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WO1999033804A1 - Derives de tetrahydrobenzindole - Google Patents

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WO1999033804A1
WO1999033804A1 PCT/JP1998/005827 JP9805827W WO9933804A1 WO 1999033804 A1 WO1999033804 A1 WO 1999033804A1 JP 9805827 W JP9805827 W JP 9805827W WO 9933804 A1 WO9933804 A1 WO 9933804A1
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tetrahydro
compound
indole
synthesis example
yield
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PCT/JP1998/005827
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Inventor
Chika Kikuchi
Takashi Ando
Kazuyuki Fuji
Masayo Okuno
Eriko Satoh
Masako Shiiyama
Osamu Ushiroda
Masao Koyama
Toyokazu Hiranuma
Original Assignee
Meiji Seika Kaisha, Ltd.
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    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a tetrahydrobenzindole derivative or an intermediate thereof.
  • the present invention also relates to the treatment and prevention of various diseases caused by abnormal serotonin control function, because the tetrahydrobenzindole derivative has a binding ability to serotonin receptor in a living body.
  • 5-HT 4 Heptyl piperidines are selectively inhibited 5-HT 4, stated to be useful in the treatment of irritable bowel syndrome [L M. Caster et J. Med Chem, 38,4760 -4763, 1994], further 5-HT 7 is estimated to play an important function in the control of circadian rhythms in humans [TW Lovenberg et Neuron, 11, 449-458,1993], etc., various physiological There have been many reports of the importance of serotonin receptors in function.
  • the present inventors have already found a substance having a strong binding ability to a 5- ⁇ receptor in a living body. That is, the invention relating to the present inventors (WO 98/004)
  • 5- ⁇ 7 receptor As described above, selected for While the novel Tet Rahidoro base Nzuindo Ichiru derivatives which bind strongly to 5- ⁇ 7 receptors in vivo is provided, 5- ⁇ 7 receptor
  • the creation of compounds that bind specifically can be caused by various disorders of central and peripheral serotonin regulation, such as mental disorders (manic depression, anxiety, schizophrenia, epilepsy, sleep disorders, biological rhythm disorders, It provides highly safe drugs that are useful for treating and preventing circulatory diseases (such as hypertension), gastrointestinal dysfunction, etc., as well as preventing unexpected side effects from occurring.
  • the present invention provides a compound having high utility in elucidation of the physiological function of the 5-HT 7 receptor whose function is not yet clear.
  • an object of the present invention is to provide a compound having a strong binding ability to a 5- ⁇ receptor in a living body and selectively binding to a 5- ⁇ receptor. Disclosure of the invention
  • the present inventors have studied various compounds in order to solve the above problems.
  • the present inventors have found that certain tetrahydrobenzindole derivatives have strong binding ability to 5- ⁇ receptors in vivo and selectively bind to 5- ⁇ receptors.
  • a novel tetrahydrobenzindole derivative, a pharmaceutical composition characterized by containing these compounds, and a useful intermediate for producing those compounds are provided. You. That is, the present invention has the following configuration.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl, an aralkyl
  • R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl, hydroxy, alkoxy, acryl, acryloxy, alkoxycarbonyl, nitro, amino, substituted amino, carbamoy.
  • n represents an integer of 2 to 6.
  • R 3 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl, hydroxy, or alkoxy
  • X represents a plate 10 , NCONR 1 ! R 12 , S, SO, SO 2 , Represents 0
  • R 10 represents a hydrogen atom, lower alkyl, alkenyl, oxoalkyl, aralkyl, cyanoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, substituted aminoalkyl, alkoxyl-ponylalkyl, alkamoylalkyl, alkyl rubamoyl
  • R 11 and R 12 independently represent a hydrogen atom or a lower alkyl, representing alkyl, acyl, or alkoxycarbonyl.
  • Y represents methylene or carbonyl.
  • R 4 is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl, a hydroxy, a cyano, a trihalomethyl, an alkoxy, an alkylthio, an alkylsulfinyl, an alkylsulfonyl, an alkoxycarbonyl, a sulfamoyl, an amino, a substituted amino, a carbamoyl
  • R 5 represents a hydrogen atom, a lower alkyl, a hydroxy, an alkoxy, an acyl, a phenyl, or a substituted phenyl
  • k represents 0 or an integer from 1 to 3
  • m represents an integer from 0 or 1 to 3
  • a and B each represent a benzene ring, a thiophene ring, a furan ring, an imidazole ring via a double bond; Or represents a group forming a pyrazoyl ring.
  • E and J each represent an integer which forms a benzene ring or a pyridine ring via a double bond.
  • R 6 and R 7 independently represent a hydrogen atom, lower alkyl, hydroxy, alkoxy, acyl, phenyl, or substituted phenyl. ] Or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of the above 1 to 10 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a pharmaceutical composition for treating or preventing a psychiatric disorder comprising the compound according to any one of the above 1 to 10 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a halogen atom means each atom of fluorine, chlorine, bromine, and iodine
  • a lower alkyl represents a methyl group, an ethyl group, and the like.
  • C1-C4 alkyl and branched-chain alkyls such as isopropyl, isobutyl, t-butyl and their halogen-substituted products.
  • the bases used as catalysts are sodium hydroxide, carbonic acid Potassium, triethylamine and the like.
  • the substituent means a group other than a hydrogen atom.
  • each symbol means the following.
  • R 1 represents a hydrogen atom, lower alkyl, or aralkyl.
  • R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl, a hydroxy, an alkoxy (preferably having 1 to 4 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, etc.), an acyl (preferably having 1 to 4 carbon atoms), an acyloxy (preferably having 1 carbon atom) -4), alkoxycarbonyl (where the alkyl moiety is preferably 1 to 4 carbon atoms), nitro, amino, substituted amino (preferably amino substituted with lower alkyl, For example, dimethylamino, getylamino, etc., rubamoyl, alkyl rubamoyl (the alkyl moiety is preferably 1 to 4 carbon atoms), and n represents an integer of 2 to 6.
  • R 3 represents a hydrogen atom, a halogen atom, lower alkyl, hydroxy, or alkoxy (preferably having 1 to 4 carbon atoms, such as methoxy and ethoxy).
  • X represents NR 10, NCONR ⁇ R 12, S, S0, S0 2, 0,
  • R 1Q is a hydrogen atom, a lower alkyl, alkenyl (preferably 1 to 4 carbon atoms), Okisoarukiru (good Mashiku a carbon Numerals 1-4), aralkyl, cyanoalkyl (where the alkyl portion is preferably 1-4 carbon atoms), hydroxyalkyl (preferably 1-4 carbon atoms), alkoxyalkyl (each alkyl portion is preferably 1-carbon atoms) 4), aminoalkyl (preferably having 1 to 4 carbon atoms), substituted aminoalkyl (each alkyl moiety is preferably an alkylaminoalkyl having 1 to 4 carbon atoms, such as dimethylamino
  • R 3 represents a hydrogen atom, a halogen atom, lower alkyl, hydroxy, or alkoxy (preferably having 1 to 4 carbon atoms, for example, methoxy, ethoxy, etc.).
  • Z represents NR 13 , NCONRHR 12 , S0, SO, and R 13 represents a rubamoylalkyl (alkyl moiety is preferably Alkenyl (preferably having 1 to 4 carbon atoms), alkenyl (preferably having 1 to 4 carbon atoms), alkyl rubamoylalkyl (each alkyl moiety is preferably 1 to 4 carbon atoms), , for example, Ariru etc.), Okisoarukiru (preferably 1 to 4 carbon atoms, for example, 2-Okiso represents an propyl), R 1 1 and R 1 2 are to table a hydrogen atom, a lower alkyl independently.
  • alkyl moiety is preferably Alkenyl (preferably having 1 to 4 carbon atoms), alkenyl (preferably having 1 to 4 carbon atoms), alkyl rubamoylalkyl (each alkyl moiety is preferably 1 to 4 carbon atoms), , for example, Ariru etc.), Okisoaru
  • R 4 is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl, hydroxy, cyano, or trihalomethyl (where the halogen atom is as defined above, and the three halogen atoms may be the same or different.
  • Trifluoromethyl and the like alkoxy (preferably having 1 to 4 carbon atoms such as methoxy and ethoxy), alkylthio (preferably having 1 to 4 carbon atoms such as methylthio and ethylthio), alkylsulfinyl (preferably carbon and the like) 1 to 4), alkylsulfonyl (preferably having 1 to 4 carbon atoms), alkoxycarbonyl (the alkyl moiety is preferably 1 to 4 carbon atoms), sulfamoyl, amino, substituted amino (preferably substituted with lower alkyl) Amino, for example, dimethylamino, getylamino, etc.), (Ones favored properly alkyl portion is lower alkyl, such as dimethyl carbamoylthiopheno Le) Le force Rubamoiru, Ashiru (preferably having a carbon number of 1-4, for example Asechiru), it represents a carboxy.
  • alkoxy preferably having 1 to 4 carbon atoms such
  • R 5 represents a hydrogen atom, lower alkyl, hydroxy, alkoxy (preferably carbon number 1 to 4, for example main butoxy, ethoxy, etc.), Ashiru (preferably having a carbon number of 1 to 4, for example Asechiru), phenyl, substituted Fuweniru.
  • k represents 0 or an integer from 1 to 3
  • m represents 0 or an integer from 1 to 3.
  • k + m represents an integer from 1 to 3. That is, the nitrogen atom bonded to the methylene chain forms a 5- to 7-membered ring, and preferably forms a 6-membered ring.
  • the nitrogen-containing heterocyclic ring is a benzene ring, a thiophene ring, a furan ring, an imidazole ring, or a pyrazole formed by A and B via the double bond.
  • n is preferably Represents 4.
  • R 4 has the same meaning as that in the above formula (c), and is preferably the same.
  • p represents an integer from 1 to 3.
  • E and J each represent a group forming a benzene ring or a pyridine ring via a double bond.
  • R 6 and R 7 are independently a hydrogen atom, lower alkyl, hydroxy, alkoxy (preferably having 1 to 4 carbon atoms, such as methoxy and ethoxy), acyl (preferably acetyl, etc.), phenyl, and substituted phenyl (preferably Preferably, it represents phenyl substituted with halogen, for example, chlorophenyl, promophenyl and the like.
  • R 2 , R 3 , R 4 or R 5 is a symbol that can represent all hydrogen atoms on the ring, and R 2 , R 3 , R or R 5 is In the case of a substituent, all hydrogen atoms on the ring can be independently substituted, and may be substituted at one or more positions at the same or different positions without any substitution.
  • the compounds provided by the present invention are produced by the chemical synthesis methods described below.
  • the compound represented by the general formula (1) (hereinafter, referred to as “compound (1) of the present invention)” is a compound (5) prepared in advance, wherein hi has the same meaning as described above.
  • the compound represented by the formula or a salt thereof is prepared by preparing a compound represented by the formula (4) [wherein W is a halogen atom and a residue of an alkylsulfonic acid ester such as methanesulfonyloxy or ethanesulfonyloxy or benzenesulfonyloxy] Represents an arylsulfonate residue such as xy, P-toluenesulfonyloxy, and R R 2 and n are as defined above. (Hereinafter, referred to as “compound (4)”. Compounds represented by other formulas are also described in the same manner.) (Reaction formula 1).
  • the above reaction is carried out in the presence or absence of a base, diluted with no solvent or an inert solvent, and in a range of room temperature to heating.
  • inert solvents used include dioxane, tetrahydrofuran, acetone, methylethylketone, acetonitrile, dimethylformamide and the like.
  • bases used include salts of alkali metals such as sodium carbonate and potassium carbonate.
  • bicarbonates such as sodium carbonate, potassium bicarbonate and the like, or trialkylamines, pyridine bases and the like.
  • the compound (1a), the compound (1a-1), the compound (1b), the compound (1b-1) are selected by variously selecting the substituents of the compound (4) and the compound (5). ), Compound (1c;), compound (Id) and compound (1e) can be produced.
  • R 1 is a lower alkyl or aralkyl group
  • the following reaction step can be used.
  • the compound (1) of the present invention can also be synthesized by using a compound (4-5) described below in place of the compound (4) in the above reaction formula 1. .
  • the substituent R 2 is preferably introduced into the aromatic ring by a conventionally known aromatic electrophilic substitution reaction.
  • aromatic electrophilic substitution reaction include halogenation, alkylation and acylation using a Friedel-Crafts reaction, nitration, and the like.
  • halogenation include, in the presence or absence of a suitable catalyst, a solution of carbon disulfide, carbon tetrachloride, chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, acetic acid, water, etc.
  • the reaction is carried out at a temperature of from ° C to a reflux temperature.
  • halogenating agents in addition to fluorine, chlorine, bromine and iodine, 1-fluoropyridinium triflate, 1-fluoro-2,6-dichloropyridinium tetrafluoroborate, etc.
  • N-fluoro-N-alkyl-sulfonamides such as unsubstituted or substituted N-fluoropyridinium salts, N-fluoro-N-propyl-P-toluenesulfonamide, N-fluorosulfonimides such as N-fluorobenzenesulfonimide, sodium hypochlorite, N-promosuccinimide and the like are used.
  • the Friedel-Crafts reaction is carried out in a solvent such as carbon disulfide, chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane or nitrobenzene in the presence of a catalyst at 0 ° C to heating under reflux.
  • a solvent such as carbon disulfide, chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane or nitrobenzene
  • the alkylating agent in addition to halogenated hydrocarbons, alcohols such as methanol and ethanol, and olefin compounds such as propene are used.
  • the acylating agent include acyl halides such as acetyl chloride and propyl chloride, as well as acid anhydrides such as acetic anhydride and carboxylic acids such as acetic acid and propionic acid.
  • Preferred catalysts include Lewis acids such as aluminum chloride, iron chloride, boron trifluoride, tin chloride and zinc chloride, as well as proton acids such as hydrogen fluoride, sulfuric acid and polyphosphoric acid.
  • the reaction can be carried out with concentrated nitric acid and concentrated sulfuric acid, or with nitric acid in a solution of water, acetic acid, or acetic anhydride.
  • ester nitrates such as ethyl nitrate, mixed acids such as acetyl nitrate, etc.
  • ditronium salts such as nitronium tetrafluoroporate are also used.
  • the substituent R 2 introduced on the aromatic ring may be converted to another substituent by a chemical reaction.
  • the reaction may be performed before or after reacting with the compound (5) in the reaction formula 1 as long as it does not affect other functional groups, structures, and the like.
  • a peroxyl group such as m-chloroperbenzoic acid or trifluoroperacetic acid is reacted with an acyl group such as an acetyl group in the presence of an acid catalyst such as trifluoroacetic acid, if necessary, to obtain an aromatic ring.
  • An oxygen atom can be inserted between the carbonyl group and the carbonyl group to convert to an acyloxy group.
  • the acyloxy group can be converted to an alkoxy group by removing the acyl group by hydrolysis or the like and reacting with an alkylating agent such as methyl iodide in the presence of a base such as potassium carbonate or sodium hydrogen carbonate.
  • an ester group such as a methoxycarbonyl group is directly or hydrolyzed to carboxylic acid, and then reacted with a reactive derivative such as an active ester to form an ammonia, a primary amine, a secondary amine, or the like. When reacted, they can be converted into carbamoyl derivatives, amide derivatives and the like, respectively.
  • Compound (3) are those belonging to the so-called reaction intermediate, typically either available as a synthetic reagent or formula H0- (CH 2) in n-0H [wherein, n and the It is synonymous. ] It synthesize
  • the compound (5) is a compound in which any of the groups (a) to (e) has a free valence and N is hydrogen. Atoms are substituted.
  • a compound in which a hydrogen atom is substituted for N having a free valence of the group (a) is referred to as a compound (aH).
  • compounds in which a hydrogen atom has been substituted for N having a free valence in groups (b) to (e) are referred to as compounds (bH) to (eH).
  • X represents either NR 1 G or NC0NR 1 12
  • X represents either NR 1 G or NC0NR 1 12
  • 2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido [3,4-b] indoles or It can be derived from commercially available trypamine derivatives and formaldehyde by Pictet-Spengler reaction (for example, 0 rganic Reactions, 6, 151, 1951).
  • a modified 9-position of 2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido [3,4-b] indole derived from these by various chemical reactions may be used. Examples thereof include 9-alkyl derivatives, 9-acyl derivatives, 9-forcebamoyl derivatives, 9-alkoxycarbonyl derivatives and the like.
  • the 9-position modified form of 2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido [3,4-b] indole is 2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido [3,4-b It can be obtained by protecting the 2-position secondary amino group of indole with a commonly used protecting group, performing a chemical reaction such as alkylation or acylation, and then deprotecting.
  • the protecting group used is preferably one which is stable under the conditions of the chemical reaction such as alkylation and acylation and is easily deprotected, such as t-butoxycarbonyl group and benzyloxycarbonyl group. Besides carbamate, benzyl group and the like.
  • alkylating agent examples include straight-chain alkyl halides such as methyl iodide, butyl bromide, and aryl bromide, and branched-chain halogenation such as straight-chain alkyl alkenyl halides, isopropyl bromide, and isobutyl bromide.
  • alkyl chloromethyl methyl ether, bromoacetonitrile, benzyl bromide, bromoacetamide, methyl bromoacetate, 2-chloro- ⁇ , 2-dimethylethylamine, etc. are also used.
  • acylating agent examples include halogenated acyl such as acetyl chloride, propionyl chloride and isobutyryl chloride, as well as dimethylcarbamoyl chloride, getylcarbamoyl chloride, methyl chloroformate and ethyl ethyl chloroformate.
  • 2,3-, 4,9-tetrahydro-1H-pyrido [3,4-b] indole's 9-pothambamoyl and 9-alkoxycarbonyl derivatives are tetrahydrofuran, dimethyl ether, toluene, 1,2-dimethyl Chromate-formylation with triphosgene in an inert solvent such as toxetane, dimethylformamide, or dimethylsulfoxide in the presence of a strong base such as sodium hydride, n-butyllithium, or lithium diisopropylamide, followed by ammonia and methylamine It can also be synthesized by reacting an amine such as, or by reacting an alcohol such as methanol or ethanol.
  • the compound (aH) can be synthesized by a conventionally known method.
  • 3,4-dihydro-1H-benzo [4,5] thieno [2,3-c] pyridine can be obtained from a substituted or unsubstituted thiophenol and 4-chloroacetoacetic ethyl ester.
  • Ruthio) acetoacetic acid ethyl ester can be synthesized through cyclization, amidation, amide reduction, and Pictet-Spengler cyclization (J. Heterocyclic Chem., 16, 1321, 197 9).
  • a sulfoxide derivative and a sulfone derivative can be obtained.
  • a protecting group such as t-butoxycarbonyl group or benzyloxycarbonyl group
  • 3,4-dihydro-1H-benzo [4,5] furo [2,3-c] pyridine is, for example, 3- (2H) -benzo [b] furanone and getylcyanomethyl phosphonate.
  • the resulting 3-cyanomethylbenzo [b] furan can be synthesized through reduction of nitrile, formamidation, cyclization, and reduction of imine (JP-A-63-22581).
  • the compound (aQ) (Q is a hydrogen atom or a protecting group), which is a novel intermediate for producing the compound (1) of the present invention, is the case where X is Z, and is synthesized in the same manner as described above.
  • a conventionally known compound such as 3,4-dihydro-3-aminomethyl-2H-1,4-benzthiazine ( P. Melloni et al., J, Heterocyclic Chem., 20, 139, 1983), l, 2,3,4,4a, 5-hexahydrovirazino [2, lc] -1,4-benzthiazine can be synthesized, and the 6-position sulfur atom of compound (11) can be selectively oxidized with m-chloroperbenzoic acid or hydrogen peroxide and deprotected to give a sulfoxide derivative. And a compound (bH) of a sulfone derivative.
  • X represents either NR 10 or NCONR 11 R 12 and Y represents carbonyl or methylene
  • Y represents carbonyl or methylene
  • a conventionally known compound such as 2,3,4,4a-tetrahydro-1H-virazino [ [1,2-a] quinoxaline-5 (6H) -one derivative or 2,3,4,4a, 5,6-hexahydro-1H-pyrazino [1,2-a] quinoxaline derivative From 114000)
  • the compound (bH) can be synthesized by chemical modification such as alkylation and acylation.
  • the 3-position of 2,3,4,4a-tetrahydro-1H-birazino [l, 2-a] quinoxalin-5 (6H) -one is protected by a suitable protecting group such as a benzyloxycarbonyl group.
  • a suitable protecting group such as a benzyloxycarbonyl group.
  • the triethylamine In the presence of any base, in addition to acetyl halides such as acetyl chloride, propionyl chloride, and isobutyryl chloride, trifluoroacetic anhydride, dimethylcarbamoyl chloride, getylcarbamoyl chloride, methyl chloroformate, methyl chloroformate, etc.
  • acetyl halides such as acetyl chloride, propionyl chloride, and isobutyryl chloride
  • trifluoroacetic anhydride dimethylcarbamoyl chloride, getylcarbamoyl chloride, methyl chloroformate, methyl chloroformate, etc.
  • the compound (b H) which is a 6-position modified compound, is obtained by reacting the compound with an acylating agent.
  • the compound (bQ) (Q is a hydrogen atom or a protecting group), which is a novel intermediate for producing the compound (1) of the present invention, is the case where X is Z, and is synthesized in the same manner as described above. .
  • substituents R 4 and R 5 of the compound (cH) those having a substituent on the ring of the compound used as a raw material may be appropriately used as long as they do not hinder the reaction.
  • the substituent may be substituted after the compound (cH) is synthesized.
  • Typical examples thereof include a halogen atom, lower alkyl, hydroxy, cyano, and trihalomethyl in R 4 (where the halogen atom is as defined above, and the three halogen atoms may be the same or different.
  • alkoxy preferably having 1 to 4 carbon atoms such as methoxy and ethoxy
  • alkylthio preferably having 1 to 4 carbon atoms such as methylthio and ethylthio
  • Alkylsulfinyl preferably having 1 to 4 carbon atoms
  • alkylsulfonyl preferably having 1 to 4 carbon atoms
  • alkoxycarbonyl where the alkyl portion is preferably 1 to 4 carbon atoms
  • sulfamoyl amino, substituted amino
  • an amino substituted with lower alkyl such as dimethylamino, ethylamino, etc., rubamoyl, alkyl rubamoyl (preferably, wherein the alkyl moiety is lower alkyl, such as dimethylcarbamoyl), and acyl (alkyl moiety, etc.)
  • R 5 a hydrogen atom, lower alkyl, hydroxy, or alkoxy (preferably, having 1 to 4 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, etc.) , Acyl (preferably having 1 to 4 carbon atoms, for example, Cetyl), phenyl, and substituted Fuweniru, and the like.
  • Compound (dH) is a corresponding compound (14) wherein R 4 , G, E, J and p are as defined above. Is reduced with sodium borohydride to give the alcohol form of compound (15) (Reaction formula 6)
  • the compound (dH-l) is synthesized by de-t-butoxycarbonylation of the compound (18) under acidic conditions (reaction formula 9).
  • Reaction formula 9 Alternatively, as another synthesis example of compound (dH), first, 4-bromopyridine, which is compound (19), and compound (14), which is the corresponding ketone, are mixed with n-butyllithium in a solvent. Reaction to give compound (20) (Reaction formula
  • the compound (dH-2) is synthesized by reducing the compound (20) in a hydrogen atmosphere using platinum oxide as a catalyst (reaction formula 11).
  • the compound (eH) is a compound (21) wherein y represents a halogen atom, and R 4, R 6 and R 7 are as defined above. Is condensed with the compound (17), Nt-butoxycarbonylbiperazine, in the presence of a base to give a compound (22)
  • the compound (eH-1) is synthesized by de-butoxycarbonylating the compound (22) under acidic conditions (reaction formula 13).
  • Compound (14) can be converted to compound (15) by sodium borohydride as shown in the above Reaction Scheme 6. This reaction is usually carried out after dilution with alcohol or water, and proceeds in a range from room temperature to heating. Examples of the alcohol used include methanol and ethanol.
  • Compound (16) can be obtained by chlorinating compound (15) with thionyl chloride as shown in the above Reaction Scheme 7. This reaction is carried out without solvent or after being diluted with a chlorinated solvent or aromatic solvent.
  • the solvent used include dichloromethane and chloroform for chlorinated solvents, and benzene and toluene for aromatic solvents.
  • the compound (16) or the compound (21) is reacted with the compound (17), Nt-butoxycarborubiperazine, in the presence of a base, as shown in the above reaction formulas 8 and 12, and is desired. It can be converted to compound (18) or compound (22).
  • This reaction is carried out in the absence of a solvent or after dilution with an inert solvent, in the presence or absence of a base, in the presence or absence of a catalytic amount of potassium iodide or sodium iodide, at room temperature to heating. It progresses in the range.
  • examples of the inert solvent used include dioxane, tetrahydrofuran, acetate nitrile, dimethylformamide, and methyl ethyl ketone.
  • examples of the base include salts of alkali metals, for example, carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate.
  • Bicarbonates such as sodium bicarbonate and potassium bicarbonate, trialkylamines, pyridine bases, and the like are used, and secondary amine itself used as a raw material can be used in excess and substituted.
  • the compound represented by the compound (18) or the compound (22) is decomposed from the t-butoxycarpoxyl group under acidic conditions as shown in the above reaction formulas 9 and 13 to give the compound (dH-1 ) Or compound (eH-1).
  • acid used include hydrochloric acid, trifluoroacetic acid and the like.
  • Compound (19) is converted to compound (20) or compound (24) by reacting compound (14) or compound (23) with n-butyllithium as shown in the above reaction formulas 10 and 14. be changed.
  • the reaction is carried out after dilution with a ether solvent and proceeds in the range of -78 ° C to room temperature.
  • ether solvent examples include getyl ether, tetrahydrofuran, and dimethoxetane.
  • Compound (20) or compound (24) is catalytically reduced in the presence of platinum oxide as shown in the above reaction formulas 11 and 15, and converted to compound (dH-2) or compound (eH-2) .
  • Compound (eH-2) is subjected to catalytic hydrogen reduction in the presence of Pd-C as described in the above reaction formula 16 to obtain compound (eH-3).
  • the substituents R 4 , R 6 , and R 7 may be the compounds (14), (21) or the compounds used as raw materials as long as they do not hinder the reaction. Those having substituents on the benzene ring and the pyridine ring in (23) can be appropriately selected.
  • the compound (23), which is a ketone as a raw material for the synthesis of the compound (eH), is further specifically shown below:
  • the purification of the target compound from the reaction mixture is carried out by a method often used in synthetic chemistry, that is, water and an organic solvent which is not arbitrarily mixed with water, such as benzene, It is distributed and extracted in toluene, ethyl acetate, butyl acetate, methyl isobutyl ketone, chloroform, dichloromethane, etc., and concentrated and crystallized. If necessary, fractional purification by column chromatography using, for example, alumina, silica gel, or an adsorption resin is also performed.
  • the compound (1) provided in the present invention is an amine and exists as a base. Therefore, it forms salts with many inorganic and organic acids, and this property is used in the production of pure substances and in the form of delivery as pharmaceuticals. That is, by making it acidic at the time of production, it is solubilized in a polar solvent such as water, extracted and purified, and isolated as a salt form having preferable physical and chemical properties. It can take the form of an acceptable salt.
  • Possible salt forms include acid addition salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid or aliphatic monocarboxylic acids, dicarboxylic acids, hydroxyalkanoic acids, hydroxyalkane diacids, There are salts derived from non-toxic organic acids such as amino acids and also aromatic acids, aliphatic and aromatic sulfonic acids.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid or aliphatic monocarboxylic acids, dicarboxylic acids, hydroxyalkanoic acids, hydroxyalkane diacids
  • non-toxic organic acids such as amino acids and also aromatic acids, aliphatic and aromatic sulfonic acids.
  • acid addition salts include hydrochloride, hydrobromide, nitrate, sulfate, bisulfate, phosphate, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, acetate, propionic acid Salt, tartrate, oxalate, malonate, succinate, fumarate, maleate, man Derates, benzoates, phthalates, methanesulfonates, benzenesulfonates, toluenesulfonates, citrates, lactates, malates, glycophosphates, and the like.
  • the above-mentioned acid addition salts have significance as a pharmacologically acceptable pharmaceutical composition, have pharmaceutical advantages as a pharmaceutical composition, and dispersibility and absorption when administered to the human body. It seems to show usefulness in aspects such as sex.
  • compositions containing the present invention as an active ingredient can be administered to humans and non-human animals by any of oral and parenteral (for example, intravenous, intramuscular, subcutaneous, rectal, transdermal) administration routes. Can be administered. Therefore, the pharmaceutical composition containing the compound according to the present invention as an active ingredient is in an appropriate dosage form depending on the administration route.
  • oral preparations include tablets, capsules, powders, granules, syrups, etc.
  • Parenteral preparations include injections such as intravenous injections and intramuscular injections, rectal injections, oils and fats Suppositories, aqueous suppositories and the like.
  • Excipients include, for example, lactose, glucose, corn starch, sorbite, crystalline cellulose, and the like.
  • Disintegrators include, for example, starch, sodium alginate, gelatin powder, calcium carbonate, calcium citrate, dextrin, etc. Dimethylcellulose, polyvinyl alcohol, polyvinylether, methylcellulose, ethylcellulose, gum arabic, gelatin, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, etc. And so on. Further, the above injection can be produced by adding a buffer, a pH adjuster, a stabilizer and the like as necessary.
  • the content of the compound according to the present invention in the pharmaceutical composition varies depending on the dosage form, but it is usually 0.1 to 50% by weight, preferably about 0.1 to 20% by weight in the whole composition. is there.
  • the dosage depends on the patient's age, weight, gender, differences in disease, degree of symptoms, etc. In general, the dose is 0.1 to 100 mg, preferably 0.1 to 30 mg per day for an adult, and is reduced to once or several times a day. Administer separately.
  • the present compound means the compound (1) of the present invention
  • the description “(the present intermediate)” indicates the compound (aQ) or (bQ).
  • Synthesis was performed in the same manner as in Synthesis Example 26a except that a methylamine aqueous solution was used instead of a 28% aqueous ammonia solution (20 ml) (yield: 66%).
  • Nt-Butoxycarbonyl-4-piperidone (3.0 g, 15 ol) was dissolved in N, N-dimethylformamide dimethyl acetal (15 ml) and heated under reflux for 1 hour. The solvent was distilled off from the reaction solution under reduced pressure, and the obtained substance was separated and purified by silica gel column chromatography to obtain 1.3 g (5.2 mmol, 34% yield) of the above-mentioned target substance.
  • Nt-butoxycarbonyl-3-dimethylaminomethylene-4-piperidone (690 mg, 2.7 mmol) was dissolved in methanol (12 ml), and hydrazine monohydrate (160 mg, 3.3 nunol) was added to the solution. The mixture was heated under reflux for 1 hour. The solvent was distilled off from the reaction solution under reduced pressure, and the obtained substance was separated and purified by silica gel column chromatography to obtain the desired product (400 mg, 1.8 nunol, yield 66%).
  • Benzylamine (16 g, 150 tmol) was dissolved in dichloroethane (320 ml), and acetic acid (77 ml, 1.3 mol), sodium triacetoxyborohydride (57 g, 590 mmol) and 3-furaldehyde (13 g, 130 minol) were added. For 16 hours. A 5N aqueous sodium hydroxide solution was added to the reaction solution until it became basic, and the reaction product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • N-benzyl-3-furylmethylamine (12 g, 64 mmol), triethylamine (18 ml, 130 mmol) and 2-bromoethanol (8.0 g, 64 alcohol) in anhydrous N, N-dimethylformamide (120 ml)
  • the mixture was stirred at 60 ° C to 70 ° C for 16 hours.
  • Ethyl acetate was added to the reaction solution, which was washed with water and saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off from the organic layer under reduced pressure, and the obtained substance was separated and purified by silica gel column chromatography to obtain 7.1 g (31 ol, yield 48%) of the above-mentioned target substance.
  • Trimethyl-1H-benz [cd] Indole-2-one (4.5g, 25 marl ol) was added with ethanol and Rane nickel nickel slurry (Aldrich) and contacted under normal pressure Reduction was performed. After observing the hydrogen absorption of 1.15 L, the reaction was stopped, Raney nickel was removed by filtration, the filtrate was concentrated, and the substance obtained was separated and purified by silica gel column chromatography to obtain the target compound. 3.8 g (2 O mmol, yield 80%) was obtained.
  • the resulting hydrogel was dissolved in methanol saturated with hydrochloric acid to obtain a hydrochloride.
  • the hydrochloride was obtained by dissolving the obtained free form in methanol saturated with hydrochloric acid.
  • the hydrochloride was obtained by dissolving the obtained free form in methanol saturated with hydrochloric acid.
  • the hydrochloride was obtained by dissolving the obtained free form in methanol saturated with hydrochloric acid.
  • the hydrochloride was obtained by dissolving the obtained free form in methanol saturated with hydrochloric acid.
  • the hydrochloride was obtained by dissolving the obtained free form in methanol saturated with hydrochloric acid.
  • Histamine dihydrochloride (5.0 g, 27 t ol) was dissolved in concentrated hydrochloric acid (20 nil), and dimethoxymethane (7.0 ml, 79 kol) was added dropwise to the solution, followed by stirring at 100 ° C. .
  • the solvent was distilled off from the reaction solution, and the obtained crystals were purified by recrystallization from methanol to obtain 4.6 g (22 mmol, yield 73 ⁇ 4) of the target compound.
  • the hydrochloride was obtained by dissolving the obtained monolith in methanol saturated with hydrochloric acid.
  • the hydrochloride was obtained by dissolving the obtained free form in methanol saturated with hydrochloric acid.
  • the hydrochloride was obtained by dissolving the obtained free form in methanol saturated with hydrochloric acid.
  • the hydrochloride was obtained by dissolving the obtained free form in methanol saturated with hydrochloric acid.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure from the reaction solution, and ethyl acetate was added to the residue, which was washed with water, hydrochloric acid (1N), aqueous sodium hydroxide solution (1N), and saturated saline.
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 45 (kg (1.6 mmol, yield 80%)) of the above-mentioned target compound.
  • the hydrochloride was obtained by dissolving the obtained monolith in methanol saturated with hydrochloric acid.
  • the hydrochloride was obtained by dissolving the obtained free form in methanol saturated with hydrochloric acid.
  • the hydrochloride was obtained by dissolving the obtained monolith in methanol saturated with hydrochloric acid.
  • the solvent was distilled off from the reaction solution under reduced pressure, and ethyl acetate was added to the residue, which was washed with water, hydrochloric acid (1N), aqueous sodium hydroxide solution (1N), and saturated saline.
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 470 mg (1.5 mol, yield: 77%) of the target compound.
  • the hydrochloride was obtained by dissolving the obtained monolith in methanol saturated with hydrochloric acid.
  • the hydrochloride was obtained by dissolving the obtained free form in methanol saturated with hydrochloric acid.
  • Methyl iodide (580 mg, 4.1 bandol) was added to the reaction solution, and the mixture was further stirred for 1 hour. Ethyl acetate was added to the reaction solution, which was washed with water and saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The substance obtained by evaporating the solvent from the organic layer under reduced pressure was separated and purified by silica gel column chromatography to obtain 190 mg (0.62 benzyl, yield 32%) of the target compound.
  • the hydrochloride was obtained by dissolving the obtained free form in methanol saturated with hydrochloric acid.
  • the aqueous layer was made basic with an aqueous sodium hydroxide solution, and the reaction product was extracted therefrom with ethyl acetate.
  • the extract was washed with a saturated saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain crude 5-fluoro-3,4-dihydro-2H-isoquinoline.
  • the hydrochloride was obtained by dissolving the obtained free form in methanol saturated with hydrochloric acid.
  • the hydrochloride was obtained by dissolving the obtained free form in methanol saturated with hydrochloric acid.
  • the organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the substance obtained by evaporating the solvent from the organic layer under reduced pressure was separated and purified by silica gel column chromatography to obtain 310 mg of the above compound. 2.2 mmol, yield 22%).
  • Synthesis Example 1 2d Synthesis was performed in the same manner as in Synthesis Example 5d except that 4-thiochromanol was used in place of 1-t-butoxycarbonyl-4- (4-thiochromanyl) -piperazine tridanol. Rate 79%).
  • Getyl ether was added to the obtained residue, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed well with getyl ether, and dried to obtain 1.9 g of the above-mentioned target substance (13 ol, 67% ) Obtained.
  • Acetic anhydride (9.2 ml) was added to 5,6,7,8-tetrahydroquinoline N-oxide (1.6 g, 11 mol) and stirred at 90 ° C for 7 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was neutralized with aqueous sodium hydroxide solution (1N), and the reaction product was extracted with chloroform. The extract was washed with a saturated saline solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was removed under reduced pressure. The obtained substance was separated and purified by silica gel column chromatography to obtain 690 mg of the above target compound (3.6 mg). 01, 33%).
  • Butoxycarbonyl-4- (6,7,8,9-tetrahydro-511-benzocyclohepten-5-yl) Instead of piperazine, trit-butoxycarbonyl-4- (5,6,7,8 -Tetrahydroisoquinoline-5-yl) -piperazine was used in the same manner as in Synthesis Example 21 d (yield 59%).
  • the hydrochloride was obtained by dissolving the obtained free form in methanol saturated with hydrochloric acid.
  • Synthesis was performed in the same manner as in Synthesis Example 7d except that 4-indan-1-yl-pyridine.monohydrochloride was used instead of 1- (1-indanyl) pidazine hydrochloride. Rate 54%).
  • the hydrochloride was obtained by dissolving the obtained free form in methanol saturated with hydrochloric acid. MW 465.08 (C 29 H 37 C1N 2 0); Mass spectrum EI- MS m / z 428 (M -HC1) + Synthesis Example 1 e 1-t-butoxide deer Lupo 4- (1-Hue nil - Echiru) peak Perazine
  • the hydrochloride was obtained by dissolving the obtained free form in methanol saturated with hydrochloric acid.
  • the hydrochloride was obtained by dissolving the obtained free form in methanol saturated with hydrochloric acid.
  • the hydrochloride was obtained by dissolving the obtained free form in methanol saturated with hydrochloric acid.
  • the dichloromethane solution was washed with water and a saturated saline solution, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the substance obtained by evaporating the solvent from the organic layer under reduced pressure was separated and purified by silica gel column chromatography to obtain 33 mg (0.076 thiol, yield 7.7) of the above-mentioned target compound. !
  • Hitose port phosphatonin 5-HT 7 receptor subtype Atsusi cultured cells that express the buffer solution (10 mM MgCl 2, and 50 mM Tris-HCl pH 7.4 containing 0.5 mM EDTA) yield to mosquitoes in, in Podzuta first die homogenizer After homogenization, the membrane fraction was centrifuged at 39,000 g for 20 minutes at 4 ° C. The resulting pellet was resuspended by adding 1 ml of Atsushi buffer per cell for one culture dish having a diameter of 10 cm and re-homogenized.
  • the buffer solution 10 mM MgCl 2, and 50 mM Tris-HCl pH 7.4 containing 0.5 mM EDTA
  • Binding experiments the final concentration lnM [3 H] -5CT (Karubokisami de tryptamine) and 1 ⁇ 1000 ⁇ of the test substance (of Synthesis Example, compounds of the present invention (1)) carried by the membrane fraction suspension ⁇
  • the final assay volume was brought to 300 1 and incubated at 37 ° C for 30 minutes. The incubation was stopped by rapid filtration over a GF / B filter and washed with 6 ml of cold 50 mM Tris-HCl (pH 7.4). Radioactivity was measured with a liquid scintillation counter. Non-specific binding was determined with 10 / M metergoline, and the specific binding was calculated from the difference. IC 5 from inhibition curve of each compound. From which the binding inhibition constant ⁇ was calculated.
  • the rat cerebral cortex was homogenized in a 10-fold amount of 0.32 ⁇ sucrose solution, and the supernatant obtained by centrifugation at 900 ⁇ g for 10 minutes was further centrifuged at ll, 500 ⁇ g for 20 minutes. Add 50m Tris-HCl (pH 7.4) buffer to the obtained sediment. After resuspension, centrifuged at 39,900 xg for 20 minutes, and the obtained precipitate was used as P2 fraction.
  • the P2 fraction was incubated at 37 ° C. for 15 minutes in 50 mM Tris-HC1 (pH 7.4) buffer containing InM [ 3 H] utilizatserin and the compound of the present invention. After the reaction, Petman GF / B The mixture was filtered through a glass filter. The radioactivity of the fill was measured by a liquid scintillation counter. Non-specific binding was determined by using IOM Kenserin, and specific binding was calculated from the difference. IC 5 from the inhibition curve of each compound. From which the binding inhibition constant Ki was calculated.
  • Table 1 shows the Ki of 5-HT 2 and the Ki of 5-HT 7 obtained from Test Example 1 and their ratios. As can be seen from Table 1, compounds of the invention was found to be more selective binding to 5-HT 7 receptor.
  • the compounds of this invention bind to human 'serotonin 5- ⁇ receptor subtypes expressed in black one null cell line [3 H] - 5CT strongly inhibit. Therefore, the compound (1) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can be used for various diseases considered to be caused by abnormalities in central and peripheral seotonin control functions, for example, mental disorders (manic depression, anxiety, etc.). , Schizophrenia, epilepsy, sleep disorders, biological rhythm disorders, migraines, etc.), circulatory system diseases (such as hypertension), and gastrointestinal dysfunction are useful as preventive or therapeutic drugs.

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Description

明細書
テトラヒドロべンズィンドール誘導体
技術分野
本発明はテトラヒドロべンズインド一ル誘導体、 又はその中間体に関する 。 また本発明はこのテトラヒドロべンズィンドール誘導体が生体内のセロト ニン受容体に対して結合能を有することから、 セロトニン制御機能の異常に よって引き起こされる様々な疾患の治療 ·予防に関する。
背景技術
現代社会において、 我々を取り巻く環境は激しく変化しており、 適応して いくことがますます困難となっている。 そして社会環境へ対応しきれない部 分はストレスとなって我々の身体に蓄積され、 それがやがて身体機能のみな らず、 精神機能にまで異常を来すことがある。 このような状況下、 薬物療法 の重要性はますます高まっており、 有用な薬物の開発が進められてきた。 中枢神経系におけるセロトニン （5-HT) の作用が示唆されて以来、 セロト ニン受容体の分類、 分布が徐々に明らかとなってきた。 そして近年の分子生 物学的手法を用いたセロトニン受容体の詳細な解析により、 5-HT i 及びその サブタイプ、 5-HT2 及びそのサブタイプ、 5-HT3、 5-HT4、 5-HT 、 5-HT7 などの特定がなされ、 14種類のセロトニン受容体が提唱されている [R.D.Wa rd ら Neuroscience, 64, 1105-1111， 1995] 。
またセロトニン受容体の生理機能についても研究が進み、 食欲、 体温調節 、 血圧調節などの身体機能との関連だけでなく、 鬱、 不安、 精神分裂、 睡眠 障害などの精神機能との関連も明らかにされつつある [P.L. Bonate ら Cl ini cal Neuropharmacol ogy, 14, 1-16, 1991 ] 0 そして現在では実際に 5- HT 1 A受容 体作動薬、 5-HT2 受容体阻害薬および 5-HT再取り込み阻害薬が臨床的に使 われている。 また 5-HT6 が、 すでに知られている精神分裂病のうち、 非定 型と分類される薬物群に特に親和性があることから、 5- HT6 はそれら薬物の 有効性に密接に関連すると述べている [R.D. Ward ら Neuroscience, 64, 1105- 1111,1995] 。
クロザピンをはじめとする数種の非定形の分裂病薬が 5-HT6 受容体に強 い親和性を有し、 またいくつかの定型的分裂病薬は、 5-ΗΤβ、 5-ΗΤτ の両受 容体に対し高親和性を示すことが報告されている [B.L. Roth ら J.Pharmacol .Exp.Ther. ,268(3), 163-170, 1994]。 また、 5- HT パーシャルァゴニストで あるブスピロンは鬱と不安の症状を合わせ持つ患者に対して治療効果が高い ことが報告されている [Tollefson G.D. ¾ Psycopharmacol . Bull., 27, 16 3-170,1991]。 またある種の N -プチルピペリジン類が 5-HT4 を選択的に阻害 し、 過敏性消化管症候群の治療に有用であると述べられ [L M. Caster ら J. Med. Chem, 38,4760-4763, 1994] 、 更に 5-HT7 がヒトにおいて概日リズム の制御に重要な機能を担っていると推定される [T.W. Lovenberg ら Neuron, 11， 449-458,1993] など、 様々な生理機能におけるセロトニン受容体の重 要性が数多く報告されている。
また、 ヒトおよび動物の脳内ばかりでなく、 平滑筋組織、 すなわち脾臓、 胃、 回腸、 小腸、 心臓冠状血管などに広く存在し [A.J.Sleight，DN&P, 214-2 23,1997], 様々な生理機能を果たしているものとされている。 したがって、 5-ΗΤτ 受容体に作用する物質の創製は、 これらの器官における生理機能の研 究およびそれら器官における機能の異常によって引き起こされる疾病の治療 、 予防に極めて有益なものである。
本発明者らは既に、 生体内の 5-ΗΊΝ 受容体に対して強い結合能を有する 物質を見出している。 すなわち本発明者らに関わる発明 （WO 98/004
0 0、 特願平 9— 3 58380、 特願平 9— 35838 1、 特願平 1 0 - 8 59 1 3、 特願平 1 0— 1 36 872、 特願平 1 0— 229 709、 特願平
1 0 - 3 1 9 33 6 ) によれば、 生体内の 5-ΗΊ 受容体に対して強く結合 する新規なテトラヒドロべンズインドール誘導体、 およびそれらの化合物を 含むことを特徴とする医薬組成物が提供される。
以上のように、 生体内の 5- ΗΤ7 受容体に対して強く結合する新規なテト ラヒドロべンズインド一ル誘導体が提供されたが、 5- ΗΤ7 受容体に対し選択 的に結合する化合物の創製は、 中枢、 及び末梢のセロトニン制御機能の異常 によって起こりうると考えられる様々な疾患、 例えば精神疾患 （躁鬱、 不安 、 精神分裂、 てんかん、 睡眠障害、 生体リズム障害、 偏頭痛など） 、 循環系 疾患 （高血圧など） 、 消化管機能異常などの治療と予防に役立ち、 かつ予期 せぬ副作用の発現を未然に防ぐ安全性の高い医薬品を提供するものである。 さらには未だその機能が明らかでない 5-HT7 受容体の生理機能の解明研究 において利用価値の高い化合物を提供するものである。
したがって本発明の目的は、 生体内の 5-ΗΤτ 受容体に対して強い結合能 を有し、 かつ 5- ΗΤ, 受容体に対して選択的に結合する化合物を提供するこ とにある。 発明の開示
本発明者らは、 上記課題を解決する為に各種化合物について検討した。 そ してある種のテトラヒドロべンズィンド一ル誘導体が生体内の 5-ΗΊΝ 受容 体に対して強い結合能を有し、 かつ 5-ΗΤ 7 受容体に選択的に結合すること を見出し、 本発明を完成するに至った。 すなわち本発明によれば、 新規なテ トラヒドロべンズィンドール誘導体、 ならびにそれらの化合物を含むことを 特徴とする医薬組成物が提供されると共に、 それらの化合物を製造するため の有用な中間体が提供される。 すなわち本発明は以下の構成からなるもの である。
1 . 一般式 （ 1 )
Figure imgf000005_0001
[ 式中、 R1 は水素原子、 低級アルキル、 ァラルキルを表し、 R2 は水素原子 、 ハロゲン原子、 低級アルキル、 ヒドロキシ、 アルコキシ、 ァシル、 ァシル ォキシ、 アルコキシカルボニル、 ニトロ、 ァミノ、 置換アミノ、 力ルバモイ ル、 アルキルカルパモイルを表す。 n は 2 〜6 の整数を表す。
αは、 次の式 （a) 、 式 （b) 、 式 （c) 、 式 （d) 又は式 （e) を表す
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000006_0003
Figure imgf000006_0004
Figure imgf000007_0001
式 （a ) 及び式 （b ) において、 R3は水素原子、 ハロゲン原子、 低級ァ ルキル、 ヒドロキシ、 アルコキシを表し、 X は皿1 0、 NCONR 1 ! R 1 2 , S、 SO 、 S02 、 0 を表し、 R 1 0 は水素原子、 低級アルキル、 アルケニル、 ォキソ アルキル、 ァラルキル、 シァノアルキル、 ヒドロキシアルキル、 アルコキシ アルキル、 アミノアルキル、 置換アミノアルキル、 アルコキシ力ルポニルァ ルキル、 力ルバモイルアルキル、 アルキル力ルバモイルアルキル、 ァシル、 アルコキシカルボニルを表し、 R 1 1 及び R 1 2 は独立して水素原子、 低級ァ ルキルを表す。 Yはメチレン又はカルボニルを表す。
式 （c ) において、 R4は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル、 ヒド 口キシ、 シァノ、 トリハロメチル、 アルコキシ、 アルキルチオ、 アルキルス ルフィニル、 アルキルスルホニル、 アルコキシカルボニル、 スルファモイル 、 ァミノ、 置換アミノ、 力ルバモイル、 アルキル力ルバモイル、 ァシル、 力 ルポキシを表し、 R5 は水素原子、 低級アルキル、 ヒドロキシ、 アルコキシ 、 ァシル、 フエニル、 置換フエニルを表す。 kは 0または 1から 3までの整 数を表し、 mは 0または 1から 3までの整数を表し、 A及び Bは各々二重結 合を介してベンゼン環、 チオフヱン環、 フラン環、 イミダゾール環、 または ピラゾ一ル環を形成する基を表す。 ただし、 k + mは 1から 3までの整数を 表す。
式 （d ) 及び式 （e ) において、 R4は上記と同義であり、 Gは CH2 、 S 、 0、 C=0 を表し、 Dは CH、 N を表し、 pは 1 から 3 までの整数を表し、 E及び Jは各々二重結合を介してベンゼン環またはピリジン環を形成する基 を表す。 R6及び R7 は独立して水素原子、 低級アルキル、 ヒドロキシ、 ァ ルコキシ、 ァシル、 フエニル、 置換フエニルを表す。 ] で表される化合物または医薬的に許容されるその塩
2. 一般式 （ 1 a)
Figure imgf000008_0001
[ 式中、 R2、 R3、 X及び nは前記と同義である。 ]
で表される前記 1記載の化合物または医薬的に許容されるその塩
3. 一般式 （ 1 a— 1 )
(1a-1)
Figure imgf000008_0002
[ 式中、 X及び nは前記と同義である。 ]
で表される前記 2記載の化合物または医薬的に許容されるその塩
4. 一般式 （l b)
Figure imgf000008_0003
[ 式中、 R2、 R3、 X、 Y及び nは前記と同義である。 ]
で表される前記 1記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
5. 一般式 （1 b— 1)
Figure imgf000009_0001
[ 式中、 X、 Y及び nは前記と同義である。 ]
で表される前記 4記載の化合物または医薬的に許容されるその塩 c
6. 一般式 （ 1 c )
Figure imgf000009_0002
[ 式中、 II1、 R4、 R5、 A、 B、 k、 m及び nは前記と同義である。 ] で表される前記 1記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
7. k + mが 2である前記 6記載の化合物または医薬的に許容されるその 塩。
8. nが 4である前記 6又は 7記載の化合物または医薬的に許容されるそ の塩。
9. 一般式 （I d)
Figure imgf000010_0001
[ 式中、 R4、 G、 D、 E、 J、 p及び nは前記と同義である。 ] で表される前記 1記載の化合物または医薬的に許容されるその塩 c
10. 一般式 （ 1 e)
Figure imgf000010_0002
[ 式中、 R4、 R6、 R7、 D及び nは前記と同義である。 ]
で表される前記 1記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
1 1. 前記 1〜10いずれか 1項記載の化合物または医薬的に許容される その塩を含むことを特徴とする医薬組成物。
12. 前記 1〜10いずれか 1項記載の化合物または医薬的に許容される その塩を含むことを特徴とする精神疾患の治療もしくは予防のための医薬組 成物。
13. 一般式 （aQ)
(aQ)
Figure imgf000010_0003
[ 式中、 Z は腿13、 NCONR1 JR12, S0、 SO2 を表し、 R13 は力ルバモイル アルキル、 アルキル力ルバモイルアルキル、 アルケニル、 ォキゾアルキルを 表し、 R11 及び R12 は独立して水素原子、 低級アルキルを表す。 Qは水素 原子又は保護基を表し、 R3は前記と同義である。 ]
で表される化合物またはその塩。
1 4. 一般式 （bQ)
Figure imgf000011_0001
[ 式中、 R3、 Y、 Ζ及び Qは前記と同義である。 ]
で表される化合物またはその塩。
(発明の実施の形態）
本明細書の化学物質、 及びそれらの製造に関わる記述においては、 例えば ハロゲン原子とはフッ素、 塩素、 臭素、 及びヨウ素の各原子を意味し、 また 低級アルキルとはメチル基、 ェチル基などで代表される炭素数 1 〜4 の直 鎖のアルキル、 及びイソプロピル、 イソプチル、 t-ブチルなどの分枝鎖アル キルとそれらのハロゲン置換体を意味し、 触媒として用いられる塩基とは水 酸化ナトリウム、 炭酸カリウム、 トリェチルァミンなどを意味する。 また、 置換基とは、 水素原子以外の基を意味する。
一般式 （ 1 ) において、 各々の記号は以下を意味する。
R1 は水素原子、 低級アルキル、 ァラルキルを表す。
R2 は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル、 ヒドロキシ、 アルコキシ (好ましくは炭素数 1 〜4 、 例えばメ トキシ、 エトキシなど） 、 ァシル （ 好ましくは炭素数 1 ~4 ) 、 ァシルォキシ （好ましくは炭素数 1 〜4 ) 、 アルコキシカルボニル （アルキル部分が、 好ましくは炭素数 1 ~4 ) 、 二 トロ、 ァミノ、 置換アミノ （好ましくは低級アルキルで置換されたァミノ、 例えばジメチルァミノ、 ジェチルァミノなど） 、 力ルバモイル、 アルキル力 ルバモイル （アルキル部分が、 好ましくは炭素数 1 ~4 ) を表し、 n は 2 から 6 までの整数を表す。
式 （a) 及び式 （b) において、
R3は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル、 ヒドロキシ、 アルコキシ (好ましくは炭素数 1 〜4 、 例えばメトキシ、 エトキシなど） を表す。 X は NR10、 NCONR^R12, S 、 S0、 S02 、 0 を表し、 R1Q は水素原子、 低級 アルキル、 アルケニル （好ましくは、 炭素数 1〜4) 、 ォキソアルキル （好 ましくは、 炭素数 1〜4) 、 ァラルキル、 シァノアルキル （アルキル部分が 、 好ましくは炭素数 1 〜4 ) 、 ヒドロキシアルキル （好ましくは炭素数 1 〜4 ) 、 アルコキシアルキル （各々のアルキル部分が、 好ましくは炭素数 1 〜4 ) 、 ァミノアルキル （好ましくは炭素数 1 〜4 ) 、 置換ァミノアルキ ル （各々のアルキル部分が、 好ましくは炭素数 1 〜4 のアルキルアミノア ルキル、 例えばジメチルアミノエチルなど） 、 アルコキシカルボニルアルキ ル （各々のアルキル部分が、 好ましくは炭素数 1 〜4 ) 、 力ルバモイルァ ルキル （アルキル部分が、 好ましくは炭素数 1 〜4、 例えば力ルバモイル メチル、 力ルバモイルェチルなど） 、 アルキル力ルバモイルアルキル （各々 のアルキル部分が、 好ましくは炭素数 1 〜4 ) 、 ァシル （好ましくは炭素 数 1 〜4 ) 、 アルコキシカルボニル （アルキル部分が、 好ましくは炭素数 1 〜4 、 例えばメトキシカルボニル、 エトキシカルボニルなど） を表し、 R1 1 及び R12 は独立して水素原子、 低級アルキルを表す。 Yはメチレン又は カルボニルを表す。
式 （a) 又は式 （b) で表される基の遊離原子価のある Nに Q (水素原子 又は保護基を示す） が置換された化合物の中で新規中間体である一般式 （a Q) 又は一般式 （bQ) で表される化合物において、 R3 は水素原子、 ハロ ゲン原子、 低級アルキル、 ヒドロキシ、 アルコキシ （好ましくは炭素数 1 〜4 、 例えばメ トキシ、 エトキシなど） を表す。 Z は NR13、 NCONRHR12, S0、 SO を表し、 R13 は力ルバモイルアルキル （アルキル部分が、 好まし くは炭素数 1 〜4 、 例えば力ルバモイルメチル、 カルパモイルェチルなど ) 、 アルキル力ルバモイルアルキル （各々のアルキル部分が、 好ましくは炭 素数 1 〜4 ) 、 アルケニル （好ましくは、 炭素数 1〜4、 例えば、 ァリル 等） 、 ォキソアルキル （好ましくは、 炭素数 1〜4、 例えば、 2—ォキソ一 プロピル） を表し、 R 1 1 及び R 1 2 は独立して水素原子、 低級アルキルを表 す。
式 （c ) において、
R4 は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル、 ヒドロキシ、 シァノ、 ト リハロメチル （ここでハロゲン原子は上記と同義であり、 3個のハロゲン原 子は同一であっても異なっていてもよい。 好ましくはトリフルォロメチルな ど） 、 アルコキシ （好ましくは炭素数 1 〜4 、 例えばメ トキシ、 エトキシ など） 、 アルキルチオ （好ましくは炭素数 1 〜4 、 例えばメチルチオ、 ェ チルチオなど） 、 アルキルスルフィニル （好ましくは炭素数 1 ~4 ) 、 ァ ルキルスルホニル （好ましくは炭素数 1 〜4 ) 、 アルコキシカルボニル （ アルキル部分が好ましくは炭素数 1 〜4 ) 、 スルファモイル、 ァミノ、 置 換ァミノ （好ましくは低級アルキルで置換されたァミノ、 例えばジメチルァ ミノ、 ジェチルァミノなど） 、 力ルバモイル、 アルキル力ルバモイル （好ま しくはアルキル部分が低級アルキルであるもの、 例えばジメチルカルバモイ ルなど） 、 ァシル （好ましくは炭素数 1 ~4、 例えばァセチル） 、 カルボ キシを表す。
R5 は水素原子、 低級アルキル、 ヒドロキシ、 アルコキシ （好ましくは炭 素数 1 〜4 、 例えばメ トキシ、 エトキシなど） 、 ァシル （好ましくは炭素 数 1 〜4 、 例えばァセチル） 、 フエニル、 置換フヱニルを表す。
kは 0または 1から 3 までの整数を表し、 mは 0または 1から 3までの 整数を表す。 ただし、 k + mは 1から 3までの整数を表す。 すなわちメチレ ン鎖に結合する窒素原子は、 5〜 7員環を形成し、 好ましくは 6員環を形成 する。 当該含窒素複素環は、 その二重結合を介して A及び Bにより形成され るベンゼン環、 チォフェン環、 フラン環、 イミダゾ一ル環、 またはピラゾー ル環と縮合しており、 式 （C ) 全体としてインドリニル、 テトラヒドロキノ リル、 テトラヒドロイソキノリル、 2,3，4,5-テトラヒドロ- 1H-ベンゾ [b] ァ ゼピニル、 2,3,4，5-テトラヒドロ-111-べンゾ[(^] ァゼピニル、 2,3, 4, 5-テト ラヒドロ- 1H-ベンゾ [d] ァゼピニル、 4，5，6,7-テトラヒドロチェノ [3，2-0] ピリジル、 4,5，6，7-テトラヒドロフロ [3,2-c] ピリジル、 4,5, 6, 7-テトラヒ ドロピラゾ口 [4，3-c] ピリジルなどを表す。 nは、 好ましくは 4を表す。 式 （d) 及び （e) において、
R4 は上記式 （c) 中のものと同義であり、 同様のものが好ましい。 Gは CH2 、 S、 0、 C=0 を表し、 Dは CH、 N を表す。 pは 1 から 3 までの整数 を表す。 E及び Jは各々二重結合を介してベンゼン環またはピリジン環を形 成する基を表す。 R6及び R7は独立して水素原子、 低級アルキル、 ヒドロ キシ、 アルコキシ （好ましくは炭素数 1 〜4、 例えばメトキシ、 エトキシ など） 、 ァシル （好ましくは、 ァセチル等） 、 フエニル、 置換フエニル （好 ましくはハロゲンで置換されたフエニル、 例えばクロ口フエニル、 プロモフ ェニルなど） を表す。
また、 一般式 （ 1 ) において、 R2、 R3、 R4又は R5 は、 当該環上のすべ ての水素原子を代表し得る記号であり、 R2、 R3、 R 又は R5 が置換基の場 合は、 当該環上のすべての水素原子に対して独立に置換し得るもので、 全く 置換してなくとも 1箇所または複数箇所にわたり同一または異なって置換し ていてもよい。
本発明によって提供される化合物は以下に述べる化学合成法によって製造 される。
一般式 （ 1 ) で表される化合物 （以下、 「本発明の化合物 （ 1) 」 と記す 。 ) は、 あらかじめ調製した式 （5 ) [式中、 ひは前記と同義である。 ] で表 される化合物またはその塩を、 あらかじめ調製した式 （4) [ 式中、 Wはハ ロゲン原子、 及びメタンスルホニルォキシ、 エタンスルホニルォキシなどの アルキルスルホン酸エステル残基もしくはベンゼンスルホニルォキシ、 P-ト ルエンスルホニルォキシなどのァリ一ルスルホン酸エステル残基を表し、 R R2、 n は前記と同義である。 ] で示される化合物 （以下、 「化合物 （4 ) 」 という。 その他の式で表される化合物もこれと同様に記す。 ） と反応さ せて得ることができる （反応式 1 )。
反 、式 1
Figure imgf000015_0001
上記反応は、 塩基の存在下もしくは非存在下に、 無溶媒もしくは不活性溶 媒で希釈された上、 常温〜加熱の範囲で行われる。 使用される不活性溶媒の 例としては、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 アセトン、 メチルェチルケ トン、 ァセトニトリル、 ジメチルホルムアミ ドなどがあり、 使用される塩基 の例としてはアルカリ金属の塩類、 例えば炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムな ど炭酸塩類、 重炭酸ナトリウム、 重炭酸カリウムなどの重炭酸塩類もしくは トリアルキルアミン類、 ピリジン塩基類などが挙げられる。
上記化合物 （4 ) 及び化合物 （5 ) の各々の置換基を種々選択することに より、 前記化合物 （ 1 a ) 、 化合物 （ 1 a— 1 ) 、 化合物 （ 1 b ) 、 化合物 ( 1 b— 1 ) 、 化合物 （ 1 c；) 、 化合物 （ I d ) 及び化合物 （ 1 e ) を製造 することができる。
上記反応式 1中の化合物 （4 ) において、 R1 が水素原子の場合は、 有機 合成原料である 2a, 3， 4, 5-テトラヒドロペンズ [cd]インド一ル -2- ( 1H ) オン 〔化合物 （2— 1) 〕 に対して、 各種の芳香環への置換反応を行って 化合物 （2— 2) を得た後、 化合物 （3) [ 式 （3) 中、 W、 nは上記と同 義である。 ] を反応させて化合物 （4— 2) を得るか、 または、 化合物 （2 一 1) と、 化合物 （3) より誘導される化合物 （4一 1) に対して、 各種の 芳香環への置換反応を行って化合物 （4一 2) を得ることができる （反応式 2) 。 さらに、 芳香環上に導入した置換基は、 化合物 （5) と反応させる前 、 もしくは反応させた後に化学反応によって別の置換基に変換してもよい。 反応式 2
Figure imgf000016_0001
(2-1) (2-2)
Figure imgf000016_0002
(4-1) (4-2)
また、 R1 が低級アルキル又はァラルキル基の場合は、 次の反応工程を使 用することができる。
ベンズ [cd]インド一ル -2(1H)オン 〔化合物 （2— 0) 〕 を出発原料として 化合物 （6) [式 （6) 中、 Wは、 前記と同義であり、 R は低級アルキル基 、 ァラルキル基を表す。 ] を塩基の存在下反応させて化合物 （2— 0 とし、
Figure imgf000017_0001
(2-0-1)
(2-0) 次に、 化合物 （2— 0— 1) を水素雰囲気下、 ラネ一ニッケルを触媒とし て反応させ化合物 （2— 3) とする。
Figure imgf000017_0002
(2-0-1) (2-3) 上記反応式 2において、 化合物 （2— 1 ) に代えて化合物 （2— 3) を用 いることにより、 化合物 （4) において、 R1が Rである化合物 （4一 3) 又は更に R2が置換基である化合物 （4一 4) を得ることができる （反応式 3) o
反応式 3
Figure imgf000018_0001
(2-3)
W— (CH2)n— W -(CH2)-W (3) (3)
Figure imgf000018_0002
(4-3) (4-4) また、 本発明の化合物 （ 1) の合成は、 上記反応式 1において化合物 （4 ) に代えて後述の化合物 （4— 5) を用いても可能である。
化合物 （4一 5) は、 上記反応式 2又は反応式 3において化合物 （3) に 代えて、 CH2=CH-(CH2)n— i-W [ 式中、 n、 W は前記と同義である。 ] で示さ れるアルケン類、 もしくは q-(CH2)n -W [式中、 q は保護された水酸基を表 し、 n、 W は前記と同義である。 ] を用いて合成される。
Figure imgf000018_0003
化合物 (2 - 1-4) に、
Figure imgf000018_0004
もしくは q-(CH2 )n-Wを塩 基の存在下反応させた後、 アルケンに四酸化オスミウム、 及び過ヨウ素酸ナ トリウムを作用させてアルデヒド体に変換するか、 あるいは q の脱保護、 酸化を行うこと等によって化合物 （4一 5 ) で示されるアルデヒド体とした 後、 そのアルデヒド体と化合物 （5 ) で示される二級アミン類においてトリ ァセトキシ水素化ホウ素ナトリゥムを用いて還元的ァミノアルキル化反応を 行うことによって所望とする化合物 （ 1 ) を得ることができる。
芳香環への置換基 R2の導入は、 従来公知の芳香族求電子置換反応により 行うことが好ましい。 芳香族求電子置換反応の例としては、 ハロゲン化、 フ リ—デル . クラフツ反応を用いたアルキル化およびァシル化、 ニトロ化等が あげられる。
ハロゲン化の好ましい例としては適切な触媒の存在下、 または非存在下で 二硫化炭素、 四塩化炭素、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 1 , 2-ジクロロェ タン、 酢酸、 水等の溶 ί¾中、 0 °C〜加熱還流下で行われる。 ハロゲン化剤と してフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素のほかに、 1-フルォロピリジニゥム トリ フラート、 1-フルォロ- 2, 6- ジクロロピリジニゥム テトラフルォロボラ一 トなどの非置換の、 または置換された N-フルォロピリジニゥム塩類、 N-フ ルォ口- N- プロピル- P- トルエンスルホンアミ ドなどの N-フルォ口- N- ァ ルキル- スルホンアミ ド類、 N-フルォロベンゼンスルホンイミ ドなどの N- フルォロスルホンイミ ド類、 次亜塩素酸ナトリウム、 N-プロモスクシンイミ ドなどが使用される。
フリーデル · クラフツ反応は、 触媒の存在下、 二硫化炭素、 クロ口ホルム 、 ジクロロメタン、 1 , 2-ジクロロェタン、 ニトロベンゼン等の溶媒中、 0 °C 〜加熱還流下で行われる。 アルキル化剤としてはハロゲン化炭化水素のほか にメタノール、 エタノールなどのアルコール、 プロペンなどのォレフィン化 合物等が使用される。 また、 ァシル化剤としては塩化ァセチル、 塩化プロピ ルなどのァシルハライ ドのほかに無水酢酸などの酸無水物や酢酸、 プロピオ ン酸などのカルボン酸が使用される。 さらにシユウ酸クロリ ド、 トリホスゲ ン等を用いて酸クロリ ド誘導体としたのち、 水、 アルコール、 アミン類など で分解してそれそれカルボン酸誘導体、 エステル誘導体、 アミ ド誘導体とす ることができる。 好ましい触媒として塩化アルミニウム、 塩化鉄、 三フヅ化 ホウ素、 塩化スズ、 塩化亜鉛等のルイス酸のほかにフッ化水素、 硫酸、 ポリ リン酸などのプロトン酸が使用される。
ニトロ化反応の例としては、 濃硝酸と濃硫酸で行うか、 水、 酢酸、 無水酢 酸溶液中で硝酸を用いて行うことができる。 また、 硝酸ェチル等の硝酸エス テル、 硝酸ァセチル等の混合酸、 ニトロニゥム テトラフルォロポラート等 の二トロニゥム塩類なども使用される。
さらに、 必要ならば芳香環上に導入した置換基 R2 は、 化学反応によって 他の置換基に変換しても良い。 当該反応は、 他の官能基、 構造等に影響を与 えなければ、 反応式 1における化合物 （5 ) と反応させる前に行ってもよく 、 化合物 （5 ) と反応させた後に行ってもよい。 例えば、 ァセチル基のよう なァシル基に対して、 m-クロ口過安息香酸、 トリフルォロ過酢酸などの過酸 化物を、 必要ならばトリフルォロ酢酸などの酸触媒の存在下に反応させて芳 香環とカルボニル基の間に酸素原子を挿入してァシルォキシ基に変換するこ とができる。 さらに、 ァシルォキシ基は加水分解等によりァシル基を除去し て、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウムなどの塩基の存在下にヨウ化メチル 等のアルキル化剤を反応させてアルコキシ基へと変換することができる。 ま た、 メ トキシカルボニル基のようなエステル基に対して、 直接、 あるいは力 ルボン酸に加水分解した後、 活性エステルなどの反応性誘導体を経由してァ ンモニァ、 一級ァミン、 二級アミン等を反応させればそれそれ、 力ルバモイ ル誘導体、 アミ ド誘導体等に変換することができる。
上記反応式 2中、 化合物 （3 ) はいわゆる反応中間体に属するものであり 、 通常、 合成試薬として入手されるか、 もしくは式 H0-(CH2 )n-0H [ 式中、 n は前記と同義である。 ] で示されるジオール類から合成される。 すなわち ジオール類にチォニルクロリ ド、 もしくはチォニルブロミ ドを反応させジハ ライ ドとして得るか、 あるいはメタンスルホニルクロライ ドのごときアルキ ルスルホン酸ハラィ ド、 もしくはベンゼンスルホニルクロライ ドのごときァ リールスルホン酸ハライ ドを反応させジスルホネ一トとして得ることができ る。 さらにハロゲン化反応のその他の例として、 トリフエニルホスフィン存 在下に四塩化炭素、 もしくは四臭化化炭素を用いてのハロゲン化も使用する ことができる。
次に上記反応式 1中に示される化合物 （5 ) (α— H) について説明する 化合物 （5 ) は、 基 （a)〜（e) のいずれかの基の遊離原子価のある N に水素原子が置換されたものである。
以下、 基 （a) の遊離原子価のある Nに水素原子が置換された化合物を化 合物 （aH) と記す。 同様に基 （b) - (e) の遊離原子価のある Nに水素 原子が置換された化合物を化合物 （bH)〜（eH) と記す。
化合物 （aH) について説明する。
X が NR1 G、 NC0NR1 12のいずれかを表す場合は、 市販の 2,3，4，9-テト ラヒドロ- 1H-ピリ ド [3,4-b] インド一ル類を用いるか、 または、 市販のトリ プ夕ミン誘導体とホルムアルデヒドから Pictet-Spengler 反応 （例えば、 0 rganic Reactions, 6， 151， 1951) などにより誘導することができる。 さらに 、 これらから各種の化学反応によって誘導される 2,3,4,9-テトラヒドロ- 1H -ピリ ド [3，4-b] インドールの 9位修飾体を用いてもよい。 その例としては 、 9-アルキル誘導体、 9-ァシル誘導体、 9-力ルバモイル誘導体、 9-アルコキ シカルボニル誘導体等があげられる。
上記 2， 3， 4, 9-テトラヒドロ- 1H-ピリ ド [3,4-b] ィンドールの 9 位修飾体 は、 2,3，4，9-テトラヒドロ- 1H-ピリ ド [3，4-b] インドール類の 2 位二級ァ ミノ基を通常用いられる保護基により保護し、 アルキル化、 ァシル化等の化 学反応を行った後、 脱保護して得ることができる。 用いられる保護基はアル キル化、 ァシル化等の化学反応の条件に安定で、 脱保護が容易なものが好ま しく、 その例としては、 t-ブトキシカルボニル基、 ベンジルォキシカルボ二 ル基などのカルパメートのほか、 ベンジル基などがあげらる。
上記 2， 3， 4, 9-テトラヒドロ- 1H-ピリ ド [3，4-b] ィンドールの 9 位修飾体 の合成例としては、 2 位アミノ基を保護した 2, 3, 4, 9-テトラヒドロ- 1H-ピ リ ド [3,4-b] インドール誘導体に、 水素化ナトリウム、 n-ブチルリチウム、 リチウムジイソプロピルアミ ドなどの強塩基の存在下、 テトラヒドロフラン 、 ジェチルェ一テル、 トルエン、 1, 2-ジメ トキシェタン、 ジメチルホルムァ ミ ド、 ジメチルスルホキシドなどの不活性溶媒で希釈された上、 低温〜加熱 の範囲で行うことが好ましい。 使用されるアルキル化剤の例としては、 ヨウ 化メチル、 臭化工チル、 臭化ァリル等の直鎖ハロゲン化アルキルあるいは直 鎖ハロゲン化ァルケニル、 臭化イソプロピル、 臭化イソブチル等の分岐鎖ハ ロゲン化アルキルなどのほかに、 クロロメチルメチルェ一テル、 ブロモアセ トニトリル、 臭化ベンジル、 プロモアセトアミ ド、 ブロモ酢酸メチル、 2 -ク ロロ- Ν, Ν- ジメチルェチルァミンなどがあり、 また使用されるァシル化剤の 例としては塩化ァセチル、 塩化プロピオニル、 塩化イソプチリルなどのハロ ゲン化ァシルのほかに、 塩化ジメチルカルバモイル、 塩化ジェチルカルバモ ィル、 クロ口蟻酸メチル、 クロ口蟻酸ェチルなどがあげられる。
さらに 2，3，4, 9-テトラヒドロ- 1H-ピリ ド [3, 4- b] インドールの 9-力ルバ モイル誘導体、 9-アルコキシカルボニル誘導体は、 テトラヒドロフラン、 ジ ェチルエーテル、 トルエン、 1 , 2-ジメ トキシェタン、 ジメチルホルムアミ ド 、 ジメチルスルホキシドなどの不活性溶媒中、 水素化ナトリウム、 n-ブチル リチウム、 リチウムジイソプロピルアミ ドなどの強塩基の存在下、 トリホス ゲンによりクロ口ホルミル化した後、 アンモニア、 メチルァミンなどのアミ ン類を反応させるか、 メタノール、 エタノールなどのアルコール類を反応さ せて合成することもできる。
また、 Xが S、 S0、 SO 、 0 のいずれかを表す場合は、 従来公知の方法 によって化合物 （a H ) を合成することができる。 例えば、 3，4-ジヒドロ- 1 H-ベンゾ [4, 5] チエノ [2，3-c] ピリジンは、 置換又は無置換のチオフエノ一 ルと 4-クロロアセト酢酸ェチルエステルより得られる 4-( フエ二ルチオ） ァセト酢酸ェチルエステルを環化、 アミ ド化、 アミ ドの還元、 Pictet-Speng ler 環化を経て合成することができる (J. Heterocycl ic Chem.， 16, 1321 , 197 9 ) 。 さらに 9位硫黄原子を酸化することにより、 スルホキシド誘導体及 びスルホン誘導体とすることもできる。 例えば、 3, 4-ジヒドロ- 1H-ベンゾ [4 ,5] チエノ [2,3-c] ピリジンの 2 位アミノ基を t-ブトキシカルポニル基、 ベンジルォキシカルボニル基などの保護基により保護した後、 m-クロ口過安 息香酸あるいは過酸化水素などで選択的に硫黄原子を酸化し、 脱保護するこ とによって 3, 4-ジヒドロ- 9- ォキソ -9- 人4 -1H- ベンゾ [4,5] チエノ [2，3- c] ピリジンまたは 3,4-ジヒドロ- 9,9- ジォキソ -9- え6 -1H- ベンゾ [4，5] チエノ [2，3- c] ピリジンを得ることができる。 一方、 3，4-ジヒドロ- 1H-ベン ゾ [4， 5] フロ [2，3-c] ピリジンは、 例えば、 3-(2H)- ベンゾ [b] フラノンと ジェチルシアノメチルホスホェ一トより得られる 3-シァノメチルベンゾ [b] フランを二トリルの還元、 ホルムアミ ド化、 環化、 ィミンの還元を経て合 成することができる （特開昭 63-22581)。
本発明の化合物 （ 1 ) を製造するための新規中間体である化合物 （aQ) (Qは水素原子又は保護基） は、 前記 Xが Zの場合であり、 上記と同様に合 成される。
次に化合物 （bH) について説明する。
Xが 0 を表し、 Yがメチレンを表す場合は、 従来公知の方法によって合 成することができる。 すなわち反応式 4に示すように、 ベンズォキサジン誘 導体 （7) (Gupta. S. P.ら， Synthesis, 9 ,660,1974 ) の 1級アミノ基を ベンジルォキシカルボニル基などの適切な保護基 （Q) により保護して化合 物 （8) を得、 クロロアセチル化誘導体 （9) 、 ピラジノベンズォキサジン 誘導体 （ 1 0) への環化、 アミ ドの還元による化合物 （ 1 1 ) 、 保護基 （Q ) の除去を経て化合物 （bH— 1 ) を合成することができる （E. W. Baxter ら， Bioorg. Med. Chem. Lett. 7,763,1997)。
また、 Xが S、 S0、 SO 、 のいずれかを表し、 Yがメチレンを表す場合 は、 従来公知の化合物である 3, 4-ジヒドロ- 3- アミノメチル -2H-1，4-ベン ズチアジン (P. Melloni ら， J, Heteroc yclic Chem. ,20, 139, 1983 ) から 反応式 4に示す方法によって l,2，3，4,4a,5- へキサヒドロビラジノ [2，l-c] - 1,4-ベンズチアジンを合成することができ、 さらに化合物 （ 1 1 ) の 6 位 硫黄原子を m-クロ口過安息香酸あるいは過酸化水素などで選択的に酸化し 、 脱保護すればスルホキシド誘導体及びスルホン誘導体の化合物 （bH) を 得ることができる。
反応式 4
NO
Figure imgf000024_0001
I
(7) (8) (9)
Figure imgf000024_0002
また、 X が NR10、 NCONR11 R12 のいずれかを表し、 Yがカルボニルま たはメチレンを表す場合は、 従来公知の化合物である 2, 3, 4，4a- テトラヒ ドロ- 1H -ビラジノ [1，2- a] キノキサリン- 5(6H)- オン誘導体または 2,3,4,4 a,5,6- へキサヒドロ- 1H-ピラジノ [1,2-a] キノキサリン誘導体 （特開昭 52 -114000 ) から、 アルキル化、 ァシル化等の化学修飾を行って化合物 （bH ) を合成できる。 例えば、 2，3，4,4a- テトラヒドロ- 1H-ビラジノ [l，2-a] キ ノキサリン- 5(6H)- オンの 3 位がベンジルォキシカルボニル基などの適切 な保護基により保護された化合物に、 水素化ナトリゥムなどの塩基の存在下 、 ヨウ化メチル、 臭化工チル等のアルキル化剤と反応させることによりアミ ド窒素にアルキル基を導入することができる。 また 2，3，4，4a，5,6- へキサ ヒドロ- 1H-ビラジノ [l，2-a] キノキサリンの 3 位がベンジルォキシカルボ ニル基などの適切な保護基により保護された化合物に、 トリエチルァミンな どの塩基の存在下、 塩化ァセチル、 塩化プロピオニル、 塩化イソプチリルな どのハロゲン化ァシルのほかに、 無水トリフルォロ酢酸、 塩化ジメチルカル バモイル、 塩化ジェチルカルバモイル、 クロ口蟻酸メチル、 クロ口蟻酸ェチ ルなどのァシル化剤を反応させることにより 6 位修飾体である化合物 （b H ) が得られる。
本発明の化合物 （ 1 ) を製造するための新規中間体である化合物 （b Q ) ( Qは水素原子又は保護基） は、 前記 Xが Zの場合であり、 上記と同様に合 成される。
次に本発明の化合物 （ 1 ) を製造するための中間体である化合物 （c H ) の合成法について詳述する。
窒素含有複素環の炭素—炭素二重結合と、 その構成炭素原子に結合する基
A及び基 Bによってベンゼン環が形成され、 なおかつ k + mが 3である場合 は、 従来公知の化合物である 2，3，4，5-テトラヒドロ- ベンゾ [c] ァゼピン- 1- オン、 あるいは 1，3，4, 5-テトラヒドロ- ベンゾ [b] ァゼピン- 2- オン [T etrahedron, 49, 1807, 1993] から誘導することが可能である。
また、 化合物 （c H ) のうち、 窒素含有複素環の炭素一炭素二重結合と、 その構成炭素原子に結合する基 A及び基 Bによってチォフェン環が形成され る場合は、 従来公知の化合物である 4， 5， 6， 7- テトラヒドロチェノ [3, 2 -C ]ピリジン- 2- カルボン酸 [ 特開平 5— 6 0 8 3 6 ]、 4， 5， 6, 7- テト ラヒドロチエノ [2， 3-c]ピリジン- 2- カルボン酸、 5， 6, 7, 8- テトラヒド 口- 4H-チエノ [3，2-c ] ァゼピン- 2- カルポン酸、 あるいは 5， 6, 7, 8- テ トラヒドロ- 4H-チエノ [2， 3-c]ァゼピン- 2- カルボン酸から各種誘導体を合 成することが可能である [W O 9 4 / 2 1 5 9 9 ]。
また、 化合物 （c H ) のうち、 窒素含有複素環の炭素一炭素二重結合と、 その構成炭素原子に結合する基 A及び基 Bによってフラン環が形成される場 合は、 従来公知の化合物である 4， 5， 6， 7- テトラヒドロフロ [3, 2-c]ピ リジン、 4， 5， 6， 7- テトラヒ ドロフロ [2， 3-c]ピリジン、 5， 6, 7, 8- テ トラヒドロ- 4H-フロ「2, 3-c]ァゼピン、 あるいは 5, 6, 7, 8- テトラヒド 口- 4H-フロ [2, 3-d]ァゼピンから各種誘導体を合成することが可能である [ 特閧平 9一 1 18681 ] 。
また、 窒素含有複素環の炭素一炭素二重結合と、 その構成炭素原子に結合 する基 A及び基 Bによってピラゾ一ル環が形成され、 k が 0の場合は、 従来 公知の方法によって合成することが出来る。 すなわち、 下記反応式 5に示す ように、 保護されたケト環状アミン （ 12) [式中、 Q1はべンジルなどの 保護基を表し、 mは 1から 3の整数を表す。 ] と過剰の N，N-ジアルキルホ ルムアミ ドジメチルァセタール誘導体とを通常， 50°C〜150 °Cで 30分〜 10 時間反応させることによって化合物 （ 13) を得たのち、 化合物 （ 13) に 対して 1 〜5 当量のヒドラジン、 または低級アルキルヒドラジンをメタノ ールなどの低級アルコ一ルを溶媒として、 通常 20°C〜100 °Cで 10分〜 30時 間縮合し化合物 （c Q— l) を得、 その後の保護基の除去を経て当該化合物 (cH- 1) (化合物 （cQ— l) の Q1が、 Hの化合物） を合成すること が出来る [ 特開平 6— 73056 ] 。
反応式 5
Figure imgf000026_0001
(12) (13) (CQ-1)
上記化合物 （cH) の合成法において、 化合物 （cH) の置換基 R4、 R5 は、 上記反応の障害にならないものであれば原料として用いる化合物の環上 に置換基を有したものを適宜選択することができ、 また、 該置換基を化合物 (cH) を合成後に置換することもできる。 その代表例として、 R4 におい てはハロゲン原子、 低級アルキル、 ヒドロキシ、 シァノ、 トリハロメチル （ ここでハロゲン原子は上記と同義であり、 3個のハロゲン原子は同一であつ ても異なっていてもよい。 好ましくはトリフルォロメチルなど） 、 アルコキ シ （好ましくは炭素数 1 ~4、 例えばメ トキシ、 エトキシなど） 、 アルキ ルチオ （好ましくは炭素数 1 〜4、 例えばメチルチオ、 ェチルチオなど） 、 アルキルスルフィニル （好ましくは炭素数 1〜4 ) 、 アルキルスルホ二 ル （好ましくは炭素数 1〜4 ) 、 アルコキシカルポニル （アルキル部分が 、 好ましくは炭素数 1〜4 ) 、 スルファモイル、 ァミノ、 置換アミノ （好 ましくは低級アルキルで置換されたァミノ、 例えばジメチルァミノ、 ジェチ ルァミノなど） 、 力ルバモイル、 アルキル力ルバモイル （好ましくはアルキ ル部分が低級アルキルであるもの、 例えばジメチルカルバモイルなど） 、 ァ シル （アルキル部分が、 好ましくは炭素数 1〜4 、 例えばァセチル） 、 力 ルポキシなどがあげられ、 R5 においては水素原子、 低級アルキル、 ヒドロ キシ、 アルコキシ （好ましくは炭素数 1〜4 、 例えばメトキシ、 エトキシ など） 、 ァシル （好ましくは炭素数 1〜4 、 例えばァセチル）、 フエニル 、 置換フヱニルなどがあげられる。
化合物 （c H ) で表される二級アミン類についてさらに具体的に以下に示 す；インドリン、
2-メチルインドリン、
2， 3- ジメチルインドリン、
1 , 2， 3 , 4- テトラヒドロキノリン、
6-フルォロ - 1， 2, 3， 4-テトラヒドロ- 2- メチルキノリン、
1 , 2， 3, 4- テトラヒドロイソキノリン、
6, 7- ジメ トキシ- 1， 2， 3， 4-テトラヒドロイソキノリン、
6， 7- ジヒドロキシ -1， 2 , 3, 4-テトラヒドロイソキノリン、
6 , 7- ジヒドロキシ -1， 2 , 3, 4-テトラヒドロ- 1- メチルイソキノリン、 1- [5- クロ口- 2- (メチルァミノ） - フエニル] -1 , 2, 3, 4- テトラヒドロ イソキノリン、
2, 3， 4, 5- テトラヒドロ- 1H-ベンゾ [b] ァゼピン、
2, 3, 4, 5- テトラヒドロ- 1H-ベンゾ [c ] ァゼピン、
5-フエニル -2， 3, 4， 5-テトラヒドロ- 1H-ベンゾ [c ] ァゼピン、
4, 5， 6， 7- テトラヒドロチエノ [3， 2-c ]ピリジン、
4, 5, 6 , 7- テトラヒドロチエノ [2， 3-c ]ピリジン、 2一メチル—4， 5, 6, 7-テトラヒドロチェノ [3, 2-c]ピリジン、
3-メチル -4， 5, 6, 7-テトラヒドロチェノ [3， 2- c]ピリジン、
2, 3- ジメチル- 4， 5， 6, 7-テトラヒドロチェノ [3， 2-c]ピリジン、
4, 5， 6, 7- テトラヒドロチェノ [3, 2-c]ピリジン- 2- カルポン酸、
4, 5, 6， 7- テトラヒドロチェノ [3， 2-c]ピリジン- 2- カルボン酸メチルェ ステル、
2-力ルバモイル -4， 5, 6, 7-テトラヒドロチェノ [3， 2-c]ピリジン、
2-ジメチルカルバモイル- 4， 5， 6, 7-テトラヒドロチエノ [3， 2-c]ピリジン、
4, 5, 6, 7- テトラヒドロフロ [3， 2-c]ピリジン、
4, 5, 6， 7- テトラヒドロフロ [2， 3-c]ピリジン、
4, 5， 6, 7- テトラヒドロ- 1H-ピラゾ口 [4， 3- c]ピリジン、
4, 5, 6, 7- テトラヒドロ- 2- メチル -2H-ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジン、
4, 5, 6， 7- テトラヒドロ- 3- メチル -1H-ピラゾ口 [4， 3-c】ピリジン、
4, 5, 6， 7- テトラヒドロ- 3H-イミダゾ [4, 5-c]ピリジン、
など。
次に本発明の化合物 （ 1) を製造するための中間体である化合物 （dH) 及び化合物 （eH) の合成法について詳述する。
化合物 （dH) は、 対応する化合物 （14) [式中、 R4、 G、 E、 J、 pは前記と同義である。 ] のケトンを水素化ホウ素ナトリウムにより還元し て化合物 （15) のアルコール体とする （反応式 6)
反応式 6
Figure imgf000028_0001
次に化合物 （15) を塩化チォニルを用いて塩素化することによって化合 物 （ 16) とする （反応式 7) 。
反応式 7
Figure imgf000029_0001
その化合物 （16) と化合物 （17) である N-t-ブトキシカルボニルピ ペラジンを塩基の存在下に縮合させることにより化合物 （18) とする （反 応式 8) 。
反応式 8
Figure imgf000029_0002
さらに化合物 （18) を酸性条件下で脱 t-ブトキシカルポニル化すること によって化合物 （dH— l) が合成される （反応式 9) 。
反応式 9
Figure imgf000030_0001
あるいは、 化合物 （dH) の他の合成例としては、 まず、 化合物 （19) である 4-ブロモピリジンと、 対応するケトンである化合物 （14) をェ一 テル中、 n-ブチルリチウムを用いて反応させ化合物 （20) とする （反応式
10) o
反応式 10
Figure imgf000030_0002
その化合物 （20) を水素雰囲気下、 触媒として酸化白金を用いて還元す ることによって化合物 （dH— 2) が合成される （反応式 1 1) 。
反応式 1 1
Figure imgf000031_0001
化合物 （eH) は、 化合物 （21) [式中、 yはハロゲン原子を表し、 R 4、 R6, R7は前記と同義である。 ] を化合物 （17) である N-t-ブトキシ カルボ二ルビペラジンを塩基の存在下に縮合させることにより化合物 （22 ) とする
反応式 12
Figure imgf000031_0002
さらに化合物 （22) を酸性条件下で脱- - ブトキシカルボニル化するこ とによって化合物 （eH— 1) が合成される （反応式 13) 。
反 J心式 13
Figure imgf000031_0003
(eH-1) あるいは、 化合物 （eH) の他の合成例としては、 化合物 （19) である 4-ブロモピリジンと、 化合物 （23) [式中 R4 は前記と同義であり、 R8 は低級アルキル、 フエニル、 置換フエ二ル基を表す。 ] で示される対応する ケトンをエーテル中、 n-ブチルリチウムを用いて反応させ化合物 （24) と する （反応式 14) 。
反応式 14
Figure imgf000032_0001
(19) (23) (24) その化合物 （24) を水素雰囲気下、 触媒として酸化白金を用いて還元す ることによって化合物 （eH— 2) が合成される （反応式 15) 。
反応式 15
Figure imgf000032_0002
(eH-2)
(24) さらに化合物 （eH— 2) を水素雰囲気下、 触媒としてパラジウム炭素を 用いて還元することによって化合物 （eH— 3) が合成される （反応式 16
) o
反応式 16
Figure imgf000033_0001
(eH-3)
(eH-2)
化合物 （14) は上記反応式 6で示されるように、 水素化ホウ素ナトリウ ムにより化合物 （15) に変えられる。 この反応は通常アルコール、 もしく は水によって希釈された上で行われ、 常温〜加温の範囲で進行する。 用いる アルコールの例としてはメタノール、 エタノールなどがあげられる。
化合物 （16) は上記反応式 7に示されるように化合物 （15) を塩化チ ォニルを用いて塩素化することによって得られる。 この反応は無溶媒下、 あ るいは塩素化溶媒もしくは芳香族溶媒によって希釈された上で行われる。 用 いる溶媒の例として、 塩素化溶媒ではジクロロメタン、 クロ口ホルム、 芳香 族溶媒ではベンゼン、 トルエンなどが挙げられる。
化合物 （16) あるいは化合物 （2 1) は、 上記反応式 8、 12で示した ように、 化合物 （1 7) である N-t-ブトキシカルボ二ルビペラジンを塩基 の存在下、 反応を行い、 所望とする化合物 （18) あるいは化合物 （22) に変えられる。 この反応は無溶媒下、 もしくは不活性溶媒で希釈された上で 行われ、 塩基の存在もしくは非存在下、 触媒量のヨウ化カリウムまたはヨウ 化ナトリゥムの存在下もしくは非存在下で、 常温〜加熱の範囲で進行する。 用いる不活性溶媒の例としては、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ァセト 二トリル、 ジメチルホルムアミ ド、 メチルェチルケトンなどがあり、 塩基の 例としてはアルカリ金属の塩類、 例えば炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムなど の炭酸塩類、 重炭酸ナトリウム、 重炭酸カリウムなどの重炭酸塩類もしくは トリアルキルアミン類、 ピリジン塩基類などが使用されるほか原料物質とし て用いられる二級アミン自身を過剰に用い代用することもできる。 化合物 （18) あるいは化合物 （22) で示される化合物は、 上記反応式 9、 13に示されるように、 酸性条件下で t-ブトキシカルポ二ル基を脱離 されることによって、 化合物 （dH— 1) あるいは化合物 （eH— 1) に変 えられる。 用いる酸の例としては、 塩酸、 トリフルォロ酢酸などがあげられ る。
化合物 （19) は、 上記反応式 10、 14に示されるように、 化合物 （1 4) あるいは化合物 （23) と n-ブチルリチウムを用いて反応させること によって化合物 （20) あるいは化合物 （24) に変えられる。 反応はェ一 テル溶媒で希釈された上で行われ、 -78 °C〜室温の範囲で進行する。 用いる エーテル溶媒の例としては、 ジェチルェ一テル、 テトラヒドロフラン、 ジメ トキシェタン等があげられる。
化合物 （20) あるいは化合物 （24) は上記反応式 1 1、 15に示され るように、 酸化白金存在下において接触水素還元され、 化合物 （dH— 2) あるいは化合物 （eH— 2) に変えられる。 化合物 （eH— 2) は、 上記反 応式 16に記載されるように、 P d— C存在下において接触水素還元され、 化合物 （eH— 3) が得られる。
これらの反応は、 極性溶媒、 もしくは非極性溶媒によって希釈された上で 行われ、 常圧下、 もしくは加圧下で進行する。 用いる溶媒の例として、 極性 溶媒では水、 アルコール、 酢酸、 非極性溶媒ではエーテル、 ベンゼン、 へキ サンなどがあげられる。
上記化合物 （dH) 又は （eH) の合成法において、 置換基 R4、 R6、 R7 は、 上記反応の障害にならないものであれば原料として用いる化合物 （14 ) 、 化合物 （21) あるいは化合物 （23) におけるベンゼン環、 及びピリ ジン環上に置換基を有したものを適宜選択することができる。
化合物 （dH) の合成原料のケトン類である化合物 （14) についてさら に具体的に以下に示す；
1-ィンダノン、
6-メチル - 1- ィンダノン、 4-メチル -1- ィンダノン、
5-フルォロ _1- ィンダノン、
5-クロル- 1- ィンダノン、
5-ブロモ -1- ィンダノン、
4-ヒドロキシ -1- ィンダノン、
4-メ トキシ -1- ィンダノン、
5-メ トキシ -1- インダノン
6-メ トキシ -1- ィンダノン、
a - テ卜ラロン、
5-ヒドロキシ -1- テトラロン、
5-メ トキシ -1- テトラロン、
6-メ トキシ -1- テトラロン、
7-メ トキシ -1- テトラロン、
1-ベンゾスベロン、
8-フルォロ -1- ベンゾスベロン、
4-クロマノン、
チォクロマン- 4- オン、
6-フルオロ- 4- クロマノン、
6-メチル -4- クロマノン、
6-クロロ- 4- クロマノン。
化合物 （e H ) の合成原料のハライ ド類である化合物 （2 1 ) についてさ らに具体的に以下に示す；
ベンジルクロライ ド、
ペンジルブ口マイ ド、
( 1-プロモェチル） ベンゼン、
2-フルォロベンジルクロライ ド、
2-クロ口べンジルクロライ ド、
2-クロ口ベンジルブ口マイ ド、 2-ブロモベンジルブ口マイ ド、
2-メチルベンジルブ口マイド、
2-メチルベンジルクロライ ド、
3-フルォ口べンジルクロライ ド、
4-フルォロベンジルブ口マイ ド、
4-フルォ口べンジルクロライ ド、
3-フルォロベンジルブ口マイ ド、
3-クロ口べンジルクロライ ド、
4-クロ口べンジルクロライ ド、
3-クロ口べンジルブロマイ ド、
3-ブロモベンジルクロライ ド、
3-ブロモペンジルブ口マイ ド、
4-ブロモベンジルブ口マイ ド、
3-メチルベンジルクロライ ド、
3-メチルベンジルブロマイ ド、
4-メチルベンジルクロライ ド、
4-メチルベンジルブ口マイ ド、
4-t-ブチルベンジルブ口マイ ド、
2-トリフルォロメチルベンジルクロライ ド、 2-トリフルォロメチルベンジルブ口マイ ド、
4-トリフルォロメチルベンジルクロライ ド、
4-トリフルォロメチルベンジルブ口マイ ド、
4-ビニルベンジルクロライ ド、
クロ口- ジフエニルメタン、
ブロモ- ジフエ二ルメタン、
トリフエニルメチルクロライ ド、
トリフエ二ルメチルブロマイ ド、
クロ口 （4-クロ口フエニル）一フエニルメタン、 クロ口ビス （4-フルオロフェニル） _ メタン。
化合物 （e H ) の合成原料のケトン類である化合物 （2 3 ) についてさら に具体的に以下に示す；
ァセトフエノン、
プロピオフエノン、
ブチロフヱノン、
イソブチロフエノン、
ノ レロフエノ ン、
2, 2-ジメチルプロピオフエノン、
4，- メチルプロピオフエノン、
3' - メチルァセトフエノン、
4' - メチルァセトフエノン、
4' - メチルプロピオフエノン、
4， - ェチルァセトフエノン、
4，- プチルァセトフエノン、
2，- メ トキシァセトフエノン、
3' - メ トキシァセトフエノン、
3，- (トリフルォロメ トキシ） - ァセトフエノン、
4' - (トリフルォロメ トキシ） - ァセトフエノン、
4' - エトキシァセトフヱノン、
2' - 二トロアセトフエノン、
4' - ニトロァセトフエノン、
ベンゾフエノン、
2 -メチルベンゾフエノン、
3-メチルベンゾフエノン、
4 -メチルベンゾフエノン、
4-ベンゾビフエニル、
2，4-ジフエ二ルペンゾフエノン、 2，5-ジフエ二ルペンゾフエノン、
3, 4-ジフエニルベンゾフエノン、
3- (トリフルォロメチル） - ベンゾフエノン、
4- (トリフルォロメチル） - ベンゾフエノン、
3, 3，- ビス （トリフルォロメチル） - ベンゾフエノン、
3, 4' - ビス （トリフルォロメチル） - ベンゾフエノン、
4-メ トキシベンゾフエノン、
3, 3，- ジニトロべンゾフエノン。
本発明の化合物 （ 1 ) の合成において、 反応混合物からの目的物の精製は 、 合成化学上においてよく用いられている方法、 すなわち反応物を水と水に 任意に混和しない有機溶媒、 例えばベンゼン、 トルエン、 酢酸ェチル、 酢酸 ブチル、 メチルイソブチルケトン、 クロ口ホルム、 ジクロロメ夕ンなどに分 配抽出し、 濃縮、 結晶化などでおこなわれる。 また、 必要に応じて例えばァ ルミナ、 シリカゲル、 吸着樹脂等を用いたカラムクロマトグラフィーによる 分画精製も実施される。
本発明で提供される化合物 （ 1 ) はァミン類であり塩基として存在する。 従って多くの無機酸、 及び有機酸と塩を形成し、 この性質は純物質製造並び に医薬品としての提供形態に利用される。 すなわち製造時にあっては酸性と することで例えば水などの極性溶媒に可溶化、 抽出精製がされ、 好ましい物 理化学的性状を示す塩の形態として単離され、 医薬の用途においては、 医薬 的に許容される塩の形態をとることができる。 とりうる塩の形態としては、 塩酸、 硝酸、 臭化水素酸、 硫酸、 リン酸などの無機酸との酸付加塩もしくは 脂肪族のモノカルボン酸、 ジカルボン酸、 ヒドロキシアルカン酸、 ヒドロキ シアルカン二酸、 アミノ酸などと、 また芳香族の酸、 脂肪族、 芳香族のスル ホン酸などの無毒な有機酸から誘導される塩がある。 このような酸付加塩の 例としては、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硝酸塩、 硫酸塩、 硫酸水素塩、 リン酸 塩、 リン酸一水素塩、 リン酸二水素塩、 酢酸塩、 プロピオン酸塩、 酒石酸塩 、 シユウ酸塩、 マロン酸塩、 コハク酸塩、 フマル酸塩、 マレイン酸塩、 マン デル酸塩、 安息香酸塩、 フタル酸塩、 メタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホ ン酸塩、 トルエンスルホン酸塩、 クェン酸塩、 乳酸塩、 リンゴ酸塩、 グリコ —ル酸塩などがあげられる。
上記にあげた酸付加塩は、 一方で薬理学的に許容される医薬組成物として の意義があり、 医薬組成物として、 製剤上の利点、 また、 人体に投与される 場合、 分散性、 吸収性などの面に有用性を示すものと思われる。
本発明を有効成分とする医薬組成物は、 経口および非経口 （例えば、 静注 、 筋注、 皮下投与、 直腸投与、 経皮投与） のいずれかの投与経路で、 ヒトぉ よびヒト以外の動物に投与することができる。 従って、 本発明による化合物 を有効成分とする医薬組成物は、 投与経路に応じた適当な剤形とされる。 具体的には、 経口剤としては、 錠剤、 カプセル剤、 散剤、 顆粒剤、 シロッ プ剤などが挙げられ、 非経口剤としては、 静注、 筋注などの注射剤、 直腸投 与剤、 油脂性座剤、 水性座剤などが挙げられる。
これらの各種製剤は、 通常用いられている賦形剤、 崩壊剤、 結合剤、 滑沢 剤、 着色剤などを用いて常法により製造することができる。
賦形剤としては例えば乳糖、 ブドウ糖、 コーンスターチ、 ソルビット、 結 晶セルロースなどが、 崩壊剤としては例えばデンプン、 アルギン酸ナトリウ ム、 ゼラチン末、 炭酸カルシウム、 クェン酸カルシウム、 デキストリンなど が、 結合剤としては例えばジメチルセルロース、 ポリビニルアルコール、 ポ リビニルェ一テル、 メチルセルロース、 ェチルセルロース、 アラビアゴム、 ゼラチン、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ポリビニルピロリ ドンなどが、 滑沢剤としては例えばタルク、 ステアリン酸マグネシウム、 ポリエチレング リコール、 硬化植物油などがそれそれ挙げられる。 また、 上記注射剤は、 必 要により緩衝剤、 pH調整剤、 安定化剤などを添加して製造することができ る。
医薬組成物中の本発明による化合物の含有量は、 その剤型に応じて異なる が、 通常全組成物中 0 . 1 ~ 5 0重量％、 好ましくは 0 . 1〜2 0重量％程 度である。 投与量は患者の年齢、 体重、 性別、 疾患の相違、 症状の程度など を考慮して、 個々の場合に応じて適宜決定されるが、 通常、 成人 1日当り 0 . l〜100mg、 好ましくは 0. l~30mgであり、 これを 1日 1回ま たは数回に分けて投与する。 発明を実施するための最良の方法
本発明を以下の実施例、 試験例などにより更に詳細に説明するが、 本発明 はこれらに限定されるものではない。 尚、 以下の 「 （本化合物） 」 との記載 は、 本発明の化合物 （1) を意味し、 「 （本中間体） 」 との記載は、 化合物 (aQ) 又は （bQ) を示す。
実施例
1. 基 （a) を有する本発明の化合物 （1) 及びその製造中間体の合成例 合成例 1 a (本化合物） 2a-[4-(2,3,4，9-テトラヒドロ- 1H-ピリ ド [3,4-b] ィンド一ル -2-ィル） -プチル] -2a，3,4，5-テトラヒドロ- 1H-ベンズ [cd]ィンド —ル -2-オン
2a-(4-ブロモブチル）--2a，3，4,5，- テトラヒドロ- 1H-ベンズ [cd]インド —ル -2-オン 150mg(0.49醒 ol)の DMF溶液 3mlに 2，3，4，9 -テトラヒドロ- 1H- ピリ ド [3，4-b]ィンド一ル 168mg(0.98腿 ol)と炭酸力リゥム 269mg(1.96iniaol) を加えて室温で一晩撹拌した。 反応液はクロ口ホルムで抽出して、 水で洗浄 した。 乾燥 (Na2S04)後、 減圧下溶媒を留去してアセトンより再結晶させて標 題化合物 98mg (収率 48%) を得た。 さらに母液を濃縮して得られた油状物 はシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （30cc;クロ口ホルム一メタノール = 15:1より溶出） により精製して標題化合物 73mg (収率 38%) を得た。
^- MR (CD30D) ： δ 1.07 (lH,m) ,1.27 (2H,m) ，1.54 (2H,m) ，1.87 (3H ,m) ,2.05 (lH,ddd) ,2.19 (lH，m) ,2.51 (2H,m) ,2.64 (lH'ddd) ,2.78-2. 90 (5H,m) ,3.63 (2H,s) ,6.69 (lH,d) ,6.79 (lH,d) ,6.95 (lH,t) ,7.02 (lH,t) ,7.11 (lH,t) ,7.25 (lH,d) ,7.36 (lH,d) ,7.85 (lH，s) .
マススペクトル TSP m/Z 400 (M+H) +
合成例 2 a 本化合物)— 2a-[3- (2，3,4,9-テトラヒドロ- 1H-ピリ ド [3,4-¾] ィンドール- 2-ィル） -プロピル] -2a,3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H-ベンズ [cdlィン ドール- 2-オン
2a-(3-ブロモプロピル） -2a，3,4,5- テトラヒドロ- 1H-ベンズ [cd]ィンド一 ル- 2-ォン 200mg(0.68動 1)と 2,3,4,9-テトラヒドロ- 1H-ピリ ド [3,4-b]ィン ドール 234nig(1.36匪 ol)より合成例 1 aに記載の方法で標題化合物 238mg ( 収率 91%) を得た。
^-NMR (CDC ) ： δ 1.37 (2H,m) ，1.61 (3H，m) ,1.88 (3H,m) ,2.11 (2H ，m) ,2.48 (2H,t) ,2.63 (lH,m) ,2.74 (2H，s) ,2.83 (lH,m) ，3.51 (2H,s ) ,6.65 (lH，d) ,6.80 (lH，d) ,7.08 (3H,m) ,7.27 (lH,d) ,7.43 (lH,d) ， 7.61 (lH,br s) ,7.78 (lH,br s) .
マススペクトル TSP m/z 386 (M+H) +
合成例 3 a (本化合物） 2a- [4-(6-メ トキシ -2, 3, 4,9-テトラヒドロ- 1H-ピ リ ド [3,4-b]ィンドール- 2-ィル） -プチル] -2a, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H-ベン ズ [cd]ィンドール- 2-オン
2a- (4-ブロモブチル）- 2a，3,4，5- テトラヒドロ- 1H-ベンズ [cd]インド一ル -2-オン 300mg(0.97匪 ol)の DMF溶液 7mlに 6-メ トキシ -2，3,4, 9-テトラヒド 口- 1H-ピリ ド〖3，4-b〗ィンドール 295mg(1.46匪 ol)と炭酸カリゥム 404mg(2.9 lmmol)を加えて室温でー晚撹拌した。 反応液は酢酸ェチルで抽出して、 水で 洗浄した。 乾燥（Na2S04)後、 減圧下溶媒を留去して得られた油状物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （80cc;クロ口ホルム一メタノール =15:1よ り溶出） により精製し、 さらにアセトンージイソプロピルェ一テルより再結 晶させて標題化合物 369mg (収率 88%) を得た。
!H-NMR (CDaOD) ： δ 1.06 (lH,m) ,1.28 (2H,m) ,1.52 (2H,m) ,1.86 (3H ,m) ,2.05 (lH,m) ,2.19 (lH，m) ,2.50 (2H,m) ,2.64 (lH,ddd) ,2.75-2.86 (5H,m) ，3.60 (2H，s) ,3.80 (3H,s) ,6.69 (2H,m) ,6.79 (lH,d) ,6.88 (1 H,d) ,7.12 (2H,m) . マススぺクトル TSP m/z 430(M+H) +
合成例 4 a (本化合物） 2&-[4-(6-ヒドロキシ-2,3,4,9-テトラヒドロ-111- ピリ ド f^_4-blィンドール- 2-ィル） -ブチル] -2a, 3, 4, 5-テトラヒドロ - 1H-ベ ンズ [cd]ィンドール- 2-オン
2a-[4-(6-メ トキシ -2，3，4,9-テトラヒドロ- 1H-ピリ ド [3,4- b]ィンドール- 2-ィル）-ブチル]-2&，3,4，5-テトラヒドロ- 1H-ベンズ [cd]インド一ル -2-オン 68mg(0.16腿 ol)のジクロロメ夕ン溶液 1.3inlを 0°Cに冷却して、 三臭化ほう 素 45〃 1(0.48腿 ol)のジクロロメタン溶液 0.2mlを加えた。 室温で 6時間撹 拌した後、 反応液はクロ口ホルム一メタノール =5:1溶液で抽出して、 炭酸 水素ナトリウム水溶液で洗浄した。 乾燥 (Na2S04)後、 減圧下溶媒を留去して メタノール一酢酸ェチルより再結晶させて標題化合物 20mg (収率 30%) を 得た。
!H-NMR (CDaOD) ： δ 1.07 (lH,m) ,1.29 (2H,m) ,1.56 (2H,m) ，1.88 (3H ,m) ,2.05 (lH,ddd) ,2.19 (lH,m) ,2.59 (2H，m) ，2.75 (3H,m) ，2.89 (3H， m) ，3.69 (2H,s) ，6.61 (lH，dd) ,6.69 (lH,d) ,6.78 (2H,m) ，7.10 (2H,m ) ,7.87 (lH,s) . マススぺクトル TSP m/z 416(M+H) +
合成例 5 a (本化合物） 6-ブロモ -2a-[4-(2，3,4,9-テトラヒドロ- 1H-ピリ ド [3,4-b]ィンドール- 2-ィル） -プチル] -2a,3,4，5-テトラヒドロ- 1H-ベンズ[ cd]ィンド一ル -2-オン
6-ブロモ -2a-(4-ブロモブチル）-2a,3，4,5- テトラヒドロ- 1H-ベンズ [cd] ィンドール- 2-オン 58 (0.15腿01)の DMF溶液 1ml に 2,3, 4, 9-テトラヒドロ -1H-ピリ ド [3，4-b]ィンドール 31mg(0.18醒 ol)と炭酸力リゥム 62mg(0.54mmo 1)を加えて室温で一晚撹袢した。 反応液は酢酸ェチルで抽出して、 水で洗浄 した。 乾燥（Na2S04)後、 減圧下溶媒を留去してアセトンージイソプロピルェ 一テルより再結晶させて標題化合物 50mg (収率 70%) を得た。
】H-腿 (CD30D) ： 1.08 (lH，m) ,1.28 (2H,m) ,1.54 (2H,m) ,1.84-1.9 5 (3H,m) ,2.07 (lH，ddd) ,2.21 (lH,m) ,2.52 (2H,m) ,2.72-2.82 (6H,m) ，3.63 (2H,s) ,6.64 (lH,d) ,6.95 (lH,m) ，7.02 (lH,m) ,7.25 (lH,d) ，7. 35 (2H,m) . マススぺク トル TSP m/z 478,480(M+H) +
合成例 6 a 2-t-ブトキシカルボニル- 9-メチル -2，3,4,9-テトラヒドロ- 1H- ピリ ド「 _4-blィンドール 2-t-ブトキシカルボニル- 2,3,4,9-テトラヒドロ- 1H-ピリ ド [3，4-b]ィンド —ル 300mg(1.10mmol)の DMF溶液 10mlに、 水素化ナトリウム 66mg(1.65mmol )を加えて室温で 30分間撹拌した後、 ヨウ化メチル 103〃1(1.65腿01)を加 えてさらに室温で一晩撹拌した。 反応液は醉酸ェチルで抽出して、 水で洗浄 した。 乾燥（Na2S04)後、 減圧下溶媒を留去して得られた油状物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （60cc;酢酸ェチルーへキサン =1:5より溶出） に より精製して標題化合物 200mg (収率 63%) を得た。
JH-NMR (CDCla) ： 6 1.42 (9H，s) ,2.68 (2H,br s) ，3.45 (3H,s) ,3.70 (2H,br s) ,4.50 (2H,br s) ，6.98 (lH,m) ,7.07 (lH，m) ,7.13 (lH,d) ，7 .36 (lH.d) .
合成例 7 a (本化合物） 2a-[4-(9-メチル -2，3,4，9-テトラヒドロ- 1H-ピリ ド
[3,4-b]ィンドール- 2-ィル） -ブチル] -2a,3, 4,5-テトラヒドロ- 1H-ベンズ [cd ]ィンドール- 2-オン
( 1 ) 2-t-ブトキシカルボニル- 9-メチル -2，3，4，9-テトラヒドロ- 1H-ピリ ド [3,4-b]ィンドール 200mg(0.70腿 ol)のジクロロメ夕ン溶液 7mlにァニソ ール lml、 トリフルォロ酢酸 0.7mlを加えて室温で 4時間撹拌した。 減圧下 溶媒を留去して、 ァセトン一ジイソプロピルェ一テルより再結晶させて 9 - メチル -2,3,4，9-テトラヒドロ- 1H-ピリ ド [3,4-b]ィンドールをトリフルォロ 酢酸塩として定量的に得た。
(2) 上記 （ 1) で得られた 9-メチル -2, 3, 4， 9-テトラヒドロ- 1H-ピリ ド [3 ,4-b]ィンドールのトリフルォロ酢酸塩 80mg(0.43醒 ol)と 2a-(4-ブロモプチ ル） -2a,3，4，5- テトラヒドロ- 1H-ベンズ [cd]ィンドール- 2-オン 93mg(0.30m mol)より合成例 3 aに記載の方法で標題化合物 71mg (収率 57%) を得た。
!H- MR (CDC ) ： δ 1.11 (lH,m) ,1.33 (2H,m) ,1.53 (2H,m) ,1.84 (3H ,m) ,2.09 (2H,m) ，2.51 (2H,m) ,2.62 (lH.ddd) ,2.75-2.87 (5H,m) ，3.53 (3H，s) ,3.60 (2H,s) ,6.65 (lH,d) ,6.77 (lH,d) ,7.02-7.15 (3H，m) ,7. 22 (lH,d) ,7.43 (lH,d) ,8.76 (lH,s) · マススぺクトル TSP m/z 414(M +H) + 合成例 8 a 2-t-ブトキシカルポニル -9-ァセチル -2，3，4,9-テトラヒドロ- 1 H-ピリ ド [3,4- b]ィンドール
2-t-ブトキシカルボニル -2,3, 4,9-テトラヒドロ- 1H-ピリ ド [3，4-b]ィンド —ル 300mg(1.10mmol)、 水素化ナトリウム 53mg(1.32腿 ol)、 塩化ァセチル 9 4 1(1.32腿 ol)より合成例 6 aに記載の方法で標題化合物 245nig (収率 71% ) を得た。
!H-NMR (CDCL) ： δ 1.50 (9H，s) ,2.74 (5H，br s) ,3.74 (2H,br s) ，4. 89 (2H,br s) ,7.27 (3H，m) ,7.44 (lH,m) .
合成例 9 a (本化合物） 2&-[4-(9-ァセチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-111-ピ リ ド [3,4-b]ィンドール- 2-ィル） -ブチル] -2a,3, 4,5-テトラヒドロ- 1H-ベン ズ [cd]ィンドール- 2-オン
( 1 ) 2-t-ブトキシカルボニル -9-ァセチル -2,3, 4,9-テトラヒドロ- 1H-ピ リ ド [3,4- b]インド一ル 244mg(0.78mmol)より合成例 7 a ( 1 ) に記載の方 法で 9-ァセチル -2，3，4,9-テトラヒドロ- 1H-ピリ ド [3,4-b]ィンド一ルをト リフルォロ酢酸塩として定量的に得た。
(2) 上記 （ 1) で得られた 9-ァセチル -2,3,4,9-テトラヒドロ- 1H-ピリ ド
[3,4-b]ィンドールのトリフルォロ酢酸塩 80mg(0.30腿 ol)と 2a-(4-プロモブ チル） -2a,3,4，5- テトラヒドロ- 1H-ベンズ [cd]ィンドール- 2-オン 92mg(0.3 7mniol)より合成例 3 aに記載の方法で標題化合物 73mg (収率 56%) を得た 。
!H-NMR (CDC ) ： δ 1.10 (lH,m) ,1.34 (2H,m) ,1.52 (2H，m) ，1.83 (3H ,m) ,2.10 (2H,m) ，2.51 (2H,m) ,2.58-2.76 (8H,m) ,2.83 (lH.m) ,3.88 (2H,br s) ,6.67 (lH，d) ,6.77 (lH，d) ,7.08 (lH,t) ，7.24 (2H,m) ,7.39 (lH,m) ,7.78 (lH,m) ，8.55 (lH，s) . マススぺクトル TSP m/z 442 (M+H )+
合成例 1 O a 2-t-ブトキシカルボニル -9-ベンジル -2, 3, 4, 9-テトラヒドロ -1H-ピリ ド [3,4-blィンドール
2-t-ブトキシカルポニル- 2,3, 4，9-テトラヒドロ- 1H-ピリ ド [3,4-b]インド ール 300mg(1.10mmol)、 水素化ナトリウム 66mg(1.65謹 ol)、 臭化べンジル 1 97 1(1.65難 ol)より合成例 6 aに記載の方法で標題化合物 217mg (収率 54 %) を得た。
iH-NMR (CDCla) ： δ 1.48 (9H，s) ,2.83 (2H,br s) ,3.74 (2H,br s) ,4. 52 (2H,br s) ,5.21 (2H，s) ,7.01-7.35 (8H,m) ,7.52 (lH，d) ·
合成例 1 1 a (本化合物） 2&-[4-(9-べンジル-2,3,4，9-テトラヒドロ-111- ピリ ド [3,4-b]ィンドール- 2-ィル） -プチル] -2a,3，4,5-テトラヒドロ- 1H-ベ ンズ fed]ィンドール- 2-オン
( 1 ) 2-t-ブトキシカルボニル -9-ベンジル- 2,3, 4,9-テトラヒドロ- 1H -ピ リ ド [3，4-b]インドール 217mg(0.60mmol)より合成例 7 a ( 1) に記載の方 法で 9-ベンジル- 2，3，4,9-テトラヒドロ- 1H-ピリ ド [3，4-b]ィンドール 143mg (収率 91%) をトリフルォロ酢酸塩として得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた 9-ベンジル -2, 3, 4,9-テトラヒドロ- 1H-ピリ ド [3,4- b]ィンドールのトリフルォロ酢酸塩 100mg(0.38mmol)と 2a-(4-プロ モブチル）一2a，3，4,5,- テトラヒドロ- 1H-ベンズ [cd]インド一ル -2-オン 94 mg(0.30iMol)より合成例 3 aに記載の方法で標題化合物 74mg (収率 49%) を得た。
!H-NMR (CDC ) ： ό- 1.05 (lH,m) ,1.25-1.49 (4H,m) ,1.80 (3H,m) ，2.0
7 (2H，m) ,2.45 (2H,m) ,2.60 (lH,ddd) ,2.80 (5H,m) ,3.52 (2H,s) ，5.16 (2H,s) ,6.63 (lH，d) ,6.76 (lH,d) ,6.97 (2H,d) ,7.07 (2H,m) ，7.20 (
5H,m) ,7.48 (lH,d) ,8.41 (lH,s) . マススぺクトル TSP m/z 490( +H) + 合成例 1 2 a (本中間体） 2-t-ブトキシカルボニル -9-ジメチルカルバモイ ル -2,3,4,9-テトラヒドロ- 1H-ピリ ド [3，4-b]ィンドール
2-t-ブトキシカルボニル -2,3，4，9-テトラヒドロ- 1H-ピリ ド [3，4-b]ィンド ール 400mg(1.47mniol)、 水素化ナトリウム 7(kg(1.76醒 ol)、 N，N-ジメチルカ ルバモイルクロリ ド 162 l(1.65腿 ol)より合成例 6 aに記載の方法で標題 化合物 434mg (収率 86%) を得た。
!R-NMR (CDC ) ： δ 1.50 (9H,s) ,2.77 (2H,br s) ,3.05 (6H,s) ,3.77 (2H,br s) ,4.70 (2H，br s) ,7.15-7.27 (3H,m) ,7.45 (lH，d) ·
合成例 1 3 a (本化合物） 2&-[4-(9-ジメチルカルバモィル-2，3,4，9-テト ラヒドロ- 1H-ピリ ド f3,4-b]ィンドール- 2-ィル） -プチル] -2a,3，4,5-テトラ ヒドロ- 1H-ベンズ [cdlインドール- 2-オン
( 1 ) 2-t-ブトキシカルポニル -9-ジメチルカルバモイル -2，3，4，9-テトラ ヒドロ- 1H-ピリ ド [3,4-b]ィンドール 434mg(1.26腿 ol)をメタノール 10mlに 溶解して 10%塩酸一メタノール 1mlを加えて一晩撹拌した。 減圧下溶媒を 留去してメタノール一酢酸ェチルより再結晶させて 9-ジメチルカルバモイ ル -2, 3, 4, 9-テトラヒドロ- 1H-ピリ ド [3,4- b]インド一ル塩酸塩 291mg (収率 82%) を得た。
(2) 上記 （ 1) で得られた 9-ベンジル -2, 3, 4， 9-テトラヒドロ- 1H-ピリ ド
[3，4-b]ィンドール塩酸塩 220mg(0.79腿 ol)と 2a-(4-ブロモブチル）-2a,3，4, 5- テトラヒドロ- 1H-ベンズ [cd]ィンドール- 2-オン 186mg(0.60mmol)より合 成例 3 aに記載の方法で標題化合物 255mg (収率 90%) を得た。
JH-NMR (CDCI3) ： δ 1.07 (lH，m) ,1.32 (2H,m) ，1.50 (2H,m) ,1.83 (3H ，m) ,2.08 (2H，m) ,2.48 (2H,m) ,2.60 (lH,ddd) ,2.75-2.85 (5H，m) ，3.01 (6H,s) ,3.70 (2H,br s) ，6.65 (lH,d) ,6.75 (lH，d) ,7.06 (2H,t) ,7.10 -7.21 (3H,m) ,7.41 (lH，d) ,8.98 (lH，s) . マススぺクトル TSP m/z 47 1(M+H)+
合成例 14 a 2-t-ブトキシカルポニル -9-イソプロピル- 2, 3, 4, 9-テトラヒ ドロ- 1H-ピリ ド [3，4-blインド一ル
2-t-ブトキシカルボニル -2,3, 4,9-テトラヒドロ- 1H-ピリ ド [3,4-b]ィンドー ル 300mg(1.10mmol)、 水素化ナトリウム 133mg(3.30mmol )、 2-ブロモプロパ ン 124〃1(1.32腿01)ょり合成例6 aに記載の方法で標題化合物 106mg (収率 31%) を得た。
^-NMR (CDC ) ： δ 1.50 (9H,s) ,1.56 (3H,s) ,1.57 (3H,s) ,2.79 (2H ,br s) ,3.73 (2H,br s) ，4.54 (lH,m) ,4.68 (2H，br s) ，7.06 (2H,dt) ,7 .13 (2H,dt) ,7.40 (lH,d) ,7.46 (lH,d) · 合成例 1 5 a (本化合物） 2&-[4-(9-ィソプロピル-2,3,4,9-テトラヒドロ - 1H-ピリ ド [3，4-b]ィンドール- 2-ィル） -プチル] -2a, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H -ベンズ [cd]ィンドール- 2-オン
( 1 ) 2-t-ブトキシカルポニル -9-ィソプロピル- 2, 3, 4,9-テトラヒドロ- 1 H-ピリ ド [3,4-b]ィンドール 106mg(0,60iMol)より合成例 1 3 a ( 1 ) に記 載の方法で 9-ィソプロピル- 2,3, 4, 9-テトラヒドロ- 1H-ピリ ド [3，4-b]ィン ドール塩酸塩 57mg (収率 78%) を得た。
(2 ) 上記 （ 1) で得られた 9-イソプロピル- 2, 3,4,9-テトラヒドロ- 1H- ピリ ド [3,4-b]ィンドール塩酸塩 56mg(0.26醒 ol)と 2a-(4-ブロモブチル）-2a ,3,4,5- テトラヒドロ- 1H-ベンズ [cd]インドール- 2-オン 67mg(0.22腿 ol)よ り合成例 3 aに記載の力法で標題化合物を定量的に得た。
!H-NMR (CDC ) ： δ 1.12 (lH，m) ,1.34 (2H,m) ，1.53 (8H，m) ,1.86 (3H ,m) ,2.10 (2H,m) ,2.52 (2H，m) ,2.61 (lH.ddd) ,2.76 (4H,s) ,2.80 (1H， m) ,3.66 (2H,s) ,4.47 (lH,m) ,6.64 (lH，d) ,6.76 (lH，d) ,7.00-7.11 (3 H,m) ,7.37 (lH，d) ,7.43 (lH,d) ,8.75 (lH，s) . マススぺクトル TSP m /z 442(M+H)+
合成例 1 6 a 2-t-ブトキシカルポニル -9-メトキシカルポニル- 2, 3, 4, 9-テ トラヒドロ- 1H-ピリ ド「3,4- b]インドール
2-t-ブトキシカルポニル -2, 3, 4,9-テトラヒドロ- 1H-ピリ ド [3,4-b]ィンド —ル 400mg(1.47mmol)、 水素化ナトリウム 70mg(1.76mmol)、 クロ口蟻酸メチ ル 136Λί1(1.76ιωιο1)より合成例 6 aに記載の方法で標題化合物 325mg (収率 67%) を得た。
!H-NMR (CDCh) ： δ 1.51 (9H,s) ,2.70 (2H,br s) ,3.71 (2H,br s) ,4. 01 (3H,s) ，4.80 (2H,s) ，7.25 (3H,m) ,7.38 (lH,d) .
合成例 1 7 a (本化合物） 2a-[4-(9-メトキシカルボニル -2, 3, 4, 9-テトラ ヒドロ- 1H-ピリ ド [3,4-blィンドール- 2-ィル） -プチル] -2a,3, 4, 5-テトラヒ ドロ- 1H-ベンズ [cd]ィンドール- 2-オン
( 1 ) 2-t-ブトキシカルポニル -9-メ トキシカルボニル -2,3,4,9-テトラヒ ドロ- 1H-ピリ ド [3,4- b]インド一ル 325mg(0.98mmol)より合成例 7 a ( 1) に記載の方法で 9_メトキシカルポニル -2,3, 4,9-テトラヒドロ- 1H-ピリ ド [3 ，4-b]インドールトリフルォロ酢酸塩 321mg (収率 95%) を得た。
(2) 上記 （ 1) で得られた 9-メトキシカルポニル -2，3，4， 9-テトラヒド 口- 1H-ピリ ド [3，4-b]ィンドールのトリフルォロ酢酸塩 201mg(0.58醒 ol)と 1 a-(4-ブロモブチル）-2a,3，4,5- テトラヒドロ- 1H-ベンズ [cd]ィンドール- 2- オン 150mg(0.49mniol)より合成例 3 aに記載の方法で標題化合物を定量的に 得た。
!H-NMR (CDC ) ： δ 1.11 (lH，m) ，1.35 (2H,m) ,1.53 (2H,m) ，1.85 (3H ,m) ,2.10 (2H,m) ，2.52 (2H,m) ,2.60-2.84 (6H,m) ,3.85 (2H,br s) ,4. 00 (3H，s) ,6.68 (lH，d) ,6.78 (lH,d) ,7.09 (lH,t) ,7.23 (2H,m) ,7.37 (lH,dd) ，8.07 (lH,d) ，8.49 (lH,s) . マススぺクトル TSP m/z 458(M+ H)+
合成例 1 8 a 2-t-ブトキシカルポニル -9-シァノメチル -2, 3,4, 9-テトラヒ ドロ- 1H-ピリ ド [3,4-b]ィンドール
2-t-ブトキシカルポニル -2,3, 4,9-テトラヒドロ- 1H-ピリ ド [3,4-b]ィンド —ル 600mg(2.20mniol)、 水素化ナトリゥム 132mg(3.30mmol)、 ブロモアセト 二トリル 230Ad(3.30mniol)より合成例 6 aに記載の方法で標題化合物 116mg (収率 17%) を得た。
!H-NMR (CDC ) ： δ 1.51 (9H,s) ,2.77 (2H,br s) ,3.74 (2H,br s) ，4. 63 (2H,s) ,4.77 (2H,br s) ,7.17 (lH，m) ,7.26 (2H,m) ,7.49 (lH，d) · 合成例 1 9 a (本化合物） 2&-[4-(9-シァノメチル-2,3,4,9-テトラヒドロ - 1H-ピリ ド [3,4-b]ィンドール- 2-ィル） -プチル] -2a,3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H -ベンズ [cd]ィンドール- 2-オン
( 1 ) 2- 1-ブトキシカルポニル -9-シァノメチル -2,3, 4,9-テトラヒドロ- 1 H-ピリ ド [3,4-b]ィンドール 115mg(0.37inmol)より合成例 7 a ( 1 ) に記載 の方法で 9-シァノメチル -2,3,4，9-テトラヒドロ- 1H-ピリ ド [3，4-b]ィンド —ルトリフルォロ酢酸塩を定量的に得た。 (2) 上記 （ 1) で得られた 9-シァノメチル -2，3，4，9-テトラヒドロ- 1H- ピリ ド [3，4-b]ィンドールのトリフルォロ酢酸塩 125mg(0.38腿 ol)と 2a-(4- ブロモブチル）-- 2a，3,4，5，- テトラヒドロ- 1H-ベンズ [cd]ィンドール- 2-ォ ン 99mg(0.32腿 ol)より合成例 3 aに記載の方法で標題化合物 105mg (収率 7 4%) を得た。
!H-NMR (CDC ) ： δ 1.11 (lH,m) ,1.34 (2H,m) ,1.52 (2H,m) ,1.85 (3H ,m) ，2.11 (2H,m) ,2.53 (2H,m) ,2.63 (lH，ddd) ,2.79 (5H,m) ,3.62 (2H, s) ,4.79 (2H，s) ,6.67 (lH,d) ，6.78 (lH,d) ,7.09 (lH,t) ,7.12-7.26 ( 3H,m) ,7.45 (lH,d) ，8.44 (lH，s) . マススぺクトル TSP m/z 439(M+H) + 合成例 20 a 2-t-ブトキシカルポニル -9-メトキシメチル -2, 3, 4, 9-テトラ ヒドロ- 1H-ピリ ド [3,4-blインド一ル
2- 1-ブトキシカルボニル -2,3，4，9-テトラヒドロ- 1H-ピリ ド [3,4-b]ィンド —ル 500mg(1.84miiiol)、 水素化ナトリウム U0mg(2.76隱 ol)、 クロロメチル メチルェ一テル 210 1(2.76匪 ol)より合成例 6 aに記載の方法で標題化合 物 419mg (収率 72%) を得た。
!H- MR (CDC ) ： δ 1.50 (9H,s) ,2.78 (2H,br s) ,3.24 (3H，s) ,3.76 (2H,br s) ,4.67 (2H,br s) ,5.33 (2H,s) ,7.12 (lH,dt) ,7.20 (lH,dt) ,7.40 (lH，d) ,7.47 (lH，d) .
合成例 2 l a (本化合物） 2 -[4-(9-メトキシメチル-2,3,4,9-テトラヒド 口- 1H-ピリ ド [3,4- b]ィンドール- 2-ィル） -プチル] -2a,3,4，5-テトラヒド口-
1H-ベンズ [cd]インドール- 2-オン
( 1 ) 2-t-ブトキシカルボニル -9 -メ トキシメチル -2，3，4，9-テトラヒドロ
-1H-ピリ ド [3,4-b]ィンドール 395mg(1.25腿 ol)のメタノール溶液 9mlに 5N- 塩酸 1.8ial加えて三日間室温で放置した。 5Ν-水酸化ナトリウム溶液で ρΗ8 とした。 メタノールを減圧下留去して、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液は 水洗して乾燥後（Na2S04)、 減圧下濃縮して 9 -メ トキシメチル -2,3，4，9-テト ラヒドロ- 1H-ピリ ド [3，4-b]ィンドールを定量的に得た。
(2) 上記 （ 1 ) で得られた 9-メ トキシメチル -2，3，4,9-テトラヒドロ- 1H- ピリ ド [3，4-b]ィンドール 195mg(0.90匪 ol)と 2a-(4-ブロモブチル）-2a，3，4, 5- テトラヒドロ- 1H-ベンズ [cd]ィンドール- 2-オン 253mg(0.82mmol)より合 成例 3 aに記載の方法で標題化合物 141mg (収率 39%) を得た。
!H-NMR (CDC ) ： δ 1.11 (lH,m) ,1.33 (2H，m) ,1.53 (2H,m) ,1.84 (3H ，m) ,2.09 (2H,m) ,2.53 (2H,m) ,2.77 (lH，ddd) ,2.81 (5H,m) ，3.19 (3H， s) ,3.67 (2H,br s) ,5.30 (2H，s) ,6.66 (lH,d) ,6.77 (lH,d) ，7.08 (2H, m) ,7.16 (lH，dt) ,7.37 (lH,d) ,7.43 (lH,d) ,8.56 (lH.br d) .
マススペクトル TSP m/z 444(M+H) +
合成例 22 a (本中間体） 2-t-ブトキシカルポニル -9-力ルバモイルメチル- 2，3，4，9-テトラヒドロ- 1H-ピリ ド [3,4-b]インドール
2-t-ブトキシカルボニル -2, 3, 4,9-テトラヒドロ- 1H-ピリ ド [3,4-b]ィンド —ル 500mg(1.84mmol)、 水素化ナトリゥム 110mg(2.76廳 ol)、 プロモアセ夕 ミ ド 380mg(2.76mniol)より合成例 6 aに記載の方法で標題化合物 384mg (収 率 63%) を得た。
!H-NMR (CDC ) ： δ 1.49 (9H，s) ,2.75 (2H,br s) ,3.72 (2H,br s) ，4. 54 (4H，s) ,5.69 (lH,br s) ,6.58 (lH,br s) ,7.09-7.21 (3H，m) ,7.45 (1 H,d) .
合成例 23 a (本化合物） 2&-[4-(9-カルバモィルメチル-2,3,4，9-テトラ ヒドロ- 1H-ピリ ド [3,4-b]ィンドール- 2-ィル） -ブチル] -2a,3，4,5-テトラヒ ドロ- 1H-ベンズ [cd]ィンドール- 2-オン
( 1 ) 2-t-ブトキシカルボニル -9-力ルバモイルメチル -2,3,4,9-テトラヒ ドロ- 1H-ピリ ド [3，4~b]インド—ル 384mg(1.16醒 ol)より合成例 7 a ( 1) に記載の方法で 9-力ルバモイルメチル -2,3, 4, 9-テトラヒドロ- 1H-ピリ ド [3 ,4-b]インドールのトリフルォロ酢酸塩 362mg (収率 91%) を得た。
(2) 上記 （ 1 ) で得られた 9-力ルバモイルメチル -2，3，4，9-テトラヒド ロ- 1H-ピリ ド [3，4-b]ィンドールのトリフルォロ酢酸塩 200mg(0.58腿 ol)と 1 a-(4 -プロモブチル） -2a,3,4,5- テトラヒドロ- 1H-ベンズ [cd]ィンドール- 2- オン 150mg(0.49mniol)より合成例 3 aに記載の方法で標題化合物 202mg (収 率 91%) を得た。
!H-NMR (CDC ) ： δ 1.08 (lH,m) ,1.29 (2H，m) ,1.46 (2H,m) ,1.82 (3H ,m) ,2.06 (2H,m) ,2.48 (2H,t) ,2.61 (lH,ddd) ,2.80 (5H，m) ,3.52 (2H, s) ,4.58 (2H,s) ,5.58 (lH.br s) ,6.52 (lH，br s) ,6.65 (lH,d) ，6.76 ( lH,d) ,7.05-7.20 (4H，m) ,7.44 (lH,d) ，9.04 (lH，s) .
マススペクトル TSP m/z 457(M+H) +
合成例 24 a (本中間体） 2-t-ブトキシカルポニル- 9-ジェチルカルバモイ ル -2, 3, 4, 9-テトラヒドロ- 1H-ピリ ド [3,4-b]ィンドール
2-t-ブトキシカルボニル- 2，3，4,9-テトラヒドロ- 1H-ピリ ド [3,4-b]ィンド —ル 600mg(2.20miuol)、 水素化ナトリウム 132mg(3.30mmol)、 Ν,Ν-ジェチル カルバモイルクロリ ド 419〃1(3.30腿01)ょり合成例6 aに記載の方法で標 題化合物 639mg (収率 78%) を得た。
!H- MR (CDCh) ： δ 1.20 (6H,t) ,1.48 (9H,s) ,2.77 (2H,br s) ,3.44 (4H,m) ,3.77 (2H,br s) ,4.67 (2H，s) ,7.14-7.29 (3H，m) ,7.45 (lH,d) . 合成例 25 a (本化合物） 2a-【4-(9-ジェチルカルバモイル -2,3,4,9-テト ラヒドロ- 1H-ピリ ド「3,4-b]ィンドール- 2-ィル） -プチル] -2a，3，4，5-テトラ ヒドロ- 1H-ベンズ [cdlィンドール- 2-オン
( 1 ) 2-t-ブトキシカルボニル -9-ジェチルカルバモイル- 2,3,4,9-テトラ ヒドロ- 1H-ピリ ド [3，4-b]インド一ル 639mg(1.72匪 ol)より合成例 7 a ( 1 ) に記載の方法で 9-ジェチルカルバモイル -2，3，4，9-テトラヒドロ- 1H-ピリ ド [3，4-b]インドールのトリフルォロ酢酸塩 522mg (収率 79%) を得た。 マススペクトル TSP m/z 272(M+H) +
(2) 上記 （ 1 ) で得られた 9-ジェチルカルバモイル -2,3,4,9-テトラヒ ドロ- 1H-ピリ ド [3，4- b]ィンドールのトリフルォロ酢酸塩 228mg(0.59mmol) と 2a-(4-ブロモブチル）-2a,3，4,5- テトラヒドロ- 1H-ベンズ [cd]インド一 ル- 2-オン 152mg(0.49mniol)より合成例 3 aに記載の方法で標題化合物 216mg (収率 88%) を得た。
!H-NMR (CDCh) ： δ 1.14 (lH,m) ,1.18 (6H,t) ，1.35 (2H,m) ,1.52 (2H ，m) ,1.84 (3H,m) ，2.10 (2H，m) ,2.51 (2H,m) ，2.65 (lH.ddd) ,2.79 (5H, m) ,3.39 (2H,m) ,3.52 (2H,m) ,3.67 (2H,s) ,6.65 (lH,d) ,6.78 (lH，d) ,7.09 (lH,t) ,7.11-7.24 (3H,m) ,7.43 (lH,dd) ,8.11 (lH，s) · FAB-MS m/z 499(M+H)+
合成例 26 a (本中間体） 2- 1-ブトキシカルボニル- 9-力ルバモイル -2, 3, 4, 9-テトラヒドロ- 1H-ピリ ド [3,4-b]ィンドール
2-t-ブトキシカルボニル -2，3，4,9-テトラヒドロ- 1H-ピリ ド [3,4-b]ィンド —ル 600mg(2.20mmol)のテトラヒドロフラン（THF)溶液 10mlを- 78°Cに冷却 して、 n-ブチルリチウムの 1.6Mへキサン溶液 4.13ml (6.60醒 ol)を加えて 30 分間撹拌し、 反応液の温度は- 45°Cまで上昇した。 これにトリホスゲン 1.31 g(4.40mmol)の THF溶液 6mlを加えて 3.5時間撹拌し、 反応液の温度は 0°C まで上昇した。 さらに室温で 2時間撹拌した後、 再び反応液を- 30°Cに冷却 した。 28%アンモニア水溶液 20nd加えて 30分間撹拌した後、 クロ口ホルム で抽出した。 抽出液は水、 塩酸の順で洗浄して、 乾燥 (Na2S0 後、 減圧下溶 媒を留去して得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （140c c;酢酸ェチル—へキサン =2:5より溶出） により精製して標題化合物 469mg ( 収率 68%) を得た。
!H- MR (CDC ) ： δ 1.50 (9H,s) ,2.75 (2H,br s) ,3.75 (2H,br s) ，4. 87 (2H,br s) ,5.75 (2H,br s) ,7.26 (2H,m) ,7.47 (lH,br d) ,7.74 (1H, br d) .
合成例 27 a (本化合物） 2a- [4-(9-力ルバモイル -2, 3, 4, 9-テトラヒドロ -1H-ピリ ド [3,4-b]ィンド一ル-2-ィル）-ブチル]-2&，3,4，5-テトラヒドロ- 1H -ベンズ [cd]ィンドール- 2-オン
( 1 ) 2-t-ブトキシカルポニル -9-力ルバモイル -2, 3, 4,9-テトラヒドロ- 1 H-ピリ ド [3，4-b]ィンドール 395mg(1.25mmol)より合成例 7 a ( 1 ) に記載 の方法で 9-力ルバモイル- 2,3，4，9-テトラヒドロ- 1H-ピリ ド [3，4-b]ィンド ールのトリフルォロ酢酸塩 394nig (収率 96%) を得た。 EI- MS m/z 215(M) + (2) 上記 （1) で得られた 9-カルバモィル-2,3，4,9-テトラヒドロ-111-ピ リ ド [3，4-b]ィンドールのトリフルォロ酢酸塩 83mg(0.25腿 ol)と、 2a-(4-ブ ロモブチル） -2a,3,4,5-テトラヒドロ- 1H-ベンズ [cd]ィンドール- 2-オン 78 mg(0,25腿 ol)の DMF溶液 1.8mlに、 ジィソプロピルェチルァミン 132〃 1(0. 75腿 ol)を加えて室温で 2日間撹拌した。 反応液は酢酸ェチルで抽出して、 抽出液は水で洗浄した。 乾燥 (Na2S04)後、 減圧下溶媒を留去して得られた油 状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （80cc;クロ口ホルムーメタノ —ル =30:1より溶出） により精製して、 さらにアセトン一酢酸ェチルより再 結晶させて標題化合物 108mg (収率 96%) を得た。
JH-NMR (CDaOD) ： δ 1.06 (lH,m) ，1.27 (2H，m) ,1.53 (2H,m) ，1.85 (3H ,m) ,2.05 (lH,ddd) ，2.16 (lH.m) ,2.51 (2H,m) ,2.63 (lH，ddd) ，2.75-2. 86 (5H,m) ，3.83 (2H,br ，6.69 (lH，d) ,6.78 (lH，d) ,7.10 (lH，t) ,7. 16 (lH,dt) ，7.23 (lH.dt) ,7.42 (lH,d) ,7.78 (lH，d) . マススぺクト ル TSP m/z 443(M+H)+
合成例 28a (本中間体） 2-t-ブトキシカルボニル -9-メチルカルバモイ ル- 2，3,4,9-テトラヒドロ- 1H-ピリ ド [3,4- b]ィンドール
28%アンモニア水溶液 20mlに代えて、 メチルァミン水溶液を用いた他は 合成例 26 aと同様な方法で合成した （収率 66%) 。
^-NMR (CDC ) ： δ 1.49 (9H,s) ，2.71 (2H,br t) ,3.06 (3H,br s) ,3.
71 (2H,br t) ,4.82 (2H,s) ，5.81 (lH,br s) ,7.21 (2H,m) ,7.43 (lH，d) ,7.61 (lH,br d) ·
合成例 29 a (本化合物） 2&-[4-(9-メチルカルバモィル-2,3，4,9-テトラ ヒドロ- 1H-ピリ ド [3,4-b]ィンドール- 2-ィル） -ブチル] -2a, 3, 4, 5-テトラヒ ドロ- 1H-ベンズ [cd]ィンドール- 2-オン
( 1 ) 2-t-ブトキシカルボニル -9-メチルカルバモイル- 2, 3, 4,9-テトラヒ ドロ- 1H-ピリ ド [3，4-b]インドール 480mg(1.46腿 ol)より合成例 7 a (1) に 記載の方法で 9-メチルカルバモイル -2，3，4,9-テトラヒドロ- 1H-ピリ ド [3，4
-b]インドールのトリフルォロ酢酸塩 417mg (収率 83%) を得た。
マススペクトル TSP m/z 230(M+H) + (2) 上記 （ 1 ) で得られた 9-メチルカルバモイル -2，3，4，9-テトラヒド ロ- 1H-ピリ ド [3,4-b]ィンドールのトリフルォロ舴酸塩 300mg(0.87mmol)と 、 2&-(4-ブロモブチル）-2&，3,4，5- テトラヒドロ- 1H-ベンズ [cd]インド一ル -2-オン 269mg(0.87匪 ol)より合成例 27 a (2) に記載の方法で標題化合 物 480mg (収率 66%) を得た。
!H-N R (CDaOD) ： δ 1.05 (lH,m) ，1.26 (2H,m) ，1.52 (2H,m) ,1.85 (3H ，m) ,2.04 (lH,ddd) ,2.17 (lH，m) ,2.51 (2H,m) ,2.63 (lH,ddd) ,2.75-2. 86 (5H,m) ，2.97 (3H,s) ,3.79 (2H,br s) ,6.69 (lH,d) ,6.78 (lH，d) ,7. 10 (lH，t) ,7.15 (lH,dt) ,7.22 (lH,dt) ，7.42 (lH，d) ,7.68 (lH,d) . マススペクトル TSP m/z 457(M+H) +
合成例 30 a (本化合物） 2a-[4-(3,4-ジヒドロ- 1H-ベンゾ [4,5]チエノ [2 ,3-c]ピリジン- 2-ィル） -ブチル] -2a,3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H-ベンズ [cd]ィ ンドール- 2-オン
2a-(4-ブロモブチル）-2a，3，4，5- テトラヒドロ- 1H-ベンズ [cd]ィンドール -2-オン 309mg(1.00醒 ol)と 3, 4-ジヒドロ- 1H-ベンゾ [4, 5]チエノ [2，3-c]ピ リジン塩酸塩 249nig(1.10匪 ol)より合成例 3 aに記載の方法で標題化合物を 定量的に得た。
!H-NMR (CDC ) ： δ 1.11 (lH,m) ，1.34 (2H,m) ,1.50 (2H,m) ，1.84 (3H ,m) ,2.10 (2H,m) ,2.48 (2H,m) ,2.62 (lH，ddd) ,2.80 (4H,s) ,2.82 (1H， m) ,3.67 (2H,s) ,6.67 (lH，d) ,6.77 (lH,d) ,7.09 (lH,t) ,7.28 (2H,m) ,7.53 (lH，d) ,7.74 (lH,d) ,8.41 (lH，s) . マススぺクトル TSP m/z 41 7(M+H)+
合成例 3 l a 2-t-ブトキシカルポニル -3，4-ジヒドロ- 1H-ベンゾ [4，5]チェ ノ [2,3- c]ピリジン
3，4-ジヒドロ- 1H-ベンゾ [4,5]チエノ [2,3- c]ピリジン塩酸塩 2.00g(8.86m mol)をクロ口ホルム 70ml、 メタノール l(klの混合溶媒に溶解して、 炭酸力 リウム 3.67g(26.58匪 ol)を加えて、 0°Cに冷却した。 二炭酸ジ -t-ブチル 2.2 4ml (9.75腿 ol)を加えて室温で一晩撹拌した。 反応液を氷冷水中に入れ、 ク ロロホルムで抽出した。 抽出液は水洗して乾燥 (Na2S04)後、 減圧下溶媒を留 去して得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （250cc;酢酸 ェチルーへキサン =1:6より溶出） により精製して標題化合物 2.04g (収率 8 0%) を得た。
!H-NMR (CDC ) ： δ 1.50 (9H,s) ,2.82 (2H,br s) ,3.78 (2H,br s) ,4. 70 (2H,br s) ，7.31 (2H，m) ,7.57 (lH，d) ,7.77 (lH，d) .
合成例 32 a (本中間体） 2-t-ブトキシカルボニル -3,4-ジヒドロ- 9-ォキソ -9-ぇ4-111-べンゾ[4,5]チェノ [2，3-c]ピリジン
2-t-ブトキシカルボニル -3， 4-ジヒドロ- 1H-ベンゾ [4， 5 ]チエノ [2， 3-c ]ピ リジン 1.83g(6.32腿 ol)のメタノール 90ml、 水 18mlの溶液を 0°Cに冷却し て、 24%三塩化チタン水溶液 6.55nil(12.64mmol)を加えた。 さらに 0°Cで 30 %過酸化水素水 5.02mlをメタノール 14mlに加えて調製した溶液を滴下して 室温で 2時間撹拌した。 反応液に過剰の水を加えて、 クロ口ホルムで抽出し た。 抽出液は水洗して乾燥 (Na2S( )後、 減圧下溶媒を留去して得られた油状 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （250cc;酢酸ェチルーへキサン =3 :1より溶出） により精製して標題化合物 1.74g (収率 90%) を得た。
!H-NMR (CDCls) ： δ 1.50 (9H,s) ,2.66 (2H,br s) ，3.51 (lH,br s) ,3. 95 (lH,br s) ,4.40 (lH,br s) ,4.72 (lH'br d) ,7.35 (lH,d) ,7.44 (1H， t) ,7.53 (lH,t) ,7.87 (lH,d) . FAB-MS m/z 306(M+H) + . IR(cm - ： 104 0，1060(S=0).
合成例 33 a (本化合物） 2a-[4-(3,4-ジヒドロ- 9-ォキソ -9-ぇ4-111 -べ ンゾ [4,5]チエノ [2,3-c]ピリジン- 2-ィル） -プチル] -2a,3, 4, 5-テトラヒドロ -1H-ベンズ [cd]ィンドール- 2-オン
( 1 ) 2-t-ブトキシカルボニル -3,4-ジヒドロ- 9-ォキソ -9-え4 -1H-ベン ゾ [4，5]チエノ [2，3-c]ピリジン 1.19g(3.89廳 ol)より合成例 7 a (1) に記 載の方法で 3,4_ジヒドロ- 9-ォキソ -9-人4 -1H-ベンゾ [4,5]チエノ [2,3-c]ピ リジンのトリフルォロ酢酸塩 1.09g (収率 88%) を得た。
マススペクトル TSP m/z 206(M+H) + (2) 上記 （1) で得られた 3,4-ジヒドロ- 9-ォキソ -9-人4- 1H-ベンゾ [4 ,5]チエノ [2，3-c]ピリジンのトリフルォロ酢酸塩 991½(0.31賺01)と、 2a-(4 -プロモブチル） -2a,3,4，5- テトラヒドロ- 1H-ベンズ [cd]ィンドール- 2-オン 80mg(0.26腿 ol)より合成例 3 aに記載の方法で標題化合物 61mg (収率 54% ) を得た。
!H-NMR (CDC ) ： δ 1.13 (lH,m) ,1.34 (2H,m) ,1.46 (2H,m) ，1.83 (3H
,m) ，2.11 (2H，m) ,2.49 (2H,m) ,2.59-2.84 (6H,m) ,3.44 (lH，m) ,3.66 ( lH，m) ,6.68 (lH'dd) ,6.77 (lH,d) ,7.09 (lH，m) ,7.29 (lH,d) ,7.39 (1H
，t) ,7.48 (lH,t) ,7.86 (lH,d) ,8.46 (lH,d) .
マススペクトル TSP m/z 433(M+H) +
合成例 34 a (本中間体） 2-t-ブトキシカルポニル -3，4-ジヒドロ- 9,9-ジ ォキソ -9-え6 -1H-ベンゾ [4,5]チエノ [2,3-c]ピリジン
2-t-ブトキシカルボニル -3,4-ジヒド口 -9-ォキソ -9- λ 4 -1Η-ベンゾ [4, 5] チエノ [2，3-c]ピリジン 62mg(0.20腿 ol)のジクロロメタン溶液 2mlに m-クロ 口過安息香酸 42mg(0.24腿 ol)を加えて、 0°Cで 2時間撹拌した。 反応液に過 剰の水を加えてクロ口ホルムで抽出し、 抽出液はチォ硫酸ナトリウム水溶液
、 炭酸水素ナトリウム水溶液の順に洗浄した。 乾燥 (Na2S04)後、 減圧下溶媒 を留去して標題化合物を定量的に得た。
!H- MR (CDC13) ： δ 1.50 (9H,s) ,2.64 (2H,br s) ，3.72 (2H，br t) ,4. 43 (2H,br s) ,7.33 (lH，d) ，7.51 (lH,t) ，7.59 (lH,t) ,7.72 (lH,d) . マススぺクトル TSP(positive) m/z 339(M+NH4) +， (negative) m/z 321(M 广
合成例 35 a (本化合物） 2a-[4-(3，4-ジヒドロ- 9，9-ジォキソ -9-え6 -1H -ベンゾ [4, 5]チエノ [2,3-c]ピリジン- 2-ィル） -プチル] -2a,3, 4, 5-テトラヒ ドロ- 1H-ベンズ [cd]ィンドール- 2-オン
( 1 ) 2-t-ブトキシカルボニル -3, 4-ジヒドロ- 9,9-ジォキソ -9-え6 -1H- ベンゾ [4，5]チエノ [2,3- c]ピリジン 595mg(1.85mmol)より合成例 7 a ( 1 ) に記載の方法で 3,4-ジヒドロ- 9,9-ジォキソ-9-人6-111-べンゾ[4，5]チェノ [ 2,3-c]ピリジンのトリフルォロ酢酸塩 532mg (収率 86%) を得た。
マススペクトル TSP m/z 222(M+H) +
(2) 上記 （1) で得られた 3，4-ジヒドロ- 9,9-ジォキソ -9- ΐ6-1Η-ベン ゾ [4, 5]チエノ [2,3- c]ピリジンのトリフルォロ酢酸塩 261mg(0.78匪 ol)と、 2a-(4-ブロモブチル）- 2a,3，4，5- テトラヒドロ- 1H-ベンズ [cd]インドール- 2 -オン 200mg(0.65腿 ol)より合成例 3 aに記載の方法で標題化合物 105nig (収 率 36%) を得た。
!H-NMR (CDC ) ： δ 1.11 (lH,m) ，1.30-1.47 (4H,m) ,1.83 (3H，m) ,2.1 1 (2H,m) ,2.46 (2H,m) ，2.56 (2H，m) ，2.63 (lH'ddd) ,2.71 (2H,m) ,2.82 (lH，m) ，3.39 (2H,br d) ,6.71 (lH,d) ,6.78 (lH,d) ,7.09 (lH,t) ,7.26 (lH,d) ,7.45 (lH，t) ,7.53 (lH，t) ,7.68 (lH，d) ,8.57 (lH,s) .
マススペクトル TSP m/z 449(M+H) +
合成例 36 a (本化合物） 2&-[4-(3,4-ジヒドロ-11-べンゾ[4，5]フロ[2,3 -c]ピリジン- 2-ィル） -プチル] -2a,3, 4,5-テトラヒドロ- 1H-ベンズ [cd]ィン ドール- 2-オン
3，4-ジヒドロ- 1H-ベンゾ [4,5]フロ [2,3- c]ピリジン 147mg(0.85醒 ol )と、 2a-(4-ブロモブチル）-2a，3，4，5- テトラヒドロ- 1H-ベンズ [cd]ィンドール- 2 -オン 218mg(0.71画 ol)より合成例 3 aに記載の方法で標題化合物 160mg (収 率 56%) を得た。
!H-NMR (CDCh) ： δ 1.11 (lH，m) ,1.34 (2H,m) ,1.49 (2H,m) ,1.83 (3H ,m) ,2.09 (2H,m) ,2.48 (2H,m) ,2.62 (3H,m) ,2.74 (2H,t) ,2.81 (lH,m ) ,3.57 (2H，s) ,6.67 (lH,d) ,6.76 (lH，d) ,7.07 (lH，t) ,7.17 (2H,m) , 7.37 (2H,m) ,8.90 (lH,br s) . EI -MS m/z 400(M)+
合成例 37 a 2-t-ブトキシカルボニル -9-メ トキシカルボニルメチル- 2,3, 4， 9-テトラヒドロ- 1H-ピリ ド「3,4-blィンドール
2-t-ブトキシカルボエル- 2, 3,4,9-テトラヒドロ- 1H-ピリ ド [3，4-b]インド —ル 0.99g(3.64腿 ol)の DMF溶液 12mlに、 水素化ナトリウム 218mg(5.45mino 1)を加えて室温で 30分間撹拌した後、 ブロモ酢酸メチル 0.52ml (5.45腿 ol) を加えてさらに室温で一晩撹拌した。 反応液は酢酸ェチルで抽出して、 水で 洗浄した。 乾燥 (Na2S04)後、 減圧下溶媒を留去して得られた油状物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （200cc;酢酸ェチルーへキサン =1:3より溶 出） により精製して標題化合物 0.96g (収率 77%) を得た。
!H-NMR (CDC13) ： δ 1.50 (9H，s) ,2.79 (2H,br s) ,3.72 (3H,s) ,3.74 (2H,br s) ，4.56 (2H,s) ,4.68 (2H，s) ,7.08-7.18 (3H,m) ,7.48 (lH,d) 合成例 38 a (本化合物） 2a-[4-(9-メトキシカルボニルメチル- 2,3,4,9- テトラヒドロ- 1H-ピリ ド [3,4-b]ィンドール- 2-ィル） -プチル] -2a，3，4,5-テ トラヒドロ- 1H-ベンズ [cd]ィンドール- 2-オン
( 1 ) 2-t-ブトキシカルボニル -9-メトキシカルボニルメチル- 2,3,4,9-テ トラヒドロ- 1H-ピリ ド [3,4-b]ィンドール 34¼g(1.00醒 ol)のジクロ口メタ ン溶液 10mlにァニソール lml、 トリフルォロ酢酸 1mlを加えて室温で 4時 間撹拌した。 減圧下溶媒を留去して、 アセトンとジイソプロピルエーテルを 加えて沈殿させ、 9-メトキシカルボニルメチル -2, 3, 4，9-テトラヒドロ- 1H- ピリ ド [3,4-b]ィンドールをトリフルォロ酢酸塩として定量的に得た。
(2) 上記 （ 1) で得られた 9-メ トキシカルボニルメチル -2,3, 4, 9-テト ラヒドロ- 1H-ピリ ド [3，4-b]インド一ルのトリフルォロ酢酸塩 236mg(0.71腿 ol)と 2a-(4-ブロモブチル）- 2a，3，4，5- テトラヒドロ- 1H-ベンズ [cd]ィンド —ル -2-オン 200mg(0.65腿 ol)の DMF溶液 7mlにトリエチルアミン 0.30ml(2. 13腿 ol)を加えて室温で 2日間撹拌した。 反応液は酢酸ェチルで抽出して、 水で洗浄した。 乾燥 (Na2S04)後、 減圧下溶媒を留去して得られた油状物をシ リ力ゲルカラムクロマトグラフィ一 （60cc;クロ口ホルム一メタノール =40 より溶出） により精製し、 さらにアセトンージイソプロピルエーテルより再 結晶させて標題化合物 197mg (収率 64%) を得た。
^-NMR (CDC ) ： δ 1.11 (lH,m) ,1.34 (2H,m) ，1.48 (2H,m) ，1.85 (3H ,m) ,2.12 (2H,m) ,2.51 (2H,m) ,2.62 (lH,ddd) ,2.82 (5H,m) ，3.56 (2H， s) ,3.69 (3H,s) ,4.66 (2H,s) ,6.64 (lH,d) ,6.77 (lH,d) ,7.06-7.17 (4 H，m) ,7.44 (lH,d) ，8.61 (lH,s) . マススペクトル TSP m/z 472(M+H) + 合成例 39 a (本中間体） 2-t-ブトキシカルポニル -9-メチルカルバモイル メチル -2,3, 4,9-テトラヒドロ- 1H-ピリ ド [3,4- b]ィンドール
2-t-ブトキシカルボニル -9-メトキシカルボニルメチル -2，3，4，9-テトラヒ ドロ- 1H-ピリ ド [3,4-b]ィンド一ル 0.62g(1.80匪 ol)のテトラヒドロフラン 溶液 10mlに水酸化ナトリゥム 0.22g(5.40腿 ol)の水溶液 2mlを加えて室温 で一晩撹拌した。 1N塩酸を加えて酸性として、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を水洗して、 乾燥 (Na2S04)後、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残査 をァセトニトリル 12mlに溶解して、 Ν,Ν-ジシクロへキシルカルボジィミ ド 557mg(2.70匪 ol)と 1-ヒドロキシベンズトリアゾ一ル 365mg(2.70腿 ol)を加 えて室温で 2時間撹拌した後、 反応液を 0°Cに冷却して 40%メチルァミン水 溶液 2mlを加えて、 さらに室温で 30分間攪拌した。 不溶物を濾別して減圧 下溶媒を留去して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （13 Occ;クロ口ホルム一メタノール =30:1より溶出） により精製して標題化合物 542 mg (収率 88%) を得た。
!H-NMR (CDCI ： δ 1.50 (9H，s) ,2.70 (2H,d) ,2.80 (2H,br t) ,3.76 (2H,br t) ，4.54 (2H,s) ，4.58 (2H,s) ,5.66 (lH.br s) ,7.17 (3H,m) ,7 .50 (lH,d) .
合成例 40 a (本化合物） 2a-[4- (9-メチルカルバモイルメチル -2, 3, 4,9- テトラヒドロ- 1H-ピリ ド [3，4-b]ィンドール- 2-ィル） -プチル] -2a,3, 4,5-テ トラヒドロ- 1H-ベンズ [cdlィンドール- 2-オン
( 1 ) 2-t-ブトキシカルポニル -9-メチルカルバモイルメチル -2,3, 4,9 -テ トラヒドロ- 1H-ピリ ド [3,4-b]ィンドール 541mg(1.58脆 ol)のジクロロメ夕 ン溶液 10mlにァニソ一ル lml、 トリフルォロ酢酸 1mlを加えて室温でー晚 撹拌した。 減圧下溶媒を留去して、 アセトンとジイソプロピルェ一テルを加 えて沈殿させ、 9-メチルカルバモイルメチル -2,3,4,9-テトラヒドロ- 1H-ピ リ ド [3,4-b]インド一ルをトリフルォロ酢酸塩として 465mg (収率 89%) 得 た。 (2 ) 上記 （ 1) で得られた 9-メチルカルバモイルメチル- 2，3，4，9-テト ラヒドロ- 1H-ピリ ド [3，4-b]インド一ルのトリフルォロ酢酸塩 330mg(1.00腿 ol)と 2a- (4-ブロモブチル）-2a，3，4，5- テトラヒドロ- 1H-ベンズ [cd]ィンド —ル -2-オン 308mg(1.00匪 ol)の DMF溶液 6mlに炭酸力リウム 415mg(3.00醒 o 1)を加えて室温で 4日間撹拌した。 反応液は酢酸ェチルで抽出して、 水で洗 浄した。 乾燥 (Na2S04)後、 減圧下溶媒を留去して得られた油状物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィ一 （lOOcc;クロ口ホルム一メタノール =30:1より 溶出） により精製して標題化合物 399mg (収率 85%) を得た。
!H-NMR (CDCh) ： (J 1.14 (lH，m) ,1.33 (2H,m) ，1.51 (2H，m) ，1.86 (3H ，m) ,2.11 (2H,m) ，2.52 (2H,m) ,2.64 (lH,m) ,2.69 (3H,d) ,2.82 (5H,in ) ,3.52 (2H,s) ,4.60 (2H,s) ，5.50 (lH,q) ,6.67 (lH，d) ,6.79 (lH,d ) ,7.09-7.20 (4H,m) ,7.49 (lH,d) ，8.13 (lH，s) . マススぺクトル TSP m/z 471(M+H)+
合成例 4 1 a (本中間体） 2-t-ブトキシカルポニル -9-ジメチルカルバモイ ルメチル -2, 3, 4, 9-テトラヒドロ- 1H-ピリ ド [3, 4-b]インドール
( 1 ) 2-t-ブトキシカルボニル -9-メ トキシカルボニルメチル -2， 3, 4, 9 -テトラヒド口- 1H-ピリ ド [3， 4- b]インドール （7.42g, 21.5匪 ol)にメタノ ール （100ml) 及び水酸化ナトリウム溶液 （IN, 22匪 ol)を加えて室温で 2時 間撹拌した後、 減圧下に溶媒を留去して得られた油状物を酢酸ェチル （100m 1) に溶解し、 酢酸ェチル層を水洗、 無水硫酸ナトリウムによって乾燥後、 減圧下に濃縮した。 残留物にジイソプロピルエーテル （30ml) を加え析出し た 2-t-ブトキシカルポニル -9-カルボキシメチル- 2, 3， 4, 9-テトラヒドロ -1H-ピリ ド [3, 4-b]インドール 5.29g(16.0mmol、 収率 74.4%)を得た。
(2) ( 1 ) で得られた 2-t-ブトキシカルボニル -9-カルポキシメチル -1 , 3， 4, 9-テトラヒドロ- 1H-ピリ ド [3, 4-b]インド一ル （1.65g， 5.0腿 ol) を塩化メチレン （30ml) に溶解し、 カルボニルジイミダゾ一ル （0.81g， 5.0 匪 ol) を加えて室温で 30分間撹拌した後、 2Mジメチルァミン- THF溶液 （3πι 1, 6.0mmol) を加えて、 更に 1時間反応させた。 反応液を濃縮し、 残留物を 酢酸ェチル （50ml) に溶解した後、 0.1規定塩酸 （5(kl) 、 及び水によって 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムによって乾燥、 溶媒を減圧留去した。 残留物に ジイソプロピルエーテル （30ml) を加え、 析出した標記化合物の結晶 1.71g (4.8皿01,収率 96%)を得た。
マススペクトル EIMS m / z 357 (M)+ ； -NMR (CDC ) ： δ 1.50 (9Η, s)， 2.81 (2H, br s)， 3.00 (3H, s)， 3.11 (3H, s), 3.76 (2H, s), 4.5 5 (2H， s), 4.77 (2H, s), 7.09 (1H， m), 7.16 (2H, d), 7.48 (1H, d) 合成例 42 a (本化合物） 2a- (4- (9-ジメチルカルパモイルメチル -2, 3 , 4, 9-テトラヒドロ- 1H-ピリ ド [3, 4-b]インド一ル -2-ィル） -ブチル） -2a ， 3， 4, 5-テトラヒドロ- 1H-ベンズ [cd]インド一ル -2-オン
( 1 ) 2-t-ブトキシカルボニル -9-ジメチルカルバモイルメチル -2, 3, 4, 9-テトラヒドロ- 1H-ピリ ド [3, 4-b]インドール （1.43g, 4.0mmol) のジク ロロメタン溶液 （20ml) にァニソ一ル （2ml) 、 トリフルォロ酢酸 （3ml) を 加えて室温で 18時間撹拌した。 減圧下に溶媒を留去して、 アセトン （2ml) とジイソプロピルエーテル （20ml) を加えて沈殿させ、 9-ジメチルカルバモ ィルメチル -2, 3， 4, 9-テトラヒドロ- 1H-ピリ ド [3, 4- b]インドールのトリ フルォロ酢酸塩を得た。 収量 1.50g(4.0imuol)、 収率 100%。
(2) 上記 （ 1) で得られた 9-ジメチルカルバモイルメチル- 2, 3， 4， 9 -テトラヒドロ- 1H-ピリ ド [3， 4- b]インドールのトリフルォロ酢酸塩 （742mg , 2.0腿 ol) と 2a-(4 -プロモブチル） -2a, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H-ベンズ [cd]インド一ル -2-オン 616mg(2.0mmol)を DMF溶液 (20ml) に溶解し無水炭 酸カリウム 828mg(6.0mmol)を加えて室温で 日間撹袢した。 反応液に酢酸 ェチル （50ml) 、 及び水 （50ml) を加え析出した結晶を濾取することによつ て、 標記化合物 675mg(1.43mmol、 収率 72%)を得た。
EIMS m/z 484 (M)+ ； -腿 (CDC ) ： δ 1.08 (1H， m) ， 1.26 - 1.3 5 (2H, m) , 1.50 (2Η, m) , 1.82 - 1.86 (3Η, m) ， 2.05 - 2.15 (2H, m ) , 2.51 (2Η, t) ， 2.59 (1H, m) ， 2.77 (3H， s) , 2.81 (1H， m) , 2.88 (1H, s) , 2.98 (3H, s) , 3.09 (3H, s) ， 3.53 (2H， s) ， 4.75 (2H， s ) ， 6.66 (1H， d) ， 6.76 (1H， d) , 7.02一 7.15 (4H， m) ， 7.43 (1H, d ) ， 9.11 (1H, br s)
合成例 43 a 2-t-ブトキシカルボニル -9- (2-ァセトキシ-ェチル） -2， 3， 4, 9-テトラヒドロ- 1H-ピリ ド [3, 4-b]インドール
2-t-ブトキシカルポニル -2， 3， 4, 9-テトラヒドロ- 1H-ピリ ド [3， 4-b]ィ ンドール （2.72g， lOmmol) の無水 DMF溶液 （10ml) に 60%水素化ナトリウ ム （0.4g, lOmmol) を加えて室温で 1時間撹拌した。 反応液を- 60°Cに冷却 し 2-ァセトキシ -1-ブロモェ夕ン （1.67g, lOmmol) を加え、 1時間撹拌しな がら、 室温に戻した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 水洗、 無水硫酸ナトリウ ムによって乾燥後、 減圧下に溶媒を留去して得られた残留物にジイソプロピ ルェ一テル （20ml) を加え、 析出した結晶をろ取する事によって標題化合物 を 1.90g(5.3腿。1、 収率 53%) 得た。
EI-MS m/z 358 (M)+ ； ^-NMR (CDC13) ： δ 1.51 (9Η, s) , 2.01 (3H， s) ,2.81 (2H, br s) ， 3.75 (2H, brs) ,4.27 (2H, t ) ， 4.33 (2H， t ) ， 4.69 (2H， br s) ， 7.11 (1H, t) ， 7.19 (1H, t) ,7.30 (1H， d) ,7.49 (1H, d)
合成例 44 a (本化合物） 2a- (4- (9- (2-ヒドロキシ -ェチル） -2, 3, 4, 9-テトラヒドロ-ピリ ド [3， 4-b]インド一ル -2-ィル） -プチル） -2a， 3， 4, 5-テトラヒドロ- 1H-ベンズ [cd]ィンドール- 2-オン
( 1 ) 2-t-ブトキシカルポニル -9- (2-ァセトキシ-ェチル） -1， 3， 4， 9- テトラヒドロ-ピリ ド [3, 4-b]インド一ル （1.79g， 5.0mmol) のジクロロメ タン溶液 （20ml) にァニソール （3ml) 、 トリフルォロ酢酸 （5ml) を加えて 室温で 18時間撹拌した。 減圧下に溶媒を留去して、 アセトン （2ml) とジィ ソプロピルェ一テル （20ml) を加えて沈殿させ 9- (2-ァセトキシ-ェチル） -2, 3， 4， 9-テトラヒドロ- 1H-ピリ ド [3, 4-b]インドールのトリフルォロ酢 酸塩 （426mg， LOmmol) を得た。
(2) 上記 （ 1 ) で得られたトリフルォロ酢酸塩 （420mg， l.Ommol) と 2 a-(4-ブロモブチル）-2a， 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H-ベンズ [cd]インドール- 2-オン （308mg， l.Ommol) をメタノール溶液 （20ml) に溶解し、 炭酸力リウ ム （560mg， 4.0腿 ol) を加えて 15時間加熱撹拌した。 反応液を減圧下に濃 縮し、 得られた残渣を酢酸ェチルに溶解し、 水で洗浄した。 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去して得られた油状物をシリ力ゲルカラムク 口マトグラフィ一 （クロ口ホルム一メタノール =20:1より溶出） により精製 して標題化合物 108mg (収率 23%) を得た。
EI-MS m/z 443(M)+ ； H-腿 (CDC1 ： δ 1.10 (1H, m), 1.25 (2H, s ), 1.34 (2H， m), 1.39 (2H, m), 1.51 (2H， m)， 1.66 (1H， m)， 1.85 (4H, m), 2.10 (2H, m), 2.51 (2H， m), 2.64(1H, m)， 2.83 (1H, m), 3.66 (2H , q), 3.86 (1H， t)， 4.11(2H, t), 6.64(1H， d)， 6.80 (1H, d), 7.10 (3 H， J ， 7.27 (1H, d)， 7.45 (1H， d)， 7.61 (1H， s)
合成例 45 a (本中間体） 2-t-ブトキシカルボニル -9-ァリル- 2, 3, 4, 9- テトラヒドロ- 1H-ピリ ド [3， 4- b]インドール
2-t-ブトキシカルポニル -2, 3, 4, 9-テトラヒドロ- 1H-ピリ ド [3， 4- b]ィ ンドール （4.40g, 16.2mmol) の無水 DMF溶液 （10ml) に 60%水素化ナトリ ゥム （700mg, lOmmol) を加えて室温で 1時間撹拌した。 反応液を- 60°Cに冷 却しァリルプロマイ ド （2.18g, 18腿 ol) を加え、 更に 1時間撹拌しながら 、 室温にまで戻した。 反応液に酢酸ェチル （150ml) を加え、 水洗、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧下に溶媒を留去した。 得られた残留物をシ リ力ゲルクロマトグラフィーで精製して油状の標題化合物 4.32g(13.8龍 ol 、 収率 87%) を得た。
EI-MS m/z 312 (M)+ ； -蘭 (CDC ) ： δ 1.50 (9Η, s)， 2.81 (2H, br s), 3.75 (2H， brs ), 4.60 (2H, br s)， 4.62 (2H, m), 4.94 (1H, d), 5.14 (1H, d)， 5.92 (1H， m), 7.10 (1H， t), 7.17 (1H， t)， 7.27 (1H, d )， 7.49 (1H, d)
合成例 46 a (本化合物） 2a- (4- (9-ァリル- 2， 3, 4， 9-テトラヒドロ- 1H-ピリ ド [3， 4-blインド一ル -2-ィル） -プチル） -2a， 3, 4， 5-テトラヒド ロ- 1H-ベンズ [cd]ィンドール- 2-オン ( 1 ) 2-t-ブトキシカルポニル -9-ァリル- 2, 3， 4， 9-テトラヒドロ- 1H- ピリ ド [3, 4-b]インド一ル （624mg， 2.0腿 ol) のジクロロメタン溶液 （20ml ) にァニソール （2ml) 、 トリフルォロ酢酸 （3ml) を加えて室温で 6時間撹 拌した。 減圧下に溶媒を留去して、 9-ァリル- 1, 3， 4, 9-テトラヒドロ-ピ リ ド [3， 4-b]インド一ルをトリフルォロ酢酸塩として得た。
(2 ) 上記 （ 1 ) のトリフルォロ酢酸塩と 2a-(4-ブロモブチル）-2a， 3, 4， 5-テトラヒドロ- 1H-ベンズ [cd]インドール- 2-オン （616mg， 2.0mmol) を DMF溶液 （20ml) に溶解し無水炭酸カリウム （828mg, 6.0mmol) を加えて室 温で 2日間撹拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 水で洗浄、 無水硫酸ナト リウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去して得られた油状物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （クロ口ホルム一メタノール =20:1より溶出） により 精製して標題化合物 404mg (収率 46%) を得た。
EI-MS m/z 439 (M)+ ； H-腿 (CDC13) ： δ 1.12 (1H， m)， 1.36 (2H, m), 1.53 (2H， m)， 1.86 (3H, m), 2.11 (2H， m)， 2.52 (2H, m), 2.64 (1H , m), 2.80 (5H, m)， 3.58 (2H, s), 4.57 (2H， m), 4.88 (1H, dd), 5.09 (1H， dd), 5.89 (1H, m), 6.67 (1H， d)， 6.80 (1H, d), 7.10 (3H, m), 7 .22 (1H， d)， 7.36 (1H, br s)， 7.46 (1H, d)
合成例 47 a (本中間体） 2-t-ブトキシカルボニル -9- (2-ォキソ -プロピ ル） -2， 3, 4, 9-テトラヒドロ- 1H-ピリ ド [3, 4-b]インドール
2-t-ブトキシカルボニル -9-ァリル- 2， 3， 4, 9-テトラヒドロ- 1H-ピリ ド [3, 4-b]インド一ル (1.90g, 6.1腿 ol) の DMF溶液（30ml)に塩化パラジ ゥム （lOOmg) 、 塩化第二銅二水塩 （50mg) を加えて室温で 18時間撹拌 した。 反応液に酢酸ェチルを加えた後、 水洗、 無水硫酸ナトリウムによ つて乾燥し、 減圧下に溶媒を留去して得られた残留物にジィソプロピル エーテル （20ml) を加え、 析出した結晶をろ取することによって標題化 合物を 1.17g (収率 59%) 得た。
EI-MS m/z 328 (M)+ ； -腿 (CDC ) ： δ 1.50 (9Η, s), 2.08 (3H, s) , 2.83 (2Η, br s), 3.77 (2H, br s), 4.52 (2H， br s)， 4.71 (2H,br s), 7.13 (2H, t), 7.20 (1H, t)， 7.51 (1H, d)
合成例 48 a (本化合物） 2a- (4-(9- (2-ォキソ -プロピル） -2, 3, 4, 9 -テトラヒドロ- 1H-ピリ ド f3, 4- b]インドール- 2-ィル） -プチル] -2a, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H-ベンズ [cd]ィンドール- 2-オン
( 1 ) 2-t-ブトキシカルポニル- 9- (2-ォキソ-プロピル） -2, 3, 4, 9-テ トラヒドロ- 1H-ピリ ド [3， 4-b]インドール （224mg， 0.68腿 ol) のジクロ口 メタン溶液 （7ια1) にァニソ一ル （0.5ml) 、 トリフルォロ酢酸 （1.0ml) を 加えて室温で 18時間撹拌した。 減圧下に溶媒を留去して、 アセトンとジィ ソプロピルエーテルを加えて沈殿させ、 9- (2-ォキソ -プロピル） -1, 3, 4, 9-テトラヒドロ-ピリ ド [3， 4-b]インドールのトリフルォロ酢酸塩を得た。 収量 217nig(0.63mmol)、 収率 93%。
(2) 上記 （ 1) で得られた 9- (2-ォキソ -プロピル） -2, 3， 4， 9-テト ラヒドロ- 1H-ピリ ド [3, 4-b]インドールのトリフルォロ酢酸塩 （200mg， 0.5 8mmol) と 2a-(4-ブロモブチル）-2a, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H-ベンズ [cd] インドール- 2-オン （179mg， 0.58醒 ol) を DMF溶液 （2(kl) に溶解し無水炭 酸カリウム （240mg, 1.74mmol) を加えて室温で 2日間撹拌した。 反応液に 酢酸ェチルを加えたのち水洗、 無水硫酸ナトリウムによって乾燥後、 減圧下 に溶媒を留去した。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム一メタノール =20:1より溶出） により精製して標題化合物 17 4mg(0.38匪 ol、 収率 66%) を得た。
EI-MS m/z 455 (M)+ ； H-醒 (CDCh) ： δ 1.13 (1H， m), 1.36 (2H, m), 1.51 (2H， m), 1.85 (3H， m), 1.99 (3H， s)， 2.10 (2H, m), 2.52 (2 H， m), 2.66 (1H, m), 2.79 (5H, m), 3.51 (2H, s)， 4.62 (2H, s)， 6.66 (1H， d), 6.80 (1H， d)， 7.12 (4H， m), 7.27 (1H, m)， 7.49 (1H, d) 2. 基 （b) を有する本発明の化合物 （ 1) 及びその製造中間体の合成例 合成例 l b (本化合物） 2&-[4-(1,2,3,4,4&，5-へキサヒドロピラジノ[2,1 -C]- 1，4-ベンズォキサジン- 3-ィル） -プチル]- 2a,3,4,5-テトラヒドロ- 1H- ベンズし cd]ィンド一ル -2-オン l,2,3,4，4a，5-へキサヒドロビラジノ [2，l-c]-l,4-ベンズォキサジン ·塩 酸塩 227mg(1.00mmol)と 2a-(4-ブロモブチル）-3,4,5-テトラヒドロ- 1H-ベン ズ [cd]ィンドール- 2-オン 308mg(1.00腿 ol)の DMF溶液 6mlに炭酸力リウム 4 15mg(3.00mmol)を加えて室温で 2日間撹拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え て水で洗浄し、 水層は酢酸ェチルで抽出した。 有機層はあわせて乾燥 (Na2S0 4)後、 減圧下溶媒を留去して得られた油状物は、 シリカゲルカラムクロマト グラフィ一 （lOOcc;クロ口ホルム一メタノール =30:1より溶出） により精製 した。 さらに酢酸ェチル -ジィソプロピルエーテルより再結晶させて標題化 合物 302mg (収率 72%) を得た。
!H-NMR (CDC ) ： δ 1.09 (lH，m) ,1.37 (4H，m) ,1.69-1.90 (4H,m) ，2.1 1 (3H,m) ,2.25 (2H,m) ,2.63 (lH,ddd) ,2.70-2.91 (4H,m) ,3.12 (lH,m) ,3.59 (lH,m) ,3.94 (lH，t) ,4.13 (lH,m) ,6.67-7.08 (6H,m) ,7.11 (lH，t ) ,8.85 (lH，s) . マススぺクトル TSP m/z 418(M+H) +
合成例 2 b 3-(t-ブトキシカルポニル）アミノメチル -3, 4-ジヒドロ- 2H-1,4 -ベンズチアジン
3, 4-ジヒドロ- 3-(4-ヒドロキシブタノィル）アミノメチル -2H-1, 4-ベンズ チアジン 1.1 (4.28醒01)に 5N-塩酸 9mlを加えて室温で 1.5時間、 さらに 50°Cで 1時間攪拌した。 反応液を室温にもどし、 1N-水酸化ナトリウム 50ml を加えて塩基性として酢酸ェチルで抽出した。 乾燥 (Na2S04)後、 減圧下溶媒 を留去して得られた油状物を減圧乾燥して、 THF15iilに溶解した。 1N-水酸 化ナトリウム 5mlを加えて 0°Cに冷却し、 二炭酸ジ- -ブチル 1.13ml (4.94應 ol)を加えて室温で 2時間攪拌した。 酢酸ェチルで抽出して、 乾燥 (Na2S0 後、 減圧下溶媒を留去して得られた残査はシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一 （140cc;酢酸ェチルーへキサン =1:2より溶出） により精製して標題化 合物 0.81g (収率 68%) を得た。
^-NMR (CDC ) ： δ 1.49 (9Η, s ) ,2.77 (lH，dd) ，2.85 (lH,dd) ，3.08 (3H,m) ,3.39 (lH,m) ,3.70 (lH,br d) ,4.04 (2H,br s) ,6.76 (1H ,dt) ,6.84 (lH,d) ,7.11 (lH,m) ,7.18 (lH,dd) · EI -MS m/z 306 (M)+ 合成例 3 b 3-(t-ブトキシカルボニル）アミノメチル -4-クロロアセチル -3, 4-ジヒドロ -2H-1， 4-ベンズチアジン
3-(t-ブトキシカルボニル）ァミノメチル -3, 4-ジヒドロ- 2H-1,4-ベンズチ ァジン 0.81g(2.89腿 ol)のジクロロメタン溶液（10ml)にトリエチルァミン 0. 48ml(3.47腿 ol)を加えて、 0°Cに冷却した。 塩化クロロアセチル 0.28ml(3.4 7mmol )を加えて室温で 3時間攪拌した。 反応液を氷冷水中に注き、 クロロホ ルムで抽出した。 抽出液は希塩酸で洗浄し、 乾燥 (Na2S04)後、 減圧下溶媒を 留去した。 得られた残査はシリカゲルカラムクロマトグラフィー （180cc;酢 酸ェチルーへキサン =1:1より溶出） により精製し、 さらに酢酸ェチル -へキ サンより再結晶させて標題化合物 0.64g (収率 62%) を得た。
-讓 (CDC ) ： δ 1.42 (9H，s) ,2.84 (lH,m) ,3.08 (lH,m) ,3.28 (1 H,m) ,3.36 (lH,m) ,3.96 (lH,br d) ，4.18 (lH,br d) ,4.94 (lH,br s) ,5 .26 (lH,br s) ,7.28 (4H,m) . EI -MS m/z 356(M)+
合成例 4 b 3-t-ブトキシカルボニル -l,2,3,4，4a,5-へキサヒドロビラジノ
[2,l-c]-l,4-ベンズチアジン
3-(t-ブトキシカルボニル）ァミノメチル -4-ク口口ァセチル -3, 4-ジヒドロ -2H- 1,4-ベンズチアジン 11.59§(32.48腿01)の0^1 溶液（3601111)に炭酸カ リウム 13.47 (97.43醒01)を加ぇて室温でー晚、 さらに 60°Cで 3時間攪拌し た。 室温にもどし、 冷水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液は乾燥 (Na2 S04)後、 減圧下濃縮した。 減圧乾燥した残査をテトラヒドロフラン 180mlに 溶解して、 0°Cに冷却した。 ボラン · ジメチルスルフィ ド錯体 4.48ml(48.72 腿 ol)を加えて 0°Cで 2時間、 さらに室温で 2時間攪拌した。 反応液に冷水 を滴下し、 30分間攪拌後酢酸ェチルで抽出した。 抽出液は希塩酸で洗浄し 、 乾燥 (Na2S( )後、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残査をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （650cc;酢酸ェチルーへキサン =1:4より溶出） によ り精製し、 さらに酢酸ェチル -へキサンより再結晶させて標題化合物 5.04g (収率 51%) を得た。
!H-NMR (CDCh) ： δ 1.49 (9Η, s ) ,2.77 (lH,dd) ,2.85 (lH,dd) ，3.08 (3H，m) ，3.39 (lH,m) ，3.70 (lH,br d) ,4.04 (2H,br s) ,6.76 (1H ,dt) ,6.84 (lH，d) ,7.11 (lH,m) ,7.18 (lH,dd) . EI -MS m/z 306(M)+ 合成例 5 b l，2,3,4,4a,5-へキサヒドロビラジノ [2， 1- c]-l,4-ベンズチア ジン ·塩酸塩
3- -ブトキシカルポニル- l,2，3,4,4a，5-へキサヒドロピラジノ [2,l-c]-l, 4-ベンズチアジン 0.52g(1.70鴯 ol)の酢酸溶液（10ml)に 5N-塩酸 1mlを加え 、 室温で一晩、 さらに 60°Cで 2時間攪拌した。 減圧下溶媒を留去してエタ ノールより再結晶させて標題化合物 0.36g (収率 88%) を得た。
iH-NMR (DMSO-de) ： δ 2.98 (4H，m) ,3.30 (3H,m) ，3.80 (lH,m) ，4.01 ( lH,br dd) ,6.72 (lH，t) ,6.99 (lH,d) ,7.09 (2H,m) ，7.18 (lH,dd) · マススペクトル TSP m/z 207(M+H)ト
合成例 6 b (本化合物） 2a- [4-(l，2,3，4,4a，5-へキサヒドロビラジノ「2,1 -c]-l,4-ベンズチアジン- 3 -ィル）-ブチル ]-2a,3,4，5-テトラヒドロ- 1H -べ ンズ [cd]ィンドール- 2-オン
l，2,3,4,4a,5-へキサヒドロビラジノ [2， l-c]-l，4-ベンズチアジン ·塩酸 塩 200mg(0.82腿 oi)と 2a-(4-ブロモブチル）-2a，3，4，5-テトラヒドロ- 1H-ベ ンズ [cd]ィンドール- 2-オン 254mg(0.82mmol)より、 合成例 1 bに記載の方 法にて標題化合物 256mg (収率 72%) を得た。
!H-NMR (CDC ) ： δ 1.08 (lH,m) ,1.37 (4H,m) ,1.83 (3H,m) ，2.12 (4H ，m) ,2.27 (2H,m) ,2.71-2.85 (6H,m) ,3.05 (lH,m) ,3.38 (lH，m) ，3.63 ( lH,m) ,6.71 (2H,m) ,6.80 (2H,m) ，7.09 (3H,m) ,8.77 (lH,m) . マスス ぺクトル TSP m/z 434(M+H) +
合成例 7 b (本化合物） 3-t-ブトキシカルポニル- l，2，3，4,4a,5-へキサヒ ドロ- 6 , 6-ジォキソ- 6-え6-ビラジノ [2, 1-c ] -1 , 4-ベンズチアジン及び 3 - 1 - ブトキシカルボニル -1,2, 3, 4, 4a, 5-へキサヒドロ- 6-ォキソ -6-人 4-ピラジ ノ [2,l-c]-l,4-ベンズチアジン
3-t-ブトキシカルボニル- l，2，3,4,4a,5-へキサヒド口ビラジノ [2, l-c]-l, 4-ベンズチアジン 3.06g( 10.00腿 ol)のジクロロメタン溶液（70ml)にメ夕ー クロ口過安息香酸を 1.81g(10.50謹 oU加えて室温で 2時間、 0.64g(3.71腿 0 1)加えて 3時間、 0.33g(1.91醒 ol)加えて 1時間攪拌後、 原料が消失した。 反応液を氷冷水中に注ぎ、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液はチォ硫酸ナト リゥム水溶液、 炭酸水素ナトリゥム水溶液の順で洗浄し、 乾燥 (Na2S(h)後、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ ― (600cc) により精製し、 3-1-ブトキシカルボニル-1，2,3，4,4&，5-へキサ ヒドロ- 6，6-ジォキソ -6-え 6-ビラジノ [2，l-c]- 1,4-ベンズチアジン （酢酸 ェチルーへキサン =2:1より溶出） 0.23g (収率 7%) 及び 3- 1-ブトキシカル ボニル -l,2，3,4,4a，5-へキサヒドロ- 6-ォキソ -6-人4 -ピラジノ [2，l-c]- 1,4 -ベンズチアジンのジァステレオマ一 （酢酸ェチル一へキサン =3:1より溶出 ) をそれそれ 0.72g (Rf=0.39,酢酸ェチル：へキサン =2： 1、 収率 22%) 、 1.92g ( Rf=0.32，酢酸ェチル：へキサン =2： 1、 収率 59%) 得た。
3- ブトキシカルボニル-1，2,3，4，4&,5-へキサヒドロ- 6，6-ジォキソ -6-入6 -ピラジノ [2,l-c]-l，4-ベンズチアジン
!H-NMR (CDC ) ： ό· 1.49 (9H, s) ,2.96-3.29 (5H,m) ,3.90 (2H,m) ,3. 08 (3H,m) ,4.15 (2H,br s) ,6.94 (lH,t) ,6.98 (lH,d) ,7.44 (lH,m) ,7. 81 (lH，dd) · IRicm-1)： 1130, 1300(S02) マススペクトル TSP m/z 339( M+H)+
3-t-ブトキシカルボニル -l,2,3,4，4a,5-へキサヒドロ- 6-ォキソ -6-人 4-ピ ラジノ [2，l-c]-l，4-ベンズチアジン （ Rf=0.39，酢酸ェチル：へキサン =2： 1)
!H-NMR (CDCh) ： δ 1.49 (9Η, s ) ,3.04 (4H,m) ,3.37 (lH,dd) ,3.48 ( lH,m) ，3.89 (lH，br d) ，4.10 (lH,br s) ,6.90 (lH，d) ，6.96 (lH,t) ，7.3 6 (lH，m) ,7.63 (lH,dd) . IiUcnr1) ： 1050(S=0) マススペクトル TSP m/z 323(M+H)+
3-t-ブトキシカルポニル -l,2,3，4,4a，5-へキサヒドロ- 6-ォキソ -6-入 4-ピ ラジノ [2，l-c]-l，4_ベンズチアジン （ Rf=0.32，酢酸ェチル：へキサン =2： 1) !H-NMR (CDCla) ： δ 1.49 (9H, s) ，2.64 (lH,t) ,297 (lH,br s) ,3.04 (2H,m) ，3.12 (lH,br s) ,3.83 (2H,m) ,3.90 (lH'br s) ,4.15 (2H,br s
) ，6.89 (lH,t) ,7.04 (lH，br d) ,7.43 (lH'br t) ,7.56 (lH,dd) · IR(c m—1) ： 1050(S0) マススペクトル TSP m/z 323(M+H) +
合成例 8 b (本中間体） 1,2,3, 4,4a,5-へキサヒドロ- 6-ォキソ -6-え4 -ピ ラジノ [2,l-c]-l,4-ベンズチアジン ·トリフルォロ酢酸塩
合成例 7 bで得た 3-t-ブトキシカルポニル -l,2，3，4,4a,5-へキサヒドロ-
6-ォキソ -6-入 4-ビラジノ [2，卜 c]-l， 4-ベンズチアジンのジァステレオマ一 のうち、 Rf=0.39の化合物 645mg(2.00腿 ol)のジクロロメ夕ン溶液（15ml)に ァニソ一ル 1.5nilとトリフルォロ酢酸 1.5πι1を加えて室温でー晚放置した。 減圧下溶媒を留去して酢酸ェチルより再結晶させて標題化合物 644mg (収率
96%) を得た。
!H-NMR (DMSO-de) ： δ 3.04 (lH，dt) ,3.17 (lH,dd) ,3.25 (lH,brt) ，3.
51 (1H， dd) ，3.90 (lH,m) ，4.25 (lH，d) ,6.94 (lH，t) ,7.16 (lH，d ) ,7.43 (lH,ddd) ，7.51 (lH，dd) . マススぺク トル TSP m/z 223(M+H) + 合成例 9 b (本化合物） 2a-[4-(l,2,3，4,4a,5-へキサヒドロ- 6-ォキソ -6- 入4—ビラジノ [2，l-cト 1,4-ベンズチアジン- 3-ィル） -ブチル] -2a,3，4，5-テ トラヒドロ- 1H-ベンズ [cdlィンドール- 2-オン
合成例 8 bで得た l,2,3,4,4a,5-へキサヒドロ- 6-ォキソ -6-え4 -ビラジノ [2, 1-c]- 1,4-ベンズチアジン ' トリフルォロ酢酸塩 336mg(1.00mmol)と 2a-(
4-ブロモブチル）-3, 4,5-テトラヒドロ- 1H-ベンズ [cd]ィンド一ル- 2-オン 33
9mg(1.10腿 ol)より、 合成例 1 bに記載の方法にて標題化合物 381mg (収率 8
5%) を得た。
!H-NMR (CDC ) ： δ 1.08 (lH,m) ，1.37 (4H,m) ，1.83 (3H，m) ,2.12 (4H ,m) ,2.28 (2H,m) ,2.64 (lH，ddd) ,2.80 (3H，m) ，2.98 (2H,m) ,3.31 (1H, dd) ，3.46 (lH，m) ,3.80 (lH,m) ,6.69 (lH,d) ,6.80 (lH,d) ,6.85 (lH,dd ) ,6.92 (lH,t) ，7.11 (lH,t) ,7.31 (lH,t) ， 7.61 (lH,dd) ,8.32 (lH,d ) . マススぺク トル TSP m/z 450(M+H) + 合成例 10b (本化合物） 2a-[4-(l,2,3,4,4a,5-へキサヒドロ- 6-ォキソ- 6-入4-ピラジノ[2，1-(；]-1,4-べンズチァジン-3-ィル）-ブチル]-2&，3,4,5- テトラヒドロ- 1H-ベンズ [cd]ィンドール- 2-オン
合成例 7 bで得た 3-t-ブトキシカルボニル -l,2,3,4,4a，5-へキサヒドロ- 6-ォキソ -6-人4-ビラジノ [2，l-c]-l，4-ベンズチアジンのジァステレオマ一 のうち、 Rf=0.32の化合物からも同様に合成例 8 bおよび 9 bに記載の方法 にて標題化合物を得た。
!H-NMR (CDC ) ： δ 1.10 (lH,m) ,1.38 (4H,m) ,1.84 (3H,m) ,2.01-2.3 1 (6H,m) ,2.61 (2H,m) ,2.82-3.01 (5H,m) ,3.80 (2H,m) ,6.69 (lH，dd) , 6.78 (lH，d) ,6.84 (lH,t) ,6.99 (lH，dd) ,7.09 (lH.dt) ,7.38 (lH,m) , 7.55 (lH,dd) ,8.75 (lH,d) . マススペクトル TSP m/z 450(M+H) + 合成例 1 l b (本中間体） 1，2,3,4，4&，5-へキサヒドロ-6，6-ジォキソ-6-义 6-ビラジノ [2,l-c]-l,4-ベンズチアジン · トリフルォロ酢酸塩
3-t-ブトキシカルボニル -l,2,3,4,4a,5-へキサヒドロ- 6,6-ジォキソ -6-人 6-ビラジノ [2，l-c]-l,4-ベンズチアジン 323mg(0.95腿 ol) より、 合成例 8 bに記載の方法にて標題化合物 333mg (収率 99%) を得た。
!H- MR (DMSO-de) ： 03.13 (3H,m) ， 3.47 (lH，s) ,3.50 (lH，s) ,3.56 ( lH.dd) ，3.81 (lH,dd) ,4.01 (lH,m) ,4.29 (lH,br d) ,6.98 (lH,t) ,7.26 (lH，d) ,7.52 (lH,ddd) ,7.67 (lH.dd) . マススぺクトル TSP m/z 239( M+H)+
合成例 12b (本化合物） 2&-[4-(1,2,3,4,4&,5-へキサヒドロ-6,6-ジォ キソ -6-え6 -ピラジノ [2, 1-cト 1,4-ベンズチアジン- 3-ィル） -プチル] -2a,3 ，4, 5-テトラヒドロ- 1H-ベンズ [cd]ィンドール- 2-オン
l,2，3,4,4a，5-へキサヒドロ- 6, 6-ジォキソ- 6-え6 -ビラジノ [2,l-c]-l,4- ベンズチアジン . トリフルォロ酢酸塩 180nig(0.51醒 ol)と 2a-(4 -プロモブチ ル） -2a,3，4，5，-テトラヒドロ- 1H-ベンズ [cd]ィンドール- 2-オン 173mg(0.56 mmol)より、 合成例 1 bに記載の方法にて標題化合物 17½g (収率 68%) を 得た。 ^-NMR (CDC ) ： δ 1.10 (lH，m) ,1.38 (4H,m) ，1.84 (3H,m) ，1.98-2.1 8 (4H,m) ,2.28 (2H,m) ,2.65 (lH,ddd) ，2.89 (4H,m) ，3.18 (2H,m) ,3. 7 8 (lH,m) ,3.89 (lH，m) ，6.71 (lH，dd) ,6.80 (lH，d) , 6.89 (lH,t) ,6.93 (lH.dd) ,7.11 (lH,dt) ,7.38 (lH,m) ， 7.79 (lH，dd) ,8.39 (lH，s) . マススペクトル TSP m/z 466(M+H) +
合成例 1 3 b (本化合物） 2a-[4-(2,3,4,4a-テトラヒドロ- 1H-ビラジノ [1 ,2-a]キノキサリン -5(6H)-オン- 3-ィル） -プチル] -2a,3,4,5-テトラヒドロ- 1H-ベンズ [cd]ィンドール- 2-オン ·塩酸塩
2，3,4,4a-テトラヒドロ- 1H-ビラジノ [1,2-a]キノキサリン -5(6H)-オン . 塩酸塩 140mg(0.58腿 ol)と 2a- (4-ブロモブチル）-2a,3，4,5，-テトラヒドロ- 1 H-ベンズ [cd]ィンドール- 2-オン 180mg(0.58inmol)より、 合成例 1 bに記載 の方法にて標題化合物 74mg (収率 27%) を得た。
!H-NMR (D SO-de) ： δ 1.16 (lH,m) ,1.71 (5H，m) ，1.93 (lH，m) ,2.08 ( 4H,m) ,2.28 (lH,m) ,2.59 (lH，m) ,2.82 (lH,m) ，3.07 (5H,m) ，3.60 (2H, m) ,3. 79 (lH.br d) ,3.89 (lH,br d) ,3.95 (lH,br d) ，6.63 (lH，d) , 6 .74 (lH，d) , 6.89 (3H,m) ,6.98 (lH,m) ， 7.07 (lH，t) . マススぺクト ル TSP m/z 431(M+H)+
合成例 14b (本化合物） 2a-[4-(6-メチル - 2，3，4,4a-テトラヒドロ- 1H- ピラジノ [1,2- a]キノキサリン- 5(6H)-オン- 3-ィル） -ブチル] -2a,3,4,5-テト ラヒドロ- 1H-ベンズ [cd]ィンドール- 2-オン
6-メチル - 2，3，4,4a-テトラヒドロ- 1H-ピラジノ [l，2-a]キノキサリン -5(6H )-オン ·塩酸塩 520¾(0.20皿01)と 2&-(4-ブロモブチル）-2&，3，4，5,-テトラ ヒドロ- 1H-ベンズ [cd]ィンドール- 2-オン 63mg(0.20匪 ol)より、 合成例 1 b に記載の方法にて標題化合物 53nig (収率 58%) を得た。
-腿 (CDCh) ： δ 1.12 (lH，m) ,1.34 (2H,m) ,1.51 (2H,m) ,1.83 (3H ,m) ,2.11 (4H,m) ,2.35 (2H,m) ,2.63 (lH,ddd) ,2.82 (2H,m) ,2.92 (1H， d) ,3.35 (3H,s) ，3. 44 (3H,m) ,6.70 (lH，d) ,6.78 (2H，m) ,6.94 (2H，m ) ,7.03 (lH,m) , 7.10 (lH,dt) ,8.47(lH,s). マススペクトル TSP m/ z 445(M+H)+
合成例 15 b 3-べンジルォキシカルポニル-2,3，4，4&,5,6-へキサヒドロ- 6 -トリフルォロアセチル -1H-ビラジノ [1,2-a]キノキサリン
3-ベンジルォキシカルポニル -2, 3, 4，4a-テトラヒドロ- 1H -ビラジノ [1,2-a ]キノキサリン -5(6H)-オン 100mg(0.30麵 ol)の THF溶液 2mlを 0°Cに冷却 して、 ポラン · ジメチルスルフィ ド錯体 59//1(0.59醒01)を加ぇて、 室温で 一晩撹拌した。 反応液に氷冷水を加えて 30分間撹拌後、 酢酸ェチルで抽出 した。 乾燥 (Na2S04)後、 減圧下溶媒を留去して得られた残査を酢酸ェチルー へキサンより再結晶させて粗結晶を得た。 この粗結晶 97mgをジクロロメ夕 ン 2mlに溶解して、 トリェチルァミン 125//1(0.90醒 ol)と無水トリフルォ 口酢酸 64〃 1 (0.45醒 ol )を加えて室温でー晚撹拌した。 反応液を氷冷水中に 注ぎ、 1N-塩酸を加えて酸性にして酢酸ェチルで抽出した。 乾燥 (Na2S04)後 、 減圧下溶媒を留去して得られた残査をシリカゲルクロマトグラフィー （30 cc;酢酸ェチルーへキサン =1:5より溶出） により精製して、 標題化合物 94mg (収率 74%) を得た。
!H-NMR (CDC ) ： 52.80 (lH.br s) ，2.97 (lH,br d) ,3.09 (lH,brs) ,3 .33 (lH,br s) ,3.56 (lH.m) ,3.81 (lH,br s) ,4.08 (lH,m) ,4.20 (2H,br s) ，5.17 (2H,s) ,6.80 (lH,t) ,6.86 (lH,br m) ,7.15 (lH,br s) ,7.36 (5H，m) ， 7.65 (lH,br s) · EI -MS m/z 419 (M)+
合成例 16 b 2,3,4,4a,5,6-へキサヒドロ- 6-トリフルォロアセチル -1H-ピ ラジノ [1,2-a]キノキサリン ·塩酸塩
3-ベンジルォキシカルポニル -2, 3, 4，4a，5, 6-へキサヒドロ- 6-トリフルォ ロアセチル -1H -ビラジノ [1,2- a]キノキサリン 93mg(0.22mmol)のエタノール 溶液 3mlに塩酸-メタノ一ル 80〃 1と 10%Pd-Cを 0. lg加えて、 室温で 3時 間接触水素添加を行った。 触媒を濾過して、 減圧下溶媒を留去して得られた 残査をメタノール—イソプロピルエーテルより再結晶させて、 標題化合物 4 3mg (収率 61%) を得た。
!H-NMR (D SO-de) ： d2.83 (lH,br t) ,3.03 (lH,br t) ,3.21 (lH.br t )，3.36 (lH，d) ,3.45 (lH，d)，3.71 (2H,br d) ,4.13 (2H，br d) ,6.79 (1 H,t) ,7.08 (lH,d)，7.17 (lH,br s) ,7.54 (lH,br s) . EI -MS m/z 285 ( )+
合成例 17b (本化合物） 2a-[4-(2,3,4，4a，5,6-へキサヒドロ- 6-トリフ ルォロアセチル -1H-ビラジノ [1,2-a]キノキサリン -3-ィル） -プチル] -2a,3,
4.5-テトラヒドロ- 1H-ベンズ [cd]ィンドール- 2-オン及び 2a- [4-(2,3,4，4a，
5.6-へキサヒドロ- 1H -ビラジノ [1,2-a]キノキサリン - 3 -ィル） -プチル] -2a, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H-ベンズ [cd]ィンド一ル -2-オン
2,3，4,4a,5,6-へキサヒドロ- 6-トリフルォロアセチル -1H-ビラジノ [l，2-a ]キノキサリン '塩酸塩 42mg(0.13mmol)と 2a-(4-ブロモブチル）- 2a，3,4，5,- テトラヒドロ- 1H-ベンズ [cd]ィンドール- 2-オン 44mg(0.14mmol)より、 合成 例 1 bに記載の方法にて標題化合物をそれそれ 24mg (収率 36%)、 26mg ( 収率 47%) 得た。
2a-[4- (2，3，4，4a，5，6-へキサヒドロ- 6-トリフルォロアセチル -1H-ピラジノ [ l，2-a]キノキサリン -3-ィル） -プチル] -2a，3，4,5-テトラヒドロ- 1H-ベンズ[ cd]ィンドール- 2-オン
!H- MR (CDCla) ： δ 1.09 (lH,m) ,1.33 (4H,m) ,1.83 (4H，m) ,2.10 (4H ，m) ,2.28 (2H,m) ，2.64 (lH,ddd) ,2.82 (2H,m) ,2.96 (lH,br m) ,3.31 ( lH,br m) ,3.52 (lH.br m)，3.73 (lH,br m) ,3.96 (lH，br m) ,6.75 (5H,m )， 7.11 (2H，t) ,8.13 (lH,d) . マススぺクトル TSP m/z 513(M+H) + 2&-[4-(2，3,4,4&，5,6-へキサヒドロ- 1H -ビラジノ [1,2- a]キノキサリン -3- ィル） -プチル]- 2a，3,4,5-テトラヒドロ- 1H-ベンズ [cd]ィンドール- 2-オン !H-NMR (CDCla) ： δ 1.09 (lH,m) ,1.38 (4H,m) ,1.80 ( H,m) ,2.13 (4H ,m) ,2.26 (2H,m) ,2.65 (lH,m) ,2.78 (2H,m) ,2.92 (lH，d) ,3.08 (lH，m ) ,3.24 (2H,m) ,3.62 (lH，d) ,6.47 (lH，m)， 6.67 (4H，m) ， 6.79 (lH，d ) , 7.10 (lH，t) ，8.15 (lH，s) . マススぺクトル TSP m/z 417(M+H) +
3. 基 （c) を有する本発明の化合物 （ 1) 及びその製造中間体の合成例 合成例 1 c _N-t-ブトキシカルポニル -3-ジメチルアミノメチレン- 4-ピペリ ドン
N-t-ブトキシカルポニル -4-ピペリ ドン （3.0g， 15画 ol) を N, N-ジメチ ルホルムアミ ドジメチルァセタール （15ml) に溶解し、 1時間加熱還流した 。 反応液から溶媒を減圧留去し、 得られた物質をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一によって分離精製することによって上記目的物を 1.3g (5.2mmol ，収率 34%) 得た。
!H-NMR (CDC ) δ 1.48 (9H， s)， 2.43 - 2.50 (2H, m)， 3·11(6Η， s)， 3.59 - 3.62 (2H, m), 4.55 (2H, s), 7.49 (1H, s) ； MW 254.33 (C13H 22N203) ； マススペク トル TSP m / z 255 (M+H) +
合成例 2 c N- -ブトキシカルボニル- 1， 4， 6， 7-テトラヒドロ-ビラゾロ Γ 4, 3-c]ビリジン
N-t-ブトキシカルボニル- 3-ジメチルアミノメチレン- 4-ピペリ ドン （690m g, 2.7mmol) をメ夕ノール （12ml) に溶解し、 その溶液にヒドラジン一水和 物 （160mg, 3.3nunol) を加え、 1時間加熱還流した。 反応液から溶媒を減圧 留去し、 得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離 精製することによって上記目的物を 400mg (1.8nunol,収率 66%) 得た。
!H-NMR (CDCla) δ 1.48 (9H， s)， 2.76 - 2.81 (2H, m), 3.68- 3.76 (2 H， m), 4.49 (2H， s)， 7.36 (1H， s) ； MW 223.28
Figure imgf000075_0001
； マ ススペク トル TSP m / z 224 (M+H)+
合成例 3 c N-ベンジル -3-フリルメチルァミン
ベンジルァミン （16g, 150腿 ol) をジクロロェタン （320ml) に溶解し、 さらに酢酸 （77ml， 1.3mol) 、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （57 g, 590mmol) 、 3-フラルデヒド （13g， 130minol) を加え、 室温で 16時間攪 拌した。 反応液に 5N水酸化ナトリウム水溶液を塩基性になるまで加え、 酢 酸ェチルで反応生成物を抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。 有機層から溶媒を減圧留去し得られた物質を シリカゲルカラムクロマトグラフィ一によって分離精製することによって上 記目的物を 19g (100腿 ol，収率 77%) 得た。 XH-NMR (CDC ) δ 1.61 (1H, br s)， 3.66 (2H, s)， 3.80 (2H， s)， 6.4 0 (1H, s), 7.23 - 7.39 (7H, m) ； MW 187.24 (C12H13N0) ； マスス ベクトル FAB m / z 188 (M+H) +
合成例 4 c 2- (ベンジル- (3-フリルメチル） ァミノ） エタノール
N-ベンジル -3-フリルメチルァミン （12g, 64mmol) 、 トリェチルァミン (18ml, 130mmol) 、 および 2-ブロモエタノール （8.0g, 64讓 ol) を無水 N, N-ジメチルホルムアミ ド （120ml) 中、 60°C〜70°Cで 16時間攪拌した。 反 応液に酢酸ェチルを加え、 それを水、 および飽和食塩水で洗浄した後、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。 有機層から溶媒を減圧留去し得られた物質を シリカゲルカラムクロマトグラフィ一によって分離精製することによって上 記目的物を 7.1g (31腿 ol, 収率 48%) 得た。
!H-NMR (CDCh) δ 1.64 (1Η, br s)， 2.67 (2H, t， J=5.4Hz),3.52 (2H, s)， 3.58 - 3.62 (4H, m)， 6.36 (1H， d, J=0.97Hz), 7.24 - 7.41(7H, m) ； MW 231.30 (C"H17N02) ； マススペクトル ESI m / z 232 (M+H) + 合成例 5 c 5-ベンジル -4, 5, 6, 7-テトラヒドロ-フロ [3, 2- c]ピリジン
2- (ベンジル- （3-フリルメチル） ァミノ） エタノール （6.5g， 28膽 ol) 、 トリェチルァミン （5.9ml， 42腿 ol) 、 4-ジメチルァミノピリジン （250mg , 2.1醒 ol) 、 およびトシルクロリ ド （6.4g, 34mmol) をジクロロメタン （2 60ml) 中、 室温で 17時間攪拌した。 反応液にジクロロメタンを加え、 それ を水、 および飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 有機層から溶媒を減圧留去し、 得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一によって分離精製することによって粗 1-クロ口- 2- (ベンジル- (3 -フリルメチル） ァミノ） エタンを 5.4g得た。 粗 1-クロ口- 2- (ベンジル- (3-フリルメチル） ァミノ） ェタン （1.8g) を無水テトラヒドロフラン （35 ml) に溶解し、 0°Cに冷却した。 そこにアルゴン雰囲気下、 n-プチルリチウ ムへキサン溶液 （14醒 ol) を加えた後、 室温で 2時間反応を行った。 反応液 に 1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、 ジクロロメタンで反応生成物を抽出 、 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 有 機層から溶媒を減圧留去して得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一で分離精製することによって上記目的物を l.lg (5.1醒 ol，収率 73%) 得た。
!H-NMR (CDC1 δ 2.68 - 2.73 (2Η, m), 2.79 - 2.84 (2H, m)， 3.41 ( 2H, t， J=1.8Hz), 3.71 (2H， s)， 6.16 (1H, d, J=1.7Hz), 7.25 - 7.39 (6 H, m) ； MW 213.28 (C"H15N0) ； マススペクトル EI-MS m / z 213 (M) +
合成例 6 c 1-メチル -1H-ベンズ [cd] インドール- 2-オン
1H-ペンズ [cd] インド一ル -2-オン （5.1g, 30腿 ol) を無水 N， N-ジメチ ルホルムアミ ド （100ml) に溶解した後、 水素化ナトリウム （60%含有， 1.2g , 30腿 ol) を加え氷浴下で 20分間撹拌した。 その反応液にヨウ化メチル （2 .6ml, 42腿 ol) を加え更に室温で 1時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチル、 お よび水を加えた。 酢酸ェチルにより反応生成物を抽出した後、 それを飽和食 塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去することによつ て得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、 上記 目的物を 4.7g (26醒 ol， 収率 74%) 得た。
MW 183.21 (Ci2H8N0) ； マススペクトル EI-MS m / z 183 (M) +
合成例 7 c 卜メチル -2a, 3, 4, 5 -テトラヒドロ- 1H-ベンズ [cd] インド —ル -2-オン
卜メチル -1H-ベンズ [cd] インド一ル -2-オン （4.5g， 25匪 ol) にェ夕ノ —ル、 及びラネ一ニッケル ·スラリ一 （アルドリッチ社） を添加し、 常圧下 で接触還元を行った。 水素吸収量 1.15Lを観察した後反応を停止し、 ラネー ニッケルをろ過して除去し、 ろ液を濃縮して得られた物質をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーで分離精製することによって、 上記目的物を 3.8g (2 Ommol, 収率 80%) 得た。
!H-NMR (CDCI δ 1.31 (1Η, m), 1.91 (1H， m), 2.14 (1H， m)， 2.42 ( 1H, m), 2.64 (1H， m)， 2.92 (1H， dd)， 3.17 (3H， s), 3.28 (1H, dd)， 6. 61 (1H， d)， 6.82 (1H, d), 7.17 (1H, dd) ； MW 187.24 (C12H13N0) ； マススペクトル EI-MS m / z 187 (M) +
合成例 8 c 2a- (4-プロモブチル） -1-メチル -2a, 3, 4, 5 -テトラヒドロ- 1H-ベンズ [cd] インド一ル -2-オン
1-メチル -2a， 3， 4, 5 -テトラヒドロ- 1H-ベンズ [cd] インド一ル- 2-ォ ン （3.7g, 20mmol) を無水 N， N-ジメチルホルムアミ ド （50ml) に溶解した 後、 水素化ナトリウム （60%含有， 800mg， 20腿 ol) を加え室温で 30分間撹 拌した。 その反応液を- 10°Cに冷却し、 1， 4-ジブロモブタン （7.0ml) を加 え 1時間反応させると共に反応液の温度を室温まで上昇させた。 反応液にジ イソプロピルエーテル、 及び水を加え、 反応生成物を抽出した後、 有機層を 3回水洗、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去することによって 得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で分離精製することに よって、 上記目的物を 4.8g (15腿 ol， 収率 75%) 得た。
!H-NMR (CDC ) δ 1.15 (1H， m), 1.30 (2H， m), 1.66 - 1.92(5H, m)， 2.00 ― 2.20 (2H, m), 2.66 (1H， m), 2.86 (1H， m), 3.17 (3H, s)， 3.29 (2H, t), 6.64 (1H, d), 6.83 (1H, d)， 7.17 (1H, dd) ； MW 322.25 (C leHzoBrNO) ； マススぺクトル EI- MS m / z 321 ： 323 (強度比 = 1 ： 1) (M)+
合成例 9 c 1-ェチル -1H-ベンズ [cd] ィンドール- 2-オン
ヨウ化メチルに代えてヨウ化工チルを用いた他は合成例 6 cと同様の方法 で合成した （収率 83%) 。
MW 197.24 (CisHnNO) ； マススペクトル EI-MS m / z 197 (M) + 合成例 1 0 c 卜ェチル -2a, 3, 4， 5 -テトラヒドロ- 1H-ベンズ [cd] ィン ドール- 2-オン
1 -メチル -1H-ベンズ [cd] インド一ル -2-オンに代えて 1-ェチル -1H-ベン ズ [cd] インドール- 2-オンを用いた他は合成例 7 cと同様の方法で合成し た （収率 81%) 。
iH-NMR (CDCh) 6 1.28 (3H, t)， 1.82 - 1.96 (1H, m), 2.09 - 2.17 ( 1H， in), 2.40 - 2.46 (1H, m), 2.58 一 2.69 (1H, m), 2.87 - 2.97(1H, m) ， 3.25 - 3.30 (1H, m), 3.54 - 3.66 (1H, m), 3.77 - 3.89 (1H， m), 6.6 3 (1H， d, J=7.7Hz), 6.80 (1H, d， J=7.8Hz), 7.16 (1H， dd) ； M 201.2
7 (C.sHisNO) ； マススペクトル EI-MS m / z 201 (M) +
合成例 1 1 c 2a- (4-プロモブチル） -1-ェチル -2a， 3, 4, 5 -テトラヒ ドロ- 1H-ベンズ [cd] インド一ル -2-オン
卜メチル -2a， 3, 4, 5 -テトラヒドロ- 1H-ベンズ [cd] インドール- 2-ォ ンに代えて 1-ェチル -2a， 3, 4, 5 -テトラヒドロ- 1H-ベンズ [cd] インド —ル -2-オンを用いた他は合成例 8 cと同様の方法で合成した （収率 61%) !H-NMR (CDC ) δ 1.04 一 1.15 (1Η, m), 1.26 - 1.45 (5H, m)， 1.67 - 1.91 (5H, m), 2.06 - 2.19 (2H, m), 2.61 - 2.69 (1H, m), 2.82 - 2.90 (1H, m), 3.28 (2H, dt， J=0.97Hz， 6.8Hz)， 3.50 - 3.58 (1H, m)， 3.86 - 3.95 (1H， m), 6.64 (1H, d), 6.83 (1H， d), 7.17 (1H, dd) ；
MW336.27 (Ci7H22BrN0) ； マススペクトル EI-MS m / z 335 ： 337 ( 強度比 = 1 : 1) (M) +
合成例 1 2 c 2a- (4-プロモブチル） -2a, 3， 4, 5 -テトラヒドロ- 1H-ベ ンズ [cd] ィンドール- 2-オン
2a, 3, 4, 5 -テトラヒドロ- 1H-ベンズ [cd] インドール- 2-オン （3.0g，l 7mmol) を無水 N， N-ジメチルホルムアミ ド （120ml) に溶解した後、 水素化 ナトリゥム （60 含有、 760mg， 190mmol) を加え室温で 1時間撹拌した。 そ の反応液に 1， 4-ジブロモブタン （6.3ml, 52mmol) を加え更に 17時間撹拌 した。 溶媒を減圧留去し、 残渣に酢酸ェチル、 水、 塩酸 （1N) を加えた。 酢 酸ェチルにより反応生成物を抽出した後、 それを飽和食塩水で洗浄、 無水硫 酸ナトリゥムで乾燥し、 溶媒を減圧留去することによって得られた物質をシ リカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、 上記目的物を 1.8g (5.8 匪 ol,収率 33%) 得た。
!H- MR (CDC ) δ 1.17 - 1.28 (1Η, m)， 1.32 - 1.51 (2H, m), 1.72 - 1.90 (5H， m), 2.06一 2.19 (2H, m), 2.60 - 2.70 (1H, m), 2.80 - 2.89 (1H, m), 3.30 (2H, t, J=7.0Hz), 6.67 (1H， d， J=7.4Hz), 6.81 (1H, d， J=7.8Hz), 7.12(1H, dd), 7.34(1H, br s) ； MW 308.22 (C15H18BrN0 ) ； マススぺクトル EI-MS m / z 307 ： 309 (強度比 = 1 : 1) (M) + 合成例 1 3 c (本化合物） 2a- (4- (1, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H--ベン ゾ [c]ァゼピン- 2-ィル） プチル） -2a, 3, 4, 5 -テトラヒドロ- 1H-ベンズ 「 cd] ィンドール- 2-オン
2, 3， 4, 5-テトラヒドロ- 1H_ベンゾ [c]ァゼピン- 1-オン （160mg， l.Ommo 1) を無水テトラヒドロフラン （5ml) に溶解し、 さらに水素化リチウムアル ミニゥム （150mg， 4.0腿 ol) を加え、 60°Cで 16時間攪拌した。 反応液に硫 酸ナトリウム十水和物を加え、 室温でしばらく攪拌した後、 セライ トろ過し 、 不溶物をメタノールで洗浄した。 洗液とろ液をあわせ、 溶媒を減圧留去す ることによって得られた残渣を無水 N， N-ジメチルホルムアミ ド （2ml) に 溶解した後、 2a- (4-プロモブチル） - 2a， 3， 4， 5 -テトラヒドロ- 1H-ベン ズ [cd] インドール- 2-オン （310mg， 1.0醒 ol) 、 および炭酸カリウム （210 mg, 1.5腿 ol) を加えて室温で 24時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え 、 それを水、 および飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を減圧留去することによって得られた物質をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一で分離精製することにより、 上記目的物を 220mg (0.59腿 ol， 収 率 59%) 得た。
!H-NMR (CDC ) δ 0.94 - 1.05 (1Η, m)， 1.18 - 1.48 (4H, m), 1.62 - 1.87 (5H, m), 2.02 ― 2.17 (2H, m), 2.20 - 2.30 (2H, m)， 2.58 ― 2.67 (lH,m)， 2.76 - 2.89 (3H, m), 3.02 - 3.09 (2H, m)， 3.83 (2H, s), 6.6 4 (1H, d， J=7.6Hz), 6.69 (1H， d, J=7.8Hz), 7.04 ― 7.15 (5H, m), 7.30 (1H, br s) ； MW 374.53 (C25H3。N20) ； マススペクトル EI-MS m / z 374 (M)+
得られたフリ一体を塩酸飽和メタノールに溶解することによって、 塩酸塩を 得た。
MW 410.99 (C25H3.C1N20) ； マススペクトル EI- MS m/ z 374 (M-HC1) + 合成例 1 4 c (本化合物） 2a- (4- (1, 2, 3, 4-テトラヒドロイソキノリ ン -2-ィル） プチル） -卜メチル -2a, 3, 4, 5 -テトラヒドロ- 1H-ベンズ 「cd ] ィンドール- 2-オン
2a- (4-プロモブチル） -1-メチル - 2a， 3, 4， 5 -テトラヒドロ- 1H-ベンズ [cd] インドール- 2-オン （120mg, 0.37醒 ol) 、 1, 2, 3, 4-テトラヒドロ イソキノリン （55mg, 0.41mmol) 、 および炭酸カリウム （77mg, 0.56匪 ol) を無水 N， N-ジメチルホルムアミ ド （1ml) 中、 室温で 18時間攪拌した。 反 応液に酢酸ェチルを加え、 それを水、 および飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した後、 溶媒を減圧留去することによって得られた物質を シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、 上記目的 物を 130mg (0.34匪 ol， 収率 90%) 得た。
!H-NMR (CDCh) δ 0.96 ― 1.08 (1H, m), 1.15 - 1.33 (2H, m), 1.40 - 1.55 (2H, m), 1.74 - 1.94 (3H， m), 2.08 - 2.19 (2H， m), 2.32 - 2.44 (2H, m), 2.59 - 2.69 (3H， m)， 2.81 - 2.91 (3H, m), 3.17 (3H, s), 3. 54 (2H, s)， 6.62 (1H, d, J=7.8Hz), 6.82 (1H, d, J=7.8Hz), 6.97 - 7.0
0 (1H, m), 7.05 - 7.11 (3H, m)， 7.17 (1H， dd) ； MW 374.53 (C26H3
。N20) ； マススぺクトル TSP m / z 375 (M+H) +
得られたフリー体を塩酸飽和メタノールに溶解することによって、 塩酸塩を 得た。
MW 410.99 (C2SH3iClN20) ； マススペクトル TSP m /z 375 (M-C1) + 合成例 1 5 c (本化合物） 2a- (4- (1, 2, 3, 4-テトラヒドロイソキノリ ン -2-ィル） プチル） -1-ェチル -2a, 3， 4, 5 -テトラヒドロ- 1H-ベンズ [cd ] ィンドール- 2-オン
2a- (4-プロモブチル） -1-メチル -2a， 3, 4， 5 -テトラヒドロ- 1H-ベンズ [cd] インド一ル -2-オンに代えて、 2a- (4-プロモブチル） -1-ェチル -2a，3 , 4, 5 - テトラヒドロ- 1H-ベンズ [cd] インドール- 2-オンを用いた他は合 成例 1 4 cと同様の方法で合成した （収率 100%) 。
!H-NMR (CDCh) δ 0.93一 1.06 (1H, m)， 1.17 - 1.34(5H, m), 1.40 - 1.55 (2H, m), 1.75 ― 1.95 (3H， m)， 2.04 - 2.20 (2H, m)， 2.31 ― 2.4 3 (2H, m)， 2.59 - 2.69 (3H, m), 2.80 - 2.91 (3H， m), 3.48 - 3.59 (3H ， m), 3.83 - 3.93 (1H, m)， 6.65(1H, d, J=7.8Hz), 6.81 (1H, d, J=7.8H z)， 6.96 - 7.00 (1H， m), 7.05一 7.12 (3H， m), 7.16 (1H, dd) ； M 388.56 (G2eH32N20) ； マススペクトル EI-MS m / z 388 (M)+
得られたフリー体を塩酸飽和メタノールに溶解することによって、 塩酸塩を 得た。
MW 425.02 (C2eH33ClN20) ； マススペクトル TSP m / z 389 (M-C1) + 合成例 1 6 c 4, 5, 6, 7-テトラヒドロ-チェノ [3, 2-c]ピリジン
4， 5， 6, 7-テトラヒドロ-チェノ [3， 2-c]ピリジン- 2-カルボン酸塩酸塩 (260mg, 1.2nuaol) に 47%臭化水素水 （3ml) を加え、 4時間加熱還流した。 反応液を室温に戻し、 水酸化ナトリウム水溶液 （5N) を加え塩基性とし、 ジ ェチルェ一テルで反応生成物を抽出、 飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 有機層から溶媒を減圧留去することによって上記目 的物を 160mg (1.1醒 ol，収率 95%) 得た。
!H-NMR (CDC13) δ 2.80 (2H， t, J=5.6Hz), 3.15 (2H, t)， 3.93 (2H, t , J=1.7Hz)， 6.74 (1H， d， J=5.1Hz)， 7.07 (1H， d) ； MW 139.22 (C7H9 NS) ； マススペクトル EI-MS m / z 139 (M) +
合成例 1 7 c (本化合物） 2a- (4- (4, 5, 6, 7-テトラヒドロ-チェノ [3, 2-c]ピリジン- 5-ィル） プチル） -2a， 3, 4, 5 -テトラヒドロ- 1H-ベンズ [ cd] ィンドール- 2-オン
1, 2, 3, 4-テトラヒドロイソキノリンに代えて 4， 5， 6， 7-テトラヒド ロ-チエノ [3, 2-c]ピリジンを、 2a- (4-プロモブチル） -1-メチル -2a， 3， 4 ， 5 -テトラヒドロ- 1H-ベンズ [cd] インド一ル -2-オンに代えて 2a- (4-ブ ロモブチル） -2a, 3, 4， 5 -テトラヒドロ- 1H-ベンズ [cd] インドール- 2- オンを用いた他は合成例 1 4 cと同様の方法で合成した （収率 84%) 。
!H-NMR (CDCla) δ 1.03 - 1.16 (1H, m), 1.29 - 1.41 (2H, m), 1.41 - 1.56 (2H, m), 1.77 - 1.93 (3H， m), 2.06 - 2.20 (2H, m), 2.38 ― 2.50 (2H, m), 2.59 - 2.73 (3H， m)， 2.79 - 2.89 (3H， m), 3.48(2H, s), 6.6 6 ― 6.69 (2H， m)， 6.79 (1H， d， J=7.8Hz), 7.04 (1H， d, J=5.1Hz), 7.11
(IH, dd,J=7.6Hz), 8.00 (IH, br s) ； MW 366.52 (C22H2eN20S) ； マススペクトル EI-MS m / z 366 (M)+
得られたフリー体を塩酸飽和メタノールに溶解することによって、 塩酸塩を 得た。
MW 402.98 (C22H27C1N20S) ； マススペクトル TSP m / z 367 (M-C1) + 合成例 1 8 c (本化合物） 2a- (4- (4, 5, 6, 7-テトラヒドロ-チェノ [3, 2- c]ピリジン- 5-ィル） プチル） -1-メチル -2a， 3， 4, 5 -テトラヒドロ- 1H -ベンズ [cd] インドール- 2-オン
1, 2, 3, 4-テトラヒドロイソキノリンに代えて 4， 5， 6， 7-テトラヒド 口-チェノ [3, 2-c]ピリジンを用いた他は合成例 1 4 cと同様の方法で合成 した （収率 34%) 。
!H-NMR (CDCla) δ 0.95 - 1.07 (1H， m), 1.14 - 1.33 (2H, m)， 1.39 - 1.53 (2H, m)， 1.74 - 1.94 (3H, m), 2.07 - 2.19 (2H, m)， 2.36 - 2.47 (2H, m), 2.59一 2.72 (3H， m), 2.81一 2.91 (3H, m), 3.17 (3H, s)， 3.
47 (2H， s), 6.63 (1H， d， J=7.6Hz), 6.69 (IH, d， J=5.1Hz), 6.82 (1H， d, J=7.8Hz), 7.05 (IH, d)， 7.17 (1H， dd) ； MW 380.55 (C23H28N20S
) ； マススぺクト TSP m / z 381 (M+H)+
得られたフリー体を塩酸飽和メタノールに溶解することによって、 塩酸塩を得 た。
MW 417.01 (C 29C1N20S) ； マススペクトル TSP m / z 381 (M-C1) + 合成例 1 9 c (本化合物） 2a- (4- (4, 5, 6, 7-テトラヒドロ -チエノ [3, 2-c]ピリジン- 5-ィル） プチル） -1-ェチル -2a， 3, 4, 5 -テトラヒドロ- 1H -べンズ [cd] インド一ル- 2-オン
2a- (4-プロモブチル） -2a, 3, 4， 5 -テトラヒド口- 1H-ベンズ [cd] ィ ンドール- 2-オンに代えて 2a- (4-プロモブチル） -卜ェチル -2a, 3, 4， 5 - テトラヒドロ- 1H-ベンズ [cd] インドール- 2-オンを用いた他は合成例 1 7 cと同様の方法で合成した （収率 8«) 。
!H-NMR (CDC ) δ 0.93 - 1.05 (1H， m), 1.16 - 1.34 (5H， m), 1.38 -
1.54 (2H, m)， 1.74 - 1.93 (3H， m)， 2.04 - 2.19 (2H, m), 2.34 ― 2.46 (2H, m), 2.59 - 2.64 (3H, m), 2.70 - 2.80 (3H, m), 3.44 - 3·59(3Η， m), 3.82 - 3.93 (1H， m)， 6.65 (1H， d， J=7.6Hz), 6.69 (1H, d, J=5.1Hz ), 6.81 (1H， d, J=7.8Hz), 7.05 (1H, d), 7.06 (1H， dd) ； MW 394.58 (C24H3。N20S) ； マススペクトル EI-MS m / z 394 (M) +
得られたフリー体を塩酸飽和メタノールに溶解することによって、 塩酸塩を得 た。
蘭 431.04 (C 3iClN20S) ； マススペクトル TSP m / z 395 (M-C1) + 合成例 20 c 4， 5, 6, 7-テトラヒドロ- 3H-ィミダゾ [4， 5-c]ピリジン . 二塩酸塩 ·一水和物
ヒスタミン 2塩酸塩 （5.0g， 27腿 ol) を濃塩酸 （20nil) に溶解し、 その溶 液にジメ トキシメタン （7.0ml， 79謹 ol) を滴下した後、 100°Cでー晚攪拌し た。 反応液から溶媒を留去、 得られた結晶をメタノールによって再結晶する ことにより精製、 上記目的物を 4.6g (22mmol, 収率 7¾) 得た。
MW 214.10 (C6H13N30C12) ； マススペクトル EI-MS m / z 123 (M- (2HC1+H20))+
合成例 2 1 c (本化合物） 2a- (4- (3， 4， 6， 7-テトラヒドロ-イミダゾ [ 4, 5-c]ピリジン- 5-ィル） プチル） -2a, 3， 4, 5 -テトラヒドロ- 1H-ベンズ [cd] ィンドール- 2-オン
4, 5, 6, 7-テトラヒドロ-チェノ [3, 2-c]ピリジンに代えて 4， 5， 6, 7- テトラヒドロ- 3H-ィミダゾ [4, 5-c]ピリジン ·二塩酸塩 ·一水和物を用いた 他は合成例 1 7 cと同様の方法で合成した （収率 48%) 。
!H-NMR (CDCh) δ 1.01 - 1.13 (1H， m), 1.28 - 1.40 (2H, m)， 1.40 -
1.55 (2H, m)， 1.76 - 1.91 (3H， m), 2.04 - 2.18 (2H， m)， 2.42 - 2.51 (2H, m)， 2.58一 2.68 (3H, m), 268 - 2.76 (2H， m), 2.79 - 2.88 (1H, ni), 3.45 (2H, s)， 6.64 (1H, d， J=7.6Hz), 6.79 (1H, d, J=7.6Hz)， 7.09 (IH, dd)， 7.37 (IH, s), 8.15 (1H， br s) ； MW 350.47 (C21H2 0 ) ； マススぺクトル EI-MS m / z 350 (M)+
得られたフリ一体を塩酸飽和メタノールに溶解することによって、 塩酸塩を得 た。
MW 386.93 (C21H27C1N40) ； マススペクトル TSP m /z 351 (M-C1)+ 合成例 22 c 4， 5， 6, 7-テトラヒドロ- 1H-ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジン •二塩酸塩
5-t-ブトキシカルポニル -1, 4, 6， 7-テトラヒドロ-ピラゾ口 [4， 3-c]ピ リジン （390mg， 1.8腿 ol) を塩酸飽和メタノール（5ml)に溶解し、 室温で 5. 5時間攪拌した。 析出した結晶をろ取、 少量の冷メタノールで洗うことによ つて、 上記目的物を 220mg (1.1廳01，収率65%) 得た。
MW 196.08 (CeHiiCl2N3) ； マススペクトル EI-MSm / z 123 (M- 2HC1) + 合成例 23 c (本化合物） 2a- (4- (1, 4， 6, 7-テトラヒドロ-ピラゾ口 [ 4, 3-c]ピリジン- 5-ィル） プチル） -2a, 3, 4， 5 -テトラヒドロ- 1H-ベンズ
[cd] ィンドール- 2-オン
4, 5， 6， 7-テトラヒドロ-チェノ [3， 2-c]ピリジンに代えて、 4, 5， 6， 7 -テトラヒドロ- 1H-ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジン ·二塩酸塩を用いた他は合成 例 1 7 cと同様の方法で合成した （収率 87%) 。
^-NMR (CDC ) δ 1.03 - 1.15 (IH, m), 1.30一 1.50 (4H， m), 1.76 - 1.92 (3H, m), 2.06 ― 2.17 (2H, m), 2.40 - 2.49 (2H， m)，2.60 - 2.89 (6H, m), 3.45 (2H, s), 6.66 (IH, d, J=7.8Hz), 6.80 (IH, d， J=7.8Hz)， 7.11 (IH, dd), 7.26 (IH, s), 7.52 (IH, br s) ； 丽 350.47 (C21H2 βΝ4θ) ； マススぺク トル TSP m / z 351 (M+H) +
得られたフリー体を塩酸飽和メタノールに溶解することによって、 塩酸塩を得 た。
MW 386.93 (C21H27CIN4O) ； マススペクトル TSP m / z 351 (M-C1) + 合成例 24 c (本化合物） 2a- (4- (4, 5, 6， 7-テトラヒドロ-フロ [3, 2 -C]ピリジン- 5-ィル） プチル） - 2a 3ι 5 -テトラヒドロ- 1H-ベンズ 「_cd ] ィンドール- 2-オン
5-ベンジル -4, 5, 6, 7-テトラヒドロ-フロ [3, 2-c]ピリジン （410mg， 1. 9mmol) をエタノール （4ml) に溶解した後、 10%パラジウム活性炭 （80mg) を加え、 水素雰囲気下室温で 15時間攪拌した。 反応液をろ過して 10%パラ ジゥム活性炭を除去し、 溶媒を減圧留去することによって粗 4, 5, 6, 7-テ トラヒドロ-フロ [3， 2-c]ピリジンを得た。 これと 2a- (4-プロモブチル） - 2a, 3， 4, 5 -テトラヒドロ- 1H-ベンズ [cd] インドール- 2-オン （590mg， 1 .9匪 ol) 、 および炭酸カリウム （400mg， 2.9mmol) を無水 N， N-ジメチルホ ルムアミ ド （4ml) 中、 室温で 18時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え 、 水、 および飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 有機層から溶媒を減圧留去することによって得られた物質をシリ力ゲルカラ ムクロマトグラフィ一で分離精製することによって上記目的物を 94mg (0.2 7匪 ol， 収率 14%) 得た。
!H-NMR (CDC13) δ 1.03 - 1.15 (IH, m), 1.28 - 1.54 (4H， m), 1.76 - 1.92 (3H， m), 2.04 ― 2.18 (2H, m), 2.38 - 2.50 (2H, m)， 2.60 - 2.76 (5H, m), 2.79 一 2.89 (IH, m), 3.33 (2H， s)， 6.15 (1H， d,J=1.9Hz), 6 .66 (1H， d， J=7.6Hz), 6.80 (1H， d, J=7.8Hz), 7.11 (1H， dd), 7.23 (IH , d)， 7.28 (IH, br s) ； MW 350.46 (C22H2eN202) ； マススペクトル EI -MS m / z 350 (M)+
得られたフリー体を塩酸飽和メタノールに溶解することによって、 塩酸塩を得 た。
層 386.91 (C22H27CIN2O2) ； マススペクトル TSP m / z 351 (M-CD + 合成例 2 5 c (本化合物） 5- (4- (2-ォキソ -2a, 3， 4, 5-テトラヒドロ- 1H-ベンズ [cd]インド一ル -2a-ィル） -ブチル） -4, 5， 6， 7-テトラヒドロ- チエノ [3， 2-c]ピリジン- 2-カルボン酸メチルエステル
5-t-ブトキシカルボニル -4, 5, 6, 7-テトラヒドロ-チェノ [3， 2-c]ピリ ジン- 2-カルボン酸 （300mg， l.lmmol) 、 炭酸カリウム （150mg， 1.1匪 ol) 、 およびヨウ化メチル （150mg, l.lmmol) を無水 N, N-ジメチルホルムアミ ド （3ml) 中、 室温で 4.5時間攪袢した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 それ を水、 および飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を 減圧留去することによって粗 5-t-ブトキシカルボニル -4, 5， 6， 7-テトラ ヒドロ-チェノ [3， 2-c]ピリジン- 2-カルボン酸メチルエステルを得た。 これ に塩酸飽和メタノール （4ml) を加えて室温で 14時間攪拌した。 反応液から 溶媒を減圧留去することによって粗 4, 5， 6， 7-テトラヒドロ-チェノ [3, 2 -c]ピリジン- 2-カルボン酸メチルエステル塩酸塩を得た。 これをトリエチル ァミン （0.59ml， 4.2mmol) 、 および 2a- (4-ブロモブチル） -2a， 3， 4， 5 -テトラヒドロ- 1H-ベンズ [cd] インド一ル -2-オン （310mg， l.ikmol) とと もに無水 N, N-ジメチルホルムアミ ド （10ml) 中で室温下、 24時間攪拌した 。 反応液に酢酸ェチルを加え、 それを水、 および飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去することによって得られた 物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離精製することによ つて上記目的物を 240mg (0.56mmol, 収率 56%) 得た。
!H-NMR (CDC") 6 1.04 - 1.16 (1H， m)， 1.30 一 1.53 (4H, m), 1.76 - 1.92 (3H, m), 2.04 - 2.19 (2H, m)， 2.38 - 2.49 (2H, m)， 2.60 - 2.76 (3H, m), 2.79 - 2.92 (3H, m), 3.45 (2H, s)， 3.85 (3H, s)， 6.66 (1H， d， J=7.6Hz), 6.80 (1H, d, J=7.8Hz), 7.12 (1H, dd), 7.24 (1H， br s), 7.41 (1H, s) ； MW 424.56 (C24H28N203S) ； マススペクトル EI-MS m / z 424 (M)+
得られたフリー体を塩酸飽和メタノールに溶解することによって、 塩酸塩を 得た。
MW 461.02 (C24H29C1N203S) ； マススペクトル TSP m / z 425 (M-C1) + 合成例 26 c 5-t-ブトキシカルボニル -2-力ルバモイル -4, 5, 6, 7-テト ラヒドロ-チェノ [3, 2-clピリジン
5-t-ブトキシカルボニル -4, 5, 6, 7-テトラヒドロ-チェノ [3， 2-c]ピリ ジン- 2-カルボン酸 （570mg, 2.0腿 ol) を無水テトラヒドロフラン （10ml) に溶解し、 さらに 1, 1-カルボエルジイミダゾ一ル （320mg， 2.0醒 ol) を加 え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液にアンモニアジォキサン溶液 （0.5M， 8. Oml, 4.0腿 ol) を加え、 さらに 16時間攪拌を続けた。 反応液から溶媒を減 圧留去、 残渣に酢酸ェチルを加え、 それを水、 塩酸 （1N) 、 水酸化ナトリウ ム水溶液 （1N) 、 および飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した後、 溶媒を減圧留去することによって上記目的物を 45(kg (1. 6mmol,収率 80%) 得た。
!H-NMR (CDC ) 6 1.49 (9H， s)， 2.84一 2.90 (2H, m), 3.70 - 3.76 ( 2H, m), 4.48 (2H， s)， 5.76 (2H, br s)， 7.25 (1H， s) ； MW 282.36 (
C13H18N203S) ； マススペクトル FAB m / z 283 (M+H) +
合成例 27 c (本化合物） 5- (4- (2-ォキソ -2a, 3, 4， 5-テトラヒドロ- 1H-ベンズ [cd]インド一ル -2a-ィル） -ブチル） -4, 5, 6, 7-テトラヒドロ - チエノ [3, 2-c]ピリジン- 2-カルボン酸アミ ド
5-t-ブトキシカルボニル- 2-力ルバモイル -4， 5, 6, 7-テトラヒドロ-チェ ノ [3， 2-c]ピリジン （280mg， 1.0匪 ol) を塩酸メタノール溶液に溶解し、 室 温で 18時間攪拌した。 反応液から溶媒を減圧留去することによって粗 2-力 ルバモイル -4， 5, 6， 7-テトラヒドロ-チェノ [3， 2-c]ピリジンを得た。 こ れをトリエチルァミン （0.56ml, 4.0mmol) 、 および 2a- (4-ブロモブチル ) -2a, 3， 4, 5 -テトラヒドロ- 1H-ベンズ [cd] インド一ル -2-オン （290mg , 0.95mmol) とともに無水 N, N-ジメチルホルムアミ ド （15ml) 中で室温下 、 22時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 それを水、 および飽和食 塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 有機層から溶媒を減圧 留去することによって得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー によって分離精製することによって上記目的物を 170mg (0.42隱 ol， 収率 44 %) 得た。
!H-NMR (CDCh) δ 1.04一 1.16 (1H, m), 1.30 - 1.55 (4H, m), 1.77 - 1.92 (3H， m), 2.06 - 2.18 (2H, m)， 2.38 - 2.48 (2H, m)， 2.60 - 2.73 (3H， m), 2.79一 2.89 (3H, m), 3.45 (2H， s), 5.68 (2H, br s), 6.67 ( 1H, d， J=7.6Hz), 6.80 (1H, d， J=7.6Hz), 7.11 (1H， dd)， 7.16(1H， s), 7.54 (1H, br s) ； W 409.55 (C23H27N302S) ； マススペクトル EI-M S m / z 409 (M)+
得られたフリ一体を塩酸飽和メタノールに溶解することによって、 塩酸塩を得 た。
M 446.01 (C 28C1N302S) ； マススペク トル TSP m / z 410 (M-C1) + 合成例 28 c 5-t-ブトキシカルボニル -2- (モルホリン -4-力ルポニル） - 4 ， 5, 6, 7-テトラヒドロ-チェノ [3, 2-c]ピリジン
5-t-ブトキシカルポニル -4, 5， 6, 7-テトラヒドロ-チェノ [3， 2- c]ピリ ジン- 2-カルポン酸 （570mg, 2.0腿 ol) を無水テトラヒドロフラン （10ml) に溶解し、 さらに 1, 1_カルボニルジイミダゾ一ル （320mg， 2.0腿 ol) を加 え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液にモルホリン （170mg， 2.0匪 ol) を加え 、 さらに 14時間攪拌を続けた。 反応液から溶媒を減圧留去し、 残渣に酢酸 ェチルを加え、 それを水、 塩酸 （1N) 、 水酸化ナトリウム水溶液 （1N) 、 お よび飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶 媒を減圧留去することによって上記目的物を 610mg (1.9腿01,収率94%) 得 た。
!H-NMR (CDCla) δ 1.49 (9H， s)， 2.82 - 2.87 (2H, m), 3.70 - 3.78 ( 10H, m), 4.47 (2H, s), 6.69 (1H, s) ； MW 352.45 (C17H24N204S) ； マススペク トル TSP m / z 353 (M+H) +
合成例 29 c 2- (モルホリン- 4-カルボニル） -4, 5， 6, 7-テトラヒドロ- チエノ [3, 2-c]ピリジン
5-t-ブトキシカルボニル -2- (モルホリン- 4-カルボニル） -4， 5, 6，7-テ トラヒドロ-チェノ [3, 2-c]ピリジン （610mg, 1.7醒 ol) に塩酸飽和メ夕ノ —ルを加え、 室温でニ晚攪拌した。 反応液から溶媒を減圧留去し、 残渣に水 酸化ナトリウム水溶液 （11 を加えた。 反応生成物を酢酸ェチルによって抽 出、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 有機 層から溶媒を減圧留去することによって上記目的物を 270mg (1.1匪 ol,収率 63¾) 得た。 !H-NMR (CDC ) δ 2.79 - 2.84 (2H, m), 3.14 - 3.18 (2H, m)， 3.70 - 3.78 (8H, m), 3.88 - 3.92 (2H, m), 6.96 (1H， s) ； MW 252.33 (Ci 2HieN202S) ； マススぺクトル EI-MS m / z 252 (M) +
合成例 3 0 c (本化合物） 2a- (4- (2-モルホリン- 4-カルボニル） -4, 5, 6， 7-テトラヒドロ-チェノ Γ3, 2-c]ピリジン- 5-ィル） プチル） -2a, 3, 4, 5 -テトラヒドロ- 1H-ベンズ [cd] インド一ル -2-オン
4, 5， 6， 7-テトラヒドロ-チェノ [3， 2-c]ピリジンに代えて 2- (モルホ リン- 4_カルボニル） -4， 5， 6， 7-テトラヒドロ-チェノ [3， 2- c]ピリジンを 用いた他は合成例 1 Ί cと同様の方法で合成した （収率 59%) 。
!H-NMR (CDC1 δ 1.04 - 1.16 (IH, m)， 1.28 - 1.53 (4H, m), 1.76 - 1.92 (3H, m), 2.06 - 2.18 (2H, m), 2.39 - 2.49 (2H, m)， 2.60 - 2.75 (3H, m), 2.79 - 2.89 (3H, m)， 3.44 (2H， s)， 3.68 - 3.78 (8H, m)， 6. 66 (IH, d,J=7.6Hz), 6.80 (1H， d， J=7.8Hz), 6.91 (1H， s), 7.11 (1H， d d), 7.23 (IH, br s) ； MW 479.64 (C27H33N303S) ； マススペクトル EI-MS m / z 479 (M)+
得られたフリー体を塩酸飽和メタノールに溶解することによって、 塩酸塩を 得た。
MW 516.10 (C27H34CIN3O3S) ； マススペクトル TSP m / z 480 (M-C1) + 合成例 3 1 c (本化合物） 5- (4- (2-ォキソ -2a, 3, 4, 5-テトラヒド口- 1H-ベンズ [cdlインドール- 2a-ィル） -ブチル） -4, 5, 6， 7-テトラヒドロ- チエノ [3, 2-clピリジン- 2-カルボン酸べンジルエステル
ヨウ化メチルに代えて、 ベンジルブ口マイ ドを用いた他は合成例 25 cと 同様の方法で合成した （収率 71¾) 。
!H-NMR (CDCh) δ 1.04 ― 1.16 (1H， m), 1.24 - 1.55 (4H, m), 1.75 - 1.93 (3H, m)， 2.04 - 2.18 (2H, m)， 2.36 - 2.49 (2H, m)， 2.59 - 2.74 (3H， m)， 2.78 - 2.89 (3H， m), 3.44 (2H， s)， 5.30 (2H， s), 6.66 (1H， d， J=7.6Hz), 6.80 (1H， d， J=7.8Hz), 7.11 (IH, dd)， 7.30 一 7.45 (7H, m) ； MW 500.66 (C3。H32N203S) ； マスペクトル EI-MS m / z 500 (M) +
得られたフリ一体を塩酸飽和メタノールに溶解することによって、 塩酸塩を得 た。
MW 537.12 (C3oH33ClN203S) ； マススペクトル TSP m / z 501 (M-C1) + 合成例 32 c 5-t-ブトキシカルボニル -2-ジメチルカルパモイル -4, 5, 6, 7-テトラヒドロ-チェノ [3, 2- c]ピリジン
5-t-ブトキシカルボニル- 4, 5， 6, 7-テトラヒドロ _チエノ [3, 2-c]ピリ ジン- 2-カルボン酸 （570mg， 2.0醒 ol) を無水テトラヒドロフラン （10ml) に溶解し、 さらに 1, 1-カルボニルジイミダゾ一ル （320mg， 2.0腿 ol) を加 え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液にジメチルアミンテトラヒドロフラン溶 液 （2.0M, 4.0ml, 2.0腿 ol) を加え、 さらに 15時間攪拌を続けた。 反応液 から溶媒を減圧留去し、 残渣に酢酸ェチルを加え、 それを水、 塩酸 （1N) 、 水酸化ナトリウム水溶液 （1N) 、 および飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無 水硫酸ナトリゥムで乾燥した後、 溶媒を減圧留去することによって上記目的 物を 470mg ( 1.5腿 ol ,収率 77%) 得た。
!H-NMR (CDC ) δ 1.49 (9H， s), 2.84 (2Η, br s), 3.18 (6H, br s)， 3.72 (2H, br s), 4.47 (2H, s), 7.05 (1H, s) ； MW 310.41 (CisH22N2 OaS) ； マススぺクトル FAB m / z 311 (M+H) +
合成例 3 3 c (本化合物） 2a- (4- (2-ジメチルカルバモイル- 4, 5， 6, 7 -テトラヒドロ-チェノ [3, 2-c]ピリジン- 5-ィル） プチル） -2a, 3, 4, 5 - テトラヒドロ- 1H-ベンズ [cd] インドール- 2-オン
5-t-ブトキシカルボニル- 2-力ルバモイル -4， 5， 6， 7-テトラヒドロ-チェ ノ [3, 2-c]ピリジンに代えて、 5-t-ブトキシカルポニル- 2-ジメチルカルバ モイル- 4, 5, 6, 7-テトラヒドロ-チェノ [3, 2-c]ピリジンを用いた他は合 成例 2 7 cと同様の方法で合成した （収率 34%) 。
!H-NMR (CDC ) δ 1.04 一 1.16 (1H， m), 1.30 一 1.55 (4H, m), 1.76 - 1.92 (3H, m), 2.06 - 2.18 (2H， m), 2.38 - 2.48 (2H, m), 2.60 - 2.75 (3H, m), 2.80 一 2.89 (3H, m), 3.15 (6H， br s), 3.45 (2H，s)， 6.66 (1 H， d,J=7.8Hz), 6.80 (1H, d, J=7.8Hz)， 6.98 (1H, s), 7.11 (1H, dd), 7 .31 (1H， br s) ； MW 437.60 (C2SH31N302S) ； マススペクトル EISM m / z 437 (M)+
得られたフリ一体を塩酸飽和メタノールに溶解することによって、 塩酸塩を得 た。
MW 474.66 (C25H32C1N302S) ； マススペクトル TSP m / z 438 (M-C1) + 合成例 34 c 5-t-ブトキシカルポニル -4， 5， 6, 7-テトラヒドロ-チェノ[ 3, 2-c]ピリジン
4， 5, 6， 7-テトラヒドロ-チェノ [3, 2-c]ピリジン （1.3g， 9.0匪 ol) を ジクロロメタン （25πι1) に溶解し、 その溶液に二炭酸 t-ブチル （3.1ml， 13 職 ol) 、 およびトリェチルァミン （1.3ml， 9.0ml) を加え、 室温で 13時間 攪拌した。 反応液にジクロロメタンを加え、 水、 および飽和食塩水で洗浄し 、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 有機層から溶媒を減圧留去して、 得られ た物質をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一によって分離精製することに よって上記目的物の一部を単離することが出来たが、 大部分は二炭酸 t-ブ チルとの混合物として得た （総収量 2.3g) 。
-腿 (CDC13) δ 1.49 (9H， s), 2.84 (2Η, br s), 3.73 (2H, br s)， 4.50 (2H, br s)， 6.78 (1H， d, J=4.8Hz), 7.12 (1H， d) ； MW 239.33
(C12H17N02S) ； マススペクトル EISM m / z 239 (M) +
合成例 35 c 5-t-ブトキシカルボニル -2-メチル -4， 5, 6, 7-テトラヒド 口-チェノ [3, 2-c]ピリジン
5-t-ブトキシカルボニル -4， 5, 6， 7-テトラヒドロ-チェノ [3， 2-c]ピリ ジン （330mg, 1.4腿 ol) を無水テトラヒドロフラン （18ml) に溶解し、 氷浴 中で冷却しながら n-ブチルリチウムへキサン溶液 （3.0醒 ol) を滴下し、 そ の後 1時間攪拌した。 さらにヨウ化メチル （430mg， 3.0mmol) を加え、 2時 間かけて室温まで反応温度を上昇させながら攪拌を続けた。 反応液に水を加 え、 そこから酢酸ェチルで反応生成物を抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧留去して得られた物 質をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で分離精製することによって上記 目的物を HOmg (0.42画 1, 収率 31¾) 得た。
!H-NMR (CDC1 6 1.49 (9H, s)， 2.42 (3H， s)， 2.75 (2H， br s), 3.6 9 (2H, br s)， 4.40 (2H, s)， 6.43 (1H， s) ； MW 253.36 (C13H19N02S ) ; マススペクトル TSP m / z 254 (M+H) +
合成例 36 c 2-メチル -4, 5, 6， 7-テトラヒドロ-チェノ [3， 2-c]ピリジ
5-t-ブトキシカルボニル -2-メチル -4, 5, 6， 7-テトラヒドロ-チェノ [3, 2-c]ピリジン （lOOmg, 0.40腿 ol) を塩酸メタノール溶液に溶解し、 室温で 14時間攪拌した。 反応液から溶媒を減圧留去することによって、 上記目的 物を 60mg (0.39mmol, 収率 99%) 得た。
!H-NMR (CDC ) δ 2.42 (3Η, s), 2.69 - 2.74 (2H, m), 3.10 - 3.15 (
2H, m)， 3.83 (2H， s), 6.39 (1H， s) ； MW 153.24 (CBHHNS) ； マス スペクトル TSP m / z 154 (M+H)+
合成例 37 c (本化合物） 2a- (4- (2-メチル -4， 5, 6, 7-テトラヒドロ- チエノ [3， 2-c]ピリジン- 5-ィル） プチル） -2a, 3， 4， 5 -テトラヒドロ- 1H
-ベンズ [cd] インド一ル -2-オン
4， 5, 6, 7-テトラヒドロ-チェノ [3, 2-c]ピリジンに代えて 2-メチル -4，
5, 6， 7-テトラヒドロ-チェノ [3, 2-c]ピリジンを用いた他は合成例 1 7 c と同様の方法で合成した （収率 78%) 。
^- MR (CDC ) δ 1.02 - 1.15 (1H， m), 1.30 - 1.53 (4H, m), 1.76 - 1.92 (3H， m), 2.06 - 2.18 (2H, m), 2.35 - 2.48 (5H， m), 2.59 - 2.89 (6H， m), 3.38 (2H， s)， 6.34 (1H, s)， 6.66 (1H, d, J=7.8Hz), 6.80 (1
H, d,J=7.8Hz), 7.11 (1H, dd)， 7.19 (1H， br s) ； MW 380.55 (C23H2 8N2OS) ； マススペクトル EI-MS m / z 380 (M) +
得られたフリー体を塩酸飽和メタノールに溶解することによって、 塩酸塩を得 た。
MW 417.01 (C23H29C1N20S) ； マススペクトル TSP m / z 381 (M-CD + 合成例 3 8 c 5-t-ブトキシカルボニル -3-メチル -4, 5, 6, 7-テトラヒド 口-チェノ [3， 2-c]ピリジン- 2-カルポン酸
5-t-ブトキシカルポニル -4， 5， 6, 7-テトラヒドロ-チェノ [3, 2-c]ピリ ジン- 2-カルボン酸 （300mg, l.lmmol) を無水テトラヒドロフラン （5ml) に 溶解し、 そこにアルゴン雰囲気下、 -78°Cにおいて n-ブチルリチウムへキサ ン溶液 （15%， 1.5ml, 2.3mmol) を滴下、 その後 1時間攪拌した。 反応液に ヨウ化メチル （1.6ml， 2.7mmol) を加え 1時間攪拌した後、 さらに室温で 1 時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル、 及び塩酸 （1N) を加え水層を酸性にし た後、 酢酸ェチルによって反応生成物を抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗 浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後溶媒を減圧留去することによって得 られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一によって分離精製するこ とによって上記目的物を 180mg (0.61腿 ol， 収率 57%) 得た。
!H-NMR (CDC ) δ 1.50 (9Η, s)， 2.43 (3H, m), 3.72 (2H, s), 4.39 (2H, br s)， 7.49 (1H， s) ； MW 297.37 (CHH19N04S ) ； マススぺ クトル TSP m / z 298 (M+H)+
合成例 3 9 c 6, 7-ジメ トキシ -1-メチル -1, 2, 3, 4-テトラヒドロ-イソ キノリン -2-カルボン酸- -ブチルエステル
6, 7-ジヒドロキシ -1-メチル -1, 2, 3, 4-テトラヒドロ-イソキノリン · 一臭化水素酸塩 （510mg， 2.0謹 ol) を水 （5ml) 、 及びジォキサン （5ml) に 溶解した後、 炭酸水素ナトリウム （410mg， 4.9腿 ol) 、 及び二炭酸 t-プチ ル （470mg, 2.2mmol) を加え室温で 2.5時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチル を加え、 有機層を希塩酸、 及び飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 有機層から溶媒を減圧留去することによって得られた物質 を減圧下で乾燥することによって粗 2-t-ブトキシカルボニル -6, 7-ジヒド 口キシ- 1-メチル -1, 2, 3, 4-テトラヒドロ-イソキノリン （610mg) を得た 。 粗 2-t-ブトキシカルボニル -6， 7-ジヒドロキシ -1-メチル -1, 2， 3, 4-テ トラヒドロ-イソキノリン （610mg) を無水 N, N-ジメチルホルムアミ ド （6πι 1) に溶解し、 さらに水素化ナトリウム （含量 60 , 170mg, 4.1匪 ol) を加 えて室温で 45分間撹拌した。 反応液にヨウ化メチル （580mg， 4.1匪 ol) を 加え、 さらに 1時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 それを水、 及び 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 有機層から溶媒を 減圧留去することによって得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一によって分離精製することによって上記目的物を 190mg (0.62讓 ol, 収 率 32%) 得た。
!H-NMR (CDCla) δ 1.42 (3H， d, J=6.8Hz)， 1.49 (9H， s), 2.50 - 3.30 (5H， br s)， 3.85 (3H, s), 3.86 (3H， s)， 6.59 (2H, s) ； MW 307.39 (C17H25N04) ； マススペクトル TSP m / z 308 (M+H) +
合成例 40 c (本化合物） 2a- (4- (6， 7-ジメ トキシ -1-メチル -1, 2, 3, 4-テトラヒドロ-イソキノリン- 2-ィル） -プチル） -2a, 3, 4, 5 -テトラヒ ドロ- 1H-ベンズ [cdl インドール- 2-オン
2- 1-ブトキシカルボニル- 6， 7-ジメ トキシ -1-メチル -1， 2, 3, 4-テトラ ヒドロ-イソキノリン （190mg, 0.61醒 ol) を塩酸メタノール溶液 （4ml) に 溶解し、 室温で 2.5時間撹拌した。 反応液から溶媒を減圧留去することによ つて得られた残渣を無水 N, N-ジメチルホルムアミ ド （2ml) に溶解し、 そ の溶液に 2a- (4-プロモブチル） -2a， 3， 4， 5 -テトラヒドロ- 1H-ベンズ [ cd] インド一ル -2-オン （190mg, 0.61腿 ol) 、 及び炭酸カリウム （250mg, 1 .8腿 ol) を加え、 室温で 14時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 そ れを水、 及び飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去することによって得られた物質をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一によつて分離精製することによって上記目的物を 200mg (0.46腿 ol, 収率 76%) 得た。
!H-NMR (CDCls) δ 1.01 - 1.15 (1H， m), 1.22 - 1.53 (7H, m), 1.76 - 1.89 (3H， m), 2.06一 2.19 (2H, m), 2.42一 2.90 (7H, m)， 2.94 - 3.04 (1H, m)， 3.70 - 3.77 (1H, m)， 3.83 (3H， s), 3.83 (3H, s)， 6.51 (1H, s), 6.53 (1H， s), 6.65 (1H, d, J=7.6Hz), 6.80 (1H， d， J=7.4Hz), 7.1 1 (1H， dd)， 7.16 (1H, br s) ； MW 434.58 (C27H34N203) ； マススぺ ク トル EI-MS m / z 434 (M) +
得られたフリー体を塩酸飽和メタノールに溶解することによって、 塩酸塩 を得た。
MW 471.04 (C27H35C1N203 ) ； マススペクトル TSP m / z 435 (M-C1)+ 合成例 4 1 c 3-フルォ口- 2-メチル -安息香酸メチルエステル
3-フルォ口- 2-メチル -安息香酸 （4.8g， 31mmol) 、 炭酸カリウム （4.3g, 31腿 ol) 、 及びヨウ化メチル （4.5g， 31腿 ol) を無水 N， N-ジメチルホルム アミ ド （50ml) 中、 室温で 17.5時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え 、 それを水、 及び飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。 有機層から溶媒を減圧留去することによって得られた物質をシリカゲル カラムクロマトグラフィーによって分離精製することによって上記目的物を
4.8g (27腿 ol, 収率 87%) 得た。
!H-NMR (CDC ) ό· 2.49 (3H， d， J=2.4Hz), 3.90 (3H, s), 7.15 - 7.23 (2H, m), 7.67 (1H, dd, J=2.2Hz, 6.8Hz) ； 層 168.17 (C9H902F) ； マススペク トル EI-MS m / z 168 (M) +
合成例 42 c 2-ブロモメチル -3-フルォ口-安息香酸メチルエステル
3-フルォ口- 2-メチル -安息香酸メチルエステル （4.3g, 26腿 ol) 、 N-プロ モこはく酸ィミ ド （5.0g， 28mmol) 、 及び （420mg， 2.6匪 ol) を四塩化炭素 (45ml) 中、 80°Cで 10時間撹拌した。 反応液に水、 及びクロ口ホルムを加 え、 それを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 及び飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 抽出液から溶媒を減圧留去することによ つて得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによつて分離精製 することによって上記目的物を 5.1g (21腿 ol， 収率 81%) 得た。
!H-NMR (CDC ) δ 3.96 (3Η, s), 5.00 (2H, d, J=1.7Hz), 7.26 (1H, d dd, J=1.2Hz, 8.2Hz, 9.0Hz), 7.37 (1H， ddd, J=5.4Hz, 8.2Hz), 7.78 (1H , dd) ； MW 247.06 (C9H802BrF) ； マススペクトル EI-MS m / z 2 45 ： 247 (強度比 1 ： 1) (M) +
合成例 43 c― 2-シァノメチル -3-フルォ口-安息香酸メチルエステル 2 -ブロモメチル -3-フルォ口-安息香酸メチルエステル （5.1g, 21腿 ol) を メタノール （50ml) に溶解し、 そこにシアン化ナトリウム水溶液 （4.2M, 5m 1, 21mmol) を滴下した。 滴下終了後、 50°Cで 2時間撹拌した。 反応液から 溶媒を減圧留去することによって得られた残渣に酢酸ェチルを加え、 それを 水、 及び飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムによって乾燥した 。 有機層から溶媒を減圧留去することによって得られた物質をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーによって分離精製することによって上記目的物を 3 .3g (17醒 ol， 収率 82%) 得た。
!H-NMR (CDCla) δ 3.97 (3Η, s)， 4.19 (2H, d, J=1.5Hz), 7.34 (1H， d dd, J=1.2Hz, 8.0Hz, 8.8Hz), 7.43 (1H， ddd, J=5.6Hz, 8.0Hz), 7.88 (1H ， dd) ； MW 193.18 (C,oH802NF) ； マススペクトル EI-MS m / z 1 93 (M)+
合成例 44 c 5-フルォロ- 3， 4-ジヒドロ- 2H-イソキノリン- 1-オン
2 -シァノメチル -3-フルォ口-安息香酸メチルエステル （3.3g, 17匪 ol) に エタノール、 及びラネ一ニッケル （アルドリッチ社） を加え、 常圧下 50°C で 7時間、 室温で 15時間接触還元を行った。 反応液からラネ一ニッケルを ろ過して除去し、 溶媒を減圧留去することによって得られた物質をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーによって分離精製することによって上記目的物 を 2.1g (13腿 ol， 収率 74%) 得た。
!H-NMR (CDCla) ό- 3.03 (2Η, t, J=6.8Hz), 3.57 ― 3.61 (2H, m), 6.18 (1H, br s), 7.19 - 7.36 (2H, m), 7.89 (1H, d, J=7.8Hz) ； MW 165. 17 (C9H8N0F) ； マススペクトル EI-MS m / z 165 (M) +
合成例 45 c (本化合物） 2a- (4- (5-フルォロ- 1, 2， 3, 4-テトラヒド 口-イソキノリン- 2-ィル） -ブチル） -2a, 3, 4， 5 -テトラヒドロ- 1H-ベン ズ [cd] ィンドール- 2-オン
5-フルォロ- 3, 4-ジヒドロ- 2H-イソキノリン- 1-オン （200mg， 1.2腿 ol) を 無水テトラヒドロフラン （6mi) に溶解し、 そこに Red-Al (アルドリッチ社， 65%トルエン溶液， 6.1讓 ol) を加えて室温で 18時間撹拌した。 反応液にゆつ く りと水を加え、 発泡が治まったところでセライ トろ過をした。 ろ液から反 応生成物を酢酸ェチルによって抽出し、 その抽出液から希塩酸によって反応 生成物を抽出した。 水層を水酸化ナトリウム水溶液によって塩基性とし、 そ こから酢酸ェチルによって反応生成物を抽出した。 抽出液を飽和食塩水によ つて洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムによって乾燥、 溶媒を減圧留去する ことによって粗 5-フルォロ -3， 4-ジヒドロ- 2H-イソキノリンを得た。 粗 5-フ ルォ口- 3， 4-ジヒドロ- 2H-イソキノリンを無水 N， N-ジメチルホルムアミド （ 3ml) に溶解し、 そこに 2a- (4-プロモブチル） -2a, 3， 4, 5 -テトラヒドロ- 1H-ベンズ [cd] インドール- 2-オン （370mg， 1.2腿 ol) 、 及び炭酸カリウム (250mg, 1.8mmol) を加えて室温で 18時間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢 酸ェチルによって反応生成物を抽出、 抽出液を水、 及び飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムによって乾燥した。 抽出液から溶媒を減圧留去するこ とによって得られた物質をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィーによって分 離精製し、 上記目的物を 55mg (0.14匪 ol， 収率 1 ) 得た。
!H-NMR (CDCla) δ 1.04 - 1.17 (1H, m), 1.24 - 1.42 (2H, m), 1.45 - 1.62 (2H, m), 1.77一 1.93 (3H, m), 2.06一 2.19 (2H, m)， 2.34一 2.47 (2H, m)， 2.59一 2.69 (3H, m), 2.76 - 2.89 (3H， m)， 3.53 (2H, s)， 6. 66 (1H, d， J=7.6Hz), 6.77一 6.84 (3H, m), 7.03 - 7.13 (2H, m)， 7.19 (1H, br s) ； MW 378.49 (C24H"N20F) ； マススペク トル EI-MS m / z 378 (M)+
得られたフリー体を塩酸飽和メタノールに溶解することによって、 塩酸塩を得 た。
MW 414.95 (C24H28C1 20F) ； マススペクトル TSP m / z 379 (M-C1) + 合成例 46 c 3_メチル -4, 5, 6, 7-テトラヒドロ-チエノ [3, 2-c]ピリジ _
5- 1-ブトキシカルボニル -3-メチル -4， 5, 6, 7-テトラヒドロ-チェノ [3， 2-c]ピリジン （150mg, 0.49醒 ol) をクロ口ホルム （1ml) に溶解し、 塩酸メ 夕ノール溶液 （2ml) を加え、 室温で 8時間撹拌し、 さらに濃塩酸 （1ml) を 加え 16時間撹拌した。 反応液から溶媒を減圧留去することによって得られ た残渣に 47%臭化水素酸 （6IE1) を加え、 140°Cにおいて 4時間撹拌した。 反 応液を室温に戻し、 水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性として、 そこから 酢酸ェチルによって反応生成物を抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水によ つて洗浄、 無水硫酸マグネシウムによって乾燥した後、 溶媒を減圧留去する ことによって上記目的物を 68mg (0.44mmol， 収率 90%) 得た。
MW 153.24 (CeHnNS) ； マススペク トル EI-MS m / z 153 (M) +
合成例 47 c (本化合物） 2a- (4- (3-メチル -4, 5, 6, 7-テトラヒドロ- チエノ [3, 2-c]ピリジン- 5-ィル） -プチル） -2a, 3， 4， 5 -テトラヒドロ- 1 H-ベンズ [cd] ィンドール- 2-オン
4， 5， 6, 7-テトラヒドロ-チェノ [3， 2-c]ピリジンに代えて 3-メチル -4， 5， 6, 7-テトラヒドロ-チェノ [3, 2- c]ピリジン （0.65醒 ol ) を用いた他は 合成例 1 7 cと同様の方法で合成した （収率 77%) 。
!H-NMR (CDCla) δ 1.06 - 1.17 (1H， m), 1.25 - 1.41 (2H， m)， 1,45 - 1.63 (2H, m), 1.77 - 1.94 (3H, m), 2.03 - 2.19 (5H， m)， 2.40 - 2.52 (2H, m), 2.60 - 2.71 (3H, m), 2.79 - 2.89 (3H, m), 3.34 (2H, s)， 6. 65 - 6.67 (2H， m), 6.80 (1H, d， J=7.6Hz), 7.11 (1H， dd， J=7.8Hz), 7. 23 (1H, br s) ； MW 380.55 (C23H28N20S) ； マススペク トル TSP m I z 381 (M+H)+
得られたフリー体を塩酸飽和メタノールに溶解することによって、 塩酸塩を得 た。
MW 417.01 (C23H29C1N20S) ； マススペク トル TSP m / z 381 (M-C1) + 合成例 48 c 4， 5， 6, 7-テトラヒドローチエノ [2， 3-c]ピリジン
3-チォフェンアルデヒド （llg， 98mmol) 、 及びニトロメタン （6.0g， 98m mol) のエタノール溶液 （200ml) に、 氷冷下 10%水酸化ナトリウム水溶液 （ 10ml) を滴下した。 滴下後、 反応液を 5N塩酸に滴下し、 生ずる沈殿をろ取 、 水で洗浄後、 乾燥して祖 2- (3-チエノ） -1-ニトロエチレンを黄色粉末と して得た （収量 10g) 。 水素化アルミニウムリチウム （760mg, 20醒 ol) の ジェチルェ一テルけん濁液 （20ml) に室温で上記祖 2- (3-チエノ） -1-ニト 口エチレン （1.55g， lOmmol) のジェチルェ一テル溶液 （6(kl) を 40分かけ て滴下し、 滴下終了後 20分撹拌した。 反応液に冷水を少しずつ加え、 沈殿 が生じたところでセライ トろ過をした。 沈殿を酢酸ェチルで洗浄し、 ろ液と あわせたのち飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒 を減圧留去した。 残渣に水 （l.lml、 及び 37%ホルムアルデヒド水溶液 （620 mg, lOmmol) を加え、 10ITCにおいて 3時間激しく撹拌した。 反応液から溶 媒を減圧留去し、 得られた残渣に 5N塩酸 （2.2ml) 、 及び濃塩酸 （0.22ml) を加え、 室温において 3時間激しく撹拌した。 反応液に水酸化ナトリウム水 溶液を加えて塩基性とし、 そこから醉酸ェチルによって反応生成物を抽出、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。 有機層から 溶媒を減圧留去する事によって得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一によって分離精製することによって上記目的物を 310mg (2.2mmol, 収率 22%) 得た。
^-NMR (CDCla) δ 1.85 (IH, br s), 2.65一 2.68 (IH, m), 3.12 (IH, t， J=5.8Hz)， 4.04 (2H， s)， 6.79 (1H， d, J=4.9Hz), 7.11 (IH, d) ； M W 139.22 (C7H9NS) ； マススペクトル EI-MS m / z 139 (M) +
合成例 49 c (本化合物） 2a- (4- (4, 5， 6, 7-テトラヒドロ-チェノ [2 , 3-c]ピリジン- 6-ィル） -プチル） -2a, 3, 4, 5 -テトラヒドロ- 1H-ベンズ
[cd] ィンドール- 2-オン
4， 5， 6， 7-テトラヒドローチエノ [3， 2- c]ピリジンに代えて、 4， 5, 6, 7-テトラヒドローチエノ [2, 3-c]ピリジンを用いたほかは合成例 1 7 cと同 様の方法で合成した （収率 54¾) 。
!H-NMR (CDCla) δ 1.03 - 1.16 (1H， m), 1.22 - 1.56 (4H, m)， 1.76 - 1.93 (3H， m), 2.04 - 2.20 (2H, m)， 2.38 - 2.50 (2H, m)， 2.60 - 2.72 (5H， m), 2.79一 2.89 (IH, m), 3.66 (2H, s), 6.66 (1H， d， J=7.6Hz), 6.74 (IH, d, J=5.1Hz), 6.80 (1H， d， J=7.8Hz), 7.06 (IH, d), 7.11 (IH ， dd), 7.32 (IH, br s) ； MW 366.52 (C22H26N20S) ； マススぺク ト ル EI-MS m / z 366 (M)+
合成例 5 0 c (本化合物） 2a- (4- (2, 3-ジメチル- 4， 5, 6， 7-テトラヒ ドロ-チェノ [3, 2-c]ピリジン- 5-ィル） -プチル） -2a， 3， 4， 5 -テトラヒ ドロ- 1H-ベンズ [cd] インドール- 2-オン
5-t-ブトキシカルボニル -4, 5， 6, 7-テトラヒドロ-チェノ [3， 2-c]ピリジ ンに代えて、 5- 1-ブトキシカルポエル- 3_メチル -4， 5, 6, 7-テトラヒドロ- チエノ [3， 2-c]ピリジンを用いたほかは合成例 3 5cと同様の方法で合成し、 5-t-ブトキシカルボニル -2, 3-ジメチル -4, 5, 6, 7-テトラヒドロ-チェノ [3 , 2-c]ピリジンと 5-t-ブトキシカルポニル -3-メチル -4， 5， 6, 7-テトラヒド 口-チェノ [3， 2-c]ピリジンの混合物を得た。
前記混合物を塩酸メタノール溶液に溶解したものをニ晚撹拌し、 脱保護を行 うことによって、 2， 3-ジメチル -4， 5, 6, 7-テトラヒドロ-チェノ [3, 2-c] ピリジンと 3-メチル -4， 5， 6, 7-テトラヒドロ-チェノ [3, 2-c]ピリジンの 混合物を得た。
2-メチル -4, 5, 6， 7-テトラヒドロ-チェノ [3， 2-c]ピリジンに代えて、 2 ， 3-ジメチル -4， 5， 6, 7-テトラヒドロ-チェノ [3, 2-c]ピリジンと 3-メチ ル -4,5， 6， 7-テトラヒドロ-チェノ [3， 2-c]ピリジンの混合物を用いたほ かは合成例 3 7cと同様の方法で合成を行い、 上記目的物を得た （収率 6.8 %) 。
iH-NMR (CDC ) δ 1.03 - 1.18 (1Η, m)， 1.23 - 1.57 (4H, m), 1.77 - 1.94 (6H， m), 2.03 - 2.19 (2H, m)， 2.27 (3H, s)， 2.38 - 2.50 (2H， m
), 2.60 - 2.90 (6H, m)， 3.30 (2H， s)， 6.66 (2H, d, J=7.3Hz), 6.80 (1
H, d, J=7.8Hz), 7.11 (1H, dd)， 7.19 (1H, br s) ； MW 394.58 (C"H
3oN20S) ； マススぺクトル EI-MS m / z 394 (M) +
4. 基 （d) 及び基 （e) を有する本発明の化合物 （ 1 ) 及びそれらの製 造中間体の合成例
合成例 I d 2a- (3-ブロモプロピル） -2a, 3， 4, 5 -テトラヒドロ- 1H-ベ ンズ ι η ィンドール- 2-オン 2a, 3， 4, 5 -テトラヒドロ- 1H-ベンズ [cd] インドール- 2-オン （1.0g， 5.8mmol) を無水 N， N-ジメチルホルムアミ ド （4(kl) に溶解した後、 水素 化ナトリウム （230mg， 5.8mmol) を加え 60°Cで 1時間撹拌した。 その反応 液に 1, 3-ジブロモプロパン （1.8ml， 17讓 ol) を加え更に 2時間撹拌した 。 溶媒を減圧留去し、 残渣に酢酸ェチル、 水、 塩酸 （1N) を加えた。 酢酸ェ チルにより反応生成物を抽出した後、 それを飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去することによって得られた物質をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、 上記目的物を 150g (0.51醒 0 1, 収率 8.8 ) 得た。
!H-NMR (CDC ) J 1.32 - 1.44 (1H， m), 1.62 ― 1.73 (1H， m), 1.81 - 2.03 (1H， m), 2.08一 2.22 (2H, m), 2.62 - 2.71 (1H, m), 2.83 - 2.92 (1H， m)， 3.24 - 3.34 (2H， m), 6.69 (1H， d， J=7.6Hz), 6.82 (1H， d, J =8.0Hz), 7.13(1H, dd), 7.70(1H, br s) ； MW 294.19 (C"HieBrN0) ； マススぺクトル EI-MS m / z 293 ： 295= 1 ： 1 (M)+
合成例 2 d 2a- (4-ペンテニル） -2a, 3, 4, 5 -テトラヒドロ- 1H-ベンズ [cd] ィンドール- 2-オン
2a, 3, 4， 5 -テトラヒドロ- 1H-ベンズ [cd] インド一ル -2-オン （4.0g, 23匪 ol) を無水 N， N-ジメチルホルムアミ ド （100ml) に溶解した後、 水素 化ナトリゥム （760mg， 190腿 ol) を加え 0°Cで 1時間撹拌した。 その反応液 に 1-ブロモペンテン （3.8g, 25醒 ol) を加え- 40°Cで 2時間撹拌した。 反応 液に酢酸ェチル、 水、 塩酸 （IN) を加えた。 酢酸ェチルにより反応生成物を 抽出した後、 それを飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒 を減圧留去することによって得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一で分離精製し、 上記目的物を 2.7g (11腿 ol, 収率 49%) 得た。
!H-NMR (CDCh) δ 1.05 - 1.22 (1H， m), 1.31 - 1.47 (2H， m)， 1.73 - 1.89 (3H, m), 1.89 ― 2.01 (2H, m)， 2.06一 2.19 (2H, m)， 2.59 ― 2.69 (1H, m), 2.79 - 2.89 (1H， m), 4.87 - 4.95 (2H, m), 5.68 (1H， m), 6. 67 (1H, d， J=7.8Hz), 6.80 (1H, d， J=7.8Hz), 7.11(1H, dd), 7.49 (1H, br s) ； MW 241.33 (C.eHi9N0) ； マススペクトル EI- MS m / z 24 1 (M) +
合成例 3 d 2a- (3-ホルミルプロピル） -2a， 3， 4， 5 -テトラヒドロ- 1H- ベンズ 「cd] インド一ル- 2-オン
遮光容器中において 2a- (4-ペンテニル） - 2a， 3, 4， 5 -テトラヒドロ- 1H-ベンズ [cd] インドール- 2-オン （1.3g, 5.3mmol) 及び N-メチルモルホ リンォキシド （1.9g， 16mmol) を 1,4-ジォキサン （20ml) 及び水 （l(kl) の混合溶媒に溶解した後、 四酸化ォスミニゥム （4%水溶液 3.4ml, 0.53腿 0 1) を加え室温で 2時間撹拌した。 反応液に水 （80ml) を加え、 酢酸ェチル により反応生成物を抽出した後、 それを飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣を 1，4-ジォキサン （20ml) 及び 水 （10ml) の混合溶媒に溶解した後、 過ヨウ素酸ナトリウム （2.6g, 12腿 ol ) を加え、 そのまま 2時間半撹拌した。 反応液に水 （lOOml) を加え、 反応 生成物を酢酸ェチルで抽出した後、 それを飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 抽出液から溶媒を減圧留去することによって上記目的物 を 1.3g (5.3mmol,収率 100%) 得た。
!H-NMR (CDCIB) δ 1.21 - 1.50 (2Η, m)， 1.55 - 1.70 (1H， m), 1.75 - 1.91 (1H, m), 2.06 - 2.19 (2H, m), 2.27一 2.42 (2H, m)， 2.60 - 2.70 (1H, m)， 2.79 - 2.90 (1H， m), 6.68 (1H， d, J=7.8Hz), 6.81 (1H， d, J =7.8Hz), 7.12(1H, dd), 7.56 (1H, br s)， 9.66 (1H, s) ； MW 243.31
(C15H17NO2) ； マススペクトル EI-MS m / z 243 (M)+
合成例 4 d 1-インダノール
1-インダノン （2.5g, 19腿 ol) をエタノール （25πι1) に溶解した後、 水素 化ホウ素ナトリウム （790mg， 21腿 ol) を加え室温で 3時間撹拌した。 その 反応液に酢酸ェチルを加え、 塩酸 （1N) 及び飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去する事によって得られた物質をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、 上記目的物を 2.4g (18mmol, 9 3%) 得た。 !H- MR (CDC ) 6 1.74 (1H, br s)， 1.91 - 1.99 (1H， m), 2.45 - 2.5 4 (1H， m)， 2.78 - 2.86 (1H， m)， 3.03 - 3.10 (1H, m), 5.20 (1H， br s) , 7.22一 7.27 (3H， m), 7.42 (1H， d, J=5.6Hz) ； MW 134.18 (C9H100 ) ； マススペクトル EI-MS m / z 134 (M) +
合成例 5 d 1-t-ブトキシカルポニル -4- (1-インダニル） -ピペラジン 卜インダノール （2.3g, 17mmol) をクロ口ホルム （25ml) に溶解した後、 塩化チォニル （1.4ml， 19mmol) を加え 0°Cで 30分、 室温で 30分撹拌した 。 その反応液から溶媒を減圧留去する事によって得られた残渣に t-ブトキ シカルボ二ルビペラジン （3.1g, 17雇 ol) 、 炭酸カリウム （6.0g, 48醒 ol) 及びヨウ化カリウム （2.8g, 17腿 ol) を加え、 メチルェチルケトン （100ml ) 中、 100°Cで一晚撹袢した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルにより反応生 成物を抽出した後、 それを水及び飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥し、 溶媒を減圧留去する事によって得られた物質をシリ力ゲルカラムク 口マトグラフィ一で分離精製し、 上記目的物を 3.6g (12腿 ol, 72%) 得た。 !R-NMR (CDCh) δ 1.45 (9Η, s)， 2.03 - 2.10 (2H, m), 2.39 - 2.51 ( 4H, m), 2.78一 2.98 (2H, m)， 3.36 ― 3.49 (4H, m), 4.35 (1H, dd, J=6. 8Hz， 7.1Hz), 7.17 - 7.23 (3H, m)， 7.32 - 7.36 (1H， m) ； MW 302.42
(C18H2eN202) ； マススペクトル EI-MS m / z 302 (M)+
合成例 6 d 1- (1-インダニル） ピぺラジン塩酸塩
1-t-ブトキシカルボニル -4- (1-インダニル） ピぺラジン （2.4g, 7.9mfflol ) を酢酸ェチル （6ml) に溶解した後、 塩酸飽和メタノール （20ml) を加え 室温で 5時間半撹拌した。 その反応液から溶媒を減圧留去する事によって得 られた残渣をジィソプロピルエーテルで洗浄、 乾燥させることによって上記 目的物を 2.2g (7.9醒 ol， 100%) 得た。
^-NMR (CDCla) 6 2.38 - 2.50 (1H, m)， 2.88一 3.00 (1H, m)， 3.10 ― 3.76 (10H, m), 5.03 (1H, br s)， 7.31 - 7.44 (3H， m), 7.83 (1H, d, J =7.3Hz), 12.48 (1H， br s) ； MW 274.22 (C13H19C12N2) ； マススぺ クトル EI-MS m / z 202 (M) + 合成例 7 d (本化合物） 2a- (4- (4- (1-インダニル） -ピペラジン- 1-ィ ル） プチル） -2a， 3, 4， 5 -テトラヒドロ- 1H-ベンズ [cd] インド一ル -2- オン
2a- (3-ホルミルプロピル） _2a, 3, 4， 5 -テトラヒドロ- 1H-ベンズ [cd ] インドール- 2-オン （210mg， 0.90mmol) 、 1- (1-インダニル） ピぺラジン 塩酸塩 （270mg, l.Ommol) 、 酢酸 （540mg， 9.0匪 ol) 及びトリァセトキシホ ゥ素化ナトリウム （380mg, 1.8mmol) を 1,2-ジクロロェ夕ン （3ml) 中、 室 温で 20時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチル （80ml) を加え、 水酸化ナトリ ゥム水溶液 （1N.) 及び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し た後、 溶媒を減圧留去することによって得られた物質をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一で分離精製することにより、 上記目的物を 430mg (l.Ommo 1，収率 100%) 得た。
!H-NMR (CDCh) δ 1.00 - 1.11 (1H, m), 1.24 - 1.52 (4H, m)， 1.72 - 1.88 (3H, m)， 2.04 - 2.16 (4H, m), 2.22 - 2.68 (11H, m), 2.75 - 2.9 6 (3H, m), 4.32 - 4.35 (1H, m), 6.65 (1H, d, J=7.8Hz), 6.80 (1H， d, J=7.8Hz), 7.1K1H, dd)， 7.15 - 7.22 (3H, m), 7.28 - 7.36 (2H, m) ； MW 429.61 (C28H3SN30) ； マススペクトル EI-MS m / z 429 (M)+ 得られたフリ一体を塩酸飽和メタノールに溶解することによって、 塩酸塩 を得た。
MW 441.02 (C28H37C12N30) ； マススペクトル EI-MS m / z 429 (M-2HC1) + 合成例 8 d 1-t-ブトキシカルボニル -4- (1,2,3, 4-テトラヒドロナフタレ ン- 1-ィル） ピぺラジン
卜ィンダノールに代えて、 1，2,3，4-テトラヒドロ- 1-ナフトールを用いた 他は合成例 5 dと同様の方法で合成した （収率 85%) 。
!H- MR (CDCh) δ 1.45 (9H， s), 1.61 - 1.71 (2H， m)， 1.89 - 2.02 ( 2H, m), 2.40 - 2.48 (2H, m)， 2.52 - 2.60 (2H, m), 2.67 - 2.82 (2H， m ), 3.38 - 3.50 (4H， m), 3.80 ― 3.86 (1H, m). 7.04 - 7.07 (1H, m), 7. 10 - 7.18 (3H, m)， 7.68 - 7.70 (1H, m) ； MW 316.44 (C19H28N202) ； マススペクトル EI-MS m / z 316 (M)+
合成例 9 d 1- (1,2, 3, 4-テトラヒドロナフタレン- 1-ィル） ピぺラジン
1-t-ブトキシカルポニル -4- (1-インダニル） ピぺラジンに代えて、 1-t- ブトキシカルボニル- 4- (1,2,3, 4-テトラヒドロナフ夕レン-卜ィル） ピペラ ジンを用いた他は合成例 6 dと同様の方法で合成した （収率 61! 。
!H-NMR (CDC ) (5 1.62 - 1.76 (2H， m), 1.90 - 2.03 (2H, m)， 2.44 - 2.52 (2H, m)， 2.58 - 2.65 (2H, m), 2.70 - 2.85 (2H, m), 2.85 - 2.94 (4H， m), 3.75一 3.80 (1H， m), 7.04 (1H， d， J=7.3Hz), 7.09 - 7.17 (3 H， m), 7.70 (1H, d, J=7.3Hz) ； MW 216.33 (C"H2。iJ2) ； マススぺク トル EI- MS m / z 216 (M)+
合成例 1 0 d (本化合物） 2a- (4- (4- (1,2, 3, 4-テトラヒドロナフタレ ン -1-ィル） -ピペラジン- 1-ィル） プチル） -2a, 3， 4, 5 -テトラヒドロ- 1H -べンズ [cd] インド一ル -2-オン
1- (1-イングニル） ピぺラジン塩酸塩に代えて、 1- (1,2,3, 4-テトラヒド ロナフタレン-卜ィル） -ピペラジンを用いた他は合成例 7 dと同様の方法で 合成した （収率 91%) 。
H-NMR (CDCh) δ 1.00 ― 1.12 (1H， m), 1.23一 1.50 (4H, m), 1.63 - 1.71 (2H, m), 1.71 - 1.88 (3H, m)， 1.88一 2.02 (2H， m), 2.03 - 2.15 (2H， m), 2.18 - 2.30 (2H, ), 2.30 - 2.53 (6H, m), 2.53 - 2.88 (6H, m), 3.74一 3.82 (1H, m), 6.66 (1H, d， J=7.6Hz), 6.80 (1H, d, J=7.8Hz ), 7.01 一 7.15 (4H， m)， 7.37 (1H, br s)， 7.65 (1H, d， J=7.1Hz) ； M W 443.63 (C29H37N30) ； マススペクトル EI-MS m / z 443 (M) + 合成例 1 1 d 4-チォクロマノ一ル
インダノンに代えて、 4-チォクロマノンを用いた他は合成例 4 dと同様 の方法で合成した （収率 94%) 。
!H- MR (CDCh) ό· 1.98 (1H， br s), 2.00 - 2.08 (1H， m), 2.28 - 2.3 5 (1H, m)， 2.81 - 2.87 (1H, m), 3.30 (1H, dt， J=2.9Hz, 12Hz), 4.76 - 4.78 (1H， m), 7.03 - 7.07 (1H, m), 7.10 - 7.17 (2H, m)， 7.29 - 7.33 (1H， m) ； MW 166.24 ( H OS) ； マススペクトル EI-MS m / z 166 (M) +
合成例 1 2 d 1-t-ブトキシカルボニル -4- (4-チォクロマニル） -ピペラジン 卜ィンダノールに代えて、 4-チォクロマノ一ルを用いた他は合成例 5 dと 同様の方法で合成した （収率 79%) 。
!H-NMR (CDC ) δ 1.45 (9H， s)， 2.05一 2.12 (1H, m), 2.15 - 2.24 ( 1H, m), 2.32 - 2.40 (2H, m), 2.51 - 2.64 (2H, br s)， 2.97- 3.05 (1H， m), 3.13 - 3.21 (1H， m), 3.36 - 3.48 (4H， m), 3.62 (1H, dd, J=3.6Hz , 8.0Hz), 6.99 - 7.04 (1H, m)， 7.09 - 7.11 (2H, m), 7.43 - 7.45 (1H， m) ； MW 334.48 (C18H26N202S) ； マススペクトル EI-MS m / z 3 34 (M)+
合成例 1 3 d 1- (4-チォクロマニル） ピぺラジン塩酸塩
卜 t-ブトキシカルポニル -4- (1-インダニル） ピぺラジンに代えて、 1-t- ブトキシカルボニル -4- (4-チォクロマニル） ピぺラジンを用いた他は合成 例 6 dと同様の方法で合成した （収率 79%) 。
MW 307.28 (C13H2。C12N2S) ；
マススペクトル EI-MS m / z 235 (M-2HC1+H) +
合成例 1 4 d (本化合物） 2a- (4- (4- (4-チォクロマニル） -ピペラジン - 1-ィル） プチル） -2a, 3， 4, 5 -テトラヒドロ- 1H-ベンズ [cd] インド一 ル- 2-オン
1- (1-インダニル） ピぺラジン塩酸塩に代えて、 1- (4-チォクロマニル） ピぺラジン塩酸塩を用いた他は合成例 7 dと同様の方法で合成した （収率 7 9%) 。
!H-NMR (CDCla) δ 1.09 - 1.12 (1H， m), 1.24 - 1.46 (4H, m)， 1.72 - 1.90 (3H, m), 2.00 - 2.14 (3H, m)， 2.14一 2.30 (3H， m)， 2.39 (6H， b r s), 2.56 ― 2.68 (3H, ), 2.78 - 2.87 (1H， m), 2.95 - 3.02 (1H， m), 3.13 - 3.20 (1H, m)， 3.56 (1H, dd, J=3.4Hz, 8.0Hz), 6.66 (1H， d, J= 7.5Hz), 6.80 (1H, d， J=7.8Hz), 6.97 - 7.02 (1H， m)， 7.06 - 7.13 (3H， br s), 7.41 (2H， m) ； M 461.67 (C28H35N30S) ； マススペクトル EI -MS m / z 461 (M)+
合成例 1 5 d 4-クロマノ一ル
1-ィンダノンに代えて、 クロマノンを用いた他は合成例 4 dと同様の方法 で合成した （収率 10050 。
!H-NMR (CDC ) δ 1.95 - 2.02 (1H， m)， 2.05 - 2.13 (IH, m), 2.15 ( 1H， d， J=4.4Hz), 4.20 - 4.28 (2H, m)， 4.74 (IH, dd, J=4.4Hz, 8.5Hz)， 6.83 (IH, dd, J=1.2Hz, 8.3Hz)， 6.90 (IH, dt, J=1.2Hz, 7.6Hz), 7.16 - 7.23 (1H， M9, 7.28 (1H， dd, J=1.7Hz, 7.6Hz) ； MW 150.18 ( IL 。0 ； マススぺクトル EI-MS m / z 150 (M) +
合成例 1 6 d 1-t-ブトキシカルポニル -4- (4-クロマニル） ピぺラジン
卜ィンダノールに代えて、 4-クロマノ一ルを用いた他は合成例 5 dと同様 の方法で合成した （収率 58%) 。
^- MR (CDCh) δ 1.46 (9H， s), 1.89 - 1.97 (1H， m), 2.01 - 2.11 ( 1H， m)， 2.38 - 2.48 (2H, br s)， 2.53 - 2.65 (2H, br s), 3.37 - 3.48
(4H, m)， 3.85 - 3.90 (1H， m), 4.09 - 4.17 (1H， m)， 4.32 - 4.38 (1H， m), 6.79 (1H， dd, J=1.2Hz, 8.2Hz), 6.88(1H, dt, J=1.2Hz, 7.3Hz)， 7.1
0 - 7.15 (1H， m), 7.46 一 7.50 (1H， m) ； MW 318.42 (C18H26N203)
； マススペクトル EI- MS m / z 318 (M) +
合成例 1 7 d 1- (4-クロマニル） ピぺラジン塩酸塩
1-t-ブトキシカルポニル -4- (1-インダニル） ピぺラジンに代えて、 1-t- ブトキシカルポニル -4- (クロマニル） ピぺラジンを用いた他は合成例 6 d と同様の方法で合成した （収率 50%) 。
W 291.22 (C13H2。C12N20) ； マススペクトル EI-MS m / z 218 (M-2HC1) + 合成例 1 8 d (本化合物） 2a- (4- (4- (4-クロマニル） -ピペラジン- 1- ィル） プチル） -2a, 3, 4, 5 -テトラヒドロ- 1H-ベンズ [cd] インドール- 2 -オン
1- (1-インダニル） ピぺラジン塩酸塩に代えて、 1- (4-クロマニル） ピぺ ラジン塩酸塩を用いた他は合成例 7dと同様の方法で合成した （収率 7550
】H-職 (CDC ) δ 1.00 - 1.11 (1H, m), 1.23 - 1.48 (4H, m), 1.73 - 1.95 (4H, m)， 2.03 - 2.15 (3H, m), 2.17 - 2.30 (2H, m), 2.30 - 2.55 (6H, m), 2.57 - 2.68 (3H, m), 2.79 - 2.90 (1H， m), 3.81 (1H， dd， J= 5.5Hz, 8.5Hz)， 4.07 - 4.16 (1H， m), 4.29 - 4.38 (1H, m), 6.67 (1H, d ， J=7.6Hz), 6.76 (1H, d, J=8.3Hz), 6.79 (1H， d, J=7.8Hz), 6.85 (1H, dd， J=7.3Hz,7.6Hz), 7.10 (2H, m), 7.44 (1H， d)， 7.93(1H, s) ； MW 445.60 (C28H35N302) ； マススペクトル EI-MS m / z 445 (M) + 合成例 1 9 d 6, 7,8, 9-テトラヒドロ- 5H—べンゾシクロヘプテン- 5-オール 卜ィンダノンに代えて、 べンゾスベロンを用いた他は合成例 4 dと同様 の方法で合成した （収率 92%) 。
^-NMR (CDCh) δ 1.49 - 1.64 (2H， m), 1.78 - 1.84 (2H, m)， 1.94 - 2.14 (2H, m), 2.69 - 2.80 (1H, m)， 2.89 - 2.95 (1H, m), 4.93 - 4.95 (1H, m), 7.09 - 7.23 (3H， m), 7.44 (1H, d， J=7.3Hz) ； MW 162.23 (C11H14O) ； マススぺクトル EI-MS m / z 162 (M) +
合成例 20 d 1-t-ブトキシカルポニル -4- (6, 7,8, 9-テトラヒドロ- 5H— ベンゾシクロヘプテン- 5-ィル） ピぺラジン
1-ィンダノールに代えて、 6, 7,8， 9-テトラヒドロ- 5H—ベンゾシクロヘプ テン- 5-オールを用いた他は合成例 5 dと同様の方法で合成した （収率 31%
) 0
!H-NMR (CDCh) δ 1.33 - 1.50 (10H, m)， 1.60 - 1.70 (2H， m), 1.89 - 1.98 (1H, m), 2.02 ― 2.20 (4H, m), 2.34 - 2.52 (3H, m), 3.15 (1H， d， J=6.1Hz), 3.31 - 3.35 (5H， m)， 7.04 - 7.22 (4H, m) ； MW 330.47 (C2。H3。N202) ； マススペクトル EI-MS m / z 330 (M) +
合成例 2 I d (本化合物） 2a- (4- (4- (6，7，8,9-テトラヒドロ-511—べ ンゾシクロヘプテン- 5-ィル） -ピペラジン- 1-ィル） プチル） -2a, 3, 4, 5 -テトラヒドロ -1H-ベンズ [ lィンドール _-2-ォン 1-t-ブトキシカルボニル -4- (6，7，8，9-テトラヒドロ- 5H—べンゾシクロ ヘプテン- 5-ィル） ピぺラジン （340mg, l.Ommol) を 10%塩酸メタノール （4 ml) に溶解し、 40°Cで 3時間半撹拌した。 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣 に 2a- (4-プロモブチル） -2a, 3, 4, 5 -テトラヒドロ- 1H-ベンズ [cd] ィ ンドール- 2-オン （310mg, l.Ommol) および炭酸カリウム （490mg， 3.5mmol ) を加え、 それらを N, N-ジメチルホルムアミ ド （3ml) 中、 室温で一晩撹 拌した。 水を加え、 沈殿物を濾取した後、 母液から舴酸ェチルによって反応 生成物を抽出した。 抽出液を水、 および飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸水素ナ トリウムで乾燥した後、 溶媒を減圧留去する事によって得られた物質をカラ ムクロマトグラフィーで分離精製した。 精製された物質と上記沈殿物とをあ わせて酢酸ェチルで十分に洗浄する事によって、 上記目的物を 370mg (0.81 匪 ol, 80%) 得た。
!H-NMR (CDCla) δ 0.97 - 1.10 (1H, m)， 1.21 - 1.50 (5H， m)， 1.71 - 1.93 (4H, m), 1.93 - 2.69 (16H, m), 2.78 - 2.88 (1H, m)， 3.14 (1H， d， J=5.8Hz), 3.46 (1H, t， J=7.8Hz), 6.67 (1H, d， J=7.8Hz), 6.79 (1H， d, J=7.6Hz), 7.02 - 7.12 (5H， m), 7.84 - 7.88 (1H， ) ； MW 457.6 6 (C3。H39N30) ； マススペクトル EI-MS m / z 457 (M)+
合成例 2 2 d 9-プロモ- 6,7,8,9-テトラヒドロべンゾシクロヘプテン- 5-オン 1-ベンゾスベロン （960mg, 6.0匪 ol) 、 N-ブロモこはく酸イミ ド （l.lg, 6.3mmol) 及びァゾビスイソプチロニトリル （99mg, 0.60腿 ol) を四塩化炭 素 （8ml) 中、 80°Cで一晩撹拌した。 反応液にクロ口ホルム （60ml) を加え 、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 及び、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナト リゥムで乾燥し、 溶媒を減圧留去する事によって得られた物質をシリカゲル カラムクロマトグラフィーで分離精製し、 上記目的物を 770mg (3.2mmol, 5 4%) 得た。
!H- MR (CDCla) δ 1.98 - 2.11 (2Η, m)， 2.22 - 2.35 (2H, m), 2.45 - 2.54 (1H, m), 2.70 - 2.76 (1H， m), 3.18 - 3.26 (1H, m)， 5.57 (1H， d d, J=2.4Hz, 6.0Hz), 7.36一 7.47 (3H, m)， 7.60 (1H, d， J=7.6Hz) ； M W 239.11 (CnHnOBr) ； マススペクトル FAB m / z 239 ： 241=1 ： 1 (M+H)+
合成例 2 3 d 1-t-ブトキシカルポニル -4- (9-ォキソ -6, 7,8, 9-テトラヒド 口- 5H-ベンゾシク Πヘプテン- 5-ィル） ピぺラジン
9-ブロモ -6, 7,8, 9-テトラヒドロべンゾシクロヘプテン _5 -オン （590mg， 2 .5腿 ol) 、 1-t-ブトキシカルボニルピペラジン （500mg, 2.7nuaol) 、 及び炭 酸カリウム （510mg， 3.7mmol) を DMF中、 室温でー晚撹拌した。 反応液に水 を加え、 酢酸ェチルにより反応生成物を抽出した後、 それを水及び飽和食塩 水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去する事によって得 られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、 上記目的 物を 450mg (1.3mmol, 53%) 得た。
!H-NMR (CDC ) δ 1.40 - 1.50 (10Η, m)， 1.64 ― 1.98 (3H， m), 2.08 - 2.15 (2H, m)， 2.20 - 2.64 (3H， m), 2.84 ― 2.93 (2H, m)， 3.20 - 3.4 2 (5H, m), 7.24 - 7.48 (4H， m) ； M 344.46 (C2。H28N203) ； マスス ぺクトル EI-MS m / z 344 (M) +
合成例 2 4 d (本化合物） 2a- (4- (4- (9-ォキソ -6，7，8,9-テトラヒドロ -5H-ベンゾシクロヘプテン- 5-ィル） -ピペラジン- 1-ィル） プチル） -2a, 3, 4， 5 -テトラヒドロ- 1H-ベンズ [cd] インド一ル -2-オン
1-t-ブトキシカルボニル -4- (6, 7, 8,9-テトラヒドロ- 5H—ベンゾシクロ ヘプテン- 5-ィル） ピぺラジンに代えて、 1-t-ブトキシカルポニル -4- (9-ォ キソ -6, 7,8, 9-テトラヒドロ- 5H-ベンゾシクロヘプテン- 5-ィル） ピぺラジン を用いた他は合成例 2 1 dと同様の方法で合成した （収率 81%) 。
!H-NMR (CDC ) δ 0.93一 1.08 (IH, m)， 1.20 - 1.40 (5H, m), 1.55 - 1.90 (6H, m), 2.00 - 2.70 (14H, m), 2.75 - 2.92 (2H， m), 3.27 - 3.3 5 (1H， m), 6.65 (IH, d， J=7.8Hz), 6.79 (IH, d， J=7.6Hz), 7.10(1H, dd )， 7.23 - 7.45 (8H, m), ； MW 471.65 (C30H37N3O2) ； マススぺクト ル EI- MS m / z 471 (M)+
合成例 2 5 d _ 7-メ トキシ -1,2， ι4-テトラヒドロ- 1-ナフトール 卜ィンダノンに代えて、 7-メ トキシテトラロンを用いた他は合成例 4 dと 同様の方法で合成した （収率 97%) 。
!H- MR (CDC ) δ 1.70 - 2.03 (4Η, m), 2.61 - 2.80 (2H, m), 3.80(3 H, s)， 4.74 (IH, dd, J=6.1Hz, 10.7Hz), 6.78 (IH, dd, J=2.7Hz, 8.4Hz) ， 6.98 - 7.04 (2H, m) ； MW 178.23 (CnH1402) ； マススぺクトル EI -MS m / z 178 (M)+
合成例 26 d 卜 t-ブトキシカルボニル -4- (7-メ トキシ -1,2, 3,4-テトラヒ ドロナフ夕レン- 1-ィル） -ピペラジン
1-ィンダノールに代えて、 7-メ トキシ- 1,2，3，4-テトラヒドロ- 1-ナフトー ルを用いた他は合成例 5 dと同様の方法で合成した （収率 85%) 。
!H-NMR (CDCla) ά 1.46 (9Η, s)， 1.56 - 1.68 (2H, m)， 1.91 - 1.99 ( 2H, m), 2.40 - 2.48 (2H, m)， 2.54 - 2.61 (2H， m), 2.64 - 2.70 (2H， m )， 3.37 - 3.49 (4H, m)， 3.78 - 3.83 (4H， m), 6.71 (IH, dd, J=2.9Hz, 8.3Hz), 6.97 (IH, d)， 7.32 (1H， d) ； MW 346.47 (C2。H3。N203) ； マ ススペクトル EI-MS m / z 346 (M) +
合成例 27 d (本化合物） 2a- (4- (4- (7-メ トキシ -1,2, 3, 4-テトラヒド ロナフタレン- 1-ィル） -ピペラジン-卜ィル） ブチル） -2a, 3, 4, 5 -テト ラヒドロ- 1H-ベンズ [ccH インド一ル -2-オン
1 - 1-ブトキシカルボニル -4- (6,7,8，9-テトラヒドロ- 5H—べンゾシクロ ヘプテン- 5-ィル） ピぺラジンに代えて、 卜 t-ブトキシカルボニル -4- (7-メ トキシ -1，2，3,4-テトラヒドロナフタレン- 1-ィル） -ピペラジンを用いた他 は合成例 2 1 dと同様の方法で合成した （収率 95%) 。
!H-NMR (CDCla) δ 0.99 - 1.11 (IH, m), 1.25 - 1.48 (4H, m)， 1.55 - 1.68 (2H, m)， 1.75 - 2.00 (5H, m)， 2.04 - 2.18 (2H, m), 2.18 - 2.31 (2H, m), 2.31 - 2.71 (11H, m), 2.79 ― 2.89 (1H， m)， 3.73 - 3.77 (4H , m), 6.68 - 6.70 (2H, m)， 6.79 (IH, d， J=7.8Hz), 6.95 (IH, d， J=8.5 Hz), 7.10(1H, dd), 7.28 (IH, d, J=2.7Hz), 8.44 (IH, br s) ； MW 4 73.66 (C3。H29N302) ； マススペクトル EI-MS m / z 473 (M)+ 合成例 2 8 d 5, 6, 7, 8-テトラヒドロキノリン N-ォキサイ ド
5,6，7，8-テトラヒドロキノリン （2.5g， 19匪 ol) を 30%過酸化水素水溶液 (4ml) 、 及び酢酸 （7.5ml) に溶解し、 90°Cで 6時間半撹拌した。 更に過酸 化水素水溶液 （4ml) を加え一晩撹拌した。 反応液から溶媒を減圧留去し、 そこに炭酸ナトリウム水溶液を加えて中和した後、 クロ口ホルムによって反 応生成物を抽出、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 溶媒を 減圧留去した。 得られた残渣にジェチルエーテルを加え、 沈殿してきた結晶 をろ取し、 それをジェチルエーテルでよく洗浄した後に乾燥することによつ て上記目的物を 1.9g (13腿 ol， 67%) 得た。
!H-NMR (CDCla) δ 1.74 - 1.80 (2H， m)， 1.88- 1.94 (2H, m), 2.77 ( 2H, t， J=6.3Hz), 2.94 (2H, t， J=6.6Hz), 6.99一 7.05 (2H， m)， 8.13 ( 1H， d， J=5.8Hz) ； MW 149.19 (C9H11NO) ； マススペク トル TSP m I z 150 (M+H)+
合成例 2 9 d 8-ァセトキシ -5, 6, 7, 8-テトラヒドロキノリン
5，6，7，8-テトラヒドロキノリン N-オキサイ ド （1.6g, 11腿 ol) に無水酢 酸 （9.2ml) を加え、 90°Cで 7時間撹拌した。 溶媒を減圧留去した後、 水酸 化ナトリウム水溶液 （1N) で中和し、 クロ口ホルムで反応生成物を抽出した 。 抽出液を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を減 圧流去することによって得られた物質をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ 一で分離精製することにより上記目的物を 690mg (3.6醒01， 33%) 得た。
!H-NMR (CDCla) 6 1.80 一 2.00 (2H, m)， 2.01 - 2.20 (5H, m), 2.71 - 2.81 (1H, m), 2.83 - 2.91 (1H, m)， 5.98 (1H， t, J=4.6Hz), 7.16 (1H ， dd, J=4.7Hz, 7.8Hz), 7.45 (1H， d), 8.49 (1H， d) ； MW 191.23 ( C11H13NO2) ； マススぺク トル TSP m / z 192 (M+H) +
合成例 3 0 d 8-ヒドロキシ- 5, 6, 7,8-テトラヒドロキノリン
8-ァセトキシ -5，6，7，8-テトラヒドロキノリン （630mg, 3.3mmol) に 10% 塩酸水溶液を加え、 加熱還流しながら一晩撹拌した。 室温に戻した後、 水酸 化ナトリウム水溶液で中和、 クロ口ホルムで反応生成物を抽出した。 抽出液 を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を減圧留去す る事によって上記目的物を 490mg (3.3mmol, 100%) 得た。
!H-NMR (CDC ) δ 1.78 - 1.88 (2Η, m)， 1.90 - 2.10 (1H， m)， 2.20 - 2.35 (IH, m), 2.74一 2.89 (2H, m), 4.11 (IH, br s)， 4.49 - 4.74 (1 H, m)， 7.12 (1H， dd， J=4.6Hz, 7.8Hz), 7.41 (IH, d)， 8.41 (IH, d) ； MW 149.19 (CaHnNO) ； マススペクトル EI-MS m / z 149 (M) + 合成例 3 I d 1-t-ブトキシカルポニル -4- (5,6,7,8-テトラヒドロキノリ ン -8-ィル） ピぺラジン
1-ィンダノールに代えて、 8-ヒドロキシ -5，6，7，8-テトラヒドロキノリン を用いた他は合成例 5 aと同様の方法で合成した （収率 59%) 。
!H- MR (CDCh) δ 1.45 (93， s), 1.92一 2.04 (4H， m)， 2.46 - 2.58 ( 4H, m), 2.65 - 2.74 (1H， m), 2.78 - 2.86 (IH, m), 3.36 - 3.50 (4H, m ), 3.88 (IH, t, J=6.3Hz), 7.07 (1H， dd， J=4.9Hz, 7.7Hz), 7.37 (1H， d )， 8.48 (IH, d) ； MW 317.43 (C18H27N302) ； マススペクトル TSP m / z 318 (M+H)+
合成例 32 d (本化合物） 2a- (4- (4- (5,6, 7，8-テトラヒドロキノリン- 8-ィル） -ピペラジン- 1-ィル） プチル） -2a, 3, 4， 5 -テトラヒドロ- 1H -べ ンズ [cd] ィンドール- 2-オン
1-t-ブトキシカルボニル- 4- (6,7,8,9-テトラヒドロ- 5H—べンゾシクロ ヘプテン- 5-ィル） ピぺラジンに代えて、 1-t-ブトキシカルポニル -4- (5,6， 7，8-テトラヒドロキノリン- 8-ィル） ピぺラジンを用いた他は合成例 2 1 d と同様の方法で合成した （収率 81%) 。
!H-NMR (CDCh) δ 0.96 - 1.09 (1H， m), 1.22 ― 1.47 (4H， m), 1.61 - 2.17 (丽, m), 2.17 - 2.30 (2H, m), 2.30 - 2.73 (9H, m), 2.73一 2. 89 (2H, m), 3.85 (IH, dd, J=5.8Hz, 6.8Hz), 6.65 (IH, d, J=7.8Hz)， 6 .78 (IH, d, J-7.8Hz), 7.05 (IH, dd, J=4.6Hz, 7.6Hz), 7.09 (IH, dd), 7.35 (1H， d), 7.88 (1H， d)， 8.44 - 8.46 (1H， m) ； MW 444.62 (C2 8H36 4O) ； マススペクトル EI-MS m / z 444 (M) + 得られたフリー体を塩酸飽和メタノールに溶解することによって、 塩酸塩 を得た。
MW (C28H39C13N40) 554.00 ； マススぺクトル EI-MS m / z 444 (M-3HC1) 合成例 33 d 5,6,7，8-テトラヒドロイソキノリン N-ォキサイ ド
5，6，7，8-テトラヒドロキノリンに代えて、 5，6, 7,8-テトラヒドロイソキノ リンを用いた他は合成例 28 dと同様の方法で合成した （収率 53%) 。
^-NMR (CDCla) δ 1.77 - 1.86 (4Η, m)， 2.65- 2.80 (4H, m)， 6.96 ( 1H, d, J=6.6Hz), 7.93 - 8.00 (2H, m) ； MW 149.19 (CsHuNO) ； マ ススぺクトル EI-MS m / z 149 (M) +
合成例 34 d 5-ァセトキシ -5,6，7，8-テトラヒドロイソキノリン
5,6,7,8-テトラヒドロキノリン N-ォキサイ ドに代えて、 5,6，7,8-テトラ ヒドロイソキノリン N-ォキサイ ドを用いた他は合成例 29 dと同様の方法 で合成した （収率 40%) 。
!H-NMR (CDCh) δ 1.80 - 2.20 (7Η, m), 2.70 - 2.80 (1H, m), 5.93 ( 1H, t， J=5.4Hz), 7.16 (1H, d, J=5.1Hz), 8.38 - 8.42 (2H, m) ； 應 191.23 (CuHuNO ； マススペクトル EI-MS m / z 191 (M) +
合成例 35 d 5-ヒドロキシ- 5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン
8-ァセトキシ -5, 6,7,8-テトラヒドロキノリンに代えて、 5-ァセトキシ -5, 6，7，8-テトラヒドロイソキノリンを用いた他は合成例 3 0 dと同様の方法で 合成した （収率 100%) 。
^- MR (CDCh) δ 1.80 - 1.87 (2H， m), 1.97 - 2.07 (1H, m), 2.08 - 2.18 (1H， m), 2.55 (1H, br s)， 2.70 - 2.84 (2H， m), 4.74 (1H, br s) , 7.39 (1H， d, J=5.1Hz), 8.33 (1H, m), 8.38 (1H， d) ； MW 149.19 (C9HnN0) ； マススペクトル EI- MS m / z 149 (M) +
合成例 36 d 1-t-ブトキシカルボニル -4- (5, 6,7, 8-テトラヒドロイソキ ノリン -5-ィル） -ピペラジン
8-ヒドロキシ- 5，6,7,8-テトラヒドロキノリンに代えて、 5-ヒドロキシ -5, 6,7,8-テトラヒドロイソキノリンを用いた他は合成例 30 dと同様の方法で 合成した。
!H- MR (CDCla) δ 1.46 (9H, m)， 1.59- 1.75 (2H, m), 1.95 - 2.09 (2 H, m), 2.41 - 2.57 (2H, m)， 2.69 - 2.78 (2H, m), 3.38一 3.50 (4H, m) , 3.78 - 3.83 (1H, m)， 7.61 (1H， d， J=5.1Hz), 8.32 (1H, s)， 8.36 (1H ， d) ; MW317.43 (C18H27N302) ； マススペクトル EI-MS m / z 317 (M) +
合成例 37 d (本化合物） 2a- (4- (4- (5,6,7,8-テトラヒドロイソキノ リン- 5-ィル） -ピペラジン- 1-ィル） プチル） -2a， 3, 4， 5 -テトラヒドロ- 1H-ベンズ [cd] インドール- 2-オン
ブトキシカルポニル- 4- (6，7，8,9-テトラヒドロ-511—べンゾシクロ ヘプテン- 5-ィル） ピぺラジンに代えて、 卜 t-ブトキシカルボニル -4- (5,6, 7，8-テトラヒドロイソキノリン -5-ィル） -ピペラジンを用いた他は合成例 2 1 dと同様の方法で合成した （収率 59%) 。
!H-NMR (CDC ) δ 1.00 - 1.11 (1H， m), 1.23 - 1.46 (1H， m)， 1.60 一 1.90 (7H, m), 1.94 ― 2.18 (3H, m), 2.18 - 2.77 (12H, m), 2.77一 2. 89 (1H， m), 3.74 - 3.77 (1H, m), 6.66 (1H, d, J=7.6Hz), 6.80 (1H, d ， J=7.8Hz), 7.11 (1H, dd), 7.31 (1H, br s)， 7.31 (1H, br s)， 7.57 (1 H, d, J=5.1Hz), 8.29 (1H， s), 8.33 (1H， d) ； MW 444.62 (C28H36N4 0) ； マススぺクトル EI-MS m / z 444 (M) +
合成例 38 d 4- (1-ヒドロキシ -1,2, 3, 4-テトラヒドロナフ夕レン- 1-ィル ) -ピリジン
4-ブロモピリジン （3.2g， 20醒 ol) のェ一テル溶液 （50ml) をドライアイ ス-ァセトン混合物により冷却した。 この溶液に 1.6Mブチルリチウムへキサ ン溶液 （16ml, 26mmol) を少量ずつ滴下し、 滴下終了後 30分撹拌した。 反 応液にひ-テトラロン （3.3g， 23腿 ol) を加え、 20分間かけて室温に戻し、 更に 2時間撹拌した。 反応混合物に酢酸ェチル （100ml) および水 （50ml) を加え、 酢酸ェチル層を分液後水洗し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 酢 酸ェチル溶液を減圧下に濃縮して得た残渣にジィソプロピルエーテル （30ml ) を加え、 析出した結晶を濾取することによって上記目的物 1.7g (7.3腿 ol ，収率 37%) 得た。
!H-NMR (CDCla) δ 1.85 (1H， m)， 2.04 (2H, m), 2.14 (1H, m), 2.42 ( 1H, br s)， 2.91 (2H, m), 6.93 (1H, dd, J=1.0Hz, 7.8Hz), 7.12 (1H, t, J=6.8Hz), 7.21 (2H, m), 7.27 (1H, dd, J=1.6Hz, 4.5Hz), 8.51 (1H， dd , J=1.6Hz, 4.5Hz) ； MW 225.29 (C1SH15N0) ； マススペクトル EI-MS m / z 225 (M)+
合成例 39 d 1- (1,2, 3, 4-テトラヒドロナフ夕レン- ィル） -ピペリジン 塩酸塩
1-ヒドロキシ- 1- (4-ピリジル） -1,2, 3,4-テトラヒドロナフ夕レン （540m g, 2.4mmol) にエタノール （2Gml) 、 濃塩酸 （1.0ml) および酸化白金 （50m g) を加え、 1気圧の水素気流中で 5日間還元反応を行った。 反応液から触 媒を濾取し、 濾液を減圧下に濃縮、 残留物を乾燥後、 イソプロピルアルコ一 ル （1.0ml) および酢酸ェチル （10ml) を加え析出した結晶を濾取すること によって上記目的物を 410mg (1.9腿 ol,収率 68%) 得た。
!H-NMR (CDC ) δ 1.43 (1H， m), 1.67 (2H, m), 1.78 (2H, m), 1.89 ( 2H, m), 2.25 (2H, m), 2.60 - 2.77 (5H， m), 3.28 (2H, t)， 7.10 (4H, d d) ；
MW 215.34 (C15H21N) ； マススペクトル EI-MS m / z 215 (M) + 合成例 40 d (本化合物） 2a- (4- (4- (1，2，3，4-テトラヒドロナフタレ ン -1-ィル） -ピペリジン- 1-ィル） プチル） -2a, 3， 4, 5 -テトラヒドロ- 1H
-ベンズ [cd] インドール- 2-オン
1-インダニルビペラジン塩酸塩に代えて、 1- (1,2,3, 4-テトラヒドロナフ 夕レン-卜ィル） -ピペリジン塩酸塩を用いた他は合成例 7 aと同様の方法で 合成した （収率 53%) 。
-讓 (CDCh) δ 1.00 - 1.10 (1H， m), 1.20 一 1.50 (4H， m)， 1.60
- 1.90 (14H, m)， 2,00 - 2.25 (4H, m)， 2.58 - 2.77 (4H， m)， 2.77 - 2,
95 (3H, m)， 6.65 (1H, d, J=7.8Hz), 6.80 (1H， d, J=7.8Hz), 7.03 - 7.1 5 (5H， m), 7.37 (1H， s) ； MW 442.64 (C3。H38N20) ； マススぺク ト ル EI-MS m / z 442 (M)+
合成例 41 d (本化合物） 2a- (4- (4- (卜インダニル） -ピペラジン- 1- ィル） プチル） -2a, 3， 4， 5 -テトラヒドロ- 1H-ベンズ [cd] インド一ル -2 -オン
2a- (4-プロモブチル） -2a， 3， 4， 5 -テトラヒドロ- 1H-ベンズ [cd] ィ ンドール- 2-オンに代えて 2a- (3-ブロモプロピル） -2a, 3, 4, 5 -テトラ ヒドロ- 1H-ベンズ [cd] インド一ル -2-オンを、 1- 1-ブトキシカルボニル -4- (6,7,8,9-テトラヒドロ- 5H—べンゾシクロヘプテン- 5-ィル） ピぺラジン に代えて 1-t-ブトキシカルボニル- 4- (1-インダニル） -ピペラジンを用い た他は合成例 2 1 aと同様の方法で合成した （収率 30%) 。
!H- MR (CDC ) δ 1.30 - 1.41 (1H， m)， 1.44 - 1.59 (1H， m), 1.75 - 1.88 (4H， m)， 2.03 - 2.19 (4H, m)， 2.19 - 2.31 (2H, m)， 2.31 - 2.6 9 (8H， m), 2.75 一 2.97 (4H, m)， 4.32 (1H， m)， 6.64 (1H， d, J=7.6Hz), 6.78 (1H， d， J=7.8Hz), 7.09 (1H, dd)， 7.12 - 7.25 (3H, m), 7.28 - 7 .38 (2H, m) ； MW 415.58
Figure imgf000118_0001
； マススペクトル EI-MS m I z 415 (M)+
合成例 42 d 2- (1-ベンジル -ピペリジン- 4-ィル） -1, 2, 3, 4-テトラヒ ドロ-イソキノリン
1, 2, 3, 4-テトラヒドロイソキノリン （700mg， 5.3mmol) 、 酢酸 （3.2g, 5.3mmol) 、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （2.2g, llmmol) 、 及 びベンジルピペリ ドン （l.Og, 5.3mmol) をジクロ口ェ夕ン （7ml) 中室温で 3.5時間撹拌した。 反応液に水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とし、 酢酸ェチルによって反応生成物を抽出、 有機層を水、 及び飽和食塩水で洗浄 した後、 無水硫酸ナトリウムによって乾燥した。 有機層から溶媒を減圧留去 することによって得られた物質をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィーによ つて分離精製することによって上記目的物を 900mg (3.0mmol,収率 56%) 得 た。 !H- MR (CDC ) δ 1.59 - 1.75 (2H, m)， 1.84 - 1.87 (2H， m)， 1.98 - 2.04 (2H, m), 2.48 (1H, tt, J=3.7Hz, 11.5Hz)， 2.81 - 2.92 (4H， m), 2.96 - 2.99 (2H, m), 3.51 (2H, s)， 3.78 (2H, s)， 6.98 - 7.01 (1H， m) , 7.06 - 7.12 (3H， m), 7.22 - 7.33 (5H， m) ； MW 306.45 (C21H26N2 ) ； マススぺク トル TSP m / z 307 (M+H) +
合成例 43 d 4- (1, 2, 3, 4-テトラヒド口-イソキノリン- 2-ィル） ピぺ リジン- 1-カルボン酸べンジルエステル
2- -ベンジル-ピペリジン- 4-ィル） -1, 2， 3, 4-テトラヒドロイソキノ リン （280mg, 0.90ΕΠΙΟ1) 、 塩化べンジルォキシカルポニル （310nig， 1.8mmo 1) 、 及び炭酸水素カリウム （230mg, 2.3mmol) をジクロロメタン （5ml) 中 、 室温で 23時間撹拌した。 反応液にジクロロメタンを加え、 水、 及び飽和 食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムによって乾燥した。 有機層から溶 媒を減圧留去することによって得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一によつて分離精製することによって上記目的物を 30(kg (0.86腿 ol ， 収率 96%) 得た。
!H-NMR (CDCh) δ 1.51 - 1.65 (4Η, m), 1.86 - 1.96 (2H, m)， 2.64 ( 1H, tt, J=3.7Hz, 11.4Hz), 2.81 - 2.90 (6H, m), 3.78 (2H, s)， 5.14 (2 H, s)， 6.99 - 7.03 (1H， m)， 7.07 - 7.13 (3H, m), 7.28 - 7.39 (5H， m) ； MW 350.46 (C22H26N202) ； マススペク トル TSP m / z 351 (M+ H)+
合成例 44 d 2-ピぺリジン- 4-ィル -1, 2, 3, 4-テトラヒドロ-イソキノ リン ·二臭化水素酸塩
4- (3, 4-ジヒドロ- 1H-イソキノ リン- 2-ィル） ピぺリジン- 1-カルボン酸 ベンジルエステル （290mg， 0.83匪 ol) に 25%臭化水素酸酢酸溶液 （3ml) を 加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液にトルエンを加え、 溶媒を減圧留去し 、 析出した結晶を少量の冷トルエンで洗浄し、 結晶をろ取することによって 上記目的物を 150mg (0.40腿 ol， 収率 48%) 得た。
MW 378.15 (C"H22Br2N2) ； マススペク トル EI-MS m / z 216 (M-2HB r)+
合成例 45 d (本化合物） 2a- (4- (4- (1, 2, 3， 4-テトラヒドロ-イソ キノリン- 2-ィル） ピぺリジン- 1-ィル） -プチル） - 2a， 3, 4, 5 -テトラヒ ドロ- 1H-ベンズ [cdl インドール- 2-オン
1- (1-インダニル） ピぺラジン塩酸塩に代えて 2-ピぺリジン- 4-ィル -1, 2， 3， 4-テトラヒドロ-イソキノリン ·二臭化水素酸塩を用いた他は合成例 7 dと同様の方法で合成した （収率 98¾) 。
!H-NMR (CDCla) δ 1.00 - 1.14 (1H, m), 1.24一 1.50 (2H， m), 1.54 - 2.00 (12H, m), 2.05 - 2.18 (2H, m)， 2.18 - 2.33 (1H, m), 2.41 - 2.5 1 (1H, m), 2.60 - 2.70 (1H， m), 2.79 - 2.91 (5H, m), 2.91 - 3.00 (2H , m), 3.76 (2H, s)， 6.66 (1H， d, J=7.8Hz), 6.81 (1H， d, J=7.8Hz)， 6. 99 - 7.01 (1H， m), 7.08 - 7.13 (4H, m), 7.19(1H, br s) ； MW 443.6 4 (C29H37N3O) ； マススペクトル EI-MS m / z 443 (M) +
得られたフリー体を塩酸飽和メ夕ノールに溶解することによって、 塩酸塩を得 た。
MW 516.56 (C29H39C12N30) ； マススぺクトル E MS m / z 443 (M-2HC1 )+
合成例 46 d 1-ヒドロキシ -1-ピリジン- 4-ィル-ィンダン
4-ブロモピリジン .塩酸塩 （1.9g, 10醒 ol) を乾燥した後ジェチルエーテ ル （30ml) にけん濁し、 -60°Cで n-ブチルリチウムへキサン溶液 （1.6M, 12 ml, 19mmol) を加え、 3時間撹拌した。 反応液に 1-インノダン （2.0g， 15腿 ol) を加え、 その後反応液を次第に室温に戻しながら 18時間撹拌した。 反 応液に酢酸ェチル （50ml) 、 及び水 （50ml) を加え、 反応生成物を抽出、 酢 酸ェチル層を水洗後、 無水硫酸ナトリウムによって乾燥した。 抽出液から溶 媒を減圧留去することによって得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一によって分離精製することによって上記目的物を 420mg (2.0醒 ol， 収率 20%) 得た。
!H-NMR (CDCh) 6 2.49 (2H, t), 2.64 (1H, br s)， 2.95一 3.06 (1H, m), 3.17 - 3.29 (1H， m), 7.04 (1H, d)， 7.23 (1H， t)， 7.32 (4H， m), 8 .51 (2H, dd) ； MW 211.26 (CHH13N0) ； マススペク トル EI- MS m / z 211 (M)+
合成例 47 d 4-ィンダン- 1-ィル-ピペリジン ·一塩酸塩
1-ヒドロキシ-卜ピリジン- 4-ィル -インダン （540mg, 2.6mmol) にェタノ —ル （20ml) 、 濃塩酸 （0.5nil) 、 及び酸化白金 （50mg) を加え、 常温常圧 下において接触還元を行い、 上記目的物の結晶を 420mg (2.1廳 ol,収率 62% ) 得た。
なお、 常法によって塩酸塩は遊離塩基に代えた後、 機器分析に用いた。 !H-NMR (CDCls) δ 1.13 - 1.39 (3Η, m)， 1.49 (1H， dt), 1.71 (1H， dt ), 1.80 (1H, m), 1.94 (1H， m), 2.11 (1H， m), 2.53 (1H, dt), 2.57 (1H ， dt), 3.05 ― 3.07 (4H， m), 7.13 - 7.23 (4H， m) ； MW 201.31 (C"H
； マススペク トル EI-MS m / z 201 (M) +
合成例 48 d (本化合物） 2a- (4- (4-インダン- 1-ィル-ピペリジン - 1- ィル） -ブチル） -2a, 3, 4, 5 -テトラヒドロ- 1H-ベンズ [cd] インド一ル- 2-オン
1- (1-インダニル） ピぺラジン塩酸塩に代えて 4-インダン- 1-ィル -ピぺ リジン .一塩酸塩） を用いた他は合成例 7 dと同様の方法で合成した （収率 54%) 。
^-NMR (CDC ) ό- 0.98一 1.11 (1H, m)， 1.22 - 1.97 (15H, m)， 2.02 - 2.17 (3H, m), 2.17一 2.31 (2H, m), 2.58 ― 2.68 (1H， m), 2.75 - 3.0 0 (5H， m)， 3.03 - 3.11 (1H, m), 6.65 (1H， d， J=7.6Hz)， 6.80 (1H， d， J=7.8Hz), 7.08 - 7.21 (5H, m), 7.29 (1H， br s) ； MW 428.62 (C29H3 6N20)
； マススペク トル EI-MS m / z 428 (M) +
得られたフリー体を塩酸飽和メタノールに溶解することによって、 塩酸塩を得 た。 MW 465.08 (C29H37C1N20) ； マススペクトル EI- MS m / z 428 (M-HC1) + 合成例 1 e 1-t- ブトキシカルポニル -4- (1-フエ二ル-ェチル） ピぺラジン
9-ブロモ -6,7,8,9-テトラヒドロべンゾシクロヘプテン- 5-オンに代えて、 1-プロモェチル-ベンゼンを用いた他は合成例 2 3 dと同様の方法で合成し た （収率 99%) 。
!H-NMR (CDCla) δ 1.36 (3H， d， J=6.8Hz), 1.43 (9H， s), 2.30 - 2.42 (4H, m), 3.34 - 3.41 (5H， m), 7.21 - 7.37 (5H, m) ； MW 290.41 ( C17H26N202) ； マススペクトル EI- MS m / z 290 (M) +
合成例 2 e (本化合物） 2a- (4- (4- (1-フエ二ル-ェチル） -ピペラジン -1-ィル） プチル） -2a, 3, 4, 5 -テトラヒドロ- 1H-ベンズ [cd] インド一 ル -2-オン
1 - 1-ブトキシカルボニル- 4- (6， 7， 8， 9-テトラヒドロ- 5H—べンゾシクロ ヘプテン- 5-ィル） ピぺラジンに代えて、 1-t-ブトキシカルボニル- 4- ひ-フ ェニル-ェチル） ピぺラジンを用いた他は合成例 2 I dと同様の方法で合成 した （収率 27%) 。
!H-NMR (CDCh) 6 0.97 - 1.08 (1H, m), 1.22 - 1.43 (7H, m), 1.57 - 1.89 (6H, m), 2.04 - 2.68 (11H, m), 2.76 - 2.86 (1H, m)， 6.64 (1H, d, J=7.8Hz), 6.79 (1H, d, J=7.8Hz), 7.10 (1H， dd)， 7.19 - 7.31 (9H， m) ； MW 417.60 (C27H3SN30) ； マススペクトル EI-MS m / z 417 (M)+
得られたフリー体を塩酸飽和メタノールに溶解することによって、 塩酸塩 を得た。
MW 490.51 (C27H37C12N30) ； マススペクトル EI- MS m / z 417 (M-2HC1) + 合成例 3 e (本化合物） 2a- (4- (4- (4-クロ口-フヱニル） -フヱニル- メチル） -ピペラジン- 1-ィル） プチル） -2a， 3， 4, 5 -テトラヒドロ- 1H-ベ ンズ 「cd] ィンドール- 2-オン
1-イング二ルビペラジン塩酸塩に代えて、 1- (4-クロ口-フエニル） -フエ 二ル-メチル） -ピペラジンを用いた他は合成例 7 dと同様の方法で合成した (収率 86%) 。
!H- R (CDCla) δ 1.00 - 1.43 (8H， m)， 1.72 - 1.89 (2H, m)， 2.04 - 2.89 (12H， m)， 4.17 (1H, s)， 6.64 (1H， d, J=7.6Hz), 6.79 (1H， d, J= 8.0Hz), 7.10 (1H, dd), 7.14 - 7.37 (10H, m) ； MW 514.11 (C32H36 ClNaO) ； マススぺク トル EI-MS m / z 513 : 515 = 3 : 1 (M) +
得られたフリー体を塩酸飽和メタノールに溶解することによって、 塩酸塩 を得た。
MW 587.03 (C32H38C13N30) ； マススペクトル EI- MS m / z 513 ： 51
5 = 3 : 1 (M-2HCD+
合成例 4 e (本化合物） 2a- (4- (4-ベンジル -ピペリジン- 1-ィル） プチ ル） -2a, 3， 4, 5 -テトラヒドロ- -1H-ベンズ [cd] インドール- 2-オン
2a- (4-プロモブチル） -2a, 3， 4， 5 -テトラヒドロ- 1H-ベンズ [cd] ィ ンドール- 2-オン （190mg, 0.62匪 ol) 、 4-ベンジル -ピペリジン （110mg， 0.
65mmol) 、 及び炭酸カリウム （120mg， 0.88腿 ol) を無水 N, N-ジメチルホ ルムアミ ド （2ml) 中、 60°Cで一晩撹拌した。 溶媒を減圧留去し、 残渣に酢 酸ェチル、 水を加えた。 酢酸ェチルにより反応生成物を抽出した後、 それを 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去すること により得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で分離精製し、 上記目的物を 210mg (1.1廳01，収率85%) 得た。
-丽 R (CDC13) δ 0.99一 1.11 (1H, m), 1.21 - 1.65 (9H, m)， 1.72 ― 1.91 (2H, m), 2.02 - 2.31 (2H, m)， 2.51 (2H, d, J=6.6Hz), 2.59 - 2.
69 (1H， m), 2.78 - 2.94 (3H, m)， 6.65 (1H， d， J=7.4Hz), 6.79 (1H, d
， J=7.8Hz), 7.08 - 7.30 (6H, m), 7.34 (1H， br s) ； MW 402.58 (C2
7H34N2O) ； マススぺク トル EI-MS m / z 402 (M)+
得られたフリー体を塩酸飽和メタノールに溶解することによって、 塩酸塩 を得た。
MW (C27H35C1N20) 439.04 ； マススペク トル PB m / z 403 (M-HC1+H) + 合成例 5 e (ネ化合物） 2a- (4- (4-ベンジル -ピペラジン- 1-ィル) プチ ル） -2a, 3, 4， 5 -テトラヒドロ- 1H-ベンズ [cd] インド一ル -2-オン
1-ィンダニルビペラジン塩酸塩に代えて、 1-ベンジル -ピペラジンを用い た他は合成例 7 dと同様の方法で合成した （収率 99%) 。
!H-NMR (CDC ) δ 0.99 - 1.10 (1Η, m), 1.22 - 1.48 (3H， m), 1.72 - 1.89 (3H, m), 2.05 - 2.18 (2H， m)， 2.18 - 2.30 (2H, m), 2.57 - 2.59 (1H， m), 2.68 - 2.78 (1H, m), 6.65 (1H, d， J=7.8Hz), 6.79 (1H, d, J =7.8Hz), 7.10 (1H， dd), 7.22 ― 7.32 (5H， m), 7.41 (1H， br s) ； MW 403.57 (C26H33N30) ； マススペクトル EI-MS m / z 403 (M) + 得られたフリ一体を塩酸飽和メタノールに溶解することによって、 塩酸塩 を得た。
MW CeHasC NaO) 476.49 ； マススぺクトル EI-MS m / z 403 (M-2HC1) + 合成例 6 e 2- (4-ベンジル -ピペラジン- 1-ィル） -2-メチル -プロピオニト リル
ベンジルピペラジン （3.5g， 20匪 ol) に氷 （約 8g) を加え撹拌し、 そこ に濃塩酸 （3.4ml, 40腿 ol) を滴下、 続けてアセトン （1. ， 20腿 ol) を滴 下、 さらにシアン化カリウム水溶液 （7M， 3ml, 21醒 ol) を滴下し、 その後 室温で 1時間撹拌した。 反応液をろ過することによって得られた結晶をクロ 口ホルムに溶解し、 それを水酸化ナトリウム水溶液、 及び飽和食塩水で洗浄 、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去することによって得られ た物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、 上記目的物を 1.3g (5.4腿 ol，収率 275 得た。
!H-NMR (CDCU) δ 1.49 (6H， s), 2.52 (4Η， br s)， 2.68 (4H， br s)， 3.51 (2H, s), 7.22 - 7.33 (5H， m) ； MW 243.35 (C15H21N3) ； マス スペクトル FAB m / z 244 (M+H) +
合成例 7 e 卜べンジル -4- (1-メチル -1-フエ二ル-ェチル） -ピペラジン フエニルマグネシウムブロミ ドエ一テル溶液 （3.0M, 2.0ml, 6.0mmol) に アルゴン雰囲気下室温においてジェチルェ一テル （1.2ml) 及びベンゼン （2 • 5ml) に溶解した 2- (4-ベンジル-ピぺラジン- 1-ィル） -2-メチル-プロピ ォニトリル （820mg， 3.4mmol) を滴下、 滴下終了後 3.5時間撹拌した。 反応 液に 10¾塩化アンモニゥム水溶液 （18ml) を加え、 水層と有機層を分離した 。 有機層から希塩酸によって反応生成物を抽出した後、 アンモニア水溶液に よって水層を中和し、 ふたたび酢酸ェチルによって反応生成物を抽出した。 酢酸ェチル層を水、 及び飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムによって 乾燥した後、 溶媒を減圧留去することによって得られた物質をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーで分離精製することによって、 上記目的物を 30(kg (1.0腿01，収率30 ) 得た。
!H-NMR (CDCla) δ 1.33 (6Η, s), 2.44 - 2.50 (8H， m), 3.49 (2H, s), 7.16 ― 7.30 (8H， m), 7.51 一 7.53 (2H, m) ； MW 294.44 (C2。H26N2) ； マススぺク トル EI-MS m / z 294 (M)+
合成例 8 e (本化合物） 2a- (4- (4- (1-メチル -1-フヱニル-ェチル） - ピぺラジン- 1-ィル） -ブチル） -2a, 3, 4， 5 -テトラヒドロ- 1H-ベンズ [cd ] ィンド一ル -2-オン
1-ベンジル -4- (1-メチル -1-フエ二ル-ェチル） -ピペラジン （290mg， 1.0 腿 ol) をエタノール （3nil) に溶解、 その溶液に 10%パラジウム炭素 （60mg ) を加え、 水素雰囲気下室温で 15 時間撹拌した。 反応液をろ過し触媒をの そき、 溶媒を減圧留去することによって粗 4- (1-メチル -1-フヱニル-ェチ ル） -ピペラジンを得た。 得られた粗 4- (1-メチル -1-フエ二ル-ェチル） - ピぺラジン、 2a- (4 -プロモブチル） -2a, 3, 4, 5 -テトラヒド口- 1H-ベン ズ [cd] インド一ル -2-オン （310mg， l.Ommol) 、 及び炭酸カリウム （210mg , 1.5醒 ol) を無水 N, N-ジメチルホルムアミ ド （3ml) 中、 室温で 14 時間 撹拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 それを水、 及び飽和食塩水で洗浄し たのち溶媒を減圧留去することによって得られた残渣をジクロロメタンに溶 解した。 ジクロロメタン溶液を水、 及び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナト リゥムで乾燥した。 有機層から溶媒を減圧留去することによって得られた物 質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することによって、 上 記目的物を 33mg (0.076腿 ol，収率 7.7 ) 得た。 !H-NMR (CDCh) ό· 0.97 - 1.13 (1H, m), 1.21 - 1.49 (10H, m)， 1.72 - 1.89 (3H， m), 2.04 - 2.18 (2H， m)， 2.20 - 2.32 (2H， m)， 2.32 - 2.5 7 (8H, m)， 2.59 - 2.68 (1H, m), 2.78 - 2.88 (1H， m), 6.67 (1H， d, J= 7.8Hz), 6.79 (1H, d, J=7.6Hz), 7.10 (1H, dd)， 7.19 (1H, t, J=7.3Hz), 7.28 (2H， dd, J=7.3Hz), 7.50 (2H, d)， 7.80 (1H, br s) ； MW 431.6 2 (C28H37N30) ； マススペクトル EI-MS m / z 431 (M) +
試験例 1 5-HT7受容体との結合親和性実験
ヒトセ口トニン 5-HT7受容体サブタイプを発現する培養細胞をアツセィ緩 衝液 （10mM MgCl2、 及び 0.5mM EDTAを含む 50mM Tris-HCl pH7.4) 中で収 穫し、 ポヅタ一型ホモジナイザーでホモジナイズした後に、 膜画分を 4°Cで 39000gで 20分間遠心分離した。 得られたペレットに、 直径 10cmの培養シ ャ一レ 1枚分の細胞当たり 1mlのアツセィ緩衝液を加えて再懸濁させ、 再度 ホモジナイズした。
結合実験は、 最終濃度 lnM[3H]-5CT (カルボキサミ ドトリプタミン） 及び 1〜1000ηΜの被験物質 （合成例のうち、 本発明の化合物 （ 1) ) で行い、 膜 画分懸濁液 ΙΟθΛίΙを加えて最終アツセィ容量を 300 1にし、 37°Cで 30分 間インキュベーションした。 GF/Bフィルタ一上で迅速濾過させることによ りインキュベーションを停止させ、 6mlの冷却 50mM Tris-HCl (pH7.4) で洗 浄した。 放射活性は液体シンチレ一シヨンカウンタ一で計測した。 非特異的 結合は 10 /Mメテルゴリンにより決定し、 これとの差から特異的結合を算出 した。 各化合物の阻害曲線より IC5。を求め、 これから結合阻害定数 Κίを計 算した。
この結合実験において本発明の化合物の多くが Ki値、 0·1〃Μ以下である ことが確認された。
試験例 2 5-ΗΤ2受容体との結合親和性試験
ラヅト脳大脳皮質を 10倍量の 0.32Μシュクロース液中でホモジナイズし 、 900xgで 10分間の遠心分離により得た上清を、 さらに ll,500xgで 20分 間遠心分離した。 得られた沈査に 50m Tris-HCl (pH7.4) 緩衝液を加えて 再懸濁後、 39，900xgで 20分間遠心分離し、 得られた沈査を P2画分とした
P2画分を、 InMの [ 3H]ケ夕ンセリン及び本発明の化合物を含む 50mM Tris -HC1 (pH7.4) 緩衝液中 37°Cで 15分間インキュベーションし、 反応後、 ヮ ットマン GF/Bグラスフィルタ一で濾過した。 フィル夕一の放射活性を液体 シンチレーシヨンカウンタ一で計測した。 非特異的結合は IO Mケ夕ンセリ ンにより決定し、 これとの差から特異的結合を算出した。 各化合物の阻害曲 線より IC5。を求め、 これから結合阻害定数 Kiを計算した。
5-HT2の Ki と、 試験例 1より得られた 5-HT7の Ki とその比を表 1に示し た。 表 1からわかるように、 本願発明の化合物は 5- HT7受容体に対してより 選択的に結合することが明らかになった。
表 1
Figure imgf000128_0001
産業上の利用可能性
本発明の化合物は、 クロ一ナル細胞系に発現したヒト 'セロトニン 5-ΗΊΝ 受容体サブタイプに結合する [ 3H]- 5CTを強く阻害する。 したがって本発明 の化合物 （ 1 ) または薬理学的に許容されるその塩は、 中枢、 及び末梢のセ 口トニン制御機能の異常によって起こりうると考えられる様々な疾患、 例え ば精神疾患 （躁鬱、 不安、 精神分裂、 てんかん、 睡眠障害、 生体リズム障害 、 偏頭痛など） 、 循環系疾患 （高血圧など） 、 消化管機能異常などの予防も しくは治療のための医薬として有用である。

Claims

請求の範囲
1. 一般式 （ 1 )
Figure imgf000129_0001
[ 式中、 R1 は水素原子、 低級アルキル、 ァラルキルを表し、 R2 は水素原子 、 ハロゲン原子、 低級アルキル、 ヒドロキシ、 アルコキシ、 ァシル、 ァシル ォキシ、 アルコキシカルボニル、 ニトロ、 ァミノ、 置換アミノ、 力ルバモイ ル、 アルキル力ルバモイルを表す。 nは 2〜6 の整数を表す。
は、 次の式 （a) 、 式 （b) 、 式 （c) 、 式 （d) 又は式 （e) を表す
Figure imgf000129_0002
Figure imgf000129_0003
Figure imgf000130_0001
Figure imgf000130_0002
Figure imgf000130_0003
式 （a) 及び式 （b) において、 R3は水素原子、 ハロゲン原子、 低級ァ ルキル、 ヒドロキシ、 アルコキシを表し、 Xは NR1()、 NCONR^R12, S、 SO 、 S02 、 0 を表し、 R10 は水素原子、 低級アルキル、 アルケニル、 ォキソ アルキル、 ァラルキル、 シァノアルキル、 ヒドロキシアルキル、 アルコキシ アルキル、 アミノアルキル、 置換アミノアルキル、 アルコキシ力ルポニルァ ルキル、 力ルバモイルアルキル、 アルキル力ルバモイルアルキル、 ァシル、 アルコキシカルボニルを表し、 R11 及び R12 は独立して水素原子、 低級ァ ルキルを表す。 Yはメチレン又はカルボニルを表す。
式 （c ) において、 R4 は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル、 ヒド 口キシ、 シァノ、 トリハロメチル、 アルコキシ、 アルキルチオ、 アルキルス ルフィニル、 アルキルスルホニル、 アルコキシカルボニル、 スルファモイル 、 ァミノ、 置換アミノ、 カルパモイル、 アルキル力ルバモイル、 ァシル、 力 ルポキシを表し、 R5は水素原子、 低級アルキル、 ヒドロキシ、 アルコキシ 、 ァシル、 フエニル、 置換フエニルを表す。 kは 0または 1から 3までの整 数を表し、 mは 0または 1から 3までの整数を表し、 A及び Bは各々二重結 合を介してベンゼン環、 チォフェン環、 フラン環、 イミダゾ一ル璟、 または ピラゾール環を形成する基を表す。 ただし、 k + mは 1から 3までの整数を 表す。
式 （d ) 及び式 （e ) において、 R4は上記と同義であり、 Gは CH2 、 S 、 0、 C=0 を表し、 Dは CH、 N を表し、 pは 1 から 3 までの整数を表し、 E及び Jは各々二重結合を介してベンゼン環またはピリジン環を形成する基 を表す。 R6及び R7は独立して水素原子、 低級アルキル、 ヒドロキシ、 ァ ルコキシ、 ァシル、 フエニル、 置換フエニルを表す。 ]
で表される化合物または医薬的に許容されるその塩。
2 . 一般式 （ l a )
Figure imgf000131_0001
[ 式中、 R2、 R3、 X及び nは前記と同義である。 ]
で表される請求項 1記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
3 . 一般式 （ 1 a— 1 )
Figure imgf000132_0001
[ 式中、 X及び nは前記と同義である。 ]
で表される請求項 2記載の化合物または医薬的に許容されるその塩 c
4 . 一般式 （ l b )
Figure imgf000132_0002
[ 式中、 R2、 R3、 X、 Y及び nは前記と同義である。 ] で表される請求項 1記載の化合物または医薬的に許容されるその塩
5 . 一般式 （ 1 b— 1 )
Figure imgf000132_0003
[ 式中、 X、 Y及び nは前記と同義である。 ]
で表される請求項 4記載の化合物または医薬的に許容されるその塩 c
6. —般式 （1 c)
Figure imgf000133_0001
[ 式中、 II1、 R4、 R5、 A、 B、 k、 m及び nは前記と同義である。 ] で表される請求項 1記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
7. k+mが 2である請求項 6記載の化合物または医薬的に許容されるそ の塩。
8 , nが 4である請求項 6又は 7記載の化合物または医薬的に許容される その塩。
9. 一般式 （I d)
Figure imgf000133_0002
[ 式中、 R4、 G、 D、 E、 J、 p及び nは前記と同義である。 ] で表される請求項 1記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
10. 一般式 （ 1 e)
Figure imgf000134_0001
[ 式中、 R4、 R6、 R7、 D及び nは前記と同義である。 ]
で表される請求項 1記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
1 1. 前記 1〜10いずれか 1項記載の化合物または医薬的に許容される その塩を含むことを特徴とする医薬組成物。
12. 前記 1〜10いずれか 1項記載の化合物または医薬的に許容される その塩を含むことを特徴とする精神疾患の治療もしくは予防のための医薬組 成物。
13. 一般式 （aQ)
Figure imgf000134_0002
[ 式中、 Zは NR13、 NCONR1 S0、 S02 を表し、 R13 は力ルバモイル アルキル、 アルキル力ルバモイルアルキル、 アルケニル、 ォキソアルキルを 表し、 R11 及び R12 は独立して水素原子、 低級アルキルを表す。 Qは水素 原子又は保護基を表し、 R3は前記と同義である。 ]
で表される化合物またはその塩。
14. 一般式 （bQ)
Figure imgf000135_0001
[ 式中、 R3、 Y、 Z及び Qは前記と同義である。 ] で表される化合物またはその塩。
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