WO1999033518A1 - Dispositif d'ionophorese et unite de medicament - Google Patents

Description

明 細 書 イオン トフォ レーシス装置および薬物ュニッ ト

技術分野

本発明は経皮及び経粘膜への適用に好適なイオントフォレーシス装置 に係り、 特に用時活性型のイオントフォレーシス装置に関する。

背景技術

近年、 外用製剤分野では種々の剤型が開発され、 それに対する関心が 次第に高まりつつある。 その理由は、 局所的または全身的にその薬理作 用を期待する薬物を皮膚や粘膜から投与した場合、 薬物の持続性が期待 できること、 薬物の吸収速度の調節が容易であり投与過剰による副作用 の防止が可能なこと、 経口投与に見られるような肝臓による初回通過効 果による代謝の影響等が少なく薬物の有効利用が可能であること、 肝臓 障害等を伴う薬物でも比較的安全に投与できることなど、 種々の利点を 有するためである。

しかし、 正常の皮膚は当然、 外界からの刺激に対する保護作用を有す るため、 薬物の吸収 '透過は比較的困難なものとなっている。 従って薬 物を外用剤の剤型で投与しても、 薬効の充分な発現に必要な薬物量が容 易には吸収されないのが現状である。 また、 皮膚以外の生体膜からの吸 収経路、 例えば経口、 直腸、 口腔、 鼻、 舌下等の投与法においても、 薬 物によっては、 それに関わる生体膜を浸透もしくは透過し難く、 バイオ アベィアビリティーの低い薬物が数多く見られる。 従って、 皮膚及びそ の他の生体膜に対する浸透 ·透過 ·吸収を充分に高め実用使用濃度にお いて充分な薬理効果を示し、 かつそれ自身の局所毒性や全身毒性等が少 ない、 有用性及び安全性の高い吸収促進方法が望まれている。

現在、 この吸収促進方法には、 吸収促進剤を用いる化学的促進法と、 イオン トフォレーシスゃフォノフォレーシスを用いた物理的促進法があ るが、 近年になりイオントフォレーシスがにわかに注目され、 上記の問 題を解決できる投与方法として期待されている。

イオントフォレーシスは皮膚または粘膜に電圧を印加し、 電気的にィ オン性薬物を泳動し、 皮膚または粘膜から薬物投与するものである。 一 般的にイオントフォレーシス装置は、 陽極と陰極の 2つのイオントフォ レーシス用電極を備え、 これを互いに一定間隔だけ離して皮膚に貼着し、 電流発生器の発生した電流をこの電極に導くことによって治療が行われ るよう構成される。

また、 このイオントフォレーシス装置は、 薬剤を貯蔵する層と電極と を組み合わせた構造で有り、 薬効成分の体内血中濃度を一定時間維持す る目的で、 あらかじめ設計された量の薬効成分の他に、 薬効維持のため の種々の添加剤が必要に応じて封入される。

最近の傾向としては、 時間制御型或いは間欠型の投与が要求されるポ リぺプチド系薬物をイオントフォレーシスにより投与する研究がなされ ている。 本来、 生理活性ペプチド及びタンパク質類は、 通常、 胃腸管内 で消化液により分解されるとともに、 消化管壁の分解酵素により加水分 解される。 このため吸収効率を高めることが困難であり、 医療現場では 経口投与ではなく注射による投与が主流である。 しかし注射による投与 は、 患者に大きな負担を与え、 必ずしもコンプライアンスの高い治療方 法とは言えない。 これに対してイオントフォレーシスは、 通電時間の厳 密な制御により任意の吸収パターンを構築でき、 特に内因性化合物の補 充療法においては、 生体のサ一力ディアンリ ズムを考慮して、 より効果 的な薬物治療が実現できる有効な経皮吸収システムである。 従って、 患 者自身が自己投与できるイオントフォレーシス装置を開発できれば、 在 宅治療への道も開ける。

これまでの研究では、 ポリぺプチド系薬物の投与を目的としたイオン トフォレーシス装置と して、 ポリぺプチド系薬物の水分に対する不安定 性及び高吸着性を考慮した薬物保持体に関する技術が数多く提案されて いる。 例えば、 特開平 2 - 2 1 8 3 7 5号公報ゃ特開平 2 - 2 0 6 4 7 3号公報には、 薬物投与側電極と導通可能で、 しかも皮膚に対して接触 可能な薬物保持体が開示されている。 この種の薬物保持体としては、 有 機質部材で構成されたもの、 あるいは無機質部材で構成されたものがあ る。 また薬物保持体への薬物の保持方法と しては、 薬物のコーティング や含浸による担持、 あるいは乾燥や半乾燥による保持が用いられる。

しかしこれらの方法では、 生理活性べプチドゃタンパク質などの薬物 保持体への吸着が生じ、 経皮吸収率が低下すると言われている。 そのた め薬物吸着の改善を目的と した技術も、 数多く提案されている。 例えば 特開平 6 — 1 6 5 3 5号公報には、 非導電性材料で構成された多孔性な いし毛細管構造体を、 牛血清アルブミ ン、 人血清アルブミン、 ゼラチン などの高分子蛋白質によりコーティング処理する技術が開示されている。 また特開平 8 - 9 8 8 9 4号公報には、 薬物保持部材にイオン性界面活 性剤の被覆層を形成したイオントフォレーシス用ィンタフェースが開示 されている。 さらに特開平 9 一 5 6 8 2 7号公報には、 平均孔径 0 . 1 〜 1 5 mで空隙率 6 5〜 9 0 %の蛋白質低吸着性薄膜に生理活性ぺプ チドを保持又は担持させるイオントフォレーシス用インタフェースが開 示されている。 さらに特開平 9 - 7 7 6 5 8号公報には、 親水性膜の一 部に形成された疎水部に薬物を担持させることにより経皮吸収製剤を得 る技術が開示されている。

しかし従来の技術では、 薬物保持体がむき出し状態であるため、 薬物 を乾燥させて保持したとしても、 物理的接触による薬物の欠落や適用時 に患者の触手による皮膚への吸着喪失がおこる。 また、 多孔性の親水性 膜を用いた薬物保持体では、 薬物保持体に薬物溶解液を供給した場合あ るいは乾燥含有した薬物を再溶解させた場合に、 薬物溶液が毛細管現象 により薬物保持体の中央部から周辺部に拡散する。 このため、 薬物保持 体の周辺部に設置された粘着層 （皮膚装着用） に薬物溶液が移行し、 治 療に使用される薬物量が減少するという問題がある。

一方、 高吸着性及び水分に不安定な薬物を薬物保持体に含有させると きには、 薬物塗布から乾燥完了までの間、 薬物溶液が他部材に移行して 喪失することがないようにしなければならない。 そう しないと薬物損失 が生ずるからである。 また同様の理由から、 薬物保持体の保管時におけ る他部材への薬物移行の防止、 あるいは用時溶解型製剤の組み立て時及 び使用時 （治療時） における薬物溶液の他部材への移行の防止が必要で ある。

また、 薬物保持体と薬物溶解部とを接合したときに、 接合面に進入し た空気によって薬物の均一な溶解が阻害され、 十分な薬効が得られない ことがある。 この場合も、 広い意味では薬物損失と考えられ、 このよう な状態の発生は薬物の有効利用に反する。 さらに進入空気により通電が 不均一となり、 用時に皮膚刺激が発生することがある。 このような問題 は、 本発明者らがイオントフォレーシス装置の研究開発段階で初めて経 験したものであり、 この点に言及した先行技術は見当たらない。

従って本発明の目的は、 薬物保持体に保持される薬物の有効利用に好 適なイオントフォレ一シス装置および薬物ュニッ トを提供することにあ る。

発明の開示 上記目的は、 薬物を活性化させる機能を有する薬物溶解部と、 薬物の 拡散防止加工および空気抜き加工の少なく とも一つが施され、 薬物溶解 部に取り外し可能に接合される薬物保持体とを備えるイオントフォレー シス装置によって、 達成される。

このように薬物保持体に薬物の拡散防止加工を施すことにより、 溶解 した薬物が他の部材に移行しなくなるので、 薬物の有効利用を図ること ができる。 また、 薬物保持体に空気抜き加工を施すことにより、 薬物溶 解部との接合時に空気が排出され、 薬物が均一に溶解するので、 この場 合も薬物の有効利用を図ることができる。

ここで薬物の拡散防止加工は、 薬物保持体の周辺部に樹脂部材ゃ熱圧 縮部を設けることにより行う。 また空気抜き加工は、 薬物保持体の周辺 部に空気抜き孔を設けることにより行う。

また、 使用前の薬物保持体は、 薬物ユニッ トに格納された形で提供さ れる。 この薬物ユニッ トは、 薬物を保持する薬物保持体と、 薬物保持体 の一方の面に配置されたカバーと、 他方の面に配置されたカバーと、 両 カバーを薬物保持体に取り外し可能に固定する接着剤等の部材とを備え る。 これらのカバーは、 薬物保持体の保護部材としての機能を有するも ので、 薬物保持体をおおう或いはそれにかぶせるライナーや蓋などが用 いられる。 また必要に応じて、 カバーに薬物の吸着防止加工を施したり、 薬物ユニッ トの内側に薬物の乾燥剤を配置したりする。 この構成により、 薬物保持体は使用直前まで物理的接触や人の触手から保護され、 また薬 物が他の部材に移行することなく、 乾燥状態に保持できるので、 薬物の 有効利用を図ることができる。

図面の簡単な説明

第 1図は、 本発明に係るイオントフォレーシス装置の使用時における 断面構成を示す図である。

第 2図は、薬物ユニッ トの一実施例を示す図で、 （a ) は表面図、 （b ) は内部図、 （c ) は断面図である。

第 3図は、 薬物ユニッ トの他の実施例を示す図で、 （a ) は表面図、 ( b ) は内部図、 （c ) は断面図である。

第 4図は、 薬物ユニッ トの他の実施例を示す図で、 （a ) は表面図、 ( b ) は內部図、 （c ) は断面図である。

第 5図は、 薬物保持体の薬物拡散防止加工の実施形態を示す図であり、 ( a ) 、 ( c ) 、 ( e ) 、 ( g) は表面図を、 （b) 、 (d) 、 ( f ) 、 (h) は断面図をそれぞれ示す。

第 6図は、 薬物保持体および粘着層による空気抜き加工の実施形態を 示す図であり、 （a ) 、 ( c ) 、 ( e ) 、 (g) は表面図を、 （b) 、 ( d) 、 ( f ) 、 (h) は断面図をそれぞれ示す。

第 7図は、 電流発信部 I aの構成例を示す図であり、 （a ) は表面図、 (b ) は裏面図、 （c ) は断面図である。

第 8図は、 一体型電極部 I bの構成例を示す図であり、 （a ) は表面 図、 （b) は内部図、 （c ) は裏面図、 （d) は断面図である。

第 9図は、 導電性スナップコネクター I dの構成例を示す図であり、 ( a ) は表面図、 （b) は断面図である。

第 1 0図は、組み立て用補助台 I e— 1の構成例を示す図であり、（ a ) は表面図、 （b ) は断面図である。

第 1 1図は、組み立て用補助台 I e— 2の構成例を示す図であり、（ a ) は表面図、 （b ) は断面図である。

第 1 2図は、 薬物ュニッ ト I c一 1を用いたイオントフォレーシス装 置の組み立て方法を示す図であり、 （a ) は組み立ての前半の工程を、 (b ) は後半の工程をそれぞれ示す。 第 1 3図は、 薬物ュニッ ト I c 一 2を用いたイオントフォレーシス装 置の組み立て方法を示す図であり、 （a ) は組み立ての前半の工程を、 ( b ) は後半の工程をそれぞれ示す。

第 1 4図は、 実験例 3における血清中の h P T H ( 1 - 3 4 ) 濃度の 推移を示す図である。

発明を実施するための最良の形態

第 1図は、 本発明に係るイオントフォレーシス装置の使用時における 断面構成を示す図である。 図中の各部品は、 積層関係を分かり易くする ため互いに離して図示したが、 実際には各層は密着している。

同図において、 バッキング層 4の一方にはドナー電極印刷部 6が配置 され、 他方にはリ ファ レンス電極印刷部 7が配置されている。 バッキン グ層 4の周辺部には、 適用部位への製剤固定のため医療用粘着テープ等 の粘着フィルム 3が設置される。 両電極印刷部 6、 7は導電性スナップ コネクター I dにより電流発信部 I aに接続される。 バッキング層 4の ドナー電極印刷部 6にはドナー電極側導電層 （薬物溶解部） 1 1が備え られ、 リ ファ レンス電極印刷部 7にはリ ファ レンス電極側導電層 1 0が 備えられる。 薬物溶解部 1 1には、 薬物保持体 1 4が取り外し可能に接 合される。 薬物保持体 1 4の一部に粘着層 1 3が設けられ、 これにより 薬物保持体 1 4はバッキング層 4あるいはドナー電極印刷部 6に固定さ れる。

このよ うに構成されたイオントフォレーシス装置は、 使用時に、 図示 のように、 例えば皮膚 4 0に貼付される。 このとき薬物保持体 1 4に乾 燥保持された薬物が、 薬物溶解部 1 1から供給される水によって溶解す る。 薬物保持体 1 4の周囲には薬物の拡散防止加工 3 0が施されている ので、 薬物は他の部材に移行することなく、 薬物保持体 1 4の所望の位 置にとどまる。 また図示しない薬物保持体 1 4の空気抜き加工により、 薬物溶解部 1 1 と薬物保持体 1 4との接合部からは空気が排除される。 そして電流発信部 I aの電源をオンすることにより、 このイオントフォ レーシス装置が駆動する。

ここで薬物保持体 1 4は、 使用前には、 後述するように薬物ユニッ ト に収納されており、 薬物溶解部 1 1 とは分離された状態にある。 従って、 水分に対する安定性に問題がある薬物 （生理活性ペプチド類等） を薬物 保持体 1 4に含有させても、 薬物溶解部の水分に起因する薬物の経時的 分解を懸念する必要はない。

薬物保持体の周囲に施された薬物の拡散防止加工により、 薬物溶解部 の水分により溶解された薬物は他の部材に移行しない。 また空気抜き加 ェにより、 薬物溶解部と薬物保持体との接合部には空気が進入しないの で、 薬物溶解部の水分によって薬物は均一に溶解される。 これにより、 薬物保持体に保持される薬物の有効利用が図られる。

次に薬物保持体 1 4を格納した薬物ュニッ トの実施例について説明す る。 その他の部分の詳細構造と、 装置の組み立て方法については、 後述 する。

(実施例 1 )

第 2図は、薬物ユニッ トの一実施例を示す図で、 （a ) は表面図、 （b ) は内部図、 （ c ) は断面図である。 本実施例の薬物ユニッ ト （ I c 一 1 ) は、 多孔質性の薬物保持体 1 4を電極部側ライナー 1 7 と皮膚側ライナ 一 1 2により、 両側からサンドイッチ状に保持して形成される。 電極部 側ライナー 1 7にはライナー折り返しのためのミシン目が、 また皮膚側 ライナー 1 2には後述する導電性スナップコネクター用の 2つの揷入口 1 5、 および組み立て後のライナー引き抜き用ミシン目 1 6が施されて いる。 何れのライナーも、 例えばポリエチレンテレフタレートなどのよ うに、 薬物吸着が少ないフィルムを使用する。 また薬物は、 薬物溶液塗 布用口 1 8から薬物保持体 1 4に、 例えばスプレーコーティング又は含 浸などの手段により付着され、 乾燥保持されている。 尚、 薬物溶液塗布 用口 1 8は、 薬物保持体 1 4の周辺部を乾燥環境下に保持するため、 薬 物充填後に密封用カバーにより閉鎖することもできる。 更に、 薬物保持 体 1 4の周辺部には、 電極部及び皮膚との接着を目的と した粘着層 1 3 が両面に設置されており、 粘着層 1 3の塗工パターンは、 空気抜きを実 現するためのス トライプ塗工となっている。 尚、 ライナー 1 2、 1 7は、 薬物吸着防止及び剥離性向上を目的と して、 薬物保持体 1 4との接触面 側にシリ コン処理 1 2 ' 、 1 7 ' が施されている。 更に、 薬物溶液の粘 着層 1 3への拡がりを防止するため、 薬物の拡散防止加工 3 0が施され ている。

(実施例 2 )

第 3図は、 薬物ユニッ トの他の実施例を示す図で、 （a ) は表面図、 ( b ) は内部図、 （ c ) は断面図である。 本実施例の薬物ユニッ ト （ I c 2 ) は、 多孔質性の薬物保持体 1 4を電極部側ライナー 1 7 と皮膚 側ライナー 1 2により、 両側からサンドィツチ状に保持して形成される。 ライナー 1 7には薬物溶液の塗布口 1 8が備えられる。 更にライナー 1 2、 1 7には、 薬物吸着防止を目的として、 薬物保持体 1 4側にシリ コ ン処理 1 2， ， 1 7， が施され、 また薬物保持体 1 4の両面には粘着層 1 3が設置される。 この点では実施例 1 と同じである。 しかし、 大きな 相違点は、 両ライナーが成型加工され、 薬物保持体 1 4と直接接触しな いように構成されている点である。 この成型加工されたライナー 1 2の 内側には、 乾燥剤 1 9 (貼付型乾燥剤等） が設置される。

(実施例 3 )

第 4図は、 薬物ユニッ トの他の実施例を示す図で、 （ a ) は表面図、 0

(b ) は内部図、 （c ) は断面図である。 本実施例の薬物ユニッ ト （ I c一 3 ) は、 ライナー構造が実施例 1及び実施例 2と異なるが、 その他 の構成は同じである。 本実施例のライナーは一体型成型ライナー 20で 構成され、 折り軸 2 3を境に成型部と平面部が分かれる。 保管時は、 成 型部と平面部で薬物保持体 1 4を挟み込む様に構成されている。 また、 挟み込み後のライナー固定部材として、 固定端子 2 2と固定端子挿入口 2 1が設置されている。 また、 一体型成型ライナー 2 0は、 乾燥成分含 有層 2 0 ' を従来のプラスチックフィルムに積層して成り、 薬物ュニッ ト内部を乾燥状態に維持できるように構成されている。 本実施例では、 乾燥剤は原則として必要ないが、 併用することも可能である。

(実施例 4)

第 5図は、 薬物保持体 1 4の薬物拡散防止加工の実施形態を示す図で ある。 本例の薬物保持体 1 4は多孔質フィルム材で構成されている。 同 図において、 （a ) 、 ( c ) 、 ( e ) 、 ( g) は表面図を、 （b ) 、 ( d) 、 ( f ) 、 （h) は断面図をそれぞれ示す。

実施例 Ma— 1は、 同図 （a ) 、 (b) に示すように、 薬物保持体 1 4の粘着層 1 3の内側に隣接する領域に、 熱硬化性の撥水性樹脂 （シリ コン榭脂等） を部分塗工又は印刷することによって、 気孔を封鎖した拡 散防止加工 3 0を形成するものである。

実施例 Ma— 2は、 同図 （ c ) 、 ( d ) に示すように、 薬物保持体 1 4に上記と同様の方法で加工を施しているが、 さらに薬物溶液を薬物保 持体 1 4に均一に分散させる目的で、 全体に網の目状の拡散防止加工 3 0を施している。

実施例 Ma— 3は、 同図 （ e ) 、 ( f ) に示すように、 薬物保持体 1 4に部分的な熱圧縮を加えて気孔を消失させ拡散防止加工 3 0を形成し ている。 更に本例では、 多孔質フィルム材上の凹凸が加工と同時に形成 される。 従って本例によれば、 熱圧縮による気孔の消失と凹凸形成によ り、 薬物溶液の拡散を防止することができる。

実施例 Ma— 4は、 同図 （g) 、 (h) に示すように、 薬物保持体 1 4に部分的な熱圧縮を加える方法とミシン目等の裁断を施す方法を併用 して拡散防止加工 3 0を行う例である。 この場合ミシン目は、 非導電部 位である熱圧縮部の外側に施している。

拡散防止加工 3 0の加工形状及び幅は、 特に限定されない。 望ましく は、 0. 5〜 1. 5 mm幅の円状である。 本実施例では、 薬物保持体の 拡散防止加工の実施例として 4例を示したが、 この限りで無く、 加工方 法及び加工形態の併用及び変更は、 随時可能である。

(実施例 5)

第 6図は、 薬物保持体 1 4および粘着層 1 3による空気抜き加工の実 施形態を示す図である。 同図において、 （a ) 、 ( c ) 、 ( e ) 、 （g) は表面図を、 （b) 、 （d) 、 ( f ) 、 (h) は断面図をそれぞれ示す。 実施例 Mb— 1は、 同図 （a ) 、 (b) に示すように、 薬物保持体 1 4の拡散防止加工 3 0 (熱圧縮） の外側に隣接する領域に設置された粘 着層 1 3に、 空気抜き加工 3 1 として例えばス トライプ塗工を施したも のである。

実施例 Mb— 2は、 同図 （c ) 、 (d) に示すように、 拡散防止加工 3 0 (熱圧縮） と粘着層の間に空気抜き加工 3 1 として空気抜き孔を 4 箇所設置し、 更に粘着層 1 3に空気抜きを目的としたス トライプ塗工を 施したものである。 空気抜き孔としては、 直径 1 mm以下の孔を 2箇所 以上設置することで効果が期待できる。

実施例 Mb— 3は、 同図 （e ) 、 ( f ) に示すように、 拡散防止加工 3 0 (熱圧縮） 内部に空気抜き加工 3 1 として空気抜き孔を 4箇所設置 し、 更に粘着層 1 3に空気抜きを目的とした未塗工部分 3 2を施したも 2 のである。

実施例 M b — 4は、 同図 （ g ) 、 ( h ) に示すように、 空気抜き加工 3 1 と してス トライプ塗工した粘着層 1 3に、 更に薬物保持体 1 4を貫 通する切り込みを入れたものである。 本例の場合、 粘着層 1 3內からの 空気抜けが一段と良くなる。 何れの例においても空気抜き加工は、 薬物 溶液が存在する導電部位から絶縁状態で設置されているため、 空気抜き 加工部からの漏電の心配はない。

粘着層 1 3に上述のようなパターン塗工 （間欠塗工、 ス トライプ塗工、 間欠ス トライプ塗工） を施す場合、 その間欠幅は、 粘着力と空気透過性 のバランスが良好であれば限定されないが、 0 . l〜 2 0 m mが望まし レ、。 また上述した以外に、 ミシン目等の裁断を入れる方法がある。 裁断 形状は、 特に限定されない。 望ましくは、 0 . 5〜 2 m m幅のミシン目 を円状に設置する。 本実施例では、 薬物保持体 1 4の空気抜き加工の実 施例と して 4例を示したが、 この限りで無く、 加工方法及び加工形態の 併用及び変更は、 随時可能である。

次に、 第 2図〜第 6図に示した薬物ュニッ ト各部の材料等について詳 述する。

粘着層 1 3は、 後述する粘着フィルム 3に用いる粘着剤を使用できる。 この層はパターン塗工 （間欠塗工， ス トライプ塗工， 間欠ス トライプ塗 ェ） により設置し、 空気の通り抜けが容易な構造とするのが望ましい。 パターン塗工の間欠幅は、 粘着力と空気透過性のバランスが良好であれ ば限定されないが、 0 . l〜 2 0 m mが望ましい。

薬物保持体 1 4は、 生理活性物質からなる薬物を保持でき、 薬物が透 過可能であれば如何なるものであってもよい。 また、 薬物が生理活性べ プチドゃ蛋白の場合には、 乾燥保持ができ、 更に低吸着性の親水性多孔 質材料が使用できる。 このよ うな親水性多孔質材料で形成された親水性 3 膜には、 親水化された疎水性 （又は発水性） ポリマー薄膜、 親水性物質 を含有する親水性ポリマー膜等の水に対する濡れ性の高い薄膜が含まれ る。

親水化された疎水性ポリマー薄膜には、 例えば、 親水化フッ素樹脂で 形成された薄膜 （例えば、 ミ リポア社製親水性デユラポアや東洋濾紙社 製親水性ポリテ トラフルォロエチレン等） 、 親水化ポリスルフィンなど で形成された薄膜 （例えば、 ゲルマンサイエンス社製スポーァ等） 、 親 水化セルロース誘導体 （例えば、 親水化セルロースモノアセテー ト、 親 水化セルロース トリアセテー ト等） などで形成された薄膜などが挙げら れる。

親水性物質を含む親水性ポリマー薄膜には、 適当な界面活性剤を添加 及び含浸乾燥した種々のポリマー、 例えば、 親水処理酢酸セルロース膜 (例えば、 ザルトリ ウス社製ァシンメ トリ ックウルトラフィルター、 東 洋濾紙社製セルロースアセテー トタイプ等） 、 親水処理ポリカーボネー ト膜 （例えば、 ミ リポア社製ァイソポアメンブレン等） 、 親水処理ポリ テ トラルフルォロエチレン膜 （例えば、 ミ リポア社製ォムニポアメンブ レン等） 、 親水処理ポリ スルフォン膜 （例えば、 ゲルマンサイエンス社 製 H Tタフリ ン等） 、 親水処理不織布 （例えば、 ポリエステル不織布を 酢酸セルロースで被膜した膜 （東洋濾紙社製のコーテツ トタイプメンブ ラン等） ） などが挙げられる。 親水性膜には、 ナイロン膜 （日本ポール 社製バイオダイン等） なども含まれる。

尚、 水分に不安定な薬物は、 乾燥状態で薬物保持体に含有あるいは付 着させるのが望ましい。 薬物の安定性を向上させるとともに、 薬物の漏 れゃ変質を防ぐためである。 また、 水分に安定な薬物は、 ゲル状で薬物 保持体に保持させることも可能である。 ゲル状薬物保持体は、 水溶性高 分子やそのハイ ドロゲルが好適に用いられる。 ゲル状薬物保持体の調製 方法は、 水溶性高分子等のゲル化剤と薬物溶液を練合する。 また、 導電 性を上げるために塩化ナトリ ウム、 塩化カリ ウム、 炭酸ナトリ ウム、 リ ン酸、 クェン酸ナトリ ウム等の電解質、 酢酸、 酢酸ナトリ ウム、 リン酸、 リ ン酸ナトリ ウム、 クェン酸、 クェン酸ナトリ ウム等の p H緩衝剤を加 えることもできる。 更に、 自己保形性を維持できる程度に調製し、 シー ト状若しくはフィルム状に展延する。 また、 自己保形性が弱い場合には、 ゲル內部にメ ッシュ状の支持体を入れることも可能である。 ゲル層の厚 さは、 0 . ：!〜 2 m mが良く、 特に好ましくは、 0 . 3〜0 . 8 m mで ある。 薄すぎるとゲル強度が弱くなり、 逆に、 厚すぎると薬物の移動が 阻害されるため薬物吸収が低下する。

本発明では、 薬物ュニッ 卜の内部に乾燥剤 1 9を配置できるように構 成された保護部材が設置されている。 この保護部材の目的は、 水分に不 安定な薬物を乾燥状態で保存することにより薬物の保存安定性を向上さ せるものである。 更に薬物保持体を外部からの衝撃から保護するもので ある。 保護部材は、 具体的には前述のライナーであり、 フィルムを成型 加工したものである。 乾燥剤は薬物保持体に接触することなく、 薬物ュ 二ッ トの内部に配置される。

保護部材と してのライナ一 1 2、 1 7は、 非透水性の素材で構成され たものであれば如何なるものであってもよいが、 成型加工 （加熱成型， 真空成型等） が可能であるものが望ましい。 例えばアルミ箔、 ポリエス テルフィノレム、 ポリプロピレンフイノレム、 ポリエチレンフイノレム、 更に これらの積層フィルム等が使用できる。 またシリ コーン処理やテフ口ン 処理等の吸着防止処理を施して使用することが望ましい。 この処理によ り粘着層からの剥離も容易となる。

乾燥剤 1 9 と しては貼付型乾燥剤を使用でき、 これを保護部材の內側 に設置する。 乾燥剤と しては、 薬物に対して影響が無いものであれば、 5 特に限定されないが、 シリカゲル、 アルミナ、 ゼォライ ト等の乾燥力や 吸湿力が強く短時間で水分を取るものが好ましい。 また、 乾燥剤の包装 形態は、 粒状あるいは粉状の状態で、 紙、 不織布等によって包装させる 力 、 もしくは、 容器等に封入させたものであり、 好ましくは設置用の接 着層があるものが良い。

また、 保護部材に乾燥成分含有層を積層したプラスチックフィルムを 使用することで、 薬物ュニッ ト内部を乾燥状態に維持できるように構成 することもできる。 乾燥成分としては、 前記乾燥剤の成分はもちろんと して、 乾燥剤の包装形態では、 薬物への影響 （潮解性による乾燥成分の 液状化） が生じる可能性があった乾燥成分、 例えば塩化カルシウム、 硫 酸マグネシウム、 酸化アルミニウム、 酸化バリウム等をも使用すること が可能である。 また、 乾燥成分含有層は、 前記乾燥成分を熱可塑性樹脂 等に混練させた後、 フィルム状に成型したものであり、 使用時には、 単 独若しくは保護部材にラミネ一トして使用できる。 熱可塑性樹脂として は、 特に限定されず、 公知のものを使用でき、 例えば、 ポリエチレン、 ポリプロ ピレン、 ポリ カーボネー ト、 ポリアミ ド、 エチレン一酢酸ビニ ル共重合体、 エチレン一メチルァク リ レー ト共重合体、 ポリ塩化ビュル、 ポリ スチレン、 ポリエステルテレフタレー ト、 ポリ塩化ビニリデン等が 挙げられ、 このうち一種又は二種以上を用いることができる。

また、 薬物が酸素により酸化分解する場合には、 乾燥成分とともに脱 酸素剤を同封または配合してもよい。

本発明に使用される薬物としては、 水に溶解、 分散するものであれば、 あらゆる治療分野における薬剤が使用可能であり、特に分子量 1 X 1 0 ² 〜 1 X 1 0 ⁶の生理活性物質が広く用いられる。 例えば、 麻酔薬、 鎮痛 薬、 抗食欲不振薬 （a n o r e x i c ) 、 駆虫薬、 抗喘息薬、 抗痙攣薬、 下痢止め、 抗腫瘍薬、 抗パーキンソン病薬、 痒み止め、 交感神経作用薬、 6

'誘導体、 心血管薬例えばカルシウム輸送路遮断薬、 解熱薬、 |3—遮断薬、 抗不整脈薬、 降圧薬、 利尿薬、 全身，冠血管 ·末梢血管お よび脳血管を含めた血管拡張薬、 抗偏頭痛薬、 酔い止め、 制吐薬、 中枢 神経系興奮薬、 咳および感冒用薬、 デコジュスタント （d e c o g e s t a n t ) 、 診断薬、 ホルモン剤、 副交感神経抑制薬、 副交感神経作用 薬、 精神興奮薬、 鎮静薬、 トランキライザー、 抗炎症薬、 抗関節炎薬、 鎮痙薬、 抗うつ薬、 抗精神病薬、 鎮暈薬、 抗不安薬、 麻酔性拮抗薬、 抗 癌薬、 睡眠薬、 免疫抑制薬、 筋弛緩薬、 抗ウィルス薬、 抗生物質、 食欲 抑制薬、 鎮吐薬、 抗コリ ン作用薬、 抗ヒスタミン薬、 避妊薬、 抗血栓形 成薬、 骨吸収抑制剤、 骨形成促進剤などが挙げられるが、 これらに限定 されるものではない。 これらは単独あるいは必要に応じて組み合わせて 使用される。

個々の薬物の例と しては、 ステロイ ド例えばエス トラジオール、 プロ ゲステロン、 ノゾレゲス トレル、 レボノノレゲス トレノレ、 ノノレエチンドロン、 酢酸メ ドロキシプロゲステロン、 テス トステロンおよびそれらのエステ ル、 二トロ化合物等の誘導体例えば二 トログリセリンおよび硝酸ィソソ ノレビド類、 ニコチン、 クロルフエ二ラミン、 テルフエナジン、 トリプロ リジン、 ヒ ドロコルゾン、 ォキシカム誘導体例えばピロキシカム、 酢酸 またはプロピオン酸誘導体、 例えばインドメタシン、 フルルビプロフエ ン、 フエノレピナク、 ジクロフエナク、 ケ トプロフェン、 ムコポリサッカ リダーゼ例えばチォムカーゼ、 ブプレノゾレフ イ ン、 フェ ンタニーノレ、 ナ ロキソン、 コディン、 リ ドカイン、 ジヒ ドロエルゴタミン、 ピゾチリ ン、 サルブタモール、 テルブタリ ン、 プロスタグランジン類例えばミソプロ ス ト一ノレ、 ェンプロスチノレ、 オメブラゾール、 イ ミプラミン、 ベンザミ ド類例えばメ トクロブラミン、 スコポラミン、 クロ二ジン、 ジヒ ドロピ リジン類例えば二フエジピン、 ベラパミル、 エフェ ドリ ン、 ピンドロー 7 ノレ、 メ トプロ口一ノレ、 スピロノラク トン、 塩酸-カノレジピン、 カノレシ ト リオール、 チアジ ド類例えばヒ ドロクロ口チアジド、 フルナリ ジン、 シ ドノ ンイ ミ ン類例えばモルシドミ ン、 硫酸化多糖類例えばへパリン画分 及び蛋白質、 並びにペプチド類例えばインシュ リ ン及びその同族体、 力 ノレシ トニン及びその同族体例えばエルカ トニン、 プロタ ミ ン、 グルカゴ ン、 グロブリ ン類、 アンギオテンシン I、 アンギオテンシン I I、 アン ギオテンシン I I I 、 リプレシン、 バソプレツシン、 ソマ トスタチン及 びその同族体、 成長ホルモン及びォキシトシン、 並びに必要に応じそれ らの化合物と薬剤学的に受容しうる酸又は塩基との塩類が挙げられる。 好ましくは、 麻酔薬、 ホルモン、 蛋白質、 鎮痛薬、 又は他の低分子量力 チオン等であり、 よ り好ま しく は、 ペプチ ド、 又はポリペプチ ド類のィ ンシュ リ ン、 カルシ トニン、 カルシ トニン関連遺伝子ペプチド、 バソプ レツシン、 デスモプレシン、 プロチレリ ン （TRH) 、 副腎皮質刺激ホ ルモン （ACTH) 、 黄体形成ホルモン放出ホルモン （LH— RH) 、 成長ホルモン放出ホルモン （GRH) 、 神経成長因子 （NGF) および その他の放出因子、 アンギオテンシン （アンジォテンシン） 、 副甲状腺 ホルモン （P TH) 、 黄体形成ホルモン （LH) 、 プロラクチン、 血清 性性線刺激ホルモン、 下垂体ホルモン （例えば、 HGH、 HMG、 HC G) 、 成長ホノレモン、 ソマ トスタチン、 ソマ トメジン、 グゾレ力ゴン、 ォ キシ トシン、 ガス ト リ ン、 セク レチン、 エン ドノレフィン、 エンケファ リ ン、 エン ドセリ ン、 コ レシス トキニン、 二ユウ口テンシン、 インターフ ェロン、 インターロイキン、 トランスフェ リ ン、 エリ スロポエチン、 ス 一パーォキサイ ドデスムターゼ （S OD) 、 フィルグラスチム （G— C S F) 、 バソアクティブ ' ィンテスティナル · ポリべプチ ド （V I P) 、 ムラ ミ ノレジペプチド、 コルチコ トロ ピン、 ゥンガス トロン、 心房性ナト リ ウム利尿ペプチド （h— AN P) 等が挙げられるが、 これらに限定さ 8 れるものではない。 中でもペプチドホルモンが特に好ましい。 また、 必 要に応じて塩化ベンザルコニゥム、 B S A (牛血清アルブミン） 及びモ ノラゥリン酸等の吸着防止剤を使用することができる。

本発明において、 上記の薬物またはその塩の一種若しくは複数種を薬 物保持体に保持させることができる。 また、 薬物の量は、 患者に適用し た際にあらかじめ設定された有効な血中濃度を有効な時間得られるよう に、 個々の薬物毎に決定され、 イオントフォレーシス装置の大きさおよ び薬物放出面の面積もそれに応じて決定される。

次に、 以上説明してきた薬物ュニッ ト以外の各部の構成について詳述 する。

第 7図は電流発信部 I aの構成例を示す図であり、 （ a ) は表面図、 (b ) は裏面図、 （ c ) は断面図である。 電流発信部 I aは、 プラスチ ック成型体の内部に電流制御回路を内蔵したものであり、 電流発信部の 上部には電流調節スィッチ 1が配置され、 下部にはメス電極端子 2 (陽 極側及び陰極側各一個） が配置されている。 この電流発信部 l aは、 患 者に負担のない大きさ及び重さで構成されるのが好ましい。

具体的には電流発信部は、 小型の電池を内蔵した自己発振回路、 この 発振回路に接続された適宜の高電圧発生回路及び係る両回路を駆動制御 する制御回路より構成される。 また、 薬剤の注入速度を一時的に上昇さ せるためのボーラス （B O LU S) ボタンを設置することもできる。 鎮 痛剤投与の際に、 著しい強い痛みに合せて患者が一時的な服用量の増加 を望む場合に、 有用な機能である。

更に制御回路については、 例えば、 要求時投与法 （ o n— d e m a n d m e d i c a t i o n r e g i m e ) を実現できるように、 手動 によるオン オフの切り替え、 生体のサ一力ディアンリズムや 24時間 間隔のパターンに適合した周期でオン Zオフの切り替えができるように 9 構成される。 また制御回路には、 マイクロプロッセッサが内蔵できるた め、 時間にわたって印加されるべき電流のレベルやパルス、 正弦波など の波形の変更も可能である。 更に、 制御回路には、 バイオシグナルを監 視し、 治療方法を評価し、 それに応じて薬物投与量を調節するバイオセ ンサー及びある種のフィードバック系を含むことも可能である。 また、 製薬メーカー、 医師又は患者によって予め定められた一つ以上のプログ ラムを設定することも可能である。

第 8図は一体型電極部 I bの構成例を示す図であり、 （ a ) は表面図、 ( b ) は内部図、 （ c ) は裏面図、 （ d ) は断面図である。 一体型電極 部 I bは、 ポリエステル、 ポリプロ ピレン等のポリオレフイン系のフィ ルム又はこれらのアルミニウム積層フィルムの成型体からなるバッキン グ層 4を有する。 成型されたバッキング層 4には、 銀 （陽極側） 、 塩化 銀 （陰極側） を印刷して形成された電極印刷部 6， 7が設置される。 更 に、 バッキング層の中央部の電極印刷部には、 導電性スナップコネクタ 一用の挿入口 5が 2箇所 （陽極側， 陰極側で各一箇所） 設置される。 また一体型電極部 I bには、 電極印刷部 6、 7に隣接するように導電 層 1 0， 1 1が形成され、 不織布、 親水性高分子等の水保持材に電解質 を含有したものが使用される。 尚、 ドナ一側の導電層 1 1 (本実施例で は、 陽極側） は、 薬物ュニッ ト （ I c— 1 ) の薬物に活性化時の水分供 給する役割を合わせ持つ。 更に、 導電層は、 保管時の水揮散を防ぐ目的 で、 非透水性の蓋材 9によるイージーピール方式のヒートシール包装が 施されている。 また、 バッキング層 4の周辺部には、 適用部位への製剤 固定のための医療用粘着テープ等の粘着フィルム 3が設置され、 保管時 はライナー 8が装着されている。

尚、 一体型電極部 I bは、 公知の電極構造を使用することができる。 例えば、 白金黒、 チタン、 炭素、 アルミニウム、 鉄、 鉛、 カーボン導電 性ゴム、 導電性樹脂などを用いることができるが、 特に白金電極、 銀電 極、 塩化銀電極等が望ましい。

ここで蓋材 9は、 非透水性の素材で構成されたものであれば如何なる ものであってもよレ、。 例えば、 アルミニウム積層フィルムが用いられる。 ヒートシールによる高い密封性が必要な場合には、 前述のライナーで用 いるフィルム等を複数積層したり、 他の高分子樹脂をコーティングする。 これにより剥離が容易となる。 例えば、 イージーピール方式のラミネー トフイルムを使用することができる。 このラミネートフィルムの 1 8 0 度剥離強度は、 2 0 0 0 g以下であることが望ましい。

粘着フィルム 3 (薬物保持体周辺粘着層 1 3 ) の接着材料と しては、 感圧性接着剤が用いられる。 この感圧性接着剤は、 イオントフォレーシ ス装置を患者の皮膚もしくは粘膜の表面に接触状態で保持することがで き、 更に、 薬物保持体と薬物溶解部との接合を良好に行うだけの十分な 接着力をもち、 皮膚に対して生理学的に許容されるものであれば、 任意 に使用可能である。 例えば、 アク リル酸及ぴアクリル酸メチル、 ァク リ ル酸ェチル、 アク リル酸一 2—ェチルへキシル、 アタ リノレ酸イソォクチ ル、 アクリル酸デシル、 アクリル酸ラウリル、 アク リル酸ステアリル等 のアルキル基の炭素数 4〜 1 8のァクリル酸アルキルエステルの単独重 合体または共重合体からなるァクリル系接着剤、 メタク リル酸メチル、 メタク リル酸ェチル、 メタク リル酸ブチル、 メタク リル酸一 2—ェチル へキシル、 メタク リル酸イソォクチル、 メタク リル酸デシル、 メタク リ ル酸ラゥリル、 メタク リル酸ステアリル等のアルキル基の炭素数 4〜 1 8のメタアタ リル酸アルキルエステルの単独重合体または共重合体から なるメタク リル系接着剤、 ポリオルガノシロキサン、 ポリジメチルシロ キサン等のシリ コーン系接着剤、 天然ゴム、 ポリイソブチレン、 ポリ ビ ニルエーテル、 ポリ ウレタン、 ポリイソブチレン、 ポリブタジエン、 ス 2 チレン一ブタジエン共重合体、 スチレン一イ ソプレン共重合体、 スチレ ンーイ ソプレン一スチレンプロ ック共重合体等のゴム系接着剤が使用さ れる。 また、 必要に応じて、 粘着付与剤及び軟化剤の配合も可能である。

また、 これらの接着材料は、 ニーダー、 ミキサー等の混合機により混 合後、 支持フィルムに展延した状態で使用される。 また、 薬物保持体周 辺粘着層 1 3の場合は、 薬物保持体に直接、 部分塗工する方法や熱可塑 性の支持フィルムに展延した後に、 ヒー トシールによ り支持フィルムを 薬物保持体に設置する方法がある。 薬物保持体の平面性が悪い場合には、 後者の方法が好ましく、 薬物活性化時の空気の浸入を防止できる。 尚、 支持フィルムと しては、 後述のパッキング層 4の材料と同じものが使用 できるが、 薬物との相互作用や吸着がない素材を選択することが重要で ある。 更に、 粘着フィルム 3の場合には、 高い通気性を有し、 使用感に 優れた合成樹脂の発泡体が好ましく、 薬物保持体周辺粘着層 1 3の場合 には、 溶融温度が低いポリオレフィン系フィルムが好ましい。

バッキング層 4の材料と しては、 薬効成分に対して非透過性の材料が 使用され、 その例と しては、 ポリエチレン、 ポリプロ ピレン、 ポリェチ レンテレフタ レー ト、 ポリ塩化ビュル、 ポリ塩化ビニリデン、 可塑化酢 酸ビニルコポリマー、 可塑化酢酸ビュル一塩化ビュル共重合体、 ポリア ミ ド、 セロファ ン、 酢酸セノレロース、 ェチノレセノレロース、 ポリエステノレ、 ポリカーボネー ト、 ポリ スチレン、 ポリ ウレタン、 ポリブタジエン、 ポ リイ ミ ド、 ポリアク リ ロニ ト リル、 ポリイ ソプレン、 ポリ スチレン誘導 体、 エチレン一酢酸ビュル共重合体、 エチレン一ポリ ビュルアルコール 共重合体、 フッ素樹脂、 アクリル樹脂、 エポキシ樹脂、 等の合成樹脂製 のフィルムゃシートゃ発泡体等が単独で、 または複積層して使用される。 また、 これらの合成樹脂製のフィルムやシー トや発泡体等は、 アルミ 箔、 すず箔等の金属箔、 不織布、 合成紙とのラミネートやアルミ蒸着や セラミ ックコートしたものを使用することも可能である。 更に、 ヒー ト シール等の密封包装を必要とする場合には、 ヒートシール可能な材料を 積層して使用できる。

電極部のバッキング層への積層方法と しては、 電気配電用プリントイ ンク等に電極材料を混合してバッキング層の材料に塗膏して乾燥させる 方法や、 電極材料を展延して固定する方法、 または電極材料を蒸着させ る方法、 電極材料をフォ トエッチングによって製作する方法等が用いら れる。 また、 電極部の皮膚接触の可能性がある部分については、 電極印 刷層に絶縁層を更に積層することも可能である。

導電層には、 単に水のみを挿入させてもよく、 またイオン交換性高分 子及び発泡材、 スポンジ等から構成される柔軟な多孔質材、 吸水性ポリ マー等から選択された少なく とも一つが含まれていても良い。 また、 導 電性を上げるために塩化ナトリ ウム、 塩化力リ ウム、 炭酸ナトリ ウム、 リン酸、 クェン酸ナトリ ウム等の電解質、 酢酸、 酢酸ナトリ ウム、 リン 酸、 リ ン酸ナトリ ウム、 クェン酸、 クェン酸ナトリ ウム等の p H緩衝剤 を加えることもできる。

導電層の具体例と しては、 通常不織布、 紙、 ガーゼ、 脱脂綿、 連続気 泡を有するポリエチレンあるいはポリプロピレン、 酢酸ビニル、 ポリオ レフインフォーム、 ポリアミ ドフォーム、 ポリ ウレタン等の多孔質膜お よび発泡体、 カラャガム、 トラガントガム、 キサンタンガム、 デンプン、 アラビアゴム、 ローカス トビーンガム、 ジエランガム、 グァーガム、 力 ラギーナン等の天然多糖類、 ゼラチン、 ぺクチン、 寒天、 アルギン酸ソ ーダまたはポリ ビニルアルコールおよびその部分ケン化物、 ポリ ビニル ホルマール、 ポリ ビニノレメチノレエーテルおよびそのコポリマー、 ポリ ビ 二ノレピロ リ ドンおよびそのコポリマー、 カノレボキシメチノレセルロースナ ト リ ウム、 メチノレセノレロース、 ヒ ドロキシェチノレセノレロース、 ヒ ドロキ シメチノレセノレロース、 ヒ ドロキシプロピノレメチノレセノレロース、 ヒ ドロキ シプロ ピノレセノレロース、 セノレロースアセテー トフタ レー ト、 等の水' 1"生ま たは水溶性セルロース誘導体、 カルボキシビュルポリマー、 ポリアタ リ ノレアミ ドおよびポリアクリルアミ ド誘導体、 カゼイン、 アルブミン、 キ チン、 キ トサン、 ポリアク リル酸、 ポリアク リル酸ナトリ ウム、 ポリへ マ類、 ポリへマ誘導体、 メ トキシエチレン無水マレイン酸共重合体、 N ―ビュルァセ トアミ ド、 N—ビュルァセ トアミ ドとアタ リル酸及び/ァ ク リル酸塩との共重合体等、 及びそれらの架橋体と必要に応じ、 ェチレ ングリ コール、 グリセリ ン等で可塑化させた水溶性高分子、 およびその ハイ ド口ゲルが好適に用いられるが、 本発明はこれに限定されるもので はない。 また、 上記の材料を 2種以上組み合わせて使用してもよい。 ま た、 必要に応じて塩化ベンザルコニゥムゃ B S A (牛血清アルブミン） 及びモノラウリ ン酸等の吸着防止剤を使用することができる。

また導電層には、 薬物と競合するイオンを除去することを目的とした イオン交換性高分子を配合しても良い。 イオン交換性高分子は、 薬物ィ オン性に応じて、 陰イオン交換高分子、 陽イオン交換高分子及び両ィォ ン交換高分子から適宜選択し使用する。 また、 配合形態は、 イオン交換 樹脂の微粉末を前述の高分子中に分散させてゲル状に成型する方法や膜 状に予め成型したものを使用する方法もあるが、 本発明はこれらに限定 されるものではない。

ドナー電極側導電層 （薬物溶解部） の容量は、 電極部のサイズ及び薬 物保持体に保持されている薬物が必要とする最適な水分量、 或いは薬物 溶解部の吸収性部材の含水量等に依存するものであり、 特に限定される ものでない。 しかし、 水分量は、 多すぎると薬物再溶解液の漏れの原因 となり、 少なすぎると薬物保持体の薬物の完全な溶解ができないため薬 効の低下を招く。 従って水分量は、 薬物保持体の吸水最大量程度が望ま しい。 薬物溶解部にハイ ド口ゲルを使用した場合、 離水量が 1 0m _gZ c m ²〜 1 0 0 m g/c m ²が特に好ましい。 更に、 ノヽィ ドロゲルは、 組 み立て時及び皮膚装着時に破壊が生じない程度のゲル強度が必要であり、 40 0 g/c m ²〜 l 5 0 0 gZc m ²のゲル強度とするのが望ましい。 薬物保持体の薬物溶解に必要な水分量は、 予め薬物溶解部でコント口 ールする。 これにより、 使用時には、 何時でも正確な水分量を確実且つ 迅速に薬物保持体に供給できるので、 治療効果が正確となる。 また、 治 療操作、 治療時間も短縮することができる。

第 9図は、 導電性スナップコネクター I dの構成例を示す図であり、 (a ) は表面図、 （b ) は断面図である。 このコネクター I dは、 電極 端子固定台 24上に、 電極端子 2 5 (ォス） が 2箇所設置してあり、 組 み立て後、 電流発信部 I aの電極端子 2 (メス） と接合できるように構 成されている。

電流発信部と電極部との接続は、 電流発信部側の電極端子と導電性ス ナップコネクター側の電極端子により、 電極部を挟み込むように構成さ れる。 接続により導電性スナップコネクター側の電極端子が、 電極部の 電極印刷部 （陽極、 陰極各々） と接触するため、 電流発信部と電極部は 導電可能な状態となり、 電気的結合が実現される。

また、 装置の組み立て時に電流発信部と電極部との間に薬物ュニッ ト を挿入して接続する場合には、 電極端子は、 電極部と薬物ユニッ トの位 置合わせを目的とした機械的な結合手段としての機能をも有する。 従つ て、 本発明の電流発信部と導電性スナップコネクターとの電極端子部に よる接合は、 装置の組み立て手段として重要な位置を占めるものである。 また、 電流発信部と電極部との接続形態として、 コードレスで使用す る場合やコードによるリモコン操作で使用する場合がある。 前者の場合 には、 手軽に治療したい時に、 小型の電流発信部を電極部に直接連結す るものである。 一方、 後者の場合は、 電流発信部を手元で操作しながら 治療したい時に、 電流発信部と電極部との間に専用の接続コードを接続 するものである。 なお、 接続コードの両端には、 電流発信部側と導電性 スナップコネクタ一側との接続を目的と した接続手段が構成されている。 接続手段と してプラスチック成型体に電極端子 （陽極、 陰極各々） が組 み込まれ、 電流発信部側と導電性スナップコネクター側の電極端子との 接続ができるように構成されている。 なお接続手段は、 電極端子に限定 されるものでなく、 接続手段の形状及び接続状態は、 随時変更可能であ る。 好ましくは、 導電性スナップコネクター側の接続手段が、 薬物ュニ ッ トと電極部とを位置ずれなく、 しかも強固に配列保持できるような構 造が望ましい。

第 1 0図は、組み立て用補助台 I e— 1 の構成例を示す図であり、（ a ) は表面図、 （b ) は断面図である。 補助台 I e— 1は、 電極部のバツキ ング層 4の形状に合わせた電極部収納スペース 2 7を有し、 更に組み立 て時の 2本の位置合わせ棒 2 6を有するように構成されている。 組み立 て用補助台の材質は、 紙、 金属、 木材、 プラスチックフィルム （ポリプ ロピレン、 テフロン、 塩化ビュル） 等の成型加工が可能であるものであ れば、 特に限定されないが、 厚み 0 . 5 m m以上の高い成型保持性を有 するプラスチックフィルムが好ましい。

この組み立て用補助台は、 患者が本装置の組み立てを行う時に操作を 容易にするために考案されたものである。 本実施例では、 電極部のパッ キング層 4の形状に合わせた電極部収納スペース 2 7が設置されており、 電極部を組み立て用補助台上に的確に置く ことができる。 また、 この電 極部収納スペース 2 7は、 装置組み立て時の電極部の破損を防止できる 点でも有用である。

更に、 組み立て用補助台には、 位置合わせ棒 2 6を設置することも可 能である。 この位置合わせ棒 2 6は、 装置の組み立て時に電極部と薬物 ュニッ トの位置合わせを可能とするため、 人為的なミスを抑制できる。 第 1 1図は、組み立て用補助台 I e— 2の構成例を示す図であり、（a ) は表面図、 （b ) は断面図である。 補助台 I e— 2は、 電流発信部 I a の形状に合わせた電流発信部収納スペース 2 9を有するように構成され ている。 電流発信部収納スペース 2 9には、 電流発信部固定手段 2 8が 設けられている。

なお、 組み立て用補助台の構成は、 装置の形態及び組み立て手順によ り、 上記の構造を併用することも可能であり、 更に形状の変更も可能で ある。 組み立て用補助台の材質は、 紙、 金属、 木材、 プラスチックフィ ルム （ポリ プロピレン、 テフロン、 塩化ビュル） 等の成型加工が可能で あるものであれば、 特に限定されないが、 厚み 0 . 5 m m以上の高い成 型保持性を有するプラスチックフィルムが好ましい。

第 1 2図は、 本発明の実施例 1に係る薬物ュニッ ト I c 一 1を用いた イオントフォレーシス装置の組み立て方法を示す図であり、 （a ) は組 み立ての前半の工程を、 （b ) は後半の工程をそれぞれ示す。

まず、 同図 （a ) ①のように、 組み立て用補助台 I e— 2の電流発信 部収納用スペース 2 9に、 電極端子 2 (メス） が上向きになるよ うに電 流発信部 l aを組み込み、 固定手段 2 8により固定する。 次に、 同図② のよ うに、 組み立て用捕助台 I e— 2の窪みに合わせて電極部 I bを設 置した後、 同図③のように、 電極部 I bの蓋材 9を剥離して薬物溶解部 1 1をむき出しにする。 その後、 同図④および⑤のように、 導電性スナ ップコネクター I dを用いて、 電極部 I bと薬物ュニッ ト I c 一 1を互 いに位置ずれが無いように接触させた後、 同図⑥のように、 薬物ュニッ ト I c 一 1 の電極部側ライナー 1 7 (ミシン目を境に折り返し済み） を 剥離する。 そして、 剥離と同時に、 同図⑦のように、 薬物ユニッ トの薬 物保持体 1 4と一体型電極部の薬物溶解部 1 1 とが互いに接合されるた め、 薬物溶解部 1 1の水分が薬物保持体 1 4に浸入し、 薬物が再溶解さ れる。

その後、 同図 （b ) ⑧のように、 薬物ュニッ 卜の皮膚側ライナー 1 2 を導電性スナップコネクター I dから引き抜いた後、 同図⑨のように、 適用直前に粘着フィルム用ライナー 8を剥離し、 最後に補助台より装置 を取り外す。 これにより、 イオントフォレーシス装置をそのままの状態 で適用部位に装着でき、 治療を開始できる。 このような手順で装置を組 み立てることにより、 再溶解液の部材への薬物移行の防止及び空気混入 による通電状態の不均一化の発生を防止できる。

第 1 3図は、 本発明の実施例 2に係る薬物ュニッ ト I c 一 2を用いた イオントフォレーシス装置の組み立て方法を示す図であり、 （a ) は組 み立ての前半の工程を、 （b ) は後半の工程をそれぞれ示す。

まず、 同図 （a ) ①のように、 組み立て用補助台 I e— 1に位置合わ せ棒 2 6に従い電極部を設置した後、 同図②のように、 電極部 I b— 1 の蓋材 9を剥離し、 薬物溶解部 1 1をむき出しにする。 次に、 同図③の ように、 薬物ュニッ ト I c 一 2の電極部側ライナ一 1 7を剥離する。 そ して、 同図④のように、 電極部 I b— 1 と薬物ュニッ ト I c— 2を互い に位置ずれが無いように接触させ、 同図⑤のように、 薬物ユニッ トの薬 物保持体 1 4と一体型電極部の薬物溶解部 1 1 とを接合させることによ り、 薬物溶解部 1 1の水分が薬物保持体 1 4に浸入し、 薬物が再溶解さ れる。 その後、 同図⑥のように、 補助台 I e— 1より製剤を取り外す。 そして、 同図 （b ) ⑦のように、 導電性スナップコネクター I dと電 流発信部 I aを結合し、 同図⑧のように、 適用直前に薬物ュニッ トの皮 膚側ライナー 1 2を剥離した後、 同図⑨のように、 粘着フィルム用ライ ナー 8を剥離する。 これにより、 イオントフォレーシス装置をそのまま の状態で適用部位に装着でき、 治療を開始できる。 このよ うな手順で装 置を組み立てることにより、 再溶解液の部材への薬物移行の防止及び空 気混入による通電状態の不均一化を防止できる。 更に、 成型ライナーを 使用することで、 薬物溶液のライナーへの付着も防止できる。 また、 本 例では、 薬物ユニッ ト内に乾燥剤を設置できるため、 包装形態のコンパ ク ト化を実現できるとともに、 薬物の安定性を向上できる。

(実験例 1 )

装置組み立て時における薬物保護部材への吸着実験

本実験例では、 実施例 1， 実施例 2及び比較例 1の薬物ユニッ トを活 性化した場合の保護部材への薬物吸着量を測定した。 また、 薬物ュニッ ト， 電極部及び比較例 1は、 以下の内容のものを使用した。

薬物ュニッ ト

薬物保持体 （ハイ ドロフィ リ ックデユラポア， 平均気孔径 5 μ πι， 空 隙率 7 0 %， 有効面積 2. 5 c m ²) の一枚当たりに、 ヒ ト型副甲状腺 ホルモン （h P TH ( 1 — 3 4) ) を 4 0 0 g乾燥保持させ、 薬物ュ ニッ トを作製した。

尚、 比較例 1の薬物ユニッ トは、 実施例 1 とほぼ同じ構造であるが、 保護部材 （電極部側ライナー 1 7， 皮膚側ライナー 1 2) の吸着防止加 ェを施していないものを使用した。

電極部

ドナー電極 （銀印刷部） 2. 5 c m²に隣接する導電層 （薬物溶解部） にクェン酸緩衝液 （ 3 3 mM， p H 5 ) を含有した 1. 5 %寒天ゲルを 1. 0 g充填し， 更にリ ファ レンス電極 （塩化銀印刷部） には、 塩化ナ トリ ゥム含有ポリ ビュルアルコール （UF— 2 5 0 G, ュニチカ製） を 1. 0 g充填し、 電極部を作製した。

実験方法 薬物ュニッ トと電極部を実施例 1及び実施例 2の組み立て方法に従つ て組み立てた後、 薬物ユニッ トの皮膚側ライナーを 1分後剥離し、 l m 1の 0 . 5 m M酢酸緩衝液 （ p H 4， 0 . 9 %塩化ナトリウム及び 0 . 0 1 %塩化ベンザルコニゥム含有） で吸着している薬物を抽出し、 皮膚 側ライナーに吸着している薬物量を高速液体ク口マトグラフ法 （逆相） により測定した。 （n = 4 ) 尚、 比較例 1は、 実施例 1の組み立て方法 に従って組み立てた。 その結果を表 1に示した。

表 1 保護部材形状 材質 吸着防止加工 薬物吸着量

(%) 実施例 1 平面ライナ一 ポリエチレン シリ コン処理 0. 10 ± 0· 13 テレフタ レー ト 実施例 2 成型ライナー ポリ プロピレン シリ コン処理 no detect 比較例 1 平面ライナー ポリエチレン 3. 57 ± 1. 89 テレフタ レー ト 表 1から明らかなように、 比較例 1では約 4 %前後の皮膚側ライナー への吸着が確認されたのに対し、 吸着防止加工を施した保護部材を使用 した実施例 1及び実施例 2では、 組み立て時の皮膚側ライナーへの吸着 は、 ほとんど確認されなかった。 また、 保護部材を成型ライナーにする ことで、 薬物保持体への影響を更に削減できることが確認された。 更に、 製造時に薬物溶液塗布口より薬物溶液を塗布し乾燥させ、 薬物含量の損 失を調査した。 （実験結果は未掲載） その結果、 実施例 1及び実施例 2 では、 薬物損失はほとんど認められなかった。 つまり、 保護部材を設置 した後に薬物溶液の塗布が可能であるため、 製造中の薬物損失 （外因的 要因） を防止できる。

(実験例 2 )

装置組み立て後における薬物溶液の拡散防止実験

本実験例では、 実施例 2及び比較例 2の薬物ュニッ トを活性化した場 合の薬物保持体周辺部への薬物拡散量を測定した。 また、 薬物ユニッ ト、 電極部及び比較例 2は、 以下の内容のものを使用した。

薬物ュニッ ト

実施例 2と比較例 2は、 実験例 1 と同様の薬物ュニッ トを使用した。 だだし、 実施例 2には薬物の拡散防止加工 （M a— 1 ) を施したのに対 して、 比較例 2は未加工とした。

電極部

実験例 1 と同様の電極部を使用した。

実験方法

薬物ュニッ トと電極部を実施例 2の組み立て方法に従って組み立てた 後、 薬物ュニッ トを 5分、 1 5分で剥離し、 更に乾燥した。 乾燥後、 拡 散防止加工部分を境に薬物ユニッ ト （薬物保持体） を内側と外側に分割 し、 拡散防止加工外側 （非導電部位） へ拡散した薬物量を測定した。 測 定は、 試料を l m lの 0 . 5 mM酢酸緩衝液 （ p H 4， 0 . 9 %塩化ナ トリ ウム及び 0 . 0 1 %塩化ベンザルコニゥム含有） で吸着している薬 物を抽出し、 高速液体クロマトグラフ法 （逆相） により測定した。 （η' = 3 ) その結果を表 2に示した。

表 2 3 拡散防止 加工形態 薬物拡散量 薬物拡散量 加工 (5min) 5min) 実施例 2 有り 熱圧縮（Ma - 1) no detect 0.20±0.40 μ g

(0.05 ±0.10%) 比較例 2 無し 200.33±7.08 183.99±31.43

(55.37 ± 1.96%) (50.85 ±8.69%) 表 2から明らかなように、 比較例 2では約 5 0 %前後の薬物が非導電 部位へ拡散することが確認されたのに対し、 薬物保持体に拡散防止加工 を施した実施例 2では、 非導電部位への拡散はほとんど無く、 有効面積 内に薬物が含有されていることが確認された。 以上の結果より、 拡散防 止加工を施していない装置では、 組み立て後に治療に使用される薬物が 減少するため、 所望の薬効が得られない。 つまり、 拡散防止加工の有用 性が示唆される。

(実験例 3 )

血中の h P TH ( 1— 3 4) の濃度測定

本実験例では、 実施例 1 , 実施例 2及び比較例 3の薬物ユニッ トを活 性化し、 使用した場合の血清中 h P TH ( 1— 3 4) の濃度を測定した。 また、 薬物ユニッ ト， 電極部及び比較例 3は、 以下の内容のものを使用 した。

薬物ュニッ ト

薬物保持体 （ハイ ドロフィリ ックデユラポア， 平均気孔径 5 / m， 空 隙率 7 0 %， 有効面積 2. 5 c m ²) の一枚当たりに、 ヒ ト型副甲状腺 ホルモン （h P TH ( 1 - 3 4) ) を 40 0 μ g乾燥保持させ、 薬物ュ ニッ トを作製した。 表 3に示すように、 実施例 1 と実施例 2は、 薬物拡 散防止加工 （Ma— 1 ) と空気抜き加工 （Mb— 1， Mb— 2) を施し たものを使用した。 しかし比較例 3は、 薬物拡散防止加工 （Ma— 1 ) を施したが、 空気抜き加工は未加工とした。

表 3 保護部材 吸着防止 拡散防止 空気抜き 形状 加工 加工 加工 実施例 1 平面ライナー シリコン処理 有（Ma- 1) 有（Mb - 1) 実施例 2 成型ライナー 有（Ma- 1) 有（Mb- 2) 比較例 3 平面ライナー シリコン処理 有（Ma - 1) 電極部

実験例 1 と同様の電極部を使用した。

実験方法

S Dラッ ト （雄、 6週令） の腹部皮膚をウレタン麻酔下にて除毛 （バ リカン ' シェーバー） した。 次に、 本実験例の薬物ユニッ トを実施例 1 及び実施例 2の組み立て方法に従って活性化した後、 本装置を S Dラッ トの腹部に装着し通電を開始した。 通電は直流 0. 2 5 mA定電流、 周 波数 4 0 kH z、 ON/O F F比 （3Z7) のパルス電流を利用し、 6 0分間の連続通電とした。 所定時間経過後に類静脈より採血し、 遠心分 離後、 血清試料とした。 血清中 h P TH ( 1 - 3 4) の濃度 （ p g /m

1 ) をラジオィムノアッセィ法にて測定した。 第 1 4図は、 その結果を示すもので、 実験例 3における血清中の h P T H ( 1 - 3 4 ) 濃度の推移を示す図である。 （n = 4 ) 本実験例の試 料を活性化した場合、 空気抜き加工を施した実施例 1 と実施例 2では、 装置内部の空気が除去され、 薬物溶解部と薬物保持体とがムラ無く均一 に接触していることを確認できた。 一方、 比較例 1では、 空気が装置内 部に残存した状態であり、 適用時においても除去されることは無かった。 これらの試料を用いた実験結果では、 第 1 4図に示すように、 比較例 3 は、 実施例 1 と実施例 2に比べると血中濃度が全般的に低く、 更にバラ ツキが多い結果を示した。 つまり、 装置内部の空気が、 血中濃度に大き く影響していることと判断される。 このような結果から、 空気抜き加工 の有用性が示唆される。

このように本発明に係るイオントフォレーシス装置は、 薬物溶解液の 拡散防止加工が施された薬物保持体を有しているので、 製造時、 保管時、 組み立て時及び使用時 （治療時） における薬物損失を好適に防止するこ とができる。 従って、 製造時における製造不良の抑制、 保管時における 薬物の長期安定性の向上及び適用時における薬物溶液の漏れゃ部材への 移行の防止を実現できる。 また、 薬物ユニッ トには、 装置組み立て時に 発生する装置内部の空気だまりを解消する手段として空気抜き加工が施 されるので、 薬物の均一溶解及び通電の均一化が実現できる。 更に、 乾 燥成分を薬物ユニッ ト内部に設置できるように構成されているため、 薬 物の長期安定性の向上及び製造工程の簡素化が実現できる、 以上の点よ り、 本発明のイオントフォレーシス装置は、 高い安定性環境下で保管さ れた薬物保持体に、 再溶解に必要な水分を精度良く供給できると共に、 薬物溶解液の損失を防止できるため、 高い生物学的利用率を有すること ができる。 産業上の利用可能性

本発明に係るイオントフォレーシス装置および薬物ュニッ トは薬物保 持体に保持される薬物の有効利用に有用であり、 医療分野のイオントフ ォレーシスに用いるのに適している。

Claims

請 求 の 範 囲 1 . 薬物を活性化させる機能を有する薬物溶解部と、 薬物の拡散防止加 ェおよび空気抜き加工の少なく とも一つが施され、 前記薬物溶解部に取 り外し可能に接合される薬物保持体を含有する薬物ュニッ トとを備えた ことを特徴とするイオン トフォレーシス装置。

2 . 前記薬物の拡散防止加工が、 前記薬物保持体の周辺部に設けられた 樹脂部材および熱圧縮部の少なく とも一方からなることを特徴とする請 求の範囲第 1項記載のィオン トフォレーシス装置。

3 . 前記空気抜き加工が、 前記薬物保持体の周辺部に設けられた空気抜 き孔であることを特徴とする請求の範囲第 1項記載のイオントフォレー シス装置。

4 . 薬物を保持する薬物保持体と、 前記薬物保持体の一方の面に配置さ れた第 1のカバーと、 前記薬物保持体の他方の面に配置された第 2の力 バーと、 前記第 1および第 2のカバ一を前記薬物保持体に取り外し可能 に固定する部材とを備えたことを特徴とする薬物ュニッ ト。

5 . 前記第 1 のカバーが、 前記薬物保持体に薬物を供給するための開口 を有することを特徴とする請求の範囲第 4項記載の薬物ュニッ ト。

6 . 内側に乾燥成分が配置されたことを特徴とする請求の範囲第 4項記 載の薬物ュニッ ト。

7 . 前記第 1およぴ第 2のカバーの少なく とも一方に、 薬物の吸着防止 加工が施されたことを特徴とする請求の範囲第 4項記載の薬物ュニッ ト_£

8 . 前記薬物保持体に、 薬物の拡散防止加工および空気抜き加工の少な く とも一つが施されたことを特徴とする請求の範囲第 4項記載の薬物ュ ニッ ト。

9 . 前記薬物の吸着防止加工が、 シリ コン処理加工又はテフロン処理加 ェであることを特徴とする請求の範囲第 7項記載の薬物ュニッ ト。

1 0. 前記空気抜き加工は、 前記部材に施されたス トライプ塗工である ことを特徴とする請求の範囲第 8項記載の薬物ュニッ ト。

1 1. 薬物の拡散防止加工および空気抜き加工の少なく とも一つが施さ れた多孔質部材と前記多孔質部材に含有された薬物とを有することを特 徴とする薬物保持体。

1 2. 前記薬物の拡散防止加工が、 前記多孔質部材の周辺部に設けられ た樹脂部材からなることを特徴とする請求の範囲第 1 1項記載の薬物保 持体。

1 3. 前記薬物の拡散防止加工が、 前記多孔質部材の周辺部を熱圧縮し た熱圧縮部からなることを特徴とする請求の範囲第 1 1項記載の薬物保 持体。

1 4. 前記空気抜き加工が、 前記多孔質部材の周辺部に設けられた空気 抜き孔であることを特徴とする請求の範囲第 1 1項記載の薬物保持体。