Gasanalysator und seine Verwendung in der medizinischen Diagnostik
Der Gegenstand der Erfindung ist ein Gassensoren enthaltendes System zur medizinischen Diagnostik.
Bei der Untersuchung von Körperflüssigkeiten zu diagnostischen Zwecken ist es noch immer üblich, eine Probe zu entnehmen und diese ggf. auch an einem anderen Ort zu analysieren. Dies erfordert einen hohen zeitlichen und finanziellen Aufwand und die Ergebnisse der Untersuchung liegen oft erst nach Tagen vor. Es besteht deshalb ein großer Bedarf an diagnostischen Methoden, mit denen medizinische Befunde in kürzester Zeit, möglichst unmittelbar am Bett des Erkrankten oder in der Facharztpraxis erhoben werden können. Ganz besonders erwünscht sind dabei nicht-invasive Methoden. Wenig erforscht sind bisher die Möglichkeiten, durch Geruchsanalysen medizinische Diagnosen zu erstellen. Zuverlässige Aussagen über die Art einer Erkrankung durch die Analyse und Identifizierung typischer Gasgemische, die Körperflüssigkeiten, Stuhlproben oder Körperausdünstungen bei spezifischen Erkrankungen freisetzen, wurden bisher als nicht möglich angesehen.
Es besteht deshalb Bedarf an einem System, das in der Lage ist, schnell und zuverlässig die bei einer Erkrankung auftretenden Gasgemische zu identifizieren und daraus eine medizinische Diagnose abzuleiten.
Es sind bereits verschiedene Geräte entwickelt worden, die als "elektronische Nasen" bezeichnet werden und bei der Qualitätskontrolle in der Lebensmittelindustrie, in der Kosmetik- oder Kunststoffindustrie aber auch zur Überwachung in der Umwelt- technik, z.B. bei Geruchsbeläεtigungen oder in der Sicherheitstechnik, z.B. zur Überwachung von Lösungsmittellagern eingesetzt werden. Aus den internationalen Patentanmeldungen WO 97/08337 und WO 99/42820 sowie dem US-Patent 5 807 701 ist bekannt, dass derartige Geräte zum Nachweis von Mikroorga- nismen eingesetzt werden können, indem die durch ihren Stoffwechsel entstehenden gasförmigen Verbindungen anhand ihres charakteristischen Geruches qualitativ erkannt werden. In derartigen Systemen werden Halbleitergassensoren eingesetzt, die bei Anwesenheit von gasförmigen Verbindungen ihren elektrischen Widerstand ändern. Da die Sensoren nicht identisch sind, sondern sich durch ihre Halbleiter, ihre Dotierungen und Betriebstemperaturen unterscheiden, liefern sie unterschiedliche Signale bei unterschiedlichen Verbindungen in der Gasphase. Die Nachweisgrenzen der Sensoren liegen im oberen ppb-, bzw. im unteren ppm-Bereich. Die Signale liefern ein charakteristisches Muster, welches mit vorher gespeicherten Mustern verglichen werden kann. Der Vergleich und die Identifizierung kann dann mit neuronalen Netzen oder statistischen Methoden erfolgen. Mit der elektronischen Nase können also vorher gelernte Verbindung oder Substanzgemische wiedererkannt werden .
Im Gegensatz zur menschlichen Nase sind die Ergebnisse objektiv, d.h. sie hängen nicht von der Tagesform oder dem Gesundheitszustand der Testperson ab. Eine elektronische Nase riecht jedoch nicht genau die gleichen Verbindungen wie die menschliche Nase. Bei manchen Substanzen liegt die Geruchsschwelle der menschlichen Nase im ppt-ppb-Bereich. Allerdings gibt es auch Verbindungen, bei denen die Nachweisgrenze der elektronischen Nase geringer ist als die der menschlichen
Nase. Die Intensität der Sensorsignale ist aber proportional zur Konzentration der organischen Verbindungen in der Luft. Über olfaktometrische Vergleichsmessungen kann bei konstanter Zusammensetzung der Geruchsstoffe eine Skalierung in Geruchs- einheiten durchgeführt werden.
Gasgemische bestehen oft aus komplizierten Gemischen unterschiedlicher gasförmiger Stoffe, die durch einen einzelnen Gassensor in ihrer Gesamtheit nicht erkannt werden können. Durch geeignete Kombinationen von Halbleiter-Gassensoren können Signalmuster bestimmt und so die Gasgemische identifiziert werden. Dabei ist davon auszugehen, dass jeder in der Natur vorkommende Geruch als eine Linearkombination einer begrenzten Anzahl von Gerüchen, den sogenannten "Primär- gerüchen" verstanden werden kann. Unter den Primärgerüchen versteht man keine chemischen Substanzen, sondern Substanzklassen, die bestimmte Geruchseigenschaften aufweisen. Die verwendeten Gassensoren sind daher auch nicht auf eine einzelne chemische Substanz selektiv ausgerichtet, sondern es werden je nach Gassensor ganze Substanzklassen im zu untersuchenden Gas erfaßt.
Bei der Analyse von natürlichen Gerüchen werden die zur Detektion von Primärgerüchen eingesetzten Gassensoren zu einem System unterschiedlicher Halbleiter-Gassensoren (=Array) kombiniert. Dabei werden durch die in dem Sensorarray eingesetzten Gassensoren Signalmuster erzeugt, die durch Vergleich mit den Mustern der Primärgerüche interpretiert werden. Die Auswertung geschieht zweckmäßigerweise auf graphischem Wege . Dabei ergeben unterschiedliche Primärgerüche unterschiedliche Formen der Signalmuster ( fingerprints ) . Diese Signalmuster können durch die menschlichen Sinnesorgane ebenso wie durch einen Computer unterschieden werden. Durch die Kombination von Sensorarray und Computeranalyse ist somit eine zuverlässige Detektion der einzelnen Primärgerüche möglich.
Sie können einwandfrei reproduziert und mit dem zu analysierenden Geruch verglichen werden. In der medizinischen Diagnostik tritt zudem häufig das Problem auf, dass die Konzentration der zu messenden gasförmigen Substanzen in dem zu untersuchenden Gasgemisch innerhalb der zu messenden Probe, also in der ausgeatmeten Luft oder in dem ausgeschiedenen Urin ungleichmässig verteilt ist. Bisher wird dieses Problem dadurch gelöst, dass dem Patienten Anweisungen gegeben werden, z.B. tief auszuatmen oder nur die ersten Tropfen des Morgenu- rins in ein Testgefäß zu geben. Diese Lösung hat aber den Nachteil, dass im Allgemeinen nicht überprüft werden kann, ob der Patient sich konform verhalten hat und ob die gewünschte Probe des Untersuchungsmaterials der Analyse zugeführt wurde.
Es wurde nun ein Gasanalysator für die medizinische Diagnostik entwickelt, der die bei einer Erkrankung aus festen, flüssigen oder gasförmigen Körperausscheidungen oder aus Kulturen von pathogenen Erregern oder Parasiten freigesetzten charakteristischen gasförmigen Substanzen in Signalmuster umwandelt und mit den vorher in einer Datenbank abgespeicherten charakteristischen Signalmustern von bei bekannten Erkrankungen entstehenden gasförmigen Substanzen vergleicht. Dieser Gasanalysator 1 weist als besondere Merkmale auf, dass er
- ein aus einem oder mehreren Gassensoren bestehendes Sensorarray 6 aufweist, in dem mindestens einer der Sensoren ein spezifischer Detektor für ein zur Einregelung einer konstanten Konzentration in der Sensorkammer verwendetes, angesaugtes Gas ist,
einen weiteren Gassensor oder ein weiteres, aus mehreren Sensoren bestehendes Sensorarray 7 aufweist, in dem mindestens einer der Sensoren ein spezifischer oder unspezifischer Detektor für eine
mit einer Erkrankung verbundene, charakteristische, gasförmige Substanz ist und
eine Verdünnungseinheit 2 vorgesehen ist, mit der eine bestimmte Konzentration der im Gasvolumen enthaltenen Bestandteile eingestellt werden kann.
Diese Einstellung kann auch über eine begleitende Softwareanalyse erfolgen, die die Ergebnisse dahingehend selektioniert, dass nur die Messergebnisse verwendet werden, die innerhalb eines bestimmten Konzentrationsbereiches liegen.
Der besondere Vorteil dieses Gasanalysators besteht darin, dass er im Gegensatz zu den herkömmlichen Arrays aus Gassenso- ren mit nicht linearen Kennlinien eine quantitative Bestimmung der freigesetzten gasförmigen Substanzen gestattet. Dieses wird auch durch eine Regelung der Verdünnung realisiert. Für die Regelung wird das Messsignal eines ausgewählten Sensors herangezogen.
Der erfindungsgemäße Gasanalysator kann bspw. so aufgebaut sein, dass in einem ersten Sensorarray 6 zehn Gassensoren angeordnet sind, von denen mindestens einer ein selektiver Detektor für ein zur Regelung verwendetes, angesaugtes Gas wie C02 oder 02 ist. Die anderen Sensoren sind unselektiv, d.h. Gassensoren mit Querempfindlichkeiten, und dienen zum Nachweis anderer gasförmiger Verbindungen. Als unselektive Gassensoren können z.B. leitfähige Polymere, Metalloxidsensoren oder Schwingquarze eingesetzt werden. Mit diesem Gassensorenarray kann ein zweiter Sensor 7 oder ein Gassensorenarray parallel oder hintereinander geschaltet werden. Das zweite Sensoren- array kann ebenfalls zehn Sensoren aufweisen, von denen mindestens ein selektiver oder unselektiver Sensor zum Nachweis für eine gasförmige Substanz dient, welche mit einer Erkrankung korreliert. Wie die beiliegende Fig. 1 zeigt,
besitzen beide Sensorenarrays eine Zuleitung mit einem Einlass und einem Auslass für das zu untersuchende Gasgemisch. Die Zuleitung ist mit einer Verdünnungseinheit 2 verbunden, die mit einer Förderpumpe und einem Flusssensor für die Förderpum- pe sowie mit einem nicht dargestellten Luftfilter ausgerüstet ist. Mit Hilfe dieser Verdünnungseinheit können dem zu untersuchenden Gasstrom dosierte Mengen einer sauberen Referenzluft zugesetzt werden, wodurch eine gleichbleibende und niedrige Konzentration der zu detektierenden Gasbestand- teile sichergestellt wird.
Die vorstehend geschilderte Anordnung des Gasanalysators wird zweckmäßigerweise durch ein in der Zuleitung befindliches T- Stück oder Dreiwegeventil ergänzt, an das eine selektive Sammeleinheit 3 angeschlossen ist. Diese Sammeleinheit besteht aus einem speziellen Adsorbens 8 und einem Heizer sowie aus einer separaten Förderpumpe mit einem Flusssensor für die Förderpumpe. Mit dem Adsorbenz lässt sich die Nachweisgrenze reduzieren und gleichzeitig über die Wahl des Adsorbenzmateri- als auch die Selektivität beeinflussen. Die Sammeleinheit kann als optionale Einheit zugeschaltet werden. Im Bereich des Gasauslasses der Sensorenarrays befindet sich eine Förder- und Steuereinheit, die ebenfalls eine Förderpumpe 4 und einen Flusssensor 5 für die Förderpumpe besitzt. Von den Sensoren- arrays zweigen Elektroleitungen ab, die zu einem Auswerterechner 9 führen, der über nicht dargestellte Verbindungen Kontakt zu allen Sensoren hat.
Zur quantitativen Bestimmung des Gasgemisches mit dem erfindungsgemäßen Gasanalysator wird in folgender Weise vorgegangen:
Während eines Messzyklus wird durch eine Förderpumpe das
Messgas durch die Sensorkammer gezogen. Für .Atemgasanalysen kann das System direkt mit dem Patienten oder einem Pro-
benahmebeutel gekoppelt werden. Durch die Auswahl eines selektiven Sensors z.B. C02 als Regelsignal für die Verdünnung, wird eine konstante Konzentration der interessierenden gasförmigen Verbindungen in der Sensorzelle eingestellt. Falls das Messsignal des C02 Sensors leicht ansteigt, wird die Verdünnung vergrößert, so dass die Konzentration in der Zelle wieder abnehmen kann. Die Signale der anderen Sensoren werden zur Mustererkennung und somit für die qualitative Analyse herangezogen. Quantitative Ergebnisse lassen sich mit Bezug auf den Betrag der eingesetzten Verdünnung realisieren. Durch eine konstante Konzentration der gasförmigen Substanzen in der Messzelle lassen sich bessere Vergleiche zu den vorherigen Messungen erstellen. Durch die Beziehung auf einen festen Arbeitspunkt spielen Nichtlinearitäten der Sensoren keine Rolle mehr und als Nebeneffekt wird auch die Lebensdauer der Sensoren verbessert. Zur Diagnose lassen sich die Messsignale aller anderen Sensoren heranziehen.
Mit diesem System lassen sich ohne aufwendige Probenahme- verfahren schnelle Diagnosen erstellen.
Die mit dem erfindungsgemäßen Gasanalysator erhaltenen Messergebnisse geben nicht nur qualitative Auskunft über die bei bestimmten Erkrankungen auftretenden charakteristischen Körperausdünstungen oder Gerüche von Körperausscheidungen, wie es auch schon mit der bisher bekannten olfaktometrischen Erregerdiagnostik möglich ist. Durch eine quantitative Bestimmung der Konzentrationsänderungen der über den Verlauf von mehreren Tagen gemessenen Körperausdünstungen lässt sich erkennen, ob die Schwere der Erkrankung zunimmt oder bei der Verabreichung eines geeigneten Medikaments ein Therapieerfolg erkennbar wird.
Ein Beispiel für den medizinischen Einsatz des erfindungs- gemäßen Gasanalysators kann in dem Atemtest zum Nachweis von
Helicobacter pylori gesehen werden. Bisher wird dieser Nachweis bekanntlich mit C13-markiertem Harnstoff durchgeführt, den der Patient oral mittels einer Trinklösung zu sich nimmt. In Anwesenheit von Helicobacter pylori wird der C13-markierte Harnstoff zu Ammoniak und C1302 hydrolisiert . Letzteres kann in der Atemluft mit einem empfindlichen Isotopen-Verhältnis-Massenspektrometer nachgewiesen werden. Dabei ist es allerdings erforderlich, dass die Atemprobenbehälter in ein qualifiziertes Analysenlabor eingesendet und dort untersucht werden.
Bei der Diagnose einer Infektion mit Helicobacter pylori mit dem erfindungsgemäßen Gasanalysator werden dagegen bei der Durchführung des Atemtests Veränderungen in der Gaszu- sammensetzung, die mit der Erkrankung korrelieren, quantitativ erfasst und in ein entsprechendes Signalmuster umgewandelt, das mit dem vorher in einer Datenbank abgespeicherten Signalmuster verglichen wird. Damit ist nicht nur eine sichere Diagnose über eine Infektion mit Helicobacter pylori er- möglicht, sondern es lassen sich auch Krankheitsverlauf und Therapieerfolg überprüfen.
Der erfindungsgemäße Gasanalysator ist so empfindlich, dass er auch den Nachweis kleinster Gasmengen erlaubt, die bspw. durch pathogene Erreger wie den Helicobacter pylori entstehen, ohne dass es noch notwendig ist, dem Patienten zunächst eine Harnstoff enthaltende Trinklösung zu verabreichen. Damit gelingt es viel einfacher und schneller als bisher, die Helicobacter-Diagnose zu stellen. Die natürlicherweise bei Befall mit Helicobacter pylori auftretenden Veränderungen in der Gaszusammensetzung reichen aus, ein charakteristisches Signalmuster mit dem anmeldungsgemäßen Gasanalysator zu erzeugen. Hieraus kann dann mit Sicherheit auch das Vorhandensein von Helicobacter pylori geschlossen werden, ohne dass eine Trinklösung vorher verabreicht werden muss.
Mit den klassischen, internistischen Untersuchungsverfahren (Laboruntersuchungen, Sonographie, Endoskopie) kann eine Laktose-Intoleranz nicht diagnostiziert werden. Dadurch wird diese Störung auch heute noch häufig übersehen und die Beschwerden werden als im weitesten Sinn nervös-bedingt aufgefasst. Diese Erkrankung kann jedoch durch den erfindungsgemäßen Gasanalysator leicht diagnostiziert werden. Der Nachweis beruht darauf, dass die Laktose-Intoleranz durch den Mangel eines in der Dünndarmschleimhaut gelegenen Enzyms, der Laktase, die den Milchzucker in seine Bestandteile Glukose und Galaktose spaltet, bedingt ist. Die betroffenen Patienten leiden nach Laktoseaufnahme, etwa nach Aufnahme von Milchprodukten, unter quälenden Symptomen wie Meteorismus, Flatulenz, Bauchschmerzen oder Durchfall, weil der Milchzucker vom Dünndarm nicht aufgenommen werden kann und im Dickdarm durch Bakterien unter Wasserstoffentwicklung vergoren wird. Über Wasserstoff hinaus lassen sich erfindungsgemäß Veränderungen in der GasZusammensetzung, die mit der Erkrankung korrelieren, quantitativ beispielsweise in der Atemluft nachweisen und erlauben dadurch eine Diagnose der Laktose- Intoleranz.
Der erfindungsgemäße Gasanalysator wird dafür mit Gassensoren ausgerüstet, die u.a. den in der Atemluft enthaltenen Wasserstoff erfassen und in ein entsprechendes Signalmuster umwandeln, das mit dem vorher in einer Datenbank gespeicherten Signalmuster von Wasserstoff oder anderen Veränderungen in der Gaszusammensetzung, die mit der Erkrankung korrelieren, verglichen wird und damit eine Diagnose über eine etwaige Laktose-Intoleranz ermöglicht.
In gleicher Weise können auch andere Enzymmängel quantitativ nachgewiesen werden, die die Freisetzung gasförmiger Stoffe in Körperflüssigkeiten oder Körperausscheidungen zur Folge haben. Dabei steht die Menge der gebildeten gasförmigen
Substanz in Beziehung zur Schwere der Erkrankung. Das gilt auch für den Nachweis des Parasitenbefalls oder für den Nachweis bakterieller oder viraler Infektionen, die von der Freisetzung gasförmiger Substanzen in Körperflüssigkeiten oder Körperausscheidungen begleitet sind.
Hierfür wird erfindungsgemäß ein Gasanalysator zur Verfügung gestellt, der mit Gassensoren ausgerüstet, die bei Enzymmängeln, bakteriellen oder viralen Infektionen oder Parasitenbe- fall aus Körperflüssigkeiten oder Körperausscheidungen oder aus entsprechenden Kulturen von Mikroorganismen gebildeten gasförmigen Substanzen quantitativ erfassen kann und in ein Signalmuster umwandelt, das mit dem vorher in einer Datenbank gespeicherten Signalmuster verglichen wird und damit eine Diagnose ermöglicht.
Durch den erfindungsgemäßen Einsatz des Gasanalysators gelingt es somit, gasförmige Substanzen nicht nur zu identifizieren, sondern auch mengenmäßig zu bestimmen, die bei Erkrankungen aus festen, flüssigen oder gasförmigen Körperausscheidungen oder aus Kulturen pathogener Erreger freigesetzt werden. Durch die mengenmässige Bestimmung dieser gasförmigen Substanzen kann die Gültigkeit der untersuchten Probe begleitend geprüft und die untersuchte Probe untersuchungszielgerecht selektiert und/oder eingeregelt werden. Damit wird eine neue medizinische Diagnosemöglichkeit geschaffen, die auf schonendste Weise eine schnelle und sichere Bestimmung einer Vielzahl von Krankheiten ermöglicht .
Bezugszeichenliste:
1 Gasanalysator
2 Verdünnungseinheit
3 Selektive Sammeleinheit
4 Förderpumpe
5 Gasflusssensor 6 Selektiver Gassensor
7 Array aus unselektiven Sensoren (z.B. Halbleitergassensoren)
8 Adsorbens
9 Auswerte- und Steuerrechner