WO1999031030A1 - Procede de o-alkylation de composes phenoliques - Google Patents
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Classifications
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Definitions
- the present invention relates to a process for O-alkylation of hydroxylated aromatic compounds. It relates more particularly to a process for the preparation of ethers derived from phenols.
- alkyl halide most often an alkyl iodide in the presence of a strong base such as an alcoholate or a hydroxide or the combination of sodium iodide / potassium iodide or silver iodide, in a solvent.
- a strong base such as an alcoholate or a hydroxide or the combination of sodium iodide / potassium iodide or silver iodide, in a solvent.
- the O-alkylation of phenolic derivatives further comprising one or more groups capable of being degraded, saponified, transesterified or else which may give rise to competition with an N-alkylation, is thus difficult under known reaction conditions.
- the objective of the present invention is to provide a process for O-alkylation of phenolic compounds, which can be applied to molecules comprising one or more optionally reactive functional groups as exemplified above.
- the objective of the invention is thus to provide a process for O-alkylation of phenolic compounds under mild conditions, in particular avoiding the parasitic reactions observed under conventional reaction conditions.
- Yet another objective is to provide an O-alkylation process which is easy to implement and of low cost.
- the subject of the invention is a process for the O-alkylation of a phenolic compound of formula (I) below:
- R 0 represents (s) one of the following groups: -CHO -N-COR 2 - CON (R 2 ) 2 - CN where R2 represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms, a C 5 -C 7 cycloalkyl group, a C 6 -C ⁇ 2 aryl group, preferably phenyl or a C 7 -C 12 aralkyl group;
- R 2 has the meaning given with reference to R 0
- halogen atom preferably a chlorine, bromine or fluorine atom
- an acyl group having from 2 to 6 carbon atoms, a linear or branched alkoxy group having from 1 to 6 carbon atoms, preferably from 1 to 4 carbon atoms such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, an alkyl group, linear or branched, having from 1 to 6 carbon atoms, preferably from 1 to 4 carbon atoms, such that methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, a linear or branched alkenyl group having from 2 to 6 carbon atoms, preferably from 2 to 4 carbon atoms, such as a vinyl or allyl group;
- n is an integer varying from 1 to 5 and ni is an integer varying from 0 to 4, n + ni being at most equal to 5, characterized in that said phenolic compound is reacted with a halogen derivative d an aliphatic, cycloaliphatic or aliphatic hydrocarbon carrying a cyclic substituent, in an aqueous medium, in the presence of an effective amount of a phase transfer catalyst.
- phenolic compound means a phenol having at least one other functional group as defined above in the ortho, meta or para position.
- O-alkylated phenolic compounds according to the invention carry, in addition to their hydroxyl function, one or more substituents.
- substituents are given above, but this list is not limiting. Any substituent can be present on the cycle as long as it does not interfere with the desired product.
- the functional group (s) symbolized by R 0 are fragile in the presence of water.
- the process according to the invention allows, under the defined conditions, the O-alkylation of phenolic compounds carrying such groups while avoiding the parasitic reactions which may occur at the level of this functional group (s).
- the present invention applies very particularly to phenolic compounds corresponding to formula (I) or (la), with n _ equal to 0.
- R. preferably represents: • an alkyl group, linear or branched, having 1 to 6 carbon atoms, a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms,
- R 0 very particularly represents the functional group -COOR 2 , with R 2 symbolizing a hydrogen atom or an alkyl group as defined, more preferably -COOCH 3 or -COOC 2 H 5 .
- R 0 represents the group -NCOR 2
- R 2 is preferably a methyl or ethyl group.
- R 0 represents the group -CON (R 2 ) 2
- R 2 is preferably different from a hydrogen atom and more preferably represents an alkyl group.
- n 1 or 2 are more specifically targeted according to the invention, n being even more preferably equal to 1.
- the substituent (s) R 0 may be in the ortho, meta and / or para position with respect to the hydroxyl group to be O-alkylated.
- a more specific subject of the invention is the O-alkylation of phenolic compounds of formula (I) in which n is equal to 1 and R 0 represents the group -COOR 2 , R 2 being an alkyl group as defined above.
- the invention applies more particularly to the O-alkylation of methyl or ethyl salicylate, to parahydroxybenzaldehyde and to 4-acetamidophenol.
- the process of the invention therefore comprises bringing into contact at least one of the above-mentioned phenolic compounds with at least one halogen derivative which can be represented symbolically by the general formula (II):
- - X is a halogen atom chosen from chlorine, bromine and iodine, and preferably represents bromine.
- - R 'optionally substituted represents an aliphatic hydrocarbon group, saturated or unsaturated, linear or branched; a cycloaliphatic, saturated or unsaturated, monocylic or polycyclic hydrocarbon group; a saturated or unsaturated, linear or branched aliphatic hydrocarbon group carrying a cyclic substituent.
- the R 'group represents more particularly:
- R representing in these formulas a hydrogen atom or an alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms, a cyclohexyl or phenyl group,
- R 4 a group -OH, a group -COOH, a group -CHO, a group -NO 2 , a group -C ⁇ N, a non-quaternizable amino group or N -protected, preferably a halogen atom, chlorine or bromine, a group -CF.
- aliphatic groups R ′ examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, 2-ethyl butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl groups. , 2-methyl pentyl, hexyl, 2-ethyl hexyl; allyl, 3-methyl-butene-2 yl, hexene-3 yl; methoxymethyl, acetamidomethyl.
- a cycloalkyl or cycloalkenyl group preferably having from 5 to 7 carbon atoms optionally carrying one or more substituents R 4 as mentioned above and / or one or more substituents R 5 which can be: a linear alkyl group or branched having from 1 to 4 carbon atoms, a linear or branched aikoxy group having from 1 to 4 carbon atoms, a group of formula: R 3 -CO-, R 3 -COO-, R3-O-CO-, R 3 -N-, R 3 -CO-N-, R 3 -N-CO-
- Rg having the meaning given previously; said groups possibly being polycyclic of the "bridged" type.
- cycloaliphatic groups R ′ mention may be made of the cyclohexyl group and the cyclohexene-1 yl-1 group.
- cyclic substituent is meant a carbocyclic or heterocyclic, saturated, unsaturated or aromatic ring.
- the aliphatic group can be linked to the cyclic substituent by a valential bond or by one of the following groups: -O-, -CO-, -COO-, -N-, -CO-N-
- cyclic substituents As examples of cyclic substituents, one can consider: a - a saturated or unsaturated, mo ⁇ ocyclic or polycyclic cycloaliphatic group as mentioned under 2 °. b - a phenyl, tolyl, xylyl group, optionally carrying one or more substituents R 4 or R 5 . c - a monocyclic heterocyclic group, saturated, unsaturated or aromatic and comprising as heteroatoms one or more oxygen, nitrogen or sulfur atoms, containing 4 to 6 atoms in the ring: said group being able to carry one or more substituents R or R 5 .
- heterocyclic groups By way of illustration of heterocyclic groups, mention may be made of pyrrolidinyl, imidazolidinyl, piperidyl, furyl, pyrrolyl, thienyl, isoxazolyl, furazannyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl groups.
- Rg representing a hydrogen atom, an alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms, a cyclohexyl or phenyl group.
- the aromatic rings are preferably benzene and pyridine rings.
- polycyclic aromatic groups examples include anthryl, quinolyl, naphthyridinyl, benzofuranyl, indolyl groups.
- cycio- or arylaliphatic groups R ′ carrying a cyclic substituent mention may preferably be made of cyclohexylmethyl, cyclohexylbutyl, benzyl, 2-phenylethyl, [(butyl-2) -4 phenyl] -2 ethyl groups, styryl, ⁇ -phenylcyclohexylmethyl, phenoxymethyl, phenoxyethyl.
- the R 'group represents: a linear or branched alkyl group having from 1 to 8 carbon atoms, such as for example, the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, 2-ethyl butyl, pentyl group, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, 2-methyl pentyl, hexyl, 2-ethylhexyl, - a linear or branched alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms and comprising an ethylene double bond in ⁇ of group X, for example, the allyl group, methyl-3 butene-2 yl, hexene-3 yl,
- cyclohexyl group optionally substituted by a linear or branched alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms, - an arylalkyl group as symbolized by the following formula
- z is an integer ranging from 1 to 4, preferably equal to 1.
- R ' more preferably still represents an alkyl group as mentioned above.
- R ' more preferably still represents an alkyl group as mentioned above.
- a brominated compound is used in all cases.
- halogen atoms must not be present on the same carbon atom.
- Diethers can be obtained in the case of the use of: - dibromo derivatives whatever they are, such as for example, dibromomethane, dibromo-1, 2 ethane, dibromo-1, 2 propane, dibromo -1, 3 propane, dibromo-1, 2 butane, dibromo-1, 3 butane, dibromo-1, 4 butane, dibromo-1, 6 hexane, dibromo-1, 4 butene-2, dibromo -1, 4 butyne, bis- (bromomethyl) -1, 4 benzene, - mixed bromine and chlorine derivatives such as bromochloroethane, bromo-1 chloro-3 propane, bromo-1 chloro-4 butane.
- the reaction between the phenolic compound and the halogen derivative is catalyzed by a phase transfer catalyst.
- phase transfer catalyst a catalyst capable of passing the anion from the aqueous phase to the organic phase.
- phase transfer catalysts in particular those described in the work by Jerry
- the catalysts preferably used in the process of the invention are the onium salts and, more particularly the quaternary ammonium and / or phosphonium salts.
- the onium salts which can be used in the process of the invention are those in which the onium ions derive in particular from nitrogen, phosphorus, arsenic, sulfur, selenium, oxygen, carbon or iodine and coordinated with hydrocarbon residues.
- the hydrocarbon residues coordinated with these various elements are alkyl, alkenyl, aryl, cycloalkyl or aralkyl groups which may be substituted, two coordinated hydrocarbon residues which can together form a single divalent group.
- hard or intermediate base any anion corresponding to the classic definition given by R. PEARSON in Journal of Chem. Ed. 45, pages 581-587 (1968), the terms “hard” and “intermediate” respectively having the meanings of the terms “hard” and “borderline” used in this reference.
- onium ions which can be used in the present process of the invention, particularly suitable are those corresponding to one of the following general formulas:
- - W represents N, P or As
- an alkyl group linear or branched, having 1 to 16 carbon atoms and optionally substituted by one or more phenyl, hydroxyl, halogen, nitro, aikoxy or aikoxycarbonyl groups or atoms, the aikoxy groups having 1 to 4 carbon atoms; . an alkenyl group, linear or branched, having 2 to 12 carbon atoms;
- an aryl group having 6 to 10 carbon atoms optionally substituted by one or more alkyl groups or atoms having 1 to 4 carbon atoms, aikoxy, aikoxycarbonyl, the aikoxy group having 1 to 4 carbon atoms, or halogen,
- two of said groups Rg to R ⁇ capable of forming together a linear or branched alkylene, alkenylene or alkcadienylene group having from 3 to 6 carbon atoms;
- R 13 , R 14 , R 15 , R 16 are identical or different and represent:
- the groups R., and R. c or R.. and R. Q can form together an alkylene, alkenylene or alcadienylene group, containing 4 carbon atoms and constituting with the nitrogen atom a nitrogen heterocycle;
- R ⁇ t ⁇ represents a divalent group forming with the 2 nitrogen atoms a ring having 4 to 6 atoms which may contain one or more nitrogen, sulfur and / or oxygen atoms, said ring may be substituted by a or several groups such as R g .
- said anions may be chosen from PO 4 3 " , HPO 4 2" , H 2 PO 4 " , CHgSOg “ , Ph-SOg “ , NOg " ,
- onium ions corresponding to formula (VI) mention may be made of the cations: - trimethylsulfonium,
- ammonium ions the four groups of which are alkyl groups having from 1 to 5 carbon atoms or a benzyl group.
- the catalysts which are quite suitable for the present invention are tributylbenzylammonium or phosphonium chloride or bromide, tetramethylammonium or phosphonium chloride or bromide, chloride or bromide tetraethylammonium or phosphonium, tetrabutylammonium or phosphonium chloride or bromide.
- Benzyltributlylammonium chloride or bromide is particularly preferred, the chlorinated derivative being more particularly preferred.
- the onium salt can be introduced during the process of the invention, in the solid state or in the form of a solution in one of its solvents, most often water.
- the process according to the invention is advantageously carried out in the absence of solvent.
- the process according to the invention is carried out in the presence of a soft base.
- potassium or sodium carbonate or ammonia is used.
- potassium carbonate is used.
- the O-alkylation reaction of the phenolic compound is carried out in the presence of a phase transfer catalyst, the various reagents being generally used in the proportions defined below.
- the molar ratio between the number of reacting halogen atoms of the halogen derivative and the number of hydroxyl functions of the phenolic compound preferably varies between 1 to 3. It is preferably chosen around 1.0. When one deviates from this preferred value and when a halogen derivative defect is used, the reaction is less complete. In the case where the halogen derivative is in excess, it is necessary to separate said excess at the end of the reaction.
- this advantageously varies so that the molar ratio between said catalyst and the phenolic compound varies between 0.01 and 0.50, preferably between 0.05 and 0.2 .
- the upper limit is not critical and can be greatly exceeded without drawback since the catalyst can possibly be recycled at the end of the reaction.
- the reaction is carried out in an aqueous medium, advantageously in the absence of any organic solvent.
- the phenolic compound can itself act as a solvent.
- a concentration of phenolic compound is chosen as high as possible according to the solubility of the substrate and the halogen derivative.
- the amount of water present in the reaction medium generally represents 30 to 100% of the total weight of the reactants used.
- the reaction is advantageously carried out according to the "one pot” principle, the order of introduction of the reactants and reactants not being critical.
- the temperature at which the process of the invention is carried out is generally between ambient temperature and 80 ° C. Preferably, the temperature is chosen between 50 ° C and 65 ° C.
- the reaction pressure is not critical and is generally atmospheric pressure.
- the reaction time depends on the reaction temperature and the desired conversion rate. When the temperature is chosen in the preferential zone, the reaction time can vary within wide limits, for example, from 6 to 10 hours.
- the ether is contained in or constitutes the organic phase which can be separated from the aqueous phase, in particular by decantation.
- the organic phase can also contain the catalyst and the halogen derivative which has not reacted in the case where it is used in excess.
- the collected aqueous phase contains a salt in the form of halide derived from the metal cation originating from halogen derivative and from the base.
- the ether obtained can be isolated from the organic phase, according to the techniques conventionally used such as, for example, distillation or extraction using an adequate solvent.
- the O-alkylated compounds obtained according to the process of the invention constitute interesting synthetic intermediates, useful in particular for obtaining medicaments.
- Methyl salicylate is added in five minutes at room temperature, then the same for bromopropane. The reactor is then heated by the jacket in one hour to 60-65 ° C.
- the selectivity corresponding to the ratio between the number of moles of product formed and the number of moles of substrate transformed, is 100%.
- the unprocessed bromopropane is recovered by concentration on a rotary evaporator.
- the concentrate is then filtered to remove the phase transfer catalyst.
- Boiling point 134 ° C at 4-5 mbar Product yield ⁇ 55% Purity 100%.
- n-propoxy-4-benzaldehyl is carried out under the following conditions: p-hydroxybenzaldehyde 200 mmol 24.4 g
- Example 2 The procedure is as in Example 1, loading all the reactants into a 200 ml reactor and heating at reflux (62-78 ° C) for 5 hours.
- the transformation rate (TT) is greater than 99% and the selectivity is close to 90%.
- the test is stopped after 7 hours. The two phases are each clear and homogeneous (hot).
- the transformation rate (TT) is close to 90% and the selectivity is greater than 95%.
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Abstract
La présente invention a pour objet un procédé de O-alkylation de composés phénoliques comportant au moins un groupe fonctionnel acide, ester, aldéhyde, amide ou nitrile. Celui-ci comprend le fait de faire réagir ledit composé phénolique avec un dérivé halogéné d'un hydrocarbure aliphatique, cycloaliphatique ou aliphatique portant un substituant cyclique, en milieu aqueux, en présence d'une quantité efficace d'un catalyseur de transfer de phase.
Description
Procédé de O-alkylation de composés phénoliques" .
La présente invention concerne un procédé de O-alkylation de composés aromatiques hydroxyles. Elle concerne plus particulièrement un procédé pour la préparation d'éthers dérivés de phénols.
Les voies de synthèse décrites dans la littérature pour la préparation d'éthers d'alkyle à partir de dérivés phénoliques font en général intervenir un halogénure d'alkyle, le plus souvent un iodure d'alkyle en présence d'une base forte telle qu'un alcoolate ou un hydroxyde ou encore la combinaison iodure de sodium/iodure de potassium ou de l'iodure d'argent, dans un solvant.
L'utilisation de bases fortes dans ces synthèses peut induire des réactions secondaires.
La O-alkylation de dérivés phénoliques comportant en outre un ou plusieurs groupements susceptibles d'être dégradés, saponifiés, transestérifiés ou encore pouvant donner lieu à une compétition avec une N-alkylation, est ainsi difficile dans les conditions réactionnelles connues. L'objectif de la présente invention est de de fournir un procédé de O- alkylation de composés phénoliques, pouvant être appliqué à des molécules comprenant un ou plusieurs groupements fonctionnels éventuellement réactifs tels qu'exemplifiés ci-dessus.
L'objectif de l'invention est ainsi de fournir un procédé de O-alkylation de composés phénoliques dans des conditions douces, évitant en particulier les réactions parasites observées dans les conditions réactionnelles classiques.
Un autre objectif est encore de fournir un procédé de O-alkylation facile à mettre en oeuvre et de coût réduit.
A cet effet, l'invention a pour objet un procédé pour la O-alkylation d'un composé phénolique de formule (I) suivante :
(Rι
dans laquelle :
• le(s) groupe(s) R0, identiques ou différents, représente(nt) l'un des groupes suivants :
-CHO -N-COR2 - CON(R2)2 - CN où R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle en C5-C7, un groupe aryle en C6-Cι2, de préférence phényle ou un groupe aralkyle en C7-C12 ;
• le(s) groupe(s) Ri, identiques ou différents, représente(nt) l'un des groupes suivants :
-NO2
-N(R2)2 où R2 a la signification donnée en référence à R0
-CF3 un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore, de brome ou de fluor, un groupe acyle ayant de 2 à 6 atomes de carbone, un groupe alkoxy linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone tel que les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, un groupe alcényle linéaire ou ramifié ayant de 2 à 6 atomes de carbone, de préférence, de 2 à 4 atomes de carbone, tel qu'un groupe vinyle ou allyle ;
• n est un nombre entier variant de 1 à 5 et ni est un nombre entier variant de 0 à 4, n + ni étant au plus égal à 5, caractérisé en ce que l'on fait réagir ledit composé phénolique avec un dérivé halogène d'un hydrocarbure aliphatique, cycloaliphatique ou aliphatique portant un substituant cyclique, en milieu aqueux, en présence d'une quantité efficace d'un catalyseur de transfert de phase.
Selon l'invention, par "composé phénolique", on entend un phénol présentant au moins un autre groupe fonctionnel tel que défini ci-dessus en position ortho, meta ou para.
Les composés phénoliques O-alkylés selon l'invention sont porteurs, outre leur fonction hydroxyle, d'un substituant ou davantage. Dans ce dernier cas, des exemples de substituants Ri sont donnés ci-dessus mais cette liste ne présente pas de caractère limitatif. N'importe quel substituant peut être présent sur le cycle dans la mesure où il n'interfère pas au niveau du produit désiré.
Le(s) groupement(s) fonctionnel(s) symbolisé(s) par R0, tel que notamment le groupe ester, sont fragiles en présence d'eau.
Le procédé selon l'invention permet, dans les conditions définies, la O- alkylation de composés phénoliques portant de tels groupes en évitant les réactions parasites pouvant se produire au niveau de ce(s) groupe(s) fonctionnel(s).
Le procédé selon l'invention s'applique plus particulièrement aux composés de formule (la) suivante :
dans laquelle R0, R. et ni ont la signification donnée en référence à la formule (I).
La présente invention s'applique tout particulièrement aux composés phénoliques répondant à la formule (I) ou (la), avec n _ égal à 0.
Lorsque
n'est pas égal à 0, R. représente de préférence : • un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, ayant 1 à 6 atomes de carbone, un groupe alcényle linéaire ou ramifié ayant de 2 à 6 atomes de carbone,
• un groupe acyle ayant de 2 à 6 atomes de carbone, • un groupe -NO2,
• un groupe -N(R2)2 avec R2 de préférence différent d'un atome d'hydrogène
• un groupe -CF3 et ΠT est de préférence égal à 1.
R0 représente tout particulièrement le groupe fonctionnel -COOR2, avec R2 symbolisant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle tel que défini, plus préférentiellement -COOCH3 ou -COOC2H5.
Lorsque R0 représente le groupe -NCOR2, R2 est de préférence un groupe méthyle ou éthyle.
Lorsque R0 représente le groupe -CON(R2)2, R2 est de préférence différent d'un atome d'hydrogène et représente plus préférentiellement un groupe alkyle.
Parmi les composés de formule (I) ou (la), ceux pour lesquels n est égal à 1 ou 2 sont plus spécifiquement visés selon l'invention, n étant encore plus préférentiellement égal à 1 .
Pour les composés de formule (I), le ou les substituants R0 peuvent être en position ortho, meta et/ou para par rapport au groupe hydroxyle devant être O-alkylé.
L'invention a plus spécifiquement pour objet la O-alkylation de composés phénoliques de formule (I) dans laquelle n est égal à 1 et R0 représente le groupe -COOR2, R2 étant un groupe alkyle tel que précédemment défini. Parmi tous les composés précités, l'invention s'applique plus particulièrement à la O-alkylation du salicylate de méthyle ou d'éthyle, au parahydroxybenzaldehyde et au 4-acétamidophénol.
Le procédé de l'invention comprend donc le fait de mettre en contact au moins un des composés phénoliques précités, avec au moins un dérivé halogène que l'on peut représenter symboliquement par la formule générale (II) :
R'X (II)
dans laquelle : - X est un atome d'halogène choisi parmi le chlore, le brome et l'iode, et représente de préférence le brome.
- R' éventuellement substitué, représente un groupe hydrocarboné aliphatique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ; un groupe hydrocarboné cycloaliphatique, saturé ou insaturé, monocylique ou polycyclique ; un groupe hydrocarboné aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, porteur d'un substituant cyclique.
Le groupe R' représente plus particulièrement :
1 ° - un groupe alkyle, alcényle, alcadiényle, alcynyle, linéaire ou ramifié ayant, de préférence, de 1 à 12 atomes de carbone ; la chaîne hydrocarbonée pouvant être éventuellement : - interrompue par l'un des groupes suivants :
-O-, -CO-, -COO-, -N-, -CO-N- I I
R3 R3
R représentant dans ces formules un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe cyclohexyle ou phényle,
- et/ou porteuse de l'un des substituants R4 suivants : un groupe -OH, un groupe -COOH, un groupe -CHO, un groupe -NO2, un groupe -C≡N, un groupe aminé non quaternisable ou N-protégé, un atome d'halogène de préférence, chlore ou brome, un groupe -CF .
A titre d'exemples de groupes aliphatiques R', on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert- butyle, éthyl-2 butyle, pentyle, isopentyle, néopentyle, tert-pentyle, méthyl-2 pentyle, hexyle, éthyl-2 hexyle ; allyle, méthyl-3 butène-2 yle, hexène-3 yle ; méthoxyméthyle, acétamidométhyle.
2° - un groupe cycloalkyle ou cycloalcényle ayant de préférence de 5 à 7 atomes de carbone éventuellement porteur d'un ou plusieurs substituants R4 tels que précités et/ou d'un ou plusieurs substituants R5 qui peuvent être : un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe aikoxy linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe de formule :
R3-CO-, R3-COO-, R3-O-CO-, R3-N-, R3-CO-N-, R3-N-CO-
I I I
R3 R3 R3
dans lesdites formules, Rg ayant la signification donnée précédemment ; lesdits groupes pouvant être polycycliques de type "pontés".
Comme exemples de groupes cycloaliphatiques R', on peut mentionner le groupe cyclohexyle et le groupe cyclohexène-1 yle-1.
3° - un groupe aliphatique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, tel que précisé sous 1 °, porteur d'un substituant cyclique.
Par "substituant cyclique", on entend un cycle carbocyclique ou hétérocyclique, saturé, insaturé ou aromatique.
Le groupe aliphatique peut être relié au substituant cyclique par un lien valentiel ou par l'un des groupes suivants : -O-, -CO-, -COO-, -N-, -CO-N-
I I
R3 R3
dans lesdites formules, R ayant la signification donnée précé- demment.
Comme exemples de substituants cycliques, on peut envisager : a - un groupe cycloaliphatique saturé ou insaturé, moπocyclique ou polycyclique tel que mentionné sous 2°. b - un groupe phényle, tolyle, xylyle, éventuellement porteur d'un ou plusieurs substituants R4 ou R5. c - un groupe hétérocyclique monocyclique, saturé, insaturé ou aromatique et comportant en tant qu'hétéroatomes un ou plusieurs atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, contenant 4 à 6 atomes dans le cycle : ledit groupe pouvant être porteur d'un ou plusieurs substituants R ou R5. A titre illustratif de groupes hétérocycliques, on peut citer les groupes pyrrolidinyle, imidazolidinyle, pipéridyle, furyle, pyrrolyle, thiényle, isoxazolyle, furazannyle, isothiazolyle, imidazolyle, pyrazolyle, pyridyle, pyridazinyle, pyrimidinyle.
d - un groupe constitué par un enchaînement de 2 à 4 groupes tels que définis aux paragraphes a et/ou b et/ou c, liés entre eux par un lien valentiel et/ou par l'un des groupes suivants :
-O-, "S-, -N-, -C O-N-, -C O-, -C OO-, S02- R3 R3
et/ou encore au moins un groupe de type alcoylène ou alcoylidène ayant de 1 à 4 atomes de carbone ; dans lesdites formules, Rg représentant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe cyclohexyle ou phényle.
On peut citer plus particulièrement les groupes biphényie, méthylène-
1 , 1 ' biphényie, oxy-1 , 1 ' biphényie, (carboxy-4 phénoxy-4) phényle, méthylène dioxy-
3,4 phényle, acétyl-2 phényle, acétyl-4 phényle, benzoyl-2 phényle, benzoyl-4 phényle, benzoyloxy-3 éthyl-2 phényle, acétoxy-2 phényle, acétoxy-4 phényle, acétamido-2 phényle, acétamido-4 phényle. e - un groupe aromatique constitué par un ensemble de 2 à 3 cycles aromatiques carbocycliques et/ou hétérocycliques et formant entre eux des systèmes orthocondensés.
Les cycles aromatiques sont de préférence des noyaux benzéniques et pyridiniques.
On donne ci-après, à titre illustratif des exemples des groupes aromatiques polycycliques : les groupes anthryle, quinolyle, naphtyridinyle, benzofurannyle, indolyle.
Comme exemples de groupes cycio- ou arylaliphatiques R' porteurs d'un substituant cyclique, on peut citer préférentiellement les groupes cyclo- hexylméthyle, cyclohexylbutyle, benzyle, phényl-2 éthyle, [(butyl-2)-4 phényl]-2 éthyle, styryle, α-phénylcyclohexylméthyle, phénoxyméthyle, phénoxyéthyle.
Dans la définition du groupe R' du dérivé halogène de formule (II), il est noté que celui-ci peut porter de un à plusieurs substituants R4 ou R5. Par "plusieurs, on entend généralement un nombre total ne dépassant pas 3.
D'une manière préférentielle, le groupe R' représente :
- un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 8 atomes de carbone, tel que par exemple, le groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, éthyl-2 butyle, pentyle, isopentyle, néopentyle, tert-pentyle, méthyl-2 pentyle, hexyle, éthyl-2 hexyle, - un groupe alcényle linéaire ou ramifié ayant de 2 à 8 atomes de carbone et comportant une double liaison éthylénique en β du groupe X comme par exemple, le groupe allyle, méthyl-3 butène-2 yle, hexène-3 yle,
- un groupe cyclohexyle éventuellement substitué par un groupe alcoyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, - un groupe arylalkyle tel que symbolisé par la formule suivante
R' représente plus préférentiellement encore un groupe alkyle tel que précité. Parmi les dérivés halogènes répondant à la formule (II), on peut citer tout particulièrement, les composés suivants :
- le bromure de méthyle
- le bromure d'éthyle
- le bromure de n-propyle - le bromoisopropane
- le bromobutane
- le bromohexane
- le bromoheptane
- le bromooctane - le bromo-1 méthyl-2 butane
- le bromo-1 méthyl-3 butane
- le bromo-2 méthyl-2 butane
- le bromure d'allyle
- le bromure de prényle - le bromure de géranyle
- le chlorure de géranyle
- l'α-bromoacétone
- l'α,α'-dibromoacétone
- l'α-bromopropionate de méthyle - l'α-bromopropionate de butyle
- le bromocyclobutane
- le bromocyclopentane
- le bromocyclohexane
- le bromocycloheptane - le (bromométhyl)cyclopropane
- le bromure de benzyle
- le (bromométhyl-1 ) naphtalène
- le (bromométhyl-2) naphtalène
En ce qui concerne le choix de l'halogénure utilisé, on le détermine en fonction de la nature de l'hydrocarbure dont dérive l'halogénure et d'impératifs économiques.
On fait avantageusement appel dans la mise en oeuvre du procédé de l'invention, à un composé brome dans tous les cas.
Il a été mentionné dans la définition du groupe R' que celui-ci pouvait porter un autre atome d'halogène. Il devient ainsi possible selon le procédé de l'invention d'obtenir des diéthers.
Il y a lieu de remarquer que les atomes d'halogène ne doivent pas être présents sur le même atome de carbone.
Des diéthers peuvent être obtenus dans le cas de la mise en oeuvre : - de dérivés dibromés quels qu'ils soient, tels que par exemple, le dibromomethane, le dibromo-1 ,2 éthane, le dibromo-1 ,2 propane, le dibromo-1 ,3 propane, le dibromo-1 ,2 butane, le dibromo-1 ,3 butane, le dibromo-1 ,4 butane, le dibromo-1 ,6 hexane, le dibromo-1 ,4 butène-2, le dibromo-1 ,4 butyne, le bis- (bromométhyl)-l ,4 benzène, - de dérivés mixtes brome et chloré tels que le bromochloroéthane, le bromo-1 chloro-3 propane, le bromo-1 chloro-4 butane.
La réaction entre le composé phénolique et le dérivé halogène est catalysée par un catalyseur de transfert de phase.
Par l'expression "catalyseur de transfert de phase", on entend un catalyseur capable de faire passer l'anion de la phase aqueuse à la phase organique.
Dans le procédé de l'invention, on peut faire appel aux catalyseurs de transfert de phase connus, notamment, ceux décrits dans l'ouvrage de Jerry
MARCH - Advanced Organic Chemistry, 3ème édition, John Wiley & Sons, 1985 p.
320 et suivantes. Les catalyseurs préférentiellement mis en oeuvre dans le procédé de l'invention sont les sels d'onium et, plus particulièrement les sels d'ammonium quaternaire et/ou de phosphonium.
Les sels d'oniums susceptibles d'être utilisés dans le procédé de l'invention sont ceux dont les ions onium dérivent notamment de l'azote, du phosphore, de l'arsenic, du soufre, du sélénium, de l'oxygène, du carbone ou de l'iode et coordiné à des restes hydrocarbonés. Les ions onium dérivant de l'azote, du phosphore ou de l'arsenic seront quad coordinés, les ions onium dérivant du soufre, du sélénium, de l'oxygène, du carbone ou de S=O seront tricoordinés tandis que les ions onium dérivant de l'iode seront dicoordinés. Les restes hydrocarbonés coordinés à ces différents éléments sont des groupes alkyles, alcényles, aryles, cycloalkyles, aralkyles éventuellement substitués, deux restes hydrocarbonés coordinés pouvant former ensemble un groupe unique divalent.
La nature des anions liés à ces cations organiques n'a pas d'impor- tance critique. Toutes les bases "dures" ou "intermédiaires" conviennent comme anion.
Par base "dure" ou "intermédiaire", on entend tout anion répondant à la définition classique donnée par R. PEARSON dans Journal of Chem. Ed. 45, pages 581 - 587 (1968), les termes "dure" et "intermédiaire" ayant respectivement la signification des termes de "hard" et "borderline" utilisés dans cette référence.
Parmi les ions onium pouvant être utilisés dans le présent procédé de l'invention, conviennent particulièrement ceux répondant à l'une des formules générales suivantes :
«
[ιo
•π
lI5
R13 -N = C X (IV)
' \
«16
R9 N = N
1/ (V)
Rl7
RIO
dans lesdites formules :
- W représente N, P ou As ;
- Q représente S, O, Se, S=O ou C ;
- Rg, R. Q, R^ et R.J2. identiques ou différents représentent :
. un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, ayant 1 à 16 atomes de carbone et éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements ou atomes phényle, hydroxyle, halogène, nitro, aikoxy ou aikoxycarbonyle, les groupements aikoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone ; . un groupe alcényle, linéaire ou ramifié, ayant 2 à 12 atomes de carbone ;
. un groupe aryle ayant 6 à 10 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements ou atomes alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, aikoxy, aikoxycarbonyle, le groupe aikoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, ou halogène,
. deux desdits groupes Rg à R^ pouvant former ensemble un groupe alkylene, alcénylène ou alcadienylene, linéaire ou ramifié ayant de 3 à 6 atomes de carbone ;
- R13, R14, R15, R16 sont identiques ou différents et représentent :
. un groupe alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 4 atomes de carbone ;
. les groupes R1 5 et R1 β pouvant former ensemble un groupe alkylene
contenant de 3 à 6 atomes de carbone ;
. les groupes R. , et R. c ou R. . et R. Q pouvant former ensemble un groupe alkylene, alcénylène ou alcadienylene, contenant 4 atomes de carbone et constituant avec l'atome d'azote un hétérocycle azoté ;
- R<t γ représente un groupe divalent formant avec les 2 atomes d'azote un cycle ayant 4 à 6 atomes pouvant comporter un ou plusieurs atomes d'azote, de soufre et/ou d'oxygène, ledit cycle pouvant être substitué par un ou plusieurs groupes tels que Rg.
Parmi les bases "dures" ou "intermédiaires" pouvant constituer l'anion desdits sels d'onium, on peut citer les ions : F", CIO4 ", PFg", BF , SnCL", SbCL",
B(Ph)4-, PO4 3_, HPO4 2", H2PO4 ", CH3SO3-, Ph-SOg-, HSO4 ", NO3", SO4 2", CI",
Br", I", OH", Ph représentant un groupe phényle, ainsi que tous les autres anions répondant à la définition de base "dure" ou "intermédiaire" de PEARSON.
Pour des raisons de commodité de mise en oeuvre, lesdits anions pourront être choisis parmi PO4 3", HPO4 2", H2PO4 ", CHgSOg", Ph-SOg", NOg",
9. _ SO4 , PFg , Cl , Br , I , Ph ayant la signification précédente. On recourra
avantageusement aux anions Br" et Cf.
A titre d'exemples d'ions onium répondant à la formule (III), on peut citer les cations :
- tétraméthylammonium, - triéthylméthylammonium,
- tributylméthylammonium,
- triméthylpropylammonium,
- tétraéthylammonium,
- tétrabutylammonium, - dodécyltriméthylammonium,
- méthyltrioctylammonium,
- heptyltributylammonium,
- tétrapropylammonium,
- tétrapentylammonium,
- tétrahexylammonium,
- tétraheptylammonium,
- tétraoctylammonium, - tétradécylammonium,
- butyltripropylammonium,
- méthyltributylammonium,
- pentylt butylammonium,
- méthyldiéthylpropylammonium, - éthyldiméthylpropylammonium,
- tétradodécylammonium,
- tétraoctadécylammonium,
- hexadécylt méthylammonium,
- benzylt méthylammonium, - benzyldiméthylpropylammonium,
- benzyldiméthyloctylammonium,
- benzyltributylammonium,
- benzyltriéthylammonium,
- phényltriméthylammonium, - benzyldiméthyltétradécylammonium,
- benzyldiméthylhexadécylammonium,
- diméthyldiphénylammonium,
- méthyltriphénylammonium,
- butène-2-yltriéthylammonium, - N,N-diméthyl-tétraméthylèneammonium,
- N,N-diéthyl-tétraméthylèneammonium,
- tétraméthylphosphonium,
- tétrabutylphosphonium,
- éthyltriméthylphosphonium, - triméthylpentylphosphonium,
- octyltriméthylphosphonium,
- dodécyltriméthylphosphonium,
- triméthylphénylphosphonium,
- diéthyldiméthylphosphonium,
- dicyclohexyldiméthylphosphonium,
- diméthyldiphénylphosphonium, - cyclohexyltriméthylphosphonium,
- triéthylméthylphosphonium,
- méthyltri(isopropyl)phosphonium,
- méthyltri(n-propyl)phosphonium,
- méthyltri(n-butyl)phosphonium, - méthylth(méthyl-2 propyl)phosphonium,
- méthyltricyclohexylphosphonium,
- méthyltriphénylphosphonium,
- méthylt benzylphosphonium,
- méthyltri(méthyl-4 phényl) phosphonium, - méthyltrixylylphosphonium,
- diéthylméthylphénylphosphonium,
- dibenzylméthylphénylphosphonium,
- éthyltriphénylphosphonium,
- tétraéthyiphosphonium, - éthyltri(n-propyl)phosphonium,
- triéthylpentylphosphonium,
- hexadécyltributylphosphonium,
- éthyltriphénylphosphonium,
- n-butyltri(n-propyl)phosphonium, - butyltriphénylphosphonium,
- benzyltriphénylphosphonium,
- (z-phényléthyl)diméthylphénylphosphonium,
- tétraphénylphosphonium,
- triphényl(méthyl-4 phényl)phosphonium, - tétrakis(hydroxyméthyl)phosphonium,
- tétraphénylarsonium.
Parmi les cations répondant aux formules (IV) et (V) on peut citer les cations :
- N-méthylpyridinium,
- N-éthylpyridinium, - N-hexadécylpyridinium,
- N-méthylpicolinium,
- triphényl-1 ,2,4 triazolium.
A titre d'exemples d'ions onium répondant à la formule (VI), on peut citer les cations : - triméthylsulfonium,
- triéthylsulfonium,
- triphénylsulfonium,
- triméthylsulfoxonium,
- triphénylcarbénium, - triéthyloxonium.
A titre d'exemples d'ions onium répondant à la formule (VII), on peut citer les cations :
- diphényliodonium,
- diméthoxy-4,4' diphényliodonium (ou les composés décrits dans JACS 1958, 81 , 342),
- diphényliodonium 2-carboxylate
Parmi les ions onium qui peuvent être utilisés dans le cadre du présent procédé, on préférera le plus souvent les ions ammonium quaternaire, les ions phosphonium quaternaire, les ions sulfonium et les ions iodonium. Conviennent tout particulièrement bien, les ions ammonium dont les quatre groupes sont des groupes alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe benzyle.
En ce qui concerne le choix de l'anion, on préférera Br", CI" ou OH'. Les catalyseurs convenant tout à fait bien à la présente invention sont le chlorure ou le bromure de tributylbenzylammonium ou phosphonium, le chlorure ou le bromure de tétraméthylammonium ou phosphonium, le chlorure ou le bromure
de tétraéthylammonium ou phosphonium, le chlorure ou le bromure de tétrabutylammonium ou phosphonium.
Le chlorure ou bromure de benzyltributlylammonium est particulièrement préféré, le dérivé chloré étant plus particulièrement préféré. Le sel d'onium peut être introduit au cours du procédé de l'invention, à l'état solide ou sous forme d'une solution dans l'un de ses solvants, le plus souvent l'eau.
Le procédé selon l'invention est avantageusement conduit en l'absence de solvant. Le procédé conforme à l'invention est effectué en présence d'une base douce.
Celle-ci est généralement soluble dans l'eau et doit être capable de réagir avec le dérivé halogène.
On utilise avantageusement le carbonate de potassium ou de sodium, ou l'ammoniaque.
Selon un mode de réalisation préférentiel, on utilise du carbonate de potassium.
Conformément au procédé de l'invention, la réaction de O-alkylation du composé phénolique est effectuée en présence d'un catalyseur de transfert de phase, les différents réactifs étant mis en oeuvre généralement dans les proportions définies ci-après.
Le rapport molaire entre le nombre d'atomes d'halogène réagissants du dérivé halogène et le nombre de fonctions hydroxyles du composé phénolique varie de préférence entre 1 à 3. Il est choisi préférentiellement aux environs de 1 ,0. Lorsque l'on s'écarte de cette valeur préférentielle et que l'on met en oeuvre un défaut de dérivé halogène, la réaction est moins complète. Dans le cas ou le dérivé halogène est en excès, il y a lieu de séparer ledit excès en fin de réaction.
En ce qui concerne la quantité de catalyseur utilisée, celle-ci varie avantageusement de telle sorte que le rapport molaire entre ledit catalyseur et le composé phénolique varie entre 0,01 et 0,50, de préférence, entre 0,05 et 0,2. La borne supérieure n'est pas critique et peut être largement dépassée sans inconvénient car le catalyseur peut être éventuellement recyclé en fin de réaction.
Comme mentionné précédemment, la réaction est conduite, en milieu aqueux, avantageusement en l'absence de tout solvant organique.
Le composé phénolique peut lui-même jouer le rôle de solvant.
Selon un mode préférentiel de réalisation de l'invention, on choisit une concentration en composé phénolique aussi élevée que possible selon la solubilité du substrat et du dérivé halogène.
La quantité d'eau présente dans le milieu réactionnel représente généralement de 30 à 100 % du poids total des réactifs engagés.
La réaction est avantageusement effectuée selon le principe "one pot", l'ordre d'introduction des réactifs et corps réagissants n'étant pas critique.
La température à laquelle est mis en oeuvre le procédé de l'invention se situe généralement entre la température ambiante et 80°C. D'une manière préférentielle, la température est choisie entre 50°C et 65°C.
La pression réactionnelle n'est pas critique et est généralement la pression atmosphérique.
Pour atteindre les températures indiquées précédemment, on travaille de préférence sous pression autogène.
La durée de la réaction dépend de la température réactionnelle et du taux de transformation désiré. Lorsque la température est choisie dans la zone préférentielle, la durée de la réaction peut varier dans de larges limites, par exemple, de 6 à 10 heures.
En fin de réaction, l'éther est contenu dans ou constitue la phase organique qui peut être séparée de la phase aqueuse, notamment par décantation.
La phase organique peut contenir également le catalyseur et le dérivé halogène qui n'a pas réagi dans le cas où il est mis en oeuvre en excès.
La phase aqueuse recueillie contient un sel sous forme d'halogénure dérivant du cation métallique provenant de dérivé halogène et de la base.
On peut isoler l'éther obtenu de la phase organique, selon les techniques classiquement utilisées telles que, par exemple, la distillation ou l'extraction à l'aide d'un solvant adéquat.
Les composés O-alkylés obtenus selon le procédé de l'invention, constituent des intermédiaires de synthèse intéressants, utiles en particulier pour l'obtention de médicaments.
Les exemples suivants illustrent le procédé de O-alkylation de composés phénoliques selon l'invention et sont donnés à titre illustratif et non limitatif.
EXEMPLES :
Exemple 1
On réalise la synthèse du n-propoxy-2 benzoate de méthyle dans les conditions suivantes :
Salicylate de méthyle : 609,0 g
• Bromopropane : 1476,0 g
• Carbonate de potassium : 552,0 g
• Chlorure de benzyltributylammonium : 125,2g (BzBu3NCI)
• Eau : 1000,0 g
On procède comme décrit ci-après :
Dans un réacteur en verre de 10 litres muni d'un impeller, on charge successivement l'eau, le carbonate de potassium et le chlorure de benzyltributylammonium. La solution est alors parfaitement homogène.
Le salicylate de méthyle est additionné en cinq minutes à température ambiante, puis de même pour le bromopropane. Le réacteur est ensuite chauffé par la double enveloppe en une heure à 60-65°C.
La masse réactionnelle biphasique est maintenue 8 heures à 60°C.
Elle est ensuite transvasée dans un décanteur. La décantation est immédiate à 55°C. On obtient ainsi :
- phase aqueuse inférieure : 1689,0 g (densité : 1 ,408)
- phase organique supérieure : 1944;0 g (densité : 1 ,238)
L'analyse par chromatographie en phase vapeur sur la phase organique a révélé :
• salicylate de méthyle : 11 ,27 %
• n-propoxy-2 benzoate de méthyle : 25,77 % Le taux de transformation (TT), correspondant au rapport entre le nombre de moles de substrat transformées et le nombre de moles de substrat engagées, est de 64 %.
La sélectivité, correspondant au rapport entre le nombre de moles de produit formé et le nombre de moles de substrat transformées, est de 100 %. On récupère le bromopropane non transformé par concentration au rotavapor.
Le concentrât est ensuite filtré pour éliminer le catalyseur de transfert de phase.
On distille ensuite le salicylate de méthyle non transformé et le produit attendu.
Point d'ébullition = 134 °C sous 4-5 mbars Rendement en produit ≈ 55 % Pureté 100 %.
Exemple 2 :
On réalise la synthèse du n-propoxy-4-benzaldéhyle dans les conditions suivantes :
p-hydroxybenzaldéhyde 200 mmol 24,4 g
Bromopropane 400 mmol 49,2 g
Carbonate de potassium 198 mmol 27,96 g
Chlorure de benzyltributylammonium 20 mmol 6,24 g eau 40 g
On procède comme à l'exemple 1 en chargeant tous les réactifs dans un réacteur de 200 ml et en chauffant à reflux (62-78°C) pendant 5 heures.
Le taux de transformation (TT) est supérieur à 99 % et la sélectivité est voisine de 90 %.
Exemple 3 :
On réalise la synthèse du n-propoxy-4-acétamidobenzène dans les conditions suivantes : 4-acétamidophénol 100 mmol 15,1 g
Bromopropane 200 mmol 25,0 g
Carbonate de potassium 99 mmol 13,68 g
Chlorure de benzyltributylammonium 10 mmol - 3,12 g
Eau 20 g On procède comme à l'exemple 1 en chargeant tous les réactifs dans un réacteur de 100 ml et en chauffant à reflux.
En début d'essai, on observe que le produit de départ n'est pas totalement soluble.
L'essai est arrêté au bout de 7 heures. Les deux phases sont chacune limpides et homogènes (à chaud).
Le taux de transformation (TT) est voisin de 90 % et la sélectivité est supérieure à 95 %.
Claims
1 . Procédé pour la O-alkylation d'un composé phénolique de formule (I) suivante :
• le(s) groupe(s) R0, identiques ou différents, représente(nt) l'un des groupes suivants :
-COOR2 -CHO -N-COR2 - CON(R2)2 - CN où R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle en C5-C7, un groupe aryle en C6-Cι2, de préférence phényle ou un groupe aralkyle en C -Cι2 ;
• le(s) groupe(s) R^ identiques ou différents, représente(nt) l'un des groupes suivants :
-NO2
-N(R2)2 où R2 a la signification donnée en référence à R0
-CF3 un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore, de brome ou de fluor, un groupe acyle ayant de 2 à 6 atomes de carbone, un groupe aikoxy linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone tel que les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle,
un groupe alcényle linéaire ou ramifié ayant de 2 à 6 atomes de carbone, de préférence, de 2 à 4 atomes de carbone, tel qu'un groupe vinyle ou allyle ;
• n est un nombre entier variant de 1 à 5 et ni est un nombre entier variant de 0 à 4, n + ni étant au plus égal à 5, caractérisé en ce que l'on fait réagir ledit composé phénolique avec un dérivé halogène d'un hydrocarbure aliphatique, cycloaliphatique ou aliphatique portant un substituant cyclique, en milieu aqueux, en présence d'une quantité efficace d'un catalyseur de transfert de phase.
2. Procédé selon la revendication 1 , caractérisé en ce que n = 1 ou 2, de préférence 1.
3. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que le composé phénolique répond à la formule (la) suivante :
dans laquelle R0, R. et ni ont la signification donnée à la revendication 1.
4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R0 représente -COOR2, R2 ayant la signification donnée à la revendication 1 et représente plus préférentiellement un groupe alkyle, notamment le groupe -COOCH3 ou -COOC2H5.
5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R0 représente -CHO.
6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R0 représente -NCOR2, R2 ayant la signification donnée à la revendication 1 , et représente plus préférentiellement le groupe -NCOCH3 ou -N- COC2H5.
7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R0 représente -CON(R2)2, R2 ayant la signification donnée à la revendication 1 et étant de préférence différent d'un atome d'hydrogène.
8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R0 représente -CN.
9. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que ni = 0.
10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que n . est différent de 0 et est plus préférentiellement égal à 1 , et R . représente un groupe
• un groupe alcényle linéaire ou ramifié ayant de 2 à 6 atomes de carbone, • un groupe acyle ayant de 2 à 6 atomes de carbone,
• un groupe -NO2,
• un groupe -N(R2)2 avec R2 de préférence différent d'un atome d'hydrogène
• un groupe -CFg.
1 1 . Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que n = 1 et n. = 0.
12. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le composé phénolique est choisi parmi :
- le salycilate de méthyle - le salycilate d'éthyle
- le para hydroxybenzaldéhyde
- le 4-acétamidophénol.
13. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le dérivé halogène répond à la formule générale (II) :
R'X (II)
dans laquelle : - X est un atome d'halogène choisi parmi le chlore, le brome et l'iode, et représente de préférence le brome.
- R' éventuellement substitué, représente un groupe hydrocarboné aliphatique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ; un groupe hydrocarboné cycloaliphatique, saturé ou insaturé, monocylique ou polycyclique ; un groupe hydrocarboné aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, porteur d'un substituant cyclique.
14. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que X représente un atome de brome.
15. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le dérivé halogène répond à la formule (II) dans laquelle le groupe R1 représente :
1 ° - un groupe alkyle, alcényle, alcadiényle, alcynyle, linéaire ou ramifié ayant, de préférence, de 1 à 12 atomes de carbone ; la chaîne hydrocarbonée pouvant être éventuellement :
- interrompue par l'un des groupes suivants : -O-, -CO-, -COO-, -N-, -CO-N-
I I
R3 R3
R3 représentant dans ces formules un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe cyclohexyle ou phényle,
- et/ou porteuse de l'un des substituants R suivants : un groupe -OH, un groupe -COOH, un groupe -CHO, un groupe -NO2, un groupe -C≡N, un groupe aminé non quaternisable ou N-protégé, un atome d'halogène de préférence, chlore ou brome, un groupe -CFg.
2° - un groupe cycloalkyle ou cycloalcényle ayant de préférence de 5 à
7 atomes de carbone éventuellement porteur d'un ou plusieurs substituants R4 tels que précités et/ou d'un ou plusieurs substituants R5 qui peuvent être : un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe aikoxy linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe de formule :
Rg-CO-, Rg-COO-, Rg-O-CO-, Rg-N-, Rg-CO-N-, Rg-N-CO-
I I I
Rg Rg Rg
dans lesdites formules, Rg ayant la signification donnée précédemment ; lesdits groupes pouvant être polycycliques de type "pontés" ;
3° - une groupe aliphatique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, tel que précisé sous 1 °, porteur d'un substituant cyclique.
16. Procédé selon l'une quelconque de revendications précédentes, caractérisé en ce que le dérivé halogène répond à la formule (II) dans laquelle R' représente un radical aliphatique acyclique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, porteur d'un substituant cyclique choisi parmi : a - un groupe cycloaliphatique saturé ou insaturé, monocyclique ou polycyclique tel que mentionné sous 2° à la revendication 12. b - un groupe phényle, tolyle, xylyle, éventuellement porteur d'un ou plusieurs substituants R4 ou R5. c - un groupe hétérocyclique monocyclique, saturé, insaturé ou aromatique et comportant en tant qu'hétéroatomes un ou plusieurs atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, contenant 4 à 6 atomes dans le cycle : ledit groupe pouvant être porteur d'un ou plusieurs substituants R4 ou R5. d - un groupe constitué par un enchaînement de 2 à 4 groupes tels que définis aux paragraphes a et/ou b et/ou c, liés entre eux par un lien valentiel et/ou par l'un des groupes suivants :
-O-, -S-, -N-, -CO-N-, -CO-, -COO-, -SO2_, | |
R3 R3
et/ou encore au moins un groupe de type alcoylène ou alcoylidène ayant de 1 à 4 atomes de carbone ; dans lesdites formules, Rg représentant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe cyclohexyle ou phényle.
e - un groupe aromatique constitué par un ensemble de 2 à 3 cycles aromatiques carbocycliques et/ou heterocycliques et formant entre eux des systèmes orthocondensés.
17. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le dérivé halogène répond à la formule (II) dans laquelle R' représente :
- un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 8 atomes de carbone, tel que par exemple, le groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, éthyl-2 butyle, pentyle, isopentyle, néopentyle, tert-pentyle, méthyl-2 pentyle, hexyle, éthyl-2 hexyle,
18. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le dérivé halogène est choisi parmi :
- le bromure de méthyle
- le bromure d'éthyle - le bromure de n-propyle
- le bromoisopropane
- le bromobutane
- le bromohexane
- le bromoheptane - le bromooctane.
19. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait que le catalyseur de transfert de phase est un sel d'onium.
20. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait que le catalyseur de transfert de phase est un sel d'onium dont l'onium répond à l'une des formules suivantes :
R9
R 1 1
(III)
R 10
« 1 1
RJ 4
«16
R17
R10
R9
R.O
dans lesdites formules :
- W représente N, P ou As ;
- Q représente S, O, Se, S=O ou C ;
- Rg, R-. Q, R-, -, et R1 2, identiques ou différents représentent :
. un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, ayant 1 à 16 atomes de carbone et éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements ou atomes phényle, hydroxyle, halogène, nitro, aikoxy ou aikoxycarbonyle, les groupements aikoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone ;
. un radical alcényle, linéaire ou ramifié, ayant 2 à 12 atomes de carbone ;
. un radical aryle ayant 6 à 10 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements ou atomes alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, aikoxy, aikoxycarbonyle, le radical aikoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, ou halogène,
. deux desdits radicaux Rg à R12 pouvant former ensemble un radical
alkylene, alcénylène ou alcadienylene, linéaire ou ramifié ayant de 3 à 6 atomes de carbone ; - R1 3, R1 4, R1 5, R16 sont identiques ou différents et représentent :
. un radical alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 4 atomes de carbone ;
. les radicaux R1 5 et R^ 6 pouvant former ensemble un radical alkylene
contenant de 3 à 6 atomes de carbone ; . les radicaux R14 et R-, ς ou R14 et R^g pouvant former ensemble un radical alkylene, alcénylène ou alcadienylene, contenant 4 atomes de carbone et constituant avec l'atome d'azote un hétérocycle azoté ;
- R j représente un radical divalent formant avec les 2 atomes d'azote un cycle ayant 4 à 6 atomes pouvant comporter un ou plusieurs atomes d'azote, de soufre et/ou d'oxygène, ledit cycle pouvant être substitué par un ou plusieurs radicaux tels que Rg.
21 . Procédé selon la revendication 20, caractérisé par le fait que
l'anion desdits sels d'onium est choisi parmi les ions : F", CIO /, PFg", BF SnCL"
, SbClg", B(Ph)4 ", PO4 3", HPO4 2", H2PO4 ", CH3SO3", Ph-SOg", HSO4 ", NO3-,
2- - - - SO4 , Cl , Br , I , OH , Ph représentant un radical phényle ; l'anion desdits sels
d'onium étant choisi de préférence parmi les ions Br", CI" et OH".
22. Procédé selon l'une des revendications 20 et 21 , caractérisé par le fait que l'onium est un ion ammonium quaternaire, un ion phosphonium quaternaire, un ion sulfonium ou un ion iodonium.
23. Procédé selon l'une des revendications 20 à 22, caractérisé par le fait que le catalyseur de transfert de phase est choisi parmi : le chlorure ou le bromure de tributylbenzylammonium ou phosphonium, le chlorure ou le bromure de tétraméthylammonium ou phosphonium, le chlorure ou le bromure de tetraethylammonium ou phosphonium, le chlorure ou le bromure de tétrabu- tylammonium ou phosphonium et représente de préférence le chlorure ou le bromure de tributylbenzylammonium.
24. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est mis en oeuvre sans solvant.
25. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est mis en oeuvre en présence d'une base douce.
26. Procédé selon la revendication 25, caractérisé en ce que la base douce est choisie notamment parmi le carbonate de potassium, le carbonate de sodium et l'ammoniaque et est de préférence le carbonate de potassium.
27. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le rapport molaire entre le nombre d'atomes d'halogène réagissants du dérivé halogène et le nombre de fonctions hydroxyles du composé aromatique varie entre 1 à 3, et se situe de préférence aux environs de 1 ,0.
28. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé par le fait que le rapport molaire entre le catalyseur de transfert de phase et le composé aromatique hydroxyle varie entre 0,01 et 0,50, de préférence, entre 0,05 et 0,2.
29. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le milieu reactionnel contient une quantité d'eau comprise entre 30 et 100% du poids total des réactifs engagés.
30. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé par le fait que la température réactionnelle varie entre la température ambiante et 80°C, de préférence entre 50°C et 65°C.
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