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WO2000048577A1 - Arzneimittel zur behandlung bzw. prävention von darmkrebs - Google Patents

Arzneimittel zur behandlung bzw. prävention von darmkrebs Download PDF

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WO2000048577A1
WO2000048577A1 PCT/EP2000/000549 EP0000549W WO0048577A1 WO 2000048577 A1 WO2000048577 A1 WO 2000048577A1 EP 0000549 W EP0000549 W EP 0000549W WO 0048577 A1 WO0048577 A1 WO 0048577A1
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active substance
medicament
udca
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PCT/EP2000/000549
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Norbert Otterbeck
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Dr. Falk Pharma Gmbh
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Publication date
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Definitions

  • the invention relates to pharmaceuticals, in particular pharmaceuticals with a controlled release profile, with ursodeoxycholic acid (UDCA), pharmaceutically acceptable salts or derivatives thereof as an active ingredient.
  • UDCA ursodeoxycholic acid
  • the drugs are used to treat or prevent cancer of the large intestine.
  • the active substance in the medicaments according to the invention is only released in the terminal ileum and / or large intestine, preferably in a controlled manner, so that the active substance is only slightly absorbed.
  • UDCA thus does not act systemically but topically directly at the site of the release.
  • UDCA UDCA with a controlled release profile
  • the pharmaceutical forms described there are described as being suitable both for the treatment of liver diseases and for the prevention of colon cancer. Since the active substance for the treatment of liver diseases has to be absorbed from the intestine in order to be able to reach the site of action, the release is controlled in such a way that the active substance is quickly released in the duodenum shortly after leaving the stomach. Since UDCA is very effectively absorbed in the duodenum, high plasma levels are achieved with the pharmaceutical formulations described there, so that none or only a small part of the UDCA passes into the large intestine.
  • WO 97/34608 describes the use of UDCA and a non-steroidal anti-inflammatory active ingredient to prevent the reappearance of colorectal adenomas.
  • parenteral formulations orally administrable formulations in liquid or solid form are also described, the latter also being able to be enteric-coated, so that the active compounds are systemically active either directly or after absorption in the stomach or upper small intestine.
  • EP 0 510 404 describes pharmaceutical formulations containing salts of bile acids which are coated with two layers.
  • the first layer consisting of hydroxypropylmethyl cellulose, polyethylene glycol, titanium dioxide and talc serves as an auxiliary layer to ensure optimal application of the second layer.
  • the second layer consists of an enteric coating.
  • WO 97/18816 describes derivatives of UDCA (e.g. UDCA-3 sulfate, UDCA-7 sulfate, UDCA-3, 7 disulfate), which are also said to be suitable for the prevention of colon cancer.
  • UDCA e.g. UDCA-3 sulfate, UDCA-7 sulfate, UDCA-3, 7 disulfate
  • absorption in the small intestine is prevented by the sulfation of the hydroxyl groups at position 7, so that the majority of the UDCA derivatives reach the large intestine. It has not yet been investigated whether these UDCA derivatives have a positive effect on colon cancer prevention.
  • the object of the invention is therefore to provide medicinal products for the treatment or prevention of colon cancer which do not have the disadvantages of the prior art.
  • this object is achieved by a medicament, in particular by a medicament with a controlled release profile, which contains UDCA, a pharmaceutically acceptable salt or a derivative thereof as the active ingredient characterized in that the drug comprises from the inside out:
  • an active substance-containing core which is designed such that the active substance is released in the terminal ileum and / or in the large intestine and
  • the medicament is advantageously either designed so that it has an active substance-containing core in which the active substance is homogeneously distributed and which is surrounded by a release-controlling layer or, particularly preferably, that the active substance-containing core is a matrix core in which the active substance is in a matrix polymer is embedded.
  • the presence of a release-controlling layer is optional.
  • UDCA is not or only very slightly absorbed in the terminal ileum and large intestine
  • the active ingredient comes into direct contact with the tissue to be treated through the release-controlling polymer matrix in the core and / or the release-controlling layer between the core and enteric coating act so topically, that is, not via the bloodstream.
  • UDCA a pharmaceutically acceptable salt or a derivative thereof for the topical treatment or prevention of colon cancer is also made available, that is to say to a large extent excluding the systemic effect.
  • UDCA when administered systemically, is used to prevent Colon cancer can be used, the prior art does not describe a UDCA-containing pharmaceutical formulation that only releases the active ingredient in the large intestine and is therefore topical due to the very low absorption in the large intestine.
  • large intestine in the context of this description refers to the cecum, the ascending colon, transverse colon, descending colon, the sigmoid and the rectum.
  • UDCA is not only systemically effective in the treatment or prevention of colon cancer, but that UDCA is also extremely effective when administered topically in the colon.
  • a systemic effect does not occur or only to a very small extent, since in the areas in which the active substance is released no or only small amounts of the active substance are absorbed.
  • the effectiveness of UDCA is directly related to its concentration in the large intestine. Due to the topical administration and the greatly reduced absorption of the active ingredient, possible side effects, which are necessary after a very long period of use, as is necessary for treatment or prevention therapy.
  • the medicaments according to the invention contain UDCA or a pharmaceutically acceptable salt or derivative thereof as the active ingredient.
  • the pharmaceuticals according to the invention do not release the active ingredient in the stomach or upper part of the small intestine, but only in the terminal ileum and / or large intestine, so that as little as possible of the active ingredient is absorbed and thus the highest possible concentration of the active ingredient in the large intestine is achieved.
  • the release of the active ingredient in the terminal ileum and / or large intestine is achieved in that it releases the active ingredient in a delayed or controlled manner.
  • the medicament is preferably formulated as tablets or pellets which are coated with an enteric lacquer and / or a release-controlling layer, so that an early release of the active ingredient is prevented.
  • the pellets can in turn be filled into gelatin capsules or pressed into pellet tablets.
  • WO 92/14452 describes granules which consist of an active substance-containing core which is coated with (meth) acrylate and / or (meth) acrylic acid lacquers. These granules are filled into gelatin capsules and the glatin capsules are then coated with these varnishes so that they are enteric-coated.
  • WO 91/16042 describes granules with a diameter of not more than 5 mm, which are covered with two shells.
  • One shell consists of a polymer which is soluble as a function of the pH and dissolves at a pH greater than 5.0
  • the second shell consists of one or more polymers which are insoluble or only slightly soluble in gastrointestinal fluid.
  • the active substances can be released in the small and / or large intestine.
  • WO 91/07949 describes pharmaceutical formulations which contain an active ingredient and amorphous amylose in a core which is coated with a film-forming cellulose or another polymer. This ensures that the active ingredient is released in the large intestine.
  • EP 0 621 032 describes active substance-containing cores which are coated with a release-delaying layer, an overlying semi-permeable layer and optionally with an outer layer made of an enteric coating, so that the active substance is only released in the large intestine.
  • the formulations according to the invention are coated with an enteric coating.
  • This coating should only dissolve after the formulation has left the stomach.
  • Corresponding coatings are described in the prior art, for example in the above publications.
  • Enteric coatings which are composed of polymers or copolymers derived from (meth) acrylates are particularly preferred.
  • a pellet formulation is particularly preferred according to the invention since, in contrast to a tablet formulation, it reproducibly spreads the active ingredient over large areas of the large intestine.
  • mixtures according to the invention from two or more pellet formulations with different release behavior in a mixture ratio suitable for the treatment or prevention of colon cancer are particularly preferred.
  • a pellet type whose active ingredient release already begins in the terminal ileum can be combined with a pellet type whose active ingredient release only begins in the transverse colon, mixed and filled into a gelatin capsule or pressed in a pellet tablet.
  • An orally administrable pellet formulation in which the active ingredient is embedded in the pellet core in a polymer matrix is particularly preferred.
  • Suitable polymers which form the matrix are all polymers known in the prior art and usable for this purpose (K.H. Bauer K.-H. Frömming, C. 5.3: Pharmaceutical Technology, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York (1989)).
  • the matrix-forming polymer is preferably selected from the group consisting of poly (ethyl acrylate, methyl acrylate) and poly (ethyl acrylate, methyl methacrylate, trimethylammonioethyl methacrylate chloride).
  • Such copolymers are, for example, the commercial products Eudragit NE 30 D and Eudragit NE 40 D.
  • pellet formulations are particularly preferred in which a further layer of water-soluble cellulose derivatives such as, for example, is located between the active substance core and the enteric layer
  • Hydroxypropylmethylcellulose methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose or ethylcellulose «and / or depending on the pH value soluble polymers of acrylic acid (carbomers).
  • the enteric coating of the tablets or pellets is preferably based on water-insoluble and / or pH-dependent water-soluble polyacrylates.
  • Suitable polyacrylates are e.g. Poly (ethyl acrylate, methyl acrylate) 1: 1, poly (methacrylic acid, methyl methacrylate) 1: 2,
  • the controlled release profile can be varied in a manner known per se to the person skilled in the art so that after reaching the terminal ileum or the colon, the active ingredient for Example is released immediately or evenly over a certain period of time.
  • the medicaments according to the invention can contain further customary auxiliaries and excipients, as are known in the prior art and are described, for example, in K.H. Frömming, C. 4.5: Pharmaceutical Technology, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York (1989).
  • the pharmaceutical formulations described above allow topical use of UDCA and thus the active substance is only released specifically in the terminal ileum and / or large intestine
  • the medicaments according to the invention for treatment or prevention of the colorectal cancer to reduce the necessary amount of active ingredient.
  • a significant advantage of the specific release in the terminal ileum and / or large intestine is that even with an undiminished amount of active ingredient, the absorption of the active ingredient takes place only to a very small extent and thus side effects that could occur if the medication was taken over a very long time. be reduced.
  • the pharmaceuticals according to the invention can therefore contain the active ingredient in an amount as is also present in the already known UDCA-containing pharmaceuticals. If necessary for the treatment or prevention of colon cancer, a higher amount of UDCA than previously described can also be used due to the very low absorption due to the formulation according to the invention.
  • the preferred dosage of the medicinal substances when administered by the medicaments according to the invention is 1 to 100 mg / kg of body weight per day, particularly preferred are 5 to 50 mg / kg of body weight per day. Accordingly, a single dose of the medicament according to the invention preferably contains 100 mg to 1000 mg, particularly preferably 150-500 mg, of active ingredient.
  • Example for matrix pellet cores 1.
  • I-IV are mixed and moistened with V and kneaded intensively. VI is then sprinkled in. The moist mass is pressed through an extruder with the die hole 1 mm, cut into pieces approx. 1 mm long and rounded in a spheronizer. The pellets are dried at approx. 60 ° C.
  • the pellets are coated with a solution of 30 g hydroxypropylmethyl cellulose in 300 ml water (protective cover).
  • the pellets are coated with the following solution gastro-resistant:
  • I-IV are mixed and moistened with V and kneaded intensively. VI is then sprinkled in. The moist mass is passed through a sieve with a mesh size of 1 mm. The resulting granulate is dried at approx. 60 ° C.
  • the granules are used as the outer phase
  • the mixture is pressed into tablets of 545 mg.

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Abstract

Die Erfindung beruht auf dem überraschenden Befund, dass Ursodesoxycholsäure bei topischer Verabreichung zur Behandlung bzw. Prävention von Dickdarmkrebs eingesetzt werden kann. Erfindungsgemäss wird daher ein Arzneimittel zur Verfügung gestellt, das so aufgebaut ist, dass Ursodesoxycholsäure erst im terminalen Ileum und/oder Dickdarm freigesetzt wird, so dass der Wirkstoff nur wenig resorbiert wird und nicht systemisch sondern topisch direkt am Ort der Freisetzung wirkt.

Description

Arzneimittel zur Behandlung bzw. Prävention von Darmkrebs
Die Erfindung betrifft Arzneimittel, insbesondere Arzneimittel mit kontrolliertem Freigabeprofil, mit Ursodesoxycholsäure (UDCA), pharmazeutisch verträgliche Salze oder Derivate davon als Wirkstoff. Die Arzneimittel dienen zur Behandlung bzw. Prävention von Krebserkrankungen im Dickdarm. Im Unterschied zu bereits bekannten UDCA enthaltenden Arzneimitteln wird bei den erfindungsgemäßen Arzneimitteln der Wirkstoff erst im terminalen Ileum und/oder Dickdarm freigesetzt und zwar bevorzugt kontrolliert freigesetzt, so daß der Wirkstoff nur wenig resorbiert wird. Damit wirkt UDCA erfindungsgemäß nicht systemisch sondern topisch direkt am Ort der Freisetzung.
Die positive Wirkung von UDCA und Tauro-UDCA bei der Prävention von Dickdarmkrebs im Tiermodell oder in Zellkultur wurde bereits mehrfach beschrieben (Earnest et al . , Cancer Res. 1994: 54:5071-5074; Batta et al . , Gastroenterology 1995: 108, Vol. 4: 405; Shekels et al . , J. Lab. Clin.Med.1996 : 57- 66) .
Im Stand der Technik sind UDCA enthaltende pharmazeutische Formulierungen mit kontrolliertem Freigabeprofil bekannt (US 5,234,697, US 5,352,460, US 5,405,621, US 5,415,872). Die dort beschriebenen Arzneiformen eignen sich laut Beschreibung sowohl für die Behandlung von Lebererkrankungen als auch zur Prävention von Dickdarmkrebs. Da der Wirkstoff für die Behandlung von Lebererkrankungen vom Darm resorbiert werden muß um an den Wirkort gelangen zu können, ist die Freigabe in der Weise gesteuert, daß der Wirkstoff bereits kurz nach dem Verlassen des Magens schnell im Duodenum freigesetzt wird. Da UDCA im Duodenum sehr effektiv resorbiert wird, werden mit den dort beschriebenen pharmazeutischen Formulierungen hohe Plasmaspiegel erreicht, so daß keine oder nur ein geringer Teil der UDCA in den Dickdarm übertritt.
In WO 97/34608 wird die Verwendung von UDCA und einem nicht steroidalen antiinflammatorischen Wirkstoff zur Verhinderung des Wiederaufretens von kolorektalen Adenomen beschrieben. Neben parenteralen Formulierungen werden auch oral verabreichbare Formulierungen in flüssiger oder fester Form beschrieben, wobei letztere auch magensaftresistent überzogen sein können, so daß die Wirkstoffe entweder direkt oder nach Resorption im Magen oder oberen Dünndarm systemisch wirksam werden .
Damit lehrt dieser Stand der Technik eine systemische Wirkung der UDCA bei der Prävention von Dickdarmkrebs .
Eine weitere pharmazeutische Formulierung mit kontrolliertem Freigabeprofil von UDCA wurde in Roda et al., Pharm. Res. 1994: 11(5): 642-7 beschrieben. Die dort beschriebene pharmazeutische Formulierung wurde entsprechend der EP 0 510 404 hergestellt. Sie setzt UDCA bereits sehr früh im Dünndarm frei, so daß ebenfalls hohe Plasmaspiegel erreicht werden.
In EP 0 510 404 werden Salze von Gallensäuren enthaltende pharmazeutische Formulierungen beschrieben, die mit zwei Schichten umhüllt sind. Die erste Schicht, bestehend aus Hydroxypropylmethylcellulose, Polyethylenglykol, Titandioxid und Talk dient als Hilfsschicht, um eine optimale Auftragung der zweiten Schicht zu gewährleisten. Die zweite Schicht besteht aus einem magensaftresistenten Überzug. Mit Hilfe dieser Formulierungen kann eine im Vergleich zu nicht beschichteten Formulierungen um ca. 40% erhöhte Resorption der Wirkstoffe erreicht werden. Aus diesem Grund eignen sich diese Formulierungen besonders zur Behandlung von Lebererkrankungen und Auflösung von Gallensteinen, da zur Behandlung dieser Erkrankungen eine möglichst hohe Resorption des Wirkstoffs erwünscht ist.
In WO 97/18816 werden Derivate der UDCA beschrieben (z.B. UDCA-3-Sulfat, UDCA-7-Sulfat, UDCA-3 , 7-Disulfat) , die sich auch zur Prävention von Dickdarmkrebs eignen sollen. Hier wird die Absorption im Dünndarm durch die Sulfatierung der Hydroxylgruppen an Position 7 verhindert, so daß der größte Teil der UDCA-Derivate in den Dickdarm gelangt. Ob diese Derivate der UDCA einen positiven Effekt auf die Prävention von Dickdarmkrebs haben, ist bisher nicht untersucht worden.
Eine erfolgreiche Behandlung bzw. Prävention von Dickdarmkrebs erfordert eine andauernde Einnahme des Medikaments über einen sehr langen Zeitraum. Dabei sollte der Wirkstoff so niedrig wie möglich dosiert werden, um nicht auszuschließende Nebenwirkungen einer Langzeittherapie zu verhindern. Deshalb besteht ein großes Bedürfnis Arzneimittel zu entwickeln, die auch bei einer Langzeittherapie sicher und kostengünstig angewendet werden können. Aufgabe der Erfindung ist es daher, Arzneimittel zur Behandlung bzw. Prävention von Dickdarmkrebs zur Verfügung zu stellen, die die Nachteile des Standes der Technik nicht aufweisen.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein Arzneimittel gelöst, insbesondere durch ein Arzneimittel mit kontrolliertem Freigabeprofil, das als Wirkstoff UDCA, ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder ein Derivat davon enthält, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel von innen nach außen umfaßt:
a) einen Wirkstoffhaltigen Kern, der so ausgestaltet ist, daß der Wirkstoff im terminalen Ileum und/oder im Dickdarm freigesetzt wird und
b) einen magensaftresistenten Überzug.
Das Arzneimittel ist vorteilhafterweise entweder so ausgestaltet, daß es einen Wirkstoffhaltigen Kern aufweist, in dem der Wirkstoff homogen verteilt ist und der von einer freigabesteuernden Schicht umgeben ist oder, besonders bevorzugt, daß der Wirkstoffhaltige Kern ein Matrixkern ist, in dem der Wirkstoff in einem Matrixpolymer eingebettet ist. Bei dieser zweiten Ausführungsform mit einem Matrixkern ist die Anwesenheit einer freigabesteuernden Schicht optional.
Da im terminalen Ileum und im Dickdarm UDCA gar nicht oder nur zu sehr geringen Anteilen resorbiert wird, kommt der Wirkstoff durch die die freigabesteuernde Polymermatrix im Kern und/oder die freigabesteuernde Schicht zwischen Kern und magensaftresistentem Überzug direkt mit dem zu behandelnden Gewebe in Kontakt und kann so topisch, das heißt nicht über den Blutkreislauf, wirken.
Erfindungsgemäß wird auch die Verwendung von UDCA, einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder einem Derivat davon zur topischen Behandlung oder Prävention von Dickdarmkrebs zur Verfügung gestellt, das heißt unter weitgehendem Ausschluß der systemischen Wirkung.
Erfindungsgemäß werden auch Verfahren zur Herstellung solcher Arzneimittel zur Verfügung gestellt.
Während im Stand der Technik bekannt ist, daß UDCA bei systemisch verfügbarer Verabreichung zur Prävention von Dickdarmkrebs eingesetzt werden kann, wird im Stand der Technik eine UDCA enthaltende, den Wirkstoff erst im Dickdarm freisetzende, und damit aufgrund der sehr geringen Absorption im Dickdarm topisch wirkende pharmazeutische Formulierung nicht beschrieben.
Die Bezeichnung Dickdarm bezieht sich im Rahmen dieser Beschreibung auf das Zäkum, das Kolon ascendens, Kolon transversum, Kolon descendens, das Sigmum und das Rektum.
Überraschend wurde nun gefunden, daß UDCA bei der Behandlung bzw. Prävention von Dickdarmkrebs nicht nur systemisch wirksam ist, sondern daß UDCA auch bei topischer Verabreichung in den Dickdarm eine ausgezeichnete Wirksamkeit aufweist. Eine systemische Wirkung erfolgt nicht oder nur in sehr geringem Maße, da in den Bereichen in denen der Wirkstoff freigesetzt wird keine oder nur geringe Mengen des Wirkstoffs resorbiert werden. Die Wirksamkeit der UDCA steht gemäß der Erfindung in direkter Relation zu seiner Konzentration im Dickdarm. Durch die topische Verabreichung und die damit stark verminderte Resorption des Wirkstoffes können eventuelle Nebenwirkungen, die bei einer sehr langen Anwendungsdauer, wie sie bei einer Behandlung bzw. Präventionstherapie notwendig ist, minimiert werden.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten als Wirkstoff UDCA oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Derivat davon.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel setzen den Wirkstoff nicht schon im Magen oder oberen Teil des Dünndarms frei, sondern erst im terminalen Ileum und/oder Dickdarm, so daß möglichst wenig des Wirkstoffes resorbiert wird und somit eine möglichst hohe Konzentration des Wirkstoffs im Dickdarm erreicht wird. Erfindungsgemäß wird die Freisetzung des Wirkstoffs im terminalen Ileum und/oder Dickdarm dadurch erreicht, daß es den Wirkstoff verzögert bzw. kontrolliert freisetzt.
Erfindungsgemäß bevorzugt wird das Arzneimittel als Tabletten oder Pellets formuliert, die mit einem magensaftresistenten Lack und/oder einer freigabesteuernden Schicht überzogen sind, so daß eine frühzeitige Freisetzung des Wirkstoffs verhindert wird. Die Pellets wiederum können in Gelatinekapseln gefüllt oder zu Pellettabletten verpreßt werden.
Im Stand der Technik sind Verfahren bekannt, wie Tabletten oder Pellets so formuliert werden können, daß sie ihren Wirkstoff lokal im terminalen Ileum und/oder Dickdarm freisetzen. Im Prinzip können alle im Stand der Technik bekannten Techniken zur Herstellung solcher Tabletten oder Pellets mit verzögerter oder kontrollierter Freisetzung verwendet werden, um die topisch wirkenden Arzneimittel der vorliegenden Erfindung herzustellen.
In der WO 92/14452 werden Granalien beschrieben, die aus einem Wirkstoffhaltigen Kern bestehen, der mit (Meth)acrylat- und/oder (Meth)acrylsäure-Lacken überzogen wird. Diese Granalien werden in Gelatinekapseln eingefüllt und die Glatinekapseln werden anschließend mit diesen Lacken magensaftresistent überzogen.
In der WO 91/16042 werden Granalien mit einem Durchmesser von nicht mehr als 5 mm beschrieben, die mit zwei Hüllen überzogen werden. Eine Hülle besteht aus einem in Abhängigkeit des pH- Werts löslichen Polymer, das sich bei einem pH-Wert größer 5,0 auflöst und die zweite Hülle besteht aus einem oder mehreren Polymeren, die nicht oder nur wenig in gastro-intestinaler Flüssigkeit löslich sind. Mit diesen Formulierungen kann eine Freisetzung der Wirkstoffe im Dünn- und/oder Dickdarm erreicht werden. In der WO 91/07949 werden pharmazeutische Formulierungen beschrieben, die einen Wirkstoff und amorphe Amylose in einem Kern enthalten, der mit einer filmbildenden Cellulose oder einem anderen Polymer überzogen ist. Hiermit wird eine Freisetzung des Wirkstoffs im Dickdarm gewährleistet.
In der EP 0 621 032 werden Wirkstoffhaltige Kerne beschrieben, die mit einer freigabeverzögernden Schicht, einer darüber liegenden semipermeablen Schicht und optional mit einer äußeren Schicht aus einem magensaftresistenten Überzug überzogen sind, so daß der Wirkstoff erst im Dickdarm freigesetzt wird.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen sind mit einem magensaftresistenten Überzug umhüllt. Dieser Überzug soll sich erst auflösen nachdem die Formulierung den Magen verlassen hat. Entsprechende Überzüge sind im Stand der Technik, beispielsweise in den vorstehenden Druckschriften, beschrieben. Besonders bevorzugt sind magensaftresistente Überzüge, die aus Polymeren oder Copolymeren bestehen, die von (Meth)acrylaten abgeleitet sind.
Da zur Behandlung bzw. Prävention von Dickdarmkrebs möglichst das gesamte Kolon mit dem Wirkstoff in Kontakt kommen sollte, wird erfindungsgemäß eine Pelletformulierung besonders bevorzugt, da sie im Gegensatz zu einer Tablettenformulierung den Wirkstoff reproduzierbar über weite Bereiche des Dickdarms ausbreitet. Um einen möglichst großen Bereich des Kolons mit Wirkstoff in Kontakt zu bringen, sind erfindungsgemaß Mischungen aus zwei oder mehreren Pelletformulierungen mit unterschiedlichem Freisetzungsverhalten in einem für die Behandlung bzw. Prävention von Dickdarmkrebs geeigneten Mischungsverhältnis besonders bevorzugt. So kann zum Beispiel eine Pelletsorte, deren Wirkstofffreisetzung bereits im terminalen Ileum beginnt, mit einer Pelletsorte, deren Wirkstofffreisetzung erst im Kolon transversum beginnt, vermischt und in eine Gelatinekapsel gefüllt oder in einer Pellettablette verpreßt werden.
Besonders bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung, wie es in den vorstehend genannten Literaturstellen und in den nachfolgenden Beispielen dargelegt wird, sind wie folgt:
Besonders bevorzugt ist eine oral verabreichbare Pelletformulierung, in der der Wirkstoff im Pelletkern in einer Polymermatrix eingebettet ist. Als matrixbildende Polymere eignen sich alle im Stand der Technik bekannten und zu diesem Zweck anwendbaren Polymere (K. H. Bauer K.-H. Frömming, C. Führer: Pharmazeutische Technologie, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York (1989)). Das matrixbildende Polymer ist bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Poly(ethylacrylat, methylacrylat) und Poly(ethylacrylat, methylmethacrylat, trimethylammonioethyl methacrylat-chlorid) . Derartige Copolymere sind beispielsweise die Handelsprodukte Eudragit NE 30 D und Eudragit NE 40 D.
Besonders bevorzugt sind solche Pelletformulierungen, bei denen sich zwischen Wirkstoffkern und magensaftresistenter Schicht eine weitere Schicht aus wasserlöslichen Cellulosederivaten wie zum Beispiel
Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose, Natrium- Carboxymethylcellulose oder Ethylcellulose «und/oder vom pH- Wert abhängig löslichen Polymeren der Acrylsäure (Carbomere) befindet.
Die magensaftresistente Hülle der Tabletten oder Pellets ist bevorzugterweise auf Basis von wasserunlöslichen und/oder pH- abhängig wasserlöslichen Polyacrylaten aufgebaut. Geeignete Polyacrylate sind z.B. Poly(ethylacrylat, methylacrylat) 1:1, Poly(methacrylsäure, methylmethacrylat) 1:2,
Poly(ethylacrylat, methylmethacrylat, trimethylammonio methacrylat-chlorid) 1:2:0,1. Durch Variation der Zusammensetzung der Kernbestandteile und/oder der Zusammensetzung und Dicke der Schicht zwischen Kern und magensaftresistentem Überzug kann das kontrollierte Freigabeprofil auf eine dem Fachmann an sich bekannte Art und Weise so variiert werden, daß nach Erreichen des terminalen Ileums oder des Kolons der Wirkstoff zum Beispiel sofort vollständig oder über einen bestimmten Zeitraum gleichmäßig freigesetzt wird.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können neben den vorstehend genannten besonderen Hilfsmitteln weitere übliche Hilfsstoffe und Excipienten enthalten, wie sie im Stand der Technik bekannt sind und beispielsweise in K. H. Bauer K.-H. Frömming, C. Führer: Pharmazeutische Technologie, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York (1989) beschrieben sind.
Dadurch daß erfindungsgemäß gefunden wurde, daß durch die oben beschriebenen pharmazeutischen Formulierungen der topische Einsatz der UDCA möglich ist und somit der Wirkstoff spezifisch nur im terminalen Ileum und/oder Dickdarm freigesetzt wird, ist es mit den erfindungsgemäßen Arzneimitteln möglich, die zur Behandlung bzw. Prävention des Dickdarmkrebses notwendige erforderliche Wirkstoffmenge zu senken. Ein erheblicher Vorteil der spezifischen Freisetzung im terminalen Ileum und/oder Dickdarm liegt auch darin, daß selbst bei unverminderter Wirkstoffmenge eine Resorption des Wirkstoffs nur in sehr geringem Maße erfolgt und damit Nebenwirkungen, die bei einer Einnahme des Medikaments über eine sehr lange Zeit auftreten könnten, verringert werden.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können daher den Wirkstoff in einer Menge enthalten, wie er auch in den bereits bekannten UDCA enthaltenden Arzneimitteln vorhanden ist. Falls für die Behandlung bzw. Prävention von Dickdarmkrebs notwendig, kann aufgrund der durch die erfindungsgemäßen Formulierung sehr niedrigen Resorption auch eine höheren Menge an UDCA eingesetzt werden als bisher beschrieben. Die bevorzugte Dosierung der Arzneistoffe bei Verabreichung durch die erfindungsgemäßen Arzneimittel beträgt 1 - 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag, besonders bevorzugt sind 5 - 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Entsprechend enthält eine Einzeldosis des erfindungsgemäßen Arzneimittels bevorzugt 100 mg bis 1000 mg, besonders bevorzugt 150 - 500 mg Wirkstoff.
Die Erfindung wird anhand der nachstehenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
1.) Beispiel für Matrix-Pellet-Kerne:
I UDCA 250 g II Natriumhydrogencarbonat 100 g III Natriumcarbonat 50 g IV Stärke 50 g V Poly(ethylacrylat, methylmethacrylat) 50 g 2:1 als 40%ige wäßrige Dispersion, Handelsbezeichnung Eudragit NE 40 D VI Magnesiumstearat 20 g
I-IV werden gemischt und mit V befeuchtet und intensiv geknetet. Anschließend wird VI eingestreut. Die feuchte Masse wird durch einen Extruder mit der Matrizenbohrung 1 mm gedrückt, in ca. 1 mm lange Stücke geschnitten und in einem Spheronizer gerundet. Bei ca. 60°C werden die Pellets getrocknet .
Die Pellets werden mit einer Lösung aus 30 g Hydroxypropylmethylcellulose in 300 ml Wasser überzogen (Schutzhülle) .
Die Pellets werden mit der folgenden Lösung magensaftresistent überzogen:
I Poly(methacrylsäure, methylmethacrylat)
1:2 ; Handelsname Eudragit5 S; (Methacrylic acid copolymer, USP/NF Typ B) 35 . 0 g
II Triethylcitrat 3 . 5 g
III Talk 10 . 0 g
IV Titandioxid 12 . 5 g
V Magnesiumstearat 5 . 0 g I wird in 350 g eines Ethanol/Wassergemisches (8:2) gelöst. II-V werden in der Lösung suspendiert; in einer geeigneten Apparatur wird die Lacksuspension bei einer Zulufttemperatur von 40°C aufgesprüht.
Beispiel 2
Beispiel für eine freigabegesteuerte Tablettenformulierung
I UDCA 250 g
II Natriumhydrogencarbonat 100 g
III Natriumcarbonat 50 g
IV Stärke 50 g
V Poly(ethylacrylat, methylmethacrylat) 50 g
2:1 als 40%ige wäßrige Dispersion,
Handelsbezeichnung Eudragit NE 40 D
VI Magnesiumstearat 20 g
I-IV werden gemischt und mit V befeuchtet und intensiv geknetet. Anschließend wird VI eingestreut. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit der Maschenweite 1 mm geschlagen. Das entstandene Granulat wird bei ca. 60°C getrocknet.
Dem Granulat werden als äußere Phase
Weizenstärke 50 g
Magnesiumstearat 5 g zugemischt.
Die Mischung wird zu Tabletten von 545 mg verpreßt. Die
Tabletten werden zunächst mit einer Lösung aus 20 g
Hydroxypropylmethylcellulose in 200 ml Wasser überzogen (Schutzhülle) .
Anschließend werden die Tabletten mit der folgenden Lösung magensaftresistent überzogen:
I Poly(methacrylsäure, methylmethacrylat)
1:2 ; Handelsname Eudragit" S; (Methacrylic acid copolymer, USP/NF Typ B) 35 . 0 g
II Triethylcitrat 3 . 5 g
III Talk 10 . 0 g
IV Titandioxid 12 . 5 g
V Magnesiumstearat 5 . 0 g I wird in 350 g eines Ethanol/Wassergemischs (8:2) gelöst. II- V werden in der Lösung suspendiert; in einer geeigneten Apparatur wird die Lacksuspension bei einer Zulufttemperatur von 40°C aufgesprüht.

Claims

Patentansprüche:
1. Arzneimittel zur oralen Verabreichung, das als Wirkstoff UDCA, ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder ein Derivat davon enthält, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel von innen nach außen umfaßt:
a) einen Wirkstoffhaltigen Kern, der so ausgestaltet ist, daß der Wirkstoff im terminalen Ileum und/oder im Dickdarm freigesetzt wird und
b) einen magensaftresistenten Überzug.
2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der wirkstoffhaltige Kern den Wirkstoff homogen verteilt enthält und von einer freigabesteuernden Schicht umgeben ist.
3. Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der wirkstoffhaltige Kern ein Matrixkern ist, in dem der Wirkstoff in einem Matrixpolymer eingebettet ist .
4. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der magensaftresistente Überzug Polymere oder Copolymere umfaßt, die von (Meth)acrylaten abgeleitet sind.
5. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 3 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das matrixbildende Polymer Poly(ethylacrylat, methylacrylat) und/oder Poly(ethylacrylat, methylmethacrylat, trimethylammonioethyl methacrylat-chlorid) ist.
6. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die freigabesteuernde Schicht aus wasserlöslichen Cellulosederivaten und/oder vom pH-Wert abhängig löslichen Polymeren der Acrylsäure (Carbomere) besteht .
7. Arzneimittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das wasserlösliche Cellulosederivat Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose, Natriumcarboxymethyl-cellulose oder Ethylcellulose ist.
8. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 7, das so formuliert ist, daß es ein kontrolliertes Freigabeprofil aufweist, so daß der Wirkstoff sofort vollständig oder über einen bestimmten Zeitraum gleichmäßig freigesetzt wird.
9. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um eine Pelletformulierung handelt .
10. Arzneimittel nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um eine Gelatinekapsel oder Pellettablette handelt, die Pellets nach einem der Ansprüche 1 bis 8 enthält.
11. Arzneimittel nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Gelatinekapsel oder Pellettablette eine Mischung aus 2 oder mehreren Pelletformulierungen nach den Ansprüchen 1 bis 7 mit unterschiedlichem Freisetzungsverhalten enthält.
12. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um eine Tablettenformulierung handelt .
13. Verwendung von UDCA, einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder einem Derivat davon zur topischen Behandlung oder Prävention von Dickdarmkrebs .
14. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß ein Arzneimittelkern mit UDCA, einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder einem Derivat davon auf an sich bekannte Art und Weise mit einem magensaftresistenten Überzug und gegebenenfalls einer freigabesteuernden Schicht überzogen wird.
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