl alcohol (44 mL, 0.43 mol) was added. The reaction solution was heated again to 110 ° C, stirred for 4 hours, cooled to room temperature, and 1,4-dioxane was distilled off under reduced pressure.
  • Step (6) To a solution of the target compound of step (5) (126 g of a mixture with benzyl alcohol, 0.247 mol as the target compound of step (5)) in tetrahydrofuran (THF) (650 mL) is added IN hydrochloric acid (500 ml). And stirred at 70 ° C. for 14 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, and THF was distilled off under reduced pressure. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the obtained concentrated solution to adjust the pH to 7, followed by extraction with ethyl acetate.
  • THF tetrahydrofuran
  • Step (7) target compound of step (6) (crude product obtained in the above reaction), 2-methyl-2-propanol (900 mL) and 2-methyl-2-butene (106 mL, 1.00 mol)
  • a solution of sodium dihydrogen phosphate dihydrate (180 g, 1.15 ⁇ 1) and sodium chlorite (containing 80%, 136 g, 1.20 mol 1) in water (400 mL) was added, and the mixture was added at room temperature for 2 hours. Stirred. The insolubles were removed by filtration, the organic solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained concentrated solution was added to 2N hydrochloric acid (650 mL), followed by extraction with ethyl acetate.
  • Step (1) To a solution of 4-hydroxy-3-nitrobenzoic acid (15.8 g, 86.3 mmol) in 1,2-dichloroethane (150 mL) was added methanol (14 mL) and concentrated sulfuric acid (0.5 mL). Warmed to ° C and stirred. On the way, methanol (9 mL) was added, and the mixture was stirred for 21 hours. Saturated carbonated water The solution was added to an aqueous solution of sodium hydrogen chloride (400 mL), and extracted with chloroform. The extract was washed with saturated saline, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain 11.5 g (yield: 68%) of methyl 4-hydroxy-3-nitrobenzoate as a yellow solid.
  • Step (2) To a solution of the target compound (11.4 g, 57.8 ol) in step (1) in ethyl acetate (300 mL) is added 10% palladium on carbon (1.80 g) under a nitrogen atmosphere, and the mixture is heated at room temperature under a hydrogen atmosphere. The mixture was stirred for 18 hours. After removing the catalyst by filtration and washing with ethyl acetate, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained solid was washed with ether-hexane (1: 1), dried under vacuum, and 9.34 g of methyl 3-amino-4-hydroxybenzoate was obtained as a light brown solid (yield 97%). Obtained.
  • Step (3) Benziroxycarbonyl chloride was added to a mixture of phenylalaninol (20.2 g, 0.134 mol), sodium carbonate (21.2 g, 0.200 mol) and 1,4-dioxane (150 mL). (1 9.1 mL, 0.134 mol) in 1,4-dioxane (50 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Water (300 mL) was added to the reaction solution, and the resulting mixture was added to ice-cooled 0.5N hydrochloric acid (500 mL). The precipitated crystals were collected by filtration, washed with hexane, and dried to obtain 28.8 g (76%) of N-benzyloxycarbonyl-L-phenylalaninol as white crystals.
  • Step (4) In a dichloromethane (100 mL) solution of the target compound of Step (3) (10.7 g, 37.5 mmol) and triethylamine (21.3 mL, 153 mol / l), iodipyridine trioxide complex (23.9 g, 150 mol / l) was added at ⁇ 10 ° C. in dimethylsulfoxide (DMS0) (100 mL). The resulting solution was stirred at 10-20 ° C for 45 minutes, added to a saturated saline solution (400 mL), and extracted with ether.
  • DMS0 dimethylsulfoxide
  • Step (5) Triethylamine (1.5 mL) was added to a dichloromethane (50 mL) solution of the target compound (5.00 g, 17.6 t ol) and acetone cyanohydrin (4.8 mL, 53 orchid ol) in Step (4). , 11 mmol) and stirred at room temperature for 4 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained concentrate was added to water (100 mL) and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Step (6) Acetyl chloride (10 mL, 0.14 mol) was added dropwise over 10 minutes to a mixture of chloroform (10 mL) and ethanol (9.5 mL, 0.16 mol) under ice-cooling. After stirring at 0 ° C for 30 minutes, a solution of the desired compound (1.50 g, 4.83 tmol) in step (5) in a form (10 mL) was added.
  • Step (7) To a solution of the target compound of Step (6) (1.65 g, 3.58 bandol) in methanol (25 mL) is added 10% palladium on carbon (378 rag) under a nitrogen atmosphere, and at room temperature under a hydrogen atmosphere. The mixture was stirred for 24 hours. After removing the catalyst by filtration and washing with methanol, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 1.14 g (yield 98%) of the title compound as a pale brown solid.
  • Step (2) A solution of the target compound of Step (1) (24.46 g, 86.33, fraction 01) in DMF (335 mL) was added with sodium carbonate (1.83 g, 17.3 mmol) and acetone cyanohydrin (9.5 mL, 10 mol), and the mixture was stirred at 0 ° C for 2 hours. Water (1200 mL) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate-hexane (1: 1). The extract was washed with brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give 25.35 g of a pale yellow oily substance containing N-benzyloxycarbonyl-L-phenylalaninyl cyanohydrin.
  • Step (3) The same reaction as in Reference Example 2- (6) using the target compound of Step (2) (crude product obtained in the above reaction) and 0-aminophenol (11.3 g, 104 tmol) Yielded 17.7 g of 1- (2-benzoxazolyl) -2 (S) -benzyloxycarbonylamino-1-hydroxy-3-phenylpropane as a brownish solid [yield from the target compound in step (2). 51%].
  • Step (2) Using the target compound (17.7 g, 43.9 mmol) of step (3), the reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 2- (7) to give 2 (S) -amino-1- (2-benzoxaxene). 13.0 g of a brown solid substance containing zolyl) -hydroxy-3-phenylpropane was obtained.
  • Step (1) To a suspension of zinc (8.93 g, 137 bandol) and THF (15 mL) was added dropwise ethyl bromodifluoroacetate (2.9 mL, 23 ml) at room temperature over 3 minutes. Ethyl promodifluoroacetate (1 4.6 mL, 114 marl) and a solution of the target compound of Reference Example 3-(1) (12.9 g, 45.5 tmol) in THF (72 mL) were added dropwise over 25 minutes. Stirred for minutes. The reaction solution was ice-cooled, a saturated aqueous solution of ammonium chloride (300 mL) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Step (2) To a solution of the target compound (13. Og, 31.9 mmol) in Step (1) in THF (90 mL) was added pendylamine (10.5 mL, 95.8 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 3 days. The reaction solution was added to 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off to give N-benzyl-4 (S) -benzyloxycarbonylamino-2,2-difluoro-3-hydroxy. 18.2 g of a pale yellow solid substance containing 5-phenylpentanoic acid amide was obtained.
  • Step (3) A 10% palladium carbon (5.46 g) solution is added to a methanol-dioxane (1: 1, 600 mL) solution of the target compound of Step (2) (the crude product obtained in the above reaction), and then a hydrogen atmosphere is added. The mixture was stirred at room temperature for 6 hours. The palladium carbon was removed by filtration, and the solvent of the filtrate was distilled off. The residue was separated and purified by silica gel column chromatography (10: 1 chloroform-methanol) to give 4 (S) -amino-N-benzyl-2,2-difluoro-3-hydroxy-5-phenyl. 5.78 g of lupentanoic acid amide was obtained as a white solid [yield from the target compound in step (1): 54%].
  • Step (1) HOBT (884 mg, 6.54 mmol) was added to a solution of the title compound of Reference Example 1 (1.30 g, 3.27 mmol) and the title compound of Reference Example 2 (1.08 g, 3.31 mmol) in DMF (10 mL). And WSCI hydrochloride
  • Step (2) In a mixed solution of the target compound (1.56 g, 2.21 mmol) in DMS0 (20 mL) and toluene (20 mL) in step (1) was added WSCI hydrochloride (5.09 g, 26.6 ol) and dichloromethane. Acetic acid (0.87 mL,
  • Step (3) To a solution of the target compound (462 mg, 0.657 mmol) and anisol (0.21 mL, 1.9 tmol) in dichloromethane (13 mL) under ice-cooling, was added trifluoromethanesulfonic acid (0%). (35 mL, 4.0 mmol) and stirred at 0 C to room temperature for 1 hour. Under ice-cooling, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (13 mL) was added, and the mixture was stirred for 30 minutes. The reaction solution was added to a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 mL), and extracted with ethyl acetate.
  • Step (1) 2- [5-benzyloxycarbonylamino-2- (3-methoxyphenyl) -6-oxo-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl obtained in the same manner as in Reference Example 1. ] Acetic acid (17.75 g, 43.30 ref.) And 2 (S) -amino-1- (2-benzoxazolyl) -1-hydroxy- obtained in Reference Example 3
  • Step (2) To a solution of the target compound (23.42 g, 35.50 mmol) in step (1) in dichloromethane (210 mL) is added 2,2,6,6-tetramethylbiperidine 1-oxyl, free radical (55 mg, 0.35 thigh ol), 0.5 M potassium bromide aqueous solution (7.1 mL), and 6% sodium hypochlorite aqueous solution (56 mL, 46.2 thigh ol) and sodium bicarbonate (6.6 g, 78.6 mmol) in water (76 mL) The solution was added dropwise over 15 minutes under ice cooling, followed by stirring at 400 rpm for 4 hours.
  • 2,2,6,6-tetramethylbiperidine 1-oxyl, free radical 55 mg, 0.35 thigh ol
  • 0.5 M potassium bromide aqueous solution 7.1 mL
  • 6% sodium hypochlorite aqueous solution 56 mL, 46.2 thigh ol
  • the precipitated crystals are collected by filtration, washed with water (200 mL) and ethyl acetate (300 mL), dried under vacuum, and treated with 2- [5-benzyloxycarbonylamino-2- (3-methoxyphenyl) -6- Oxo-1,6-dihydro-topyrimidinyl] -N- [1 (S)-[(2-benzoxazolyl) carbonyl] -2-phenylethyl] acetamide as white crystals 15. 57 g (yield 67%) were obtained.
  • Step (3) A solution of the target compound of Step (2) (15.57 g, 23.67 mmol) and anisol (8.2 mL, 75 tmol) in dichloromethane (220 mL) was added under ice-cooling to trifluoromethanesulfonic acid (12.6 mL, After adding 142 ol), the mixture was stirred at 0 ° C to room temperature for 2.5 hours. Under ice-cooling, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (200 mL) was added, and the mixture was stirred for 20 minutes.
  • Step (1) 2- [5-benzyloxycarbonylamino-2- (3-chlorophenyl) -6-oxo-1,6-dihydro- obtained by the same method as in Reference Example 1.
  • Step (2) To a solution of the desired compound (6.7 g, 9.18 mmol) in step (1) in dichloromethane (270 mL), add the Dess-Martin reagent (7.78 g, 18.4 mmol) under ice-cooling, and add 0 ° C to room temperature. The mixture was stirred for 18 hours. Under ice-cooling, a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate (150 mL) containing sodium thiosulfate (38 g) was added, and the mixture was stirred for 5 minutes and extracted with ethyl acetate.
  • dichloromethane 270 mL
  • Step (3) To a solution of the target compound of Step (2) (1.177 g, 1.62 mmol) and anisol (0.53 mL, 4.8 mmol) in dichloromethane (40 mL) under ice cooling is added trifluoromethanesulfonic acid (0.86 mL, 9. The mixture was stirred for 30 minutes. A saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate (100 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred and extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and a saturated saline solution, and concentrated under reduced pressure.
  • the inhibitory activity of compound 1 on human cardiac chymase was The activity was measured by the inhibitory activity on the amidase activity of cardiac chimase, and the efficacy was evaluated as follows.
  • concentration series (5 xM, ⁇ x10, ⁇ ) for 5 nM chimase in the presence of the synthetic substrate succinyl-aranyl-aranyl-prolyl-phenylalanine-P-nitroanilide at a final concentration of 2.5 mM. (100 equivalents of X100) of compound 1 Quantified.
  • the analysis of inhibitory potency was performed by least-squares regression of the Easson-Stedman plot (Proc. Roy. Soc. B., Vol. 121, p. 141, 1936) using a bimolecular equilibrium reaction linearization equation.
  • the inhibitory activity was evaluated based on the apparent inhibition constant (Kiapp) obtained in this analysis and the inhibition constant (Ki) calculated from the final concentration of the reaction solution substrate and the Km value separately determined.
  • Kiapp apparent inhibition constant
  • Ki inhibition constant
  • the reaction solution was prepared by dissolving Compounds 1 and 20 dissolved in 20% of 10% dimethyl sulfoxide (DMS0) in 140 ⁇ l of a buffer (pH 7.5) having a composition of Tris-HC1 (100 mM) -KCl (2M).
  • DMS0 dimethyl sulfoxide
  • a buffer pH 7.5
  • Tris-HC1 100 mM
  • KCl 2M
  • the chymase inhibitory activity (Ki) was 0.023 M.
  • mice Six groups of 6-week-old BALB / c mice were sensitized with 10 g of anti-DNP-IgE (b4-IgE) / mouse, and 4 hours later, 0.75% of DNFB (trifluoro-2,4-dinitrobenzene) ) was applied to the pinna to induce pruritic behavior.
  • the pruritus behavior was quantified by video recording for 30 minutes from 1 hour after DNFB application, observing the pinna pinching behavior by the hind toes, counting the number of pinching actions. Each drug was orally administered 1 hour before DNFB administration.
  • IGELb4 Hypridoma (TIB141, ATCC) was treated with penicillin 50 U / mK streptomycin 50 ⁇ g / ml, N-2-hydroxyethylpiperazine- ⁇ '-2-ethanesulfonic acid 0.01 mol / L 10% FCS (fetal calf serum, Flow Laboratories, Irv in, Scot land) were cultured in Du Ibecco's minimum medium (Nissui Pharmaceutical), and the culture supernatant was TNP (Trinitrophenyl) -BSA
  • 6-week-old BALB / c mice were grouped in groups of 8, and sensitized with anti-DNP-IgE (b4-IgE) 10 g / mouse.After 24 hours, 0.75% DNFB was applied to the auricle, and itching behavior was observed. Was triggered. The pruritus behavior was quantified by videotaping for 30 minutes from 1 hour after DNFB application, observing the pinna grabbing behavior by the hind toes, counting the number of grabbing behaviors. Each drug was orally administered 1 hour before DNFB administration.
  • mice Eight-week-old BALB / c mice (male, producer: SLC) were divided into groups of eight, and anti-DNP-mAb (b4-IgE) l 0 ⁇ g / lmL / body was intravenously injected. After 24 hours, 0.75% Of DNFB 5 zL (prepared at the time of use at a concentration of 0.75% in a mixture of acetone and olive oil (3: 1)) was applied to both sides of the right ear to induce pruritic behavior. One hour after DNFB application, mice were housed one by one in a glass beaker, and the subsequent movement was video-recorded for 30 minutes (managed in a closed environment, avoiding direct observation).
  • the pruritus behavior within 30 minutes was counted and integrated from the video playback image.
  • the pruritus behavior was defined as one action of holding the back or posterior pinna for 1 second or longer by the back toe, which was distinguished from grooming by the fore toe.
  • Each drug was administered orally or intraperitoneally 1 hour or 2 hours before DNFB application, as shown in Tables 3 and 4.
  • Compounds 1 and 3, which are compounds having a chimase inhibitory effect in itch suppressants, were treated at 30 mg / kg BW and 100 mg / kg BW, respectively, in a single dose (10 mL / kg BW). Oral administration before.
  • itch inhibitor a compound in which Compound 1 and Compound 3 were suspended in 0.5% hydroxypropylmethylcellulose (HPMC: methanol) was used.
  • Prednisolone (PSL, manufactured by Sigma: Lot No. 27H0169), a steroid agent, was administered in a single dose of 0.1 to 3 mg / kg BW (10 mL / kg BW), 2 hours before DNFB application. Was administered intraperitoneally.
  • PSL was dissolved in physiological saline (Otsuka Pharmaceutical) and used for the test.
  • the chimaze inhibitor was administered after the administration of the steroid agent.
  • IgE (-) group was also performed for comparison.
  • Table 4 Treatment group 2 in Test Example 3 Group name 2 hours before DNFB 1 hour before DNFB (abbreviated name) Intraperitoneal administration Oral administration
  • Figure 1 shows the measurement results of the number of catching actions in each group.
  • Fig. 2 shows the rate of inhibition of the number of catching behaviors in the combination administration group (h-l to k-l) and the PSL-only group (d-l to g-1).
  • h-l to k-l the number of catching behaviors in the combination administration group
  • d-l to g-1 the rate of inhibition of the number of catching behaviors in the combination administration group (h-l to k-l) and the PSL-only group.
  • Figure 3 shows the measurement results of the number of catching actions in each group.
  • Fig. 4 shows the suppression rate of the number of catching behaviors in the combination administration group (h-3 to k-3) and the PSL alone administration group (d-3 to g-3).
  • h-3 to k-3 shows the suppression rate of the number of catching behaviors in the combination administration group (h-3 to k-3) and the PSL alone administration group (d-3 to g-3).
  • a significant antipruritic effect was observed.
  • the dose-dependent inhibitory effect on scratching behavior in the PSL alone administration group was markedly enhanced by the combined use of Compound 3 (100 mg / kg), and almost complete additive effects were observed with both drugs.
  • itch inhibitor of the present invention Effect of the itch inhibitor of the present invention and other drugs (anti-histamine, steroid, major tranquilizer) on locomotor activity in normal mice (presence or absence of a sedative effect) Whether the itch suppressant of the present invention has a sedative effect that is considered to affect the catching behavior was examined by evaluating the locomotor activity of normal mice after administration of each drug.
  • mice Seven-week-old normal mice (BALB / c strain, male, producer SLC) were grouped into groups of five, and the test drugs were administered in the following group composition, and then a locomotor measurement device (Shimadzu Corporation: ANIMEX II IA) was used. The spontaneous locomotor activity for 30 minutes was accurately measured. The exercise was measured in an unmanned environment after acclimating the mouse for 5 minutes in the cage of the device. The CPZ group was set as a positive control for the test system.
  • a locomotor measurement device Shiadzu Corporation: ANIMEX II IA
  • each test drug was administered orally (PO), intraperitoneally (i.p.), or intravenously (i.v.) immediately before, 2 or 3 hours before the locomotor activity measurement. )did.
  • the test drugs were compound 1 as a chymase inhibitor, cyprohepdudin hydrochloride (CYP: Nacalai Lot No. V8B3507) as an anti-histamine / serotonin drug, and predodizolone (PSL: Sigma Lot No. 27H0169) and Chlo rpromaz ine (CPZ: 0.5 mg Winteramine Injection 25 mg, Lot No. 5008, manufactured by Shionogi) was used as a major tranquilizer.
  • CYP Nacalai Lot No. V8B3507
  • PSL Sigma Lot No. 27H0169
  • Chlo rpromaz ine CPZ: 0.5 mg Winteramine Injection 25 mg, Lot No. 5008, manufactured by Shionogi
  • Table 6 and FIG. 5 show the results of measuring the locomotor activity of normal mice after administration of each test drug.
  • Compound 1 and PSL had no effect on mouse locomotor activity, even at doses that significantly suppressed pruritic behavior in mice.
  • (1), (3) and (4) were all passed through a 100 mesh sieve in advance. Each of (1), (3) and (4) and (2) was dried and reduced to a constant water content, and then mixed at the above weight ratio using a mixer. (5) is added to the mixed powder of uniform quality and mixed for a short time (30 seconds). The mixed powder is tableted (punch: 6.3 mm0, 6. OmmR), and 1 tablet 85 mg tablet And
  • the tablet may be coated with a commonly used gastric-soluble film coating agent (for example, polyvinyl acetate or rubetylamino acetate) or an edible coloring agent.
  • a commonly used gastric-soluble film coating agent for example, polyvinyl acetate or rubetylamino acetate
  • an edible coloring agent for example, polyvinyl acetate or rubetylamino acetate
  • the mixed powder was filled into hard gelatin capsules in an amount of 20 mg each.
  • An ointment was prepared using the above compound according to a conventional method.
  • a cream was prepared from the above compound according to a conventional method.
  • the itch inhibitor comprising the compound having a chimase inhibitory activity of the present invention as an active ingredient has an inhibitory effect on any of itch due to atopic dermatitis and itch due to other causes.
  • the itch due to atopic dermatitis the itch caused by IgE and the stimulus caused by other internal factors including those involving chimase or by physical stimulation Is effective for both.
  • the itch inhibitor of the present invention exerts an excellent itch inhibitory effect, and thus is extremely useful for treatment and prevention of atopic dermatitis.
  • the itch inhibitor of the present invention can enhance the itch inhibitory effect of a steroid agent. For this reason, it is possible to treat and prevent itch (especially atopic dermatitis) by reducing the amount of steroids that may cause side effects.
  • This application is based on a patent application No. 52143/1999 filed in Japan, the contents of which are incorporated in full herein.

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Description

明細書
かゆみ抑制剤およびかゆみ抑制効果増強剤
技術分野
本発明は、キマーゼ阻害作用を有する化合物を有効成分として含有するかゆみ抑制剤 に関する。 また、 本発明は、 キマーゼ阻害作用を有する化合物を有効成分として含有し、 ステロイ ド剤の有するかゆみ抑制効果を増強させることを特徴とする、かゆみ抑制効果 増強剤に関する。
背景技術
「かゆみ」 とは、 皮膚や粘膜の痛点が弱い刺激を受けることによって生じる感覚、 即 ち搔痒感のことである。かゆみはそれが生じる部位が体表面および口腔内に限られてい る点で痛みとは異なった特徴を有している。 更に、 かゆみはそれが軽度であっても、 そ れによって生じる不快感に耐えることは極めて苦痛である点で痛みとは顕著に異なる。 重度のかゆみに見舞われた場合は日常生活に支障をきたすことさえあり、極めて深刻な 場合は入院を伴う治療が必要である。
近年、生活環境の変化に伴ってァトピー性皮膚炎の発症数が激増している。ァトビ一 性皮膚炎は、かゆみが持続的に発生する特徴を有する特異な皮膚症状を発現する疾患で あり、 その診断基準は、 （ 1 ) 搔痒、 （2 ) 皮疹、 （3 ) 慢性 ·反復性の 3点を満たす ものとされている。
アトビー性皮膚炎の発症には、環境要因が大きく影響するが、環境要因は非アレルギ 一的要因とアレルギー的要因に大きく分けられる。非アレルギー的要因としては、物理 的要因があり、 たとえば、 皮膚の乾燥、 発汗、 皮膚への加圧 ·加重、 皮膚の搔破などが 挙げられる。 一方、 アレルギー的要因としては、 例えば、 環境因子、 食物アレルゲン、 ダニ、 ハウスダスト、 ぺッ 卜の毛等、 金属、 その他の環境中に存在するアレルゲンとの 接触や、 吸引、 摂取などが挙げられる。
上記の非アレルギー的要因やアレルギー的要因が、 更に、 アレルギー素因やドライス キン素因などの遺伝的素因、即ちアトピー素因と結びついた場合、 ァトピー性皮膚炎の 発症という事態に至る。
非アレルギー的要因によりァトピー性皮膚炎が発症する場合は、まず非アレルギー的 要因との接触を契機としてかゆみが生じ、そのかゆみに応答して皮膚を搔くことによつ て皮膚組織が破壊される。これにより、人体を外界から保護するという皮膚が有する防 御機構が損なわれ、皮膚バリア一障害が生じ、 このため病原菌などに感染し易くなつた り、 皮膚が過敏になったりする。搔破された皮膚は更に刺激を被りやすくなり、 その結 果、 ァ卜ビ一性皮膚炎が発症するに至る。アレルギー的要因によりアトビー性皮膚炎が 発症する場合は、アレルギー的要因との接触などにより I g Eに依存したかゆみを伴う アレルギー性炎症が発生するが、これにはアレルゲンとの最初の接触によって起こる即 時型アレルギーと再度の接触によって起こる遅延型アレルギーがあり、これらが入り交 じった末に、 炎症の遷延 ·難治化により、 アトビー性皮膚炎が発症するに至る。
ァトピー性皮膚炎が発症すると、持続的で激しいかゆみに襲われることから、 さらに 激しく患部を搔きむしることとなって非アレルギー的要因を更に増加させ、皮膚組織が さらに破壊され、皮膚バリアー障害の悪化を招くことになり、 さらに皮膚を通したァレ ルゲンの侵入を容易にすることになつて、 アレルギー的要因を更に増加させ、 これらに より複合的に症状が悪化してゆくこととなる。
従って、 アトピー性皮膚炎の予防および治療においては、皮膚バリア一障害の是正、 かゆみの抑制を含む皮膚の管理が重要な柱の一つと考えられており、更にこの場合、 I g Eに依存するかゆみと、非アレルギー的要因に起因するかゆみとの両方を同時に抑制 することが重要となる。
かゆみの抑制に効果があるとして従来広く用いられている 受容体拮抗薬である 抗ヒスタミン薬ゃ抗アレルギー薬は、かゆみが持続するような中程度以上の症例には効 きにく く、 ステロイ ド外用剤の補助に過ぎないか、 または無効であることが多いだけで なく、 さらには中枢抑制、 肝障害などの副作用を発生させる場合もある。
このため、 新たな作用機序を持つかゆみ抑制剤の開発が強く望まれている。
本発明は、 上記のような現状に鑑み、優れたかゆみ抑制剤を提供することを目的とす るものである。
発明の開示
本発明者らは、 上記目的を達成すべく鋭意研究した結果、 驚くべきことに、 キマ一ゼ 阻害作用を有する化合物が上記目的に適した優れたかゆみ抑制作用を有することを見 出し、 さらに、 キマーゼ阻害作用を有する化合物を含有するかゆみ抑制剤とステロイ ド 剤とを併用することにより、ステロイ ド剤が有するかゆみ抑制効果が増強されることも 見出し、 本発明を完成するに至った。
即ち、 本発明は、
1.キマ一ゼ阻害作用を有する化合物を有効成分として含有することを特徴とするかゆ み抑制剤。
2. キマーゼ阻害作用を有する化合物が、 下記一般式 （ 1) ；
R6
RSr Ro
IV (?Η2)η-Υ
J. II -,
RHN' γΝ N Z ("
ο π ο
[式中、 Rは水素原子、 アルキル、 一 CHO、 — COOH、 — CONH2、 -COR1, — COOR1ヽ -CONHOR1, -C0NHR -CONR^1' ,
-CONHS02R -CO SR -CO COR2, -CO COOR2,
— CONHC〇OR2、 — COCONR3R4、 -C SXR -S02WR
— SOzNRiR1'または一 S02E (上記式中、 II1、 R 1 'は同一または異なっていて もよく、 それそれ独立して、 アルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァ リール、 ァリールアルキル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキル、 ヘテロサイク ルまたはへテロサイクルアルキルを示し、 R2、 R3、 R4は同一または異なっていても よく、 それそれ独立して、 水素原子、 アルキルまたはァリールアルキルを示し、 あるい は一 NR3R4における R 3と R 4とは一緒になつてへテロサイクルを形成してもよく、 Xは単結合、 酸素原子、 硫黄原子または— NH—を示し、 Wは単結合、 — NH―、 一 N HC0—、 一 NHC00—または一 NHCQNH—を示し、 Eは水酸基またはアミノを 示す。 ） を示し、
R\ R6、 R7は同一または異なっていてもよく、 それそれ独立して、 水素原子または アルキルを示すか、 あるいは R5、 R6、 R7のうちいずれか 1っはァリール、 ァリール アルキル、 ァリールアルケニル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキルまたはへテ ロアリ一ルァルケ二ルを示し、 残りの 2つは水素原子を示し、 Mは炭素原子または窒素原子を示し （但し、 Mが窒素原子である場合には R6は存在し ない。 ） 、
Yはシクロアルキル、 ァリールまたはへテロアリールを示し、
Zは— CF2R8、 — C F2 C ONRgR 10、 — CF2COOR9、 -COOR\ -CO NR9R 10 (上記式中、 R8は水素原子、 ハロゲン、 アルキル、 パ一フルォロアルキル、 アミノアルキル、 アルキルアミノアルキル、 ジアルキルアミノアルキル、 アルコキシァ ルキル、 ヒドロキシアルキル、 ァリール、 ァリールアルキル、 ァリールアルケニル、 へ テロアリール、 ヘテロァリールアルキルまたはへテロアリールアルケニルを示し、 R9、 R1 Gは、 同一または異なっていてもよく、 それそれ独立して、 水素原子、 アルキル、 アルケニル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ヘテロサイクルアルキル、 ァ リール、 ァリールアルキル、 ァリ一ルァルケニル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールァ ルキル、 またはへテロアリールアルケニルを示し、 あるいは一 NR9R1 Qにおける R9 と R1Qとは一緒になつてへテロサイクルを形成してもよい。 ） 、 下記式 （i)
Figure imgf000006_0001
で表される基、 下記式 （ii)
Figure imgf000006_0002
で表される基、 または下記式（iii)
Figure imgf000006_0003
{式 （ i) ~ (i i i) 中、 a、 b、 c、 dは全て炭素原子を示すか、 またはいずれか ひとつが窒素原子で残りが炭素原子を示し、 R1 R12、 13, R14は同一または異 なっていてもよく、 それそれ独立して、 水素原子、 アルキル、 ァリール、 ァリールアル キル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキル、 ハロゲン、 トリフルォロメチル、 シ ァノ、 ニトロ、 一 NR17R17'、 一 NHS02R17、 -OR17, 一 C〇OR17、 一 C ONH S 02R17または一 CONR17R17'を示し （但し、 a、 b、 c、 dのいずれか ひとつが窒素原子を示す場合は、 当該窒素原子を表す a、 b、 c、 dに結合する R 、 R12、 R13、 R14は存在しない。 ） 、 R15、 R16は、 同一または異なっていてもよく、 それそれ独立して、 水素原子、 アルキル、 ァリール、 ァリールアルキル、 ヘテロァリ一 ル、 ヘテロァリールアルキル、 ハロゲン、 トリフルォロメチル、 シァノ、 ニトロ、 一 N R17R17'、 一 NHS02R17、 -OR17, 一 COOR17、 一 C 0 N H S 02 R 17また は一 CONR17R17' を示し、 ここで上記式中、 R17、 R17'は、 同一または異なつ ていてもよく、 それそれ独立して、 水素原子、 アルキル、 シクロアルキル、 シクロアル キルアルキル、 ァリール、 ァリールアルキル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキ ルまたはトリフルォロメチルを示し、 あるいは一 NR17R17' における R17と R17' とは一緒になつてへテロサイクルを形成してもよく、 Aは酸素原子、硫黄原子または— NR18- (式中、 R18は水素原子、 アルキル、 シクロアルキルまたはシクロアルキル アルキルを示す。 ） を示す。 } で表される基を示し、
nは 0または 1を示す。
なお、 上記基のうち、 アルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァリール、 ァリールアルキル、 ァリ一ルァルケニル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキル、 ヘテロァリ一ルァルケニル、ヘテロサイクルおよびへテロサイクルアルキルは、 それそ れ 1個以上の置換基を有していてもよい。 ]
で表される化合物またはその薬理学上許容されうる塩である、 上記 1.のかゆみ抑制剤。 3. キマ一ゼ阻害作用を有する化合物が、 下記一般式 （ l a) ；
Figure imgf000007_0001
[式中、 Haは水素原子またはべンジルォキシカルボニルを示し、 R 5 aはフエニル、 3 一フルオロフェニル、 4—フルオロフェニル、 3—クロ口フエニル、 4—クロ口フエ二 ル、 3—メチルフエニル、 3—メ トキシフエ二ル、 3—ニトロフエニル、 3—アミノフ ェニル、 3—ピリジルまたは 4—ピリジルを示し、 R7aは水素原子を示し、 Yaは置換 基を有していてもよいフエニルを示し、 Zaは式 （ia)
Figure imgf000008_0001
で表される基 （式中、 R12aは水素原子、 ニトロ、 — CONH2、 — C〇NHEt、 C〇NMe2、 -CONE t 2, 一 C 00 M eまたは一 C 00 E tを示す。 ：） 、 式 （ a5 )
Figure imgf000008_0002
で表される基、 または式 （ i i i a) 0、 (iiia)
Ν'
で表される基を示し、 naは 1を示す。 ]で表される化合物またはその薬理学上許容さ れうる塩である、 上記 1. または 2. のかゆみ抑制剤。
4. キマ一ゼ阻害作用を有する化合物が、 下記一般式 （lb) ；
(1 )
Figure imgf000008_0003
[式中、 Rbは水素原子またはべンジルォキシカルボニルを示し、 R5b、 R6b、 R7bの うちいずれか 1つは置換基を有していてもよいァリールを示し、残り 2つは水素原子を 示し、 Mbは炭素原子または窒素原子を示し （但し、 Mbが窒素原子である場合には R6 bは存在しない。 ） 、 Ybは置換基を有していてもよいァリールを示し、 Zbは一 CF2 R8bまたは一 CF2C〇NR9bR10b (式中、 R8b、 R 9 bおよび R 10 bは、 前記 R8、 R9および R1Qと同義である。 ） を示し、 nbは 1を示す。 ]で表される化合物またはそ の薬理学上許容されうる塩である、 上記 1. または 2. のかゆみ抑制剤。
5. かゆみ抑制剤が、 アトピー性皮膚炎予防剤、 またはアトピー性皮膚炎治療剤である 上記 1. 〜 4. のかゆみ抑制剤。
6. さらに、 ステロイ ド剤を含有することを特徴とする、 上記 1. 〜5. のかゆみ抑制 剤。
7.ステロイ ド剤が、 副腎皮質ホルモンまたは副腎皮質ホルモンと同様作用を有する合 成ステロイ ドである、 上記 6. のかゆみ抑制剤。
8. ステロイ ド剤がプレドニゾロン、 デキサメタゾンまたはべタメ夕ゾンである、 上記 6. または 7. のかゆみ抑制剤。 -
9.キマ一ゼ阻害作用を有する化合物を有効成分として含有し、 ステロイ ド剤の有する かゆみ抑制効果を増強させ ¾ことを特徴とするかゆみ抑制効果増強剤。
10. キマーゼ阻害作用を有する化合物が、 上記一般式 （1)で表される化合物または その薬理学上許容されうる塩である、 上記 9. のかゆみ抑制効果増強剤。
11. キマ一ゼ阻害作用を有する化合物が、 上記一般式（ 1 a)で表される化合物また はその薬理学上許容されうる塩である、 上記 9. または 10.のかゆみ抑制効果増強剤。
12. キマ一ゼ阻害作用を有する化合物が、 上記一般式 （ lb)で表される化合物また はその薬理学上許容されうる塩である、 上記 9. または 10.のかゆみ抑制効果増強剤。 13. アトビー性皮膚炎予防剤、 またはァトピ一性皮膚炎治療剤である上記 9. -12. のかゆみ抑制効果増強剤。
14.ステロイ ド剤が、 副腎皮質ホルモンまたは副腎皮質ホルモンと同様作用を有する 合成ステロイ ドである、 上記 9. 〜13. のかゆみ抑制効果増強剤。
15. ステロイ ド剤がプレドニゾロン、 デキサメタゾンまたはべタメ夕ゾンである、 上 記 9. 〜 14. のかゆみ抑制効果増強剤。
図面の簡単な説明
図 1は、 表 3における各群のマウスの引つかき行動数を示す。 *； p<0. 05 ( t 検定） 、 ** ； pく 0. 01 (t検定） 、 # ； pく 0. 05 (IgE( + )コントロールに対 する Dunnett法） 、 ## ； pく 0. 01 ( IgE( + )コントロールに対する Dunnett法） 。 図 2は、 表 3における併用投与群 （h- l〜k- 1) および PSL単独投与群 （d- l〜g- 1) の 引つかき行動抑制率を示す。 * ； p<0. 05 (t検定） 、 ** ; pく 0. 01 (t検 定） 。 図 3は、 表 4における各群のマウスの引つかき行動数を示す。 * ; p< 0. 05 (t 検定） 、 ** ； pく 0. 01 (t検定） 、 # ； pく 0. 05 (IgE( + )コントロールに対 する Dunnett法） 、 ## ； pく 0. 01 (IgE( + )コントロールに対する Dunnett法） 。 図 4は、 表 4における併用投与群 （h- 3〜k-3) および PSL単独投与群 （d- 3〜g- 3) の 引つかき行動抑制率を示す。 * ； Pく 0. 05 (t検定） 。
図 5は、表 5における各群の正常マウスの自発運動量を示す。 ** ; p<0. 01 (コ ントロール群に対する Tuk e y検定） 。
以下に、 本発明について詳述する。
キマ一ゼは、 肥満細胞分泌顆粒中に見出された生体内酵素の 1つであり、 キモトリブ シン様セリンプロテア一ゼのサブファミリ一の 1つである。キマ一ゼは、 細胞外に放出 されると速やかに周囲の細胞外マトリクスに結合し、タイプ I Vコラーゲンゃフイブ口 ネクチンの細胞外基質を切断し、 ヒスタミンなどとともに血管透過性を亢進し、 ヒス夕 ミン作用を増強し、 血清アルブミンからヒスタミン遊離ペプチドを生成し、 また、 I g Gを限定分解し、 白血球遊走因子を形成し、 炎症性サイ トカインの 1つであるインター ロイキン— 1—5の前駆体を活性化するなどの生体内作用を有する。
キマーゼは、またアンジォテンシン Iからアンジォテンシン I Iへの変換において、 アンジォテンシン変換酵素によらない生成過程に関与することが明らかにされている ほか、 サブスタンス P、 バソアクティブ 'インテスティナル 'ポリペプチド （VI P) アポ蛋白 Bなどの多くの生理活性物質を基質としていることも判明し、 さらに、 コラゲ ナ一ゼなどの他の生体内プロテア一ゼの活性化にも関与していることが明らかにされ ている。
本明細書において、 「キマ一ゼ阻害作用」 とは、 上記した種々のキマ一ゼ作用のほか、 キマーゼが関与するすべての生体内反応を阻害し抑制する作用を意味する。 また、 本明 細書において 「キマ一ゼ阻害作用を有する化合物」 とは、 上記した種々のキマ一ゼの作 用のうち少なくとも 1つを阻害または抑制する作用を有する化合物であればよく、更に、 これらの既知のキマ一ゼの作用以外のキマ一ゼが関与する全ての生体内反応のうち少 なくとも 1つを阻害または抑制する作用を有する化合物をも含むものである。
本明細書においては、 上記「キマ一ゼ阻害作用」 は、 種々の作用の総称であるととも に、 それらの作用の 1つのみを意味しても用いられ、 また、 それらの作用の 2つ以上の 複合作用をも意味して用いられる。
また、 本明細書においては、 上記「キマーゼ阻害作用を有する化合物」 とは、 当該キ マーゼ阻害作用を、 通常の投与量において発現する化合物を意味し、 また上記「通常の 投与量」 とは、 例えば、 0 . 0 1〜： L 0◦ 0 m g/k gヒ卜/日であるというように、 通常の医薬品として経口的または非経口的に投与される化合物の量と同程度の量を意 味する。
本明細書において、 「かゆみ」 とは特に限定されず、 アレルギー性のかゆみや、 非ァ レルギ一性のかゆみも含まれる。例えば、 キマ一ゼが関与しうるかゆみ、 ァトビ一性皮 膚炎、 湿疹、 じんましん、 痒疹、 虫刺され、 床擦れ、 乾皮症などによって生じるかゆみ が含まれる。
本明細書において、 「かゆみ抑制剤」 とは特に限定されず、 アトピー性皮膚炎による かゆみを抑制するものであっても、その他の原因によって生じるかゆみを抑制するもの であってもよい。
上記「アトピー性皮膚炎によるかゆみ」 とは、 アトピー性皮膚炎によるものであれば 特に限定されず、 アレルギー的要因による I g Eに依存したかゆみも、非アレルギー的 要因によるかゆみも含まれる。 ここで、非アレルギ一的要因によるかゆみにはマスト細 胞が脱顆粒した際に放出されるキマーゼが関与しうるかゆみも含まれる。
上記「非アレルギー的要因」 としては、 例えば、 皮膚の乾燥、 発汗、 皮膚の加圧 ·加 重、 皮膚の搔破、 気温 ·体温の変化などを挙げることができる。
上記 「アレルギー的要因」 としては、 例えば、 環境因子、 食物アレルゲン、 ダニ、 ハ ウスダスト、 ぺットの毛等、 金属、 その他の環境中に存在するアレルゲンとの接触や、 吸弓 I、 摂取などを挙げることができる。
上記ァトピ一性皮膚炎によるかゆみのうち、アレルギー的要因として挙げた I g Eに 依存するかゆみの抑制効果については、 I g E産生抑制効果とは、 全く異なった現象で あり、 両者は独立した現象である。 これは、 例えば、 キマ一ゼ阻害剤のかゆみ抑制効果 が I g Eを受動感作した実験系にて認められたことにより明らかである。
本発明に使用されるキマ一ゼ阻害作用を有する化合物は、 上述のごとく、 キマ一ゼ阻 害作用を有することのみが特徴であり、 特に限定されるものではない。
上記キマ一ゼ阻害作用を有する化合物としては、 例えば、 上記一般式 （ 1) で表され る化合物などを挙げることができる。このようなピリ ドンまたはピリミ ドン骨格を有す る化合物がかゆみの抑制に効果を有するという報告は本発明以前にはなく、本発明に係 るピリ ドンまたはピリミ ドン骨格を有する化合物がかゆみ抑制作用を有するという知 見は予測不可能であった。
上記一般式 （ 1 ) で表される化合物の好ましい態様としては、 上記一般式 （ 1 a)で 表される化合物および上記一般式 （ l b) で表される化合物が挙げられ、 特に
2- [5-アミノ -2-(4-フルオロフェニル）- 6-ォキソ -1，6-ジヒドロ-卜ピリミジニル] -N-[l -[[5- (メ トキシカルボニル）ベンズォキサゾ一ル -2-ィル]カルボ二ル]- 2-フェニルェチ ル]ァセ夕ミ ド、
2-[5-アミノ -2-(3-メ トキシフエ二ル） -6-ォキソ - 1，6-ジヒドロ- 1-ピリミジニル]- N-[l (S)- [(2-ペンズォキサゾリル）カルボニル] -2-フエニルェチル]ァセタミ ド、 および 2 - [5-アミノ -2-(3-クロ口フエニル） -6-ォキソ -1,6-ジヒドロ- 1 -ピリミジニル] -N-[l (S)-ベンジル- 3-(N-ペンジルカルバモイル） -3， 3-ジフルォ口- 2-ォキソプロビル]ァセ 夕ミ ドが好ましい。
以下に、 本明細書中で使用されている記号について説明する。
R、 R R1' R2~R17、 R17'、 R18および R8 b〜R10bにおけるアルキルと しては、 特に限定はなく、好ましくは炭素数 1〜 6の直鎖状または分枝鎖状のアルキル が挙げられ、 具体的には、 例えばメチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロビル、 II— ブチル、 イソブチル、 s e c—ブチル、 t e r t—ブチル、 n—ペンチル、 イソペンチ ル、 n—へキシル等が挙げられる。
R R1' R9、 R10、 R17、 R17'、 R18, Y、 R 9 bおよび R 10 bにおけるシク 口アルキルとしては、特に限定はなく、 好ましくは炭素数 3 ~ 7のシクロアルキルが挙 げられ、 具体的には、 例えばシクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロ へキシル、 シクロへプチル等が挙げられる。
R R1' , R9、 R10、 R17、 R17\ R18、 R 9 bおよび R 10 bにおけるシクロア ルキルアルキルとしては、 特に限定はなく、 好ましくはシクロアルキル部が上記と同様 のもの等であり、アルキル部が炭素数 1〜 3の直鎖状または分枝鎖状のアルキルである ものが挙げられる。 具体的には、 例えばシクロプロピルメチル、 2—シクロプチルェチ ル、 3—シクロペンチルプロピル、 シクロへキシルメチル、 2—シクロへキシルェチル、 シクロへプチルメチル、 2—シクロペンチルプロピル等が挙げられる。
R R 、 R5〜R17、 R17'、 Y、 R5 b〜R10bおよび Ybにおけるァリールとし ては、 特に限定はなく、 例えばフエニル、 ナフチル、 またはオルト融合した二環式の基 であって、 8~ 10個の環原子を有し、 少なくとも一つの環が芳香環であるもの （例え ば、 インデニル等） 等が挙げられる。
R1, R1' R2〜R17、 R17'および R8b〜R10bにおけるァリールアルキルとし ては、 特に限定はなく、 好ましくは、 ァリール部が上記と同様なもの等であり、 アルキ ル部が炭素数 1〜 3の直鎖状または分枝鎖状のアルキルであるものが挙げられ、具体的 には、 例えばベンジル、 フエネチル、 3—フエニルプロピル、 2—フエニルプロピル、 1一ナフチルメチル、 2—ナフチルメチル、 2— ( 1—ナフチル） ェチル、 2— (2— ナフチル） ェチル、 3— （ 1一ナフチル） プロピル、 3— （2—ナフチル） プロピル、 2 - ( 1一ナフチル） プロピル、 2— （2—ナフチル） プロビル等が挙げられる。
R5〜R 7におけるァリールアルケニルとしては、 特に限定はなく、 好ましくは、 ァ リール部が上記と同様なものなどであり、アルケニル部が炭素数 2〜 6の直鎖状または 分枝鎖状のアルケニルであるものが挙げられ、 具体的には、例えば 2—フエ二ルェテ二 ル、 3—フエ二ルー 2—プロぺニル、 4一フエニル一 3—ブテニル、 5—フエニル一 4 —ペンテニル、 6—フエニル一 5—へキセニル、 3 _ ( 1—ナフチル） 一 2—プロぺニ ル、 4— (2—ナフチル） — 3—ブテニル等が挙げられる。
1 8〜111 ()ぉょび1^81)〜111 {)1)にぉけるァリ一ルァルケニルとしては、 特に限定はな く、 好ましくは、 ァリール部が上記と同様なもの等であり、 アルケニル部が炭素数 3〜 6の直鎖状または分枝鎖状のアルケニルであるものが挙げられ、 具体的には、例えば 3 一フエニル一 2 _プロぺニル、 4—フエ二ルー 3—ブテニル、 5—フエニル一 4一ペン テニル、 6—フエ二ルー 5—へキセニル、 3— ( 1—ナフチル） 一 2—プロぺニル、 4 一 （2—ナフチル） 一 3—ブテニル等が挙げられる。
R R1' , R5~R17、 R17'、 Yおよび R8b~R10bにおけるヘテロァリールと しては、 特に限定はなく、 好ましくは炭素原子および 1〜4個のへテロ原子（酸素原子、 硫黄原子または窒素原子） を有する 5〜6員環基；これから誘導される 8〜 10個の環 原子を有するオルト融合した二環式へテロァリール；ベンズ誘導体；ベンズ誘導体に、 プロベニレン基、 卜リメチレン基もしくはテ卜ラメチレン基を融合して導かれるもの； ペンズ誘導体の N—才キシド等が挙げられる。具体的には、 例えばピロリル、 フリル、 チェニル、 ォキサゾリル、 イソキサゾリル、 イミダゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリ ル、 ビラゾリル、 トリァゾリル、 テトラゾリル、 1 , 3, 5—ォキサジァゾリル、 1， 2 , 4—ォキサジァゾリル、 1 , 2 , 4—チアジアゾリル、 ピリジル、 ビラニル、 ビラ ジニル、 ピリミジニル、 ピリダジニル、 1 , 2， 4—トリアジニル、 1 , 2 , 3—トリ アジニル、 1， 3, 5—トリアジニル、 ベンゾキサゾリル、 ベンゾチアゾリル、 ベンゾ イミダゾリル、 ベンゾ [b] チェニル、 イソペンゾ [b] チェニル、 ペンゾフラニル、 イソベンゾフラニル、 クロメニル、 イソインドリル、 インドリル、 インダゾリル、 イソ キノリル、 キノリル、 フタラジニル、 キノキサリニル、 キナゾリニル、 シンノリニル、 ペンゾキサジニル等が挙げられる。
R Ri'、 R5~R 17 s R17' および R8b〜R 10bにおけるヘテロァリールアルキ ルとしては、 特に限定はなく、 好ましくは、 ヘテロァリール部が上記と同様のものなど であり、アルキル部が炭素数 1〜 3の直鎖状または分枝鎖状のアルキルであるものが挙 げられ、 具体的には、 例えば 2—ピロリルメチル、 2—ピリジルメチル、 3—ピリジル メチル、 4—ピリジルメチル、 2—チェニルメチル、 2— （ 2—ピリジル） ェチル、 2 一 （ 3—ピリジル） ェチル、 2— ( 4—ピリジル） ェチル、 3— （ 2—ピロリル） プロ ビル等が挙げられる。
R5~R7におけるヘテロァリールアルケニルとしては、 特に限定はなく、 好ましく は、 ヘテロァリール部が上記と同様のもの等であり、 アルケニル部が炭素数 2〜6の直 鎖状または分枝鎖状のアルケニルであるものが挙げられ、 具体的には、 例えば 2— (2 一ピリジル） ェテニル、 3— ( 2—ピリジル） 一 2—プロぺニル、 4一 （ 3—ピリジル） — 3—ブテニル、 5— (2—ピロリル） 一 4一ペンテニル、 6— （2—チェニル） 一 5 —へキセニル等が挙げられる。
R 8〜R 10および R 8 b〜R 10 bにおけるヘテロァリールアルケニルとしては、 特に限 定はなく、 好ましくは、 ヘテロァリール部が上記と同様のもの等であり、 アルケニル部 が炭素数 3〜 6の直鎖状または分枝鎖状のアルケニルであるものが挙げられ、具体的に は、 例えば 3— （2—ピリジル） — 2—プロぺニル、 4一 （2—ピリジル） 一 3—ブテ ニル、 5— (2—ピロリル） 一 4一ペンテニル、 6— （ 2—チェニル） — 5—へキセニ ル等が挙げられる。 、
R1および R1'におけるヘテロサイクルとしては、 特に限定はなく、 炭素原子および 1〜4個のへテロ原子 （酸素原子、 硫黄原子または窒素原子） を有する 4~6員環基で あり、 例えばァゼチジニル、 ピロリジニル、 ピベリジニル、 ピペリジノ、 ピペラジニル、 モルホリニル、 モルホリノ、 チオモルホリニル、 ォキソチオモルホリニル、 ジォキソチ オモルホリニル、 テトラヒドロビラニル、 ジォキサシクロへキシル等が挙げられる。
— NR3R4、 一 NR9R10、 -NR 17R 17' および一 N R 9 b R 10 bにおけるヘテロ サイクルとは、炭素原子および少なくとも 1個の窒素原子を有し、 さらに窒素原子以外 の他のへテロ原子（酸素原子または硫黄原子）を有していてもよい 4~ 6員環基であり、 具体的には、 特に限定はなく、 ァゼチジニル、 ピロリジニル、 ビペリジノ、 ピペラジニ ル、 モルホリノ、 チオモルホリノ、 ォキソチオモルホリノ、 ジォキソチオモルホリノ等 が挙げられる。
R R1' , R9、 R 10, Rg bおよび R 1 Q bにおけるヘテロサイクルアルキルとして は、 特に限定はなく、 好ましくはへテロサイクル部が上記 （！^ぉょび!^1' ) と同様の もの等であり、アルキル部が炭素数 1〜 3の直鎖状または分枝鎖状のアルキルであるも のが挙げられ、 具体的には、 例えばァゼチジニルェチル、 ピロリジニルプロビル、 ビぺ リジニルメチル、 ビベリジノエチル、 ピペラジニルェチル、 モルホリニルプロピル、 モ ルホリノメチル、 チオモルホリニルェチル、 ォキソチオモルホリニルェチル、 ジォキソ チオモルホリニルェチル、 テトラヒドロビラニルプロピル、 ジォキサシクロへキシルメ チル等が挙げられる。
R8、 R 11〜： R16および R8bにおけるハロゲンとしては、 特に限定はなく、 例えば フッ素、 塩素、 臭素またはヨウ素が挙げられる。
R8および R8bにおけるパ一フルォロアルキルとしては、 特に限定はなく、 好ましく は炭素数 1 ~6の直鎖状または分岐鎖状のパ一フルォロアルキルが挙げられる。具体的 には、 例えばトリフルォロメチル、 ペン夕フルォロェチル、 ヘプ夕フルォロプロピル等 が挙げられる。
R 8および R 8 bにおけるアミノアルキルとしては、 特に限定はなく、 好ましくはアル キル部が炭素数 1 ~ 6の直鎖状または分岐鎖状のアルキルであるものが挙げられる。具 体的には、 例えばアミノメチル、 アミノエチル、 ァミノプロピル、 アミノブチル、 アミ ノペンチル、 ァミノへキシルなどが挙げられる。
R 8および R 8 bにおけるアルキルアミノアルキルとしては、 特に限定はなく、 好まし くは各アルキル部が炭素数 1〜 6の直鎖状または分岐鎖状のアルキルであるものが挙 げられる。 具体的には、 例えばメチルアミノメチル、 メチルアミノエチル、 ェチルアミ ノプロビル、 ェチルアミノブチル、 メチルァミノペンチル、 メチルァミノへキシル、 プ 口ピルアミノメチル、 ブチルアミノメチル、 ペンチルアミノメチル、 へキシルアミノメ チルなどが挙げられる。
R 8および R 8 bにおけるジアルキルアミノアルキルとしては、 特に限定はなく、 好ま しくは各アルキル部が炭素数 1〜 6の直鎖状または分岐鎖状のアルキルであるものが 挙げられる。 具体的には、 例えばジメチルアミノメチル、 ジメチルアミノエチル、 ジェ チルァミノプロピル、 ジェチルアミノブチル、 ジメチルァミノペンチル、 ジメチルアミ ノへキシル、 ジプロピルアミノメチル、 ジイソプロピルアミノメチル、 ジイソプロピル アミノエチル、 ジブチルアミノメチル、 ジペンチルアミノメチル、 ジへキシルアミノメ チルなどが挙げられる。
R 8および R 8 bにおけるアルコキシアルキルとしては、 特に限定はなく、 好ましくは、 アルコキシ部が炭素数 1 ~ 6の直鎖状または分岐鎖状のアルコキシであり、アルキル部 が炭素数 1〜6の直鎖状または分岐鎖状のアルキルであるものが挙げられる。具体的に は、 例えばメ トキシメチル、 メ トキシェチル、 エトキシプロピル、 エトキシブチル、 メ トキシペンチル、 メ トキシへキシル、 プロポキシメチル、 イソプロポキシメチル、 ブト キシメチル、 t e r t—ブトキシメチル、 ペンチルォキシメチル、 へキシルォキシメチ ルなどが挙げられる。
R 8および R 8 bにおけるヒドロキシアルキルとしては、 特に限定はなく、 好ましくは アルキル部が炭素数 1〜 6の直鎖状または分岐鎖状のアルキルであるものが挙げられ る。 具体的には、 例えばヒドロキシメチル、 ヒドロキシェチル、 ヒドロキシプロピル、 ヒドロキシブチル、 ヒドロキシペンチル、 ヒドロキシへキシルなどが挙げられる。
R9、 R1G、 R9 bおよび R1Gbにおけるアルケニルとしては、 特に限定はなく、 好ま しくは炭素数 3〜 6の直鎖状または分岐鎖状のアルケニルが挙げられる。具体的には、 例えば 2—プロぺニル、 3—ブテニル、 4一ペンテニル、 5—へキセニルなどが挙げら れる。
Yaにおける置換基を有していてもよいフエニルの置換基としては、例えば、下記「置 換基」 が挙げられる。
なお、 上記置換基のうち、 アルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァ リール、 ァリールアルキル、 ァリールアルケニル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリ一ルァ ルキル、 ヘテロァリールアルケニル、 ヘテロサイクル、 およびへテロサイクルアルキル は、 以下に示す 1個以上の置換基 （以下、 上記置換基と区別するため、 「上記置換基の 置換基」 を 「置換基」 と記載する） によってそれそれ置換されていてもよい。
これら置換基の 「置換基」 としては、 例えば、 ハロゲン、 水酸基、 ニトロ、 シァノ、 トリフルォロメチル、 アルキル、 アルコキシ、 アルキルチオ、 ホルミル、 ァシルォキシ、 ォキソ、 フエニル、 ァリールアルキル、 一 COORa、 一 CH2COORa、 -0 CH2 COORa、 一 CONRbRcヽ -CH2 CONRbR°s — 0 C H 2 C 0 N R b R cヽ - C 00 (CH2) 2NReRf、 -S02T -CONRdS02T 一 NReRf、 — NR gCH0、 一 NRgC0T2、 一 NRgC〇〇T2、 一 NRhCQNRiRjヽ 一 NRkS02 T3、 - S 02NR1Rm, 一 S02NRnCOT4等が挙げられる。
「置換基」 におけるハロゲン、 アルキルおよびァリールアルキルは、 特に限定はなく、 例えば上記一般式 （ 1) の説明において例示したものと同様のものが挙げられる。
「置換基」 におけるアルコキシとしては、 特に限定はなく、 好ましくは炭素数 1〜6 の直鎖状または分枝鎖状のアルコキシが挙げられ、 具体的には、 例えばメ トキシ、 エト キシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 t e r t _ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ等が挙げられる。
「置換基」 におけるアルキルチオとしては、 特に限定はなく、 好ましくはアルキル部 が炭素数 1〜 6の直鎖状または分枝鎖状のアルキルであるものが挙げられ、具体的には、 例えばメチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 ブチルチオ、 s e c一プチルチオ、 t e r t—プチルチオ、 ペンチルチオ、 へキシルチオ等が挙げられる。
「置換基」 におけるァシルォキシとしては、 特に限定はなく、 好ましくは炭素数 1〜 6の直鎖状または分枝鎖状のアルカノィルォキシが挙げられ、 具体的には、例えばホル ミルォキシ、 ァセチルォキシ、 プロピオニルォキシ、 ブチリルォキシ、 バレリルォキシ、 ビバロイルォキシ、 へキサノィルォキシ等が挙げられる。
「置換基」 における Ra〜Rnは、 水素原子、 アルキル （特に限定はなく、 例えば、 上記一般式 （ 1) の説明において例示したものと同様のものが挙げられる。 ） 、 ァリー ルアルキル （特に限定はなく、 例えば、 上記一般式 （ 1) の説明において例示したもの と同様のものが挙げられる。 ） を示す。 なお、 — NRbRc、 一 NReRf、
Figure imgf000018_0001
— NRiRmにおける Rbと Rcと、 Reと Rf と、 と Rjと、 1 1と1111とは各々隣接す る窒素原子と一緒になつてへテロサイクル （特に限定はなく、 例えば、 前述の— NR3 R4、 一 NR9R10、 — NR17R 17'および—NR9 bR10bで例示されたものと同様の ものが挙げられ、 これは上記「置換基」 により置換されていてもよい） を形成してもよ く、 さらに一 NReRfは =0を有するヘテロサイクルもしくはヘテロァリール （特に 限定はなく、 例えば 2—ピロリジノン一 1—ィル、 スクシンイミ ド、 ォキサゾリジン一 2—オン一 3—ィル、 2—べンゾキサゾリノン一 3—ィル、 フタルイミ ド、 シス一へキ サヒドロフタルイミ ド等） を示すこともできる。
「置換基」 における！1 1〜！14は、 前述の R1と同様の基を示し、 これらは上記「置換 基」 により置換されていてもよい。
「置換基」 における Qは、 =0または =Sを示す。
上記一般式 （ 1) で表される化合物は、 ― （CH2) n— Y基が結合している不斉炭 素により、 光学活性体およびラセミ体として存在することができるが、 当該ラセミ体は、 公知の手法により各光学活性体に分離することができる。 また、 上記一般式 （ 1)で表 される化合物が更に付加的な不斉炭素を有している場合には、ジァステレオマ一混合物 として、 または単一のジァステレオマ一として存在することもできる。 これらも、 また 公知の手法によりそれそれ分離することができる。
上記一般式 （ 1) で表される化合物は、 多形 (polymorphism)を示すことができ、 また、 —より多くの互変異性体として存在することができる。 更に、 上記一般式 （ 1 ) で表さ れる化合物は、 例えば、 ケトン溶媒和物、 水和物等の溶媒和物として存在することがで きる。 従って、 本発明における上記一般式 （ 1 ) で表される化合物は、 上述のようない かなる立体異性体、 光学異性体、 多形体、 互変異性体、 溶媒和物、 およびこれらの混合 物などを包含するものである。
上記一般式 （ 1 ) で表される化合物としては、 例えば国際公開公報 （W096/39 373号） 、 特開平 10— 76 6 1号公報、 P CT/J P 97/0383 9号国際出願 明細書、特願平 9一 353572号特許明細書に記載された化合物などを挙げることが できる。 これらの化合物の製造方法およびキマ一ゼ阻害作用は、 上記公報および上記明 細書に記載されている。
さらに、本発明のかゆみ抑制剤の有効成分として使用することができるキマーゼ阻害 作用を有する化合物の例を以下に挙げる。
例 1 ：下記一般式 （ 1 ' )
Figure imgf000019_0001
[式中、 R， 、 R5'、 R6'、 R7'、 M， 、 n， および Y， は、 前記 R、 R R6、 R 7、 M、 nおよび Yと同義であり、 R9'は、 水素原子、 アルキルまたはァリールアルキ ルを示し、 R19、 R2 Qは、 同一または異なっていてもよく、 それぞれ独立して、 水素 原子、 アルキル、 アルケニル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ヘテロサイ クルアルキル、 ァリール、 ァリールアルキル、 ァリールアルケニル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキルまたはへテロアリールアルケニルを示すか、 あるいは一 NR 1 9R2 Qにおける R 19と R2 Qとは一緒になつてへテロサイクルを形成してもよく、 D 1は 下記式 （ i V)
Figure imgf000020_0001
で表される基、 下記式 （V)
Figure imgf000020_0002
で表される基、 または下記式 （v i)
Figure imgf000020_0003
で表される基 {上記 3式中、 R21、 R22は、 同一または異なっていてもよく、 それそ れ独立して、 水素原子、 アルキル、 ァリールアルキル、 またはへテロアリールアルキル を示すか、あるいはこれらは一緒になつて炭素数 2〜 6のアルキレン鎖を形成してもよ く、 mは 1、 2、 3、 4、 5または 6を示し、 Gは単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 また は一 NR23— （式中、 R 23は水素原子、 アルキル、 またはァリールアルキルを示す。 ） を示し、 p、 rは同一または異なっていてもよく、 それそれ独立して 0、 1、 2または 3を示し、 s、 tはこれらの和が 1〜6となるような整数を示す。 } を示す。 ] で表さ れる化合物。
R9'、 R19、 R20、 R21、 R22および R23における、 アルキル、 ァリールアルキ ル、 アルケニル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ヘテロサイクルアルキル、 ァリール、 ァリ一ルァルケニル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキル、 ヘテロァ リールアルケニルおよびへテロサイクルは、 特に限定されず、 例えば上記一般式 （ 1) の説明において例示したものなどを挙げることができ、さらに、 これらは上記「置換基」 で置換されていてもよい。 例 2 ：下記一般式 （ 1， ， ）
Figure imgf000021_0001
[式中、 R， ， 、 R5' '、 R6' '、 R7' '、 M， ， 、 η' 5 および Υ' ' は、 前記 R、 R5、 R6、 R7、 M、 nおよび Yと同義であり、 Z ， は— CF2CON (R9" ) -
(CH2) u— CO〇R24、 または一 CF2CON (R9' ' ) -D 2 {式中、 R9''は、 水素原子、 アルキルまたはァリールアルキルを示し、 R24は、 水素原子、 アルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァリール、 ァリールアルキル、 ヘテロァリ ール、 ヘテロァリ一ルアルキル、 ヘテロサイクルまたはへテロサイクルアルキルを示し、 11は 1、 2または 3を示し、 D2は下記式 （vi i)
Figure imgf000021_0002
(式中、 ： R24は上記と同義であり、 R25は水素原子、 アルキル、 アルコキシまたはハ ロゲンを示す。 ） で表される基を示す。 } を示す。 ] で表される化合物。
R9' '、 R 24および R 25における、 アルキル、 ァリールアルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァリール、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキル、 へテ 口サイクル、 ヘテロサイクルアルキル、 アルコキシおよびハロゲンは、 特に限定されず、 上記一般式 （1)の説明において例示したものなどを挙げることができ、 さらに、 これ らは上記 「置換基」 で置換されていてもよい。
例 3 ：下記一般式 （ 2 )
Figure imgf000022_0001
(式中、 R、 R5、 R6、 R7、 M、 Yおよび nは、 上記一般式 （ 1) における定義と同 義である。 ） で表される化合物。
上記一般式 （2)の化合物は、 PCT/J P 97/03839号国際出願明細書に記 載された化合物であり、これらの化合物の製造方法およびキマーゼ阻害作用についても 当該明細書に記載されている。
例 4 ：特表平 7— 507069号公報に開示されるポリべプチド類。
例えば、 下記一般式 （3)
Figure imgf000022_0002
(式中、 RA1は、 例えばァリールなどを示し、 RA2は、 カルボニルまたはスルホニル を示し、 RA3は、 例えばアルキルなどを示し、 RA4は、 例えば複素環などを示し、 RA 5は、 例えばプロリンなどを示し、 RA6は、 例えば一 B F2などを示し、 RA7は、 例え ば一 NH—などを示し、 A 1は 1または 2を示す。 ） で表される化合物。
例 5 ：特開平 8— 208654号公報に開示される トリアジン誘導体 c
例えば、 下記一般式 （4一 1)
Figure imgf000023_0001
または、 下記一般式 （4— 2)
Figure imgf000023_0002
(式 （4— 1) 中、 1 133が〇—〇113を示し、 かつ RB4が Nを示す時、 RB 1は低級ァ ルキル、 またはハロゲン原子 1個で置換されたベンジルを示し、 ： B2は低級アルキル、 ハ口ゲン原子 1個で置換されたベンジル、または低級アルコキシ力ルボニルメチルを示 し、 式 （4— 2) 中、 RB3が Nを示し、 かつ RB4が CHを示す時、 RB3が CHを示し、 かつ RB4が CHを示す時、 および RB3が C一 CH3を示し、 かつ RB4が Nを示す時、 RB 1は低級アルキル、 低級アルコキシカルボニルメチル、 フエニル低級アルキル、 ま たはベンゼン環上が低級アルキル、 ハロゲン、 シァノ、 フエニル、 およびハロ低級アル キルのうちいずれか 1種で置換されたベンジルを示し、 RB2は水素原子、 低級アルキ ル、 低級アルコキシカルボニルメチル、 フエニル低級アルキル、 またはベンゼン環上が 低級アルキル、 ハロゲン、 シァノ、 フエニル、 およびハロ低級アルキルのうちいずれか
1種で置換されたベンジルを示す。 ） で表されるトリアジン誘導体。 例 6 ：特開平 9一 3 106 1号公報に開示されるヒダントイン誘導体。
例えば、 下記一般式 （5) ；
(5)
Figure imgf000024_0001
[式中、 C 1は、 0、 1、 2、 3、 4または 5を示し、 RC 1は、 ハロゲン、 炭素数 1 〜 4の低級アルキル、 炭素数 1〜4の低級アルコキシ、 または炭素数 1〜4の低級アル キルもしくはァリルでエステル化されていてもよいカルボキシルを示し、 RC2は、 水 素原子、 炭素数 1~4の低級アルキル、 炭素数 7〜 10のァラルキル、 または炭素数 2 ~ 5の低級アルキルォキシカルボニルを示し、 RC3は、 下記式 （5— 1)
Figure imgf000024_0002
で表される基、 下記式 （5— 2) し o
CH: OR
'C3 (5-2)
で表される基、 または下記式 （5— 3)
-CH2 —COORCD (5-3)
/C4
(式 （ 5— 1) 中、 C 2は 0、 1または 2を示し、 RC4は、 水素原子、 ハロゲン、 ヒ ドロキシルまたは炭素数 1~4の低級アルコキシを示し、 式 （5— 2) 中、 C 3は 1ま たは 2を示し、 RG5は水素原子または炭素数 1〜4の低級アルキルを示し、 式 （5— 3) 中、 C 4は 1または 2を示し、 RC6は水素原子または炭素数 1〜4の低級アルキ ルを示す。 ） で表される基を示す。 ] で表される化合物。 例 7 ： WO 96/04248号公報に開示されるィミダゾリジン誘導体。
例えば、 下記一般式 （6)
Figure imgf000025_0001
(式中、 RD 1. RD2は、 同一または異なっていてもよく、 それそれ独立して、 ハロゲ ン、 炭素数 1 4のアルキル、 炭素数 1〜4のアルコキシ、 炭素数 1〜4のアルキレン ジォキシ、 フエノキシ、 ニトロ、 シァノ、 フエニル、 炭素数 2〜5のアルカノィルアミ ノ、炭素数 1 ~4のアルキルまたは炭素数 1〜4のアルケニルでエステル化されていて もよいカルボキシル；炭素数 1〜4のアルキルまたは炭素数 1〜4のアルケニルでエス テル化されていてもよいカルボキシルアルキル；炭素数 1〜4のアルキルまたは炭素数 1〜4のアルケニルでエステル化されていてもよいカルボキシアルキルォキシ； N—ァ ルキルピペラジニルカルボニル； N—アルキルピペラジニルカルボニルアルキル；およ び、モルホリノカルボニルからなる群より選ばれる 1〜3個の基で置換されていてもよ い芳香族炭化水素を示し、 RD3は、 スルホニルまたはカルボニルを示し、 RD4は、 酸 素原子または硫黄原子を示す。 ） で表される化合物。
例 8 ： WO 97/1 1941号公報に開示されるキナゾリン誘導体。
例えば、 下記一般式 （7)
Figure imgf000025_0002
[式中、 環 Eは、 ベンゼン環、 ピリジン環、 ピロ一ル環またはピラゾ一ル環を示し、 E
1は、 0、 1または 2を示し、 RE 1、 RE2は、 同一または異なっていてもよく、 それ それ独立して、 水素原子、 ハロゲン、 ハロゲンで置換されていてもよい炭素数 1〜4の 低級アルキル、 ニトロ、 シァノ、 ピラゾリル、 テトラゾリル、 炭素数 1〜4の低級アル キルもしくはァリルでエステル化されていてもよいカルボキシル、 またはハロゲン、 モ ルホリノ、 フエ二ルビペラジニル、 および炭素数 1〜4の低級アルキルもしくはァリル でエステル化されていてもよいカルボキシルからなる群より選ばれる少なくとも 1個 の基で置換されていてもよい炭素数 1〜4個の低級アルコキシを示し（但し、環 Eがべ ンゼン環である場合、 RE 1および RE2はベンゼン璟と一緒になつて、 ナフ夕レン環ま たはキノリン環を形成する。 ） 、 RE3は、 ヒドロキシ、 ニトロ、 ハロゲン、 ハロゲン で置換されていてもよい炭素数 1〜4の低級アルキル、ハロゲンで置換されていてもよ い炭素数 1〜4の低級アルコキシ、もしくは炭素数？〜 12のァラルキルォキシを示す か、 または RE3が置換するベンゼン環と一緒になつて、 ナフ夕レン環、 もしくはキノ リン環を形成してもよく、 RE4は、 水素原子；ハロゲンで置換されていてもよい炭素 数 1〜4の低級アルキル、 炭素数 2 ~ 5のァルケニル、 置換されていてもよいァラルキ ル、 置換されていてもよい芳香族複素環アルキル、 炭素数 1~4の低級アルキル、 もし くはァリルでエステル化されていてもよいカルボキシメチル、 1級ァミン、 2級ァミン、 もしくは環状アミンでアミ ド化されているカルボニルメチル、または置換されていても よいァラルキルォキシメチルを示す。 ] で表されるキナゾリン誘導体。
例 9 ：特開平 9一 12469 1号公報に開示されるべプチド化合物。
例えば、 下記一般式 （8)
Figure imgf000026_0001
[式中、 RF 1は、 —CORF8で置換されていてもよいアルキル、 シクロアルキル、 シ クロアルキルアルキル、 アルコキシ、 ァリール、 ァリールアルキル、 ヘテロァリール、 ヘテロサイクル、 またはへテロサイクルアルキルを示し、 RF 2、 RF3は、 同一または 異なっていてもよく、 それそれ独立して、 水素原子、 — CORF8で置換されていても よいアルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァリールまたはァリ一ルァ ルキルを示すか、 あるいは RF2と RF3とが一緒になつて一 CORF8で置換されていて もよい炭素数 4〜6のアルキレン鎖を形成してもよく、 RF4は、 水素原子またはアル キルを示し、 RF5は水素原子またはアルキルを示し （但し、 XFが下記一般式（8— 2) で表される基である場合、 XFと RF5とは、 一緒になつて炭素数 2〜4のアルキレン鎖 を形成してもよい。 ） 、 YFは、 シクロアルキル、 ァリールまたはへテロアリールを示 し、 1は0、 1、 2または 3を示し、 AFは、 カルボニルまたはスルホニルを示し、 XFは、 下記一般式 （8— 1)
Figure imgf000027_0001
で表される基、 または下記一般式 （8— 2)
Figure imgf000027_0002
{式 （8— 1) 中、 BF環は芳香環を示し、 ZF 1、 ZF2は、 同一または異なっていても よく、 それそれ独立して、 水素原子、 水酸基、 — C0RF8、 一 C0RF8で置換されて いてもよいアルキル、 または一 S 02RF8を示し、 式 （8— 2) 中、 RF6、 RF7は、 同一または異なっていてもよく、 それそれ独立して、 水素原子、 シクロアルキル、 シク 口アルキルアルキル、 ァリール、 ァリールアルキル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリール アルキル、 — CORF8、 一 C 0 RF8で置換されていてもよいアルキル、 アルケニル、 アルキニル、 ヘテロサイクルまたはへテロサイクルアルキルを示すか、 あるいは RF6 と RF7とが一緒になつて、 一 C ORF8で置換されていてもよい炭素数 4〜 6のアルキ レン鎖を形成してもよい （但し、 RF6、 RF7は同時に水素原子を示さず、 また、 RF6、 RF7のいずれか一方もしくは双方が、 —CORF8で置換されていてもよいへテロサイ クルである場合の当該へテロサイクルのヘテロ原子は、 RF6、 RF7と結合する炭素原 子と結合しない。 ) 。 } で表される基を示す；式中、 RF8は、 水酸基、 アルコキシ、 ァミノ、 アルキルァミノ、 ジアルキルァミノ、 ァリールォキシ、 またはァリールアルコ キシを示す。 ] で表される化合物。
尚、 これら例 1〜例 9の化合物がキマ一ゼ阻害作用を有することは、 これらの化合物 が開示されているそれそれの公報に明記されている。
本明細書において、 薬理学的に許容される塩としては、 特に限定されず、 この分野で 慣用されているものを用いることができ、 例えば、 無機酸 （例えば、 塩酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸、 フッ化水素酸、 臭化水素酸等） 、 有機酸 （例えば、 ギ酸、 酢酸、 酒石酸、 乳酸、 クェン酸、 フマール酸、 マレイン酸、 コハク酸、 メタンスルホン酸、 ェ夕ンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、 ナフ夕レンスルホン酸、 カンファース ルホン酸等） 、 アルカリ金属またはアルカリ土類金属 （例えば、 ナトリウム、 カリウム、 カルシウムなど） などの塩が挙げられる。
本発明に係るキマ一ゼ阻害作用を有する化合物は、後に試験例において詳述するよう に、 きわめて良好なかゆみ抑制作用を有する。従って、 本発明に係るキマ一ゼ阻害作用 を有する化合物は、 かゆみ、 特にアトピー性皮膚炎の治療剤および予防剤の有効成分と して、 極めて有効である。
本発明のかゆみ抑制剤を、 アトピー性皮膚炎発症前で、 かつ、 かゆみが生じた後に投 与すれば、 その優れたかゆみ抑制作用により、 アトビー性皮膚炎の発症を抑制でき、 ァ トビ一性皮膚炎を予防することができる。 また、 本発明のかゆみ抑制剤をアトピー性皮 膚炎の発症後に投与すれば、 その優れたかゆみ抑制作用により皮膚の搔破を防ぎ、症状 の悪化を阻止し、 アトピー性皮膚炎を治療することができる。従って、 本発明のかゆみ 抑制剤は、 優れたァトピー性皮膚炎治療剤およびァトピー性皮膚炎予防剤となる。
また、 本発明のかゆみ抑制剤は、 他の搔痒抑制作用をもつ抗ヒスタミン薬 '抗アレル ギ一薬とは異なり、 H i拮抗作用がないため、 これらが有する中枢抑制作用などの副作 用を回避することができる。
本発明のかゆみ抑制剤は、 キマ一ゼ阻害作用を有する化合物を有効成分とし、 これを 製剤化するにあたって、通常用いられる適当な希釈剤や他の添加剤とともに適当な投与 形態 （例えば、 粉末剤、 注射剤、 錠剤、 カプセル剤、 局所外用剤など） に調製した後、 その投与形態に応じた適当な投与方法 （例えば静脈内投与、 経口投与、 経皮投与、 局所 投与など） によって、 ヒトまたは動物に対して投与することができる。
局所外用剤の形態は、 本発明のかゆみ抑制剤および局所用媒体（基剤） を含んで患部 に適用できる限り特に制限されず、 例えば、 液剤、 エアゾール剤、 クリーム剤、 ゲル剤 (ジェリー剤） 、 粉末剤、 軟膏剤、 パップ剤、 リニメント剤などが挙げられる。
局所外用剤は、 その形態に応じて、 慣用の基剤 （例えば、 油性基剤、 疎水性基剤、 乳 剤型基剤、 親水性基剤、 水溶性基剤、 ゲル基剤など） や慣用の成分 （例えば、 界面活性 剤、 脂肪酸またはその誘導体、 多価カルボン酸とアルコールとのエステル、 高級アルコ ール、 懸濁化剤、 増粘剤、 粉粒状無機物質、 ゲル生成剤、 水、 アルコール、 多価アルコ ール、 アルカノ一ルァミン、 噴射剤など） を用いて調製できる。
油性基剤および疎水性基剤の成分としては、 例えば、 ワセリン、 流動パラフィン、 パ ラフィンワックス、流動パラフィンとポリエチレンとを含むプラスチベース、 シリコ一 ンオイル、 トリグリセリ ド、 スクアレン、 ミツロウ、 サラシミツロウ、 マイクロクリス 夕リンワックス、 パラフィンワックス、 鯨ロウなどのワックス、 精製ラノリンなどが挙 げられる。
乳剤型基剤の成分としては、 油性基剤 （例えば、 ワセリン、 ラノリンなど） 、 高級ァ ルコール、 界面活性剤、 乳化剤などが挙げられる。
また、親水性基剤および水溶性基剤の成分としては、飽和脂肪酸のグリセリンエステ ル （例えば、 アデブスソリダス （Adeps solidus) など） などの親水性脂肪酸エステル、 ポリエチレングリコール（例えば、 マクロゴールなど） などの水溶性ポリマーなどが挙 げられる。
ゲル基剤の成分としては、 例えば、 コロイ ド分散したデンプン、 トラガント、 アルギ ン酸塩、 セルロース誘導体（例えば、 メチルセルロース、 カルボキシメチルセルロース、 カルボキシメチルセルロースナトリウムなど）などの有機性ハイ ドロゲル基剤、 コロイ ド性粘土 （例えば、 ベントナイ ト、 ビーガムなどのケィ酸塩類） を含む無機性ハイ ドロ ゲル基剤などが挙げられる。
界面活性剤としては、 例えば、 天然乳化剤 （例えば、 アラビアゴム、 ゼラチン、 トラ ガント、 レシチン、 コレステロールなど） 、 ァニオン性界面活性剤 （例えば、 石鹼、 ァ ルキル硫酸ナトリウムなど）、 ポリオキシエチレンソルビ夕ン脂肪酸エステル（例えば、 モノォレイルポリオキシエチレンソルビ夕ンなど）、 グリセリン脂肪酸エステル（例え ば、 ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、 グリセリ ンモノステアレート、 ソルビ夕ンモノォレートなど）、 ソルビ夕ン脂肪酸エステル （例 えば、 ソルビ夕ンモノステアレート、 ソルビ夕ンセスキォレ一トなど） 、 ポリオキシェ チレン高級アルコールエーテル（例えば、 ポリオキシエチレンセチルェ一テルなど）、 ノニオン性界面活性剤 （例えば、 ポリオキシエチレンアルキルフエノール、 ポリオキシ エチレンォキシプロピレン共重合体 （例えば、 プルロニヅクなど） など） 、 カチオン性 界面活性剤 （例えば、 セチルトリメチルアンモニゥムクロライ ドなど）、 両性界面活性 剤などが挙げられる。
脂肪酸またはその誘導体としては、 例えば高級脂肪酸（例えば、 ォレイン酸、 ステア リン酸など） またはその塩、 高級脂肪酸 （例えば、 へキサン酸、 オクタン酸、 ミリスチ ン酸、 パルミチン酸、 ステアリン酸、 ォレイン酸など） と一価の脂肪族アルコールとの エステル （例えば、 ミリスチン酸イソプロピル、 パルミチン酸イソプロピル、 ステアリ ン酸イソプロピル、 ォレイン酸デシルなど） 、 トリグリセリ ド （例えば、 オクタン酸ト リグリセリ ド、 へキサン酸トリグリセリ ド、 落花生油、 ヒマシ油、 カカオ油、 水素添加 油脂（例えば硬化ヒマシ油など） など） 、 多価アルコールの脂肪酸エステル （例えば、 ペン夕エリ トリ トール脂肪酸エステルなど） などが挙げられる。
多価カルボン酸とアルコールとのエステルとしては、 アジピン酸、セバシン酸などの 多価カルボン酸と一価の脂肪族アルコールとのエステル（例えば、 アジピン酸ェチル、 アジビン酸ジィソプロピルなど） などが挙げられる。
高級アルコールとしては、 例えば、 ベンジルアルコール、 ラウリルアルコール、 ミリ スチルアルコール、 セチルアルコール、 ステアリルアルコール、 セトステアリルアルコ ール、 2—才クチルドデカノールなどが挙げられる。
懸濁化剤や増粘剤としては、 多糖類 （例えば、 アラビアゴム、 トラガント、 プルラン、 口一カストビンガム、 ビンガム、 ぺクチン、 キサンタンガム、 グァーガムなど） 、 メチ ルセルロース、 カルボキシメチルセルロース、 ポリビニルアルコール、 ポリビニルピロ リ ドン、 アクリル酸コポリマー、 カルボキシビ二ルポリマ一、 コロイダル微結晶セル口 ースなどが挙げられる。
粉粒状無機物質としては、 例えば、 タルク、 無水ケィ酸、 炭酸カルシウム、 炭酸マグ ネシゥム、 コロイダルシリカ、 ベントナイ トなどが挙げられる。
ゲル生成剤としては、 例えば、 ポリアクリル酸、 ポリメタクリル酸またはこれらの塩、 架橋したポリビニルアルコールなどの高吸水性樹脂、力ボキシメチルセルロースナトリ ゥム、 アラビアゴム、 キサンタンガム、 グァ一ガムなどが挙げられる。
アルコールとしては、 例えばエタノール、 イソプロパノールなどが挙げられ、 多価ァ ルコールとしては、 例えばエチレングリコール、 ジエチレングリコール、 プロピレング リコール、 ジプロピレングリコ一ル、 トリプロピレングリコール、 1 , 3—テトラメチ レングリコール、 グリセリン、 ソルビトールなどが挙げられ、 アルカノールァミンとし ては、 例えばジエタノールァミン、 トリエタノールァミンなどが挙げられる。
噴射剤の成分としては、 低沸点のフッ化炭化水素 （例えばフロン 2 2など）や脂肪族 炭化水素 （例えば、 プロパン、 ブタンなど） などが挙げられる。
また、 局所外用剤は、 必要に応じて、 他の添加剤、 例えばパラォキシ安息香酸メチル、 パラォキシ安息香酸プロピルなどのパラォキシ安息香酸ェステルなどの保存剤、酸化防 止剤 （例えば、 プチルヒドロキシトルエンなど） などの安定化剤、 着色剤、 賦香剤など を添加してもよい。
局所外用剤が液剤である場合には、界面活性剤や乳化剤、必要に応じて高級脂肪酸ェ ステル、 高級アルコール、 懸濁化剤、 増粘剤、 アルコール、 多価アルコール、 保存剤な どを用いてもよい。
ェァゾ一ル剤には、前記液剤の成分とともに噴射剤が使用され、必要に応じて溶媒（例 えば、 エタノール、 グリセリン、 プロピレングリコールなど） 、 高級脂肪酸エステル、 界面活性剤なども使用できる。
ゲル剤はゲル生成剤を含んでおり、 クリーム剤および軟膏剤の基剤としては、前記し た油性基剤、 疎水性基剤、 乳剤型基剤、 親水性基剤、 水溶性基剤、 ゲル基剤などが使用 できる。
粉末剤は、 賦形剤 （例えば、 乳糖やデンプンなど） 、 結合剤、 崩壊剤、 およびその他 の適当な添加剤を用いて製造することができる。粉末剤とした本発明のかゆみ抑制剤は、 これを生理食塩水や高カロリー栄養輸液などに用時に溶解することにより静脈内投与 することができる。
パップ剤の基剤成分としては、 例えば、 ゴム成分 （例えば、 スチレン一イソプレン— スチレンブロックコポリマーなど） 、 粘着付与剤、 油成分、 水溶性高分子、 吸水性高分 子、 水、 酸化防止剤などが挙げられる。
リニメント剤には、 油乳剤（例えば、脂肪油、石鹼、 アラビアゴム、 トラガントなど）、 アルコール石鹼などを使用でき、 必要に応じて、 グリセリン、 カルメロ一スナトリウム などを用いてもよい。
これらの製剤における前記基剤、成分および添加剤は、製剤の種類によって適宜選択 され、 またそれらの量も剤型によって通常用いられる範囲内で適宜選択される。
経口投与用の固形投与剤 （例えば、 粉末剤、 顆粒剤、錠剤、 ピル剤、 カプセル剤など） は常法で製剤化することができ、 有効成分は少なくとも 1つの添加剤 （例えば、 ショ糖、 乳糖、 セルロース糖、 マンニトール、 マルチトール、 デキストラン、 デンプン類、 寒天、 アルギネート類、 キチン類、 キトサン類、 ぺクチン類、 トラガントガム類、 アラビアゴ ム類、 ゼラチン類、 コラーゲン類、 カゼイン、 アルブミン、 合成または半合成のポリマ —類、 グリセリ ドなど） と混合することができ、 そのような剤型物は、 通常、 さらに不 活性希釈剤、 滑沢剤 （例えば、 マグネシウムステアレートなど） 、 保存剤 （例えば、 パ ラベン類、 ソルビン酸またはその塩など） 、 抗酸化剤 （例えば、 ァスコルビン酸、 ひ一 トコフエロール、 システィンなど） 、 崩壊剤、 結合剤、 増粘剤、 緩衝剤、 甘味付与剤、 フレーバー付与剤、 パ一フューム剤など） などを含むことができる。錠剤およびピル剤 は、 さらにェンテリックコ一ティングされて製造されることもできる。経口投与用の液 剤としては、 医薬として許容されるェマルジヨン剤、 シロップ剤、 エリキシル剤、 懸濁 剤、 溶液剤などが挙げられ、 これらは当該分野で通常用いられている不活性希釈剤 （例 えば、 水） を含んでいてもよい。
用時溶解型粉末剤は、 本発明のかゆみ抑制剤の有効量を、 例えば、 希釈剤 （例えば、 蒸留水、 生理食塩水、 ブドウ糖水溶液など） に溶解し、 必要に応じて、 賦形剤 （例えば、 カルボキシメチルセルロース （C M C ) 、 アルギン酸ナトリウムなど） 、 保存剤 （例え ば、 ペンジルアルコール、 塩化ベンザルコニゥム、 フエノールなど） 、 無痛化剤 （例え ば、 ブドウ糖、 グルコン酸カルシウム、 塩酸プロ力インなど） 、 p H調節剤 （例えば、 塩酸、 酢酸、 クェン酸、 水酸化ナトリムなど） などを加え、 常法により凍結乾燥するこ とにより調製することができる。
注射剤は、 本発明のかゆみ抑制剤の有効量を、 例えば、 希釈剤 （例えば、 蒸留水、 生 理食塩水、 リンゲル液など） に溶解し、 必要に応じて、 溶解補助剤 （例えば、 サリチル 酸ナトリゥム、 酢酸ナトリゥム、 マンニトールなど） 、 緩衝液 （例えば、 クェン酸ナト リウム、 グリセリンなど） 、 等張化剤 （例えば、 プドウ糖、 転化糖、 ショ糖など） 、 安 定剤 （例えば、 ヒ ト血清アルブミン、 ポリエチレングリコールなど） 、 保存剤 （例えば、 ベンジルアルコール、 塩化ペンザルコニゥム、 フエノールなど） 、 無痛化剤 （例えば、 ブドウ糖、 グルコン酸カルシウム、 塩酸プロ力インなど） 、 pH調節剤 （例えば、 塩酸、 酢酸、 クェン酸、 水酸化ナトリウムなど） などを加え、 これを通常の加熱滅菌、 無菌濾 過などの方法によって無菌化することにより、 調製することができる。
また、 注射剤とした本発明のかゆみ抑制剤は、 これを単独で直接静脈内投与してもよ く、 また高カロリー栄養輸液に混注して静脈内投与することもできる。
本発明のかゆみ抑制剤は、 その有効成分を予め通常の輸液成分であるアミノ酸、糖質、 電解質などと任意に混合溶解して一剤 （注射剤） に調製し、 静脈内投与することもでき る。
上記各種投与形態の調製は、この分野で慣用されている通常の各種方法により行うこ とができ、その際に用いられる希釈剤や添加剤なども慣用されている各種のものを採用 することができる。
また、 本発明のかゆみ抑制剤は、 他の搔痒抑制作用を有する抗ヒスタミン薬、 抗ァレ ルギー薬、 抗セロ トニン剤と併用してもよい。
本発明のかゆみ抑制剤の投与量としては、 投与ルート、 患者の症状、 体重、 性別ある いは年齢等によっても異なるが、 投与目的に応じて適宜設定することができる。
通常、 成人に経口的に投与する場合、 有効成分が 0. 0 1〜100 Omg/kg体重 /日、好ましくは 0. 05〜25 Omg/k g体重/日となる量の本発明のかゆみ抑制 剤を、 一日 1回〜数回に分けて投与することができる。 また、 成人に注射により投与す る場合には、 有効成分が約 0. 0 lmg/kg〜約 100 Omg/kg/用量、 好まし くは約 0.1〜25 Omg/kg/用量の間の用量範囲になるような量の本発明のかゆ み抑制剤を、血管内に一日 1回〜数回に分けて、あるいは持続的に投与することができ る o
また、本発明のかゆみ抑制剤を局所外用剤として投与する場合には、本発明のかゆみ 抑制剤の有効成分の含有量は局所用媒体中、 例えば 0 . 2〜 5重量％、 好ましくは 0 . 5〜3重量％程度である。局所外用剤は、 剤形などに応じて、 例えば、 塗布、 塗擦又は 散布などの方法により適用できる。局所外用剤の患部への適用量は、活性成分の含有量 などに応じて選択でき、 例えば 1日 1〜 3回程度の複数回適用できる。
また、 本発明のかゆみ抑制剤は、 ステロイ ド剤と併用することにより、 ステロイ ド剤 単独が有するかゆみ抑制効果を増強することができ、ひいてはステロイ ド剤の投与量を 少なくすることができるため好ましい。即ち、 本発明のかゆみ抑制剤は、 ステロイ ド剤 の存在下では、ステロイ ド剤の有するかゆみ抑制効果を増強させるかゆみ抑制効果増強 剤であるといえる。
本発明で使用するステロイ ド剤としては、 例えば、 副腎皮質ホルモン （例えば、 グル ココルチコィ ドなど） 、 副腎皮質ホルモンと同様作用を有する合成ステロイ ド （例えば、 プレドニゾロン、 デキサメタゾン、 ぺ夕メ夕ゾン、 ヒドロコルチゾン、 トリアムシノロ ンなど） などが挙げられ、 好ましくはプレドニゾロン、 デキサメタゾンおよびべタメ夕 ゾンが挙げられる。
本発明のかゆみ抑制剤とステロイ ド剤との併用方法としては、両者が同時に生体にて 併存すれば、 いかなる態様で併用してもよい。 ここでいう 「生体」 とは、 胃などの臓器、 血管、 皮膚組織など、 生体を構成するあらゆる部位のことを意味する。本発明のかゆみ 抑制剤とステロイ ド剤との併用方法としては、 具体的には、①本発明のかゆみ抑制剤に さらにステロイ ド剤を添加し、一剤型で使用する方法、②本発明のかゆみ抑制剤とステ ロイ ド剤とを別個に製剤化し、同時にまたは時間差をつけて投与する方法などが挙げら れる。
②の方法において、本発明のかゆみ抑制剤およびステロイ ド剤は同一または異なった 投与方法で投与してもよく、例えば本発明のかゆみ抑制剤を経口投与し、 ステロイ ド剤 を局所投与 （外用剤として塗布） することができる。本発明のかゆみ抑制剤とステロイ ド剤とを時間差をつけて投与する場合の投与時間差は、通常 6時間以内、 好ましくは 2 時間以内であればよい。
ステロイ ド剤を併用する場合の本発明のかゆみ抑制剤の有効成分の投与量は、併用す るステロイ ド剤の投与量、 投与ルート、 患者の症状、 体重、 年齢などに依存するが、 ①においては、 通常、 成人に局所投与する場合、 0. 0 1〜100 Omg/kg体重/ 日、 好ましくは 0. 05〜50 Omg/kg体重/日、 ②においては、 通常、 成人に経 口投与する場合、 0. 0 1〜： L 00 Omg/kg体重/日、 好ましくは 0. 05~50 Omg/kg体重/日である。
本発明のかゆみ抑制剤は、 ステロイ ド剤以外にも、 抗ヒスタミン剤、 抗セロトニン剤 と併用して、 それらの有するかゆみ抑制効果を増強させることができる。
以下に参考例及び実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれら に限定されるものではない。
なお、 参考例および実施例中、 — NMI ま 50 OMH zで測定した。 ifi— NM Rのケミカルシフトは、 内部標準としてテトラメチルシラン（TMS)を用い、 相対的なデ ル夕（6 )値をパーツパ一ミリオン（ppm)で表した。 カヅプリング定数は自明な多重度を ヘルツ（Hz)で示し、 s (シングレッ ト） 、 d (ダブレッ ト） 、 t (トリプレット） 、 q (カルテツト） 、 m (マルチプレヅ ト） 、 dd (ダブレツト ォブ ダブレッツ） 、 brs (プロ一ドシングレツト） 、 ABq (ABカルテヅ ト） 等と表した。 簿層クロマトグラフィ — (TLC)及びカラムクロマトグラフィ一は、 メルク社製のシリ力ゲルを用いて行った。 濃縮は、 東京理化器械社製のロー夕リ一エバポレー夕一を用いて行った。
参考例 1
Γ5-ベンジルォキシカルボニルアミノ- 2- (4-フルオロフェニル）-6-ォキソ -1,6-ジヒ ド 口- 1 -ピリミジニル] 酢酸の合成
工程（1) :4-フルォロベンゾ二トリル （50.9 g， 0.420 mol)のエタノール （500 mL)溶液 中に、 氷冷下、 塩化水素を吹き込み飽和させた後、 室温で 21時間撹拌した。 減圧下に溶 媒を留去し、 得られた結晶をエーテルで洗浄し、 真空下で乾燥させ、 エヂル 4-フルォロ ペンズィミデートヒドロクロリ ドを白色結晶として 78.8 g (92%)得た。
工程（2):工程（1) の目的化合物 （78.8 g, 0.387 mol)のエタノール （350 mL) 溶液に、 氷冷下、アミノアセトアルデヒドジェチルァセ夕一ル （62 mL, 0.43 mol)を滴下した後、 5 °Cで 16時間撹拌した。エタノールを減圧下に留去し、得られた濃縮物を 1N水酸化ナト リウム水溶液 （750 mL) に加え、 クロ口ホルムで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウム で乾燥し、 減圧下に溶媒を留去し、 N- (2, 2-ジェトキシェチル）- 4-フルォロベンズアミ ジンを含む無色油状物質を得た。
工程（3) ：工程（2) の目的化合物 （上記反応で得られた粗生成物） のエタノール （150 mL) 溶液に、室温でジェチルエトキシメチレンマロネート （86 mL， 0.43 mol)を滴下し た。 滴下後、 100 °Cに加温し 3 時間撹拌した。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （1:1 酢酸ェチル -へキサン） により分離精製し、 ェチル 1- (2, 2-ジェトキシェチル） -2-(4-フルオロフェニル） ピリミジン- 6(1H)-オン- 5 -カルボキシレートを淡黄色油状物質として 135g (工程 （ 1 ) の目的化合物からの収率 9 2%) 得た。
工程（4):工程（3)の目的化合物 （135g， 0.358 mol)のピリジン （480 mL) 溶液にヨウ化 リチウム（120g， 0.895 mol) を加え、 100 °Cに加温し、 16時間撹拌した。減圧下で有機 溶媒を留去した後、 トルエン（100 mL) を加え、 残った痕跡のピリジンを減圧下で留去 した。 残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（500 mL) に加え、 酢酸ェチルでカルボン 酸以外の有機物を抽出した。 不溶物をろ過により取り除いた後、 水層を分離した。 その 水層と不溶物とを合わせ、 2N塩酸（約 1L)を加えて pHを 3 にし、酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒留去し、 1-(2,2-ジエトキシェチル） -2-(4-フルオロフェニル）ピリミジン- 6(1H)-オン- 5-カルボ ン酸を含む茶褐色油状物質を得た。
工程（5):工程 (4)の目的化合物 （上記反応で得られた粗生成物） 及びトリェチルァミン (87.5 mL, 0.63 mol)の 1，4-ジォキサン（900 mL) 溶液に、室温でジフエ二ルホスホリル アジド（84 mL, 0.37 mol)を滴下した。 滴下後、 110 °Cに加温し 2時間攪拌した。 室温 まで冷却し、 ペンジルアルコール（44 mL, 0.43 mol)を加えた。 反応液を再び 110 °Cに 加温し、 4 時間攪拌した後、 室温まで冷却し、 1,4-ジォキサンを減圧下に留去した。残 渣を飽和塩化アンモニゥム水溶液（1L)に加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を 1N水酸 化ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減 圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（1:2 酢酸ェチル—へキ サン） により分離し、 [5-ペンジルォキシカルボニルァミノ- 2-(4-フルオロフェニル） - 1，6-ジヒドロ- 6-ォキソ -卜ピリミジニル]ァセトアルデヒドジェチルァセタールとベン ジルアルコールとの混合物を淡黄色油状物質として 126g (目的化合物として 69%)得た。 工程（6) :工程（5) の目的化合物（ベンジルアルコールとの混合物 126g, 工程（5)の目的 化合物として 0.247mol)のテトラヒ ドロフラン（THF)(650 mL)溶液に、 IN塩酸（500 ml) を加え、 70°Cで 14時間撹拌した。 反応液を室温まで冷却し、 減圧下に THF を留去した。 得られた濃縮液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて PH7とした後、 酢酸ェチルで 抽出した。 抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下で溶媒留去し、 [5-ベンジ ルォキシカルボニルアミノ -2- (4-フルオロフェニル）-1，6-ジヒドロ- 6-ォキソ -1-ピリ ミジニル]ァセトアルデヒドを含む白色固体を得た。
工程（7) ：工程（6)の目的化合物 （上記反応で得られた粗生成物） 、 2-メチル -2-プロパ ノール（900 mL)及び 2-メチル -2-ブテン（106mL， 1.00 mol)の混合物に、 リン酸二水素ナ トリウム二水和物（180g, 1.15πιο1)及び亜塩素酸ナトリウム （80% 含有， 136g, 1.20mo 1)の水（400 mL) 溶液を加え、 室温で 2時間撹拌した。 不溶物を濾過により取り除き、 減 圧下に有機溶媒を留去し、得られた濃縮液を 2N塩酸 （650 mL) に加えた後、酢酸ェチル で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下に 濃縮した。 残渣に酢酸ェチルーへキサン （ 1 : 1 ) を加えて結晶化させ、 表題化合物を 白色固体として 10.6 g得た。先に得られた不溶物を 1 N塩酸（500 mL) に加え酢酸ェチ ルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下で 溶媒留去し、 さらに表題化合物を白色固体として 67.7g (合計収率 80%) 得た。
得られた化合物の1 H— NMR、 I R測定値を以下に示した。
腿 (500MHz, DMS0-d6)(5 13.3 (brs, 1H), 8.99 (s， 1H),
8.46 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 5.4， 8.9 Hz, 2H), 7.44 (d， J = 7.2 Hz, 2H)， 7.30-7.42 (m, 5H), 5.19 (s， 2H), 4.53 (s， 2H)
IR (KBr) 3650-2300, 1720, 1660, 1600 cm 一1
参考例 2
2 -ァミノ- 1-ヒドロキシ- 1-[5- (メ トキシカルボニル） ペンズォキサゾール- 2-ィル] -3 -フエニルプロパンの合成
工程（1) ： 4-ヒドロキシ- 3-ニトロ安息香酸 （15.8 g, 86.3 mmol) の 1，2-ジクロロエタ ン （150 mL) 溶液にメタノール （14 mL) 及び濃硫酸 （0.5 mL) を加え、 80°Cに加温し、 撹拌した。 途中でメタノール （9 mL) を追加し、 21時間撹拌した。 反応液を飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液 （400 mL) に加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を飽和食塩水 で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下で濃縮し、 4-ヒドロキシ -3- ニトロ 安息香酸メチルを黄色固体として 11.5 g (収率 68%)得た。
工程 (2)：工程（1) の目的化合物 （11.4 g, 57.8卿 ol) の酢酸ェチル （300 mL) 溶液に 窒素雰囲気下、 10% パラジウム炭素 （1.80 g) を加え、 水素雰囲気下、 室温で 18時間撹 拌した。 触媒をろ過で除き、 酢酸ェチルで洗浄した後、 ろ液を減圧下で濃縮した。得ら れた固形物をエーテル—へキサン （1:1) で洗浄し、 真空下で乾燥し、 3-ァミノ- 4- ヒ ドロキシ安息香酸メチルを淡褐色固体として 9.34 g (収率 97%)得た。
工程（3)：いフエ二ルァラニノ一ル （20.2 g， 0.134 mol)、 炭酸ナトリゥム（21.2 g, 0. 200 mol)及び 1,4-ジォキサン （150 mL) の混合物に、 塩化べンジルォキシカルボニル（1 9.1mL, 0.134 mol) の 1，4-ジォキサン （50mL)溶液を加え、 室温で 3時間攪拌した。反応 液に水 （300 mL)を加え、 得られた混合物を氷冷した 0.5N塩酸 （500 mL)に加えた。析出 した結晶を濾取し、 へキサンで洗浄した後、 乾燥し、 N-ベンジルォキシカルボニル -L - フエ二ルァラ二ノールを白色結晶として 28.8g(76¾)得た。
工程（4)：工程（3)の目的化合物 （10.7 g, 37.5 mmol)及びトリェチルァミン（21.3mL, 153醒 ol)のジクロロメタン（lOOmL)溶液に、 三酸化ィォゥピリジン錯体（23.9g， 150醒 o 1)のジメチルスルホキシド（DMS0)(100mL)溶液を- 10 °Cで加えた。 得られた溶液を 10- 2 0 °Cで 45分間撹拌した後、 飽和食塩水（400 mL) に加え、 エーテルで抽出した。 抽出液 を 1N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシ ゥムで乾燥した後、 減圧下に濃縮し、 N-ペンジルォキシカルボニル -L-フエ二ルァラ二 ナ一ルを白色固体として 10.6 g (定量的）得た。
工程（5)：工程（4)の目的化合物（5.00 g, 17.6 腿 ol)及びァセトンシァノヒドリン（4. 8 mL, 53 蘭 ol) のジクロロメ夕ン （50 mL) 溶液にトリエチルアミン （1.5 mL, 11 mm ol ) を加え、 室温で 4時間撹拌した。 溶媒を減圧下で留去し、 得られた濃縮物を水 （1 00 mL) に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシ ゥムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（2： 1 へキサン一酢酸ェチル） により分離精製し、 N-ペンジルォキシカルボニル- L-フエ二 ルァラニナ一ルシアノヒドリンを淡黄色固体として 5.15 g (94 )得た。 工程（6)：クロ口ホルム （10 mL) とエタノール （9.5 mL， 0.16 mol) との混合液に氷冷 下、 塩化ァセチル （10 mL, 0.14 mol) を 10分間かけて滴下した。 0 °Cで 30分間撹拌し た後、 工程（5)の目的化合物 （1.50 g, 4.83 腿 ol) のクロ口ホルム （10 mL) 溶液を加 えた。 0 °Cで 3 時間撹拌した後、 溶媒を減圧下で留去し、 淡黄色固体を得た。得られた 固体にエタノール （35 mL) と工程（2)の目的化合物 （1.94 g,11.6 腦 ol) を加え、 90°C に加温し、 18時間撹拌した。 溶媒を減圧下で留去した後、 得られた濃縮物を 0.5 水酸 化ナトリウム水溶液 （50 mL) に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を 0.5 N 塩酸、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥 した後、 減圧下で濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （100:1クロ 口ホルム一メタノール） により分離精製し、 2-ペンジルォキシカルボニルアミノ- 1- ヒドロキシ -1- [5- (メ トキシカルボニル）ベンズォキサゾ一ル- 2-ィル] -3-フェニルプロ パンを淡褐色固体として 1.80 g (81%)得た。
工程（7)：工程（6)の目的化合物 （1.65 g, 3.58匪 ol) のメタノール （25 mL) 溶液に窒 素雰囲気下、 10% パラジウム炭素 （378 rag) を加え、 水素雰囲気下、 室温で 24時間撹拌 した。触媒をろ過で除き、 メタノールで洗浄した後、 ろ液を減圧下で濃縮し、 表題化合 物を淡褐色固体として 1.14 g (収率 98%) 得た。
得られた化合物の1 H— NMR、 I R測定値を以下に示した。
Ή-NMR (500 MHz, DMS0-d6 ) δ 8.27 (d, J = 1.3 Hz, 0.4H),
8.25 (d, J = 1.3 Hz, 0.6H), 8.03 (dd, J = 8.6， 1.3 Hz, 0.4H),
8.02 (dd, J = 8.6, 1.3 Hz, 0.6H), 7.84 (d， J = 8.6 Hz, 0.4H),
7.81 (d, J = 8.6 Hz, 0.6H), 7.28-7.23 (m, 4H), 7.18-7.13 (m, 1H),
4.77-4.73 (m, 1H), 3.89 (s， 3H)， 3.58 (m， 0.6H), 3.50 (m, 0.4H),
3.06 (dd, J = 13.6， 4.8 Hz, 0.4H), 2.88 (dd, J = 13.6, 7.3 Hz, 0.6H),
2.81 (dd, J = 13.6, 6.8 Hz, 0.6H), 2.65 (dd, J = 13.6, 8.2 Hz, 0.4H)
IR (KBr) 3300, 1710, 1615 cm"1
参考例 3
2(S)-ァミノ- 1- (2-ベンズォキサゾリル） -1-ヒ ドロキシ- 3-フェニルプロパンの合成 工程（1)：参考例 2- (3)の目的化合物（43.7g， 0.153mol)、 2，2,6，6-テトラメチルビべ リジン卜ォキシル フリーラジカル （240mg， 1.54腿 ol) 、 及び臭化ナトリウム （15.7 g, 0.153mol) の酢酸ェチル （450mL) とトルエン （450mL) との混合溶液に、 6%次亜塩 素酸ナトリウム水溶液 （205mL, 0.17 mol) と炭酸水素ナトリウム （37.5g, 0.446mol) の水 （270 mL) 溶液を氷冷下、 1.75時間かけて滴下し、 1時間攪拌した。反応液を酢酸 ェチルで抽出し、 抽出液をヨウ化カリウム （1.25g, 7.5麵01) を含有した 10%硫酸水素 力リゥム水溶液 （200mL) 、 10%チォ硫酸ナトリウム水溶液 （150mL) で 2回、 0.2 Mリン 酸緩衝液 （pH 7， 250mL) 、 及び飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾操し た後、 減圧下で溶媒留去した。 残渣に酢酸ェチル （lOOmL) とへキサン （300mL) を加え、 室温でー晚静置した。 析出した結晶をろ取し、 へキサン-酢酸ェチル （3:1, 30mL)で洗 浄した後、 真空下で乾燥し、 N-ベンジルォキシカルボニル -L-フエ二ルァラニナ一ルを 白色結晶として 39.62g (収率 91%)得た。
工程（2)：工程（1)の目的化合物 （24.46g， 86.33画01) の DMF (335mL)溶液に氷冷下、 炭 酸ナトリウム （1.83 g, 17.3mmol) とアセトンシァノヒドリン （9.5 mL, 10½mol)を 加え、 0°Cで 2時間攪拌した。 水 （1200mL)を加え、 酢酸ェチル -へキサン（1:1)で抽出し た。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下で濃縮し、 N -べンジルォキシカルボニル- L-フェニルァラニナ一ルシアノヒドリンを含む淡黄色油 状物質を 25.35 g得た。
工程（3)：工程（2)の目的化合物 （上記反応で得られた粗生成物） と 0 -アミノフヱノー ル （11.3g， 104腿 ol) を用いて参考例 2 -(6)と同様の反応により、 1-(2-ベンズォキサ ゾリル） -2(S)-ベンジルォキシカルボニルァミノ -1-ヒドロキシ- 3-フエニルプロパンを 茶褐色固体として 17.7g [工程（2)の目的化合物からの収率 51%] 得た。
工程（2) :工程 （3) の目的化合物 （17.7g, 43.9mmol) を用いて参考例 2 -(7)と同様の 反応により、 2(S)-ァミノ- 1- (2-ベンズォキサゾリル）- ヒドロキシ- 3-フェニルプロパ ンを含む茶褐色固体物質を 13.0 g得た。
得られた化合物の -ΝΜΙΙ測定値を以下に示した。
Ή-NMR (500 MHz, DMS0-d6) d 7.74-7.68 (m, 2H), 7.41-7.15 (m, 7H), 6.17 (m, 0.4H), 6.08 (m， 0.6H), 4.61 (m， 0.6H), 4.54 (m, 0.4H), 3.34 (m, 1H), 3.05 (d d, J = 13.4, 3.8 Hz, 0.4H), 2.78 (dd， J = 13.4, 5.9 Hz, 0.6H), 2.60 (dd， J = 13.4， 7.9 Hz, 0.6H), 2.53 (dd， J = 13.4, 8.9 Hz, 0.4H), 1.47 (brs, 2H) 参考例 4
4(S)-アミノ -N-ベンジル- 2，2 -ジフルォ口- 3-ヒドロキシ -5-フェニルペンタン酸アミ ド の合成
工程（1) :亜鉛 （8.93g, 137匪 ol) と THF (15mL) の懸濁液に、 室温下プロモジフルォロ 酢酸ェチル （2.9mL， 23麗 ol) を 3分かけて滴下した。 プロモジフルォロ酢酸ェチル （1 4.6mL, 114匪 ol) と参考例 3 -(1)の目的化合物 (12.9g, 45.5腿 ol) の THF (72mL) 溶液 を 25分かけて滴下し、 さらに室温にて 30分間攪拌した。反応液を氷冷し、 飽和塩化アン ムニゥム水溶液 （300mL) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄 し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムク ロマトグラフィー （ 2 ： 1へキサン-酢酸ェチル） により分離精製して、 4(S)-ベンジル ォキシカルボニルアミノ -2，2-ジフルォロ- 3-ヒドロキシ -5-フェニルペンタン酸ェチル を淡黄色油状物として 13.3g (収率 72» を得た。
工程（2)：工程（1)の目的化合物 （13. Og, 31.9mmol) の THF (90mL) 溶液に、 ペンジルァ ミン （10.5mL， 95.8mmol) を加え、 室温にて 3日間攪拌した。 反応液を 1規定塩酸 に加 え、 酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去して、 N-ベンジル -4(S)-ベンジルォキシカルボニルァミノ- 2，2-ジフルォ口- 3-ヒドロキシ -5-フエ二ルペンタン酸アミ ド含む淡黄色固体物質を 18.2 g得た。
工程（3)：工程（2)の目的化合物（上記反応で得られた粗生成物）のメタノール—ジォキ サン （1:1， 600mL) 溶液に 10%パラジウム炭素 （5.46g) を加え、 水素雰囲気下室温にて、 6時間攪拌した。 パラジウム炭素をろ去し、 ろ液の溶媒を留去した。 残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（10： 1クロ口ホルム-メタノール） により分離精製して、 4(S)-アミノ- N-ベンジル -2，2-ジフルォ口- 3-ヒドロキシ -5-フエ二ルペンタン酸アミ ド を白色固体として 5.78g [工程（1)の目的化合物からの収率 54%] 得た。
得られた化合物の - R測定値を以下に示した。
Ή-NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 9.40 (brs, 1H), 7.40-7.09 (m, 10H)， 5.98 (brs, 1 H), 4.33 (s, 2H)， 3.74 (dt, J = 1.8, 14.5 Hz, 1H), 3.09 (dt, J = 1.8， 7.3 Hz, 1H)， 2.75-2.55 (m, 2H)， 1.5 (brs, 2H) 実施例 1
2- [5-ァミノ- 2-(4-フルオロフェニル）- 6-ォキソ -1，6-ジヒドロ-卜ピリミジニル]- N-[l -[[5- (メ トキシカルボニル）ベンズォキサゾ一ル -2-ィル]カルボニル] -2-フェニルェチ ル 1ァセタミ ド （化合物 1) の合成
工程（1)：参考例 1の表題化合物 （1.30 g， 3.27 mmol) 及び参考例 2の表題化合物 （1. 08 g， 3.31 mmol) の DMF (10 mL) 溶液に HOBT (884 mg, 6.54 mmol) 及び WSCIの塩酸塩
(752 mg, 3.92 mmol) を加え、 室温で 4.5時間撹拌した。 反応液を 0.5N塩酸（80 mL) に 加え、 酢酸ェチルで抽出した。 この時析出してきた固体を濾取し、 真空下で乾燥し、 2 -[5-ベンジルォキシカルボニルァミノ- 2- (4-フルオロフェニル）-6-ォキソ -1，6-ジヒド 口- 1-ピリミジニル]- N-[l-[[5- (メ トキシカルボニル） ベンズォキサゾ一ル- 2-ィル]ヒ ドロキシメチル] -2-フエニルェチル]ァセタミ ドを白色固体として 1.26g得た。濾液を飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、減圧下で濃縮した。得られ た固体をエーテルで洗浄した後、 真空下で乾燥し、 更に 2-[5-ペンジルォキシカルボ二 ルアミノ -2-(4-フルオロフェニル）-6-ォキソ -1，6-ジヒドロ-卜ピリミジニル] -N-[l- [[5- (メ トキシカルボニル） ベンズォキサゾール- 2-ィル]ヒドロキシメチル] -2-フエ二 ルェチル]ァセ夕ミ ドを淡褐色固体として 408 mg (合計 1.66g, 合計収率 72%)得た。
工程（2)：工程（1)の目的化合物（1.56 g, 2.21 mmol)の DMS0 (20 mL)及びトルエン （2 0 mL) 混合溶液に、 WSCIの塩酸塩 （5.09 g, 26.6 匪 ol) 及びジクロロ酢酸 （0.87 mL,
1.11 mmol) を加え、 室温で 7時間撹拌した。 反応液を 1N塩酸 （100 mL) に加え、 酢酸 ェチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 この時析出してきた白色固体をろ取し、 真空下で乾燥し、 2- [5-ベンジルォキシカルボ ニルァミノ- 2-(4-フルオロフェニル）-6-ォキソ -1,6-ジヒドロ-卜ピリミジニル]- N-[l- [[5- (メ トキシカルボニル） ベンズォキサゾール -2-ィル]カルボニル] -2-フエ二ルェチ ル]ァセ夕ミ ドを白色固体として 1.06g得た。 ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （5:1 ジクロロメタン一酢酸ェチル） により分離精製し、 さ らに、 2-[5-ベンジルォキシカルボニルァミノ -2- (4-フルオロフェニル）-6-ォキソ -1,6 -ジヒドロ- 1-ピリミジニル] -N- [1-[[5- (メ トキシカルボニル） ベンズォキサゾール -2- ィル]カルボ二ル]- 2-フエニルェチル]ァセ夕ミ ドを淡黄色固体として 222 mg (合計 1. 28 g、 収率 82%)得た。
工程 (3) ：工程（2)の目的化合物 （462 mg, 0.657 mmol) 及びァニソ一ル （0.21 mL， 1.9 腿 ol)のジクロロメタン（13 mL)溶液に、氷冷下、 トリフルォロメ夕ンスルホン酸（0. 35 mL, 4.0 mmol) を加えた後、 0 C〜室温で 1 時間撹拌した。 氷冷下、 飽和炭酸水素 ナトリゥム水溶液 （13 mL) を加え 30分間撹拌した後、 反応液を飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液 （50 mL) に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 硫 酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（30:1クロ口ホルム一メタノール）により分離精製し、表題化合物（化合物 1) を淡黄色結晶として 368 mg (収率 98%)得た。
得られた化合物 1の融点、 — NMR、 I R、 MS測定値を以下に示した。
mp 208-213°C
'H-NMR (500 MHz, DMS0-d6) δ 8.97 (d, J = 6.7 Hz, 1H)，
8.51 (d， J = 1.6 Hz, 1H), 8.24 (dd， J = 8.7， 1.6 Hz, 1H),
8.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.35 (dd， J = 8.8， 5.6 Hz, 2H),
7.28-7.17 (m, 6H), 7.08 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.50 (m, 1H)，
5.12 (s, 2H), 4.48 (d， J = 16.8 Hz, 1H)， 4.41 (d， J = 16.8 Hz, 1H)，
3.93 (s， 3H), 3.31 (m, 1H)， 2.97 (dd， J = 14.1， 8.9 Hz, 1H)
IR (KBr) 3370, 1705, 1655, 1600 cm"1
MS (SIMS, positive) m/z 570 (MH+ )
実施例 2
2- [5-アミノ- 2-(3-メ トキシフエ二ル） -6-ォキソ -1,6-ジヒドロ-卜ピリミジニル] -N-[l (S)-[(2-ベンズォキサゾリル）カルボニル] -2-フエニルェチル]ァセタミ ド （化合物 3) の合成
工程（1) ：参考例 1と同様の方法で得られた 2-[5-ベンジルォキシカルボニルァミノ- 2- (3 -メ トキシフエニル） -6-ォキソ -1,6-ジヒドロ- 1 -ピリミジニル]酢酸 （17.75g, 43.30 顧 ol)及び参考例 3で得られた 2(S)-ァミノ- 1-(2-ベンズォキサゾリル）- 1-ヒドロキシ -
3-フエニルプロパン （13.0g)を用いて実施例 1_(1)と同様の反応により、 2- [5-ベンジ ルォキシカルボニルァミノ- 2- (3-メ トキシフエ二ル）- 6-ォキソ -1,6-ジヒドロ-卜ピリ ミジニル] -N- [ 1 ( S)- [ (2-ベンズォキサゾリル）ヒドロキシメチル] -2-フヱニルェチル] ァセタミ ドを淡褐色固体として 22.35g得た （収率 77%)。
工程（2)：工程（1 )の目的化合物 （23.42g， 35.50mmol) のジクロロメタン （210mL) 溶液 に、 2, 2，6，6-テトラメチルビペリジン 1-ォキシル、 フリ一ラジカル（55mg, 0.35 腿 ol)、 0.5 M臭化カリウム水溶液 （7.1mL) 、 及び 6%次亜塩素酸ナトリウム水溶液 （56mL、 46. 2腿 ol) と炭酸水素ナトリウム （6.6g, 78.6mmol) の水 （76mL) 溶液を氷冷下、 15分間 かけて滴下し、 400 rpmで 4時間攪拌した。 さらに 2, 2，6，6-テトラメチルピペリジン卜 ォキシル、 フリ一ラジカル（27mg, 0.17讓 ol)、及び 6%次亜塩素酸ナトリウム水溶液（2 8mL, 23. 1醒 ol) と炭酸水素ナトリウム （3.3g, 39.3腿01) の水 （38mL) 溶液を氷冷下、 15分間かけて滴下し、 500rpmで 1.5時間攪拌した。 析出した結晶をろ取し、 水 （200mL) と酢酸ェチル （300mL) で洗い、 真空下で乾燥し、 2- [5-ベンジルォキシカルボニルアミ ノ -2-(3-メ トキシフエニル） -6-ォキソ -1 , 6-ジヒドロ-卜ピリミジニル] - N-[ 1 ( S)- [(2- ベンズォキサゾリル）カルボ二ル]- 2-フエニルェチル]ァセ夕ミ ドを白色結晶として 15. 57g (収率 67%)得た。
工程（3)：工程（2)の目的化合物 （15.57g, 23.67mmol) とァニソ一ル （8.2 mL, 75腿 ol) のジクロロメタン （220mL) 溶液に氷冷下、 トリフルォロメ夕ンスルホン酸 （12.6mL, 142誦 ol ) を加えた後、 0°C〜室温で 2.5時間攪拌した。 氷冷下、 飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液 （200mL) を加え 20分間攪拌した後、 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
(400mL) に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネ シゥ厶で乾操した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一
(30 ： 1クロ口ホルム-メタノール）により分離精製し、 得られた黄色アモルファスにェ 夕ノール （lOOmL) を加え、 氷冷下静置すると固形物が析出した。 ろ取した茶褐色固体 をクロ口ホルム （80mL) に溶解させ、 半分量のクロ口ホルムを留去し、 へキサン （25m L) を加え、 氷冷下静置した。 析出した結晶をろ取し、 エタノール （80mL) で洗い、 真 空下で乾燥し、 2- [5-ァミノ- 2-(3-メ トキシフエニル） -6-ォキソ -1 , 6-ジヒドロ- 1 -ピリ ミジニル] - N-[ l (S )-[ (2-ペンズォキサゾリル）カルボニル] -2-フエニルェチル]ァセ夕 ミ ド （化合物 3 ) を淡黄色粉末状結晶として 6.42g (収率 52% ) 得た。
得られた化合物 3の融点、 比旋光度、 光学純度、 NMR、 MSの測定値を以下に示した。 mp： 180-187°C
[a]2 +41.13° (c 0.50, CHC13)
HPLC分析 (CHIRALCEL OD-H 4.6 x 250 nun; 15°C； CH3CN; 0.5 mL/min flow rate； 305 nm UV detection, tE(S) 二 11.90min, tR(R) 二 13.19min) ： 96%ee
Ή-NMR (300 MHz, DMS0-d6) (58.92 (d, J = 6.8 Hz, 1H),
8.01 (d， J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (d， J = 8.0 Hz, 1H)，
7.66 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (t， J = 8.0 Hz, 1H), 7.30-7.15 (m， 7H), 6.98-6.92 (m, 2H), 6.85 (d， J = 7.6 Hz, 1H), 5.57 (m， 1H)， 5.13 (brs， 2H)， 4.49 (d， J = 16.6 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 16.6 Hz, 1H)， 3.68 (s, 3H),
3.27 (dd, J = 14.0， 9.0 Hz, 1H), 2.99 (dd, 14.1, 8.6 Hz, 1H)
MS (ESI, positive) m/z 524 (MH+)
実施例 3
2-[5-ァミノ- 2- (3-クロロフェニル）-6-ォキソ -1,6-ジヒドロ- 1-ピリミジニル]- N-[l (S)-ベンジル- 3- (N-ペンジルカルバモイル） -3, 3-ジフルォ口- 2-ォキソプロピル]ァセ 夕ミ ド （化合物 4) の合成
工程（1)：参考例 1と同様の方法で得られた 2-[5-ベンジルォキシカルボニルァミノ- 2- (3-クロ口フエ二ル）- 6-ォキソ -1,6-ジヒドロ- 1-ピリミジニル]酢酸（2.49g, 6.02mmol) 及び参考例 4で得られた 4(S) -ァミノ -N-ベンジル -2 , 2-ジフルォ口- 3-ヒドロキシ -5-フ ェニルペンタン酸アミ ド （2.01g, 6.02mmol) を用いて実施例 1 -(1)と同様の反応によ り、 2-[5-ベンジルォキシカルボニルァミノ- 2- (3-クロ口フエニル） -6-ォキソ -1，6-ジヒ ドロ- 1-ピリミジニル]- N- [1(S)-ペンジル -3-(N-ベンジルカルバモイル）- 3，3-ジフルォ 口- 2-ヒドロキシプロビル]ァセタミ ドを白色固体として 2.7g (収率 61%) 得た。
工程（2)：工程（1)の目的化合物 （6.7g， 9.18mmol) のジクロロメタン （270mL) 溶液に、 氷冷下 Dess-Martin試薬 （7.78g, 18.4mmol) を加え、 0 °C〜室温で 18時間攪拌レた。氷 冷下、 チォ硫酸ナトリウム （38g) を含む飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （150mL) を加 え、 5分間攪拌した後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液と飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下で濃縮した。残さを エタノール—水（19:1, 300mL) から再結晶して、 2- [5-ベンジルォキシカルボニルアミ ノ -2- (3-クロロフエ二ル）- 6-ォキソ -1,6-ジヒドロ- 1-ピリミジニル]- N- [1(S)-ペンジ ル -3-(N-ベンジルカルバモイル） -3， 3-ジフルォロ- 2-ォキシプロピル]ァセ夕ミ ドを淡 黄色粉末として 4.66g (収率 70%) 得た。
工程（3)：工程（2)の目的化合物 （1.177g, 1.62醒 ol) とァニソ一ル（0.53mL, 4.8mmol) のジクロロメタン （40mL)溶液に、 氷冷下トリフルォロメ夕ンスルホン酸 （0.86mL， 9. 7腿 ol) を加えた後、 30分間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （100 mL) を加え、 攪拌した後、 酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 減圧下で濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマト グラフィ一 （10 : 1クロ口ホルム-メタノール） により分離精製し、 さらに酢酸ェチル —ヘプタンから析出化させ 2-[5-ァミノ- 2-(3-クロ口フエニル） -6-ォキソ -1，6-ジヒド 口- 1-ビリミジニル]- N- [1(S)-ペンジル -3-(N-ベンジルカルバモイル） -3，3-ジフルォロ -2-ォキシプロピル]ァセタミ ド （化合物 4) を白色粉末固体として 0.473 g (収率 49%) 得た。 さらにこの固体 （0.200g) をエタノール一水から結晶化して、 表題化合物 （ィ匕 合物 4) を白色結晶性粉末として 0.148g得た。
得られた化合物 4の融点、 比旋光度、 光学純度、 Ή-NMRの測定値を以下に示した。 mp： 130-133°C
[a]20 D +8.84° (c 0.266, MeOH)
HPLC分析 (CHIRALCEL OJ-R 4.6 x 150 藤; 40°C； 2:3CH3CN-H20；
0.5 mL/min flow rate； 305 nm UV detection, tR(S) = 15.6min,
tR(R) = 21.6min) ： 97%ee
Ή-NMR (300 MHz, DMS0-d6) (59.71 (t， J = 6.0 Hz, 1H)，
8.82 (d， J = 7.4 Hz, 1H), 7.60-7.00 (m, 15H)， 5.23 (brs, 2H),
5.06-4.90 (m， 1H), 4.51-4.23 (m, 4H), 3.19-3.15(m, 1H)， 2.80-2.60 (m, 1H) 得られた化合物 1のヒト心臓キマーゼに対する阻害活性を、ヒト心臓キマ一ゼのアミ ダーゼ活性に対する阻害活性で測定し、 その有効性を以下のように評価した。
終濃度 2.5 mMの合成基質スクシ二ル―ァラニル—ァラニル—プロリル一フエニルァ ラニン— P—ニトロァニリ ド存在下での、 5 nMのキマ一ゼに対する規定濃度系列（く X 1、 <x 1 0、 く X 1 00倍当量） の化合物 1による活性残存分率の変化で阻害活性を 定量した。阻害効力の解析は、二分子平衡反応線形化式を利用した Easson-Stedmanプロ ット（Proc. Roy. Soc. B.， 121卷， 141頁， 1936年）の最小二乗回帰により行った。 こ の解析で得られた見かけの阻害定数 (Kiapp)と、 反応液基質終濃度および別途求めた Km 値から算出される阻害定数 (Ki )により阻害活性を評価した。酵素反応初速度の定量は、 基質が加水分解されて生じる P—ニトロァニリンの生成量を、 650nm波長光における吸 光度を差し引いた、 405nmにおける吸光度の増加で分光光学的に検出した。 化合物 1の キマーゼ阻害活性は、阻害剤非存在下の酵素活性に対する阻害剤存在下の活性残存分率 として算出し、酵素に対して用いた基質濃度での初速度保証吸光度未満で測定値の取り こみを終え、 解析を行った。
反応液組成は、 組成が Tris- HC1 ( 100mM)-KCl (2M)である緩衝液（pH7.5 ) 140〃lに、 20 〃1の 10%ジメチルスルホキシド（DMS0)に溶解した化合物 1、20 1の DMS0に溶解した基 質、 および 20 1のキマ一ゼを加え、 総量を 200 1とした。
酵素の添加直後の吸光度から、正確に等時間間隔で吸光度の増加をプログレッシブ力 —ブとして記録した。
以上のデータから、必要に応じて、反応終了時点の吸光度から添加直後の吸光度の差 で、阻害剤非添加の対照に対する阻害剤添加検体の残存活性を定量し、解析を行うか、 または一定時間きざみ幅（≥20分）で対照および阻害剤添加検体の反応速度を算出し、 10〜30分毎に速度算出をシフトして、それそれ全反応時間にわたって平均化したそれそ れの反応速度から、 同様に残存活性分率を定量する方法で阻害活性を解析した。
化合物 1のヒト心臓キマーゼ阻害活性試験の結果は、キマーゼ阻害活性 (Ki )0.023 M であった。
試験例 1
マウススクラヅチモデルによる薬理試験
6週齢の BALB/cマウスを 8匹 1群とし、抗 DNP- IgE(b4-IgE)10 g /マウスで感作し、 4時間後に 0.75%の DNFB (卜フルォロ- 2， 4 -ジニトロベンゼン） を耳介に塗布し、 搔痒 行動を惹起した。搔痒行動は、 DNFB塗布 1時間後から 30分間ビデオ撮影し、 後趾による 耳介引つかき行動を観察し、 引つかき行動の回数を計測し、 定量化を行った。各薬剤は、 DNFB投与 1時間前に経口投与した。 被験薬として化合物 1および 2- [5-ァミノ- 2- (3-メ トキシフエ二ル）- 6-ォキソ -1，6-ジヒ ドロ-卜ピリ ミジニル] - N- [ l- [ [5- (メ トキシカル ボニル）ベンズォキサゾール- 2-ィル]カルボ二ル]- 2-フェニルェチル]ァセタミ ド（化合 物 2 ) を濃度を変えて投与し、 更に、 コントロールとして 0.5%CMCを投与した。結果は、 表 1に示した。 尚、 本明細書中で使用する b4IgEは、 内藤らの報告 （K.Naito et al . J.
Allergy Clin. Immunol . , 1996 ; 97, 773-780) に準じて調整した。 以下に簡単な説明を 記載する。 IGELb4 ハイプリ ドーマ （TIB141，ATCC) をペニシリン 50 U/mK ス トレプト マイシン 50〃g/ml、 N- 2-ヒドロキシェチルピペラジン- Ν'- 2-エタンスルホン酸 0.01 m ol/L 10% FCS( fetal calf serum、 Flow Laboratories, I rv in， Scot land)を力□えた Du Ibecco's 最小培地 （日水製薬） で培養し、 その培養上清を TNP (Trinitrophenyl) -BSA
(bovin serum albumin) セファロースカラムを用い、 0.05 mol/L Tris-HCl (pH 8.0)、 1.0 mol/L NaCl、 および 0.1° NaN3で洗浄した後に、 0.2 mol/L glycine(pH 2.5 )、 およ び 0.1% NaN3で溶出した。
表 1 化合物 1および 2のかゆみ抑制効果
Figure imgf000048_0001
表 1に示すように、化合物 1および化合物 2を投与することにより、用量依存的にか ゆみ抑制効果が発現された。これにより、本発明のかゆみ抑制剤が効果的にかゆみを抑 制することが明らかになった。
更に、 化合物 1および化合物 2のキマーゼ阻害剤のかゆみ抑制効果が IgEを受動感作 した実験系にて認められたことより、 IgEに依存するかゆみ抑制効果と IgE産生抑制効果 は、 全く異なった現象であり、 両者は独立した現象であることが明らかとなった。 試験例 2
他の作用機序（抗ヒス夕ミン /セロトニン作用）を有するかゆみ抑制物質と化合物 1と の併用効果
6週齢の BALB/cマウスを 8匹 1群とし、抗 DNP-IgE(b4-IgE ) 10 g/マウスで感作し、 2 4時間後に 0.75%の DNFBを耳介に塗布し、 搔痒行動を惹起した。 搔痒行動は、 DNFB塗布 1時間後から 30分間ビデオ撮影し、後趾による耳介引つかき行動を観察し、引つかき行 動の回数を計測し、 定量化を行った。各薬剤は、 DNFB投与 1時間前に経口投与した。被 験薬として化合物 1 30mg/kgと既知のかゆみ抑制剤シプロヘプ夕ジン 10mg/kgを併せ て投与し、 引つかき行動の抑制効果、 即ち、 かゆみ抑制作用を調べた。 また、 コント口 —ルとして 0. 5 %CMCを、また比較のために化合物 1 30mg/kgおよびシプロヘプ夕ジン 1 Omg/kgをそれそれ単独投与した。 なお、 化合物 1は 0.5%CMCに懸濁し、 シプロへプ夕ジ ンは水溶液として用いた。 結果は、 表 2に示した。 表 2 他の作用機序を有するかゆみ抑制物質と化合物 1との併用効果
Figure imgf000049_0001
表 2に示したとおり、化合物 1は作用機序の異なるほかのかゆみ抑制効果を有する薬 剤の効果を阻害しないことが分かり、従来のかゆみ抑制剤とも併用できることが明らか になった。
更に、 上述の動物実験より、 本発明の係るキマーゼ阻害作用を有する化合物には、 作 用上問題となるような毒性はないことが明らかになつた。 試験例 3
DNFB誘発マウススクラッチモデルに対するかゆみ抑制剤 （化合物 1、 3 ) とステロイ ド 剤との併用効果
8週齢の BALB/cマウス （雄、 生産業者： SLC) を 8匹 1群とし、 抗 DNP-mAb(b4- IgE ) l 0〃g/lmL/bodyを静注し、 24時間後に 0.75 %の DNFB 5 zL (ァセトン/オリ一ブ油 （3 : 1) 混液にて濃度 0.75%となるように用時調製したもの）を右耳両面に塗布し、搔痒行動を 惹起した。 DNFB塗布 1時間後、 マウスをガラスビーカーへ 1匹づっ収容し、 その後の行 動を 30分間ビデオ撮影した （直視観察は避け、 閉鎖環境にて管理した） 。 ビデオ再生画 より 30分間内の接痒行動を計数積算した。なお、接痒行動は後趾による背部もしくは耳 介後部の 1秒間以上の引つかき行為を 1回とし、前趾によるグルーミングとは区別した。 各薬剤は、表 3および 4で示すように、 DNFB塗布 1時間または 2時間前に経口投与また は腹腔内投与した。かゆみ抑制剤におけるキマ一ゼ阻害作用を有する化合物である化合 物 1および化合物 3は、 それそれ 30mg/kg BW、 100mg/kg BWを 1回投与量 （10mL/kg BW) とし、 DNFB塗布 1時間前に経口投与した。但し、 かゆみ抑制剤としては、 0.5% ヒドロキ シプロピルメチルセルロース （HPMC :メ トロース） に化合物 1、 化合物 3をそれそれ懸 濁したものを用いた。 また、 ステロイ ド剤であるプレドニゾロン （PSL、 Sigma社製： L ot No. 27H0169) は、 0. 1~3mg/kg BWを 1回投与量 （10mL/kg BW) とし、 DNFB塗布 2時 間前に腹腔内投与した。 但し、 PSLは生理食塩水 （大塚製薬製） に溶解して試験に使用 した。 なお、 キマ一ゼ阻害剤とステロイ ド剤とを併用する場合 （併用群） には、 ステロ ィ ド剤を投与後にキマ一ゼ阻害剤を投与した。尚、 I g Eで感作されていないマウスを 用いた場合 （ I g E (―) 群） も比較として試験した。
表 3 ：試験例 3における投与群 1
Figure imgf000051_0001
表 4 ：試験例 3における投与群 2 群名 DNFB 2時間前に DNFB 1時間前に (省略名） 腹腔内投与 経口投与
ISE (-) (a-3) 生理食塩水のみ 0.5% HPMCのみ
IgE (+) コントロ-ル (b-3) 生理食塩水のみ 0.5% HPMCのみ 化合物 3 (c-3) 生理食塩水のみ 化合物 3 100 mg/kg
PSL-0.1 (d-3) PSL 0.1 mg/kg 0.5% HPMCのみ
PSL-0.3 (e-3) PSL 0.3 mg/kg 0.5% HPMCのみ
PSL- 1 (f-3) PSし 1 mg/kg 0.5% HPMCのみ
PSL-3 (g-3) PSL 3 mg/kg 0.5% HPMCのみ
PSL-0.1 /化合物 3 (h-3) PSし 0.1 mg/kg 化合物 3 100 mg/kg
PSL-0.3/化合物 3 (i-3) PSL 0.3 mg/kg 化合物 3 100 mg/kg
PSL-1/化合物 3 (j-3) PSL 1 mg/kg 化合物 3 100 mg/kg
PSL- 3/化合物 3 (k-3) PSL 3 mg/kg 化合物 3 100 mg/kg 検定方法：
表 3および表 4における各群の測定値は 8例の平均値土 SEで表した。
表 3および表 4における各群について、 それそれ次のように検定処理した。 IgE( + ) Control群に対する IgE (-)群の差を t検定にて、 IgE( + ) Control群に対するかゆみ抑制剤 (化合物 1および化合物 3 ) 投与群の差を t検定にて、 IgE( + ) Control群に対する PSL 単独投与群の差を Dunnett法にて、 IgE( + ) Control群に対する併用投与群の差を Dimnet t法にて、 同一用量の PSL群におけるキマ一ゼ阻害剤併用の有無については t検定にて行 つた。 各検定では危険率 5%未満を有意差ありと判定した。
試験結果：
1) DNFB誘発マウススクラッチモデルに対する化合物 1とステロイ ド剤との併用効果 図 1には、 各群における引つかき行動数の測定結果を示した。 また、 図 2には併用投 与群 （h-l〜k-l) および PSL単独投与群 （d- l〜g- 1) における引つかき行動数の抑制率 を示した。化合物 1単独投与群では 30mg/kgの用量において、 また、 PSL単独投与群では lmg/kg以上の用量において、 それそれ有意な搔痒行動抑制効果が認められた。 この PSL 単独投与群における用量依存的な引つかき行動抑制効果は、 化合物 1 (30mg/kg) の併 用によって顕著に増強され、 両薬剤にはほぼ完全な相加効果が認められた。
2) DNFB誘発マウススクラッチモデルに対する化合物 3とステロイ ド剤との併用効果 図 3には、 各群における引つかき行動数の測定結果を示した。 また、 図 4には併用投 与群 （h-3〜k-3) および PSL単独投与群 （d-3〜g-3) における引つかき行動数の抑制率 を示した。 化合物 3単独投与群では 100mg/kgの用量において、 また、 PSL単独投与群で は lmg/kg以上の用量において、 それそれ有意な搔痒行動抑制効果が認められた。 この P SL単独投与群における用量依存的な引つかき行動抑制効果は、 化合物 3 ( 100mg/kg)の 併用によって顕著に増強され、 両薬剤にはほぼ完全な相加効果が認められた。
以上のことから、 ァトピ一性皮膚炎の治療に際して、本発明のかゆみ抑制剤を使用す ることにより、 ステロイ ド剤の投与量を減量することができることが分かった。
試験例 4 ：
正常マウスの自発運動に対する、 本発明のかゆみ抑制剤およびその他の薬剤（抗ヒス夕 ミン薬、 ステロイ ド剤、 メジャートランキライザー） の影響 （鎮静効果の有無） 本発明のかゆみ抑制剤に引つかき行動に影響すると考えられる鎮静作用が存在する かどうか各薬剤投与後の正常マウスの自発運動量を評価することでを検討した。
7週齢の正常マウス（BALB/c系、 雄、 生産業者 SLC) を 5匹 1群とし、 以下の群構成 で被験薬剤を投与した後、 自発運動測定装置 （島津製作所： ANIMEX I I IA) を用いて正 確に 30分間の自発運動量を計測した。 なお、 運動量測定は、 当該装置のケージ内で予め マウスを 5分間馴化させた後に無人環境下にて実施した。 CPZ群は試験系の陽性対照とし て設定した。
各被験薬剤は、 表 5で示すように、 自発運動量測定の直前、 2時間または 3時間前に 経口投与 (P. O. )、 腹腔内投与（i .p. )、 または静脈内投与（i .v. )した。被験薬剤としては、 キマーゼ阻害剤として化合物 1、抗ヒス夕ミン /セロトニン薬としてシプロヘプ夕ジン ヒドロクロリ ド （CYP：ナカライ製 Lot No. V8B3507) 、 ステロイ ド剤としてプレド 二ゾロン （PSL : シグマ製 Lot No. 27H0169) 、 メジャートランキライザーとして Chlo rpromaz ine ( CPZ： 0.5¾ ウィンタミン注 25mg,塩野義製 Lot No.5008) を使用した。 但し、 化合物 1は 0.5% CMC- Naに懸濁し、 CYPは水溶液とし、 PSLおよび CPZは生理食塩水 (大塚製薬製） に溶解して投与した。 かゆみ抑制剤としては、 0.5% ヒドロキシプロピ ルメチルセルロース （HPMC :メ トロース） に化合物 1、 化合物 3をそれそれ懸濁したも のを用いた。 表 5 ：試験例 4における投与群
Figure imgf000053_0001
検定方法：
表 5の各群の測定値は 5例の自発運動量の平均値士 SEで表した。
コントロール群と被験薬剤投与群との比較を Tukey法により検定し、危険率 5 %未満を 有意差ありと判定した。
試験結果：
表 6および図 5は、各被験薬剤を投与後の正常マウスの自発運動量の測定結果を示し た。
表 6 ：試験例 4における正常マウスの自発運動量
Figure imgf000054_0001
CYP投与群においては、 マウスの搔痒行動を有意に抑制する用量 （10 mg/kg) を投与 することにより自発運動量が有意に減少し、 顕著な鎮静作用が認められた。
これに対し、化合物 1と PSLは、マウスの搔痒行動を有意に抑制する用量であっても、 マウスの自発運動には全く影響を与えなかった。
これにより、本発明のかゆみ抑制剤を投与することによって生じるマウスの引つかき 行動の減少は、 かゆみを麻痺させたためではなく、 かゆみ自体を抑制したたためである ことが明らかになった。
以下に、 本発明のかゆみ抑制剤の製剤例を示す。
製剤例 1 錠剤
( 1 ) 化合物 1 10 mg
(2) 直打用微粒 No. 209 (富士化学社製） 46. 6 mg
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム 20%
卜ゥモロコシデンプン 30%
乳糖 50%
(3) 結晶セルロース 24. 0 mg (4 ) カルボキシメチルセルロース 'カルシウム 4. 0 mg
( 5 ) ステアリン酸マグネシウム 0. 4mg
( 1)、 （3)および（4)は、 いずれも予め 100メッシュの篩に通した。 この （ 1)、 (3) および （4) と （2) とをそれそれ乾燥して、 一定含水率にまで下げた後、 上記 の重量割合で混合機を用いて混合した。全質均等にした混合末に （5)を添加して短時 間 （ 30秒） 混合し、 混合末を打錠 （杵： 6. 3mm0、 6. OmmR) して、 1錠 8 5mgの錠剤とした。
この錠剤は、 必要に応じて、 通常用いられる胃溶性フィルムコ一ティング剤（例えば、 ポリビニルァセ夕一ルジェチルァミノアセテート）や食用性着色剤でコ一ティングされ たものであってもよい。
製剤例 2 カプセル剤
( 1 ) 化合物 1 50 g
( 2 ) 乳糖 935 g
(3) ステアリン酸マグネシウム 15 g
上記成分をそれそれ秤量した後、均一に混合し、混合紛体をハードゼラチンカプセル に 20 Omgずつ充填した。
製剤例 3 注射剤
( 1) 化合物 1の塩酸塩 5mg
(2 ) ショ糖 10 Omg
( 3 ) 生理食塩水 10ml
上記混合液をメンブランフィル夕一で濾過後、再び除菌濾過を行い、 その濾過液を無 菌的にバイアルに分注し、 窒素ガスを充填した後、 密封して静脈内注射剤とした。 製剤例 4 軟膏剤
( 1) 化合物 1 1重量％
(2) マクロゴール 4000 49重量％
(3) マクロゴール 400 50重量％
上記化合物を用いて、 常法に従って軟膏剤を調製した。
製剤例 5 クリーム剤 ( 1 ) 化合物 1.
(2) プレ ドニ Vロン 0. 5重量％
(3) モノステアリン酸グリセリン 6重量％
(4) 自己乳化型モノステアリン酸グリセリン 6.
( 5 ) ポリオキシエチレンセチルエーテル （ 23 E 0)
(6) 流動パラフィン 4重量％
( 7 ) アジピン酸ジイソプロピル
(8) セトステアリルアルコール 4重量％
(9) 1 , 3—テトラメチレングリコール 7重量％
( 10) パラォキシ安息香酸メチル 0 1重量％
( 1 1) パラォキシ安息香酸プロビル 0 1重量％
( 12) 精製水
上記化合物を用いて、 常法に従ってクリーム剤を調製した。
発明の効果
本発明のキマ一ゼ阻害作用を有する化合物を有効成分とするかゆみ抑制剤は、ァトビ 一性皮膚炎によるかゆみ、その他の原因によるかゆみのいずれのかゆみに対しても抑制 作用を有しており、 また、 アトピー性皮膚炎によるかゆみとしては、 I gEに依存する ものに対しても、 キマ一ゼが関与するものを含むそのほかの内的因子または物理的'ィ匕 学的刺激によるものに対しても、 いずれにも有効である。 このように、 本発明のかゆみ 抑制剤は優れたかゆみ抑制作用を発現するものであるので、アトピー性皮膚炎治療およ び予防にきわめて有用である。
また、 本発明のかゆみ抑制剤は、ステロイ ド剤のかゆみ抑制効果を増強させることが できる。 このため、 副作用が懸念されるステロイ ド剤の使用量を減らして、 かゆみ（特 にァトピー性皮膚炎） に対する治療および予防を行うことができる。 本出願は日本で出願された平成 1 1年特許願第 52 143号を基礎としており、その 内容は本明細書にすべて包含するものである。

Claims

請求の範囲
1.キマ一ゼ阻害作用を有する化合物を有効成分として含有することを特徴とするかゆ み抑制剤。
2. キマーゼ阻害作用を有する化合物が、 下記一般式 （ 1) ；
Figure imgf000057_0001
[式中、 Rは水素原子、 アルキル、 — CHO、 — COOH、 -CONH2. COR -COOR1, 一 CONHOR1ヽ - CONHR - C ONR JR ,
-CONHS02R — COSR1ヽ — COCOR2、 — COCOOR2、
-CONHCOOR2, — COC〇NR3R4、 -C SXR1, -S02WR\
一 SC^NR1:^1'または一 S02E (上記式中、 I 1、 R は同一または異なっていて もよく、 それそれ独立して、 アルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァ リール、 ァリールアルキル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキル、 ヘテロサイク ルまたはへテロサイクルアルキルを示し、 R2、 R3、 R4は同一または異なっていても よく、 それそれ独立して、 水素原子、 アルキルまたはァリールアルキルを示し、 あるい は一 NR3R4における R3と R4とは一緒になつてへテロサイクルを形成してもよく、 Xは単結合、 酸素原子、 硫黄原子または—NH—を示し、 Wは単結合、 — NH―、 -N HCO—、 一 NHCOO—または一 NHC0NH—を示し、 Eは水酸基またはアミノを 示す。 ） を示し、
R5、 R6、 R7は同一または異なっていてもよく、 それそれ独立して、 水素原子または アルキルを示すか、 あるいは R5、 R6、 R7のうちいずれか 1っはァリール、 ァリール アルキル、 ァリールアルケニル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキルまたはへテ ロアリールアルケニルを示し、 残りの 2つは水素原子を示し、
Mは炭素原子または窒素原子を示し （但し、 Mが窒素原子である場合には R6は存在し ない。 ） 、
Yはシクロアルキル、 ァリールまたはへテロアリールを示し、 Zは一 CF2R8 -CF2CONR9R1 一 CF2C〇OR9 -COOR\ -CO NR9R10 (上記式中、 R8は水素原子、 ハロゲン、 アルキル、 パ一フルォロアルキル、 アミノアルキル、 アルキルアミノアルキル、 ジアルキルアミノアルキル、 アルコキシァ ルキル、 ヒドロキシアルキル、 ァリール、 ァリールアルキル、 ァリールアルケニル、 へ テロアリール、 ヘテロァリールアルキルまたはへテロアリールアルケニルを示し、 R9 R1 Qは、 同一または異なっていてもよく、 それそれ独立して、 水素原子、 アルキル、 アルケニル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ヘテロサイクルアルキル、 ァ リール、 ァリールアルキル、 ァリ一ルァルケニル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールァ ルキルまたはへテロアリールァルケ二ルを示し、 あるいは一 N R 9 R 1 Dにおける R 9と R1Gとは一緒になつてへテロサイクルを形成してもよい。 ） 、 下記式 （i)
Figure imgf000058_0001
で表される基、 下記式 （ii)
Figure imgf000058_0002
で表される基、 または下記式（iii)
Figure imgf000058_0003
{式 （ i) （ i i i) 中、 a b c dは全て炭素原子を示すか、 またはいずれか ひとつが窒素原子で残りが炭素原子を示し、 I 11 R12 R13 R14は同一または異 なっていてもよく、 それそれ独立して、 水素原子、 アルキル、 ァリール、 ァリールアル キル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキル、 ハロゲン、 トリフルォロメチル、 シ ァノ、 ニトロ、 一 NR17R17' _NHS02R17 -OR17, — C00R17 — C
ONHS02R17または一 CONR17R17'を示し （但し、 a b c dのいずれか ひとつが窒素原子を示す場合は、 当該窒素原子を表す a b c dに結合する II11 R12、 R13、 R14は存在しない。 ） 、 R15、 R16は、 同一または異なっていてもよく、 それそれ独立して、 水素原子、 アルキル、 ァリール、 ァリールアルキル、 ヘテロァリ一 ル、 ヘテロァリールアルキル、 ハロゲン、 トリフルォロメチル、 シァノ、 ニトロ、 一 N R17R17'、 一 NHS02R17、 -OR17, — COOR17、 — C 0 N H S 02 R 17また は一 CONR17R17'を示し、 ここで上記式中、 R17、 R17'は、 同一または異なって いてもよく、 それそれ独立して、 水素原子、 アルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキ ルアルキル、 ァリール、 ァリールアルキル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキル またはトリフルォロメチルを示し、 あるいは一 NR17R17' における R17と R17' と は一緒になつてへテロサイクルを形成してもよく、 Aは酸素原子、硫黄原子または一 N R18- (式中、 R 18は水素原子、 アルキル、 シクロアルキルまたはシクロアルキルァ ルキルを示す。 ） を示す。 } で表される基を示し、
nは 0または 1を示す。
なお、 上記基のうち、 アルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァリール、 ァリールアルキル、 ァリ一ルァルケニル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキル、 ヘテロァリ一ルァルケニル、ヘテロサイクルおよびへテロサイクルアルキルは、それそ れ 1個以上の置換基を有していてもよい。 ]
で表される化合物またはその薬理学上許容されうる塩である、請求の範囲 1記載のかゆ み抑制剤。
3. キマーゼ阻害作用を有する化合物が、 下記一般式 （ l a) ；
Figure imgf000059_0001
[式中、 Raは水素原子またはべンジルォキシカルボニルを示し、 R5aはフエニル、 3 一フルオロフェニル、 4一フルオロフェニル、 3_クロ口フエニル、 4—クロ口フエ二 ル、 3—メチルフエニル、 3—メ トキシフエ二ル、 3—ニトロフエニル、 3—アミノフ ェニル、 3—ピリジルまたは 4一ピリジルを示し、 R7aは水素原子を示し、 Yaは置換 基を有していてもよいフエニルを示し、 Zaは式 （ i a)
Figure imgf000060_0001
で表される基 （式中、 R12 aは水素原子、 ニトロ、 一 CONH2、 — CONHE t、 - CONMe 2 — CONE tい 一 C〇 0 M eまたは一 C 00 E tを示す。 ：） 、 式 （ i a5 )
で表される基、 または
Figure imgf000060_0002
で表される基を示し、 naは 1を示す。 ]で表される化合物またはその薬理学上許容さ れぅる塩である、 請求の範囲 1または 2記載のかゆみ抑制剤。
4. キマ一ゼ阻害作用を有する化合物が、 下記一般式 （ l b) ；
Figure imgf000060_0003
[式中、 Rbは水素原子またはべンジルォキシカルボニルを示し、 R5b、 R6b、 R7bの うちいずれか 1つは置換基を有していてもよぃァリールを示し、残り 2つは水素原子を 示し、 Mbは炭素原子または窒素原子を示し （但し、 Mbが窒素原子である場合には R6 bは存在しない。 ） 、 Ybは置換基を有していてもよいァリールを示し、 Zbは— CF2 R8bまたは— CF2CONR9bR1 Gb (式中、 R8b、 R9bおよび R1Gbは、 請求の範囲 2記載の R8、 R9および R1 Qと同義である。 ） を示し、 nbは 1を示す。 ]で表される 化合物またはその薬理学上許容されうる塩である、請求の範囲 1または 2記載のかゆみ 抑制剤。
5. かゆみ抑制剤が、 アトピー性皮膚炎予防剤、 またはアトピー性皮膚炎治療剤である 請求の範囲 1〜4のいずれかに記載のかゆみ抑制剤。
6. さらに、 ステロイ ド剤を含有することを特徴とする、 請求の範囲 1〜5のいずれか に記載のかゆみ抑制剤。
7. ステロイ ド剤が、 副腎皮質ホルモンまたは副腎皮質ホルモンと同様作用を有する合 成ステロイ ドである、 請求の範囲 6記載のかゆみ抑制剤。
8. ステロイ ド剤がプレドニゾロン、 デキサメタゾンまたはべタメ夕ゾンである、 請求 の範囲 6または 7記載のかゆみ抑制剤。
9. キマーゼ阻害作用を有する化合物を有効成分として含有し、 ステロイ ド剤の有する かゆみ抑制効果を増強させることを特徴とするかゆみ抑制効果増強剤。
10. キマーゼ阻害作用を有する化合物が、 下記一般式 （ 1) ；
Figure imgf000061_0001
[式中、 Rは水素原子、 アルキル、 — CHO、 — COOH、 — CONH2、 -CORK 一 COOR1ヽ 一 CONHOR -CONH 1, — CONRW s
-CONHS02R -CO SR1, — COCOR2ヽ — COCOOR2、
-CONHCOOR2, -CO C0NR3R\ — C SXR1ヽ -S02WR
— SOsNRiR1'または一 S02E (上記式中、 R R は同一または異なっていて もよく、 それそれ独立して、 アルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァ リール、 ァリールアルキル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキル、 ヘテロサイク ルまたはへテロサイクルアルキルを示し、 R2、 R R4は同一または異なっていても よく、 それそれ独立して、 水素原子、 アルキルまたはァリールアルキルを示し、 あるい は一 NR 3 R4における R 3と R 4とは一緒になつてへテロサイクルを形成してもよく、 Xは単結合、 酸素原子、 硫黄原子または— NH—を示し、 Wは単結合、 — NH―、 -N HCO—、 一 NHC00—または一 NHCONH—を示し、 Eは水酸基またはアミノを 示す。 ） を示し、
R5、 R6、 R7は同一または異なっていてもよく、 それそれ独立して、 水素原子または アルキルを示すか、 あるいは R5、 R6、 R7のうちいずれか 1っはァリール、 ァリール アルキル、 ァリールアルケニル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキルまたはへテ ロアリ一ルァルケ二ルを示し、 残りの 2つは水素原子を示し、
Mは炭素原子または窒素原子を示し （但し、 Mが窒素原子である場合には R6は存在し ない。 ） 、
Yはシクロアルキル、 ァリ一ルまたはへテロアリ一ルを示し、
Zは一 CF2R8、 一 CF2 CONR9R10、 一 CF2COOR9、 一 CO〇Rg、 -CO NR9R 10 (上記式中、 R8は水素原子、 ハロゲン、 アルキル、 パ一フルォロアルキル、 アミノアルキル、 アルキルアミノアルキル、 ジアルキルアミノアルキル、 アルコキシァ ルキル、 ヒドロキシアルキル、 ァリール、 ァリールアルキル、 ァリ一ルァルケニル、 へ テロアリール、 ヘテロァリールアルキルまたはへテロアリールアルケニルを示し、 R9、 R1 Gは、 同一または異なっていてもよく、 それそれ独立して、 水素原子、 アルキル、 アルケニル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ヘテロサイクルアルキル、 ァ リール、 ァリールアルキル、 ァリ一ルァルケニル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリ一ルァ ルキルまたはへテロアリールアルケニルを示し、 あるいは一 NR9R 1 Qにおける R9と R1Qとは一緒になつてへテロサイクルを形成してもよい。 ） 、 下記式 （i)
Figure imgf000062_0001
で表される基、 下記式 （ii)
15
(ϋ)
A八 R 16
で表される基、 または下記式（iii:
Figure imgf000062_0002
{式 （ i) ( i i i) 中、 a、 b、 c、 dは全て炭素原子を示すか、 またはいずれか ひとつが窒素原子で残りが炭素原子を示し、 I 11、 R12、 R13、 R14は同一または異 なっていてもよく、 それそれ独立して、 水素原子、 アルキル、 ァリール、 ァリールアル キル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキル、 ハロゲン、 トリフルォロメチル、 シ ァノ、 ニトロ、 一 NR17R17'、 一 NHS〇2R17、 一 OR17、 一COOR17、 一 C ONHS02R17または一 CONR17R17'を示し （但し、 a、 b、 c、 dのいずれか ひとつが窒素原子を示す場合には、 当該窒素原子を表す a、 b、 c、 dに結合する R1 R12、 R13、 R14は存在しない。 ） 、 R15、 R16は、 同一または異なっていても よく、 それそれ独立して、 水素原子、 アルキル、 ァリール、 ァリールアルキル、 ヘテロ ァリール、 ヘテロァリールアルキル、 ハロゲン、 トリフルォロメチル、 シァノ、 ニトロ、 一 NR17R17'、 — NHS〇2R17、 -OR 1 \ -COO 17, -CONHSO^1 7または一 CONR17R17' を示し、 ここで上記式中、 R17、 R17'は、 同一または 異なっていてもよく、 それそれ独立して、 水素原子、 アルキル、 シクロアルキル、 シク 口アルキルアルキル、 ァリール、 ァリ一ルアルキル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリール アルキルまたはトリフルォロメチルを示し、 あるいは一 NR17R17' における R17と R17'とは一緒になつてへテロサイクルを形成してもよく、 Aは酸素原子、 硫黄原子ま たは一 NR 18— （式中、 R 18は水素原子、 アルキル、 シクロアルキルまたはシクロア ルキルアルキルを示す。 ） を示す。 } で表される基を示し、
nは 0または 1を示す。
なお、 上記基のうち、 アルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァリール、 ァリールアルキル、 ァリ一ルァルケニル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキル、 ヘテロァリールアルケニル、 ヘテロサイクルおよびへテロサイクルアルキルは、それそ れ 1個以上の置換基を有していてもよい。 ]
で表される化合物またはその薬理学上許容されうる塩である、請求の範囲 9記載のかゆ み抑制効果増強剤。
1 1. キマーゼ阻害作用を有する化合物が、 下記一般式 （ l a) ；
Figure imgf000063_0001
[式中、 ： aは水素原子またはべンジルォキシカルボニルを示し、 R5aはフエニル、 3 一フルオロフェニル、 4—フルオロフェニル、 3—クロ口フエニル、 4一クロ口フエ二 ル、 3—メチルフエニル、 3—メ トキシフエ二ル、 3—二トロフエニル、 3—アミノフ ェニル、 3—ピリジルまたは 4—ピリジルを示し、 R7aは水素原子を示し、 Yaは置換 基を有していてもよいフエニルを示し、 Zaは式 （i a)
(ia) で表される基 （式中、 ： 12aは水素原子、 ニトロ、 — C0NH2、 -CONHE t, - C0NMe2、 一 C0NE t 2、 一COOMeまたは一 C〇0E tを示す。 ：） 、 式 （ i a5 )
Nへ Nク (ia') で表される基、 または式 （i i i a) 0、 (ilia)
Ν'
で表される基を示し、 naは 1を示す。 ]で表される化合物またはその薬理学上許容さ れうる塩である、 請求の範囲 9または 10記載のかゆみ抑制効果増強剤。
12. キマーゼ阻害作用を有する化合物が、 下記一般式 （ l b) ；
(1b)
Figure imgf000064_0001
[式中、 Rbは水素原子またはべンジルォキシカルボニルを示し、 R5b、 R6b、 R7bの うちいずれか 1つは置換基を有していてもよいァリールを示し、残り 2つは水素原子を 示し、 Mbは炭素原子または窒素原子を示し （但し、 Mbが窒素原子である場合には R6 bは存在しない。 ） 、 Ybは置換基を有していてもよいァリールを示し、 Zbは— CF2 R8bまたは— CF2CONR9bR10b (式中、 R8b、 R 9bおよび R 1 °bは、 請求の範囲 10記載の R8、 Rgおよび R1C)と同義である。 ） を示し、 nbは 1を示す。 ]で表され る化合物またはその薬理学上許容されうる塩である、請求の範囲 9または 10記載のか ゆみ抑制効果増強剤。
13.アトピー性皮膚炎予防剤、 またはアトピー性皮膚炎治療剤である請求の範囲 9 ~ 12のいずれかに記載のかゆみ抑制効果増強剤。
14.ステロイ ド剤が、 副腎皮質ホルモンまたは副腎皮質ホルモンと同様作用を有する 合成ステロイ ドである、請求の範囲 9〜 13のいずれかに記載のかゆみ抑制効果増強剤 ( 15. ステロイ ド剤がプレドニゾロン、 デキサメタゾンまたはべタメ夕ゾンである、 請 求の範囲 9〜 14のいずれかに記載のかゆみ抑制効果増強剤。
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