+

WO1999032459A1 - Inhibiteurs de la chymase - Google Patents

Inhibiteurs de la chymase Download PDF

Info

Publication number
WO1999032459A1
WO1999032459A1 PCT/JP1998/005786 JP9805786W WO9932459A1 WO 1999032459 A1 WO1999032459 A1 WO 1999032459A1 JP 9805786 W JP9805786 W JP 9805786W WO 9932459 A1 WO9932459 A1 WO 9932459A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
oxo
dihydro
alkyl
solution
Prior art date
Application number
PCT/JP1998/005786
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Takuya Yoshimura
Fumihiko Akahoshi
Masahiro Eda
Hiroshi Sakashita
Atsuyuki Ashimori
Hajime Fukuyama
Masahide Nakajima
Tatsuyuki Ootsuka
Mikio Tanaka
Teruaki Imada
Original Assignee
Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. filed Critical Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd.
Priority to AU16849/99A priority Critical patent/AU1684999A/en
Publication of WO1999032459A1 publication Critical patent/WO1999032459A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/81—Protease inhibitors
    • C07K14/8107—Endopeptidase (E.C. 3.4.21-99) inhibitors
    • C07K14/811—Serine protease (E.C. 3.4.21) inhibitors

Definitions

  • the present invention relates to a novel heterocyclic amide compound and a pharmacologically acceptable salt thereof, a pharmaceutical composition thereof, and a pharmaceutical use thereof.
  • the present invention relates to pyridone and pyrimidonacetoamide derivatives and pharmacologically acceptable salts thereof, which are useful in pharmacological, diagnostic and disease prevention / treatment.
  • Angiotensin II has physiological activities such as increasing blood pressure by strongly constricting blood vessels and stimulating secretion of aldosterone, which has a sodium-retaining action from the adrenal cortex, and has high blood pressure, cardiac hypertrophy, myocardial infarction, It is considered a causative agent or risk factor for diseases such as arteriosclerosis, diabetic and non-diabetic renal disease, and vascular restenosis after PTCA (percutaneous transluminal coronary angioplasty).
  • PTCA percutaneous transluminal coronary angioplasty
  • This angiotensin 11 is produced by cleavage of two amino acids from angiotensin I, which is a peptide consisting of 10 amino acids present in a living body, and the cleavage involves angiotensin conversion. It is known that an enzyme (ACK) is involved, and many ACE inhibitors have been developed as prophylactic and therapeutic agents for the above diseases.
  • ACK enzyme
  • Chymase has been shown to be involved in the process of angiotensin H formation that is not based on ACE in the above-mentioned conversion of angiotensin I to angiotensin H (Okuni shi et al., Jpn. J. Pharmacol. 1993, 62. p07, etc.), and many other physiologies such as extracellular matrix, site force proteins, substance P, VIP (basoactive 'intestinal' polypeptide), and apoprotein B. It is known that the active substance is used as a substrate, and the activity of other proteases such as collagenase is also known. Involvement in sex has also become apparent (Miyazaki et al., History of Medicine 19 95. 172, p559).
  • chimase inhibitors are expected to be inhibitors of angiotensin II action by suppressing the ACE-independent production of angiotensin II, as well as various diseases caused by chimaze. It is also expected as a therapeutic agent.
  • An object of the present invention is to provide a novel compound having a more excellent chimase inhibitory activity than the above-mentioned compound, a pharmaceutical composition thereof, and a chymase inhibitor.
  • the present inventors have disclosed in the above-mentioned W ⁇ 96 / 339974 to achieve the above object.
  • the structural transformation of the compound was studied in various ways. As a result, it has been surprisingly found that amidation of the terminal carboxyl group can improve the chimase inhibitory activity and impart excellent blood stability, thereby completing the present invention.
  • the present invention provides a compound represented by the formula (I):
  • R is a hydrogen atom, alkyl, one CH0, -C ONH2, — CORl, one C 00R 1 , -C 0NH0R 1 , -C ONHR 1 , one CONRl Rl ', one CONH S 0 2 R 1 , one COSRl, -C 0 C OR2, one COCO oR 2, one C_ ⁇ _NHC 00 R2, one COCONR 3 R4, one C SXRl, - S 0 2 WR], - S O2 N Rl Rl 1 or a SO2 E (the above formula Wherein R 1 and Rl ′ may be the same or different and each independently represents alkyl, cycloalkyl, cycloalkyl, alkyl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocycle or heterocyclealkyl.
  • R 2 , R 3 and R 4 may be the same or different and each independently represents a hydrogen atom, an alkyl or an arylalkyl, and one NR 3 R4 together forms a heterocycle.
  • X may represent a single bond, 10 ⁇ , 10 0 or 1S S.
  • W. is a single bond, one ⁇ -, - ⁇ HC0-, shows an NHC00- or a NHC0NH-, E denotes a hydroxyl group or ⁇ amino) indicates,
  • R5, R6, R7 are the same or different or was or hydrogen atom an alkyl and each may independently have, or R 5, R6, 1 Tsu is Ariru of R7, Ari Ruarukiru, ⁇ Li one Ruarukeniru, Heteroa Reel, heteroaryl alkyl Or a heteroarylalkenyl, and the rest are hydrogen atoms,
  • M represents a carbon atom or a nitrogen atom, provided that when M is a nitrogen atom, R6 does not exist;
  • Y represents cycloalkyl, aryl or heteroaryl
  • R 8 represents a hydrogen atom, alkyl or arylalkyl
  • R9 and R1 may be the same or different and each independently represents a hydrogen atom, an alkyl, an alkenyl, a cycloalkyl, a cycloalkylalkyl, a heterocyclealkyl, an aryl, an arylalkyl, an arylalkenyl, a heteroaryl, A heteroarylalkyl or a heteroarylalkenyl, and one NR 9 R10 together may exhibit a heterocycle;
  • R U and R] 2 may be the same or different and are each independently a hydrogen atom.
  • Q represents —0—, one S—, a direct bond or the formula: one NR13— (where R! 3 represents a hydrogen atom, alkyl or arylalkyl), and P and r are the same Or may be different and each independently represents an integer of 0 to 3 ⁇ or formula ( ⁇ )
  • n 0 or J.
  • alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, arylalkenyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroarylalkenyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl each have a substituent.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof, and a pharmacologically acceptable carrier, and a pharmaceutical use, particularly a chymase inhibitor.
  • Alkyl in R, Rl, Rl 'and R2 to R13 preferably has 1 to 6 carbon atoms and may be linear or branched, for example, methyl, ethyl, n-propyl pill, isobutyl pill, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, ⁇ -pentyl, isopentyl, ⁇ -hexyl and the like.
  • the cycloalkyl in Rl, Rl ', R9 and RlO ⁇ preferably has a carbon number of
  • the cycloalkylalkyl in R 1, Rl ⁇ R9, R] 0 is the same as the cycloalkyl portion described above, and the alkyl portion preferably has 1 to 3 carbon atoms and may be linear or branched.
  • the alkyl portion preferably has 1 to 3 carbon atoms and may be linear or branched.
  • Aryl in Rl, Rl ', R5-R7, R9, RlO, ⁇ is preferably phenyl, naphthyl, or ortho-fused; a bicyclic radical having at least one ring atom having at least one ring atom and at least one ring atom.
  • Those in which the ring is an aromatic ring (eg, indenyl and the like) and the like can be mentioned.
  • Arylalkyl in R ⁇ and R 1 R2 to R13 has the same aryl moiety as described above, and the alkyl moiety preferably has 1 to 3 carbon atoms and may be linear or branched.
  • Benzyl, phenyl, 3-phenylpropyl 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, 2- (1-naphthyl) ethyl, 2- (2-naphthyl) ethyl, 3- (1-naphthyl) propyl, 3- (2 —Naphthyl) Probi'nole and the like.
  • Arylalkenyl in R5 to R7 means that the aryl part is the same as described above, and the alkenyl part is preferably C6 to C6 and may be linear or branched, for example, styryl, 3 —Phenyl 1-probenyl, 4-phenyl 3-butenyl, 5-phenyl-1-41-pentenyl, 6-phenyl 5-hexenyl, 3- ( ⁇ -naphthyl) 1-2-pro Benil, 4- (2-naphthyl) 1: Babel and the like.
  • the arylalkenyl in R9 and RlO means that the aryl moiety is the same as described above, and the alkenyl moiety thereof preferably has 3 to 6 carbon atoms and may be linear or branched. 2-ru 1-l-provenil, 4-huen 2-ru 3-butenyl and the like.
  • the heteroaryl in RI, R1, R5 to R7, R9, R ⁇ 0, Y is preferably a heteroaryl having 5 carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms (oxygen, sulfur or nitrogen atoms). 6-membered or ortho-fused bicyclic heteroaryls having 8 to 10 ring atoms derived therefrom, especially those derived from Benz, or ⁇ -benylene, trimethylene or tetramethylene groups. Examples include those derived by fusion, and stable ⁇ ⁇ -oxides thereof.
  • R] R ⁇ , and the Heteroa reel alkyl in R 5 ⁇ R 7, R 9 ⁇ R 1 2, Teroa re Ichiru portion to that is the same as above, properly favored the alkyl portion is 1 to carbon atoms 3 may be linear or branched, such as 2-pyrrolylmethyl, 1-pyridylmethyl, 3-pyridylmethyl, 4-pyridylmethyl, 2-phenylphenyl, 2- (2-pyridyl) ethyl, 1- ( 3- (pyridyl) ethyl, 2- (4-pyridyl) ethyl, 3- (2-pyrrolyl) propyl and the like.
  • the heteroarylalkenyl in R 5 to R 7 has the same meaning as the above, and the alkenyl part thereof is preferably a straight-chain or branched-chain having 6 to 6 carbon atoms.
  • the alkenyl part thereof is preferably a straight-chain or branched-chain having 6 to 6 carbon atoms.
  • heteroarylalkenyl in has the same meaning as the heteroaryl portion described above, and the alkenyl portion preferably has 3 to 6 carbon atoms and may be linear or branched.
  • the heterocycle represented by R l and R! ′ Is a 4- to 6-membered ring group having a carbon atom and 1 to 4 hetero atoms (oxygen atom, sulfur atom or nitrogen atom), for example, azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piberidinyl, Piberidino, Piberazinil, Morpho Examples include linyl, morpholino, thiomorpholinyl, oxothiomorpholinyl, dioxothiomorpholinyl, tetrahydroviranyl, and dioxacyclohexyl.
  • - NR 3 R 4, - NR 9 and Heterosai cycle represented by R 10 have the coal ⁇ terminal and at least yet another heteroatom having a single nitrogen atom (oxygen atom or a sulfur atom)
  • a 4- to 7-membered ring group which may be selected, for example, azetidinyl, pyrrolidinyl, biperidino, piperazinyl, hexahi draw I [1-azebine-diyl, morpholino, thiomorpholino, oxothiomorpholino, Oxothiomorpholino.
  • the alkenyl in R 9 and R 10 preferably has 3 to 6 carbon atoms and may be linear or branched, and includes, for example, 2-phenyl-phenyl, 3-butenyl, 4-pentenyl, 5-hexenyl and the like. No.
  • alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, arylaryl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroarylalkenyl, heterocycle, heterocyclealkyl are Each may be substituted with one or more substituents shown below.
  • substituent of these S-substituents include, for example, nitrogen, hydroxyl, nitro, cyano, trifluoromethyl, alkyl, alkoxy, alkylthio, formyl, acyloxy, oxo, phenyl, arylalkyl, COORa, -CH 2 C 0 0 Ra, -0 CH 2 C 00 Ra, one C ONRb Rc, -CH 2 CONRb Rc, -OC H 2 C ONRb Rc, one C OO (CH2) 2 Re Rf, one S ⁇ 2 T], -C ONRd SOT 1, -NRe Rf, one NRg CH_ ⁇ , - Rg C OT2, -N Rg C 0 OT2, -NRh CQNRi Rj, -N Rk S O2 T 3, - S O2 N Rl Rm, - S O2 NRn C OT ⁇ And the like.
  • alkyl and arylalkyl are the same as those described above.
  • Halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • the alkoxy preferably has 1 to 6 carbon atoms and may be linear or branched and includes, for example, methoxy, ethoxy, ethoxy, butoxy, butoxy, hexoxy and the like.
  • the alkylthio preferably has 1 to 6 carbon atoms and may be linear or branched, and examples thereof include methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio, pentylthio, and hexylthio.
  • the acyloxy may preferably be linear or branched having from i to 6 carbon atoms, and includes, for example, formyloxy, acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, valeryloxy, vivaloyloxy, hexanoyloxy and the like.
  • Ra to Rn are a hydrogen atom, alkyl (as described above), arylalkyl
  • ⁇ -44 represent the same groups as Rl described above, which may be substituted by the substituents described above.
  • the compound (I) can exist as an optically active substance and a racemic form by an asymmetric carbon atom to which one (CH 2 ) n one Y group is bonded.
  • Each of the optically active substances can be separated by a known method.
  • the compounds can exist as a mixture of diastereomers or as a single diastereomer, but these may also be present. Each of them can be separated by a method known per se.
  • Compound (I) can exhibit polymorphism, can exist as more than one tautomer, and can have a solvate (eg, ketone solvate). Products, hydrates, etc.).
  • a solvate eg, ketone solvate
  • the present invention includes any stereoisomers, optical isomers, polymorphs, tautomers, solvates, and any mixtures thereof as described above.
  • compound (I) is an acidic compound
  • its pharmacologically acceptable salts include alkali metal salts (eg, salts with lithium, sodium, potassium, etc.), alkaline earth metal salts (eg, Salts with calcium, magnesium, etc.), aluminum salts, ammonium salts, salts with organic bases (eg, salts with triethylamine, morpholin, piperidine, triethanolamine, etc.).
  • compound (I) When compound (I) is a basic compound, its pharmacologically acceptable salts include inorganic acid addition salts (for example, salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc.) ), Organic acid addition salts (eg, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, formic acid, acetic acid, trifluoalphaacetic acid, oxalic acid, citric acid, malonic acid, fumaric acid, glutaric acid, adipine) Acid, maleic acid, tartaric acid, succinic acid, mandelic acid, linoleic acid and the like), and salts with amino acid (for example, salts with glutamic acid, aspartic acid and the like).
  • inorganic acid addition salts for example, salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid,
  • a preferable compound is a compound wherein ⁇ in the formula (() is an aryl which may have a substituent: a compound wherein ⁇ in the formula (I) is a formula (i); A compound in which one of R 5 , R 6 , and R 7 in (I) may have a substituent, and a compound in which the remainder is a hydrogen atom (however, when M is a hydrogen atom, R 6 does not exist) And the like. More preferred compounds include those described in Examples 3, 4, 7, 8, 1K12, 17, 18, 18, 21-38, and 42-48. 55 and 59.
  • the production method of the wood compound (I) is shown in the following scheme 1 (1-0), 1-2, and 1-3).
  • R14 represents a protecting group for a hydroxyl group (for example, tert-butyldimethylsilyl, triisobromovirsilyl, tert-butyldiphenylsilyl group, etc.), cbz represents a benzyloxycarbonyl group, Ru represents a hydrogen atom or Na or Represents an alkali metal such as K, and other symbols are as defined above)
  • Compound (III) is a compound described in the literature (JP-A-6-56785, JP-A-5-286946, Warner et al. J. Med. Chem. 1994. 37, p3O90, Symbolwood et al. Med. Chem. 994 , 37, p3303, Veale et al., Med. Chem. 1995. 38, p98, WO 3/21210, etc.), or prepared by conventional methods based on these documents. It is made. Moreover, ⁇ Mi emissions (A), ⁇ Mi emissions (A '), ⁇ Mi emissions (eight ”) and ⁇ Mi emissions: HNR 8 Preparation of ZC ONR9 R 10 will be described later.
  • Compound (VUb) include dicyclohexylcarbodiimide (DCC) / hydroxybenztriazole (H0BT), N- (3 -Dimethylaminopropyl)- ⁇ '-ethylcarbodiimide (WSC1) or its hydrochloride / HOB, WSC1 or its hydrochloride / 4-dimethylaminopyridine (DMAP), 2-ethoxy-ethoxycarbonyl -1.2 -Dihydroquinoline (EEDQ), carbonyldiimidazole (CDI) / H0BT.
  • DCC dicyclohexylcarbodiimide
  • H0BT hydroxybenztriazole
  • WSC1 N- (3 -Dimethylaminopropyl)- ⁇ '-ethylcarbodiimide
  • WSC1 or its hydrochloride / 4-dimethylaminopyridine
  • EEDQ 2-ethoxy-ethoxycarbonyl -1.2 -D
  • Getyl phosphoryl cyanide benzotriazole-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexaoxafluophosphate (B0P) , Phenyl N— Eniruhosuhorami skull Ride one bets, and the like as a preferable example.
  • the reaction is generally carried out in an inert solvent, and the inert solvent used may be any non-protonic solvent, and is preferably acetate nitrile, dichloromethane, or the like. Black form, N, N-dimethylformamide and the like.
  • the condensation is usually performed at a temperature of -30 to 80 ° C, and preferably at 0 to 25 ° C.
  • the hydroxyl group of the obtained compound (VII) may be protected and converted to the compound (IV). Conversely, the protective group (R 14 ) of the hydroxyl group of compound (! V) may be deprotected to give compound (VII).
  • the compound can be obtained by, for example, converting the amino group bonded to carbon on the heterocycle (pyridone ring or pyrimidone ring) in compound (V) by the following method.
  • R force '-CHO,-C 0 NH 2, C ORl,-COOR 1 ,-C ONH 0 R 1.- CONHR 1 ,-C QNRl R',-C ONH S O2 R 1 ,-COS Rl,
  • R is - synthesizing CS XR 1, compound a (VI), a method of using activated Chiokarubon acid derivatives (e.g., lower alkyl esters such as Chioirukurorai de Ya Jichioikku acid), a Chioi click acid and couplings agent Examples include the method used. Further, for example, dimethyl Bok Li Chio carbonate, an alcohol of the formula R 1 0H, and a method for use with Amin represented by thiols or formula R 1 NH2 formula Rl SH and the like. Further, in the case of synthesizing the compound (VI) in which X is -NH, a method using isothiocyanate and the like can be mentioned.
  • activated Chiokarubon acid derivatives e.g., lower alkyl esters such as Chioirukurorai de Ya Jichioikku acid
  • Examples include the method used. Further, for example, dimethyl Bok Li Chio carbonate, an alcohol of the formula R 1 0
  • compound (VI) has C 00 Ra (carboxyl group) in which Ra is a hydrogen atom as a substituent of each substituent in R, for example, a corresponding compound synthesized using an acid protecting group suitably removed
  • the ester compound (VI) having CO ORa in which Ra is not a hydrogen atom as a substituent of the substituent
  • This decomposition can be performed by any of various methods well known in organic chemistry, for example, basic hydrolysis using lithium hydroxide or sodium hydroxide, or hydrogenolysis of benzyl ester. .
  • Compound (VI) is, C 00 Ra as substituents for each substituent at R, - C ON Rb Rc, if having a -C OO (CH 2) 2 NRe Rf or a C QNRd S 0 2, for example, the formula HORa , HNRb Rc, HO (CH 2 ) 2 NRe Rf or HNRd S 0 the compound represented by the 2 Tl and (if Ra to Ri 'is not hydrogen atom), it is Ra is hydrogen atom as the substituent of the substituted group one
  • the compound (VI) having C 00 Ra (carboxy group) or an activated derivative thereof can be reacted to obtain the compound.
  • the compound (VI) has OCH 2 C OORa or O CH2 C ONRbRc as a substituent of each substituent in R 5 to R 7 and R, for example, the compounds represented by the formulas B r C H2 C OORa, I CH C OORa, B r C H2 CON Rb Rc or I CH 2 C ONRb Rc compound represented by (in the case Ra to Rc is not hydrogen atom), the compound having a hydroxyl group as a substituent of substituent (VI), hydrogenated diisocyanato Li um By reacting in the presence of such a base, the compound can be derived.
  • Compound (VI) is, R5 through R7, the substituent of each substituent in R - NRg COT 2, - NRg C 00 T2, - N Rh CQNRi Rj, - NRk case with S 0 2 T3 or Ashiruokishi group, e.g. , hydroxyl group as the substituent of the substituted group, or is NHRg, - NHRh or - the corresponding compound having an amino group NHRk with (VI), formula HO C OT2, HOC OOT 2, HOC QNRi Rj or H_ ⁇
  • the compound is obtained.
  • Compound (VI) is, R 5 ⁇ R 7, Heteroari Ichiru into R - Okisai a de base case including, R 5 ⁇ R 7, R or the corresponding compounds containing Heteroariru groups in Z (VI) Is oxidized using a common oxidizing agent such as dioxysilane in acetate to obtain the compound.
  • the compound (II) is obtained by removing the protecting group (R 14 ) of the hydroxyl group in the compound (VI).
  • the removal of the hydroxyl-protecting group can be performed using tetrabutylammonium fluoride or the like in an inert solvent such as tetrahydrofuran, and at this time, the reaction solution is buffered with an acid such as acetic acid. Is preferred.
  • a preferable method of this oxidation for example, there is a method of using excess dimethyl sulfoxide and water-soluble carbodiimide at about room temperature in an inert solvent such as toluene and using acetic acid as a catalyst.
  • Other useful methods include, for example, a method using an aqueous solution of potassium permanganate: a method using oxalyl chloride, dimethyl sulfoxide, and a tertiary amine: acetic anhydride and dimethyl.
  • Method using sulfoxide Method using pyridine trioxide complex and dimethyl sulfoxide: Method using chromium oxide (VI) pyridine complex in methylene chloride Method: 1, 1, tritolyacetoxy-1, 1, 2, 3, 4 dihydro-1.2-benzidodotool-3 (1H) -Hypervalent hyperiodine reagents such as perodinane, etc. N-N-dimethylformamide can be used.
  • the compound (1 ⁇ ) is condensed with amine (A) or the compound (HI) is condensed with amine ( ⁇ ')
  • the compound (VI ⁇ ) derived through the hydrolysis compound (VI lb) of the compound (VIla) or obtained by deprotecting the hydroxyl group of the compound (IV) The compound (I) having an amino group protected with a benzyloxycarbonyl group can be obtained by oxidation.
  • benzyloxycarbonyl group of this compound is removed (deprotected) under mild reaction conditions to obtain a compound (I) in which R is a hydrogen atom.
  • deprotection is carried out by an acid decomposition reaction in which trifluoromethanesulfonic acid or trifluoroacetic acid acts in the presence of anisol or thioanisole, or a hydrogenolysis reaction using palladium carbon or the like as a catalyst.
  • the compound (I) in which R is other than a hydrogen atom can also be obtained by performing the above acylation reaction or the like.
  • R15 represents a straight-chain or branched alkyl having i to 6 carbon atoms, or a group forming an ether serving as a protecting group for a carboxyl group, and other symbols are as defined above.
  • compound ( ⁇ ) is condensed with amine (B) (XIV), the compound ( ⁇ ! Is condensed with an amide ( ⁇ ') to form a compound (VI la), and the compound (Vllb) is hydrolyzed to the compound (XIV).
  • the compound (111) is condensed with an amine (C) to give a compound (Vlli).
  • compound (XV) is obtained from compound (1 ⁇ ) via compound (XIV) in the same manner as in Scheme 1-3. This is converted into a compound (XVI) by deprotection of the carboxyl group, and by amidation, a compound (I) (wherein R represents bbz and other symbols are as defined above) is obtained.
  • Scheme 3 shows another method for producing compound UV). In this method, if M is a carbon field Used only when
  • compound (XVII) [Compound described in the literature (Japanese Patent Publication No. 6-56785, Warner et al., J. Med. Chem. 1994, 37, p3090, Symbolood et al., J. Med. Chem. 1994, 37, p3303) or a compound prepared by a conventional method based on these documents] and compound (D) to obtain compound (IV).
  • compound (D) can be.
  • the method for preparing compound (D) will be described later. As described in, for example, JP-A-6-56785 and J. Med. Chem.
  • this reaction is carried out by converting compound (XVII) into a non-protonic solvent, especially N, Inactive solvents such as N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, etc., bases such as sodium hydride, hydrogenation power, etc., -30 to 80 ° C, preferably 0 to 30 °
  • N non-protonic solvent
  • bases such as sodium hydride, hydrogenation power, etc.
  • R V represents an amino-protecting group (for example, a benzyloxycarbonyl group (bzz), a tert-hydroxycarbonyl group (B0C), etc.), and Rw represents an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms. And other symbols are as defined above.
  • esterification method examples include a method in which Rw is reacted with an alkyl halide corresponding to Rw in the presence of a base such as hydrogen carbonate and a reaction method with a diazoalkane.
  • the amino group-protected ⁇ -amino acid represented by the formula (XV111) is commercially available in many cases, but the other one is obtained by the method of Strecker synthesis from aldehyde ⁇ — (C ⁇ 2) nCHO or other methods. After obtaining an amino acid by the obvious method described above, the amino acid can be protected and protected.
  • the compound (XIX) is reduced with, for example, sodium borohydride Z to give compound 00, and then described in the conversion of compound ( ⁇ ) to compound ([).
  • Compound (XX) can also be obtained by oxidizing compound (XX) by an oxidation method.
  • compound (XXI) was prepared by the method described in (i) Hal 1 inan and Fried (Tetrahedron Lett. 1984, 25. p2301) and Thai rivongs et al. U. Med. Chem. 1986, 29, ⁇ 2 ⁇ 80). (2) reacting with chlorodifluoroacetate in the presence of zinc powder according to the method of ang and Schaub (Tetrahedron Lett. 1988, 29, p2943), or (3) According to the method of Hoover (US Pat. No. 4,855,303), compound (XXU) is synthesized by reacting with ethyl promodifluoroacetate, zinc dust and titanium tetrachloride. can do.
  • the amide (A) is obtained by removing the protecting group Rv of the amino group.
  • Amines ( ⁇ ') can be obtained by removing the protecting group Rv of the compound (XXH).
  • ⁇ Amin (A ") can be obtained by converting the hydroxyl group of the compound (XXIV) to a protecting group (R 14 ), followed by removal of the protecting group Rv of the amino group.
  • HN R 8 ZC 0 2 R 15 is greater commercially available, otherwise it is synthesized as follows.
  • this compound (D) is carried out, for example, according to the report of impliedwood et al. U. Med. Chem. 1994. 37, P3303).
  • the amine (A) is reacted with N-methylmorpholine or the like in an inert solvent such as tetrahydrofuran.
  • Reaction with chloroacetyl chloride at ⁇ 20 to 60 ° C., preferably at 0 to 30 ° C. in the presence of an organic base gives compound (XXVI II).
  • the compound (XXIX) is obtained by protecting the hydroxyl group of this compound (XXV1H) with the above-mentioned protected amino group (Ri4), preferably a silyl group such as a tert-butyldimethylsilyl group. This, for example, When reacted with sodium iodide or lithium iodide in an inert solvent such as acetone at -20 to 60 ° C, preferably at 0 to 30, the desired compound (D) is obtained.
  • the resulting Scheme 8 shows a method for synthesizing compound (E).
  • Compound (E) can be obtained by using compound (XXX) and then compound ( ⁇ ) in the same procedure as starting compound (D) from compound (A), starting from compound (B). Can be.
  • the compound (I) of the present invention thus synthesized can be purified to any desired purity by appropriately performing known separation and purification means, for example, concentration, extraction, chromatography, reprecipitation, and recrystallization. Can be collected as
  • a pharmacologically acceptable salt of the compound (I) can be produced by a known method.
  • various isomers of the compound (I) and the like can also be produced by a known method.
  • the compound (I) of the present invention and a pharmacologically acceptable salt thereof have excellent inhibitory activity against a mammal (for example, human, dog, cat, etc.) against the chimaze group.
  • the compound (I) of the present invention and a pharmacologically acceptable salt thereof are ffl as inhibitors of the chymase group including human heart chymase, and it is considered that angiotensin 11 is present.
  • Prevention of possible diseases eg, hypertension, cardiac hypertrophy, myocardial infarction, arteriosclerosis, diabetic and non-diabetic renal disease, vascular restenosis after PTCA, etc.
  • Useful for prevention and treatment Useful for prevention and treatment.
  • a pharmacologically acceptable carrier or the like may be used, and granules, tablets, capsules, injections, ointments, creams, aerosols and the like may be used. And can be administered orally or parenterally. An effective amount of compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is incorporated into the above preparation.
  • the administration site of the compound (e) and a pharmacologically acceptable salt thereof varies depending on the administration route, the patient's symptoms, rest, age, and the like, and can be appropriately set depending on the purpose of administration.
  • 0.01 to l OOOmg / kg body weight /, preferably 0.05 to 500 mg / kg rest / day should be administered in 1 to several times a day. preferable.
  • FIG. 1 is a graph showing the change in the concentration of the unchanged compound in plasma when the compound of the present invention and the conventional compound were orally administered to rats in Experimental Example 2, respectively.
  • FIG. 1 shows plasma in the case where the compound of the present invention was orally administered to dogs in Experimental Example 3. It is a graph showing the transition of the unchanged substance concentration of n
  • NMR spectrum of each product was measured using a Bruker AMX-500 nuclear magnetic resonance apparatus (500 MHz) or a Bruker DPX-300 nuclear magnetic resonance apparatus (300 MHz) using tetramethylsilane (TMS) as an internal standard.
  • IR spectra were measured using a Shimadzu IR-420 infrared spectrophotometer or a Perkin Elmer FT-IR 1725X infrared spectrophotometer.
  • the mass spectrum was measured using a Hitachi M-2000 double focusing mass spectrometer or PE Sciex API165 liquid chromatograph mass spectrometer, and the melting point was measured using a Yanagimoto MP-S3 trace melting point analyzer. It was measured.
  • Silica gel 60 230 to 400 mesh
  • Reagents and solvents used were JIS special grade or primary grade.
  • Lithium iodide (49.0 g, 0.366 mol) was added to a solution of the target compound (55.0 g, 0.145 mol) in pyridine (200 ml) in step (3), and the mixture was heated to 100 and stirred for 16 hours. After evaporating the organic solvent under reduced pressure, toluene (200 ml) was added and the remaining traces of pyridine were distilled off under reduced pressure. The residue was added to a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (500 ml), and ethyl acetate was added. The organic substances other than carboxylic acid were extracted with.
  • step (6) The target compound of step (6) (mixture with benzyl alcohol, 20.2 g, 42.3 mmol). 2-Methyl-2-propanol (300 ml) and 2-methyl-2-butene (50 ml.
  • Ethyl 3-methylbenzimid hydrochloride was synthesized in the same manner as in Reference Example I. That is, m-tolunitrile (25.2 g, 0.1 ⁇ ) is treated with hydrogen chloride in a solution of ethanol (250 ml) to give the target compound as colorless crystals, 41.7 g (97%)
  • the target compound (32.5 g, 7.5 mmol) of the step (4) was dissolved in 1,4-dioxane (250 ml) solution in the presence of triethylamine (27 tn and 0.19 mol) in the presence of diphenylphosphoryl azide 6 Then, it was reacted with benzyl alcohol (15 ml, 0.14 mol) to obtain 30.8 g (72%) of the target compound as colorless crystals.
  • step (3) To a solution of the desired compound (57.7 g, 0.160 mol) in step (3) in tetrahydrofuran (THF) (500 ml) was added a 0.5N aqueous sodium hydroxide solution (360 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After the reaction solution was washed with chloroform, IN hydrochloric acid (200 ml) was added to the aqueous layer, and the oil was extracted with chloroform.
  • THF tetrahydrofuran
  • step (6) The target compound of step (6) (crude product obtained in the above reaction, 22.4 g), 2-methyl-2-propanol (300 ml) and 2-methyl-2-butene (50 ml, 0.47 g) mol), a solution of sodium dihydrogen phosphate dihydrate (51.4 g, 0.329 mol) and sodium chlorite (containing 85! 3 ⁇ 4, 36.6 g, 0.344 mol) in water (130 ml) was added to the mixture at room temperature. Stir for 3 hours. The organic solvent was distilled off under reduced pressure, and 3N hydrochloric acid was added to adjust the pH to 3, followed by extraction with chloroform.
  • the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain crystals.
  • the crystals were washed with hexane-ether (1: 1) and dried under vacuum to give 16.0 g of the title compound as colorless crystals.
  • Ethyl 4-methylbenzimidyl hydrochloride was synthesized in the same manner as in Reference Example 1. That is, P-tolutritril (25.6 g, 0.219 mol) is treated with hydrogen chloride in an ethanol (250 ml) solution, and the target compound is converted to colorless crystals as 42.3 g (97%). Obtained.
  • the target compound of the step (6) (the crude product obtained in the above reaction, 25.3 g) was mixed with 2-methyl-2-propanol (350 ml) and water (150 ml) in a mixed solvent of 2-methyl-2 -In the presence of butene (60tnl, 0.57 mol) and sodium dihydrogen phosphate dihydrate (61.0 g, 0.391 mol), sodium chlorite (85% content, 43 g, 0.408 mol) ) To give 17.5 g of the title compound as colorless crystals.
  • the target compound (33.0 g. 84.5 mmol) of (3) was reacted with lithium iodide (27.1 g, 202 mmol) in a solution of pyridine (120 ml) to give the target compound as colorless crystals. %)Obtained.
  • step (4) 87.8 mmol of the step (4) was dissolved in 1,4-dioxane (260 ml) solution in the presence of triethylamine (24.5 id, 176 mmol) in the presence of diphenylphosphoryl azide (21.5 ml, 95.9 mmol) and further reacted with benzyl alcohol (12 ml, 0.16 mol) to obtain 39.3 g (85%) of a mixture of the target compound and benzyl alcohol as a colorless solid.
  • the target compound of Step (6) (crude product obtained in the above reaction; 36.8 g) was added to a mixed solvent of 2-methyl-2-butanol (460 ml) and water (190 ml), In the presence of methyl-2-butene (78 m !, 0.74 mol) and sodium dihydrogen phosphate dihydrate (34.2 g, 540 mmol), sodium chlorite (containing 803 ⁇ 4; 58.5 g) , 517) to give 26.6 g of the title compound as colorless crystals.
  • 6-Dihydropyrimidinyl] acetaldehyde dodecyl acetal was synthesized in the same manner as in Reference Example 1. That is, the target compound (22 g, B9.4 ol) of the step (4) was dissolved in 1,4-dioxane (220 ml) solution in the presence of triethylamine (19 ml, 0.14 mol) in the presence of diphenylphosphoryl. It was reacted with azide (17, 9 ml. 79.8 mmol) and further reacted with benzyl alcohol (10.5 ml. 0.101 mol) to obtain 24.5 g (73%) of the target compound as pale yellow crystals.
  • 6-Dihydropyrimidinyl] acetaldehyde was synthesized in the same manner as in Reference Example i. That is, the target compound (24.0 g, 49.7 ol) in Step (5) was treated with 1N hydrochloric acid (40 ml) in a THF (] 85 ml) solution to give 20.4 g (100 mg) of the target compound as pale yellow crystals. Obtained.
  • the aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and the combined organic layers were washed successively with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate (20 ml ⁇ 3) and a saturated aqueous solution of sodium chloride (20 ml). After drying over magnesium, it was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (2: 1, chloroform-ethyl acetate) to give 2--benzyloquincarbonylamino-2- (4-fluorophenyl) -1,6-dihydroxyl.
  • Dro-6-oxo-pyrimidinyl-N- [1-benzyl-3,3-difluoro-2-oxo-3- [N- (te rt-butoxycarbonylmethyl) rubamoyl] propyl 1.61 g (933 ⁇ 4) was obtained as brown morphus.
  • Example 3 Using the title compound of Example 3 and reacting in the same manner as in Example 2, 133 mg (94%) of the title compound was obtained as a yellow powder.
  • the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (20 ml ⁇ 2), and the combined organic layers were combined with a 10% aqueous solution of citric acid (20 ml), an aqueous solution of sodium hydrogencarbonate (20 ml), and a saturated aqueous solution of sodium chloride (20 ml). ml), dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (39: 1, chloroform-methanol) to obtain 198 mg (68%) of the title compound as a white powder.
  • Example 7 The same reaction as in Example 2 was carried out using the title compound of Example 7 to obtain 103 mg (80%) of the title compound as a white powder.
  • Example 9 The same reaction as in Example 2 was carried out using the title compound of Example 9 to give 151 mg (805) of the title compound as a white powder.
  • the title compound was obtained as a white powder in the same manner as in Example 2 using the title compound of Example U as a white powder (1 M mg, 76%).
  • Example 9- (3) Using the compound obtained in Example 9- (3), and in the same reaction as in Example 5, 471 mg (71%) of the title compound was obtained as a white solid.
  • Example 2 The same reaction as in Example 2 was carried out using the title compound of Example 13 to give 153 mg (81%) of the title compound as a white powder.
  • Example 14 (1) Using the compound shown in Table 3 of Reference Example 3 and the title compound of Reference Example 14, the same reaction as in Example (2) was carried out to give 2- [5-benzyloxycarbonylamino-1,6-dihydroxy. -2-(3-Methylphenyl) -6-oxo-pyrimidinyl]-N- [1-benzyl-3,3-difluoro-2--2-hydroxy-3- [N- (tert-butoxy There was obtained 3,55 g (66%) of carbonylmethyl) lebamoyl] propyl] acetamide as a light brown solid.
  • the title compound was obtained as a pale-yellow powder (M3 mg, 7 mg) by the same reaction as in Example 2 using the title compound of Example).
  • Example 15 The same reaction as in Example 3 was carried out using the compound obtained in Example 15 (3) to obtain 238 mg (40 mg) of the title compound as a pale yellow powder.
  • Example 17 The same reaction as in Example 1 was carried out using the compound shown in Example 17 to give 114 mg (83%) of the title compound as a pale yellow powder.
  • Example 2 The same reaction as in Example 2 was carried out using the title compound of Example 19 to obtain 133 mg (74 mg) of the title compound as a pale yellow powder.
  • Example 15- (3) Using the compound obtained in Example 15- (3) and in the same reaction as in Example 3, 573 mg (73%) of the title compound was obtained as a pale yellow powder.
  • Example 21 The title compound was obtained in the same manner as in Example 2 using the title compound of Example 21. 241 mg (69 mg) was obtained as a pale yellow powder.
  • Example 15- (3) The same reaction as in Example 3 was carried out using the compound obtained in Example 15- (3) to obtain 563 mg (73 mg) of a compound as a pale yellow powder.
  • the title compound was obtained as a pale-yellow powder (553 mg, 73%) by the same reaction as in Example 3 using the compound obtained in Example 15- (3).
  • Example 25 The title compound of Example 25 was reacted in the same manner as in Example 2 to obtain 309 mg (88 mg) of the title compound as a pale yellow powder.
  • Example 15-(: 3) Using the compound obtained in Example 15-(: 3), the title compound was obtained as a pale-yellow powder (570 mg, 74%) by the same reaction as in Example 3.
  • Example 27 The same reaction as in Example 2 was performed using the title compound of Example 27 to give the title compound (320 mg, 88%) as a pale-yellow powder.
  • WSCI hydrochloride (1.10 g, 5.75 mmol) was added to a mixed solution of the compound obtained in Reference Example 15- (4) (564 mg, 1.15 nraol) in DMSO (10 ml) and toluene (10 ml). Then, acetic acid (0.190 ml, 2.30 mmol) was added dropwise under ice cooling, and the mixture was stirred at 0 "C for 40 minutes. After further stirring at room temperature for 3 hours, the reaction mixture was poured into 1M hydrochloric acid (50 ml).
  • the mixture was extracted with ethyl acetate (50 ml x 2)
  • the organic layer was extracted with water (50 ml), saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 ml x 2), water (50 ml), and saturated sodium chloride.
  • the extract was washed with an aqueous solution (50 ml), dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (7: 5, gel-form-ethyl acetate).
  • Example 31 The title compound of Example 31 was reacted in the same manner as in Example 2 to obtain 21 mg (51%) of the title compound as a pale yellow powder.
  • the title compound was obtained as a pale yellow powder by the same reaction as in Example 35 using the title compound of Example 35 as a pale yellow powder (55 mg, 77%).
  • Example 39 The same reaction as in Example 2 was carried out using the title compound of Example 39 to obtain 67 mg (45 mg) of the title compound as a pale yellow powder.
  • Example 38 The same reaction as in Example 38 was carried out using the title compound of Example 42 to obtain 700 mg (82%) of the title compound as a white solid.
  • Example 38 The same procedures as in Example 38 were carried out except for using the title compound of Example 46, to give 770 mg (71%) of the title compound as a white solid.
  • Example 48 Using the title compound of Example 48 and performing the same reaction as in Example 2, 680 mg (86 ⁇ l) of the title compound was obtained as a white solid.
  • Example 2 The same reaction as in Example 1- (1) was carried out using the above compound and the compound of Reference Example 2.
  • 2-L5-benzyloquincarbonylamino-1,6-dihydro-2- (3-methylphenyl) -6-oxo-1-pyrimidinyl N-U-benzyl-3,3-difluoro- 2.39 g (90%) of 2-hydroxy-3-ethoxycarbonylpropyl] acetamide was obtained as a white solid.
  • the inhibitory activity of the compound (I) of the present invention was measured as the inhibitory activity on the amidase activity of human cardiac chimase, and its effectiveness was evaluated as follows.
  • the inhibitory activity was evaluated based on the apparent inhibition constant (Kiapp) obtained by this analysis and the inhibition constant (Ki) calculated from the final concentration of the reaction solution substrate and the Km value separately determined.
  • the initial rate of the enzymatic reaction is determined spectrophotometrically by increasing the absorbance at 405 nm by subtracting the absorbance at 650 nm light from the amount of p-ditroaniline produced by hydrolysis of the substrate. did.
  • the chimase inhibitory activity of the compound of the present invention is calculated as the fraction of the activity remaining in the presence of the inhibitor relative to the enzyme activity in the absence of the inhibitor, and is measured below the initial rate guaranteed absorbance at the substrate concentration used for the enzyme. After capturing the values, analysis was performed.
  • the composition of the reaction solution was the compound of the present invention dissolved in 10 ⁇ l dimethyl sulfoxide (DMS0) at a concentration of 20 / il in 140 ⁇ l of a buffer solution (pH 7.5) of Tris-HC1 (100 m) -KCI (2). , The substrate dissolved in DMS ⁇ , and 20 l of chimase were added to a total volume of 200/1.
  • DMS0 dimethyl sulfoxide
  • the inhibitory activity against human leukocyte elastase was measured by using N-methoxysuccinyl-aralanyl-aralanyl-prolyl-valin-p-nitroanilide as a substrate and using 20 tnM CaCl2 and 0.1 0.1 0.1M Tris-HCl (pH 8.0) containing Twecn 80 was used, and the other composition was the same as above.
  • Table 7 shows the results of the human cardiac chimase inhibitory activity test for the obtained compound together with the results of the comparative compound shown in Table 6.
  • the compound ( ⁇ ) of the present invention does not inhibit human leukocyte elastase at all and strongly inhibits human cardiac chimase.
  • Example 18 Using an SD male rat, under fasting conditions, the compound obtained in Example 18 was orally administered at a dose of ⁇ Omg / kg and administered for 10 and 30 minutes and I, 1, 3, and 6 hours after administration. Blood was collected at the point. Pretreatment of plasma was performed by a general solid-phase extraction method, and the obtained sample was analyzed by HP-C using a DS column (solvent: acetonitrile / The reaction was carried out using a dihydrogen oxygen solution (aqueous aqueous solution).
  • the compound of the present invention showed the maximum concentration at about 30 minutes after administration, and after this, the plasma concentration decreased over 2 hours after administration, and then disappeared moderately over 6 hours after administration. Was. The half-life during the period of this mild disappearance was more than 10 hours. On the other hand, with respect to Comparative Compound 1, after 3 hours, the unchanged rest in plasma was below the detection limit.
  • Example 45 Using a male beagle dog, the compound obtained in Example 45 was orally administered at a ffl amount of 1 OmgZkg under fasting conditions, and blood was collected at 30 minutes and at i, 2, 4, and 7 hours after the administration.
  • the pretreatment of the plasma was performed by a general solid phase extraction method, and the analysis of the obtained sample was performed by HPLC using an ODS column (solvent: acetonitrile / hydrogen potassium dihydrogen phosphate). Aqueous solution).
  • Fine particles for direct hit No.209 (Fuji Chemical Co., Ltd.) 46 mg Magnesium aluminate metasilicate 20% Tropical starch 30%
  • (1), (3) and (4) are all passed through a 10 () 0 mesh sieve in advance. These (1), (3), (4) and (2) were each dried to reduce the water content to a certain level, and then mixed at the above weight ratio using a mixer. (5) is added to the mixed powder of uniform quality and mixed for a short time (30 seconds), and the mixed powder is tabletted (punch: 6.3 mm0, 6.0 mmR) to obtain .1 tablet 8 5 mg tablets were obtained.
  • the tablet may be coated with a commonly used gastrosoluble film coating (eg, polyvinyl acetal getylamino acetate) or an edible colorant, if necessary.
  • a commonly used gastrosoluble film coating eg, polyvinyl acetal getylamino acetate
  • an edible colorant if necessary.
  • the heterocyclic amide compound of the present invention and a pharmacologically acceptable salt thereof have excellent chymase group inhibitory activity against mammals including human, and can be administered orally and parenterally. . Therefore, it is useful as a chimase inhibitor and is useful for the prevention and treatment of various diseases caused by chimase, including various diseases caused by angiotensin II.
  • This application is based on Japanese Patent Application No. 3535572 filed in Japan and its contents are incorporated in full herein.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

明細書
キマ一ゼ阻害剤
技術分野
本発明は、 新規な複素環式アミ ド化合物およびその薬理学上許容されうる塩、 その医薬組成物、 およびその医薬用途に閬する。 特に薬理学上、 診断上、 また疾 病の予防 ·治療において有用なピリ ドンおよびピリ ミ ドンァセトアミ ド誘導体お よびその薬理学上許容されうる塩に関する。
背景技術
アンジォテンシン Π は、 血管を強く収縮させることによる血圧上昇や、 副腎 皮質からナ卜 リゥ厶貯留作用を有するアルドステロンの分泌を刺激する等の生理 活性を有し、 高血圧、 心肥大、 心筋梗塞、 動脈硬化、 糖尿病性および非糖尿病性 腎疾患、 P T C A (経皮的経管的冠動脈形成術） 後の血管再狭窄等の疾患の原因 物質または危険因子と考えられている。
このァンジォテンシン 1 1 は、 生体内に存在するァミノ酸 10個からなるぺブチ ドであるアンジォテンシン Iからアミノ酸 2残基が切断されて生成すること、 ま た、 当該切断にはアンジォテンシン変換酵素 （A C K ) が関与していることが知 られており、 A C E阻害剤は、 上記疾患の予防 ·治療剤として数多く開発されて しヽる。
ところで、 近年、 セリ ンブ口テア一ゼのサブファミ リ一の一つである、 ヒ ト心 臓キマ一ゼ、 ヒ ト肥満細胞キマ一ゼおよびヒ ト皮慮キマーゼを含むキマ一ゼ群の 作用が注目されている。
キマーゼは、 上記のァンジォテンシン Iからアンジォテンシン H への変換に おいて、 A C Eに基づかないアンジォテンシン H の生成過程に関与することが 明らかにされている （Okun i sh i ら、 Jpn. J. Pharmaco l . 1993, 62. p 07 等） 他、 細胞外マト リ ックス、 サイ ト力イ ン、 サブスタンス P、 V I P (バソァ クティブ 'インテスティナル ' ポリペプチド） 、 アポ蛋白 B等の多くの生理活性 物質を基質とすることが知られ、 さらにコラゲナ一ゼ等の他のプロテア一ゼの活 性化にかかわることも明らかになってきている （Miyazaki ら、 医学のあゆみ 19 95. 172, p559) 。
從つて、 キマ一ゼの阻害剤は、 A C E非依存性のアンジォテンシン II の生成 を抑制することにより、 アンジォテンシン II作用の阻害剤として期待される他、 キマ一ゼに起因する各種疾患の予防 .治療剤としても期待される。
これらの考えに基づいて本発明者らも既に特許出願を行っており、 W 09 6ノ 3 3 9 7 において、
Figure imgf000004_0001
COO e
Figure imgf000004_0002
等の化合物を開示した。
本発明の目的は、 上記した化合物より更に優れたキマ一ゼ阻害活性を有する新 規な化合物、 その医薬組成物、 およびキマーゼ阻害剤を提供することである。
発明の開示
本発明者らは、 上記目的を達成すべく前出の W〇 9 6 / 3 3 9 7 4にて開示し た化合物の構造変換を種々検討した。 その結果、 末端カルボキシル基をアミ ド化 すれば、 驚くべきことにキマ一ゼ阻害活性の向上、 更には優れた血中安定性を付 与できることを見出し、 本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は、 式 （ I )
Figure imgf000005_0001
〔式中、 Rは水素原子、 アルキル、 一 CH0、 -C ONH2 、 — CORl 、 一 C 00R1 、 - C 0NH0R1 、 -C ONHR1 、 一 CONRl Rl'、 一 CONH S 02 R1 、 一 COSRl 、 -C 0 C OR2 、 一 COCO OR2 、 一 C〇NHC 00 R2 、 一 COCONR3 R4 、 一 C SXRl 、 - S 02 WR】 、 - S O2 N Rl Rl1または一 SO2 E (上記式中、 R1 、 Rl'は同一または異なっていても よくそれぞれ独立してアルキル、 シクロアルキル、 シクロアル +ルアルキル、 ァ リール、 ァリールアルキル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキル、 ヘテロ サイクルまたはへテロサイクルアルキルを示し、 R2 、 R3 、 R4 は同一または 異なっていてもよくそれぞれ独立して水素原子、 アルキルまたはァリ一ルアルキ ルを示し、 また一 NR3 R4 は一緒になつてへテ αサイクルを示してもよく、 X は単結合、 一ΝΗ—、 一 0—または一 S—を示し、 W.は単結合、 一 ΝΗ—、 -Ν HC0—、 一 NHC00—または一 NHC0NH—を示し、 Εは水酸基またはァ ミノを示す） を示し、
R5 、 R6 、 R7 は同一または異なっていてもよくそれぞれ独立して水素原子ま たはアルキルを示すか、 または R5 、 R6 、 R7 のうち 1っはァリール、 ァリー ルアルキル、 ァ リ一ルァルケニル、 ヘテロァ リール、 ヘテロァリールアルキルま たはへテロァリールアルケニルを、 残りは水素原子を示し、
Mは炭素原子または窒素原子を示し、 但し、 Mが窒素原子である場合は R6 は存 在せず、
Yはシクロアルキル、 ァリールまたはへテロアリールを示し、
R8 は水素原子、 アルキルまたはァリールアルキルを示し、
R9 、 R 1()は同一または異なっていてもよくそれぞれ独立して水素原子、 アルキ ル、 アルケニル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ヘテロサイクルァ ルキル、 ァリール、 ァリールアルキル、 ァリールアルケニル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキルまたはへテロアリ一ルァルケニルを示し、 また一 N R9 RlOは一緒になつてへテロサイクルを示してもよく、
Zは式 （ i )
R11
(C)m一 (i)
Figure imgf000006_0001
(式中、 RU、 R】2は同一または異なっていてもよくそれぞれ独立して水素原子. アルキル、 ァリールアルキルまたはへテロアリールアルキルを示し、 また R11 と Rl2が一緒になつて炭素数 2〜 6のメチレン鎖を示してもよく、 mは丄〜 6の整 数を示す） 、 式 i)
一（CH2)p Q一 (CH2)r—
Figure imgf000006_0002
{式中、 Qは— 0—、 一 S—、 直接結合または式： 一 NR13— （式中、 R!3は水 素原子、 アルキルまたはァリールアルキルを示す） を示し、 P、 rは同一または 異なっていてもよくそれぞれ独立して 0〜 3の整数を示す } または式（Πί)
Figure imgf000007_0001
(式中、 sと tはこれらの和が 1〜 6となるような整数を示し、 Q、 pおよび r は前記と同義） で表される基を示し、
nは 0または J を示す。
なお、 上記基のうち、 アルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァ リール、 ァリールアルキル、 ァリールアルケニル、 ヘテロァリール、 ヘテロァ リールアルキル、 ヘテロァリールアルケニル、 ヘテロサイ クル、 ヘテロサイ クル アルキルは、 それぞれ置換基を有していてもよい〕
で表される複素環式アミ ド化合物 （以下、 化合物 （ I ) ともいう） またはその薬 理学上許容されうる塩に関する。
また本発明は、 化合物 （ I ) またはその薬理学上許容されうる塩、 および薬理 学上許容されうる担体を含む医薬組成物、 および医薬用途、 特にキマーゼ阻害剤 に関する。
本明細書中で使用されている記号について以下に説明する。
R、 Rl 、 Rl'、 R2 〜R 13におけるアルキルとは、 好ましくは炭素数 1〜 6 で直鎖状でも分枝鎖状でもよく、 例えばメチル、 ェチル、 n—プ口ピル、 イソブ 口ピル、 n—ブチル、 イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、 π—ペンチル、 イソベンチル、 η—へキシル等が挙げられる。
Rl 、 Rl'、 R9 、 RlO γにおけるシクロアルキルとは、 好ましくは炭素数
： 〜 7で、 例えばシクロプロピル、 シクロブチル、 シクロベンチル、 シクロへキ シル、 シクロへプチル等が挙げられる。
R 1 、 Rl\ R9 、 R】0におけるシクロアルキルアルキルとは、 そのシクロア ルキル部は上記と同様であり、 そのアルキル部は好ましくは炭素数 1〜 3で直鎖 状でも分枝鎖状でもよく、 例えばシクロプロピルメチル、 2—シク αプチルェチ ル、 3—シクロベンチルプロピル、 シクロへキシルメチル、 2—シクロへキシル ェチル、 シク口へブチルメチル等が挙げられる。
Rl 、 Rl'、 R5 〜R7 、 R9 、 RlO、 γにおけるァリールとは、 好ましくは フエニル、 ナフチル、 またはオルト融合した.二環式の基で 8〜10個の環原子を有 し少なく とも一つの環が芳香環であるもの （例えばィ ンデニル等） 等が挙げられ る。
R丄 、 R1 R2 〜Rl3におけるァリールアルキルとは、 そのァリール部は上 記と同様であり、 そのアルキル部は好ましくは炭素数 1〜 3で直鎖状でも分枝鎖 状でもよく、 例えばベンジル、 フヱネチル、 3—フヱニルプロピル、 1—ナフチ ルメチル、 2—ナフチルメチル、 2— （ 1 —ナフチル） ェチル、 2— ( 2—ナフ チル） ェチル、 3— （ 1一ナフチル） プロピル、 3— （ 2—ナフチル） プロビ 'ノレ 等が挙げられる。
R5 〜R7 におけるァリールアルケニルとは、 そのァリ一ル部は上記と同様で あり、 そのアルケニル部は好ましくは炭素数 〜 6で直鎖状でも分枝鎖状でもよ く、 例えばスチリル、 3—フエ二ルー 1—プロべニル、 4—フエ二ルー 3—ブテ ニル、 5—フヱニル一 4一ペンテニル、 6—フエ二ルー 5—へキセニル、 3— ( 丄 一ナフチル） 一 2—プロべニル、 4— ( 2—ナフチル） 一：¾ーブテュル等が 挙げられる。
R9 、 RlOにおけるァリールァルケニルとは、 そのァリール部は上記と同様で あり、 そのアルケニル部は好ましくは炭素数 3〜 6で直鎖状でも分枝鎖状でもよ く、 例えば 3—フエ二ルー 1一プロベニル、 4一フエ二ルー 3—ブテニル等が挙 げられる。
R I 、 Rl，、 R5 〜R7 、 R9 、 R〗0、 Yにおけるヘテロァリールとは、 好ま しくは炭素原子および 1〜 4個のへテロ原子 （酸素原子、 硫黄原子または窒素原 子） を有する 5〜 6員環基、 またはそれから誘導される 8〜 10個の環原子を有す るオルト融合した二環式へテロァリール、 特にべンズ誘導休、 もしくはプ αベニ レン、 卜 リメチレンもしくはテトラメチレン基をそれに融合して導かれるもの、 ならびにその安定な Ν-ォキシ ド等が挙げられる。 例えば、 ピロリル、 フリル、 チ ェニル、 ォキサゾリル、 イソキサゾリル、 イ ミ ダゾリル、 チアゾリル、 イソチア ゾリル、 ビラゾリル、 ト リァゾリル、 テ 卜ラゾリル、 1 ， 3 . 5 —ォキサジァゾ リル、 し 2 , 4 一ォキサジァゾリル、 し 2 , 4—チアジアゾリ ル、 ピリジル、 ビラニル、 ピラジニル、 ピリ ミジニル、 ピリ ダジニル、 1 , 2 . 4 — ト リアジ二 ル、 L . 2 ， 3 — ト リアジニル、 し 3 , 5 — ト リアジニル、 ベンゾキサゾリル、 ベンゾチアゾリ ル、 ベンゾイ ミ ダゾリル、 チアナフテニル、 イソチアナフテュル、 ベンゾフラニル、 イソベンゾフラニル、 クロメニル、 イ ソイ ン ド リル、 ィ ン ドリ ル、 ィ ンダゾリル、 イソキノ リノレ、 キノ リル、 フタラジニル、 キノキサリニル、 キナゾリニル、 シンノ リニル、 ベンゾキサジニル等が挙けられる。
R】 、 R ^、 R 5 ~ R 7 、 R 9 〜R 1 2におけるヘテロァ リールアルキルとは、 そのへテロア リ一ル部は上記と同様であり、 そのアルキル部は好ま しく は炭素数 1〜 3で直鎖状でも分枝鎖状でもよく、 例えば 2 —ピロリルメチル、 1—ピリジ ルメチル、 3 —ピリジルメチル、 4 一ピリジルメチル、 2—チェニルメチル、 2 - ( 2 —ピリ ジル） ェチル、 1 — ( 3—ピリジル） ェチル、 2— （ 4 一ピリジ ル） ェチル、 3— ( 2—ピロ リル） プロピル等が挙げられる。
R 5 〜R 7 におけるヘテロァ リ一ルァルケニルとは、 そのへテロァリ一ル部は 上記と同様であ り、 そのアルケニル部は好ま しく は炭素数 〜 6で直鎖状でも分 枝鎖状でもよ く 、 例えば 2— ( 2 —ピリジル） ェテュル、 3— ( 2 —ピリ ジル） 一 2 —プロべニル、 4 一 （ 3 —ピリ ジル） 一 3—ブテュル、 5— （ 2—ピロ リ ル） 一 4 一ペンテニル、 6— （ 2 —チェニル） 一 5 —へキセニル等が挙げられる。
R !) 、 におけるヘテロァリールアルケニルとは、 そのへテロアリール部は 上記と同様であり、 そのアルケニル部は好ましく は炭素数 3〜 6で直鎖状でも分 枝鎖状でもよく 、 例えば 3— （ 2 —ピリジル） ― 2 —プロべニル、 4— ( 2 —ピ リ ジル） 一 3 —ブテュル等が挙げられる。
R l 、 R !'で表されるヘテロサイ クルとは、 炭素原子および 1〜 4個のへテロ 原子 （酸素原子、 硫黄原子または窒素原子） を有する 4〜 6員環基で、 例えばァ ゼチジニル、 ピロ リジニル、 ピベリ ジニル、 ピベリ ジノ、 ピベラジニル、 モルホ リニル、 モルホリ ノ、 チオモルホリニル、 ォキソチオモルホリニル、 ジォキソチ オモルホリニル、 テ 卜ラヒ ドロビラニル、 ジ才キサシクロへキシル等が挙げられ る。
- N R 3 R 4 、 - N R 9 R 10で表されるヘテロサイ クルとは、 炭桌原子および 少なく とも 1個の窒素原子を有しさらに他のへテロ原子 （酸素原子または硫黄原 子） を有していてもよい 4〜 7員環基で、 例えばァゼチジニル、 ピロリジニル、 ビペリジノ、 ピペラジニル、 へキサヒ ドロー I 【1ーァゼビン一 丄 一ィル、 モルホ リ ノ、 チオモルホリ ノ、 ォキソチオモルホリ ノ、 ジォキソチオモルホリ ノ等が挙 げられる。
R l 、 R卩、 R 9 、 R〗0におけるヘテロサイ クルアルキルとは、 そのへテロサ イ タル部は上記 ( R l 、 R 1 ' ) と同様のもの等が挙げられ、 そのアルキル部は好 ま しくは炭素数 1〜 3で直鎖状でも分枝鎖状でもよく、 例えばァゼチジ二ルェチ ル、 ピロ リ ジニルプロピル、 ピベリジニルメチル、 ピベリ ジノエチル、 ビべラジ ニルェチル、 モルホリニルプロピル、 モルホリ ノメチル、 チオモルホリニルェチ ル、 ォキソチオモルホリニルェチル、 ジォキソチオモルホリニルェチル、 テ トラ ヒ ドロビラニルプロピル、 ジォキサシク口へキシルメチル等が挙げられる。
R 9 、 R 10におけるアルケニルとは、 好ましくは炭素数 3〜 6で直鎖状でも分 枝鎖状でもよく、 例えば 2 —プ αベニル、 3—ブテニル、 4—ペンテニル、 5— へキセニル等が挙げられる。
なお、 上記置換基のうち、 アルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキ ル、 ァ リール、 ァリ一ルアルキル、 ァリールアルケニル、 ヘテロァリール、 へテ ロアリ一ルァノレキル、 ヘテロァリールアルケニル、 ヘテロサイクル、 ヘテロサイ クルアルキルは、 以下に示す 1個以上の置換基によってそれぞれ置換されていて もよい。
これら S換基の置換基としては、 例えば、 ノヽロゲン、 水酸基、 ニトロ、 シァノ、 卜 リフルォロメチル、 アルキル、 アルコキシ、 アルキルチオ、 ホルミ ル、 ァシル ォキシ、 ォキソ、 フエニル、 ァリールアルキル、 一 C O O R a 、 - C H 2 C 0 0 Ra 、 - 0 C H2 C 00 Ra 、 一 C ONRb Rc 、 - C H2 CONRb Rc 、 -OC H2 C ONRb Rc 、 一C OO (CH2 ) 2 Re Rf 、 一 S〇2 T】 、 -C ONRd S O T1 、 -NRe Rf 、 一 NRg C H〇、 - Rg C OT2 、 -N Rg C 0 OT2 、 -NRh CQNRi Rj 、 -N Rk S O2 T3 、 - S O2 N Rl Rm 、 - S O2 NRn C OT^ 等が挙げられる。
ここで、 上記置換基の置換基において、 アルキル、 ァリールアルキルは前述と 同様のものが挙げられる。 ハロゲンとして、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素が挙げ られる。 アルコキシは、 好ましくは炭素数 1〜 6で直鎖状でも分枝鎖状でもよく、 例えばメ トキシ、 エトキシ、 プ□ポキシ、 ブトキシ、 ベンチルォキシ、 へキシル ォキシ等が挙げられる。 アルキルチオは、 好ましくは炭素数 1〜 6で直鎖状でも 分枝鎖状でもよく、 例えばメチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 プチルチオ、 ペンチルチオ、 へキシルチオ等が挙げられる。 ァシルォキシは、 好ましくは炭素 数 i〜 6で直鎖状でも分枝鎖状でもよく、 例えばホルミルォキシ、 ァセチルォキ シ、 プロピオニルォキジ、 ブチリルォキシ、 バレリルォキシ、 ビバロイルォキシ、 へキサノィルォキシ等が挙げられる。
また、 Ra 〜Rn は、 水素原子、 アルキル （前述と同様） 、 ァリールアルキル
(前述と同様） を示す。 なお、 一 NRb Rc 、 -NRe Rf 、 一 NRi Rj 、 -N Rl Rm は一緒になってヘテロサイクル （前述の一 NR3 R4 および一N RlOで例示されたものと同様であり、 これは上述の置換基により置換されていて もよい） を示してもよく、 さらに一 NRe Rf は = 0を有するヘテロァリール
(例えば 2—ピロリジノン一 1—ィル、 スクシンイ ミ ド、 ォキサゾリジンー 2— ォンー 3—ィル、 2—べンゾキサゾリ ノンー 3—ィル、 フタルイ ミ ド、 シス一へ キサヒ ドロフタルイ ミ ド等） を示すこともできる。 丁】 〜丁4 は、 前述の Rl と 同様の基を示し、 これは上述の置換基により置換されていてもよい。 Qは =0ま たは- Sを示す。
化合物 （ I ) は、 一 （CH2 ) n 一 Y基が結合している不斉炭素原子により、 光学活性体およびラセミ体として存在することができるが、 当該ラセミ体は自体 公知の手法により各光学活性体に分離することができる。 また、 これらの化合物 がさらに付加的な不斉炭素原子を有している場合には、 その化合物はジァステレ ォマ一混合物として、 もしくは単一のジァステレオマーとして存在することがで きるが、 これらもまた自体公知の手法により各々分離することができる。
化合物 （ I ) は多形 （po l ymorph i sm) を示すことができ、 また、 一より多くの 互変異性体として存在することができ、 さらに、 溶媒和物 （例えば、 ケ ト ン溶媒 和物、 水和物等） として存在することができる。
従って本発明は、 上記のようないかなる立体異性体、 光学異性体、 多形体、 互 変異性体、 溶媒和物、 およびそれらの任意の混合物等を包含するものである。 化合物 （ I ) が酸性化合物の場合、 その薬理学上許容されうる塩としては、 ァ ルカリ金厲塩 （例えば、 リチウム、 ナトリウム、 カリゥ厶等との塩） 、 アルカリ 土類金厲塩 （例えば、 カルシウム、 マグネシウム等との塩） 、 アルミニウム塩、 アンモニゥム塩、 有機塩基との塩 （例えば、 ト リェチルァミ ン、 モルホリ ン、 ピ ペリジン、 ト リエタノールァミ ン等との塩） 等が挙げられる。
化合物 （ I ) が塩基性化合物の場合、 その薬理学上許容されうる塩としては、 無機酸付加塩 （例えば、 塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸、 リ ン酸等との 塩） 、 有機酸付加塩 （例えば、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p —ト ルエンスルホン酸、 ギ酸、 酢酸、 ト リフルォ α酢酸、 シユウ酸、 クェン酸、 マロ ン酸、 フマル酸、 グルタル酸、 アジピン酸、 マレイ ン酸、 酒石酸、 コハク酸、 マ ンデル酸、 リ ンゴ酸等との塩） 、 アミ ノ酸との塩 （例えば、 グルタミン酸、 ァス バラギン酸等との塩） 等が挙げられる。
本発明化合物 （ I ) において、 好ましい化合物としては、 式 （ 〖） において Υ が置換基を有していてもよいァリールである化合物：式 （ I ) において Ζが式 ( i ) である化合物；式 （ I ) において R 5 、 R6 、 R 7 のうち 1つが置換基を 有していてもよいァリール、 残りが水素原子である化合物 （但し Mが室素原子の 場合は R 6 は存在しない） 等が挙げられる。 さらに好ましい化合物としては、 後 述する実施例中、 実施例 3、 4、 7、 8、 1 K 1 2、 1 7、 1 8、 2 1— 3 8、 4 2 - 4 8 . 5 5および 5 9の化合物等が挙げられる。
木発明化合物 （ I ) の製造方法を以下のスキーム 1 ( 1—0)、 1 —②、 1 一 ③） に示す。
スキーム 1 ー①
Figure imgf000014_0001
スキーム 1ー②
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0002
Figure imgf000015_0003
(0 スキーム 1—③
Figure imgf000016_0001
(I) (R = cbz)
(I) (R - H)
(I) (R≠ H)
〔式中、 R14は水酸基の保護基 （例えば、 tert -プチルジメチルシリル、 ト リイ ソブロビルシリル、 tert-ブチルジフエニルシリル基等） を、 cbz はベンジルォ キシカルボニル基を、 Ru は水素原子または N aや K等のアルカリ金属を示し、 他の各記号は前記と同義〕
まず、 スキーム 1 ー①に示すように、 化合物（III) をァミン （ A) と縮合して 化合物（Vil) へ導く力、、 化合物 Π 11) をァミ ン （A，）と縮合して化合物（Vila)と し、 加水分解により化合物（Vllb)を経て化合物（VII) へ導くか、 あるいは化合物 (II I) をァミ ン （ A")と縮合して化合物 （IV) へ導く。
なお、 化合物（III) は文献記載の化合物 （特開平 6-56785 号公報、 特開平 5- 286946号公報、 Warner ら J. Med. Chem. 1994. 37, p3O90、 Damewood ら Med. Chem. 〗994, 37, p3303、 Veale ら 丄 Med. Chem. 1995. 38, p98、 WO 3/21210等参照） であるか、 またはこれらの文献に基づいて慣用の手法により調 製されるものである。 また、 ァミ ン （ A ) 、 ァ ミ ン （ A ')、 ァ ミ ン （八"）および ァミ ン ： HNR8 Z C ONR9 R 10の調製法は後述する。
化合物（1ί 1) とァミ ン （Α) 、 ァ ミ ン （Α')、 ァ ミ ン （Α")との縮合、 化合物 (VI lb)とァミ ン ： HN R8 ZC ONR9 R1" との縮合に用いられ、 化合物（III). 化合物（VUb)のカルボン酸を活性化する縮合剤としては、 例えば、 ジシクロへキ シルカルボジィ ミ ド（DCC) /ヒ ドロキシベンズト リアゾール （H0BT) 、 N- (3 -ジ メチルァ ミ ノプロピル） - Ν'- ェチルカルボジイ ミ ド （WSC1) またはその塩酸塩/ HOB下、 WSC1 またはその塩酸塩/ 4-ジメチルァミ ノピリジン （DMAP) 、 2-ェ トキ シ - ェ 卜キシカルボニル -1.2- ジヒ ドロキノ リ ン （EEDQ) 、 カルボニルジイ ミ ダゾ一ル (CDI) /H0BT. ジェチルホスホリルシアナイ ド、 ベンゾト リ ァゾールー 1—ィルォキシ ト リス （ジメチルァミ ノ） ホスホニゥムへキサフルォ口ホス フェー ト （B0P)、 フエニル N—フエニルホスホラミ ドクロ リデ一ト等が好適な ものと して挙げられる。
当該反応は通常不活性溶媒中で行われ、 用いられる不活性溶媒は非プロ 卜ン性 のものならばいかなるものでもよく、 好適なものと して、 ァセ 卜二ト リル、 ジク ロロメ タン、 クロ口ホルム、 N, N-ジメチルホルムアミ ド等が挙げられる。
また、 当該縮合は、 通常 -30〜80°Cの温度で行われ、 好ましくは 0〜25°Cで行 われる。
得られた化合物（VII) の水酸基を保護し、 化合物 （IV) へ変換してもよい。 ま た逆に、 化合物 （！V) の水酸基の保護基 （R14) を脱保護し、 化合物（VII) とし てもよい。
次に、 スキーム i —②に示すように、 化合物 （IV) におけるベンジルォキシカ ルポニル基は、 例えば水素化分解等の通常の方法で除去でき、 化合物 （V) へ変 換される。
化合物 （V) における複素環 （ピリ ドン環もしく はピリ ミ ドン環） 上の炭素に 結合しているアミ ノ基を、 例えば以下の方法にて変換することにより、 化合物 を得ることができる。 R力、' - CHO、 - C 0 N H 2 、 C ORl 、 - COOR1 、 - C ONH 0 R1. - C O N H R 1 、 — C QNRl R '、 - C ONH S O2 R1 、 - C O S Rl 、
- C 0 C O R2 、 - C 0 C 00 R2 、 - CONHC QOR2 または- C OCO NR3 R4 である化合物 （VI) の合成法としては、 酸ハライ ドのような活性化力 ルボン酸誘導体を使用する方法、 カルボン酸とカツプリ ング剤を使用する方法等 が挙げられる。
Rがー CONH2 、 - C 0 N H R 1 、 ~C ONHS 02 R1 または - C ONH C OO 2 である化合物 （VI) を合成する場合、 イソシアナ一 卜を使用する方法 等が挙げられる。 また、 例えばカルボニルジイ ミダゾ一ル、 ホスゲン、 ジホスゲ ン （ ト リ クロロメチルクロ口ホルメー ト） またはト リホスゲン Lビス （ ト リ クロ ロメチル） 力一ボネ一 ト」 等を、 式 R1 OHで表されるアルコール、 式 R1 S H で表されるチオールまたは式 R1 NH2 、 ( 1 ) 2 NH、 Rl ONH2 で表さ れるァミ ンと、 卜リェチルァミ ン等の塩基とともに使用する方法等が挙げられる。
Rが - C S XR1 である化合物 （VI) を合成する場合、 活性化チォカルボン酸 誘導体 （例えばチオイルクロライ ドゃジチオイック酸等の低級アルキルエステル 等） を使用する方法、 チオイ ック酸とカップリ ング剤を使用する方法等が挙げら れる。 また、 例えばジメチル卜リチォカーボネート等を、 式 R1 0Hで表される アルコール、 式 Rl SHで表されるチオールまたは式 R1 NH2 で表されるアミ ンとともに使用する方法等が挙げられる。 さらに、 Xが- NH である化合物 (VI) を合成する場合、 イソチオシアナ一卜を使用する方法等も挙げられる。
が- S 02 WRl 、 - S〇2 N R1 Rl'または-- S 02 Eである化合物 （V I) を合成する場合、 スルホニル化の好適な方法としては以下に述べる方法等が ある 例えば、 式 H0 - S 02 WRl 、 HO— S 02 NRl Rl'もしくは H〇 - - S 02 Eで表されるスルホン酸、 またはそれに対応するハロゲン化酸、 特に式 C 1 - S 02 WRl 、 C 1 - S〇2 NR1 Rl'もしくは C I - S 02 Eで表される スルホニル （またはスルファモイル） クロ リ ドと、 有機塩基 （ 卜 リエチルァミ ン、 ピリジン等） あるいは無機塩基 （炭酸ナ ト リ ウム、 炭酸カリウム等） を、 不活性 溶媒 （ジクロロメタン、 テ トラヒ ドロフラン、 トルエン等） 中で使用する方法等 力、ある o
化合物 （VI) が、 Rにおける各置換基の置換基として Ra が水素原子である C 00 Ra (カルボキシル基） を有する場合、 例えば、 好適に除去される酸 保護基を用いて合成された対応のエステル （置換基の置換基として Ra が水素原 子でない C O ORa を有する化合物 （VI) ) を分解することにより、 当該化合 物が得られる。 この分解は、 例えば水酸化リチウムもしくは水酸化ナトリウム等 を用いた塩基性加水分解、 またはべンジルエステルの水素化分解等の、 有機化学 でよく知られた各種手法のうち任意のものによって行うことができる。
化合物 （VI) が、 Rにおける各置換基の置換基として C 00 Ra 、 - C ON Rb Rc 、 -C OO (C H2 ) 2 NRe Rf または一 C QNRd S 02 を 有する場合、 例えば、 式 HORa 、 HNRb Rc 、 HO (C H2 ) 2 NRe Rf または HNRd S 02 Tl で表される化合物 （Ra 〜Ri' が水素原子でない場 合） と、 置換基の置換基として Ra が水素原子である一 C 00 Ra (カルボキシ ル基） を有する化合物 （VI) またはその活性化誘導体を反応させることにより、 当該化合物を導く ことができる。
化合物 （VI) が、 R5 〜R7 、 Rにおける各置換基の置換基として OCH2 C OORa または O CH2 C ONRbRcを有する場合、 例えば、 式 B r C H2 C OORa 、 I CH C OORa 、 B r C H2 C O N Rb Rc または I CH2C ONRb Rc で表される化合物 （Ra 〜Rc が水素原子でない場合） と、 置換基 の置換基として水酸基を有する化合物 （VI) を、 水素化ナト リ ウム等の塩基の存 在下反応させることにより、 当該化合物を導く ことができる。
化合物 （VI) が、 R5 〜R7 、 Rにおける各置換基の置換基として- NRg C O T2 、 - NRg C 00 T2 、 - N Rh CQNRi Rj 、 — NRk S 02 T3 またはァシルォキシ基を有する場合、 例えば、 置換基の置換基として水酸基、 ま たは NHRg 、 - NHRh もしくは- NHRk のアミノ基を有する対応の化合 物 （VI) を、 式 HO C OT2 、 HOC OOT2 、 HOC QNRi Rj または H〇 S 02 T3 等で表される酸の活性化誘導体と反応させることによ り、 当該化合物 が得られる。
化合物 （VI) が、 R5 ~R7 、 Rの中にヘテロァリ一ル- ォキサイ ド基を含 む場合、 R5 〜R7 、 Rまたは Zの中にヘテロァリール基を含む対応の化合物 (VI) を、 例えばアセ ト ン中のジォキシラン等の通常の酸化剤を用いて酸化する ことによ り、 当該化合物が得られる。
なお、 ここでは、 R等における各置換基の置換基の変換等について化合物 （V [) の場合を挙げて説明したが、 かかる変換等は化合物 （VI) の場合のみ可能と いうわけではなく、 化学構造中に存在する他の官能基に影響を与えない条件下に ある限り、 種々の化合物の場合にも可能である （例えば、 R等における各置換基 の置換基がアミ ノ基ゃ水酸基等である場合は、 化合物 （VI) の状態で変換を行う のではなく、 化合物 （ I ) の状態で行うのが好ましい） 。 また、 各変換において は、 その反応条件等を考慮して適宜、 官能基を公知の保護基にて保護することが 好ましい。
次に、 化合物 （VI) における水酸基の保護基 （R14) を除去することによ り、 化合物 （Π) が得られる。
当該水酸基の保護基の除去は、 テトラヒ ドロフラ ン等の不活性溶媒中、 テトラ ブチルアンモニゥムフルオラィ ド等を用いて行うことができ、 この際、 酢酸等の 酸を用いて反応液を緩衝するのが好ましい。
次いで、 化合物 Π1) の水酸基を酸化して目的化合物 （ I ) へ導く。
この酸化の好適な方法としては、 例えば、 約室温にて、 卜ルェン等の不活性溶 媒中、 ジク口口酢酸を触媒として、 過剰のジメチルスルホキシドと水溶性カルボ ジイミ ドを使用する方法がある。 有用な他の方法としては、 例えば、 アル力リ性 過マンガン酸カリゥ厶水溶液を使用する方法： ォキザリルクロラィ ド、 ジメチル スルホキシ ドおよび 3級ァミ ンを使用する方法：無水酢酸およびジメチルスルホ キシドを使用する方法： ピリジン三酸化ィォゥ錯体およびジメチルスルホキシ ド を使用する方法：塩化メチレン中、 酸化クロミゥム （VI) ピリジン錯体を使用す る方法： 1, 1,卜ト リァセトキシ- 1,卜 ジヒ ドロ- 1.2- ベンズィォドキツール- 3 (1H) - ォン等のパーィォジナンのような超原子価ョゥ素試薬をジクロ口メタンや N. N—ジメチルホルムアミ ド中で使用する方法等がある。
また、 スキーム Iー③に示すように、 化合物（1 Π) とァミ ン （ A) との縮合に よるか、 化合物（HI) とァミ ン （Α')との縮合により得られる化合物（Vila)の加 水分解化合物（VI lb)を経て導かれるか、 あるいは化合物 （IV) の水酸基の保 IS基 を脱保護することによって得られた化合物（VI ί) において、 その水酸基を上記の 方法で酸化することにより、 ベンジルォキシカルボニル基で保護されたアミノ基 を有する化合物 （ I ) が得られる。
次いで、 この化合物のベンジルォキシカルボ二ル基を穏和な反応条件により除 去 （脱保護） して Rが水素原子である化合物 （ I ) が得られる。 例えば、 ァニ ソ―ルまたはチオア二ソール存在下、 ト リフルォロメタンスルホン酸またはト リ フルォロ舴酸を作用させる酸分解反応、 もしくはパラジウム炭素等を触媒とする 水素化分解反応で脱保護が行われる。
さらに、 これに上記のァシル化反応等を行うことによつても、 Rが水素原子以 外である化合物 （ I ) を得ることができる。
本発明化合物 （ I ) の別の製造方法を以下のスキーム 2 ( 2—①、 2—②、 2 ー③） に示す。
スキーム 2—①
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000023_0002
(1) スキーム 2—③
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000024_0002
HNRBR10
( (R = cbZ)
(I) ( = H)
(式中、 Rl5は炭素数 i〜 6個の直鎖状または分枝状アルキル等、 またはカルボ キシル基の保護基となるエ テルを形成する基を示し、 他の各記号は前記と同 義。 ）
スキーム 2—①に示すように、 化合物（ΙΠ) をァミ ン （B) と縮合して化合物 (XIV) へ導く力、、 化合物（Π !) をァミ ン （Α')と縮合して化合物（VI la)とし、 加 水分解により化合物（Vllb)を経て化合物（XIV) へ導く力、、 あるいは化合物（111) をアミ ン （C) と縮合して化合物 （Vlli) へ導く。
なお、 ァミ ン （Β) 、 ァミ ン （C) およびァミ ン ： HNR8 Z C 02 R15 の調 製法は後述する。
化合物（！ Π) とァミ ン （Β) 、 ァミ ン （C) との縮合、 化合物（VI ib)とアミ ン ： HNR8 Z C 02 R15 との縮合に用いられる縮合剂、 および反応溶媒は、 ス キ一厶 1で示した製造で使用されるものと同じものが使用できる。
また、 化合物 （VIII) から化合物（XIV) への変換、 化合物（XIV) から化合物 (VI ( 1) への変換もスキーム 1で示した製造方法と同様にして行いうる。
次いでスキーム 2—②に示すように、 スキーム 1ー②と同様にして、 化合物 (VIII) から化合物 （IX) 、 化合物 （X ) 、 化合物 （XI) を経て化合物 （XI【 ） に導く。 得られた化合物 （XII ) のカルボキシル基の保護基 （Rl5) を脱離して 化合物 （XH I) とし、 これとァミン ： HNR9 RlOとを反応させ、 化合物 （ I ) へ導く。
また、 スキーム 2—③に示すように、 スキーム 1ー③と同様にして、 化合物（1 Π) から化合物 （XIV ) を経て化合物 （XV) が得られる。 これをカルボキシル基 の脱保護により化合物 （XVI ) とし、 これをアミ ド化することによって化合物 ( I ) (式中、 Rは c b zを示し、 他の記号は前記と同義） が得られる。
さらに、 この化合物のベンジル才キシカルボ二ル基を前述の方法にて除去し、 化合物 （ I ) (式中、 Rは水素を示し、 他の記号は前記と同義） に変換した後、 上述のァシル化反応等を行えば Rが水素原子以外である化合物 （ [ ) を得ること ができる。
なお、 化合物 （VIII) 及び化合物 （X ) は、 カルボキシル基の脱保 ¾を経て、 ァミ ン ： HN R9 RIO と反応させることにより、 それぞれ化合物 （IV) 、 化合物
(VI) に変換することができる。
スキー厶 3に、 化合物 UV) の別の製造方法を示す。 この方法は Mが炭素の場 合にのみ用いられる,
スキーム 3
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000026_0002
Figure imgf000026_0003
〔式中、 各記号は前記と同義。 〕
上記スキーム 3に示すように、 化合物 （XVII) 〔文献記載の化合物 （特閲平 6- 56785 号公報、 Warner ら J. Med. Chem. 1994, 37, p3090、 Dame ood ら J. Med. Chem. 1994, 37, p3303参照） であるか、 またはこれらの文献に基づいて 慣用の手法により調製される化合物〕 と化合物 （D) とを反応させるこ とによつ ても化合物 （IV) を得ることができる。 なお、 化合物 （D) の調製法は後述する, この反応は、 例えば、 特開平 6- 56785 号公報および J. Med. Chem. 1994, 37, p3303 に記載されているように、 化合物 （XVII) を、 非プロ トン性溶媒、 とりわ け N, N-ジメチルホルムアミ ド、 テ卜ラヒ ドロフラン等のような不活性溶媒屮、 水 素化ナ ト リウム、 水素化力リゥ厶等の塩基で、 -30 〜80°C、 好ましくは 0〜30°C で処理した後、 これを化合物 （D) と- 30 〜8(TC：、 好ましくは 0〜30°Cで反応さ せることにより行われる。
このようにして得られた化合物 （IV) は、 スキーム 丄で述べた方法により化合 物 （ ί ) へ誘導される。
2
5
また、 スキーム 4に示すように化合物 （Ε) を使用して、 スキーム 3 と同様に して、 化合物 （V111) を得ることもできる。 スキーム 4
得られた化合物 （VIH) は、 スキーム 2で述べた方法により化合物 （ I ) へ誘 導される。 なお化合物 （Ε) の調製法は後述する。
上述の合成に必要なァミ ン （Α) 、 ァミ ン （Λ')およびァミ ン （Α")は、 以下 のスキー厶 5に示す方法により合成される。 スキーム 5
Figure imgf000028_0001
(XVIII) 2
6
RvHNノ 、C02Rw
RVHN
Figure imgf000028_0002
(XXI)
Figure imgf000028_0003
(A) (A") 〔式中、 RV はァミ ノ基の保護基 （例えば、 ベンジルォキシカルボニル基 （じ bz)、 tert- フ トキシカルボニル基 （B0C)等） を、 Rw は炭素数 1〜（5のアルキルを示 し、 他の各記号は前記と同義。 〕
まず、 化合物 （XViil ) をエステル化し、 化合物 （XIX ) とする。
このエステル化の方法としては、 例えば、 炭酸水素力 リゥム等の塩基の存在下、 Rw に対応するアルキルハライ ドと反応させる方法、 またはジァゾアルカンと反 応させる方法等がある。
なお、 式 （XV111 ) で示されるアミノ基を保護した α—アミ ノ酸は、 市販され ているものも多いが、 そうでないものはアルデヒド Υ— ( C Η2 ) n C H Oから Strecker合成の手法または他の自明な方法によりアミ ノ酸を得た後、 アミ ノ基を 保護して合成することができる。
次に、 化合物 （XIX ) を、 例えば水素化ジイソブチルアルミニウムを用いて 元すると、 容易に化合物（XXI) が得られる。 また、 Fehrent'z らの報告 （Synthes is. 1983, p676)にあるように、 化合物 （XV HI ) を N, 0—ジメチルヒ ドロキ シルァミ ンと縮合して得られるアミ ド誘導体を、 水素化リチウムアルミニウムに よって還元することによっても化合物（XX!) を合成できる。
もう一つの方法として、 化合物 （XIX ) を、 例えば、 水素化ホウ素ナト リ ウム Z塩化リチウムにより還元して化合物 00とした後、 化合物 （Π) から化合物 ( [ ) への変換の際に述べた酸化方法により化合物（XX)を酸化し、 化合物（XXI) を得ることもできる。
次に化合物（XXI) を、 （ i ) Hal 1 inan と Fried (Tetrahedron Lett. 1984, 25. p2301) および Thai rivongs ら U. Med. Chem. 1986, 29, ρ2ϋ80)の方法 に従い、 亜鉛末の存在下、 ブロモジフル才ロ酢酸ェチルと反応させるか、 （ 2 ) し ang と Schaub (Tetrahedron Lett. 1988, 29, p2943)の方法に従い、 亜鉛末 の存在下、 クロロジフルォロ酢酸ェチルと反応させるか、 または （ 3 ) Hoover (アメ リカ合衆国特許 4.855.303号） の方法に従い、 プロモジフルォロ酢酸ェ チル、 亜鉛末および四塩化チタンと反応させることにより、 化合物（XXU)を合成 することができる。
この化合物（XXI 1)をプロ 卜ン性極性溶媒、 好ましくはエタノールまたはメタ ノール中で、 ァミ ン： ΗΝΚ8 Z C ON R9 R10 と反応させると、 化合物（XXI V)が得られる。
化合物（XXIV)において、 ァミ ノ基の保護基 Rv を除去することにより、 ァミ ン (A) が得られる。
また、 化合物（ΧΧΙί)を加水分解して得られる対応のカルボン酸化合物 （ΧΧΗ I) を、 ァミ ン ： HN R8 Z C ONR9 RlOと、 化合物 （ I ) の合成の際述べた 方法によ り縮合して化合物（XXIV)を得、 その後保護基 Rv を除去することによつ てもァミ ン （ A ) が得られる。
ァミ ン （ Α')は上記化合物（XXH)の保護基 Rv を除去するこ とによ り得られる < ァミ ン （A")は、 化合物（XXIV)の水酸基を水酸基の保護基 （R14) で保護し、 その後ァミノ基の保護基 Rv を除去することによって得られる。
アミ ン （B) 、 ァミ ン （C) はスキーム 6に示す方法によ り合成される。
(O
I
化合物 （XX Π) あるいは化合物 （XXI II ) にァミ ン ： H N R8 Z C 00 R 15 を反応させて化合物 （XXVi) を得、 ァミ ン （Α) を得るのと同様の手順でァミ ン (Β) を得る。 また、 化合物 （XXVI) からアミン （Α") を得るのと同様の手順 で、 化合物 （XXV! 1 ) を経てアミ ン （C) を得る。
Ζ9 ァミ ン ： HN R8 ZC ONR9 RlOは、 ァミ ン ： HN R8 Z C O2 H (R¾ = H) のァミ ノ基を、 アミ ノ酸のアミノの保護基として一般に用いられる基 （ベ ンジルォキシカルボニル基、 tert-ブトキシカルボニル基等） で保護した後、 ス キーム 1 ー①で述べた方法により、 ァミン ： HN R9 RlO と縮合し、 脱保護すれ ば、 H N R8 Z C 0 NR9 RlO (R8 -H) が得られる。 HN R8 Z C O N R^ 10 ( R8 =H) の、 アルキルハラィ ドを用いるアルキル化または還元剤の存在 下、 アルデヒ ドと反応させる還元アルキル化を行った後、 脱保護すれば、 HNR 8 ZC ON R9 R10 (R8 ≠H) が得られる。
ァミ ン ： HN R8 Z C 02 R15は市販のものも多いが、 そうでない場合、 次の ように合成される。 ァミ ン ： HNR8 Z C 02 H (R8 = H) のァミ ノ基を、 了 ミ ノ酸のアミノの保護基として一般に用いられる基 （ベンジルォキシカルボニル 基、 tert-ブトキシカルボニル基等） で保護した後、 公知の方法によりエステル 化し、 脱保護すれば、 HNR8 Z C 02 R15 (R8 =H ) が得られる。
ZC 0ヮ R15 (R8 = H) の、 アルキルハラィ ドを用いるアルキル化または還元 剤の存在下、 アルデヒ ドと反応させる還元アルキル化を行った後、 脱保護すれば、 H N R8 Z C 02 R15 (R8 H) が得られる。
スキーム 7に化合物 （D) の合成法を示す。
スキーム
Hゥ N
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000033_0002
Figure imgf000033_0003
(D)
(式中、 各記号は前記と同義。 ）
この化合物 （ D) の合成は、 例えば Damewoodら U. Med. Chem. 1994. 37, P3303)の報告に従い、 まずアミ ン （A) をテトラヒ ドロフラン等の不活性溶媒 中、 N-メチルモルホリン等の有機塩基の存在下、 クロロアセチルクロリ ドと- 20 一 60°Cで、 好ましくは 0〜30°Cで反応させ、 化合物（XXVI II)を得る。 この化合物 (XXV1H)の水酸基を上述の保護棊 （Ri4) 、 このうち好ましくは tert- ブチル ジメチルシリル基等のシリル基で保護して化合物（XXIX)を得る。 これを、 例えば ァセ卜ンのような不活性溶媒中、 ョゥ化ナト リゥムまたはヨウ化力リゥ厶と -20 〜60°Cで、 好ましくは 0〜30でで反応させると、 所望の化合物 （D) が得られる スキーム 8に化合物 （E) の合成法を示す。 スキーム 8
Figure imgf000034_0001
(E)
(式中、 各記号は前記と同義。 ）
化合物 （E) は、 ァミ ン （B) を出発化合物として、 ァミ ン （ A) から化合物 (D) を得るのと同様の手順で、 化合物 （XXX ) 、 次いで化合物 （ΧΧΧΠ を経て 得ることができる。 かく して合成される本発明化合物 （ I ) は、 公知の分離精製手段、 例えば、 濃 縮、 抽出、 クロマトグラフィー、 再沈殿、 再結晶等の手段を適宜施すことによつ て、 任意の純度のものとして採取できる。
また、 当該化合物 （ I ) の薬理学的に許容されうる塩も、 公知の方法により製 造できる。 さらに、 当該化合物 （ I ) の各種異性体等も、 公知の方法により.製造 できる。
本発明化合物 （ I ) およびその薬理学上許容されうる塩は、 哺乳動物 （例えば、 ヒト、 ィヌ、 ネコ等） に対して、 優れたキマ一ゼ群の阻害作用を有する。
したがって、 本発明化合物 （ I ) およびその薬理学上許容されうる塩は、 ヒ 卜 心臓キマーゼを含むキマ一ゼ群の阻害剤として有 fflであり、 アンジォテンシン 1 1 が閬与していると考えられる疾患 （例えば高血圧、 心肥大、 心筋梗塞、 動脈硬化、 糖尿病性および非糖尿病性腎疾患、 P T C A後の血管再狭窄等） 等の予防 ' 治療 をはじめとするキマーゼに起因する各種疾患等の予防 ·治療に有用である。
本発明化合物 （ I ) およびその薬理学上許容されうる塩を医薬品として用いる 場合、 薬理学上許容されうる担体等を用い、 颗粒、 錠剤、 カプセル剤、 注射剤、 軟膏、 クリーム、 エアロゾル等の態様で医薬組成物とし、 経口的または非経口的 に投与することができる。 上記製剤中には化合物 （ I ) またはその薬理学上許容 されうる塩を有効量配合する。
当該化合物 （ ェ ) およびその薬理学上許容されうる塩の投与置は、 投与ルート , 患者の症状、 休重あるいは年齢等によっても異なり、 投与目的に応じて適宜設定 することができる。 通常、 成人に経口投与する場合、 0. 01— l OOOmg/ k g体重/ 曰、 好ましくは 0. 05〜500 mg / kg休重/日を、 一日 1〜数回に分けて投与する のが好ましい。
図面の簡単な説明
第 1図は、 実験例 2において本発明化合物および従来の化合物をそれぞれラッ トに経口投与した場合の血漿中の未変化体濃度の推移を示したグラフである。 第 1図は、 実験例 3において本発明化合物をィヌに経口投与した場合の血漿中 の未変化体濃度の推移を示したグラフである n
実施例
以下に参考例及び実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、 本発明は これらに限定されるものではない。
分析機器および試薬
各生成物の 1 NMR スぺク トルは Bruker AMX-500 核磁気共鳴装置（500MHz) または Bruker DPX-300 核磁気共鳴装置（300MHz)を用い、 テトラメチルシラン (TMS) を内部標準として測定した。 IRスペク トルは島津 IR- 420型赤外分光光度 計またはパーキンエルマ一 FT- IR 1725X型赤外分光光度計を用いて測定した。 マ ススぺク トルは日立 M- 2000型二重収束質量分析計または PEサイエックス API 16 5型液体クロマ卜グラフ質量分析計、 融点は柳本製作所 MP-S3 型微量融点測定装 置をそれぞれ用いて測定した。 カラムクロマトグラフィ一の充塡剤はメルク社製 カラムクロマトグラフィー用 Si lica gel 60 (230〜400 mesh) を用いた。 試薬、 溶媒は J IS 特級または 1級のものを用いた、
参考例 1
[5- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ -2 -（4-フルォ口フエ二ル）- 1, 6-ジヒ ドロ -6- ォキソ - 1- ピリ ミ ジニル] 酢酸の合成
( 1) 4-フルォロベンズニト リル （50. 8 g, 0. 407 mol)のエタノール （500 m 1 )溶液中に、 氷冷下、 塩化水素を吹き込み飽和させた後、 室温で 16時間撹拌し た。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた結晶をエーテルで洗浄し、 真空下で乾燥さ せ、 ェチル 4-フルォ口べンズィ ミデートヒドロクロリ ドを無色結晶として 82. 1 g (99¾ 得た。
(2) 工程（1) の目的化合物 （50. 0 g， 0. 246 mol)のエタノール （200 ml) 溶 液に、 氷冷下、 ァミノァセ卜アルデヒ ドジェチルァセタール （43 ml, 0. 30 mo 1)を滴下した後、 4 DCで 12時間撹拌した。 エタノールを減圧下に留去し、 得ら れた濃縮物を 1N水酸化ナトリウム水溶液 （500 ml) に加え、 クロ口ホルムで抽 出した。 抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去し、 N- (2, 2- ジェ卜キシェチル）- 4-フルォ口べンズァミ ジンを含む無色油状物質を得た。
(3) 工程（2) の目的化合物 （上記反応で得られた粗生成物） のエタノール （10 0 ml) 溶液に、 室温でジェチルェ 卜キシメチレンマロネー 卜 （55 ml, 0.27 mo 1)を滴下した。 滴下後、 室温で 30分間撹拌した後、 9CTCに加温し 3 時間撹拌し た。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラ フィ ー （1:1 酢酸ェチル- へキサン） により分離精製し、 ェチル 1- (2,2- ジェ トキシェチル）- 2- (4- フルオロフェニル） ピリ ミ ジン- 6(1H)- オン 5- カルボ キンレー 卜を淡黄色油状物質として 70.2 g得た。
(4) 工程（3) の目的化合物 （55.0 g, 0.145 mol)のピリ ジン （200 ml) 溶液 にヨウ化リチウム （49.0 g, 0.366 mol)を加え、 100 に加温し、 16時間撹拌 した。 減圧下で有機溶媒を留去した後、 トルエン （200 ml) を加え、 残った痕跡 のピリジンを減圧下で留去した， 残渣を飽和炭酸水素ナト リゥム水溶液 （500 m 1) に加え、 酢酸ェチルでカルボン酸以外の有機物を抽出した。 不溶物をろ過に より取り除き、 水層に 3N塩酸 （400 ml) を加えて を 2 にし、 酢酸ェチルで 抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧 下で溶媒留去し、 1- (2,2- ジェ卜キシェチル） -2- (4- フルオロフェニル） ピリ ミ ジン- 6(110- オン- 5- カルボン酸を淡黄色油状物質として 14.5 g得た,， 先に 得られた不溶物を 2N塩酸 （500 ml) に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下で溶媒留去し、 さ らに目的化合物を淡黄色油状物質として 29.7 g (合計収率 87%) 得た (；
(5) 工程（4) の目的化合物 （43.6 g， 0.124 mol)及びト リェチルアミ ン （35 ml, 0.25 mol)の 1,4-ジォキサン （400 ml) 溶液に、 室温でジフエ二ルホスホ リルアジ ド （31 ml, 0.14 mol)を 20分間で滴下した。 滴下後、 徐々に加温し、 100 °Cでべンジルアルコール （26 ml, 0.25 mol)を加えた。 反応液を同温度で 1 8時間撹拌した後、 室温まで冷却し、 1， 4 -ジォキサンを減圧下に留去した。 残渣 を飽和塩化アンモニゥ厶水溶液 （500 ml) に加え、 胙酸ェチルで油出した。 抽出 液を 1N水酸化ナ卜リゥム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシゥ ムで乾燥した後、 '减圧下に濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ ー （クロ口ホルム） により分離し、 [5- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ- 2 -（4-フルオロフェニル）-1, 6-ジヒ ドロ- 6- 才キソ - 1 ピリ ミ ジニル] ァセ トァ ルデヒ ドジェチルァセタールとベンジルアルコールの混合物を淡褐色油状物質と して 45, 2 g (65«得た,つ
(6) 工程（5) の目的化合物 （ベンジルアルコールとの混合物， 44.6 g, 79.1 ol)のテ トラヒ ドロフラン（THF)(350 ml) 溶液に、 IN塩酸 （250 ml) を加え、 60 :で 21時間撹拌した。 反応液を室温まで冷却し、 減圧下に THF を留去した。 得られた濃縮液に飽和炭酸水素ナト リゥム水溶液を加えて PH7 とした後、 酢酸ェ チルで抽出した。 抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下に濃縮した 得られた固体を 1:1へキサン- エーテルで洗浄し、 - ベンジルォキンカルボ ニルァミ ノ - 2_(4 フルオロフヱニル） - 1， 6-ジヒ ドロ- 6- ォキソ - 1- ピリ ミ ジニ ル] ァセ トアルデヒ ドとべンジルアルコールの混合物を無色固体として 20.7 g (55%)得た。
(7) 工程（6) の目的化合物 （ベンジルアルコールとの混合物， 20.2 g， 42.3 mmol). 2 -メチル- 2- プロパノール （300 ml) 及び 2 -メチル- 2- ブテン （50 ml.
0.47 mol)の混合物に、 リン酸二水素ナト リ ウム二水和物 （51.4 g, 0.329 mo 1)及び亜塩素酸ナ ト リ ウム （85% 含有， 36.6 g, 0.329 mol)の水 （130 ml) 溶 液を加え、 室温で 3 時間撹拌した。 減圧下に有機溶媒を留去し、 得られた濃縮液 を 2N塩酸 （200 ml) に加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水 で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下に濃縮した。 残渣にエーテル を加えて結晶化させ、 表題化合物とベンジルアルコールの混合物を無色固体とし て 15.5 g (86¾！)得た。
iH-NMR (500MHz, DMSO-dg ) <5 13.3 (brs, 1H), 8.99 (s, III), 8.46 (s, 111), 7.56 Cdd, J - 5.4, 8.9 Hz, 211), 7.44 (d， J - 7.2 Hz, 211), 7.30- 7.42 (m, 5H), 5.19 (s, 2H), 4.53 (s, 2H)
IR (KBr) 3650-2300, 1720, 1660, 1600 cm"1 参考例
[5 - ベンジル才キシカルボニルァミ ノ- 6- ォキソ -2- (3-メチルフエ二ル）- 1， 6 - ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジニル] 酢酸の合成
( 1 ) ェチル 3-メチルべンズィ ミデー ト ヒ ドロクロ リ ドの合成は参考例 I と同様 の方法で行った。 即ち、 m-トル二トリル （25.2 g, 0. πΐϋΙ)をエタノール （2 50 ml) 溶液中で塩化水素と処理し、 目的化合物を無色結晶として 41.7 g (97%)
7こ
( 2 ) N-(2, 2- ジェトキシェチル）- 3 -メチルベンズアミジンの合成は参考例 I と 同様の方法で行った。 即ち、 工程 （ 1 ) の目的化合物 （25-0 g, 0.125 mol)を エタノール （】00 ml) 溶液中でアミ ノアセトアルデヒ ドジェチルァセタール （21 ml, 0.14 mol)と反応させ、 目的化合物を含む無色透明オイルを 40.1 g得た。
( 3 ) ェチル 卜（2, 2- ジェトキシェチル）- 2-(3- メチルフエニル） ピリ ミジン- 6(1H)- オン- 5- カルボキシレートの合成は参考例 ί と同様の方法で行った。 即 ち、 工程 （ 2 ) の目的化合物 （上記反応で得られた粗生成物） をエタノール （50 ml)溶液中でジェチルエトキシメチレンマロネー卜 （28 ml, O. U mol)と反応 させ、 目的化合物を淡黄色オイルとして 35· 8 g得た。
( 4 ) 1- (2.2- ジェトキシェチル）- 2- (3- メチルフエニル） ピリ ミジン- 6(111) - オン- 5- カルボン酸の合成は参考例 3 と同様の方法で行った。 即ち、 工程 （ 3 ) の目的化合物 （34.8 g, 92.9 mmol)をピリジン （140 ml) 溶液中でヨウ化リチ ゥム （30.0g, 244 mmol)と反応させ、 目的化合物を褐色結晶として 22.7 g (7 1¾)得た。
( 5 ) [5- ベンジル才キシカルボニルァミ ノ- 6- ォキソ -2- (3-メチルフエニル） - 1,6-ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジニル] ァセ トアルデヒ ドジェチルァセタールの合成は 参考例 1 と同様の方法で行った。 即ち、 工程 （ 4 ) の目的化合物 （22.0 g. 63.5 mmol)を 1, 4 -ジォキサン （200 ml) 中で卜リエチルァミン （18 ml, 0.13 moi) 存在下ジフヱニルホスホリルアジ ド （16 fd, 71 mmol) と反応させ、 さ らにべ ンジルアルコール （10 ml, 97 mmol) と反応させ、 目的化合物とベンジルアル コールの混合物を淡黄色オイルとして 30.1 g (86%)得た。
( 6 ) Γ5- ベンジルォキンカルボニルァ ミ ノ- 6- ォキソ -2- (3-メチルフヱニル） - 1,6-ジヒ ドロ- 1- ピリ ミ ジニル] ァセ卜アルデヒ ドの合成は参考例 1 と同様の方 法で行った。 即ち、 工程 （ 5 ) の目的化合物 （ベンジルアルコールとの混合物， 2 9.4 g, 53.6 mmol)を THF (200 ml)中、 IN塩酸 （150 ml) と処理し、 目的化合 物を含む混合物を無色固体として 26.1 g得た。
( 7) [5- ベンジルォキシカルボニルアミ ノ- 6- ォキソ - 2- (3 -メチルフエニル） - 1,6-ジヒ ドロ- 1- ピリ ミ ジニル」 酢酸の合成は参考例 1 と同様の方法で行った 即ち、 工程 （ 6 ) の目的化合物 （上記反応で得られた粗生成物， 26, 1 g) を 2 - メチル- 2- プロパノール （350 ml) 及び水 （150 ml) 混合溶媒中、 2 -メチル -2 - プテン （60ml， 0.57 mol) 及びリ ン酸ニ水素ナ卜 リゥムニ水和物 （58.5 g, 0. 375mol)存在下、 亜塩素酸ナ ト リ ウム （85 含有， 41.6 g, 0.391 mol)と処理 し、 表題化合物を無色結晶として 18.9 g得た。
mp 183- 185。C
Ill-N R (500MHz, DMSO- d6 ) δ 13.27 (brs, 111), 8.97 (s, 111), 8.46 (s, 1H), 7.44 (d， J = 7.3 Hz, 2H), 7.32-7.42 (m, 5H), 7.31 (s, III), 7.27
(d, J 7.4 Hz, 111), 5.19 (s, 211), 4.51 (s, 2H), 2.35 (s, 3H)
IR (KBr) 3600-2300, 1720, 1655, 1600, 1515 cm一1
参考例 3
[5- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ- 6- ォキソ -2 (3 -ピリジル） -1, 6-ジヒ ド ロ- 1- ピリ ミ ジニル」 酢酸の合成
( 1 ) クロ口ホルム （100 ml) とエタノール （200 ml) の混合液に氷冷下、 塩 化ァセチル （190 ml, 2.67 mol) を 1 時間かけて滴下した。 0 でで 30分間撹 拌した後、 3-シァノ ピリ ジン （25.5 g， 245 mmol) のクロ口ホルム （300 ml) 溶液を 1.5 時間かけて滴下した。 室温で 17時間撹拌した後、 析出物をろ取し、 クロ口ホルムで洗い、 真空下で乾燥させ、 ェチル 3-ピリジンカルボキシイ ミデ一 卜ジヒ ドロク口リ ドを無色結晶として 50.5 g (92¾：)得た。 ( 2 ) 工程 ( 1 ) の目的化合物 （50.0 g, 0.224 mol)のエタ ノール （200 ml) 溶液に氷冷下、 アミ ノアセ 卜アルデヒ ドジェチルァセタール （37 ml, ϋ.25 mo 1)と ト リエチルアミ ン （35 ml, 0.25 mol)を加えた後、 室温で 5 時間撹拌した。 エタノールを減圧下で留去し、 得られた濃縮物を IN水酸化ナ卜リゥ厶水溶液（6() 0 ml)に加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、 減圧下で溶媒留去し、 N- (2， 2- ジェトキシェチル）- 3-ピリジンカルボキサミ ジンを含む黄色ォィルを 55.0 g得た。
( 3 ) ェチル 卜（2, 2- ジェ卜キシェチル） -2- (3- ピリ ジル） ピリ ミジン- 6 (1H) -オン- 5- カルボキシレートの合成は参考例〖 と同様の方法で行った。 即ち、 ェ n ( 2 ) の目的化合物 （上記反応で得られた粗生成物， 55.0 g) をエタノール (100 ml) 溶液中、 ジェチルエトキシメチレンマロネー ト （51 mし 0.25 mol)と 反応させ、 目的化合物を無色結晶として 53.0 g得た。
( 4 ) 1-(2.2- ジェ トキシェチル）- 2- (3- ピリ ジル） ピリ ミジン- 6(1H)- オン - 5- カルボン酸の合成は参考例 3 と同様の方法で行った。 即ち、 工程 （ 3 ) の目 的化合物（50.2 g. 139 mmol)をピリジン（200 ml)溶液中、 ヨウ化リチウム （43. 1 , 322 rnmol) と反応させ、 目的化合物を茶褐色固体として 33.0 g (66%)得 た。
( 5 ) [5- ベンジル才キシカルボニルァミ ノ- 6- ォキソ -2- (3-ピリジル） -1,6- ジヒ ドロ-卜 ピリ ミジニル] ァセ トアルデヒ ドジェチルァセタールの合成は参考 例 1 と同様の方法で行った。 即ち、 工程 （ 4 ) の目的化合物 （32.5 g， 7.5 mm ol)を 1, 4-ジォキサン （250 ml) 溶液中、 卜 リエチルァミ ン （27 tnし 0.19 mo 1)存在下、 ジフヱニルホスホリルアジド 6 mし 0.12 mol)と反応させ、 さら にべンジルアルコール （15 ml, 0.14 mol)と反応させ、 目的化合物を無色結晶 として 30.8g (72¾) 得た。
( 6 ) [5- ベンジルォキシカルボニルァ ミ ノ- 6- ォキソ -2- (3-ピリジル） -1， 6 - ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジニル] ァセトアルデヒ ドの合成は参考例 1 と同様の方法で 行った。 即ち、 工程 （ 5 ) の目的化合物 （29.9 g, 68.2 irnnol)を THF (250 ml) 溶液中、 IN塩酸 （180 ml) と処理し、 目的化合物を含む褐色固休を 25.4 g得た ( 7 ) [5- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ- 6- ォキソ - 2-(3-ピリジル） - 1， 6- ジヒ ドロ-卜 ピリ ミジニル] 酢酸の合成は参考例 1 と同様の方法で行った。 即ち 工程 （ 6 ) の目的化合物 （上記反応で得られた粗生成物， 25.4 g) を 2-メチル- 2—プロパノール （ O ml) 及び水 （180 ml) の混合溶媒中、 2 -メチル- 2- ブテ ン （72 ml, 0.68 mo 1)及びリ ン酸ニ水素ナ卜 リゥムニ水和物 （74.5 g, 478 mm ol) 存在下、 亜塩素酸ナ ト リ ウム （85% 含有， 53. ϋ g, 498 mmol) と処理し、 表題化合物を無色結晶として 17.4 g得た。
m 189-190°C
iH-麵 (「)00 MHz, DMS0-d6) δ 13.3 (brs, 1H), 9.06 (s, IH) . 8.74 (dd, J =4.9. 1.6 Hz. IH), 8.70 (d, J = 1.8 Hz, IH) . 8.50 (s. 1H), 7. < On. 1H).7.56 (dd, J = 7.9. 4.9 Hz. 111)， 7. Ί5 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7. 40 (t, J =7.1 Hz, 2H), 7.34 (t. J = 7.1 Hz. IH). 5.20 (s, 2H) , .57 (s, 2H)
IR ( Br) 3380, 〗720. 1660. 1600, 1510 cm—1
参考例 4
(5- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ- 6- ォキソ -2- フヱニル- 1,6- ジヒ ドロ- 卜ピリ ミジニル） 酢酸の合成
( 1 ) ベンゾニト リル （60.0 g, 0.582 inol)のエタノール （500 mi) 溶液に氷 冷下、 塩化水素を吹き込み飽和させた後、 室温で 18時間撹拌した。 減圧下で溶 媒を留去し、 得られた結晶をエーテルで洗い、 真空下で乾燥させ、 ェチルベンズ イミデートヒ ドロクロリ ドを無色結晶として 73.6 g (68¾)得た。
( 2 ) 工程 （ L ) の目的化合物 (72.0 g, ϋ.388 mol)のエタノール （300 ml) 溶液に氷冷下、 アミノアセトアルデヒ ドジェチルァセタール （68 ml, 0.47 mo 1)を滴下した後、 4 てで 18時間撹拌した。 エタノールを減圧下で留去し、 得ら れた濃縮物を IN水酸化ナトリウム水溶液 （800 ml) に加え、 クロ口ホルムで油 出した。 抽出液を無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、 減圧下で溶媒留去し、 N- (2.2 - ジェ卜キシェチル） ベンズアミジンを含む無色透明オイルを 141.2 g 得た。
( 3 ) I程 （ 2 ) の目的化合物 （上記反応で得られた粗生成物の半分量. 70.6 g) のエタノール （10(3 ml) 溶液に氷冷下、 ジェチルエトキシメチレンマロネ一 ト （!38 mし 0.29 fnol)を滴下した後、 100 でに加温し 2 時間撹拌した。 減圧下 で溶媒を留去し、 得られた濃縮液を飽和塩化アンモニゥム水溶液 （fiOO ml) に加 え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥 した。 この抽出液を濃縮して得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマ卜ダラ フィー（50: 50へキサン- 鲊酸ェチル） により分離精製し、 ェチル 1- (2, 2- ジェ トキシェチル）- 2-フヱニルピリ ミ ジン- 6(1H)- オン- 5- カルボキシレ一卜を淡黄 色オイルと して 58.2 g得た。
( ) 工程 （ 3 ) の目的化合物 （57.7 g， 0.160 mol)のテトラヒ ドロフラン（TH F) (500 ml)溶液に 0.5N水酸化ナト リウム水溶液 （360 ml) を加え、 室温で 1 時間撹拌した。 反応液をクロ口ホルムで洗浄した後、 水層に IN塩酸 （200 ml) を加え、 クロ□ホルムで油出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減 圧下で溶媒留去し、 1- (2,2- ジェトキシェチル）- 2-フヱニルピリ ミジン- 6(111) - オン- 5- カルボン酸を含む淡黄色オイルを 3 9 g得た。
( 5 ) ジフエニルホスホリルアジ ド （27.5 ml, 0.123 tnol) の 1.4-ジォキサン (100 ml) 溶液を 110 °Cに加温し'、 撹拌下、 工程 （ 4 ) の目的化合物 （上記反 応で得られた粗生成物， 3fi.9 g) と 卜 リエチルアミ ン （34.0 ml, 0.244 mol) の し /！-ジォキサン （300 ml) 溶液を 1.5 時間かけて滴下した。 加熱還流下 1 時 間搅拌した後、 ベンジルアルコール （25 ml, 0.24 mol)を加え、 さらに加熱還 流下 14時間撹拌した。 反応液を室温まで冷却後、 減圧下で濃縮し、 得られたォ ィルを飽和塩化アンモニゥム水溶液 （500 ml) に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を IN水酸化ナ卜 リゥム水溶液 （600 ml) 、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。 この抽出液を濃縮して得られた残渣をシリ力ゲル力 ラムクロマ ト グラフィー （50:50 へキサン- 酢酸ェチル） によ り分離精製し、 （5 - ベンジルォキシカルボニルァミ ノ- 6- ォキソ -2- フヱニル -1，6- ジヒ ド 卜 ピリ ミ ジニル）ァセ卜アルデヒ ドジェチルァセタールとベンジルアルコールの混 合物を淡褐色オイルとして 24.7 g得た。
( 6 ) 工程 （5 ) の目的化合物 （ベンジルアルコールとの混合物， 24.3 g, 47.1 mmol)の THF (210 ml)及び IN塩酸 （150 ml) の混合溶液を 60°Cに加温し、 18 時間撹拌した。 減圧下で THF を留去し、 その濃縮液を飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液で中和した後 （PH 7) 、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、 減圧下で溶媒留去し、 （5- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ- 6- ォキソ 2- フヱニル- 1,6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミ ジニル） ァセ トアルデヒ ドを含む 淡褐色オイルを 22.4 g得た。
( 7) 工程 （ 6 ) の目的化合物 （上記反応で得られた粗生成物， 22.4 g) 、 2-メ チル- 2- プロパノール （300 ml) 及び 2 -メチル -2- ブテン （50 ml, 0.47 mol) の混合物にリン酸二水素ナトリウム二水和物 （51.4 g, 0.329 mol)と亜塩素酸 ナトリウム （85!¾ 含有， 36.6 g, 0.344 mol)の水 （130 ml) 溶液を加え、 室温 で 3 時間撹拌した。 減圧下で有機溶媒を留去し、 3N塩酸を加え pHを 3 にした後、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下で溶 媒を留去し結晶を得た。 その結晶をへキサン- エーテル （1:1)で洗った後、 真空 下で乾燥し、 表題化合物を無色結晶として 16.0 g得た。
mp 179-183nC
iH-NMR (200MHz, DMSO - d6 ) S 13.1 (brs, 1H), 8.99 (s， 1H), 8.47 (s, 1 H), 7.2-7.6 (m, 10II), 5.19 (s， 211), 4.51 (s, 2H)
IR (KBr) 3600-2200, 1720, 1655， 1605, 1510 cm—1
参考例 5
L5- ベンジルォキシカルボニルァミノ- 6- ォキソ - 2- (4-メチルフエ二ル）- 1， 6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジニル] 酢酸の合成
( 1 ) ェチル 4-メチルベンズィ ミデ一 トヒ ドロクロリ ドの合成は参考例 1 と同様 の方法で行った。 即ち、 P-トル二卜リル （25.6 g， 0.219 mol)をエタノール （2 50 ml) 溶液中で塩化水素と処理し、 目的化合物を無色結晶として 42.3 g (97%) 得た。
( 2 ) N- (2, 2- ジエトキシェチル） -4-メチルベンズアミ ジンの合成は参考例 1 と 同様の方法で行った。 即ち、 工程 （ 1 ) の目的化合物 （25.0 g, 0.125 mol)を エタ ノール U00 ml) 溶液中でアミ ノアセ トアルデヒ ドジェチルァセタール （21 ml. 0. 14 mol)と反応させ、 目的化合物を含む無色透明オイルを 40. ϋ s得た。
( 3 ) ェチル 卜（2.2- ジェトキシェチル）- 2- (4- メチルフエニル） ピリ ミジン- 6(1H)- オン- 5- カルボキシレートの合成は参考例 1 と同様の方法で行った。 即 ち、 工程 （ 2 ) の目的化合物 （上記反応で得られた粗生成物） をエタノール （50 ml)溶液中でジェチルエトキシメチレ ンマロネ一卜 （28 ml, 0- 14 mol)と反応 させ、 目的化合物を淡黄色オイルと して 36. I g得た。
( 4 ) 1- (2， 2- ジエトキシェチル） - 2- (4- メチルフエニル) ビリ ミジン- 6(111) - オン- 5- カルボン酸の合成は参考例 3 と同様の方法で行った。 即ち、 工程 （ 3 ) の目的化合物 （35.0 g， 93.5 mmol)をピリジン （140 ml) 溶液中でヨウ化リチ ゥ厶 （30.0g, 244 irnnol)と反応させ、 目的化合物を淡褐色結晶として 24.0 g (745 得た。
( 5 ) [5- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ- 6- ォキソ -2- (4-メチルフエニル） - 】.6-ジヒ ドロ-卜 ピリ ミジニル] ァセ トアルデヒ ドジェチルァセタールの合成は 参考例 i と同様の方法で行った。 即ち、 工程 （ 4 ) の目的化合物 （23.0 g. 66.4 mmol)を 1, 4-ジォキサン （200 ml) 中で卜 リエチルァミ ン （18.5 mし 133 mmo 1)存在下、 ジフニニルホスホリルアジド （16.5 ml, 73.6 mmol) と反応させ、 さ らにべンジルアルコール （10 ml. 97 mmol) と反応させ、 目的化合物とベン ジルアルコールの混合物を無色固体として 29.8 g (86%)得た。
( 6 ) [5- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ- 6- ォキソ -2 -（4-メチルフエニル） - 1.6-ジヒ ドロ-】- ピリ ミジニル] ァセ 卜アルデヒ ドの合成は参考例 1 と同様の方 法で行った。 即ち、 工程 （ 5 ) の目的化合物 （ベンジルアルコールとの混合物， 2 9. 1 g, 55. 關 ol)を THF (200 ml)中 塩酸 （150 ml) と処理し、 目的化合 物を含む混合物を無色固体として 25.3 g得た。 ( 7 ) [5- ベンジルォキシカルボニルアミ ノ- 6- ォキソ - 2-（4-メチルフエニル） - 1,6 -ジヒ ドロ- 1- ピリ ミ ジニル] 酢酸の合成は参考例 1 と同様の方法で行った。 即ち、 工程 （ 6 ) の目的化合物 （上記反応で得られた粗生成物， 25.3 g) を 2- メチル- 2- プロパノール （350 ml) 及び水 （150 ml) 混合溶媒中、 2 -メチル- 2 - ブテン （60tnl, 0.57 mol) 及びリ ン酸二水素ナ ト リ ウム二水和物 （61.0 g, 0. 391mol)存在下、 亜塩素酸ナ ト リ ウム （85% 含有， 43 g, 0.408 mol)と処理 し、 表題化合物を無色結晶として 17.5 g得た。
nip 251-254°C
lll-NMR (500MHz, DMS0-d6 ) δ 13.27 (brs, 1H), 8.95 (s, 1H). 8.45 (s, 1H)， 7.44 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.37-7.42 (m, 411), 7.31-7.35 (m, 3H)，
5.19 (s,2H), 4.52 (s, 211), 2.38 (s, 3H)
IR (KBr) 3600-2300, 1735, 1715, 1660, 1605, 1525 cm—1
参考例 6
[5- ベンジルォキシカルボニルアミ ノ- 6- ォキソ -2- (4 -ピリ ジル） -1， 6-ジヒ ド ロ- 1- ピリ ミ ジニル 1 酢酸の合成
( 1 ) 4-シァノ ピリ ジン （23.9 g, 0.230 mol)のメ 夕ノール （200 ml) 溶液に ナ ト リ ウムメ トキシ ドのメ タノール溶液 （5.0 M, 5.0 ml. 25 mraol) を加えた 後、 室温で 7 時間撹拌した。 酢酸 （1.5 ml, 26 minol)を加え反応を中止した後、 氷冷下、 アミ ノアセトアルデヒ ドジェチルァセタール （38 ml, 0.26 mol)を加 え、 室温で 14時間撹拌した。 メタノールを減圧下で留去し、 得られた濃縮物を 0. 5N水酸化ナトリウム水溶液 （500 ml) に加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出 液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 减圧下で溶媒留去し、 N-(2，2 ジエ トキン ェチル）-4-ビリ ジンカルボキサミ ジンを含む無色固体を 80.6 g得た;；
( 2 ) ェチル 卜（2， 2- ジエトキンェチル）-2- (4 ピリ ジル） -ピリ ミ ジン- 6(1H) -オン - 5- カルボキシレートの合成は参考例 1 と同様の方法で行った。 即ち、 ェ 程 （ 1 ) の目的化合物 （上記反応で得られた粗生成物， 80.6 g) をエタノール (100 ml) 溶液中、 ジェチルエトキンメチレンマロネー ト （52 ml, 0.26 mol)と 反応させ、 目的化合物を無色結晶として 54.9 g得た。
( 3 ) 1-(2, 2- ジェ 卜キシェチル） -2- (4- ピリ ジル） -ピリ ミジン- 6 UH)- オン- 5 - カルボン酸の合成は参考例 3 と同様の方法で行った。 即ち、 工程 （ 2 ) の目 的化合物 （56.7 g, 179 mmol) をピリジン（220 ml)溶液中、 ヨウ化リチウム （5 7.5 g, 430 mmol) と反応させ、 目的化合物を淡赤褐色結晶として 32.1 g (5 4%)得た。
( 4 ) [5- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ- 6- ォキソ -2- (4-ピリジル） - 6 - ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジニル] ァセ トアルデヒ ドジェチルァセタールの合成は参考 例 1 と同様の方法で行った。 即ち、 工程 （ 3 ) の目的化合物 （3ϋ· 8 g, 92.4 mm ol)を 1, 4-ジォキサン （230 ml) 中、 ト リェチルァミ ン （26 ml, 0.19 mol)存 在下、 ジフエニルホスホリルアジ ド （24 ml. 0.11 mol)と反応させ、 さらにべ ンジルアルコール （U ml, 0.14 mol)と反応させ、 目的化合物を無色結晶とし て 28.4 g (70¾)得た。
( 5 ) [5- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ- 6- ォキソ -2- (4-ピリジル） -1.6- ジヒドロ- 1- ピリ ミジニル] ァセ卜アルデヒ ドの合成は参考例 i と同様の方法で 行った。 即ち、 工程 （ 4 ) の目的化合物 （27.7 g, 63.2 關 ol)を THF (250 ml) 溶液中、 1N塩酸 （180 ml) と処理し、 目的化合物を含む無色固体を 24.7 g得た。
( β ) [5- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ- 6- ォキソ -2- -ピリジル） -1, 6- ジヒ ド□- 1- ピリ ミジニル] 酢酸の合成は参考例 1 と同様の方法で行った。 即ち、 工程 （ 5 ) の目的化合物 （上記反応で得られた粗生成物. 24.7 g) を 2-メチル- 2- ブロパノール （400 ml) 及び水 （170 ml) の混合溶媒中、 2-メチル -2- ブテ ン （67 ml, 0.63 mol)及びリ ン酸二水素ナト リウム二水和物 （69.0 g, 442 mm ol)存在下、 亜塩素酸ナ ト リ ウム （85¾ 含有. 49.1 g, 461 mmol) と処理し、 表 題化合物を黄色結晶として 21.7 g得た。
mp 216-219°C
iH-NMR (500 MHz, dg) δ 13.3 (brs, 1H)， 9.09 (s. 1H), 8.76 (d.
J =6.0 Hz. 2H), 8.50 (s， 1H), 7.51 (d. J - 6.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.1 Hz. 2H), 7.40 (t, J = 7.1 \ , 2H) . 7.34 (t, J = 7. ] Hz, 1H), 5. 20 (s. 2H) . 4.55 (s. 211)
1R (KBr) 3370, 3260. 1725. 1665. 1595, 1525 cm
参考例 7
[Γ) - ベンジルォキシ力ルボニルァミ ノ- 2- (4-メ トキシフユ二ル）- 6 -ォキソ -1, 6- ジヒ ドロ-卜 ピリ ミジニル] 酢酸の合成
( ] ) ェチル メ トキシベンズイ ミデー ト ヒ ドロクロ リ ドの合成は参考例 1 と同 様の方法で行った。 即ち、 ァニソ二 ト リル （25.6 g. 0.199 mol)をエタノール (250 ml) 溶液中、 塩化水素と処理し、 目的化合物を淡赤色結晶として 40.「） g (ί)4 )得た。
( 2 ) Ν-(2, 2- ジェ トキシェチル）- 4-メ 卜キシベンズアミジンの合成は参考例 ί と同様の方法で行った。 即ち、 工程 （ 1 ) の目的化合物 （38.8 g, 0.180 mol) をエタノール （130 ml) 溶液中でアミ ノアセ 卜アルデヒ ドジェチルァセタール (29ml, 0.20 mol) と反応させ、 目的化合物を含む無色透明オイルを 60.2 g得 た。
( 3 ) ェチル 卜（2.2- ジェ卜キシェチル） -2- (4- メ トキシフヱニル） ピリ ミジ ン- 6(1H)- オン- 5- カルボキシレー卜の合成は参考例丄 と同様の方法で行った。 即ち、 工程 （ 2 ) の目的化合物 （上記反応で得られた粗生成物. 60.2 g) をエタ ノ一ル （70 ml)溶液中、 ジェチルェ卜キシメチレンマロネ一卜 M0.5 mし 0.20 0 mol) と反応させ、 冃的化合物を淡黄色オイルとして 33.6 g得た。
( 4 ) ]-(2.2- ジェトキシェチル）- 2-(4- メ 卜キシフヱニル） ピリ ミ ジン- 6(1 H)- オン- 5- カルボン酸の合成は参考例 3 と同様の方法で行った。 即ち、 工程
( 3 ) の目的化合物 （33.0 g. 84.5mmol) をピリ ジン （120 ml) 溶液中、 ヨウ 化リチウム （27. 1 g, 202 mmol) と反応させ、 目的化合物を無色結晶として . 1 g (82%)得た。
( 5 ) [5- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ- 2- (4-メ 卜キンフエ二ル）- 6-ォキソ -1, 6- ジヒ ドロ-卜 ピリ ミジニル] ァセ トアルデヒ ドジェチルァセタールの合成 は参考例〖 と同様の方法で行った。 即ち、 工程 （ 4 ) の目的化合物（24.6 g, 67. 9 mmol) を 1, 4-ジォキサン （2()0 ml) 溶液中、 ト リェチルァミ ン （Iil ml, 0.1 4mol)存在下、 ジフエニルホスホ リルアジ ド （16.8 mi, 74.9 mmol) と反応させ、 さらにべンジルアルコール （9.1 ml, 88 mmo!)と反応させ、 目的化合物を無色 結晶として 18.8 g (59%)得た。
( 6 ) [5- ベンジルォキシカルボニルアミ ノ- 2- (4-メ 卜キシフエ二ル）- 6-ォキソ -], ジヒ ドロ-卜 ピリ ミジニル] ァセトアルデヒ ドの合成は参考例 1 と同様の 方法で行った。 即ち、 工程 （ 5 ) の目的化合物 （I8. i g. 38.7 mmonを THF (1 30ml) 溶液中、 1N塩酸 （100 ml) と処理し、 目的化合物を含む混合物を無色固 休として 16.5 得た。
( 7 ) [5- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ- 2- (4-メ トキシフェニル）-6-ォキソ -1,6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジニル] 酢酸の合成は参考例 1 と同様の方法で行った。 即ち、 工程 （ 6 ) の目的化合物 （上記反応で得られた粗生成物， 16.5 g) を 2 - メチル -2- プロパノール（240 ml)及び水 （]00 ml) の混合溶媒中、 2 -メチル -2- ブテン （4i ml, 0.39 mol)及びリ ン酸二水素ナト リウム二水和物 （4 】 g. 28 3 mmol) 存在下、 亜塩素酸ナ ト リ ウム （85% 含有， 28.8 g, 271 mmol) と処理 し、 表題化合物を無色結晶として 〗 4.4 g得た。
m 195-200°C
iH-NMR (500 MHz, D S0-d6) δ 13.2 (brs, 1H). 8.93 (s, 1H), 8. U (s, ]11), 7.47-7.42 (m, 4H) , 7.39 J = 7.1 II z, 2H) . 7.34 (t, J = 7.1 H z, 1H) , 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 5.19 (s. 2H) . 4.5 (s, 2H) , 3.82 (s, 3H)
IR (KBr) 3300. 1725, 1660. 1600 cm-1
参考例 8
[5 - ベンジル才キシカルボニルァミノ- 2- (4 -クロ口フエ二ル）- 6-ォキソ - 1 , 6- ジヒ ドロ-卜 ピリ ミジニル] 酢酸の合成
( 1 ) ェチル 4-クロ口べンズイミデ一トヒ ドロクロリ ドの合成は参考例 1 と同様 の方法で行った。 即ち、 p-クロ口べンゾニト リル （25.6 g. 0.18 mol)をエタ ノール （250 ml) 溶液中、 塩化水素と処理し、 目的化合物を無色結晶として 36. 8 g(90¾) 得た。
( 2 ) |-クロ口- N- (2, 2-ジェ卜キシェチル） ベンズアミ ジンの合成は参考例 1 と 同様の方法で行った。 即ち、 工程 （ 1 ) の目的化合物 （35.6 g. 0.162 mol)を エタノール （120 ml) 溶液中、 アミ ノアセ トアルデヒ ドジェチルァセタール （26 ml, 0.18 tnol)と反応させ、 冃的化合物を含む淡黄色オイルを 4 3 g得た。
( ) ェチル 2- (4- ク α口フヱニル）- 1- (2, 2- ジェ トキシェチル） ピリ ミジン- 6(1Η)- オン- 5- カルポキシレー卜の合成は参考例 1 と同様の方法で行った。 即 ち、 工程 （ 2 ) の目的化合物 （上記反応で得られた粗牛.成物， 48.3 g) をエ夕 ノ一ル（70 ml) 溶液中、 ジェチルエトキシメチレンマロネ一卜 （36 ml, 0.18 m ol)と反応させ、 目的化合物を淡黄色オイルとして 46.3 g得た。
( ) 2-(4- クロ口フエ二ル）-卜（2, 2- ジェ卜キシェチル） ピリ ミジン - 6(1H) - オン- 5- カルボン酸の合成は参考例 3 と同様の方法で行った。 即ち、 工程 ( 3 ) の目的化合物 （45.7 g, 116 mmol) をピリジン （165 ml) 溶液中、 ヨウ化リチ ゥ厶 （37.2 g. 278 mmol) と反応させ、 目的化合物を淡褐色結晶として 33.0 g
(78%)得た。
( 5 ) [5 ίンジルォキシカルボニルァミ ノ- 2- (4-クロロフェニル） -6-ォキソ -】, 6-ジヒ ドロ-卜 ピリ ミ ジニル] ァセ 卜アルデヒ ドジェチルァセタールの合成は 参考例 1 と同様の方法で行った。 即ち、 工程 （ 4 ) の目的化合物 （32.2 g. 87.8 mmol)を 1, 4-ジォキサン （260 ml) 溶液中、 ト リェチルァミ ン （24.5 id, 176 mmol)存在下、 ジフエニルホスホリルアジド （21.5 ml, 95.9 mmol) と反応さ せ、 さらにべンジルアルコール （12 ml, 0.16 mol)と反応させ、 目的化合物と ベンジルアルコールの混合物を無色固体として 39.3 g (85%)得た。
( 6 ) [5- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ- 2-(4 -クロ口フエ二ル）- 6-ォキソ - 1, 6 -ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジニル] ァセ 卜アルデヒ ドの合成は参考例 1 と同様の方 法で行った。 即ち、 工程 （ 5 ) の目的化合物 （ベンジルアルコールとの混合物， 3 W° 99/32459 PC謂麵 86
8. 7g, 73. 随 ol)を THF (250 ml)溶液中、 IN塩酸 （190 ml) と処理し、 目的 化合物を含む混合物を無色固体として 36.8 g得た。
( 7 ) [5- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ- 2- (4-クロ口フエニル） -6-ォキソ -1， 6 -ジヒ ドロ-]- ピリ ミジニル] 酢酸の合成は参考例 i と同様の方法で行った。 即ち、 工程 （ 6 ) の目的化合物 （上記反応で得られた粗生成物. 36.8 g) を 2 - メチル -2- ブ13パノール （460 ml) 及び水 （190 ml) の混合溶媒中、 2-メチル- 2-ブテン （78 m!, 0.74 mol)及びリ ン酸二水素ナ ト リ ウム二水和物 （34.2 g, 5 40mmol) 存在下、 亜塩素酸ナ ト リ ウム （80¾ 含有. 58.5 g, 517 關 ol) と処理 し、 表題化合物を無色結晶として 26.6 g得た。
mp 220-224°C
iH-NMR (500 MHz. DMSO-d^) δ 13.29 (brs, HI), 9.01 (s, 111), 8.47 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz. 2H) , 7.53 (d, J - 8.5 Hz, 2H) , 7.44 (d. J - 7.1 Hz, 2H). 7.39 (t, J = 7.1 Hz, 2H) , 7.34 (t, J = 7.1 Hz, 1H),
5.19 (s, 2H), 4.53 (s, 2H)
1R (KBr) 3320, 1725, 1665, 1610, 1515 cm-1
参考例 9
[5- ベンジル才キシカルボニルァミ J -I- (4-ニトロフエニル） -6-ォキソ -1, 6 - ジヒ ド α- 1- ピリ ミジニル] 酢酸の合成
( 1 ) ェチル 4-二ト口べンズィ ミデ一ト ヒ ドロクロ リ ドの合成は参考例 1 と同铩 の方法で行った。 即ち、 4-二 卜口ベンゾニ卜 リル （26.5 g, 0.179 mol)をエタ ノール （250 ml) 溶液中、 塩化水素と処理し、 目的化合物を無色結晶として : - 7 g(86 ¾)得た。
( 2 ) N-(2, 2- ジェトキシェチル）- 4-ニトロべンズアミジンの合成は参考例 1 と 同様の方法で行った。 即ち、 工程 （ Π の目的化合物 （34.7 g, 0.150 mol)を エタノール （120 ml) 溶液中、 アミ ノアセトアルデヒ ドジェチルァセタール （24 ml, 0.17 mol)と反応させ、 目的化合物を含む淡黄色固体を 42.4 g得た。
( 3 ) ェチル 1- (2, 2- ジェ卜キシェチル） -2- (4- ニトロフヱニル） ピリ ミ ジン- 6(1H)- オン - 5- カルボキシレートの合成は参考例丄 と同様の方法で行った。 即 ち、 工程 （ 2 ) の目的化合物 （上記反応で得られた粗生成物， 42.4 g) をエタ ノール（65 ml) 溶液中、 ジェチルエトキシメチレンマロネー ト （34 ml， 0.17 m ol)と反応させ、 目的化合物を淡黄色結晶として 49.0 g得た。
( 4 ) 1- (2,2- ジェトキシェチル）- 2- (4- ニトロフエニル） ピリ ミジン- 6 オン- 5- カルボン酸の合成は参考例 3 と同様の方法で行った。 即ち、 工程 （ 3 ) の目的化合物 （4 1 g. 0.119 mol)をピリジン （160 ml) 溶液中、 ヨウ化リチ ゥム （38.1 g, 0.285 mol)と反応させ、 目的化合物を無色結晶として 26.7 g (59 ¾)得た。
( 5 ) [5- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ- 2- (4-ニトロフエ二ル）- fi-ォキソ -1,
6-ジヒ ドロ-卜 ピリ ミジニル] ァセ トアルデヒ ドジェチルァセタールの合成は 参考例 1 と同様の方法で行った。 即ち、 工程 （ 4 ) の目的化合物 （2 2 g, B9.4 随 ol)を 1， 4-ジォキサン （220 ml) 溶液中、 卜 リエチルァミ ン （19 ml, 0.14 mol)存在下、 ジフヱニルホスホリルアジ ド （17, 9 ml. 79.8 mmol) と反応させ、 さ らにべンジルアルコール （10.5 ml. 0.101 mol) と反応させ、 目的化合物を 淡黄色結晶として 24.5 g (73 %) 得た。
( 6 ) [5- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ- 2-(4-ニトロフエニル） -6-ォキソ - 1
6-ジヒ ドロ-卜 ピリ ミジニル] ァセ トアルデヒ ドの合成は参考例 i と同様の方 法で行った。 即ち、 工程 （ 5 ) の目的化合物 （24.0 g， 49.7 ol)を THF (]85 ml)溶液中、 1N塩酸 （】40 ml) と処理し、 目的化合物を淡黄色結晶として 20.4 g (100 ¾)得た。
( 7 ) [5- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ- 2 -（4-ニトロフエ二ル）- 6 -ォキソ - 1 6 -ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジニル] 酢酸の合成は参考例 1 と同様の方法で行った。 即ち、 工程 （ 6 ) の目的化合物 （20.2 g. 49.5 mmol)を 2-メチル- 2- プロパ ノール（： Π0 ml)及び水 （130 ml) の混合溶媒中、 2-メチル -2- ブテン （52 ml, 0.49mol)及びリン酸二水素ナト リ ウム二水和物 （56.4 g. 362 mmol) 存在下、 亜塩素酸ナト リ ウム （85¾ 含有， 36.9 g, 347 mmol) と処理し、 表題化合物を 無色結晶として 20.3 g (97 ¾) 得た。
mp 240- 243°じ
lli-NMR (500 MHz, DMS0-d6) δ 13.3 (brs, 1Η), 9.10 (s, 1H), 8.51 (s， 1H), 8.37 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.79 (d, J - 8.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J 一- 7.1 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 5. 20 (s, 2H). 4.53 (s, 2H)
I (KBr) 3650-2800, 1720, 1670, 1610, 1530, 1505 cm—l
以下の化合物を参考例 1と同様に合成した。
参考例 1 0
「5 - ベンジルォキシカルボニルァミ ノ- 2- (3-フルオロフェニル）-1, 6-ジヒ ドロ- 6 - ォキソ -卜 ピリ ミ ジニル] 酢酸
白色結晶
mp 194-196 °C
lil NMR (300MHz, DMSO-d^ ) <5 9.06 (s， 1H)， 8.48 (s, III), 7.59 (dt, J -- 5.9, 8.0Hz, III), 7.47-7.31 (m, 810, 5.20 (s, 211), 4.54 (s， 2H) IR (KBr) 3700-2200, 1725, 1660, 1605, 1585, 1520 cm一1
参考例 1 1
[5 - ベンジルォキシカルボニルァミ ノ - 2-(3-クロロフェニル） 1, 6-ジヒ ドロ- 6- ォキソ - 1- ピリ ミ ジニル] 酢酸
白色結晶
mp 193-195 。C
lH NMR (300MHz, DMSO - ) δ 9.07 (s， III), 8.48 (s, 1H), 7.66-7.53 (m, 3H), 7.49-7.31 (m, 611), 5.20 (s, 2H), 4.53 (s， 2H)
IR (KBr) 3600-2200, 1725, 1660, 1605, 1520 cm—1
参考例 1 2
[5 - ベンジルォキシカルボニルァミ ノ - 1,6- ジヒ ドロ- 2 （3-メ トキシフエニル） - 6-ォキソ -1- ピリ ミ ジニル] 酢酸 白色結晶
tnp 227-230 °C
iH NMR (300MHz, DMSO-d6 ) ό 9.02 (s, III), 8.46 (s, III), 7.48-7.31 (m, 6H), 7.15-7.02 (m, 3H), 5.20 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.78 (s， 3 II)
IR (KBr) 3600-2200, 1735, 1720, 1655, 1605, 1580, 1525 cm—1 参考例 1 3
[5 - ベンジルォキシカルボニルァミ ノ- 1, 6- ジヒ ドロ- 2- (3 -ニ トロフエニル） - 6 -才キソ- 1- ピリ ミ ジニル」 酢酸
白色結晶
mp 245-253 。C
III NMR (300MHz, DMSO-d6 δ 9. 11 (s, 1H), 8.52 (s, IH), 8.43-8.35 (m, 211), 7.96 (d， J— 8.0Hz， IH), 7.83 (ΐ, J-8.0Hz, IH), 7.48-7.31 (m, 5H), 5.21 (s, 2H), 4.56 (s, 2H)
IR (KBr) 3420, 3300, 3070, 1730, 1665, 1610, 1515 cm-1
参考例 1 4
2-「4(S)-ァミ ノ- 2， 2- ジフルォロ- 3- ヒ ドロキシ -5- フエ二ルペンタノィルァ ミ ノ] 酢酸 tert -ブチル塩酸塩の合成
( 1 ) いフエ二ルァラニノ一ル（152.7 g、 1.01 mol) の THF(1200 ml)懸濁液に 炭酸水素ナトリゥム（161.5 g、 1.52 mol) を加え、 0 。Cに冷却したのちク口口 ギ酸べンジル（153 ml 、 1.07 mmol)の THF 溶液を 1 時間かけて滴下し、 室温で 3 時間攪拌した。 反応混合物に水（1 1) と 6 M 塩酸（500 ml)を加えて、 有機層 を分離後、 水層を酢酸ェチルで抽出した。 有機層をあわせて飽和食塩水（500 ml) で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 减圧下で濃縮した。 得られた残渣を 酢酸ェチルーへキサンから再結晶し、 N-ベンジルォキシカルボニル- ぃフヱニル ァラニノールを白色針状晶として 247.3 g(86 ¾) 得た。
( 2 ) 上記化合物（25.0 g 、 87.6 mmol)のジクロロメタン溶液（220 ml)にトリ ェチルアミ ン（48.9 ml) を加え、 -10 に冷却した。 この混合物に三酸化硫黄— ピリ ジン錯体 (41.0 g 、 258 随 ol) の DMSO(220 ml)溶液を加えて 2 時間反応し た。 反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液（1000 ml) に注ぎ、 ジェチルェ一テ ル（200 ml X 5)で抽出した。 エーテル層を 1M塩酸 (100 ml x 3)および飽和塩化 ナトリウム水溶液（200 ml)で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧 下で濃縮し N-ベンジルォキシカルボニル- いフヱニルァラニナ一ルを淡黄色固体 として 24.8 g(quant. )得た
( 3 ) 亜鉛末（17.2 g 、 263 mmol) と酢酸銅一水和物 (1.70 g.、 8.51 龍 ol)の TIIF(250 ml) 懸濁液に窒素雰囲気下、 超音波照射を行いながら上記化合物（24.8 g、 87.6 mmol)とプロモジフルォロ酢酸ェチル（34.0 ml、 265 mmol) の THF(25 0 ml) 溶液を 10分かけて滴下した。 30分間室温で攪拌したのち、 反応混合物を 1M硫酸水素カリウム水溶液（500 ml)と酢酸ェチル（1いの混合物に注ぎ、 酢酸ェ チル層を分離後、 水層を酢酸ェチル（200 ml X 5)で抽出した。 酢酸ェチル層をあ わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下で濃縮し、 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （80： 20、 へキサン-酢酸ェチル） で精製し、 4(S)-L( ベンジルォキンカルボニル） ァミ ノ Ί- 2， 2-ジフルォロ- 3- ヒ ドロキシ- 5- フヱニルペンタン酸ェチルを淡黄色固体として、 25.6 g(72%) 得た,，
(4) 上記化合物（10.2 g 、 25.0 匪 ol)の THF 100 ml) およびメタノール（150 ml)溶液に炭酸カリウム（13.8 g)の水溶液（150 ml)を加えて終夜攪拌した。 反 応混合物を減圧濃縮し、 残渣に水（100 ml)を加えてジェチルエーテル（100 ml x
3)で抽出した。 水層に 6M塩酸を加えて p Hを 3とし、 酢酸ェチル（100 ml x 4)で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和塩化ナトリウム水溶液（100 ml)で洗浄し無水 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下で濃縮し、 得られた残渣を酢酸ェチル- へキサンから結晶化し、 4(S)-[( ベンジルォキシカルボニル） ァミノ] - 2， 2 -ジフ ルォ口 3- ヒ ドロキシ- 5- フヱニルペンタン酸を淡黄色粉末として 8· 21 g(86%) 得た,，
( 5 ) 上記化合物（8· 19 g 、 21.6 mmol), グリシン tert- ブチルエステル塩酸 塩、 および IIOBT—水和物の MF 溶液に N-ェチルモルホリ ン（3.0 ml)と WSCI塩 酸塩を加え、 室温で 14時間攪拌した。 反応混合物を水（300 ml)に注ぎ、 酢酸ェ チル（400 ml X 3)で抽出し、 有機層をあわせて 10% クェン酸水溶液（300 ml). 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液（300 ml)および飽和塩化ナ卜リゥム水溶液（300 m 1)で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮し、 得られた残渣を酢 酸ェチルーへキサンから結晶化し、 2-「4(S)- [(ベンジルォキシカルボニル） アミ ノ—卜 2，2 -ジフルォロ- 3- ヒ ドロキシ- 5- フヱニルペンタノィルァミ ノ] 酢酸 ter t- ブチルを淡黄色粉末として 8.39 g(79¾) 得た (：
( 6 ) 上記化合物（8.15 g 、 16.6 隨 ol)のメタノール（110 ml)溶液に窒素雰囲 気下、 101¾ パラジウム炭素（1.64 8)と 1¾1塩酸（16.9 ml) を加えて水素雰囲気下、
3時間攪拌した。 触媒をろ去し、 触媒をメタノール（50 ml X 7) で洗浄した。 ろ 液と洗浄液をあわせて減圧濃縮し、 表題化合物を白色固体として 6.21 g(95¾) 得た。 この化合物はこのまま次の反応に用いた。
参考例 1 5
N- !.2 -「4(S)- ァ ミ ノ- 2, 2- ジフルオロ- 3- ヒ ドロキシ- 5- フエ二ルペンタノィ ルァミ ノ ] ァセチル I ジェチルァミ ンの合成
( 1 ) 2- (tert-ブトキシカルボニル） ァミノ酢酸とジェチルァミ ンを用いて参考 例 14- (5)と同様の反応により [2- (tert- ブトキシカルボニル） アミ ノアセチル] ジェチルアミ ンを白色粉末として 3.92 g(30¾) 得た。
( ) 上記化合物（3.92 g)を 4MHC1/ジォキサンに溶解し、 室温で 2時間攪拌し た。 ジォキサンを減圧留去し、 得られた残渣をジェチルエーテル-へキサンから 粉末として（2- ァミ ノアセチル） ジェチルァミ ンを白色固体として 2.73 g(96¾) 得た
C 3 ) 参考例 14- (3)で得られた化合物（21.3 g 、 52.3 mmol)の TIIF(】00 ml) 溶液に 1M水酸化ナ卜 リ ゥム水溶液（52.3 ml) を加え、 終夜攪拌した。 TIIF を減 圧留去し、 得られた残渣に水（200 ml)を加え、 酢酸ェチル（200 ml)及びジェチル エーテル（200 ml)で洗浄した。 水層を 100 mlまで減圧濃縮した後、 水（300 ml) を加えて凍結乾燥し、 4(S)- [( ベンジルォキシカルボニル） ァ ミ ノ に 2, 2-ジフル オロ- 3 -ヒ ド σキシ- 5- フエ二ルペン夕ン酸ナトリゥムを白色粉末として 19.5 g (93¾) 得た。
( 4 ) (2) で得た化合物と（3) で得た化合物を用いて参考例 14-(5)と同様の反 応により、 [2-[4(S)- [( ベンジルォキシカルボニル） ァ ミ ノ ]- 2, 2-ジフルオロ- 3-ヒ ドロキシ- 5- フエ二ルペンタノイリレアミ ノ」 ァセチル J ジェチルァミ ンを白 色固体として 2.02 g(42%) 得た。
(5 ) 上記化合物を用いて参考例 14- (6)と同様の反応により、 表題化合物を白色 固体として 1.18 g(97¾) 得た。
1H NMR (300MHZ, DMSO- ) δ 9.02 (br, 1H), 8. 18 (br， 311), 7.37-7. 19 (m， 511), 6.78 (d， J="6.1Hz, 2H), 4.15-3.80 (m, 4H), 3.42-2.85 (m, 6H), 1.17-1.01 (m, 611)
IR (KBr) 3300, 2900, 1675, 1640 cm"!
参考例 1 5の表題化合物は以下の方法でも合成した。
( 1 ) いフエ二ルァラ二ノール（100 g、 661 匪 ol) のジォキサン UO0O ml) 懸 濁液を、 0 :に冷却し二炭酸ジ tert-ブチル（159 g、 729 mmol) のジォキサン (200 ml)溶液を滴下し、 室温で 3 時間攪拌した。 減圧濃縮後、 残渣を酢酸ェチ ル へキサンから再結晶し、 N- tert-ブトキシカルボニル- L -フエ二ルァラ二 ノールを白色綿伏晶として 150 g(90!¾)得た。
( 2 ) 上記化合物を用いて参考例 14- (2)と同様の反応により N- tert-ブ卜キシカ ルボニル- いフヱニルァラニナールを淡黄色固体として 18.2 g(73¾) 得た。
( 3 ) 上記化合物を用いて参考例 14- (3)と同様の反応により 4(S)- L(te -ブト キシカルボニル） ァミ ノ]- 2， 2-ジフルォロ- 3- ヒ ドロキン- 5- フヱニルペンタン 酸ェチルを淡黄色固体として、 18.4 g(68¾) 得た。
( 4 ) 上記化合物を用いて参考例 15- (3)と同様の反応により 4(S)- [(tert-ブト キシカルボニル） ァミ ノ」- 2， 2-ジフルオロ- 3- ヒ ドロキシ- 5- フヱニルペンタン 酸ナト リ ウムを白色固体として、 18.0 g(99¾) 得た。 (5) 上記化合物を用いて参考例 15- (4)と同様の反応により L2-[4(S) -「 tert- ブトキシカルボニル） ァミ ノ」- 2, 2-ジフルォロ- 3 - ヒ ドロキシ- 5- フヱニルペン タノィルァミ ノ ] ァセチル」 ジェチルァミ ンを淡黄色粉末と して 8.56 g(85¾) 得た。
( 6 ) 上記化合物を用いて参考例 15- (2)と同様の反応により表題化合物を白色固 体として 5.46 g(79¾) 得た。
参考例 1 6
N- [3- [4(S〉- ァミ ノ- 2,2- ジフルォロ- 3- ヒ ドロキシ- 5- フエ二ルペンタノィ ルァミ ノ ] プロピオニル] ジェチルァミ ンの合成
( 1 ) 3- (ベンジルォキシカルボニルァ ミ ノ） プロピオン酸とジェチルァミ ンを 用 、て参考例 14 -（5)と同様の反応により [3 -（ベンジルォキシカルボニルアミ ノ） プロピオニル ]ジェチルアミ ンを淡黄色油状物として 2.49 g(96%) 得た。
( 2 ) 上記化合物を用いて参考例 14 -（6)と同様の反応により、 （3 - ァミ ノプロ ピオニル ）ジェチルァミ ンを白色固体として 1.57 g(97¾) 得た。.
( 3 ) 上記化合物および参考例 14- (4)で得られた化合物（605 mg)を用いて、 参 考例 14 -（5)と同様の反応により [3- i4(S)_ [(ベンジルォキシカルボニル） アミ ノ] -2, 2 - ジフルオロ- 3- ヒ ドロキン -5- フヱニルペンタノィルァミ ノ Ί プロピ ォニル]ジェチルァミ ンを白色固体として 529 mg (665 得た。
(4) 上記化合物を用いて参考例 14- (6)と同様の反応により、 「3-[4(S)- アミ ノ- 2, 2- ジフルォロ- 3 - ヒ ドロキシ- 5- フヱニルペンタノィルァミ ノ] プロピオ ニル 1 ジェチルァミ ンを白色油状物として 407 mg(quant. )得た。 この化合物は このまま次の反応に用いた。
実施例 1
2- [5- ベンジルォキンカルボニルァミ ノ- 2-(4-フルオロフヱニル） -1，6-ジヒ ド 口- 6- ォキソ - 1- ピリ ミ ジニル]- N- [1- ベンジル -3, 3- ジフルォロ- 2- ォキソ -
3- [N- [(N-ェチルカルバモイル） メチル] 力ルバモイル] プロピル」 ァセタ ミ ド の合成 ( 1 ) 参考例 1の表題化合物（2.32 g 、 5.85 mmol)及び参考例 14の表題化合物 (2.20 g 5.57 mmol)の DMF(30 ml)溶液に HOBT—水和物（2.24 g 、 14.6 mmo 1)及び WSCI塩酸塩（1.40 g 、 7.31 mmol)を加え、 室温下 18時間攪拌した。 反 応混合物に水（150 ml)を加え、 酢酸ェチル（50 ml x 4) で抽出した。 抽出液を 1 0% クェン酸（50 ml X 3) 、 飽和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液（50 ml x 3) 及び飽 和食塩水（50ml) で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下で濃縮 した。 得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマ 卜グラフィ 一（3:2、 ク口口ホルム 一酢酸ェチル） で精製し、 2-「5- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ- 2 -（4-フルォ 口フエ二ル）- 1, 6-ジヒ ドロ- 6- ォキソ - 1- ピリ ミ ジニル！ -N- [1- ベンジル- 3, 3 - ジフルォロ- 2- ヒ ドロキシ -3- [N- (tert- ブトキシカルボニルメチル） 力ルバ モイル Ί プロピル] ァセタ ミ ドを白色固体として 3.74 g(91%) 得た。
(2 ) 上記化合物（1.74 g 、 2.36 mmol)のジクロロメタン（60 ml) 懸濁液に De ss-Martin periodinaneCl.70 g、 4.01 ol)を加えて室温で 18時間攪拌した。 反応混合物をジェチルェ一テル（100 ml)で希釈し、 チォ硫酸ナ ト リ ウム（25 g/10 0 ml) を含む飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液（50 ml) を加えて室温で 3 時間攪 拌した。 有機層を分離した後、 水層を酢酸ェチルで抽出し、 有機層をあわせて飽 和炭酸水素ナト リ ウム水溶液（20 ml X 3) 、 飽和食塩水（20 ml) で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲル カラムクロマ トグラフィ ー（2:1、 クロ口ホルム -酢酸ェチル） で精製し、 2- - ベンジルォキンカルボニルァ ミ ノ- 2- (4-フルオロフェニル）-1,6-ジヒ ドロ- 6- ォ キソ-卜 ピリ ミ ジニル卜 N- [1- ベンジル- 3,3- ジフルォロ 2- ォキソ - 3- [N- (te rt-ブトキシカルボニルメチル） 力ルバモイル] プロピル」 ァセタ ミ ドを褐色ァ モルファスとして 1.61 g(93¾) 得た。
(3) 上記化合物（1.50 g 、 2.04 mmol)を 4M HC1/ ジォキサン（45 ml) に溶解 し室温で 18時間攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮したのち、 残渣にジェチル エーテルを加えて減圧下で濃縮する操作を 3回繰り返した。 得られた残渣を真空 ポンプで減圧乾燥し、 2- [5- ベンジルォキシカルボニルアミ ノ- 2 (4-フル才ロ フエニル） - 1,6 -ジヒ ドロ- 6- ォキソ - :L -ピリ ミ ジニル]- N- [卜 ベンジル- 3，3 - ジフルォロ- 2- ォキソ - 3-ΓΝ- ( カルボキシメチル） 力ルバモイル] プロピル] ァセ夕 ミ ドを黄色ァモルファスとして 1.39 g(quant. )得た。
( 4 ) 上記化合物（418 mg 、 0.615 mmol) の DMF(20 ml)溶液にェチルアミ ン塩 酸塩（100 mg 、 1.23 mmol). N-メチルモルホリ ン（0.142 ml 、 1.29 mmol)、 HO BT -水和物（236 mg 、 1.54 mmol)および WSCI塩酸塩（141 mg 、 0.738 mmol) を加え、 室温で 18時間攪拌した c 反応混合物に水（100 ml)を加え、 酢酸ェチル (50 ml X 3)で抽出し、 有機層をあわせて 1M塩酸（20 ml x 3) 、 飽和炭酸水素 ナトリゥム水溶液（20 ml X 3) . 飽和食塩水（20 ml x 2) で順次洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（1:3、 クロ口ホルム -酢酸ェチル） で精製し、 得られた油 状物をクロ口ホルム- -へキサンから結晶化させて表題化合物を淡黄色粉末として 302mg(69%)得た。
m 100.0-105.0 CC
iH N R (500MHz, DMS0-d6 + D2 0) <5 8.44 (s, 1H), 7.45-7.16 (m, 14 H), 5.19 (s. 211), 4.43, 4.27 (ABq, J-16.3Uz, 2H), 4.31 (m, 111), 3.75
(s, 2H), 3.13 (dd, J = 2.3, 14.2Hz, 111), 3.06 (q, J-7.0Hz, 2H), 2.61 (dd, J- - 11.5, 14.2Hz， 1H), 0.98 (t, J = 7.0Hz, 3H)
IR (KBr) 3250, 3050. 2900, 1650, 1600, 1520 cnT1
MS (SIMS (り' on glycerol) m/z 725, 707
実施例 2
2- [5- ァミ ノ- 2 -（4-フルオロフヱ二ル）- 1, 6-ジヒ ドロ- 6- 才キソ -: l- ピリ ミ ジ ニル卜 N- [1- ベンジル- 3， 3- ジフルォロ- 2- ォキソ - 3- [N-「（N-ェチルカルバモ ィル） メチル」 力ルバモイル j プロピル」 ァセタミ ドの合成
実施例 1の表題化合物（165 rag 、 0.233nunol)の THF(5ml)とメタノール（20ml) 混合溶液を氷冷し、 窒素雰囲気下、 10% パラジウム炭素（33mg)を加え、 水素雰囲 気下、 室温で 18時間攪拌した。 触媒をろ去した後、 減圧濃縮し得られた残渣を クロロホルム一へキサンから結晶化し表題化合物を黄色粉末として 126 mg(94
%) 得た。
m 100.0-103.0 V
Ml NM (500MHz, DMS0-d6 D2 ° 5 7.31-7.07 (m, 9H), 7.30 (s, III),
4.35, 4.16 (ABq, J = 16.2Hz, 2H), 4.25 (m， 1H), 3.72 (s, 211), 3. 12-3. 00 (m, 3H), 2.57 (m, 1H), 0.93 (t. J = 7.31Iz, 3H)
IR (KBr) 3250, 3050, 1750, 1640, 1605， 1540， 1500 cm—1
MS (SIMS (十）, on glycerol) m/z 591, 573
実施例 3
2 -「5- ベンジルォキシカルボニルァミノ -2 -（4-フルオロフヱ二ル）- 1, 6-ジヒ ド ロ- 6- ォキソ - 1- ピリ ミ ジニル]- N- [1- ベンジル- 3, 3- ジフルォロ- 2- ォキソ-
3- IN- [(N, N-ジェチルカルバモイル） メチル] 力ルバモイル， プロピル」 ァセタ ミ ドの合成
実施例 1-(3) で得られた化合物（418 nig 、 0.625mmol)の DMF(20 ml)溶液に ジェチルアミ ン（0.127 ml 、 1.23 minol)、 H0BT -水和物（236 mg 、 1.54 mmo 1)および 'SCI塩酸塩 (141 rag 、 0.738 mmol) を加え、 室温で 18時間攪拌した,, 反応混合物に水（100 ml)を加え、 酢酸ェチル（50 ml x 3) で抽出し、 有機層を あわせて 1M塩酸（20 ml X 3) 、 飽和炭酸水素ナ卜リ ゥム水溶液（20 ml x 3) 、 飽和食塩水（20ml X 2) で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減 圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（3:2、 クロ口 ホルム -酢酸ェチル） で精製し、 得られた油状物をクロ口ホルム へキサンから 結晶化させて表題化合物を淡黄色粉末として 330 mg(73%) 得た。
mp 90.0-93.0 V
iH NMR (500MHz, DMSO- + D2 0) δ 8.41 (s, HI), 7.45-7. 15 (m, 14 H), 5.19 (s, 211), 4.39 (d, J = 16.3Hz, 111), 4.30, 4.07 (ABq, J=16.3Hz,
2H), 4.29 (m, III), 3.97 (d， J-16.7Hz, 1H), 3.32-3.24 (m, 411), 3.13 (dd， 2.1, 13.9Hz, 1H), 2.61 (dd, J = ll.5, 13.9Hz, 1H), 1.11 (t, J=7. OIIz, 3H), 1.02 (t， J-7.0Hz, 3H)
IR (KBr) 3250, 3000, 2950, 1650, 1600, 1520 cra—1
MS (SIMS (十）， on glycerol) m/z 753, 735
実施例 4
2 - [5- ァミ ノ- 2 -（4-フルオロフェニル） - 1,6-ジヒ ドロ- 6- ォキソ - 1- ピリ ミ ジ 二ル]- N-し卜 ベンジル- 3,3- ジフルォ口- 2- ォキソ - 3-[Ν- [(Ν,Ν-ジェチルカル バモイル） メチル」 力ルバモイル] プロピル] ァセタミ ドの合成
実施例 3の表題化合物を用いて実施例 2と同様の反応により、 表題化合物を黄 色粉末として 133 mg(94¾) 得た。
mp 92.5-96.5 "C
iH NMR (500MHz, DMSO - 十 0) δ 7.31-7.08 (m, 911), 7.28 (s, 1H).
4.31, 4.20 (ABq, J-16.3Hz, 2H), 4.26 (dd, J=2.8, 11.3Hz, 111), 4.02 (d， J = 16.8IIz, III), 3.93 (d, J:16.8ilz, 1H), 3.30-3.20 Cm, 411), 3.08 (dd, J = 2.8, 14.2Hz, 110. 2.58 (dd, J-ll.3, 14.2Ilz, III), 1.07 (t, J = 7. 1Hz, 3H), 0.99(3H, t, J = 7.1Hz)
IR (KBr) 3250, 2950, 1750, 1620, 1600, 1530, 1500 cm—1
MS (SIMS (十）， on glycerol) m/z 619， 601
実施例 5
2- [5- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ -2- (4-フルォ口フエ二ル）- 1， 6-ジヒ ド 口- 6- ォキソ -卜 ピリ ミ ジニル] L1- ベンジル- 3,3- ジフル才ロ- 2- ォキソ -
3- CN-C 力ルバモイルメチル ）力ルバモイル」 プロビル： J ァセタ ミ ドの合成 実施例 1- (3) で得られた化合物（455 mg 、 0.669romol)の DMF(20 ml)溶液に 塩化アンモニゥム（Π.7 mg、 1.23 nraol)、 N メチルモルホリ ン（0.155 ml 、 1. 41 蘭 ol)、 ΗϋΒΤ—水和物（257 mg、 1.67 mmol)および WSCI塩酸塩（154 mg、 0. 803 mmol) を加え、 室温で 18時間攪拌した。 反応混合物に水（100 ml)を加え、 酢酸ェチル（50 ml X 3) で抽出し、 有機層をあわせて 1M塩酸（20 ml x 3) 、 飽 和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液（20 ml X 3) 、 飽和食塩水（20 ml x 2) で順次洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をクロ 口ホルム -エーテルに懸濁させてろ取し、 表題化合物を白色粉末として 216 rag(4 8 ¾；)得た。
mp 119.0-121.0 V
iH NMR (500MHZ, DMS0-d6 I D2 0) δ 8.41 (s, 1H), 7.45-7.14 (m, 14
II) , 5.19 (s, 211), 4.41, 4.29 (ABq, J- 16.5Hz 211)， .30 (m, III), 3.73 (m, 2H), 3.12 (dd, J=2.3, 13.9Uz, 1H), 2.60 (dd, J-ll.6, 13.9Hz 1 il)
I (KBr) 3250, 3050, 1650, 1600, 1520 cm—1
MS (SIMSC+), on glycerol) m/z 697, 679
実施例 6
2-1.5- ァミ ノ- 2- (4-フルオロフェニル）-1,6-ジヒ ドロ 6- ォキソ -1- ピリ ミ ジ 二ル]- N- [1- ベンジル- 3,3- ジフルォロ- 2- ォキソ -3-「N- ( 力ルバモイルメチ ル）力ルバモイル」 プロビル] ァセ夕 ミ ド
実施例 5の表題化合物を用いて実施例 2と同様の反応により、 表題化合物を淡 黄色粉末として 89 mg(82%)得た。
mp 110.0-113.5 C
iH NMR (500MHz, DMSO- d6 1 D2 0) δ 7.31-7.06 (m 911), 7.29 (s, 1H), 4.33, 4.17 (ABq, J-16.4Hz, 2H), 4.24 (dd, J:2.6, 11.4Hz, 1H), 3.75 (d J=16.7Hz, 1H), 3.68 (d, J-16.7IIz, 1H), 3.07 (dd, J:2.6 13.8Ilz,
III) , 2.56 (dd, J = ll.4 13.811 z, 1H)
IR (KBr) 3250, 1750, 1650, 1600, 1535, 1500 cm—1
MS (SI SC+), on glycerol) m/z 563, 545
実施例 Ί
2- [5- ベンジルォキシカルボニルァ ミ ノ- 2 -（4-フルオロフヱ二ル）- 1, 6-ジヒ ド ロ- 6- ォキソ - 1- ピリ ミ ジニル]- N- [1- ベンジル -3, 3- ジフルォロ- 2- ォキソ - 3 - [N-[(N,N_ジメチルカルバモイル） メチル] 力ルバモイル] プロピル」 ァセ夕 ミ ドの合成
実施例卜（3) で得られた化合物（279 mg 、 0.410iMiol)の DMF(1.5 ml) 溶液 にジメチルアミ ン塩酸塩（36.4 m . 0.446 mraol) 、 N-ェチルモルホリ ン（0.058 ml 、 0.456 mmol) 、 I10BT—水和物（126 mg 、 0.823 mmol) および WSCI塩酸 塩（86.7 m . 0.452 mmol) を加え、 室温で 21時間攪拌した。 反応混合物に酢酸 ェチル（20 ml) を加え、 水（10 ml) に注ぎ、 有機層を分離した。 水層を酢酸ェチ ル（20 ml X 2) で抽出し、 有機層をあわせて 10% クェン酸水溶液（20 ml) 、 飽 和炭酸水素ナ ト リウム水溶液（20 ml) 、 飽和食塩水（20 ml) で順次洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマ トグラフィ ー（39:1 、 クロ口ホルム - メタノール） で精製し、 表題化合 物を白色粉末として 198 mg(68¾) 得た。
iH NMK (300MHz, DMSO- ) δ 9.13 (m, 1H), 8.94 (s， 1H), 8.88 (d, J--7.7Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.50-7.10 (ra, 14H), 5.19 (s, 211), 4.98 Cm, 111), 4.47, 4.35 (ABq, J=16.611z, 211)， 4.03 (d, - 3.8Hz, 2H), 3.18 (dd, J-3.9, 14.4Hz, 1H), 2.95 (s， 311), 2.82 (s, 3H), 2.71 (dd, J-9.8,
14.4Hz, 1H)
IR (KBr) 3375, 3050, 2925, 1690, 1650, 1605, 1520, 1500 cm—1
MS (SIMS(f), on glycerol) m/z 725, 707
実施例 8
2-L5- アミ ノ- 2 -（4 -フルオロフヱニル） - 1,6-ジヒ ドロ- 6- ォキソ -卜 ピリ ミ ジ ニル卜 N- il- ベンジル- 3, 3- ジフルォロ- 2- ォキソ - 3- LN- [(Ν，Ν-ジメチルカル バモイル） メチル] 力ルバモイル〗 プロピル」 ァセタ ミ ドの合成
実施例 7の表題化合物を用いて実施例 2と同様の反応により、 表題化合物を白 色粉末として 103 mg(80¾) 得た。
mp 214.0-215.0 。C
iH NMR (300MHZ, DMSO - de ) <5 9.14(m, 1H), 8.84 (d. J=7.7Hz, 1H), 7. 40-7.08 (m, 9H), 5. 19 (brs, 2H), 4.98 (m， 1H), 4.42, 4.32 (ABq, J = 16. 6Hz, 2(1) , 4.05 (d, J = 5.3Hz, 2H) , 3.18 (dd, J = 3.6, 1 .4Hz. 1H), 2.96 (s, 3H) . 2. S3 (s, 3H). 2.72 (dd, J=9.8, 14.4Hz, 111)
1R (KBr) 3450, 3350. 3250, 3025, 2925, 1755, 1690. 1655. 1630, 1615,
1560. 1530, 1500 cm— 1
MS (SIMS (+) , on glycerol) m/z 573
実施例 9
2- [5- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ-】， 6- ジヒ ドロ- 6- ォキツ- 2- (3 -ピリ ジル） -】-ピリ ミジニル]- N- [卜 ベンジル- 3,3- ジフルォロ- 2- ォキソ - 3- [N- [(N -ェチルカルバモイル） メチル] 力ルバモイル] プロピル] ァセタ ミ ドの合成
( 1 ) 参考例 2の表題化合物及び参考例 14の表题化合物を用いて実施例卜（1) と同様の反応により、 2- [5- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ- 1.6- ジヒ ドロ- 6 -ォキソ -2- (3-ピリ ジル） -卜ピリ ミジニル]- N- [1- ベンジル- 3,3- ジフルオロ- 2 -ヒ ドロキシ -3- [N- (tert-ブ卜キシカルボニルメチル） 力ルバモイル] プロピ ル]ァセタミ ドを淡褐色固体として 2.97 g (789 得た。
( 2) 上記化合物を用いて実施例卜（2) と同様の反応により、 2-[5- ベンジル ォキシカルボニルァミ ノ- 1,6- ジヒ ド 6- ォキソ -2- (3-ピリ ジル） -1-ピリ ミ ジニル] - N-[l- ベンジル- 3, 3- ジフルォロ- 2- ォキソ - 3- [N- (tert-ブトキシカ ルボニルメチル） 力ルバモイル] プロピル] ァセタミ ドを淡黄色固休と して 2.0 5 g(70%) 得た。
( 3) 上記化合物を用いて実施例 1- (3) と同様の反応により、 2-[5- ベンジル ォキシカルボニルアミ ノ -1,6- ジヒ ド 6- ォキソ -2- (3-ピリジル） -卜ピリ ミ ジニル]- N- [1- ベンジル- 3, 3- ジフルォロ-2- ォキソ - 3- [ N- (カルボキシメチ ル） 力ルバモイル] プロピル] ァセタミ ドを褐色固体として 1.76 g(99%) 得た。
( 4) 上記化合物を用いて実施例 1- (4) と同様の反応により、 表題化合物を白色 固休として 419 mg(83%) 得た。
lH NMR (300MHz, D S0-d6 ) δ 9.29 (t, J = 5.9Hz. 1H), 9.01 (s, 1H), 8.92 (d, J = 7.6Hz. 1H), 8.70 (dd, J=l.5, 4.8Hz, 【H), 8.65 (d, J = 2.0Hz, fi3 IH), 8.48 (s, 1H) , 7.94 (t, J=5.4Hz. Hi), 7.76 (dt, J=l.9, 8. OH/, 1 H), 7.47-7.09 (m, 11H), 5.19 (s, 2H) . 4.95 (m. 1Π) , 4.51. .40 (Αβη,
J = 16.8Hz, 2H), 3.75 (d, J = 5.2Hz. 210 , 3.16 (dd, j = 3.7, 14.2Hz, IH) . 3.05 (m. 2H). 2.69 (dd. J= .9. 14.3Hz, 1H)， 0.97 (t, J=7.2Hz. H)
IR (KBr) 3250. 3050, 1655, 1600. 1510 cm—1
MS (SIMS ( + ) , on glycerol) m/z 708, 690
実施例 1 0
2-[5- ァミ ノ- 1.6- ジヒ ドロ- 6- ォキソ -2- (3-ピリ ジル） -卜ピリ ミジニル]- N - [1- ベンジル- 3,3- ジフルォロ- 2- ォキソ - 3-[N- [(N - ェチルカルバモイル） メチル] 力ルバモイル] プロピル] ァセタミ ドの合成
実施例 9の表題化合物を用いて実施例 2と同様の反応により、 表題化合物を白 色粉末として 151 mg (805 得た。
mp 122-128 ΐ
NMR (300MHz, DMSO- dg ) n 9.31 (t. J = 5.5Hz, 1H)， 8.88 (d, J=7.4 Hz. IH) , 8.64 (dd, J=l.5, 4.8Hz, IH), 8.58 (d. J=l.7flz. IH). 7.93 (t, 3Hz, IH) , 7.68 (dt. J = 1.9, 7.9Hz. IH), 7.38 (dd, J=4.9, 7.5Hz. HI). 7.34 (s. 】10, 7.30-7.09 (m， 5H) , 5.28 (s. 2H), 4.95 (m, 】H), 4, 47, 4.38 (ABq, J=16.7Hz, 2H) . 3.75 (d. J = 5.1Hz, 2H) . 3.16 (dd, J = 3.6, 14.2Hz. IH), 3.05 (m, 2H) , 2.71 (dd. J= .8, 14.2Hz, IH), 0.98 (t, J =7.2Hz. 3H)
IR (KBr) 3275, 3050, 1650. 1610, 1540 cm—1
MS (SIMS ( + ) . on glycerol) m/z 556
実施例 1 1
2-[5- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ- 1,6- ジヒ ドロ- 6- ォキソ -2-(3-ピリ ジル） - 1-ピリ ミジニル]- N- [1- ベンジル 3,3- ジフルォロ- 2- 才キソ - 3-[N-[(N, N -ジェチルカルバモイル）メチル] 力ルバモイル] プロピル] ァセタ ミ ドの合成 実施例 9 -(3)で得られた化合物を用いて実施例 3 と同様の反応により、 表題化 合物を淡褐色固体として 251 mg(47%) 得た。
iH NMR (300MHz, DMSO-dfi ) δ 9.12 (t. J = 5.5Hz, 111). 9.00 (s. Ul) , <S.9i (d, J=7. GHz. HI), 8.70 (dd, J=l. . 4.8Hz, 1H), 8.65 (d， J=l.9l!z, iH), 8.48 (s, IH), 7.76 (dt. J=l.9, 7.9Hz, IH), 7, 49-7.08 On. 11H).
5.19 (s, 2H), 4.95 (m, 111). 4.51. .40 (ABq, J = 16.6Hz, 2H) , 4.02 (m,
2H). 3.30-3.20 (m， 4H). 3.17 (dd, J = 3.8, 14.3Hz, IH) , 2.69 (dd, J =9. 4, 13.8Hz. IH). 1.10 (t, J = 7.0Hz, 3H) , 1.00 (t. J = 7.0Hz, 3H)
1R ( Br) 3300, 16「)0， 1600, 1510 cm 一1
MS (SIMS (+) , on glycerol) m/z 736, 718
実施例 i 2
2 - [5- ァミ ノ- 1,6- ジヒ ドロ- 6- ォキソ - 2-(3 -ピリジル） -卜ピリ ミジニル]- N - [I- ベンジル- 3,3- ジフル才ロ- 2- ォキソ - 3-[N- [(N.N-ジェチルカルバモイル） メチル] 力ルバモイル] プロピル] ァセタミ ドの合成
実施例 U の表題化合物を用いて実施例 2 と同様の反応により、 表題化合物を 白色粉末として 1M mg(76%) 得た。
m 102.5-105.5 。C
iH 隠 (300MHz, D S0-d6 ) δ 9.14 (t, J = 5.4Hz, IH), 8.86 (d, J = 7.6 Hz, IH), 8.63 (dd, J = l.5, 4.8Hz, IH). 8.58 (d, J = l.9Hz. Ill), 7.68 (dt,
J = 1.9. 7.9Hz. IH), 7.37 (dd. J=4.9. 7. Hz, IH) . 7.34 (s, HI). 7.30- 7.09 (m， 5H) , 5.28 (s, 2H) , 4.94 (m, IH), 4.48, 4.37 (ABq, J = 16.9Hz. 211). 4.03 (d. J = 5.0Hz. 2H) , 3.31-3.21 (m. 4H) . 3.17 (dd. J = 3.8, 14.3H z. IH), 2.71 (dd, J=9.8, 14.2Hz, IH), 1.12 (t. J = 7.0Hz, 3H) , 1.01 (t,
J=7.0Hz, 3H)
IR (KBr) 3275, 3025, 2950. 1750, 1690. 1630, 1605, 1520 cm—1
MS (SIMS(+), on glycerol) m/z 584
実施例 1 3
2-[5- ベンジルオギシカルボニルァミ ノ- 1, 6- ジヒ ドロ- 6- ォキソ -2- (3-ピリ ジル） -卜ピリ ミジニル]- N- [1- ベンジル- 3,3- ジフルォロ- 2- ォキソ - 3- [N- ( 力ルバモイルメチル） 力ルバモイル] プロピル] ァセタミ ドの合成
実施例 9- (3)で得られた化合物を用いて実施例 5 と同様の反応により、 表題化 合物を白色固休として 471 mg(71%) 得た。
Ή NMR (300MHz, D SO-de ) δ 9.24 (t, J = 5.8Hz, 1H), 9.02 (s, 1H) .
8.91 (d. J = 7.5Hz, 1H), 8.70 (dd, J=l.5, 4.9Hz, 1H)， 8.65 (d, J = ].8Hz, IH), 8.48 (s， 1H). 7.76 (dt, J=1.9, 8.0Hz, 1H), 7.50-7.08 (m, 13H), 5.19 (s, 2H), 4.95 (m, 1H), 4.5.1, 4.40 (ABq, J = 16.9Hz, 2H) , 3.75 On, 2H) . 3.17 (dd, J = 3.9. 14.3Hz, 1H). 2.69 (dd, J= .8, 14.1Hz, 111) 1R (KBr) 3275, 3050, 〗660, 1600. 1510 cm—1
MS (SIMS(+). on glycerol) m/z 680, 662
実施例丄 4
2 - [5- ァミ ノ- 1,6- ジヒ ドロ- 6- ォキソ -2 -（3 -ピリジル） -卜ピリ ミ ジニル] - N - [1- ベンジル- 3,3- ジフルォロ- 2- ォキソ - 3-[N- ( 力ルバモイルメチル） カル バモイル] プロピル] ァセタミ ドの合成
実施例 13の表題化合物を用いて実施例 2 と同様の反応により、 表題化合物を 白色粉末として 153 mg (81¾)得た。
iH NMR (300MHz, DMS0-d6 ) δ 9.24 (t, J=5.8Hz, IH), 8.87 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = l.5, 4.8Hz. 】H), 8.58 (d, J = 2.1Hz, IH), 7.69 (dt,
J=1.8, 7.9Hz. IH). 7.45 (brs, IH). 7.37 (dd. J=4.9, 7.8Hz, IH). 7.3 4 (s. IH). 7.30-7.07 (m, 6H) . 5.28 (s. 2H) , 4.94 (m, IH), 4.46, 36 (ABq, J = 16.7Hz, 2H), 3.75 (d, J = 5.4Hz. ZH), 3.17 (dd, J=3.8. 14.1Hz,
IH), 2.70 (dd, J=9.8, 14.2Hz, IH)
1R (KBr) 3300. 1660. 1605. 1535 cm—1
MS (SIMS(+), on glycerol) m/z 546, 528
実施例 i 5
2 - [5- ベンジル才キシカルボニルァミ ノ-し 6- ジヒ ドロ- 2- (3-メチルフエニル） -6-ォキソ -卜 ピリ ミジニル]- N- [卜 ベンジル- 3, 3- ジフルォロ- 2- ォキソ - 3 - [N-[ (N-ェチルカルバモイル） メチル] 力ルバモイル] プロピル] ァセタ ミ ドの 合成
( 1 ) 参考例 3の表题化合物及び参考例 14の表題化合物を用いて実施例卜（ ) と同様の反応により、 2- [5 - ベンジルォキシカルボニルァミ ノ- 1, 6- ジヒ ドロ- 2 - (3-メチルフエ二ル）- 6-ォキソ -卜 ピリ ミ ジニル]- N- [1- ベンジル- 3, 3- ジフ ルォ口- 2- ヒ ドロキシ- 3- [N- (tert -ブトキシカルボニルメチル） 力ルバモイル] プロピル] ァセタ ミ ドを淡褐色固体として 3, 55 g (66%) 得た。
( 2 ) 上記化合物を用いて実施例 1- (2) と同様の反応によ り、 2- [5- ベンジル ォキシカルボニルアミ ノ- 1, 6- ジヒ ドロ- 2-(3-メチルフエ二ル）- 6-ォキソ - 1- ピリ ミ ジニル]- N- [卜 ベンジル- 3， 3- ジフルォ口- 2- ォキソ -3- [N-(tert-ブト キシカルボニルメチル） 力ルバモイル] プロビル] ァセタ ミ ドを褐色固体として 3.50. ) 得た。
( 3 ) 上記化合物を用いて実施例 1- (3) と同様の反応によ り、 2- [5- ベンジル ォキシカルボニルアミ ノ- 1, 6- ジヒ ド α -2- (3-メチルフエニル） -6-ォキソ -卜 ピリ ミジニル]- Ν- [1 cンジル -3, 3- ジフルォ口- 2- ォキソ - 3-[ Ν- (カルボキ シメチル） 力ルバモイル] ブロピル] ァセ夕 ミ ドを褐色固体として 2.87 g(S(J¾) 得た。
( 4 ) 上記化合物を用いて実施例 1- (4) と同様の反応により、 表題化合物を白色 固体として 339 mg(59%) 得た。
iH NMR (500MHZ. DMS0-d6 + D2 0) δ 8.43 (s, 1H) , 7.45-7.07 (m, 14
5. 19 (s， 2H) , 4.45-4.26 (m, 3H) . 3.77 (d,
Figure imgf000069_0001
2H) , 3. 1 (dd, J=2.2, 13.9Hz, 1H) , 3.09-3.06 (m, 2H) , 2.61 (dd, J-ll. . 13.9ik. 1H) . 2.31 (s, 3H) , 0.97 (t. J=7.3Hz, 3H)
IR ( Br) 3290. 3050, 2950, 1650, 1510
MS (SIMS (十）. on gl cerol) m/z 721, 703
実施例 1 6 2- [5- ァミ ノ- 1.6- ジヒ ド 2- (3-メチルフエ二ル）- 6-ォキソ -1- ピリ ミジニ ル] -N- [卜 ベンジル- 3, 3- ジフルォロ- 2- ォキソ - 3- [N- [(N-ェチルカルバモイ ル）メチル] 力ルバモイル] プロピル] ァセタ ミ ドの合成
実施例 〕の表題化合物を用いて実施例 2 と同様の反応によ り、 表題化合物を 淡黄色粉末として M3 mg(7 ¾) 得た。
Ή N R (500MHz. D SO-d6 + D2 0) o 7.38-7.00 (m. 9H) , 7.36 (s. 1H).
4.41 (m, 1H). 4.38, 4.28 (ABq, J=16. lHz, 2H) , 3.77 (s, 2H) , 3.】3 (d d， J = 2. 5. 14. 1Hz), 3. 10-3.05 (m, 1H)， 2.62 (dd, J-ll.3. ]4. I Hz), 2. 2 (s, 3H), 0.99 (t, J = 7.2Hz, 3H)
]R ( Br) 3300. 3020, 1750, 1650, 1605, 1550-1520 cm—l
MS (SI S(+). on glycerol) m/z 587, 569
実施例 i 7
2 - [5- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ- 1.6- ジヒ ドロ- 2- (3-メチルフエニル） -6-ォキソ -卜 ピリ ミジニル]- N- [1- ベンジル- 3, 3- ジフルォロ- 2- ォキソ - 3- [N - [ (N. N-ジェチルカルバモイル） メチル] 力ルバモイル] プロピル] ァセタミ ドの合成
実施例 15 （3)で得られた化合物を用いて実施例 3 と同様の反応により、 表題化 合物を淡黄色粉末として 238 mg(40¾) 得た。
lH NMR (500MHz. D S0-d6 + D2 0) δ 8.42 (s, III), 7. 5-7.07 (m, M H)， 5.19 (s. 2H), 4.36 (d， J = 5.5Hz, 2H) , 4.27 (dd, J=2.4, 11.3Hz. 】 H), 4.01 (m, 2H) , 3.30-3.24 (m, 4H) , 3, 13 (dd. J=2.4. 14.1Hz, 1H). 1、 60 (dd, J=ll.3, 14. 1Hz, 1H), 1.32 (s, 3H). 1. 10 (t, J=7. 1Hz, 3H) , 1. 01 (t, J二 7. 1Hz, 3H)
]R (KBr) 3280, 3020. 2980. 1690, 1660, 1640, 1510 cm—1
MS (SIMS(+). on glycerol) m/z 749， 731
実施例 1 8
2-[5- ァミ ノ- 1, 6- ジヒ ドロ-2- (3-メチルフエニル） -6-ォキソ - 1- ピリ ミ ジニ ル]- N- [卜 ベンジル- 3， 3- ジフルォロ- 2- ォキソ -3- [N- [(Ν,Ν-ジェチルカルバ モイル） メチル] 力ルバモイル] プロピル] ァセタミ ドの合成
実施例 17の表题化合物を用いて実施例 1 と同様の反応により、 表題化合物を 淡黄色粉末として 114 mg (83%)得た。
1H N R (500MHZ. DMS0-d6 D2 0) 0 7.38-7.03 (m, 911) , 7.35 (s. 1H).
4.35. 4.31 (ABq, J = 16.2Hz, 2H) , 4.27 (m. 1H). 4.08-3.96 (m, 2H) . 3. 31-3.26 (m. 4H). 3.14 (dd， J=2.4. H.1Hz. 1H). 2.62 (dd. J-l I.1. M. Ilk, 111), .29 (s. 3H), 1.12 (t, J-7.1Hz. 3H) , 1,04 (311, t. J- 7. ] H z)
|R (KBr) 4 0, 3320. 3250, 3020, 2950. 1750, 169Γ), 1650-1610. 1520 cm—l
MS (SIMS (十）， on glycerol) m/z 597
実施例 i 9
2-[5- ベンジルォキシカルポニルァミ ノ- 1,6- ジヒ ドロ- 2- (： -メチルフエ二ル） - 6 -ォキソ - 1- ピリ ミジニル]- N- [1- ベンジル -3， 3- ジフルォ口- 2- ォキソ -3- [N-( 力ルバモイルメチル）力ルバモイル] プロビル] ァセタミ ドの合成
実施例 で得られた化合物を用いて実施例 5 と同様の反応により、 表题化 合物を淡黄色粉末として 325 mg(59%) 得た。
iH NMR (500MHz. DMSO- + 0) δ 8.41 (s, 7.46-7.10 (m, 14
Η), 5.19 (s, 2Η), 4.37 (s, 2H), 4.28-4.22 On, 1H), 3.74 (m. 2H) , 3.1 1 (dd, J=2.2, 14.3Hz. 1H), 2.61 (dd, J-ll.5, 14.3Hz. IH). 2.30 (s, 3 H)
IR (KBr) 3290, 1645, 1600, 1510 cm-1
MS (SIMS (十）， on glycerol) m/z 693, 675
実施例 2 0
2-[5- ァミ ノ- 1，6- ジヒ ド 2-(3-メチルフヱニル） -6-ォキソ -1- ピリ ミジニ ル]- N- [1- ベンジル -3, 3- ジフルォロ- 2_ ォキソ -3-[N- ( 力ルバモイルメチル） 力ルバモイル] ブロピル] ァセタミ ドの合成
実施例 19の表題化合物を用いて実施例 2 と同様の反応により、 表題化合物を 淡黄色粉末として 133 mg (74¾)得た。
H\ NMR (500MHz. DMS0-d6 + D2 0) δ 7.38-7.03 (m， 9H) . 7.36 (s, 1H) ,
4.40:4.25 On, 3H) , 3.89-3.67 (m, 2(1) , 3. 1 (dd, J = 2.6. 14. OHz, 1H) .
2.62 (dd, J=l 1.4, 14.0Hz. 1H) , 2.29 (s, 3H)
IR (KBr) 3400. 3280, 1650, 1605, 1550 cm—】
MS (SIMS ( + ), on glycerol) m/z 559, 541
実施例 2 1
2-[5- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ- 1, 6- ジヒ ドロ- 2 -（3-メチルフエニル） - 6 -ォキソ -1- ピリ ミジニル] [1- ベンジル- 3, 3- ジフルォロ- 2- ォキソ -3 - [N- [ (へキサヒ ド j- 1H-ァゼピン- 1- ィル） カルボニルメチル] 力ルバモイル] プロピル] ァセタミ ドの合成
実施例 15- (3)で得られた化合物を用いて実施例 3 と同様の反応により、 表題化 合物を淡黄色粉末として 573 mg(73%) 得た。
iH NMR (300MHz, DMS0- + ϋ' 0) o 8.42 (s, 1H) , 7.45-7.07 (m. 14 H)， 5. 19 (s, 2H) , 4.36 (s. 2H), 4.28 (dd, J=2.2. 10.8Hz, IH) . 4.】卜 3. 9 (m, 2H) , 3.43-3.36 On, 4H) . 3. 14 (dd. J=2.2. 14.0Hz. IH) , 2.61 (d d, J=I0.8, 14.0Hz, IH) , 2.31 (s， 3【1) , 1.67-1.47 (m, 8H)
IR (KBr) 3290. 3010, 2910, 1690, 1630. 1505
MS (S1MS(+) , on glycerol) m/z 775. 757
実施例 1 2
2- [5- ァ ミ ノ- 1, 6- ジヒ ドロ- 2- (3-メチルフエニル） -6-才キソ -】- ピリ ミ ジニ ル]- N- [1- ベンジル- 3, 3- ジフルォロ- 2- ォキソ -3- [ N-[ (へキサヒ ドロ- 1H - ァゼピン-】- ィル） カルボニルメチル] 力ルバモイル] プロピル] ァセタミ ドの 合成
実施例 21 の表題化合物を用いて実施例 2 と同様の反応により、 表題化合物を 淡黄色粉末として 241 mg (69¾)得た。
i N R (300MHz. DMSO-dg + D2 0) δ 7.36 (s, III), 7.36-7.03 (m, 9H) . 4.33 (s, 2H), 4.28 (dd， J = l.9. 11.2Hz, 1H), 4.03 (d， J=6.7Hz, 2H) ,
3.42-3.37 (iri, 4H) , 3.1 (dd, J=l.9, 14.0Hz, 110. 2.63 (dd, J = ll.2. 1
4. OHz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.70-i.48 (m. 8H)
IR (KBr) 345 3330, 3290, 3200, 3010, 2900, 1760. 〗705, 1645, 1625, 1615. 1580 cm-1
MS (SIMS(+), on glycerol) m/z 623
実施例 2 3
2 - [5- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ-], 6- ジヒ ドロ- 2- (3-メチルフエニル） - 6-ォキソ - 1- ピリ ミジニル] [卜 ベンジル- 3,3- ジフルォ口- 2- ォキソ -3 - [N-[ (ピペリジン- 1- ィル） カルボニルメチル] 力ルバモイル] プロピル] ァ セタミ ドの合成
実施例 15 -（3)で得られた化合物を用いて実施例 3と同様の反応により、 衷題化 合物を淡黄色粉末として 563 mg(73¾) 得た。
lH NMR (300MHz, DMS0- d6 十 D 0) δ 8.42 (s， 111), 7.46-7.08 (m. 14 H). 5.19 (s, 2H). 4.36 (s, 2H) , 4.27 (dd, J = 2.1, 10.8Hz, 1H), 4.09-3. 94 (m. 2H) , 3.45-3.30 (m, 4H) . 3.13 (dd, J = 2.1. 1 .9Hz, 1H) , 2.61 (d d， J = I0. , 13.9Hz, III), 2.31 (s, 3H) , 1.60-1.20 (m. 6H)
IR (KBr) 3250. 3010. 2900. 1695, 1640-1630, 1505 cm一 1
MS (SIMS( , on glycerol) m/z 761, 743
実施例 2 4
2- [5- ァミ ノ-], 6- ジヒ ドロ- 2- (3-メチルフエ二ル）- 6-ォキソ -1- ピリ ミジニ ル: [卜 ベンジル- 3, 3- ジフルォ□- 2- ォキソ - 3-[N- [ (ピベリジン—卜 ィ ル） カルボニルメチル] 力ルバモイル] プロピル] ァセタミ ドの合成
実施例 23の表題化合物を用いて実施例 2と同様の反応により、 表題化合物を 淡黄色粉末として 324 mg (94%)得た。 lH N R (300MHz, DMSO-dfi + D2 0) ό 7.36 (s, 1H) , 7.35-7.03 (m, 911) , 4.33 し s. 2H) . 4.28 (dd. J = l.9, 11.2Hz, 1H) , 4.03 (d. J=6. OHz, 211) , 3.45-3.30 (m. 4H) , 3. H (dd, J=l.9, 14. OHz, 1H) . 2.62 (dd, J=l 1.2.
14.0Hz, 1H) , 2.29 (s. 311) , 1. 59-1.43 (m, 6H)
[R (KBr) 3320, 3030. 2920, 2850, 1750, 1720, 1705, 1640 cm"1
MS (SIMS (+) , on glycerol) m/z 609
実施例 1
2- [5- ベンジルォキシカルボニルァ ミ ノ- i, 6- ジヒ ドロ- 2- (3 -メチルフヱニル） - 6-ォキソ -1- ピリ ミ ジニル]- [卜 ベンジル- 3, 3- ジフルォ口- 2- ォキソ -3 - [N-[ (ピロリジン- 1- ィル） カルボニルメチル] 力ルバモイル] プロピル] ァ セタ ミ ドの合成
実施例 15- (3)で得られた化合物を用いて実施例 3 と同様の反応により、 表題化 合物を淡黄色粉末として 553 mg(73¾) 得た。
iH NMR (300MHz, DMSO-dg + 02 0) δ 8. 42 (s, 1Η) , 7.46-7.08 (m， 14 H) , 5. 19 (s. 2H) . 4.37 (s, 2H), 4.29 (dd, J=2.0. 10. Hz. IH) . 3. 6 (s， 2H) , 3.38 (t, J=6.7Hz, 2H) . 3.30 (t， J=6.7Hz, 2H) , 3. 1 (dd. J=2. 0， 13.9Hz, IH) . 2.61 (dd. J=10.8, 13.9Hz, IH) , 2.31 (s, 3H) , 1.91-1. 84 (m, 2H) , 1.81-1.74 (m, 2H)
IB (KBr) 3250, 3010, 2940, 1640-1630. 1505 curl
MS (SIMS(+) , on glycerol) m/z 741, 729
実施例 2 6
2 - [5- ァミ ノ- 1.6- ジヒ ドロ- 2- (3-メチルフエニル） 6-ォキソ -1- ピリ ミジニ ル] -N- U- ベンジル- 3, 3- ジフルォロ- 2- ォキソ -3- [N-[ (ピロリジン- 1 - ィ ル） カルボニルメチル] 力ルバモイル] プロピル] ァセタミ ドの合成
実施例 25の表題化合物を用いて実施例 2 と同様の反応により、 表題化合物を 淡黄色粉末として 309 mg (88¾)得た。
iH NMR (300MHz. DMS0- d6 + D2 0) 5 7.36 (s, IH) . 7.35-7.02 On, 9H) , 4.33 (s, 2H) , 4.28 (dd, J=l.9, 11.3Hz, 1H), 7 (m， 2H) , 3.42-3.29 (m. H) , 3.13 (dd. J=l.9, 13.9Hz, 1H) , 2.62 (dd. J=ll.3, 13.9Hz. 1 i!), 2.2 (s, 311) . 1.93-1.76 (m, 41])
IR (KBr) 3450, 3350, 3250, 3010. 1755. 1735, 1685, 1650. 1625. 1565. 1520 cm-1
MS (SI MS ( + ) , on glycerol) m/z 595
実施例 2 7
2 - [5- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ- 6- ジヒ ドロ- 2- (3-メチルフヱニル） -6-ォキソ -卜 ピリ ミ ジニル]- N- [卜 ベンジル- 3, 3- ジフルォロ- 2- ォキソ - 3 - [Ν-[ (モルホリ ン-卜 ィル） カルボニルメチル] 力ルバモイル] プロピル〗 ァ セタミ ドの合成
実施例 15-(:3)で得られた化合物を用いて実施例 3 と同様の反応により、 表題化 合物を淡黄色粉末として 570 mg(74%) 得た。
iH 画 (300MHz, DMS0-d6 + D2 0) δ 8.42 (s, 1H), 7.46-7.08 (m, 14 H), 5.19 (s， 2H), 4.36 (s, 211), 4.28 (dd, J = 2.1, 11.0Hz. 1H). 4.13-3. 97 (m, 2H), 3.58-3.54 (m, 4H) , 3.49-3.38 (m. 4H) , 3.13 (dd. J = 2.1, I .9Hz, 1H) , 2.61 (dd, J = ll.0, 13.9Hz, 1H), 2.30 (s, 3H)
IR (KBr) 3280. 1650-1635, 1595, 1505 cm一1
MS (S1 S(+), on glycerol) m/z 763, 7 5
実施例 1 8
2- [5- ァミ ノ- 1.6- ジヒ ドロ- 2- (3-メチルフヱニル）- 6-ォキソ -卜 ピリ ミジニ ル]- N- [1- ベンジル- 3.3- ジフルォロ- 2- ォキソ - 3- [N- [ (モルホリ ン-】- ィ ル） カルボニルメチル] 力ルバモイル] プロピル] ァセタミ ドの合成
実施例 27の表題化合物を用いて実施例 2 と同様の反応により、 表題化合物を 淡黄色粉末として 320 mg (88%)得た。
iH N R (300MHz, DMS0-d6 + D2 0) <5 7.35 (s, IH), 7.29-7.02 (tn, 9H) , 4.33 (s， 2H) , 4.28 (dd, J=l.9. 11.3Hz, IH), 4.12-3.95 (m, 2H) , 3.61 - 3.57 (m, 4H), 3.50-3. 1 On. 4H). 3.13 (dd, J-l.9, 14. lFlz, 1H). 2.62 (dd, J = ll.3, 14.1Hz, 1H) . 2.29 (s, 3H)
IR (KBr) 3320, 1750， 1675, 1660-1640, 1610, 1525 cm— 1
MS (SIMS(+), on glycerol) m/z 629, 611
実施例 1 9
2 - [5- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ- 1, 6- ジヒ ド ϋ-6- ォキソ -2- フエ二 ル- 1- ピリ ミジニル] [卜 ベンジル- 3,3- ジフルォロ- 2- ォキソ -3- [Ν-
Ν -ジェチルカルバモイル） メチル] 力ルバモイル] プロ ピル] ァセタミ ドの合成
( 1) 参考例 4の表題化合物及び参考例 15の表題化合物を いて芙施例 卜（1) と同様の反応によ り、 2- [5- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ-】， 6- ジヒ ドロ- 6 -才キソ- 2- フヱニル-卜 ピリ ミ ジニル]- Ν- [卜 ベンジル- 3,3- ジフルォロ- 2 - ヒ ドロキシ- 3- [Ν- [(Ν，Ν-ジェチルカルバモイル） メチル] 力ルバモイル] プロ ピル] ァセタミ ドを淡黄色固体として 290 mg(79%) 得た。
( 2) 上記化合物を用いて実施例卜（2) と同様の反応により、 表題化合物を淡黄 色固休として 150 mg(58¾) 得た。
】1 匪 (300MHz, DMS0-d6 ) <5 9.13(t, J=5.5Hz. 11!) , 8.93 (s. 1H), 8. 86 (d, J = 7.6Hz, 1H), 8.45 (s. 1H), 7.52-7.15 (m, 15H). 5.34 (s. 2H) . 5.00 (m. Ill), 4.46, 4.36 (ABq. J = lfi.7Hz. 2H) , 4.02 (br. 2H) , 3.33-3. 16 (m, 5H). 2.70 (dd. J = 9.8, 14.2Hz, 1H)， 1.10 (し J = 7.1Hz, 3H) , 1.0 0 (t, J = 7.1Hz, 3H)
IR (KBr) 3300， 1650, 1510 cm"1
実施例 3 0
2- [5- ァミ ノ- 1，6- ジヒ ドロ- 6- ォキソ -2- フエニル- 1- ピリ ミ ジニル]- N- [卜 ベンジル- 3,3- ジフルォロ- 2- ォキソ -3-[N- [(N， N-ジェチルカルバモイル） メ チル] 力ルバモイル] ブロピル] ァセタミ ドの合成
実施例 29の表題化合物を用いて実施例 2 と同様の反応によ り、 表題化合物を 淡黄色粉末として 84 mg (80%) 得た。 iH NMR (300MHZ, DMSO-d6 ) δ 9.16(br, 1H), 8.82 (d， J = 7.3IIz, 1H), 7.48-7.17 (m. 11H), 5. 17 (s, 1H), 5.15 (s， III), 4.97 (m, 1H), 4.42, 4.33 (ABq, J-16.6Hz, 2H), 4.03 (br, 211), 3.39-3.23 (m, 4H), 3. 18 (dd,
J-3.9, 14.2Hz, 1H), 2.73 (dd, J-9.8, 14.2Hz, 1H), 1. 12 (t, J- 7.0Hz,
310. 1.01 (t， J = 7. OHz, 311)
IR ( Br) 3300, 1690, 1630
MS (SIMSC+), on glycerol) m/z 583
実施例 3 1
2- [5- ベンジル才キンカルボニルァ ミ ノ- 1, 6- ジヒ ドロ- 2 -（4-メチルフエニル） - 6-ォキソ - 1- ピリ ミ ジニル]- N- L1- ベンジル- 3, 3- ジフルォロ- 2- ォキソ - 3- [N - [(N, N-ジェチルカルバモイル） メチル] 力ルバモイル.！ プロビル] ァセタ ミ ドの合成
( 1 ) 参考例 15- (4)で得られた化合物（564 mg 、 1.15 nraol)の DMSO(10 ml) と トルエン（10 ml) の混合溶液に WSCI塩酸塩（1.10 g 、 5.75 mmol)を加え、 氷 冷下ジクロ口酢酸（0.190 ml 、 2.30 mmol)を滴下し、 0 "Cで 40分攪拌した。 さ らに室温で 3時間攪拌した後、 反応混合物を 1M塩酸（50 ml) に注ぎ、 酢酸ェチ ル（50 ml X 2) で抽出した。 有機層を水（50 ml) 、 飽和炭酸水素ナ卜 リゥム水 溶液（50 ml X 2) . 水（50 ml) 、 および飽和塩化ナト リ ウム水溶液（50 ml) で 洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下で濃縮し、 得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマ トグラフィ ー（7:5、 クロ口ホルム-酢酸ェチル） で精製し、 [2 -「4(S) L( ベンジルォキシカルボニル） アミ ノレ 2， 2-ジフルォ口- 3- ォキソ- 5 - フエ二ルペンタノィルァミ ノ] ァセチル] ジェチルァミ ンを白色固体として、 485 mg(87%) 得た。
( 2 ) 上記化合物を用いて実施例 2と同様の反応により、 「2- [4(S)- ァミノ- 2, 2 ― ジフルオロ- 3- ォキソ - 5 - フヱニルペンタノィルァミ ノ] ァセチル] ジェチル 了ミ ンを淡黄色粉末として 330 mg(86¾) 得た。
( 3 ) 上記化合物及び参考例 5の表題化合物を用いて実施例 7 と同様の反応によ り、 表題化合物を淡黄色固体として 61 mg(16%)得た。
iH N B (300MHZ. DMS0-d6 ) δ 9.14(br, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.86 (d, J=7.5Hz. 1H), 8. 3 (s. 1H), 7.45-7.16 (m. 14H) , 5. 18 (s. 2H). 4.99 (m, 1H) , 4.47, 4.35 (ABq, J=16.6Hz, 2H) , 4.03 (br. 2H) , 3.33-3. IB (m.
5H) , 2.75-2.67 (m, 1H). 2.37 (s， 3H) , 1.10 (t, J = 7.1Hz, 3H). 1.00 (t. J = 7.1Hz, 3H)
IR (KBr) 3300. 1640, 1500 cm—l
実施例 3 2
2- [5- アミ ノ ， 6- ジヒ ド 2 -（4-メチルフエ二ル）- 6-ォキソ -1- ピリ ミ ジニ ル]- N- [1- ベンジル -3， 3- ジフルォロ- 2- ォキソ -3- [N- [(N. N-ジェチルカルバ モイル） メチル] 力ルバモイル] ブロピル] ァセタミ ドの合成
実施例 31の表題化合物を用いて実施例 2と同様の反応により、 衷題化合物を 淡黄色粉末として 21 mg (51¾) 得た。
iH NMR (300MHz. DMS0-d6 ) 5 9.10 (br, 】H)， 8.81 (d， J=7.2Hz, 1H), 7.35-7.15 On. ]0H), 5.12 (br, 2H) , 4.98(m, 1H). 4.41, 4.32 (ABq. J = 16. 6Hz, 2H), 4.04 (br, 2H)， 3.40-3.16 (m, 5H) , 2.76-2.68 (m. IH), 2.35 (s. 3H), 1.17 (t, J = 6.9Hz. 3H), 1.01 (t， J=6.9Hz. 3H)
IR (KBr) 3300, 1640 cm—l
MS (SIMS(+), on glycerol) m/z 597
実施例 3 3
2- [5- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ- 1.6- ジヒ ドロ- 6- ォキソ -2- (4-ピリ ジル） - 1-ピリ ミジニル]- Ν-Π- ベンジル- 3,, Ί- ジフルォロ- 2- ォキソ - 3- [N- [(N, N-ジェチルカルバモイル ）メチル] 力ルバモイル] プロピル] ァセタミ ドの合成 ( 1 ) 参考例 6 の表題化合物及び参考例 15の表題化合物を用いて実施例 卜（1) と同様の反応によ り、 2 - [5 ベンジルォキシカルボニルァミ ノ-し 6- ジヒ ドロ- 6 -ォキソ - 2-(4-ピリジル） -卜ピリ ミジニル]- Ν-Π- ベンジル- 3, 3- ジフルォロ- 2 -ヒ ドロキシ- 3- [N-[(N, N-ジェチルカルバモイル） メチル] 力ルバモイル] プロ PC謂謂 86
ピル] ァセタミ ドを淡黄色固体と して 296 mg(81¾) 得た。
( 2 ) 上記化合物を用いて実施例 1- (2) と同様の反応により、 表題化合物を淡黄 色固休として 125 mg(46%) 得た。
Hi 薩 (300MHz, DMS0-d6 ) δ 9.13(t, J = 5.2Hz, 1H). 9.03 (s, 1H), 8. 1 (d. J=7.8Hz, IH). 8.65 (d, J=6.0Hz, 2H) , 8.48 (s, 1H), 7.55-7. 15 (m, 12H), 5. 19 (s, 2H) , 5.00 On, 1H), 4.46, 4.36 (ABq. J = 16.8l!z. 2H) ,
4.02 (br, 2H) , 3.31-3.16 (m, 5H), 2.70 (dd, J=10.0, 14.2Hz, 1H), 1. 10 (t, J=7.0Hz, 3H) , 1.00 (t, J = 7,0Hz， 3H)
IR (KBr) 3300, 1650, 1510 cm—i
実施例 3 4
2-[5- ァミ ノ- 1.6- ジヒ ドロ- 6- ォキソ -2- (4-ピリジル） -卜ピリ ミジニル] - N- [1- ベンジル- 3.3- ジフルォロ- 2- ォキソ - 3- [N-[(N，N-ジェチルカルバモイル） メチル] 力ルバモイル] プロピル] ァセタ ミ ドの合成
実施例 33の表題化合物を用いて実施例 2 と同様の反応により、 表題化合物を 淡黄色粉末として 70 mg (82¾) 得た。
IH NMR (300MHZ, D SO-dg ) δ 9.16(br, 1H)， 8.89 (d, J=5. Hz, 111). 8.58 (d, J=5.9Hz, 2H) , 7.35-7.09 (m, 8H), 5.35 (s. IH), 5.33 (s, 111),
4.99 (m. IH) . 4.45, 4.35 (ABq, J = 16.7Hz, 2H) . 4.03 (br, , 3.33-3. 23 (m, 4H), 3. 18 (dd, J = 3.4, 14.3Hz. 1H)， 2.70 (dd, J=9.9, 14.3Hz, 1 H), 1.12 (t， J = 7.0Hz. 3H). 1.01 (t, J=7.0Hz: 3H)
IR (KBr) 3300, 1640 cm—1
MS (SIMS(+), on glycerol) m/z 584
実施例 3 5
2- [5- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ- 1,6- ジヒ ドロ- 2- (4-メ トキシフエ二 ル）- 6-ォキソ -1- ピリ ミジニル]- N- [卜 ベンジル- 3, 3- ジフルォロ-2- ォキソ-
3 - [N-[(N, N -ジェチルカルバモイル） メチル] 力ルバモイル] プロピル] ァセタ ミ ドの合成 ( ) 参考例 7の衷题化合物及び参考例 15の表題化合物を用いて実施例】-(1) と同様の反応により、 2- [5- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ- 1.6- ジヒ ドロ- 2 -（4-メ トキシフヱニル） -6-ォキソ -卜 ピリ ミジニル]- N- [卜 ベンジル- 3, 3- ジ フルォロ 2- ヒ ドロキシ-:卜 [N- [ (N, N-ジェチルカルバモイル） メチル] 力ルバ モイル] プロピル] ァセタミ ドを淡黄色固休として ： mg (90%) 得た。
( 2 ) 上記化合物を用いて実施例 卜（2) と同様の反応により、 表題化合物を淡黄 色固体として 106 mg(33¾) 得た。
Ή NMR (300MHz, DMS0-d6 ) δ 9.14 (t, J = 5.4Hz, 1H). 8.89(d, J=B. OH z, 1H) . 8.88 (s. 1H). 8.42 (s, 1H) , 7.45-7.18 (m, 12H), 6. 4 (d， J = 8. 8 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 5.01 (m, 1H), 4.49, 4.38 (ABq, J=16.5Hz, 2H) .
4.01 (br, 2H) , 3.82 (s. 311), 3.31-3.16 (m, 5H) , 2.72 (dd, J=9.9, 14. 3Hz. 111). 1.10 (t， J=7.1Hz, 3H) , 1.00 (t, J=7. lHz, 3H)
[R (KBr) 3300, 1690, 1640. 1500 cm—1
実施例 3 6
2- [5- ァミ ノ- 1,6- ジヒ ドロ _2- (4-メ トキシフヱ二ル）- 6-才キソ -卜 ピリ ミジ ニル] - N- [卜 ベンジル- 3,3- ジフルォ口- 2- ォキソ - 3-[Ν'- [ ( N-ジェチルカル バモイル） メチル] 力ルバモイル] ブロビル] ァセタミ ドの合成
実施例 35の表題化合物を用いて実施例 と同様の反応により、 表題化合物を 淡黄色粉末として 55 mg (77%) 得た。
】H NMR (300MHz, DMSO-de ) δ 9.17(br, 1H), 8.84 (d, J=5.8Hz. 1H), 7.32-7.19 (m, 8H) , 6.89 (d, J = 8.7Hz, 2\\) , 5.11 (s. 1H). 5.09 (s, 1H),
5.00 (m, 1H), 4.4：!. 4.34 (ABq, J = 16.5Hz, 2H) . 4.04 (br, 2W) , 3.80 (s, 3H), 3.33-3.1 (m, 5H) , 2.71 (dd, J = 3.1. 14.1Hz. 1H) , 1.11 (t. J =7.1Hz, 3H), 1.00 (t, J=7.1Hz, 3H)
IR (KBr) 3300, 1790, 1630, 1510 cm一1
MS (SIMS (+) , on glycerol) m/z 613
実施例 3 7 2-L5- ベンジルォキンカルボニルァミ ノ- 2-(4-クロ口フエニル） - 1, 6-ジヒ ドロ- 6 - ォキソ -1- ピリ ミ ジニル]- N- [1- ベンジル -3，3- ジフルォロ- 2- ォキソ - 3 - ! N -「（ N-ジェチルカルバモイル） メチル」 力ルバモイル] プロピル] ァセタ ミ ドの合成
( 1 ) 参考例 8の表題化合物及び参考例 15の表題化合物を用いて実施例 1- (1) と同様の反応により、 2- [5- ベンジルォキシカルボニルアミ ノ- 2- -クロロフヱ ニル） - 1， 6-ジヒ ドロ- 6- 才キソ -1- ピリ ミ ジニル」- N-[l- ベンジル- 3, 3- ジフ ルオロ- 2- ヒ ドロキシ- 3-[N - i (N, N-ジェチルカルバモイル） メチル] カルバモ ィル]プロピル:！ ァセタ ミ ドを淡黄色固体として 318 mg(83¾) 得た,：
( 2 ) 上記化合物を用いて実施例 1- (2) と同様の反応により、 表題化合物を淡黄 色固体として 142 mg(49¾) 得た。
111 NMR (300MHz, DMS0-d6 ) δ 9.14(t, J- - 5.4Hz, 〗Η)， 8.95 (s, 1Η), 8. 89(d, J = 7.7Hz, 1H), 8.45 (s， 1H), 7.49-7.15 (m, 14H), 5.19 (s, 2H), 5. 00 (m, 1H), 4.47, 4.33 (ABq,
Figure imgf000081_0001
211), 4.03 (br， 2H), 3.31-3.20
(m, 4H), 3, 18 (dd, J = 3.7, 14.2Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 9.9, 14.1Hz, 1H),
1.10 (t, J-7.0Hz, 3H), 1.00 (t, J-7. OHz, 3H)
IR ( Br) 3300, 1690, 1640， 1510 cm—1
MS (SIMS (十）， on glycerol) m/z 628
実施例 3 8
2 - 5- ァ ミ ノ- 2 -（4-クロ口フエ二ル）- 1, 6—ジヒ ドロ- 6- ォキソ -1- ピリ ミ ジニ ル]- N-「1- ベンジル- 3, 3- ジフルォロ- 2- ォキソ -3- iN- L(N， N-ジェチルカルバ モイル） メチル] 力ルバモイル] プロピル] ァセタ ミ ドの合成
実施例 37の表題化合物（116 mg 、 0.155 mraol) のジクロロメタン（4 ml)溶液 にァニソール（0.050 ml) を加え、 氷冷後ト リ フルォロメタ ンスルホン酸（0· 082 πι1、 0.930 mmol) を加え、 室温で 30分間攪拌した。 反応混合物を氷冷し、 飽 和炭酸水素ナ ト リウム水溶液（5 ml)を加え、 10分間攪拌した。 この混合物を飽和 炭酸水素ナ卜リゥム水溶液（30 ml) に注ぎ、 酢酸ェチル（30 ml x 2) で抽出し た。 有機層を飽和塩化ナ卜 リ ゥム水溶液（30 mL) で洗浄し、 無水硫酸マグネンゥ ムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（ 15： 1 、 クロ口ホルム一メ タノール） で精製し、 表題化合物を白色粉末として 57 mg(B 05O得た。
]H NMR (300MHz, DMSO-dg ) δ 9.16(br, 1Η), 8.84 (d, J=7.3Hz. 1H 7. 3-7.17 (m. 9H) , 5.22 (s, 1H), 5.20 (s, III), 4.98 (m， IH), 4.43, 4. 31 (ABq, J = 16.7Hz, 2H) , 4.04 (br, 2H) , 3.33-3.15 (m. 5H) , 2.72 (dd, J =9.8, 14.1Hz. 1H), 1.12 (t, J = 6.9Hz， 3H) , 1.01 (t, J=6.9Hz, H)
IH (KBr) 3250, 1630 cm—1
MS (SI S(+). on glycerol) m/z 617
実施例 3 9
2- [5- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ- 1,6- ジヒ ド□- 2- (4 -ニトロフヱニル） - 6-ォキソ - 1- ピリ ミ ジニル]- N- [卜 ベンジル -3, 3- ジフルォロ- 2- ォキソ -3- [N - [(Ν· N-ジェチルカルバモイル） メチル] 力ルバモイル] プロピル] ァセタミ ドの合成
( 1 ) 参考例 9の表題化合物及び参考例 15の表題化合物を用いて実施例 1- (1) と同様の反応により、 2- [5- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ- 1,6- ジヒ ドロ- 2 -(4 -ニトロフヱニル）- 6-ォキソ—1- ピリ ミジニル] -N- [1- ベンジル- 3,3- ジフ ルォ口- 2- ヒ ドロキン- 3- [N- N-ジェチルカルバモイル） メチル] カルバモ ィ ]プロビル] ァセタミ ドを淡黄色固体として 576 mg(84¾) 得た。
( 2) 上記化合物を用いて実施例 1- (2) と同様の反応により、 .衷題化合物を淡黄 色固体として 376 mg(65%) 得た。
lH NMR (300MHz, DMS0-d6 ) δ 9.13(t. J-6.1Hz, IH), 9.03 (br. IH) , 8.89 (d, J = 7.8Hz, IH), 8.48 (s， IH) , 8.24 (d, J = 8.8IIz, 2H) , 7.66 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.46-7.14 (m. 10H), 5.19 (s, 2H), 5.00 (m. IH), 4.50, 4. 33 (ABq/ J = 16.7Hz, 2H) . 4.02 (br, 2H) , 3.30-3.15 (m. 5H) , 2.70 (dd, J = 11, 13.3Hz. IH). 1.10 (t, J=7.0Hz, 3H) , 0.99 (t, J=7.0Hz， 3H)
SO JR (KBr) 3300, 1640, 1510 cm—J
実施例 4 ϋ
2-[5- ァミ ノ- 1， 6- ジヒ ドロ- 2- (4-ニトロフエ二ル）. -6-ォキソ -卜 ピリ ミジニ ル]- N- [卜 ベンジル- 3, 3- ジフルオロ- 2- ォキソ 3- [N- N-ジェチルカルバ モイル） メチル] 力ルバモイル] プロピル] ァセタミ ドの合成
実施例 39の表題化合物を用いて実施例： と同様の反応によ り、 表題化合物を 淡黄色固体として 93 mg(fi3%)得た。
】11 N'MR (300MHz, DMSO-de ) δ 9.17(t, J = 5.6Hz, 1H) , 8.88 (d. J = 7.6H z. 1H). 8.19 (d, J = 8.7Hz, 2H) , 7.60 (d, J=8.7Hz. 210 , 7.34 (s, 】H)， 7.26-7.10 (m, 5H) . 5.38 (s, 1H) , 5.36 (s. 1H), 4.99 (m, 3H) , 4.48, 4. 33 (ABq, J = 16.7Hz, 2H) . 4.03 (br， 2H) , 3.40-3.15 (m, 5H) , 2.70 (dd, J=10.1, 14.1Hz. 1H) , 1.11 (t, J=6.9Hz. 3H) , 1.00 (t， J = 6.9Hz, 3H)
IR (KBr) 3300, 1690, 1650 cm~^
MS (SIMS(+). on glycerol) m/z 628
実施例 4 1
2- [「广 ァミ ノ- 2- (4 アミ ノフヱニル） -1,6-ジヒ ドロ- 6- ォキソ -卜 ピリ ミジニ ル]- N- [1- ベンジル- 3, 3- ジフルォロ- 2- ォキソ - 3- [N- [ (N, N-ジェチルカルバ モイル） メチル] 力ルバモイル] プロピル] ァセタ ミ ドの合成
実施例 39の表題化合物を用いて実施例 2 と同様の反応により、 表題化合物を 淡黄色粉末として 67 mg (45¾) 得た。
111 NMR (300MHz, DMSO-de ) δ 9. I8(t, J=5.6Hz. 1H), 8.84 (d, J=7. z, 1H), 7.33 On, 5H) , 6.98 (d, J=8. Hz, 2H), 6.51 (d, J=8.4Hz, 2H), 5.49 (s. IH) , 5.47 (s, HI) , 4.98 (br. 3H) , 4.45, 4.37 (ABq, J = 16.4Hz,
2H), 4.04 (br, 2H) , 3.34-3.18 (m, 5H) , 2.75 (dd, J=10.0, 14.3Hz, IH) ,
1.12 (t, J = 7.0Hz. 3H). 1.01 (t, J=7.0Hz, 3H)
IR (KBr) 3300, 1690, 1630, 1510 cm-1
MS (SIMSひ）, on glycerol) m/z 598 実施例 4 2
2- [5- ベンジル才キシカルボニルァミ ノ- 2- (3-フルオロフヱ二ル）- 1,6-ジヒ ド ロ- 6- ォキソ -1- ピリ ミ ジニル]- N- [1- ベンジル -3, 3- ジフルォロ- 2- ォキソ -
3 - [N- [(N，N-ジェチルカルバモイル） メチル I 力ルバモイル] プロピル] ァセタ ミ ドの合成
( 1 ) 参考例 10の表題化合物及び参考例 15の表題化合物を用いて実施例 1- (1) と同様の反応により、 2 - ベンジルォキシカルボニルァミ ノ- 2-(3-フルォロ フエ二ル）- 1, 6-ジヒ ドロ- 6- ォキソ -卜 ピリ ミ ジニル]- N- [1- ベンジル- 3,3 - ジフルオロ- 2- ヒ ドロキシ -3- [N- [(N， N-ジェチルカルバモイル） メチル〕 カル バモイル] プロピル] ァセタ ミ ドを淡黄色固体として 1.49 g(79 ) 得た。
(2) 上記化合物 (1.47 g 、 1.99 關 ol)の DMS0U7 ml) と トルエン（Π ml) の 混合溶液に WSCI塩酸塩（1.91 g 、 9.95 mmol)を加え、 氷冷下ジクロ口酢酸（0.3 30 ml 、 3.98 Dimol)滴下し、 室温で 3 時間攪拌した。 反応混合物を 1M塩酸 (200 ml)に注ぎ、 酢酸ェチル（150 ml x 2)で抽出した。 有機層を水（200 ral)、 飽和 炭酸水素ナ卜リゥム水溶液（200 ral)、 水（200 ml). および飽和塩化ナ卜リ ゥム水 溶液（200 ml)で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下で濃縮し、 得ら れた残渣をシリ力ゲルカラムクロマ 卜グラフィ 一（1:1、 クロロホルム -酢酸ェチ ル） で精製し、 表題化合物を白色固体として、 1.18 g(80¾) 得た。
iH NMR (300MHZ, DMSO- d6 ) (5 9.13 (t, J-5.3Hz, 1H), 8.99 (s， 1H), 8.88 (d, J = 7.7Hz, IH), 8.45 (s， 1H)， 7.50-7.14 (m, 14H), 5.19 Cs, 2 H), 4.96(m， III), 4.49, 4.37 (ABq, J = 16.7Hz, 211), 4.02 (m, 2H)， 3.28 (q, J- 8.0Hz, 411), 3.18 (dd, J- 14.4, 3.8IIz, IH), 2.69 (dd, J- 14· 1, 9. 9IIz, IH), 1.10(t, J = 7.1Hz, 3H), 1.00 (t, J— 7.1Hz, 3H)
IR (KBr) 3300, 1650， 1520 cm—1
実施例 4 3
2 - [5- ァミ ノ- 2- (3-フルオロフェニル）-1, 6-ジヒ ドロ- 6- ォキソ -1- ピリ ミ ジ 二ル]- N- [：!- ベンジル- 3，3- ジフルォロ- 2- ォキソ -3-[N- [(N, N-ジェチルカル バモイル） メチル] 力ルバモイル] ブ口ピル] ァセタミ ドの合成
実施例 42の表題化合物を用いて実施例：) 8 と同様の反応によ り、 表題化合物を 白色固体として 724 mg(77¾) 得た。
]H NMR (300MHz. DMS0-d6 ) δ 9.15 (t， J=5.8Hz, 1H), 8.85 (d, J=7.6 Hz.1H), 7.41-7.12 (m. J OH), 5.25 (s, 21.1), 4.95 (m, 1H), 4.45, 4.35 (ADq, J = 16.3Hz, 211), 4.03 (d. J = 5.7Hz, 1H). 3.24 (q. J = 7. lHz. 4H)， 3. !8 (dd, J=14.4， 3.9Hz. 1H)， 2.7! (dd, J-14.3， 9.9Hz, 1H). 1.12 (t, J -7.0Hz, 3H). 1.01 (t. J = 7. lllz, 3H) .
IR (KBr) 3350. 1760, 1690. 1650, 1630 cm -1
MS (SIMS(+), on glycerol) m/z 601
実施例 4 4
2-[5- ベンジル才キシ力ルボニルァミ ノ- 2- (3-クロ口フエ二ル）- 1, (5-ジヒ ドロ- 6- ォキソ - 1- ピリ ミジニル]- N- [1- ベンジル- 3,3- ジフルォロ- 2- ォキソ -3 - [N- [ (N. N-ジェチルカルバモイル） メチル] 力ルバモイル] プロピル〗 ァセタミ ドの合成
( 1) 参考例 11の表題化合物及び参考例 15の表題化合物を用いて実施例卜（1) と同様の反応によ り、 2 - [5- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ- 2 -（3-クロ口 フエニル） -1,6-ジヒ ドロ- 6- ォキソ -1- ピリ ミジニル] [1- ベンジル -3.3- ジフルォ口- 2- ヒ ドロキシ- 3- [N- [(Ν,Ν-ジェチルカルバモイル） メチル] カル バモイル]プ ピル] ァセタミ ドを淡黄色固体として 1.51 g(78%) 得た。
( 2) 上記化合物を用いて実施例 42- (2)と同様の反応により、 表題化合物を白色 粉末として 1.09 g (74%)得た。
iH NMR (300MHz, DMS0-d6 ) δ 9.12 (t, J=5. IHz. 1H), 8.99 (s, 1H), 8.89(d, J = 7.7Hz, 1H), 8.45 (s, 111), 7.62-7.13 (m, 14H) , 5.19 (s, 211) ,
4.97 (m, 1H), 4.50, 4.37 (ABq, J = 16.5Hz. 2H) , 4.02 (br, 2H)， 3.26 (q. J=7.4Hz, 4H) , 3.17 (dd, J=14.2. 3.8Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 14.2, 9. 7Hz, IH). 1.10(t, J=7.1Hz. 3H) . 1.00 (t, J=7. lHz. 3H) iR ( Br) 3300. 1650, 1510 cm—1
実施例 4 5
2- [5- ァミ ノ- 2-(3-クロ口フエニル） -】， 6-ジヒ ドロ- 6- ォキソ -卜 ピリ ミ ジニ ル]- N- [卜 ベンジル- 3,：卜 ジフルォ口- 2- ォキソ - 3-[N- [ (N, N-ジェチルカルバ モイル） メチル] 力ルバモイル] プロピル] ァセタミ ドの合成
実施例 42の表題化合物を用いて実施例 38 と同様の反応により、 表題化合物を 白色固休として 700 mg(82%) 得た。
lH NMR (300MHz, DMSO-d^ ) δ 9.14 (t, J=5.6Hz, 1H) , 8.85 (d, J=7.6 Hz. lH), 7.54-7.15 (m. 画）, 5.25 (s, 2H)， 4.95 (m, 1H). 4.45, 4.35 (ABq. J = 16.6Hz, 2H)， 4.03 (d, J = 5.5Hz, 2H) . 3.27 (η, J=7.3Hz, 411), 3. 17 (dd, J=14.0, 4.0Hz. IH). 2.71 (dd, J=14.2. 9.7Hz, IH) , 1.12 (t. J =7.0Hz, 3H), 1.01 (t, J=7.1Hz. 311)
IR (KBr) 3350, 1760, 1690. 1650, 1630 cm_l
MS (SIMS (+) , on glycerol) m/z 617
実施例 4 6
2- [5- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ- 1, 6- ジヒ ドロ 2- (3-メ トキシフエ二 ル）- 6-ォキソ -卜 ピリ ミジニル]- N- [卜 ベンジル- 3， 3- ジフルォロ- 2- ォキソ-
3- [N- [(N, N-ジェチルカルバモイル） メチル] 力ルバモイル] プロピル] ァセタ ミ ドの合成
( I ) 参考例 12の表題化合物及び参考例 15の表題化合物を用いて実施例卜（1) と同様の反応により、 2- [5- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ- 1, 6- ジヒ ドロ- 2 -（3-メ トキシフ 二ル）- 6-ォキソ -卜 ピリ ミジニル]- N- [】- ベンジル- 3,3- ジ フルォロ- 2- ヒ ドロキシ- 3- [N- [(Ν,Ν-ジェチルカルバモイル） メチル] 力ルバ モイル] プロ ピル] ァセタミ ドを淡黄色固体として 1-67 g(875 得た。
( 2) 上記化合物を用いて実施例 42- (2)と同様の反応により、 表題化合物を白色 粉末として 1.43 g (86%)得た。
IH NMR (300MHz, DMS0- dg ) δ 9.14 (t, J=5.5Hz, 1H)， 8.94 (s. IH). 8.86 (d， J=7.5Hz, 1H), 8.44 (s, 1H). 7.46-6.85 (m, 14H) , 5.19 (s, 2 H) , 4.98 (m. 1H) , 4.48, 4.36 (ADn, J=I6.3Hz, 2H) . 4.02 (br. 2H) , 3.71 (s, 3iJ), 3.26 (q, J = 7.2Hz. 4H) , 3.18 (dd, J=14.3, 3.7Hz. Ill), 2.70 (dd. J= .3, 9.7Hz. 1H), 1.10 (t. J = 7.1Hz, 3H) , L 00 (t. J- 7.1Hz. 3 H)
IR ( Br) 3300, 1650, 1510 cm-1
実施例 4 7
2-[5- ァミ ノ-】.6- ジヒ ドロ- 2- (3-メ トキシフエ二ル）- 6-ォキソ -卜 ピリ ミ ジ ニル] ^ンジル-: 3， 3- ジフルォロ- 2- ォキソ - 3- [N- [(Ν,Ν-ジェチルカル バモイル） メチル] 力ルバモイル] プ ピル] ァセタミ ドの合成
実施例 46の表題化合物を用いて実施例 38と同様の反応により、 表题化合物を 白色固休として 770 mg(71¾) 得た。
iH NMR (300MHz, DMSO-d6 ) δ 9.17 (t, J = 5.7Hz, 1H), 8.82 (d, J = 7. Hz.1H). 7. 1 ， 】H), 7.28-7.15 On, 6H) , 7.01 (dd. J = 8.0, 2.4Hz, 1H), 9"t. J-2.3Hz. 1H), 6.86 (d. J=7.6Hz, 1H) , 5.18 (s. 2H), 4. 7 On,
IH) . 4.43, 4.33 (ABq, J=16.5Hz, 2H)， 4.03 (br, 2H), 3.70 (s. 3H)， 3. 27 (q, J=7.0Hz, 4H)， 3.17 (dd, J = 14.1, 3.5Hz, H). 2.72 (dd. J= 14.2,
9.6Hz. IH), 1.12 (t, J=7.0Hz, 3H) , 1.01 (t. J=7. IHz, 3H)
IR (KBr) 3350, 1760. 1690. 1650. 1630 cm—1
MS (SIMS (+) , on glycerol) m/z 613
実施例 4 8
2- [5- ベンジル才キシカルボニルァミ ノ- 1， 6- ジヒ ドロ- 2- (3 -二トロフエニル） - 6-ォキソ -1- ピリ ミ ジニル]- N-[l- ベンジル- 3,3- ジフルォ口- 2- 才キソ -3- [N- [( N-ジェチルカルバモイル） メチル] 力ルバモイル] プロピル] ァセタミ ドの合成
( 1) 参考例 13の表題化合物及び参考例 15の表題化合物を用いて実施例〗-（1) と同様の反応により、 2- [5- ベンジル才キシカルボニルァミ ノ- 1, 6- ジヒ ドロ- 99/32459
PCT/JP98/05786
2-(3-ニトロフヱニル）- 6-ォキソ - 1- ピリ ミジニル]- N- [卜 ベンジル- 3,3- ジフ ルオロ- 2- ヒ ドロキシ- 3-[,N_[(N， N-ジェチルカルバモイル） メチル] カルバモ ィル]プ αピル] ァセタ ミ ドを白色固休として 2.54 g(87¾) 得た。
( 2) 上記化合物を用いて実施例 42-(2)と同様の反応により、 表題化合物を白色 粉末として 2.13 g (85¾)得た。
iH N R (300MHz. DMSO-dg ) δ 9.11 (t, J=5.5Hz, 1H), 9.03 (s， HI) . 8.88 (d. J=7.7Hz, 111). 8.48 (s， 1H)， 8.36 (d, J=8.2Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.82 (d, J-7.8Hz, 1H), 7.70 (t, J=8.0Hz. 1H), 7.47-7.07 (m. 10 H), 5.20 (s, 2H) , 4.95 (m, 1H) , 4.55, 4.39 (ABq, J = 16.6Hz, ZH) , 3.99 (br, 2H), 3.26 (q, J=7.6Hz, 4H) . 3.16 (dd, J=14.3. 3.7Hz, 1H), 2.66 (dd, J = 14.2, 9.9Hz, ]H), 1.10 (t, J=7.1Hz, 3H) . 1.00 (t, J = 7. OHz, 3 H)
IR (KBr) 3400, 1660, 1520 cm— 1
実施例 4 9
2-[5- ァミ ノ- 1,6- ジヒ ド 2- (3 -ニトロフエニル）—6-ォキソ - 1- ピリ ミ ジニ ル] -N- [1- ベンジル -3, 3- ジフルォロ- 2- 才キソ - 3- [N- [(N, N-ジェチルカルバ モイル） メチル] 力ルバモイル] プロピル] ァセタ ミ ドの合成
実施例 48の表題化合物を用いて実施例 38と同様の反応により、 表題化合物を 白色固休として 700 mg(85%) 得た。
h] NMR (300MHz, D S0-d6 ) δ 9.13 (t， J = 5.2Hz, 1H). 8.85 (d, J=7.7 Hz, 1H). 8.29 (d. J=7.9Hz, 1H). 8.23 (s, 1H), 7.75 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.64 (t. J =7.9Hz. 1H), 7.33 (s, 1H), 7.24-7.09 n, 5H) , 5.33 (s. 2H) .
4.94 (m, 1H). 4.51, 4.36 (ABq. J = 16.5H , 2H) , 4.01 (br. 2H) , 3.26 (q,
J-7.0Hz, 4H). 3.16 (dd, J=14.3. 3.9Hz, 1H), 2.67 (dd. J=14.2, 9.8Hz.
1H), 1.11 (t, J = 7.1Hz, 3H), 1.01 (t, J =7. lliz, 3H)
IR (KBr) 3300, 1760. 1690, 1650, 】620, 1530 cm'l
MS (SIMS (十）. on glycerol) m/z 628 実施例 5 0
2-[5- ァミ ノ- 2- (3-アミ ノフヱ二ル）- 1,6-ジヒ ドロ- 6- ォキソ -1- ピリ ミ ジニ ル] [1- ベンジル- 3, 3- ジフルォ口- 2- ォキソ - 3-[N- [( N-ジェチルカルバ モイル） メチル] 力ルバモイル] プロピル] ァセタミ ドの合成
実施例 48の表題化合物を用いて実施例 2 と同様の反応によ り、 表題化合物を 白色固体として 680 mg(86¾l) 得た。
]H NMR (300MHz. DMSO-dfi ) δ 9.16 (t, J = 5.1Hz, 1H), 8.78 (d, J=7. \ Hz, 1H) , 7.30-7.17 (m, 6H) , 6.97 (t， J = 7.8Hz, 1H), 6.63 (d, J=7.7Hz( 111), 6.55 (s, 1H). 6.38 (d， J=7.5Hz, 1H), 5.23 (s, 2H) . 5.09 (s, 211) ,
4.97 (m, 1H), 4.44, 4.36 (ABq, J=16.5Hz, 2H) . 4.03 (br, 2H) . 3.27 (q,
J=7. lHz. 4H), 3.18 (dd, J = 14.1, 3.811 z, H). 2.76 (dd, J=14.2. 9.4Hz.
1H), 1.11 (t, J=7.0Hz, 3H), 1.01 (t， J=7.1Hz, 3H)
IR (KBr) 3350, 1760. 1690, 1630 cm— 1
MS (S1MS(+). on glycerol) m/z 598
実施例 5 I
2- [5- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ- 1,6- ジヒ ドロ- 2- (3-メチルフエニル） -6 -才キソ-卜 ピリ ミジニル]- N- [1- ベンジル- 3, 3- ジフルォ口- 2- ォキソ - 3- [N - [2-(N, N-ジェチルカルバモイル） ェチル] 力ルバモイル] プロピル] ァセ夕 ミ ドの合成
( 1 ) 参考例 2の表題化合物及び参考例 16の表題化合物を用いて実施例 1-(】） と同様の反応によ り、 2-[5- ベンジル才キシカルボニルァミ ノ- 1,6- ジヒ ドロ- 2 -（3-メチルフエ二ル）- 6-ォキソ -卜 ピリ ミジニル]- N- [1- ベンジル- 3,3- ジフ ルォ口- 2- ヒ ドロキシ- 3- [N- [2- ( N-ジェチルカルバモイル） ェチル] 力ルバ モイル] プロピル] ァセタミ ドを淡黄色固体と して 584 mg(78¾) 得た。
( 2) 上記化合物を用いて実施例 1- (2) と同様の反応により、 表題化合物を淡黄 色粉末として 524 mg (92¾)得た。
Ui NMR (500MHz, D S0-d6 + D2 0) δ 8.38 (s, 1H), 7.40-7.01 (m, 14 H). 5.1 (s， 2H), 4.35, 4.26 (ABq, J- 16.3Hz, 2H), 4.24 (dd, J=ll.1. 2.0Hz. 1H). 3.34-3.26 (m, 2H) , 3.20-3.10 (m, 4H), 3.07 (dd, J=2.0, 1
3.8Hz, 1H). 2.54 (dd, J=1L 1， 13.8Hz, 1H), 2.50-2.40 (m, 2H) . 2.26 (s, 3H), 0.98 (t. J=7.1Hz, 3H) . 0.94 (t. J=7.1Hz, 3H)
IR (KBr) 3350, 3050, 2030. 1660-1640, 1505 cm- 1
実施例 5 2
2- [5- ァミ ノ- 1,6- ジヒ ドロ- 2- (3-メチルフエ二ル）- 6-ォキソ -卜 ピリ ミ ジニ ル]- N- [1- ベンジル -3, 3- ジフルォ口- 2- ォキソ - 3- [N-[2- (N, N-ジェチルカル バモイル） ェチル] 力ルバモイル] プロピル] ァセタ ミ ドの合成
実施例 51の表題化合物を用いて実施例 38と同様の反応により、 表題化合物を 白色固体として 253 mg(78¾) 得た。
1(1 MR (500MHz, DMS0-d6 + D2 0) δ 7.32 (s, 1H), 7.32-6.97 (m, 9H) ,
4.32. 4.23 (ABq, J-16.1Hz. 2H) , 4.21 (dd. J=2.1, 11.3Hz, 1H) . 3.37-3. 28 (m, 2H) , 3.23-3.12 (m, 4H) . 3.08 (dd. J=2.1, 14.1Hz. 1H) .2.56 (dd.
J = ll.3, 14.1Hz, 1H). 2.51-2.42 (m. 2H), 2.24 (s, 3H) . 1.01 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.9fi (t, J = 7.1Hz, 3H)
1R (KBr) 3300, 3080. 2960. 1750. 1660, 1600, 1520 cm—1
MS (SIMS (十）. on glycerol) m/z 629, 611
実施例 5 3
2-[5- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ- 1,6- ジヒ ド 2-(3-メチルフエニル） -6-ォキソ - 1- ピリ ミジニル〕- N-[l- ベンジル- 3,3- ジフルォロ- 2- ォキソ -3- [N- [3- (N, N-ジェチルカルバモイル） プロピル] 力ルバモイル] プロピル] ァセ タミ ドの合成
( 1) 参考例 14_(3)で得られた化合物を用いて、 実施例 2と同様の反応により 4 (S)- ァミ ノ- 2.2- ジフルォロ- 3- ヒ ドロキシ -5- フエ二ルペンタン酸ェチルを 白色粉末として 3.17 g(84½) 得た。
( 2) 上記化合物と参考例 2の化合物を用いて実施例 1 -（1) と同様の反応により 2-L5- ベンジルォキンカルボニルァミ ノ- 1,6- ジヒ ドロ- 2- (3-メチルフエニル） - 6 -ォキソ -1- ピリ ミ ジニル卜 N- U- ベンジル- 3,3- ジフルォ口- 2- ヒ ドロキシ - 3- エトキシカルボニルプロピル] ァセタミ ドを白色固体として 3.39 g (90%) 得た。
( 3 ) 上記化合物 3.33 g(5.14 mmol) の THF(15 ml)溶液に 1M水酸化ナトリゥ ム水溶液（5.1 ml)を加え 90分攪拌した。 反応混合物を減圧濃縮し、 2- - ベン ジルォキシカルボニルァミノ -1, 6- ジヒ ドロ- 2 -（3 -メチルフヱ二ル）- 6-ォキソ- 1- ピリ ミ ジニル]- N- [1- ベンジル- 3，3- ジフルォロ- 2- ヒ ドロキシ- 3- カルボ キンプロピル:！ ァセタミ ド ·ナト リウム塩を白色粉末として 3.00 g (91%)得た,
( 4 ) 4- (tert-ブチルォキシカルボニルァミ ノ）酪酸とジェチルァミ ンを用いて 実施例 1- (1) と同様の反応により、 L4-(tert- ブトキシカルボニルァミノ）プチ リル] ジェチルアミ ンを 3.74 g(98¾) 得た。
(5) 上記化合物を用いて実施例 1-(3) と同様の反応により、 （4- アミ ノブチ リル） ジェチルァミ ン塩酸塩を白色アモルファスとして 2.26 g(quant. )得たり
(6) (3) で得た化合物と上記化合物を用いて実施例 1 -（1) と同様の反応によ り、 2- [5- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ- 1， 6- ジヒ ドロ- 2 -（3-メチルフエ ニル） -6-ォキソ -1- ピリ ミ ジニル] - ベンジル -3, 3- ジフルォロ- 2- ヒ ド 口キシ- 3-[N- [3- (Ν,Ν-ジェチルカルバモイル） プロピル」力ルバモイル」 プロピ ル] ァセタ ミ ドを白色固体として 134 rag (23¾ί)得た。
(7) 上記化合物を用いて実施例 1- (2) と同様の反応により、 表題化合物を淡黄 色粉末として 81 mg (69%) 得た。
III NM (300MHz, D S0-d6 ) δ 9.18 (t, J-5. Hz, 3D), 8.92 (s, HI), 8.84(d, J-7.4Hz, 111), 8.43 (s， 1H), 7.45-7.15 (ra, 1410, 5.18 (s, 2H),
4.97 (m, 111), 4.42 (s, 2H)， 3.26-3.12 (m, 711), 2.70 (dd, J-9.6, 14. 21Iz, 1U), 2.31 (s， 3H), 2.27 (t， J- 7.2Hz， 2H), 1.69 (quint, J-7.0Hz,
211), 1.05 (t, J-7.1Hz, 310， 0.98 (t, J = 7.0Hz, 310
IR (KBr) 3300, 1650, 1510 cm—1 実施例 5 4
2-C5- ァミノ- 1，6- ジヒ ドロ- 2- (3 -メチルフエ二ル）- 6 -ォキソ - 1- ピリ ミ ジニ ル]- N- Γ1- ベンジル -3, 3- ジフルォロ- 2- ォキソ - 3-「N [3- (N, N-ジェチルカル バモイル） プロピル]力ルバモイル」 プロピル〕 ァセタミ ドの合成
実施例 53の表題化合物を用いて実施例 2と同様の反応により、 表題化合物を 白色固体として 30 mg(49¾i)得た。
lH NMR (300MHz, DMS0-d6 ) δ 9.18(br, 1Η), 8.78 (d, J=7.1Hz, 1H), 7.33-7.09 (m, 10H), 5.12 (s, 2H)， 4.96 (tn, 111), 4.38 (s, 211), 3.31-3. 12 (m, 7H), 2.71 (dd, J-9.4, 13.9Hz, 1H), 2.35-2.24 (m, 5H)， 1.70 (qu int, J=7.0Hz, 2H), 1.06 (t, J = 7.0Hz, 3H), 0.99 (t, J-7.0Hz, 3H)
IR (KBr) 3300, 1690, 1660, 1610 cm— 1
MS (SI SC , on glycerol) m/z 625
実施例 5 5
2-[5- ァセチルァミ ノ- 1,6- ジヒ ドロ- 2- (3 -メチルフヱニル）- 6-ォキソ -1- ピ リ ミ ジニル] -N- [1- ベンジル- 3.3- ジフルォ口- 2- ォキソ -3- [N-「3 -（N, N-ジェ チルカルバモイル） メチル] 力ルバモイル] プロピル， ァセタミ ドの合成
実施例 18の表題化合物 （30.0 mg 、 0.0503 nunol)の THF(3 ml) 溶液に炭酸 ナ卜リゥム（13.8 mg、 0.131 mmol) と塩化ァセチル（5.13 mg. 0.0654 mmol)を 加え室温で 18時間撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチル（40 ml) で希釈し、 1M塩 酸（10 ml X 3) 、 飽和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液（10 ml X 2) 、 飽和塩化ナ卜 リウム水溶液（10 ml) で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧 濃縮した。 得られた残渣を酢酸ェチル—ジェチルエーテル—へキサン（1:2:5) に 懸濁させて濾取し、 表題化合物を無色粉末として 28.0 mg (87¾) 得た。
mp 97.0-98.0 °C
111 NMR (500MHz, D S0-d6 I D2 0) δ 8.73 (s， 1H), 7.36-7.06 (m, 9H), 4.41, .35 (ABq. J- 16.3Hz, 2H). 4.28 (ra, 111), 4.05 Cm, 2H), 3.29 (m, 4H), 3.13 (dd, J-2.7, 14.0Hz, 1H), 2.61 (dd, J 11.0, 14.0Hz, III), 2. JP98/05786
31 (s, ： Ml), .16 (s, 3H), 1.12 (t, J-7. lllz, 31]), 1.04 (L, J-7. Ulz, 3 H)
IR (KBr) 3380, 1750, 1690, 1640, 1515 cm"J
MS (SIMSひ）, on glycerol) m/z 657, 639
上記実施例と同様にして、 以下の化合物を合成した。
実施例 5 6
2- [5- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ- 2- (3-フルオロフェニル）-1,6- ジヒ ド □ -6-ォキソ - 1- ピリ ミ ジニル] [卜 ベンジル- 3, 3- ジフルォロ- 2- ォキソ -3 - [ N- [ (へキサヒ ドロ- 1H-ァゼピン-卜 ィル） カルボニルメチル] 力ルバモイ ル] プロビル] ァセタ ミ ド
白色固体
!H R (300MHZ. DMS0 d6) δ 9.14 (t. J = 5.2Hz, 1H) , 8.98 (s. 】H)， 8. 8 (d. J=7.4Hz, 111), 8.45 し s， 】H). 7.50-7.15 (m, 14H), 5.19 (s. 2H).
4.96 (m, 1H). 4.58, 4.37 (Abq, J=16.5 Hz. 2H) . 4.03 (m, 2H) , 3.40 (m, 4H). 3.18 (dd. J=14, 1, 3.7Hz. 1H) , 2.70 (dd, J=14.1, .9Hz, 1H)，
I.67 (m. 2H), 1.56 (m, 2H) , 1.47 (m, 4H)
実施例 5 7
2-[5- ァミ ノ- 2-(3-フルオロフェニル） - 1.6- ジヒ ドロ- 6-ォキソ -1- ピリ ミ ジ ニル] -N- [1- ベンジル- 3,3- ジフルォ□- 2- ォキソ -3-[ N- [(へキサヒ ドロ-] H -ァゼビン- 1- ィル） カルボニルメチル] 力ルバモイル] プロピル] ァセタ ミ ド 白色固体
mp 165-166 °C (クロ口ホルム一へキサン）
iH NMR (300MHz, DMS0-d6) δ 9.16 (t, J=5.5Hz, 1H)， 8.85 (d. J =7.6H z, 1H). 7.46-7.08 (m, 10H), 5.25 (s. 2H) , 4.95 (m, 1H). 4.45. 4.35 (Abq, J = 16.5Hz, 2H), 4.04 (m. 2H) , 3.44 (m, H) , 3.18 (dd, J = 14.2, 3. 7Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 13.2, 9.8Hz, 111) , L 66 (m, 2H) , 1. 8 (m, 2H) , 1.48 (m. 4H) IR ( Br) 3468, 3358. 3294. 3034, 2932. 1754. 1696, 1646, 1631, 1585 cm" t
MS (ESI) m/z 627
実施例 5 8
2- [5- ベンジルォキシカルボニルァ ミ ノ- 2-(3-クロ口フエニル） -1.6- ジヒ ドロ -6-ォキソ -卜 ピリ ミジニル] [1- ベンジル- 3, 3- ジフルォ□- 2- ォキソ -3 - [ N- [ (へキサヒ ドロ- IH-ァゼピン- 1- ィル） カルボニルメチル] 力ルバモイ ル] プロピル] ァセタミ ド
白色固体
111 NM (300MHz, D SO-dg) δ 9. 13 (t， J=5.6Hz, 111) , 8.98 (s. 】H) . 8. 89 (d, J=7.5Hz, 1H) . 8. 5 (s. 1H) . 7.65-7.05 (m. 14H) , 5. 19 (s, 2H) ,
4.96 (m. 1H) . 4.49, 4.36 (Abq. J-16.8Hz, 211)， 4.03 (m, 2H) , 3.40 (m.
411) , 3. 17 (dd, J=14.0, 4.0Hz, 1H) . 2.70 (dd, J=14.2, 9.7l!z. 1H) . 1. 67 (m, 2H) , 1.56 (m, 2H) , 1.47 (m, 4H)
IR (KBr) 3391, 3064, 2933, 1703. 1656, 1518 cm— 1
MS (ESI) m/z 777
実施例 5 9
2- [5- ァミ ノ- 2 -（3-クロ口フユ二ル）- 1, 6- ジヒ ドロ- 6-ォキソ -卜 ピリ ミジニ ル] [卜 ベンジル- 3, 3- ジフルォ口- 2- ォキソ - 3- [ N- [ (へキサヒ ドロ- 11卜 ァゼピン-卜 ィル） カルボニルメチル] 力ルバモイル] プロピル] ァセタミ ド 白色固体
即 172. 5-174 t (クロ口ホルム一へキサン）
IH NMR (300MHz, DMSO-dft) <5 9. 15 (t, J=5.6Hz. 1H) , 8.85 (d, J=7.6H z, 1H), 7. 57-7.32 (m, 3H)， 7.31 (s, 1H) , 7.29—7. 10 (m, 6H) , 5.26 (br s, 2H) . 4.96 (tn, 1H), 4.45, 4. 34 (Abq, J=16.7Hz, 2H) , 4.04 (d, J=5.6 Hz, 2H) , 3.41 (m, 4H), 3. 17 (dd, J = 14.2, 3.9Hz, IH) , 2.71 (dd. J=14. 2, 9.7Hz, IH) , 1.68 On, 2H) , 1. 58 (m. 2H) , 1.48 On, 4H) [R ( Br) 3443, 3341. 3309, 3032. 2931. 1761. 1698, 1648 cm-1
MS (ESI) m/z B43
実施例 6 0
2- [5- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ- 2-(4-フルオロフヱニル） -1,6- ジヒ ド ロ- 6-ォキソ -1- ピリ ミ ジニル]- N-[l- ベンジル -3, 3- ジフルォロ- 2- ォキソ -3 -[ N- [ (へキサヒ ドロ- 1H-ァゼピン- 1- ィル） カルボニルメチル] 力ルバモイ ル] プロピル] ァセタミ ド
白色固休
mp 108-113 "C (酢酸ェチル一へキサン）
】H NMR (300MHz. DMSO- d6) <5 9.15 (t, J = 5.6Hz, 1H), 8.95 (s, 1H). 8. 88 (d, J = 7.7Hz, 1H), 8.44 (s. 1H), 7.49-7.11 (m, 1 H) , 5.19 (s, 2H) ,
4.99 (m, 1H), 4.47, 4.35 (Abq, J=16.7Hz. 2H) , 4.04 (d, J = 5.4H?., 2H) ,
,1. 0 On, 4H), 3.18 (dd. J=14.2. 3.6Hz, 1H), 2.70 (dd, J=14.2, 9.9Hz,
1H). 1.66 (m, 2H), 1.56 (m, 2H)， 1. 7 (m, 4H)
1R (KBr) 3291, 3064, 2932, 1703, 1651, 1607, 1526, 1504 cm—1
MS (ESI) m/z 761
実施例 6 I
2-[5- ァミ ノ- 2- (4-フルオロフヱ二ル）- 1， 6- ジヒ ドロ- fi-ォキソ - 1- ピリ ミジ 二ル]- N- Π- ベンジル- 3.3- ジフルォロ- 2- ォキソ -3- [ N- [(へキサヒ ドロ- 1H -ァゼピン- 1- ィル） 力ルポニルメチル] 力ルバモイル] プロビル] ァセタ ミ ド 白色固体
mp 130-155 °C (酢酸ェチルーへキサン）
】H 腿 (300MHz, DMS0-d6) δ 9: 17 (t, J = 5. HHz, 1H), 8.84 (d， J-7.6H z, 1H), 7.40-7.10 (m, 10H). 5.19 (brs, 2H) , 4.98 (m, 1H), 4.43, 4.32
(Abq. J=16.6Hz. 2H). 4.05 (d, J=5.5Hz, 2H) , 3.41 (m, 4H), 3.18 (dd.
J-14.2. 3.7Hz, 1H), 2.71 (dd, J=14.2, 9.9Hz, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.5 8 (m, 2H), 1.47 (m. 4H) 1R ( Br) 3351, 3058, 2931, 1756, 1700, 1650, 1611. 1535, 1509 cm— 1 MS (ESI) m/z 627
実施例 6 2
2-[Γ) ίンジルォキシ力ルボニルァミ ノ- 2- (3-フル才口フエ二ル）- 1, 6- ジヒ ド ロ- 6-ォキソ - 1- ピリ ミジニル]- Ν - - ベンジル- 3， 3- ジフルォロ- 2- 才キソ -3 - [Ν-[ (ピロ リジン-:！- ィル） カルボニルメチル] 力ルバモイル] プロピル] 了 セタミ ド
白色固体
mp 1 5-131 て （クロ口ホルム一へキサン）
lH 顏 (300MHz, DMS0 - d6) δ 9.18 (brs, 1H), 8.99 (brs, 1H), 8.95-8. 80 (m. 1H). 8.45 (s, 1H). 7.50-7.00 (m， 14H), 5.19 (s, 2H) . 5.00-4.8 5 (m， 1H), 4.60-4.16 (m, 2H) , 3.50-3.00 (m, 5H) , 2.80-2.50 (m, 1H) , 2.00-1.62 (m. 4H)
IR (KBr) 3300, 1640. 1520 cm-1
実施例 6 3
2- [5- ァミ ノ- 2- (3-フルオロフヱ二ル）- 1, 6- ジヒ ドロ- 6-才キソ -卜 ピリ ミ ジ 二ル]- N- Π- ベンジル- 3,3- ジフルォロ- 2- ォキソ - 3- [N- [ (ピロリジン-卜 ィ ル） カルボニルメチル] 力ルバモイル] プロピル] ァセタミ ド
白色固体
mp 206-209 °C (クロ口ホルム一へキサン）
iH 隨 (300MHz, D S0-d6) δ 9.20 (t, J=5.5Hz, 1H), 8.88 (d, J=7.6H z, 1H), 7.50-7.00 (m, 10H), 5.35-5.10 (m, 2H) , 5.00-4.83 (m, Hi), 4. 56-3.70 (m, 4H), 3.52-3.00 (m, 5H) . 2.81-2.54 (m, 1H)， 2.00-1.70 (m,
4H)
IR (KBr) 3350, 1640 cm—1
実施例 6 4
2-[5- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ- 2- (3-クロ口フエニル） -1,6- ジヒ ドロ -6-ォキソ -卜 ピリ ミジニル] -N- - ベンジル -3, 3- ジフルォロ- 2- ォキソ - 3- [N-[ (ピロリ ジン- 1- ィル） カルボニルメチル] 力ルバモイル] プロピル] ァ セタミ ド
白色固休
m 113-115.5 "C (クロ口ホルム一へキサン）
iH NMR (300MHZ. DMS0-d6) δ 9. 17 (t. J = 5.7Hz, 〗H) , 9. 00 (s. 1H) . 8. 1 (d. J=7.7Hz, 1H)， 8. 5 (s, 1H), 7.65-7.05 (m, 14H) , 5. 19 (s, 2H) , 4.95 (m, 1H) . 4.49. 4.37 (Abq, J = 16.7Hz, 2H) , 3.96 (m. 2H) . 3. 0 (t， J=6.7Hz. 2H) . 3.28 (t, J=6.8Hz, 211) . 3. 18 (dd, J=I4. 2, 3.9Hz, 1H) ,
2.7] (dd. J-14.2, 9.7IIz, 1H) , 1.87 (m, 2H), I.75 (m, 2H)
IR (KBr) 3292, 3034, 1704, 1640. 1518 cm一1
MS (ESI) m/z 749
実施例 6 5
2-[5-ァミ ノ- 2- (3-クロ口フエ二ル）- 1, 6- ジヒ ド 6-ォキソ -卜 ピリ ミジニ ル] -Ν -[卜 ベンジル- 3， 3- ジフルォロ- 2- ォキソ - 3- [Ν- [ (ピロリジン-卜 ィ ル） カルボニルメチル] 力ルバモイル〗 プロピル] ァセタ ミ ド
白色固体
mp 191-193 "C (クロ口ホルム一へキサン）
iH NMR (300MHz, DMS0-d6) δ 9. 19 (t， J=5.6Hz. 1H) , 8.89 (d， J = 7.611 z， 1H) , 7.58-7.08 (m, 10H) . 5.26 (brs. 2H) , 4.95 (m, 1H) , 4.45， 4.34
(Abq, J=16.7Hz, 2H) . 3.97 (m， 2H) , 3.41 (t， J = 6.7Hz, 2H) . 3.29 (t. J=6.8Hz, 2H) , 3. 18 (dd. J = 14. 1, 3.9Hz, 1H), 2.72 (dd, J=14.2. i), 7Hz.
1H) . 1.88 On, 2H), 1.76 (m， 2H)
IR (KBr) 3452, 3351, 3283. 3042. 1755, 1699, 1635. 1586, 1570, 1525
MS (ESI) m/z 615
実施例 6 6 2- [5-ベンジルォキシカルボニルァミ ノ -2- (4-フルオロフェニル） -し 6- ジヒ ド ロ- 6-ォキソ -卜 ピリ ミ ジニル]- N -[卜 ベンジル- 3, 3- ジフルォロ- 2- ォキソ -3 - [N- [ (ピロ リ ジン- 1- ィル） カルボニルメチル] 力ルバモイル] ブロピル] ァ セタ ミ ド
白色固体
m 127-137 "C (酢酸ェチルーへキサン）
Ή NM (300MHz. DMSO-dg) δ 9.】9 (t, J-5.6Hz, lf】）， 8.96 (s. 〗H) . 8. 91 (d, J = 7.7Hz. 1H), 8.44 (s, 1H) , 7.48-7. 12 (m. 14H) . 5. 19 (s, 2H) .
4.98 (m. 1H) , 4.47, 4.35 (Abq. J=16.6Hz, 211) , 3.96 (d. J-5.2Hz, 2H) .
3.40 (t, J =6.8Hz, 211) , 3.28 (t， J=6.7Hz, 2H) , 3. 19 (dd. J=14.2. 3.7 Hz, 1H) , 2.71 (dd, J = 14.2, 9.9Hz, IH) , 1.88 (m, 2H) . 1.75 (m， 2H) IR (KBr) 3392, 3289. 3033, 2974, 1752. 1706. 1640. 1607, 1527, 1504 cm—]
MS (ESI) m/z 733
実施例 6 7
2-[「)-ァミ ノ- 2- (4-フルオロフェニル）-1, 6- ジヒ ドロ- 6-ォキソ -】- ピリ ミジニ ル]- N- Π— ベンジル- 3, 3- ジフルオロ- 2- ォキソ - 3-[N- [ (ピロリジン- 1- ィ ル） カルボニルメチル] 力ルバモイル] ブロピル] ァセタミ ド
白色固体
mp 224-225 °C (クロ口ホルム一へキサン）
iH 麵 (300MHz. l) S0-d6) δ 9.21 (t. J=5.5Hz, 1H)， 8.88 (d, J =7.71.1 z, IH) , 7. 40-7. 10 (m. 10H) . 5.20 (brs. 211) . .97 (m. IH) , 4.42. 4.32
(Abq, J = 16.6Hz, 2H), 3.98 (d, J=5.4Hz. 2H)， 3.41 (t, J=6.7Hz, 2H). 3.29 (t, J=6.6Hz, 2H) . 3. 18 (dd, J=14.2. 3.9Hz, IH) , 2.72 (dd, J-14. 2, 9.9Hz， IH) , 1.88 (m. 2H) , 1.76 On, 2H)
IR (KBr) 3458, 3351, 3284. 3043, 1754, 1697, ]631, 1615. 1579. 1 08 cm -1 S (ESI) m/z 599 一
上記実施例で得られた化合物を表 1、 2、 3、 4および 5に示す。 なお表中、 M eはメチルを、 E tはェチルを、 C b zはべンジルォキシカルボニルを示す。
表 1
Figure imgf000100_0001
Figure imgf000100_0002
Figure imgf000100_0003
Figure imgf000100_0004
Figure imgf000100_0005
CH2 NH2
14 H N 表 2
9 9
Figure imgf000101_0001
19 Cbz N CH4 NH2 众 H3 -
Figure imgf000101_0002
23 bz N
Figure imgf000101_0003
H2
26 H N C
Cbz N CHZ
27 - N 0
\ f
CH2
28 H N J 3 - N p 001
¾3N - N zqo
¾3N ¾HO N H it
¾3 eHO - N H
C
Figure imgf000102_0001
¾N N H ャ ε
¾ z O - σ N ZQO εε'
¾N zHO N . H ζζ
¾ sHO - N zqo ΐ-ε
¾N zHO N H οε
¾N 2HO N
Z W 眷隨
Figure imgf000102_0002
,S0/86df/lDd
6SW£766 O Ι Ο ί
Figure imgf000103_0001
Ν Η
8ί3Ν c ΗΟ) び
ε5
Figure imgf000103_0002
Ηつ) び Ν 1
ΖΗΝ
eHO び Ν Η 09
2ΟΝ
2ΙΗΝ び Ν Η 6f
Figure imgf000103_0003
εΗΟΟ.
Ν Η I
Figure imgf000103_0004
Ν Η St
。び Ν zqo
T Ν Η ε oitleUN 9b 5W
Figure imgf000103_0005
98iS0/86df/13d 6 /66 OAV
Figure imgf000104_0001
UeUN Z Ι Ι
Figure imgf000104_0002
£S0/86df/XDd 6SW£/66 OM 実験例 I ：本発明化合物のヒト心臓キマ一ゼに対する阻害活性
本発明化合物 （ I ) の阻害活性は、 ヒ 卜心臓キマ一ゼのァミダーゼ活性に対す る阻害活性で測定し、 その有効性を以下のように評価した。
終濃度 2.5 mMの合成基質スクシニル- ァラニル- ァラニル- プロリル- フエ 二ルァラニン- P- ニトロァニリ ド存在下での、 5 nMのキマ一ゼに対する規定濃度 系列 （く X 1、 く X 10、 < X 100 倍当量） の本発明化合物による活性残存分率の 変化で阻害活性を定量した。 阻害効力の解析は、 二分子平衡反応線形化式を利用 した Easson- Stedman プロッ ト （Pro Roy. Soc. B. 1936, 121. pl41) の 最小二乗回帰により行った。 この解析で得られた見掛けの阻害定数 （Kiapp)と、 反応液基質終濃度および別途求めた Km 値から算出される阻害定数 （Ki) により 阻害活性を評価した。 酵素反応初速度の定量は、 基質が加水分解されて生じる p - 二卜ロア二リ ンの生成量を、 650 nm波長光における吸光度を差し引いた、 405 n mにおける吸光度の増加で分光光学的に検出した。 本発明化合物のキマ一ゼ阻害 活性は、 阻害剤非存在下の酵素活性に対する阻害剤存在下の活性残存分率として 算出し、 酵素に対して用いた基質濃度での初速度保証吸光度未満で測定値の取り 込みを終え、 解析を行った。
反応液組成は、 組成が Tris- HC1 (100 m ) -KCI (2 ) である緩衝液（pH 7. 5) 140 μ 1 に 20/i l の 10¾ジメチルスルホキシド（DMS0)に溶解した本発明化合 物、 の D M S◦に溶解した基質、 および 20 l のキマ一ゼを加え、 総量 200 / 1 とした。
酵素の添加直後の吸光度から、 正確に等時間間隔で吸光度の増加をプログレツ シブカーブとして記録した。
以上のデータから必要に応じて、 反応終了時点の吸光度から添加直後の吸光度 の差で、 阻害剤非添加の対照に対する阻害剤添加検体の残存活性を定量し、 解析 を行うか、 まだは、 一定時間きざみ幅 （≥20分） で対照および阻害剤添加検体の 反応速度を算出し、 1ϋ〜30分毎に速度算出をシフト して、 それぞれ全反応時間に わたって平均化したおのおのの反応速度から、 同様に残存活性分率を定量する方 法で阻害活性を解析した。
また、 ヒ 卜白血球エラスタ一ゼに対する阻害活性の測定は、 基質として N-メ 卜 キシスクシニル- ァラニル- ァラニル- プロ リル- バリ ン- p- ニトロァニリ ドを 用い、 緩衝液として、 20 tnM CaCl2 および 0.1¾ Twecn 80 を含む 0.1 M Tris 塩酸 （pH 8.0) を使用し、 その他は上記と同搽の組成および方法で行った。
実施例 1 1、 1 6、 1 7、 1 8、 1 9、 2 2、 2 5、 4 4 2、 4 3、 4 4 、 4 5、 4 6、 4 8、 5 5および 5 9で得られた化合物についてのヒト心臓キマ一 ゼ阻害活性試験の結果を、 表 6に示す比較化合物の結果とともに表 7に示す。
Figure imgf000107_0001
z M R5 R 比較化合物 1 *
Figure imgf000107_0002
比較化合物 2 " H
Figure imgf000107_0003
* ： W096/33974 の実施例 90の化合物
U ： 096/33974 の実施例 91の化合物
5786
表 7
Figure imgf000108_0001
一方、 ヒト白血球エラスタ一ゼに対する阻害活性はいずれの化合物も〉 I 05 Mであった。 8/05786
以上の結果から、 本発明化合物 （ ί ) は、 ヒト白血球エラスターゼを全く阻害 せず、 ヒ 卜心臓キマ一ゼを強く阻害することがわかる。
実験例 2 ： ラッ 卜経口投与における血漿中濃度推移
S D系雄性ラッ 卜を用い、 絶食下、 笑施例 1 8で得た化合物を 〖 Omg/k g の用量で経口投与し、 投与後 1 0、 3 0分および I 、 1、 3、 6時間のボイント で採血した。 血漿の前処理は、 一般的な固相抽出法により行い、 得られたサンプ ルの分析は、 〇 D Sカラムを用いた H Pし C (溶媒： ァセ トニ卜 リル/ ϋ . 0 2 Μリ ン酸ニ水素力 リゥム水溶液） により行った。
結果を比較化合物 1の結果とともに図 1に示す。
図 iから明らかなように、 本発明化合物は投与後 3 0分程で最大の濃度を示し、 これから投与後 2時間にかけて血漿中濃度が減少した後、 投与後 6時間にかけて は消失が穏やかになった。 この穏やかな消失を示した時間帯の半減期は 1 0時間 以上あった。 一方比較化合物 1については、 3時間後には血漿中の未変化休は検 出限界以下となった。
実験例 3 ： ィヌ経口投与における血漿中濃度推移
雄性ビーグル犬を用い、 絶食下、 実施例 4 5で得た化合物を 1 OmgZk gの ffl量で経口投与し、 投与後 3 0分および i、 2、 4、 7時間のポイントで採血し た。 血漿の前処理は、 一般的な固相抽出法により行い、 得られたサンプルの分析 は、 OD Sカラムを用いた H P L C (溶媒： ァセトニト リル/ ϋ . 0 2 Μリ ン酸 二水素カ リ ウム水溶液） により行った。
結果を図 2に示す。 図 2から明らかなように、 本発明化合物は、 投与後 2時 間程で最大の濃度 （ 6. 9 gZm l ) を示し、 これから投与後 7時間にかけて 血漿中濃度が比較的速やかに減少したが、 7時間の時点でも未変化体が検出され た。
製剤例 1 ：錠剤
( 1 ) 本発明化合物 （ I ) 1 Omg
( 2 ) 直打用微粒 N o. 2 0 9 (富士化学社製） 4 6mg メ タケイ酸アルミ ン酸マグネシウム 2 0 % 卜ゥモロコシデンプン 3 0%
乳糖 5 0%
( 3 ) 結晶セルロース 2 4. 0m g
( ) カルボキシルメチルセルロース · カルシウム 4 - 0 m g
( 5 ) ステアリ ン酸マグネシゥム 0. 4 m g
( 1 ) 、 （ 3 ) および （ 4 ) はいずれも予め 1 () 0メッシュの篩に通す。 この ( 1 ) 、 （ 3 ) 、 （ 4 ) と （ 2 ) をそれぞれ乾燥して一定含水率にまで下げたの ち、 上記の重量割合で混合機を用いて混合した。 全質均等にした混合末に （ 5 ) を添加して短時間 （ 3 0秒） 混合し、 混合末を打錠 （杵： 6. 3 mm0、 6. 0 mmR) して、 .1錠 8 5 mgの錠剤とした。
この錠剤は、 必要に応じて通常用いられる胃溶性フイルムコーティ ング剂 （例 えば、 ボリ ビニルァセタールジェチルァミノアセテート） や食用性着色剤でコ一 ティ ングしてもよい。
製剤例 2 ： カプセル剤
( 1 ) 本発明化合物 （ I ) 5 0 g
( 2 ) 乳糖 9 3 5 g
( 3 ) ステアリ ン酸マグネシウム 1 5 g
上記成分をそれぞれ秤量したのち均一に混合し、 混合粉体をハードゼラチン力 ブセルに 2 0 0 m gずつ充塡した。
製造例 3 ：注射剤
( 1 ) 本発明化合物 （ I ) の塩酸塩 5 mg
( 2 ) ショ糖 I 0 0 mg
( 3 ) 生理食塩水 〖 0 m 1
上記の混合液をメンブランフィルタ一でろ過後、 再び除菌ろ過を行い、 そのろ 過液を無菌的にバイアルに分注し、 窒素ガスを充塡したのち、 密封して静脈内注 射剤とした。 産業上の利用可能性
本発明の複素環式アミ ド化合物およびその薬理学的に許容されうる塩は、 ヒ ト を含む哺乳動物に対し、 優れたキマーゼ群の阻害作用を有し、 経口および非経口 投与が可能である。 従って、 キマ一ゼ阻害剤として有用であり、 アンジォテンシ ン I I に起因する各種疾患をはじめとするキマ一ゼに起因する各種疾患等の予 防 -治療に有用である。 本出願は日本で出願された平成 9年特許願第 3 5 3 5 7 2号を基礎としており その内容は本明細書中に全て包含するものとする。

Claims

請求の範囲
1. 式 （ I )
Figure imgf000112_0001
〔式中、 Rは水素原子、 アルキル、 — CH0、 -C 0 NH2 、 -COR1 、 — C
◦ OR1 、 一 CONHORl 、 一 CONHR1 、 - CONRl R)，、 一 C〇NH S 02 R1 、 -C 0 S R1 、 -C0C0R2 、 - C 0 C 00 R2 、 - C 0 H C
◦ OR2 、 - C 0 C 0 N R 3 、 一 C SXRl 、 - S O2 WRl 、 - S O2 N Rl Rl'または一 SO2 E (上記式中、 Rl 、 Rl'は同一または異なっていても よくそれぞれ独立してアルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァ リール、 ァリールアルキル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキル、 ヘテロ サイクルまたはへテロサイクルアルキルを示し、 R2 、 R3 、 R4 は同一または 異なっていてもよくそれぞれ独立して水素原子、 アルキルまたはァリールアルキ ルを示し、 また一 NR3 R4 は一緒になってヘテロサイクルを示してもよく、 X は単結合、 一 NH—、 — 0—または一 S—を示し、 Wは単結合、 — NH―、 — N HC0—、 一 NHC00—または一 NHC0NH—を示し、 Eは水酸基またはァ ミノを示す） を示し、
R5 、 R6 、 R7 は同一または異なっていてもよくそれぞれ独立して水素原子ま たはアルキルを示すか、 または R5 、 Rfi 、 R7 のうち 1っはァリール、 ァリー ルアルキル、 ァリールアルケニル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキルま たはへテロアリールアルケニルを、 残りは水素原子を示し、
Mは炭素原子または窒素原子を示し、 但し、 Mが窒素原子である場合は Ft6 は存 在せず、
Yはシクロアルキル、 ァリールまたはへテロアリールを示し、
R8 は水素原子、 アルキルまたはァリールアルキルを示し、
R9 、 R 10は同一または異なっていてもよくそれぞれ独立して水素原子、 アルキ ル、 アルケニル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ヘテロサイクルァ ルキル、 ァ リール、 ァリールアルキル、 ァリールアルケニル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリ一ルアルキルまたはへテロアリ一ルァルケニルを示し、 また一 N R9 RlOは一緒になつてへテロサイクルを示してもよく、
Zは式 （ i )
一 (0
Figure imgf000113_0001
(式中、 Rll、 Rl2は同一または異なっていてもよくそれぞれ独立して水素原子, アルキル、 ァリールアルキルまたはへテロアリールアルキルを示し、 また R11 と Rl2が--緒になって炭素数 2〜 6のメチレン鎖を示してもよく、 mは 1〜 6の整 数を示す） 、 式 （ii)
Figure imgf000113_0002
{式中、 Qは一 0—、 一 S―、 直接結合または式： 一 NR13— (式中、 R13は水 素原子、 アルキルまたはァリールアルキルを示す） を示し、 P、 rは同一または 異なっていてもよくそれぞれ独立して 0〜 3の整数を示す） または式（ii i) (CH2)p- ~ ( V— Q— (CH2)r— (Hi)
(式中、 s と ！；はこれらの和が 1〜 6となるような整数を示し、 Q、 pおよび r は前記と同義） で表される基を示し、
nは 0または 1を示す。
なお、 上記基のうち、 アルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァ リール、 ァリールアルキル、 ァリールアルケニル、 ヘテロァリール、 ヘテロァ リールアルキル、 ヘテロァリールアルケニル、 ヘテロサイ クル、 ヘテロサイ クル アルキルは、 それぞれ II換基を有していてもよい〕
で表される複素環式ァミ ド化合物またはその薬理学上許容されうる塩。
1. 式 （ I ) において Yが;！換基を有していてもよいァリールである請求項 1記 載の複素環式ァミ ド化合物またはその薬理学上許容されうる塩。
3. 式 （ I ) において Zが式 （ i ) で表される基である請求項 1または 2記載の 複素環式ァミ ド化合物またはその薬理学上許容されうる塩。
4. 式 （ I ) において R 5 、 R6 、 R7 のうち 1つが置換基を有していてもよい ァリール、 残りが水素原子であり、 但し Mが窒素原子の場合は R6 は存在しない ものである請求の範囲 1_~3のいずれかに記載の複素環式アミ ド化合物またはそ の薬理学上許容されうる塩。
5. 請求項 I〜 4のいずれかに記載の複素環式アミ ド化合物またはその薬理学上 許容されうる塩、 および薬理学上許容されうる担体を含む医薬組成物。
6. キマーゼ阻害剤である請求項 5記載の医薬組成物。
PCT/JP1998/005786 1997-12-22 1998-12-21 Inhibiteurs de la chymase WO1999032459A1 (fr)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU16849/99A AU1684999A (en) 1997-12-22 1998-12-21 Chymase inhibitors

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP9/353572 1997-12-22
JP35357297 1997-12-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1999032459A1 true WO1999032459A1 (fr) 1999-07-01

Family

ID=18431753

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP1998/005786 WO1999032459A1 (fr) 1997-12-22 1998-12-21 Inhibiteurs de la chymase

Country Status (2)

Country Link
AU (1) AU1684999A (ja)
WO (1) WO1999032459A1 (ja)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002051815A1 (fr) * 2000-12-26 2002-07-04 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de pyrimidine et procede de preparation de ceux-ci
WO2002006242A3 (en) * 2000-07-18 2002-07-18 Neurogen Corp 5-substituted 2-aryl-4-pyrimidinones
EP1224945A4 (en) * 1999-10-25 2004-08-18 Senju Pharma Co MEANS TO RELEASE THE CELLARIAN TENSION
US7812038B2 (en) 1999-05-07 2010-10-12 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996033974A1 (fr) * 1995-04-27 1996-10-31 The Green Cross Corporation Composes heterocycliques amides et leur utilisation medicinale
JPH107661A (ja) * 1996-06-20 1998-01-13 Green Cross Corp:The 新規複素環式アミド化合物およびその医薬用途

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996033974A1 (fr) * 1995-04-27 1996-10-31 The Green Cross Corporation Composes heterocycliques amides et leur utilisation medicinale
JPH107661A (ja) * 1996-06-20 1998-01-13 Green Cross Corp:The 新規複素環式アミド化合物およびその医薬用途

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7812038B2 (en) 1999-05-07 2010-10-12 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
EP1224945A4 (en) * 1999-10-25 2004-08-18 Senju Pharma Co MEANS TO RELEASE THE CELLARIAN TENSION
WO2002006242A3 (en) * 2000-07-18 2002-07-18 Neurogen Corp 5-substituted 2-aryl-4-pyrimidinones
US6943173B2 (en) 2000-07-18 2005-09-13 Neurogen Corporation 5-substituted 2-aryl-4-pyrimidinones
US7169790B2 (en) 2000-07-18 2007-01-30 Neurogen Corporation 5-substituted 2-aryl-4-pyrimidinones
WO2002051815A1 (fr) * 2000-12-26 2002-07-04 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de pyrimidine et procede de preparation de ceux-ci

Also Published As

Publication number Publication date
AU1684999A (en) 1999-07-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2021240103B2 (en) Substituted pyrrolizine compounds and uses thereof
CN113286794B (zh) Kras突变蛋白抑制剂
US5948785A (en) Heterocyclic amide compounds and pharmaceutical use of the same
CN108473500B (zh) 用作IL-12、IL-23和/或IFNα响应的调节剂的咪唑并哒嗪化合物
WO1998018794A1 (fr) Nouveaux composes d&#39;amide heterocycliques et leur utilisation a des fins medicinales
JP7490107B2 (ja) スルホンピリジンアルキルアミド置換ヘテロアリール化合物
CN112552295A (zh) Kras突变蛋白抑制剂
CN112218859A (zh) 蛋白水解调节剂及相关使用方法
KR102205914B1 (ko) IL-12, IL-23 및/또는 IFNα의 조절에 유용한 알킬 아미드-치환된 피리미딘 화합물
WO2004096806A1 (ja) 縮合イミダゾール誘導体
CN110191887B (zh) IL-12、IL-23和/或IFN-α的咪唑并哒嗪调节剂
JPWO2002062775A1 (ja) ２−アシルアミノチアゾール誘導体又はその塩
JP2005535702A (ja) 新規化合物
WO2001027105A1 (fr) Composes de pyrimidine-5-carboxamide, procede de preparation et d&#39;utilisation desdits composes
JP2009502922A (ja) カスパーゼ阻害剤プロドラッグ
AU2018236290A1 (en) MK2 inhibitors, synthesis thereof, and intermediates thereto
KR20140059164A (ko) 트라이사이클릭 자이라제 억제제
KR102602558B1 (ko) Il-12, il-23 및/또는 ifn 알파 반응의 조정제로서의 포스핀 옥시드 알킬 아미드 치환된 헤테로아릴 화합물
JPH0820597A (ja) トロンビン阻害作用を有する複素環カルボニル化合物
KR101133959B1 (ko) 면역조절 헤테로고리 화합물
WO2005021550A1 (ja) 二環性ピラゾール誘導体
JPH0826037B2 (ja) 生理活性物質ｋ−２５２の誘導体
KR20240008337A (ko) 치환된 헤테로시클릭 화합물
JP2007291050A (ja) ピログルタミン酸誘導体の合成および用途
CN113754635A (zh) 稠环类化合物及其制备方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY CA CH CN CU CZ DE DK EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MD MG MK MN MW MX NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT UA UG US UZ VN YU ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW SD SZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN GW ML MR NE SN TD TG

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: KR

REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

122 Ep: pct application non-entry in european phase
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: CA

点击 这是indexloc提供的php浏览器服务，不要输入任何密码和下载