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WO1999032485A1 - Derives de 3-oxazol-5-yl-1-oxo-1,2-dihydroisoquinoleine-4-propanamide, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

Derives de 3-oxazol-5-yl-1-oxo-1,2-dihydroisoquinoleine-4-propanamide, leur preparation et leur application en therapeutique Download PDF

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WO1999032485A1
WO1999032485A1 PCT/FR1998/002679 FR9802679W WO9932485A1 WO 1999032485 A1 WO1999032485 A1 WO 1999032485A1 FR 9802679 W FR9802679 W FR 9802679W WO 9932485 A1 WO9932485 A1 WO 9932485A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
general formula
mixture
methyl
mmol
aldehyde
Prior art date
Application number
PCT/FR1998/002679
Other languages
English (en)
Inventor
Benoît MARABOUT
Mireille Sevrin
Jacques Froissant
Original Assignee
Sanofi-Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi-Synthelabo filed Critical Sanofi-Synthelabo
Priority to AU15665/99A priority Critical patent/AU1566599A/en
Publication of WO1999032485A1 publication Critical patent/WO1999032485A1/fr

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • X represents a hydrogen or halogen atom or a methyl or methoxy group
  • R 1 represents a methyl group
  • R 2 and R 3 each represent, independently of one another, a hydrogen atom or a (C 1 -C 4) alkyl group.
  • the compounds of general formula (I) can be prepared by a process illustrated by the scheme which follows.
  • the aldehyde of general formula (VI) is then treated using (4-methylbenzenesulfonyl) methyl isocyanide ("TosMIC”) in an alcoholic solvent, for example methanol, in the presence of a base, for example carbonate potassium, at a temperature of 20 to 65 ° C, to obtain a compound of general formula (VII).
  • TosMIC (4-methylbenzenesulfonyl) methyl isocyanide
  • the latter is treated either directly with an amine of general formula (XI), in which R 2 and R 3 are as defined above, in a solvent such as a mixture of methanol and dichloromethane, or indirectly, by first preparing the corresponding acid by hydrolysis in basic medium, in a solvent such as methanol or ethanol, at a temperature of 60 to 80 ° C, then, by means of 1, 1 '-carbonylbis-1H- imidazole, by preparing the corresponding imidazolide, and finally by treating the latter with the amine of general formula (XI).
  • a solvent such as a mixture of methanol and dichloromethane
  • the isoquinolineones of general formula (VII), the esters of general formula (X) and the corresponding acids are new and form part of the invention as synthesis intermediates.
  • the starting amides of general formula (II) can be prepared by methods such as those described in Tet. Lett. (1994) 14 4149-4166 and J. Ara. Chem. Soc. (1962) 84 3410.
  • the examples which follow illustrate the preparation of some compounds of the invention.
  • Elementary microanalyses, and IR and NMR spectra confirm the structures of the compounds obtained.
  • the numbers indicated in parentheses in the titles of the examples correspond to those in the 1st column of Table 1 given below.
  • the dash "-” is part of the word, and the dash “_” is only used for the break at the end of the line; it must be deleted in the absence of a break, and must not be replaced either by a normal dash or by a space.
  • the solvent is evaporated off under reduced pressure and the residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a 100/0 to 50/50 mixture of cyclohexane and dichloromethane, then with a 100/0 to 95/5 mixture of dichlo_ romethane and ethyl acetate.
  • the catalyst is removed by filtration, the filtrate is concentrated under reduced pressure, 300 ml of dichloromethane are added to the residue and then a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, the organic phase is separated, washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and the solvent is evaporated off under reduced pressure.
  • the product obtained is subjected to a new catalytic hydrogenation under the conditions described above and the operations of separation of the product obtained are repeated.
  • the latter is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a 100/0 to 0/100 mixture of dichloro_ methane and ethyl acetate, then with a mexange y: -.
  • the volatile compounds are evaporated under reduced pressure, 250 ml of dichloromethane and 100 ml of water are added to the residue, the organic phase is separated, washed with water, dried over sodium sulphate, filtered, the solvent is evaporated off under reduced pressure and the residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a 100/0 to 0/100 mixture of dichloromethane and ethyl acetate, then with a 95/5 mixture 90/10 of dichloro. methane and methanol.
  • the compounds of the invention have been subjected to pharmacological tests which have demonstrated their advantage as substances with therapeutic activities.
  • receptors can be selectively labeled in rat hippocampus membranes incubated in the presence of [ 3 H] flumazenil and 5 ⁇ M zolpidem (in order to mask the other ⁇ receptor subtypes).
  • the compounds have been the subject of an in vitro study as to their affinity for these receptors labeled with [ 3 H] flumazenil.
  • the animals used are OFA male rats (Iffa Credo) weighing 200 to 250 g.
  • the hippocampus is removed and ground using an Ultra-Turrax TM or Polytron TM device for 20 s at 6/10 of maximum speed in 80 volumes of 50 mM Tris buffer at a pH adjusted to 7, 4 with hydrochloric acid, and containing 120 mM of sodium chloride and 5 mM of potassium chloride (5 mM).
  • the binding with [ 3 H] flumazenil (1 nM; specific activity: 80-87 Ci / mmole; Du Pont de Nemours / New England Nuclear) is determined by incubation of 200 ⁇ l of suspension of membranes in a final volume of 1 ml of buffer containing 5 ⁇ M of zolpidem and the compound to be tested. After a 45 min incubation at 0 ° C., the membranes are recovered by filtration on Whatman GF / B TM filters which are washed twice with 5 ml of ice-cold buffer. The amount of radioactivity retained by the filter is measured by liquid scintigraphy.
  • the specific binding of [ 3 H] flumazenil is defined as the amount of radioactivity retained on the filters and which can be inhibited by co-incubation with flunitrazepam 1 ⁇ M. For each concentration of compound studied, the percentage of inhibition of [ 3 H] flumazenil binding is determined, then the concentration CI S0 , a concentration which inhibits 50% of the specific binding.
  • the most active compounds of the invention have an IC 50 of between 10 and 100 nM.
  • the affinity of the compounds for the ⁇ 2 receptors of the spinal cord was determined according to a variant of the method described by SZ Langer and S. Arbilla in Fund. Clin. Pharmacol. (1988) 2 159-170, using [ 3 H] flumazenil instead of [ 3 H] diazepam as radioligand.
  • the spinal cord tissue is homogenized for 60 s in 30 volumes of ice-cold buffer (50 ml Tris / HCl, pH 7.4, 120 mM NaCl, 5 mM KCl) and then, after dilution to 1/3, the cell is incubated. suspension with [ 3 H] flumazenil (specific activity: 78 Ci / mmol; New England Nuclear) at a concentration of 1 nM and with the compounds of the invention, at different concentrations, in a final volume of 525 ⁇ l. After 30 min of incubation at 0 ° C., the samples are vacuum filtered on hatman GF / B TM filters and washed immediately with ice-cold buffer. The specific binding of [ 3 H] flumazenil is determined in the presence of unlabelled 1 ⁇ M diazepam. The data are analyzed according to the usual methods and the IC 50 is calculated, a concentration which inhibits 50% of the binding of the
  • IC 50 values of the compounds of the invention are, in this test, between 50 and 500 nM.
  • the cerebellum tissue is homogenized for 60 s in 120 volumes of ice-cold buffer (50 ml Tris / HCl, pH 7.4, 120 mM NaCl, 5 mM KCl) then, after dilution to 1/3, the suspension is incubated with [ 3 H] flumazenil (specific activity: 78 Ci / mmol; New England Nuclear) at a concentration of 1 nM and with the compounds of the invention, at different concentrations, in a final volume of 525 ⁇ l. After 30 min of incubation at 0 ° C., the samples are vacuum filtered on hatman GF / B TM filters and washed immediately with ice-cold buffer.
  • [ 3 H] flumazenil specific activity: 78 Ci / mmol; New England Nuclear
  • the specific binding of [ 3 H] flumazenil is determined in the presence of unlabelled 1 ⁇ M diazepam.
  • the data are analyzed according to the usual methods and the IC 50 is calculated, a concentration which inhibits 50% of the binding of [ 3 H] flumazenil.
  • the IC 50 values of the compounds of the invention are, in this test, between 100 and 1000 nM.
  • the affinity of the compounds for the GABA A receptor containing the subunits ⁇ 2 ⁇ 3 ⁇ 2 is studied after stable expression thereof in HEK 293 cells A membrane preparation of such cells is obtained by homogenisation for 60 s in a frozen pad
  • the samples are vacuum filtered on Whatman GF / B TM filters and washed immediately with ice-cold buffer.
  • the specific binding of [ 3 H] flumazenil is determined in the presence of unlabeled 10 ⁇ M diazepam.
  • the data are analyzed according to the usual methods and the IC 50 is calculated, a concentration which inhibits 50% of the binding of [ 3 H] flumazenil.
  • the IC 50 values of the most active compounds are, in this test, between 1 and 100 nM.
  • results of the tests carried out on the compounds of the invention show that in vitro, they selectively displace [ 3 H] flumazenil from its membrane-binding sites with respect to a population of associated ⁇ (benzodiazepine) receptors to GABA A receptors containing the ⁇ 3 and / or s subunits, compared to the ⁇ x receptor subtypes associated with GABA A receptors containing the ⁇ x subunit, and compared to a population of ⁇ 2 receptors (benzodiazepine type II) associated with GABA A receptors mainly containing the ⁇ 2 and ⁇ 3 subunits.
  • ⁇ benzodiazepine
  • the compounds have an affinity
  • the selectivity represented by the ratio (CI 50 o ⁇ -cervelet / CI 50 ⁇ 5- hippocampus) is between 10 and 20 and that represented by the ratio (CI 50 G ⁇ -cervelet / CI 50 recombinant receptor ⁇ 3 ⁇ 2 ⁇ 2 ) is between 10 and 60.
  • the compounds of the invention can be used in the treatment of conditions linked to disorders of GABAergic transmission in general, such as anxiety, sleep disorders, epilepsy, and linked in particular to GABA A receptors associated with sub - units ⁇ 3 and / or ⁇ 5 .
  • disorders of GABAergic transmission in general, such as anxiety, sleep disorders, epilepsy, and linked in particular to GABA A receptors associated with sub - units ⁇ 3 and / or ⁇ 5 .
  • the preferential distribution of ⁇ receptors, associated with the ⁇ 5 subunit of the GABA A receptor complex, in the olfactory bulb, in limbic structures such as the hippocampus and the hypothalamus, and in the spinal cord suggests that the compounds of the invention can be used in the process olfaction disorders, cognitive disorders, hormonal disorders related to dysfunction of the hypothalamus, certain emotional disorders and pain perception.
  • the preferential distribution of ⁇ receptors associated with the cc 3 subunit of the GABA A receptor complex in the spinal cord suggests that the compounds of the invention can also be used in the treatment of spasticity and muscle contractures.
  • This subunit is also present in the brain structures containing the noradrenergic and serotonergic cell bodies, which suggests that the compounds of the invention may find an application in the treatment of diseases associated with a malfunction of these systems, such as depression, anxiety and cognitive impairment.
  • the compounds of the invention can be presented in all galenical forms, associated with suitable excipients, for enteral or parenteral administration, for example in the form of tablets, dragees, capsules, capsules, solutions or suspensions which are drinkable or injectable. , suppositories, transdermal patches, etc., dosed to allow daily administration of 1 to 1000 mg of active substance.

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Abstract

Composés de formule générale (I) dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe méthyle ou méthoxy, R1 représente un groupe méthyle, et R2 et R3 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle. Application en thérapeutique.

Description

Dérivés de 3-oxazol-5-yl-l-oxo-l, 2-dihydroisoquinoléine-4- propanamide, leur préparation et leur application en thérapeutique .
La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule générale (I)
X
Figure imgf000003_0001
dans laquelle
X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe méthyle ou méthoxy,
Ri représente un groupe méthyle, et R2 et R3 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe (C^-C.,) alkyle.
Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) par un procédé illustré par le schéma qui suit.
On fait réagir le dianion d'un benzamide de formule générale (II), dans laquelle X et Rx sont tels que définis ci-dessus, avec le diéthoxy-N, N-diméthylacétamide , de formule (III) , dans un solvant éthéré, par exemple le tétrahydrofurane, à une température de -60 à +60°C. On obtient un hydroxyacétal de formule générale (IV) qu'on déshydrate, par exemple au moyen d'Oxone® (peroxymonosulfate de potassium) , dans un solvant aromatique, par exemple le toluène, à une température de 70 à 110°CX On obtient un mélange d'acétal de formule générale (V) et d'aldéhyde de formule générale (VI), qu'on transforme complètement en aldéhyde par traitement avec un Schéma
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000004_0002
Figure imgf000004_0003
Figure imgf000004_0004
acide, par exemple l'acide parâtoluènesulfonique dans
1 ' acétone .
On traite ensuite l'aldéhyde de formule générale (VI) au moyen d' isocyanure de (4-méthylbenzènesulfonyl) méthyle ("TosMIC") dans un solvant alcoolique, par exemple le méthanol, en présence d'une base, par exemple le carbonate de potassium, à une température de 20 à 65°C, pour obtenir un composé de formule générale (VII) .
On traite ce dernier avec 1 ' oxychlorure de phosphore, en présence de N, N-diméthylformamide , à une température de 20 à 95°C, pour obtenir, après hydrolyse, un aldéhyde de formule générale (VIII) qu'on fait réagir avec le (diméthoxyphos- phinyl) acétate de méthyle (désigné par DMPAcOMe dans le schéma) , dans un solvant éthéré, par exemple le tétrahydro- furane, à une température de 20 à 65°C, pour obtenir un ester de formule générale (IX) qu'on soumet à une hydrogénation par voie catalytique ou par voie chimique, par exemple au moyen de borohydrure de sodium en présence de chlorure de cuivre, pour obtenir un ester de formule générale (X) . Finalement on traite ce dernier soit directement avec une aminé de formule générale (XI) , dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus, dans un solvant tel qu'un mélange de méthanol et de dichlorométhane, soit indirectement, en préparant d'abord l'acide correspondant par hydrolyse en milieu basique, dans un solvant tel que le méthanol ou l'éthanol, à une température de 60 à 80°C, puis, au moyen de 1, 1 ' -carbonylbis-lH-imidazole, en préparant 1 ' imidazolide correspondant, et enfin en traitant ce dernier avec l'aminé de formule générale (XI) .
Les isoquinoléinones de formule générale (VII) , les esters de formule générale (X) et les acides correspondants sont nouveaux et font partie de l'invention à titre d'intermédiaires de synthèse .
Les amides de départ de formule générale (II) peuvent être préparés par des méthodes telles que celles décrites dans Tet. Lett. (1994) 14 4149-4166 et J. Ara. Chem . Soc . (1962) 84 3410. Les exemples qui vont suivre illustrent la préparation de quelques composés de l'invention. Les microanalyses élémentaires, et les spectres I.R. et R.M.N. confirment les structures des composés obtenus. Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux de la 1ère colonne du tableau 1 donné plus loin.
Dans les noms des composés, le tiret "-" fait partie du mot, et le tiret "_" ne sert que pour la coupure en fin de ligne ; il est à supprimer en l'absence de coupure, et ne doit être remplacé ni par un tiret normal ni par un espace.
Exemple 1 (Composé N°7) .
N, 2, 7-Triméthyl-3-oxazol-5-yl-l-oxo-l,2-dihydroisoquinoléine- 4-propanamide .
1.1. 2 , 7-Diméthyl-l-oxo-l, 2-dihydroisoquinoléine-3-carbox_ aldéhyde.
Sous atmosphère d'azote on met 16 g (98 mmoles) de N, 2,5-tri_ méthylbenzamide en solution dans 250 ml de tétrahydrofurane sec, on refroidit la solution à -70°C et on ajoute, goutte à goutte, 100 ml de butyllithium 2,5 M (250 mmoles) dans l'hexane, et on agite le mélange en laissant monter la température à 0°C. Après 15 min à 0°C on refroidit de nouveau à -60°C et on ajoute 160 g (148 mmoles) de diéthoxy-N, N-diméthylacétamide , on réchauffe le mélange à température ambiante puis, pendant quelques minutes, à 60°C.
On le refroidit à 0°C, on l'hydrolyse en ajoutant 200 ml d'eau, on sépare la phase organique, on extrait la phase aqueuse avec du dichlorométhane, on réunit l'ensemble des phases organiques et on évapore le solvant sous pression réduite.
On reprend le résidu avec 200 ml de toluène, on ajoute 3 g (22 mmoles) d'Oxone® et on chauffe le mélange au reflux en piégeant l'eau formée avec un appareil de Dean-Stark.
On évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromâtographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 100/0 à 50/50 de cyclohexane et de dichlorométhane, puis avec un mélange 100/0 à 95/5 de dichlo_ rométhane et d'acétate d'éthyle.
On obtient environ 15 g d'un mélange d'acétal et d'aldéhyde. On le dissout dans 250 ml d'acétone, on ajoute 0,8 g d'acide 4-méthylbenzènesulfonique et on chauffe le mélange au reflux pendant 18 h.
On le concentre sous pression réduite, on ajoute du dichloro_ méthane, de l'eau et une solution aqueuse saturée d'hydro_ génocarbonate de sodium, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre, on évapore les solvants sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 100/0 à 0/100 de cyclohexane et de dichlorométhane, puis avec un mélange 90/10 de dichlo_ rométhane et de méthanol. Après recristallisation dans un mélange de dichlorométhane et de cyclohexane on obtient 10,59 g (52,3 mmoles) d'aldéhyde sous forme de solide blanc. Point de fusion : 171-173°C.
1.2. 2,7-Diméthyl-3-oxazol-5-yl-isoquinoléin-l- (2H) -one. Dans un ballon de 500 ml on place 16 g (79,12 mmoles) de 2,7-diméthyl-l-oxo-l,2-dihydroisoquinoléine-3-carboxaldéhyde en solution dans 250 ml de méthanol, on ajoute successivement 15,44 g (79,13 mmoles) d' isocyanure de (4-méthylbenzène_ sulfonyl) méthyle ("TosMIC") et 13 g (94,05 mmoles) de carbo_ nate de potassium anhydre, on chauffe le mélange très progressivement jusqu'à la température de reflux et on l'y maintient pendant 3 h 30 min. On le refroidit à température ambiante, on évapore le solvant sous pression réduite, on ajoute au résidu de l'eau et du dichlorométhane, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre, on évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 100/0 à 0/100 de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle.
Après évaporation des solvants sous pression réduite et recristallisation dans l'acétate d'éthyle on obtient 10,01 g (41,66 mmoles) de solide jaune. Point de fusion : 163-164, 5°C.
En concentrant les eaux mères sous pression réduite on isole un second jet de 5,87 g (24,43 mmoles) de solide orangé.
1.3. 2, 7-Diméthyl-3-oxazol-5-yl-l-oxo-l,2-dihydroiso_ quinoléine-4-carboxaldéhyde . Sous atmosphère d'azote on refroidit 56,64 g (775 mmoles) de N, N-diméthylformamide sec à 0°C, on ajoute, goutte à goutte, 32,9 g (214,6 mmoles) d'oxychlorure de phosphore puis, à température ambiante, 13,87 g (57,7 mmoles) de 2 , 7-diméthyl- 3-oxazol-5-yl-isoquinoléin-l- (2H) -one, et on chauffe le mélange à 95°C pendant 4 h.
On le laisse refroidir, on le verse sur 200 g de glace pilée, on ajoute de la soude aqueuse à 30% jusqu'à pH=10, tout en le refroidissant, on le dilue avec de l'eau jusqu'à un volume d'environ 1 1 et on l'extrait avec du dichlorométhane. On lave la phase organique quatre fois à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre, on évapore les solvants sous pression réduite, et on purifie le résidu par chromato- graphie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 100/0 à 0/100 de dichlorométhane et d'acétate d' éthyle .
Après évaporation des solvants sous pression réduite et recristallisation dans un mélange de dichlorométhane et de cyclohexane on obtient 7,81 g (29,11 mmoles) de solide amorphe jaunâtre. Point de fusion : 147-149°C.
En évaporant les eaux mères sous pression réduite on obtient un second jet de 3,83 g (14,27 mmoles) de composé.
1.4. 3- (2,7-Diméthyl-3-oxazol-5-yl-l-oxo-l,2-dihydroiso_ quinoléin-4-yl)prop-2-énoate de méthyle. Dans un ballon tricol de 500 ml placé sous atmosphère d'argon on introduit 2,6 g (65 mmoles) d'hydrure de sodium en suspen- sion à 60% dans l'huile, on le lave avec du pentane, on le remet en suspension dans 300 ml de tétrahydrofurane sec, on refroidit la suspension à 0°C, on ajoute, goutte à goutte, 10 g (59,4 mmoles) de (diméthoxyphosphiny1) acétate de méthyle en solution dans 20 ml de tétrahydrofurane, puis 11,64 g (43,4 mmoles) de 2, 7-diméthyl-3-oxazol-5-yl-l-oxo-l, 2- dihydroisoquinoléine-4-carboxaldéhyde, et on chauffe le mélange au reflux pendant 6 h.
On le laisse refroidir, on ajoute lentement 10 ml de méthanol pour détruire l'excès d'hydrure, on évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu avec 250 ml de dichlorométhane, on ajoute de l'acide chlorhydrique jusqu'à ce que le pH soit compris entre 1 et 2 , on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 100/0 à 0/100 de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle, puis avec un mélange 95/5 à 90/10 de dichlorométhane et de méthanol . Après évaporation des solvants sous pression réduite et recristallisation dans un mélange de cyclohexane et de dichlorométhane on obtient 10,91 g (33,64 mmoles) de composé. Point de fusion : 104,5-108°C.
1.5. 2,7-Diméthyl-3-oxazol-5-yl-1-oxo-1, 2-dihydroiso_ quinoléine-4-propanoate de méthyle. A une solution de 10,91 g (33,64 mmoles) de 3- (2, 7-diméthyl-3- oxazol-5-yl-1-oxo-1, 2-dihydroisoquinoléin-4-yl) prop-2-énoate de méthyle dans 180 ml d'acide acétique on ajoute 5 g de charbon palladié à 5%, et on soumet la suspension à hydrogénation dans un appareil de Parr sous une pression d'environ 0,3 MPa pendant 4 h à 40°C, puis pendant 4 h à température ambiante . On élimine le catalyseur par filtration, on concentre le filtrat sous pression réduite, on ajoute au résidu 300 ml de dichlorométhane puis une solution aqueuse saturée d'hydro_ génocarbonate de sodium, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. On soumet le produit obtenu à une nouvelle hydrogénation catalytique dans les conditions décrites précédemment et on répète les opérations de séparation du produit obtenu. On purifie ce dernier par chromatographie sur colonne de gel de silice en élauant avec un mélange 100/0 à 0/100 de dichloro_ méthane et d'acétate d'éthyle, puis avec un mexange y:-./ -a a 90/10 de dichlorométhane et de méthanol. Après évaporation des solvants sous pression réduite et recristallisation dans un mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle on obtient 4 g (12,26 mmoles) de composé. Point de fusion : 119-121, 5°C.
1.6. N, 2, 7-Triméthyl-3-oxazol-5-yl-l-oxo-l,2-dihydroiso_ quinoléine-4-propanamide . On ajoute 150 ml de méthanol et 20 ml de dichlorométhane à 2,1 g (6,49 mmoles) de 2 , 7-diméthyl-3-oxazol-5-yl-l-oxo-l , 2- dihydroisoquinoléine-4-propanoate de méthyle et on fait passer dans la solution de la méthylamine gazeuse jusqu'à saturation. Après 3 h d'agitation à température ambiante on sature de nouveau le mélange, puis on le laisse reposer pendant 24 h. On évapore les composés volatils sous pression réduite, on ajoute au résidu 250 ml de dichlorométhane et 100 ml d'eau, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre, on évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 100/0 à 0/100 de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle, puis avec un mélange 95/5 à 90/10 de dichloro. méthane et de méthanol.
Après évaporation des solvants et recristallisation dans un mélange 95/5 d'acétate d'éthyle et de dichlorométhane on obtient 1,58 g (4,85 mmoles) de composé amorphe blanc. Point de fusion : 208-209, 5°C.
Exemple 2 (Composé Ν°9) .
2 , 7-Diméthyl-3 -oxazol-5-yl-1-oxo-W, N-dipropyl-1,2-dihydroiso_ quinoléine-4-propanamide.
2.1. Acide 2, 7-diméthyl-3-oxazol-5-yl-1-oxo-1, 2-dihydroiso_ quinoléine-4-propanoique. Dans un ballon de 250 ml on dissout 5,9 g (18,08 mmoles) de 2 , 7-diméthyl-3-oxazol-5-yl-1-oxo-1 , 2-dihydroisoquinoléine-4 - propanoate de méthyle dans 80 ml d'éthanol, on ajoute 5 ml de solution aqueuse de soude à 35% et on chauffe le mélange au reflux pendant 1 h.
On le refroidit, on évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu avec 60 ml d'eau, on ajoute, goutte à goutte, de l'acide chlorhydrique à 37% tout en refroidissant le mélange avec un bain glacé, on collecte l'insoluble par filtration, on le lave à l'eau et on le sèche. On obtient 4,97 g d'acide brut sous forme de solide blanc qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante.
2.2. 2, 7-Diméthyl-3-oxazol-5-yl - 1 -oxo-N, N-dipropyl-1,2- dihydroisoquinoléine-4-propanamide. Dans un ballon de 250 ml on introduit 1,85 g (5,92 mmoles) d' acide 2 , 7-diméthyl-3-oxazol-5-yl-l-oxo-l, 2-dihydroiso_ quinoléine-4-propanoique en solution dans 60 ml de dichlorométhane, on ajoute 1,9 g (11,72 mmoles) de 1, 1 ' -carbonylbis-lH-imidazole, on agite le mélange à température ambiante pendant 1 h, on ajoute 1,11 g (10,94 mmoles) de dipropylamine et on laisse le mélange sous agitation pendant 24 h.
On ajoute 110 ml de dichlorométhane puis de l'acide chlor_ hydrique 1 M puis 0,1 M jusqu'à pH=2, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre, on évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 50/50 à 0/100 de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle, puis avec un mélange 95/5 de dichlorométhane et de méthanol. Après évaporation des solvants et recristallisation dans un mélange d'éther diéthylique et d'acétate d'éthyle on obtient 1,41 g (3,56 mmoles) de solide blanc. Point de fusion : 160-161°C.
Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés de l'invention. Tableau
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0002
Les composés de 1 ' invention ont été soumis à des essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques.
Etude de la liaison membranaire vis-à-vis d'une population de récepteurs ω (benzodiazépiniques) associée aux récepteurs GABAA contenant la sous-unité ce..
Ces récepteurs peuvent être marqués sélectivement dans des membranes d'hippocampe de rat incubées en présence de [3H] flumazénil et de zolpidem 5 μM (afin de masquer les autres sous-types de récepteurs ω) .
Les composés ont fait l'objet d'une étude in vi tro quant à leur affinité pour ces récepteurs marqués par le [3H]flumazé- nil. Les animaux utilisés sont des rats mâles OFA (Iffa Credo) de 200 à 250 g. Après décapitation on prélève l'hippocampe et on le broie au moyen d'un appareil Ultra-Turrax™ ou Polytron™ pendant 20 s à 6/10 de la vitesse maximale dans 80 volumes de tampon Tris 50 mM à un pH ajusté à 7,4 avec de l'acide chlorhydrique, et contenant 120 mM de chlorure de sodium et 5 mM de chlorure de potassium (5 mM) .
La liaison avec le [3H] flumazénil (1 nM ; activité spécifique : 80-87 Ci/mmole ; Du Pont de Nemours / New England Nuclear) est déterminée par incubation de 200 μl de suspen- sion de membranes dans un volume final de 1 ml de tampon contenant 5 μM de zolpidem et le composé à tester. Après une incubation de 45 min à 0°C on récupère les membranes par filtration sur filtres Whatman GF/B™ qu'on lave deux fois avec 5 ml de tampon glacé. On mesure la quantité de radio- activité retenue par le filtre par scintigraphie liquide.
La liaison spécifique du [3H] flumazénil est définie comme la quantité de radioactivité retenue sur les filtres et pouvant être inhibée par co-incubation avec le flunitrazepam 1 μM. Pour chaque concentration de composé étudiée on détermine le pourcentage d'inhibition de la liaison du [3H] flumazénil, puis la concentration CIS0, concentration qui inhibe 50% de la liaison spécifique.
Les composés de l'invention les plus actifs ont une CI50 comprise entre 10 et 100 nM. Etude des liaisons membranaires vis-à-vis des récepteurs ω, (benzod-iap.épiniques de type II) associés aux récepteurs GABA, contenant ma oritairement les sous-unités α? et α3. L'affinité des composés pour les récepteurs ω2 de la moelle épinière a été déterminée selon une variante de la méthode décrite par S. Z. Langer et S. Arbilla dans Fund. Clin . Pharmacol . (1988) 2 159-170, avec utilisation de [3H] flumazénil au lieu de [3H]diazepam comme radioligand.
On homogénéise le tissu de la moelle épinière pendant 60 s dans 30 volumes de tampon glacé (50 ml Tris/HCl, pH 7,4, NaCl 120 mM, KCl 5 mM) puis, après dilution à 1/3, on fait incuber la suspension avec du [3H] flumazénil (activité spécifique : 78 Ci/mmole ; New England Nuclear) à une concentration de 1 nM et avec les composés de l'invention, à différentes concentrations, dans un volume final de 525 μl . Après 30 min d'incubation à 0°C on filtre les échantillons sous vide sur des filtres hatman GF/B™ et on les lave immédiatement avec du tampon glacé. La liaison spécifique du [3H] flumazénil est déterminée en présence de diazepam 1 μM non marqué. On analyse les données selon les méthodes usuelles et on calcule la CI50, concentration qui inhibe 50% de la liaison du
[3H] flumazénil .
Les CI50 des composés de l'invention se situent, dans cet essai, entre 50 et 500 nM.
Etude des liaisons membranaires vis-à-vis des récepteurs ω1 (benzoriiaτ:épiniques de type I) associés aux récepteurs GABA» contenant la sous-unité α^ L'affinité des composés pour les récepteurs ωx du cervelet a été déterminée selon une variante de la méthode décrite par S. Z. Langer et S. Arbilla dans Fund. Clin . Pharmacol . (1988) 2 159-170, avec utilisation de [3H] flumazénil au lieu de [3H] diazepam comme radioligand. On homogénéise le tissu du cervelet pendant 60 s dans 120 volumes de tampon glacé (50 ml Tris/HCl, pH 7,4, NaCl 120 mM, KCl 5 mM) puis, après dilution à 1/3, on fait incuber la suspension avec du [3H] flumazénil (activité spécifique : 78 Ci/mmole ; New England Nuclear) à une concentration de 1 nM et avec les composés de l'invention, à différentes concentrations, dans un volume final de 525 μl . Après 30 min d'incubation à 0°C on filtre les échantillons sous vide sur des filtres hatman GF/B™ et on les lave immédiatement avec du tampon glacé. La liaison spécifique du [3H] flumazénil est déterminée en présence de diazepam 1 μM non marqué . On analyse les données selon les méthodes usuelles et on calcule la CI50, concentration qui inhibe 50% de la liaison du [3H] flumazénil . Les CI50 des composés de l'invention se situent, dans cet essai, entre 100 et 1000 nM.
Etude des liaisons membranaires du PHl flumazénil vis-à-vis des cellules transfectées stables exprimant le sous-type de récepteur GABA„ recombinant α3β2γ2.
L'affinité des composés pour le récepteur GABAA contenant les sous-unités α3β2γ2 est étudiée après expression stable de celui-ci dans des cellules HEK 293. Une préparation membranaire de ces cellules est obtenue par homogénéisation pendant 60 s dans un tampon glacé
(K2HP04/KH2P04 10 mM, pH 7,2) puis centrifugation pendant 10 min à 43000 g. Le culot est ensuite repris par homogénéisation dans un tampon d'incubation glacé (K2HP04/KH2P04 10 mM, KCl 100 mM, pH 7,2). On fait incuber cette préparation membranaire, à raison d'environ 150 μg de protéine, avec du [3H] flumazénil (activité spécifique : 70-87 Ci/mmole ; New England Nuclear) à une concentration de 1 nM et avec les composés de l'invention, à différentes concentrations, dans un volume final de 1000 μl . Après 90 min d'incubation à 0°C on filtre les échantillons sous vide sur des filtres Whatman GF/B™ et on les lave immédiatement avec du tampon glacé. La liaison spécifique du [3H] flumazénil est déterminée en présence de diazepam 10 μM non marqué. On analyse les données selon les méthodes usuelles et on calcule la CI50, concentration qui inhibe 50 % de la liaison du [3H] flumazénil . Les CI50 des composés les plus actifs se situent, dans cet essai, entre 1 et 100 nM. Les résultats des essais effectués sur les composés de l'invention montrent que in vitro, ils déplacent sélectivement le [3H] flumazénil de ses sites de liaison membranaire vis-à-vis d'une population de récepteurs ω (benzodiazépi- niques) associée aux récepteurs GABAA contenant les sous- unités α3 et/ou s, comparativement aux sous-types de récepteurs ωx associés aux récepteurs GABAA contenant la sous-unité αx, et comparativement à une population de récepteurs ω2 (benzodiazépiniques de type II) associée aux récepteurs GABAA contenant majoritairement les sous-unités α2 et α3.
En d'autres termes, les composés ont une affinité
• forte pour les sites de liaison membranaire du [3H] flu- mazénil vis-à-vis d'une population de récepteurs ω (benzodiazépiniques) associée aux récepteurs GABAA contenant les sous-unités α3 et/ou cc5,
• moyenne ou faible pour les sous-types de récepteurs ^ (benzodiazépiniques de type I) associés aux récepteurs GABAA contenant la sous-unité αlf
• moyenne ou faible pour une population de récepteurs ω2 (benzodiazépiniques de type II) associée aux récepteurs GABAA contenant majoritairement les sous-unités α2 et α3.
La sélectivité représentée par le rapport (CI50 o^-cervelet / CI50 ω5-hippocampe) est comprise entre 10 et 20 et celle représentée par le rapport (CI50 G^-cervelet / CI50 récepteur recombinant α3β2γ2) est comprise entre 10 et 60.
Les composés de l'invention peuvent être utilisés dans le traitement des affections liées aux désordres de la transmission GABAergique en général, telles que l'anxiété, les troubles du sommeil, l'épilepsie, et liées en particulier aux récepteurs GABAA associés aux sous-unités α3 et/ou α5. La distribution préférentielle des récepteurs ω, associés à la sous-unité α5 du complexe récepteur GABAA, dans le bulbe olfactif, dans des structures limbiques comme l'hippocampe et l'hypothalamus, et dans la moelle épinière, suggère que les composés de l'invention peuvent être utilisés dans le traite- ment des troubles de l'olfaction, des troubles cognitifs, des troubles hormonaux liés au dysfonctionnement de l'hypothalamus, certains troubles émotionnels et de perception de la douleur.
La distribution préférentielle des récepteurs ω associés à la sous-unité cc3 du complexe récepteur GABAA dans la moelle épinière suggère que les composés de 1 ' invention peuvent également être utilisés dans le traitement de la spasticité et des contractures musculaires.
Cette sous-unité est aussi présente dans les structures cérébrales contenant les corps cellulaires noradrénergiques et sérotoninergiques, ce qui suggère que les composés de l'invention peuvent trouver une application dans le traite- ment des maladies associées à un mauvais fonctionnement de ces systèmes, comme la dépression, l'anxiété et les troubles cognitifs .
A cet effet les composés de 1 ' invention peuvent être présentés sous toutes formes galéniques, associés à des excipients appropriés, pour l'administration entérale ou parentérale, par exemple sous forme de comprimés, dragées, gélules, capsules, solutions ou suspensions buvables ou injectables, suppositoires, timbres transdermiques, etc, dosés pour permettre une administration journalière de 1 à 1000 mg de substance active.

Claims

Revendications
1. Composé répondant à la formule générale (I)
Figure imgf000018_0001
dans laquelle
X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe méthyle ou méthoxy, Ri représente un groupe méthyle, et
R2 et R3 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe (C^C alkyle.
2. Procédé de préparation de composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on On fait réagir le dianion d'un benzamide de formule générale (II)
Figure imgf000018_0002
dans laquelle X et Rx sont tels que définis dans la revendication 1, avec le diéthoxy-N, N-diméthylacétamide , pour obtenir un hydroxyacétal de formule générale (IV)
Figure imgf000018_0003
qu'on déshydrate, pour obtenir un mélange d'acétal de formule générale (V) et d'aldéhyde de formule générale (VI)
Figure imgf000019_0001
puis on transforme l'acetal en aldéhyde par traitement avec un acide, puis on traite l'aldéhyde de formule générale (VI) au moyen d' isocyanure de (4-méthylbenzènesulfonyl) méthyle pour obtenir un composé de formule générale (VII)
Figure imgf000019_0002
on traite ce dernier avec 1 ' oxychlorure de phosphore en présence de N, N-diméthylformamide, pour obtenir, après hydrolyse, un aldéhyde de formule générale (VIII)
Figure imgf000019_0003
qu'on fait réagir avec le (diméthoxyphosphinyl) acétate de méthyle pour obtenir un ester de formule générale (IX)
Figure imgf000019_0004
qu'on soumet à une hydrogénation pour obtenir un ester de formule générale (X)
Figure imgf000020_0001
et finalement on traite ce dernier soit directement avec une aminé de formule générale (XI)
R,
HN (XI)
dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis dans la revendication 1, soit indirectement, en préparant d'abord l'acide correspondant par hydrolyse en milieu basique, puis, au moyen de 1, 1 ' -carbonylbis-lH-imidazole, en préparant 1 ' imidazolide correspondant, et enfin en traitant ce dernier avec l'aminé de formule générale (XI).
3. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé selon la revendication 1.
4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1, associé à un excipient.
5. Esters de formule générale (X)
X
Figure imgf000020_0002
dans laquelle X et Rx sont tels que définis dans la revendication 1, ainsi que les acides correspondants, à titre d'intermédiaires de synthèse dans le procédé selon la revendication 2.
6. Isoquinoleinones de formule générale (VII)
Figure imgf000021_0001
dans laquelle X et R sont tels que définis dans la revendication 1, à titre d'intermédiaires de synthèse dans le procédé selon la revendication 2.
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004058717A1 (fr) * 2002-12-20 2004-07-15 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Derives d'isoquinolinone et leur utilisation comme agents therapeutiques
WO2005061460A1 (fr) * 2003-12-08 2005-07-07 Cytokinetics, Inc. Composes, compositions, et methodes associees

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0419247A2 (fr) * 1989-09-20 1991-03-27 JOHN WYETH & BROTHER LIMITED Antagonistes sÀ©lectifs GABA, particulièrement dérivés d'isoquinoléine, et leur utilisation pour le traitement de désordres du système nerveux central

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0419247A2 (fr) * 1989-09-20 1991-03-27 JOHN WYETH & BROTHER LIMITED Antagonistes sÀ©lectifs GABA, particulièrement dérivés d'isoquinoléine, et leur utilisation pour le traitement de désordres du système nerveux central

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004058717A1 (fr) * 2002-12-20 2004-07-15 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Derives d'isoquinolinone et leur utilisation comme agents therapeutiques
US7265131B2 (en) 2002-12-20 2007-09-04 Exelixis, Inc. Isoquinolinone derivatives and their use as therapeutic agents
WO2005061460A1 (fr) * 2003-12-08 2005-07-07 Cytokinetics, Inc. Composes, compositions, et methodes associees

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