WO1999026637A1 - Preparation et composition ophtalmiques - Google Patents

Description

明細書 眼科用剤及び眼科用組成物 技術分野

本発明は、 乾き 目 ゃコ ンタ ク ト レ ン ズ使用時の不快感等の症 状の緩和に使用でき る 眼科用剤及び該眼科用剤を含む眼科用組 成物に関する。

背景技術

近年、 涙液減少等によ る ドライ アイ によ っ て、 乾燥感、 熱感 疲れ 目 等の不快感を訴えた り 、 角膜損傷、 角膜障害に苦 しむ患 者が増えている。 ま た、 眼科及び耳鼻科において花粉症、 ハ ウ ス ダス ト症等のア レルギー性の過敏症疾患が増力 B している。 そ こで、 ドライ アイゃァ レルギ一性過敏症の症状緩和のために、 ホ ウ酸、 塩化ナ ト リ ウム、 塩化カ リ ウム、 塩化カ ルシ ウ ム等か ら なる人工涙液が広 く 使用 されている。

また、 コ ンタ ク ト レ ンズ装用時の ごろ ごろ感ゃ乾き 目等の症 状緩和の 目 的で、 ポ リ ビニノレアルコール、 ヒ アル ロ ン酸ナ ト リ ゥム及びコ ン ドロ イ チン硫酸ナ ト リ ゥ ム等の水溶性高分子を配 合した眼科用薬又は人工涙液が開示されている （ ドイ ツ特許明 細書 D E 2 7 1 4 6 7 6 号、 特開平 9 一 5 2 8 2 6 号公報、 特 開平 4 一 1 8 0 2 2 号公報）。

特開平 9 一 5 2 8 2 6 号公報には、 ヒ アノレロ ン酸ナ ト リ ウ ム が眼科用薬と して開示されている。 特開平 4 — 1 8 0 2 2 号公 報にはコ ン ドロ イチン硫酸ナ ト リ ゥ ムが眼科用薬と して開示 さ れている。

し力 し、 ポ リ ビニルア ル コ ール、 ヒ アル ロ ン酸ナ ト リ ウ ム及 びコ ン ドロ イチン硫酸ナ ト リ ゥ ム等の従来か ら知 られている天 然又は合成の水溶性高分子を用いた眼科用薬及び人工涙液では 角膜への保水効果が十分ではない。

2 — メ タ ク リ ロ イ ノレォキシェチルホス ホ リ ルコ リ ン （以下 M P C と 略す） を重合 してな る重合体は、 物品の表面を被覆する こ と によ り 、 その表面に

①蛋白質が付着 しに く い （例えば、 高分子論文集、 第 4 6 卷、 第 5 9 1 頁、 1 9 8 9 年）、

②蛋 白質と接触 した と き に蛋白質変性を誘起 しない（生体材料、 第 9 卷、 第 2 4 3 頁、 1 9 9 1 年）、

③優れた抗血栓性 （K. Ishihara et al.， J.Biomed.Meter.Res., 26, 1543(1992))

等の優れた生体適合性を付与でき る こ と が知 られている。ま た、 特開平 5 — 4 0 3 2 1 号公報には、 2 —メ タ ク リ ロイノレォキシ ホスホ リ ルコ リ ンか ら なる高分子が、 これを含む組成物を皮膚 に塗布する こ と によ り 角質層を保護する膜を形成 し、 優れた保 湿効果を発現する こ と が開示されている。 しかしなが ら、 こ の 高分子を眼科用薬と して使用する こ と は従来知 られていない。 発明 の開示

本発明の 目 的は、 角膜等に十分な保水性を与え、 ドライ アイ 花粉症等のア レルギー、 又はコ ンタ ク ト レンズ装用時等におけ る 目 の ごろ ごろ感ゃ乾き 目 等の症状を治療又は緩和する こ と が でき る 眼科用剤及び眼科用組成物を提供する こ と にあ る。 本発明 によれば、 下記一般式 （ 1 )

O R¹

-0-P-0-(CH )m-N⁺-R² '··(1)

O - R³

(式中、 R ¹ R ²及び R ³ は、 同一又は異なる基であって水素 原子又は炭素数 1 〜 4 のアルキ ノレ基、 m は 2 〜 4 の整数を示 す。）で表されるホ ス ホ リ ル コ リ ン類似基を側鎖に有する重合体 から実質的になる眼科用剤が提供される。

また、 本発明によれば、 前記重合体が、 下記一般式 （ 2 )

R⁴ O R¹

I II に ₂

CH,= C-C-0-R⁵-0-P-0-(CH₂)m-N⁺-R² ·,· (2)

II I L

O O— R³

(式中、 R ¹ R ²及び R ³ は、 同一又は異なる基であって水素 原子又は炭素数 1 〜 4 の ア ルキル基を示 し、 R ⁴ は水素原子又 はメ チル基を示 し、 R ⁵ は一 （ B O ) n— B —で表される基 （こ こ で B は炭素数 2 〜 1 2 の アルキ レ ン基を示 し、 n は 0 〜 1 0 の整数を示す。） を示し、 mは 2 〜 4 の整数を示す。） で表され る ホス ホ リ ルコ リ ン類似基含有単量体の単独重合体、 又は前記 単量体及び前記単量体と共重合可能な他の単量体の共重合体で ある前記眼科用剤が提供される。

さ ら に、 本発明によれば、 前記ホ スホ リ ルコ リ ン類似基含有 単量体が、 下記式 （ 3 )

CH, O

CH₂=C-C-OC H₄0-P-0-(CH₂) ₂— N+— CH₃ ( 3 )

O O一

で表 さ れる 2 — メ タ ク リ ロ イ ルォキ シェチノレホス ホ リ ルコ リ ン である前記眼科用剤が提供される。

さ ら に、 本発明によれば、 前記重合体が、 下記一般式 （ 4 )

H R⁴

I I

-(C-C- · · · ( 4 )

H C=0

0 O R¹

1 II I

R⁵— O— P— O— (CH₂)m— N十— R²

O - R³

(式中、 R ¹ R ²及び R ³ は、 同一又は異なる基であって水素 原子又は炭素数 1 〜 4 の ア ルキル基を示 し、 R ⁴ は水素原子又 はメ チル基を示 し、 ： R ⁵ は一 （ B 〇） n— B —で表される基 （こ こ で B は炭素数 2 〜 1 2 の アルキ レ ン基を示 し、 n は 0 〜 1 0 の整数を示す。） を示し、 mは 2 〜 4 の整数を示す。） で表され る構成単位 （ a ) を有 し、 全ての構成単位の合計に対する前記 構成単位 （ a ) の割合が 1 0 〜 1 0 0 モル％である前記眼科用 剤が提供される。

さ ら に、 本発明に よれば、 前記構成単位 （ a ) が、 下記式 （ 5 )

H

I

"C一 '·'（5)

H CH₃

で表される構成単位であ り 、 且つ前記重合体の重量平均分子量 が 1 ， 0 0 0 〜 1 0 ， 0 0 0 ， 0 0 0 である前記眼科用剤が提 供される。

さ ら に、 本発明によれば、 メ チル （メ タ） アタ リ レー ト 、 ブ チノレ （メ タ） ア タ リ レ ー ト 、 2 — ェ チルへキ シル （ メ タ ） ァ ク リ レー ト 及び 2 — ヒ ド ロ キ シェ チノレ （ メ タ ） ァ ク リ レ ー ト 並び にこれらの混合物からなる群よ り 選択される単量体を重合した 際に得られる構成単位 （ b ) を さ ら に有する前記眼科用剤が提 供される。

さ ら に、 本発明によれば、 前記眼科用剤を含む眼科用組成物 が提供される。

さ ら に、 本発明によれば、 前記眼科用剤の含有割合が 0 . 0 0 0 ：! 〜 4 0 重量％である前記眼科用組成物が提供される。

さ ら に、 本発明によれば、 p Hカ 3 . 0 〜 9 . 0 であ り 、 対 生理的食塩水浸透圧比が 0 . 5 〜 2 . 3 である前記眼科用組成 物が提供される。

さ ら に、 本発明によれば、 前記眼科用剤に加え、 他の薬理作 用を有する物質を さ ら に含む前記眼科用組成物が提供される。 発明 を実施す る た め の最良 の形態

本発明の眼科用剤は、 前記一般式 （ 1 ) で表される ホ スホ リ ル コ リ ン類似基を側鎖に有する重合体 （以下、 P C — 1 重合体 と 略す） から実質的にな る。

前記一般式 （ 1 ) 中、 R ' 、 R ²及び R ³ は、 同一又は異なる 基であっ て水素原子又は炭素数 1 〜 4 の アルキル基を示し、 m は 2 〜 4 の整数を示す。 R ¹ R ²及ぴ R ³ の炭素数が 5 以上の も のを与える原料は入手困難であ り 、 また mが 1 の も の又は 5 以上の ものは合成が困難である。

前記 P C — 1 重合体と しては、 前記一般式 （ 2 ) で表される ホ ス ホ リ ル コ リ ン類似基を有する単量体 （以下、 P C — 1 単量 体と 略す） 若 し く は前記一般式 （ 1 ) で表わされる ホ スホ リ ル コ リ ン類似基を側鎖に有するマ レイ ン酸、 フ マル酸若 し く はィ タ コ ン酸等の、 ホスホ リ ルコ リ ン類似基含有単量体の単独重合 体、 又はこれ らの単量体及びこれら と共重合可能な他の単量体 の共重合体を挙げる こ と ができ る。

前記 P C — 1 単量体と しては、 具体的には例えば、 2 — （メ タ） アタ リ ロ イ ルォキシェチル一 2 ， 一 （ ト リ メ チルア ンモニ ォ） ェチノレホ ス フ ェー ト 、 3 — （メ タ ） ァ ク リ ロ イ ルォキシプ 口 ピル一 2 ， - ( ト リ メ チノレア ンモニォ） ェチルホス フ ェ ー ト 、 4 一 （メ タ ） ア タ リ ロ イ ルォキ シブチルー 2 ' — （ ト リ メ チノレ ア ンモニォ） ェチルホス フ ェー ト 、 5 — (メ タ） ア タ リ ロ イ ル ォキシペンチル一 2 ， 一 （ ト リ メ チルア ンモニォ） ェチルホス フ ェー ト 、 2 — （メ タ ） ァ ク リ ロ イ ノレォキ シェチルー 2 ， 一 （ ト リ エチルア ンモニォ） ェチルホ ス フ ェー ト 、 3 — （メ タ ） ァ ク リ ロ イ ノレォキ シプロ ピル一 2 ， 一 （ ト リ ェチルア ン モニォ） ェ チノレホ ス フ ェ ー ト 、 4 一 （メ タ ） ァ ク リ ロ イ ノレォキ シブチルー 2 ， 一 （ ト リ ェチルア ンモニォ） ェチルホ ス フ ェー ト 、 5 — （メ タ） ァ ク リ ロ イ ルォキシペ ンチル一 2 ， 一 （ ト リ ェチルア ンモ ニォ） ェチルホス フ ェー ト 、 2 — （メ タ ） ァ ク リ ロ イ ルォキシ ェチルー 2 ' — （ ト リ プロ ピルア ンモニォ） ェチノレホス フ エ一 ト、 3 — （メ タ） ァ ク リ ロ イ ルォキシプロ ピル一 2 ' — （ ト リ プロ ピルア ンモニォ） ェチルホ ス フ ェー ト 、 4 一 （メ タ） ァ ク リ ロ イ ノレオキシブチル一 2 ， 一 （ ト リ プロ ピルア ンモニォ） ェ チルホ ス フ ェー ト 、 5 — (メ タ ） ァ ク リ ロ イ ルォキシペンチル - 2 ' - ( ト リ プロ ピルア ンモニォ） ェチルホス フ ェー ト 、 2 一 （メ タ ） ァク リ ロ イ ルォキ シェチルー 2 ， 一 （ ト リ ブチルァ ンモニォ） ェチルホ ス フ ェ ー ト 、 3 — （メ タ ） ァ ク リ ロ イ ノレオ キシプロ ピノレ ー 2 ' — （ ト リ プチノレ ア ン モ ニ ォ） ェチノレ ホ ス フ エー ト 、 4 一 （メ タ ） ァ ク リ ロ イ ルォキ シブチルー 2 ， - ( ト リ ブチル ア ン モ ニォ） ェチノレホ ス フ ェ ー ト 、 5 _ (メ タ ） ァ ク リ ロ イ ルォキシペンチルー 2 ， ― （ ト リ ブチルア ンモニォ） ェ チルホス フ ェ ー ト 、 2 — （メ タ ） ア タ リ ロ イ ルォキシェチル一 3 ， 一 （ ト リ メ チルア ンモニォ） プロ ピノレホス フ ェ ー ト 、 2 —

(メ タ） ァ ク リ ロ イ ノレオキ シェチノレ ー 4 ， 一 （ ト リ メ チノレ ア ン モニォ） ブチルホ ス フ ェー ト 、 2 _ (メ タ ） ァ ク リ ロ イ ルォキ シェチノレ 一 3 ， 一 （ ト リ ェチルア ンモニォ） プロ ピルホス フ エ ー ト 、 2 — （メ タ ） ァ ク リ ロ イ ノレオキシェチノレー 4 ， - ( ト リ ェチルア ンモニォ） プチルホス フ ェ ー ト 、 2 — （メ タ ） ァ ク リ ロ イ ルォキ シェチルー 3 ， ― （ ト リ プロ ピルア ンモニォ） プ ロ ピルホス フ ェ ー ト 、 2 — (メ タ ） ァ ク リ ロ イ ルォキ シェチルー 4 ， 一 （ ト リ プロ ピルア ンモニォ） ブチルホス フ ェ ー ト 、 2 —

(メ タ） ァ ク リ ロ イ ルォキシェチルー 3 ， 一 （ ト リ ブチルア ン モニォ） プロ ピルホス フ ェ ー ト 、 2 — (メ タ ） ァ ク リ ロ イ ノレオ キシェチノレ 一 4 ' 一 （ ト リ ブチルア ンモニォ） ブチルホス フ エ ー ト 、 3 — （メ タ ） ァ ク リ ロ イ ルォキシプロ ピル一 3 ' — （ ト リ メ チルア ンモニォ） プロ ピルホス フ ェ ー ト 、 3 — （メ タ ） ァ ク リ ロ イ ノレォキ シプロ ピル一 4 ， 一 （ ト リ メ チルア ンモニォ） ブチルホス フ ェ ー ト 、 3 — （メ タ） ァ ク リ ロ イルォキシプロ ピ ノレ一 3 ， 一 （ ト リ ェチノレア ンモニォ） プロ ピルホ ス フ ェ ー ト 、 3 — （メ タ ） ァ ク リ ロ イ ルォキ シプロ ピノレー 4 ， 一 ト リ ェチル ア ンモニォ） ブチルホス フ ェー ト 、 3 — （メ タ） ァ ク リ ロ イ ル ォキ シプロ ピル一 3 ， 一 （ ト リ プロ ピルア ンモニォ） プロ ピル ホス フ ェー ト 、 3 — （メ タ ） ァ ク リ ロ イ ルォキシプ ロ ピル一 4 ， - ( ト リ プロ ピルア ンモニォ） ブチルホス フ ェ ー ト 、 3 — (メ タ ） ァ ク リ ロ イ ノレォキシプロ ピノレー 3 ' — （ ト リ ブチルア ンモ ニォ） プロ ピノレホス フ ェ ー ト 、 3 — （メ タ） ァ ク リ ロ イ ルォキ シプロ ピル一 4 ， - ( ト リ ブチルア ンモニォ） ブチルホス フ エ ー ト 、 4 一 （メ タ ） ァ ク リ ロ イ ルォキシブチルー 3 ' — （ ト リ メ チルア ンモニォ） プロ ピルホス フ ェー ト 、 4 — (メ タ） ァ ク リ ロ イ ルォキシブチルー 4 ， ― ( ト リ メ チルア ンモニォ） ブチ ルホス フ ェー ト 、 4 _ (メ タ） ァ ク リ ロ イ ルォキシブチル一 3 ， - ( ト リ ェチルア ンモニォ） プロ ピルホス フ ェー ト 、 4 一 （メ タ ） ァ ク リ ロ イ ルォキシブチル一 4 ， 一 （ ト リ ェチルア ンモニ ォ） ブチルホ ス フ エ 一 ト 、 4 一 （メ タ ） ァ ク リ ロ イ ノレオキシブ チノレー 3 ， 一 （ ト リ プロ ピノレア ンモ ニォ） プロ ピノレホ ス フ エー ト 、 4 — (メ タ ） ァ ク リ ロ イ ルォキ シブチルー 4 ， - ( ト リ プ 口 ピルア ンモニォ） ブチルホス フ ェ ー ト 、 4 一 （メ タ ） ア タ リ ロ イ ルォキシブチル— 3 ' — （ ト リ ブチルア ンモニォ） プロ ピ ノレホス フ ェー ト 、 4 一 （メ タ） ァ ク リ ロ イ ルォキシブチルー 4 ， 一 （ ト リ ブチルア ンモニォ） ブチルホス フ ェー ト等が挙げられ る。 特に前記式 （ 3 ) で表 される化合物であ る 2 — メ タ ク リ ロ ィ ルォキシェチルホス ホ リ ルコ リ ン （即ち 2 — メ タ ク リ ロ イ ル ォキシェチルー 2 ' — （ ト リ ェチルア ンモニォ） ェチルホ ス フ エー ト） が、 入手性等の点から好ま しい。

また、 前記共重合可能な他の単量体と しては、 具体的には例 え ばス チ レ ン 、 メ チノレス チ レ ン、 ク ロ ロ ス チ レ ン等 の ス チ レ ン 系単量体 ； 酢酸ビニル、 プロ ピオン酸 ビニル、 ビニル ビバ レー ト 等の ビエルエス テル系単量体 ； メ チノレ （メ タ ） ァ ク リ レー ト 、 ェチル （メ タ ） ア タ リ レー ト 、 n — ブチル （メ タ） ァ ク リ レー ト 、 t 一ブチル （メ タ ） ァ ク リ レー ト 、 2 —ェチルへキシル （メ タ ） ア タ リ レー ト 、 ドデシル （メ タ ） ア タ リ レー ト 、 ス テ ア リ ル （メ タ） ア タ リ レー ト 、 2 — ヒ ド ロ キシェチル （メ タ） ァ ク リ レー ト 、 ベンジル （メ タ） ア タ リ レー ト 等の （メ タ） ア タ リ ル酸エ ス テル系単量体 ； （メ タ ） ア タ リ ノレア ミ ド、 N ， N — ジメ チル （メ タ） ア ク リ ルア ミ ド、 N ， N — ジメ チルァ ミ ノ プロ ピ ルア ク リ ルア ミ ド、 （メ タ ）ァ ク リ ロ イ ルモルホ リ ン等の（メ タ ） ア ク リ ルア ミ ド系単量体 ； ェチル ビ二ノレエーテル、 n — ブチル ビュルエーテ ル等の ビュルエー テ ル系単量体 ； （メ タ ） ァ ク リ ル 酸、 （メ タ ） ア ク リ ル酸ナ ト リ ゥ ム塩、 ィ タ コ ン酸、 ィ タ コ ン酸 ナ ト リ ウ ム塩、 N — ビエルピロ リ ド ン等を挙げる こ と ができ 、 好ま し く は、 メ チル （メ タ） ァ ク リ レー ト 、 n —ブチル （メ タ） ア タ リ レー ト 、 2 —ェチノレ へキ シル （メ タ） ア タ リ レー ト 、 2 ー ヒ ド ロ キシェチル （メ タ） ァ ク リ レー ト 等を挙げ る こ と がで き る。 これ ら の単量体は、 単独又は混合物 と して用 い る こ と が でき る。 また、 グ リ セ リ ンジ （メ タ ） アタ リ レー ト 、 ポ リ オキ シエチ レ ンジ （メ タ ） アタ リ レ ー ト 等の 2 官能性の単量体を、 重合時のゲル化を生 じない程度少量併せて用いて も よ い。

本発明 の眼科用剤 と して は、 好ま し ぐは、 構成単位 （ a ) と して前記一般式 （ 4 ) で表 される構成単位、 及び構成単位 （ b ) と して前記一般式 （ 4 ) で表される構成単位以外の構成単位を 有する重合体からなる も のを挙げる こ と ができ る。

前記構成単位 （ a ) と しては、 具体的には例えば前記 P C — 1 単量体の具体例 と して列挙 した も のを重合して得 られる構成 単位、 好ま し く は、 前記式 （ 5 ) で表される構成単位を挙げる こ と ができ る。 また、 前記構成単位 （ b ) と しては、 具体的に は例えば P C — 1 と 共重合可能な他の単量体と して上に列挙 し た各種の単量体を重合した際に得られる構成単位等を挙げる こ と ができ 、 好ま し く はメ チル （メ タ ） ァ ク リ レー ト 、 ブチル （メ タ） ア タ リ レー ト 、 2 —ェチルへキ シル （メ タ） ア タ リ レー ト 及び 2 — ヒ ド ロ キシェチル （メ タ ） ア タ リ レー ト 並びに これ ら の混合物から なる群よ り 選択される単量体を重合 した際に得ら れる構成単位を挙げる こ と ができ る。

本発明の眼科用剤におけ る構成単位 （ a ) 及び構成単位 （ b ) の含有割合は、 構成単位 （ a ) 及び構成単位 （ b ) の合計に対 する構成単位 （ _a ) の割合 と して、 好ま し く は 1 0〜 1 0 0 モ ル％、 よ り 好ま し く は 3 0〜 9 5 モル ⁰ /₀ とする こ と ができ る。 構成単位 （ a ) の含有割合を 1 0 モル％以上とする こ と に よ り 、 ホ ス ホ リ ル コ リ ン類似基に由来する保水性、 蛋白質等に対する 防汚染性等の高い眼科用剤 と する こ と ができ る。

本発明の眼科用剤を構成する重合体の分子量は、 重量平均分 子量と して好ま し く は 1 ， 0 0 0〜 1 0， 0 0 0 , 0 0 0 、 さ ら に好ま し く は 5， 0 0 0〜 2， 0 0 0， 0 0 0 である こ と 力 S 望ま しい。 重量平均分子量を 1 ， 0 0 0 以上とする こ と に よ り 、 保水性、 防汚性等の期待 さ れる機能を発現する こ と ができ 、 ま た重量平均分子量を 1 0 ， 0 0 0 ， 0 0 0 以下 と す る こ と に よ り 、 製品の粘度を製造 しやすい範囲内 と する こ と ができ る。

本発明の眼科用剤は、 P C _ 1 単量体等の、 前記ホ ス ホ リ ル コ リ ン類似基含有単量体及びそれ と 共重合可能な他の単量体等 の単量体成分を ラ ジカル重合開始剤の存在下、 脱気条件下、 あ る いは窒素ガ ス 、 アル ゴ ンガ ス 、 ヘ リ ウ ムガス 、 二酸化炭素ガ ス等の不活性ガス置換又は雰囲気中で、 水、 メ タ ノ ー ル 、 エ タ ノ ール等の溶媒中で加熱あ る いは光を照射する こ と に よ り 重合 させる こ と に よ り 製造する こ と ができ る。

前記重合開始剤 と しては、 特に限定されず通常の ラ ジカル重 合開始剤等を用い る こ と ができ 、 具体的には例えば過酸化ベン ゾイ ^^、 過酸ィ匕ラ ウ ロ イ ル、 ジイ ソ プロ ピ ノレぺ ノレオキ シジカ ー ボネ 一 ト 、 t ー ブチルぺノレオキ シ ー 2 — ェ チノレへキ サ ノ エ一 ト 、 t ーブチ ノレ ぺ ノレォキシピ ノく レ ー ト 、 t —ブチ ノレぺ ノレォキシジィ ソ ブチ レー ト 等の有機過酸化物 ； 2 — シァ ノ 一 2 — プロ ピルァ ゾ ホルム ア ミ ド、 1 ， 1 ー ァ ゾ ビス （ シ ク ロ へキサ ン 一 1 一 力 ルポ二 ト リ ル）、 2 ， 2 ， ーァ ゾ ビス （ 2 — ア ミ ジノ プロ パ ン） 二塩酸塩、 2 ， 2 ， ー ァ ゾ ビス （ 2 — メ チルブチロ ニ ト リ ノレ ） 、 2 ， 2 ， ー ァ ゾ ビス イ ソ ブチ ロ ニ ト リ ル 、 2 ， 2 ' — ァ ゾ ビス ( 2 ， 4 ー ジ メ チルバ レ ロ ニ ト リ ル）、 2 ， 2 ， 一 ァ ゾ ビス （ 4 — メ ト キ シ一 2 ， 4 ー ジメ チルバ レ ロ ニ ト リ ル）、 4 ， 4 ， ー ァ ゾ ビス （ 4 — シァ ノ 吉草酸）、 2 ， 2 ， ー ァ ゾ ビス イ ソ酪酸ジメ チル、 2 ， 2 ， ーァ ゾ ビ ス （ 2 — （ 5 — メ チノレ 一 2 — イ ミ ダゾ リ ン一 2 —ィ ル） プロパン） 二塩酸塩、 2 , 2 ' —ァ ゾ ビス （ 2 一 （ 2 —イ ミ ダゾ リ ン _ 2 — ィ ル） プ ロ パ ン） 二塩酸塩、 2 ， 2 ， 一ァゾ ビス （ 2 — （ 2 —イ ミ ダゾ リ ン 一 2 — ィ ル） プロパ ン）、 2 ， 2 ， ー ァ ゾ ビス （ 2 — メ チノレー N— （ 1 ， 1 — ビス （ ヒ ド ロ キ シメ チル） ェ チル） プ ロ ピオ ンア ミ ド）、 2 ， 2 ， ー ァ ゾ ビス （ 2 — メ チルー N— ( 2 — ヒ ド ロ キ シェ チル） プ ロ ピオ ン ア ミ ド）、 2 、 2 ， ーァゾ ビス プチ リ ルア ミ ドニ水和物、 2 ， 2 ' — ァ ゾ ビス （ 2 — ヒ ド ロ キ シメ チル） プ ロ ピオ二 ト リ ル）、 2 ， 2 ， 一 ァ ゾ ビス （ 2 ， 4 ， 4 — ト リ メ チルペ ン タ ン） 等の ァ ゾ 系化合物 ； 又は過硫酸ア ンモ ニ ゥ ム等の無機系過酸化物等が挙 げられる。

前記重合を行 う 際、 P C — 1 単量体等のホ スホ リ ノレ コ リ ン類 似基含有単量体及びそれ と 共重合可能な他の単量体の仕込み比 は、 モノレ比で好ま し く は 1 0 ： 9 0 〜 ： 1 0 0 ： 0 、 よ り 好ま し く は 3 0 ： 7 0 〜 9 5 ： 5 とする こ と ができ る。 また、 前記重 合を行 う 際の前記重合開始剤の仕込み比は、 単量体成分の総量 に対 して、 好ま し く は 0 . 0 0 0 0 0 1 〜 1 0 重量％、 さ ら に 好ま し く は 0 . 0 0 0 1 〜 5 重量％ とする こ と ができ る。 重合 温度は、 _ 1 0 〜 1 5 0 ° ( 、 好ま し く は 0 〜 1 0 0 。C とする こ と ができ る。 重合時間は、 3 0 分間〜 1 0 0 時間、 好ま し く は 1 〜 2 4 時間 とする こ と ができ る。

本発明の眼科用組成物は、 前記眼科用剤を含む。

本発明の眼科用組成物中の前記眼科用剤の含有割合は、 0 . 0 0 0 1 〜 4 0 重量％、 好ま し く は 0 . 0 0 1 〜 1 0 重量％、 さ ら に好ま し く は 0 . 0 1 〜 5 重量％である こ と が望ま しい。 0 . 0 0 0 1 重量以上とする こ と によ り 、 保水性等の期待され る効果を発現する こ と ができ 、 また 4 0重量％以下 と する こ と によ り 、 製品の粘度を、 角膜に物理的刺激を与えない低い値と する こ と ができ る。

本発明の眼科用組成物の p H及ぴ浸透圧は、 特に限定されな いが、 点眼用剤 と しての液剤の場合等においては、 p Hが 3 · 0 〜 9 . 0 であ り 、 浸透圧が、 生理的食塩水に対する浸透圧比 と して、 0 . 5 〜 2 . 3 であ る こ と が特に好ま しい。 p H及び 浸透圧を こ の範囲内 とする こ と に よ り 、 適用時に 目 に刺激を与 えない眼科用組成物 とする こ と ができ好ま しい。

本発明の眼科用組成物の剤型は、 特に限定されないが、 水等 の媒体中に溶解、 懸濁、 乳化等 させた液剤、 軟膏剤等の剤型を 挙げる こ と ができ る。

本発明の眼科用組成物は、 必須成分である前記眼科用剤の他 に、 必要に応 じて浸透圧調整剤、 p H調整剤、 粘度調整剤、 安 定化剤、 防腐剤、 又は他の薬理作用 を有する物質等を含むこ と ができ る。

前記浸透圧調整剤あるいは p H調整剤 と しては、 塩化ナ ト リ ゥム、 塩化カ リ ウム、 塩化カルシウ ム、 炭酸水素ナ ト リ ウム、 炭酸ナ ト リ ウ ム、 硫酸マグネシ ウ ム、 リ ン酸水素ナ ト リ ウム、 リ ン酸二水素ナ ト リ ウム、 リ ン酸水素二カ リ ウ ム、 ホ ウ酸、 ホ ゥ砂、 水酸化ナ ト リ ウム、 塩酸、 グ リ セ リ ン等を用レヽる こ と が でき る。 前記粘度調整剤 と し て は、 ポ リ ビ ニ ルア ル コ ール （ P V A )、 ポ リ ビュルピ ロ リ ド ン （ P V P )、 メ チルセ ル ロ ース 、 カノレボキ シメ チノレセ ノレ ロ ー ス 、 ヒ ド ロ キ シプ 口 ピノレ メ チノレセ ノレ ロ ー ス 、 ポ リ エ チ レ ン グ リ コ ーノレ、 エチ レ ン グ リ コ 一ノレ と プ ロ ピ レ ン グ リ コ ールの ラ ンダム あ る いはブ ロ ッ ク 共重合体、 ヒ アノレロ ン酸 ナ ト リ ウ ム、 コ ン ド ロ イ チ ン硫酸ナ ト リ ウ ム等の水溶性高分子 等が挙げ られる。 前記安定化剤 と しては、 ク ェ ン酸、 E D T A— 2 —ナ ト リ ウ ム塩、 亜硫酸ナ ト リ ウ ム、 亜硫酸水素ナ ト リ ウ ム等が挙げ られ る。

前記防腐剤 と して は、 特に限定さ れないが、 メ チルパラベ ン、 ェチルパラベン等のパラ ォキシ安息香酸エス テル類や塩化ベン ザルコ ニ ゥ ム、 ダルコ ン酸ク ロ ルへキシジン等の逆性石験類、 ク ロ ロ ブタ ノ 一 ノレ 、 フ エニ ノレ エチノレ ア ノレ コ ー ノレ等のァノレ コ 一 ノレ 類、 デ ヒ ド ロ 酢酸ナ ト リ ウ ム、 ソ ル ビ ン酸、 ソ ル ビ ン酸ナ ト リ ゥ ム等が好ま し く 挙げ られる。 前記他 の薬理作用 を有す る 物質 と し て は 、眼科 疾 患 の 治療 に お い て 有 効 な 作 用 を 発 現す る 成 分 で あ れ ば 特 に 限 定 さ れず 、 例 え ば 、 一 般 薬 の 製造 （ 輸入 ） 承認基 準 の 2 . 基 準 ( 1 ) 有効成 分 の 種類 、 別 表 1 に 記 載 さ れ る 薬物 、 又 は 医 薬 品 要 覧 （ 薬 業 時報社） 眼科 用 剤 （ p 3 2 4 ) に 掲載 さ れ る 薬 物 等 を 挙 げ る こ と が で き る 。 具 体 的 に は 、 例 え ば 、 グ リ チ ル リ チ ン 酸 二 カ リ ゥ ム 、 ィ プ シ ロ ン ア ミ ノ カ プ ロ ン 酸 ア ラ ン ト イ ン 、 塩化 ベ ル ベ リ ン 、 硫 酸ベ ル ベ リ ン 、 ァ ズ レ ン ス ル ホ ン 酸 ナ ト リ ゥ ム 、 硫酸 亜鉛 、 乳酸 亜 鉛 、 塩化 リ ゾ チ ー ム 等 の 抗炎症剤 ； 塩酸 ジ フ ヱ ン ヒ ド ラ ミ ン 、 マ レ イ ン 酸 ク ロ ル フ ェ ニ ラ ミ ン 等 の 抗 ヒ ス タ ミ ン 剤 ； フ ラ ビ ン ア デ ニ ン ジ ヌ ク レ オ チ ド ナ ト リ ゥ ム 、 シ ァ ノ コ バ ラ ミ ン 、 酢酸 レ チ ノ ー ル 、 パ ノレ ミ チ ン 酸 レ チ ノ ー ル 、 塩酸 ピ リ ド キ シ ン ノヽ⁰ ン テ ノ ー ル 、 パ ン ト テ ン 酸 カ ル シ ウ ム 、 ノ ン ト テ ン 酸 ナ ト リ ウ ム 、 コ ン ド ロ イ チ ン 硫 酸 ナ ト リ ウ ム 等 の 角 膜 治 療 剤 ； ェ ピ ネ フ リ ン 、 塩酸ェ ピ ネ フ リ ン 、 塩酸エ フ ェ ド リ ン 塩酸テ ト ラ ヒ ド ロ ゾ リ ン 、 塩酸ナ フ ァ ゾ リ ン 、 硝 酸ナ フ ァ ゾ リ ン 、 塩酸 フ エ 二 レ フ リ ン 、 d ， l 一 塩酸 メ チ ル ェ フ エ ド リ ン 等 の 血管収縮剤 ♦ 充血 除去剤 ； ス ル フ ァ メ ト キ サ ゾ 一ノレ 、 ス ノレ フ ァ メ ト キ サ ゾ ー ノレ ナ ト リ ゥ ム 、 ス ノレ フ ィ ソ キ サ ゾ ー ル 、 ス ル フ ィ ソ ミ ジ ン ナ ト リ ゥ ム 等 の 抗 菌 性剤 ； メ ン ト ー ノレ 、 ボ ノレ ネ オ一ノレ 、 カ ン フ ノレ 、 ハ ツ 力 油 等 の 清涼ィ匕 剤 ； 塩酸 ピ ロ カ ル ピ ン 、 ピ ロ 力 ノレ ピ ン 、 サ リ チノレ 酸 フ ィ ゾ ス チ グ ミ ン 、ェ チノレ ホ ス ホ ン 酸ェ チノレ ノ ラ 二 ト ロ フ エ 二 ノレ ェ チル 、 ヨ ウ ィヒ ェ コ チ オ フ ヱ イ ト 、 臭化 ジ ス チ グ ミ ン 、 力 ル ノく コ 一 /レ等 の 縮 瞳剤 ； マ レ イ ン 酸 チ モ ロ ー ル 、 塩 酸 べ フ ノ ロ ー ル 、 塩酸 カ ル テ オ ロ ー ル 等 の 緑 内 障 ' 高 眼 圧 症 治療 薬 ； 塩酸 シ ク 口 ペ ン ト レ ー ト 、 臭化水素酸 ホ マ ト 口 ピ ン 、 硫酸ァ ト ロ ピ ン 、 塩酸 フ ヱ ニ レ フ リ ン 、 ト ロ ピ カ ミ ド 、 ェ ピ ネ フ リ ン 、 酒 石 酸 水 素 ェ ピ ネ フ リ ン 等 の 散 瞳剤 ； カ タ リ ン 、 フ ア コ リ ジ ン 、 グ ノレ タ チ オ ン 、 ピ レ ノ キ シ ン 、 ペ ン タ セ シル ス ル ホ ン 酸 ナ ト リ ゥ ム 等 の 白 内 障治療薬 ； ゥ ロ キ ナ ーゼ 、 _α — キ モ ト リ プ シ ン等酵素製剤 ； 硝酸銀等 の 防腐収 斂剤 ； ス ル フ ィ ソ キ サ ゾ ー ノレ等 の サ ル フ ァ 剤 ； ク 口 ラ ム フ ェ ニ コ ー ノレ 、 エ リ ス ロ マ イ シ ン 、 ラ ク ト ビ オ ン 酸 エ リ ス 口 マ イ シ ン 、 塩 酸 ォ キ シ テ ト ラ サ イ ク リ ン 、 硫 酸 カ ナ マ イ シ ン 、 硫 酸べ カ ナ マ イ シ ン 、 硫酸 ゲ ン タ マ イ シ ン 、 ト ブ ラ マ イ シ ン 、 硫酸 シ ソ マ イ シ ン 、 硫 酸 ミ ク ロ マ イ シ ン 、 硫酸 ジ ベ カ シ ン 、 ス ノレ べ ニ シ リ ン ナ ト リ ゥ ム 、 ピ マ リ シ ン 等 の 抗 生 物 質 ； 酢酸 ヒ ド ロ コ ル チ ゾ ン 、 酢 酸 プ レ ド ニ ゾ ロ ン 、 リ ン 酸 デ キ サ メ タ ゾ ン ナ ト リ ゥ ム 、 デ キ サ メ タ ゾ ン 、 ト リ ア ム シ ノ ロ ン ァ セ ト ニ ド 、 フ ノレ オ 口 メ ト ロ ン 等 の 副 腎 皮 質 ホ ル モ ン 剤 ； ィ ド ク ス ゥ リ ジ ン 、 ァ シ ク ロ ビ ノレ等 の 抗 ウ ィ ル ス 剤 ； そ の 他 硫酸亜鉛 、 水溶性 ァ ズ レ ン 、 塩化 リ ゾ チ ー ム ク ロ モ グ リ ク 酸 ナ ト リ ゥ ム 、 塩 酸 ォ キ シ ブ プ ロ 力 イ ン 、 ァ ノレ キ ノレ ポ リ ア ミ ノ ェ チ ル グ リ シ ン 、 ポ リ ビ ニ ル ア ル コ ー ル ' ヨ ウ 素 、 イ ン ド メ タ シ ン 、 ヒ ア ル ロ ン 酸 ナ ト リ ウ ム 、 オ フ ロ キ サ シ ン 、 ト ラ ニ ラ ス ト 、 塩 酸 エ ト ラ ヒ ド ラ ゾ ン 、 メ チ ル硫 酸 ネ オ ス チ グ ミ ン 、 ア ミ ノ エ チル ス ノレ ホ ン 酸 、 リ ン 酸べ タ メ タ ゾ ン 、及 び こ れ ら の 混 合物 等 を 用 い る こ と が で き る 。

本発明の眼科用組成物の長期保存には、 防腐剤を添加する こ と な く 、 無菌状態で充填 し密栓状態に した、 容量 0 . 5 〜 3 m 1 の使い捨て タ イ プの も のや、 眼科用組成物中に防腐剤を添加 して所定の容器に無菌状態で充填 した も の を用 いる こ と が考 え られる。

ま た、 本発明 の眼科用組成物は、 軟膏剤 と して調製する場合 は、 前記各種の成分の他に、 軟膏基剤を含むこ と ができ る。 前 記軟膏基剤 と しては、 特に限定 さ れないが、 ワ セ リ ン、 流動パ ラ フ ィ ン、 ポ リ エチ レ ン、 又は これ ら を混合 してな る も の等の 油性基剤 ； 油相 と水相 と を界面活性剤等に よ り 乳化 させた乳剤 性基剤 ； ヒ ドロ キ シプロ ピルメ チルセル ロ ース 、 カ ノレボ キ シ メ チルセ ル ロ ー ス 、 ポ リ エチ レング リ コール等か らな る水溶性基 剤等が好ま し く 挙げられる。

本発明の眼科用組成物は、 点眼剤、 人工涙液、 洗眼剤、 軟膏 剤等 と して使用する こ と ができ る。

本発明の眼科用組成物を点眼剤又は人工涙液 と して使用す る場合には、 眼中に直接点眼 して使用する こ と ができ る。 こ の 際、 裸眼に点眼する こ と が好ま しレ、が、 ハー ドコ ンタ ク ト レ ン ズ、 酸素透過性ハー ド コ ン タ ク ト レ ンズ、 非含水性ソ フ ト コ ン タ ク ト レ ンズ、 ある いは含水性ソ フ ト コ ンタ ク ト レ ンズ等を装 着 している状態で点眼して も よい。

本発明の眼科用組成物を点眼 して投与する場合、 投与回数、 投与量は特に限定されないが、 例えば、 通常の点眼剤 と 同様に、 1 日 に 1 〜 1 2 回、 1 回に 1 〜 6 滴点眼する こ と ができ る。

また、 本発明の眼科用組成物を洗眼剤 と して使用する場合に は、 適当な大き さ の力 ッ プ等に本発明の眼科用組成物を移し、 こ の中で瞼の開閉を繰 り 返す等する こ と に よ り 使用する こ と が でき る。 また、 本発明の眼科用組成物を容器か ら、 直接 目 に注 ぎ込む方法で洗眼する こ と もでき る。

本発明の眼科用組成物は、 角膜、 結膜等の表面の保水性を向 上させる こ と によ り 、 ドライ アイ 、 花粉症等のア レルギ一、 コ ンタ ク ト レ ンズ装用時における 目 の ごろ ごろ感ゃ乾き 目 等の症 状を治療又は緩和する 目 的で用いる こ と ができ る。 また、 コ ン タ ク ト レ ンズ等の使用時にコ ンタ ク ト レ ン ズへの蛋 白質汚れ等 の付着防止を意図 して使用する こ と もでき る。

本発明の眼科用剤は、 特定の側鎖を有する重合体か ら なる の で、 角膜に十分な保水性を与え、 ドライ アイ 、 花粉症等のァ レ ルギ一、 又はコ ンタ ク ト レ ン ズ装用時等における 目 の ごろ ごろ 感ゃ乾き 目 等の症状を治療又は緩和する こ と ができ る 眼科用剤 と して有用である。

また、 本発明の眼科用組成物は、 前記特定の眼科用剤を含む ので、 角膜に十分な保水性を与え、 ドライ アイ 、 花粉症等のァ レルギ一、 又はコ ンタ ク ト レンズ装用時等における 目 の ごろ ご ろ感ゃ乾き 目 等の症状を治療又は緩和する こ と ができ る眼科用 組成物 と して有用である。

実施例

以下実施例に よ り さ ら に詳細に説明する が、 本発明はこれ ら に限定される も の ではない。

合成例 1

単量体 と して M P C を 5 . 0 g ( 1 6 . 9 m m o l )、 溶媒 と してエタ ノ ール ₅ 0 m 1 、 重合開始剤 と してァゾ ビ スィ ソブ チロ ニ ト リ ル （以下 A I B N と 略す） 2 5 m g (全単量体 1 0 0重量部に対 して 0 . 5 重量部） を用い、 窒素気流下、 5 5 °C で 6 時間重合反応を行った。 反応終了後、 アセ ト ン 2 0 0 0 m 1 中に沈殿させ、 さ らにエタ ノ ールに溶解後ァセ ト ン 2 0 0 0 m 1 で再沈殿を行っ た後、 6 0 °Cで 2 4 時間減圧乾燥を行い、 固形状白色の重合体を得た。得られた重合体は水溶性であっ た。 収率及び G P C (展開溶媒 ； 水、 標準試料 ； ポ リ エチ レ ング リ コ ール） に よ る分子量の測定結果を表 1 に示す。

合成例 2 7

単量体及び重合開始剤 と して表 1 に示す種類及び配合量の 単量体及び A I B Nを用い、 ま た表 1 に示す反応時間及び温度 で反応を行っ た他は、 合成例 1 と 同様に操作し、 重合体を得、 分子量を測定 した。 結果を表 1 に示す。 ま た、 得られた重合体 中の M P C に基づ く 構成単位の割合を、 重合体中に含まれる リ ンを定量する こ と によ り 求めた。 結果を表 1 に示す。

なお、 表中に用いた略号は以下の通 り である

E H M A ； 2 — ェ チルへキ シル メ タ ク リ レー ト

B H A ； n — ブチルメ タ ク リ レ ー ト

MMA ； メ チルメ タ ク リ レー ト H E M A ； 2 — ヒ ド ロ キ シェチルメ タ ク リ レー ト

実施例 1

合成例 1 で合成 し精製 した M P C の重合体 1 . O g を精製水 9 9 g に溶解 して水溶液と した。 これを 0 . 2 // mの メ ンブラ ン フ ィ ルターで除菌処理して点眼用液を得た。

実施例 2 〜 7

合成例 1 で合成 し精製した M P C の重合体 1 . 0 g 及び精製 水 9 9 g の代わ り に、 表 2 に示す種類及び量の重合体及ぴ精製 水を使用 した他は、 実施例 1 と 同様に操作 し、 点眼剤を得た。

表 2

なお、 表中合成 1 〜合成 7 は、 それぞれ合成例 1 〜 7 で合成 し精製 した重合体を用いた こ と を示す。

実施例 8 〜 1 2

実施例 8 では合成例 2 で得た重合体を、 実施例 9 では合成例 7 で得た重合体を、 実施例 1 0 では合成例 1 及び 3 で得た重合 体を、 実施例 1 1 では合成例 2 及び 4 で得た重合体を、 実施例 1 2 では合成例 2 及び 5 で得た重合体を、 それぞれ表 3 に示す 量用い、 さ ら に塩化ナ ト リ ウム、 塩化カ リ ウム及び塩化カルシ ゥムを表 3 に示す量用い、 精製水に溶解して、 p H及び浸透圧 比を調整 した点眼剤を調製 した。 結果を表 3 に示す。 なお、 p Hの測定は、 J I S Z 8 8 0 2 ( 1 9 8 4 ) に準 じて行い、 浸透圧比は、 氷点測定法に よ るオズモメ ータ ー （ F i s k e M o d e 1 — 1 1 0 マイ ク ロ サ ンプノレ . オズモ メ 一 タ ー） を 用いて測定した。 表 3

実施例 1 3

市販のア ク リ ル板 （大き さ ； 縦 4 0 m m X横 l O m m X厚さ l m m ) に実施例 5 で調製 した点眼剤 2 0 0 μ g を霧吹き にて 塗布 し、 即座に生理食塩水 1 0 O m 1 にて洗浄 した。 これを、 動的接触角計 （オ リ エ ン タ ル工業 （株） 社製 ； D C A— 1 0 ) を用い 2 0 O m 1 の蒸留水に 5 0 回浸漬ー引 き上げする操作を 繰 り 返 した。 こ の浸漬の際、 前進接触角 を測定した結果、 5 0 回の測定の平均値が 2 3 . 5 ± 1 . 8 度であった。

この こ と から、 アク リ ル板の表面に、 本発明の眼科用組成物 によ り 保水性を与える こ と ができ る こ と が確認でき た。 また、 こ のァ ク リ ル板表面に与え られた保水性は 5 0 回も の浸漬ー引 き上げの繰 り 返し操作を経て も安定である こ と が確認でき た。 こ の実験結果よ り 、 本発明の眼科用組成物は、 点眼等によ り 投与 した場合眼の各組織に保水性を与える こ と ができ る こ と が 分かる。

比較例 1

点眼剤の塗布を行わなかっ た他は実施例 1 3 と 同様に操作 し、 点眼剤で処理していないア ク リ ル板の前進接触角 を測定し た結果、 8 9 . 0 ± 2 . 2 度であっ た。

比較例 2

合成例 5 で得た重合体の代わ り に ヒ ア ル ロ ン酸ナ ト リ ゥ ム (和光純薬工業社製、 ス ト レプ ト コ ッカ ス 由来） 0 . l g を用 いた他は実施例 5 及び 1 3 と 同様に操作して点眼剤を得、 こ の 点眼剤を用いて前進接触角 を測定 した結果、 8 8 . 2 ± 3 . 1 度であ り 、 保水性が低いこ と が分かった。

比較例 3

合成例 5 で得た重合体の代わ り に コ ン ド ロ イ チ ン硫酸ナ ト リ ウ ム （和光純薬工業社製） 0 . l g を用いた他は実施例 5 及 ぴ 1 3 と 同様に操作して点眼剤を得、 こ の点眼剤を用いて前進 接触角 を測定 した結果、 8 8 . 6 ± 3 . 4 度であ り 、 保水性が 低い こ と が分かった。

比較例 4

合成例 5 で得た重合体の代わ り にポ リ ビュルピロ リ ド ン （和 光純薬工業社製、 商品名 K 2 5 ) 0 . 1 g を用いた他は実施例 5 及び 1 3 と 同様に操作して点眼剤を得、 こ の点眼剤を用いて 前進接触角 を測定 した結果、 8 8 . 1 ± 1 . 2 度であ り 、 保水 性が低いこ と が分かった。

実施例 1 3 及び比較例 1 〜 4 の結果から、 本発明の眼科用組 成物は、 ヒ アルロ ン酸ナ ト リ ウ ム、 コ ン ドロ イ チン硫酸ナ ト リ ゥム又はポ リ ビニルピロ リ ド ンを含む従来の眼科用薬に比べ、 これら を塗布 した際に高い保水性を与える こ と ができ る こ と が 分かる。

実施例 1 4

5 人の裸眼の ヒ ト の被験者において、 右眼に実施例 8 又は 9 で調製 した点眼剤を 1 〜 2 滴点眼し、 左眼に人工涙液 （商品名、 「参天 ソ フ ト サ ンテ ィ ア」、 参天製薬 （株） 製） を 1 〜 2 滴点眼 した。 1 分経過後、 1 % フ ルォレセイ ンナ ト リ ウ ムで右眼の涙 液を染色 し、 数回瞬 目 させた後、 開瞼させたまま、 ス リ ッ ト ラ ンプ及びコバル ト フ ィ ルタ ーを用い、 染色された涙液の膜に暗 い部分が出現する ま での淚液層破壊時間（B U T )を測定 した。 各 測定終了後には、 次の測定のために、 右眼を人工涙液で洗浄 し た。 測定は 3 回行ない、 平均を求めた。 結果を表 4 に示す。 比較例 5

点眼剤 と して、 実施例 8 又は 9 で調製 した点眼剤の代わ り に 人工涙液 （商品名、 「参天 ソ フ ト サ ンテ ィ ア」、 参天製薬 （株） 製） を用いた他は、 実施例 1 4 と 同様に操作し、 同一の被験者 について BU T を測定した。 結果を表 4 に示す。

比較例 6

点眼剤 と して、 実施例 8 又は 9 で調製 した点眼剤の代わ り に 「参天ヒ ア レイ ン 0 . 1 」 （商品名、 ヒ アル ロ ン酸ナ ト リ ウ ム 0 1 重量％を含む） を用いた他は、 実施例 1 4 と 同様に操作し、 同一の被験者について B U T を測定した。 結果を表 4 に示す。 表 4

実施例 1 4 において、 被験者 A、 B及び C については実施例 8 で調製 した点眼剤、被験者 D及び E については実施例 9 で調 製した点眼剤をそれぞれ用いた。

なお、 実施例 1 4 及び比較例 5， 6 において、 いずれの被験 者において も、 充血等の副作用 と 思われる反応は見 られなかつ た。

実施例 1 5 及び比較例 7、 8

被験者 と し て 、 ハー ドコ ン タ ク ト レ ンズ （商品名 「セ イ コ ー ハ一 ド EX)、 セイ コーコ ン タ ク ト レ ン ズ製） を装用 した ヒ ト を 用いた他は、 実施例 1 5 では実施例 1 4 と 同様に、 比較例 7 で は比較例 5 と 同様に、 また比較例 8 では比較例 6 と 同様に操作 し、 B UT を測定した。 結果を表 5 に示す。 なお、 いずれの被験 者において も 、 点眼前のコ ンタ ク ト レ ン ズ装用時と 比較 して、 副作用 と 思われる反応は見 られなかった。 表 5

実施例 1 5 において、 被験者 A、 B及び C について は実施例 8 で調製 した点眼剤、 被験者 D及び E については実施例 9 で調 製 した点眼剤をそれぞれ用いた。

実施例 1 4 〜 1 5 及ぴ比較例 5 〜 8 の結果か ら 、 本発明 の眼 科用組成物は、 裸眼及びコ ンタ ク ト レ ンズ装用眼の双方におい て、 人工涙液及び ヒ アル ロ ン酸ナ ト リ ゥ ム に比べて、 BUT を延 長 させる効果が高い こ と が分か る。 従っ て、 本発明 の眼科用組 成物は、 人工涙液及びヒ アル ロ ン酸ナ ト リ ウ ム に比べて、 涙液 層を安定させる効果が高 く 、 従っ て角膜等において水分を保つ 効果が高 く 、 ドラ イ アイ 等にお け る 目 の ごろ ごろ感ゃ乾き 目 等 の症状の緩和や治療に有効であ る こ と が分かる。

実施例 1 6

合成例 1 で合成 し精製 した MPC の重合体 2 . O g 、 塩酸ェ ト ラ ヒ ドラ ゾ ン 0 . 0 2 g 、 マ レイ ン酸ク ロ ノレフ エ 二 ラ ミ ン 0 . 0 1 g 、 メ チル硫酸ネオス チグ ミ ン 0 . 0 0 5 g 、 ィ プシロ ン ( ε - ) ア ミ ノ カ プロ ン酸 1 . O g 、 塩化ベンザルコ ニ ゥ ム 0 . 0 0 5 g 、 ダルコ ン酸ク ロ ノレ へキシジン 0 . 0 0 5 g 、 及びホ ゥ酸 0 . 5 g を と り 、 精製水を加えて合計 1 0 0 g と し、 これ を 0 . 2 μπιの メ ンブラ ン フ イ ノレタ ーで除菌処理 して点眼剤を 調製 した。

実施例 1 7 〜 4 8

表 6 〜 1 0 に示す種類及び量の重合体並びに薬剤成分及び他 の成分を使用 した他は、 実施例 1 6 と 同様に操作し、 点眼剤を 得た。

表 6

失 施 例

16 17 18 19 20 21 22 重合体 合成例 合成例 合成例 合成例 合成例 合成例 合成例

1 1 1 1 2 2 ソ

9. ΠU υ.ο υ. U.U υ.ο

エトラヒドラゾン 0.02 0.05

薬 ナファゾリン 0.002 0.003

マレイン酸クロルフエ二ラミン 0.01 0.03 0.03 0.01 0.2 剤 アラントイン 0.1 0.1 グリチルリチ ニカリウム 0.1 0.25 0.1 0.05 成 メチル 酸ネオスチグミン 0.005 0.002 0.02 ε -ァミノカプロ^ 1.0 1.0

分 ^ピリドキシン 0.1 0.1 0.1 シァノコ ラミン 0.01 等 アミノエチルスルホ^ 0.5 0.1 0.5 塩化ベンザルコニゥム 0.005 0.005 0.005 0.05

(g) クロロブ'タノ一ノレ 0.2 0.2

0.03 0.03

ク"ノレコン酸ク口ノレへキシジン 0.005

塩化ナトリウム 0.84 0.9 塩 {b*ルシゥム 0.02

塩 jb¾リウム 0.02

ホウ酸 0.5 0.5 0.5 0.3 0.3

EDTA . 2Na 0.1

表 7

表 8

表 9

実 施 例

37 38 39 40 41 42 43 重合体 X 合成例 1 合成例 1 合成例 2 合成例 2 合成例 2 合成例 2 合成例 2 量 (g) X 0.5 X0.5 X0.5 X0.5 X 0.5 X 0.5 X0.5 合成例 4

X 0.2

翻成分 yン酸べ フル才ロ インドメ ァズレン 塩化リゾ クロモグ ピレノキ タメタゾ メトロン タシン チーム リク針 ン トリウム

4(g) 0.01 0.1 0.5 0.02 0.5 2 0.05 0

実 施 例

44 45 46 47 48 重合体 X 合成例 2 合成例 2 合成例 2 合成例 2 合成例 2 量 (g) X0.5 X 0.5 X0.5 X0.5 X 0.5 難威分 ェピネフ ¾ カル マレイン フアコリ ダルタチ リン テオロー モロ オン

ノレ —ル

量 (g) 0.25 2 0.25 0.015 2

Claims

請求の範囲

下記一般式 （ 1 )

O R¹

-0-P-0-(CH₂)m-N⁺-R² (1)

CD" R³

(式中、 R ¹ R 及び は、 同一又は異なる基であって水素 原子又は炭素数 1 〜 4 の ア ル キ ル基、 mは 2 〜 4 の整数を示 す。）で表されるホ スホ リ ルコ リ ン類似基を側鎖に有する重合体 から実質的になる眼科用剤。

2 . 前記重合体が、 下記一般式 （ 2 )

(式中、 R ¹ R ²及び R ³ は、 同一又は異なる基であって水素 原子又は炭素数 1 〜 4 のアルキル基を示 し、 R ⁴ は水素原子又 はメ チル基を示 し、 R ⁵ は一 （ B O ) n— B —で表される基 （こ こで B は炭素数 2 〜 1 2 のアルキ レン基を示 し、 n は 0 〜 1 0 の整数を示す。） を示 し、 mは 2 〜 4 の整数を示す。） で表され るホ スホ リ ルコ リ ン類似基含有単量体の単独重合体、 又は前記 単量体及び前記単量体と共重合可能な他の単量体の共重合体で ある請求項 1 記載の眼科用剤。

3 . 前記ホ ス ホ リ ルコ リ ン類似基含有単量体が、 下記式 （ 3 )

CH₃ 〇 CH

I II I

CH₂=C— C一 OC₂H₄0— P— O—（CH₂) ₂-N⁺-CH₃ ( 3 )

II I I

o o— CH,

で表される 2 — メ タ ク リ ロ イ ルォキ シェチルホ ス ホ リ ル コ リ ン である請求項 2 記載の眼科用剤。

4 . 前記重合体が、 下記一般式 （ 4 )

H R⁴

I I

~fc— cト . . .（ 4 )

H C=0

O O R¹

R⁵-0-P-0-(CH₂)m-N⁺-R²

O- R³

(式中、 R ¹ R ²及ぴ R ³ は、 同一又は異なる基であって水素 原子又は炭素数 1 〜 4 の ア ルキル基を示 し、 R ⁴ は水素原子又 はメ チル基を示 し、 R ⁵ は一 （ B O ) n— B —で表される基 （こ こ で B は炭素数 2 〜 1 2 のアルキ レ ン基を示 し、 n は 0 〜 1 0 の整数を示す。） を示 し、 mは 2 〜 4 の整数を示す。） で表 され る構成単位 （ a ) を有 し、 全ての構成単位の合計に対する前記 構成単位 （ a ) の割合が 1 0 〜 1 0 0 モル％である請求項 1 記 載の眼科用剤。

5 . 前記構成単位 （ a ) が、 下記式 （ 5 )

H CH₃

一 Cト '··（5)

H C = 0

O O CH₃

C₂H₄— O— P— O— (CH₂) ₂-N⁺-CH₃

Cr CH₃

で表される構成単位であ り 、 且つ前記重合体の重量平均分子量 力 1 ， 0 0 0 〜 1 0 , 0 0 0 ， 0 0 0 である請求項 4記載の眼 科用剤。

6 . メ チル （メ タ ） アタ リ レー ト、 ブチル （メ タ） ア タ リ レ一 ト 、 2 —ェチルへキシル （メ タ） ア タ リ レー ト及び 2 — ヒ ド ロ キシェチル （メ タ） ァク リ レー ト並びに これらの混合物か ら な る群よ り 選択 さ れる 単量体を重合 した際に得 られる構成単位 ( ) を さ ら に有する請求項 4 記載の眼科用剤。

7 . 請求項 1 記載の眼科用剤を含む眼科用組成物。

8 . 前記眼科用剤の含有割合が 0 . 0 0 0 1 〜 4 0 重量％であ る請求項 7 記載の眼科用組成物。

9 . p Hが 3 . 0 〜 9 . 0 であ り 、 対生理的食塩水浸透圧比が 0 . 5 〜 2 . 3 である請求項 7 記載の眼科用組成物。

1 0 . 前記眼科用剤に加え、 他の薬理作用を有する物質を さ ら に含む請求項 7 記載の眼科用組成物。