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WO1999033791A1 - Aliphatic derivatives - Google Patents

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Publication number
WO1999033791A1
WO1999033791A1 PCT/JP1998/005975 JP9805975W WO9933791A1 WO 1999033791 A1 WO1999033791 A1 WO 1999033791A1 JP 9805975 W JP9805975 W JP 9805975W WO 9933791 A1 WO9933791 A1 WO 9933791A1
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WO
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compound
added
methanol
sulfo
mixture
Prior art date
Application number
PCT/JP1998/005975
Other languages
French (fr)
Japanese (ja)
Inventor
Masahiko Kojima
Hirotsugu Ogawa
Yasunari Harada
Original Assignee
Nippon Shinyaku Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nippon Shinyaku Co., Ltd. filed Critical Nippon Shinyaku Co., Ltd.
Priority to AU16915/99A priority Critical patent/AU1691599A/en
Publication of WO1999033791A1 publication Critical patent/WO1999033791A1/en

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4

Definitions

  • the present invention relates to a double-chain aliphatic conductor having a cell adhesion inhibitory action and a TNF- N production inhibitory action.
  • Cell adhesion occurs by intermolecular binding between selectin, a ⁇ protein expressed on one cell surface, and Lewis-type sugar chain, a ligand present on another cell surface. This cell adhesion is known to be involved in the expression of functions that are essential for vital activities, such as inflammatory response by leukocytes and immunity KJ3 ⁇ 4; hemostasis by platelets, and ⁇ cell metastasis (Symposium Inflammation and Immunity vol. .5 No.2 1996, page 44-50).
  • vascular endothelial cells and Lewis-type sugar chains present on the surface of leukocytes bind. Since this bond is weak, the vascular endothelial cells are not fixed to the vascular endothelial cells, but they go through the surface of the vascular skin cells. This binding then becomes more intimate due to the activated integrin, which triggers infiltration by a series of mechanisms by which leukocytes migrate out of the blood vessel.
  • An object of the present invention is to provide a novel diphthenic aliphatic starfish that is useful as a medicine, for example, as a therapeutic or preventive drug for inflammatory diseases.
  • the present inventors have conducted intensive studies and as a result, have found that a compound represented by the following structural formula satisfies the above-mentioned S, and completed the present invention.
  • R-and R S are the same or different and each represent a linear or branched alkyl, alkenyl, or acyl having 6 to 30 carbon atoms.
  • B is — (CH 2 ) m-, one (CH di Jn-NR e -CO-O-,
  • R ⁇ represents hydrogen or lower alkyl.
  • z represents an integer of 1 to 4, and ⁇ represents an integer of 0 to 12.
  • m represents an integer of 0 to 12, and
  • y represents an integer of 0 to 3.
  • R represents the following general formula (m), (IV) or (V).
  • R S represents hydrogen or a hydroxyl group
  • R 4 is hydrogen, a hydroxyl group, a sulfo or a (3-O-sulfo 0-D-galactobilanosinole) oxy.
  • R represents hydrogen, a hydroxyl group, sulfo or (3-O-sulfo / 3-D-galactobilanosyl); and R 4 is (3-O-sulfo-D-galactobilanosyl) oxo s
  • R 6 represents hydrogen or a peracid group.
  • R e is hydrogen
  • R 7 is (3-0-sulfogalactobilanosyl) oxy
  • R S is hydrogen or 1 1 fucosyl.
  • 6 is a hydroxyl group
  • R s is sulfo.
  • A may be replaced by a single bond, an oxygen atom, .0. (CH a ) q.NR a -or one or more alkyl or sulfo-lower alkyl! / ⁇ carbon atom Represents a firewood atom. Further, A may be substituted with a halogen, a hydroxyl group, an amino, a lower alkyl or a lower alkoxy, 1) a linear or branched lower alkyl or a lower alkoxy, or 2) one heteroatom atom Or a saturated or unsaturated monocyclic or polycyclic hydrocarbon having 3 to 10 carbon atoms, which may contain an oxygen, nitrogen or sulfur atom or more.
  • R a represents hydrogen or lower alkyl.
  • t represents an integer of 0 to 6.
  • k is 0 or 1.
  • q is an integer from 1 to 6. ]
  • the present invention also provides the above novel compound and a TNF-production inhibitor comprising, as an active ingredient, a known compound represented by the following general formula (VI), wherein R in the formula (I) or the formula (II).
  • R e and R 1 D are the same or different and each represent a hydroxyl group, lower alkyl having 1 to 4 carbon atoms or lower alkoxy.
  • R 1 and R 2 represent alkyl having 6 to 30 carbon atoms, such as hexyl, octyl, decyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, hexadecyl, octadecyl, icosyl, or docosyl.
  • Penta: Sill, and Triacontyl.
  • C6 to C3 alkyl radicals include 3-hexyl, 4-octyl, 5-decel, 61-dodecel, 7-tetradecel, and 8-hexadece, 9-octadecyl, 10-icosyl, 11-docosenyl, 12-tetracosyl, 13- Hexagoseur, 14-octacose-l, and 15-triacontenyl can be mentioned.
  • 8-hexadecyl, 9-octadecenyl, and 10-icosyl are preferred.
  • acyl having 6 to 30 carbon atoms examples include hexanoyl, lauroyl, myristyl, palmitoyl, stearyl, oleoyl, and raidoyl. Particularly preferred are 8-hexadecenoyl, oleoyl, and 10-icosenoyl.
  • "lower alkyl J" includes straight-chain or branched-chain ones having from 6 to 6 carbon atoms, such as methinole, ethyl and propyl.
  • the “lower alkoxy J” in Takaaki Honaki includes straight-chain or branched alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, such as methoxy, ethoxydi, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, and t-butoxy. , T-pentyloxy, hexyloxy, isohexyloxy and the like.
  • a represented by A which may be substituted by halogen, hydroxyl, amino, lower alkyl or lower alkoxy, and may contain one or more oxygen, nitrogen, or sulfur atoms as hetero atoms;
  • a saturated or unsaturated mono- or polycyclic hydrocarbon having 3 to 10 carbon atoms, citarob o-pan, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, thiophene, furan, pyrrolidine, piperidine, piperazine , Pyran, pyrrole, imidazole, pyrazole, pyridine, virazine, pyrimidine, pyridazine, indole, oxazole, morpholine, benzene, naphthalene and the like.
  • the compound (I) or (II) of the present invention which is a sulfonic acid, includes, for example, an alkyl gold salt, a magnesium salt, a lithium salt, a sodium salt, and a potassium salt. Examples thereof include alkaline earth metal salts such as calcium salts and barium salts.
  • the compounds of the present invention represented by general formulas (I) and (II) can be produced, for example, by the following method.
  • R represents an integer of 0 to 11.
  • the compound of the present invention can be produced by reductive alkylation of the starting compound of Example 1. Specifically, for example, it can be produced by performing reductive alkylation with sodium cyanoborohydride.
  • a reaction solvent methanol, water, tetrahydrofuran (hereinafter, abbreviated as THF), ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ -dimethylformamide (hereinafter, abbreviated as DMF) and the like can be used.
  • reaction can be carried out in a temperature range of 1, S to 2 mol, 1 to 24 hours, 0 to: L 00 °.
  • (b) B is-(CH a ) n .NR e .CO.O- ⁇ :
  • Al 3 Le derivative (9) For example, ⁇ , ⁇ 1 - carbonitrile register imidazole and pyridine, DMF, imidazo Ichiru ⁇ body by performing the reaction at 0 ⁇ l 00 in a solvent such as THF Obtainable. Further, the alcohol derivative (9) is reacted in a solvent such as chloroform and chloroform or DMP at 0 to 150 ° C in the presence of a base such as pyridine or triethylamine to give the carbonate derivative. Obtainable.
  • the compound of the present invention can be produced by reacting the compound of formula (1) with a compound such as DMF, pyridine, toluene, benzene, THF or the like at O: up to 150.
  • a base such as tritylamine may be added.
  • n is from 1 to: L2 ⁇ :
  • R 1 R s is as defined above.
  • P represents an integer of 0 to 11.
  • the compound of the present invention can be produced.
  • a sulfur trioxide pyridine compound By subjecting the compound to sulfuric acid esterification using the compound, the compound of the present invention can be produced.
  • the antisolvent DMF, pyridine, THF 1,4-dioxane, chloroform, methylene chloride, and the like can be used.
  • the reaction can be carried out in a temperature range of 0 ° C. for 124 hours, preferably 1.57 moles.
  • the compound of the present invention can be produced by reacting the raw material (1A), (IB) or (1C) with the alcohol derivative (9) according to the method (i). Can be.
  • R 1 and E a are as defined above.
  • Y is a group capable of activating a carboxy group, for example, a halogen such as an imidazolyl group, a fluorine atom, a hydrogen atom or an iodine, a phenoxy group, Can be reduced.
  • raw materials (1A), (1B), (1C), (ID), (IE), (IF), (l G) or a compound of (1H) and a compound of the general formula (4) in a solvent for example,
  • Examples of the ⁇ - reaction solvent which can produce the compound of the present invention by reacting at a temperature of 100 ° C. for 1 to 48 hours include DMF, pyridine, toluene, THF and chloroform.
  • the raw materials (1A), (1B), (1C), (ID), (IE), (IP), (1G) or (1H) and the compound of the general formula (5B) can be produced by performing reductive alkylation according to the above 15 (a).
  • R * represents protection of a hydroxyl group, for example, a pendyl group, a t.butyldimethylsilyl group, a t-butyldifurylsilyl group,
  • DCP represents ⁇ , ⁇ »-dicyclohexylcarboximide.
  • the raw material (1N), which is a hydroxycarboxylic acid attractant having a protected hydroxyl group, and an alcohol weiconductor (9) are, for example, converted into ⁇ , ⁇ '-dicyclohexylcarbo according to the above reaction formula.
  • an appropriate catalyst, pyridine, ⁇ , ⁇ -dimethyl.4-aminopyridine or the like can be added to promote the reaction.
  • the compound of the present invention can be produced by removing the protecting group of the obtained ester form by a conventional method and then performing sulfate esterification according to the method described in the above (b).
  • R 1 , E s , R e , A, n, t, and R * are as defined above.
  • the raw material (IN) is mixed with, for example, thiol chloride, phosphorus tri-viperide, phosphorus pentachloride, oxalyl chloride, etc. according to the above reaction formula, and if necessary, in an inert solvent such as benzene. It can be led to acid chloride ⁇ ⁇ under the condition of heating from reflux to closing. At this time, DMF, hexamethinolephosphoric triamide (hereinafter abbreviated as HMPA), pyridine or the like may be added as a reaction catalyst.
  • HMPA hexamethinolephosphoric triamide
  • the obtained acid chloride compound is treated with alcohol (9) and an appropriate solvent, for example, pyridine, triethylamine or dimethylamine in a solvent such as chloroform, dichloromethane, pyridine, ether, benzene, THF or DMF. Condensation between 110 ° and 50 ° in the presence of a base such as phosphorus gives an ester form.
  • an appropriate solvent for example, pyridine, triethylamine or dimethylamine in a solvent such as chloroform, dichloromethane, pyridine, ether, benzene, THF or DMF.
  • Condensation between 110 ° and 50 ° in the presence of a base such as phosphorus gives an ester form.
  • the method described in (b) above is applied to the method described in IB. 11 analogously, by ester sulfuric, it is possible to produce the compound of the present invention ⁇
  • the raw materials (1A), (IB), (1C), (1D), (IE), (IF), (1G) or (1H) and the compound of the general formula (6B) can be produced by performing reductive alkylation according to the above IS (a).
  • 11 cases of 0 12 may also be prepared as follows: ⁇ Arco Le ⁇ body Or
  • R 1 , R a , R ⁇ A, n, and t have the same meanings as described above.
  • Hal represents fluorine, chlorine, bromine, or iodine.
  • the raw material (1T) and the alcohol derivative (9), or the raw material (1U) and (12) obtained by halogenating the alcohol derivative (9) by an ordinary method can be obtained by, for example, adding water according to the above reaction formula. Reaction in the presence of a base such as sodium bromide gives an ether form.
  • the protective compound of the obtained ether compound is deprotected by a conventional method, and then subjected to sulfate esterification according to the method described in the above (b), whereby the compound of the present invention can be produced.
  • R 1 and R s are as defined above.
  • Y represents an integer of 0 to 3.
  • the raw material (1A), (IB), (1C), (ID), (IE), (IF), (1G) or (1H) is combined with the compound of the general formula (7B).
  • the compound of the present invention can be produced by performing reductive alkylation according to the above (a).
  • the raw material (1R) and the alcohol derivative (9) are condensed according to the method described in IE (c) above, for example, according to the above reaction formula 15, an ester form is obtained.
  • the compound of the present invention can be produced by esterification with sulfuric acid according to the method described in IE in (b) above.
  • R 1 , R ⁇ is the same as the previous section. 2 represents an integer of 1 to 4.
  • the raw materials (1, (1B), (1C), (1D), (IE), (IF), (1G) or (1H) and the compound of the general formula (8B) are
  • the compound of the present invention can be produced by performing reductive alkylation according to (a).
  • the compound of the present invention can also be produced, for example, by the following method.
  • the compound can also be produced by reacting the compound of the above IB (1 J) or (1K) or (1 L) with an alcohol derivative (10), followed by derevoylation, sulfate esterification, and deprotection. Reaction of the compound (1 J) or (1K) or (1L) with the alcoholic conductor (10) in a solvent using a Lewis acid catalyst, for example, in a temperature range of 20 to 40 for 1 to 48 hours By doing so, an ether compound can be produced.
  • a Lewis acid catalyst for example, in a temperature range of 20 to 40 for 1 to 48 hours
  • the anti-solvent include methylene chloride, chloroform, THF and the like.
  • the Lewis acid catalyst include boron trifluoride complex.
  • this ether compound is dissolved in a solvent using a catalyst,
  • a catalyst for example, by reacting at a temperature in the range of 0 to 50 ° for 0.5 to 24 hours, a delevroylated product can be produced.
  • the reaction solvent include methanol, ethanol, THF, DMF and the like.
  • the catalyst include hydrazine acetate.
  • the sulfated ester can be produced by subjecting the relylated compound to sulfuric acid esterification with a sulfur dioxide pyridine complex, for example.
  • the reaction solvent include ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, pyridine, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, chloroform-form, and salted methylene.
  • the reaction can be carried out in a temperature range of 0 to 100 ° C. for 1 to 24 hours using 1 to 15 mol, preferably 1.5 to 7 mol of a sulfur pyridine compound.
  • the compound of the present invention can be produced by deprotecting this sulfate ester in a solvent at a temperature in the range of 0 ° to 50 ° C. using a base. Examples thereof include sodium methylate, sodium hydroxide, and lithium hydroxide.
  • the reaction solvent include methanol, ethanol, THF, 1,4-dioxane, and DMF.
  • the compound of the present invention can also be produced, for example, by the following method.
  • the compound of the present invention can be produced by sulfate esterification. Specifically, for example, it can be produced by sulfate esterification with a sulfur trioxide pyridine complex.
  • a reaction solvent DM, pyridine, TH? , 1,4-dioxane, chloroform, methylene chloride, etc.
  • the raw material (3A) is (5A) or (6A) or (7A) or (8A) or (10)
  • the sulfur trioxide pyridine complex is used in an amount of ⁇ ⁇ ⁇ to 15 moles, preferably 1.5 to 7 moles, 1 to 24 hours
  • the present compound to ⁇ Kira can be reacted at a temperature range of 0 to 100, for example, can also be produced by the following method.
  • the compound of the present invention (2A) or (2B) or (3B) or (5B) or ( ⁇ ) or (7 ⁇ ) or the source of (8!!
  • the amine compound can be produced by performing a reductive alkylidoliding .. Then, the amino group of the amine compound is protected with a suitable protecting group, for example, a 9-fluorenylmethoxycarbyl group.
  • the olebamate is prepared by using N- (9, fluorenylmethoxycarburoxy) succinimide and a saturated sodium bicarbonate solution in a solvent, for example, 12 ⁇ ;
  • the reaction is carried out for 0.5 to 48 hours in the following temperature range:
  • the reaction solvent include acetone, THF, DMFs 1,4-dioxane, etc.
  • the hydroxyl group of this carrier is sulfated.
  • the sulfur trioxide pyridine complex As a reaction solvent, DMF, pyridine, THF, 1,4-dioxane, chloroform, methylene chloride, etc.
  • the sulfur-pyridine complex is used in an amount of 1 to 15 moles, preferably 1.5 to 7 moles, and the reaction can be performed at a temperature of 1 to 24 hours and a temperature of 0 to 100.
  • a solvent for example, in a temperature range of 0 to 50,
  • the compound of the present invention can be produced by reacting for 5 to 48 hours and carrying out deprotection.
  • piperidine and the like are used as the base, and DMF and the like can be mentioned as the reaction solvent.
  • the 1,2-disubstituted aliphatic derivative represented by the general formula (I) according to the present invention can also be prepared according to the above (b).
  • Odani compound (1A) (In the formula, Me represents a methyl group, Ac represents an acetyl group, Z represents a benzyloxycarbonyl group, Bs: represents penzinole ⁇ , MeONa represents sodium methylate, CSA Represents dl-camphor-10-sulfonic acid, BzCl represents ffihibenzoyl, AcOH represents acetic acid, Py represents pyridine, SO a * Py represents a sulfur trioxide pyridine complex, and Pd-C represents palladium. . Represents carbon.)
  • the starting compounds (1B) and (1K) can be produced, for example, according to the following synthesis scheme.
  • Lev represents a Reburinoiru group
  • DCC stands for ⁇ , ⁇ 1 -dihexyl carbyl carbonyl
  • * DMAP stands for ⁇ , ⁇ -dimethyl.4-aminopyridine
  • DBU stands for 1,8, diazabicyclo [5.4.0]
  • ⁇ represents E down
  • CCl a CN represents a trichloroacetimidate tolyl
  • BF 3 ⁇ OEt s represents a boron trifluoride ether complex
  • NH 2 NH a 'AcOH represents hydrazine acetate.
  • the starting compound (1C) can be produced, for example, according to the following synthesis scheme.
  • the urine compound (1D) can be produced, for example, according to the following synthesis scheme.
  • Haradani (1E) complies with the following synthesis scheme.
  • the starting compound (1G) can be produced, for example, according to the following E synthesis scheme:
  • Starting Compound (1H) Starting Compound (ID can be produced, for example, based on the method described in J. Carbohydr. Chem. 1995, 14, p353-368.
  • the starting compound (1J) can be produced, for example, according to the method for producing the compound (1B).
  • the Harada-dori (1H) can be produced by a method known per se. 28
  • the imidazole derivative can be obtained by reacting the alcohol syrup (9) with, for example, ⁇ , ⁇ '-potassium propyldimidazole in a solvent such as pyridine or DMFs THF at 03 ⁇ 4-100 !. , Alcohol derivative (9) is reacted with furoic acid dihydrofuran in a solvent such as puroform, DMF, etc. at 0 to 1503 ⁇ 4 in the presence of a base such as pyridine, triethylamine, etc. to obtain a fluorene carbonate conductor.
  • a solvent such as pyridine or DMFs THF at 03 ⁇ 4-100 !.
  • Alcohol derivative (9) is reacted with furoic acid dihydrofuran in a solvent such as puroform, DMF, etc. at 0 to 1503 ⁇ 4 in the presence of a base such as pyridine, triethylamine, etc.
  • the carpamet form is reacted with an appropriate oxidizing agent, for example, dimethyl sulfoxide (DMSO) in benzene, ⁇ , ⁇ 'dicyclohexylcarposimide (DCC) or in chloroform, pyridinium chromate, Dess.Martin reagent, etc. Oxidation at 0 to 50 by the method can give the aldehyde form of the starting compound (3B).
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • DCC ⁇ 'dicyclohexylcarposimide
  • chloroform pyridinium chromate
  • Dess.Martin reagent Dess.Martin reagent
  • the starting material compound (4) can be produced, for example, by reacting an alcohol beverage (9) with ⁇ , ⁇ '-carbodiimidazole, black carbonate carbonate, or phosgene.
  • R 1 R n is the same as defined above.
  • R * represents a hydroxyl-containing carbohydrate group, for example, benzyl group, butyldimethylsilyl group, t.butyldifursilyl tomb, lebrinoyl group, etc. it can.
  • the starting compounds (5A) and (5B) can be prepared, for example, by subjecting an alcohol derivative (9) and a hydroxycarboxylic acid-depleted hydroxyl group-protected compound to DMF, dichloromethane, chloroform by DCC or the like according to the above reaction formula. In solvents such as mouth form and THP, 0-100. Condenses at the temperature of C. If necessary, suitable catalyst, pyridine, ⁇ , ⁇ -dimethyl-4-aminoviridine And the like can be added to accelerate the reaction.
  • Compound (5A) can be produced by removing the protecting group of the obtained compound by a conventional method.
  • the compound (5B) can be produced by oxidizing the compound (5A) with a suitable oxidizing agent, for example, DMSO-DCC, pyridium chromate, or Dess-Martin reagent.
  • a suitable oxidizing agent for example, DMSO-DCC, pyridium chromate, or Dess-Martin reagent.
  • R * represents a hydroxyl-protecting group, and examples thereof include a benzyl group, a t-butyldimethylsilyl group, a t.butyldifursilyl group, and a levulinol group. I can do it.
  • the hydroxyl-protected hydroxycarboxylic acid derivative is combined with thiol chloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, oxalyl chloride, etc., and if necessary, benzene or the like.
  • thiol chloride phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, oxalyl chloride, etc.
  • benzene or the like In an inert box medium, it can be converted to an acid chloride under conditions of room temperature to ripening reflux.
  • DMF hexamethylphosphoric triamide
  • pyridine hexamethylphosphoric triamide
  • the obtained acid chloride is combined with the alcohol derivative (9) in an appropriate solvent, for example, pyridine, triethylamine or dimethyla-line in a solvent such as chloroform, dichloromethane, pyridine, ether, benzene, THF or DMF.
  • an appropriate solvent for example, pyridine, triethylamine or dimethyla-line in a solvent such as chloroform, dichloromethane, pyridine, ether, benzene, THF or DMF.
  • (5A) was prepared by using a suitable oxidizing agent, for example, DMSO-DCC, pyridium chromate, Deee'Martiii reagent, etc., in a solvent such as chloroform, dichloromethane, benzene, acetotrile and the like.
  • a suitable oxidizing agent for example, DMSO-DCC, pyridium chromate, Deee'Martiii reagent, etc.
  • a solvent such as chloroform, dichloromethane, benzene, acetotrile and the like.
  • R 1 , R 2 and p are as defined above.
  • R ′′ represents alkyl.
  • Hal represents fluorine, chlorine, bromine, or iodine.
  • the starting compounds (6A) and (6B) are obtained, for example, by reacting an alcohol derivative (9) with a halogenated ester derivative in the presence of a base such as sodium hydrochloride, according to the above IS reaction formula.
  • the compound (6A) can be produced by reducing the obtained ester to an alcohol with a suitable reducing reagent, for example, lithium aluminum hydroxide.
  • the compound (6A) with a suitable oxidizing agent, e.g., DMSO.DCC and black port chromic acid pyridine um, with Dees-Martin reagent and the like, black hole Holm, dichloromethane, benzene, Aseto - in the tolyl solvent, 0 £:
  • a suitable oxidizing agent e.g., DMSO.DCC and black port chromic acid pyridine um, with Dees-Martin reagent and the like, black hole Holm, dichloromethane, benzene, Aseto - in the tolyl solvent, 0 £:
  • the compound (6B) can be produced by oxidizing between 60 and 60.
  • R * represents a hydroxyl-protecting group. Benzyl group, t-butyldimethylsilyl group, butyldiphenylsilyl group, levulinyl group and the like.
  • the starting compounds (7A) and (7B) can be obtained, for example, by subjecting an argol derivative (9) and a hydroxycarboxylic acid derivative having a protected hydroxyl group to DMF, dichloromethane, and chloroform by DCC according to the above reaction formula. Condensation in a solvent such as THF, at a temperature of O; If necessary, the reaction can be promoted by adding an appropriate catalyst, pyridine, ⁇ , ⁇ .dimethyl-4-aminoviridine or the like. Compound (7 ⁇ ) can be produced by removing the protecting group of the obtained compound by a conventional method.
  • Compound (7.alpha) a suitable oxidation agent, for example, O which can be produced a compound (7 B) DMSO-DCC and black port chromic acid Pirijiyuumu, by oxidation with Dess-Marfchi reagent
  • R R ⁇ R y is as defined above.
  • the obtained acid chloride is combined with an alcohol rust conductor (9) and a suitable solvent, for example, pyridine, triethylamine or dimethylaline in a solvent such as chloroform, dichloromethane, pyridine, ether, benzene, THF or DMF.
  • a suitable solvent for example, pyridine, triethylamine or dimethylaline in a solvent such as chloroform, dichloromethane, pyridine, ether, benzene, THF or DMF.
  • a base of 10 1 to 50 0 The compound (7A) can be produced by deprotecting the protecting group by a conventional method after condensation between the compounds.
  • Compound (7A) was prepared using a suitable oxidizing agent, for example, DMSO-DCC, viridiumium chromate, Desa-Martin reagent, etc., in a solvent such as chloroform, dichloromethane, benzene, acetotril, etc.
  • the compound (7B)
  • the starting compounds (8A) and (8B) can be produced, for example, according to the above reaction formula.
  • an imidazole conductor can be obtained by reacting an alcoholic conductor (9) with, for example, ⁇ , ⁇ '-caprolidimidazole in a solvent such as pyridine, DMF, or THF at 0 to 1003 ⁇ 4. it can. Further, the alcohol derivative (9) is reacted with a carbonaceous carbonate in a solvent such as taroloform or DMF at 0 to 150 ° C in the presence of a base such as pyridine or triethylamine to give the carbonate derivative.
  • a solvent such as pyridine, DMF, or THF
  • the carbamate is converted to a suitable oxidizing agent, for example, dimethylsulfoxide (DMSO) - ⁇ , ⁇ -dicyclohexylcarbodiimide (DCC) in benzene, or chloroform 'pyridinium chromate in chloroform', Dees-Martin reagent. Oxidation at 0 ° to 50 ° by such a method as described above gives an aldehyde form of the starting compound (8B).
  • DMSO dimethylsulfoxide
  • DCC ⁇ -dicyclohexylcarbodiimide
  • chloroform 'pyridinium chromate in chloroform'
  • Dees-Martin reagent oxidizing agent
  • Oxidation at 0 ° to 50 ° by such a method as described above gives an aldehyde form of the starting compound (8B).
  • the pharmaceutically acceptable metal salt of the compound of the present invention can be produced by the method for producing the compound of the present invention, or by
  • the compound of the present invention thus produced can be produced by a method known per se in the form of a free acid or a metal salt, for example, condensation, liquid conversion, phase transfer, solvent extraction
  • the pharmaceutically acceptable metal salt of the compound (I) or ( ⁇ ) of the present invention can be produced by a method for producing the compound of the present invention described below, or by passing the compound of the present invention as a free acid through an appropriate ion exchange resin. Can be manufactured.
  • the compound of the present invention thus produced can be produced in a manner known per se in the form of a free acid or a metal salt, for example, concentration, liquid conversion, phase transfer, solvent extraction, enamelling, fractionation. It can be isolated and purified by chromatography.
  • the compound of the present invention has a favorable antagonistic action on selectin (E, P, L) and a cell adhesion inhibitory action.
  • the pharmaceutical composition containing as an active ingredient can be used as a therapeutic or prophylactic agent for diseases such as inflammation and thrombus formation associated with inflammation, rheumatism, asthma, infectious disease, immune disease, AIDS and cancer.
  • diseases such as inflammation and thrombus formation associated with inflammation, rheumatism, asthma, infectious disease, immune disease, AIDS and cancer.
  • the compound of the present invention has an inhibitory effect on TNF- ⁇ production, it is a preventive and therapeutic agent for TNF-mediated diseases, that is, prevention and treatment of chronic 'acute inflammatory diseases, autoimmune diseases, allergic diseases, etc. Useful as an agent.
  • the chronic inflammatory disease refers to a disease such as osteoarthritis, psoriatic arthritis, and inflammatory bowel disease (ulcerative colitis, Crohn's disease, etc.).
  • Acute inflammatory disease refers to diseases such as contact skin disease, adult respiratory failure syndrome, sepsis, etc. 1%
  • Autoimmune diseases include chronic rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, systemic erythrotomatodes, glomerulonephritis, multiple sclerosis, polychondritis, scleroderma, dermatomyositis, zegener meat neuroblastoma disease, chronic active hepatitis i, primary biliary cirrhosis, disease gravis, idiopathic Suburu one, Grapes disease, monkeys 3 Ido one cis, writer syndrome, juvenile diabetes, autoimmune eye disease, self Indicates a disease such as an immune blood disease.
  • Allergic diseases include atopic dermatitis, asthmatic diseases, allergic rhinitis and the like.
  • the toxicity of the compound of the present invention such as cytotoxicity is low, it can be predicted that the safety of the compound of the present invention for animals including humans is high.
  • the compounds of the present invention When administered the compounds of the present invention as a medicament, the compounds of the present invention as such or in a pharmaceutically acceptable nontoxic and inert carrier, for example, 0. 1% ⁇ 9. 5 %, preferably 0 - 5% pharmaceutical compositions containing ⁇ 9 ⁇ _O can be administered to animals including humans.
  • a pharmaceutically acceptable nontoxic and inert carrier for example, 0. 1% ⁇ 9. 5 %, preferably 0 - 5% pharmaceutical compositions containing ⁇ 9 ⁇ _O can be administered to animals including humans.
  • a pharmaceutically acceptable nontoxic and inert carrier for example, 0. 1% ⁇ 9. 5 %, preferably 0 - 5% pharmaceutical compositions containing ⁇ 9 ⁇ _O can be administered to animals including humans.
  • a pharmaceutically acceptable nontoxic and inert carrier for example, 0. 1% ⁇ 9. 5 %, preferably 0 - 5% pharmaceutical compositions containing ⁇ 9 ⁇ _O can be administered to animals including humans.
  • the carrier at least
  • the dose of the compound of the present invention as a medicament can be adjusted in consideration of the condition of the patient such as age and weight, the administration route, the nature and severity of the disease, the indication, the compound of the present invention to be selected, and the like. Desirably, the amount of the compound of the present invention for an adult is usually in the range of 5 mg to 500 mg / S / human, preferably 30 mg to 100 mg / human / day for an adult. in some cases it is appropriate delta, to sufficient even below this, also may require more doses reversed. Also, it can be administered by dividing into 2 to 3 days a day.
  • solid or liquid S units such as powders, capsules, tablets, dragees, powders, suspensions, solutions, syrups, drops, sublingual tablets, and other dosage forms. It can be carried out.
  • a non-agent can be produced by appropriately dividing the compound of the present invention.
  • Powders may be prepared by comminuting the compound of the present invention to a suitable fineness and then combining it with a similarly finely divided pharmaceutical carrier, for example, edible carbohydrates such as starch, mantle and the like. it can. Flavoring agents, preservatives, dispersing agents, coloring agents, fragrances and other substances can be mixed as necessary.
  • Capsule preparations are prepared by first filling powdered powders, powders or tablets as described above into granules as described in the section on capsules, such as gelatin capsules. Can be manufactured.
  • Lubricants and superplasticizers such as colloidal silica, talc, magnesium stearate, calcium stearate, and solid polyethylene glycol, are mixed into a powder state, and then the filling operation is performed. You can do it too. Addition of disintegrants and solubilizers such as carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, low-substituted hydroxypropylcellulose, croscarmellose sodium, canolepoxymethyl starch sodium, calcium carbonate, sodium carbonate, etc. The effectiveness of the medicine when the capsule is taken can be improved. Further, the fine powder of the compound of the present invention can be suspended and dispersed in vegetable oil, polyethylene glycol, glycerin, or a surfactant, and wrapped with a gelatin sheet to prepare a soft capsule.
  • disintegrants and solubilizers such as carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, low-substituted hydroxypropylcellulose, croscarmellose sodium, canolepoxymethyl starch sodium
  • Tablets are mixed with excipients to form a powder mixture, granulated or slugged and then It can be manufactured by tableting after adding a disintegrant or a lubricant.
  • the powder mixture is prepared by mixing a suitably powdered substance with the diluent or base described above and, if necessary, a binder (eg, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose).
  • the powder mixture can be first moistened with a binder, for example, a paste, starch paste, gum arabic, a cellulose solution or a polymer solution, mixed by stirring, dried and pulverized to obtain granules.
  • a binder for example, a paste, starch paste, gum arabic, a cellulose solution or a polymer solution, mixed by stirring, dried and pulverized to obtain granules.
  • the granules thus produced can be prevented from adhering to one another by adding stearic acid, stearates, talc, mineral oil and the like as lubricants.
  • the mixture thus pulverized can then be bored.
  • the uncoated tablets thus produced can be coated with film or bran.
  • the compound of the present invention can be directly tableted after mixing with a fluid inert carrier without going through the steps of granulation or slugging as described above.
  • Transparent or translucent protective coatings consisting of a closed shellac coating, coatings of bran or polymeric materials, and polish coatings made of plastics can also be used.
  • ⁇ dosage forms such as, for example, solutions, tips, troches, elixirs and the like, can also be presented in dosage unit form so that a given quantity contains a certain quantity of the compound of the invention.
  • Syrups can be prepared by dissolving the compound of the present invention in a suitable flavored solution
  • elixirs can be prepared by using a non-toxic alcoholic carrier.
  • Emulsifiers are formulated by dispersing the compound of the present invention in a non-toxic carrier.
  • Solubilizers and emulsifiers eg, ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol esters
  • preservatives e.g, ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol esters
  • flavor enhancers eg, palmit oil, Saccharin
  • Others can also be added as needed.
  • dosage unit formulations for oral administration can be microencapsulated.
  • the formulation can also provide a prolonged action or sustained release by coating or embedding in 'molecular' wax or the like.
  • Intra-tissue administration can be carried out by using a liquid dosage unit form for subcutaneous, intramuscular or intravenous injection, for example, in the form of a liquid or suspension.
  • a liquid dosage unit form for subcutaneous, intramuscular or intravenous injection for example, in the form of a liquid or suspension.
  • These compounds may be obtained by suspending or dissolving a fixed amount of the compound of the present invention in a non-toxic carrier suitable for the purpose of, for example, an aqueous or oily medium, and then sterilizing the liquid or solution. It can be manufactured by Non-toxic salts or salt solutions can be added to make the injection isotonic. Further, a stabilizer, preservative 1 ”, an emulsifier and the like can be used in combination.
  • the compound of the present invention is soluble or insoluble in water having a low melting point, such as polyethylene glycol, cocoa butter, semi-synthetic fats and oils (such as Witebsol, registered trademark), and higher esters (such as palmitic acid).
  • a low melting point such as polyethylene glycol, cocoa butter, semi-synthetic fats and oils (such as Witebsol, registered trademark), and higher esters (such as palmitic acid).
  • Myristyl ester and a suppository prepared by suspending or suspending in a mixture thereof.
  • topical administration can be carried out in dosage forms such as soft If, poultice, plaster, patch, remention, eye drops, nasal drops and the like.
  • Descendants include fats, fatty oils, lanolin, petrolatum, paraffin, wax, resins, plastics, greases, alcohols, glycerin, water, emulsifiers, entrainers or other agents;
  • the compounds of the present invention can be added, mixed and manufactured based on the ability to use additives as materials or based on these.
  • a poultice can be produced by mixing powder of the compound of the present invention with glycerin, water or other suitable liquid substances and adding an essential oil component.
  • the blaster agent is prepared from fat, fatty oil, fatty acid salt, wax, resin, plastic, refined lanolin, rubber, or a mixture thereof, or ⁇ SflJ, and the compound of the present invention is uniformly mixed.
  • Point 3 can be produced by dissolving or dissolving a fixed amount of the compound of the present invention in sterilized purified water, physiological saline, distilled water for injection, or the like, to a constant volume. The best form to apply kissing
  • the obtained residue is dissolved in a mixture of tetrahydrofuran (30 ml), methanol (30 ml) and an 80% acetic acid solution (30 ml), and stirred at room temperature for 3 hours to carry out a reaction for the production of orthoester. After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure after confirming with C (1: 1 ethyl acetate-n-hexane). The resulting residue was dissolved in methylene chloride, and the organic layer was washed with saturated sodium bicarbonate, water, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give compound (20) (4.1 g). ).
  • the compound (20) (4.1 g) was dissolved in methylene chloride (50 ml), levulinic anhydride (1.05 g), ⁇ , ⁇ '-dicyclohexylcarbodiimide (2.2 s) and Four -Dimethylaminopyridine (0.15 g) was added, and the mixture was stirred for 2 hours. After completion of the reaction, it was confirmed by TLC (1: 1 ethyl acetate-n-hexane), insolubles were separated, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (Dicogel C-300 lOOg) to obtain Compound (21) (4.1 g) from eluent 2: 3 ethyl acetate-hexane.
  • Trimethylsilyl methanesulfonate (1.2 ml) was added in four portions to cleave the orthoester, and the solid was separated and washed with methylene chloride methylene chloride. This was washed with sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, decompressed and reduced, and the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (Pecogel C-300, 1300 g), and eluate 1: 1 Compound (31) (20.0 g) was obtained from ethyl acetate-hexane.
  • the crude compound (36) (3.0 g) was dissolved in 1,4-dioxane (110 ml), and 2N-hydrochloric acid was added.
  • the compound (51) (607 mg) was dissolved in ethanol (14 ml), hydrazine acetate (104 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After concentrating ffi, the resulting syrup was subjected to silica gel column chromatography (40 g of Co-gel C-300, 40 g), and eluent 1: 2 ethyl acetate was converted to sun ⁇ 52) (44 Omg).
  • Idani ⁇ 1 (66) (1.49 g) was dissolved in 1,4-dioxane (30 mU, 2N-3 ⁇ 43 ⁇ 4 (9 ml)) and heated at room temperature for 3 hours. The residue was dissolved in mouth form, washed with saturated sodium carbonate solution and water, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was dissolved in benzene (25 ml), and trimethyl orthoacetate ( 3.59 ml) and DL-camphor-1-10-sulfonic acid (32 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.After completion of the treatment, SJM was added with a saturated sodium hydrogencarbonate solution, water, and thorium.
  • the compound was dissolved in a mixture of tetrahydrofuran (15 ml), methanol (15 ml) and 80% acid (X 5 ml), and the mixture was dissolved at room temperature. The mixture was stirred overnight, and the orthoester was opened (1 ⁇ ⁇ : after completion), the anti-JS3 ⁇ 4 was H ⁇ E-shortened and further dissolved in toluene. The solvent was completely distilled off twice by azeotropic distillation to obtain a monohydroxyl compound, which was dissolved in pyridine (15 ml), added with sulfur oxide pyridine (1.53 g), and allowed to stand at room temperature overnight.
  • the compound (71) (0.21 g) was obtained as a colorless waxy body after purification by chromatography (10 g of Kogenore C-300, 10 g of black form: methanol 98: 2 to 90:10).
  • the ligated compound (76) (133 mg) was added to pyridine (2 ml), and sulfur trioxide pyridin experiment (165 mg) was added thereto. Under ice-cooling, methanol was added to the solution to reduce the concentration and then concentrated. am was dissolved in methanol, and applied to Abarite IR-120B (Na 20 ml column to extract methanol.
  • the compound (78) (270 mg) was dissolved in pyridine (5 ml), and the mixture was stirred at room temperature with pure pyridium trioxide & (140 mg). Add methanol to ⁇ ! 1 to give! ⁇ , And compress; ⁇ Dissolve the residue in methanol, treat with Amberlat IR-120B ⁇ Na +>, and perform silica gel column chromatography ( ⁇ —Genole C-1). Purification was performed using 300 10 g of methylene chloride: methano-85 / 15), and the reaction was carried out to obtain a diamide 1 (79) (226 mg) as a white powder.
  • the bacteria in the w are carried out, and the bacteria are tat.
  • PBS Dulbecco * s Phosphate Buffer Saline
  • Nissui ⁇ - ⁇ a -Minimum Essential Medium
  • GIBCO BRL Dulbecco * s Phosphate Buffer Saline
  • Nissui ⁇ - ⁇ a -Minimum Essential Medium
  • GIBCO BRL Dulbecco * s Phosphate Buffer Saline
  • Nissui ⁇ - ⁇ a -Minimum Essential Medium
  • G 18 Geneticin; manufactured by GIBCO BRL
  • FCS ⁇ fetal serum
  • e Selectin IgG chimera package lectic from each selectin cDNA: Lectin: ⁇ region, EGP region, and two ⁇ « ⁇ 3 ⁇ 4 gene sequences that cooperate with the white castle using PCR method.
  • Mouse cDNA was obtained from the Smiero ⁇ ? RNA using inversion. From this cDNA, a gene sequence coding for the CH2, CH3, and ty portions of IgGl was recovered by PCR, and then ligated to the 3 'of each selectin gene. The gene sequence encoding this chimera was incorporated into an animal cell expression vector (pSVK3-neoR) containing ⁇ H synthase, which was then electroporated.
  • pSVK3-neoR animal cell expression vector
  • the chimera that had been sequentially purified by A (50 ml) was eluted with 3 M f ⁇ T sodium phosphate containing lOmM is, HCl (pH 7.4).
  • the eluate subjected to T -1 V was analyzed by 4 on the plate, and the amount of chimera recovered was measured as the amount of mouse IgG Fc by E-ISA.
  • selectin-ABC selestatin-bin-stref'toavicin * complex
  • Table glaze U The numerical values in Table 1 are the obtained TO values of 50% P. If no inhibition rate of 50% or more was obtained at 3 mg / ml, the inhibition rate at that level was indicated.
  • This »Akira compound has a Mowonorin type command is a tetrasaccharide SLe x for much stronger selectin i ⁇ inhibitory as compared to 3 ⁇ 4 90
  • Human monocytic leukemia cell line THP-1 was transformed from 10% fetal bovine serum (FBS), 5X 10 ⁇ 3 ⁇ 42-mercaptoethanol, lOOjug I ml streptomycin, 100U / ml ⁇ silicon3 ⁇ 4 ⁇ 3 ⁇ 4 RPMI- It was adjusted to 5 ⁇ 10 5 ⁇ / ml in a 160 medium and dispensed into a 96 ⁇ : n culture plate in 200 1 I ⁇ . Next, the purple purple dissolved in fiber phosphate solution (PBS) was used to obtain various concentrations, and incubated at 37 °: 5% 0% for 15 minutes.
  • FBS fetal bovine serum
  • PBS fiber phosphate solution

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Abstract

Novel double-chain aliphatic derivatives which are useful as remedies for inflammatory diseases. The above compounds involve those represented by general formulae (I) and (II) and pharmaceutically acceptable salts thereof wherein R?1 and R2¿ are the same or different and each represents linear or branched C¿6-30? alkyl, alkenyl or acyl; p is an integer of 0 to 6; and R represents optionally substituted moranoline or glucose. Because of having effects of inhibiting cell adhesion and inhibiting TNF-α production, these compounds are useful as drugs.

Description

明細書  Specification
脂肪族誘導体 技術分野 Aliphatic derivatives Technical field
本発明は、 細胞接着阻害作用及び T N F - «産生抑制作用を有する二本鎖脂肪族 踩導体に関する。 背景技術  The present invention relates to a double-chain aliphatic conductor having a cell adhesion inhibitory action and a TNF- N production inhibitory action. Background art
細胞接着は、 1つの細胞表面に発現する胰蛋白であるセレクチンと、 別の細胞表 面に存在するリガンドであるルイス型糖鎖との聞での分子間結合によって起こる。 この細胞接着は、 白血球による炎症反応や免疫 KJ¾；、 血小板などによる止血^ &、 瘙細胞の転移など、 生命活動の根幹を担う機能発現に関与することが知られている (シンポジウム炎症と免疫 vol.5 No.2 1996, page 44-50)。  Cell adhesion occurs by intermolecular binding between selectin, a 胰 protein expressed on one cell surface, and Lewis-type sugar chain, a ligand present on another cell surface. This cell adhesion is known to be involved in the expression of functions that are essential for vital activities, such as inflammatory response by leukocytes and immunity KJ¾; hemostasis by platelets, and 、 cell metastasis (Symposium Inflammation and Immunity vol. .5 No.2 1996, page 44-50).
例えば、 炎症部位に見られる白血球 澗では、 血管内皮細胞のセレクチンと白血 球表面に存在するルイス型糖鎖が、 結合を起こす。 この結合は弱いため、 血管内皮 細胞に固定されることなく血管內皮細胞の表面を口一リングしていく。 次いで、 こ の結合が活性化ィンテグリンによってさらに強固な接着となり、 これを機に白血球 が血管外へ走化していく一連のメカニズムによって浸潤が惹起される。  For example, in leukocyte mass found at the site of inflammation, selectin of vascular endothelial cells and Lewis-type sugar chains present on the surface of leukocytes bind. Since this bond is weak, the vascular endothelial cells are not fixed to the vascular endothelial cells, but they go through the surface of the vascular skin cells. This binding then becomes more intimate due to the activated integrin, which triggers infiltration by a series of mechanisms by which leukocytes migrate out of the blood vessel.
そこで、 リガンドの糠鎖アナログを用いてセレクチンとリガンドの接着を阻害す る手法を用いて、 炎症や癌細胞の転移に関する研究が盛んに行われている （PCT WO9420514 報、 特表平 7· 501341) 。  Therefore, studies on inflammation and metastasis of cancer cells have been actively conducted by using a method of inhibiting the adhesion between selectin and the ligand using a bran chain analog of the ligand (PCT WO9420514, Japanese Patent Application Publication No. 7-501341). ).
本出願人らは、 天然型糠鎖リガンドのグルコサミンの代わりにモラノリンを構成 糖としだ非天然型リガンド耱鎖アナログが細胞接着阻害活性を有することを見いだ し、'三糖及び四糖の非天然型糖鎖アナログについて特許出願を行った （PCT W093/ The present applicants have found that a non-naturally occurring ligand ア ナ ロ グ -chain analog, in which moranoline is used as a sugar instead of glucosamine, which is a natural-type bran chain ligand, has cell adhesion inhibitory activity, and Patent application for non-natural glycan analog (PCT W093 /
15098号公報、 PCT W097/48712号公報） β · 15098, PCT W097 / 48712) β
しかしながら、 ルイス型糖鎖に関する研究は比較的新しく、 活発な研究活動にも 2 関わらず医薬に供されたルイス型！^誘導体は、 まだ知られていない。 発明の開示 However, research on Lewis-type sugar chains is relatively new, and active research activities 2 Lewis type used for medicine regardless! ^ Derivatives are not yet known. Disclosure of the invention
本発明の目的は、 医镀、 例えば炎症性疾患の治療槳又は予防薬として有用である 新規なニ本鎮脂肪族饑導体を提供することにある。  An object of the present invention is to provide a novel diphthenic aliphatic starfish that is useful as a medicine, for example, as a therapeutic or preventive drug for inflammatory diseases.
さらに、 これら新規な二本鎖脂肪^!導体と既知化合物で る二本鎖脂肪族誘導体 を有効成分とする TNF— 産生抑制剤及ぴ T NF-α介在性疾患予防 '治療剤を ,することにある β In addition, a TNF-production inhibitor and a TNF-α-mediated disease prevention / therapeutic agent containing these novel double-chain fatty ^! Conductors and a known compound, a double-chain aliphatic derivative, as active ingredients are to be developed. Β in
本発明者らは、 鋭意研究を重ねた結果、 下記構造式で表される化合物が上記 S的 を満たすことを見出し本発明を完成した。  The present inventors have conducted intensive studies and as a result, have found that a compound represented by the following structural formula satisfies the above-mentioned S, and completed the present invention.
0 R1 0 R 1
0一 0 one
又は  Or
R-
Figure imgf000004_0001
R-
Figure imgf000004_0001
(I) (Π) (I) (Π)
R -、 RSは、 同一又は異なって、 炭素数が 6〜30である、 直鎖状又は分枝鎖 状のアルキル、 アルケニル、 又はァシルを表す。 R-and R S are the same or different and each represent a linear or branched alkyl, alkenyl, or acyl having 6 to 30 carbon atoms.
Bは、 —（CH2)m -、 一（CHジ Jn - NRe - CO— O -、 B is — (CH 2 ) m-, one (CH di Jn-NR e -CO-O-,
一（CH2)n— CO— O -、 - C 9, H 4 (OC H4)y- CH2 - CO-0-,One (CH2) n— CO— O-,-C 9, H 4 (OC H 4 ) y- CH 2 -CO-0-,
-C2H4 (OC 2H4)z-NRe— CO— O—、 又は一 (CH 2)n— O—を表す。 —C 2 H 4 (OC 2 H 4 ) z-NR e —CO—O— or 1 (CH 2 ) n—O—
R βは水素又は低級アルキルを表す。 zは 1 ~ 4の整数を表し、 ίιは 0〜 12の整 数を表す。 mは 0~12の整数を表し、 yは 0〜3の整数を表す。 R β represents hydrogen or lower alkyl. z represents an integer of 1 to 4, and ίι represents an integer of 0 to 12. m represents an integer of 0 to 12, and y represents an integer of 0 to 3.
Rは、 下記一般式 (m)、 （IV)又は (V)を表す。
Figure imgf000005_0001
R represents the following general formula (m), (IV) or (V).
Figure imgf000005_0001
On)  On)
〔式 （ΙΠ)中、 S と R4は異なり、 RSは水素又は水酸基を表し、 R4は水素、 水 酸基、 スルホ又は （3— O—スルホー 0— D—ガラクトビラノシノレ） ォキシを表す。[In the formula (II), S and R 4 are different, R S represents hydrogen or a hydroxyl group, and R 4 is hydrogen, a hydroxyl group, a sulfo or a (3-O-sulfo 0-D-galactobilanosinole) oxy. Represents
R"は、 水素、 水酸基、 スルホ又は （3— O—スルホー /3— D—ガラクトビラノシ ル） を表す。 伹し、 R4が （3— O—スルホー — D—ガラクトビラノシル） ォキ s R "represents hydrogen, a hydroxyl group, sulfo or (3-O-sulfo / 3-D-galactobilanosyl); and R 4 is (3-O-sulfo-D-galactobilanosyl) oxo s
シのときは、 R3及ぴ R "は水索である，〕 In the case of Shi, R 3 and R "are water cables.]
Figure imgf000005_0002
Figure imgf000005_0002
(IV) (IV)
[式 (IV)中、 R6は、 水素又は永酸基を表す。 Reが水素のときは、 R7は （3— 0—スルホ ガラクトビラノシル） ォキシであり、 RSは、 水素又は 1一 フコシルである。 ； 6が水酸基のときは、 は水素であり、 Rsはスルホである。〕
Figure imgf000005_0003
[In the formula (IV), R 6 represents hydrogen or a peracid group. When R e is hydrogen, R 7 is (3-0-sulfogalactobilanosyl) oxy and R S is hydrogen or 1 1 fucosyl. When 6 is a hydroxyl group, is hydrogen and R s is sulfo. ]
Figure imgf000005_0003
(V)  (V)
〔式 (V)中、 Aは、 単結合、 酸素原子、 .0.(CHa)q.NRa-又は 1若しくはそれ以上の アルキル若しくはスルホ低級アルキルで笸換されていてもよ！/ヽ炭素原子若しく は窒薪原子を表す。 さらに、 Aは、 ハロゲン、 水酸基、 ァミノ、 低級アルキル又は 低級アルコキシで奩換されていてもよい、 ①直鎖又は分枝鎖状の低級アルキル又は 低敏アルコキシ、 又は、 ②異項原子として 1つ又はそれ以上の酸素、 窒素又は硫黄 原子を含んでいてもよし、炭索数 3〜 1 0の飽和又は不飽和の単環又は多環式炭化水 素を表す。 R aは水素又は低級アルキルを表す。 t は 0〜 6の整数を表す。 kは 0 又は 1である。 qは 1〜 6の整数である。〕 [In the formula (V), A may be replaced by a single bond, an oxygen atom, .0. (CH a ) q.NR a -or one or more alkyl or sulfo-lower alkyl! / ヽ carbon atom Represents a firewood atom. Further, A may be substituted with a halogen, a hydroxyl group, an amino, a lower alkyl or a lower alkoxy, 1) a linear or branched lower alkyl or a lower alkoxy, or 2) one heteroatom atom Or a saturated or unsaturated monocyclic or polycyclic hydrocarbon having 3 to 10 carbon atoms, which may contain an oxygen, nitrogen or sulfur atom or more. R a represents hydrogen or lower alkyl. t represents an integer of 0 to 6. k is 0 or 1. q is an integer from 1 to 6. ]
さらに本発明は、 上記新規化合物、 及び武（I )若しくは式 (Π)において Rが下記一 般式 (VI) で表される既知化合物を有効成分とする T N F— 産生抑制剤も提供す る。  Further, the present invention also provides the above novel compound and a TNF-production inhibitor comprising, as an active ingredient, a known compound represented by the following general formula (VI), wherein R in the formula (I) or the formula (II).
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0001
(VI)  (VI)
？ R10 ? R 10
^> WIま -CH2COOH, -S03H,:¾ま 一 P、'R9 を表す。 ^> WI or -CH 2 COOH, -S0 3 H ,: ¾ 一 represents P, ' R 9.
Re及び R 1 Dは、 同一又は異なって、 水酸基、 炭素数 1〜4の低級アルキル又は低 銥アルコキシを表す。 以下、 本発明を詳述する。 式 ( I ) 及ぴ （Π) において R1 、 R2が表す炭素数 6〜3 0のアルキルとして は、 へキシル、 ォクチル、 デシル、 ドデシル、 トリデシル、 テトラデシル、 へキサ デシル、 ォクタデシル、 ィコシル、 ドコシル、 ペンタ: =シル、 トリアコンチルを挙 げることができる。 とくに、 へキサデシル、 ォクタデシル、 エイ； =シルが好ましい。 炭素数 6〜 3 0のァルケ-ルとしては、 3—へキセ-ル、 4—ォクテュル、 5—デ セ-ル、 6一ドデセ-ル、 7ーテトラデセ-ル、 8—へキサデセ ·= レ、 9—ォクタ デセ ϋル、 1 0—ィコセ -ル、 1 1一ドコセニル、 1 2—テトラコセ =ル、 1 3— へキサゴセュル、 1 4ーォクタコセ -ル、 1 5—トリァコンテニルを挙げることが できる。 とくに、 8—へキサデセ-ル、 9ーォクタデセニル、 1 0—ィコセュルが 好ましい。 炭素数 6〜 3 0のァシルとしては、 へキサノィル、 ラウロイル、 ミリス チル、 パルミトイル、 ステアリル、 ォレオイル、 =ライドイルを拳げることができ る。 とくに 8—へキサデセノィル、 ォレオイル、 1 0—ィコセノィルが好ましい e 本発明における 「低級アルキル J としては、 炭素数：！〜 6の直鎖又は分枝鎖状の ものが挙げられ、 メチノレ、 ェチル、 ブロピル、 イソプロピル、 プチル、 t—ブチル、 ペンチノレ、 イソペンチル、 ネオペンチノレ、 t一ベンチル、 へキシノレ、 イソへキシル 等を挙げることができる。 R e and R 1 D are the same or different and each represent a hydroxyl group, lower alkyl having 1 to 4 carbon atoms or lower alkoxy. Hereinafter, the present invention will be described in detail. In the formulas (I) and (Π), R 1 and R 2 represent alkyl having 6 to 30 carbon atoms, such as hexyl, octyl, decyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, hexadecyl, octadecyl, icosyl, or docosyl. , Penta: = Sill, and Triacontyl. In particular, hexadecyl, octadecyl, and ray; C6 to C3 alkyl radicals include 3-hexyl, 4-octyl, 5-decel, 61-dodecel, 7-tetradecel, and 8-hexadece, 9-octadecyl, 10-icosyl, 11-docosenyl, 12-tetracosyl, 13- Hexagoseur, 14-octacose-l, and 15-triacontenyl can be mentioned. Particularly, 8-hexadecyl, 9-octadecenyl, and 10-icosyl are preferred. Examples of the acyl having 6 to 30 carbon atoms include hexanoyl, lauroyl, myristyl, palmitoyl, stearyl, oleoyl, and raidoyl. Particularly preferred are 8-hexadecenoyl, oleoyl, and 10-icosenoyl. E In the present invention, "lower alkyl J" includes straight-chain or branched-chain ones having from 6 to 6 carbon atoms, such as methinole, ethyl and propyl. Isopropyl, butyl, t-butyl, pentynole, isopentyl, neopentynole, t-bentyl, hexinole, isohexyl and the like.
本堯明における 「低級アルコキシ J としては、 炭素数 1〜 6の直鎖又は分枝鎖状 のアルコキシを挙げることができ、 例えば、 メトキシ、 エトキジ、 プロポキシ、 ィ ソプロボキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 t—ブトキシ、 t—ペンチルォキシ、 へ キシルォキシ、 ィソへキシルォキシ等をあげることができる。  The “lower alkoxy J” in Takaaki Honaki includes straight-chain or branched alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, such as methoxy, ethoxydi, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, and t-butoxy. , T-pentyloxy, hexyloxy, isohexyloxy and the like.
Aで表される、 ハロゲン、 水酸基、 ァミノ、 低級アルキル又は低級アル キシで 置換されていてもよい、 異項原子として 1つ又はそれ以上の酸素、 窒素、 又は硫黄 原子を含んでいてもよ 、炭素数 3〜 1 0の飽和又は不飽和の単鑲又は多環式炭化水 索として、 シタロブ oパン、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 シクロヘプタン、 チォフェン、 フラン、 ピロリジン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 ピラン、 ピロ一ノレ、 イミダゾール、 ピラゾール、 ピリジン、 ビラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 イン ドール、 ォキサゾ一ル、 モルホリン、 ベンゼン、 ナフタレン等を拳げることができ る。  A represented by A, which may be substituted by halogen, hydroxyl, amino, lower alkyl or lower alkoxy, and may contain one or more oxygen, nitrogen, or sulfur atoms as hetero atoms; As a saturated or unsaturated mono- or polycyclic hydrocarbon having 3 to 10 carbon atoms, citarob o-pan, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, thiophene, furan, pyrrolidine, piperidine, piperazine , Pyran, pyrrole, imidazole, pyrazole, pyridine, virazine, pyrimidine, pyridazine, indole, oxazole, morpholine, benzene, naphthalene and the like.
本発明における医槳上許容される金属塩としては、 スルホン酸である本発明化合 物 （I ) 又は （II) において、 例えば、 リチウム塩、 ナトリウム塩、 カリウム塩の アルキル金覊塩、 マグネシウム塩、 カルシウム塩、 バリウム塩等のアルカリ土類金 属塩を挙げることができる。 一般式 （I) 及び （Π) で表される本発明化合物は、 例えば、 次の方法によって製 造することができる。 As the pharmaceutically acceptable metal salt in the present invention, the compound (I) or (II) of the present invention, which is a sulfonic acid, includes, for example, an alkyl gold salt, a magnesium salt, a lithium salt, a sodium salt, and a potassium salt. Examples thereof include alkaline earth metal salts such as calcium salts and barium salts. The compounds of the present invention represented by general formulas (I) and (II) can be produced, for example, by the following method.
(a) Bが、 .(CH8)tt-の場合： 原料 (1A),(1B),(1C)，(1D) (a) When B is. (CH 8 ) tt- : Raw material (1A), (1B), (1C), (1D)
(1E),(1F),(1G)，ヌは (1H) + 本努明化合物
Figure imgf000008_0001
(1E), (1F), (1G), and nu are (1H) + this compound
Figure imgf000008_0001
又は （2Β' )  Or (2Β ')
(式中、 II1、 Raは前記と同義。 rは 0〜11の整数を表す。） (Wherein, II 1 and Ra are as defined above. R represents an integer of 0 to 11.)
(1A)、 (IB), (1C)、 (ID), (IE), (IP), (1G) 又は (1H) の原料化 合物と一般式 （2 、 (2B) 又は （2B'〉 の原料化合物とを還元的アルキル化する ことにより、 本発明化合物を製造することができる。 具体的には、 例えば、 シァノ 水素化ホウ素ナトリウムにより還元的アルキル化を行うことにより製造することが できる。 反応溶媒としては、 メタノール、 水、 テトラヒドロフラン （以下、 THF と 略す)、 Ν,Ν·ジメチルホルムアミド （以下、 DMF と略す） 等を用いることができ、 例えば、 中性、 着しくは齚酸等の弱酸性条件下で、 原料 （1A)、 （1B)、 （1C)、 （1 D〉、 (IE), (1F)、 (1G) 又は （1H) 1モルに対し、 1〜3モル好ましくは 1,S 〜2モル、 1〜24時間、 0〜： L 00¾の温度範囲で反応させることができる。 (1A), (IB), (1C), (ID), (IE), (IP), (1G) or (1H) and the general formula ( 2 , (2B) or (2B '>) The compound of the present invention can be produced by reductive alkylation of the starting compound of Example 1. Specifically, for example, it can be produced by performing reductive alkylation with sodium cyanoborohydride. As a reaction solvent, methanol, water, tetrahydrofuran (hereinafter, abbreviated as THF), Ν, ジ メ チ ル -dimethylformamide (hereinafter, abbreviated as DMF) and the like can be used. Under weakly acidic conditions, 1 to 3 mol, preferably 1 to 3 mol per mol of the raw material (1A), (1B), (1C), (1D), (IE), (1F), (1G) or (1H) The reaction can be carried out in a temperature range of 1, S to 2 mol, 1 to 24 hours, 0 to: L 00 °.
(b) Bが、 -(CHa)n.NRe.CO.O-の^^ : (b) B is-(CH a ) n .NR e .CO.O- ^^:
( i) 11が 0の場合：  (i) If 11 is 0:
(1A)、 (IB), (1C)、 (1D)、 (IE), (IF), (1G) 又は (1H) の腿化 合物とアルコ ル誘導体 (9) とを反応させることによって製造することができる。 アル3 ル誘導体 (9)を例えば、 Ν,Ν1-カルボ レジイミダゾールとピリジン、 DMF、 THF等の溶媒中で 0 〜 l 00 にて反応を行うことによりイミダゾ一ル銹導体を 得ることができる。 又、 アルコール誘導体 （9) をクロ口炭酸フ -ルとクロロホ ルム、 DMP等の溶媒中で 0で〜 1 50¾にてピリジン、 トリェチルァミン等の塩基 存在下反応を行うことにより炭酸フェ -ル誘導体を得ることができる。 これらのィ ミダゾ一ル耨奪体又は炭酸フユ-ル謌導体と （1A)、 (IB), <1C)、 （1D)、 (1 E)、 (IF), ( 1 G) 又は （ 1 H〉 の化合物とを DMF、 ピリジン、 トルェン、 ベンゼ ン、 THFなどの溶媒中で O ；〜 1 50 にて反応を行うことにより本発明化合物を 製造することができる。 なお、 反応を促進するためにトリヱチルァミン等の塩基を 加えてもよい。 (1A), (IB), (1C), (1D), (IE), (IF), (1G) or (1H) by reacting the thigh compound with an alcohol derivative (9) can do. Al 3 Le derivative (9) For example, Ν, Ν 1 - carbonitrile register imidazole and pyridine, DMF, imidazo Ichiru銹導body by performing the reaction at 0 ~ l 00 in a solvent such as THF Obtainable. Further, the alcohol derivative (9) is reacted in a solvent such as chloroform and chloroform or DMP at 0 to 150 ° C in the presence of a base such as pyridine or triethylamine to give the carbonate derivative. Obtainable. (1A), (IB), <1C), (1D), (1E), (IF), (1G) or (1H) The compound of the present invention can be produced by reacting the compound of formula (1) with a compound such as DMF, pyridine, toluene, benzene, THF or the like at O: up to 150. A base such as tritylamine may be added.
( i I) nが 1〜： L 2の^：  (iI) n is from 1 to: L2 ^:
本発明化合物
Figure imgf000009_0001
Compound of the present invention
Figure imgf000009_0001
(式中、 R1 Rs、 は前記と同義。 pは 0〜1 1の整数を表す。） (In the formula, R 1 R s is as defined above. P represents an integer of 0 to 11.)
上記反応式のように、 原料 （1A)、 （1B)、 （1C)、 (ID), (IE), (IF), (1 As shown in the above reaction formula, raw materials (1A), (1B), (1C), (ID), (IE), (IF), (1
G) 又は （1H) と一般式 （3B) の化合物とを上記.（a) に準じ、 還元的アルキル 化を行うことにより、 本努明化合物を製造することができる。 Analogously G) or (1H) and the general formula and a compound of (3 B) above. (A), by performing reductive alkylation, it is possible to produce this TsutomuAkira compound.
さらに、 ti==0〜l 2の場合には、 次のように製造することもできる《 アル ール耪専体  Furthermore, when ti == 0 to l 2, it can be manufactured as follows.
H0-(CH2)t-A-(CH2)n"NHRe + H0- (CH 2 ) t -A- (CH 2 ) n "NHR e +
原料 (1M) Raw material (1M)
Figure imgf000009_0002
Figure imgf000009_0002
0 -O-Rl硫酸エステル化 0 -O-Rl sulfate esterification
HC CH2)t-A-(CH2)n—N - C-0 ^ 本究明化合物 カルパメ—ト体 6 HC CH 2 ) tA- (CH 2 ) n —N-C-0 ^ The compound to be investigated Carpamate 6
(式中、 II1 Ra R A n tは前記と同義 J (Wherein, II 1 R a RA nt is as defined above J
上記反応式のように、 原料 （1M) とアル: 3^ル誘導体 (9) とを、 上記 （i) の方法に準じて反応させてカルパメート体とした後、 例えば、 三酸化硫黄ビリジン 檨合体を用いて硫酸エステル化することにより、 本発明化合物を製造することがで きる。 反 溶媒としては、 DMF、 ピリジン、 THF 1,4-ジォキサン、 クロ口ホルム、 塩ィ匕メチレン等を用いることができ、 例えば、 カルパメート体 1モルに対し、 三酸 化硫黄ピリジン複合体を 1 15モル好ましくは 1. 5 7モル用い、 1 24時 間、 0 100¾の温度範囲で反応させることができる。  As shown in the above reaction formula, after reacting the raw material (1M) with the allylic acid derivative (9) according to the method of the above (i) to form a carbamate compound, for example, a sulfur trioxide pyridine compound By subjecting the compound to sulfuric acid esterification using the compound, the compound of the present invention can be produced. As the antisolvent, DMF, pyridine, THF 1,4-dioxane, chloroform, methylene chloride, and the like can be used. The reaction can be carried out in a temperature range of 0 ° C. for 124 hours, preferably 1.57 moles.
きらに、 n = 2の場合には、 次のように製造することもできる。 アルコール饑導体 Ν,Ν'—カル) n By the way, when n = 2, it can be manufactured as follows. Alcohol star conductor 饑, Ν'—cal) n
'ン 'イミタ'ソ' -ル  'Im' Imita'so '
原料 （1A)又は （1B) y-0- 1 Raw material (1A) or (1B) y-0- 1
若しくは （10 + H0-< ^ 本発明化合物 Or (10 + H0-<^ compound of the present invention
(9)  (9)
(式中、 II1、 Raは前記と同義。） (Wherein, II 1 and Ra are as defined above.)
上記反応式のように、 原料 （1A〉、 (IB) 又は （1C〉 とアルコール誘導体 (9) とを、 上記 （ i) の方法に準じて反応することにより、 本発明化合物を製造するこ とができる。  As in the above reaction scheme, the compound of the present invention can be produced by reacting the raw material (1A), (IB) or (1C) with the alcohol derivative (9) according to the method (i). Can be.
( c ) Bが、 .(0 00-0.の場合： (c) If B is. (0 00-0 .:
(i) nが 0の場合：  (i) When n is 0:
原科 <1A), ( ), (1C)，(1D) (<1A), (), (1C), (1D)
(1E),(1F),(1G〉,又は (1H) + 本発明化合物 (1E), (1F), (1G), or (1H) + the compound of the present invention
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000010_0001
(式中、 R1, Eaは前記と同義。 Yは、 カルボ-ル基を活性ィヒすることができる基、 例えば、 イミダゾリル基、 フッ索、 堪素、 沃素などのハロゲン、 フエノキシ基等を 举げることができる。） (In the formula, R 1 and E a are as defined above. Y is a group capable of activating a carboxy group, for example, a halogen such as an imidazolyl group, a fluorine atom, a hydrogen atom or an iodine, a phenoxy group, Can be reduced.)
上記反応式のように、 原料 （1A)、 （1B)、 （1C)、 (ID), (IE), (IF), (l G)又は （1H) の化合物と一般式 （4) の化合物とを、 溶媒中で、 例えば、 As shown in the above reaction formula, raw materials (1A), (1B), (1C), (ID), (IE), (IF), (l G) or a compound of (1H) and a compound of the general formula (4) in a solvent, for example,
100¾の温度範囲で 1〜48時問 S応させることにより本発明化合物を製造する ことができる β 反応溶媒としては、 例えば、 DMF、 ピリジン、 トルエン、 THF、 ク ロロホルムを挙げることができる。 Examples of the β- reaction solvent which can produce the compound of the present invention by reacting at a temperature of 100 ° C. for 1 to 48 hours include DMF, pyridine, toluene, THF and chloroform.
(i i) nが 1〜12の場合： 原) |SK1A),(1B),(1C〉,(1D〉  (i i) When n is 1 to 12: original) | SK1A), (1B), (1C>, (1D>
(1E),(1P)，(1G)，又は (1H) + 本発明化合物
Figure imgf000011_0001
(1E), (1P), (1G), or (1H) + the compound of the present invention
Figure imgf000011_0001
(式中、 Rl、 R\ pは前記と同義。） (In the formula, R l and R \ p are as defined above.)
上 IS反応式のように、 原料 （1A)、 （1B)、 （1C)、 (ID), (IE), (IP), (1 G)又は （1H) と一般式 （5B) の化合物とを上 15 (a) に準じ、 還元的アルキル 化を行うことにより、 本発明化合物を製造することができる。  As in the above IS reaction formula, the raw materials (1A), (1B), (1C), (ID), (IE), (IP), (1G) or (1H) and the compound of the general formula (5B) The compound of the present invention can be produced by performing reductive alkylation according to the above 15 (a).
さらに、 n = 0〜 12の場合には、 次のように製造することもできる。 アルコール誘導体  Further, when n = 0 to 12, it can be manufactured as follows. Alcohol derivatives
* DCC  * DCC
R -0- (CH2) t-A- (CH2) n-C00H + R -0- (CH 2 ) tA- (CH 2 ) n-C00H +
原料 （IN) Raw material (IN)
Figure imgf000011_0002
硫酸エステル化
Figure imgf000011_0002
Sulfate esterification
0 严 O-R1 脱保護 0 严 OR 1 Deprotection
R"-0-(CH2)rA-(CH2)n-C-0*- *· »^ 本発明化合物 R "-0- (CH 2 ) rA- (CH2) n -C-0 *-*» ^ Compound of the present invention
ステル体 —O-R-  Stell type —O-R-
(式中、 、 R3、 R A、 n、 tは前記と同義。 ： R*は、 水酸基の保謅甚を表し、 例えば、 ペンジル基、 t.プチルジメチルシリル基、 t-プチルジフユ-ルシリル基、 レ プリノィル基等を挙げることができる。 DCCは Ν,Ν»-ジシクロへキシルカルポジィ ミドを表す。） (Wherein, R 3 , RA, n, and t are the same as defined above.): R * represents protection of a hydroxyl group, for example, a pendyl group, a t.butyldimethylsilyl group, a t-butyldifurylsilyl group, And DCP represents Ν, Ν »-dicyclohexylcarboximide.)
水酸基が保護されたヒドロキシカルボン酸誘尊体である原料 (1N) とアルコ一 ル魏導体 (9) とを、 例えば、 上記反応式に従って、 Ν,Ν'-ジシクロへキシルカルポ ジィミド（以下、 DCCと略す）等により DMF、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 THF 等の溶媒中、 0 〜1 0 0 の温度で縮合するとエステル体が得られる。 必要によ り適当な触媒、 ピリジン、 Ν,Ν-ジメチル.4-ァミノピリジン等を添加して反 を促進 することができる。 得られたエステル体の保護基を常法により脱保篛した後、 上記 ( b ) に記載の方法に準じて、 硫酸エステル化することにより、 本発明化合物を製 造することができる。 The raw material (1N), which is a hydroxycarboxylic acid attractant having a protected hydroxyl group, and an alcohol weiconductor (9) are, for example, converted into Ν, Ν'-dicyclohexylcarbo according to the above reaction formula. Condensation with a diimide (hereinafter abbreviated as DCC) or the like in a solvent such as DMF, dichloromethane, chloroform, or THF at a temperature of 0 to 100 to obtain an ester form. If necessary, an appropriate catalyst, pyridine, Ν, Ν-dimethyl.4-aminopyridine or the like can be added to promote the reaction. The compound of the present invention can be produced by removing the protecting group of the obtained ester form by a conventional method and then performing sulfate esterification according to the method described in the above (b).
きらに、 次のように製造することもできる。  It can also be manufactured as follows.
R*-0- (CH2) t-A- (CH2) n-COOH R*-0- (CH2) t-A- (CH2) n-C0Cl R * -0- (CH 2 ) tA- (CH 2 ) n-COOH R * -0- (CH 2 ) t -A- (CH 2 ) n -C0Cl
原料 ( I N) アルコール驟導体  Ingredients (IN) Alcohol beverage
^-。,R1 基  ^-. , R1 group
R*-0- (CH2) t-A- (CH2)„-C0Cl + HO- ) R * -0- (CH 2 ) tA- (CH 2 ) „-C0Cl + HO-)
酸ク口リド体 ~0-R2 Acid mouth lid ~ 0-R 2
( 9 ) 脱保護 硫酸エステル化  (9) Deprotection sulfate esterification
本発明化合物
Figure imgf000012_0001
Compound of the present invention
Figure imgf000012_0001
(式中、 R1, Es、 Re、 A、 n、 t、 R*は前記と同義。〉 (In the formula, R 1 , E s , R e , A, n, t, and R * are as defined above.)
原料 ( I N) を、 例えば、 上記反応式に従って、 塩化チォ -ル、 三蝮化リン、 五埴 化リン、 ォキザリルクロライド等と混合し、 必蔞であればベンゼン等の不活性溶媒 中、 塞温から加熱還流の条件下、 酸クロリドぺと導くことができる。 この際、 反応 触媒として DMF、 へキサメチノレフォスホリックトリアミド （以下、 HMPAと略す)、 ビリジン等を加えてもよい。 得られた酸クロリ ド体をアルコール謗導体 （9 ) と、 適当な溶媒、 例えばクロ口ホルム、 ジクロロメタン、 ピリジン、 エーテル、 ベンゼ ン、 THF、 DMF等の溶媒中、 ピリジン、 トリエチルァミン又はジメチルァ-リン 等の塩基の存在下、 一 1 0 ¾〜 5 0¾の間で縮合するとエステル体が得られる。 得 られたエステル体の保護基を常法により脱保箱した後、 上記 (b ) に IB載の方法に 11 準じて、 硫酸エステル化することにより、 本発明化合物を製造することができる { The raw material (IN) is mixed with, for example, thiol chloride, phosphorus tri-viperide, phosphorus pentachloride, oxalyl chloride, etc. according to the above reaction formula, and if necessary, in an inert solvent such as benzene. It can be led to acid chloride 条件 下 under the condition of heating from reflux to closing. At this time, DMF, hexamethinolephosphoric triamide (hereinafter abbreviated as HMPA), pyridine or the like may be added as a reaction catalyst. The obtained acid chloride compound is treated with alcohol (9) and an appropriate solvent, for example, pyridine, triethylamine or dimethylamine in a solvent such as chloroform, dichloromethane, pyridine, ether, benzene, THF or DMF. Condensation between 110 ° and 50 ° in the presence of a base such as phosphorus gives an ester form. After removing the protecting group of the obtained ester form by a conventional method, the method described in (b) above is applied to the method described in IB. 11 analogously, by ester sulfuric, it is possible to produce the compound of the present invention {
(d) B力 s、 .(CHg) 0-の場合： (d) For B force s,. (CHg) 0-:
(i) n力 2の場合：  (i) For n force 2:
J ¾SKlA),(lB),(lC), D) J ¾SKlA), (lB), (lC), D)
(1E),(1F),(1G〉,ヌは (1H) + 本画ヒ合物
Figure imgf000013_0001
(1E), (1F), (1G), nu is (1H) +
Figure imgf000013_0001
(式中、 E\ R2、 j)は前記と同義。） (Wherein, E \ R 2 , j) is as defined above. )
上記反応式のように、 原料 （1A)、 (IB), (1C)、 （1D)、 (IE), (IF), (1 G) 又は （1H) と一般式 （6B) の化合物とを上 IS (a) に準じ、 還元的アルキル 化を行うことにより、 本発明化合物を製造することができる。  As shown in the above reaction formula, the raw materials (1A), (IB), (1C), (1D), (IE), (IF), (1G) or (1H) and the compound of the general formula (6B) The compound of the present invention can be produced by performing reductive alkylation according to the above IS (a).
さらに、 11 0 12の場合、 次のように製造することもできる β アルコ ル诱導体
Figure imgf000013_0002
又は、 Furthermore, 11 cases of 0 12, may also be prepared as follows: β Arco Le诱導body
Figure imgf000013_0002
Or
R*-0-(CH2)t-A-(CH2)n-OH + R * -0- (CH 2 ) tA- (CH 2 ) n-OH +
原料 (1U)
Figure imgf000013_0003
Raw material (1U)
Figure imgf000013_0003
(12)  (12)
明化合物
Figure imgf000013_0004
12 Light compound
Figure imgf000013_0004
12
(式中、 R1, Ra、 R\ A、 n、 tは前記と同義。 Halは、 フッ索、 塩素、 臭素、 又は沃素を表す。） (In the formula, R 1 , R a , R \ A, n, and t have the same meanings as described above. Hal represents fluorine, chlorine, bromine, or iodine.)
原料 （1 T) とアルコール誘導体 （9) とを、 又は、 原料 （1U) とアルコール 誘導体 （9) を常法によりハロゲン化して得られる （12) とを、 例えば、 上記反 応式に従って、 水桊化ナトリゥム等の塩基の存在下で反 するとエーテル体が得ら れる。 得られたエーテル体の保護基を常法により脱保護した後、 上記 （b) に記載 の方法に準じて、 硫酸エステル化することにより、 本努明化合物を製遣することが できる。  The raw material (1T) and the alcohol derivative (9), or the raw material (1U) and (12) obtained by halogenating the alcohol derivative (9) by an ordinary method, can be obtained by, for example, adding water according to the above reaction formula. Reaction in the presence of a base such as sodium bromide gives an ether form. The protective compound of the obtained ether compound is deprotected by a conventional method, and then subjected to sulfate esterification according to the method described in the above (b), whereby the compound of the present invention can be produced.
(e) Bが、 ： ( e ) B is:
S¾ §' + 本発明化合物 3ttt(lH)'S¾ § '+ compound of the present invention 3ttt (lH)'
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0001
(式中、 R1, Rsは前記と同義。 yは、 0〜 3の整数を表す。） (In the formula, R 1 and R s are as defined above. Y represents an integer of 0 to 3.)
上記反応式のように、 原料 （1A)、 (IB), (1C)、 (ID), (IE), (IF), (1 G) 又は （1H) と一般式 (7B) の化合物とを上記 （a) に準じ、 還元的アルキル 化を行うことにより、 本発明化合物を製造することができる。  As shown in the above reaction formula, the raw material (1A), (IB), (1C), (ID), (IE), (IF), (1G) or (1H) is combined with the compound of the general formula (7B). The compound of the present invention can be produced by performing reductive alkylation according to the above (a).
さらに、 次のように製造することもできる。 アルコール誘導体 *-0- (C  Furthermore, it can be manufactured as follows. Alcohol derivative * -0- (C
Figure imgf000014_0002
硫酸 ステル化
Figure imgf000014_0002
Sulfuric acid stellation
^ 本発明化合物 又は、 ^ Compound of the present invention Or
R*-0- (CH2) t+C2 - ( 0 C2H4) y -OCHs-COOH R * -0- (CH 2 ) t + C 2- (0 C 2 H 4 ) y -OCHs-COOH
原料 (1R)  Raw material (1R)
R^-O- (CH2) t- A- C2H4- ( 0 C2H4) y-0CH2-C0Cl R ^ -O- (CH 2) t- A- C 2 H 4 - (0 C 2 H 4) y -0CH 2 -C0Cl
酸ク口リド体 アルコール誘導体  Acid mouth lid alcohol derivative
广 0-R1 塩甚 Guang 0-R 1
酸ク口リド体 + HO- ^ エステル体  Acid mouth compound + HO- ^ ester compound
(9) 脱保接 硫酸エステル化  (9) Decoupling sulfate esterification
本発明化合物  Compound of the present invention
(式中、 II1、 R2、 A、 n、 t、 y、 R*、 DCCは前 IBと同義。） (In the formula, II 1 , R 2 , A, n, t, y, R *, and DCC are the same as those in the previous IB.)
原料 (1R) とアル ール誘導体 (9) とを、 例えば、 上 15反応式に従って、 上 IE (c) に記載の方法に準じて縮合するとエステル体が得られる。 得られたエステル 体の保種基を常法により脱保護した後、 上記 (b) に IE載の方法に準じて、 硫酸ェ ヌテル化することにより、 本癸明化合物を製造することができる。  When the raw material (1R) and the alcohol derivative (9) are condensed according to the method described in IE (c) above, for example, according to the above reaction formula 15, an ester form is obtained. After deprotection of the preserving group of the obtained ester form by a conventional method, the compound of the present invention can be produced by esterification with sulfuric acid according to the method described in IE in (b) above.
(f ) Bが、 .C3H4.(OC2H4)，-NRe.COO-の^: 本発明化合物
Figure imgf000015_0001
(f) B is .C 3 H 4. (OC 2 H4), -NR e .COO- ^: compound of the present invention
Figure imgf000015_0001
式中、 R1, R ΙΠ 前節と同義。 2は 1〜4の整数を表す。） In the formula, R 1 , R 同 is the same as the previous section. 2 represents an integer of 1 to 4. )
上記反応式のように、 原料 （1 、 （1B)、 （1C)、 （1D)、 (IE), (IF), (1 G) 又は （1H) と一般式 (8B) の化合物とを上記 (a) に準じ、 還元的アルキル 化を行うことにより、 本発明化合物を製造することができる。  As shown in the above reaction formula, the raw materials (1, (1B), (1C), (1D), (IE), (IF), (1G) or (1H) and the compound of the general formula (8B) are The compound of the present invention can be produced by performing reductive alkylation according to (a).
きらに、 次のように製造することもできる （式中、 II1、 H2、 R% A、 n、 tは前 記と同義。） 14 It can also be manufactured as follows (where II 1 , H 2 , R% A, n, and t are as defined above). 14
アルコール誘導体  Alcohol derivatives
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0001
カルパメ ト体  Carparmet body
(式中、 II1、 R\ R\ A、 z、 tは前記と同義。） (Wherein, II 1 , R \ R \ A, z, and t are as defined above.)
上記反応式のように、 原料 （1S) とアルコール銹導体 （9) とを、 上記 （i) の 方法に準じて反応させて力ルバメート体とした後、 例えば、 三酸化硫黄ピリジン複 合体を用いて硫酸エステル化することにより、 本発明化合物を製造することができ る。  As shown in the above reaction formula, after reacting the raw material (1S) and the alcoholic rust conductor (9) according to the method of (i) above to form a olebamate, for example, using a sulfur trioxide-pyridine complex The compound of the present invention can be produced by sulfate esterification.
さらに本努明化合物は、 例えば、 次の方法によっても製造することができる。 脱レプロィル化 原料（1J), (1 ) Further, the compound of the present invention can also be produced, for example, by the following method. Deprofilation Raw material (1J), (1)
： SUま (1L)
Figure imgf000016_0002
: SU Ma (1L)
Figure imgf000016_0002
(10)  (Ten)
硫酸ュステル化 脱保護  Sulfate sulfate Deprotection
»^ 本突明化合物  »^ The present compound
上 IB (1 J) 又は （1K) 若しくは （1 L) の化合物とアルコール誘導体 （10) とを反応させ、 脱レブロイル化、 硫酸エステル化、 脱保護することによつても製造 することができる。 （1 J) 又は （1K) 若しくは （1L) の化合物とアルコール锈 導体 （10) とを、 溶媒中で、 ルイス酸触媒を用いて、 例えば、 — 20 〜40 の温度範囲で 1〜 48時間反応することによつてエーテル化合物を製造することが できる。 反 溶媒としては、 例えば、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 THF等を挙げ ることができる。 ルイス酸触媒としては、 例えば、 三フッ化ホウ樂ェ一テル複合体 等を挙げることができる。 次いで、 このエーテル化合物を、 溶媒中、 触媒を用いて、 例えば、 0¾〜50¾の溫度範¾で0. 5〜24時間反応することによって脱レブ ロイル体を製造することができる。反応溶媒としては、メタノ—ル、エタノール、 THF、 DMF等を挙げることができる。 触媒としては、 例えば、 ヒドラジンアセテートを挙 げることができる。 次いで、 この脱レブ イル体を、 例えば、 Ξ酸化硫黄ピリジン 複合体により硫酸エステル化することにより硫酸エステル体を製造することができ る。 反応溶媒としては、 Ν,Ν·ジメチルホルムアミド、 ピリジン、 テトラヒドロフラ ン、 1,4-ジォキサン、 クロ口ホルム、 塩ィ匕メチレン等を用いることができ、 例えば、 脱レブロイル体 1モルに対し、 三酸化硫黄ピリジン镳合体を 1〜15モル好ましく は 1. 5〜 7モル用い、 1~24時間、 0~100¾の温度範囲で反応させること ができる。 最後に、 この硫酸エステル体を、 塩基を用いて、 榕媒中、 0¾〜50 の温度範囲で脱保護することによ て、 本発明化合物を製造することができる， 塩 基としては、 例えば、 ナトリウムメチラート、 水酸化ナトリウム、 水酸化リチウム 等を挙げることができ、 反応溶媒としては、 メタノール、 エタノール、 THF、 1,4- ジォキサン、 DMF等を挙げることができる。 The compound can also be produced by reacting the compound of the above IB (1 J) or (1K) or (1 L) with an alcohol derivative (10), followed by derevoylation, sulfate esterification, and deprotection. Reaction of the compound (1 J) or (1K) or (1L) with the alcoholic conductor (10) in a solvent using a Lewis acid catalyst, for example, in a temperature range of 20 to 40 for 1 to 48 hours By doing so, an ether compound can be produced. Examples of the anti-solvent include methylene chloride, chloroform, THF and the like. Examples of the Lewis acid catalyst include boron trifluoride complex. Then, this ether compound is dissolved in a solvent using a catalyst, For example, by reacting at a temperature in the range of 0 to 50 ° for 0.5 to 24 hours, a delevroylated product can be produced. Examples of the reaction solvent include methanol, ethanol, THF, DMF and the like. Examples of the catalyst include hydrazine acetate. Next, the sulfated ester can be produced by subjecting the relylated compound to sulfuric acid esterification with a sulfur dioxide pyridine complex, for example. Examples of the reaction solvent include Ν, Ν-dimethylformamide, pyridine, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, chloroform-form, and salted methylene. The reaction can be carried out in a temperature range of 0 to 100 ° C. for 1 to 24 hours using 1 to 15 mol, preferably 1.5 to 7 mol of a sulfur pyridine compound. Finally, the compound of the present invention can be produced by deprotecting this sulfate ester in a solvent at a temperature in the range of 0 ° to 50 ° C. using a base. Examples thereof include sodium methylate, sodium hydroxide, and lithium hydroxide. Examples of the reaction solvent include methanol, ethanol, THF, 1,4-dioxane, and DMF.
さらに本努明化合物は、 例えば、 次の方法によっても製造することができる。 原料 (3A), (5A), (6A). 硫酸エステル化  Further, the compound of the present invention can also be produced, for example, by the following method. Raw material (3A), (5A), (6A). Sulfate esterification
又は JO- 1 Or JO- 1
(7A), (8A) 入, 0-R2 (7A), (8A) ON, 0-R 2
^本発明化合物  ^ Compound of the present invention
(10) 上記 (3 A) 又は （5A) 又は （6A) 又は （7A) 又は （ 8 A) 若しくは （1 0) の化合物 硫酸エステルィヒすることにより、 本発明化合物を製遣することがで きる。 具体的には、 例えば、 三酸化硫黄ピリジン複合体により硫酸エステル化する ことにより製造することができる。 反応溶媒としては、 DM 、 ピリジン、 TH？、 1,4- ジォキサン、 クロ口ホルム、 塩化メチレン等を用いることができ、 例えば、 原料 （3 A) ヌは （5A) 又は （6A) 又は (7 A) 又は （ 8 A) 若しくは （10) 1モル に対し、 三酸化硫黄ピリジン複合体を丄〜 15モル好ましくは 1. 5〜 7モル用い、 1~24時間、 0〜100 の温度範囲で反応させることができる β きらに本発明化合物は、 例えば、 次の方法によっても製造することができる。 原料 (2Α), (2Β), (3Β). (10) Compound (3A) or (5A) or (6A) or (7A) or (8A) or (10) The compound of the present invention can be produced by sulfate esterification. Specifically, for example, it can be produced by sulfate esterification with a sulfur trioxide pyridine complex. As a reaction solvent, DM, pyridine, TH? , 1,4-dioxane, chloroform, methylene chloride, etc. For example, the raw material (3A) is (5A) or (6A) or (7A) or (8A) or (10) With respect to 1 mole, the sulfur trioxide pyridine complex is used in an amount of に 対 し to 15 moles, preferably 1.5 to 7 moles, 1 to 24 hours, the present compound to β Kira can be reacted at a temperature range of 0 to 100, for example, can also be produced by the following method. Raw materials (2Α), (2Β), (3Β).
(5Β), (6Β), (7Β) + HO-(CH2)t-A'NH2 ^ アミン体 (5Β), (6Β), (7Β) + HO- (CH 2 ) t-A'NH 2 ^ amine
(11)  (11)
又は (8B〉 ァミノ基の係護 硫酸エステル化 脱保饞  Or (8B) Amino group protection Sulfate esterification Deprotection
► 本発明化合物 上記 (2A) 又は （2B) 又は （3B) 又は （5B) 又は （βΒ) 又は （7Β) 若し くは （8Β) の原! |£Kヒ合物と—般式 （11) の原料化合物とを反応させ、 次いで、 保 饋甚の導入、硫酸エステル化、脱保誰することによつても製造することができる。 （2 Α) 又は （2Β) 又は （3Β) 又は （5Β) 又は （6Β) 又は （7Β) 若しくは （SB) の展料化合物と一般式 (11) の原料化合物とを上記 （a〉 に準じ、 還元的アルキ ルイ匕を行うことにより、 アミン体を製造することができる。 .次いで、 このアミン体 のアミノ基を適当な保護基、 例えば、 9-フルォレニルメトキシカルポュル基で保護 する。 具体的には、 力ルバメート体を N-(9,フルォレニルメトキシカルボュルォキシ） スクシンイミド及び飽和炭酸水索ナトリウム溶液を用いて、 溶媒中、 例えば、 一 2 Οΐ；〜 50*0の温度範囲で 0. 5〜48時間反応する。 反応溶媒としては、 ァセト ン、 THF、 DMFs 1,4·ジォキサン等を挙げることができる。 次いで、 この保饞体の 水酸基を硫酸エステル化する。 具体的には、 例えば、 三酸化硫黄ピリジン複合体に より硫酸エステル化する。 反応溶媒としては、 DMF、 ビリジン、 THF、 1,4-ジォキ サン、 クロ口ホルム、 化メチレン等を用いることができ、 例えば、 力ルバメート 体 1モルに对し、 三酸化硫黄ピリジン複合体を 1〜 15モル好ましくは 1. 5〜 7 モル用い、 1〜24時聞、 0〜100 の温度筘囲で反応させることができる。 最 後に、 保餿墓を、 塩基を用いて、 溶媒中、 例えぱ、 0 〜 50 の温度範囲で 0, 5〜48時間反応し脱保餞することによって、 本発明化合物を製造することができ る。 具体的には、 塩基としては、 ピぺリジン等を用い、 反応溶媒としては、 DMF等 を挙げることができる。 ► The compound of the present invention (2A) or (2B) or (3B) or (5B) or (βΒ) or (7Β) or the source of (8!)! | £ K compound and general formula (11 )), Followed by introduction of a feedstock, sulfate esterification and deprotection. (2Α) or (2Β) or (3Β) or (5Β) or (6Β) or (7Β) or (SB) and the raw material compound of the general formula (11) in accordance with (a) above, The amine compound can be produced by performing a reductive alkylidoliding .. Then, the amino group of the amine compound is protected with a suitable protecting group, for example, a 9-fluorenylmethoxycarbyl group. Specifically, the olebamate is prepared by using N- (9, fluorenylmethoxycarburoxy) succinimide and a saturated sodium bicarbonate solution in a solvent, for example, 12Οΐ; The reaction is carried out for 0.5 to 48 hours in the following temperature range: Examples of the reaction solvent include acetone, THF, DMFs 1,4-dioxane, etc. Next, the hydroxyl group of this carrier is sulfated. Specifically, for example, the sulfur trioxide pyridine complex As a reaction solvent, DMF, pyridine, THF, 1,4-dioxane, chloroform, methylene chloride, etc. can be used, for example, per mole of olebamate, trioxide The sulfur-pyridine complex is used in an amount of 1 to 15 moles, preferably 1.5 to 7 moles, and the reaction can be performed at a temperature of 1 to 24 hours and a temperature of 0 to 100. In a solvent, for example, in a temperature range of 0 to 50, The compound of the present invention can be produced by reacting for 5 to 48 hours and carrying out deprotection. Specifically, piperidine and the like are used as the base, and DMF and the like can be mentioned as the reaction solvent.
本発明にかかる一般^ (I) で表される 1， 2—ジ置換脂肪族誘導体も上記 (b) 以下の反 に準じて調製できる。  The 1,2-disubstituted aliphatic derivative represented by the general formula (I) according to the present invention can also be prepared according to the above (b).
I I . 原料の合成 I I. Synthesis of raw materials
(a) 原料化合物 (1A)、 (IB), (1C)、 (ID), (IE), (IP), (1G)、 (1H)、 (1J)、 (IK) 及び (1L) の合成  (a) Synthesis of starting compounds (1A), (IB), (1C), (ID), (IE), (IP), (1G), (1H), (1J), (IK) and (1L)
原 ヒ合物 （1A) は、 例えば、 下記合成スキームに従って製造することができる 6 り 2 ffiH H °« Hara arsenide compound (1A), for example, 6 Ri 2 ffi H H ° «which can be produced according to the following synthesis scheme
NHZ  NHZ
A»0 "、ΗΟ、 。 HO  A »0", ΗΟ, HO
ϋ) NHZ  ϋ) NHZ
AgC03 AgC0 3
AgC104 AgC10 4
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0001
¾f®H ¾f®H
► Na03 ► Na0 3
Figure imgf000019_0002
Figure imgf000019_0002
應匕合物 (1A) (式中、 Meはメチル基を表し、 Acはァセチル基を表し、 Zはべンジルォキシカル ポ: =ル基を表し、 Bs:はペンゾィノレ δを表し、 MeONaはナトリウムメチラ一トを表 し、 CSAは dl-ショウノウ -10-スルホン酸を表し、 BzClは ffiィヒベンゾィルを表し、 AcOHは酢酸を表し、 Pyはピリジンを表し、 SOa*Pyは三酸化硫黄ピリジン複合 体を表し、 Pd-Cはパラジウム.炭素を表す。） Odani compound (1A) (In the formula, Me represents a methyl group, Ac represents an acetyl group, Z represents a benzyloxycarbonyl group, Bs: represents penzinole δ, MeONa represents sodium methylate, CSA Represents dl-camphor-10-sulfonic acid, BzCl represents ffihibenzoyl, AcOH represents acetic acid, Py represents pyridine, SO a * Py represents a sulfur trioxide pyridine complex, and Pd-C represents palladium. . Represents carbon.)
原料化合物 （1B) 及び （1K) は、 例えば、 下記合成スキ^"ムに従って製造する ことができる。  The starting compounds (1B) and (1K) can be produced, for example, according to the following synthesis scheme.
OBz ぐ"。 z OBz tool ". Z
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0002
Figure imgf000020_0002
OBz ぐ0 Bz i) S03.Py AcO、OBz 084 ii) eONa
Figure imgf000020_0003
OBz tool 0 Bz i) S0 3 .Py AcO , OBz 084 ii) eONa
Figure imgf000020_0003
inMeOH 19
Figure imgf000021_0001
inMeOH 19
Figure imgf000021_0001
原料化合物 ( I B)  Raw compound (IB)
(式中、 Me、 Ac、 Bz、 Z、 Py、 S0a ' Py、 AcOH、 CSA、 MeONa、 Pd-C は前記と 同篛。 Levはレブリノィル基を表し、 (Lev) 20 は無水レブリン酸を表し、 DCC は Ν,Ν1·ジシク口へキシルカルポジィミト *を表し、 DMAPは Ν,Ν-ジメチル.4-ァミノピ リジンを表し、 DBUは 1，8,ジァザビシクロ [5.4.0】ゥンデ力 ·ェンを表し、 CClaCN はトリクロロアセト トリルを表し、 BF3 · OEtsは三フッ化ホウ素エーテル複合体 を表し、 NH2NHa ' AcOHはヒドラジンアセテートを表す。） (Wherein, Me, Ac, Bz, Z , Py, S0 a 'Py, AcOH, CSA, MeONa, Pd-C is the same篛. Lev represents a Reburinoiru group, (Lev) 2 0 anhydride levulinic , DCC stands for Ν, · 1 -dihexyl carbyl carbonyl, * DMAP stands for Ν, Ν-dimethyl.4-aminopyridine, DBU stands for 1,8, diazabicyclo [5.4.0] · represents E down, CCl a CN represents a trichloroacetimidate tolyl, BF 3 · OEt s represents a boron trifluoride ether complex, NH 2 NH a 'AcOH represents hydrazine acetate.)
原料化合物 （1 C) は、 例えば、 下記合成スキームに従って製造することができる。  The starting compound (1C) can be produced, for example, according to the following synthesis scheme.
MeONi In eeCOH MeONi In eeCOH
BzCl
Figure imgf000021_0002
msci in Py BzCl
Figure imgf000021_0002
msci in Py
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0001
顏 U合物（10  Face U compound (10
(式中、 Me、 Acs Bz、 BzCl、 P 、 S03 · Py, AcOH、 CSA、 MeONa は前記と同 義。 Bnはベンジル基をを表し、 SEtはェチルチオ基を表し、 MS- Aはモレキユラ —シーブ 4Aを表し、 NISは N-ヨウ化 ノ、ク酸イミドを表し、 TMSC1はトリメチ ルシリルクロライドを表し、 TMSOTf はトリメチルシリルトリフルォロメタンスル ホネートを表す。） . (Represents wherein, Me, Acs Bz, BzCl, P, S0 3 · Py, AcOH, CSA, MeONa is the said synonymous and Bn is benzyl group, SEt represents Echiruchio group, MS- A is Morekiyura - Sieve 4A, NIS represents N-iodide, citimide, TMSC1 represents trimethylsilyl chloride, and TMSOTf represents trimethylsilyltrifluoromethanesulfonate.)
尿料化合物 （1 D) は、例えば、 下記合成スキームに従って製造することができる。  The urine compound (1D) can be produced, for example, according to the following synthesis scheme.
HO?" CeHjCHCOCHj), HO? "CeHjCHCOCHj),
OH inMeCN
Figure imgf000022_0002
OH inMeCN
Figure imgf000022_0002
Figure imgf000022_0003
Figure imgf000022_0003
第料化合物 ( I D) (式中、 Me、 Ac、 Bz、 Py、 S0a · Py、 AcOH、 MeONa, DMAP、 NHaNH8 · AcOH、 Lev、 (Lev) sOは前記と同義。 ρ -TSAは ρ·トルエンスルホン酸を表し、 MeCNは ァセト-トリルを表し、 （Ac) aO は無水酢酸を表し、 （Bss) aO は無水安息香酸を表 し、 EtOHはェタノ ルを表す。） First compound (ID) (In the formula, Me, Ac, Bz, Py, S0 a · Py, AcOH, MeONa, DMAP, NH a NH 8 · AcOH, Lev, (Lev) s O are as defined above. Ρ -TSA is ρ · toluene sulfone represents an acid, MeCN is Aseto - represents tolyl, (Ac) a O represents acetic anhydride, to display the (Bss) a O is benzoic anhydride, EtOH represents Etano le).
原 匕合物 ( 1 E) は、例えば、 下記合成スキ ムに従。て製造することができる e For example, the Haradani (1E) complies with the following synthesis scheme. E which can be produced Te
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000023_0001
囊 （IK  囊 (IK
(式中、 Me、 Ac, Bz、 MeONa. Zは前記 fc同義。） 原料化合物 ( I F) は、 例えば、 下記合成スキームに従って製造することができる t (Wherein, Me, Ac, Bz, MeONa. Z is the fc synonymous.) Starting compound (IF), for example, can be produced according to the following synthesis scheme t
Figure imgf000023_0002
Figure imgf000023_0002
inPy  inPy
1H)2 -HC1  1H) 2 -HC1
り CH3C(OCH3)3 m l,4-Di嶋 CH 3 C (OCH 3 ) 3 ml, 4-Di
CSA  CSA
in Benzene
Figure imgf000023_0003
in Benzene
Figure imgf000023_0003
(式中、 Me、 Bz, Py、 S08 · Py、 AcOH、 MeONa, DMAP、 (Bz) 20、 Z、 p-TSA, DMF, CSA、 THFは前記と同義。） 原料化合物 (1G) は、 例えば、 下 ¾E合成スキームに従って製造することができる: (Wherein, Me, Bz, Py, S0 8 · Py, AcOH, MeONa, DMAP, (Bz) 2 0, Z, p-TSA, DMF, CSA, THF is as defined above.) The starting compound (1G) can be produced, for example, according to the following E synthesis scheme:
O z ぐ0 Bz
Figure imgf000024_0001
O z gu 0 Bz
Figure imgf000024_0001
i) 2N-HCl i) 2N-HCl
in l(4-Dioxafie in l ( 4-Dioxafie
ii) CH3C(OCHi)3 0H ぐ OH
Figure imgf000024_0002
 ii) CH 3 C (OCHi) 3 0H instrument OH
Figure imgf000024_0002
iv) S03 *Py inPy 原料化舍物 (1G)  iv) S03 * Py inPy raw material building (1G)
v) MeONa inMeOH  v) MeONa inMeOH
(式中、 Me、 Ac、 Bz、 P 、 SOa · Py、 AcOH、 MeONa, (6z) 20、 Z、 CSA, THF は前記と同義 J (Wherein, Me, Ac, Bz, P , SO a · Py, AcOH, MeONa, (6z) 2 0, Z, CSA, THF is as defined above J
Figure imgf000024_0003
原!^ヒ合物 （ij) 原料化合物 （1L〉
Figure imgf000024_0003
Hara! ^ Compound (ij) Starting compound (1L)
H03S— (。)k一 (CH2)t-A— H H0 3 S — (.) K- (CH 2 ) t- A—H
原料化合物 (1H) 原料化合物 (ID は、 例えば、 J. Carbohydr. Chem.1995, 14, p353-368記載の 方法に雄拠して製造することができる。  Starting Compound (1H) Starting Compound (ID can be produced, for example, based on the method described in J. Carbohydr. Chem. 1995, 14, p353-368.
原料化合物 （1J) は、 例えば、 前記化合物 (1B) の製造方法に準拠して製造す ることができる。  The starting compound (1J) can be produced, for example, according to the method for producing the compound (1B).
原 匕合物 （1H) は、 それ自体公知の方法によって製造することができる。 28 The Harada-dori (1H) can be produced by a method known per se. 28
(b) 原料化合物 （2A)、 (2 B), (2B')、 アルコール誘導体 （9) 及び （10) の合成 (b) Synthesis of starting compounds (2A), (2B), (2B ') and alcohol derivatives (9) and (10)
原料化合物 （2A)、 （2B)、 及び （2Β') は、 PCTW094Z19314号公 報第 48頁参考例 1、 同第 50頁参考例 3、 同第 53頁参考例 5、 同第 54頁参考 例 6等の記載に準じて製造しうるアルコール誘導体 (9) 及び （10) を適当な酸 化剤、 例えば、 ジメチルスルホキシド （DMSO)、 Ν,Ν'-ジシクロへキシノレカルポジ イミド （DCC)、 クロ口クロム酸ピリジ ゥム、 Dess-Martin試薬で酸化することに より製造することができる。  Starting compounds (2A), (2B), and (2Β ') are referred to in PCTW094Z19314, p.48 Reference Example 1, p.50 Reference Example 3, p.53 Reference Example 5, p.54 Reference Example. The alcohol derivatives (9) and (10), which can be produced according to the description of 6 etc., are converted into suitable oxidizing agents, for example, dimethyl sulfoxide (DMSO), Ν, Ν'-dicyclohexynolecarposimide (DCC), It can be produced by oxidizing with pyridic acid and Dess-Martin reagent.
(c) 原 ヒ合物 （3 、 (3B) の合成 (c) Synthesis of raw compound ( 3 , (3B)
( i ) ねが:！〜 12の場合： アルコ ル誘導体  (i) Nega :! For ~ 12: alcohol derivative
C9)C9)
Figure imgf000025_0001
歸 (3 原料化合物 （3 A) 及び （3B〉 は、 例えば、 上記反応式に従って製造することが できる。
Figure imgf000025_0001
(3 The starting compounds (3A) and (3B>) can be produced, for example, according to the above reaction formula.
アルコール驟導体 （ 9 ) を例えば、 Ν,Ν'-力ルポ-ルジィミダゾールとピリジン、 DMFs THF等の溶媒中で 0¾〜100 !にて反応を行うことによりイミダゾール 誘導体を得ることができる。 ス、 アルコール誘導体 （9〉 をクロ口廣酸フ ルと クロ口ホルム、 DMF等の溶媒中で 0 〜 150¾にてピリジン、 トリェチルァミン 等の塩基存在下反応を行うことにより炭酸フ レ餘導体を得ることができる。 こ れらのイミダゾール锈導体又は炭酸フユ-ル餽導体にァミノアル-一ル锈導体を DMF、 ピリジン、 トルエン、 ベンゼン、 THFなどの溶媒中で 0¾〜150¾にて 反応を行うことによりカルバメ"ト体を得ることができる。 なお、 反応を促進する ためにトリェチルァミン等の塩基を加えてもよい。 The imidazole derivative can be obtained by reacting the alcohol syrup (9) with, for example, Ν, Ν'-potassium propyldimidazole in a solvent such as pyridine or DMFs THF at 0¾-100 !. , Alcohol derivative (9) is reacted with furoic acid dihydrofuran in a solvent such as puroform, DMF, etc. at 0 to 150¾ in the presence of a base such as pyridine, triethylamine, etc. to obtain a fluorene carbonate conductor. By reacting these imidazole conductors or carbonated carbonates with amide alcohols in a solvent such as DMF, pyridine, toluene, benzene or THF at 0¾-150¾. A carbamate form can be obtained. For this purpose, a base such as triethylamine may be added.
上記カルパメ ト体を適当な酸化剤、 例えばベンゼン中ジメチルスルホキシド (DMSO) ·Ν,Ν'·ジシクロへキシルカルポジイミド （DCC) により、 又はクロロホ ルム中クロ口クロム酸ピリジユウム、 Dess.Martin試薬などの方法により 0 〜 5 0 で酸化して、 原料化合物 （3B) のアルデヒド体を得ることができる。  The carpamet form is reacted with an appropriate oxidizing agent, for example, dimethyl sulfoxide (DMSO) in benzene, Ν, Ν'dicyclohexylcarposimide (DCC) or in chloroform, pyridinium chromate, Dess.Martin reagent, etc. Oxidation at 0 to 50 by the method can give the aldehyde form of the starting compound (3B).
(d) 原料化合物 （4) の合成 (d) Synthesis of starting compound (4)
原料化合物 (4) は、 例えば、 アルコール驟導体 （9) と、 Ν,Ν'-カルボ-ルジィ ミダゾール、 クロ口炭酸フエ-ル、 又はホスゲンと反応させることにより製造する ことができる。  The starting material compound (4) can be produced, for example, by reacting an alcohol beverage (9) with Ν, Ν'-carbodiimidazole, black carbonate carbonate, or phosgene.
(β) 原料化合物 （5Α)、 (5Β) の合成 (β) Synthesis of starting compounds (5Α) and (5Β)
( 1 ) ηが 1〜： I 2の場合： アル ール锈導体
Figure imgf000026_0001
(1) When η is 1 or more: I2: All conductor
Figure imgf000026_0001
酸化  Oxidation
原枓 (6A) 原料 (6B)  Raw material (6A) Raw material (6B)
(^中、 R1 R nは、 前記と同義。 R*は、 水酸基の保髏基を表し、 例えば、 ぺ ンジル基、 プチルジメチルシリル基、 t.プチルジフュ ルシリル墓、 レブリノィル 基等を挙げることができる。） (Wherein, R 1 R n is the same as defined above. R * represents a hydroxyl-containing carbohydrate group, for example, benzyl group, butyldimethylsilyl group, t.butyldifursilyl tomb, lebrinoyl group, etc. it can.)
原料化合物 （5A) 及び （5B) は、 例えば、 上記反応式に従って、 アルコール誘 導体 (9) と、 水酸基が保護されたヒドロキシカルボン酸诱奪体とを、 DCC等によ り DMF、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 THP等の溶媒中、 0¾~100。Cの温 度で縮合する。 必要により適当な触媒、 ピリジン、 Ν,Ν-ジメチル -4-アミノビリジン 等を添加して反応を促進することができる。 得られた化合物の保護基を常法により 脱保護すると、 化合物 （5 A) を製造することができる。 ィ匕合物 （5 A) を適当な酸 化剤、 例えば、 DMSO-DCCやクロ口クロム酸ピリジ ウム、 Dess-Martin試薬で 酸化することにより化合物 ( 5 B) を製造することができる。 The starting compounds (5A) and (5B) can be prepared, for example, by subjecting an alcohol derivative (9) and a hydroxycarboxylic acid-depleted hydroxyl group-protected compound to DMF, dichloromethane, chloroform by DCC or the like according to the above reaction formula. In solvents such as mouth form and THP, 0-100. Condenses at the temperature of C. If necessary, suitable catalyst, pyridine, Ν, Ν-dimethyl-4-aminoviridine And the like can be added to accelerate the reaction. Compound (5A) can be produced by removing the protecting group of the obtained compound by a conventional method. The compound (5B) can be produced by oxidizing the compound (5A) with a suitable oxidizing agent, for example, DMSO-DCC, pyridium chromate, or Dess-Martin reagent.
さらに以下の様な方法にて製造することもできる。 *-0-(CH2)n-COOH ^ R*-0-(CH2)n-COCI アルコール誘導体Further, it can be produced by the following method. * -0- (CH 2 ) n -COOH ^ R * -0- (CH 2 ) n -COCI alcohol derivative
-0-R1 R*-0-(CH2)n-COCI 0 /-0- 1 -0-R 1 R * -0- (CH 2 ) n-COCI 0 / -0- 1
HO-( ― ^ *-0-(CHa)n-C-0-( HO- (― ^ * -0- (CH a ) n -C-0- (
( 9 )  (9)
脱保護 酸化  Deprotection Oxidation
原料 （5A〉 原料 ( 5B)  Raw material (5A) Raw material (5B)
(式中、 II1、 R\ nは、 前記と同義。 R*は、 水酸基の保護基を表し、 例えば、 ベ ンジル基、 t-ブチルジメチルシリル基、 t.ブチルジフ ュルシリル基、 レブリノィル 甚等を挲げることができる。） (Wherein, II 1 and R \ n have the same meanings as described above. R * represents a hydroxyl-protecting group, and examples thereof include a benzyl group, a t-butyldimethylsilyl group, a t.butyldifursilyl group, and a levulinol group. I can do it.)
水酸基が保護されたヒドロキシカルボン酸誘遂体を上記反応に従って、 塩化チォ -ル、 三塩化リン、 五：^化リン、 ォキザリルクロライド等と? S合し、 必荽であれば ベンゼン等の不活性箱媒中、 室温から加熟還流の条件下、 酸クロリ ドへと導くこと ができる。 この際、 反応触媒として DMF、 へキサメチルフォスホリックトリアミド (以下、 HMPA と略す)、 ピリジン等を加えてもよい。 得られた酸クロリ ド体をァ ルコール誘導体 （9 ) と、 適当な溶媒、 例えばクロ口ホルム、 ジクロロメタン、 ビ リジン、 エーテル、 ベンゼン、 THF、 DMF等の溶媒中、 ピリジン、 トリェチルァ ミン又はジメチルァ-リン等の塩基の存在下、一 1 0 ¾〜5 0 ¾の間で縮合した後,、 保護基を常法により脱保護すると、 ィ匕合物 ( 5 A) を製造することができる。 化合物 According to the above reaction, the hydroxyl-protected hydroxycarboxylic acid derivative is combined with thiol chloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, oxalyl chloride, etc., and if necessary, benzene or the like. In an inert box medium, it can be converted to an acid chloride under conditions of room temperature to ripening reflux. At this time, DMF, hexamethylphosphoric triamide (hereinafter abbreviated as HMPA), pyridine or the like may be added as a reaction catalyst. The obtained acid chloride is combined with the alcohol derivative (9) in an appropriate solvent, for example, pyridine, triethylamine or dimethyla-line in a solvent such as chloroform, dichloromethane, pyridine, ether, benzene, THF or DMF. After condensing between 110 ° and 50 ° in the presence of a base such as the above, the protecting group is deprotected by a conventional method, whereby the compound (5A) can be produced. Compound
( 5 A) を適肖な酸化剤、 例えば、 DMSO-DCCやクロ口クロム酸ピリジユウム、 Deee'Martiii試薬等を用い、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 ベンゼン、 ァセト トリル等の溶媒中で、 Ο ΐ〜 6 0 の聞で酸化することにより化合物 （5 Β) を製造 することができる。 (5A) was prepared by using a suitable oxidizing agent, for example, DMSO-DCC, pyridium chromate, Deee'Martiii reagent, etc., in a solvent such as chloroform, dichloromethane, benzene, acetotrile and the like. Produce compound (5Β) by oxidation at 60 can do.
(f) 原料化合物 （6A)、 (6B) の合成 アル —ル魏導体 (f) Synthesis of starting compounds (6A) and (6B)
厂 O-R1 Hal— (CH2)P— COOR" /-0-R1 Factory OR 1 Hal— (CH 2 ) P — COOR "/ -0-R 1
HO-K ► R"OOC-(CH2)p— 0-( HO-K ► R "OOC- (CH 2 ) p — 0- (
(9)  (9)
還元 酸化  Reduction oxidation
原料 (6A) 原料 (6B) Raw material (6A) Raw material (6B)
(式中、 R1, R2、 pは、 前記と同義。 R"はアルキルを表す。 Halは、 フッ素、 塩 素、 臭素、 又は沃素を表す。） (In the formula, R 1 , R 2 and p are as defined above. R ″ represents alkyl. Hal represents fluorine, chlorine, bromine, or iodine.)
原料化合物 （6A)、 (6B) は、 例えば、 上 IS反応式に従って、 アルコ ル誘導 体 （9) とハロゲン化エステル篛導体とを、 水索化ナトリウム等の塩基の存在下で 反応させた後、 得られたエステルを適当な還元試薬、 例えば、 水秦化リチウムアル ミニゥムでアルコールに還元すると化合物 （6A) を製造することができる。 化合物 The starting compounds (6A) and (6B) are obtained, for example, by reacting an alcohol derivative (9) with a halogenated ester derivative in the presence of a base such as sodium hydrochloride, according to the above IS reaction formula. The compound (6A) can be produced by reducing the obtained ester to an alcohol with a suitable reducing reagent, for example, lithium aluminum hydroxide. Compound
(6A) を適当な酸化剤、 例えば、 DMSO.DCCやクロ口クロム酸ピリジ ウム、 Dees-Martin試薬等を用い、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 ベンゼン、 ァセト - トリル等の溶媒中で、 0£：〜 60 の間で酸化することにより化合物 （6B) を製造 することができる。 (6A) with a suitable oxidizing agent, e.g., DMSO.DCC and black port chromic acid pyridine um, with Dees-Martin reagent and the like, black hole Holm, dichloromethane, benzene, Aseto - in the tolyl solvent, 0 £: The compound (6B) can be produced by oxidizing between 60 and 60.
(g) 原料化合物 （7A)、 (7B) の合成  (g) Synthesis of starting compounds (7A) and (7B)
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000028_0001
脱保饑 酸化  Deprotection starvation oxidation
»- 原料 (7A) 一—— 原料 (7B) »-Raw material (7A)
(式中、 R 、 yは、 前記と同義。 ： R*は、 水酸基の保饞基を表し、 例えば、 ベ ンジル基、 t-ブチルジメチルシリル基、 ブチルジフエ-ルシリル基、 レブリノィル 基等を挙げることができる。） (Wherein, R and y have the same meanings as described above.): R * represents a hydroxyl-protecting group. Benzyl group, t-butyldimethylsilyl group, butyldiphenylsilyl group, levulinyl group and the like. )
原料化合物 （7A) 及び （7B) は、 例えば、 上記反応式に従って、 アルゴール誘 導体 ( 9 ) と、 水酸基が保護されたヒドロキシカルボン酸誘導体とを、 DCC等によ り DMF、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 THF等の溶媒中、 O ；〜 1 0 0 の温 度で縮合する。 必要により適当な触媒、 ピリジン、 Ν,Ν.ジメチル -4-アミノビリジン 等を添加して反応を促進することができる。 得られた化合物の保護基を常法により 脱保護すると、 化合物 ( 7Α) を製造することができる。 化合物 （7Α) を適当な酸 化剤、 例えば、 DMSO-DCCやクロ口クロム酸ピリジユウム、 Dess-Marfchi試薬で 酸化することにより化合物 ( 7 B) を製造することができる ό The starting compounds (7A) and (7B) can be obtained, for example, by subjecting an argol derivative (9) and a hydroxycarboxylic acid derivative having a protected hydroxyl group to DMF, dichloromethane, and chloroform by DCC according to the above reaction formula. Condensation in a solvent such as THF, at a temperature of O; If necessary, the reaction can be promoted by adding an appropriate catalyst, pyridine, Ν, Ν.dimethyl-4-aminoviridine or the like. Compound (7Α) can be produced by removing the protecting group of the obtained compound by a conventional method. Compound (7.alpha) a suitable oxidation agent, for example, O which can be produced a compound (7 B) DMSO-DCC and black port chromic acid Pirijiyuumu, by oxidation with Dess-Marfchi reagent
さらに以下の様な方法にて製造することもできる。  Further, it can be produced by the following method.
SOCla, etc. SOCla, etc.
R 0-C2H4— (OC2H4)y-OCH2-COOH ^ R*-0-C2H4— (OC2H4)厂 OCH2-COCil アルコール誘導体
Figure imgf000029_0001
R 0-C 2 H 4 — (OC 2 H 4 ) y -OCH 2 -COOH ^ R * -0-C 2 H 4 — (OC 2 H 4 ) Factory OCH 2 -COCil Alcohol derivative
Figure imgf000029_0001
脱保雜 酸化  Deprotection Oxidation
原料 ( 7 A) ^ 原料 ( 7 B)  Raw material (7 A) ^ Raw material (7 B)
(式中、 R R\ R yは、 前記と同義。） (In the formula, R R \ R y is as defined above.)
水酸基が保護されたヒドロキシカルボン酸誘導体を上記反応に従って、 塩化チォ- ル、 三塩化リン、 五塩化リン、 ォキザリルク ライド等と混合し、 必要であればベ ンゼン等の不活性溶媒中、 室温から加熱還流の条件下、 酸クロリドへと導くことが できる。 この際、 反応触媒として DMP、 HMPA、 ビリジン等を加えてもよい。 得ら れた酸クロリ ド体をアルコール銹導体 （9 ) と、 適当な溶媒、例えばクロ口ホルム、 ジクロロメタン、 ピリジン、 エーテル、 ベンゼン、 THF、 DMF等の溶媒中、 ピリ ジン、 トリェチルァミン又はジメチルァ リン等の塩基の存在下、一 1 0 ¾~ 5 0 ¾ の間で縮合した後、 保護基を常法により脱保餿すると、 化合物 ( 7A) を製造するこ とができる。 化合物 （7A) を適当な酸化剤、 例えば、 DMSO-DCCやクロ口クロム 酸ビリジユウム、 Desa-Martin試薬等を用い、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 ベ ンゼン、 ァセト トリル等の溶媒中で、 0 〜 6 0 の間で酸ィヒすることにより化 合物 ( 7B) を製造することができる。 Mix the hydroxycarboxylic acid derivative with protected hydroxyl group with thiol chloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, oxalyl chloride, etc. according to the above reaction, and if necessary, heat from room temperature in an inert solvent such as benzene. Under reflux conditions, it can lead to the acid chloride. At this time, DMP, HMPA, pyridine or the like may be added as a reaction catalyst. The obtained acid chloride is combined with an alcohol rust conductor (9) and a suitable solvent, for example, pyridine, triethylamine or dimethylaline in a solvent such as chloroform, dichloromethane, pyridine, ether, benzene, THF or DMF. In the presence of a base of 10 1 to 50 0 The compound (7A) can be produced by deprotecting the protecting group by a conventional method after condensation between the compounds. Compound (7A) was prepared using a suitable oxidizing agent, for example, DMSO-DCC, viridiumium chromate, Desa-Martin reagent, etc., in a solvent such as chloroform, dichloromethane, benzene, acetotril, etc. The compound (7B) can be produced by acidification between 0.
(h) 原料化合物 （8 A〉、 ( 8 B) の合成  (h) Synthesis of starting compounds (8A>, (8B)
ア
Figure imgf000030_0001
A
Figure imgf000030_0001
靴  Shoes
原料 （8A) 原料 （8 B)  Raw material (8A) Raw material (8 B)
(式中、 R R2, R% Zは、 前記と同義。） (Wherein, RR 2 and R% Z are as defined above.)
原料化合物 ( 8 A) 及び （8 B) は、 例えば、 上記反応式に従って製造することが できる。  The starting compounds (8A) and (8B) can be produced, for example, according to the above reaction formula.
アルコール霹導体 ( 9 ) を例えば、 Ν,Ν'·力ルポ-ルジイミダゾールとピリジン、 DMF、 THF等の溶媒中で 0 〜1 0 0 ¾にて反応を行うことによりイミダゾール 耪導体を得ることができる。 又、 アルコール誘導体 （9 ) をクロ口炭酸フエ-ルと タロロホルム、 DMF等の溶媒中で 0 〜 1 5 0 ¾にてピリジン、 トリェチルァミン 等の塩基存在下反応を行うことにより炭酸フェ -ル誘導体を得ることができる。 こ れらのイミダゾール锈導体又は炭酸フ -ル溝導体にァミノアルコール誘導体を DMF、 ピリジン、 トルエン、 ベンゼン、 THF などの溶媒中で 0 ¾〜1 5 0 にて 反応を行うことによりカルパメート体を得ることができる。 なお、 反応を促進する ためにトリェチルァミン等の塩基を加えてもよい。 For example, an imidazole conductor can be obtained by reacting an alcoholic conductor (9) with, for example, ·, Ν'-caprolidimidazole in a solvent such as pyridine, DMF, or THF at 0 to 100¾. it can. Further, the alcohol derivative (9) is reacted with a carbonaceous carbonate in a solvent such as taroloform or DMF at 0 to 150 ° C in the presence of a base such as pyridine or triethylamine to give the carbonate derivative. Obtainable. These imidazole锈導body or carbonate off - DMF to § amino alcohol derivative in Le groove conductor, pyridine, toluene, benzene, by carrying out the reaction at 0 ¾~1 5 0 in a solvent such as THF to Karupameto body Obtainable. In addition, a base such as triethylamine may be added to promote the reaction.
上記カルパメート体を適当な酸化剤、 例えばベンゼン中ジメチルスルホキシド (DMSO) -Ν,Ν-ジシクロへキシルカルポジイミド （DCC) により、 又はクロロホ ルム'中クロ口クロム酸ピリジ^ゥム、 Dees-Martin試薬などの方法により 0 ¾〜5 0 で酸化して、 原料化合物 ( 8B) のアルデヒド体を得ることができる。 本発明化合物の医薬上許容される金属塩は、 前記本努明化合物の製法によって製 造しうる他、 例えば、 遊離酸の本発明化合物を適当なイオン交換樹脂に通すことに よっても製造することができる。 The carbamate is converted to a suitable oxidizing agent, for example, dimethylsulfoxide (DMSO) -Ν, Ν-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) in benzene, or chloroform 'pyridinium chromate in chloroform', Dees-Martin reagent. Oxidation at 0 ° to 50 ° by such a method as described above gives an aldehyde form of the starting compound (8B). The pharmaceutically acceptable metal salt of the compound of the present invention can be produced by the method for producing the compound of the present invention, or by, for example, passing a free acid compound of the present invention through an appropriate ion exchange resin. Can be.
このようにして製造される本発明化合物は、 それ自体公知の方法により、 遊離酸 の形、 金属塩の形で、 例えば、 瀵縮、 液性変換、 転溶、 溶媒抽 |±}、 結晶化、 分留、 クロマトグラフィー等により単離精製することができる。  The compound of the present invention thus produced can be produced by a method known per se in the form of a free acid or a metal salt, for example, condensation, liquid conversion, phase transfer, solvent extraction | ±}, crystallization , Fractionation, chromatography and the like.
本発明ィ匕合物の具体例としては、 下記のものを挙げることができる。  Specific examples of the present invention are as follows.
■2-[Ν-((1, 3-ビス (ォ！ ィ Mキシ)ズ。ハ'ン -2-ィ;レ〉ォキシ力;レホ'；:レ)ァミノ] ϊチ;レ 3- 0-スルホ■ 2- [Ν-((1,3-Bis (O! M)). Han-2-y; Re> Oxy Power; Reho ';: Re) Amino] -Sulfo
mf jwナトリウム塩  mf jw sodium salt
•2, 3-ビス (ォレイ キシ)フ' t' )レ 3—0—スル β -IHfラタトヒ'ラ ン ナトリウム塩  • 2,3-bis (oleic acid) 't') le 3-0-sul β-IHf ratatohylan sodium salt
•2, 3 -ビス（8-へキサ ΐ+セノィ财キ 'ン)プ · nビル 3 - 0-ス； - β -D "力 クトヒ ·ラ ナト ウム塩 • 2,3-bis (8-hexane + senodyne) -n-bil 3-0-s; -β-D
•2, 3- ス（10-ィコ tバ时キジ)フ' Pビル 3，0—スルホー — IHtfラ ビ 7 H* ナトリウム塩 • 2,3-S (Pyrus at 10-t-t-t) Ph'P Building 3,0-Sulfo — IHtf Rabi 7H * Sodium Salt
■2-[Ν-((1, 3 -ビス（ォレオイ;け柃 )7· uハ'ン -2-ィル)ォキシ力 ル)ァミノ〕ェチル
Figure imgf000031_0001
■ 2- [Ν-((1,3-bis (oleoe; ke)) 7u-han-2-yl) oxy
Figure imgf000031_0001
力'ラクトビラ ル )_(1→4)- - D "タ ビラルド ナトリウム塩 Force 'lactoviral) _ (1 → 4)--D "tabiraldo sodium salt
·2-[Ν-((1, 3—ビス (ハ'ルミトイ/けキ'ン〉フ' Pハ'ン—2-ィル)ォキ'ンカルホ';：ル〉ァミノ]ェチレ 0— (3— 0—ス;レホ - — D-力' ラタトヒ'ラルル) -(1→4) - β -D-タ fラル ナトリウム塩  · 2- [Ν-((1,3—Bis (H-Lumitoi / Ke-ki-n> fu-P-han-2-il) o-ki-n-car-ho;: ru> Amino] Echile 0— ( 3— 0—S; Leho-— D-force 'Ratatohi' Lalul)-(1 → 4)-β-D-Tafral sodium salt
•2-CN -（（1, 3-ビス (ステア Pィ フ' Pハ'ン—2—ィ ;^ノ レホ': ^アミノ]ェチ;レ 0-(3HD—ス  • 2-CN-((1,3-bis (Stear Pif 'P'-2'; ^ Norejo ': ^ Amino] eti; R 0- (3HD-
ラタト ラルル )— (1—4〉 一 D-ク Wラノシド ナトリウム塩 Larato latato) — (1-4) i-D-c W-lanoside sodium salt
' 2, 3—ビス (ォレィ キシ)プ n fル 0- (3 - 0-ス/ - β -D- ラタトビラ レ) - (1^ )一 β '2, 3-bis (olexy) p n f 0- (3-0-s /-β -D- ratatovila)-(1 ^) one β
ク レ aピラ ] ナトリウム塩 Cre apyra] sodium salt
.2, 3 -ビス (へキサノィ财シ〉フ · Pピル 0- (3 - 0-スルホ— β一 D-力 *ラタトヒ'ラノシル〉 -(1→ )-β -D- ク レ 3ビラノシト' ナトリウ Α塩  .2,3-Bis (Hexanodish) P P pill 0- (3-0-Sulfo-β-D-force * Ratatohi 'Lanosyl'-(1 →) -β-D-Cle 3 Vilanosit ' Natori salt
■2, 3—ビス (ラウ Bィ; 1^シ)フ' P ル 0，(3-0-ス / - )3-ΙΗΤラタトヒ'ラルル〉 -(l→4)-j3-D" ク'ル 3ヒ 'ラノシド ナト ウム塩 ■ 2,3-Bis (Rau B; 1 ^ S) Ful 0, (3-0-s /-) 3-ΙΗΤRatatohi'lar ラ ル>-(l → 4) -j3-D Le 3 human 'Ranoshido diisocyanato Umushio
·2-[Ν-((1, 3 -ヒ *ス（ォレオイ吋シ)フ ·ηハ'ン -2-ィル)ォキシ力1 *-ル)ァミノ] チル 0- (3- 0-スルホ -j9-lHl+, ラクト 1：·ラルル〉— (1→4)-0-〔ひ- L-フコヒ 'ラ尸ノル- a~*3〉]-)3-D タ レコビラルド ナトリウム塩 ·2-[Ν-((1, 3-ビス (ミリスチ; V†キ、ン)フ' 'ン- 2-イル)ォキシカル ル)ァミノ]ェチル 0 - （3-0-スルホ - HT ラタ ラル - (1→4〉 - 0-[a-L-フコビラノシ;ト →3)] - /3 - D-ク ヒ'ラノシに ナトリウム塩 •2 - [N-((l, 3-ビス (ステアリ シ)フ' aハ'ン 2-ィル)^シかレホ ル)ァミノ]： rチル 0-(3·0-ス;レホ- jS- D-力 * ' y V)-(l→i)-0-[a. -L-73f yj^ (l→3)]-jS-D- ルコヒ'ラノシド ナ ゥム塩· 2- [Ν-((1,3 -H * S) · η-Han-2-yl) oxy force 1 * -L) amino] Chill 0- (3-0-Sulfo -j9-lHl + , lacto1: larlu>-(1 → 4) -0- [Hi-L-fucohi'ra-san ~ a ~ * 3>]-) 3-D tarecobilardo sodium salt · 2- [Ν-((1,3-bis (myristi; V † ki, n) fu'n-2-yl) oxyl) amino] ethyl 0- (3-0-sulfo-HT ratar- (1 → 4)-0- [aL-fucoviranosi; to → 3)]-/ 3-D-kuhi 'Lanosi sodium salt • 2-[N-((l, 3-bis (stearishi) fu') a'a 2-yl) ^ shi or rehol) amino]: r chill 0- (30-s; leho-jS- D-force * 'y V)-(l → i) -0- [a. -L-73f yj ^ (l → 3)]-jS-D- Rucohi'lanosid nadium salt
• 2， 3-t*ス (オレイ^^ン)フ' nヒ レ 0- (3-0—スルホ β— D—力 *ラクト ラノ'ンル) - (1-→4) -0- [ a -L- フコビ T)V ~ (1— 3〉 ] - j3 -D "ク'ルコ fラルド ナトリウム塩 • 2,3-t * S (Olein ^^) n'n fin 0- (3-0—Sulfo β—D—Force * Lactranol)-(1- → 4) -0- [a -L- Fucobi T) V ~ (1-3)]-j3 -D "Kuruko f-lardo sodium salt
■ 2, 3 -ビス (ϊライ ィ财キシ）フ' Pビル 3-0-スルホ- β -D-力'ラクトヒ'ラノシル〉―（1—4) -0- [ a -L- フコビラル/ト（1→3)]-]8-0-ク*^ビラルに ナトリウム  ■ 2,3-Bis (Dryipoxy) F-P building 3-0-Sulfo-β-D-force 'Lactoyl'lanosyl> ― (1-4) -0- [a -L- Fucoviral / (1 → 3)]-] 8-0-ku * ^ Viral sodium
•2, 3- ス (ォクタ 'ン财キジ)フ' cヒ'ル 0"(3- 0-スルホ - - ΙΗΤラクトヒ' V - (i→4)-0-[a-L- フコビラルル -(1→3)] β ルコ ラルド ナトリウム塩  • 2,3-S (October's pheasant) 'C' 0 '(3-0-Sulfo--ΙΗΤLacto' 'V-(i → 4) -0- [aL-Fucobilarle-(1 → 3)] β-Ruco lard sodium salt
• Ν [3- (Ν， (ひ， 3-t*ス (ォレオィ财キシ) ハ*ン— 2-ィル) m*レ)アミハプ' pビル； hi, 5—  • Ν [3- (Ν, (hi, 3-t * su (oleoledixi) han * 2-yl) m **) amihap'p building; hi, 5—
f 、ン -1, 5 -ィミノ -3 - 0 "ス)レホ -D-力 +ラクチ Hレ ナトリウム塩 f, -1,5 -imino -3-0 "s) Reho-D-force + Lacti H sodium salt
·Ν-[3-(Ν'-((1, 3— ス (ィコシ财キジ)； T 0ハ,ン -2-ィル)ォキシかホ ル)ァミノ〉フ' nピ；レ ]-1, 5 - */ t^ - 5イミノ- 3-0-スルホ -ΙΗΤラタチ卜ル ナトリウム塩 · Ν- [3- (Ν '-((1,3-S); T 0 ha , n-2-yl) oxy or holaminoamino , 5-* / t ^-5 imino-3-0-sulfo-peratatitol sodium salt
•N-C3- (Ν'― ( (1， 3-t*ス (へキサテ'シ財キシ）フ' ΡΛ' ィル)ォキシかレホ' -ル)ァミノ〉フ' Βピ;レ ] -1, 5- fォキシ - 1, 5-ィミノ- 3-0スルホ - D-力'ラクチ卜;レ ナト! Iゥム坦  • N-C3- (Ν '-((1,3-t * s) (Hexate) 1,5-Foxy-1,5-imino-3-0sulfo-D-force
·Ν-[3-(Ν'-((1, 3-ヒ'ス (ォ! ィ フ' nハ'ン -2- )t ^力 レ)ァミノ）フ' »f；レ] -1， 5- シ *テ * シ— 1,5 ィミノ- 3-0-ス^- Dク';ントール ナトリウム塩  · Ν- [3- (Ν '-((1,3-hi's (o! If'n'han-2--2-) t ^ force レ) amino') '»f; レ] -1, 5-shi * te * shi 1,5 imino-3-0-s ^ -D '; sodium sodium salt
' Ν-[3-(Ν' -( (1, 3 - ス (ヾンタコ、ン财キシ )7· Ρ/、·ンー 2-ィ ォキシカル *：： )アミ フ' ル]一 1, 5— シ *テ * シ -1,5 - ィミノ- 3 - 0-スルホ -D-ク レ ト叫レ ナトリウム 癍  'Ν- [3- (Ν'-((1, 3-ヾ (ヾ コ 财 财 财 7 7) 77 、 /, ィ 2-* * * * ： ア ミ ア ミ ア ミ): 1, 5— * * * -1,5-imino-3- 0-sulfo-D-crete sodium 癍
·Ν-[3-{Ν'-((1, 3-ビス (テトラ シ J キシ)フ' Ρ 'ン- 2-ィ;レ)ォキシか ニル)ァミノ）フ' nヒ'ル]一 1, 5- シ *テ * 'ン- 1,5-イミノ- 3-0 - -Ό- タ ½ レ ナトリウム塩  · Ν- [3- {Ν '-((1,3-bis (tetrasixoxy))' Ρ'-2--2-yl; re) oxy or nil) amino) phenyl , 5-site * '*-1,5-imino-3-0--Ό-
• 0- (3-0-スルホー β -D-力 *ラクト ラノシル) - (1→4) -Ν- [3- (Ν* - ( (1， 3-ヒ'ス (ォ 1^ィ肘キシ)フ' cハ'レー 2- ) ：^)アミハフ · Pビル ] - 1 , 5-' テ' シ -1, 5-ィミノー ク'ルシト レ ナト Dゥム塩  • 0- (3-0-sulfo β-D-force * lactolanosyl)-(1 → 4) -Ν- [3- (Ν *-((1,3-hy's (o 1 ^ ) F-c-h-ray 2-): ^) Amihuff-P-Building]-1,5-'Te-shi-1,5-Iminok-Lucitrenato D ゥ m salt
•0-(3-0-^*-i3-D-力，ラクトビラノシル)—（1→4)— N - [ -(Ν' -((1, 3 - ス （ォレオ シ) 7· Dハ'ン- 2- レ) シ力;！^ =ル)アミ Tチル] - 1， 5- Ϋ シ -1, 5-ィミノ- D" ント-ル ナト!)ゥム塩 • 0- (3-0-^ *-i3-D-force, lactobilanosyl) — (1 → 4) — N-[-(Ν '-((1,3 -s (oleosi) 7 · D' 2- レ シ) 力; ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ 2- 1 Nato!)
•0~(3-0-ス - jS - D-力'ラクトビラノシル)- （1→4)-Ν-[2-(Ν'- ((1，3-ヒ*ス(ォレォ ^シ）  • 0 ~ (3-0-su-jS-D-force 'lactovilanosyl)-(1 → 4) -Ν- [2- (Ν'- ((1,3-hi * su)
Τ Pハ'ン -2- )杵ンカ Μ'-ル)ァミノ]ェチル 5 - ' τォキシ - 1, 5-ィミノ- D-ク トル ナトリウム瘟 ·0-(3 - 0-ス Α*-/3 ラタトビラルル) _ (1—4)一 Ν- [2, 3- ス (ォレイ/ キ'ン )フ' Ρビ；レ] -1, 5— シ'テ *ォキシ -1,5-ィミノ- DH ン レ ナト ゥム塩 Τ P-Han -2-) Pinka Μ'-L) Amino] ethyl 5-'τoxy-1,5-imino-D- sodium Sodium Pure · 0- (3-0-s Α *-/ 3 Ratatovirlarl) _ (1-4) 1Ν- [2,3-S (Olei / Kin) fuΡ; Re] -1, 5—Site * Oxy-1,5-imino-DH N salt salt
•0-(3-0-¾l*-j8-D-力'ラクトヒ'ラノシル )-(1→4)一 N-[2, 3-ビス（9-オクタ^セ；: シ)フ' P匕'/レ] -1, 5— テ*)^シ-1,5-ィミノ-0-タ*ルシト-ル ナトリウム塩  • 0- (3-0-¾l * -j8-D-force 'Lactoyl' lanosyl)-(1 → 4) -N- [2,3-bis (9-octa-se; '/ レ] -1,5— te *) ^ 1,5-imino-0-ta * lucitol sodium salt
•0- (3-0-ス; -3-D-力 *ラクトヒ'ラノシ /レ) -(1→4 N-[2, 3-ヒ'ス（10-オタタテ *セ キシ)フ' nt'W- 1, fォキシ -1, 5 -イミ/ >-D-ク'ルシト^ ナトウム塩  • 0- (3-0-S; -3-D-force * Lacto-lanos / re)-(1 → 4 N- [2,3-H-S (10-span * Sex)) 'nt' W- 1, foxy-1, 5--imi /> -D-Cullucit ^ sodium salt
• 0- (3-0-スルホー β -D-カ クト ラル - (1→3) -Ν- [3- (Ν'― ( (1, 3-ビス （ォ ィ财キ、ン) 7' Ρ/、· V- 2—ィル)ォキシ Jtfルホ' =ル)アミ フ'ロヒ'ル]— 1, 5—シ' シ -1, 5-ィミノ- D-ク レトール ナトリウム塩  • 0- (3-0-Sulfo β -D-Cultural-(1 → 3) -Ν- [3- (Ν'- ((1,3-Bis (Odiki, N) 7 'Ρ /, · V-2-yloxy Jtf lefu '= le) amylo'-rohyl]-1, 5-si'-l-S, 5-imino-D-cretole sodium salt
•0 - (3-0-ス; - -D-力 *ラクトヒ' ? ) - (1→3) -Ν-[3- (Ν' - ( (1, 3 -ビス (ステア Ρィ / シ )フ' Ρノ、'ン- 2-ィ/レ)ォキシカ^::; アミハプ' ' 5-シ*テ*ォキ'ン— 1， 5-イミノ- D-ク レシト-;レ ナトリウム  • 0-(3-0-s;--D-force * Lactohi '?)-(1 → 3) -Ν- [3- (Ν'-((1,3-bis (Steary / Shi) Aminhap '5-' *-1,5-imino-D-cresit-; sodium
.0-(3 - - β - D-力"クトヒ'ラ /レ)—（1 3)—Ν-[3-(Ν' -((1, 3 -ビス (ハ' )レミトイ財キシ)フ' 'ン- 2- レ)ォキシ力；レホ ル)ァミノ）フ ' Ρヒ レ] -1, 5- テ *ォキシ -1, 5-ィミノ- D- ル、ント—ル ナトリウ Α塩 .0- (3--β-D-force "Kutohira / re) — (1 3) —Ν- [3- (Ν '-((1,3 -Bis (c') Remitoy goods) '' 2-N-Reoxy); Refluor) amino) Fil'-1,5-Te * oxy-1,5-imino-D-le, sodium sodium salt
• 0- (3 - 0 "スルホ- β -Ώ- ラクトビラルル〉 - (1-→3) -Ν- [2, 3—ヒ 'ス (ォレイ/ キシ)フ · Ρビル]- 1, 5- ^才キ 1, 5-イ - D-ク +ルシトール ナトリウム塩 • 0- (3-0 "Sulfo-β-Ώ-lactovilarul >>-(1- → 3) -Ν- [2,3-Hy's (Olei / Kishi) fu · フ bil]-1,5- ^ 1,5-a-D-co + Lucitol sodium salt
'0— (3-CH *-j3-D"力'ラタトビラルル)一（1— 3〉-N-[2， 3—ビス (ォレイ财キジ)フ' Pビル]— 1, 5- 7*^-1, 5-ィミノ- D-ク* /レシ卜 -/レ ナトリウム  '0— (3-CH * -j3-D “force” ratatoviralul) one (1-3) -N- [2,3-bis (oleiced pheasant)' P building] — 1, 5-7 * ^ -1,5-Imino-D-co * / Resit- / Re sodium
• 0- (3-0-m- β一 D-力 *ラ夕トヒ'ランル〉 - (1—3) -N™ [2, 3-ヒ *ス (ォレイ財キシ)フ' »ピル] -1, 5- テ* シ- 1, 5-ィミノ- D-ク レシト-ル ナトリウム塩  • 0- (3-0-m-β-one D-force * Rayu Tohi'Ranlu>-(1-3) -N ™ [2,3-hi * su '»Pill]- 1,5-Te * 1,5-imino-D-cresitol sodium salt
'ナトリウム 4-[2-(1, 3-ヒ♦ス (オタタノィ; キシ)ァ ρ/、·ン -2-ィル) ϊチル]フユ;:ル スル 7ア-ト  'Sodium 4- [2- (1,3-Hyster (Ottatanoi; xy) a ρ /, · n-2-yl) ϊtyl]
'ナトリウム 4-[1,3-ビス（ミリストイ キシ）フ' nハ'ン-2-ィル] -3-タ fluフエニル スルフアート 'Sodium 4- [1,3-bis (myristoxy)' n'-2-yl] -3-ta fluphenyl sulphate
'ナト !1ゥム 3— [5 -（（1， 3—ビス (ハ ·/レミトイルイ財キシ) Ρ *ン- 2-ィル); ^シカルホ レ)フリ;レ]フ' Pビル レファ 'Nato! 1 ゥ 3m [3-[5-((1,3-bis (ha · / remitoiruyikishi) Ρ * -n-2-yl)); ^ Shikarhore) free;
'ナトリウム 5 - [4-((1,3-ビス（ラウ Bィ财キシ〉フ ·Ρハ'ン -2 -ィル)ォキシカル) T-ル)フ *チ /レ]ビゅレ スルフア-ト 'ナトリウム 2"[6-((l, 3 -ビス (ステア Pィ財キシ〉フ' 'レ- 2- )ォキジか！ T；：ル)ァミノ）ビラ;；レ] チ;レ スルフア ト 'Sodium 5-[4-((1,3-bis (lau-bis-)-〉 -'-- 2--yl) oxy)) T- ル)) * チ / レ] Bile Sulfur G 'Sodium 2 "[6-((l, 3-bis (stear-Pi-Ki-xi>)''R-2-) okiji! T;: R) amino) villa ;; R] H; Le Sulfato
'ナト !1ゥム - [6- (N チル- ( (1， 3-ヒ *ス (^イドィ財キシ) t Pハ'ン- 2-ィル)ォキシか 7V) t°！) ル] フ'チル スルフ广ト  'Nato! 1 ゥ m-[6- (N chill-((1,3-hy * s (^ ィ 財 キ シ キ シ) t) t P'--2 -yl) oxy or 7V) t °!) Le] Fu Chil Sulph Square
'ナトリウム トランス- 4-[2-(2-<(1, 3- ス (ノナノィ Wキシ)フ' cハ'ン -2-ィル)ォキシ力)! T= トキ'ン): キジ） ： レ ]-3-メトキ、ンシタ キシル スル 7广ト  'Sodium trans-4- [2- (2-<(1,3-S (nonanoy Wxy) fu') c-Han-2-yl) oxy force)! T = Toki'n): Pheasant:レ] -3-Metoki, Nshita Kishiru Sur 7 Hiroto
ト！)ゥム 2- [N- チル -2- (2-く（1, 3- ス !)コサ フ' 'ン -2-ィル) シカルホ* =ルメ ン） ェチ/ ミノ): キシ]ェチル ス /レフアート  To! ) ゥ 2- (N-tyl-2- (2- (1,3-s!) Kosaf''in-2-yl) shicarho * = rumen) eti / mino): xy] ethyl / Ref Art
•ナトリウム N- [2- (ヒト' nキシスルホ=财キシ )ェチル -2-(2-(2-Ν-ιチ （(1, 3- ス (ぺンタ: iサノィ / キシ)フ' 、' ン -2- )ォキシかレホ ルァミノ）エトキシ〉エトキジ Iチルァミノ]ェチル ス；レフ广ト  • Sodium N- [2- (Human 'n-xylsulfo-oxy) ethyl-2- (2- (2-Ν-ι-((1,3-s (penta: isanoi / xy))', ' -2-) oxy or rephoramino) ethoxy> ethoxydiethylamine];
'ナトリウム 3， 3— ス [2- (ヒドロキシス;レオ キジ)工チ;レ] -5-〔2-((1, 3- ス (ォクタコサノィ财キジ）フ' uハ'ン -2- ィレ) v ' ミノ)ュトキシ]ぺンチル ス)レフア-ト  'Sodium 3,3-s- [2- (hydroxys; reokiji)';-]-5- [2-((1,3-s (octacosanoykizhi)) 'u-han'-2- )) V 'Mino) ethoxy] チ ル チ ル チ ル レ レ レ
'ナト ウム 2- [5- (2- ( (1, 3—ヒ *ス (へフ'タノィ 'ン)フ' Ρ 4ン -2 -ィル〉ォキシ) Sチル) f ^ 'Sodium 2- [5- (2-((1,3-Hes *) (Hefe'Tanoy'n) F' Ρ 4 -2 -yl> oxy) S Still) f ^
ト  G
'ナトリウム 6 - [2-（（1, 3-ヒ'ス (テ'カノィ财キ 'ン)フ'ロハ'ン 2-ィル)ォキン)ェチル]ナフチル スルフアート  'Sodium 6- [2-((1,3-Hyi's (Te'Kanodzuki')) 'Loha'n 2-yl) oquin) ethyl] Naphthyl Sulfate
本発明化合物 (I) 又は （Π) の医薬上許容きれる金属塩は、 後記本発明化合物 の製法によって製造しうる他、 例えば、 遊離酸の本発明化合物を適当なイオン交換 樹脂に通すことによっても製造することができる。  The pharmaceutically acceptable metal salt of the compound (I) or (Π) of the present invention can be produced by a method for producing the compound of the present invention described below, or by passing the compound of the present invention as a free acid through an appropriate ion exchange resin. Can be manufactured.
このようにして製造される本発明化合物は、 それ自体公知の方法により、 遊離酸 の形、 金属塩の形で、 例えば、 濃縮、 液性変換、 転溶、 溶媒抽出、 繪晶化、 分留、 クロマトグラフィ一笋により単離精製することができる。  The compound of the present invention thus produced can be produced in a manner known per se in the form of a free acid or a metal salt, for example, concentration, liquid conversion, phase transfer, solvent extraction, enamelling, fractionation. It can be isolated and purified by chromatography.
本発明化合物は、 後述する試験例から明らかなように、 セレクチン （E、 P、 L) に対して良好な拮抗的阻害作用を有し、 かつ細胞接着阻害作用を有することから、 本S明化合物を有効成分とする医薬組成物は、 炎症や炎症に伴う血栓形成、 リウマ チ、 嗨息、 感染症、 免疫疾患、 エイズ、 ガンといった疾病の治療剤又は予防剤とし て使用することができる。 さらに、 本発明化合物は TN F— α産生抑制作用を有するので、 TN F— 介在 性疾患予防及び治療剤、 すなわち、 慢性'急性炎症性疾患、 自己免疫疾患、 アレル ギー性疾患などの予防 ·治療剤として有用である。 As is clear from the test examples described below, the compound of the present invention has a favorable antagonistic action on selectin (E, P, L) and a cell adhesion inhibitory action. The pharmaceutical composition containing as an active ingredient can be used as a therapeutic or prophylactic agent for diseases such as inflammation and thrombus formation associated with inflammation, rheumatism, asthma, infectious disease, immune disease, AIDS and cancer. Furthermore, since the compound of the present invention has an inhibitory effect on TNF-α production, it is a preventive and therapeutic agent for TNF-mediated diseases, that is, prevention and treatment of chronic 'acute inflammatory diseases, autoimmune diseases, allergic diseases, etc. Useful as an agent.
ここで慢性炎症性疾患とは、 変 性開節症、 乾癬様関節炎、 炎症性腸疾患 （潰瘍 性大腸炎、 クロ一ン病など） などの疾患を示す。  Here, the chronic inflammatory disease refers to a disease such as osteoarthritis, psoriatic arthritis, and inflammatory bowel disease (ulcerative colitis, Crohn's disease, etc.).
急性炎症性疾患とは、 接触性皮廣疾患、 成人性呼吸器不全症候群、 敗血病、 など の疾患を示 1%  Acute inflammatory disease refers to diseases such as contact skin disease, adult respiratory failure syndrome, sepsis, etc. 1%
自 a免疫性疾患とは、 慢性醐铈リウマチ、 強直性脊椎炎、 全身性エリ トマト一デ ス、 糸球体腎炎、 多発性硬化症、 多発性軟骨炎、 強皮症、 皮虚筋炎、 ゥェゲナー肉 芽腫症、 活動性慢性肝炎 i、 原発胆汁性肝硬変、 症筋無力症、 特発性スブル一、 グレープス症、 サル3イド一シス、 ライター症侯群、 若年性糖尿病、 自己免疫性眼 疾患、 自己免疫性血液疾患などの疾患を示す。 Autoimmune diseases include chronic rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, systemic erythrotomatodes, glomerulonephritis, multiple sclerosis, polychondritis, scleroderma, dermatomyositis, zegener meat neuroblastoma disease, chronic active hepatitis i, primary biliary cirrhosis, disease gravis, idiopathic Suburu one, Grapes disease, monkeys 3 Ido one cis, writer syndrome, juvenile diabetes, autoimmune eye disease, self Indicates a disease such as an immune blood disease.
アレルギー性疾患とは、 アトピー性皮膚炎、 喘息性疾患、 アレルギー性鼻炎など を示す。  Allergic diseases include atopic dermatitis, asthmatic diseases, allergic rhinitis and the like.
本発明化合物の細胞毒性等の毒性は低いので、 人を含む動物に対する本発明化合 物の安全性は高いと予測することができる。  Since the toxicity of the compound of the present invention such as cytotoxicity is low, it can be predicted that the safety of the compound of the present invention for animals including humans is high.
本発明化合物を医薬として投与する場合、 本発明化合物はそのまま又は医薬的に 許容される無毒性かつ不活性の担体中に、 例えば、 0. 1 %→9. 5%, 好ましくは 0· 5 %〜9〇o を含有する医薬組成物として、 人を含む動物に投与することができる。 担体としては、 園 、 半固形、 又は被状の希釈剤、 充填剤、 及ぴその他の処方用 の助剤一種以上が用いられる。 本発明に係る医薬組成物は、 投專単位形態で投与す ることが望ましい。 本発明組成物は、 経口投与、 組織内投与 （静脈注射等)、 局所投 与 （経皮投与、 点 S良、 経舞等） 又は経直腸的に投專することができ、 特に組織内投 与が好ましい。 これらの投与方法に適した剤形で投与されるのはもちろんである。 医薬としての本発明化合物の用量は、 年齢、 体重等の患者の状態、 投与経路、 病 気の性質と種度、 適応症、 選択する本発明化合物等を考慮した上で調整することが 望ましいが、 通常は、 成人に対して本発明化合物の有 成分量として、 1日あたり、 5 mg~ 500mg/ S/ヒ トの範囲が、 好ましくは、 30mg〜 lOOrag/曰/ヒ トの範囲が 適当である Δ 場合によっては、 これ以下でも足りるし、 また逆にこれ以上の用量を 必要とすることもある。 また 1日 2〜3囬に分割して投与することもできる。 When administered the compounds of the present invention as a medicament, the compounds of the present invention as such or in a pharmaceutically acceptable nontoxic and inert carrier, for example, 0. 1% → 9. 5 %, preferably 0 - 5% pharmaceutical compositions containing ~ 9 〇_O can be administered to animals including humans. As the carrier, at least one kind of diluent, filler, and other prescription auxiliaries can be used. It is desirable to administer the pharmaceutical composition according to the present invention in a dedicated unit form. The composition of the present invention can be administered orally, intra-tissue (intravenous injection, etc.), topical administration (transdermal administration, stomach goodness, performance, etc.) or rectally. Is preferred. Needless to say, it is administered in a dosage form suitable for these administration methods. The dose of the compound of the present invention as a medicament can be adjusted in consideration of the condition of the patient such as age and weight, the administration route, the nature and severity of the disease, the indication, the compound of the present invention to be selected, and the like. Desirably, the amount of the compound of the present invention for an adult is usually in the range of 5 mg to 500 mg / S / human, preferably 30 mg to 100 mg / human / day for an adult. in some cases it is appropriate delta, to sufficient even below this, also may require more doses reversed. Also, it can be administered by dividing into 2 to 3 days a day.
経口投与は固形又は液状の用 S単位、 例えば、 末剤、 カブセル剤、 錠剤、 糖衣剤、 m 散剤、 懸濁剤、 液剤、 シロップ剤、 ドロップ剤、 舌下錠その他の剤形によ ゥて行うことができる。  For oral administration, use solid or liquid S units, such as powders, capsules, tablets, dragees, powders, suspensions, solutions, syrups, drops, sublingual tablets, and other dosage forms. It can be carried out.
未剤は本発明化合物を適当な細かさにすることにより製造することができる。 散 剤は本発明化合物を適当な細かさと成し、 ついで同様に細かくした医薬用担体、 例 えば澱粉、 マン-ト >~ルのような可食性炭水化物その他と提合することにより製造 することができる。 必要に応じ風味剤、 保存剤、 分散剤、 着色剤、 香料その他のも のを混ぜることができる。 カブセル剤は、 まず上述のようにして粉末状となった末剤や散剤あるいは錠剤の 項で述べるように頼粒化したものを、 例えばゼラチンカブセルのようなカプセル外 皮の中へ充填することにより製造することができる。 滑沢剤や流動化剤、 例えぱコ ロイ ド状のシリカ、 タルク、 ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシウム、 固形のポリエチレングリコールのようなものを粉末状態のものに混合し、 然るのち に充填操作を行うこともできる。 崩壊剤や可溶化剤、 例えばカルポキシメチルセル ロース、 カルポキシメチルセルロースカルシウム、 低置換度ヒドロキシプロピルセ ルロース、 クロスカルメロ スナトリウム、 カノレポキシメチルスターチナトリウム、 炭酸カルシウム、 炭酸ナトリウム等を添加すれば、 カプセル剤が摂取されたときの 医薬の有効性を改赛することができる。 また、 本発明化合物の微粉末を植物油、 ポ リエチレングリコ〜ル、 グリセリン、 界面 »性剤中に懸濁分散し、 これをゼラチン シートで包んで軟カプセル剤とすることもできる。  A non-agent can be produced by appropriately dividing the compound of the present invention. Powders may be prepared by comminuting the compound of the present invention to a suitable fineness and then combining it with a similarly finely divided pharmaceutical carrier, for example, edible carbohydrates such as starch, mantle and the like. it can. Flavoring agents, preservatives, dispersing agents, coloring agents, fragrances and other substances can be mixed as necessary. Capsule preparations are prepared by first filling powdered powders, powders or tablets as described above into granules as described in the section on capsules, such as gelatin capsules. Can be manufactured. Lubricants and superplasticizers, such as colloidal silica, talc, magnesium stearate, calcium stearate, and solid polyethylene glycol, are mixed into a powder state, and then the filling operation is performed. You can do it too. Addition of disintegrants and solubilizers such as carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, low-substituted hydroxypropylcellulose, croscarmellose sodium, canolepoxymethyl starch sodium, calcium carbonate, sodium carbonate, etc. The effectiveness of the medicine when the capsule is taken can be improved. Further, the fine powder of the compound of the present invention can be suspended and dispersed in vegetable oil, polyethylene glycol, glycerin, or a surfactant, and wrapped with a gelatin sheet to prepare a soft capsule.
錠剤は賦形剤を加えて粉末混合物を作り、 顆粒化もしくはスラッグ化し、 ついで 崩壊剤又は滑沢剤を加えたのち打錠することにより製造することができる。 粉末混 合物は、 適当に粉末化された物質を上述の希釈剤やべ一スと混合し、 必要に応じ結 合剤 （例えば、 カルボキシメチルセルロースナトリウム、 メチルセルロ^ "ス、 ヒド ロキシプロピルメチルセルロ^ "ス、 ゼラチン、 ポリビ -ルピロリ ドン、 ポリビュル アルコールなど)、 溶解遅延化剤 （例えば、 パラフィンなど)、 再吸収剤 （例えば、 四級塩） や吸着剤 （例えばペントナイト、 カオリン、 リン酸ジカルシウムなど） を も併用することができる。 粉末混合物は、 まず結合剤、 例えばシ oップ、 澱粉糊、 アラビアゴム、 セルロース溶液又は高分子物質溶液で湿らせ、 攪拌撝合し、 これを 乾燥、 粉砕して顆粒とすることができる。 このように粉末を顆粒化するかわりに、 まず打錠機にかけたのち、 得られる不宪全な形態のスラッグを破碎して顆粒にする こともできる。 このようにして作られる顆粒は、 滑沢剤としてステアリン酸、 ステ アリン酸塩、 タルク、 ミネラルオイルその他を添加することにより、 互いに付着す ることを防ぐことができる。 このように搰沢化された混合物をついで打飽すること ができる。 こうして製造される素錠にフィルム 3—ティングや糠农を施すことがで さる。 Tablets are mixed with excipients to form a powder mixture, granulated or slugged and then It can be manufactured by tableting after adding a disintegrant or a lubricant. The powder mixture is prepared by mixing a suitably powdered substance with the diluent or base described above and, if necessary, a binder (eg, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose). , Gelatin, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, etc.), dissolution retarders (eg, paraffin), resorbents (eg, quaternary salts) and adsorbents (eg, pentonite, kaolin, dicalcium phosphate) Etc.) can also be used together. The powder mixture can be first moistened with a binder, for example, a paste, starch paste, gum arabic, a cellulose solution or a polymer solution, mixed by stirring, dried and pulverized to obtain granules. Instead of granulating the powder in this way, it is also possible to first apply a tableting machine and then crush the resulting imperfect form of the slug to form granules. The granules thus produced can be prevented from adhering to one another by adding stearic acid, stearates, talc, mineral oil and the like as lubricants. The mixture thus pulverized can then be bored. The uncoated tablets thus produced can be coated with film or bran.
また本発明化合物は、 上述のように親粒化やスラッグィ匕の工程を経ることなく、 流動性の不活性担体と混合したのちに直接打錠することもできる。 シェラックの密 閉被膜からなる透明又は半透明の保護被覆、 糠や高分子材料の被覆、 及び、 ヮック スからなる磨上被覆のようなものも用いることができる。  Also, the compound of the present invention can be directly tableted after mixing with a fluid inert carrier without going through the steps of granulation or slugging as described above. Transparent or translucent protective coatings consisting of a closed shellac coating, coatings of bran or polymeric materials, and polish coatings made of plastics can also be used.
他の経口投与剤形、 例えば溶液、 シ ップ、 トロ一チ、 エリキシルなどもまたそ の一定量が本発明化合物の一定量を含有するように用喿単位形態にすることができ る。 シロップは、 本発明化合物を適当な香味水獰液に溶解して製造され、 またエリ キシルは非毒性のアルコール性担体を用いることにより製造することができる。 膝 濁剤は、 本発明化合物を非毒性担体中に分散させることにより処方される。 可溶化 剤や乳化剤 （例えば、 エトキシィ匕されたイソステアリルアルコール類、 ポリオキシ エチレンソルビトールエステル類)、 保存剤、 風昧賦与剤 （例えば、 ぺパミント油、 サッカリン） その他もまた必要に応じ添加することができる。 Other oral dosage forms such as, for example, solutions, tips, troches, elixirs and the like, can also be presented in dosage unit form so that a given quantity contains a certain quantity of the compound of the invention. Syrups can be prepared by dissolving the compound of the present invention in a suitable flavored solution, and elixirs can be prepared by using a non-toxic alcoholic carrier. Emulsifiers are formulated by dispersing the compound of the present invention in a non-toxic carrier. Solubilizers and emulsifiers (eg, ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol esters), preservatives, flavor enhancers (eg, palmit oil, Saccharin) Others can also be added as needed.
必要なら、 経口投与のための用量単位処方はマイクロカプセル化することもでき る。 該処方はまた被覆をしたり、 髙分子 'ワックス等中に埋め込んだりすることに より作用時間の延長や持続放出をもたらすこともできる。  If desired, dosage unit formulations for oral administration can be microencapsulated. The formulation can also provide a prolonged action or sustained release by coating or embedding in 'molecular' wax or the like.
組織内投与は、 皮下 ·筋肉又は静脈内注射用としたところの液状用量単位形態、 例え }ΐ ^液や懸濁剤の形態を用いることによって行うことができる。 これらのもの は、 本発明化合物の一定量を、 の目的に適合する非毒性の被状担体、 例えば水 性や油性の媒体に懸濁し又は溶解し、 ついで該魅淘液又は溶液を滅菌することによ り製造することができる。 注射液を等張にするために非毒性の塩や塩溶液を添加す ることもできる。 更に安定剤、 保 ¾1」、 乳化剤等を併用することもできる。  Intra-tissue administration can be carried out by using a liquid dosage unit form for subcutaneous, intramuscular or intravenous injection, for example, in the form of a liquid or suspension. These compounds may be obtained by suspending or dissolving a fixed amount of the compound of the present invention in a non-toxic carrier suitable for the purpose of, for example, an aqueous or oily medium, and then sterilizing the liquid or solution. It can be manufactured by Non-toxic salts or salt solutions can be added to make the injection isotonic. Further, a stabilizer, preservative 1 ”, an emulsifier and the like can be used in combination.
直腸投与は、 本発明化合物を低融点の水に可濬又は不溶の画体、 例えばポリ チ レングリコール、 カカオ脂、 半合成の油脂 （例えば、 ウイテブゾール、 登録商標)、 高級エステル類 （例えばパルミチン酸ミリスチルエステル） 及ぴそれらの混合物に 濬解又は懸濁させて製造した坐剤等を用いることによって行うことができる。 その他、 局所投与は、 軟 If剤、 パップ剤、 プラスター剤、 パッチ剤、 リエメント 剤、 点眼剤、 経鼻剤などの剤型で行うことができる。 軟裔剤は、 脂肪、 脂肪油、 ラ ノリン、 ワセリン、 パラフィン、 ろう、 樹脂、 プラスチック、 グリ 3—ル類、 高銥 アルコール、 グリセリン、 水、 乳化剤、 懸獨化剤若しくはそのほかの； ig当な添加剤 を庞料とする力、 又はこれらを基^とし、 本発明化合物を加え、 混和して製遣する ことができる。 パップ剤は、 本努明化合物の粉末をグリセリン、 水又はそのほかの 適当な液状の物質と混和し、 精油成分を加えて製造することができる。 ブラスタ一 剤は、 脂肪、 脂肪油、 脂肪酸塩、 ろう、 榭脂、 プラスチック、 精製ラノリン、 ゴム 若しくはこれらの混合物を原料とするか、 又はこれらを^ SflJとし、 本発明化合物を 均等に混和して製することができる。 点 3 は、 本発明化合物の一定量を滅菌精製 水、 生理食 ¾ 、 注射用蒸留永等に溶解又は ϋ獨し、 一定容量とすることにより製 造することができる。 癸明を粜施するための最良の形態 For rectal administration, the compound of the present invention is soluble or insoluble in water having a low melting point, such as polyethylene glycol, cocoa butter, semi-synthetic fats and oils (such as Witebsol, registered trademark), and higher esters (such as palmitic acid). (Myristyl ester) and a suppository prepared by suspending or suspending in a mixture thereof. In addition, topical administration can be carried out in dosage forms such as soft If, poultice, plaster, patch, remention, eye drops, nasal drops and the like. Descendants include fats, fatty oils, lanolin, petrolatum, paraffin, wax, resins, plastics, greases, alcohols, glycerin, water, emulsifiers, entrainers or other agents; The compounds of the present invention can be added, mixed and manufactured based on the ability to use additives as materials or based on these. A poultice can be produced by mixing powder of the compound of the present invention with glycerin, water or other suitable liquid substances and adding an essential oil component. The blaster agent is prepared from fat, fatty oil, fatty acid salt, wax, resin, plastic, refined lanolin, rubber, or a mixture thereof, or ^ SflJ, and the compound of the present invention is uniformly mixed. Can be manufactured. Point 3 can be produced by dissolving or dissolving a fixed amount of the compound of the present invention in sterilized purified water, physiological saline, distilled water for injection, or the like, to a constant volume. The best form to apply kissing
以下に、 実施例、 試験例を拳げて本発明をきらに詳しく説明する c Hereinafter, examples, c describing in detail the present invention to Kira Test Example Te Kobushige
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(1) (2) (3)
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(one two Three)
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(4) (5)  (4) (5)
»- im IT L 舰»-Im IT L 舰
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(6) (7)  (6) (7)
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(10) (Ten)
Ac：ァセ レ  Ac: Case
z： ジ シ力 レ z: Power
(スキ^ "ム 1 ) Βζ； ゾィル 2— 〔N-((1,3—ビス （ォレオイルォキジ） プロパン一 2—ィル） ォキシ力ルポ- ル） ァミノ〕ェチル 3-0—スルホー j3-D—ガラクトピラノシド ナトリウム塩 （化 合物 (10)〉 の合成 (Ski ^ "M1") Βζ; 2-[[N-((1,3-bis (oleoyl fox) propane-1-yl) oxypropyl) amino] ethyl 3-0-sulfo j3-D-galactopyranoside sodium salt (compound Synthesis of (10)〉
2-(ペンジノレオキシカルボ-ルァミノ） ェチル 2, 3， 6-トリ" 0-ァセチル -jS-D-ガラ クトピラノシド （化合物 (2))合成 2- (Penzinoleoxycarbolamino) ethyl 2,3,6-tri "0-acetyl-jS-D-galactopyranoside (Compound (2)) Synthesis
化合物 (1) (10. 0 g) を埴化メチレン （100ml) に溶解し、 氷冷下、 2 S %臭化水桊酸'酢酸溶液 （30ml) を加えた後、 室温で 2時間撹拌した。 反応 終了後、 反応液を水水中に注ぎ有機眉を水、 飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、 硫 酸ナトリウムで乾燥した。 これを滅圧濃縮し、 得られた垂を; ®化メチレン （70 ml) に溶解しモレキュラーシーブス 4 A (7 g)、 2 - (ベンジルォキシカルボ- ルァミノ） エタノール （10. Og) を加えアルゴン棼囲気下、 室温にて 2時閱搅 拌した。 その後、 反応液を氷冷し、 炭酸銀 （7. 06 g)、 過埴索酸餵 (5. 31 g) を加え、 遮光して室温で終 ¾1拌した。 反応終了を確認後、 圃形物を濾刖し塩化メ チレンで洗浄した。 滤液と洗液を合わせて減圧濃縮し、 得られたシロップをシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （ヮ：=—ゲル C-300, 250g) に供し、 溶出液 2 ： 3 酢酸ェチルーへキサンより化合物 (2) (5. 8 g) を得た。  Compound (1) (10.0 g) was dissolved in methylene hydride (100 ml), a 2 S% aqueous solution of hydrobromic acid'acetic acid (30 ml) was added under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. . After completion of the reaction, the reaction solution was poured into water, and the organic eyebrows were washed with water and a saturated sodium carbonate solution, and dried over sodium sulfate. This was concentrated under reduced pressure, and the resulting suspension was dissolved in methylene chloride (70 ml). Molecular sieves 4A (7 g) and 2- (benzyloxycarbo-lamino) ethanol (10. Og) were added. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours under an atmosphere of argon. Thereafter, the reaction solution was ice-cooled, silver carbonate (7.06 g) and perennite acid (5.31 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour at room temperature while protecting from light. After confirming the completion of the reaction, the field was filtered and washed with methylene chloride. The solution and the washing solution were combined, concentrated under reduced pressure, and the resulting syrup was subjected to silica gel column chromatography (ヮ: = — gel C-300, 250 g). Eluent 2: 3 Ethyl acetate-hexane to compound (2) (5.8 g) was obtained.
2- (ベンジルォキシカルボ -ルァミノ） ェチル /3 - D-ガラクトビラノシド （化合 物 (3))の合成 Synthesis of 2- (benzyloxycarbo-amino) ethyl / 3-D-galactobilanoside (Compound (3))
化合物 (2) (6. 0 g) をメタノール （50ml) に溶解し、 28%ナトリウム メチラート/ メタノール溶液 （1. 0ml) を加えて室温にて 6時間撹拌した。 反 応終了後、 陽イオン交換樹脂 I R-12 OB (H+ ) を加えて中和後、 これを濾 別し、 メタノールで洗浄した。 滤液と 液を合わせて滅圧濃縮し、 残澄をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （ヮコ一ゲル C-200 150g) に供し、 溶出液 9 ： 1塩 化メチレン一メタノールより化合物 (3) (3.8g) を得た。 Compound (2) (6.0 g) was dissolved in methanol (50 ml), a 28% sodium methylate / methanol solution (1.0 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. After the completion of the reaction, a cation exchange resin IR-12OB (H +) was added to neutralize the mixture, which was filtered off and washed with methanol. The solution and the solution are combined and concentrated under reduced pressure. The residue is subjected to silica gel column chromatography (150 mg of Co-gel C-200), and the eluate 9: 1 salt Compound (3) (3.8 g) was obtained from methylene chloride-methanol.
物性値 Physical property value
負イオン FABMS 356 ( -H)~ Negative ion FABMS 356 (-H) ~
2- (ベンジルォキシカルボ-ルァミノ） ェチル 3， 4-0-ィソプロピリデン- β ガ ラクトビラノシド （化合物 (4〉〉の合成 Synthesis of 2- (benzyloxycarbo-amino) ethyl 3,4-0-isopropylidene-β-galactovyranoside (Compound (4)>
化合物 (3〉 (1. 5 g) を N, N—ジメチルホルムアミド （20ml〉 に溶解し、 dl—シ sウノウー 10—スルホン酸 (195mg)、 及ぴ 2, 2—ジメトキシプロパ ン （1. 04ml〉 を加え、 室溫にて 2時間撹拌した。 反応終了後、 氷冷してトリ ェチルァミンで中和し、 減庄濺縮した。 得られた残法をシリカゲ カラムクロマト グラフィー （ヮコ一ゲル C-300 150g) に供し、 溶出液 98 ： 2クロ口ホルム一メ タノ1 -ルよりィ匕合物 (4) (900mg) を得た。 Compound (3) (1.5 g) was dissolved in N, N-dimethylformamide (20 ml), and dl-s-butanol 10-sulfonic acid (195 mg) and 2,2-dimethoxypropane (1.04 ml) were dissolved. After the reaction was completed, the mixture was ice-cooled, neutralized with triethylamine, and reduced by gelation.The resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (ヮ co-gel C). -300 150 g) to give an eluate 98: 2 (formula 1 ) (900 mg).
物 te値 Object te value
芷イオン CI 398 (M+H)* 芷 Ion CI 398 (M + H) *
2-(ベンジノレォキシカルボ -ルァミノ） ェチル 2,6-ジ -0-ベンゾイノレ- 3, 4-0"ィ ソプ ピリデン一 -D-ガラクトビラノ、ンド （化合物 ） ) の合成 Synthesis of 2- (benzinoleoxycarbo-lamino) ethyl 2,6-di-0-benzoinole-3,4-0 "-isoppyridene-1-D-galactovirano, nd (compound))
化合物 (800mg) をビリジン (2 Oml) に溶解し、 氷冷下、 塩化ペン ゾィル （0. 76ml) を滴下し室温で 3時間撹拌した e 反応終了を確認後、 滅圧 濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヮコ一ゲル C-300Compound (800 mg) was dissolved in Pyridine (2 OML), under ice-cooling, after confirming the dropwise e completion of the reaction was stirred for 3 hours at room temperature chloride pen Zoiru (0. 76 ml), obtained by Metsu圧concentrated The residue was subjected to silica gel column chromatography (ヮ Ko-Igel C-300
150g) に供し、 クロ口ホルムで溶出して化合物 (5) (80 Ottig) を得た。 150g), and eluted with chloroform to obtain Compound (5) (80 Ottig).
2-(ベンジルォキシカルポ-ルァミノ〉 ェチル 2,6-ジ- 0-ベンゾィル - β -！) -ガ ラクトビラノシド （化合物 (6〉 )の合成 Synthesis of 2- (benzyloxycarbolamino) ethyl 2,6-di-0-benzoyl-β-!)-Galactovyranoside (compound (6))
ィ匕合物 (5) (700ms) を 1、 4-ジォキサン （20ml) に溶解し、 2N— (2ml) を加えて 6 で 1時間撹拌した Q 反応終了を確認後、 氷冷しトリ ェチルァミンを加えて中和し、 減圧漉縮した。 残渣をクロ口ホルムで抽出し、 水洗 後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 滅圧瀵縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （フコーゲル C-300 50g)に供し、 溶出被 99 ： 1塩化メチレン一 メタノールより化合物 (6) (653ms) を得た。 I匕合product (5) (700ms) 1, 4-dissolved in Jiokisan (20 ml), after confirming the stirred Q completion of the reaction 1 hour at 6 by addition of 2N-(2 ml), ice-cooled birds Ethylamine was added for neutralization, and the mixture was strained under reduced pressure. The residue was extracted with chloroform, washed with water, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue obtained was subjected to silica gel column chromatography (Fukogel C-300 50 g) to elute 99: 1 chloride. Compound (6) (653 ms) was obtained from methylene-methanol.
2- (ベンジルォキ'ンカルボ-ルァミノ） ェチル 4-0-ァセチル -2, 6-ジ" 0-ベンゾ ィル -3-0-スルホ - j8 -D-ガラクトビラノシド ピリジユウム塩 （化合物 (7) )の合 成 2- (benzyloxycarbo-amino) ethyl 4-0-acetyl-2,6-di "0-benzoyl-3-0-sulfo-j8-D-galactovyranoside pyridinium salt (compound (7)) Synthesis of
ィ匕仓物 (6) (65 Omg)、 オルソ酢酸トリメチル （3ml) をベンゼン （15m 1 ) に溶解し、 触媒量の dl—ショウノウ一 10—スルホン酸を加えて反応液の pH 3〜4に調節し、 室温にて 5時間撹拌した。 反応終了後、 反応液を飽和炭酸水素ナ トリウム溶液、 水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 得ら れた残渣をテトラヒドロフラン （20ml)、 メタノ ル (20ml) 及び 80%酢 酸溶被 (2 Oml) の混合液に溶解し室温にて 1時間撹拌し、 反応終了を確認後、 反応液を減庄濃縮した》 得られた残渣をクロ口ホルムに溶解し、 有機屑を飽和炭酸 水素ナトリウム溶液、 水の順に洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧濃縮し てシロップを得た。 これをピリジン （25ml) に溶解し、 三酸化硫黄ピリジン錯 塩 (915mg) を加えて室温にて終夜撹拌した。 反応終了を確認後、 メタノール を加えて余剰の試薬を分解し、 澳縮乾固した。 得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一 （ヮコ一ゲル C-300 40g)に供し、 溶出液 9 ： 1塩ィ匕メチレン一 メタノールより化合物 (7〉（83 Omg) を得た。  (6) (65 Omg) and trimethyl orthoacetate (3 ml) were dissolved in benzene (15 ml), and a catalytic amount of dl-camphor-1 10-sulfonic acid was added to adjust the pH of the reaction solution to 3-4. The mixture was adjusted and stirred at room temperature for 5 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was washed with a saturated sodium hydrogen carbonate solution and water, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in a mixture of tetrahydrofuran (20 ml), methanol (20 ml), and 80% acetic acid solution (2 Oml), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The residue obtained was dissolved in chloroform and the organic residue was washed with saturated sodium bicarbonate solution and water in that order, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain a syrup. This was dissolved in pyridine (25 ml), sulfur trioxide pyridine complex (915 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. After confirming the completion of the reaction, the excess reagent was decomposed by adding methanol, and dried to dryness. The resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (40 g of Co-gel C-300) to obtain a compound (7) (83 Omg) from eluent 9: 1 methylene chloride.
2- (ベンジルォキシカルボ-ルァミノ） ェチル 3-0-スルホ - ガラクトビラ ノシド ナトリウム塩 （化合物 (8))の合成 化合物（7) (75 Omg) をメタノール （50ml) に溶解し、 28%ナトリウ ムメチラート/ メタノール溶液 (2. Oml) を加えて室温にて終夜撹拌した。 反 応終了後、 氷冷して 2 N—塩酸を徐々に加え、 pH8に調製した後、浪縮乾固した。 これに塩化メチレン Zメタノ—ル = 1 / 1混合溶液を加え、 析出した塩を濾别した 後、 滅圧濃縮し、 得られたシロップをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヮ》 一ゲル C-300 50g)に供し、 溶出液 3 ： 1埴化メチレン一メタノールより化舍物 (8) (449mg) を得た。 Synthesis of 2- (benzyloxycarbo-amino) ethyl 3-0-sulfo-galactovinoside sodium salt (compound (8)) Compound (7) (75 Omg) was dissolved in methanol (50 ml), and 28% sodium hydroxide was added. Mumetilate / methanol solution (2. Oml) was added and stirred at room temperature overnight. After the reaction was completed, the reaction mixture was cooled on ice, 2N-hydrochloric acid was gradually added to adjust the pH to 8, and the solution was dried and dried. To this was added a mixed solution of methylene chloride and Z methanol = 1/1, and the precipitated salt was filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting syrup was subjected to silica gel column chromatography (ヮ). 50 g of one gel C-300) The eluate 3: 1 methylene monomethanol / methanol was obtained as a chemical (8) (449 mg).
2-[Ν-((1,3-ビス （ォレオイルォキシ） プロパン— 2—ィル〉 ォキシ力ルポ-ル〉 ァミノ]ェチル 3-0- スルホ -J3- ~ガラクトピラノシド ナトリウム塩 （化合物 (10)) の合成 2- [Ν-((1,3-bis (oleoyloxy) propane-2-yl> oxypropyl> amino] ethyl 3-0-sulfo-J3- ~ galactopyranoside sodium salt (compound (10 Synthesis of))
化合物 (8〉 (424mg) を 5%酢酸/メタノール赚 （30ml) に溶解し、 5%パラジウム炭素 （180mg) を加え、 水素ガス雰囲気下、 室温にて 3時問撹 拌した。 反応終了後、 固形物を滤別し、 滅庄濃縮してアミン体を得た。 これに、 囯 際出顧番号 PCT/JP97/02069号明細書第 37買参考例 10の方法に準拠して合成した ィ匕合物 (9) (725m g) を加えて、 N， N—ジメチルホルムアミド (3ml) 及び、 ピリジン （5ml) の混合液に溶解し、 80 で 5時間撹拌した。 反応終了を確認 後、 ^漉縮し、 得られたシロップをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヮ —ゲル C-300 50g)に供し、溶出液 9 ： 1クロ口ホルム一メタノールより化合物（10〉 The compound (8) (424 mg) was dissolved in 5% acetic acid / methanol (30 ml), 5% palladium on carbon (180 mg) was added, and the mixture was stirred under a hydrogen gas atmosphere at room temperature for 3 hours. The solid was separated and concentrated to obtain an amine compound, which was synthesized according to the method of Reference Example 10 of the 37th purchase specification of PCT / JP97 / 02069. Compound (9) (725 mg) was added, dissolved in a mixture of N, N-dimethylformamide (3 ml) and pyridine (5 ml), and stirred for 5 hours at 80. After confirming the completion of the reaction, ^ strainer was added. The resulting syrup was subjected to silica gel column chromatography (ヮ -Gel C-300 50g), and eluate 9: 1 was obtained from form-methanol with compound (10)
(36 Omg) を得た。 (36 Omg) was obtained.
元素分析値 C4eHaeN015SNa - 3/2H20 として Elemental analysis value C 4e H ae N0 15 SNa-3 / 2H 20
計算値 （％) C=57.69 H=8.98 N=l.40 Calculated value (%) C = 57.69 H = 8.98 N = l.40
実測値 （％) C=57.61 H=8.68 N=l.54 Actual value (%) C = 57.61 H = 8.68 N = l.54
負イオン PABMS 948 (M-Na)~
Figure imgf000044_0001
Negative ion PABMS 948 (M-Na) ~
Figure imgf000044_0001
Ac：ァセチル  Ac: Acetyl
Bz ： ゾィル  Bz: Zyl
SE： 2 リメチクレンリノレェチ SE: 2 Limechlen Renolech
(スキ—ム 2 ) Lev：レブ! J rvレ 2, 3 -ビス （ォレイルォキシ） プロピル 3-0-ヌルホ -β+ ガラク トビラノシド ナトリゥム塩化合物（(18) )の合成 (Skim 2) Lev: Lev! J rv Synthesis of 2,3-bis (oleyloxy) propyl 3-0-nulpho-β + galactobiranoside sodium salt compound ((18))
4-0"ァセチル -2, 6-ジ -0-ペンゾィル -3~0~ レブリニル- ガラクトピラノース (化合物 (12〉） の合成 Synthesis of 4-0 "acetyl-2,6-di-0-benzoyl-3 ~ 0 ~ levulinyl-galactopyranose (compound (12))
公知化合物 2 - (ト チレシリル)工チ /レ 2, 6 - -0-へ'ンソ ル- β -D-力 +ラタ 'ラ ト' より、 化 合物 (19〉から化合物 (21)を合成する方法と同様にして合成した化合物（11) (1. 4 g) を谊化メチレン （10ml〉 に溶解し、 氷冷下、 トリフルォロ酢酸 （20m 1) を加えた後、 室温で 1時間撹拌した。 反応終了を確認後、 酢酸ェチルを加え滅 圧濃縮した。 得られたシロップをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヮ ーゲ ル C-300 50g)に供し、 溶出液 3 ： 7齚酸ェチル—へキサンより化合物（12) (1. 1 g) を得た。 Known compound 2-(Tiresilyl) compound / compound 2, 6--0-Hensol-β-D-force + rata 'Rat' to synthesize compound (21) from compound (19) Compound (11) (1.4 g) synthesized in the same manner as above was dissolved in methylene dioxide (10 ml), and trifluoroacetic acid (20 ml) was added under ice-cooling, followed by stirring at room temperature for 1 hour. After confirming the completion of the reaction, ethyl acetate was added and the mixture was concentrated under reduced pressure.The obtained syrup was subjected to silica gel column chromatography (Pegel C-300, 50 g), and eluent 3: 7-ethyl hexane-hexane Compound (12) (1.1 g) was obtained.
4-0-ァセチル -2, 6-ジ -0-ベンゾィル -3-0-レブリュル- ガラク トピラノシル トリクロロアセトイミデート （化合物 (13〉） の合成 Synthesis of 4-0-Acetyl-2,6-di-0-benzoyl-3-0-levryl-galacttopyranosyl trichloroacetimidate (Compound (13))
化合物（12) (1. I s) を塩化メチレン （10ml) に溶解し、 氷冷下、 トリク 口ロアセト-トリル （4. 2ml ) 、 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥン デカー 7—ェン (0. 31ml) を加えた後、 0 で 20分撹拌した。 反応終了後、 滅庄下で溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヮ： 3—ゲル C-300 50g)に供し、 溶出液 3 ： 7酢酸ェチルーへキサンより化合物 (13〉 （1. 1 4 g ) を得た。 Compound (12) (1.Is) was dissolved in methylene chloride (10 ml), and the mixture was cooled under ice-cooling. The mixture was treated with triacetoloaceto-tolyl (4.2 ml), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] After 7-ene (0.31 ml) was added, the mixture was stirred at 0 for 20 minutes. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (ヮ: 3-gel C-300 50 g ). Eluent 3: 7 ethyl acetate-hexane to give compound (13> ( 1.14 g) was obtained.
2, 3-ビス （ォレイルォキシ） プロビル 4-0-ァセチル- 2， 6-ジ -0-ベンゾィル -3-0- レブリ-ル - -Ο"ガラクトビラノシト' （化合物 ） の合成 Synthesis of 2,3-bis (oleyloxy) provir 4-0-acetyl-2,6-di-0-benzoyl-3-0-levryl--Ο "galactovilanosit" (compound)
化合物（13) (284ms) 及び、 2,3-ジ -0-ォレイルグリセロール （化合物（1 4)) (50 Omg) を塩化メチレン （4ml) に溶解し、 モレキュラーシ^-ブス 4 A (80 Omg) を加えてアルゴン気流下、 室温にて終夜撹拌した。 その後、 反応 液を 0 に冷却し、 アルゴン気流中にて三フ 化ホウ索ジェチルエーテル錯体 (0.1 ral〉を加え室温にて終夜撹拌した。 反応終了後、 固形物を濾別し塩化メチレンで洗 浄した。 濾液と洗液を合わせて、 飽和炭酸水素ナトリウム溶液、 氷の順に洗净し、 硫酸ナトリウムで乾燥した後、 滅圧镄蹄した。 得られたシロップをシリカゲルカラ ムクロマトグラフィ (ヮコ一ゲル C-300 50g)に供し、 溶出液 1 ： 4酢酸ェチル - n-へキサンより化合物（15〉 (36 Omg) を得た。 Compound (13) (284 ms) and 2,3-di-0-oleylglycerol (compound (14)) (50 mg) were dissolved in methylene chloride (4 ml), and the molecular sieve 4 A (80 Omg) was added thereto, and the mixture was stirred overnight at room temperature under an argon stream. Then the reaction The solution was cooled to 0, borotriethyl acetyl ether complex (0.1 ral) was added in an argon stream, and the mixture was stirred overnight at room temperature. After completion of the reaction, the solid was filtered off and washed with methylene chloride. The combined filtrate and washings were washed successively with a saturated sodium hydrogen carbonate solution and ice, dried over sodium sulfate, and depressurized, and the resulting syrup was subjected to silica gel column chromatography (Cogel C). -300 50 g) to obtain Compound (15> (36 Omg) from eluent 1: 4 ethyl acetate-n-hexane.
2,3-ビス （ォレイルォキシ） プロビル 4-0-ァセチル" "2,6-ジ- 0-ペンゾィル -/3 D- ガラクトピラノシト' （化合物 (16)) の合成 Synthesis of 2,3-bis (oleyloxy) provir 4-0-acetyl "" 2,6-di-0-pentyl- / 3D-galactopyranosit '(compound (16))
ィ匕合物（15〉 (33 Omg) をエタノール （10ml) に溶解し、 ヒドラジンァセ テート （33. Omg) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応終了後、 減压渙縮し、 得られたシロップをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヮコ一ゲル C-300 30 S)に供し、 溶出液 1 ： 3酢酸ェチルーへキサンより化合物（16) (28 Omg) を得 た。  The compound (15) (33 Omg) was dissolved in ethanol (10 ml), hydrazine acetate (33. Omg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The syrup was subjected to silica gel column chromatography (Co-gel C-300 30S) to obtain Compound (16) (28 Omg) from eluent 1: 3 ethyl acetate-hexane.
2， 3-ビス （ォレイルォキシ） プロピル 4-0-ァセチル， 2,6-ジ -0-ベンゾィル -3-0- スルホ -]3-D"ガラクトピラノシド ピリジ； =■ゥム塩 （化合物（17〉〉 の合成 2,3-bis (oleyloxy) propyl 4-0-acetyl, 2,6-di-0-benzoyl-3-0-sulfo-] 3-D "galactopyranoside pyridi; 17 〉〉 synthesis
化合物（16) (25 Omg) をピリジン （5ml) に溶解し、 三酸化硫黄ピリジン 鳍塩 (198mg) を加えて室温にて終夜撹拌した。 反応終了後、 メタノールを加 えて余剰の轼藥を分解し、 浪縮乾固した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ (ヮコ一ゲル C-300 30g)に供し、 溶出液 9 ： 1塩化メチレン一メタ ノールより化合物 7) (24 Omg) を得た。  Compound (16) (25 Omg) was dissolved in pyridine (5 ml), sulfur trioxide pyridine salt (198 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. After completion of the reaction, excess drug was decomposed by adding methanol, and the residue was dried to dryness. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (30 g of Co-gel C-300) to obtain Compound 7) (24 Omg) from eluent 9: 1 methylene chloride-methanol.
2, 3-ビス （ォレイルォキシ） プロピル 3-0-スルホ - )3-D~ガラクトピラノシド ナトリウム塩 （化合物 (18)〉 の合成 Synthesis of 2,3-bis (oleyloxy) propyl 3-0-sulfo-) 3-D ~ galactopyranoside sodium salt (compound (18))
化合物（17) (22 Omg) をメタノール （30ml) に溶解し、 28 %ナトリウ ムメチラート/ メタノール溶液 (1. Om l) を加えて室温にて終夜撹拌した。 反 応終了を確 後、 氷冷して 2N—塩酸を徐々に加え、 pH8に調製した後、 濃縮乾 固した。 得られた残浚を塩化メチレン/メタノール = 1ノ 1混合溶液に溶解し、 不 溶物を濾刖して減圧濃縮した後、 残渣をシリカグルカラムクロマトグラフィー （ヮ =一ゲル C-300 20g)に供し、 溶出被 85 ： 15塩化メチレン一メタノールより化 合物 (18) (16 Omg) を得た。 Compound (17) (22 mg) was dissolved in methanol (30 ml), and 28% sodium hydroxide was added. Mumetilate / methanol solution (1. Oml) was added and the mixture was stirred at room temperature overnight. After the completion of the reaction, the mixture was cooled on ice, 2N-hydrochloric acid was gradually added to adjust the pH to 8, and then concentrated to dryness. The obtained residue was dissolved in a mixed solution of methylene chloride / methanol = 1: 1, the insolubles were filtered, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (ヮ = 20 g of one gel C-300). The compound (18) (16 Omg) was obtained from 85:15 methylene chloride-methanol eluted.
物性値 Physical property values
元素分析値 CwHssO SNa · 2Η=0として Elemental analysis value CwHssO SNa · 2Η = 0
計算値 （％) C=60.51 H=10.04 Calculated value (%) C = 60.51 H = 10.04
実測値 （％) 060.53 H=9.55 Actual value (%) 060.53 H = 9.55
負イオン FABMS 833 (M-Na)" Negative ion FABMS 833 (M-Na) "
(以下余白） (Hereinafter the margin)
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000048_0001
(20)
Figure imgf000048_0002
(20)
Figure imgf000048_0002
(21) (22)  (21) (22)
Figure imgf000048_0003
Figure imgf000048_0003
(25) (26)  (25) (26)
OH 0 H OH 0 H
HO 、oU HO, oU
Figure imgf000048_0004
Figure imgf000048_0004
(27) Ao：ァセチル  (27) Ao: Acetyl
Bz：ベン：^ィル  Bz: Ben: ^^
SE： 2 -トリメチ M/リルェチル SE: 2-Trimethi M / Rilethyl
(スキ ム 3 ) Lev：レプ JJ =vu (Skim 3) Lev: Rep JJ = vu
Z：ベンジ シ力 Λ^3¾νレ 2 -[N- ((1,3- ビス （ォレオイルォキシ） プロパン一 2—^ Tル） ォキシカルボ- ル） ァミノ]工チノレ 0-(30- スルホ -β-D-ガラクトビラノシル) -（1→ - 0-(j3- D- ダルコビラノシド） ナトリウム塩 （化合物 (27) ) の合成 Z: Benzi force Λ ^ 3¾ν レ 2-[[N-((1,3-bis (oleoyloxy) propane-1-2- ^ T-l) oxycarbol) amino] chinore 0- (30-sulfo-β-D-galactobilanosyl)-(1 →-Synthesis of 0- (j3-D-darcoviranoside) sodium salt (Compound (27))
2- (トリメチルシリル） ェチル 0- (4-0 "ァセチル -2, 6- ジ -0"ベンゾィル - /3-D- ガラクトピラノシル )-(1→4)-2,3,6- トリ 0 ベンゾィル -|3- D~ ダルコビラノシ (化合物 (20)) の合成 2- (trimethylsilyl) ethyl 0- (4-0 "acetyl-2,6-di-0" benzoyl- / 3-D-galactopyranosyl)-(1 → 4) -2,3,6-tri 0 Synthesis of Benzoyl-| 3- D ~ darkovianoshi (Compound (20))
ィヒ合物（19) (4. 0 g) 及ぴ、 オルソ酢酸トリメチル （12. Oml ) をべンゼ ン <75ml) に溶解し、 触媒量の dl—ショウノウ一 10-スルホン酸を加えて 反 ί&液の pH3〜4に調節し、 室温にて 3時間撹拌した。 反応終了を TLC (2 ： 3酢酸ェチルー n-へキサン） にて確認後、 反応硖を飽和炭酸水素ナトリウム溶液， 水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した後、 滅圧渙縮した。 得られた残渣をテト ラヒドロフラン （30ml) 、 メタノール （30ml) 及び 80 %酢酸溶液 (30 m 1 ) の混合液に溶解し室温にて 3時間撹拌しオルソエステルの琼開製ィヒ反応を行 い、 反応終了を Tし C (1 ： 1齚酸ェチルー n-へキサン） にて確認後、 反応液を減 圧濃縮した。 得られた残潦を塩化メチレンに溶解し、 有機層を飽和炭酸水素ナトリ ゥム溶被、 水の順に洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧濃縮して化合物 (20) (4. 1 g) を得た。  (19) (4.0 g) and trimethyl orthoacetate (12. Oml) were dissolved in benzene <75 ml, and a catalytic amount of dl-camphor-10-sulfonic acid was added. The pH of the solution was adjusted to 3 to 4 and stirred at room temperature for 3 hours. After confirming the completion of the reaction by TLC (2: 3 ethyl acetate-n-hexane), the reaction (2) was washed with a saturated sodium hydrogen carbonate solution and water, dried over sodium sulfate, and quenched. The obtained residue is dissolved in a mixture of tetrahydrofuran (30 ml), methanol (30 ml) and an 80% acetic acid solution (30 ml), and stirred at room temperature for 3 hours to carry out a reaction for the production of orthoester. After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure after confirming with C (1: 1 ethyl acetate-n-hexane). The resulting residue was dissolved in methylene chloride, and the organic layer was washed with saturated sodium bicarbonate, water, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give compound (20) (4.1 g). ).
物性値 Physical property value
正イオン PABMS 1027 ( +Na)* Positive ion PABMS 1027 (+ Na) *
2-( トリメチルシリル） ェチル 0- (4-0-ァセチル -2, 6- ジ- 0-ベンゾィル -3-0- レ ブリニル - /5-D-ガラクトビラノシル )- (1 4〉 -2， 3, 6- トリ- 0-ベンゾィル -0-Ό ― ダルコビラノシド （化合物 (21)) の合成 2- (trimethylsilyl) ethyl 0- (4-0-acetyl-2,6-di-0-benzoyl-3-0-levulinyl- / 5-D-galactoviranosyl)-(1 4> -2, Synthesis of 3, 6-tri-0-benzoyl-0-Ό-darcoviranoside (Compound (21))
ィ匕合物（20) (4. 1 g) を塩化メチレン （50ml) に溶解し、 無水レブリン酸 (1. 05 g) 、 Ν,Ν'- ジシクロへキシルカルボジイミド （2. 2 s) 及び、 4 ージメチルァミノピリジン （0. 1 5 g) を加え、 2時間撹拌した。 反応終了を T LC ( 1 ： 1酢酸ェチルー n-へキサン） にて確諷後、 不溶物を滤別し， 濾液を減圧 濃縮した。 得られた残揸をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ジコ一ゲル C-3 00 lOOg) に供し、 溶出液 2 ： 3酢酸ェチル—へキサンより化合物 (21) (4. 1 g) を得た The compound (20) (4.1 g) was dissolved in methylene chloride (50 ml), levulinic anhydride (1.05 g), Ν, Ν'-dicyclohexylcarbodiimide (2.2 s) and Four -Dimethylaminopyridine (0.15 g) was added, and the mixture was stirred for 2 hours. After completion of the reaction, it was confirmed by TLC (1: 1 ethyl acetate-n-hexane), insolubles were separated, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (Dicogel C-300 lOOg) to obtain Compound (21) (4.1 g) from eluent 2: 3 ethyl acetate-hexane.
物性値 Physical property value
正イオン FABMS 1 1 2 5 (M+Na)* Positive ion FABMS 1 1 2 5 (M + Na) *
0- (4-0- ァセチル -2， 6- ジ -0，ペンゾィル -3-0- レブリニノレ - - D- ガラクトビラ /シル〉-(1 4) -2， 3, 6- トリ- 0~ ベンゾィル - D- グル ビラノース （化合物（22〉〉 の合成 0- (4-0- acetyl-2,6-di-0, benzoyl-3-0-levulininole--D-galactovira / sil>-(1 4) -2,3,6-tri-0-benzoyl- Synthesis of D-gluciranose (Compound (22)>
化合物 (21) (2. 0 g) を塩化メチレン （2 5m l ) に溶解し、 氷冷下、 トリフ ルォ口酢酸 （1 0. 0m l ) を加えた後、 室溫で 3時間撹拌した。 反 S終了を TLC Compound (21) (2.0 g) was dissolved in methylene chloride (25 ml), and trifluoroacetic acid (10.0 ml) was added under ice-cooling, followed by stirring in a room for 3 hours. Anti-S end TLC
(1 ： 1齚酸ェチルー n-へキサン） にて確認後、 酢酸ェチルを加え減圧濃縮した。 得られた残揸をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヮコ一ゲル C-300 80g)に 供し、 溶出被 1 ： 1酢酸ェチル—へキサンより化合物 (22) ( 1. 8 g) を得た。 物性値 After confirming with (1: 1 ethyl acetate-n-hexane), ethyl acetate was added and concentrated under reduced pressure. The resulting Zan揸was subjected to silica gel column chromatography (Wa co one gel C- 3 00 80g), eluting the 1: 1 acetic acid Echiru - give compound from hexane to (22) (1. 8 g) . Physical property value
芷イオン， FABMS 1 02 5 (M+Na) + 芷 ion, FABMS 102 5 (M + Na) +
0-(4-0- ァセチル- 2， 6- ジ -0-ベ (ゾィル -3-0~ レブリニル - ガラクトピラ ノシル) -（1→4)-2, 3, 6- トリ - 0~ベンゾィル- α -Ό- グル》ビラノシル トリクロ ロアセトイミデート （化合物 (23)) の合成 0- (4-0-Acetyl-2,6-di-0-b- (zyl-3-0 ~ levulinyl-galactopyranosyl)-(1 → 4) -2,3,6-tri-0 ~ benzoyl-α -Ό- Glu >> Synthesis of Vilanosyl Trichloroacetimidate (Compound (23))
化合物 (22) (1. 0 g) を塩化メチレン （2 5m l ) に溶解し、 氷冷下、 トリク ロロァセトニトリル （0. 7m l ) 、 1 , 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥン デカー 7—ェン （0. 02 5m l ) を加えた後、 0 で 2時間撹拌した。 反応終了 4Θ を TLC (1 ： 1酢酸ェチルー n-へキサン） にて確認後、 反応液をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （ヮコ一ゲル C-300 80g)に供し、 溶出液 100 ： 1塩化メ チレン メタノールより化合物 (23〉 (1. 1 g) を得た。 Compound (22) (1.0 g) was dissolved in methylene chloride (25 ml), and under ice-cooling, trichloroacetonitrile (0.7 ml), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] After addition of Pendeca 7-ene (0.02 5 ml), the mixture was stirred at 0 for 2 hours. End of reaction After confirming 4Θ by TLC (1: 1 ethyl acetate-n-hexane), the reaction mixture was subjected to silica gel column chromatography (ヮ co-gel C - 300 80 g), and eluent 100: 1 methylene chloride from methanol Compound (23) (1.1 g) was obtained.
物性値 Physical property value
負イオン PABMS 1 144 (M-H)一 Negative ion PABMS 1 144 (M-H)
2-（ベンジルォキシカルポニルァミノ） ェチル 0 (4- 0- ァセチル -2, 6- ジ -0，ベ ンゾィル -3-0- レプリ-ル - ガラクトピラノシル)-(1→4〉-2,3,6- トリ- 0- ペンゾィル - - D- グル; =ビラノシド （化合物 (24〉） の合成 2- (benzyloxycarponylamino) ethyl 0 (4-0-acetyl-2,6-di-0, benzoyl-3-0-repriyl-galactopyranosyl)-(1 → 4)- Synthesis of 2,3,6-tri-0-benzoyl--D-glu; = viranoside (compound (24))
ィ匕合物 (23) (1. 1 g) 及び 2— （ペンジルォキシカルポ-ルァミノ） エタノ^" ル （344mg) を塩化メチレン （15ml) に溶解し、 モレキュラーシーブス 4 A (2 g) を加えて室温にて終夜撹拌した。 その後、 反応液を 0¾に冷却し、 アル ゴン気流中にて三フク化ホウ素ジェチルェ一テル鑽体 （0. 22ml) を加え室温 にて終夜撐拌した。 反応終了を T.l.c (50 ： 1塩化メチレン一メタノール） に て確 IS後、 固形物を濾刖し塩ィヒメチレンで洗浄した。 滤液と洗液を合わせて、 飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液、 水の順に洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧 濃縮した。 得られた残揸をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヮコ一ゲル C 3 00 80g)に供し、 瑢出被 200 ： 1埴ィヒメチレン一メタノールより化合物（24) (7 0 Omg) を得た。  Dissolved compound (23) (1.1 g) and 2- (Penzyloxy-poramino) ethanol (344 mg) in methylene chloride (15 ml) were dissolved in molecular sieves 4 A (2 g). Then, the reaction solution was cooled to 0 ° C., and boron trifluoride getyl ether (0.22 ml) was added in an argon stream, followed by stirring at room temperature overnight. After confirming the completion of the reaction with Tlc (50: 1 methylene chloride-methanol), the solid was filtered and washed with dichloromethane.The combined solution and washings were washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and water in this order. The extract was dried over sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and concentrated under reduced pressure.The residue was subjected to silica gel column chromatography (co-gel C.sub.300 80 g) to obtain a compound (24) from 200: 1 dimethyl alcohol. (70 mg).
物性値 Physical property values
芷イオン FABMS 1202 (M+Na)"" 芷 Ion FABMS 1202 (M + Na) ""
2- (ベンジルォキシカルボ-ルァミノ） ェチル 0-(40- ァセチル -2, 6- ジ -0-ベ ンゾィル -J3- D- ガラクトビラノシル )-(1~»4)-2，3,6- トリ- 0-ベンゾィル -]8-D - ダルコビラノシド （化合物 (25)) の合成 2- (benzyloxycarbolamino) ethyl 0- (40-acetyl-2,6-di-0-benzoyl -J3-D-galactoviranosyl)-(1 ~ »4) -2,3, Synthesis of 6-tri-0-benzoyl-] 8-D-darcoviranoside (Compound (25))
化合物 (24) (70 Omg) をエタノール （10m l) に溶解し、 ヒドラジンァセ テート （60mg) を加え、 室搵で 3時間撹拌した。 反応終了を TLC (1 ： 1酢 酸ェチルー n-へキサン） にて確認後、 滅圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （ヮコ一ゲル C-300 100g) に供し、 溶出液 2 ： 3酢酸ェチ ルーへキサンより化合物 (25〉 (585mg) を得た。 Compound (24) (70 Omg) was dissolved in ethanol (10 ml), and hydrazine acetate was added. Tate (60 mg) was added, and the mixture was stirred in a room for 3 hours. After completion of the reaction was confirmed by TLC (1: 1 ethyl acetate- n- hexane), the solution was concentrated under reduced pressure and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (100 g of Co-gel C-300) for elution. Liquid 2: Compound (25) (585 mg) was obtained from ethyl acetate hexane.
物性値 Physical property values
正イオン FABMS 1081 (M+Na)"" Positive ion FABMS 1081 (M + Na) ""
2-(ペンジルォキシカルポ-ルァミノ） ェチル 0-(3-0- スルホ -jS-D- ガラクト ビラノシル (1→4) - - D- ダルコビラノシド ナトリウム塩 （化合物 <2β)) の合 成 Synthesis of 2- (Penziloxycarpo-lamino) ethyl 0- (3-0-Sulfo-jS-D-galactovilanosyl (1 → 4 )--D-Darcoviranoside sodium salt (compound <2β))
化合物 (25) (669mg) をビリジン （5m I) に溶解し、 三酸化硫黄ピリジン 雌 (640mg〉 を加えて室温にて終夜撹拌した。 反応終了を TLC (1 ： 1酢 酸-チルー n -へキサン） にて確 後、 メタノールを加えて余剰の試薬を分解し、 浪 縮乾固した。 得られた残渣を酢酸ェチルに溶解し、 水にて洗浄後、 硫酸ナトリウム で乾燥し、 減圧漓縮した。 これをメタノール （5ml) に溶解し、 28%ナトリウ ムメチラート/ メタノール溶液 （0. 2ml) を加えて室愠にて終夜撹拌した。 反 応終了を T.l.c (5 : 4 : 1クロ口ホルム一メタノール一水） にて难諷後、 氷冷 して 2 N—塩酸を徐々に加え、 pH 8に調製した後、 滴縮乾固した。 これにメタノ —ルを加え、 析出した塩を滤別しメタノールにて洗浄した。 滤液と洗彼は合わせて 減圧濃縮し、 得られた残渣を逆屑クロマトグラフィー (LiChroprep RP-18 20g〉に 供し、 溶出液、 水 アセトン （グラジェント） より化合物 (26) (287ms) を得 た。 Compound (25) (669mg) was dissolved in Pyridine (5 m I), sulfur trioxide pyridine female (640 mg> and the mixture was stirred overnight at room temperature the reaction was completed the TLC (1:. 1 acetic acid - Chiru n - to The residue was dissolved in ethyl acetate, washed with water, dried over sodium sulfate, and reduced under reduced pressure. This was dissolved in methanol (5 ml), a 28% sodium methylate / methanol solution (0.2 ml) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. After cooling with ice-cold water, 2 N hydrochloric acid was gradually added to adjust the pH to 8. The resulting solution was drip-dried to dryness, and methanol was added thereto. The solution was washed with methanol, and the solution was combined and concentrated under reduced pressure. Subjected to fees (LiChroprep RP-18 20g>, eluant to afford compound than water acetone (gradient) to (26) (287ms).
物性値 負イオン FABMS 598 ( -Na) " Physical property value Negative ion FABMS 598 (-Na) "
2 - [N-((l,3-ビス （ォレオイルォキシ） プロパン一 21 ( レ） ォキシ力ルポ-ル〉 ァミノ]ェチル 0-(3-0- スルホ -i3-D- ガラクトピラノシル〉-(1→4)- /3-D- グル 3ビヲノシド） ナトリウム塩 （化合物 (27)) の合成 2-[N-((l, 3-bis (oleoyloxy) propane-1 2 1 (d) oxypropyl> amino] ethyl 0- (3-0-sulfo-i3-D-galactopyranosyl>- (1 → 4)-/ 3-D- guru Synthesis of 3-Bidinoside) Sodium Salt (Compound (27))
ィ匕合物（26) (80. Omg) をメタノール （20ml) 、 水 （3ml) 及び酢酸 (4ml) の提合液に溶解し、 10。 パラジウム炭素 （10 Omg) を加え、 水索 ガス雰囲気下 35 ¾にて終夜撹拌した。 反応終了を TLC (5 ： 4 ： 1クロ ホル ムーメタノール一水） にて確 IS後、 固形物を濂別して 2 ： 1メタノール一水混合溶 液で洗浄した。 滤液と洗液は合わせて减圧濃縮し、 アミン体を得た。 これに化合物 (9) (122mg) を加えて、 N, N—ジメチルホルムアミド （5ml) 及び、 ピ リジン （0· 5m 1〉 の混合液に溶解し、 80 で 3時間撹拌した， 反応終了を T. l.c (5 : 4 : 1クロ口ホルム一メタノール一水） にて確認後、 滅庄濃縮し、 得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヮコ一ゲル C-300 50g)に供し、 獰出液 8 ： 1塩ィヒメチレン一メタノールより化合物 (27) (35. Smg) を得た。 物性1 f[k 10. Dissolve the compound (26) (80. Omg) in a mixture of methanol (20 ml), water (3 ml) and acetic acid (4 ml). Palladium carbon (10 Omg) was added, and the mixture was stirred overnight at 35 ° C under a water gas atmosphere. After the completion of the reaction was confirmed by TLC (5: 4: 1 chloroform-methanol / water), the solid was separated and washed with a 2: 1 methanol / water mixed solution. The aqueous solution and the washing solution were combined and concentrated under reduced pressure to obtain an amine compound. Compound (9) (122 mg) was added thereto, dissolved in a mixture of N, N-dimethylformamide (5 ml) and pyridine (0.5 ml) and stirred at 80 for 3 hours. After confirming with lc (5: 4: 1 chromatoform-methanol-aqueous), the residue was concentrated. The resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (Picogel C-300 50g). Bleeding 8:. 1 salt Ihimechiren one methanol from the compound (27) (35. Smg) was obtained physical properties 1 f [k
元素分析値 CaJlOeNNa0aoS-3/2He0 として Elemental analysis value C a Jl O eNNa0 a oS-3 / 2H e 0
計算値 （％>) C=55.84 H=8.59 N=l.21 Calculated value (%>) C = 55.84 H = 8.59 N = l.21
実測値 （％) C=55.85 H=8.28 N=l.53 Actual value (%) C = 55.85 H = 8.28 N = l.53
負イオン FABMS 1110 (M-Na)" Negative ion FABMS 1110 (M-Na) "
(以下余白） (Hereinafter the margin)
2, 3-ビス （ォレイルォキシ） プロビル C (3-0- スルホ /3- D- ガラクトビラノシ ル) -a→4)-i3 -D- グノレコピラノシド ナトリウム塩 （化合物（29)) の合成 Synthesis of 2,3-bis (oleyloxy) provir C (3-0-sulfo / 3-D-galactobilanosyl) -a → 4) -i3-D-Gnorecopyranoside sodium salt (compound (29))
(23) (twenty three)
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000054_0001
「0  "0
AeO、OBz  AeO, OBz
Figure imgf000054_0002
Figure imgf000054_0002
2, 3-ビス （ォレイルォキシ） プ aピル 0- (4-0- ァセチル -2, 6- ジ -0-ベンゾィル2,3-bis (oleyloxy) pu a-pill 0- (4-0-acetyl-2,6-di-0-benzoyl)
-3-0 レブリ-ル -jS -D- ガラクトビラノシル) -（1→4)- 0- (2， 3， 6-トリ -0-ペンゾ ィル - j5 -D- グルコビラノシド） （化合物（28) ) の合成 -3-0 Levril -jS -D-galactovyranosyl)-(1 → 4)-0- (2,3,6-tri-0-pentyl -j5-D-glucoviranoside) (compound ( 28) Synthesis of)
化合物（23) (192 mg) 及び、 ィ匕合物 14 ( 183mg) を塩ィヒメチレン （5 ml) に溶解し、 モレキュラーシ一ブス 4 A (50 Omg) を加えて室温にて終夜 撹拌した。 その後、 反応液を こ冷却し、 アルゴン気流中にて三フッ化ホウ素ジ ェチルエーテル錯体 (0. 038ml) を加え室温にて終夜撹拌した。 反応終了を TLC (1 ： 1酢酸ェチルー n-へキサン） にて確 |g後、 固形物を濾別し塩化メチレン で洗浄した p 滤硖と洗被を合わせて、 飽和炭酸水素ナトリウム溶液、 の順に洗挣 し、 硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧瀵縮した。 得られた残潦をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （ヮ ゲル C-300 40g)に供し、 溶出液 1 ： 2酢酸ェチル 一 n-へキサンより化合物 (28〉 (194mg) を得た。 The compound (23) (192 mg) and the compound 14 (183 mg) were dissolved in dimethyl chloride (5 ml), molecular sieves 4A (50 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. Thereafter, the reaction solution was cooled, and boron trifluoride dimethyl ether complex (0.038 ml) was added in an argon stream, followed by stirring at room temperature overnight. The completion of the reaction is confirmed by TLC (1: 1 ethyl acetate-n-hexane). The resin washed in step 1 and the washing were combined, washed with a saturated sodium bicarbonate solution in this order, dried over sodium sulfate, and then compressed under reduced pressure. The resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (ヮ gel C-300, 40 g) to obtain Compound (28) (194 mg) from eluent 1: 2 ethyl acetate-n-hexane.
物性値 Physical property values
正イオン FABMS 1599 (M+Na)* Positive ion FABMS 1599 (M + Na) *
2,3-ビス （ォレイルォキシ） プロビル 0- (3- 0- スルホ -j8-D- ガラクトビラノシ ル )-(l→4) j3 D- ダルコビラノシド ナトリウム塩 （化合物 (29)〉 の合成 化合物（28) (1 7 Omg) をエタノール （5ml) に溶解し、 ヒドラジンァセテ —ト （11. 2mg) を加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応終了を T.l.c (1 ： 1酢酸ェチルー n-へキサン） にて確認後、 減圧渙縮し、 得られた残法をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （フコーゲル O300 40g)に供し、 溶出液 1 ： 2酢酸ェ チル—へキサンより脱レブリ-ル体を得た。 これを ^リジン （3ml) に溶解し、 三酸化硫黄ピリジン醋塩 (10 Omg) を加えて室温にて終夜撹拌した。 反応終了 を確豚後、 メタノールを加えて余剰の試薬を分解し、 機縮乾固した， 得られた残渣 を酢酸ェチルに溶解し、 水にて洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮して硫 酸化体を得た。 これをメタノール <3ml) に溶解し、 28%ナトリウムメチラ一 ト / メタノール溶液 (0. lml) を加えて室温にて終夜撹拌した。 反応終了を T LC (5 i 4 ： 1クロ口ホルム一メタノール一水） にて確認後、 氷冷して 2 N—塩 酸を徐々に加え、 &H8に調製した後、 濃縮乾固した。 得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （ヮコ一ゲル C-300 40g)に供し、 溶出液 8 ： 1塩化メ チレン一メタノールより化合物（29〉 (38mg) を得た。 2,3-Bis (oleyloxy) provil 0- (3- 0-sulfo-j8-D-galactovilanosyl)-(l → 4) j3 D-Synthesis of dalcoviranoside sodium salt (Compound (29)) Compound (28) ( 17 Omg) was dissolved in ethanol (5 ml), hydrazine acetate (11.2 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.The reaction was completed with Tlc (1: 1 ethyl acetate- n- hexane). After confirmation, lysis was carried out under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (Fukogel O300, 40 g) to obtain a de-rebrillated form from eluent 1: 2 ethyl acetate-hexane. Dissolved in lysine (3 ml), added sulfur trioxide pyridine acetate (10 Omg) and stirred overnight at room temperature After confirming the completion of the reaction, added methanol to decompose the excess reagent and decompress to dryness. The obtained residue was dissolved in ethyl acetate and washed with water. In dried to obtain vulcanized oxidant and concentrated in vacuo. The residue was dissolved in methanol <3 ml), it was stirred overnight at room temperature by addition of 28% sodium main fliers one DOO / methanol solution (0. lml). After completion of the reaction was confirmed by TLC (5i4: 1 form-form-methanol-aqueous), the mixture was cooled on ice, 2N-hydrochloric acid was gradually added thereto, adjusted to & H8, and concentrated to dryness. The resulting residue was subjected to a silica gel column chromatography (Peco-gel C-300 40 g) to obtain a compound (29) (38 mg) from eluent 8: 1 methylene chloride-methanol.
物性値 Physical property values
元素分析値 CSxHe5NaO «S ·4Ηβ0 として Elemental analysis C S xH e5 NaO «S · 4Η β 0
計算値 （％) C=56.13 H=9.51 Calculated value (%) C = 56.13 H = 9.51
実測値 （％) C=56.25 H=9.23 Actual value (%) C = 56.25 H = 9.23
負イオン FABMS 995 (M-Na厂
Figure imgf000056_0001
Negative ion FABMS 995 (M-Na Factory
Figure imgf000056_0001
Ac：ァセチル Bz；々ゾィル Ac: acetyl Bz;
(スキーム 5 ) Bn： ジル 2-[N-((l,3-ビス （ォレオイルォキシ） プロパン- 2-ィル〉 ォキシカルポ ル） ァ ミノ]ェチル 0-(30-スルホ - -D-ガラクトピラノシル )， (1 -»4)-0-[a-L- フコビラノシル -(1 →3)]-0- (β-d- ダルコビラノシド） ナトリウム塩 （化合物 (41)) の合成 (Scheme 5) Bn: Jill 2- [N-((l, 3-bis (oleoyloxy) propane-2-yl) oxycarbol) amino] ethyl 0- (30-sulfo- -D-galactopyranosyl), (1-»4 Synthesis of) -0- [aL-fucoviranosyl-(1 → 3)]-0- (β-d-darcoviranoside) sodium salt (compound (41))
2 -アジドエチル 0-(2, 3, 4, 6-テトラ -0 - ァセチル -j3 -D-ガラクトビラノシル〉 - (1→4)-2, 3, 6- トリ- 0- ァセチル -j3-D- グル; =ビラノシド （化合物 (31)) の合成 化合物 (30) (42. 7 g) を塩化メチレン （100ml) に溶解し、 氷冷下、 3 0%臭化水素酸'酢酸榕掖 (30ml) を加えた後、 室搵で 2時間撹拌した。 反応 終了後、 反応被を氷水中に注ぎ有機眉を水、 飽和炭酸ナトリウム溶液で洗净し、 硫 酸ナトリウムで乾燥した。 これを減圧漉縮し、 得られた残渣を塩ィ匕メチレン （20 Oml ) に溶解し、 モレキュラーシーブス 4 A (30 g) を加え、 アルゴン棼囲気 下、 室温にて 2時間撹拌した。 （溶液 A ) 一方、 2—アジドエタノール （11.0 g) 、 炭酸銀 （19. 0 g) 、 過塩素酸銀 （14. 4 g) 、 MS-4 A (20 g) に埴化メチレン （100ml) を加えアルゴン棼囲気下、 遮光して室温にて 2B 間 撹拌した。 （溶液 B ) その後、 溶液 B を氷冷し、 溶液 A を加え、 遮光して室温で 終夜撹拌した。 オルソエステル体の生成が確認されたので、 反応液を永冷し、 トリ フルォロメタンスルホン酸トリメチルシリル （1. 2ml) を 4 回に分けて加え、 オルソエステルの開裂を行った。 固形物を滤別し ィ匕メチレンで洗浄した。 爐液と 洗液を合わせて飽和炭酸水索ナトリゥム濘液で洗浄し、 硫酸ナトリゥムで乾燥した。 これを滅圧港縮し、 得られた残潦をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヮコ一 ゲル C-300, 1300g)に供し、 溶出液 1 ： 1 酢酸ェチル—へキサンより化合物 (31) (20. 0 g) を得た。 2-Azidoethyl 0- (2,3,4,6-tetra-0-acetyl -j3 -D-galactovyranosyl>-(1 → 4) -2,3,6-tri-0-acetyl -j3- Synthesis of D-glu; = Vilanoside (Compound (31)) Compound (30) (42.7 g) was dissolved in methylene chloride (100 ml), and 30% hydrobromic acid was added under ice-cooling. After the reaction was completed, the reaction mixture was poured into ice water, and the organic eyebrows were washed with water and a saturated sodium carbonate solution, and dried over sodium sulfate. The resulting residue was dissolved in methylene chloride (20 Oml), molecular sieves 4A (30 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours under an atmosphere of argon. , 2-azidoethanol (11.0 g), silver carbonate (19.0 g), silver perchlorate (14.4 g), MS-4A (20 g), methylene hydride (100 ml), and argon atmosphere 2B at room temperature with shading (Solution B) Then, the solution B was ice-cooled, the solution A was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature with shading, and the formation of the orthoester was confirmed. Trimethylsilyl methanesulfonate (1.2 ml) was added in four portions to cleave the orthoester, and the solid was separated and washed with methylene chloride methylene chloride. This was washed with sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, decompressed and reduced, and the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (Pecogel C-300, 1300 g), and eluate 1: 1 Compound (31) (20.0 g) was obtained from ethyl acetate-hexane.
2-アジドエチル 0- (j3-D- ガラクトピラノシル )-ひ→4) -(3-D- ダルコビラノシ ド （化合物 (32)) の合成 ィ匕合物（31〉 （20. 0 g) をメタノール （200m l ) に溶解し、 28%ナトリ ゥムメチラート メタノール擦液 （1. Om l ) を加えて室?罷にて 2'時間撹拌し た。 反応終了後、 陽イオン交換榭脂 I R— 1 20 B (H+ ) を加えて反応液を中 和後、 これを據別し、 メタノールで洗浄した。 濾液と洗液を合わせて減圧濃縮し、 残澄にエーテルを加え、 滤過し、 化合物 (32) (9. 62 g) を得た。 Synthesis of 2-azidoethyl 0- (j3-D-galactopyranosyl)-→ 4)-(3-D-darcoviranoside (Compound (32)) (20.0 g) was dissolved in methanol (200 ml), 28% sodium methylate methanol solution (1. Oml) was added, and the mixture was stirred in a chamber for 2 hours. After the reaction was completed, cation exchange resin IR-120B (H +) was added to neutralize the reaction solution, which was separated and washed with methanol. Ether was added to the residue and the mixture was filtered to obtain Compound (32) (9.62 g).
2-ァジドエチル 0 - <3, 4-0-イソプロピリデン -0 - )3 -D -ガラクトビラノシル) - (1 →4) ダルコビラノシド （化合物 <33)〉 の合成 Synthesis of 2-azidethyl 0-<3,4-0-isopropylidene -0-) 3 -D -galactovyranosyl)-(1 → 4) darcoviranoside (compound <33)>
化合物（32) (1 0 Omg) にアルゴン雰囲気下アセトン （1m l ) とクロ口トリ メチルシラン （0. 4m l ) を加え、 室温にて 3 Bき間撹拌した。 へキサン （2 m 1) を加え減庄溏縮する操作を 2回行った後、 残渣にエーテルを加え、 濾過し、 粗 化合物 (33) (9 lmg) を得た Q Acetone (1 ml) and trimethylsilane (0.4 ml) were added to compound (32) (10 mg) under an argon atmosphere, and the mixture was stirred at room temperature for 3 B. After hexane (2 m 1) the operation twice to decrease Zhuang溏縮addition to, Ether was added to the residue and filtered to give the crude compound (33) (9 lmg) Q
2-アジドエチル 0- (2,6- ジ -0- ペンゾィル "3, 4-0- イソプロピリデン -0 - β -D - ガラク トビラノシル) - (1 →4)-2, 6- ジ -0" ベンゾィル - 3-D- ダルコビラノシド (化合物 (34)) の合成 2-azidoethyl 0- (2,6-di-0-benzoyl "3,4-0-isopropylidene-0-β-D-galactobiranosyl)-(1 → 4) -2,6-di-0" benzoyl Of 3-D-Darcovyranoside (Compound (34))
化合物 (33) (4. 5 g) をピリジン （45ml ) に溶解し、 一 40¾に冷却後、 塩化ベンゾィル （5. 09ml ) を滴下し一 40 〜一 30¾で 2時間撹拌した。 メタノールを加え 10分撹拌後、 減圧濃縮して得られた残渣を塩化メチレンに溶解 し、 塩酸水溶液、 飽和炭酸水素ナトリゥム港液で洗净し、 硫酸ナトリゥムで乾燥し た。 これを減圧浪縮し、 得られた残揸をシリカゲルカラムクロマトグラフィ (ヮ コ一ゲル C-300 25 Og)に供し、 獰出液 1 0 ： 1 トルエン一酢酸ェチルで精製し た。 酢酸ェチルーへキサンより結晶化を行い化合物 (34) (6. 3 g) を得た。  Compound (33) (4.5 g) was dissolved in pyridine (45 ml), cooled to 140¾, benzoyl chloride (5.09 ml) was added dropwise, and the mixture was stirred at 140 to 130 一 for 2 hours. After adding methanol and stirring for 10 minutes, the residue obtained by concentration under reduced pressure was dissolved in methylene chloride, washed with an aqueous hydrochloric acid solution, saturated sodium hydrogencarbonate port solution, and dried over sodium sulfate. This was vacuum-depressed, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (Co-gel C-300 25 Og), and purified with a 10: 1 toluene ethyl acetate acetate. Crystallization from ethyl acetate-hexane gave compound (34) (6.3 g).
2-アジドエチル 0-(2，6- ジ- 0- ペンゾィル -3, 4-0- イソプロピリデン- 0 -J3- D- ガラクトビラノシル)- (1 →4〉-0-[2,3,4-トリ-0 ベンジル - a- L- フ: =ビラノシ ル (1 →3)]- 2,6-ジ -0-ベンゾィル -/3-D- ダルコビラノシド （化合物（36)) の合 成 2-Azidoethyl 0- (2,6-di-0-benzoyl-3,4-0-isopropylidene-0 -J3-D-galactobilanosyl)-(1 → 4> -0- [2,3, 4-tri-0 benzyl-a- L- f: = Vilanoshi (1 → 3 )]-Synthesis of 2,6-di-0-benzoyl-3 / 3-D-darcoviranoside (Compound (36))
化合物（34) (3. 0 g) と化合物 (35) (3. 0 g) をトルエン共沸後、 トルエン (90ml) に溶解しモレキュラ^"シーブ 4 A (10 g) を加え、 アルゴン雰 ffi 気下室温で 2時間撹拌した β — 5 に冷却後、 Ν—ヨウ化コハク酸イミド （1, 5 3 g) 、 トリフルォロメタンスルホン酸トリメチルシリル （0. 13ml) を加え、 30分撹拌した。 反応液を濾過、 塩化メチレンで洗浄し、 濾液と洗液は合わせて炭 酸水素ナトリゥムとチォ硫酸ナトリゥムの混合溶硖で洗浄し、 硫酸ナトリゥムで乾 燥した。 これを滅圧浪縮し、 残渣に 1 ： 5 酢酸ェチルーへキサンを加え、 析出物 を據取し粗化合物 036〉 (3. 33 g) を得た。 Compound (34) (3.0 g) and compound (35) (3.0 g) were azeotropically distilled with toluene, dissolved in toluene (90 ml), added with Molecular ^ "Sieve 4A (10 g), and mixed with argon atmosphere. After cooling to β -5 after stirring at room temperature for 2 hours, Ν-iodosuccinimide (1.53 g) and trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate (0.13 ml) were added, and the mixture was stirred for 30 minutes. The solution was filtered, washed with methylene chloride, and the combined filtrate and washings were washed with a mixed solution of sodium hydrogen carbonate and sodium thiosulfate, and dried over sodium sulfate. 1: 5 Ethyl acetate-hexane was added, and the precipitate was collected to obtain a crude compound 036> (3.33 g).
2-ァジドエチル 0- (2, 6-ジ -0-ベンゾィル- 0 - β -D- ガラク トビラノシル〉 - (1 →4〉-0- [2,3,4 トリ-0-ベンジル —ひ，し- フコピラノシルー（1 — 3)]-2,6-ジ-0-ぺ ンゾィル - p グルコビラノシド （化合物（37〉 ) の合成 2-azidethyl 0- (2,6-di-0-benzoyl- 0-β-D-galactobilanosyl>-(1 → 4) -0- [2,3,4 tri-0-benzyl —hi- Synthesis of Fucopyranosyl- (1-3)]-2,6-di-0-benzoyl-p-glucoviranoside (Compound ( 37 >))
粗化合物 (36) (3. 0 g) を 1, 4一ジォキサン （110ml) に溶解し、 2N —塩酸  The crude compound (36) (3.0 g) was dissolved in 1,4-dioxane (110 ml), and 2N-hydrochloric acid was added.
(30ml) を加えて 60¾で 1. 5時間撹拌した。 反応液を約半量まで滅圧濃縮 後、 塩化メチレンで抽出し、 炭酸水素ナトリウム水港液で洗浄し、 硫酸ナトリウム で乾煥した。 減庄澳縮して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムク eマトグラフィ— (30 ml) and stirred at 60 ° for 1.5 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to about half the volume, extracted with methylene chloride, washed with aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and dried with sodium sulfate. Residues obtained by shrinking the gel are used for gel gel e-matography.
(ヮコ一ゲル C-300 (Pocogel C-300
15 Og)に供し、 溶出液 1 ： 2 酢酸ェチルーへキサンより化合物 （1. 91 g) を得た 化合物の混合物は、 再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヮコ一ゲ ル C-300 25g)に供し、 溶出液 9 ： 1 トルエン一酢酸ェチルより更に化合物 (37) (0. 3 g) を得た。  15 Og), and eluate 1: 2. A compound (1.91 g) was obtained from ethyl acetate-hexane. The mixture of the compounds was again subjected to silica gel column chromatography (ヮ CO-GEL C-300 25 g). Eluent 9: 1 Compound (37) (0.3 g) was further obtained from toluene-ethyl acetate.
2-アジドエチル 0- - 0-ァセチル- 2,6- ジ- 0-ペンゾィル -0 -/3-D-ガラクトピ ラノシル) (1 →4)-0-[2, 3, 4-トリ -0-ペンジル- α-L- フコピラノシル - → 3)]- 2,6-ジ -0-ベンゾィル - ダルコビラノシド （化合物（38)) の合成 2-azidoethyl 0--0-acetyl-2,6-di-0-pentyl -0-/ 3-D-galactopy (Lanosyl) (1 → 4) -0- [2,3,4-tri-0-pendyl-α-L-fucopyranosyl- → 3)]-2,6-di-0-benzoyl-darcoviranoside (compound ( 38 ) Synthesis of
化合物 (37) (2. 1 g) 、 オルソ酢酸トリメチル （1 Om l ) をベンゼン （21 m 1 ) に溶解し、 触媒量の dl—ショウノウ一 1 0—スルホン酸を加えて反応液の pH3〜4に調節し、 室温にて 1 晚撹拌した。 反応終了後、 反応液を飽和炭酸水 素ナトリウム溶液、 水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 得られた残潦 をテトラヒドロフラン （20m l)、 80%酢酸溶液 (20ml ) に溶解し室温にて 2 時問撹拌した。 反応液に 2N—塩酸 (0. 5 m l) を加え更 に 30分撹拌し、 反応終了を確認後、 反応液に氷冷下炭酸水索ナトリウム溶液を加 えて pH4に調整後、 減圧濺縮した。 得られた残渣を塩化メチレンに溶解し、 飽和 炭酸水素ナトリゥム溶液で洗浄し、 硫酸ナトリゥムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 得られた残揸をシリカゲノレカラムクロマトグラフィ （フコーゲル C-300 100 g)に供し、 獰出液 9 ： 1 トルエン一酢酸ェチルより化合物 (38) (2. 1 g) を得た。  Compound (37) (2.1 g) and trimethyl orthoacetate (1 Oml) are dissolved in benzene (21 m1), and a catalytic amount of dl-camphor-10-sulfonic acid is added, and the pH of the reaction mixture is adjusted to pH3 ~ 3. It was adjusted to 4 and stirred at room temperature for 1 晚. After completion of the reaction, the reaction solution was washed with a saturated sodium hydrogen carbonate solution and water, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was dissolved in tetrahydrofuran (20 ml) and an 80% acetic acid solution (20 ml) and stirred at room temperature for 2 hours. To the reaction solution was added 2N-hydrochloric acid (0.5 ml), and the mixture was further stirred for 30 minutes. After confirming the completion of the reaction, the reaction solution was adjusted to pH 4 by adding sodium bicarbonate solution under ice-cooling, and then reduced under reduced pressure. . The obtained residue was dissolved in methylene chloride, washed with a saturated sodium hydrogen carbonate solution, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (Fukogel C-300, 100 g) to obtain Compound (38) (2.1 g) from 9: 1 toluene monoethyl acetate.
2-アジドエチル 0-( 3-0 スルホ - - D- ガラクトピラノシル (1 →4)-0-[2, 3,4-トリ" 0-ベンジル -o!-L- フコビラノシル -(1 →3)) - j8-D- グルコビラノシ ド ナトリウム塩 （化合物 (39)) の合成 2-azidoethyl 0- (3-0 sulfo--D-galactopyranosyl (1 → 4) -0- [2,3,4-tri "0-benzyl -o! -L-fucoviranosyl-(1 → 3 ))-Synthesis of sodium salt of j8-D-glucoviranoside (Compound (39))
ィ匕合物 (38〉 (2. 0 g) をビリジン （3 Oml) に溶解し、 三酸化硫黄ピリジン 鐯 ffi (1. 26 g) を加えて室温にて終夜携拌した。 反応終了を確認後、 メタノー ルを加えて余剰の試薬を分解し、 濃縮乾固した。 残澄に酢酸ェチルを加え、 不溶物 を滤刖し、 酢酸ェチルで洗浄した。 濾液と洗液は合わせて食塩水で 2 回洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した後、 滅庄漶縮した。 得られた残渣をメタノール （30m 1 ) に溶解し、 28%ナトリウムメチラ ト メタノール溶液 (2. Oml ) を加 えて室温にて 2時間撹拌後、 65¾：で 1時間撹拌した。 反応終了後、 氷冷して 2N 一塩酸を徐々に加え、 pH8に調製した後、 澳縮乾困した。 得られた残漶をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （ヮコ一ゲル Ο3Θ0 1 00g)に供し、 溶出液 5 ： 1塩ィ匕メチレン一メタノールより化合物（39) (1. 3 g) を得た。 2-アミノエチル 0-( 3-0-スルホ -/3-D- ガラクトビラノシル) - (1 — 4)-0- [α フ=ビラノシル- (1 →3)] - J3-D- ダルコビラノシド ナトリウム塩 （化合物, 40) の合成 (38) (2.0 g) was dissolved in pyridine (3 Oml), sulfur trioxide pyridine 鐯 ffi (1.26 g) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. After that, excess reagent was decomposed by adding methanol and concentrated to dryness.Ethyl acetate was added to the residue, the insoluble matter was removed, and the residue was washed with ethyl acetate. The residue was dissolved in methanol (30 ml), and 28% methanol solution of sodium methylate (2. Oml) was added to room temperature. After the reaction, the mixture was stirred for 1 hour at 65 ° C. After the reaction was completed, the reaction mixture was cooled on ice, 2N monohydrochloric acid was gradually added to adjust the pH to 8, and the mixture was dried. Eluted with column chromatography (ヮ co-gel g3Θ100 g) and eluted with 5: 1 methylene monomethanol Compound (39) (1.3 g) was obtained. 2-Aminoethyl 0- (3-0-sulfo- / 3-D-galactovyranosyl)-(1 — 4) -0- [ α -fulanosyl- (1 → 3)]-J3-D-Darcovyranoside Synthesis of sodium salt (compound, 40)
化合物（39) (80 Omg) をメタノ^"ル （20ml) に溶解し、 酢酸 （2ml) 、 水 （2ml) を加え、 パラジウムブラシク （500mg) 存在下、 水素棼囲下 3 0 で 1晩撹拌した。 反応終了を確認後、 パラジウムブラックを濾別し、 50%メ タノール水溶液で洗浄した。 滤液と洗液を合わせて減圧濃縮し、 得られた浅渣にェ タノールを加え、 析出物を濾取し、 化合物 (40) (545mg) を白色粉末として得 た。  Compound (39) (80 mg) was dissolved in methanol (20 ml), and acetic acid (2 ml) and water (2 ml) were added. In the presence of palladium brassica (500 mg) under hydrogen atmosphere at 30 overnight. After confirming the completion of the reaction, palladium black was filtered off and washed with a 50% aqueous methanol solution.The combined solution and washing solution were concentrated under reduced pressure, and ethanol was added to the obtained shallow residue to precipitate a precipitate. The crystals were collected by filtration to obtain Compound (40) (545 mg) as a white powder.
2— [N-((l，3- ビス （ォレオイルォキシ） プロパン一 2—^ Tル） ォキシカルボ- ル） ァミノ]ェチル 0-(3 - 0- スルホ -J3-D~ガラクトビラノシル )- (1 →4)-0- ία-l- フ ビラノシル -(1 -»3)]-/3-D- ダルコビラノシド ナトリウム塩 （化合 物 (41)) の合成 2— [N-((l, 3-Bis (oleoyloxy) propane-1 2- ^ Tl) oxycarbol) amino] ethyl 0- (3-0-Sulfo-J3-D ~ galactobilanosyl)-( 1 → 4) -0- ία-l-Fuviranosyl-(1-»3)]-/ 3-D-Synthesis of darcoviranoside sodium salt (Compound (41))
化合物 (40) (20 Omg) を水 （lml) に溶解し、 N, N—ジメチルホルムァ ミド （5ml) 及ぴ、 ピリジン （1 Oml) を加えた。 これに化合物 (9) (451 mg) を加えて、 80 で 30分撹拌した。 反応液に水 （2, 5ml ) を追加し、 更に 1時間携拌後、 化合物 <9) (225mg) 、 DMF (3ml) 、 ビリジン (3 ml) を加え、 更に 3時間撹拌した。 更に、 化合物 (9) (225tng) 、 DMF Compound (40) (20 Omg) was dissolved in water (1 ml), and N, N-dimethylformamide (5 ml) and pyridine (1 Oml) were added. Compound (9) (451 mg) was added thereto, and the mixture was stirred at 80 for 30 minutes. Water (2.5 ml) was added to the reaction solution, and the mixture was further stirred for 1 hour, and then compound <9) (225 mg), DMF (3 ml) and pyridine (3 ml) were added, and the mixture was further stirred for 3 hours. Furthermore, compound (9) (225tng), DMF
(3ml) 、 ビリジン （3ml) を加え、 2時間撹拌した。 反応液を減圧渙縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヮコ一ゲル C-300 25g) に供し、 溶出液 8 ： ；!〜 5 ： 1 塩化メチレン一メタノール （ステップワイズ） で 精製を行い、 凍結乾燥して、 ィ匕合物 (41) (148mg) を白色粉末として得た。 物性 ¾ (3 ml) and pyridine (3 ml) were added, and the mixture was stirred for 2 hours. The reaction solution was lysed under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (ヮ Ko-Igel C-300 25g). Eluent 8:;! To 5: 1 Purified with methylene chloride-methanol (stepwise) The resulting mixture was freeze-dried to obtain a compound (41) (148 mg) as a white powder. Physical properties ¾
元素分析値
Figure imgf000061_0001
'2.5Ha0 として Elemental analysis value
Figure imgf000061_0001
'2.5H a 0
計箕値 (%) C=54.37 H=8.44 N=l.06 Min (%) C = 54.37 H = 8.44 N = l.06
実測値 （％>〉 C=54.32 H=8.16 N=l.19 Actual value (%>) C = 54.32 H = 8.16 N = l.19
負イオン PABMS 1256 ( -Na)" Negative ion PABMS 1256 (-Na) "
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000062_0001
(14)  (14)
Figure imgf000062_0002
Figure imgf000062_0002
(スキーム 6 ) 2, 3-ビス （ォレイルォキシ〉 プロピル 0~(3-0-スルホ -/5- D- ガラクトビラノシ ル〉一（1→4)—0一 [ひ一 L一フコビラノシル， →3)]一 - グルコピラノシド ナト リウム塩 （化合物 (45)) の合成 (Scheme 6) 2, 3-bis (Oreiruokishi> propyl 0 (3-0 sulfo - / 5-D-Garakutobiranoshi Le> A (1 → 4) - 0 one [shed one L one Fukobiranoshiru, → 3)] one - glucopyranoside isocyanatomethyl Synthesis of Lium Salt (Compound (45))
2, 3-ビス （ォレイルォキシ） プロビル 0-(4-0- ァセチル -2, 6- ジ -0~ベンゾィル -3-0- レプリ ル -)3-D- ガラクトピラノシル )-(1 4) -0- [2, 3,4-トリ- 0-ァセチ ル -な L- フコピラノシル- α→3)] -2, 6-ジ- 0-ベンゾィル - j9 グルゴビラノシ ド （化合物 (43〉） の合成 2,3-bis (oleyloxy) provir 0- (4-0-acetyl-2,6-di-0-benzoyl-3-0-repril-) 3-D-galactopyranosyl)-(1 4) -0- [2,3,4-Tri-0-acetyl-L-fucopyranosyl-α → 3)] -2,6-Di-0-benzoyl-j9 Synthesis of glugoviranoside (Compound (43))
J. Carbohydr. Chem.1995, 14, p353-368 記載の方法に準拠して合成した化合物（42〉 Compound synthesized according to the method described in J. Carbohydr. Chem. 1995, 14, p353-368 (42)
(20 Omg) 及び、 化合物（14〉 (18. Omg) を塩化メチレン （3ml) に溶 解し、 モレキュラーシ一ブス 4A (60 Omg) を加えてアルゴン雰囲気下、 室温 にて 2時聞撐禅した。 反応液を 0¾に冷却し、 三フシ化ホウ素ジェチルエーテル錯 体 （37 1) を加え室温に戾して終夜撹拌した。 反応終了後、 固形物を濾刖し塩 化メチレンで洗浄した。 濾液と洗液を合わせて、 飽和炭酸水素ナトリウム溶液、 水 の順に洗净し、 硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧澳縮した。 得られた残澄をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （ヮコ一ゲル C-300 20g〉に供し、 溶出液 1 ： 2 齚酸ェチルーへキサンより化合物 (43) (188mg) を得た。 (20 Omg) and Compound (14) (18.Omg) are dissolved in methylene chloride (3 ml), and Molecular Sieves 4A (60 Omg) is added thereto. The reaction solution was cooled to 0 ° C., boroethyl trifluoromethyl complex (371) was added, and the mixture was stirred at room temperature and stirred overnight After completion of the reaction, the solid was filtered and washed with methylene chloride. The filtrate and washing solution were combined, washed with a saturated sodium bicarbonate solution and water in that order, dried over sodium sulfate, and reduced under reduced pressure. Gel C-300 20 g> to give Compound (43) (188 mg) from eluent 1: 2-diethyl hexane.
2, 3-ビス （ォレイルォキシ） プロピル 0-(4-0" ァセチル -2, 6- ジ -0-ペンゾィル -j3-D-ガラクトビラノシル （1→4)-0-[2,3,4-トリ- 0- ァセチル -α-L - フコピ ラノシル-（1 →3) ] -2, 6-ジ -0-ベンゾィル" · /3 グルコピラノシド （化合物（44) ) の合成 2,3-bis (oleyloxy) propyl 0- (4-0 "acetyl-2,6-di-0-pentyl -j3-D-galactobilanosyl (1 → 4) -0- [2,3,4 -Tri-0-acetyl-α-L-fucopyranosyl- (1 → 3)] -2,6-di-0-benzoyl "· / 3 Synthesis of glucopyranosides (compound (44))
化合物（43) (178mg) をエタノール （6ml) に溶解し、 ヒドラジンァセテ ート （11. 3mg) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応終了後、 減圧漉縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヮ 一ゲル C-300 10g)に 供し、 溶出液 1 ： 2 酢酸ェチルーへキサンより化合物 (44〉 (167mg) を得た。 物性値 Compound (43) (178 mg) was dissolved in ethanol (6 ml), hydrazine acetate (11.3 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, the mixture was strained under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (I-gel C-300, 10 g) to give Compound (44) (167 mg) from eluent 1: 2 ethyl acetate-hexane.
正イオン FABMS 1669 (M+Na)* Positive ion FABMS 1669 (M + Na) *
2, 3 ビス （ォレイルォキシ） プロピル 0- (3- 0- スルホ -/3-D- ガラクトビラノシ ル )-(l→4)-0-ta -レフコビラノシル -(l→3)]-j3-D- ダルコビラノシド ナトリウ ム塩 （化合物 (45)) の合成 2,3 bis (oleyloxy) propyl 0- (3- 0-sulfo-3 / 3-D-galactovilanosyl)-(l → 4) -0-ta-lefucoviranosyl- (l → 3)]-j3-D-darcoviranoside Synthesis of sodium salt (Compound (45))
化合物 (44) (153mg) をピリジン （6inl) に溶解し、 三酸化硫黄ピリジン 錯塩 (74mg) を加えて室温にて終夜撹拌した。 反応終了を確認後、 メタノール を加えて余剰の試薬を^し、 漉縮乾阖した。 得られた残渣を酢酸ヱチルに溶解し、 有機眉を水にて洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧瀵縮して硫酸化体を得た。 これをメタノール （10 m 1) に接解し、 28%ナトリウムメチラ一ト メタノ ール溶液 (0. 4 ml) を加えて室温にて 2日間撹拌した。 反応終了を確認後、 氷 冷して 2N—塩酸を徐々に加え、 pH8に調製した後、 濃縮乾圉した。 得られた残 渣をゲル濂過カラムクロマトグラフィー （SePhadex-LH20 に供し、 瑢出液 3 ： 2 塩化メチレン一メタノールより化合物 (45) (82mg) を得た。 Compound (44) (153 mg) was dissolved in pyridine (6 inl), sulfur trioxide pyridine complex salt (74 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. After confirming the completion of the reaction, excess reagent was added by adding methanol, and the solution was concentrated and dried. The obtained residue was dissolved in ethyl acetate, and the organic eyebrows were washed with water, dried over sodium sulfate, and reduced under reduced pressure to obtain a sulfated product. This was dissolved in methanol (10 ml), added with a 28% sodium methylethanol solution (0.4 ml), and stirred at room temperature for 2 days. After confirming the completion of the reaction, the mixture was cooled on ice, 2N-hydrochloric acid was gradually added to adjust the pH to 8, and the mixture was concentrated and dried. The resulting residue was subjected to gel濂過column chromatography (Se P hadex-LH20,瑢出solution 3: to give 2 compound from methylene chloride one methanol (45) (82mg).
物性値 Physical property values
元素分析値 C«THioBNa08eS>3He0 として Elemental analysis value C « T Hio B Na0 8 eS> 3H e 0
計算値 （％) C-56.14 H=9.17 Calculated value (%) C-56.14 H = 9.17
窠測値 （％〉 C-55.92 H=8.88 窠 Measured value (%) C-55.92 H = 8.88
負イオン FABMS 1 141 (M-Na)"
Figure imgf000065_0001
Negative ion FABMS 1 141 (M-Na) "
Figure imgf000065_0001
(46) (47) (48)  (46) (47) (48)
Figure imgf000065_0002
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(49) (so) (51)  (49) (so) (51)
Figure imgf000065_0003
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(85)  (85)
(スキ(Love
Figure imgf000065_0004
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N- [3-( '-((1,3-ビス （ォレオイルォキシ） プロパン- 2-ィル） ォキシ力ルポ二ル） ァ ミノ〉プロビル〕 -1, 5-ジデォキシ -1, 5 -イミノ- 3-0-スルホ -D~ガラクチトール ナト リウム塩（化合物 (55)) の合成 4, 6-0"ペンジリデン -N-ベンジルォキシ力ルポニノ 1, 5-ジデォキシ- 1,5"ィミノ- D- ガラクチト ル（化合物 (47)) 成 N- [3-('-((1,3-bis (oleoyloxy) propane-2-yl) oxypropanol) amino> provir] -1,5-dideoxy-1,5-imino-3 Of -0-Sulfo-D ~ Galactitol Sodium Salt (Compound (55)) 4, 6-0 "pendylidene-N-benzyloxyl- luponino 1,5-dideoxy-1,5" imino-D-galactitol (compound (47))
化合物 (46) (2. 0 g) をァセトニトリル （50ml) に溶解し、 ベンズァルデヒド ジメチルァセタール (3. 8 ml) を加え、 氷冷した。 これに!)一トルエンスルホン酸 Compound (46) (2.0 g) was dissolved in acetonitrile (50 ml), and benzaldehyde dimethyl acetal (3.8 ml) was added thereto, followed by cooling on ice. To this!) Monotoluenesulfonic acid
(5 Omg) を加え 0度にて 2時聞撹拌した。 反応終了を TLCにて; «後、 トリェチル アミンを加えて中和し、 E濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー （ヮコ一ゲル C-300 100g) に供し、 溶出液 50： 1 化メチレン一メタノール より化合物 (47) (1. 2 g) を得た。 (5 Omg) was added and the mixture was stirred at 0 ° for 2 hours. The reaction was completed by TLC; after that, triethylamine was added for neutralization, and the mixture was concentrated. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (100 g of Co-gel C-300) to obtain Compound (47) (1.2 g) from 50: 1 eluate of methylene monomethanol.
4, 6"0-ペンジリデン 3- 0- レブリニノ I-ペンジルォキシカルボュノ 1, 5-ジデォキシ- 1,5-ィミノ-!)"ガラクチトール （化合物 (48)〉 の合成 Synthesis of 4, 6 "0-Penzilidene 3- 0-levulinino I-Penzyloxycarbo 1,5-dideoxy-1,5-imino-!)" Galactitol (Compound (48))
化 #)(47) (1. 1 g) を 化メチレン (100ml) に溶解し、 4ージメチルアミ ノビリジン （75 Omg) を加え、一 45度に冷却した。 これに塩化メチレン （50m 1) に溶解した無水レブリン酸 （64 Oms) を 10分かけて滴下し 10分間辦した。  Compound (47) (1.1 g) was dissolved in methylene chloride (100 ml), 4-dimethylaminoviridine (75 Omg) was added, and the mixture was cooled to 1450C. To this, levulinic anhydride (64 Oms) dissolved in methylene chloride (50 ml) was added dropwise over 10 minutes, followed by 10 minutes.
終了を β後、 メタノールを加え赃漏し、 得られた残渣を塩化メチレンに溶解 し、 2 Ν—碰、 飽和炭 ifek素ナトリゥム赚、 水の順に »し、 硫酸ナトリゥムで乾 煥した後、 溏縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヮコ 一ゲル C一 300 50g)に供し、 溶出液 100 : 1塩化メチレン一メタノールより化合物 (4 8) (81 lmg) を得た。  After β at the end, methanol was added and the mixture was leaked. The obtained residue was dissolved in methylene chloride, and then dissolved in sodium chloride, saturated carbon ifek sodium and water in that order, and dried with sodium sulfate. Shrunk. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (Peco-Igel C-1 300 50 g) to obtain Compound (48) (81 lmg) from eluate 100: 1 methylene chloride-methanol.
2"0~ァセチ 4, 6~0~ベンジリデン- 3~0" レブリ；^ N-べンジ /レオキシカルボ：^ 1, 5-ジデォキシ -1,5-ィミノ- D"ガラクチトール（化合物 49) (^成 2 "0 ~ acetyl 4, 6 ~ 0 ~ benzylidene-3 ~ 0" levulin; ^ N-benzyl / reoxycarbo: ^ 1,5-dideoxy-1,5-imino-D "galactitol (compound 49) (^ Success
ィ匕合物 (48) (76 Omg) をピリジン （12ml)及び無水酢酸 (7ml) に溶解し、 ー晩辦しto a*終了を麵後、 E濃縮し、 得られたシラップを；^化メチレンに溶 解し、 2N—塩酸、 飽和炭 素ナトリウム赚、 水の順に し、 硫 ¾ "トリウムで 雌した後、 ^£濃縮して化合物 49 (789mg) を得た。 2~0 "ァセチノ 0- レブリ ノ N-ペンジルォキシカルボ- l, 5-ジデォキシ -1,5- ィミノ- D-ガヲクチトール （化合物 (50〉） の合成 The compound (48) (76 Omg) was dissolved in pyridine (12 ml) and acetic anhydride (7 ml). After dissolving in methylene, 2N-hydrochloric acid, saturated sodium bicarbonate, and water were added in that order, and the mixture was diluted with thorium sulfate, and concentrated to give Compound 49 (789 mg). Synthesis of 2 ~ 0 "acetino 0-levulino N-pentyloxycarbo-l, 5-dideoxy-1,5-imino-D-gactitol (compound (50))
化合物 (49〉 (700mg) を 80%酢^^ (50ml) に溶解し、 8時間撹袢した。 終了を∞後、 港縮し、 得られたシラップをシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （ヮコ一ゲル c - 300 40g)に供し、 溶出液 50 ： 1塩化メチレン一メタノールより 化^) (50) (522mg) を得  Compound (49) (700 mg) was dissolved in 80% vinegar ^^ (50 ml), and the mixture was stirred for 8 hours. After completion of the reaction, the resulting syrup was subjected to silica gel column chromatography (ヮ CO-1). Gel c-300 40 g) and eluate 50: 1 methylene chloride-methanol chloride ^) (50) (522 mg) was obtained
2-0-ァセチノ1^4, 6-ジ -0 ペンゾィ 3~0- レプリ η Ι^Ν-ベンジルォキシ力ルポエノ卜 1,5-ジデォキシ -1,5-ィミノ- D-ガラクチト一ノレ（化合物 (51)) の合成 2-0-Acetino 1 ^ 4, 6-di-0 Penzo 3 ~ 0-Repli η Ι ^ Ν-Benzyloxylpoenoeno 1,5-dideoxy-1,5-imino-D-galactotinole (compound (51 Synthesis of))
ィ匕^ 1(50) (45 Omg) をビリジン （15ml) に溶解し、 4ージメチノレアミノビ リジン （390mg) 及ぴ J安私香酸 (698mg) を加えてー晚、 室温で撹拌した。 ®»了を if ^後、 溏縮し、得られたシラップをシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一 （ヮコ一ゲル C-300 40g)に供し、 溶出液、 酌酸ェチルより化合物 (51) (661m g) を得た。  (1) (50) (45 Omg) was dissolved in pyridine (15 ml), and 4-dimethinoleamino pyridine (390 mg) and J-benzoic acid (698 mg) were added. The mixture was stirred at room temperature. . ® If the reaction is completed after ^ ^, the resulting syrup is subjected to silica gel column chromatography (40 g of Co-gel C-300), and Compound (51) (661 mg) is extracted from the eluate and ethyl acetate. ).
2-0 "ァセチノ 4， 6-ジ" 0-ベンゾイノ i-ベンジルォキシカルポ-ノ 1, 5-ジデォキシ - 1,5~イミノ- D"ガラクチトール （化合物 (52〉） の合成 Synthesis of 2-0 "acetino 4,6-di" 0-benzino i-benzyloxycarpono 1,5-dideoxy-1,5-imino-D "galactitol (compound (52))
ィ匕合物 (51) (607mg) をエタノール （14ml) に溶解し、 ヒドラジンァセテ一 ト （104mg) を加えて、 室温で 3時間辦した。 S»了を蘭後、 ffi濃縮し、 得られたシラップをシリカゲノレカラムクロマトグラフィー （ヮコ一ゲル C-300 40g)に 供し、 溶出液 1 ： 2酢酸ェチル一^ ^サンより化^ 52) (44 Omg) を得た。  The compound (51) (607 mg) was dissolved in ethanol (14 ml), hydrazine acetate (104 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After concentrating ffi, the resulting syrup was subjected to silica gel column chromatography (40 g of Co-gel C-300, 40 g), and eluent 1: 2 ethyl acetate was converted to sun ^ 52) (44 Omg).
1, 5-、 ォキシ - 1, 5~ィミノ- 3-0-スルホ ガラクチト一ル （化合物 (53)) の合成 ィ匕合物 (52) (43 Omg) をピリジン （lOml) に箱解し、 三酸化硫黄ピリジン鍺 塩 （625mg) を加えて室温にて^^した。 R)»了を TLCにて画後、 メタノ —ルを加えて余剰の を ？し、 霞乾固し;to 得られた残法を酢酸 チルに濬解し、 水にて洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾 し、 E濃縮して硫謝匕体を得た。 これをメタノ 一/レ （1 Oml) に翻 し、 28%ナトリウムメチラート メタノ— (0. 2m 1) を加えて室温にて 3時閱^ Ψした後、 2Ν—水斷匕ナトリウム灘 (3ml) を加 えて 3時間加熱還流した。 反応終了を TLC (5 : 4 : 1クロ口ホルムーメタノ一ル一 水） にて«後、 氷冷して 2 N— を徐々に加え、 pH8に調製した後、 機縮乾固し た。 これにメタノールを加え、 析出した塩を ¾ISIJしメタノールにて洗浄した。 滤液と洗 液は合: Wて ί^ΙΪ濃縮し、 ィ, (53) (208mg) を得 Synthesis of 1,5-, oxy-1,5-imino-3-0-sulfogalactitol (compound (53)) The conjugate (52) (43 Omg) was dissolved in pyridine (lOml). Sulfur trioxide pyridine salt (625 mg) was added and the mixture was allowed to stand at room temperature. R) »After drawing on TLC, methano —Add extra surplus? The residue obtained was digested with acetic acid, washed with water, dried over sodium sulfate, and concentrated by E to obtain a sulfated body. This was converted to methano 1 / re (1 Oml), 28% sodium methylate methano (0.2 ml) was added, and the mixture was allowed to stand at room temperature for 3 hours. ) And heated to reflux for 3 hours. After completion of the reaction by TLC (5: 4: 1 black formaldehyde methanol / water), the mixture was ice-cooled, 2 N— was gradually added to adjust the pH to 8, and the mixture was machine-dried to dryness. Methanol was added thereto, and the precipitated salt was subjected to ISIJ and washed with methanol.滤 Solution and washing solution are combined: W and concentrated 、 ^ ΙΪ to obtain ィ, (53) (208 mg)
N [3 - (N'，（(l，3- ビス （ォレオイルォキシ） プロパン - 2-ィノレ） ォキシ力ルポ-ル） ァ ミノ）プロピル] -1， 5-ジデォキシ -1, 5-イミノ- 3→ スルホ - D-ガラクチト一ル ナトリ ゥム: & (化合物 (55)) の合成 N [3-(N ', ((l, 3-bis (oleoyloxy) propane-2-inole) oxypropyl) amino] propyl] -1,5-dideoxy-1,5-imino-3 → Sulfo-D-galactitol sodium: Synthesis of & (Compound (55))
化合物 (53〉 (65ms) 及び化 (54) (345mg) をメタノーノレ (1 Oml) 、 テトヲヒドロフラン （5ml) 浪合液に懸潘し、 酌酸を加えて pH— 4に調製した後、 シ ァノ水素ィ匕ホウ素ナトリウム （62mg) を加えて終: した。 反応終了を藤後、 MJ¾ ^を J3E濃縮した。 得られた残揸をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （ヮコ— ゲル C-300 50g)に供し、 溶出液 20 ： 化メチレン一メタノールより化合物 (55)Compound (53> (65m s) and reduction (54) (345mg) and Metanonore (1 OML), and KakaHan to Te Towo hydro furan (5ml) Namiai solution was adjusted to pH-4 added Shakusan, shea The reaction was terminated by adding sodium borohydride sodium (62 mg) and the reaction was completed, and then MJ¾ ^ was concentrated by J3E, and the obtained residue was subjected to silica gel gel chromatography (ク ロ マ ト グ ラ フ ィ cogel C-300). 50 g ) and eluate 20: Compound (55) from methylene chloride-methanol
(62mg) を得た。 (62 mg) was obtained.
元柰分 tW[t C«H«NaNaOieS · 0.5¾0として 柰 柰 tW [t C «H« NaNaO ie S · 0.5¾0
理輪値 H»8.67, 0=54.59， N=3.4Wheel speed H »8.67, 0 = 54.59, N = 3.4
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000068_0001
FAB-MS (Neg.) 945(M-Na ~
Figure imgf000069_0001
FAB-MS (Neg.) 945 (M-Na ~
Figure imgf000069_0001
(SB)  (SB)
Z： ジ シカ /Wsefczレ Ac：ァセ ル  Z: Deer / Wsefcz Les Ac: Casel
B2： ゾィル  B2: Zyl
(スキーム 8 )  (Scheme 8)
N-[3"(N （（1,3- ビス （ォレオイルォキシ） プロパン - 2-ィル） ォキシ力ルポ-ル） ァ ミノ）ブロピル] 1, 5 -ジデォキシ- 1， 5-ィミノ -3~0-スルホ -D- グルシトール ナトリウ ム塩（化 (58)) の合成 化合物 (56) (19 s) をメタノール (200ml) に溶解し、 28%ナトリウムメチ ラートメタノ一ノ！^ (25 g) を加え室温にて^ した。 析出物を濾過し、 メタ ノールで洗 風乾し白色粉末 10. lgを得た。 N- [3 "(N ((1,3-bis (oleoyloxy) propane-2-yl) oxypropyl) amino) bropyr] 1,5-dideoxy-1,5-imino-3 ~ 0 Synthesis of sodium-sulfo-D-glucitol sodium salt (Formula (58)) Compound (56) (19 s) was dissolved in methanol (200 ml), and 28% sodium methylate methano! ^ (25 g) was added. The precipitate was filtered, washed with methanol and air-dried to obtain 10.1 g of a white powder.
これに水 (2 Oml) 、 メタノール (40ml) 、 28%ナトリウムメチラートメタ ノーノ (6. 6 g) を加え、 1時問加熱還流後、 永冷した後塩 gfok溶液にて pH8付 近に調製した。 液を？赃濃縮し白色固体 （塩との ィ匕合物 (57) (13 g) を 得た。 この化合物 (57) (9 g) (塩との混合物） にメタノール （360ml) 、 水 （3 68 Add water (2 Oml), methanol (40 ml) and 28% sodium methylate methanono (6.6 g), heat to reflux for 1 hour, cool forever, and adjust to pH 8 with salt gfok solution. did. Liquid?赃 Concentration gave a white solid (13 g (13 g) with salt). Compound (57) (9 g) (mixture with salt) was added to methanol (360 ml) and water (3 g). 68
Oml) 、 Ν,Ν—ジメチノレホレムアミ ド （60ml) 、 (20ml) 、 ィヒ合物 (64) (15 g) を加え 30分撹拌した， シァノ水素化ホウ素ナトリウム （2S) を加え 3時 間 »した。 SiS液を ½濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヮコ一ゲル C-300300g)に供し、 溶出液 20 : 1塩化メチレン メタノ一ルょり化合物 (58) (5. 2 g) を得 Oml), Ν, Ν-dimethinolephoremamide (60 ml), (20 ml), and the compound (64) (15 g) were added and stirred for 30 minutes, and sodium cyanoborohydride (2 S ) was added. 3 hours » The SiS solution was concentrated and subjected to silica gel column chromatography (Co-gel C-300 300 g) to obtain an eluent 20: 1 methylene chloride (58) (5.2 g).
元素分« C^NsNaOx^Sとして Elemental content «as C ^ NsNaOx ^ S
理論値 H=9.25, 0=60.72, N=2.89Theoretical value H = 9.25, 0 = 60.72, N = 2.89
¾Μ値 H=8.90, C=6Q.52, N=2.97  ¾Μ value H = 8.90, C = 6Q.52, N = 2.97
FAB-MS (Neg.) 945(M-Na厂 FAB-MS (Neg.) 945 (M-Na Factory
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000070_0001
(61)
Figure imgf000070_0002
(61)
Figure imgf000070_0002
(62)  (62)
(スキ—ム 9 ) Z： ジ Λί^Ρシ力 Λ5ί¾νレ (Skim 9) Z: Z ジ ^ Ρshi force Λ5ί¾ν レ
Βζ： ノィル  Βζ: Noil
0-0-0-スルホ -ι8-Ι·ガラクトピラノシル )-(1→4)-Ν - 3-(Ν'-(1,3-ビス （ォレオイ ルォキシ） プロパン- 2-ィル） ォキシカノレボニル） ァミノプロピノ 1,5-ジデォキシ -1, 5-イミノ - D -グルシトール ナトリゥム塩 （化合物 (62)) ^成 0-(2, 6"ジ" 0"ベンゾィル -/3-D-ガラクトビラノシル )- → )- 2, 3, 6- トリ" 0>ベンゾ イノ N-ベンジルォキシ力ルポエノ 1, 5-ジデォキシ- 1, 5-イミノ -D-グルシトール (化合物師 の合成 0-0-0-Sulfo -ι8-Ι · galactopyranosyl)-(1 → 4) -Ν-3- (Ν '-(1,3-bis (oleoyloxy) propane-2-yl) Xicanololebonyl) aminopropino 1,5-dideoxy-1,5-imino-D-glucitol sodium salt (Compound (62)) ^ 0- (2,6 "di" 0 "benzoyl-/ 3-D-galactobilanosyl)-→)-2,3,6-tri"0> benzoino N-benzyloxyl-poeno 1,5-dideoxy- 1, 5-imino-D-glucitol
化合物 (59) (40 g) を N, N-ジメチルホルムアミド （200ml) に溶解し 2, 2-ジメ トキシプロパン （20ml) を加え、 p—トルエンスルホン酸を少量加えて pHを 4に した後、 60 で 3時間撹拌した。 反 IS終了を 後、 トリェチルアミン 加えて中和 し、 j^ffi溏縮し 得られたシラシプをビリジン （300ml) に溶解し、 無水安息香 酸 （135g)、 4ージメチルァミノピリジン （10、 5g) を加え 40度で一 拌 した。 終了を麵後、 SiS液を 濃縮し 得られたシラップを 1,4-ジォキサン Compound (59) (40 g) was dissolved in N, N-dimethylformamide (200 ml), 2,2-dimethoxypropane (20 ml) was added, and the pH was adjusted to 4 by adding a small amount of p-toluenesulfonic acid. The mixture was stirred at 60 for 3 hours. After completion of the anti-IS, neutralization was performed by adding triethylamine, and the resulting silacip was dissolved in pyridine (300 ml). Benzoic anhydride (135 g), 4-dimethylaminopyridine (10, 5 g) And stirred at 40 ° C. After completion, the SiS solution was concentrated, and the resulting syrup was diluted with 1,4-dioxane.
(400ml)、 (8 Oml) に溶解し 40度で 3時間撹拌した。 了 を蘭後、 漉縮し、 赚をクロ口ホルムに溶解し、 ： を飽和炭 SfeK素ナトリウ ム 、 及び水 争し、 硫酸ナトリウムで した。 その後、 固?^を湖 しクロ口 ホルムにて¾ ^した。 滤液と洗液は合: ¾rて E溏縮し、 得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （ヮコ一ゲル c-300、 lOOOg)に供し、 溶出液クロ口ホルムより 化 (60) (25. 0 g) を得: /to (400 ml) and (8 Oml) and stirred at 40 degrees for 3 hours. After the orchid was filtered, it was strained, and 赚 was dissolved in black-mouthed form, and was dissolved in saturated carbonaceous sodium and sodium sulfate. After that, the lake was turned into a lake, and it was held in Holm, Holm. The combined solution and washing solution are mixed together and subjected to elutriation. The resulting residue is subjected to silica gel column chromatography (ク ロ マ ト グ ラ フ ィ -gel c-300, lOOOOg), and the eluate is converted from the chromate form (60) (25) 0 g): / to
O-O-0-スルホ -j8-D-ガラクトビラノシル) -(1→4)-1,5~ ^ォキジ- 1,5-ィミノ- D" グルシトール ナトリウム塩 "ヒ合物 (61)) の合成 Synthesis of OO-0-sulfo-j8-D-galactobilanosyl)-(1 → 4) -1,5 ~ ^ okizi-1,5-imino-D "glucitol sodium salt" arsenic compound (61))
ィ匕^ 1(60〉 （22. 0 g) をペンゼン （300ml) に魅澳し、 オルソ齚酸 トリメ チル （43ml) 及ぴ dl—ショウノウ一 10—スルホン酸 (520ms) を加えて、 室 taにて一喊拌し t 終了を聽後、 ra¾を飽和炭！ ^素ナトリウム赚、 水に て 浄し、 薩ナトリウムで ½ ^し 後、 te 縮してオルソエステル体を得た 4 得ら れた化合物をテトラヒドロフラン （100ml) 、 メタノーノレ （300ml) 及び 8 o%mm (ioomi) の混合液に嫁解し室 にて 3時開 しオルソエステルの 癍開裂 itiTOを行った。 反応終丁を TO後、 反«を滅庄濃縮し、 更にトルエンにて共 沸を 度行レ、溶媒を完全に留去してモノヒドロキシル体を得た。 これをピリジン （ 30 Oml) に禱し、 三酸化硫黄ピリジン職 (23g) を加えて室温にて 拌した。 ^^丁を «後、 メタノールを加えて余剰の を し、 固腾を して酢酸ェ チルで洗浄した。赚と«を合: ¾rて漉 固した後、 TOェチルを加え、 更に析出 した塩を滤刖し、 酢酸ェチルにて洗浄した。 赚と洗液は合 t ^て水にて洗浄し、 m ナトリウムで ¾iSした後、 滴縮して硫 ヒ体を得た。 これをメタノール (350m 1) に溶解し、 28%ナトリウムメチラート メタノール箱被（35ml) を加えて 4 0度にて 2時間撹拌し、 ®¾終了を舰後、 更に水 (35ml) を加えて、 一晩、力 [I熱 した。 ∞終了を確後、氷冷して 2 N—繊を徐々に加え、 pH8に譲した後、 漶縮乾圃し これにメタノールを加え、 析出した塩を湖 Uしメタノールにて洗浄した β 據彼と洗液は合; て ¾BE濃縮し、得られた残渣を水に譲し、 エーテル及 W "量の酢 酸を加えて、水屑を?^した。 この水眉を j¾E濃縮して、化合物 (61) (9, 5g) を得 た。 匕 匕 ^^ 1 (60) (22.0 g) is added to Penzen (300 ml), and trimethylsilorodiate (43 ml) and dl-camphor-1 10-sulfonic acid (520 ms) are added. by a one-喊拌to聽後a t the end, saturated charcoal ra¾! ^ sodium hydrogen赚, and Kiyoshi Te in the water, after ½ ^ teeth Hokusatsu sodium, Re 4 obtained et al obtained the ortho ester body was te contraction The obtained compound was mixed with a mixture of tetrahydrofuran (100 ml), methanol (300 ml) and 8 o% mm (ioomi), and opened at 3:00 in the chamber to perform the itiTO cleavage of the orthoester. Then, the reaction solution was concentrated and azeotropically distilled with toluene, and the solvent was completely distilled off to obtain a monohydroxyl compound. Oml), sulfur trioxide pyridine solution (23 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature. After adding ^^, methanol was added to make up excess, solidified and washed with ethyl acetate. After combining with: and:, the mixture was solidified with ¾r, TOethyl was added, the precipitated salt was removed, and the mixture was washed with ethyl acetate.赚 and the washing solution were combined, washed with water, treated with sodium hydroxide for ¾iS, and then dropped to obtain arsenic sulfate. This was dissolved in methanol (350 ml), 28% sodium methylate in methanol (35 ml) was added, and the mixture was stirred at 40 ° C for 2 hours. After the completion of (1), water (35 ml) was added. , Overnight, power [I heated. ∞確後termination, ice-cooled was slowly added 2 N- fiber, after was Yuzurushi to pH 8,漶縮Inui圃to this methanol was added, washed β據the precipitated salt by lakes U with methanol He and the washings were combined and concentrated ¾BE, the resulting residue was transferred to water, and ether and W "amount of acetic acid were added to remove water debris. The water eyebrows were concentrated by j¾E, Compound (61) (9.5 g) was obtained.
0-0-0-スルホ -3-D-ガラクトピラノシル)-(1 4)-1^[3-(1^'-((1，3-ビス （ォレオ ィルォキシ） プロパン- 2-ィル） ォキシカルボ; =ル〉 ァミノ）プロビル] -1,5-ジデォキシ -1, 5 "イミノ- D"グルシトール ナトリゥム塩 （化合物 (62)) 成 0-0-0-Sulfo-3-D-galactopyranosyl)-(14) -1 ^ [3- (1 ^ '-((1,3-bis (oleoyloxy) propane-2-yl Oxycarbo; = ル〉 amino) Provir] -1,5-dideoxy-1,5 "imino-D" glucitol sodium salt (Compound (62))
化合物 (61) (9. 5 g) 及び化合物 (54) (.18. 0 g) を N, N—ジメチルホルムァ ミド （300ml) 、 メタノール (300ml) 、水 （10ml) の？ 液に溶解し、 ? (SmL) を加えて pH4に調製し fco これにシァノ水 化ホウ桊ナトリウム （3. Compound (61) (9.5 g) and compound (54) (.18.0 g) were combined with N, N-dimethylformamide (300 ml), methanol (300 ml) and water (10 ml). Dissolve in the solution, add? (SmL) to adjust the pH to 4, and add fco sodium borate hydrate (3.
0g) を加えて «拌した。 終了を ¾¾8後、 液を 贿した。 これに 1 ： 8メタノール一塩化メチレン 赚を加え、 固赚を麵 IJして 1 : 8メタノール一癍 化メチレ Wfi合難 浄し;^ 滤液と洗液は合わせて し、 得られた残澄をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （ヮコ一ゲル C-300 500g) に供し、 溶出液 10： 1塩化メチレン一メタノールより化合物 (62) (I4g) を得た。 0g) was added and stirred. After 8 hours from the end, the solution was poured. To this was added 1: 8 methanol-methylene monochloride, and the solid was purified by IJ to make 1: 8 methanol-monomethylated Wfi; it was combined with the washing solution, and the resulting residue was washed. The mixture was subjected to silica gel column chromatography (500 g of Co-gel C-300) to obtain Compound (62) (I4 g) from eluent 10: 1 methylene chloride-methanol.
元柰分析 CeBft«Na0"SNa · lHa0 として Elemental analysis C eB ft «N a 0" SNa · lH a 0
If"算値 (%) C=57.47, H-8.86, N=2.44 If "calculated (%) C = 57.47, H-8.86, N = 2.44
痛値 (%) 057.75, H=8.67, N=2.47 Pain value (%) 057.75, H = 8.67, N = 2.47
FAB-MS ra/z 1107 ( -Na)"
Figure imgf000073_0001
FAB-MS ra / z 1107 (-Na) "
Figure imgf000073_0001
«i4)  «I4)
(スキーム 10 )  (Scheme 10)
0-(3-0-ヌルホ ガラクトビラノシル)-（l→4)-N-(l-(2,3， ビスォレイルォキシ〉 プロビル） - 1, ジデォキシ -1, 5-イミノ グルシトール ナトリゥム塩 （化合物 (6 4)) の合成 0- (3-0-Nurpho galactovyranosyl)-(l → 4) -N- (l- (2,3, bisoleyloxy) provir)-1, dideoxy-1,5-imino glucitol sodium Synthesis of salt (compound (6 4))
化合物 (61) (15 Omg) 及び化合物 (63) (415mg) をメタノール （10ml) に飾レ 酢酸 （0 5ml) を加えて pH4に調製した。 これにシァノ水索化ホウ素 ナトリウム （44mg) を加えて し;^ MAS終了を? 後、 反鎌を ¾ϋΞ漉縮 した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヮ ゲル C-300 20g) に供し、 溶出硖 7： 1^匕メチレン一メタノールより化合物 (64) (133mg) を得た。 元素分析 CeiH«,N0i*SNa · 4HaO として Compound (61) (15 Omg) and compound (63) (415 mg) were adjusted to pH 4 by adding acetic acid (0.5 ml) to methanol (10 ml). To this was added sodium cyanoborohydride (44 mg); ^ After completion of MAS, the anti-sickle was strained. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (ヮ gel C-300, 20 g), and eluted. 7: 1 Compound (64) (133 mg) was obtained from methylene monomethanol. Elemental analysis C ei H «, N0i * SNa · 4HaO
計算値 (%) C=57.01, H=9.76, N=l.30 Calculated value (%) C = 57.01, H = 9.76, N = l.30
¾8値 ( ) 0=57.22, H=9.88, N=l.32 ¾8 value () 0 = 57.22, H = 9.88, N = l.32
FAB-MS m/z 978 (M-Na)~  FAB-MS m / z 978 (M-Na) ~
(以下余白） 72 (Hereinafter the margin) 72
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000074_0001
(67)  (67)
(54)  (54)
Figure imgf000074_0002
Figure imgf000074_0002
(68)  (68)
(スキーム 1 1 )  (Scheme 11)
( (3-0-スルホ -β-I ガラクトビラノシル) -(1—3)-Ν-[3 N'-((l,3- ビス （ォレオ ィレオキシ） プ tiパン - 2-ィル） ォキシ力ルポ二ル〉 ァミノ）プロビル] -1,5-ジデォキシ -1, 5>ィミノ- D"グルシトール ナトリウム塩 （化合物 (68)) の合成 ((3-0-sulfo-β-I galactovyranosyl)-(1-3) -Ν- [3 N '-((l, 3-bis (oleoyloxy) ptipan-2-yl) Synthesis of 1,5-dideoxy-1,5> imino-D "glucitol sodium salt (Compound (68))
0-(2, 6 i> ペンゾィ Λ^3,4τΟ~イソプロピリデシ -β-ϋ~ガラクトピラノシル )-(1→ 3) -2, 3, 6 " トリ" 0-ベンゾィ l^N-ベンジルォキシカルボ; = 1, 5-ジデォキシ- 1, 5- イミノー D"グルシトール （化^ (66)) の合成 0- (2, 6 i> Penzoi Λ ^ 3,4τΟ ~ Isopropylide -β-ϋ ~ Galactopyranosyl)-(1 → 3) -2,3,6 "Tri" 0-Benzo l ^ N- Synthesis of benzyloxycarbo = 1,5-dideoxy-1,5-imino D "glucitol (C ^^ (66))
化合物 (65〉 (2. 49g) をビリジン （30ml) に溶解し、氷冷下、 塩化ペンゾィ ル（3. 18ml) を滴下し、 室温に苠して一晩攪拌した。 Sit^を!^港縮し、 得ら れたシラッブをシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （ヮ: 3—ゲル C-300 50g)に供し、 溶出液 60： 1クロ口ホルム一メタノールで精難、 エーテル ½®して^^を除き、 化合物 66 (1. 57g) を ガラス状固体として得た。 Compound (65) (2.49 g) was dissolved in pyridine (30 ml), benzoyl chloride (3.18 ml) was added dropwise under ice-cooling, the mixture was stirred at room temperature and stirred overnight. The resulting syrup was subjected to silica gel column chromatography (ヮ: 3-gel C-300 50g), and eluate 60: 1 was purified with form-methanol, and ether ½® was used to remove ^^ Except Compound 66 (1.57 g) was obtained as a glassy solid.
0-(3-0- スルホ -j3- D"ガラクトビラノシル) -(1—3卜 1,5 -ジデォキシ -1, 5 ィミノ- D- ダルシトール ナトリウム塩（化合物 (67〉） の合成 Synthesis of sodium salt of 0- (3-0-sulfo-j3-D "galactobilanosyl)-(1-3 tri-1,5-dideoxy-1,5 imino-D-darcitol (compound (67))
ィ匕^ 1(66〉 (1. 49 g) を 1,4-ジォキサン （30mU、 2N-¾¾ (9ml) に 溶解し室温で 3時間辦した。 了を «後、 濃縮し、 残揸をクロ口ホルムに 溶解し、 有 を飽和炭 索ナトリウム溶液、 及び水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾 燥し、 Ι¾Ε滴縮した。 得られた残さをベンゼン （25ml) に溶解し、 オルソ酢酸 ト リメチル （3. 59ml) 及び DL—ショウノウ一 10—スルホン酸 （32mg) を加え て、 室温にて 3時間撹拌した。 終了を ¾m後、 SJMを飽和炭酸水素ナトリウム溶 液、 水にて辦し、 トリウムで鶴した後、 »E浪縮してオルソエステル体を得 た。 得られた化合物をテトラヒドロフラン （15ml) 、 メタノール (15ml)及び 80% 酸赚 (X 5ml) の據合液に溶解し室温にて一晩攪拌しオルソエステルの 開¾(1^¾：を行。た。 終了を «後、 反 JS¾を H¾E激縮し、 更にトルエンにて共沸 を 2度行 媒を完全に留去してモノヒドロキシル体を得た。 これをピリジン （15m 1) に溶解し、 酸化硫黄ピリジン醜 (1. 53g) を加えて室温にて一晩辦し^ 終了を藤後、 メタノールを加えて余剰の を^?し、 S濃縮した後、 赚ェ チルを加え、 水にて洗浄し、 硫^ "トリウムで乾燥した後、 ί¾ΙΕ濃縮して 匕体を得 た。 これをメタノ一ノレ （30ml) iC^f解し、 28%ナトリウムメチラート メタノー ノ^液 （2、 13ml) を加えて 40度にて室温にて一 g^ 拌し、 反応終了を確 |8後、 水 （15ml) と 2N-7j<酸化ナトリウム （2ml) を加えて、 4時勵ロ麵流した。 反 離了を龍後、 氷冷して 2 N—鍾を徐々に加え、 pH8に調製した後、 濃縮乾固し ¾ 得られた残澄を水に溶解し、 ェ テルで洗浄した。 この水層をマイクロアジライザ —で雌後赃難して、 ィヒ合物 (67) (0. 36 g) を淡辊色ガラス状固体として得た。  Idani ^ 1 (66) (1.49 g) was dissolved in 1,4-dioxane (30 mU, 2N-¾¾ (9 ml)) and heated at room temperature for 3 hours. The residue was dissolved in mouth form, washed with saturated sodium carbonate solution and water, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.The resulting residue was dissolved in benzene (25 ml), and trimethyl orthoacetate ( 3.59 ml) and DL-camphor-1-10-sulfonic acid (32 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.After completion of the treatment, SJM was added with a saturated sodium hydrogencarbonate solution, water, and thorium. After craneing, the compound was dissolved in a mixture of tetrahydrofuran (15 ml), methanol (15 ml) and 80% acid (X 5 ml), and the mixture was dissolved at room temperature. The mixture was stirred overnight, and the orthoester was opened (1 ^ 。: after completion), the anti-JS¾ was H 縮 E-shortened and further dissolved in toluene. The solvent was completely distilled off twice by azeotropic distillation to obtain a monohydroxyl compound, which was dissolved in pyridine (15 ml), added with sulfur oxide pyridine (1.53 g), and allowed to stand at room temperature overnight. After finishing the process, add excess methanol by adding methanol, concentrate the S, add ethyl, wash with water, dry with thorium sulfate, concentrate and concentrate to form This was dissolved in methanol (30 ml) iC ^ f, 28% sodium methylate methanol solution (2, 13 ml) was added, and the mixture was stirred at 40 ° C for 1 g at room temperature to complete the reaction. After that, water (15ml) and 2N-7j <sodium oxide (2ml) were added and the mixture was heated at 4 o'clock. The solution was adjusted to pH 8, concentrated to dryness, and the resulting residue was dissolved in water and washed with ether. ) (0.36 g) was obtained as a pale yellow glassy solid.
0-<3-Chスルホ -J3-D"ガラク トピラノシル )-(1 3〉-N-[3-(Nに（(1,3- ビス （ォレオ ィルォキシ） プロパン- 2-ィル） ォキシカルボ二ル） ァミノ）プロピル]- 1,5-ジデォキシ -1， 5 "ィミノ- グルシトル ナトリゥム塩 （化合物 (68)) の合成 0- <3-ChSulfo-J3-D "galactopyranosyl)-(1 3> -N- [3- (N to ((1,3-bis (oleo Synthesis of yloxy) propane-2-yl) oxycarbonyl) amino] propyl]-1,5-dideoxy-1,5 "imino-glucitr sodium salt (compound (68))
化合物 (67)、 150m g及び化合物 (63)、 493 mgをメタノール （ 1 Om I ) に溶 解し、 酢酸（0. Sml) を加えて pH4に讓した。 これにシァノ水素化ホウ素ナト リウム （44mg) を加えて ίΜ¾拌した。 終了を麵後、 液を E澳縮した。 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヮコ一ゲル C-300 20g)に供し、 榕出彼 9 ： 1〜6 : 1塩化メチレン一メタノールで精赚、 凉結驗して化合物 (68)150 mg of the compound (67) and 493 mg of the compound (63) were dissolved in methanol (1 OmI), and acetic acid (0. Sml) was added to adjust to pH4. To this was added sodium cyanoborohydride (44 mg) and the mixture was stirred. After completion, the liquid was compressed. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (Cocogel C-300 20g), purified with 9: 1 to 6 : 1 methylene chloride-methanol and subjected to a cool test to obtain a compound (68)
(143mg) を無色無定晶として得た。 (143 mg) was obtained as a colorless amorphous.
元素分析 Ce«HaeNeOleSNa , βΗ^Ο として Elemental analysis C e «H ae N e O le SNa, as βΗ ^ Ο
針算値 (%) C=53.29, H=9.03, N=2'26 Needed value (%) C = 53.29, H = 9.03, N = 2'26
(%) C=53.40, H=8.80, N=2.32  (%) C = 53.40, H = 8.80, N = 2.32
FAB-m m z 1107(M-Na)~  FAB-m m z 1107 (M-Na) ~
(67)
Figure imgf000076_0001
(67)
Figure imgf000076_0001
(スキーム 1 2 )  (Scheme 1 2)
&-(3-0-スルホ -/3-D-ガラクトピラノシル )-(l→3)-N-(l-(2，3- ビスォレイル才キシ〉 プロビル） - 1, 5-ジデォキシ -1, 5 "ィミノ- D グルシトール ナトリゥム塩 （化合物 (6 9)) の合成 &-(3-0-Sulfo- / 3-D-galactopyranosyl)-(l → 3) -N- (l- (2,3-Bisoleyl) Proville)-1,5-dideoxy -1 Of, 5 "Imino-D Glucitol Sodium Salt (Compound (69))
ィヒ合物 (67) (9 Omg) を N， N—ジメチルホルムアミド （3ml) に溶解し、 メタ ノール (3ml) を加えた。 化合物 63 (188mg) のテトラヒドロブラ (2 ml) を加えた後、 シァノ水!^化ホウ素ナトリウム （27mg) を加え、 赚 (0. 2 O 99/33791 The compound (67) (9 Omg) was dissolved in N, N-dimethylformamide (3 ml), and methanol (3 ml) was added. Compound 63 (188 mg) in tetrahydrobra (2 ml) was added, and then cyano water! Sodium borohydride (27 mg) was added. O 99/33791
75 ml) を加えて pH4に調製し室温で！^拌した。 反応終了を繊後、 液を 濃縮し;^ 得られた筏さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヮコ一ゲル C-300 1 0g〉に供し、 溶出液 100： 0〜3 ： 1クロ口ホルム一メタノール、 及び逆相クロマトグ ラフィ— （メルク Rf 8〉 に供し、 溶出液 90 : 10〜： L 0 : 90で精嫌、 雜麵 して化合物 (69) (22mg) を無色無定晶として得た。 (75 ml) and adjust to pH 4 at room temperature! I stirred. After completion of the reaction, the solution was concentrated. ^ The obtained raft was subjected to silica gel column chromatography (ヮ Ko-Igel C-300 10g), and the eluate 100: 0 to 3: 1 form-form-methanol , and reverse-phase chromatogram Rafi - (subjected to Merck Rf 8>, eluent 90: 10~: L 0: 90 in seminal disgusting,雜麵to compound (69) (22 mg) as a colorless non TeiAkira.
元素分析
Figure imgf000077_0001
· 4Ha0 として Elemental analysis
Figure imgf000077_0001
· As 4H a 0
計算値 （％) 0=57.01' H=9.76, N-1.30 Calculated value (%) 0 = 57.01 'H = 9.76, N-1.30
Hi!値 (%) C-56.92, H=9.43, N=l.32 Hi! Value (%) C-56.92, H = 9.43, N = l.32
FAB-MS m/z 978 (M-Na)~  FAB-MS m / z 978 (M-Na) ~
Figure imgf000077_0002
Figure imgf000077_0002
(スキーム 1 3 ) ナトリウム 3— [N- ((1,3—ビス （ォレオイルォキシ） プロパン一 2—ィル） ォキシカルポュル） ァミノ]プロピル スルファ ト （ィ匕合物 (71)) の合成 (Scheme 13) Synthesis of sodium 3- [N-((1,3-bis (oleoyloxy) propane-1-yl) oxycarpyl) amino] propyl sulphate
化合物 (70) (0. 36 g) をビリジン （4ml) H解し、 三酸化硫黄ビリジ m. (0. 32g) を加えて、 ¾aでー« した。 に氷冷下、 メタノ ル （l l) を加えて顧の を した後、 «溏縮した。 残澄をメタノ ールに溶解し、 アンバーライト I R— 12 OB (Na*) 2 Omlのカラムに供し、 メタノ一ル 出した β 溶出液を^ Ε饞縮し、 得られた残浚をシリカゲルカラム 76 Compound (70) (0.36 g) was digested with pyridine (4 ml), and sulfur trioxide viridi m. (0.32 g) was added thereto. Then, under ice-cooling, methanol (ll) was added to the mixture, and the mixture was reduced. The residue was dissolved in methanol and applied to an Amberlite IR-12 OB (Na *) 2 Oml column. The β- eluate from methanol was condensed ^^, and the resulting residue was purified on a silica gel column. 76
クロマトグラフィー （ヮコーゲノレ C-300 10 g クロ口ホルム：メタノ ール 98： 2〜90 : 10) で精製し、 化合物 (71) (0. 21 g) を無色ロウ 状園体として得た。 The compound (71) (0.21 g) was obtained as a colorless waxy body after purification by chromatography (10 g of Kogenore C-300, 10 g of black form: methanol 98: 2 to 90:10).
元素分析
Figure imgf000078_0001
· 1H00 として Elemental analysis
Figure imgf000078_0001
· As 1H 0 0
理論値 (%) 0=61.33, H=9.57, N=l.66 Theoretical value (%) 0 = 61.33, H = 9.57, N = l.66
颠値 ( ) C=61. , H=9.31, M.84 颠 value () C = 61., H = 9.31, M.84
FAB-MS m/z 800 ( -Na)" FAB-MS m / z 800 (-Na) "
Figure imgf000078_0002
Figure imgf000078_0002
(スキーム 14 ) ナトリウム 6— [N- 1,3—ビス （ォレオイルォキシ） プロパン一 2—ィル） ォキシ力ルポ二ル） ァミノ]へキシル スノレフアート （化合物 (73〉） の合成 化^ 1(72) (0. 30 g) をピリジン （3ml) に溶解し、 三謝匕硫黄ピリジ (0. 25g) を加えて、 で一！ ¾mし^ J«に氷冷下、 メタノ ール (2ml) を加えて過剰の を^^した後、 赃濃縮した。 残揸をメタノ ールに藝し、 アンバーライト IR-120B (Na+) 20mlのカラムに供し、 メタノ一 ル 出した。 溶出液を し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （ヮコ一ゲル C一 300 10 g クロ aホノレム：メタノール 9 8： 2〜90： 10) で精製し、 ィ匕合物 (73〉 (0. 18 g) を無色ロウ状固体と しで得た。 元素分析 C4«He4N0ioSNa · 1H»0 として (Scheme 14) Synthesis of sodium 6— [N-1,3-bis (oleoyloxy) propane-1-yl) oxyl-propanol) amino] hexyl snolefurate (Compound (73)) ^ 1 (72) (0.30 g) was dissolved in pyridine (3 ml), and Sangeidai sulfur pyridi (0.25 g) was added. Then, methanol was added to the mixture under ice-cooling, and methanol (2 ml) was added. The excess was concentrated and then concentrated. The residue was converted to methanol and applied to a column of Amberlite IR-120B (Na +) 20 ml to elute methanol. The residue was purified by silica gel column chromatography (ヮ -gel C-300 10 g Chroma-honolem: methanol 98: 2 to 90:10) to give the compound (73> (0.18 g) colorless. Obtained as a waxy solid. Elemental analysis as C4 «He4N0ioSNa · 1H» 0
理論値 ( ) C=62.48, H=9.80, N=l.58 Theoretical value () C = 62.48, H = 9.80, N = l.58
H l値 （％) C=62.51, H=9.51, N=l.93 H l value (%) C = 62.51, H = 9.51, N = l.93
FAB-MS m/z 842 (M-Na)" FAB-MS m / z 842 (M-Na) "
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000079_0001
(75)  (75)
(スキーム 1 5) ナトリウム トランス一 4— [N-( (1,3—ビス （ォレオイルォキシ） プロパン一 2—ィル） ォキシカルボュル） ァミノ〕 - 1 -シクロへキシル スルフアート （化合 物 (75)) ^成 (Scheme 15) Sodium trans-4- [N-((1,3-bis (oleoyloxy) propane-1-yl) oxycarbyl) amino]-1-cyclohexyl sulfate (Compound (75)) ^
化合物 (9) (I43mg) をピリジン （2ml) に蘭し、 トランス一 4ーァ ミノシクロへキサノール （81mg) を加え、 一晩撹拌した。 ^液を E濃縮 後、 塩化メチレンで抽出し、 «酸、 難水、 水で洗浄した。 «®を硫酸ナト リウムで乾し、 濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヮコ 一ゲル C-300 10g 塩化メチレン：メタノール 100 : 0〜98 ： 2) で精製し、 化合物 (74〉 (123mg) を得た。 Compound (9) (I43 mg) was placed in pyridine (2 ml), trans-4-aminocyclohexanol (81 mg) was added, and the mixture was stirred overnight. ^ The solution was concentrated with E, extracted with methylene chloride, and washed with acid, hard water, and water. «® is dried over sodium sulfate, concentrated, and the residue is subjected to silica gel column chromatography (ヮ CO One gel C-300 10 g was purified by methylene chloride: methanol 100: 0 to 98: 2) to give compound (74) (123 mg).
化合物 (74) (120mg) をピリジン （ 1. 7ml) に溶解し、 三謝ヒ硫黄ピ リジン銷¾ (125mg) を加えて、 室温で 2時間撹拌し:^ 反応液に氷冷下、 メタノールを加えて過剰の試薬を^ した後、 饞縮した。 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （ヮコ一ゲル C一 300 10 g クロ口 ホルム：メタノール 100 ； 0〜95 ： 5) で精製し、 得られた精製物を! ¾ィ オン ¾ ^脂ダウエックス 5 OWx 2 (Na+) で処理し、 化合物 (75) (100m g) を得た。  Dissolve Compound (74) (120 mg) in pyridine (1.7 ml), add Sanseo arsenic sulfur pyridine promotion (125 mg), and stir at room temperature for 2 hours: ^ The reaction mixture is cooled with ice under ice-cooling. After the addition of excess reagent, the shrinkage occurred. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ヮ -gel C-300 10 g, black form: methanol 100; 0 to 95: 5), and the resulting purified product was purified by Zion II ^ oil. Compound (75) (100 mg) was obtained by treatment with Dowex 5 OWx 2 (Na +).
元秦分析
Figure imgf000080_0001
として Yuan Qin analysis
Figure imgf000080_0001
As
理論値 (%) C=62.63, H=9.60, N=l.59 Theoretical value (%) C = 62.63, H = 9.60, N = l.59
値 (%) C=62.53, H=9.24, N=l.65  Value (%) C = 62.53, H = 9.24, N = l.65
FAB-MS JII/Z 840 ( )— FAB-MS JII / Z 840 () —
Figure imgf000080_0002
Figure imgf000080_0002
(スキーム 1 6 ) ナトリウム 2— [2- (N -（ (1,3—ビス （ォレオイルォキシ） プロパン一 2—ィ ル〉 ォキシカルボ-ル） ァミノ）エトキシ]ェチル スルフアート （化合物 (77)) の合成 ィ匕合物 (9) (358mg) をビリジン （1ml) に溶解し、 2— (2—ァミノ エトキシ） エタノール （105mg) を加え、 室温で 5時間撹拌し;^ ί¾β£濃縮後、 塩化メチレンで抽出し、 希塩酸、 重曹水、 水で洗浄した。 ^ 硫 トリムで！ ^し、 ^ 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（ヮコ一ゲル C-300 15 g へキサン： ェチル 3 ： 1) で精製 し、 化^ 1(76) (133mg) を無色油状物として得 (Scheme 16) Synthesis of sodium 2- [2- (N-((1,3-bis (oleoyloxy) propane-1-yl> oxycarbol) amino] ethoxy] ethyl sulfate (Compound (77)) Dissolve the compound (9) (358 mg) in pyridine (1 ml), add 2- (2-amino ethoxy) ethanol (105 mg), stir at room temperature for 5 hours; concentrate ^^ β, methylene chloride The extract was washed with diluted hydrochloric acid, aqueous sodium bicarbonate and water. ^ Sulfur Trim! ^ ^ ^ The residue was purified by silica gel column chromatography (ヮ co-gel C-300 15 g hexane: ethyl 3: 1) to give the compound ^ 1 (76) (133 mg) as a colorless oil.
ィヒ合物 (76) (133mg) をピリジン （2m l) に贿し、 三酸化硫黄ピリジ ン驗 (165mg) をカ卩えて、 室温で一 した。 液に氷冷下、 メタノ ールを加えて翻の を^^した後、 濃縮した。 amをメタノールに溶解 し、 アバ一ライト IR-120B (Na 20 m 1のカラムに供し、 メタノ一ル ¾出し た。 溶出液を ί^ϊ濃縮し、 得られた残法をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヮコ一ゲル C— 300 10 g クロロホノレム ： メタノ一ノレ 98 : 2〜9 0 : 10) で讓し、 化合物 (77) (102mg) を無色ロウ状固体として得た。 元素分析 C44H«,N0iiSNa * 2H30 として The ligated compound (76) (133 mg) was added to pyridine (2 ml), and sulfur trioxide pyridin experiment (165 mg) was added thereto. Under ice-cooling, methanol was added to the solution to reduce the concentration and then concentrated. am was dissolved in methanol, and applied to Abarite IR-120B (Na 20 ml column to extract methanol. The eluate was concentrated ί ^ ϊ, and the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography ( Cogel C—300 10 g Chlorohonolem: Methanolone 98: 2 to 90: 0: 10) to give the compound (77) (102 mg) as a colorless waxy solid Elemental analysis C44H «, N0iiSNa * As 2H 30
理^ @： (%) C=59.37, H=9.51, N=l.57 Physics ^ @: (%) C = 59.37, H = 9.51, N = l.57
実測値 （％) C=59.62, H=9.27. N=l.77Actual value (%) C = 59.62, H = 9.27. N = l.77
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000081_0002
Figure imgf000081_0002
(スキーム 1 7 ) ニナトリウム N-[(l,3-ビス （ォレオイノレオキシ） プロパン一 2—ィル） ォキ シカルボ ル] -N' , Ν' -[ビス (2- (ヒドロキシスルホ-ルォキシ)ェチル )]-1, 3-プ 口パンジァミン （化合物 (79)) の合成 (Scheme 17) Disodium N-[(l, 3-bis (oleoinoleoxy) propane-1-yl) oxycarbol] -N ', Ν'-[bis (2- (hydroxysulfo-roxy) ethyl) ], 3-Synthesis of Pandiamine (Compound (79))
化合物 (9) (300mg) をビリジン （5tnl) に溶解し、 N.N -ジ （2 ヒド 口キシェチル） ァミノプロビルァミン （ 0. 5ml) を加え、 室温で 3時間辦 した。 ∞^を減圧激贿し、 残澄をシリカゲルカラムクロマトグラフィ^" (ヮコ 一ゲル C—300 1 g 塩化メチレン：メタノール 100:0 ~90： 10)で精製 し、 化合物 (78) (29 lmg) を無色油状物として得た。  The compound (9) (300 mg) was dissolved in pyridine (5 tnl), and N.N-di (2-hydric quichetyl) aminoproviramine (0.5 ml) was added, followed by stirring at room temperature for 3 hours. ∞ ^ was evacuated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography ^ "(ヮ -gel C-300 1 g methylene chloride: methanol 100: 0 ~ 90:10) to give compound (78) (29 lmg) Was obtained as a colorless oil.
化合物 (78) (270mg) をビリジン （5m I) に溶解し、 三酸化誠ピリジ & (140mg) を力 Qえて、 室温で一晚辦した。 にメタノールを加 えて鹏!1の!^を した後、 瀵縮し;^ 残澄をメタノールに溶解し、 アン バーラト IR-120B<Na+〉で処理後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヮ — ゲノレ C一 300 10 g ½化メチレン：メタノ〜/レ 85 : 15) で精製し、 を行い、 ィ匕 1(79) (226mg) を白色粉末として得た。  The compound (78) (270 mg) was dissolved in pyridine (5 ml), and the mixture was stirred at room temperature with pure pyridium trioxide & (140 mg). Add methanol to 鹏! 1 to give! ^, And compress; ^ Dissolve the residue in methanol, treat with Amberlat IR-120B <Na +>, and perform silica gel column chromatography (ヮ —Genole C-1). Purification was performed using 300 10 g of methylene chloride: methano-85 / 15), and the reaction was carried out to obtain a diamide 1 (79) (226 mg) as a white powder.
元^^析
Figure imgf000082_0001
· 1.5Ha0 として Original ^^
Figure imgf000082_0001
· As 1.5H a 0
理滴値 (%) C=54.26, H=8.62, N=2.69 Logical drop value (%) C = 54.26, H = 8.62, N = 2.69
値 （％〉 C=54.03, H-8.68, N=2.88 ナトリウム， 2-[N-((l,3—ビス （ォレオイルォキシ） ブ αパン一 2—ィノレ） ォ キシカルポニル） ァミノ]エタンスルホン酸 （化合物 (80)) の合成
Figure imgf000082_0002
Value (%) C = 54.03, H-8.68, N = 2.88 Sodium, 2- [N-((l, 3-bis (oleoyloxy) butapan-1-2-inole) oxycarponyl) amino] ethanesulfonic acid ( Synthesis of compound (80)
Figure imgf000082_0002
(スキーム 1 Θ ) ィ匕合物 (9) (3 OOmg) をビリジン （9ml) に溶解し、 タクリン （150 tng) を加え、 超音波で 1時間処理した後、 室温で 3日間撹拌した。 反応液を減 庄继糠し、 残谊をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヮ:=一ゲル C一 30 0 15g 塩ィ匕メチレン：メタノ ^ル 85 ： 15) で精製し、 ^雄を行 い、 ィヒ合物 (80) (3 lmg) を白色粉末として得；^ (Scheme 1 Θ) The compound (9) (30 mg) was dissolved in pyridine (9 ml), tacrine (150 tng) was added, the mixture was treated with ultrasonic waves for 1 hour, and then stirred at room temperature for 3 days. The reaction mixture was reduced, and the residue was purified by silica gel column chromatography (ヮ: = I-gel C-1 300 15 g Shiridani methylene: methanol 85:15). The arsenic compound (80) (3 lmg) was obtained as a white powder; ^
FAB-MS m/z 770 (^Na)" FAB-MS m / z 770 (^ Na) "
ナトリウム トランス一 4一 [N— （3— （Ν' —（<1, 3—ビス （ォレオイ ルォキジ） プロパン一 2—ィル） ォキシ力ルポ-ル） ァミノ）プロビル） ァミノ] -1 -シクロへキシル スルフアート （化^ (84)) の合成 Sodium trans-1- [N— (3— (Ν '— (<1,3-bis (oleoyloxy) propane-1-yl) oxyl-propanol) amino) propyl) amino Synthesis of xyl sulfato (Chemical ^ (84))
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000083_0002
Figure imgf000083_0002
Fmoc:9-フルォレニルメトキシカルホ'ニル  Fmoc: 9-fluorenylmethoxy carboxy'nil
(スキーム 1 9 ) 化合物 (54) (252mg) とトランス一 4—アミノシク へキサノ—ル （28 Omg) をメタノ ル (9ml に禱し、 議 （1ml) とシァノ水素化ホウ 素ナトリウム （11 Omg) を加え、 罷で 28き間 した。 S«を し、 をシリカゲノレカラムクロマトグラフィー （ヮコ一ゲル C-300 2 0 s 塩化メチレン：メタノーノレ 100： 0〜90： 10) で精製し、 化合物 (81) (232mg) を得た。 (Scheme 19) Compound (54) (252 mg) and trans-4-aminocyclohexanol (28 Omg) were added to methanol (9 ml), and then added (1 ml) and sodium cyanoborohydride (11 Omg). After 28 hours, the mixture was purified and purified by silica gel column chromatography (co-gel C-300 20 s methylene chloride: methanol: 100: 0 to 90:10) to give compound (81) (232 mg). I got
ィ匕合物 (81〉 (167mg) をアセトン （10ml) に翻？し、 飽和炭 柰ナ トリウム難 （1. 2ml) と N- (9—フノレォレ-ルメトキシカルボ = レオキ シ） スクシンイミド (20 Omg) を加え、 0¾で 40分 m^、 室溫に苠して The danield (81> (167 mg) was converted to acetone (10 ml), and saturated carbon dioxide (1.2 ml) and N- (9-phenolylmethoxycarbo-reoxy) succinimide (20 Omg) ) And add 0¾ for 40 minutes m ^
1時閱辦し;^ TO液を塩化メチレン "e^¾し、 希纖、 水で洗浄後、 m を トリウムで し、 ί!¾Ξ瀵縮し;^ 赚にェ一テルを加え、 生じた不溶 物を ¾ssuし、 據掖を赃濃縮した。 a¾をシリカゲルカラムクロマトグラフィー1 hour; ^ The TO solution was methylene chloride "e ^ e", washed with dilute fiber and water, m was removed with thorium, ί! ¾Ξ 瀵 shrinked; The insolubles were sssued and the base was concentrated.
(ヮ: ゲノレ C 300 10 g 廬化メチレン：メタノール 100 : 0~9 7： 3) で精製し、 化合物 (82) (163mg) を得た。 Purification with (ヮ: Genole C 300 10 g methylene luluate: methanol 100: 0 to 97: 3) gave compound (82) (163 mg).
化合物 <82) (94mg) をピリジン （1ml) に溶解し、 三謝匕^ピリジン錯 塩 (72mg) を加えて、 室温で一8 ^^した。 ®»にメタノールを加えて過 剰の!^を した後、 ί^Ε濃縮し 残渣をメタノールに溶解し、 ダウェジク ス 5Wx2 <Na*) で処理後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヮ： a—ゲ ル C— 300 5 g 塩化メチレン：メタノール 93 : 7) で精製し、 化合 物 (83〉 (93mg) を得た。 Compound <82) (94 mg) was dissolved in pyridine (1 ml), and Sangeidai ^ pyridine complex (72 mg) was added thereto. Add excess methanol to methanol and add excess! ^, Concentrate ί ^ Ε, dissolve the residue in methanol, treat with Dweixix 5Wx2 <Na *), and perform silica gel column chromatography (ヮ: a-gel). Purification with C—300 5 g methylene chloride: methanol 93: 7) gave the compound (83> (93 mg).
化^ (83) (9 Omg) に 5 %ピペリジン/ N, N-ジメチルホルムァミド （ 1. 5 ml) を加え、 室温で 1時間辦し ®Μを赃滴縮し、 残澄をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （フコーゲル C-300 5 g 塩化メチレン：メ タノ一 100 : 0〜85 : 15) で精製し、 籠を行い、 化合物 (84〉 (7 lmg) を白色粉末として得た。 5% piperidine / N, N-dimethylformamide (1.5 ml) was added to the modified compound (83) (9 Omg), and the mixture was concentrated at room temperature for 1 hour. Purification by chromatography (Fukogel C-300, 5 g, methylene chloride: methanol: 100: 0 to 85:15), basket purification was carried out to obtain compound (84) (7 lmg) as a white powder.
元素分析
Figure imgf000084_0001
として 83 理踰値 (%) 0=63.88, H=9.74, N»3.04 Elemental analysis
Figure imgf000084_0001
As 83 Excess value (%) 0 = 63.88, H = 9.74, N »3.04
値 （％) C=63.95, H=9.60, N=3.08  Value (%) C = 63.95, H = 9.60, N = 3.08
FAB-MS /z 897 ( -Na)" FAB-MS / z 897 (-Na) "
(54) (54)
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000085_0001
(スキーム 20〕 ナトリウム 2— [2-(N- (3— （Ν' —（（1, 3—ビス （ォレオイルォキシ） プロパン一 2—ィル） ォキシカノレボュノレ〉 ァミノ〉プロピノレ） ァミノ）;!：トキシ] ェチル スルフアート （化合物 (88〉〉 の合成 (Scheme 20) Sodium 2- [2- (N- (3— (Ν '— ((1,3-bis (oleoyloxy) propane-1-yl) oxycanolebonnore> amino> propinole) amino) ;!: Toxi] Synthesis of ethyl sulfulfate (Compound (88 〉〉)
化合物 (54) (193mg) と 2— （2—アミノエトキシ） エタノール （200 S) をメタノール (13. 5ml) に溶解し、 (1, 5ml) とシァノ水 謝匕ホウ素ナトリウム (85mg) を加え、 塞温で 2時問撹拌した。 反応液を減 圧 、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ (ヮ ゲル C-300 15 g 塩化メチレン：メタノール 100： 0〜90： 10) で精製し、 化 倾 85) (1 OOmg) を得た。 Compound (54) (193 mg) and 2- (2-aminoethoxy) ethanol (200 S) were dissolved in methanol (13.5 ml), and (1,5 ml) and sodium cyanide sodium sodium boron (85 mg) were added. The mixture was agitated for 2 hours at the closed temperature. The pressure of the reaction solution was reduced, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (ヮ gel C-300). Purification was performed using 15 g of methylene chloride: methanol 100: 0 to 90:10) to obtain the compound of the formula (85) (100 mg).
化合物 (85) (95mg) をアセトン （10ml) に溶解し、 飽和炭酸水素ナト リウム赚 (0. 9ml) と N- (9—フルォレ：=：ルメトキシカルポ-ルォキシ） スクシンイミド （202mg) を加え、 0 で 40分撹拌後、 室温に裒して 1時 間辦し。 ®»を塩化メチレンで職し、 mm,水で醇後、 を硫酸 ナトリウムで し、 瀵縮した。 にエーテルを加え、 生じた不 を滤 刖し、 濾液を ί ^濃縮し;^ 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヮ - Compound (85) (95 mg) was dissolved in acetone (10 ml), and saturated sodium bicarbonate (0.9 ml) and N- (9-fluorene: =: lemethoxycarpo-loxy) succinimide (202 mg) were added. After stirring at 0 for 40 minutes, the mixture was brought to room temperature and left for 1 hour. ® »was treated with methylene chloride, quenched with mm and water, and then reduced with sodium sulfate. Was added to the mixture, and the resulting mixture was concentrated. The filtrate was concentrated and concentrated; the residue was subjected to silica gel column chromatography (ヮ-
—ゲル C— 300 10 g 塩ィヒメチレン：メタノール 100 : 0〜97： 3) で精製し、 化合物 (86) (102mg) を得た。 —Gel C—300 Purified with 10 g of dimethylene chloride: methanol 100: 0 to 97: 3) to give compound (86) (102 mg).
ィ匕合物 (86) (102mg) をピリジン （lml) に溶解し、 三謝匕硫黄ピリジ
Figure imgf000086_0001
した。 Si&液にメタノールを加え て繊 uの鄉を した後、 鍾 残據をメタノ〜ルに溶解し、 ダウェ ックス 50Wx2 (Na+〉 で処理後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヮ 一ゲル C-300 5 敏匕メチレン：メタノール 93 : 7) で精製し、 ィヒ (87) (105tng) を得た。 Dissolve the compound (86) (102 mg) in pyridine (lml), and add
Figure imgf000086_0001
did. After methanol is added to the Si & liquid to reduce the fibers, the residue is dissolved in methanol and treated with DOWEX 50Wx2 (Na +), followed by silica gel column chromatography (ク ロ マ ト グ ラ フ ィ -Igel C-300 5 Purification with methylene: methanol 93: 7) gave lig (87) (105 tng).
化^ (87) (82mg) に 5%ピペリジン/ N, N-ジメチ /レホレムアミド （ 1. 8ml) を加え、 室温で 3時間撹拌した。 SJ¾液を 濃縮し、 残 をシリカゲ ノレカラムクロマトグラフィー （ワロ^-ゲル C-300 5 s 塩 f匕メチレン： メタノール 100 : 0〜85： 15) で! ^し、 化合物 (88) (83mg) を無 色ロウ状固体として得た。  (87) (82 mg) was added with 5% piperidine / N, N-dimethyl / rephoremamide (1.8 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The SJ solution was concentrated, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (waro ^ -gel C-300 5 s salt fondane methylene: methanol 100: 0 to 85:15) to give the compound (88) (83 mg). Obtained as a colorless waxy solid.
55 ^分析 C«¾r eOtlSNa として 55 ^ Analysis C «¾r e O tl As SNa
鵷値 (%) C=61.95, H=9.62, N=3.07 鵷 value (%) C = 61.95, H = 9.62, N = 3.07
翻 J値 (%) C=62.37, H=9.66, N=3.05 J value (%) C = 62.37, H = 9.66, N = 3.05
FAB-MS m/z 887 (M-Na)~ O 99/33791 FAB-MS m / z 887 (M-Na) ~ O 99/33791
85 85
3— [N-(3- (N，-((l,3—ビス （ォレオィルォキジ） プロパン一 2—ィル） ォキ シカルボエル） ァミノ）プロビル）一 N— (n—プチル） ァミノ]プロピル スルフ アート （化合物 (90)) の合成  3— [N- (3- (N,-((l, 3-bisbis (oleoylokiji) propane-1-yl) oxocarboe) amino) provir) -1 N— (n-butyl) amino] propyl sulf Synthesis of (Compound (90))
(54) (54)
9 厂。o、 9 Factory. o,
(89)  (89)
Figure imgf000087_0001
Figure imgf000087_0001
(スキーム 2 1 ) ィ匕合物 (54〉 (40 Omg) と 3—アミノー 1—プロパノーノレ （75mg) をメ タノール （20 l) に溶解し、 酢酸 (lml) とシァノ水素化ホウ素ナトリウ ム （18 Omg) を力 Πえ、 ¾ で 3時間 »し;^ ®»にブチルアルデヒド (Scheme 21) Dissolve the compound (54> (40 Omg) and 3-amino-1-propanol (75 mg) in methanol (20 l), and add acetic acid (lml) and sodium cyanoborohydride (18 Omg) for 3 hours.
(0. 2ml) とシァノ水索化ホウ素ナトリウム （18 Omg) をカロえ、 室温で(0.2 ml) and sodium cyanoborohydride (18 Omg) at room temperature
2時|«辦した e m ^w 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （ヮコ一ゲル C一 300 20g 塩化メチレン：メタノール 98 : 2 〜95： 5) で精製し、 化合物 89 (27 Omg) を無色油状物として得た。 化合物 89 (250mg) をビリジン （5ml) に醜し、 三 ^(ヒ硫黄ビリジ (14 Omg) を力 [1えて、 室温で一^^した。 ∞液にメタノ^"ルを加 ぇて»】の 潔を分解した後、 箱し 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフ一（ヮコ ゲル C-300 15 塩化メチレン：メタノール Θ 0 : 10) で «し、 化合物 (90) (226mg) を無色油状物として得た。 元素分析
Figure imgf000088_0001
· 0.5HaO として 2:00 | «辦the e m ^ w residue silica gel column chromatography (Wa co one gel C one 300 20 g of methylene chloride: methanol 98: 2 to 95: 5) to give compound 89 (27 Omg) Obtained as a colorless oil. Compound 89 (250 mg) was added to bilizine (5 ml), and the reaction was performed at room temperature by adding 3 ^ (arsenic sulfur biligide (14 Omg) to the solution. Add methanol to the solution »] After decomposing the residue, the mixture was boxed, and the residue was purified with silica gel column chromatography (ヮ COGEL C-300 15 methylene chloride: methanolΘ0: 10) to obtain Compound (90) (226 mg) as a colorless oil. Was. Elemental analysis
Figure imgf000088_0001
· As 0.5HaO
理論値 (%) C=64.97, H=10.36, N»3.03Theoretical value (%) C = 64.97, H = 10.36, N »3.03
¾値（％) C=64.69, H=10.25, N=3.02  ¾Value (%) C = 64.69, H = 10.25, N = 3.02
FAB-MS m/z 913 ( -H)" 以下 { 努明に係る化合物の麵の 例及 例を挙げてさらに具体的に説明する 力 本 明はこれらに限定されるものではない。 FAB-MS m / z 913 (-H) "Hereinafter {More detailed explanations will be given with examples and examples of the compounds of the present invention. The present invention is not limited to these.
〔湖例 1〕  (Lake example 1)
本翻化合物 （10) lOOmg  Honkan compound (10) lOOmg
乳糖 25m$  Lactose 25m $
Wi i アン lOmg  Wi i en lOmg
赌 ヒド ン 7· 0ビ "ス 7.5mg  赌 Hidden 7.0 bis 7.5 mg
t ≠ 7'v ' )^ 2.5m  t ≠ 7'v ') ^ 2.5m
ステアリン^^ネ ム Βηιβ  Stearin ^^ Nem Βηιβ
一錠あたり上 IEの割合で怦惫し、 した後、 打義を用いて綱を霞する。  After caulking at the ratio of the upper IE per tablet, and then filling, the hammering of the rope is performed using a tablet.
瞧例 2〕  瞧 Example 2)
本発明化合物を^ a食;^に溶解し、 1 owv%の赚とする β この麵を フ ィルタ 1?¾過した後、 lml, 2ml, 5ml, 10ml又は 20mlづっ各容量に応じたァ ルに し、 トク w中¾¾菌を行い、 ¾i剤を tatする。 例 1〕 Dissolve the compound of the present invention in ^ a diet; ^ to give 1 owv% of β, filter it through a filter, and then filter in lml, 2ml, 5ml, 10ml or 20ml according to each volume. In addition, the bacteria in the w are carried out, and the bacteria are tat. Example 1〕
本 明化合物 ©twチン雜合阻害作用 Compound of the present invention
1. 材料およ  1. Materials and
(1)難  (1) difficult
• PBS ： Dulbecco* s Phosphate Buffer Saline；日水 α-ΜΕΜ： a -Minimum Essential Medium ； GIBCO BRL製 • PBS: Dulbecco * s Phosphate Buffer Saline; Nissui α-ΜΕΜ: a -Minimum Essential Medium; GIBCO BRL
G 18： Geneticin ； GIBCO BRL製  G 18: Geneticin; manufactured by GIBCO BRL
FCS ：ゥシ胎仔血清； -ト確  FCS: ゥ fetal serum;
Protein A- 1 ア ス；
Figure imgf000089_0001
Protein A-1 as;
Figure imgf000089_0001
IgGァカ' ス ；アメリカンコ -レクス  IgG Aka's; American Core-Rex
ン化 ウス IgG ； ャム %m  Mouse IgG; Jam% m
ぺ J 'ンタ * + (HRP) 紬合ビ; i ン-ストレフ'トァヒ ' ン複合体； ャム Bae J 'pointer * + (HRP) Tsumugigobi; i emissions - Sutorefu' Tahi 'down complex; catcher arm
HRP基質 (S1ML0N Tキ ）；住友 ライト  HRP substrate (S1ML0N T key); Sumitomo Light
s X BSA；天 五糠ンァリルルイス X 「0~(5-7 トアミ - 3, 5 テ*ォキジ- D-ク 'リセ a-D-力 *ラクト -2-ノヌ P ラノシレ酸） -(2→3)"Ο~( 0 -ΙΗΠクトビラルル )-(1>→)~0 - 〔（ α L -プゴビラルル )-(1→s X BSA; Tennuka Nanaryl Lewis X "0 ~ (5-7 Toami-3,5 te * okiji-D-ku 'lyse a -D-force * lacto-2-nonu P-lanosylic acid)-(2 → 3 ) "Ο ~ (0 -Ectobilarle)-(1> →) ~ 0-[(α L -Pugobilarle)-(1 →
3)〕 -0- (2-τ アミ y ~2-rれシ- β -EH* ^ビラノシ /レ） - (ι→3〉 - &一 D-力'ヲクトビラノス」 緒合ゥシ血 ffTルフ *ミン ： 「J. K. Welply et al. , Glycobiology. , 4, 259-265(1994) 」 に職して合 3)] -0- (2-τ ami y ~ 2-rre-β-EH * ^ vilanoshi / re)-(ι → 3>-&-I-D-force 'ヲ ctvilanos') * Min: Joined JK Welply et al., Glycobiology., 4, 259-265 (1994)
•四糖 sLeX：天麵四; ^Τ!)ルルイス ： 0-(5-ァせトアミに- 3，5~シ'テ ' ン -IH セ fl- »-D —力'ラクト -2-ノヌ nfラ ンル酸） -(2 ~>3)"0"( -1)"カ*ラクトヒ'ラルル)-(1—4)ー0 - 〔（ - L-フコピラ ； - (1→3)〕 アミ - 2-テ' シ -IH* ^ビラノース ； ΓΑ. Hasggawa. et al. , J. Carbohyd r. Chem. , ϋ, 645-658 (1B92)J に準拠して合 • Tetrasaccharide sLeX: Ten 麵 4; ^ Τ!) Le Louis: 0- (5-Acetami-3,5-S'-Ten-IH-S fl- »-D —Power'Lact-2-Nonu nf lanic acid)-(2 ~> 3) "0" (-1) "calactoyl'larul)-(1-4) -0-[(-L-fucopyra;-(1 → 3)] -2-T'-sh -IH * ^ Viranose; conforms to ΓΑ. Hasggawa. Et al., J. Carbohydr. Chem., Ϋ, 645-658 (1B92) J.
•そ雜の繊；ナカライデスク ¾ϋχは和 ェ urn  • The textile of the company; Nakarai Desk 和 は 和 ェ urn
(2) 雜方法  (2) Engagement method
e セレクチン IgGキメラ 包；各セレクチン cD Aよりレクチ：^域、 EGP赚域およぴ 2つの 褕« ^¾白難城をコ する遣伝子配列を PCR法を用いて增幢し、 ク!^ ^し ス ミエロ^? RNA より逆転莩 を用いてマウス cDNAを した。 この cDNAより IgGlの CH2, CH3, ty 部分をコ ト' する遗伝子配列を PCR法により增幡しク ;ンク 'した後、 各セレクチン 遣伝子の 3' にライゲ^ヨン した。 このキメラ をコ-ド する遗伝子配列を^ Hシン « 遣 ^を含む動物細胞発現へ ター (pSVK3-neoR) に組み込ん この遗 を、 電気穿孔 法により Chinese Hamster Ovary (CHO)細胞に導入した。 遣伝子導入後、 細胞を G418 (470 g/ml) 下に賴し、 生脊したコ -を分纖養した。 各コ oの上淸中のマウス IgG 量を ELISA法により測定し、 最も: W量の多いコ oを選択した。 «したつにの細 胞より、 R8界 法を用いて、キメラ : 髙発難 を得た。 各髙発猶田麟は、 10% F CSおよび 235 /i g mlの G418を含む α ΜΕΜ (維 地） により 3 、 5% COa/95% Air の纖 養.維持した。 e Selectin IgG chimera package; lectic from each selectin cDNA: Lectin: ^ region, EGP region, and two 褕 «^ ¾ gene sequences that cooperate with the white castle using PCR method. Mouse cDNA was obtained from the Smiero ^? RNA using inversion. From this cDNA, a gene sequence coding for the CH2, CH3, and ty portions of IgGl was recovered by PCR, and then ligated to the 3 'of each selectin gene. The gene sequence encoding this chimera was incorporated into an animal cell expression vector (pSVK3-neoR) containing ^ H synthase, which was then electroporated. It was introduced into Chinese Hamster Ovary (CHO) cells by the method. After the introduction of the gene, the cells were plated under G418 (470 g / ml), and the raw spinach was cultured. The amount of mouse IgG in the upper part of each cell was measured by ELISA, and the cell with the highest W content was selected. From the cells obtained, chimeras were obtained using the R8 boundary method. Rinda Gita maintained a 3.5%, 5% COa / 95% Air fiber culture with αΜΕΜ (fiber) containing 10% FCS and 235 / ig ml of G418.
b.ギメ，好の精製；キメラ 発 ffi8包を 450cm2賴フ ' トに繊し、 維 地を用いて 培奏した。 培地の交換は 2〜3 日毎に行い、 その都度培養上清を回収した。 回収した上 清を Ι, ΟΟΟτρηで 5分聞遠' 離し、 剥離した練包あるいは細胞の断片を除き、 - 20 に 保存し 保存した培義上清を 37 の to中で に溶解し、 その液惫を測定した。 上 清中のキメラ分子を濃 る為に、 E-セレタチンキメラ分 胞上清には 60%飽和、 P-およぴ L-セレクチンキメラ 発 田胞上清には 50%飽和の麵アンモ:ゥム （硫安） を加えた。 各安飽和 液を 8, OOOrpmで 20分間遠心分離し、 得られた沈渣を少量の 0. 6 NaClを食む 30m Tri B f . (pH 7. 4, 讓液 A) にて懸獨し、 同! に対して 4 で一 B ^析した。 fr 内液を 10, OOOrpmで 10分間遠, t ^離し、 その上澄みに緩 Aであらかじめ 55 ^した ウス IgGァカ ース (10ml) を加え、 キメラ を吸着させるため、 でー繊やかに繊 歸した。 ァカ' a -ス を 7. 4, 100ml)b. Gimme, good purification; Chimeric ffi8 packets were cut into 450cm 2賴 feet and cultured using fibres. The medium was replaced every 2-3 days, and the culture supernatant was collected each time. The collected supernatant was separated by Ι, ΟΟΟτρη for 5 minutes to remove the detached bale or cell fragments.Then the culture supernatant stored at -20 and stored was dissolved in 37 to.惫 was measured. To concentrate the chimera molecules in the supernatant, a 60% saturation of the E-seletatin chimera cell supernatant and a 50% saturation of the P- and L-selectin chimera cell supernatants were achieved. (Ammonium sulfate) was added. Each saturate was centrifuged at 8, OOOrpm for 20 minutes, and the resulting precipitate was suspended in 30m TriB f. (PH 7.4, substituting solution A) consuming a small amount of 0.6 NaCl. ! Was analyzed by a factor of 4. Separate the solution in fr at 10, OOOrpm for 10 minutes, and add to the supernatant, add mouse IgG agar (10 ml) preliminarily 55 ^ with A, and gently absorb the chimera. I returned. (Aca'a-s is 7.4, 100ml)
Figure imgf000090_0001
そして再度、
Figure imgf000090_0001
And again,
A (50ml)により順 ¾?Ci¾^、 «Ι^したキメラ を lOmM is，HCl (pH 7. 4) を含む 3M f^Tノ酸 Naで溶出した。 T -1V した溶出液を Μ¾ Λに対して4 で一麵析後、 Eし ISA法によりマウス IgG Fc量としてキメラ の回収量を測定した。 The chimera that had been sequentially purified by A (50 ml) was eluted with 3 M f ^ T sodium phosphate containing lOmM is, HCl (pH 7.4). The eluate subjected to T -1 V was analyzed by 4 on the plate, and the amount of chimera recovered was measured as the amount of mouse IgG Fc by E-ISA.
精製したキメラ奸溶液には、 織度 0. 02%の ト^を¾¾¾し、 -80«Cで保存し; to c.キメラ分子 測定系； sLex-BSAを効率よく固相 ί匕するために、 pH 9. 5の 50raM炭酸接 赚 (以下固相化液） を用いて し (8 〉、 In the purified chimera solution, add 0.02% texture and store at -80 «C; to c. Chimera molecule measurement system; to efficiently convert sLe x -BSA to solid phase Then, using 50raM carbonated pH 9.5 (hereinafter referred to as solid phase solution) (8>),
96ウ^マイク uタイタ^ · ト （!todsorp, ヌンク， Roskilde, Denmark) に分注した (50 μ ΐ/wel 1) 。 7' トの上面を ラ-で覆い 4 で - ftlWした。 ゥ の內繊を捨て、 5% BSA/PBS 赚 (ΙΟΟμΙ/well) を嫩 tlし、 来吸着の表面をフ' キン^するため、 室温で 2時間 gし た後、 0.15M NaClを含む 20m Tris緩 (pH 7.4, 120 / 1/well, 以下洗浄 によ り 3囬洗浄した。 It was dispensed to a 96-microphone u-titer (! Todsorp, Nunc, Roskilde, Denmark) (50 μΐ / wel 1). Covered the top of the 7'g with ra and 4-ftlWed. Discard 內 fiber and 5% BSA / PBS 赚 (ΙΟΟμΙ / well) for 2 hours at room temperature to wash the surface of the adsorbed solution after washing for 20 hours, then add 20m Tris buffer containing 0.15M NaCl (pH 7.4, 120/1 / well, The following washing was performed for 3 mm.
各セレクチンキメラ (0.8/ig/ml) 、 ヒ'; i i/化^ 7ウス IgG抗体 (1:500) および HRPI^ヒ'がシ- ストレズトァ 'ン'ン (1:500) を 0.1% BSA、 3m CaCla およぴ 0.15 NaClを含む 20m Tris緩 赚 (pH 7.4, 以下;^液） 中で提合した。 ^液を室温で 1時間雌し、 セレタチン-ビ ン 一ストレフ 'トアビシ *ン複合体 （以下セレクチン- ABC ) を形成させた。 Each selectin chimera (0.8 / ig / ml), chick '; ii / compound ^ 7us IgG antibody (1: 500) and HRPI ^ chick' were converted from strain-restraint (1: 500) to 0.1% BSA, The solution was prepared in 20m Tris buffer (pH 7.4, below; ^ solution) containing 3m CaCla and 0.15 NaCl. ^ The solution was femaleized at room temperature for 1 hour to form a selestatin-bin-stref'toavicin * complex (hereinafter, selectin-ABC).
化合物を使用する 2倍瀵度に調製し、 同量のセレクチン- ABC と^"した後、 き温で 30 分閱龍し f o ？昆合液を sLex-BSA固相化ウ^に 1)し 0 xl/well) 、 室温で 1時間静 置した後、 _ Ζ!Ϊと同量の洗浄液にて各ゥ レを 4回 ¾ ^した。 ゥ!:ル力ら 浄液を除き、 HRP
Figure imgf000091_0001
し、 適当な発色が得られるまで、 室温で振蜜しながら SJ¾ させ:^ 停止液 (100/il/well) を加え、 マイク Bプレートリ-タ Model 3550 (ハ *ィ タト +, Her cules, CA) を用い、 450nmの吸収を測定した。 SLeX-BSAを固相化せず、 フ ¾ /キンク'のみ を行ったゥ レ中で同様の操作を行い、 ックク'ラウン （BKG) の吸収を測定した。 Compounds were prepared twice瀵度used, the same amount of selectin -? After ABC and ^ ", the fo Kongoeki 30 minutes閱龍in air temperature to sLe x-BSA solid Cow ^ 1) Xl / well), left still at room temperature for 1 hour, and washed each time 4 times with the same amount of washing solution as _ Ζ! Ϊ.
Figure imgf000091_0001
Then, shake SJ 室温 at room temperature until appropriate color development is obtained: ^ Add stop solution (100 / il / well), and add Mike B Plate Rewriter Model 3550 (*** + , Her cules, CA) was used to measure the absorption at 450 nm. The same operation was performed in a dish in which only S / X-BSA was not immobilized and solid / kink was performed, and the absorption of cook'round (BKG) was measured.
求めた吸光度から BKG の吸 を滅じ、 無処理の吸光度を結合最  Absorb the BKG from the determined absorbance and combine the untreated absorbance
鶴 (阻害率 0% ) とした。 ィ匕合物ごとに各 における各セレタチンの結合量を求め、 50% 阻害潘度 (ICso)を算出した。 Crane (inhibition rate 0%). The binding amount of each seretatin in each was determined for each compound and the 50% inhibition (ICso) was calculated.
<3) m <3) m
釉果を表: U す。 表 1中の数値は、 求めた 50% P且窨 の TO値である。 3mg/mlに おいて 50%以上の阻害率が求められない には、 その澹度における阻害率を示した。 本 »明化合物は、 のモヲノリン型 ンドである四糖 SLexと比べてはるかに強いセレクチン i ^阻 用を有し ¾ 90 Table glaze: U The numerical values in Table 1 are the obtained TO values of 50% P. If no inhibition rate of 50% or more was obtained at 3 mg / ml, the inhibition rate at that level was indicated. This »Akira compound has a Mowonorin type command is a tetrasaccharide SLe x for much stronger selectin i ^ inhibitory as compared to ¾ 90
Figure imgf000092_0001
Figure imgf000092_0001
〔試験例 2〕 (Test Example 2)
本発明化合物の In vitro T F-ひ逢生抑制活性 In vitro TF-hybridity inhibitory activity of the compound of the present invention
ヒト単球性白血病細胞株 THP-1 を 10%ゥシ胎児血清 (fetal bovine serum ： FBS)、 5X 10Γ¾ 2-メルカブトエタノール、 lOOju g I ml ストレプトマイシン、 100U / mlぺ シリ ン¾^¾ RPMI-16 0培地にて 5X 105儸 / mlに調整し、 96ゥ: nルカルチヤープレートに 200 1 I ゥ レずつ分注した。 次に、 種々の瀵度になるようにリン酸纖液 (PBS) に 溶解した搬紫を職 Πし、 37¾：、 5%0¾下で 15分間インキュベートした。 インキュぺ一 ト終了後、 lmg / ml となるように PBS に溶解したリポ多糖 （Lipopolysacchaxide ： LPS) を 10 x g / mlになるように各ゥ Λルに ¾¾¾Πし、 37¾：、 5%C02下で 6時閱培卷し 1§#終了後、 ： ^上清を回収して 上清中の T F- a量を ELISA法にて測定し t 崁 2 Human monocytic leukemia cell line THP-1 was transformed from 10% fetal bovine serum (FBS), 5X 10Γ¾2-mercaptoethanol, lOOjug I ml streptomycin, 100U / ml ぺ silicon¾ ^ ¾ RPMI- It was adjusted to 5 × 10 5儸 / ml in a 160 medium and dispensed into a 96 ゥ: n culture plate in 200 1 I ゥ. Next, the purple purple dissolved in fiber phosphate solution (PBS) was used to obtain various concentrations, and incubated at 37 °: 5% 0% for 15 minutes. After Incubate Bae one DOO finished, lipopolysaccharide dissolved in PBS to a lmg / ml: and ¾¾¾Π to the Kakuu Λ Le as the (Lipopolysacchaxide LPS) becomes 10 xg / ml, 37¾ :, 5 % C0 2 under After culturing at 6 o'clock and finishing 1§ #: ^ Collect the supernatant and measure the amount of TF-a in the supernatant by ELISA. 崁 2
TNF— 産生抑制率 (%) n-2  TNF— Production inhibition rate (%) n-2
ΙΟΟμβ/mi 30jng/ml lO/xg/ml 3 wl l/ig ml 化合物 (71) 102 80.5 67.5 42.1  ΙΟΟμβ / mi 30jng / ml lO / xg / ml 3 wl l / ig ml Compound (71) 102 80.5 67.5 42.1
化合物 (75) 94.8 92.7 83. Θ 44.4 15 Compound (75) 94.8 92.7 83.Θ 44.4 15
化合物 (84) 61.8 12.1 -25.2 -10.7 -14.1 Compound (84) 61.8 12.1 -25.2 -10.7 -14.1
化合物 (91) 54.3 32.8 3.3 Compound (91) 54.3 32.8 3.3
化合物 （92) 102.2 97 88.2 55.3 Compound (92) 102.2 97 88.2 55.3
化 (93) 76.9 41.1 21.3 15.2 26 (93) 76.9 41.1 21.3 15.2 26
Hit ^回 化合物 (91) :0- (3" "ス M- β -Ό-rラタトヒ'ラノ'ンル）一 (1-*4) -0-[(α，L- フ 3ビ 5ンレ)- (1→3)]→H3- [N-[[l, 3-ビス (ォ 1 イ^^ン〉フ' ΒΛ"ン- 2-ィル]  Hit ^ times Compound (91): 0- (3 "" S M-β-Ό-r Ratatohi 'Ranno') (1- * 4) -0-[(α, L-F3) -(1 → 3)] → H3- [N-[[l, 3-bis (o1 i ^^ ン n) フ ΒΛ ”-2-n]
ノカ レ】アミ フ' ob"ル] -1, 5-シ *テ * ン-1, 5-ィミノ-!)"ク>ントー)レ 化合物 (92) :O-(3-O-m-0-O-fmt"ラルル)一（l-*4)-0~[(a-L- フコビ i V) - (1-»3) ] [3- [Ν-[ [1, 3-ビス (ォ Ι Μ^)フ' ι>/、·ン -2-ィル]  Nokare] Amifu 'ob "le] -1,5-cytene * 1,5-imino-!)" Cyanto) compound (92): O- (3-Om-0-O -fmt "larle) one (l- * 4) -0 ~ [(aL-fucobi i V)-(1-» 3)] [3- [Ν- [[1,3-bis (o Ι Μ ^) F'ι> /, N-2-yl]
レ；1ァミノ]へ レ〕—1, 5-シ*テ*扦ン -1, 5-イミノー EH*½ 化合物 (93)： 0- (3-0-λ/«- β -13~がラタトビラノシル〉 -(1→4)-0-[(α -L- 3ビヲ ;レ) -〈1→3)]~ -[3-[Ν-[[1, 3-ビス (ォ ィ シ〉フ' *ン -2- レ]  To 1 amino] to] -1,5-cysteine * done-1,5-imino EH * ½ Compound (93): 0- (3-0-λ / «-β -13 ~ is ratatoviranosyl 〉-(1 → 4) -0-[(α-L-3 via;)-<1 → 3)] ~-[3- [Ν-[[1,3-bis '* N-2-re]
シ力; IT -ル]ァミノ] トキ、ンエトキシヱチ)レ] -1, 5- ォキジ- 1, 5-ィミノ- IH' ィ匕合物 (91) (92)は国際公開 W097/48712号公報宾施例 9, 30にそれぞれ記載の方法 成できる。 ィヒ合物 (93)もこれらに職した;^で合成することができる。  [IT-R] amino] Toki, N-ethoxy) re] -1,5-oxo-1,5-imino-IH '匕 匕 物 ((91) (92) is published in International Publication No. W097 / 48712. The methods described in Examples 9 and 30 can be used. The compound (93) also served in these; can be synthesized with ^.

Claims

l.次の一般式 ω又は (ID で表される脂肪族誘導体又はその医薬上許容きれる i^。  l. An aliphatic derivative represented by the following general formula ω or (ID or a pharmaceutically acceptable i ^ thereof.
Figure imgf000094_0001
Figure imgf000094_0001
(I)  (I)
R1、 R- は、同一又は異なって炭素数が 6〜 30である直鎖状又は分枝鎖状の、 アルキル、 アルケュル、 又はァシルを表す。 R 1 and R- are the same or different and each represent a straight-chain or branched alkyl, alcohol, or acyl having 6 to 30 carbon atoms.
Bは、 一（CH2)in—、 -(CH2)n-NR--CO-0-, B is one (CH 2 ) in—,-(CH 2 ) n-NR—CO-0-,
— (CH2) n— CO— O—、 -C 2H^ (O C 2 H 4〉y— O CH 2—CO— O—、— (CH 2 ) n— CO— O—, -C 2 H ^ (OC 2 H 4 〉 y— O CH 2 —CO— O—,
-C2H4 (OC 2H4〉z— NRe— CO— O—、又は一（CH 2) n— O—を表す。 -C 2 H 4 (OC 2 H 4 ) z—NR e —CO—O— or 1 (CH 2 ) n—O—
R 8は水素又は低級アルキルを表す。 ζは 1〜 4の整数を表し、 ηは 0 ~ 12の整 数を表す。 mは 0〜： L 2の整数を表し、 yは 0〜3の整数を表す。 R 8 represents hydrogen or lower alkyl. ζ represents an integer of 1 to 4, and η represents an integer of 0 to 12. m represents an integer from 0 to: L2, and y represents an integer from 0 to 3.
Rは、 下記一般式 (m)、 （IV)又は（V)を表す。  R represents the following general formula (m), (IV) or (V).
Figure imgf000094_0002
Figure imgf000094_0002
(ΠΙ) (ΠΙ)
〔5¾(ffl)中、 R° と R4は異なり、 R3は水素又は水酸基を表し、 R4は水素、 水 酸基、 スルホ又は （3— O—スルホー j8—D—ガラクトビラノシル） ォキシを表す。 RSは、 水索、 水酸基、 スルホ又は （3— O—スルホー /3— D—ガラクトビラノシ ル） を表す。 但し、 R4が （3— O—スルホー )3— D—ガラクトビヲノシル） ォキ シのときは、 R3及び R5は水素である。〕 [In 5¾ (ffl), R ° and R 4 are different, R 3 represents hydrogen or a hydroxyl group, and R 4 is hydrogen, hydroxyl group, sulfo or (3-O-sulfo j8-D-galactobilanosyl) Represents oxy. R S represents a waterline, a hydroxyl group, a sulfo or (3-O-sulfo / 3-D-galactovilanosyl). However, when R 4 is (3-O-sulfo) 3-D-galactobidinosyl) oxy, R 3 and R 5 are hydrogen. ]
Figure imgf000095_0001
Figure imgf000095_0001
(IV)  (IV)
〔式 (IV)中、 Reは、 水素又は水酸基を表す。 R"が水索のときは、 R7は （3— O—スルホー )3— D—ガラクトビラノシル） ォキシであり、 Reは、 水素又は 1一 フ シルである。 Reが水酸基のときは、 ； R7は水素であり、 Reはスルホである。〕
Figure imgf000095_0002
Wherein (IV), R e represents a hydrogen or a hydroxyl group. When R "is a waterline, R 7 is (3-O-sulfo) 3-D-galactobilanosyl) oxy, and R e is hydrogen or 1-fluorosyl. R e is a hydroxyl group. R 7 is hydrogen and R e is sulfo.]
Figure imgf000095_0002
(V)  (V)
〔式 (V)中、 Aは、 単結合、 酸素原子、 一 0 -〈C H 2 )q-N R a—、 又は 1若しく はそれ以上の低鈒アルキル若しくはスルホ低級アルキルで度換されていてもよい炭 素原子若しくは窒素原子を表す。 さらに、 Aは、 ハロゲン、 水酸基、 ァミノ、 又は 低級アルコキシで置換されていてもよい、 ①直鎖又は分枝鎖状の低銥アルキル又は 低級アルコキシ、 又は②異項原子として 1っヌはそれ以上の酸素、 窒素又は硫黄原 子を含んでいてもよい炭素数 3〜： I 0の飽和又は不飽和の単環又は多環式炭化水素 を表す。 R aは水素又は低級アルキルを表す 9 t は 0 ~ 6の整数を表す。 kは 0又 は 1である。 qは 1〜βの整数である。〕 [In the formula (V), A is a single bond, an oxygen atom, 10- <CH 2 ) qNR a —, or one or more lower alkyl or sulfo lower alkyl. Represents a good carbon or nitrogen atom. A may be substituted with a halogen, a hydroxyl group, an amino or a lower alkoxy; (1) a linear or branched lower alkyl or lower alkoxy; or Represents a saturated or unsaturated monocyclic or polycyclic hydrocarbon of 3 to 10 carbon atoms which may contain an oxygen, nitrogen or sulfur atom. R a is 9 t represent hydrogen or lower alkyl represents an integer of 0-6. k is 0 or 1. q is an integer from 1 to β. ]
2 . 蹐求項 1記載の一般式 （I) 又は （Π) で表される化合物若しくはその薬学的に 許容される ¾又はそれらの溶媒和物を有効成分とする T N F— α産生抑制剤又は Τ NF-α介在疾患予防若しくは治療剤。 2. A TNF-α production inhibitor or a compound comprising a compound represented by the general formula (I) or (II) described in claim 1 or a pharmaceutically acceptable ¾ or a solvate thereof as an active ingredient. An agent for preventing or treating NF-α-mediated diseases.
3. Rが下記化合物である請求項 1 IE戴の一般式 (I) 又は （Π) で表される化合物 若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする T N F-α産生抑制剤又は T N F— α介在疾患予防若しくは治療剤，  3. The compound represented by the general formula (I) or (II) according to claim 1, wherein R is the following compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof. -α production inhibitor or TNF-α-mediated disease preventive or therapeutic agent,
を針。The needle.
Figure imgf000096_0001
Figure imgf000096_0001
R9、 R10は、 同一又は異なって、 水酸基、 炭素数 1〜4の低級アルキル又は炭索数 1〜 4の低級アルコキシを表す。 R 9 and R 10 are the same or different and each represents a hydroxyl group, a lower alkyl having 1 to 4 carbon atoms or a lower alkoxy having 1 to 4 carbon atoms.
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