+

WO1999019330A1 - Nouveaux composes de cephem - Google Patents

Nouveaux composes de cephem Download PDF

Info

Publication number
WO1999019330A1
WO1999019330A1 PCT/JP1998/004520 JP9804520W WO9919330A1 WO 1999019330 A1 WO1999019330 A1 WO 1999019330A1 JP 9804520 W JP9804520 W JP 9804520W WO 9919330 A1 WO9919330 A1 WO 9919330A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
amino
salt
group
formula
Prior art date
Application number
PCT/JP1998/004520
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Kohji Kawabata
Toshio Yamanaka
Minoru Sakurai
Kohei Kishi
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.
Publication of WO1999019330A1 publication Critical patent/WO1999019330A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

Definitions

  • R 7 represents amino or protected amino; or a group represented by the formula:
  • Z represents a leaving group
  • organic acid addition salt for example, formate, acetate, trifluoroacetate, maleate, tartrate, methanesulfonate, benzenesulfonate, p (I) Toluenesulfonate
  • inorganic acid addition salts eg, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, phosphate
  • “Lower” means a group having 1-6 carbon atoms, preferably 1-4 carbon atoms, unless otherwise specified.
  • a suitable phenyl (lower) alkoxycarbonyl (eg, benzyloxycarbonyl, phenethyloxycarbonyl, p-ditrobenzyloxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl) May have a substituent Caryl (lower) alkoxycarbonyl, ceenyl acetyl, imidazolyl acetyl, furyl acetyl, tetrazolyl acetyl, triazolyl acetyl, thiadia azolyl acetyl, chenyl propionyl, thiadia zolyl propionyl Lower alkylsulfonyl (eg, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, pentylsulfonyl), aryls
  • Saturated 3 to 8 membered (more preferably 4 to 7 member, more preferably 5 to 7 membered) heterocyclic group containing 1 to 4 nitrogen atoms, for example perhydroazepinyl (for example perhydro- 1H-azepinyl), pyrrolidinyl, imidazolidinyl, piperidyl, piperazinyl, azetidinyl and the like;
  • heterocycle moiety in the “heterocycle or heterocycle (lower) alkyl containing a hydrogen atom bonded to a waterline atom in the heterocycle moiety” include the following.
  • R 2 is hydrogen or lower alkyl
  • R 5 represents amino, R e represents halogen
  • R 2 is hydrogen or lower alkyl
  • Suitable reactive derivatives at the amino group of compound [II] include a Schiff base imino formed by the reaction of compound [II] with a carbonyl compound such as an aldehyde or ketone, or a tautomeric enamine type isomer.
  • Compounds [II] and silyl derivatives formed by the reaction of silyl compounds such as bis (trimethylsilyl) acetamide, mono (trimethylsilyl) acetamide or bis (trimethylsilyl) urea; compounds Derivatives formed by the reaction of [II] with phosphorus trichloride or phosgene.
  • Cipyrrolidine (6.96 g) was obtained.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

明細書
新規セフ ム化合物 技術分野
本発明は医薬として有用な新規セフエム化合物およびその塩に関する。
背景技術
M R S Αなどに対してより有効なセフヱム化合物が必要とされている。
発明の開示
本発明の目的は、 病原微生物に対する抗菌活性を有し、 抗菌薬として有用な新 規セフニム化合物およびその塩を提供することである。
本発明の他の目的は、 当該セフユム化合物またはその塩の製造方法を提供する ことである。
さらに本発明の目的は、 当該セフエム化合物またはその塩を有効成分として含 有する医薬組成物を提供することである。
さらに本発明の目的は、 病原微生物による感染症の予防または治療用医薬とし ての当該セフエム化合物またはその塩の用途を提供することである。
さらに本発明の目的は、 ヒトまたは動物における病原微生物による感染症の予 防または治療方法を提供することである。
本発明の目的化合物であるセフエム化合物は次式 [ Π により表される。
Figure imgf000003_0001
[式中、 R 1 は式
Figure imgf000003_0002
(式中、 R s はァミノまたは保護されたァミノを示し、 R e はハロゲンを示す） で表される基；
式
Figure imgf000004_0001
(式中、 R7 はァミノまたは保護されたァミノを示す） で表される基； または 式
Figure imgf000004_0002
(式中、 R8 はァミノまたは保護されたァミノを示す） で表される基を示し、 R2 は水素または低級アルキルを示し、
R3 は 1もしくはそれ以上の置換基を有していてもよい複素環基、
1 もしくはそれ以上の置換基を有していてもよい複素環 （低級） アルキル, ァミノ （低級） アルキル、
N- (低級） アルキルアミノ （低級） アルキル、
N—ァシルァミノ （低級） アルキル、
N. N—ジ （低級） アルキルアミノ （低級） アルキル、
N—ァシルー N— （低級） アルキルアミノ （低級） アルキル、
N— （複素環 （低級） アルキル） — N_ (低級） アルキルアミノ （低級） アルキル、 または
式
一 A一 N 10
Figure imgf000004_0003
(式中、 R9 は水素または低級アルキルを示し、 R1Qは水素、 低級アルキ ル、 ァシル （低級） アルキルまたは低級アルコキシ （低級） アルキルを示 し、 Aは低級アルキレンを示す） で表される基を示し、
R 4 は力ルボキシまたは保護されたカルボキシを示す] 目的化合物 [I] に関して、 次の点を説明する。
目的化合物 [I] は Z異性体、 E異性体およびそれらの混合物を包含する。 Z 異性体は次式
R^C-CO-
II
N-0-R2
(式中、 R1 および R2 は前記と同義である） で表される部分構造を有する一方 の幾何異性体を意味し、 E異性体は次式
R^C-CO-
II
R2- 0 - N
(式中、 R1 および R2 は前記と同義である） で表される部分構造を有するもう —方の幾何異性体を意味し、 そのような幾何異性体およびそれらの混合物はすべ て本発明の範囲に包含される。
本明細書および請求の範囲において、 これらの幾何異性体およびそれらの混合 物の部分構造は便宜的に次式
Figure imgf000005_0001
(式中、 R1 および R2 は前記と同義である） で表される。 本発明のセフェム化合物 [I] は以下の反応式に従って製造することがでさ '
製造-
Figure imgf000006_0001
もしくはカルボキシ基にお る もしく
応 ίέ性¾^誘導4 における ^の反応性誘導体、
その反 体、 またはその ¾
またはその塩
Figure imgf000006_0002
またはその塩
製造法 2
Figure imgf000007_0001
[la]
またはその塩 における
ァミノ保護基の
脱離 J
Figure imgf000007_0002
[lb]
またはその塩
製造法 3
Figure imgf000008_0001
[IV]
またはその塩
Figure imgf000008_0002
[I] またはその塩
Figure imgf000009_0001
[VI]
またはその塩
水酸基保護基の Rl
脱離
Figure imgf000009_0002
[Id またはその塩
製造法 5
Figure imgf000010_0001
[VII]
またはその塩 ハロゲン化反応
Figure imgf000010_0002
[Id] またはその塩
製造- ¾
B'
R1Z
Figure imgf000011_0001
またはその塩 [Ie]
またはその塩
Figure imgf000011_0002
[If]
またはその塩
製造法 7
0R 1 2
Figure imgf000012_0001
[Ig] またはその塩
またはその塩
B
Figure imgf000012_0002
[Ih]
またはその塩
[式中、 R1 、
、 R2 、 R3 、 R R5 、 Re 、 Re 、 R10および Aは前記と同 義であり、
R'aは式
R5a 人 R6
(式中、 R5aは保護されたァミノを示し、 Re はハロゲンを示す） で表される基 式
R7a
Figure imgf000012_0003
(式中、 R7aは保護されたァミノを示す） で表される基； または
式
R8a
Figure imgf000013_0001
(式中、 R8aは保護されたァミノを示す） で表される基を示し、
R1!)は式
N
H2N S八 Re
(式中、 Re はハロゲンを示す） で表される基
式
Figure imgf000013_0002
で表される基；または
式
N
N
HzN 0- で表される基を示し、
R2aはァシルを示し、
Zは脱離基を示し、
R3aは複 環部分に水素原子と結合した窒素原子を含有する複素環基または複素 環 （低級） アルキルを示し、
R3bは複素環部分に式
Figure imgf000014_0001
(式中、 R11は水素、 低級アルキル、 ァシル （低級） アルキルまたは低級アルコ キシ （低級） アルキルを示す） で表されるィミノ誘導体基で置換された窒素原子 を含有する複素環基または複素環 （低級） アルキルを示し、
R 12は低級アルキルを示す] 出発化合物 [I I] および [I I I] のうちあるものは以下の反応式に従って 製造することができる。
製造法 A
Figure imgf000014_0002
Figure imgf000014_0003
NH2-NH2 [XIV] [Ilia]
またはその塩 またはその塩 製造法 B
Figure imgf000015_0001
[XV]
またはその塩
3
Figure imgf000015_0002
[XVI]
またはその塩 ァミノ保護基および
カルボキシ保護基の
脱離
H2N
Figure imgf000015_0003
[Ha]
またはその塩
[式中、 R1 、 R3 および Zは前記と同義であり
R2bは低級アルキルを示し、
R13は保護されたァミノを示し、 R 1 4は保護されたカルボキシを示す] 目的化合物 [ I ] の好適な塩は医薬的に許容される慣用の無毒性のモノまたは ジ塩であり、 アルカリ金属塩 （例えば、 ナトリウム塩、 カリウム塩） およびアル カリ土類金属塩 （例えば、 カルシウム塩、 マグネシウム塩） のような金属塩、 ァ ンモニゥム塩、 有機塩基塩 （例えば、 卜リメチルァミ ン塩、 卜リエチルァミ ン塩、 ピリジン塩、 ピコリン塩、 ジシクロへキシルァミ ン塩、 N , N—ジベンジルェチ レンジアミン塩） 、 有機酸付加塩 （例えば、 ギ酸塩、 酢酸塩、 トリフルォロ酢酸 塩、 マレイン酸塩、 酒石酸塩、 メタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 p 一 トルエンスルホン酸塩） 、 無機酸付加塩 （例えば、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ョ ゥ化水素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩） 、 およびアミノ酸との塩 （例えば、 アルギニ ン塩、 ァスパラギン酸塩、 グルタミン酸塩） が挙げられる。 本明細書の記載で用いられる、 本発明の範囲に包含される種々の定義の好適な 例を以下に詳細に説明する。
「低級」 とは特に断りのない限り 1〜 6個の炭素原子、 好ましくは 1〜4個の 炭素原子を有する基を意味する。
「高級」 とは？〜 2 0個の炭素原子を有する基を意味する。
「保護されたァミノ」 における好適な保護基としては、 モノーまたはジーまた はトリフヱニル （低极） アルキル （例えば、 ベンジル、 フエネチル、 1—フエ二 ルェチル、 ベンズヒドリル、 トリチル） のようなァリール （低級） アルキルおよ び下記で説明するようなァシルが挙げられる。
好適な 「ァシル」 、 ならびに 「N—ァシルアミノ （低級） アルキル」 、 「N— ァシルー N— (低級） アルキルアミノ （低級） アルキル」 および 「ァシル （低級） アルキル」 における 「ァシル」 部分としては、 カルボン酸、 炭酸、 カルバミン酸 またはスルホン酸由来の脂肪族ァシル、 芳香族ァシル、 ァリール脂肪族ァシルお よび複素環脂肪族ァシルが挙げられる。 上記で説明したァシル基の好適な例としては、 力ルバモイル、 低級アルカノィ ル （例えば、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 へキサノィル、 ビバロイル） 、 モノ （またはジまたはトリ） ハロ （低級） アルカノィル （例えば、 クロロアセチ ル、 トリフルォロアセチル） 、 低級アルコキシカルボニル （例えば、 メ トキシカ ルボニル、 エトキシカルボニル、 t e r t —ブトキシカルボニル、 t e r t—ぺ ンチルォキシカルボニル、 へキシルォキシカルボニル） 、 モノ （またはジまたは トリ） ハロ （低級） アルコキシカルボニル （例えば、 クロロメ トキシカルボニル、 ジクロロエトキシカルボニル、 トリクロロェトキシカルボニル） 、 ァロイル （例 えば、 ベンゾィル、 トルオイル、 キシロイル、 ナフトイル） 、 フユニル （低級） アルカノィル （例えば、 フ I二ルァセチル、 フヱニルプロピオニル） のようなァ リール （低級） アルカノィル、 ァリールォキシカルボニル （例えば、 フヱノキシ カルボニル、 ナフチルォキシカルボニル） 、 フヱノキシ （低級） アルカノィル （ 例えば、 フヱノキシァセチル、 フヱノキシプロピオニル） のようなァリ一ルォキ シ （低級） アルカノィル、 ァリールグリオキシロイル （例えば、 フユニルグリオ キシロイル、 ナフチルグリオキシロイル） 、 ニトロまたは低級アルコキシを有し ていてもよいフエニル （低級） アルコキシカルボニル （例えば、 ベンジルォキシ カルボニル、 フエネチルォキシカルボニル、 p—二トロべンジルォキシカルボ二 ル、 p—メ トキシベンジルォキシカルボニル） のような適当な置換基を有してい てもよぃァリール （低級） アルコキシカルボニル、 チェ二ルァセチル、 イミダゾ リルァセチル、 フリルァセチル、 テトラゾリルァセチル、 トリァゾリルァセチル、 チアジアゾリルァセチル、 チェニルプロピオニル、 チアジアゾリルプロピオニル、 低級アルキルスルホニル （例えば、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニル、 プロ ピルスルホニル、 イソプロピルスルホニル、 プチルスルホニル、 ペンチルスルホ ニル） 、 ァリ一ルスルホニル （例えば、 フヱニルスルホニル、 トリルスルホニル、 キシリルスルホニル、 ナフチルスルホニル） およびフヱニル （低級） アルキルス ルホニル （例えば、 ベンジルスルホニル、 フエネチルスルホニル、 ベンズヒ ドリ ルスルホニル） のようなァリール （低級） アルキルスルホニルが挙げられる。 上記で説明した 「保護されたァミノ」 の好適な例としては、 ァリール （低級） アルキルァミノ、 低級アルカノィルァミノおよび低級アルコキシカルボニルァミ ノが挙げられ、 より好ましくはトリフエニル （d - c , ) アルキルァミノ、
( C 1 - C * ) アルカノィルァミノおよび （C ! — c 4 ) アルコキシカルボニル ァミノであり、 最も好ましくはトリチルァミノ、 ホルムアミ ド、 ァセトアミ ドぉ よび t e r t—ブトキシカルボニルァミノである。
好適な 「ハロゲン」 としては、 フッ素、 塩素、 臭素およびヨウ素が挙げられる。 好適な 「低級アルキル」 、 ならびに 「複素環 （低級） アルキル」 、 「アミノ （ 低級） アルキル」 、 「N— (低級） アルキルアミノ （低級） アルキル」 、 「N— ァシルァミノ （低級） アルキル」 、 「N , N—ジ （低級） アルキルアミノ （低級） アルキル」 、 「N—ァシル— N— （低級） アルキルアミノ （低級） アルキル」 、 「N— (複素環 （低級） アルキル） 一 N— (低級） アルキルアミノ （低級） アル キル」 、 「ァシル （低級） アルキル」 および 「低級アルコキシ （低級） アルキル」 における 「低級アルキル」 部分は、 直鑌または分枝鑌 ( C i - C a ) アルキルで あってよく、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソ ブチル、 t e r tーブチル、 ペンチル、 2—ェチルプロピルおよびへキシルが挙 げられ、 好ましくは （C — ) アルキルである。
好適な 「複素環基」 、 ならびに 「複素環 （低級） アルキル」 および 「N - （複 素環 （低級） アルキル） 一 N - （低級） アルキルアミノ （低級） アルキル」 にお ける 「複素環」 部分としては、 次のような飽和または不飽和の単環式または多環 式複素環基が挙げられる。
1〜4個の窒素原子を含有する不飽和 3〜 8員 （より好ましくは 5〜7員） 複 素単環基、 例えば、 ァゼピニル （例えば、 1 H—ァゼピニル） 、 ピロリル、 ピロ リニル、 イミダゾリル、 ピラゾリル、 ピリジルおよびその N—ォキシド、 ジヒド 口ピリジル、 ピリ ミジニル、 ピラジニル、 ピリダジニル、 トリァゾリル （例えば、 4 H - 1 , 2 , 4一トリァゾリル、 1 H— 1， 2， 3—トリァゾリル、 2 H— 1 , 2 , 3—トリァゾリル） 、 テトラゾリル （例えば、 1 H—テトラゾリル、 2 H— テトラゾリル） など；
1〜 4個の窒素原子を含有する飽和 3〜 8員 （より好ましくは 4〜 7員、 さら に好ましくは 5〜7員） 複素単環基、 例えば、 ペルヒドロアゼピニル （例えば、 ペルヒドロ— 1 H—ァゼピニル） 、 ピロリジニル、 ィミダゾリジニル、 ピペリジ ル、 ピペラジニル、 ァゼチジニルなど；
1〜 4個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基、 例えば、 インドリル、 ィ ソィンドリル、 インドリジニル、 ベンゾイミダゾリル、 キノリル、 イソキノリル、 ィンダゾリル、 ベンゾ卜リアゾリル、 キノキサリニル、 イミダゾピリジル （例え ば、 ィミダゾ [ 4 , 5 — c ] ピリジル） 、 テトラヒドロイミダゾピリジル （例え ば、 4 , 5 , 6 , 7—テトラヒドロイミダゾ [ 4 , 5 — c ] ピリジル） など；
1〜 4個の窒素原子を含有する飽和縮合複素環基、 例えば、 7 -ァザビシクロ
[ 2 . 2 . 1 ] ヘプチル、 3—ァザビシクロ [ 3 . 2 . 2 ] ノナニルなど；
1〜 2個の酸素原子および 1〜 3個の窒素原子を含有する不飽和 3〜 8員 （よ り好ましくは 5〜6員） 複素単環基、 例えば、 ォキサゾリル、 イソォキサゾリル、 ォキサジァゾリル （例えば、 1 , 2 , 4—ォキサジァゾリル、 1， 3 , 4—ォキ サジァゾリル、 1 , 2 , 5 —ォキサジァゾリル） など；
1〜 2個の酸素原子および 1〜 3個の窒素原子を含有する飽和 3〜 8員 （より 好ましくは 5〜6員） 複素単環基、 例えば、 モルホリニル （例えば、 2—モルホ リニル、 3—モルホリニル、 4一モルホリノ） 、 シドノニルなど；
1〜 2個の酸素原子および 1〜 3個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基、 例えば、 ベンゾォキサゾリル、 ベンゾォキサジァゾリルなど；
1〜 2個の硫黄原子および 1〜 3個の窒素原子を含有する不飽和 3〜 8員 （よ り好ましくは 5 ^ 6員） 複素単環基、 例えば、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 チ アジアゾ ル （例えば、 1 , 2， 3—チアジアゾリル、 1 , 2 , 4—チアジアゾ リル、 1 , 3， 4ーチアジアゾリル、 1 , 2 , 5—チアジアゾリル） 、 ジヒドロ チアジニル、 チアゾリニルなど；
1〜 2個の硫黄原子および 1〜 3個の窒素原子を含有する飽和 3〜 8員 （より 好ましくは 5〜6員） 複素単環基、 例えば、 チアゾリジニルなど；
1〜 2個の硫黄原子および 1〜 3個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基、 例えば、 ベンゾチアゾリル、 ベンゾチアジアゾリルなど；
1〜 4個の窒素原子を含有する飽和縮合複素環基：
1〜 2個の硫黄原子を含有する不飽和 3〜 8員 （より好ましくは 5〜6員） 複 素単環基、 例えば、 チェニル、 ジヒドロジチイニルなど；
1個の酸素原子を含有する不飽和 3〜 8員 （より好ましくは 5〜6員） 複素単 環基、 例えば、 フリルなど；
1個の酸素原子および 1〜 2個の硫黄原子を含有する不飽和 3〜 8員 （より好 ましくは 5〜 6員） 複素単環基、 例えば、 ジヒドロォキサチイニルなど；
1〜2個の硫黄原子を含有する不飽和縮合複素環基、 例えば、 ベンゾチェ二ル、 ベンゾジチイニルなど；および
1個の酸素原子および 1〜 2個の硫黄原子を含有する不飽和縮合複素環基、 例 えば、 ベンゾォキサチイニルなど。
「 1 もしくはそれ以上の置換基を有していてもよい複素環基」 および 「1もし くはそれ以上の置換基を有していてもよい複素環 （低級） アルキル」 における 「 置換基」 の好適な例としては、 低級アルキル、 ヒドロキシ （低級） アルキル、 ォ キソ、 ァシル、 ァシル （低級） アルキル、 複素環基および式
Figure imgf000020_0001
(式中、 R 1 1は水素、 低級アルキル、 ァシル （低級） アルキルまたは低級アルコ キシ （低級） アルキルを示す） で表されるィミノ誘導体基からなる群より選ばれ る 1〜3個の置換基が挙げられる。 より好ましくは低級アルキル、 ヒドロキシ （ 低級） アルキル、 ォキソ、 低級アルカノィル、 力ルバモイル （低級） アルキル、 1〜 2個の硫黄原子および 1〜 3個の窒素原子を含有する不飽和複素単環基 （好 ましくはチアゾリニル） および式
Figure imgf000021_0001
(式中、 R 1 1は水素、 低級アルキル、 力ルバモイル （低級） アルキルまたは低級 アルコキシ （低級） アルキルを示す） で表されるィミノ誘導体基からなる群より 選ばれる 1〜 3個の置換基が挙げられる。
好適な 「ヒ ドロキシ （低級） アルキル」 としては、 ヒ ドロキシメチル、 1ーヒ ドロキシェチル、 2—ヒ ドロキシェチル、 3 —ヒ ドロキシプロピル、 1 一 （ヒド 口キシメチル） ェチル、 1ーヒドロキシブチル、 1—ヒ ドロキシメチルー 1—メ チルェチル、 3 —ヒ ドロキシペンチル、 3 —ヒ ドロキシ一 2 —ェチルプロピルお よび 6—ヒ ドロキシへキシルが挙げられ、 好ましくはヒ ドロキシ （d — C 4 ) アルキルである。
好適な 「保護されたカルボキシ」 としては、 （ 1 ) エステル化されたカルボキ シ ； または （2 ) アミ ド化されたカルボキシが挙げられる。
( 1 ) エステル化されたカルボキシの具体的な例としては、 低級アルコキシカル ボニル （例えば、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 プロポキシカルボ ニル、 イソプロポキシカルボニル、 ブトキシカルボニル、 イソブトキシカルボ二 ル、 t e r t —ブトキシカルボニル、 ペンチルォキシカルボニル、 へキンルォキ シ力ルボニル、 1—シクロプロピルェトキシカルボニル） 、 当該低級ァルコキシ カルボニルは適当な置換基を有していてもよく、 例えば、 低級アルカノィルォキ シ （低級） アルコキシカルボニル （例えば、 ァセトキシメ トキシカルボニル、 プ 口ピオニルォキシメ トキシカルボニル、 ブチリルォキシメ トキシカルボニル、 バ レリルォキシメ トキシカルボニル、 ビバロイルォキシメ トキシカルボニル、 1 一 ァセトキシェトキシカルボニル、 1—プロピオニルォキシェトキシカルボニル、
1 一ピパ、ロイルォキシェトキシカルボニル、 2—プロピロニルォキシェトキシカ ルボニル、 へキサノィルォキシメ トキシカルボニル） ；低級アルカンスルホニル (低級） アルコキシカルボニル （例えば、 2 -メシルエトキシカルボニル） ；モ ノ （またはジまたはトリ） ハロ （低級） アルコキシカルボニル （例えば、 2—ョ —ドエトキシカルボニル、 2 , 2 , 2—トリクロ口エトキンカルボニル） ；低級 アルケニルォキシカルボニル （例えば、 ビニルォキシカルボニル、 ァリルォキシ カルボニル） ；低級アルキニルォキシカルボニル （例えば、 ェチニルォキシカル ボニル、 プロピニルォキシカルボニル） ；適当な置換基を有していてもよいァリ ール （低級） アルコキシカルボニル [好ましくは、 モノ （またはジーまたはトリ 一） フヱニル （低級） アルコキシカルボニル] (例えば、 ベンジルォキシカルボ ニル、 4—メ トキシベンジルォキシカルボニル、 4—ニトロべンジルォキシカル ボニル、 フエネチルォキシカルボニル、 卜リチルォキシカルボニル、 ベンズヒ ド リルォキシカルボニル、 ビス （メ トキシフヱニル） メ トキシカルボニル、 3 , 4 ージメ トキシベンジルォキシカルボニル、 4ーヒ ドロキシ一 3， 5—ジー t e r t一ブチルベンジルォキシカルボニル） ；および適当な置換基を有していてもよ ぃァリールォキシカルボニル （例えば、 フヱノキシカルボニル、 4—クロ口フエ ノキシカルボニル、 トリルォキシカルボニル、 4— t e r t—ブチルフエノキシ カルボニル、 キシリルォキシカルボニル、 メシチルォキシカルボニル、 クメニル ォキシカルボニル） が挙げられ、
( 2 ) アミ ド化されたカルボキシの具体的な例としては、
力ルバモイル；
N - (低級） アルキル力ルバモイル （例えば、 N—メチルカルバモイル、 N— ェチルカルバモイル、 N—イソプロピル力ルバモイル、 N—ブチルカルバモイル、 N—ペンチルカルバモイル、 N—へキシルカルバモイル） ；
N - (高級） アルキル力ルバモイル （例えば、 N—へプチルカルバモイル、 N ― ( 2—メチルヘプチル） 力ルバモイル、 N—ノニルカルバモイル、 N—デカニ ルカルバモイル、 N—トリシクロ [ 3 . 3 . 1 . 1 3· 7 ] デカニルカルバモイル、 N—ゥンデ力二ルカルバモイル、 N— （ビシクロ [ 4 . 3 . 2 ] ゥンデ力ニル） 力ルバモイル、 N—ドデカ二ルカルバモイル、 N—トリデカニルカルバモイル、 N—テトラデカニルカルバモイル、 N—ペン夕デカニルカルバモイル、 N—へキ サデカ二ルカルバモイル、 N—ヘプタデカ二ルカルバモイル、 N—ォクタデカニ ルカルバモイル、 N—ノナデ力二ルカルバモイル、 N—ィコサ二ルカルバモイル） ； および
N . N—ジ （低級） アルキル力ルバモイル （例えば、 N , N—ジメチルカルバ モイル、 N , N—ジェチルカルバモイル、 N—ェチルー N—メチルカルバモイル、 N , N—ジプロピル力ルバモイル、 N , N—ジ （t e r t—ブチル） 力ルバモイ ル、 N—へキシル—N—ペンチルカルバモイル） が挙げられ；
好ましくは低級アルコキシカルボニルおよび適当な置換基を有していてもよいァ リール （低級） アルコキシカルボニルであり、 より好ましくは （d - C 4 ) 了 ルコキシカルボニルおよびモノ— （またはジ一またはトリ—） フエニル （C t 一 C 4 ) アルコキシカルボニルである。
好適な 「脱離基」 としては、 ハロゲン （例えば、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 なら びにァリールスルホニルォキシ （例えば、 ベンゼンスルホニルォキシ、 トシルォ キシ） 、 低級アルキルスルホニルォキシ （例えば、 メシルォキシ） および低級ァ ルカノィルォキシ （例えば、 ァセチルォキシ、 プロピオニルォキシ） のようなァ シルォキシが挙げられる。
好適な 「ァミノ （低級） アルキル」 としては、 アミノメチル、 1—アミノエチ ル、 2 —アミノエチル、 3—ァミノプロピル、 1 一 （アミノメチル） ェチル、 4 ーァミノプチル、 5—アミノペンチルおよび 6—ァミノへキシルが挙げられ、 好 ましくはァミノ — C < ) アルキルである。
好適な 「N— (低級） アルキルアミノ （低級） アルキル」 としては、 N—メチ ルアミノメチル、 2— （N—メチルァミノ） ェチル、 3— （N—メチルァミノ） プロピル、 4一 （N—メチルァミノ） ブチル、 5— ( N—メチルァミノ） ペンチ ル、 6— (N—メチルァミノ） へキシル、 N—ェチルアミノメチル、 2— （N— ェチルァミノ） ェチル、 3— （N—ェチルァミノ） プロピル、 4一 （N—ェチル ァミノ） ブチル、 5— (N—ェチルァミノ） ペンチル、 6— ( N—ェチルァミノ） へキシルが挙げられ、 好ましくは N— ( d 一 C 4 ) アルキルァミノ （C L — /JP
アルキルである。
「N—ァシルァミノ （低級） アルキル」 における好適な 「ァシル」 部分として は低級アル力ノィルが挙げられる。
好適な 「N—ァシルァミノ （低級） アルキル」 としては、 N—ホルミルアミノ メチル、 2— （N—ホルミルァミノ） ェチル、 3— （N—ホルミルァミノ） プロ ピル、 4一 （N—ホルミルァミノ） ブチル、 5— （N—ホルミルァミノ） ペンチ ル、 6— (N—ホルミルァミノ） へキシル、 N—ァセチルアミノメチル、 2— ( N—ァセチルァミノ） ェチル、 3— (N—ァセチルァミノ） プロピル、 4一 （N —ァセチルァミノ） ブチル、 5— (N—ァセチルァミノ） ペンチル、 6— (N— ァセチルァミノ） へキシルが挙げられ、 好ましくは N— ( C i — C 4 ) アルカノ ィルァミノ （d — C 4 ) アルキルである。
好適な 「N , N—ジ （低級） アルキルアミノ （低級） アルキル」 としては、 N , N—ジメチルアミノメチル、 2— （N , N—ジメチルァミノ） ェチル、 3— (N , N—ジメチルァミノ） プロビル、 4 一 (N, N—ジメチルァミノ） ブチル、 5— (N, N—ジメチルァミノ） ペンチル、 6— (N, N—ジメチルァミノ） へキシ ル、 N, N—ジェチルアミノメチル、 2— （N， N—ジェチルァミノ） ェチル、 3— （N , N—ジェチルァミノ） プロピル、 4 一 (N , N—ジェチルァミノ） ブ チル、 N—ェチル—N—メチルアミノメチル、 2— （N—ェチルー N—メチルァ ミノ） ェチル、 N—メチルー N—プロピルアミノメチル、 2— (N—メチル一 N 一プロピルァミノ） ェチルが挙げられ、 好ましくは N , N—ジ （d — C 4 ) ァ ルキルアミノ （d — C 4 ) アルキルである。
「N—ァシルー N— (低扱） アルキルアミノ （低級） アルキル」 における好適 な 「ァシル J 部分としては、 低級アルカノィルが挙げられる。
好適な 「N—ァシルー N— （低級） アルキルアミノ （低級） アルキル」 として は、 N—ホルミル一 N—メチルアミノメチル、 2— （N—ホルミル— N—メチル ァミノ） ェチル、 3— (N—ホルミル一 N—メチルァミノ） プロピル、 4 一 (N —ホルミル一 N—メチルァミノ） ブチル、 5— （N—ホルミル一 N—メチルアミ ノ） ペンチル、 6— （N—ホルミル— N—メチルァミノ） へキシル、 N—ァセチ ルー N—メチルアミノメチル、 2— (N—ァセチルー N—メチルァミノ） ェチル、 N—ァセチルー N—ェチルアミノメチル、 2— ( N—ァセチルー N—ェチルアミ ノ） ェチルが挙げられ、 好ましくは N— ( d - C 4 ) アルカノィルー N— ( C i - C 4 ) アルキルァミノ （C i 一 C 4 ) アルキルである。
「N - （複素環 （低級） アルキル） 一 N - （低級） アルキルアミノ （低級） ァ ルキル」 における好適な 「複素環」 部分としては、 1〜 4個の窒素原子を有する 不飽和 3〜 8員複素単環基 （例えば、 ピリジル、 イミダゾリル、 ピラゾリル） が 挙げられる。 好適な 「N— （複素環 （低級） アルキル） — N— （低級） アルキル ァミノ （低級） アルキル」 としては、 N—メチル一 N—ピリジルメチルアミノメ チル、 N—イミダゾリルメチルー N—メチルアミノメチル、 N—メチルー N—ピ ラゾリルメチルアミノメチル、 2— (N—メチルー N—ピリジルメチルァミノ） ェチル、 2— （N—イミダゾリルメチルー N—メチルァミノ） ェチル、 2— ( N 一メチルー N—ビラゾリルメチルァミノ） ェチルが挙げられる。
「ァシル （低級） アルキル」 における好適な 「ァシル」 部分としては、 力ルバ モイルまたは低級アルカノィルが挙げられる。
好適な 「ァシル （低級） アルキル」 としては、 カルパモイルメチル、 2 -カル バモイルェチル、 3 —力ルバモイルプロピル、 ァセチルメチル、 2—ァセチルェ チル、 3—ァセチルプロピルが挙げられ、 好ましくはァシル （d ) アル キルである。
「低級アルコキシ （低級） アルキル」 における好適な 「低級アルコキシ」 は、 直饋または分枝鎖 ( d — C 6 ) アルコキシであってよく、 例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 ィソプロボキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 s e c —ブ トキシ、 t e r t —ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシが挙げられ、 好 ましくは （C〖 - C 4 ) アルコキシである。
好適な 「低級アルコキシ （低級） アルキル」 としては、 メ トキシメチル、 2— メ トキシェチル、 3—メ 卜キシプロピル、 4ーメ トキシブチル、 5—メ 卜キシぺ ンチル、 6—メ トキシへキシル、 エトキシメチル、 2—エトキシェチル、 3—ェ 卜キシプロピル、 4—エトキシブチル、 5—エトキシペンチル、 6—エトキシへ キシル、 プロボキシメチル、 2—プロポキシェチルが挙げられ、 好ましくは （d 一 C4 ) アルコキシ （Ct 一 C4 ) アルキルである。
好適な 「低級アルキレン」 は、 直鎖または分枝鎖 (d -Ce ) アルキレンで あってよく、 例えば、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 メチルエチレン、 テ トラメチレン、 ペンタメチレン、 へキサメチレンが挙げられ、 好ましくは （Ct 一 C4 ) アルキレンである。
「複素環部分に水索原子と結合した室素原子を含有する複素環または複素環 （ 低級） アルキル」 における 「複素環」 部分としては次のものが挙げられる。
1〜 4個の窒素原子を含有する不飽和 3〜 8員 （より好ましくは 5〜7員） 複 素単環基、 例えば、 ァゼピニル （例えば、 1 H—ァゼピニル） 、 ピロリル、 ピロ リニル、 イ ミダゾリル、 ビラゾリル、 トリァゾリル （例えば、 4 H— 1 , 2 , 4 — 卜リアゾリル、 1 H— 1 , 2, 3—トリァゾリル、 2 H— 1 , 2, 3— トリァ ゾリル） 、 テトラゾリル （例えば、 1 H—テトラゾリル、 2 H—チトラゾリル） など；
1〜 4個の窒素原子を含有する飽和 3〜 8員 （より好ましくは 4〜 7員、 さら に好ましくは 5〜7員） 複素単環基、 例えば、 ペルヒ ドロアゼピニル （例えば、 ペルヒ ドロ— 1 H—ァゼビュル） 、 ピロリジニル、 イ ミダゾリジニル、 ピペリジ ル、 ピペラジニル、 ァゼチジニルなど；
1〜 4個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基、 例えば、 インドリル、 ィ ソインドリル、 インドリジニル、 ベンゾイミダゾリル、 ィンダゾリル、 ベンゾト リァゾリル、 イミダゾピリジル （例えば、 ィミダゾ [ 4 , 5— c ] ピリジル） 、 テトラヒドロイミダゾピリジル （例えば、 4, 5， 6. 7—テトラヒ ドロイミダ ゾ [4， 5 - c] ピリジル） など；
1〜 4個の窒素原子を含有する飽和縮合複素環基、 例えば、 7 -ァザビシクロ
[2. 2. 11 ヘプチル、 3—ァザビシクロ [3. 2. 2] ノナニルなど。 好適な 「複素環部分に水素原子と結合した窒素原子を含有する複素環または複 素環 （低級） アルキル」 としては、 トリアゾリル、 ピペリジル、 ピロリジニル、 ピラゾリル、 ピロリジニル （低級） アルキル、 ァゼチジニル （低級） アルキル、 ピペラジニル （低級） アルキルが挙げられ、 より好ましくはピロリジニル、 ピロ リジニル （低級） アルキル、 ピペラジニル （低級） アルキルである。
製造法 1〜5ならびに製造法 Aおよび Bにおける化合物 [I I] 、 [I I I] - [I V] 、 [V I] 、 [V I I] . [XV] および [XV I] の塩の好適な例と しては、 目的化合物 [I] の塩として例示したものが挙げられる。 本発明の好適な態様としては以下のものが挙げられる。
1) 式 [I] において
R1 が式
Figure imgf000027_0001
(式中、 R5 はァミノを示し、 Re はハロゲンを示す） で表される基
式
Figure imgf000027_0002
(式中、 R7 はァミノを示す） で表される基；または
式
Figure imgf000027_0003
(式中、 R8 はァミノを示す） で表される基であり
R2 が水素または低級アルキルであり、 R 3 が 1〜 4個の窒素原子を含有する不飽和 3〜8員複素単環基、 1〜4個の窒 素原子を含有する飽和 3〜 8員複素単環基、 または 1〜 2個の硫黄原子および 1 〜 3個の窒素原子を含有する不飽和 3〜 8員複素単環基であり、 これらはそれぞ れ低級アルキル、 ヒドロキシ （低級） アルキル、 ォキソ、 ァシル、 ァシル （低級） アルキル、 1〜 2個の硫黄原子および 1〜 3個の窒素原子を含有する不飽和 3〜 8員複素単環基および式
Figure imgf000028_0001
(式中、 R 1 1は水素、 低級アルキル、 ァシル （低級） アルキルまたは低級アルコ キシ （低級） アルキルを示す） で表されるィミノ誘導体基からなる群より選ばれ る 1〜 3個の置換基を有していてもよく ；
複素環部分が 1〜 3個の窒素原子および 1〜 2個の酸素原子を含有する飽和 3〜 8員複素単環基または 1〜 4個の窒素原子を含有する飽和 3〜 8員複素単環基で ある複素環 （低級） アルキルであり、 これらはそれぞれ低級アルキル、 ヒドロキ シ （低級） アルキル、 ォキソ、 ァシル、 ァシル （低級） アルキル、 1〜2個の硫 黃原子および 1〜 3個の窒素原子を含有する不飽和 3〜 8員複素単環基および式
Figure imgf000028_0002
(式中、 R 1 1は前記と同義である） で表されるィミノ誘導体基からなる群より選 ばれる 1〜 3個の置換基を有していてもよく ；
ァミノ （ 級） アルキル；
N - (低級） アルキルアミノ （低級） アルキル；
N—ァシルァミノ （低級） アルキル；
N , N—ジ （低級） アルキルアミソ （低級) アルキル； 9/19330
PCT/JP98/04520
N—ァシル— N— (低級） アルキルアミノ （低級） アルキル；
N - （複素環 （低級） アルキル） 一 N— (低級） アルキルアミノ （低級） アルキ ル （ここで該複素環は 1〜 4個の窒素原子を含有する不飽和 3〜 8員複素単環基 である） ；または
式
R9
— A - N
NH
(式中、 R9 は水素または低級アルキルを示し、 Rinは水素、 低級アルキル、 ァ シル （低級） アルキルまたは低級アルコキシ （低級） アルキルを示し、 Aは低級 アルキレンを示す） で表される基であり、
R4 がカルボキシである化合物。
2) 式 [I] において
R1 が式
Figure imgf000029_0001
(式中、 R6 はァミノを示し、 R8 はハロゲンを示す） で表される基であり、 R2 が水素または低級アルキルであり、
R3 が 1〜 4個の窒素原子を含有する不飽和 3〜 8員複素単環基、 1〜4個の窒 素原子を含有する飽和 3〜 8員複素単環基、 または 1〜 2個の硫黄原子および 1 〜 3個の窒素原子を含有する不飽和 3〜 8員複素単環基であり、 これらはそれぞ れ低級アルキル、 ヒドロキシ （低級） アルキル、 ォキソ、 ァシル （低級） アルキ ルおよび式
Figure imgf000030_0001
(式中、 R 1 'は水素、 低級アルキル、 ァシル （低級） アルキルまたは低級アルコ キシ （低級） アルキルを示す） で表されるィミノ誘導体基からなる群より選ばれ る 1〜 3個の置換基を有していてもよく ；
複素環部分が 1〜 3個の窒素原子および 1〜 2個の酸素原子を含有する飽和 3 ~ 8員複素単環基または 1〜 4個の窒素原子を含有する飽和 3〜 8員複素単環基で ある複素環 （低級） アルキルであり、 これらはそれぞれ低級アルキル、 ヒドロキ . シ （低級） アルキル、 ァシル、 ァシル （低級） アルキル、 1〜 2個の硫黄原子お よび 1〜 3個の窒素原子を含有する不飽和 3〜 8員複素単環基および式
Figure imgf000030_0002
(式中、 R 1 1は前記と同義である） で表されるィミノ誘導体基からなる群より選 ばれる 1〜 3個の置換基を有していてもよく ；
ァミノ （低級） アルキル：
N— （低級） アルキルアミノ （低級） アルキル；
N—ァシルァミノ （低級） アルキル；
N , N—ジ （低級） アルキルアミノ （低級） アルキル；
N—ァシル— N— （低級） アルキルアミノ （低級） アルキル；
N— (複素環 （低級） アルキル） — N— (低級） アルキルアミノ （低級） アルキ ル （ここ^5該複素環は 1〜 4個の窒素原子を含有する不飽和 3〜 8員複素単環基 である） ；または
式
Figure imgf000031_0001
(式中、 R9 は水素または低級アルキルを示し、 R1Dは水素、 低級アルキル、 ァ シル （低級） アルキルまたは低級アルコキシ （低級） アルキルを示し、 Aは低級 アルキレンを示す） で表される基であり、
R4 がカルボキシである化合物。
3) 式 [I] において
R1 が式
Figure imgf000031_0002
(式中、 R6 はァミノを示し、 Re はハロゲンを示す） で表される基であり、 R2 が水素または低級アルキルであり、
R 3 力く卜リアゾリル、 ピぺリジル、 ピロリジニル、 ビラゾリルまたはチアゾリル であり、 これらはそれぞれ低級アルキル、 ヒ ドロキシ （低級） アルキル、 ォキソ. ァシル （低扱） アルキルおよび式
Figure imgf000031_0003
(式中、 R11は水素、 低級アルキル、 ァシル （低級） アルキルまたは低級アルコ キシ （低級） アルキルを示す） で表されるィ ミノ誘導体基からなる群より選ばれ る 1〜 3個の置換基を有していてもよく ；
モルホリニル （低級） アルキル、 ピロリジニル （低級） アルキル、 ァゼチジニル (低級） アルキルまたはピペラジニル （低級） アルキルであり、 これらはそれぞ れ低級アルキル、 ヒ ドロキシ （低級） アルキル、 ァシル、 ァシル （低級） アルキ ル、 チアゾリニルおよび式
Figure imgf000032_0001
(式中、 R11は前記と同義である） で表されるィ ミノ誘導体基からなる群より選 ばれる 1〜 3個の置換基を有していてもよく ；
ァミ ノ （低級） アルキル；
N- (低級） アルキルアミノ （低級） アルキル；
N—ァシルァミノ （低級） アルキル；
N, N—ジ （低級） アルキルアミ ノ （低級） アルキル ；
N—ァシル— N— (低級） アルキルアミ ノ （低級） アルキル ；
N— （複素環 （低級） アルキル） — N - （低級） アルキルアミノ （低級） アルキ ル （ここで該複素環はピリジル、 イミダゾリルぉよびビラゾリルからなる群より 選ばれる） ； または
式
Figure imgf000032_0002
(式中、 Re は水素または低級アルキルを示し、 R10は水素、 低級アルキル、 ァ シル （低級） アルキルまたは低級アルコキシ （低級） アルキルを示し、 Aは低級 アルキレンを示す） で表される基であり、
R* がカルボキシである化合物。
4) 式 [I ] において
R1 が式
3 0 N
JJ5Zヽ Sへ R6
(式中、 R5 はァミノを示し、 R6 はハロゲンを示す） で表される基であり、 R2 が水素または低級アルキルであり、
R 3 がトリアゾリル、 ピぺリジル、 ピロリジニル、 ビラゾリルまたはチアゾリル であり、 これらはそれぞれ低級アルキル、 ヒドロキシ （低級） アルキル、 ォキソ- ァシル （低級） アルキルおよび式
Figure imgf000033_0001
(式中、 R11は水素、 低級アルキル、 ァシル （低級） アルキルまたは低級アルコ キシ （低級） アルキルを示す） で表されるィミノ誘導体基からなる群より選ばれ る 1〜 3個の置換基を有していてもよく、
R がカルボキシである化合物。
5 ) 式 [ I ] において
R1 が式
Figure imgf000033_0002
(式中、 R5 はァミノを示し、 R6 はハロゲンを示す） で表される基
式
Figure imgf000033_0003
(式中、 R7 はァミノを示す） で表される基； または 式
Figure imgf000034_0001
(式中、 R 8 はァミノを示す） で表される基であり、
R 2 が水素または低級アルキルであり、
R 3 が 1〜 4個の窒素原子を含有する不飽和 3〜 8員複素単環基または 1〜 4個 の窒素原子を含有する飽和 3〜 8員複素単環基であり、 これらはそれぞれ低級ァ ルキル、 ヒドロキシ （低級） 了ルキルおよびォキソからなる群より選ばれる 1〜 3個の置換基を有していてもよく ； または複素単環部分が 1〜3個の窒素原子お よび 1〜 2個の酸素原子を含有する飽和 3〜 8員複素単環 （低級） アルキルであ 、
R 4 がカルボキシである化合物。
6 ) 式 [ I ] において
R 1 が式
Figure imgf000034_0002
(式中、 R S はァミノを示し、 R 6 はハロゲンを示す） で表される基であり、 R 2 が水素または低級アルキルであり、
R 3 が 1 ~ 4個の窒素原子を含有する不飽和 3〜 8員複素単環基または 1 ~ 4個 の窒素原子を含有する飽和 3〜 8員複素単環基であり、 これらはそれぞれ低級ァ ルキル、 ヒドロキシ （低級） アルキルおよびォキソからなる群より選ばれる 1〜 3個の置換基を有していてもよく ；または複素単環部分が 1〜 3個の窒素原子お よび 1〜 2個の酸素原子を含有する飽和 3〜 8員複素単環 （低級） アルキルであ
»9、
R 4 がカルボキシである化合物。 7) 式 〔1] において
R1 が式
β6Ζヽ S ヽ R8
(式中、 R5 はァミノを示し、 Re はハロゲンを示す） で表される基であり、 R2 が水素または低級アルキルであり、
R 力くトリァゾリル、 ピペリジルまたはピロリジニルであり、 これらはそれぞれ 低級アルキル、 ヒ ドロキシ （低級） アルキルおよびォキソからなる群より選ばれ る 1〜 3個の置換基を有していてもよく ； またはモルホリニル （低級） アルキル であり、
R4 がカルボキシである化合物。
8) 式 [I] において
R1 が式
Figure imgf000035_0001
(式中、 R7 はァミノを示す） で表される基であり、
R2 が水素または低級アルキルであり、
R3 が 1〜 4個の窒素原子を含有する飽和 3〜 8員複素単環基であり
R4 がカルボキシである化合物。
9 ) 式 [ I ] において
R1 が式
Figure imgf000035_0002
(式中、 R7 はァミノを示す） で表される基であり、
R2 が水素または低級アルキルであり、
R3 がピロリジニルであり、
R4 がカルボキシである化合物。
1 0) 式 [I] において
R1 が式
Figure imgf000036_0001
(式中、 R8 はァミノを示す） で表される基であり、
R2 が水素または低級アルキルであり、
R3 が 1〜 4個の窒素原子を含有する不飽和 3〜 8員複素単環基または 1〜 4個 の窒素原子を含有する飽和 3〜 8員複素単環基であり、 これらはそれぞれ低級ァ ルキル、 ヒドロキシ （低級） アルキルおよびォキソからなる群より選ばれる 1〜 3個の置換基を有していてもよく、
R4 がカルボキシである化合物。
1 1 ) 式 [ I ] において
R1 が式
Figure imgf000036_0002
(式中、 R8 はァミノを示す） で表される基であり、
R2 が水素または低級アルキルであり、
R3 がトリアゾリルまたはピロリジニルであり、
R* がカルボキシである化合物。 本発明の目的化合物の製造法を以下に詳細に説明する。
製造法 1
目的化合物 [I] またはその塩は、 化合物 [I I ] もしくはアミノ基における その反応性誘導体またはそれらの塩を、 化合物 [ I I I ] もしくはカルボキシ基 におけるその反応性誘導体またはそれらの塩と反応させることにより製造するこ とができる。
化合物 [ I I] のァミノ基における好適な反応性誘導体としては、 化合物 [I I ] とアルデヒドまたはケトンのようなカルボニル化合物との反応により形成さ れるシッフ塩基型のィミノまたはその互変異性ェナミン型の異性体；化^物 [ I I ] とビス （トリメチルシリル） ァセ卜アミ ド、 モノ （トリメチルシリル） ァセ トアミ ドまたはビス （トリメチルシリル） 尿素のようなシリル化合物との反応に より形成されるシリル誘導体；化合物 [ I I ] と三塩化リ ンまたはホスゲンとの 反応により形成される誘導体が挙げられる。
化合物 [ I I] およびその反応性誘導体の好適な塩としては、 化合物 [ I] の 塩として例示したものを参照すればよい。
化合物 [ I I I] のカルボキシ基における好適な反応性誘導体としては、 酸ハ ロゲン化物、 酸無水物、 活性化アミ ドおよび活性化エステルが挙げられる。 反応 性誘導体の好適な例としては、 酸塩化物；酸アジド；置換リン酸 （例えば、 ジァ ルキルリ ン酸、 フヱニルリン酸、 ジフエニルリン酸、 ジベンジルリン酸、 ハロゲ ン化リン酸） 、 ジアルキル亜リン酸、 亜硫酸、 チォ硫酸、 硫酸、 スルホン酸 （例 えば、 メタンスルホン酸) 、 脂肪族カルボン酸 （例えば、 酢酸、 プロピオン酸、 酪酸、 イソ酪酸、 ピバル酸、 ペンタン酸、 イソペンタン酸、 2—ェチル酪酸、 卜 リクロロ 酸） 、 または芳香族カルボン酸 （例えば、 安息香酸） のような酸との 混合酸無水物：対称酸無水物；ィミダゾール、 4一置換ィミダゾ一ル、 ジメチル ピラゾール、 トリァゾ一ル、 テトラゾールまたは 1ーヒドロキシー 1 H—べンゾ 卜リアゾールとの活性化アミ ド；または活性化エステル （例えば、 シァノメチル エステル、 メ トキシメチルエステル、 ジメチルイ ミノメチル [(CHS)2N+=CH-]エス テル、 ビニルエステル、 プロパルギルエステル、 p—二卜口フエニルエステル、
2, 4—ジニトロフエニルエステル、 トリクロロフヱニルエステル、 ペンタク口 口フエニルエステル、 メシルフヱニルエステル、 フヱニルァゾフヱニルエステル、 フエ二ルチオエステル、 p—二トロフエ二ルチオエステル、 p—クレジルチオェ ステル、 カルボキシメチルチオエステル、 ビラニルエステル、 ピリジルエステル、 ピペリジルエステル、 8—キノ リルチオエステル） または N-ヒ ドロキシ化合物 (例えば、 N， N—ジメチルヒ ドロキシルァミ ン、 1—ヒ ドロキシー 2— ( 1 H) 一ピリ ドン、 N—ヒ ドロキシスクシンイ ミ ド、 N—ヒ ドロキシフタルイ ミ ド、 1 —ヒ ドロキシ— 1 H—べンゾトリァゾール） とのエステルが挙げられる。 これら の反応性誘導体は使用する化合物 [I I I] の種類によってそれらの中から任意 に選択することができる。
化合物 [I I I] およびその反応性誘導体の好適な塩としては、 化合物 [I] の塩として例示したものを参照すればよい。
反応は、 通常、 水、 アルコール （例えば、 メタノール、 エタノール） 、 ァセト ン、 ジォキサン、 ァセトニトリル、 クロ口ホルム、 塩化メチレン、 塩化エチレン、 テトラヒ ドロフラン、 酢酸ェチル、 N, N—ジメチルァセトアミ ド、 N, N—ジ メチルホルムアミ ド、 ピリジンのような慣用の溶媒もしくは反応に悪影響を及ぼ さないその他の有機溶媒中で行われる。 これらの慣用の溶媒は水との混合物とし て使翔することもできる。
この反応において化合物 [I I I] を遊離酸の形またはその塩の形で使用する 場合には、 N, N* ージシクロへキシルカルボジイミ ド； N—シクロへキシルー N* 一乇ルホリノェチルカルボジイ ミ ド； N—シクロへキシル一 N， 一 （4ージ ェチルアミノシクロへキシル） カルボジイ ミ ド； N, N' —ジェチルカルボジィ ミ ド； N; N' ージイソプロピルカルボジイ ミ ド； N—ェチル一N， 一 （3—ジ メチルァミノプロピル） カルポジイミ ド； N, Ν' —カルボニルビス— （2—メ チルイ ミダゾ一ル） ；ペンタメチレンケテン一 Ν—シクロへキシルイ ミ ン ； ジフ ェニルケテン一 Ν—シク口へキシルイミン ；エトキシアセチレン； 1一アルコキ シ— 1 -クロロェチレン ；亜リン酸トリアルキル； ポリ リ ン酸ェチル； ポリ リン 酸イソプロピル； ォキシ塩化リン （塩化ホスホリル） ；三塩化リン ；五塩化リン； 塩化チォニル；塩化メシル ；塩化ォキサリル；ハロギ酸低級アルキル （例えば、 クロ口ギ酸ェチル、 クロロギ酸イソプロピル） ； トリフエニルホスフィ ン ； 2— ェチルー 7 —ヒ ドロキシベンゾィソォキサゾリゥム塩； 2—ェチル— 5 — （m— スルホフエニル） イソォキサゾリゥムヒドロキシド分子内塩； 1一 （p—クロ□ ベンゼンスルホニルォキシ） 一 6 —クロ口一 1 H—べンゾ卜リアゾ一ル： または N , N -ジメチルホルムアミ ドと塩化チォニル、 ホスゲン、 クロロギ酸トリクロ ロメチル、 ォキシ塩化リンまたは塩化メ夕ンスルホニルなどとの反応により調製 される、 いわゆるビルスマイヤー試薬のような慣用の縮合剤の存在下で反応を行 うのが好ましい。
この反応はまた、 アルカリ金属炭酸塩、 アルカリ金属炭酸水素塩、 トリ （低級） アルキルァミ ン、 ピリジン、 N— (低級） アルキルモルホリンまたは N， N—ジ (低級） アルキルべンジルアミンのような無機塩基または有機塩基の存在下で行 つてもよい。
反応温度は特に限定されず、 通常、 冷却下から加温下で反応を行う。
製造法 2
目的化合物 [ I b ] またはその塩は、 化合物 [ I a ] またはその塩を にお けるアミノ保護基の脱離反応に付すことにより製造することができる。
この反応は、 加水分解または還元のような常法に従って行われる。
加水分解は、 塩基またはルイス酸のような酸の存在下で行うのが好ましい。 好適な塩基としては、 例えば、 アルカリ金属水酸化物 （例えば、 水酸化ナトリ ゥム、 水酸化カリウム） 、 アルカリ土類金属水酸化物 （例えば、 水酸化マグネシ ゥ厶、 水酸化カルシウム） 、 アルカリ金属炭酸塩 （例えば、 炭酸ナトリウム、 炭 酸カリウム） 、 アルカリ土類金属炭酸塩 （例えば、 炭酸マグネシウム、 炭酸カル シゥム） 、 アルカリ金属炭酸水素塩 （例えば、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力 リウム） のような無機 基；およびトリアルキルァミ ン （例えば、 トリメチルァ ミ ン、 トリェチルァミン） 、 ピコリン、 1 , 5—ジァザビシクロ [ 4 . 3 . 0 ] ノナー 5 —ェン、 1 , 4ージァザビシクロ [ 2 . 2 . 2 ] オクタンおよび 1 , 8 ージァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ] ゥンデカー ーェンのような有機塩基が挙げら れる。
好適な酸としては、 有機酸 （例えば、 ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸、 トリクロ口 酢酸、 トリフルォロ酢酸） および無機酸 （例えば、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸） 力く 挙げられる。
トリハロ酢酸 （例えば、 トリクロ口酢酸、 トリフルォロ酢酸） のようなルイス 酸を用いる脱離反応は、 陽イオン捕捉剤 （例えば、 ァニソ一ル、 フユノール） の 存在下で行うのが好ましい。
反応は、 通常、 水、 アルコール （例えば、 メタノール、 エタノール） 、 塩化メ チレン、 テトラヒドロフランのような慣用の溶媒、 それらの混合物、 または反応 に悪影響を及ぼさないその他の溶媒中で行われる。 液体の塩基または酸は溶媒と しても用いることができる。 反応温度は特に限定されず、 通常、 冷却下から加温 下で反応を行う。
脱離反応に適用し得る反応方法としては、 化学還元および接触還元が挙げられ る。
化学還元に用いる好適な還元剤としては、 金属 （例えば、 スズ、 亜鉛、 鉄） ま たは金属化合物 （例えば、 塩化クロム、 酢酸クロム） と有機酸または無機酸 （例 えば、 ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸、 トリフルォロ酢酸、 ρ— トルエンスルホン酸、 塩酸、 臭化水素酸） との組み合わせが挙げられる。
接触還元に用いる好適な触媒としては、 白金触媒 （例えば、 白金板、 白金海綿、 白金黒、 コロイ ド伏白金、 酸化白金、 白金線） 、 パラジウム触媒 （例えば、 パラ ジゥム海綿、 パラジウム黒、 酸化パラジウム、 パラジウム炭、 コロイ ド状パラジ ゥム、 パラジウム硫酸バリウム、 パラジウム炭酸バリウム） 、 ニッケル触媒 （例 えば、 還元ニッケル、 酸化ニッケル、 ラネーニッケル） 、 コバルト触媒 （例えば、 還元コバルト、 ラネ一コバルト） 、 鉄触媒 （例えば、 還元鉄、 ラネ一鉄） 、 銅触 媒 （例えば、 還元鋦、 ラネ一銅、 ウルマン銅） のような慣用の触媒が挙げられる。 還元は、 通常、 水、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 N , N—ジメチ ルホルムアミ ド、 またはそれらの混合物のような反応に悪影響を及ぼさない慣用 の溶媒中で行われる。 また、 化学還元において用いられる前述の酸が液体である 場合、 それらを溶媒として用いることもできる。 さらに、 接触還元に用いられる 好適な溶媒は、 前述の溶媒、 およびジェチルェ一テル、 ジォキサンおよびテトラ ヒドロフラン、 またはそれらの混合物のようなその他の慣用の溶媒であってもよ い。
反応温度は特に限定されず、 通常、 冷却下から加温下で反応を行う。
製造法 3
目的化合物 [ I ] またはその塩は、 化合物 [ I V] またはその塩を化合物 [V] またはその塩と反応させることにより製造することができる。
化合物 [ I V] の好適な塩としては、 化合物 [ I ] の塩として例示したものを 参照すればよい。
化合物 [V] の好適な塩としては、 アルカリ金属塩 （例えば、 ナトリウム塩、 力リゥム塩） が挙げられる。
反応は、 通常、 水、 アセトン、 ァセトニトリル、 二ト口ベンゼン、 ホルムァミ ド、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 メタノール、 エタノール、 ジェチルェ一テ ル、 テトラヒドロフラン、 ジメチルスルホキシドのような溶媒、 または反応に悪 影響を及ぼさないその他の有機溶媒中で行われ、 好ましくは高極性溶媒中で行わ れる。
反応は、 好ましくは塩基の存在下で行われる。 塩基の好適な例としては、 アル カリ金属水酸化物 （例えば、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム） 、 アルカリ金 属炭酸塩 （例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム） 、 およびアルカリ金属炭酸 水素塩 （例えば、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウム） のような無機塩基、 および卜リエチルァミ ン、 トリメチルァミ ン、 N , N—ジイソプロピルェチルァ ミン、 N—メチルモルホリンおよびピリジンのような有機塩基が挙げられる。 反応温度は特に限定されず、 通常、 冷却下から加温下で反応を行う。
製造法 4
目的化合物 [I c] またはその塩は、 化合物 [V I] またはその塩を水酸基の 保護基の脱離反応に付すことにより製造することができる。
この反応は、 製造法 2と実質的に同様にして行うことができるので、 この反応 の反応方法および反応条件 （例えば、 塩基、 酸、 触媒、 溶媒、 反応温度） は製造 法 2の説明を参照すればよい。
製造法 5
百的化合物 [I d] またはその塩は、 化合物 [V I I ] またはその塩をハロゲ ン化反応に付すことにより製造することができる。
この反応は、 化合物 [V I I ] またはその塩を N—ハロスクシンイミ ド （例え は'、 N—クロロスクシンイ ミ ド、 N—ブロモスクシンイ ミ ド、 N—ョ一ドスクシ ンィ ミ ド） のようなハロゲン化試薬と反応させることにより行うことができる。 この反応は、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 N, N—ジメチルァセトアミ ド のような溶媒、 または反応に悪影響を及ぼさないその他の溶媒中で行うことがで きる。
反応温度は特に限定されず、 通常、 冷却下から加温下で反応を行う。
製造法 6
目的化合物 [I f ] またはその塩は、 化合物 [I e] またはその塩を化合物 [V I I I] またはその塩と反応させることにより製造することができる。
化合物 [V I I I] の好適な塩としては、 塩酸塩、 臭化水素酸塩などの無機酸 付加塩が挙げられる。
反応は、 通常、 水、 アセトン、 ァセトニトリル、 ニトロベンゼン、 ホルムァミ ド、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 メタノール、 エタノール、 ジェチルエーテ ル、 テトラヒドロフラン、 ジメチルスルホキシドのような溶媒、 それらの混合物 または反応に悪影響を及ぼさないその他の有機溶媒中で行われ、 好ましくは高極 性溶媒中で行われる。 反応は、 好ましくは塩基の存在下で行われる。 塩基の好適な例としては、 アル カリ金属水酸化物 （例えば、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム） 、 アルカリ金 属炭酸塩 （例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム） 、 およびアルカリ金属炭酸 水素塩 （例えば、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウム） のような無機塩基、 および卜リエチルァミ ン、 トリメチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチルァ ミン、 N—メチルモルホリンおよびピリジンのような有機塩基が挙げられる。 反応温度は特に限定されず、 通常、 冷却下から加温下で反応を行う。
製造法 7
目的化合物 [I h] またはその塩は、 化合物 [I g] またはその塩を化合物 [I X] またはその塩と反応させることにより製造することができる。
化合物 [I X] の好適な塩としては、 塩酸塩、 臭化水素酸塩などの無機酸付加 塩が举げられる。
この反応は、 製造法 6と実質的に同様にして行うことができるので、 この反応 の反応方法および反応条件 （例えば、 塩基、 溶媒、 反応温度） は製造法 6の説明 を参照すればよい。 出発化合物 [I I] またはその塩および出発化合物 [I I I] またはその塩を 製造するための製造法 Aおよび Bにおける反応は、 製造例に記載した方法または それに類似する方法に従って行うことができる。
出発化合物 [XV] またはその塩は公知の方法により製造することができる。 上記製造法により得られた化合物は、 粉碎、 再結晶、 カラムクロマ卜グラフィ ―、 再沈殿のような常法により単離、 精製することができる。
このようにして得られた目的化合物 [I] は常法により塩に変換することがで きる。
目的化合物 [I] は、 不斉炭素原子または二重結合に基づく光学異性体および 幾何異性体のような 1またはそれ以上の立体異性体を含むことがあるが、 そのよ うな異性体およびそれらの混合物はすべて本発明の範囲に包含される。 本発明の化合物 Π] およびその塩は、 病原微生物に対して抗菌活性を有し、 病原微生物による感染症の予防およびノまたは治療用医薬として有用である。 本 発明の化合物 [I] はインビトロ試験で抗菌活性を有することが確認されており、 当該試験は例えば以下の方法により行われる。 試験方法
インビト口抗菌活性は、 Pユ下に記載する 2倍寒天平板希釈法により測定する。
T r y p t i c a s e一大豆ブイョン中で試験菌株を一晩培養した培養液の 1 ループ （1 Οβ 生菌ノ mi) を、 濃度を段階的に変えた試験化合物を含有するハ 一トインフユ一ジョン寒天 （H I寒天） 上に画線塗沫する。 3 7tJで 20時間培 養した後、 最小阻止濃度 （MI C) を決定する。 治療投与のために本発明の目的化合物 [ I ] およびその医薬上許容しうる塩は、 経口、 非経口または外用投与に適した有機または無機の固体状または液状陚形剤 のような医薬上許容しうる担体と混合して、 当該化合物を有効成分として含有す る慣用の医薬製剤の形態で使用される。 医薬製剤は、 錠剤、 顆粒、 粉末、 カプセ ルおよび軟膏のような固体状、 或いは溶液、 懸濁液、 シロップ、 ェマルジヨンお よびリモナ一デ剤のような液状に調製することができる。
必要に応じて、 上記製剤にはラク 卜一ス、 クェン酸、 酒石酸、 ステアリン酸、 ステアリン酸マグネシウム、 白土 （ t e r r a a l b a) 、 スクロース、 コー ンスターチ、 タルク、 ゼラチン、 寒天、 ぺクチン、 落花生油、 オリ一ブ油、 力力 ォ脂およびエチレングリコールのような補助成分、 安定化剤、 湿潤剤およびその 他の通常使用される添加剤を含有させてもよい。
化合物 [I] の投与量は惠者の年齢および症状、 疾患の種類、 または適用する 化合物 [I] の種類に応じて変わりうる。 一般に、 lmgから約 4, 00 Omg /19330
PCT/JP98/04520
の間の量を 1日 1回またはそれ以上の回数で患者に投与する。 平均的な 1回投与 量として、 本発明の目的化合物 [ I ] の約 5 0mg、 1 0 Omg. 2 5 0mg：、 5 0 Omg、 1 0 0 Omgおよび 2 0 0 0 mgを病原微生物による感染症の治療 のために使用することができる。 以下の製造例および実施例は本発明をさらに詳細に説明するためのものである。 製造例 1
ジフヱニルメチル 7 /3— t e r t—ブトキシカルボニルァミノ一 3— [2— (p—トルエンスルホニルォキシ） ビニル] 一 3—セフエム— 4一カルボキシレ ート （2 0 g) ON, N—ジメチルホルムアミ ド （2 0 0 m 1 ) 溶液に 3—メル カプト一 1， 2， 4一トリァゾ一ル （3. 2 g) および N. N—ジイソプロピル ェチルァミ ン （ 5. 8 m l ) を氷冷下で加え、 混合物を氷冷下で 1 7時間攪拌し た。 得られた混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を硫酸ナトリウ ムで乾燥し、 濾過し、 減圧下で溶媒留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一により精製して、 ジフエニルメチル 7 /S— t e r t—ブトキシカル ボニルアミノー 3— [2 - { (4 H- 1, 2 , 4ー トリアゾ一ルー 3—ィル） チ ォ} ビニル] — 3—セフエム— 4一カルボキシレート （6. 2 g) を得た。
IR (KBr) ： 1780, 1714cm-1
NMR (CDCla, δ ) 1.46 (9Η. s),
3.53 and 3.58 (2K, ABq. J=17.5Hz), 4.95 (1H, d. J=4.7Hz),
5.62 (1H. dd. J=9.4Hz and 4.6Hz). 6.93 (1H, s),
7.07 (1H, d. J=16.1Hz), 7.19-7.48 (HE. m), 8.11 (1H. s)
製造例 2
ジフエニルメチル 7 jS— t e r t—ブトキシカルボニルァミノ一 3— [2— { ( 4 H- 1 , 2， 4—トリァゾ一ルー 3—ィル） チォ } ビニル] 一 3—セフエ ム一 4一カルボキシレート （6. 2 g) のジクロロメタン （2 4. 8m l ) 懸濁 液に、 ァニソール （6. 2 m 1 ) およびトリフルォロ酔酸 （ 1 2. 4m l ) を氷 冷下で加え、 混合物を室温で 1時間攪拌した。 混合物をジイソプロピルエーテル に注ぎ、 析出物を濾取した。 瀘取した析出物をジイソプロピルエーテルで洗浄し、 五酸化二リン上で減圧下乾燥して、 7 yS—アミノー 3— [2— { (4 H- 1 , 2, 4一 トリァゾ一ルー 3—ィル） チォ } ビニル：！ 一 3—セフエムー 4—カルボン酸 トリフルォロ酢酸塩の粗生成物 （5. 6 6 g) を得た。
IR ( Br) ： 1795, 1676, 1620cm-1
NMR (DMSO-de. δ) ： 3.70 and 3.85 (2H. ABq, J=17.3Hz),
4.90 (1H. d, J=5.0Hz), 5.09 (1H, d， J=5.0Hz).
7.04 (1H, d, J=15.9Hz). 7.16 (IB. d， J=15.9Hz).
8.61 (1H， s)
実施例 1
7 )9—アミノー 3— [2— { (4 H— 1 , 2， 4一 トリァゾールー 3—ィル） チォ } ビニル] 一 3—セフエム - 4—カルボン酸 トリフルォロ酢酸塩 （2. 0 g) およびモノ一 トリメチルシリルァセトアミ ド （6. 0 g) のジクロロメタン
(2 0 m l ) 溶液に、 （Z) — 2— （5—クロロー 2—ホルムァミ ドチアゾール 一 4一ィル） 一 2—ァセトキシイ ミノアセチル クロリ ド （1. 8 8 g) を氷冷 下で加えた。 氷冷下で 2時間攪拌した後、 この混合物にメタノール （2 0 m l ) を加えた。 混合物を減圧下で濃縮してジクロロメタンを留去した。 ここに濃塩酸
(3. 8 m l ) を室温で加えた。 室温で 4時間攪拌した後、 混合物を水に注いだ。 この混合物を炭酸水素ナ卜リゥム水溶液で P H 5. 3に調整し、 減圧下で濃縮し てメタノ一ルを留去し、 濾過して不溶物を除いた。 瀘液を 1 N塩酸で p H 3. 5 に調整し、 D i a i 0 n HP 2 0 (商品名：三菱化学株式会社） 上のカラムク ロマ卜グラフィ一に付した。 目的化合物を 3 0 %イソプロピルアルコールで溶出 し、 ' 圧下で濃縮してイソプロピルアルコールを留去した。 この水溶液を凍結乾 燥して、 7 /9— [ (Z) 一 2— （2—アミノー 5—クロ口チアゾ一ル一 4—ィル）
— 2—ヒドロキシイミノアセトアミ ド] 一 3— [2— { (4 H— 1, 2， 4 -ト リアゾールー 3—ィル） チォ } ビニル] - 3—セフエム— 4—カルボン酸 （ 8 0 m g) を得た。
I (KBr) ： 1763. 1660. 1608cm-1
NMR (DHS0-d6, 5 ) ： 3.58 and 3.65 (2H, ABq. J=17.0Hz),
5.08 (1H. d. J=4.9flz)， 5.69 (1H. dd, J=8.5Hz and 4.8Hz),
6.80 (IB. d. J=15.8Hz). 7.03 (2H. s). 7.14 (1H. d. J=16.0Hz).
8.51 (IB. s)， 9.39 (1H. d. J=8.6Hz)
製造例 3
ジフヱニルメチル 7 /S— t e r t—ブトキシカルボニルァミノ一 3— [2— (P— トルエンスルホニルォキシ） ビニル] 一 3—セフエム— 4一カルボキシレ —卜 （2 0 g) および 3—メルカプト一 4ーメチルー 1 , 2, 4— トリァゾ一ル (3. 8 2 g) ON, N—ジメチルホルムァミ ド （8 0 m l ) 溶液に、 N， N— ジイソプロピルェチルァミン （ 6. 4 m l ) を氷冷下で滴下し、 混合物を室温で 3日間攪拌した。 得られた混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1 N塩酸および食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過し、 -减圧 下で溶媒留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一により精製して、 ジフヱニルメチル 7 ;3— t e r t—ブトキシカルボニルアミノー 3— [2 - { (4ーメチルー 1, 2, 4— トリアゾール— 3—ィル） チォ } ビニル] — 3—セ フエムー 4一カルボキシレートおよびジフエニルメチル 7 /3— t e r t—ブト キシカルボニルァミノ— 3— [2— { ( 4一メチル一 1 , 2, 4— トリァゾ一ル 一 3—ィル） チォ } ビニル] 一 2 -セフヱ厶ー 4一カルボキシレートの混合物 （ 1 2. 8 g) を得た。
3ーセフヱム化合物：
NHR (DMSO-de, 5) ： 1.41 (9H, s), 3.58 (3H. s)，
― 3,62 and 3.89 (2H. ABq. J-17.3Hz). 5.15 (1H, d, J=4.8Hz),
5.54 (1H. dd. J=8.7Hz and 4.8Hz). 6.79 (1H, d, J-15.7Hz), 6.92 (1H, s). 7.06 (1H. d. J=15.7Hz). 7.24-7.51 (12H. m).
8.08 (1H, d. J=8.7Hz). 8.68 (1H. s) O 99/19330
PCT/JP98/04520
2ーセフヱ厶化合物：
■ (DMSO-de. δ ： 1.39 (9Η, s). 3.50 (3H， s), 5.1 (1H, m),
5.2 (1H, m), 5.65 (1H, s)， 6.38 (1H. d. J=15.6Hz).
6.65 (1H. d. J=15.6Hz). 6.76 (1H， s), 6.81 (1H. s),
7.24-7.51 (12H, m). 8.00 (1H, d, J=8.6Hz), 8.69 (1H. s) 製造例 4
ジフエニルメチル 7 /3— t e r t—ブトキシカルボニルァミノ— 3— [2 - ί (4ーメチルー 1 , 2 , 4— トリァゾ一ルー 3—ィル） チォ } ビニル ] — 3— セフエム一 4—カルボキシレートおよびジフエニルメチル 7 β - t e r t—ブ トキシカルボニルァミノ一 3— [2 - { (4—メチルー 1， 2, 4— トリァゾー ル— 3—ィル） チォ } ビニル] 一 2—セフエムー 4—カルボキシレートの混合物 ( 1 2. 8 g) のジクロロメタン （ 1 0 0 m 1 ) 溶液に、 m—クロ口過安息香酸 (5. 0 1 g) を氷冷下で加えた。 水冷下で 2時間攪拌後、 混合物を減圧下で溶 媒留去し、 酢酸ェチルで希釈した。 溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および 食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 瀘過し、 減圧下で溶媒留去し た。 残渣 （ 1 3. 8 g) を N, N-ジメチルホルムァミ ド （9 0 ra 1 ) で希釈し, 三塩化リ ン （ 3. 9m l ) を一 3 0てで加えた。 反応終了後、 反応混合物を水に 注ぎ、 4 N水酸化ナトリウム水溶液で p Hを 7に保ち、 得られた析出物を濾取し て、 ジフエニルメチル 7 ^— t e r t—ブトキシカルボニルアミノー 3— [2 ― { (4ーメチル— 1 , 2， 4—トリァゾ一ルー 3—ィル） チォ } ビニル] 一 3 ーセフヱム- 4—カルボキシレー卜の粗生成物 （ 1 9. 9 2 g) を得た。
NMR (DMS0-d6, <5 ) ·· 1.41 (9H. s)， 3.58 (3H, s).
3.62 and 3.89 (2H, ABq. J=17.3Hz), 5.15 (1H. d, J=4.8Bz).
5.54 (lfl, dd, J=8.7Hz and 4.8Hz), 6.79 (1H. d, J=15.7Hz), 6.92 C1H. s). 7.06 (1H, d,
Figure imgf000048_0001
7.24-了.51 (12H, m), 8.08 (1H. d. J=8.7Hz). 8.68 (1H. s)
製造伊 ϋ ジフヱニルメチル 7 3— t e r t—ブトキシカルボニルァミ ノー 3— [2— { (4—メチルー 1 , 2， 4一トリァゾール— 3—ィル） チォ } ビニル] 一 3— セフエム— 4—カルボキシレート （ 1 9. 9 2 g) のギ酸 （5 Om l ) 溶液に、 濃塩酸 （ 5. 3 m 1 ) を室温で滴下した。 室温で 1. 5時間攪拌後、 反応混合物 を酢酸ェチルーアセ トン （2 : 1) に注いだ。 得られた析出物を酢酸ェチルーァ セトン （2 ： 1) およびァセトンで洗浄し、 濾取して、 7 /3—ァミノ一 3— [2 一 { ( 4—メチル— 1， 2, 4—トリァゾ一ルー 3—ィル） チォ） ビニル] 一 3 ーセフヱムー 4一力ルボン酸 二塩酸塩 （4. 2 g) を得た。
NMR (DMSO-de, 5 ) ： 3.4-3.8 (2B. m), 3.70 (3H. s). 4.88 (2H, m).
6.27 (1H, d, J=15.2Hz), 7.11 (1H. d. J=15.2Hz),
7.4 (2H. br). 8.67 (1H, s)
実施例 2
実施例 1と同様の方法で次の化合物を合成した。
Ί β- [ (Ζ) — 2— （2—アミ ノー 5—クロロチアゾ一ルー 4一ィル） 一 2 —ヒ ドロキシイ ミ ノアセトアミ ド;！ 一 3— [2— { (4ーメチルー 1, 2, 4— ト リァゾ一ルー 3—ィル） チォ） ビニル] — 3—セフエムー 4一力ルボン酸
IR ( Br) ： 1768. 1670, 1614cm-'
NMR (D¾S0-de. <5) ： 3.54 (IB, d. J=17.5Hz), 3.63 (3fl. s).
3.58 and 3.75 (2H. ABq. J=17.6Hz).
5.76 (1H. dd, J=8.5Hz and 4.9Hz),
6.76 (1H, d, J=15.8Hz), 6.85 (1H. d. J=15.8Hz).
7.31 (2H. s). 8.71 (1H, s)， 9.41 (1H, d. J=8.6Hz)
製造例 6
4一メルカプト— 1, 2， 3—卜リアゾ一ル モノナトリウム塩 （ 6. 6 3 g) ON, N—ジメチルホルムアミ ド （1 7 m l ) 溶液に、 4 N塩化水素のジォキサ ン溶液 （3. 0m l ) を氷冷下で滴下し、 混合物を氷冷下で 3 0分間攪拌した。 得られた懸濁液にジフヱニルメチル 7 S— t e r t—ブトキシカルボニルァミ ノ一 3 — [2 - (p— トルエンスルホニルォキシ） ビニル] — 3—セフエム一 4 一カルボキシレート （2 0 g) の N, N—ジメチルホルムアミ ド （3 5 m】） 溶 液および N, N—ジイソプロピルェチルァミン （4. 2 m l ) を氷冷下で加えた。 混合物を氷冷下で 1時間攪拌した後、 3時間かけて室温まで温めた。 得られた混 合物を 1 N塩酸に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水および食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過し、 減圧下で溶媒留去した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、 ジフヱニルメチル Ί β - t e r t 一ブトキシカルボニルァミノー 3 — [2— { ( 1 H- 1 , 2 , 3— トリ ァゾールー 4 一ィル） チォ } ビニル] — 3—セフヱ厶ー 4一カルボキシレ一卜 （ 2. 5 5 g) を得た。
IR ( Br) ： 1778. 1714cm-1
魔 (D S0-d6, δ) 1.41 (9Η. s)，
3.62 and 3.87 (2H. ABq. J=17. lHz), 5.14 (1H, d, J=4.7Hz).
5.49 (1H. dd, J-8.7Hz and 4.7Hz), 6.85 (1H. d. J=15.7Hz).
6.89 (1H. s). 7.10 (1H, d, J=15.7Hz), 7.20-7.50 (12H, m).
8.05 (1H. d, J=8.7Hz), 8.17 (1H. s)
製造例 7
ジフエニルメチル 7 — t e r t—ブトキシカルボニルァミノ一 3 — [2— { ( 1 H- 1. 2 , 3— 卜リアゾ一ルー 4一ィル） チォ } ビニル] 一 3—セフエ ム一 4一力ルボキシレート （2. 5 3 g) のジクロロメタン （1 0 m l ) 懸濁液 に、 ァニソ一ル （2. 5 m 1 ) およびトリフルォロ酢酸 （ 5. 0 m l ) を氷冷下 で加え、 混合物を室温で 1時間攪拌した。 混合物をジイソプロピルェ一テルに注 ぎ、 析出物を濾取した。 瀘取した析出物をジイソプロピルエーテルで洗浄し、 五 酸化ニリ 上で-减圧下乾燥して、 7 一アミノ— 3 — [2— { ( 1 H— 1 , 2 , 3— 卜リアゾール一 4一ィル） チォ } ビニル] 一 3—セフエム一 4一力ルボン酸 トリフルォロ酢酸塩の粗生成物 （1. 4 6 g) を得た。
IE (KBr) ： 1797, 1618cm—1 O 99/19330
PCT/JP98/04520
NMR (DMS0-d6. 5 ) : 3.57 and 3.86 (2H. ABq. J=17.5Hz).
4.81 (1H. d, J=5. OHz), 5.02 (1H, d, J=5.0Hz).
6.91 (1H. d. J=15.6Hz), 7.10-7.40 (4H. m).
8.19 (1H. s)
実施例 3
7 /S—アミ ノー 3 — [2 — { ( 1 H— 1 , 2 , 3—トリァゾ一ルー 4一ィル） チォ } ビニル] 一 3—セフエムー 4—カルボン酸 トリフルォロ 酸塩 （ 1. 3 2 g) およびモノートリメチルシリルァセトアミ ド （3. 9 4 g) のジクロロメ タン （1 3 m l ) 溶液に、 （Z) — 2 — （ 5—クロロー 2—ホルムァミ ドチアゾ —ルー 4一ィル） 一 2—ァセトキシイ ミノアセチル クロリ ド （ 1. 4 0 g) を 氷冷下で加えた。 混合物を氷冷下で 2時間攪拌後、 メタノール （3 0 m l ) を加 えた。 混合物を減圧下で濃縮し、 ジクロロメタンを留去し、 これに濃塩酸 （2. 5 m l ) を室温で加えた。 混合物を室温で一晩攪拌した後、 水に注いだ。 混合物 を炭酸水素ナトリウム水溶液で P H 7. 0に調整し、 減圧下で濃縮してメタノー ルを留去し、 濾過して不溶物を除いた。 瀘液を D i a i o n H P 2 0上のカラ ムクロマ卜グラフィ一に付した。 目的物を 3 0 %ィソプロピルアルコールで溶出 し、 減圧下で濃縮してイソプロピルアルコールを留去した。 この水溶液を分取 H P L C (p H 5. 5 リン酸緩衝液およびァセトニトリル） により精製し、 溶出液 を D i a i o n H P 2 0上のカラムクロマトグラフィ一に付し、 凍結乾燥して、 1 β— [ (Ζ) 一 2 — （2—ァミノ一 5—クロロチアゾール一 4一ィル） 一 2— ヒ ドロキシイ ミノアセトアミ ド] — 3— [2— { ( 1 Η— 1， 2, 3—卜リアゾ —ルー 4—ィル） チォ } ビニル] 一 3—セフエム— 4—カルボン酸 （2 7 5 m g) を得た。
IR (KBr) ： 1了 95, 1660cm-1
NMR (DMSO-de, 5) ： 3.42 and 3.58 (2H, ABq, J=17.1Hz),
5.01 (1H, d, J=4.9Hz), 5.62 (1H. dd. J=8.6flz and 4.9Hz)，
6.39 (1H, d. J=15.7Hz). 7.11 (1H. d, J=15.7Hz), 7.31 (2H, s), 8.03 (1H. s), 9.35 (1H. d. J=8.6Hz),
11.75 (1H. br-s)
実施例 4
(Z) 一 2 — （2—ァミノ一 5—クロ口チアゾール一 4一ィル） 一 2—ェ卜キ シィ ミノ酢酸 （ 0. 7 5 g) の N, N-ジメチルァセトアミ ド （ 1 3 m 1 ) 溶液 に、 メタンスルホニル クロリ ド （0. 4 6 m 1 ) および粉末炭酸カリウム （ 0 . 4 2 g) を氷冷下で加え、 この溶液を氷冷下で 1時間攪拌して、 活性化された 力ルポン酸の溶液を得た。 別のフラスコで 7 —アミノー 3— [2 - { ( 1 H- 1 , 2 , 3 — トリァゾ一ルー 4一ィル） チォ } ビニル] 一 3—セフエムー 4—力 ルボン酸 トリフルォロ酢酸塩 （ 1. 3 2 g) およびモノ—トリメチルンリルァ セト了ミ ド （6. 0 g) ON, N—ジメチルァセトアミ ド （ 1 3 m 1 ) 溶液を室 温で 3 0分間攪拌し、 これを上記で得た活性化されたカルボン酸の溶液に氷冷下 で加え、 混合物を氷冷下で 4時間攪拌した。 混合物を酢酸ェチルに注ぎ、 析出物 を濾取した。 濾取した析出物をジイソプロピルエーテルで洗浄し、 五酸化二リン 上で減圧下乾燥した。 粗生成物を水に溶解した。 この溶液を炭酸水素ナトリウム 水溶液で ρ Η 7. 0に調整し、 D i a i o n H P 2 0上のカラムクロマトグラ フィ一に付した。 目的物を 3 0 %イソプロピルアルコールで溶出し、 減圧下で濃 縮してイソプロピルアルコールを留去した。 この水溶液を分取 HP L C (p H 5 . 5 リン酸緩衝液およびァセトニ卜リル） により精製し、 溶出液を D i a i o n
HP 2 0上のカラムクロマトグラフィーに付し、 凍結乾燥して、 Ί β— C (Ζ) — 2— ( 2—ァミ ノ一 5—クロ口チアゾール一 4一ィル） 一 2—エトキシィ ミノ ァセトアミ ド] — 3 — [2 - { ( 1 Η- 1 , 2 , 3 — トリアゾールー 4—ィル） チォ } ビニル] 一 3—セフエム— 4—カルボン酸 （4 5 mg) を得た。
IR ( Br) ： 1760. 1666cm一1
NHR CDMSO-de, δ) ： 1.25 (3Η, t, J=7. OHz).
3, 43 and 3.59 (2H, ABq. J=17.0Hz). 4.12 (2H, q, J=7. OHz), 5.01 (1H. d, J=4.9Hz), 5.59 (1H, dd, J=8.5Hz and 4.9Hz), O 99/19330
PCT/JP98/04520
6.38 (1H, d. J=15.7flz). 7.11 (1H, d, J=15.7Hz),
7.40 (2H. s), 8.04 (1H, s). 9.49 (1H, d. J=8.5Hz)
製造例 8
(R) — 3—ヒ ドロキシピロリジン 塩酸塩 （2 0 g) のギ酸メチル （2 0 0 m 1 ) 懸濁液に、 卜リエチルァミ ン （ 2 7 m 1 ) を氷冷下で加え、 混合物を 4. 5時間還流した。 不溶物を除去し、 瀘液を減圧下で溶媒留去し、 （R) — 1—ホ ルミルー 3 -ヒドロキシピロリジンの粗生成物 （2 0. 9 g) を得た。
(R) — 1—ホルミル一 3 -ヒ ドロキシピロリジンの粗生成物 （2 0. 9 g) のテトラヒ ドロフラン （ 2 0 0 m 1 ) 懸濁液に、 トリェチルァミン （2 7. 1 m 1 ) およびメタンスルホニル クロリ ド （ 1 3. 8 m 1 ) を氷冷下で加え、 混合 物を氷冷下で 1時間攪拌した。 得られた混合物を塩化アンモニゥム水溶液に注ぎ、 ジクロロメタンで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および食塩 水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下で溶媒留去した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーにより精製して、 （R) — 1—ホルミル一 3—メタ ンスルホニルォキシピロリジン （ 2 5. 7 6 g) を得た。
NMR (CDCls. δ ： 2.09-2. 8 (2Η. m), 3.07 (3H, d， J=2.1Hz),
3.58-3.92 (復 m), 8.27 (1H， d, J=5.9Hz)
製造例 9
(R) ― 1—ホルミル一 3—メタンスルホニルォキシピロリジン （2 5. 7 6 g) のァセトニトリル （2 6 0m i ) 溶液にチォ酢酸力リウム （ 1 8 · 3 g) を 室温で加え、 混合物を 4時間還流した。 混合物に水および酢酸ェチルを加えた。 有機層を食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下で溶媒留去した。 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、 （S) — 3—ァセチ ルチオ一 _1一ホルミルピロリジン （ 1 8. 3 1 g) を得た。
NMR (CDCls. δ) ： 1.84 - 2.04 (lfl. m). 2.30-2.45 (3H, m).
2.35 (3H, s). 3.81-4.18 (2H, m). 8.22 (1H， m)
製造伊」 1 0 (S) — 3—ァセチルチオ— 1—ホルミルピロリジン （1. 0 g) のァセトニ トリノレ （ 1 0 m 1 ) 溶液に、 2 8 %ナトリウムメ トキシド （ 1. 2 2m l ) を氷 冷下で加え、 混合物を氷冷下で 1時間攪拌した。 混合物に酢酸 （ 0. 3 6 m l ) を滴下した。 得られた混合物を食塩水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 硫酸ナトリゥムで乾燥した。 有機層に N, N—ジメチルホルムァミ ド （ 1 0 m 1 ) を加え、 ァセトニ卜リルを減圧下で留去して、 （S) — 3—メルカプト一 1ーホ ルミルピロリジンの粗生成物の N， N—ジメチルホルムアミ ド溶液を得た。 この 溶液を次の工程に使用した。
製造例 1 1
製造例 1と同様の方法で次の化合物を合成した。
ジフエニルメチル 7 S— t e r t—ブトキシカルボニルァミノ一 3— [2— { ( (S) — 1—ホルミルピロリジン一 3—ィル） チォ } ビニル] 一 3—セフエ ムー 4一カルボキシレ一ト
NHR (CDCla, δ) 1.47 (9Η. s)， 1.79-2.02 (1H, m).
2.15—2,33 (IB. m). 3.37 - 3.65 (6H. m), 3.70-3.90 (IB, m),
5.00 (1H. d. J=4.6Hz), 5.28-5.38 (1H. m),
6.52 (1H. d, J=15.9Hz). 6.94 (1H, s).
6.96 (1H. d. J=16.0Hz). 7.26-7.50 (10H. m),
8.20 (1H， d, J-7.5Hz)
製造例 1 2
製造例 2と同様の方法で次の化合物を合成した.
7 3—アミノー 3— [2 - { ( (S) 一 1—ホルミルピロリジン一 3—ィル） チォ } ビニル] 一 3—セフエム— 4一力ルボン酸 トリフルォロ酢酸塩
NMR .(D S0-ds, δ ) ： 1.83-2.01 (1H. m), 2.25-2.43 (1H, i),
3.25-3.96 (7H, m). 5.04 (lfl. d, J=4.8Hz),
5.19 (1H, d, J=4.8Hz), 7.04 ClH. d. J=16.0Hz).
7.18 (1H. d. J=15.9Hz). 8.17 (1H， s) 実施例 5
実施例 1と同様の方法で次の化合物を合成した。
Ί β~ [ (Ζ) — 2— （2—ァミノ一 5—クロ口チアゾ一ルー 4一ィル） 一 2 —ヒ ドロキシイ ミノアセ卜アミ ド] 一 3— [2— { ( ( 3 S) —ピロリジン一 3 一ィル） チォ } ビニル] — 3—セフエム— 4一力ルボン酸
IR ( Br) ： 1761. 1666. 1612cm—1
NMR (DMSO-de. δ > ： 1.82-1.96 (2Η. in). 2.25-2.40 (2H. m),
2.90-3.90 (7H. m), 5.03 (1H, d. J=4.9Hz). 5.61-5.69 (1H. m), 6.42 (1H, d. J=15.9Hz), 6.95 (1H， d. J-15.7Hz).
7.28 (2H. s), 9.32 (1H, d. J=8.0Hz)
実施例 6
実施例 1と同様の方法で次の化合物を合成した。
Ί β— [ (Ζ) — 2— （2—アミノー 5—クロ口チアゾ一ルー 4—ィル） 一2 -ェトキシイ ミノアセ卜アミ ド] — 3 - [2 - { ( ( 3 S) 一ピロリジン一 3— ィル） チォ } ビニル] - 3—セフエムー 4一力ルボン酸
IR (KBr) ： 1755. 1672, 1624cm-1
NMR (DMSO-de. <5 ) ： 1.26 (3H. t, J=7. OHz). 1.83-2.02 (1H. in),
2.23-2.45 (1H. m). 3.05-3.85 (7H, m). 4.13 (2H. q， J=6.7Hz). 5.04 (lfl, d, J=4.8Hz). 5.63 (1H, dd, J=8.4Hz and 4.8Hz),
6.34 (1H. d. J=15.5Hz). 6.94 (1H. d. J=15.5Hz).
7.40 (2H. s). 9.49 (1H. d. J=8.1Hz)
製造例 1 3
水素化アルミニゥムリチウム （2. 0 g) のテトラヒドロフラン （3 0m l ) 懸凝液に、 （S) — 3—ァセチルチオ— 1一ホルミルピロリジン （3. 0 g) の テトラヒドロフラン （1 0m l ) 溶液を氷冷下で加え、 混合物を室温で 2時間攪 拌した。 得られた混合物にフッ化ナトリウム （8. 7 g) および水 （2. 8m l ) を氷冷下で加え、 混合物を室温で 4 5分間激しく攪拌した。 混合物を濾過し、 不 溶物を除去した。 濾液を-减圧下で溶媒留去して、 （S) — 3—メルカプト一 1一 メチルピロリジンの粗生成物 （0. 8 9 g) を得た。
讚 (CDC13, δ) ： 1.65-1.88 (1H. m). 2.29-2.47 (2H, m),
2.36 (3H, s), 2.53-2.65 (2H, m). 2.88 - 3.03 (1H, m)，
3.32-3.58 (1H. m)
製造例 1 4
製造例 1と同様の方法で次の化合物を合成した。
ジフエ二ルメチル 7 /3— t e r t—ブトキシカルボニルアミノー 3— [2— { ( (S) 一 1一メチルピロリジン一 3—ィル） チォ } ビニル] 一 3—セフエム 一 4一カルボキシレート
NUR (CDC , δ) ： 1.62-1.80 (1H. m). 2.15-2.33 (1H. m)，
2.34 (3H, s), 2.35-2.52 (2H. m), 2.54-2.72 (1H, m).
2.79-2.91 (IB, m). 5.00 (1H, d. J=4.7Hz),
5.58 (1H, dd. J=17.2Hz and 4.5Hz), 6.65 (1H. d. J=15.8Bz), 6.93 (1H， s). 7.03 (1H. d. J=15.9Hz). 7.26—7.46 (10H. m)
製造例 1 5
製造例 2と同様の方法で次の化合物を合成した。
アミノー 3— [2— { ( (S) — 1一メチルピロリジン一 3—ィル） チ ォ} ビニル] 一 3—セフヱム— 4一力ルボン酸 二トリフルォロ酢酸塩
NUR (DMS0-de, 5) ： 1.85-2.10 (1H. m), 2.68-2.75 (1H. m),
2.88 (3H. s), 3.01-4.10 (7H. m). 5.11 (1H. d, J=4.8Hz).
5.23 (1H, d, J=4.8Hz). 7.07 (1H. d， J=15.8Hz),
7.21 (1H, d, J=15.8Hz)
実施例 Ί .
実施例 1と同様の方法で次の化合物を合成した。
7 /8— [ (Z) — 2— （2—アミノー 5—クロロチアゾールー 4一ィル） 一 2 —ヒ ドロキシィミノァセトアミ ド] 一 3— [2 - { ( (S) — 1—メチルビ口リ ジン一 3—ィル） チォ } ビニル] — 3—セフエム— 4—カルボン酸
IR (KBr) ： 1761. 1666cm—1
NM (D SO-de. δ ) ： 1.74-1.98 (1Η. m). 2.32-2.55 (1H. m),
2.49 (3H. s), 2.73-3.19 (3H, m), 3.28-3.90 (4H. m).
5.08 (1H, d. J=4.8Hz). 5.69 (1H, dd, J=8.5Hz and 4.7Hz).
6.65 (IB, d， J-15.7Hz). 6.88 (1H. d. J=15.7Hz),
7.31 C2H. s)， 9.38 (1H, d, J=8.6Hz)
製造例 1 6
( 2 S, 4 R) — 1—ベンジルォキシカルボ二ルー 2—ヒ ドロキシメチル一 4 —メタンスルホニルォキシピロリジン （ 1 0 g) のメタノール （1 0 0m 1) 溶 液を、 水素雰囲気下、 1 0 %パラジウム炭 （2 g) を用いて水素化した。 混合物 を 1時間攪拌した後、 混合物を濾過し、 パラジウム炭を除去した。 濾液を減圧下 で溶媒留去して、 （2 S. 4 R) — 2—ヒ ドロキシメチル— 4一メタンスルホ二 ルォキシピロリジンの粗生成物 （5. 9 3 g) を得た。 この粗生成物を次の工程 に使用した。
NMR (DUSO-de. 5) ： 1.67- 1, 81 (1H, m), 1.92-2.02 (1H. m).
2.92 (1H. dd, J=12.7Hz and 1.3Hz), 3.10-3.39 (4H. m). 3.17 (3H. s). 5.11-5.16 (1H. m)
製造例 1 7
無水酢酸 （1 4. 3m l ) およびギ酸 （1 1. 5m l ) の混合物を約 4 5てで
3 0分間攪拌した。 この混合物に製造例 1 6で得た （2 S, 4 R) — 2—ヒ ドロ キシメチルー 4一メタンスルホニルォキシピロリジンの粗生成物 （5. 9 3 g) のジクロロメタン （1 8m l ) 溶液を氷冷下で加え、 混合物を室温でー晚攪拌し た。 得られた混合物を水と酢酸ェチルの混合液に注ぎ、 飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液で pH 8に調整した。 有機層を硫酸ナトリゥムで乾燥し、 減圧下で溶媒留 去した。 残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一により精製して、 （2 S'
4 R) - 1一ホルミルー 2—ホルミルォキシメチルー 4—メタンスルホニルォキ 99/19330
PCT/JP98/04520
シピロリジン （ 6. 9 6 g ) を得た。
I (neat) ： 1722. 1662cm"1
NMR (DMSO-da. 5) ： 2.01-2.20 (1H， m). 2.32-2.42 (1H. m).
3.25 (3H. s), 3.50 (1H. ddd, J=32.4Hz. 12.8Hz and 3.3H2).
3.90 (1H, t, J=14.7Hz), 4.12-4.32 (3H. m)，
5.25-5.35 (1H, m). 8.23 (1H, d. J=4.8Hz). 8.27 (1H, s) 製造例 1 8
製造例 9と同様の方法で次の化合物を合成した。
( 2 S, 4 S) 一 1—ホルミル— 2—ホルミルォキシメチルー 4—ァセチルチ ォピロリジン
丽 (DMSO-de. δ ) ： 1.63 - 1.79 (1H, m). 2.49 (3H, s),
2.43-2.59 (1H. m). 2.91-3.21 (IB. m), 3.70-3.84 (1H. m).
4.01-4.27 (4H. m). 8.20 (1H. d, J=9.0Hz).
8.23 (1H, d, J=11.4Hz)
製造例 1 9
製造例 1 0と同様の方法で次の化合物を合成した。
( 2 S, 4 S) 一 1一ホルミル— 2—ホルミルォキシメチルー 4一メルカプト ピロリジン
製造例 2 0
製造例 1と同様の方法で次の化合物を合成した。
ジフエニルメチル 7 S— t e r t—ブトキシカルボニルアミノー 3— [2— { ( ( 2 S, 4 S) - 1—ホルミル— 2—ホルミルォキシメチルピロリジン— 4 一ィル） チォ } ビニル] 一 3—セフヱム一 4一カルボキシレート
NMR. (DMSO-de, <5 ) ： 1.42 (9H, s)， 1.50-1.75 (lfi, m).
2.38-2.46 (IB, m), 2.93-3.22 (1H. m), 3.45-4.12 (7H, m).
5.16 (1H, d. J=4.5Hz), 5.48 (1H. dd， J=8.8Hz and 4.7Hz).
6.83 (1H. d. J=15.6Hz). 6.91 (1H, s). 7.15-7.51 (1H, m). 7.80 (1H. d, J=8.2Hz), 8.05 (1H, d. J=8.9Hz), 8.19 (1H, s)
製造例 2 1
製造例 2と同様の方法で次の化合物を合成した。
7 S—アミノー 3 — [2— { ( (2 S, 4 S) — 1—ホルミルー 2—ホルミル ォキシメチルピロリジン一 4 一ィル） チォ } ビニル] — 3—セフエム一 4—カル ボン酸 トリフルォロ酢酸塩
隠 (DMSO-de. δ ： 1.60 - 1.80 (1H, m). 2.38-2.53 (1H. m),
2.97-3.17 (1H, m), 3.45-3.78 (1H， m). 3.83-4.01 (1H, m).
4.05-4.22 (1H, m), 5.07 (1H. d. J=4.8Hz).
5.21 (1H， d. J=4.8Hz), 7.08 (1H, d. J=15.9Hz),
7.23 (1H. d, J=16.0Hz), 8.19 (1H. d. J=4.1Hz)
実施例 8
実施例 1と同様の方法で次の化合物を合成した。
Ί β - [ (Ζ) — 2— (2—アミノー 5 -クロロチアゾ一ルー 4 —ィル） 一 2 一ヒドロキシィ ミ ノァセトアミ ド] 一 3— [2— { ( ( 2 S, 4 S) — 2 —ヒ ド ロキシメチルピロリジン一 4 一ィル） チォ } ビニル] 一 3—セフヱム— 4—カル ボン酸
IR (KBr) ： 1761. 1666. 1608cm一1
N1R (DMSO-de, 6 ) ： 1.53—1.75 (1H, m), 2.35-2.52 (2H. m).
2.90-3.20 (1H. m), 3.20-3.90 (7H. m). 5.05 (1H. d, J=4.9Hz). 5.66 (1H. dd, J=8.5Hz and 4.8Hz), 6.54 (lfl, d, J=15.7Hz), 6.86 (1H, d. J=15.6Hz). 9.35 (1H, d. J=8.6Hz)
製造例 2 2
4 -ヒ ドロキシピペリジン （ 3 0 g ) およびギ酸ェチル （ 3 0 0 m l ) の混合 物を一晚還流した。 得られた混合物を減圧下で溶媒留去して、 1 —ホルミル一 4 ーヒ ドロキシピぺリジンの粗生成物 （4 2. 4 g) を得た。
IR (neat) ： 3404, 1657cm-1 NMR (CDCla. δ) ： 1.46-1.60 (2H. in). 1.82-1.96 (2H. m),
2.82 (1H. m), 3.13-3.26 (2H. m). 3.55-3.64 (1H. m).
3.89-4.14 (1H, m), 8.00 (1H. s)
製造例 2 3
1ーホルミルー 4—ヒ ドロキシピペリジン （4 2. 4 g) のテトラヒドロフラ ン （4 2 0 m l ) 溶沲に、 トリェチルァミン （5 5 m l ) およびメタンスルホニ ル クロリ ド （ 2 8 m 1 ) を氷冷下で加え、 混合物を氷冷下で 1. 5時間攪拌し た。 得られた混合物を食塩水に注ぎ、 ジクロロメタンで抽出した。 有機層を硫酸 ナトリウ厶で乾燥し、 減圧下で溶媒留去した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマト グラフィ一により精製して、 1—ホルミル— 4—メタンスルホニルォキシピペリ ジン （6 1. 3 g) を得た。
NMR (CDCls, 5) ： 1.79-2.05 (4H, m), 3.07 (3H. s).
3.29-3.41 (lfl. m). 3.49-3.78 (3H. m), 4.95-5.10 (1H, m).
8.04 (1H. s)
製造例 2 4
製造例 9と同様の方法で次の化合物を合成した。
4一ァセチルチオ一 1一ホルミルビペリジン
NMR (CDCls. δ ： 1.47-1.63 (2Η. m). 1.92-2.08 (2H. m),
2.34 (3H. s)， 3.05-3.33 (2H, m), 3.49-3.89 (2H, m).
3.96-4.10 (1H. m). 8.02 (1H， s)
製造例 2 5
製造例 1 0と同様の方法で次の化合物を合成した。
1一ホルミル一 4一メルカプトピぺリジン
製造例 2 6
製造例 1と同様の方法で次の化合物を合成した。
ジフエニルメチル 7 iS— t e r t —ブトキシカルボニルァミノ一 3— [2— { ( 1一ホルミルピぺリジン一 4一ィル） チォ } ビニル] 一 3—セフヱム— 4— カルボキシレート
醒 (CDCU, <5) ： 1.48-1.65 (2H, m), 1.90-2.10 (2H, m).
3.00-3.25 (2H. m), 3.39-3.65 (4fl. m)， 3.97-4.16 (1H. m).
4.99 (1H, d， J-4.4Hz). 5.47-5.65 (1H. m).
6.55 (1H, d, J=15.8Hz), 6.91 (1H, s).
7.11. (1H. dd. J=15.8Hz and 8.9Hz). 7.25-7.45 (10H. m),
8.00 (1H. s)
製造例 2 7
製造例 2と同様の方法で次の化合物を合成した。
7 —ァミノ一 3 — [2 - { ( 1一ホルミルピぺリジン一 4一ィル） チォ } ビ ニル] — 3—セフヱム— 4—カルボン酸 トリフルォロ酢酸塩
NM (DliSO-de, δ) ： 1.35-1.65 (2Η. m). 1.90-2.12 (2H. m),
2.82-2.96 (1H, m)， 3.10-3.26 (1H. m)' 3.30-3.50 (1H. m).
3.59-3.88 (3H, m), 3.95-4.13 (1H, m). 5.04 (1H, d, J=4.8Hz). 5.19 (1H. d. J-4.8Hz), 7.09 (lfl. d, J=15.9Hz). 7.99 (1H, s) 実施例 9
実施例 1と同様の方法で次の化合物を合成した。
1 β ~ [ (Ζ) — 2— (2—アミノー 5—クロロチアゾ一ルー 4一ィル） 一 2 ーヒ ドロキシイ ミノアセトアミ ド] — 3— [2 - (4ーピベリジルチオ） ビニル] 一 3—セフエム一 4一力ルボン酸
I (KBr) ： 1761. 1664. 1610cm—1
NMR (DMSO-de. δ 1.58-1.90 (2Η, m). 1.95-2.21 (2H, m)，
2.78-3.10 (2H, m), 3.10-3.90 (5H. in), 5.04 (1H. d, J=4.9Hz), ― 5.66 (1H. dd, J=8.2Hz and 4.8Hz). 6.42 (1H. d. J=15.8Rz).
6.99 (1H, d. J=15.6Hz), 9.36 (1H, d, J=8.4Hz)
製造例 2 8
ァゾジカルボン酸ジイソプロピル （7. 9 m l ) を、 0てで攪拌している トリ フエニルホスフィ ン （ 1 0. 5 g) のテトラヒ ドロフラン （1 0 Om l ) 溶液に 加えた。 混合物を 0 で 3 0分間攪拌した。 ここに 4— (2—ヒ ドロキシェチル） モルホリン （5. 2 5 g) およびチォ齚酸 （2. 8 6 m 1 ) のテトラヒ ドロフラ ン （5 Om 1 ) 溶液を 1 0分かけて滴下し、 混合物を 0 で 1 5分間攪拌した。 得られた混合物に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えた。 この溶液を減圧下で 濃縮した。 残渣に 1 N塩酸を加え、 混合物を酢酸ェチルで抽出した。 水層を炭酸 水素ナトリウムで中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を食塩水で洗浄し、 硫 酸ナトリウムで乾燥し、 濾過し、 減圧下で溶媒留去して、 4— (2—ァセチルチ ォェチル） モルホリン （4. 7 8 g) を淡黄色オイルとして得た。
NHE (DMSO-de. 5) ： 2.32 (3H, s), 2.35 一 2.43 (6H. m).
2.97 (2H. t - like), 3.55 (2H. t-like)
製造例 2 9
水素化アルミニウムリチウム （1. 9 0 g) のテトラヒ ドロフラン （5 0m l ) 懸濁液に 4一 （2—ァセチルチオェチル） 乇ルホリン （4. 7 5 g) のテトラヒ ドロフラン （2 0m l ) 溶液を氷冷下で加え、 混合物を室温で 2時間攪拌した。 反応混合物にフッ化ナトリウム （8. 2 5 g) および水 （2. 7m l ) を氷冷下 で注意深く加え、 混合物を室温で 2時間攪拌した。 得られた懸濁液を濾過して、 不溶物を除去し、 酢酸ェチルで洗浄した。 濾液を減圧下で溶媒留去して、 4一 （ 2—メルカプトェチル） モルホリン （ 1. 9 5 g) を得た。
IR ( Br) ： 2854, 2808, 1454. 1306, 1271. 1117cm一1
NUE (DMSO-de. δ ) ： 2.30-2.58 (1H, m), 3.56 (4H, t-like)
製造例 3 0
製造例 6と同様の方法で次の化合物を合成した。
ジフヱ ^ルメチル 7 ;3— t e r t—ブトキシカルボニルアミノー 3— 〔2— [ { 2 - (4一モルホリノ） ェチル } チォ] ビニル] 一 3—セフヱムー 4—カル ボキシレ一ト
N1 (DMSO-de. <5) ： 1.42 (9H, s). 2.30—2.45 (4H. m). 2.45-2.60 (2H， m), 2.81 (2H. t， J=7.4Hz), 3.54 (4H. t-like). 3.64 and 3.79 (2H, ABq. J=16.8Hz). 5.15 (1H. d. J=4.5Hz), 5.38 (1H. dd. J=8.9Hz and 4.5 Hz), 6.85-6.90 (2H. m), 7.17-7.51 (10H, m), 7.95 (1H, s), 8.03 (1H. d, J=8.9Hz) 製造例 3 1
製造例 2と同様の方法で次の化合物を合成した。
7 S—ァミノ— 3— [2— [ { 2— (4 —モルホリノ） ェチル } チォ] ビニル] — 3—セフエム— 4—カルボン酸 二トリフルォロ酢酸塩
IE (KBr) ： 1782, 1674cm一1
N R (D S0-de. δ ) ： 3.00-3.55 (8H， m). 3.65-4.00 (6H. m).
5.09 (1H. d, J=4.8Hz). 5.21 (1H, d, J=4.8Hz),
7.07 (1H. d, J=16.0Hz). 7.16 (1H， d, J=16.0Hz)
実施例 1 0
実施例 3と同様の方法で次の化合物を合成した。
Ί β— [ (Ζ) — 2 — （2—アミノー 5—クロロチアゾ一ルー 4—ィル） 一 2 ーヒ ドロキシィミノァセ卜アミ ド] 一 3— [2 — [ { 2 - ( 4 一モルホリノ） ェ チル } チォ] ビニル] 一 3—セフエムー 4 -カルボン酸
IR (KBr) ： 1761, 腿 cm-1
NMR (DMSO-de. 5) ： 2.42 (復 t. J=4.5Hz). 2.51-2.60 (2H. m).
2.88-2.95 (2H, m)， 3.52 and 3.75 (2H. ABq. J=17.1H), 3.54-3.59 (4H, m), 5.10 (1H. d. J=4.8Hz).
5.70 (1H, dd. J=8.6Hz and 4.8Hz), 6.80 (1H. d, J=15.9Hz), 6.89 (1H, d， J=14.9Hz), 7.31 (2H, s), 9.37 (lfl. d, J=8.6Hz). . 11.71 (1H, br-s)
実施例 1 1
実施例 4と同様の方法で次の化合物を合成した。
7 9— [ (Z) - 2 - (2—アミノー 5—クロロチアゾールー 4 —ィル） 一 2 一エトキシイ ミノアセトアミ ド] 一 3— [2 - [ { 2 - (4—モルホリノ） ェチ ル} チォ] ビニル] 一 3—セフエ厶ー 4一力ルボン酸
IH (KBr) ： 1761, 1672cm一1
NHR (DMSO-de. 5) ： 1.25 (3H, t. J二 7.0Hz).
2.42 (4H. t. J=4.6Hz), 2.52-2.60 (2H. m). 2.89-2.96 (2H. m).
3.51-3.59 (5H. m). 3.82 (IH, d. J=17.5Hz).
4.13 (2H. q. J=7.0Hz), 5.13 (IH, d. J=4.7Hz).
5.70 (IH. dd. J=8.5Hz and 4.7Hz), 6.83 (lfl. d. J=15.8Hz).
6.93 (IH, d. J=15.8Hz), 7.39 (2H. s). 9.54 (IH. d. J=8.5Hz) 製造例 3 2
4ーァミノ一 3—ヒ ドロキシブタン酸 （5. 0 g) の p—キシレン （2 5 0m 1 ) 溶液にテトラメチルジシラザン （5 0m l ) を加え、 混合物を 5時間還流し た。 混合物を室温まで冷却した後、 メタノールを混合物に加え、 揮発性成分を減 圧下で留去した。 残渣をクロ口ホルムに溶解し、 不溶物を瀘去した。 濾液を減圧 下で溶媒留去した。 残渣をへキサン中で粉砕し、 析出物を瀘取し、 へキサンで洗 诤し、 減圧下で乾燥して、 4 - トリメチルシロキシピロリジン一 2—オン （6. 7 9 g) を得た。
IE (KBr) ： 1707, 1657cm"1
MR (DMSO-de. 5) ： 0.10 (9H. s),
1.93 (IH. dd. J=16.6Hz and 3.5Hz),
2.44 (IH. dd. J=16.6Hz and 6.5Hz),
3.00 (1H， dd, J=10.2Bz and 2.8Hz),
3.47 C1H, dd. J=10.2Hz and 5.7Hz),
4.44-4.54 (IH. m), 7.57 (IH, br - s)
製造例 3 3
4— トリメチルシロキシピロリジン一 2—オン （ 5. 2 0 g) のテトラヒ ドロ フラン （ 1 00 m 1 ) 溶液に水素化ナトリウム （ 1. 3 2 g) を氷冷下で少量ず つ加え、 混合物を氷冷下で 1時間攪拌した。 混合物にヨウ化メチル （2. 2 4 HI 1 ) を加え、 得られた混合物を室温で攪拌した。 混合物に飽和塩化アンモニゥ厶 水溶液を加え、 混合物を酢酸ェチルで抽出した。 合わせた有機層を食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下で溶媒留去した。 残渣をァセトニト リル （ 4 5 m 1 ) および水 （5m l ) で希釈した。 混合物に濃塩酸を数滴加えた。 混合物を室温で— 1時間攪拌し、 減圧下で溶媒留去した。 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィ一により精製して、 4ーヒドロキシ一 1一メチルピロリジン一
2—オン （ 1. 3 1 g) を得た。
IR (neat) ： 1668cm—1
NMR (D SO-de. δ) ： 2.01 (1Η. dd, J=16.9Hz and 2.5Hz).
2.42-2.54 (1H, m). 2.70 (3H, s),
3.09 (1H. dd. J=10.4Hz and 2.1Hz),
3.53 (1H. dd, J=10.4Hz and 5.6Hz).
4.20-4.35 (1H, m), 5.16 (1H. d. J-4.0Hz)
製造例 3 4
製造例 2 8と同様の方法で次の化合物を合成した。
4一ァセチルチオ一 1—メチルピロリジン一 2—オン
- IR (neat) ： 1691cm—1
腿 (D S0-d6, <5) ： 2.11-2,23 (1H. m). 2.34 (1H. s),
2.75 (1H, s), 2.75-2.90 (1H. m),
3.22 (1H, dd. J=10.4Hz and 4.4Hz).
3.81 (1H. dd. J=10.4Hz and 7.4Hz). 3.94-4.07 (1H, m) 製造例 3 5
4—ァセチルチオ一 1—メチルピロリジン一 2—オン （ 1. 2 5 g) のァセト 二トリソレ （ 1 0m l ) 溶液に、 2 8%ナトリウムメ トキシド （ 1. 5 3 m l ) を 氷冷下で加え、 混合物を氷冷下で 1時間攪拌した。 混合物に酢酸 （ 0. 4 5m l ) を滴下した。 得られた混合物を食塩水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 硫酸ナ卜リゥムで乾燥し、 濾過し、 減圧下で溶媒留去して、 4—メルカプト一 1 —メチルピロリジン一 2—才ンの粗生成物 （9 9 0 mg) を得た。
IR (neat) ： 1680cm一1
NHR (DMS0-de. δ ： 2.13 (1H. dd. J-16.9Hz and 6.0Hz),
2.65-2.77 (1H， m), 2.71 (1H, s), 3.14 ClH. s).
3.17 (1H, dd. J=9.8Hz and 4.8Hz), 3.45-3.65 (1H, m). 3.72 (1H. dd. J=9.8Hz and 7.2Hz)
製造例 3 6
製造例 6と同様の方法で次の化合物を合成した。
ジフエ二ルメチル 7 )3— t e r t—ブトキシカルボニルアミノー 3— [2 - { (R, S) — 1—メチルー 2—ォキソピロリジン一 4ーィルチオ） ビニル] 一 3—セフエムー 4—カルボキシレー ト
霞 (DMSO-de. 5) ： 1.42 (9H, s), 2.10-2.25 (1H. m).
2.60-2.80 (1H. m), 3.15-3.30 (1H. m),
3.64 (1H, d. J=17.0Hz). 3.65-3.80 (1H, m),
3.85 (1H. d, J=17.0Hz). 5.15 (1H, d, J=4.6Hz).
5.40-5.55 (1H， m), 6.76 (1H, d. J-15.8Hz)， 6.91 (1H. s).
7.14 (1H. d, J-15.8Hz). 7.20-7.70 (10H. m).
8.00-8.10 (1H. d-like)
製造例 3 7
製造例 2と同様の方法で次の化合物を合成した。
7 ;3—アミノー 3— [2— { (R, S) — 1—メチルー 2—ォキソピロリジン 一 4 -ィルチオ } ビニル] 一 3—セフエムー 4—カルボン酸 トリフルォロ酢酸
•mi
実施例 1 2
実施例 3と同様の方法で次の化合物を合成した。 得られた 2つのジァステレオ マ一を HP L Cによる精製で分離した。 Ί β— [ (Ζ) - 2 - ( 2—アミノー 5—クロ口チアゾ一ル一 4一ィル） 一 2 ーヒ ドロキシイミノアセ卜アミ ド] — 3— [2 - ( 1ーメチルー 2—ォキソピロ リジン一 4—ィルチオ） ビニル] — 3—セフエムー 4一力ルボン酸
HPLC 保持時間' ： 9.51分
IE ( Br) ： 1761. 166 cm-1
NME (DiiS0-d6, δ ) ： 2.18 (1Η. dd. J=16.7Hz and 4.5Hz).
2.65-2.90 (1H. m). 2.72 (3B， s), 3.20-3.50 (lfl. m).
3.42 and 3.58 (2H. ABq. J=17.2flz). 3.65-3.85 (2H. m),
5.02 (1H, d. J=4.8Hz), 5.61 (1H. dd. J=8.6H2 and 4.8Hz).
6.39 (1H, d, J=15.8Hz), 7.01 (1H. d, J=15.8Hz).
7.31 (2H. br-s). 9.33 (1H. d. J=8.6Hz), 11.68 (1H. br-s)
HPLC保持時間 * ： 10.86 分
IR (KBr) ： 1761, 1664cm—1
NMR (D SO-de. δ ) ： 2.18 (1H. dd. J=16.9Hz and 4.5Hz),
2.72 (3H. s). 3.24-3.31 (1H, m)， 3.43 (1H, d. J=17.2Hz).
3.71-3.77 (2H. m). 5.02 (1H. d, J-4.9Hz).
5.62 (1H. dd, J=8.6Hz and 4.8Hz). 6.43 (1H, d, J=15.8Hz),
7.00 (1H. d. J=15.8Hz), 7.31 (2H. br-s).
9.34 (1H. d. J=8.6Hz). 11.70 (1H. br-s)
•HPLC条件
溶出液 ： pB 5.5 緩衝液 ァセトニトリル =86/14
流量 ： 1 ml/分
カラム ： 0DS- 80TMCTR
実施例 1 —3
実施例 1と同様の方法で次の化合物を合成した。
1 β - [ (Ζ) — 2— ( 5—アミノー 1 , 2 , 4—チアジアゾール一 3 -ィル） 一 2—ェ卜キシィ ミノァセトアミ ド] 一 3— [2— { ( C3 S) —ピロリジン一 3—ィル） チォ } ビニル] 一 3—セフエムー 4一力ルボン酸
IR (KBr) ： 1761, 1670cm-1
NHR (DMSO-de. δ ： 1.26 (3Η. t. J=7.1Hz). 1.82-2.00 (1H. m),
2.25-2.41 m). 3.05-3.90 (7H. m), 4.18 (2H. q, J=6.9Hz), 5.06 (1H. d, J=4.8Hz), 5.66 (1H, dd. J=8.4Hz and 4.8Ez).
6.44 (1H. d. J=15.8Hz), 6.93 (1H. d. J=15.7Hz).
8.15 (2H， s), 9.51 (1H, d. J=8.5Hz)
実施例 1 4
N， N—ジメチルホルムァミ ド （ 0. 6 6 m l ) のテ トラヒ ドロフラン （6 m 1 ) 溶液に、 ホスホリル クロリ ド （ 0. 7 9 m l ) を氷冷下で滴下し、 この溶 液を氷冷下で 3 0分間攪拌した。 この溶液に （Z) — 2— （5—ァミノ— 1， 2， 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） — 2—エトキシイ ミノ酢酸 （ 1. 0 2 g) を 氷冷下で加え、 混合物を氷冷下で 4 0分間攢拌し、 活性化されたカルボン酸の溶 液を得た。 7 /3—ァミノ— 3— [2 - { ( 4 H- 1 , 2 , 4ー トリアゾ一ル— 3 —ィル） チォ } ビニル] — 3—セフヱム— 4—カルボン酸 トリフルォロ酢酸塩 (2. 0 g) およびモノートリメチルシリルァセトアミ ド （6. 0 g) のテ卜ラ ヒ ドロフラン （2 0m l ) 溶液に上記で得た活性化されたカルボン酸の溶液を氷 冷下で加え、 混合物を氷冷下で 3. 5時間攪拌した。 混合物を水に注ぎ、 炭酸水 素ナ卜リゥム水溶液で pH 5. 5に調整し、 減圧下で濃縮してテトラヒ ドロフラ ンを留去し、 濾過により不溶物を除去した。 瀘液を 1 N塩酸で ρΗ 3· 5に調整 し、 D i a i o n HP 2 0上のカラムクロマ卜グラフィ一に付した。 目的物を 3 0 %イソプロピルアルコールで溶出し、 減圧下で濃縮してイソプロピルアルコ 一ルを留去した。 この水溶液を凍結乾燥して、 一 [ (Z) - 2 - (5—アミ ノー 1. .2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） 一 2—エトキシイ ミノアセトァ ミ ド] 一 3— [2— { (4 H- 1 , 2, 4—卜リアゾール— 3—ィル） チォ } ビ ニル] — 3—セフエム— 4一力ルボン酸 （0. 3 7 g) を得た。
IR ( Br) ： 1768. 1668cm-1 NMR (DMSO-de. 5) ： 1.27 (3H, t J-7.1Hz),
3.64 and 3.76 (2H. ABq. J=17.3Hz), 5.15 (1H. d. J=4.9Hz), 5.74 (1H, dd, J=8.4Hz and 4.8Hz). 6.95 (1H, d, J=16. OHz).
7.11 (1H, d. J-15.9Hz). 8.05 (2H. s), 8.55 (1H. s).
9.72 (1H. d, J=8.4fiz)
実施例 1 5
実施例 1 4と同様の方法で次の化合物を合成した。
7 /9— [ (Z) — 2— （5—ァミノ一 1, 2， 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィ ル） 一 2—エトキシイミノアセトアミ ド] — 3— [2— { ( ( 3 S) 一ピロリジ ン一 3—ィル） チォ } ビニル] 一 3—セフエムー 4一力ルボン酸
IR ( Br) ： 1763, 1668cm-1
NMR (DMSO-de, <5 ) ： 1.26 (3H. t. J=7.1Hz). 1.84-2.02 (1H. m)，
2.26-2.43 (1H. m), 3.05-3.90 (7H. m), 4.22 (2H. q. J=6.9Hz). 5.07 (1H, d. J=4.7Hz). 5.66 (IE, dd. J=8.2Hz and 4.7Hz).
6.46 (1H, d, J=15.9Hz). 6.95 (IB, d. J=15.7Hz),
8.05 (2H. s), 9.66 (1H. d. J-8.3Bz)
製造例 3 8
(R) — 1—ホルミル一 2—メタンスルホニルォキシメチルピロリジン （2 7 . 5 4 g) のァセトニトリル （2 5 0 m l ) 溶液にチォ酢酸カリウム （ 1 8. 2
1 g) を室温で加え、 混合物を 3時間還流した。 得られた混合物を室温まで冷却 した後、 不溶物を據去し、 濾液を減圧下で溶媒留去した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーにより精製して、 （S) — 2—ァセチルチオメチルー 1一 ホルミルピロリジン （ 1 3. 6 0 g) を得た。
NMR.(DMS0-d6. <5 ) ： 1.52-2.10 (4H, m), 2.35 and 2.36 (3H， s).
3.00-3.65 (4H, π , 3.85-4.00 (1H, m)， 8.18 and 8.20 (1H, s). 製造例 3 9
(S) — 2—ァセチルチオメチル— 1—ホルミルピロリジン （1 3. 5 9 g) のァセ卜二トリノレ （ 1 4 0 m 1 ) 溶液に 2 8 %ナトリウムメ 卜キシド （ 1 5. 4 m l ) を氷冷下で加え、 混合物を氷冷下で 0. 5時間攪拌した。 この混合物に酢 酸 （4. 5 7 m l ) を滴下した。 得られた混合物を食塩水に注ぎ、 ジクロロメタ ンで抽出した。 有機層を硫酸ナトリゥムで乾燥し、 濾過し、 揮発性成分を減圧下 で留去して、 （S) — 2 _メルカプトメチルー 1—ホルミルピロリジンの粗生成 物を得た。 これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
製造例 4 0
ジフヱニルメチル 7 /9— t e r t—ブトキシカルボニルァミノ一 3— [2— (p—トルエンスルホニルォキシ） ビニル] — 3—セフヱム一 4一カルボキシレ —ト （ 1 3. 5 9 g) の N, N—ジメチルホルムァミ ド （ 2 0 0 m l ) 溶液に、 (S) 一 2—メルカプトメチルー 1—ホノレミルピロリジン （3. 6 3 g) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （ 1 5 m l ) 溶液および N, N—ジイソプロピルェチ ルァミ ン （5. 3 m l ) を氷冷下で加え、 混合物を氷冷下で 2時間攪拌した。 得 られた混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を食塩水で洗浄し、 硫 酸マグネシウムで乾燥し、 瀘過し、 減圧下で溶媒留去した。 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィ一により精製して、 ジフエニルメチル 7 /3— t e r t— ブトキシカルボニルァミ ノー 3— [2 - { ( (S) — 1一ホルミルピロリ ジン一 2—ィル） メチルチオ } ビニル] — 3—セフエム— 4一カルボキシレート （ 1 1 . 4 9 g) を得た。
IE (neat) ： 1780. 1713cm-1.
ME (DMSO-c . δ ： 1.42 (9Η. s)， 1.65-2.05 (4H, m).
2.85-3.45 (3H. m), 3.62 and 3.81 (2H, ABq, J=16.9Hz),
3.90-4.10 (1H. m), 5.15(1H. d. J-4.6Hz), 5.40-5.55 (1H, m). ― 6.80-7.00 (2H. m). 7.20-7.55 (12H. m). 7.75-8.10 (1H. m).
8.19 and 8.24 (1H, s).
HS(APCI) m/z 636 (M+H+)
製造例 4 1 ジフエニルメチル 7 /3— t e r t—ブトキシカルボニルァミノ一 3— [2— { ( (S) — 1一ホルミルピロリジン一 2—ィル） メチルチオ } ビニル] 一 3— セフエムー 4一カルボキシレ一卜 （ 1 1. 4 9 g) のジクロロメタン （5 0m l ) 溶液に、 ァニソ一ル （ 1 2 m l ) およびトリフルォロ酢酸 （2 3m l ) を氷冷下 で加え、 混合物を室温で 1時間攪拌した。 混合物をジイソプロピルェ一テルに注 ぎ、 析出物を濾取した。 濾取した析出物をジイソプロピルエーテルで洗浄し、 五 酸化リン上で減圧下乾燥して、 7 ;3—アミノー 3 _ [2— { ( (S) — 1—ホル ミルピロリジン一 2—ィル） メチルチオ） ビニル] — 3—セフエムー 4—カルボ ン酸 トリフルォロ酢酸塩 （7. 9 0 g) を得た。
18 (KBr) ： 1782cm—1.
NMR (DMSO-de, δ) ： 1.65-2.15 (4Η, m. ), 2.95-3.50 (4H. m. ).
3.65-3.85 (2H, m). 3.95-4.20 (1H, m), 5.08 (1H, d. J=4.7Hz). 5.22 (1H. d. J=4.7Ez). 7.05-7.20 (2H. m).
8.20 and 8.30 (1H， s).
実施例 1 6
7 /9—アミノー 3— 〔2— { ( (S) — 1 —ホルミルピロリジン一 2—ィル） メチルチオ } ビニル] 一 3—セフエム— 4一力ルボン酸 トリフルォロ酢酸塩 （ 1. 4 5 g) およびモノ一 トリメチルシリルァセトアミ ド （3. 9 4 g) のジク ロロメタン （2 0 m l ) 溶液に、 （Z) — 2— （5—クロ口一 2 -ホルムァミ ド チアゾールー 4一ィル） 一 2—ァセトキシイミノアセチル クロリ ド （ 1. 2 4 g) を氷冷下で加えた。 氷冷下で 3時間攪拌した後、 この混合物にメタノール （ 2 0m l ) を加えた。 混合物を-减圧下で濃縮してジクロロメタンを留去した。 こ こに濃塩酸 （2. 5m l ) を室温で加えた。 室温で一晩攪拌した後、 混合物を酢 酸ェチルに注いだ。 析出物を濾取し、 五酸化ニリン上で-减圧下乾燥した。 粗生成 物を水に溶解し、 炭酸水素ナトリウム水溶液で P H 7. 0に調整し、 不溶物を瀘 過により除いた。 濾液を D i a i o n HP 2 0上のカラムクロマ卜グラフィ一 に付した。 目的化合物を 3 0 %イソプロピルアルコールで溶出し、 減圧下で濃縮 してイソプロピルアルコールを留去した。 この水溶液を分取 HP L C Cp H 5. 5 リン酸緩衝液およびァセトニトリル） により精製し、 溶出液を D i a i o n HP 2 0上のカラムクロマトグラフィーに付し、 凍結乾燥して、 Ί β- [ (Ζ) — 2— ( 2—ァミノ一 5—クロ口チアゾ一ルー 4一ィル） 一2—ヒ ドロキシイミ ノアセトアミ ド] 一 3— [2— { ( (S) —ピロリジン一 2—ィル） メチルチオ } ビニル] — 3—セフエム— 4—カルボン酸 （ 1 2 5 m g ) を得た。
IR ( Br) ： 1761cm-1.
NME (DMSO-de, 5) ： 1.50-2.20 (4H, m. ). 2.80-3.65 (8H. m),
5.03 C1H, d, J=4.9Hz). 5.64 (1H, dd. J=8.7. 4.9Hz).
6.41 (1H. d, J=15.9Hz). 7.00 (1H. d. J=15.9Hz).
7.31 (2H, br-s). 9.31 (1H. d. J=8.7Hz).
MS(APCI) m/z 545, 547 (M+H+)
実施例 1 7
(Z) 一 2— ( 2—アミノー 5—クロ口チアゾール一 4一ィル） 一 2—ェトキ シィ ミノ酢酸 （2. 0 6 g) ON, N-ジメチルァセトアミ ド （ 1 8m 1 ) 溶液 にメタンスルホニル クロリ ド （ 1. 1 6 m 1 ) および粉末炭酸カリウム （ 1. 0 4 g) を氷冷下で加え、 この溶液を氷冷下で 1時間攪拌して、 活性化された力 ルボン酸の溶液を得た。 別のフラスコで 7 ^ -アミノー 3— [2— { ( (S) 一 1—ホルミルピロリジン— 2—ィル） メチルチオ } ビニル] 一 3—セフヱム— 4 —カルボン酸 トリフルォロ酢酸塩 （3. 6 3 g) およびモノー トリメチルシリ ルァセトアミ ド （ 5. 9 1 ) ON, N—ジメチルァセトアミ ド （3 6 m 1 ) 溶 液を室温で 3 0分間攪拌し、 これを上記で得た活性化されたカルボン酸の溶液に 氷冷下で加えた。 混合物を氷冷下で 4時間攪拌した。 混合物を鲊酸ェチル （2 0 0m l ) に注ぎ、 析出物を濾取した。 濾取した析出物をジイソプロピルエーテル で洗浄し、 五酸化ニリン上で減圧下乾燥した。 粗製の中間体をメタノール （5 0 m l ) に溶解し、 ここに濃塩酸 （2. 5m l ) を室温で加えた。 室温で 4 8時間 攪拌した後、 溶媒留去し、 残渣を水に溶解した。 この溶液を炭酸水素ナトリウム O 99/19330
PCT/JP98/04520
水溶液で pH 7. 0に調整し、 D i a i o n H P 2 0上のカラムクロマトグラ フィ一に付した。 目的化合物を 3 0 %イソプロピルアルコールで溶出し、 減圧下 で濃縮してイソプロピルアルコールを留去した。 この水溶液を分取 HP L C (p H 5. 5リン酸緩衝液およびァセトニトリル） により精製し、 溶出液を D i a i o n HP 2 0上のカラムクロマトグラフィ一に付し、 凍結乾燥して、 7 /3— [ CZ) — 2— （ 2—アミノー 5—クロ口チアゾ一ルー 4一ィル） 一2—エトキシ イミノアセトアミ ド] — 3 - [2— { ( (S) —ピロリジン一 2—ィル） メチル チォ } ビニル] 一 3—セフヱム— 4一力ルボン酸 （5 3 5 mg) を得た。
IR ( Br) ： 1765cm-1.
NMR (DUS0-de, δ ) ： 1.26 (3Η. t. J=7. OHz), 1.50-2.20 (4H. m).
2.80-3.80 (6H. m)， 4.12 (2H, q. J=7. OHz).
5.04 (1H， d. J=4.8Hz). 5.61 (1H. dd. J=8.4. 4.8Hz).
6.43 (1H, d. J=15.7Hz). 7.01 (1H, d, J=15.7Hz).
7.39 (2H. br-s), 9.47 (1H. d. J=8.4Hz).
MS( ALDI) m/z 573， 575 (li+H+)
製造例 4 2
水素化アルミニゥムリチウム （3. 4 9 g) のテトラヒドロフラン （6 0m l ) 懸濁液に、 （S) — 2—ァセチルチオメチルー 1—ホルミルピロリジン （5. 7 4 g) のテトラヒドロフラン （2 0m l ) 溶液を氷冷下で加え、 混合物を氷冷下 で 2時間攪拌した。 得られた混合物に酢酸ェチル （5m l ) 、 フッ化ナトリウム (8. 7 g) および水 （ 2. 8m l) を氷冷下で加え、 混合物を室温で 3時間激 しく攪拌した。 混合物を瀘過して不溶物を除いた。 濾液を減圧下で溶媒留去して、 (S) — 2—メルカプトメチルー 1—メチルピロリジン （2. 7 4 g) を得た。
NMR. (DMS0-d6, <5 ) ： 1.50-2.00 (3H, m). 2.00-2.30 (1H. m).
2.11 and 2.24 (3H， s), 2.30-2.55 (3H, m)，
2.75-3.05 (3H. m).
製造例 4 3 製造例 4 0と同様の方法で次の化合物を合成した。
ジフヱニルメチル 7 ;3— t e r t—ブトキシカルボニルァミノ一 3— [2— { ( (S) — 1—メチルピロリジン一 2—ィル） メチルチオ } ビニル] — 3—セ フエム一 4—力ルボキシレート
IR (neat) ： 1780. 1713cm—1.
NME (D S0-d6. 5) ： 1.42 (9H. s). 1.40-1.95 (4B. m).
2.22 (3H, s)， 2.30-2.55 (2H. m). 2.70-3.00 (2H. m).
3.60-3.85 (2H, ABq-like). 5.15 (1H, d. J=4.5Hz).
5.35-5.45 (1H. dd- like), 6.88(1H. s). 7.10-7.60 (12H. m).
8.00-8.10 (1H. d-like).
MS(APCI) m/z 622 (M+H+)
製造例 4 4
製造例 4 1と同様の方法で次の化合物を合成した。
7 3—ァミノ一 3— [2 - { ( (S) - 1一メチルピロリジン一 2—ィル） メ チルチオ } ビニル] — 3—セフエム一 4—カルボン酸 二トリフルォロ酢酸塩 IE (KBr) ： 1780cm-1.
NMR (DMSO-de. <5 ) ： 1.60-2.10 (3H, π , 2.10-2.40 (1H. m).
2.89 and 2.91 (3H. s). 2.90 - 3.30 (2H. m).
3.35-3.70 (2H. m). 3.70 and 3.82 (2H. ABq. J=16.6Hz), 5.08 (1H, d, J=4.8Hz), 5.21 (1H. d， J=4.8Hz).
7.10 (1H. d. J=15.8Hz). 7.21 (1H, d. J=15.8Hz).
MS(APCI) m/z 356 (M+Hつ
実施例 1 8
実施例 Λ 6と同様の方法で次の化合物を合成した。
1 β- [ (Ζ) 一 2— (2 -ァミノ一 5—クロ口チアゾールー 4—ィル） 一 2 ―ヒ ドロキシィミノァセトアミ ド] — 3— [2— { ( (S) — 1一メチルピロリ ジン— 2—ィル） メチルチオ } ビニル] — 3—セフヱム一 4—カルボン酸 IR ( Br) ： 1761cm—1.
MR (DMSO-de, δ) ： 1.55-1.80 (3H, m). 1.80-2.20 (1H. m),
2.30-2.70 (1H. m)， 2.55 (3fl. s). 2.75—3.05 , (2fl, m)， 3.05-3.35 (2H. m). 3.49 and 3.58 (2H. ABq, J=17. lHz), 5.08 (1H. d, J=4.8Hz), 5.68 (1H, dd, J=8.6. 4.8Hz),
6.65 (1H. d, J=15.7Hz). 6.95 (IB. d, J=15.7Hz).
7.31 (2H. br-s), 9.35 (1H. d, J=8.6Hz), 11.40-12.05 (1H. br). MS(APCI) m/z 559, 561 (M+H+)
製造例 4 5
(S) 一 2—ヒ ドロキシメチルピロリジン （6. 0 7 g) のテトラヒドロフラ ン （3 0m l ) 溶液にブロモエタン （ 5. 1 5m l ) を室温で加え、 混合物を 4 . 5時間還流した。 室温に冷却した後、 ここに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を 加えて反応混合物を中和した。 反応混合物をクロ口ホルムで抽出し、 有機層を硫 酸ナトリゥムで乾燥し、 瀘過し、 '减圧下で溶媒留去して、 （S) ― 1—ェチル— 2 -ヒドロキシメチルピロリジン （3. 3 2 g) を得た。
IR (neat) ： 2968, 1448. 1045cm-1.
NM (CDCla. <5 ) ： 1.11 (3H. t, J=7.2Hz). 1.60-2.00 (4H. m).
2.10-2.40 (2H. m). 2.50-2.90 (2H. m). 3.10-3.25 (1H, m), 3.39 (1H， dd, J=10.7. 2.6Hz). 3.63 (lfl. dd. J=10.7, 3.8Hz)
MS(APCI) m/z 130 (tt+H+)
製造例 4 6
ァゾジカルボン酸ジイソプロピル （5. 6m l ) を、 0 で攪拌しているトリ フエニルホスフィ ン （7. 3 7 g) のテトラヒ ドロフラン （7 5m l ) 溶液に加 えた。 混合物を 0 で 3 0分間攪拌した。 ここに、 （S) - 1—ェチル— 2—ヒ ドロキシメチルピロリジン （ 3. 3 0 g) およびチォ酢酸 （2. 1 4 g) のテト ラヒドロフラン （2 0m l ) 溶液を 1 0分かけて滴下し、 混合物を室温で 2時間 攪拌した。 得られた混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。 この溶液 を減圧下で濃縮した。 残渣に 1 N塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 水層を炭 酸水素ナトリウムで中和し、 舴酸ェチルで抽出した。 有機層を食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 濾過し、 減圧下で溶媒留去して、 （S) - 2—ァセチ ルチオメチルー 1一ェチルピロリジン （3. 7 5 g) を淡黄色オイルとして得た。
IE (neat) ： 1691cm—1 .
NHB (CDCla, δ) ： 1.12 (3Η, t, J=7.2Hz), 1.45-2.05 (4H. m),
2.05-2.35 (2H. m), 2.34 (3H, s). 2.45-2.60 (1H, m), 2.70-3.00 (2H. m), 3.05-3.15 (1H, m),
3.26 (1H. dd, J=13.3, 3.2Hz).
MS(APCI) m/z 188 (M+H+)
製造例 4 7
製造例 3 9と同様の方法で次の化合物を合成した。
(S) — 1一ェチル一 2—メルカプトメチルピロリジン
製造例 4 8
製造例 4 0と同様の方法で次の化合物を合成した。
ジフヱニルメチル 7 /3— t e r t—ブトキシカルボニルァミノー 3— [2 - { ( (S) — 1—ェチルピロリジン一 2—ィル） メチルチオ } ビニル] 一 3—セ フエムー 4一力ルボキシレート
IR (neat) ： 1780. 1713cm—1 -
NHR (DMSO-de, 5) ： 0.98 (3H. t, J=7.2Hz). 1. 2(9H. s),
1.45-1.95 (3H, m). 2.00-2.25 (1H, m). 2.65 - 3.15 (7H. m), 3.64 and 3.77 (2fl. ABq J=16.7Hz), 5.15 (1H, d. J=4.5Hz), 5.41 (1H, dd. J=9.0, 4.5Hz), 6.88 (1H, s). 7.20-7.65 (12H. m). . 8.02 (1H. d. J=9.0Hz).
MS(APCI) m/z 636 (M+H+)
製造例 4 9
製造例 4 1と同様の方法で次の化合物を合成した。 7 yS -アミノー 3— [2 - { ( (S) — 1—ェチルピロリジン一 2—ィル） メ チルチオ） ビニル ] — 3—セフエム— 4一力ルボン酸 二トリフルォロ酢酸塩 IR ( Br) ： 1776cm-1.
NHR (DMSO-ds. 5) ： 1.35 (3H. t， J=7.2Hz), 1.65-2.15 (3H, m).
2.15-2.40 (1H, m), 3.00-3.25 (3H. m). 3.25-3.90 (6H. m).
5.09 (IB. d. J=4.8Hz), 5.22 (1H, d, J=4.8Hz).
7.11 (1H, d. J=15.9Hz). 7.22 (1H， d, J=15.9Hz).
9.70-10.25 (1H. br).
実施例 1 9
実施例 1 6と同様の方法で次の化合物を合成した。
Ί β— [ (Ζ) - 2 - ( 2—アミノー 5—クロ口チアゾ一ルー 4—ィル） 一 2 ―ヒ ドロキシィミノァセトアミ ド] 一 3— [2 - { ( (S) — 1—ェチルピロリ ジン一 2—ィル） メチルチオ） ビニル] — 3—セフエム一 4一力ルボン酸
IR (KBr) ： 1763cm-1.
NltR (DMS0-de, δ) ： 1.11(3Η. t. J=7.1Hz), 1.55-1.90 (3H, m).
1.90-2.15 (1H. m). 2.40-2.70 (1H. m). 2.80-3.35 (6H. m).
3.49 and 3.68 (2H, ABq. J=17.2Hz). 5.08 (1H. d. J=4.8Hz), 5.67 (1H, dd, J=8.6. 4.8Hz). 6.68 (1H. d. J=15.7Hz),
6.96 (1H. d. J=15.7Hz), 7.30 (2H, br_s)，
9.35 (1H, d， J=8.6Hz). 11.50-11.95 (1H, br).
MS(APCI) m/z 573. 575 (M+H+)
製造例 5 0
製造例 4 6と同様 方法で次の化合物を合成した。
4—ァセチルチオ一 1ーメチルビペリジン
IR (KBr) ： 1691cm-1.
丽 (DMSO-de, δ ) 1.40-1.65 (2fl, m). 1.75-2.05 (2H. m),
2.05 - 2.20 (1H， m), 2.15 (3H. s). 2.30 (3H， s)， 2.40-2.65 (復 m).
MS(APCI) m/z 174 (M+H+)
製造例 5 1
製造例 3 9と同様の方法で次の化合物を合成した。
4一メルカプト一 1ーメチルビペリジン
製造例 52
製造例 4 0と同様の方法で次の化合物を合成した。
ジフエニルメチル 7 /3— t e r t—ブトキシカルボニルアミノー 3— [2 - { (1ーメチルビペリジン— 4一ィル） チォ } ビニル] 一 3—セフヱムー 4—力 ルボキシレート
I (KBr) ： 1778, 1714cm-1.
顏 (DHSO-de. δ ： 1.40-1.65 (2Ή. m). 1.42 (9H, s).
1.80-2.10 (4H. m), 2.16 (3H, s)， 2.60-2.80 (2H, m), 2.85-3.10 (lfl, m). 3.64 and 3.85 (2H, ABq. J=16.9Hz).
5.14 (1H. d, J=4.6Hz). 5.41 (1H, dd, J=8.8. 4.6Hz). 6.86 (1H， d. J=15.9Hz), 6.89 (1H, s). 7.18 (1H. d, J=15.9Hz) 7.31-7.49 (10H, m). 8.03 d. J=8.8Hz).
MS(APCI) m/z 662 ( +H+)
製造例 5 3
製造例 4 1と同様の方法で次の化合物を合成した。
7 ^—アミノー 3— [2 - { (1ーメチルピペリジン一 4—ィル） チォ } ビニ ル] 一 3 -セフエム一 4一力ルボン酸 二トリフルォロ齚酸塩
IK ( Br) ： 1776cm-1.
NMR (DMS0-d6. δ ： 1.60-1.80 (2Η. ID), 2.05-2.30 (2H， m).
2.79 (3H, s), 2.90-3.90 (6H. m). 5.09 (1H, d, J=4.6Hz).
5.21 (1H, d. J=4.6Hz). 7.00-7.25 (2H, m).
MS(MALDI) m/z 356 (M+H+) 実施例 2 0
実施例 1 6と同様の方法で次の化合物を合成した。
7 β - [ (Ζ) - 2 - (2—ァミノ— 5—クロ口チアゾール— 4一ィル） 一 2 ーヒ ドロキシイ ミノアセトアミ ド] - 3— [2— { ( 1—メチルピぺリジン一 4 —ィル） チォ } ビニル] 一 3—セフエムー 4—カルボン酸
IR ( Br) ： 1765cm-1.
難 (DMSO-de, δ) ： 1.50-1.85 (2Η, m). 1.90-2.15 (2fl, m),
2. 5 (s, 3H), 2.40-2.65 (1H. m). 2.95-3.20 (4H, m), 3.47 and 3.68 (2H, ABq, J=17.3Hz), 5.06 (1H. d. J=4.8Hz).
5.66 (1H. dd, J=8.6, 4.8Hz), 6.56 (1H. d. J=15.7Hz). 6.95 (1H. d, J=15.7Hz). 7.31 (2H, br_s), 9.35 (1H. d, J=8.6Hz). 11.50-12.00 (1H. br).
MS(MALDI) m/z 559. 561 (Ϊ+Rつ
製造例 5 4
(R) — 3—ヒドロキシピロリジン （6. 0 7 g) のテトラヒドロフラン （3 0m l ) 溶液に炭酸力リウム （ 1 1. 3 2 g ) を加え、 混合物を 0 · 5時間還流 した。 室温に冷却した後、 ここに 1一プロモー 2— t e r t -ブチルジメチルシ リルォキシエタン （ 1 1. 3 2 g) のテトラヒ ドロフラン （2 0m l ) 溶液を加 え、 混合物をー晚還流した。 室温に冷却した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 を加えて、 反応混合物を中和した。 反応混合物をクロ口ホルムで抽出し、 有機層 を硫酸ナトリウムで乾燥し、 濾過し、 減圧下で溶媒留去して、 （R) — 1— (2 - t e r t ーブチルジメチルシリルォキシェチル） 一 3—ヒドロキシピロリジン ( 1 2. 6 9 g) を得た。
IR (neat) ： 1468cm-1.
NHR (DMSO-de, δ) ： 0.05 (6Η. s), 0.90 (9H. s). 1.49-1.58 (1H， m).
1.92-2.01 (1H. m).2.35 (1H. dd, J=9.7, 3.8Hz),
2.41-2.67 (4H. m). 2.74 (1H, dd. J=9.7. 6.2flz). 3.68 (2H, ΐ. J=6.4Hz), 4.14-4.25 (1H, m).
MS(APCI) m/z 246 (M+H+)
製造例 5 5
製造例 4 6と同様の方法で次の化合物を合成した。
(S) — 3—ァセチルチオ— 1一 （2— t e r t—ブチルジメチルシリルォキ シェチル） ピロリジン
IR ( Br) ： 1691cm-1.
匿 (DMSO-de, δ) :-0.02 (6Η, s), 0.82 (9H, s)， 1.50-1.63 (lH.ni)，
2.05-2.15 (1H, m), 2.25 (3H, s), 2.35-2.70 (5H. m), 2.85 (1H. dd. J=9.9, 7.1Hz). 3.62 (2H, t. J=6.1Hz).
3.67-3.78 (1H. m).
MS(APCI) m/z 304 (M+H+)
製造例 5 6
製造例 3 9と同様の方法で次の化合物を合成した。
(S) — 1一 (2 - t e r t—ブチルジメチルシリルォキシェチル） — 3—メ ルカプ卜ピロリジン
IR (KBr) ： 1153cm—1.
NM (DMSO-de. <5 ) ： 0.04 (6H. s). 0.86 (9B. s). 1.52-1.65 (1H. m).
2..10-2.25 (lH. m). 2.33 (1H. dd. J=9.5. 6.4Hz).
2.48-2.72 (5H. m), 2.65-2.85 (lfl, m).
2.98 (1H, dd, J=9.5, 7.1Hz), 3.65 (1H. t. J=6.2Hz) 製造例 5 7
製造例 4 0と同様の方法で次の化合物を合成した。
ジフヱ ルメチル 7 /6— t e r t—ブトキシカルボニルアミノー 3— [2 - { ( (S) - l - (2 - t e r t一プチルジメチルシリルォキシェチル） ピロリ ジン一 3—ィル） チォ } ビニル] 一 3—セフエム— 4一カルボキシレート
IR (neat) ： 1782, 1716cm一、 NMR (DMSO-de. (5) ： 0.00 (6H. s)， 0.82 (9H, s), 1.39 (9H, s), 1.30-1.65 (1H. m). 1.95-2.20 (1H, m). 2.30-2.50 (5H. m).
2.50—2.70 (1H, m)， 2.70-2.90 (1H, m), 3.30-3.50 (1H. m).
3.50-3.80 (4H. m). 5.12 (1H, d, J=4.6Hz).
5.41 (1H, dd, J=9.1. 4.6Hz). 6.76 (1H. d. J=15.7Hz), 7.13 (lH, d. J=15.7Hz). 7.24-7.46 (10H, m).
8.0K1H. d, J=9.1Hz).
製造例 5 8
製造例 4 1と同様の方法で次の化合物を合成した。
7 ^6—アミノー 3— [2— { ( (S) — 1— （2—ヒドロキシェチル） ピ口リ ジン一 3—ィル） チォ } ビニル ] — 3—セフヱムー 4—カルボン酸 二トリフル ォロ醉酸塩
IR (KBr) ： 1805cm-1.
NMR (DMSO-de. δ) ： 1.80-2.10 (1Η. m), 2.35-2.65 (1H. m).
3.20-4.00 (11H. m), 5.05 (1H. d, J=4.9Hz).
5.19 (1H. d, J=4.9Hz), 6.99-7.21 (2H. m).
実施例 2 1
実施例 1 6と同様の方法で次の化合物を合成した。
7 /3 - [ (Z) 一 2— （2—アミノー 5—クロロチアゾ一ルー 4—ィル） 一 2 ーヒ ドロキシイ ミノアセトアミ ド] — 3— [2 - { ( (S) - 1 - (2—ヒドロ キシェチル） ピロリジン— 3—ィル） チォ } ビニル] — 3—セフエム一 4一カル ボン酸
IR (KBr) ： 1761cm-1.
NMR- (DMS0-d6. δ ) 1.60-1.85 (1Η. m)， 2.25-2.45 (1H. m),
2.65-3.05 (5H, m). 3.30-3.45 (1H. m).
3.45-3.80 (5H, m). 5.09 (1H， d, J=4.8Hz).
5.69 (1H, dd. J=8.6, 4.8Hz). 6.71 (1H. d, J=15.8Hz). 6.90 (1H, d, J-15.8Hz). 7.31 (2H, br-s).
9.37 (1H. d. J=8.6Hz). 11.70 (1H， br_s).
S(MALDI) m/z 575. 577 (M+H+)
製造例 5 9
(S) — 2—ヒ ドロキシメチルピロリジン （5. 0 6 g) のテトラヒ ドロフラ ン （2 0m l ) 溶液に 1ーブロモー 2— t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ ェタン （1 1. 9 6 g) および炭酸カリウム （3. 8 0 g) を室温で加え、 混合 物をー晚還流した。 室温に冷却した後、 ここに水を加えた。 反応混合物を酢酸ェ チルで抽出し、 '有機層を食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリゥムで乾燥し、 瀘過し、 '减 圧下で溶媒留去して、 （S) — 1一 {2— (t e r t一プチルジメチルシリルォ キシ） ェチル } — 2—ヒドロキシメチルピロリジン （ 1 2. 6 g) を得た。
IR (neat) ： 1468, 1254cm—1.
麵 (DMSO-de. δ) :-0.16 (6Η. s). 0.83 (9H, s), 1.30-1.80 (4H. m), 2.05-2.25 (1H, m). 2.30-2.50 (2H, m), 2.77-2.87 (1H, m).
2.90-3.08 (1H. m). 3.08-3.23 (1H. m). 3.24-3.40 (1H, m).
3.59 (2H， t, J-6.5Hz). 4.24 (1H. t. J=5.4flz),
製造例 6 0
製造例 4 6と同様の方法で次の化合物を合成した。
(S) — 2一ァセチルチオメチルー 1— { 2— ( t e r tーブチルジメチルシ リルォキシ） ェチル } ピロリジン
膽 (DMSO-de. δ ) ： 0.04 (6Η. s). 0.86 (9H， s). 1.25-1.45 (1H, m), 1.50-1.85 (3H， m), 2.10-2.40 (2H, m). 2.32 (3H, s), 2.45-2.65 (1H, m), 2.72-2.92 (2H. m). 3.02-3.32 (2H. m).
- 3.64 (2H， t， J=6.4Hz).
製造例 6 1
製造例 3 9と同様の方法で次の化合物を合成した。
(S) - 1 - {2— ( t e r t一プチルジメチルシリルォキシ） ェチル） 一 2 —メルカプトメチルピロリジン
製造例 6 2
製造例 4 0と同様の方法で次の化合物を合成した。
ジフエニルメチル 7 3— t e r t—ブトキシカルボニルアミノー 3— [2— { ( (S) - 1 - (2 - ( t e r t—プチルジメチルシリルォキシ） ェチル） ピ 口リジン一 2—ィル） メチルチオ } ビニル] 一 3—セフエム— 4一カルボキシレ 一ト
IR (neat) ： 1782. 1714cm"1.
醒 (DMS0-de, δ) ： 0.00 (6Η· s)， 0.82 (9H, s), 1.39 (9H. s),
1.40-1.90 (1H. m). 2.10-2.40 (2H. m), 2.60-2.90 (4H. m)， 2.90-3.10 (1H， m). 3. 5-3.80 (復 m). 5.11 (1H, d. J=8.9Hz). 5.38 (1H. dd. J=8.9. 4.5Hz). 6.85 (1H, s),
6.89 (1H, d. J=16.6Hz), 7.19-7.47 (11H, m).
7.99 (1H. d, J=8.9Hz).
MS(MALDI) m/z 766 (Ϊ+Ηつ
製造例 6 3
製造例 4 1と同様の方法で次の化合物を合成した。
了 /3—アミノー 3— [2— { ( (S) 一 1一 （2—ヒ ドロキシェチル） ピロリ ジン一 2 -ィル） メチルチオ } ビニル] 一 3—セフエムー 4一力ルボン酸 二卜 リフルォロ酢酸塩
IR (KBr) ： 1794cm-1.
ΝΪΕ (DMS0-de, δ ) ： 1.70-2.10 (3Η. m). 2.10—2.40 (1H. m),
3.00-3.40 (2H, m). 3.40-3.85 (7H. m). 5.12 (1H. d， J=4.8Hz). . 5.25 (1H. d. J=4.8Hz). 7.14 (1H. d, J=16.9Hz),
7.23 (1H, d, J=16.9Hz).
実施例 2 2
実施例 1 6と同様の方法で次の化合物を合成した。 7 /3— [ (Z) - 2 - (2—アミノー 5—クロ口チアゾ一ルー 4—ィル） 一 2 ーヒドロキシイミノアセトアミ ド] 一 3— [2 - { ( (S) - 1 - (2—ヒドロ キシェチル） ピロリジン一 2—ィル） メチルチオ） ビニル] 一 3—セフエムー 4 一力ルボン酸
IR (KBr) ： 1757cm一1.
NHR (DMSO-de, δ) ： 1.50-1.85 (3Η, m), 1.85-2.05 (1H, m).
2.40-2.65 (2H. m). 2.85-3.30 (5H, m).
3.51 and 3.71 (2H, ABq, J=17.6Hz). 3.55 (2H. t, J=5.9Hz), 5.09 (1H. d, J=4.8Hz). 5.69 (1H. dd. J=8.6. 4.8Hz), 6.77 (lfl. d, J=15.7Hz), 6.91 d, J=15.7Hz).
7.31 (2H, br-s), 9.37 (1H, d, J=8.6flz). 11.71 (1H. br- s). MS(MALDI) m/z 589, 591 (M+H+)
製造例 6 4
溶媒としてテトラヒドロフランの代わりにァセトニトリルを使用した以外は製 造例 5 9と同様の方法で次の化合物を合成した。
(S) - 1—力ルバモイルメチルー 2—ヒ ドロキシメチルピロリジン
NMB (DMS0-d6, 5) ： 1.60-2.10 (4H. m), 2.22 (lfl. br-s).
2.39-2.52 (1H, m), 2.74-2.82 (1H. m).
3.12 and 3.49 (2H, ABq, J=16.8Hz). 3.15-3.25 (1H. m),
3.52 (IB, dd. J=11.2. 4.5Hz), 3.64 (1H, dd, J=ll.2. 4.0Hz), 5.60-5.90 (1H. br), 6.85-7.20 (1H. br).
製造例 6 5
製造例 4 6と同様の方法で次の化合物を合成した。
(S) 一 2—ァセチルチオメチル— 1一力ルバモイルメチルピロリジン
IR (neat) ： 1697cm-1.
丽 CDMS0-de. 5) ： 1.40-2.10 (5H, m)， 2.25 -2.45 (1H. m),
2.35 (3H, s). 2.70-3.00 (3B, m). 3.00 and 3.49 (2H. ABq, J=16.7Hz), 3.05-3.15 (2H, m).
5.50-5.80 (1H. br), 6.75-7.10 (1H, br).
MS(APCI) m/z 217 (M+H+)
製造例 6 6
製造例 3 9と同様の方法で次の化合物を合成した。
(S) — 1一力ルバモイルメチルー 2—メルカプトメチルピロリジン
製造例 6 7
製造例 4 0と同様の方法で次の化合物を合成した。
ジフエニルメチル 7 ^— t e r t—ブトキシカルボニルァミノー 3— [2— { ( (S) — 1一力ルバモイルメチルピロリジン一 2—ィル） メチルチオ } ビニ ル] 一 3—セフエムー 4—カルボキシレート
IR (neat) ： 1776. 1714. 1682cm-1.
NHR (DMSO-de, δ 1.25-2.00 (4Η, m). 2.20 —2.40 (1H. m),
2.65-3.15(復 m). 3.25-3.55 (2H. m),
3.64 and 3.79 (2H, ABq, J=16.8Hz). 5.14 (1H. d， J=4.5Hz), 5.43 (1H. dd. J=9.3. 4.5Hz). 6.89 (1H s).
6.90 (1H, d, J=15.8Hz), 7.00-7.15 (1H, ra), 7.15-7.95 (12H. m)， 8.02 (1H, d, J=9.3Hz).
製造例 6 8
製造例 4 1と同様の方法で次の化合物を合成した。
7 /3—ァミノ一 3— [2— { ( (S) — 1—力ルバモイルメチルピロリジン一 2—ィル） メチルチオ } ビニル] 一 3—セフエム一 4—カルボン酸 二トリフル ォロ酢酸塩
IS (KBr) ： 1776. 1682cm-1.
NHR (DMSO-de. 5) ： 1.70-2.10 (4H, m). 2.10 -2.35 (2H, m).
2.40-2.60 (1H, m). 3.00-3.85 (6H. m),
3.92 and 4.20 (2H. ABq, J=16.1Hz). 5.09 (1H. d. J=4.8Hz). 5.21 (1H. d. J=4.8Hz). 6.85-7.20 (2H. m).
7.48 (1H. d. J=8.0Hz). 7.70 (1H. br-s), 7.90 (1H, br_s).
US (難 I) m/z 399 (M+fl+)
実施例 2 3
実施例 1 6と同様の方法で次の化合物を合成した。
7 β - [ (Ζ) — 2— (2—アミノー 5—クロ口チアゾ一ルー 4一ィル） 一 2 —ヒ ドロキシイミノアセトアミ ド] 一 3— [2— { ( (S) - 1一力ルパモイル メチルピロリジン一 2—ィル） メチルチオ） ビニル] 一 3—セフヱムー 4一カル ボン酸
IR ( Br) ： 1755cm-1.
證 (DMS0-d6. δ ) ： 1. 5-1.80 (3Η, m). 1.85-2.05 (1H. m).
2.25-2.45 (1H. tn). 2.70—3.10 (4H, m).
2.86 and 3.42 (2H. ABq, J=15.8Hz),
3.52 and 3.74 (2H, ABq. J=17.5Hz).
5.10 (IB. d. J=4.7Hz). 5.69 (1H, dd， J=8.6, 4.7Hz). 6.84 (1H, d. J=15.8Hz). 6.91 (1H. d, J=15.8Hz),
7.09 (1H, br-s), 7.19 (1H. br-s). 7.31 (2H, br-s).
9.37 (1H, d， J=8.6Hz), 11.71 (IB. br~s).
MS(MALDI) m/z 602. 604 CM+H+)
製造例 6 9
3—ヒ ドロキシメチルァゼチジン （7. 4 3 g) にギ酸メチル （7 5m l ) を 加え、 この溶液を室温で 7日間攪拌した。 減圧下で溶媒留去し、 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィ一により精製して、 1—ホルミル一 3—ヒ ドロキシメ チルァゼチジン （4. 1 3 g) を得た。
IR (KBr) ： 1651cm一1.
NMR (DMS0-d8, δ) ： 2.65-2.82 (1H， m). 3.51 (2H. t, J=5.7Hz).
3.54-3.61 (1H， m). 3.77-3.82 (IB, m). 3.84 (1H. t， J=8.4Hz). 4.10(1H, t. J=8.4Hz), 4.82(1H. t, J=5.3Hz), 7.88 (1H, s).
MS(APCI) m/z 116 (M十 H+)
製造例 7 0
1一ホルミル— 3—ヒ ドロキシメチルァゼチジン （4. 1 2 g) のテトラヒ ド 口フラン （8 0m l ) 溶液に卜リェチルァミン （ 6. 3m l) およびメタンスル ホニル クロリ ド （ 3. lm l ) を氷冷下で加え、 この溶液を氷冷下で 1時間攪 拌した。 ここに酢酸ェチル （8 0m l) を加え、 不溶物を濾去した。 濾液を減圧 下で溶媒留去して、 1—ホルミル— 3—メタンスルホニルォキシメチルァゼチジ ン （ 8. 0 0 g) を得た。
IR ( Br) ： 1668, 1655cm-1.
NME (D S0-de. <5 ) ： 3.00-3.20 (1H, m), 3.25 (3H, s)，
3.55-3.70 (1H, m). 3.86—4.08 (2H, m). 4.23-4.38 (1H. m)，
4.37 (2H, d, J=6.4Hz). 7.9K1H. s).
製造例 7 1
製造例 3 8と同様の方法で次の化合物を合成した。
3—ァセチルチオメチルー 1一ホルミルァゼチジン
IR (KBr) ： 1655cm-1.
N R (DMSO-de. δ ) ： 2.35 (3Η, s), 2.75-2.95 (1H. m),
3.12 (1H. d, J=7.3Hz). 3.49 (1H. dd. J=9.8. 5.6Hz), 3.73 (1H. dd. J=8.5. 5.6Hz), 3.90 (1H. t-like),
4.16 (1H. t. J=8.4Hz), 7.89 (1H. s).
PCI) m/z 174 (M+H+)
製造例 7 2
製造例- 3 9と同様の方法で次の化合物を合成した。
1一ホルミル一 3—メルカプトメチルァゼチジン
製造例 7 3
製造例 4 0と同様の方法で次の化合物を合成した。 ジフエニルメチル 7 /S— t e r t—ブトキシカルボニルアミノー 3— [2— { ( 1一ホルミルァゼチジン一 3—ィル） メチルチオ } ビニル] 一 3—セフエム - 4一カルボキシレート
NHR (DMSO-de. 5) ： 1.42 (9H， s)， 2.75-3.10 (3H, m).
3.48-3.59 (1H. m), 3.63 and 3.82 (2H， ABq. J=17.0Hz). 3.65-3.95 (1H, m), 4.08-4.17 (1H. m). 5.14 (1H. d. J=4.6Hz). 5.44 (IB. dd, J=8.7, 4.6Hz), 6.82 (1H. d. J=15.8Hz), 6.90 (1H. s). 7.17 (IB. d, J=15.8Hz). 7.28-7.50 C10H. m)，
7.90 (1H, s), 8.03 (1H, d, J=8.7Hz).
MS(APCI) m/z 622 (M+H+)
製造例 7 4
製造例 4 1と同様の方法で次の化合物を合成した。
7 /S—アミノー 3— [2 - { ( 1一ホルミルァゼチジン一 3—ィル） メチルチ ォ} ビニル] - 3—セフヱムー 4—カルボン酸 トリフルォロ酢酸塩
IE (KBr) ： 1776cm—1.
脈 (DMSO-de. <5) ： 2.85-3.20 (3H, m), 3.54-3.62 (1H, m).
3.68-3.99 (2H, m), 4.20 (1H. t. J=8.2Hz).
5.08 (1H, d， J=4.7Hz). 5.21 (1H, d. J=4.7Hz).
7.09 (1H. d, J=15.8Hz), 7.24 (1H, d, J=15.8Hz). 7.92 (1H. s). 実施例 2 4
実施例 1 6と同様の方法で次の化合物を合成した。
7 3 - [ (Z) 一 2— (2—ァミノ一 5—クロロチアゾ一ルー 4—ィル） 一 2 一ヒドロキシィ ミノァセトアミ ド] 一 3— [2— { (ァゼチジン一 3—ィル） メ チルチオ 1 ビニル] 一 3—セフヱム— 4一力ルボン酸
IR (KBr) ： 1755cm—1.
NMR (DMSO-de, <5 ) ： 2.70-4.10 (9H, m), 5.05 (1H. d-like).
5.55-5.75 (1H. m), 6.39 (1H, d， J=15.8Hz). O 99/19330
PCT/JP98/04520
6.92 (1H. d. J=15.8Hz), 7.31 (2H. br-s), 9.32 (1H. d-like). MS(MALDI) m/z 531, 533 (M+H+)
製造例 7 5
3—ヒドロキシメチルァゼチジン 塩酸塩 （2. 4 7 g) をメタノール （ 4 0 m l ) および水 （2 m l ) に溶解した溶液に、 2—メチルチオ— 2 -チアゾリン ( 1. 4 7 g) およびトリフヱニルホスフィ ン （ 0. 5 8 g) を加え、 混合物を
7時間還流した。 得られた混合物を室温まで冷却した後、 揮発性成分を留去し、 残渣をメタノールに加えた。 不溶物を濾去し、 濾液を減圧下で溶媒留去した。 残 渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一により精製して、 3—ヒドロキシメチ ルー 1 一 （2—チアゾリンー 2—ィル） ァゼチジン （ 1 · 1 8 g) を得た。
IS ( Br) ： 1612, 1066, 1014cm-1.
NMR (DMS0-de. 5) ： 2.55-2.85 (1H, m)， 3.25-3.45 (2H, m).
3.45-3.55 (2H. m), 3· 55- 3.65 (2H. m). 3.81-3.89 (復 m),
4.70-4.85 (1H, m).
MS(APCI) m/z 173 (M+H4)
製造例 Ί 6
製造例 4 6と同様の方法で次の化合物を合成した。 '
3 —ァセチルチオメチルー 1一 （2—チアゾリン— 2 —ィル） ァゼチジン IE (KBr) ： 1691, 1616cm—1.
腿 (DMSO-de. δ ： 2.35 (3Η. s). 2.70-2.90 (1H. m).
3.11 (2H, d, J =7.4Hz). 3.28-3.35 (2H， m).
3.52 (2H, dd. J=7.9. 5.6Hz)， 3.63-3.95 (4H. m).
liS(APCI) m/z 231 (M+H+)
製造例 7 —7
製造例 3 9と同様の方法で次の化合物を合成した。
3—メルカプトメチルー 1一 （2—チアゾリンー 2—ィル） ァゼチジン 製造 8 製造例 4 0と同様の方法で次の化合物を合成した。
ジフエニルメチル 7 8— t e r t—ブトキシカルボニルァミノ一 3— [2 - { ( 1— (2—チアゾリンー 2—ィル） ァゼチジン一 3 -ィル） メチルチオ } ビ ニル] — 3—セフヱム— 4—カルボキシレート
IR (KBr) ： 1776, 1714cm-1.
賺 (D«SO-de, 5) ： 1. 2 (9H. s), 2.75-3.10 (2H. m).
3.31 (2H, t-like), 3.50-3.93 (9H. m), 5.15 (1H. d. J=4.6flz). 5.46 (1H. dd， J=9.0. 4.6Hz), 6.81 (1H, d. J=15.9Hz). 6.90 (1H, s). 7.17 (1H, d， J=15.9Hz), 7.20-7.50 (10H. m).
8.04 (1H. d. J=9.0Hz).
MS(MALDI) m/z 679 (M+H+)
製造例 Ί 9
製造例 4 1と同様の方法で次の化合物を合成した。
7 -アミノ一 3— [2— { ( 1 - (2—チアゾリ ンー 2—ィル） ァゼチジン — 3—ィル） メチルチオ } ビニル] 一 3—セフエム— 4—カルボン酸 二トリフ ルォロ酢酸塩
IR (KBr) ： 1776cm- 讚 (DMS0-d6. <5) ： 3.00-3.20 (2H. m). 3.63 (2H. t-like).
3.64-4.05 (7H. m), 4.20-4.40 (2fl, m). 5.08 (1H. d, J=4.7Hz). 5.21 (1H, d. J=4.7Hz).7.07 (1H. d， J=15.9Hz).
7.21 (1H. d, J=15.9Hz).
MS(MALDI) m/z 413 (M+H+)
実施例 2 5
実施例- 1 6と同様の方法で次の化合物を合成した。
7 3— [ (Z) — 2— (2—アミノー 5—クロ口チアゾ一ル一 4一ィル） 一 2 —ヒ ドロキシイミノアセ卜アミ ド] 一 3— [2— { ( 1 - (2—チアゾリンー 2 一ィル） ァゼチジン— 3—ィル） メチルチオ } ビニル] — 3—セフエムー 4一力 ルボン酸
IR (KBr) ： 1757. 1651cm—1.
NUR (DMS0-de, (5) ： 2.80-3.20 (2fl, m)， 3.38 (2H. t-like),
3.48-4.06 (9H. m), 5.11 (1H. d, J=4.8Hz),
5.72 (1H， dd. J=8.5. 4.8Hz), 6.81 (1H, d, J=16.4Hz),
6.89 (1H. d， J=16. Hz). 7.31 (2H. br-s),
9.38 (1H. d. J=8.5Hz), 11.71 (1H, br-s).
MS(MALDI) m/z 616, 618 (M+H+)
製造例 8 0
製造例 4 0と同様の方法で次の化合物を合成した。
ジフヱニルメチル 7 3— t e r t—ブトキシカルボニルアミノー 3— [2— { (2— (N, N—ジメチルァミノ） ェチル） チォ } ビュル] 一 3—セフエムー —カルボキシレ一ト
IR (neat) ： 1780, 1714cm-1.
N R (DMSO-de. 5) ： 1.42 (9H. s)， 2.23 (6H. s). 2.15-2.35 (2H. m), 2.45-2.65 (2H, m), 3.64 and 3.80 (2H. ABq. J=16.7Hz). 5.15 (1H. d. J=4.5Hz), 5.43 (1H. dd, J=8.8, 4.5Hz).
6.80-7.00 (2H. m). 7.20-7.55 (11H, m). 8.04 (lfl. d. J=8.8Rz). MS(APCI) m/z 596 (M+H+)
製造例 8 1
製造例 4 1と同様の方法で次の化合物を合成した。
—ァミノ一 3— [2— { (2— (N, N—ジメチルァミノ） ェチル） チォ } ビニル] 一 3—セフエム - 4一力ルボン酸 二トリフルォロ酢酸塩
IE (KBr) ： 1776cm'1.
NMR DMSO-de. < ) ： 2.83 (6H, s). 3.05-3.45 (4H. m).
3.65-3.85 (2H. m). 5.09 (1H, d. J=4.8Hz).
5.22 (1H. d. J=4.8Hz), 6.85-7.00 (1H. m). 7.12 (2H, s). 7.20-7.55 (2H, m).
MS(APCI) m/z 330 (M+H+)
実施例 2 6
実施例 1 6と同様の方法で次の化合物を合成した。
Ί β— [ (Ζ) — 2 — （2—アミノー 5—クロ口チアゾールー 4一ィル） 一 2 ーヒドロキシイ ミノアセトアミ ド] — 3— [2 - { (2 - (Ν, Ν—ジメチルァ ミノ） ェチル） チォ } ビニル] — 3—セフエムー 4一力ルボン酸
IR (KBr) ： 1763cm-1.
匿 (DMS0-de. 5) ： 2.58 (3H. s)， 2.64 (3H. s), 2.80-3.25 (復 π , 3.51 and 3.75 (2H, ABq, J=17.5Hz). 5.10 (1H, d, J=4.8Hz), 5.71 (1H. dd. J=8.6. 4.8Hz). 6.74 (1H， d, J=15.8Hz), 6.90 (1H. d, J=15.8Hz), 7.31 (2H, br-s).
9.38 C1H. d. J=8.6Hz). 11.40-12.10 (lfl. br).
MS(MALDI) m/z 533. 535 ( +H+)
実施例 2 7
実施例 1 7と同様の方法で次の化合物を合成した。
7 β - [ (Ζ) 一 2— (2—アミノー 5—クロ口チアゾ一ル一 4—ィル） 一 2 —エトキシィ ミノァセトアミ ド] 一 3— [2— { (2— (Ν, Ν—ジメチルァミ ノ） ェチル） チォ } ビニル] — 3—セフエム— 4—カルボン酸
IR (KBr) ： 1765cm-1.
腿 (DiiS0-de, 5) ： 1.26 (3H. t, J=7. OHz). 2.35 (6H. s),
2.65-2.90 (2H. m)， 2.85-3.05 (2H. m).
3.51 and 3.74 (2H. ABq. J=17. lBz). 4.13 (2H, q， J=7. OHz). ― 5.09 (1H, d, J=4.8Hz). 5.66 (1H, dd, J=8.6, 4.8Hz).
6.69 (1H. d. J=15.7Hz). 6.89 (lfl. d, J=15.7Hz),
7.40 (2H. br-s), 9.51 (1H. d, J=8.6Hz).
S(MALDI) m/z 560, 562 (Ϊ+Ηつ 製造例 8 2
N—メチルエタノールアミン （1 2. 4 g) にギ酸メチル （ 1 2 5m l ) を加 え、 この溶液を室温で 2時間攪拌した。 減圧下で溶媒留去して、 N— （2—ヒド 口キシェチル） —N—メチルホルムアミ ド （8. 2 5 g) を得た。
IR (KBr) ： 1654C1-'.
NMR (CDC13. <5) ： 1.80-2.20 (1H. br). 2.90 and 3.04 (3H. s).
3.25-3,45 (1H. π , 3.37 (1H, t-like). 3.50 (1H, t-like), 3.65-3.85 (2H, m)， 8.03 and 8.08 (1H. s).
MS(APCI) m/z 104 (M+H+)
製造例 8 3
ァゾジカルボン酸ジイソプロピル （ 1 8. 9m l ) を、 0 で攪拌している卜 リフエニルホスフィ ン （2 5. 2 g) のテトラヒ ドロフラン （2 5 0m l ) 溶液 に加えた。 混合物を 0 で 3 0分間攪拌した。 ここに、 N— (2—ヒドロキシェ チル） —N—メチルホルムアミ ド （8. 2 5 g) およびチォ酢酸 （ 7. 3 g) の テトラヒ ドロフラン （3 0m l ) 溶液を 1 0分かけて滴下し、 混合物を室温で 3 0分間攪拌した。 得られた混合物に飽和炭酸水素ナ ト リウム水溶液を加えた。 混 合物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を食塩水で洗浄し、 硫酸ナト リウムで乾燥 し、 濾過し、 減圧下で溶媒留去した。 残渣にジイソプロピルエーテルを加え、 析 出物を滤去し、 瀘液を減圧下で溶媒留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ卜 グラフィ一により精製して、 N— (2—ァセチルチオェチル） —N—メチルホル ムアミ ド （7. 0 1 g) を得た。
NHR (CDC13, <5 ) ： 2.35 and 2.36 (3H. s)， 2.89 and 3.02 (3H. s)， 3.05-3.09 (2H, m). 3.38-3.52 (2H. m). 8.03 and 8.04 (lfl, s).
MS(APCI) m/z 162 (M+H+)
製造例 84
製造例 3 9と同様の方法で次の化合物を合成した。
N- (2—メルカプ卜ェチル） —N—メチルホルムアミ ド 製造例 8 5
製造例 4 0と同様の方法で次の化合物を合成した。
ジフエニルメチル 7 ;3— t e r t —ブトキシカルボニルァミ ノ一 3 — [2 — { ( 2 — (N—ホルミル一 N—メチルァミノ） ェチル） チォ } ビニル] — 3 —セ フヱ厶一 4一カルボキシレート
IS ( Br) ： 778. 1714. 1670cm-1.
藤 (D S0-d6. (5) ： 1.42 (9H， s). 2.71 and 2.88 (3H, s),
2.80-3.00 (2H, m). 3.35-3.55 (2H. m).
3.63 and 3.83 (2H. ABq. J=16.8Hz). 5.16 (1H. d. J=4.6Hz).
5.45 (1H. dd, J=9.1. .6Hz), 6.87 (1H. d. J=15.7Hz). 6.89 (1H. s)， 7.14 (1H. d, J=15.7Hz). 7.20-7.75 (10H. m).
7.96 and 8.00 (1H. s). 8.04 (1H. d, J=9.1Hz).
S(APCI) m/z 610 (M+H+)
製造例 8 6
製造例 4 1と同様の方法で次の化合物を合成した。
7 /S—アミノー 3— [2— { (2— （N—ホルミル一 N—メチルァミノ） ェチ ル） チォ } ビュル] 一 3—セフエム— 4—カルボン酸 トリフルォロ酢酸塩
IE (KBr) ： 1799cm-1.
NHR (DMSO-dB. δ) 2.76 and 2.94 (3H. s), 2.95-3.10 (2H. m).
3.40-3.60 (2H, m), 3.60 and 3.83 (2H, ABq. J=17.2Hz),
4.82 (1H, d. J=4.8Hz), 5.05 (lfl, d, J=4.8Hz). 6.92 (2H. s)， 7.99 (1H. s).
MS( ALDI) m/z 366 (M+Na+)
実施例 2 8
実施例 1 6と同様の方法で次の化合物を合成した。
Ί β— [ (Ζ) — 2 — （2—ァミノ— 5—クロロチアゾ一ル一 4 一ィル） 一 2 —ヒドロキシイ ミノアセトアミ ド] — 3 — [2 - { (2 - (Ν—ホルミル一 Ν— メチルァミノ） ェチル） チォ 1 ビニル] 一 3—セフエム一 4—カルボン酸 NMR (DMSO-de. δ ) ： 2.75 and 2.95 (3 s). 2.80-3.05 (2H, m),
3.40-3.55 (2H. m). 3.44 and 3.64 (2H. ABq-like),
5.04 (1H, d， J=4.8Hz), 5.64 (1H. dd. J=8.6, 4.8Hz),
6. 9 (1H. d. J=15.9Hz). 6.97 (1H, d, J=15.9Hz),
7.31 (2H, br-s). 8.00 (1H， s). 9.34 (1H. d. J=8.6Hz), 11.50-11.90 (1H. br).
実施例 2 9
7 β - [ (Z) - 2 - (2—アミノー 5—ク /口チアゾール一 4一ィル） 一 2 —ヒ ドロキシイ ミノアセトアミ ド] 一 3 _ [2 - { (2— （N—ホルミル一 N— メチルァミノ） ェチル） チォ } ビニル] 一 3—セフエ厶一 4一力ルボン酸 （ 4 8 0 mg) のメタノール （5 m l ) 溶液に濃塩酸 （ 7 3 4 1 ) を氷冷下で加えた。 混合物を室温で 3日間攪拌した後、 水に注いだ。 炭酸水素ナトリゥム水溶液で p H 7. 0に調整し、 不溶物を濾去した。 瀘液を分取 HP L C (pH 5. 5リン酸 緩衝液およびァセトニ卜リル） により精製し、 溶出液を D i a i o n HP 2 0 上のカラムクロマ卜グラフィ一に付し、 凍結乾燥して、 7 /9— [ (Z) — 2— ( 2—アミノー 5—クロ口チアゾ一ル一 4一ィル） 一 2—ヒ ドロキシイ ミノアセ卜 アミ ド] 一 3— [2— { (2— （N—メチルァミノ） ェチル） チォ } ビニル] 一 3—セフヱムー 4—カルボン酸 （1 3 5 m g) を得た。
I ( Br) ： 1755cm一1.
NMR (DMS0-dG. ： 2.51 (3H. s), 2.85-3.15 (4H. m),
3.41 and 3.58 (2H. ABq. J=17.2Hz). 5.02 (1H. d. J=4.8Hz).
5.55-5.65 (IK. m). 6.37 (1H. d. J=15.5Hz).
6.95 (1H. d. J=15.5Hz). 7.30 (2H. br_s), 9.20-9.45 (1H, br- s). MS(MALDI) m/z 519， 521 (M+H+)
実施例 3 0
実施例 1 7ど同様の方法で次の化合物を合成した。 Ί β— [ (Ζ) — 2 — （2—ァミノ— 5—クロ口チアゾ一ル— 4一ィル） 一 2 —エトキシイ ミノアセトアミ ド] — 3— [2 - { ( 2 - (Ν—メチルァミノ） ェ チル） チォ } ビニル] 一 3—セフヱ厶ー 4一力ルボン酸
I ( Br) ： 1765cm-1.
NMR (DMS0-d6, <5 ) ： 1.26 (3H, t. J=7. OHz), 2.54 (3H, s),
2.90-3.20 (4H. m). 3.43 and 3.62 (2H. ABq. J=17. lHz). 4.12 (2H. q, J=7. OHz), 5.05 (1H. d, J=4.8Hz)，
5.63 (1H. dd, J=8. . 4.8Hz). 6.41 (1H. d, J=15.7Hz). 6.94 (1H, d， J=15.7Hz). 7.40 (2 br- s),
9.48 (1H. d, J=8.4Hz).
MS(MALDI) m/z 547, 549 (M+H+)
製造例 8 7
2—アミノエタンチォ一ル （2. 3 1 ) のテトラヒ ドロフラン （2 3 m l ) 溶液にギ酸メチル （2 3 m l ) を加え、 この溶液を室温で 2 4時間攪拌した。 不 溶物を濾去し、 濾液を減圧下で溶媒留去して、 N— (2—メルカプトェチル） ホ ルムァミ ド （3. 0 3 g) を得た。
NMR (DMS0-d6. 5) ： 2.53 and 2.80 (3H. t, J=6.6Hz),
3.24 and 3.38 (2H. q. J=6.4Hz). 7.90-8.40 (1H, br). 8.02 (1H. s).
製造例 8 8
製造例 4 0と同様の方法で次の化合物を合成した。
ジフエニルメチル 7 /S— t e r t _ブトキシカルボニルアミノー 3 — [2— { (2 — （N—ホルミルァミノ） ェチル） チォ } ビニル] 一 3—セフエムー 4— カルボキシレート
IR (KBr) ： 1778, 1713, 1668cm-1.
赚 (DMS0-d6. (5) ： 1.42 (9H. s), 2.83 (2H. t, J=6.4Hz).
3.26-3.33 (2H. m), 3.64 and 3.81 (2H. ABq. J=16.8Hz). 5.15 (1H, d, J=4.6Hz), 5.44 (1H, dd, J=8.9. 4.6Hz).
6.87 (1H, d， J=15.7Hz), 6.90 (1H. s), 7.17 (1H. d. J=15.7Hz). 7.25-7.55 (11H. m), 8.02 (1H. s), 8.16 (1H, br-t).
MS(APCI) m/z 610 ( +H+)
製造例 8 9
製造例 4 1と同様の方法で次の化合物を合成した。
7 /3—アミ ノー 3 — [2 — { (2— （N—ホルミルァミノ） ェチル） チォ } ビ ニル] 一 3—セフヱム一 4一力ルボン酸 トリフルォロ酢酸塩
IR ( Br) ： 1797cm-1.
NMR (DMS0-d6, δ ) ： 2.89-2.99 (2Η. m). 3,32-3.42 (2H. m).
3.65-3.85 (2H, m). 5.07 (1H. d. J-4.7Hz).
5.21 (1H. d, J=4.7Hz), 7.09 (1H. d. J=15.9Hz).
7.22 (1H, d. J=15.9Hz), 8.03 and 8.04 (1H, s),
8.05-8.30 (1H, br).
liS(APCI) m/z 366 (M+Na+)
実施例 3 1
実施例 1 6と同様の方法で次の化合物を合成した。
1 β ~ [ (Ζ) — 2— ( 2—アミノー 5—クロロチアゾ一ルー 4 一ィル） 一 2 一ヒ ドロキシィ ミノァセトアミ ド] 一 3— [2— { (2—アミノエチル） チォ } ビニル] 一 3—セフヱム一 4—カルボン酸
IR (KBr) ： 1755cm—1.
NMR (DMSO-de. <5 ) ： 2.80-3.10 (4H. m).
3.40 and 3.57 (2H, ABq. J-17.2Rz). 5.02 (1H, d， J=4.8Hz), ― 5.55-5.70 (1H, m), 6.34 (1H. d. J=15.7Hz).
6.97 (1H. d, J=15.7Hz), 7.31 (2U, br- s)， 9.20-9.50 (1H, br). MS(MALDI) m/z 527. 529 ( +Na+)
実施例 3 2 実施例 1 7と同様の方法で?欠の化合物を合成した。
Ί β— [ (Ζ) — 2 — （2—アミノー 5—クロ口チアゾ一ルー 4—ィル） 一 2 一エトキシイ ミノアセトアミ ド] — 3 — [2 - { (2 —アミノエチル） チォ } ビ ニル] — 3—セフエム— 4—カルボン酸
IE ( Br) ： 1767cm-1.
NMR (DMSO-de, 5) ： 1.26 (3H. t， J=7.0Hz). 3.00-3.15 (4H. m),
3.56 and 3.86 (2H, ABq. J=17.5Hz), 4.13 C2H, q, J=7.0Hz),
5.15 (1H, d. J=4.8Hz), 5.73 (1H, dd, J=8.5, 4.8Hz),
6.89 (2H. br-s). 7.42 (2H, br- s). 7.60-8.80 (2H, br) 9.56 (1H. d， J=8.5Hz).
MS(MALDI) m/z 533， 535 (M+Hつ
実施例 3 3
Ί β- [ (Ζ) — 2 — （2—アミノー 5—クロロチアゾ一ルー 4一ィル） 一 2 ーヒ ドロキシイミノアセトアミ ド] 一 3 — [2 - { ( (S) —ピロリ ジン一 2— ィル） メチルチオ） ビニル] 一 3—セフエムー 4一力ルボン酸 （5 5 m g) を水 ( 2 m l ) およびァセトニトリル （ 1 m l ) に溶解した溶液に、 ァセトイミ ド酸 ェチル 塩酸塩 （1 4 m g) および炭酸カリウム （3 0 mg) を氷冷下で加えた。 5 で 4時間攪拌した後、 混合物に p H 6. 8 6緩衝液を加えた。 得られた溶液 を分取 HP L C (p H 5. 5 リン酸緩衝液およびァセトニトリル） により精製し、 溶出液を D i a i o n HP 2 0上のカラムクロマ卜グラフィ一に付し、 凍結乾 燥して、 Ί β— [ (Ζ) 一 2 — （2—アミノー 5—クロ口チアゾ一ルー 4一ィル） — 2—ヒ ドロキシイ ミ ノアセトアミ ド] 一 3 — [2— { ( (S) - 1 - ( 1—ィ ミ ノェチル） ピロリ ジン— 2—ィル） メチルチオ } ビニル] 一 3 —セフエムー 4 一力ルボン酸 （2 3 mg) を得た。
IR (KBr) ： 1765cm-1.
NMR (DMSO-de, <5 ) ： 1.80-2.25 (4H. m).
2.22 and 2.39 C3H. s), 2.65-3.15 (2H, π ' 3.20-3.75 (4H. ra)， 4.25-4.55 (1H. m), 4.97 (1H, d. J=4.8Hz), 5.50-5.65 (1H, m). 6.23 and 6.27 (1H, d. J=15.7Hz). 7.01(1H, d, J=15.7Hz), 7.31 (2H, br-s). 9.30 (1H. d, J=7.4Hz). 9 20-9.60 (1H. br) MS(MALDI) m/z 586, 588 (Ϊ+Η+)
実施例 3 4
実施例 3 3と同様の方法で次の化合物を合成した。
7 /3— [ (Ζ) - 2 - ( 2—ァミノ一 5—クロ口チアゾ一ルー 4—ィル） 一 2 —エトキシィ ミノァセ卜アミ ド] ー 3— [2 - { ( (S) — 1一 （ 1—イミノエ チル） ピロリジン一 2—ィル） メチルチオ } ビニル] — 3—セフエム一 4—カル ボン酸
IR (KBr) ： 1765cm-'.
NMR (DMSO-de. δ) ： 1.26 (3Η. t, J=7. OHz). 1.80-2.25 (4B, m),
2.22 and 2.39 (3H. s). 2.65-3.20 (2H. m), 3.20-3.75 (4H. m). 4.12 (2H. q, J-7.0Hz). 4.20-4.55 (1H. m),
4.99 (1H. d, J=4.7Hz), 5.50-5.65 (1H. m).
6.25 and 6.29 (1H. d, J=15.8Hz), 7.01 (1H, d, J=15.8Hz), 7.41 (2H. br-s), 9.45 (1H. d, J=8.5Hz).
9.20-9.65 (1H, br).
MS( ALDI) m/z 614, 616 (M+H+)
実施例 3 5
実施例 3 3と同様の方法で次の化合物を合成した。
7 /3 - [ (Z) 一 2— （2—ァミノ一 5—クロロチアゾ一ルー 4一ィル） 一 2 ーヒドロキシイミノアセトアミ ド] — 3— [2— { ( (S) - 1 - (イミノメチ ル） ピロ-リジン一 2—ィル） メチルチオ } ビニル] 一 3—セフヱム一 4—カルボ ン酸
IE (KBr) ： 1765cm-1.
NMR (DMSO-de. 5) ： 1.70-2.20 (4H, m), 2.90-3.10 (2H. m)， 3.05-3.85 (4H. m)， 4.05-4.30 (1H. m). 4.99 (1H. d. J=5.0Hz), 5.58 (1H, dd, J=7.4, 5.0Hz), 6.25 (1H. d, J=15.8Hz), 7.05 (1H， d. J=15.8Hz). 7.31 (2fl. br- s), 8.48 (1H, br - s)
, 9.29 (1H. d. J=8.5Hz).
MS(MALDI) m/z 572. 574 (M+H+)
実施例 3 6
実施例 3 3と同様の方法で次の化合物を合成した。
1 β - [ (Ζ) — 2 — （2—アミノー 5—クロ口チアゾ一ルー 4—ィル） 一 2 —ヒドロキシイ ミノアセトアミ ド] — 3— [2— { ( (S) 一 1一 （2—力ルバ モイルー 1 一イ ミ ノエチル） ピロリジン一 2—ィル） メチルチオ } ビニル] 一 3 —セフエム一 4—カルボン酸
IR ( Br) ： 1765cm
NMR (D S0-d6. δ ) ： 1.75-2.25 (4Η, m), 2.65—2.90 (1H. α ,
2.90-3.15 (1H. m). 3.20-3.70 (5H. m). 3.80-4.05 (1H, in).
4.15-4.35 (1H. m), 4.98 (1H. d. J=4.9Hz),
5.61 (1H. dd, J=8.4, 4.9Hz), 6.24 (1H. d. J=15.6Hz), 6.84 (1H. d, J=15.6Hz). 7.31 (3H, br-s).
9.29 (1H. d, J-8.4Hz).
S(MALDI) m/z 629. 631 (tt+H+)
実施例 3 7
実施例 3 3と同様の方法で次の化合物を合成した。
7 β - [ (Ζ) — 2 — （2 —アミノー 5—クロ口チアゾ一ルー 4 —ィル） 一 2 ーヒ ドロキシイ ミ ノアセ卜アミ ド] — 3 - [2— { ( (S) — 1一 （3 —メ トキ シー 1 —ィ ミノプロピル） ピロリジン一 2—ィル） メチルチオ } ビニル] 一 3 — セフエム一 4一力ルボン酸
IR (KBr) ： 1765CHT1.
NMR (D SO-de, 5) ： 1.85-2.30 (4H. m)， 2.65-3.20 (4H, m). 3.27 (3H， s), 3.30-3.85 (7H, m), 4.25-4.60 (1H, m), 4.98 (lfl, d, J=4.8Hz), 5.58 (1H, dd. J=8.5. 4.8Hz), 6.17-6.32 (1H. m), 7.00 (1H， d. J=15.2Hz), 7.31 (2H. ra)， 9.29 (1H. d, J=8.5Hz).
MS(MALDI) m/z 630. 632 ( +H+)
実施例 3 8
実施例 3 3と同様の方法で次の化合物を合成した。
Ί β— [ (Ζ) 一 2— ( 2—ァミノ一 5 —クロ口チアゾール一 4—ィル） 一 2 ーヒ ドロキシイ ミノアセトアミ ド] — 3 — [2 - { ( 2 — (Ν- ( 1—イミ ノエ チル） —メチルァミノ） ェチル） チォ } ビニル] 一 3—セフエム一 4 一カル ボン酸
IR (KBr) ： 1765cm-1.
NHR (D SO-ds. δ ) ： 2.10-2.35 (3fl. m), 2.85-3.20 (4H. m),
3.20-3.95 (5H. m). 4.97 (1H. d. J=4.9Hz).
5.50-5.65 (1H. m), 6.05-6.40 (1H, m). 6.80-7.10 (1H. m), 7.31 (2H. br-s). 9.31 (1H, d. J=8.2Hz).
MS(MALDI) m/z 560. 562 (M+H+)
実施例 3 9
実施例 3 3と同様の方法で次の化合物を合成した。
Ί β— [ (Ζ) — 2 — （2 —アミノー 5—クロ口チアゾールー 4一ィル） 一 2 一エトキシイミノアセトアミ ド] — 3 — [2 — { (2 - (Ν- ( 1 一イ ミノエチ ル） 一 Ν—メチルァミノ） ェチル） チォ } ビニル] 一 3—セフエムー 4—カルボ ン酸
IR (KBr) ： 1765cm-1.
NUR (DMSO-de. δ) ： 1.26 (3Η, t, J=7. OHz),
2.24 and 2.31 (3H， s), 2.90-3.20 (4H. m), 3.20-3.95 (5H， m), 4.12 (2H. q, J=7.0Hz). 4.99 (1H, d. J=4.9Hz). 5.45-5.65 (1H, m). 6.20-6.40 (1H, m)， 6.85-7.10 (1H. m).
7. 1 (2H, br-s), 9.20-9.90 (1H. br). 9.44 (1H. d. J=8.4Hz). MS(MALDI) in/z 588, 590 (M+H+)
実施例 4 0
実施例 3 3と同様の方法で次の化合物を合成した。
7 /3— [ (Z) 一 2— （2 —アミノー 5—クロロチアゾ一ル一 4一ィル） 一 2 —ヒ ドロキシイ ミノアセトアミ ド] — 3 - [2 — { (2 - (N- ( 1 一イミノエ チル） ァミノ） ェチル） チォ } ビニル] 一 3—セフエムー 4—カルボン酸
I ( Br) ： 1765cm-1.
丽 (DMSO-de, δ) ： 2.14 (3Η. s). 2.80-3.10 (2H. m).
3.30-3.60 (2H, m). 3.38 and 3.56 (2H. ABq. J=17.3Hz), 4.99 (1H. d. J=4.9Hz). 5.55-5.65 (1H. m).
6.31 (1H, d. J=15.8Hz), 6.83 (1H. d. J=15.8Hz),
7.31 (2H. br-s), 9.00-9.60 (2H, br).
MS(MALDI) m/z 546. 548 (M+H+)
実施例 4 1
実施例 3 3と同様の方法で次の化合物を合成した。
Ί β - [ (Ζ) — 2 — (2 —アミノー 5—クロ口チアゾール一 4—ィル） 一 2 一エトキシイ ミノアセ卜アミ ド] — 3— [2 - { (2 — （Ν— ( 1 —イ ミノエチ ル） ァミノ） ェチル） チォ } ビニル] — 3—セフエムー 4—カルボン酸
IR (KBr) ： 1761cm一1.
NM (DMSO-de. <5 ) ： 1.26 (3H, t, J=7. OHz). 2.14 (3H, s),
2.80-3.10 (2H. m). 3.20-3.65 (2fl. m),
- 3.48 and 3.58 (2H. ABq, J=17.6Hz). 4.12 (2H, q. J-7.0Hz), 5.00 (1H. d. J-4.8Hz)， 5.58 (1H. dd, J=8.5, 4.8Hz).
6.31 (1H, d, J=15.7Hz). 6.92 (1H. d. J=15.7Hz).
7.41 (2H. br-s), 9.47 (1H, d. J=8.5Hz). MS(MALDI) m/z 574, 576 ( +H+)
実施例 4 2
実施例 3 3と同様の方法で次の化合物を合成した。
7 β - [ (Ζ) ー 2— （2—アミノー 5—クロ口チアゾ一ルー 4一ィル） 一 2 -ヒ ドロキシイ ミ ノアセトアミ ド] 一 3— [2— { ( (2 S, 4 S) — 2—ヒ ド ロキシメチルー 1— (1—イミノエチル） ピロリジン一 4—ィル） チォ } ビニル] — 3—セフエムー 4一力ルボン酸
IR (KBr) ： 1759cm-'.
體 (D SO-de, ) ： 1.70-2.05 (1H, m). 2.30 and 2.37 (3H. s).
3.15-3.80 (7H, m). 4.10-4.50 (2H. m), 5.00 (1H. d. J-4.8Hz). 5.61 (1H. dd, J=7.7, 4.8Hz), 6.32 (1H. d. J=15.5Hz). 6.93 and 7.03 (1H, d. J=15.5Hz). 7.32 (2H. br- s),
9.32 (IB, d， J=7.7Hz), 11.25-12.35 (1H, br).
MS(MALDI) m/z 602. 604 (M+H+)
製造例 9 0
製造例 8 2と同様の方法で次の化合物を合成した。
4一 （2—ヒ ドロキシェチル） 一 1一ホルミルピぺラジン
IE (KBr) ： 1668cm-1.
NMR (DMSO-de. 5) ： 2.30-2.45 (6H. m). 3.30-3.38 (復 m).
3.50 (2H, q, J=6. Οΰζ). 4.44 (1H. t， J=5.3Hz), 7.98 (1H. s). MS(APCI) m/z 159 (M+H+)
製造例 9 1
製造例 4 6と同様の方法で次の化合物を合成した。
4 - ( 2—ァセチルチオェチル） — 1一ホルミルピぺラジン
IR (neat) ： 1676cm-1.
NMR (DMSO-de. δ ) ： 2.32 (3fl. s), 2.34-2.47 (6H. m),
2.98 (2H. t-like). 3.25-3.45 (4H. m), 7.98 (1H， s). MS(APCI) m/z 217 ( +H+)
製造例 9 2
製造例 3 9と同様の方法で次の化合物を合成した。
1 —ホルミル一 4— ( 2—メルカプトェチル） ピぺラジン
製造例 9 3
製造例 4 0と同様の方法で次の化合物を合成した。
ジフヱニルメチル 7 一 t e r t—ブトキシカルボニルアミ ノー 3— [2 - { (2— （4—ホルミルピぺラジン一 1一ィル） ェチル） チォ } ビニル] — 3— セフエム一 4—カルボキシレート
NUR (DMS0-d6, <5) ： 1.42 (9H. s), 2.20-3.20 (12H. m),
3.63 and 3.79 (2H. ABq, J=16.7Hz), 5.14 (1H, d, J=4.5Hz), 5.39 (IB. dd. J=8.6. 4.5Hz). 6.87-6.92 (2fl, m)，
7.17-7.63 (11H. m). 7.83 (1H, d, J=8.6Hz), 8.04 (1H. s).
S(APCI) m/z 665 ( +H+)
製造例 9 4
製造例 4 1と同様の方法で次の化合物を合成した。
7 一ァミ ノ一 3 — [2 - { (2 — ( 4—ホルミルビペラジン一 1—ィル） ェ チル） チォ } ビニル] 一 3—セフエムー 4—カルボン酸 二トリフルォロ酢酸塩 IR C Br) ： 1776cm'1.
NUR (DMSO-de. δ ) ： 3.00-3.45 (8Η. m), 3.45-3.75 (4H, m),
3.72 and 3.83 (2H, ABq. J=16.4Hz), 5.09 (1H, d. J=4.8Hz),
5.22 (1H, d. J=4.8Hz), 7.08 (1H. d. J=16.0Hz).
7.17 (1H. d. J=16.0Hz). 7.49 (1H, d, J=8.1Hz), 8.06 (1H. s). 実施例 4 3
実施例 1 6と同様の方法で次の化合物を合成した。
1 β - [ (Ζ) 一 2— （2—ァミノ一 5—クロ□チァゾ一ノレ一 4—ィル） 一 2 一ヒドロキシィミノアセトアミ ド] — 3— [2 - { (2— (ピペラジン一 1ーィ ル） ェチル） チォ } ビニル] 3—セフヱム— 4—カルボン酸
IR ( Br) ： 1757cm-1.
NMR (DMSO-de. δ) ： 2.50-2.75 (6Η. m). 2.75-2.95 (2H. m).
2.95-3.15 (4H, m). 3.43 and 3.59 (2H. ABq. J=17.2Hz). 5.02 (1H. d, J=4.8Hz). 5.63 (1H. dd, J=8.2, 4, 8Hz),
6.41 (1H. d. J=15.8Hz). 6.96 (1H, d, J=15.8Hz).
7.45 (2H, br-s), 9.32 (lfl, d, J=8.2Hz).
MS(MALDI) m/z 574. 576 (M+H+)
実施例 4 4
Ί β - [ (Z) — 2 — (2—ァミノ一 5—クロロチアゾ一ルー 4—ィル） 一 2 ーヒ ドロキシイ ミノアセトアミ ド] - 3— [2 - { (2— (ピペラジン一 1—ィ ル） ェチル） チォ } ビニル] 一 3—セフエム— 4—カルボン酸 （ 1 7 2 m g) を 1 N塩酸 （3 0 0 1 ) を加えた。 得られた溶液を凍結乾燥して、 Ί β— [ (Ζ) — 2— （ 2—ァミノ一 5—クロ口チアゾ一ルー 4—ィル） 一 2—ヒ ドロキシイミ ノアセトアミ ド] — 3— [2 - { (2— (ピペラジン一 1—ィル） ェチル） チォ } ビニル] 一 3—セフヱムー 4—カルボン酸 塩酸塩 （ 1 8 6 mg) を得た。
IR (KBr) ： 1765cm-1.
NMR (DMSO-de. 5) ： 2.55-2.85 (6H. m), 2.85-3.05 (2H, m).
3.05-3.20 (4H. m). 3.56 and 3.83 (2H， ABq, J=17.5Hz). 5.14 (1H. d. J=4.8Bz), 5.74 (1H. dd, J=8.5. 4, 8Hz), 6.83 (1H, d， J=15.8Hz). 6.98 (1H. d, J=15.8Hz),
7.32 (2H, br-s), 8.70-9.25 (2H, br). 9.39 (1H, d. J=8.5Hz). 11.71 (1H, s).
liS(MALDI) m/z 574. 576 (M+H+)
実施例 4 5
7 /3— [ (Z) — 2 — (2—ァミノ一 5—クロロチアゾ一ル一 4—ィル） 一 2 ーヒ ドロキシイ ミノアセトアミ ド] — 3— [2 - { (2— （ピペラジン一 1—ィ ル） ェチル） チォ } ビニル] — 3—セフヱムー 4—カルボン酸 （1 3 4 m g) を 水 （5. Om 1 ) およびァセトニトリル （2. 5 m 1 ) に溶解した溶液に、 ァセ トイミ ド酸ェチル 塩酸塩 （4 3 m g) および炭酸力リウ厶 （8 1 m g) を氷冷 下で加えた。 5 で 2 0時間攪拌した後、 混合物に pH 6. 8 6緩衝液を加えた。 得られた溶液を分取 HP L C (p H 5. 5リン酸緩衝液およびァセトニトリル） により精製し、 溶出液を D i a i o n HP 2 0上のカラムクロマトグラフィ一 に付し、 凍結乾燥して、 白色粉末 （9 7mg) を得た。 これを水 （1 O m 1 ) お よび 1 N塩酸 （1 5 8 ^ 1 ) の混合物に加えた。 得られた溶液を凍結乾燥して、 1 β- [ (Ζ) - 2 - (2—ァミノ一 5—クロロチアゾ一ルー 4—ィル） 一 2— ヒドロキシィミノァセ卜アミ ド] 一 3— [2— { ( 2 - (4一 （ 1一イミノエチ ル） ピぺラジン— 1一ィル） ェチル） チォ } ビニル] — 3—セフヱムー 4—カル ボン酸 塩酸塩 （ 1 0 5 mg) を得た。
IR (KBr) ： 1765cm一1.
NMR (DMSO-de. «5 ) ： 2.50-2.64 (6H. m). 2.85-3.05 (2H. m).
3.52-3.87 (6H. m), 5.14 (1H, d. J=4.7Hz).
5.74 (1H, dd. J=8.5, 4, 7Hz). 6.83 (1H. d, J=15.7Hz). 6.97 (1H. d. J=15.7Hz). 7.32 (ZH. br-s). 8.79 (1H, br-s).
9.39 (1H. d, J=8.5Hz). 11.72 (1H, s).
S(MALDI) m/z 615. 617 (M+H+)
製造例 9 5
3一ホルミルピリジン （2. 6 8 g) および N— (2 - t e r t—ブチルジメ チルシリルォキシェチル） 一 N—メチルァミン （4. 7 3 g) の混合物にチタン ( I V) イソプロポキシド （ 9. 2 m l ) を室温で加えた。 混合物を室温で 1 · 5時間攪拌した。 ここにエタノール （2 5m l ) および水素化シァノホウ素ナト リウム （ 1. 0 5 g) を加えた。 室温でー晚攪拌した後、 水 （ 5. Om l ) を加 えて反応を終了させた。 反応混合物をエタノールで希釈し、 不溶物を濾去し、 ェ タノ一ルで洗浄した。 濾液を減圧下で溶媒留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロ マ卜グラフィ一により精製して、 3— {N- (2 - ΐ e r t—プチルジメチルシ リルォキシェチル） 一 N—メチルアミノメチル} ビリジン （2. 5 0 g) を得た。
IR (neat) ： 1468, 1254. 1105cm"1.
NMR (DMSO-de, δ) ： 0.00 (6Η, s), 0.83 (9H, s), 2.16 (3H, s),
2. 4 (2H. t. J=6.2Hz). 3.53 (2H. s). 3.66 (2H. t. J=6.2Hz). 7.32 (1H, dd， J=7.7, 4.8Hz). 7.65-7.70 (1H, m).
8.43 (1H. dd, J=4.8, 1.6Hz), 8.47 (1H. d. J=l.8Hz).
MS(APCI) ra/z 281 (M+H+)
製造例 9 6
3— {N- (2— t e r t—ブチルジメチルシリルォキシェチル） — N—メチ ルァミノメチル } ピリジン （2. 3 8 g) のメタノール （2 5 m l ) 溶液に 1. 0 N塩酸 （2 5m l ) を室温で加えた。 混合物を室温で 1時間攪拌した。 ここに 飽和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液を加えて反応混合物を中和した。 減圧下でメ夕ノ 一ルを留去し、 残渣をクロ口ホルムで抽出した。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥 し、 濾過し、 減圧下で溶媒留去して、 3— {N— （2—ヒドロキシェチル） 一 N -メチルァミノメチル } ピリジン （ 9 9 5 m g ) を得た。
IR (neat) ： 1579, 1425, 1030cm-1.
匿 (DMSO-de. δ ) ： 2.15 (3Η. s), 2.43 (2H, t. J=6.3Hz).
3.46-3.63 (ZH. m). 3.52 (2H， s)， 4.43 (1H. t, J=5.4Hz),
7.34 (1H. dd. J=7.2. 4, 8Hz). 7.68-7.73 (1H, m),
8. 5 (1H. dd, J=4.8, 1.7Hz). 8. 9 (1H, d. J=1.7Hz). liS(APCI) m/z 167 (M+H+)
製造例 9 7
製造例- 4 6と同様の方法で次の化合物を合成した。
3 - {N- ( 2—ァセチルチオェチル） — N—メチルアミノメチル} ピリジン IK (neat) ： 1689cm—1.
NMR (DMSO-de, 5 ) ： 2.15 (3H. s). 2.31 (3H, s)， 2.51 (2H. t-like). 3.01 (2H. t- like). 3.53 (2H. s), 7.35 (1H， dd-like), 7.67-7.72 (IB, m), 8.44-8.49 (2H. m).
MS(APCI) m/z 225 (M+Hつ
製造例 9 8
製造例 3 9と同様の方法で次の化合物を合成した。
3 - {N- (2—メルカプトェチル） 一 N—メチルアミノメチル} ピリジン 製造例 9 9
製造例 4 0と同様の方法で次の化合物を合成した。
ジフエニルメチル 7 一 t e r t—ブトキシカルボニルアミノー 3— [2 - { (2— （N—メチル一 N— （ピリジン一 3—ィルメチル） ァミノ） ェチル） チ ォ} ビニル] 一 3—セフエムー 4一カルボキシレート
IR (neat) ： 1778, 1674cm-1.
NHR (DMSO-de. δ) ： 1.42 (9Η, s), 2.12 (3H. s), 2.50-2.65 (2H. ra).
2.85-3.00 (2H, m), 3.52 (2H, s),
3.61 and 3.77 (2H, ABq. J=16.6Hz). 5.15 (1H. d. J=4.6Hz), 5.42 (1H. dd. J=9.2, 4.6Hz). 6.80-6.95 (2H. m).
7.10-7.50 (12H. m). 7.60-8.10 (2H. m). 8.40-8.50 (2H, m). MS(MALDI) m/z 673 (M+H+)
製造例 1 0 0
製造例 4 1と同様の方法で次の化合物を合成した。
7 /3一アミノー 3— 2 - { (2 - (N—メチル一 N— （ピリジン一 3—ィル メチル） ァミノ） ェチル） チォ } ビニル] — 3—セフエムー 4一力ルボン酸 三 トリフルォロ酢酸塩
IR (KBr) ： 1778, 1678cm—
NM (DMSO-de, δ ) ： 2.76 (3Η, s), 3.10-3.50 (2H. m),
3.70-3.90 (2H, m). 4.30-4.50 (2H. m), 5.12 (1H， d, J=4.9Hz), 5.24 (1H, d. J=4.9Hz). 6.85-7.65 (3H. m). 7.90-8.10 (2H. m). 8.60-8,80 (3H. m).
S(MALDI) m/z 407 (M+H+)
実施例 4 6
実施例 1 6と同様の方法で次の化合物を合成した。
7 /3— [ (Z) 一 2 — ( 2—ァミノ一 5—クロ口チアゾ一ルー 4一ィル） 一 2 —ヒ ドロキシイ ミノアセトアミ ド] 一 3 — [2— { ( 2 — (N—メチル一 N— ( ピリジン一 3—ィルメチル） ァミノ） ェチル） チォ } ビニル] — 3 —セフエム一 4一力ルボン酸
IR ( Br) ： 1763, 1664cm-1.
N R (DMSO-de. δ ) ： 2.17 (3Η, s), 2.63 (2H, Hike),
2.97 (2H. t-like). 3.50 and 3.72 (2H, ABq. J=17.3Hz).
3.56 (2H. s). 5.11 (1H. d. J=4.7Hz).
5.70 (IK, dd. J=8.6. 4.7Hz). 6.79 (1H. d. J=15.6Hz). 6.90 (1H. d. J=15.6Hz). 7.31 (2H. br_s). 7.31-7.43 (1H， m). 7.72 (1H. d. J=7.8Hz). 8.47 (1H. dt, J=4.7. 1.了 Hz).
9.39 (1H. d. J=8.6Hz). 11.71 (1H, br-s).
S(MALDI) m/z 610. 612 (M+H+)
実施例 4 7
実施例 4 4と同様の方法で次の化合物を合成した。
7 5 - [ (Z) — 2— （2 _アミノー 5—クロ口チアゾ一ル一 4一ィル） 一 2 —ヒ ドロキシイ ミノアセトアミ ド] — 3— [2— { (2 — （N—メチル一 N— ( ピリジン一 3—ィルメチル） ァミノ） ェチル） チォ } ビニル] 一 3—セフエムー 4一力ルボン酸 塩酸塩
IR (KBr) ： 1684cm一1.
NMR (DMS0-d6， 5) ： 2.64 (3H, s), 3.00-3.70 (4H, m),
3.55 and 3.83 (2H, ABq. J=17.6Hz), 4.10- 4.60 (2H. br).
5.16 (1H. d, J=4.8Hz). 5.77 (1H， dd. J=8.5， 4.8Hz), 6.86 (1H. d, J=15.9Hz), 6.96 (1H. d, J=15.9Hz),
7.33 (2H, br - s), 7.49 (1H, dd, J=7.8. 4.8Hz).
8.05 (1H. d. J=7.8flz). 8.64 (1H， d. J=4.8Hz). 8.74 (1H, s). 9.42 (1H. d, J=8.5Hz), 11.72(1H. s).
MS(MALDI) m/z 610. 612 (M+H+)
製造例 1 0 1
製造例 9 5と同様の方法で次の化合物を合成した。
2— {N - (2— t e r t—ブチルジメチルシリルォキシェチル） 一 N—メチ ルァミノメチル } イ ミダゾ一ル
IE (neat) ： 1468， 1254. 1097. 841cm-1.
薩 (DMS0-d6. δ) ： 0.00 (6Η. s), 0.83 (9H, s). 2.18 (3H, s),
2.44 C2H. t. J=6.5Hz). 3.51 (2H， s)， 3.63 (2H. t. J=6.5Hz). 6.87 (2H. s).
製造例 1 0 2
製造例 9 6と同様の方法で次の化合物を合成した。
2— {N— (2—ヒ ドロキシェチル） 一N—メチルアミ ノメチル） イ ミダゾ一 ル
IR (neat) ： 1558. 1458. 750cm"1.
NHR (DMSO-de. 5) ： 2.16 (3H. s). 2.42 (2H. t. J=6.2Hz),
3.47 (2H, t. J=6.2Hz). 3.52 (2H. s). 6.90 (2H. s).
MS(APCI) m/z 156 (Ϊ+Η+)
製造例 1 0 3
2— {N- (2—ヒ ドロキシェチル） —N—メチルアミノメチル} イミダゾ一 ル （3. 1 5 g) のテトラヒドロフラン （3 2m l ) 溶液に、 ジ一 t e r t—ブ チル ジカーボネー卜 （4. 4 3 g) のテトラヒ ドロフラン （ 1 0 m l ) 溶液を 室温で 3 0分間かけて滴下した。 混合物を室温で一晚攪拌した。 混合物を減圧下 で溶媒留去して、 1一 t e r t—ブトキシカルボ二ルー 2 - {N- (2—ヒドロ キシェチル） —N—メチルアミノメチル} イミダゾール （5. 1 7 g) を得た。
NMR (DMSO-de, 5) ： 1.57 (9H. s). 2.21 (3H, s).
2.50 (2H, t. J=6.3Hz). 3.34 (2H, dd, J=6.3. 5.3Hz),
3.81 (2H.s)， 4.39 (1H, t. J=5.3Hz), 6.89 (1H, d. J=l.7Hz).
7.48 (1H, d， J=1.7Hz).
製造例 1 0 4
ァゾジカルボン酸ジイソプロピル （4. 2 9 m i ) を、 0てで攪拌している ト リフエニルホスフィ ン （5. 7 2 g) のテトラヒ ドロフラン （6 0m l) 溶液に 加えた。 混合物を 0てで 3 0分間攪拌した。 ここに、 1一 t e r t -ブトキシカ ルポ二ルー 2— {N - (2—ヒ ドロキシェチル） 一N—メチルアミノメチル} ィ ミダゾ一ル （4. 6 4 g) のテ卜ラヒドロフラン （2 0m l) 溶液およびチォ酢 酸 （ 1. 6 6 g) のテトラヒ ドロフラン （1 0m l ) 溶液を滴下し、 混合物を室 温で 2時間攪拌した。 得られた混合物にメタノールを加えて反応を終了させた。 この溶液を減圧下で濃縮した。 残渣にジクロロメタン （2 0m l ) および卜リフ ルォロ酢酸 （1 0m l ) を加えた。 室温で 1時間攪拌した後、 揮発性成分を減圧 下で留去した。 残渣に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 水層を飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液で中和し、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を硫酸ナトリウムで 乾燥し、 濾過し、 減圧下で溶媒留去して、 2— {N- (2—ァセチルチオェチル） — N—メチルァミノメチル } ィ ミダゾ一ル （1. 9 0 g) を得た。
IR (neat) ： 1741. 1691cm—
NMR (DMS0-d6, 5) ： 2.18 (3H. s), 2.31 (3H. s).
2.58 (2H. t, J=5.9Hz). 3.54 (2H. s). 4.06 (2H, t, J=5.9Hz). 6.91 C2H. s).
MS(APCI) m/z 214 (M+H+)
製造例 1 0 5
製造例 3 9と同様の方法で次の化合物を合成した。
2 - {N- (2—メルカプトェチル） 一N—メチルアミノメチル） イ ミダゾ一 ル
製造例 1 0 6
製造例 4 0と同様の方法で次の化合物を合成した。
ジフヱニルメチル 7 /S— t e r t—ブトキシカルボニルァミノ一 3— [2— { (2— (N— (イ ミダゾ一ル一 2—ィルメチル） 一 N—メチルァミノ） ェチル） チォ } ビニル] — 3—セフエム一 4一カルボキシレート
IR (neat) ： 1776, micm-1.
N R (DMSO-de. δ ) ： 1.40 and 1. 2 (9H, s), 2.16 and 2.18 (3H. s)， 2.52-2.61 (2H. m). 2.80-3.00 (2H. m), 3.54 and 3.55 (2H. s). 3.64 and 3.80 (2H, ABq, J-16.6Hz), 5.15 (1H. d. J=4.5Hz).
5.43 (1H, dd. J=8.8, 4.5Hz), 6.80-7.00 (4H. m).
7.15-7.50 (10H, m). 7.79 (1H. d, J=8.2Hz).
8.04 (1H. d, J=9.2Hz), 11.60-12.20 (1H, br).
MS(MALDI) m/z 662 ( +H+)
製造例 1 0 7
製造例 4 1と同様の方法で次の化合物を合成した。
7 jS—ァミノ一 3— [2— { (2— (N - (イミダゾ一ルー 2—ィルメチル） 一 N—メチルァミ ノ） ェチル） チォ } ビニル] — 3—セフエム一 4一力ルボン酸 二トリフルォロ酢酸塩
IR (neat) ： 1776cm-1.
NHE (DMS0-d6, 5) ： 2.37 (3H. s). 2.75-3.00 (2H, m),
3.00-3.15 (2H. m). 4.03 (2H. s). 5.09 (1H, d. J=4.7Hz),
5.22 (1H. d. J=4.7Hz). 7.10 (1H. d. J=15.7Hz).
― 7.22 (1H. d. J=15.7Hz). 7.58 (2H. s).
MS(MALDI) m/z 396 (M+H+)
実施例 4 8
実施例 1 6と同様の方法で次の化合 を合成した。 99/19330
PCT/JP98/04520
Ί β— [ (Ζ) 一 1一 (2—ァミノ— 5—クロ口チアゾ一ルー 4一ィル） 一 2 ―ヒドロキシィミ ノァセ卜アミ ド] 一 3— [2— { (2— （Ν— （イミダゾ一ル 一 2—ィルメチル） 一 Ν—メチルァミノ） ェチル） チォ } ビニル] 一 3—セフエ ムー 4—カルボン酸
IR (KBr) ： 1758cm—1.
NMR (DMS0-d6, 5) ： 2.21 (3Η, s), 2.55-2.75 (2H, m).
2.80-3.00 (2H. m). 3.50 and 3.70 (2H， ABq, J=17.2Hz).
3.68 (2H, s)， 5.10 (1H. d, J=4.8Hz).
5.70 (1H, dd, J=8.6, 4.8Hz), 6.69 (1H, d， J=15.7Hz), 6.85 (1H, d, J=15.7Hz), 7.11 (2H. s), 7.32 (2H, br~s), 9.39 (1H. d. J=8.6flz). 11.71 (1H, br-s).
MS( ALDI) m/z 599. 601 (M+H+)
実施例 4 9
実施例 4 4と同様の方法で次の化合物を合成した。
7 /9— [ (Z) — 2— (2—アミノー 5—クロロチアゾ一ルー 4—ィル） 一 1 一ヒドロキシィミノアセトアミ ド] 一 3— [2— { (2— （N— （イミダゾール 一 2—ィルメチル） 一 N—メチルァミノ） ェチル） チォ } ビニル] 一 3—セフエ ム— 4—カルボン酸 塩酸塩
IR (KBr) ： 1765cm-1.
NMR (DMSO-dc. δ ) ： 2.43 (3Η. s). 2.80-2.95 (2H, m).
3.00-3.15 C2H. m), 3.56 and 3.85 C2H. ABq, J=17.4Hz).
4.10 (2H. s). 5.15 (1H. d. J=4.8Hz),
5.75 (1H. dd. J=8.5, 4.8Hz), 6.84 (1H, d, J=15.8Hz), 6.99 (1H, d， J=15.8flz), 7.33 (2H, br - s), 7.54 (2H. s)
9.41 (1H. d. J=8.5Hz), 11.73 (1H, br~s).
MS(MALDI) m/z 599. 601 ( +H+)
製造例 1 0 8_ 4—ホルミルピラゾ一ル （3. 6 1 g) および N— (2— t e r t—ブチルジ メチルシリルォキシェチル） —N—メチルァミン （1. 8 3 g) の混合物にチタ ン （I V) イソプロボキシド （7. 0m l ) を室温で加えた。 混合物を室温で 1 時間攪拌した。 ここにエタノール （2 0m l ) およびソジゥムトリアセトキシボ ロヒ ドリ ド （8. 0 5 g) を加えた。 室温で一晚攪拌した後、 ここに水 （2. 0 m l ) を加えて反応を終了させた。 減圧下でエタノールを留去した。 残渣を酢酸 ェチルで希釈し、 不溶物を濾去し、 詐酸ェチルで洗浄した。 滤液を飽和炭酸水素 ナ卜リゥム水溶液および食塩水で洗浄し、 硫酸ナ卜リゥムで乾燥し、 濾過し、 減 圧下で溶媒留去して、 4— { - (2— t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ ェチル） 一 N—メチルアミノメチル} ピラゾール （4. 6 2 g) を得た。
NHR (DMS0-d6. δ ) 0.03 (6Η, s), 0.85 (9H. s). 2.17 (3H. s),
2.42 (2H. t, J=6. Hz). 3.40-3.60 (2H. m).
3.65 (2H. t. J=6.4Hz), 6.10 (1H, s), 7.25-7.70 (1H， br)，
12.40-12.70 (1H, br).
MS(APCI) m/z 270 (M+H+)
製造例 1 0 9
製造例 9 6と同様の方法で次の化合物を合成した。
4一 {N— （2—ヒドロキシェチル） 一 N—メチルアミノメチル} ピラゾール IR (neat) ： 1468. 1254， 1103, 835, 777cm"1.
NMR (DMSO-de. δ ) ： 2.14 (3Η, s)， 2.39 (2H. t. J=6.4Hz).
3.43-3.52 (4H, m), 4.34 (1H. t-like), 6.12 (1H. s). 7.15-7.75 (1H. m). 12.40-12.80 (1H, m).
MS(APCI) m/z 156 CM+fl+)
製造例 1.1 0
4— {N— (2—ヒ ドロキシェチル） 一 N—メチルアミノメチル} ピラゾール ( 1. 6 4 g) のテトラヒ ドロフラン （1 6m l ) 溶液に、 ジ一 t e r t—ブチ ル ジカ一ボネ一卜 （2. 3 l g) のテトラヒ ドロフラン （1 0m l ) 溶液、 卜 リェチルァミ ン （ 1. 4 7 m l ) および N, N—ジメチルァミノピリジン （1 3 Omg) を氷冷下で加えた。 混合物を氷冷下で 3 0分間攪拌した。 混合物を减圧 下で溶媒留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一により精製して、 1一 t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4一 {N - ( 2—ヒ ドロキシェチル） — N 一メチルアミノメチル} ピラゾ一ル （1. 6 0 g) を得た。
IR (KBr) ： 1767. 1745cm-1.
NMR (DMSO-de. δ ： 1.57 (9Η, s). 2.17 (3H. s)，
2.42 (2H. t. J=6.3Hz), 3.44-3.52 (2H. m), 3.50 (2H， s),
4.38 (1H. t. J=5.4Hz). 6.45 (lfi. d. J=2.7Hz).
8.18 (1H. d， J=2.7flz).
MS(APCI) m/z 256 ( +H+)
製造例 1 1 1
製造例 4 6と同様の方法で次の化合物を合成した。
1一 t e r t—ブトキシカルボニル— 4— {N- ( 2—ァセチルチオェチル） 一 N—メチルアミノメチル} ピラゾール
IR (neat) ： 1768. 1743， 1691cm-1.
NMR (DMSO-de, δ ) ： 1.57 (9Η. s). 2.18 (3H, s). 2.32 (3H. s).
2.40-2.60 (2H, m), 2.99 (2H. t - like). 3.53 (2H. s), 6.42 (1H, d. J=2.7Hz). 8.19 (1H. d, J=2.7Hz).
MS(APCI) m/z 314 (M+H+)
製造例 1 1 2
製造例 3 9と同様の方法で次の化合物を合成した。
4 - {N- (2—メルカプトェチル） —N—メチルアミノメチル） ピラゾ一ル 製造例 1 1 3
製造例 4 0と同様の方法で次の化合物を合成した。
ジフエニルメチル 7 S— t e r t—ブトキシカルボニルアミ ノー 3— [2— { ( 2 - (N—メチルー N— （ピラゾールー 4—ィルメチル） ァミノ） ェチル） チォ } ビニル] — 3—セフエムー 4—カルボキシレ一卜
IR (neat) ： 1776, nilcm"1.
NMR (DMSO-de. 5) ： 1.42 (9H. s). 2.13 C3H, s). 2. 0-2.60 (2H, m).
2.80-2.95 (2H. m), 3.53 (2H， s),
3.62 and 3.78 (2H. ABq. J=16.6Hz). 5.15 (1H. d. J=4.6Hz), 5.43 (1H. dd, J=8.9, 4.6Hz), 6.12 (1H. d, J=l.9Hz).
6.88 (1H. d. J=15.6Hz), 6.88 (1H. s)， 7.15—7.77 (13H. m).
8.03 (1H, d, J-8.9Hz). 12.40-12.80 (1H, br).
MS(MALDI) m/z 662 (M+H+)
製造例 1 1 4
製造例 4 1と同様の方法で次の化合物を合成した。
7 iS—ァミノ一 3— [2— { (2— (N—メチルー N— (ピラゾール一 4ーィ ルメチル） ァミ ノ） ェチル） チォ } ビニル] 一 3—セフエムー 4一力ルボン酸 二トリフルォロ酢酸塩
IR (neat) ： 1776cm-1.
爾 (DMSO-de. δ) ： 2.78 (3Η. s)， 3.10-3.45 (2H. m),
3.70-3.90 (2H. m). 4.37 (2H. br- s).
5.11 (1H. d， J=4.7Hz). 5.23 (1H. d. J=4.7Hz).
6.46 (1H. d. J=2.2Hz), 7.10 (2H. s), 7.84 (1H, d, J=2.2Hz). MS(MALDI) m/z 396 (M+)
実施例 5 0
実施例 1 6と同様の方法で次の化合物を合成した。
7 /3— [ (Z) — 2— (2—アミノー 5—クロ口チアブール一 4—ィル） 一 2 —ヒドロキシイミノアセトアミ ド] — 3— [2 - { (2— (N—メチル一 N— ( ピラゾールー 4一ィルメチル） ァミノ） ェチル） チォ } ビニル] — 3—セフエム 一 4—カルボン酸
IR (KBr) ： 1759cm一1. 匿 (DMSO-ds. δ ) ： 2.20 (3Η. s). 2.60 (2H， t - like),
2.94 (2H. t-like). 3.52 and 3, 74 (2H. ABq, J=17.5Hz). 3.60 (2H. s), 5.11 (1H. d, J=4.7Hz),
5.71 (1H, dd, J=8.6. 4.7Hz), 6.15 (1H. d, J=2. OHz),
6.80 (1H, d. J-15, 8Bz), 6.88 (1H. d, J=15.8Hz).
7.31 (2H, br-s). 7.54 (1H. d, J=2.0Hz).
9.38 (lfl. d. J=8.6Hz). 11.71 (1H. br-s).
MS(MALDI) m/z 599, 601 (M+H+)
実施例 5 1
実施例 4 4と同様の方法で次の化合物を合成した。
Ί β— [ (Ζ) - 2 - (2—アミノー 5—クロロチアゾ一ルー 4一ィル） 一 2 —ヒ ドロキシイ ミノアセトアミ ド] — 3— [2 — { ( 2 - (Ν—メチルー Ν— ( ピラゾールー 4一ィルメチル） ァミノ） ェチル） チォ } ビニル] 一 3—セフエム 一 4 —カルボン酸 塩酸塩
IR (KBr) ： 1767cm-1.
NH (DMSO-de. <5 ) ： 2.71 (3H. s), 3.00-3.70 (4H. m)，
3.56 and 3.85 (2H. ABq, J=17.7Hz). 4.31 (2H. s).
5.16 (1H. d. J=4.8Hz). 5.77 (1H, dd. J=8.5, 4.8Hz), 6.52 (1H, d, J=2.2Hz), 6.86 (1H. d. J=15.8Hz),
6.90 (1H. d. J=15.8Hz). 7.32 (2H, br-s),
7.81 (1H. d, J=2.2Hz). 9.42 (1H, d， J=8.5Hz),
11.72 (1H, s), 12.40-13.80 (1H. br).
MS(MALDI) m/z 599， 601 (M+H+)
製造例 1ュ 5
5—ホルミルイ ミダゾ一ル （4. 8 5 g) および N— ( 2 - t e r t—プチル ジメチルシリルォキシェチル） —N—メチルァミ ン （9. 5 6 g) の混合物にチ タン （ I V) イソプロボキシド （1 8. 6 m l ) を室温で加えた。 混合物を室温 で 1時間攪拌した。 ここにェタノ一ル （1 0 0m l ) およびソジゥムトリァセト キンボロヒドリ ド （2 1. 4 g) を加えた。 室温で一晚攪拌した後、 ここに水 （ 2. 0m l ) を加えて反応を終了させた。 減圧下でエタノールを留去した。 残渣 を酢酸ェチルで希釈し、 不溶物を濾去し、 酢酸ェチルで洗浄した。 濾液を飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリゥムで乾燥し、 滤過 し、 減圧下で溶媒留去した。 残渣をメタノール （ 1 3 0m l ) で希釈し、 1. 0 N塩酸 （1 5 2m l ) を室温で加えた。 混合物を室温で 2時間攪拌した。 飽和炭 酸水素ナトリゥム水溶液を加えて反応混合物を中和した。 減圧下でメタノールを 留去し、 残渣をクロ口ホルムで抽出した。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、 濾 過し、 減圧下で溶媒留去して、 5— {N— (2—ヒ ドロキシェチル） — N—メチ ルァミノメチル } イミダゾール （8. 3 1 g) を得た。
隱 (DMSO-de. δ ) ： 2.13 (3Η, s), 2.39 (2H. t. J=6.4Hz),
3. 4 (2H. s). 3.47 (2H. t, J=6.4Hz). 3.61 (1H. br-s)， 6.83 C1H, s). 7.52 (1H, s).
製造例 1 1 6
5— {N- (2—ヒ ドロキシェチル） 一 N—メチルアミノメチル） イ ミダゾ一 ル （7. 6 6 g) をテトラヒドロフラン （1 5 0m l ) および N, N—ジメチル ホル厶ァミ ド （ 1 5 m 1 ) の混合物に溶解した溶液に、 トリェチルァミン （6. 9m l ) および N, N—ジメチルァミノピリジン （ 3 0 0 m g ) を氷冷下で加え た。 ここにジ一 t e r t—ブチル ジカーボネート （ 1 0. 7 7 g) のテトラヒ ドロフラン （3 0m l ) 溶液を氷冷下で滴下した。 混合物を 0てで 2時間攪拌し、 室温で 2時間攪拌した。 混合物を減圧下で溶媒留去し、 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィ一により精製して、 1— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 5― {N— （2—ヒ ドロキシェチル） — N—メチルアミノメチル} イ ミダゾール （4 . 9 1 g) を得た。
IR (neat) ： 1755cm"1.
NMR (DMSO-de, δ ) ： 1.57 (9Η. s), 2.18 (3H. s). 2.42 (2H. t. J=6.3Hz), 3.43 (2H， s), 3.48 (2H. t, J=6.3Hz), 4.36 (1H. br), 7.34 (1H. d, J=l.2Hz). 8.11 (1H, d, J=l.2flz). MS(APCI) m/z 256 (M+H+)
製造例 1 1 7
ァゾジカルボン酸ジイソプロピル （4. 4 8m l ) を、 0でで攪拌している 卜 リフエニルホスフィ ン （5. 9 7 g) のテトラヒ ドロフラン （6 0m l ) 溶液に 加えた。 混合物を 0 で 1時間攢拌した。 ここに、 1— t e r t—ブトキシカル ボニル一 5— {N- (2—ヒドロキシェチル） 一 N—メチルアミノメチル） イ ミ ダゾ一ル （4. 8 4 g) のテトラヒドロフラン （2 0m l ) 溶液、 次いでチォ酢 酸 （ 1. 7 3 g) のテトラヒ ドロフラン （2 0m l ) 溶液を滴下し、 混合物を室 温で 2時間攪拌した。 得られた混合物を減圧下で濃縮した。 残渣を酢酸ェチルで 希釈し、 5 %硫酸水素カリウム水溶液で洗浄した。 水層を炭酸水素ナト リウムで 中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を硫酸ナト リウムで乾燥し、 濾過し、 減 圧下で溶媒留去して、 5 - {N- (2—ァセチルチオェチル） 一 N—メチルアミ ノメチル} イ ミダゾ一ル （1. 7 1 g) を淡黄色オイルとして得た。
IR (neat) ： 1737, 1691cm一1.
NMR (DMS0-d6, <5 ) ： 2.15 (3H. s), 2.31 (3H, s)，
2.45 (2H, t, J=6.8Hz), 2.96 (2H, t, J=6.8Hz).
3. 6 (2H， s), 6.86 (1H, br). 7.53 (IB. s).
MS(APCI) m/z 214 (Si+H+)
製造例 1 1 8
製造例 3 9と同様の方法で次の化合物を合成した。
5— {N- (2—メルカプトェチル） 一 N—メチルアミノメチル} イ ミダゾ一 ル
製造例 1 1 9
製造例 4 0と同様の方法で次の化合物を合成した。
ジフエニルメチル 7 ー t e r t—ブトキシカルボニルァミノ一 3— [2— P /J
( (2 — (N- (イミダゾール一 5—ィルメチル） —N—メチルァミノ） ェチル） チォ } ビニル] 一 3—セフエム一 4一カルボキシレート
IE (neat) ： 1776. 1711cm- 腿 (DMS0-d6, δ ) ： 1.42 (9Η. s), 2.13 (3H. s). 2.55 (2H. t-like), 2.86 (2H, t-like), 3.47 (2H. s).
3.64 and 3.79 (2H, ABq, J=16.6Hz). 5.15 (1H. d. J=4.5Hz).
5.39 (1U. dd. J=8.7, 4.5Hz). 6.85-6.92 (2H, m),
7.18-7.54 (12H, m). 8.04 (1H, d, J=8.7Hz).
MS(MALDI) m/z 662 (M+H+)
製造例 1 2 0
製造例 4 1と同様の方法で次の化合物を合成した。
7 /S—ァミノ一 3— [2 - { (2 - (N- (イミダゾ一ルー 5—ィルメチル） 一 N—メチルァミノ） ェチル） チォ } ビニル] 一 3—セフヱムー 4一力ルボン酸 二トリフルォロ酢酸塩
IR (neat) ： 1776, 1678cm-1.
N (DMSO-de, δ ) ： 2.70 (3Η, s).
3.72 and 3.82 (2H, ABq, J-16.8Hz), 4.27 (2H. s),
5.10 (1H. d， J=4.6Hz). 5.22 (1H, d. J-4.6Hz).
7.08 (1H. d， J=16.3Hz). 7.18 (1H,- d. J-16.3Hz), 7.59 (lfl, s). 8.50 (1H , s).
S(liALDI) m/z 396 (M+H+)
実施例 5 2
実施例 1 6と同様の方法で次の化合物を合成した。
7 /8 - . [ CZ) - 2 - ( 2—ァミノ一 5—クロ口チアゾ一ル一 4 —ィル） 一 2 一ヒドロキシィミノアセ十ァミ ド] 一 3 — [2— { (2— (N- (イ ミダゾ一ル — 5—ィルメチル） —N—メチルァミノ） ェチル） チォ } ビニル] 一 3—セフエ 厶ー 4—カルボン酸 NMR (DMS0-d6, δ ： 2.24 (3H. s), 2.60-2.80 (2H. m),
2.80-3.05 (2H, m), 3.50 and 3.72 (2H. ABq. J=17.3Hz).
3.61 (2H. s). 5.09 (1H. d， J=4.8Hz).
5.70 (1H. dd, J=8.6. 4.8Hz). 6.68 (1H. d. J=15.7Hz).
6.88 (1H. d, J=15.7Hz). 7.10 (1H. s). 7.31 (2H. br-s),
7.89 (1H. s), 9.49 (1H. d, J=8.6Hz).
MS(MALDI) in/z 599, 601 (M+Hつ
実施例 5 3
実施例 4 4と同様の方法で次の化合物を合成した。
7 β - [ (Ζ) — 2— （2 —アミノー 5 —クロ口チアゾ一ルー 4一ィル） 一 2 -ヒ ドロキシィ ミノァセトアミ ド] 一 3— [2— { ( 2 - (Ν— （イミダゾール — 5 —ィルメチル） 一Ν—メチルァミノ） ェチル） チォ } ビニル] — 3 —セフエ ムー 4—カルボン酸 塩酸塩
I (KBr) ： 1763cm-1.
NMR (DMS0-d6. δ) ： 2.63 (3Η. s)
3.57 and 3.85 (2H. ABq. J=17.6Hz). 4.13 (2H. s),
5.16 (1H. d. J=4.8Hz), 5.76 (1H, dd, J=8.5. 4.8Hz). 6.85 (1H. d. J=15.7Hz). 6.96 (1H. d. J-15.7Hz),
7.32 (2H. br-s). 7.42 (1H. s). 8.01 (1H, s)，
9.41 (1H， d， J=8.5Hz). 11.72 (1H. br - s).
MS(MALDI) m/z 599, 601 (M+K+)
製造例 1 2 1
製造例 4 0と同様の方法で次の化合物を合成した。
ジフヱ ルメチル 7 /8— t e r t—ブトキシカルボニルアミノー 3— [2 - { (ピラゾール— 4—ィル） チォ } ビニル] — 3—セフヱム一 4—カルボキシレ 一卜
IR (KBr) ： 1778. 1713cm一1. 霞 (DMSO-de. 5) ： 1.41 (9H. s),
3.61 and 3.78 (2H. ABq, J=16.6Hz). 5.11 (1H. d, J=4.6Hz), 5.42 (1H. dd. J-8.9, 4.6Hz), 6.79 (1H, d, J=15.4Hz). 6.84 (1H, s). 7.11 (1H. d, J=15.4Hz), 7.20-7.60 (11H. m)，
7.99 (2H. s), 13.28 (1H. br- s).
S(APCI) m/z 591 ( +H+)
製造例 1 2 2
製造例 4 1と同様の方法で次の化合物を合成した。
7 /3—ァミノ一 3— [2— { (ピラゾールー 4—ィル） チォ } ビニル] 一 3— セフエムー 4—カルボン酸 トリフルォロ酢酸塩
IR ( Br) ： 1795cm-1.
NMR (D S0-de, δ ) ： 3.45-3.95 (2Η. m), 4.89 (1H. d. J=4.9Hz).
5.06 (1H. d. J=4.9Hz), 6.68 (1H. d. J=15.4Hz),
6.94 (1H, d, J=15.4Hz). 7.82 (1H. br_s).
実施例 5 4
実施例 1 6と同様の方法で次の化合物を合成した。
Ί β— [ (Ζ) 一 2— （2—アミノー 5—クロロチアゾ一ル一 4—ィル） 一 2 一ヒドロキシィ ミノァセトアミ ド] — 3— [2 - { (ビラゾ一ルー 4—ィル） チ ォ} ビニル] 一 3—セフヱムー 4一力ルボン酸
IR (KBr) ： 1757cm-1.
NMR (DMSO-de, δ ) ： 3.35 and 3.49 (2H, ABq, J=17.1Hz).
4.96 (1H. d, J=4.9Hz). 5.58 (1H. dd, J=8.6, 4.9flz). 6.20 (1H. d. J=15.7Hz). 6.94 (1H, d. J=15.7Hz).
- 7.31 (2H. br-s), 7.73 (2H. br- s)， 9.32 (1H. d, J=8.6Hz),
11.40-12.05 (1H. br).
MS(MALDI) m/z 566, 568 (M+K+)
製造例 1 2 3 製造例 4 0と同様の方法で次の化合物を合成した。
ジフヱニルメチル 7 )S— t e r t—ブトキシカルボニルアミノー 3— [2— { (4一 （2—力ルバモイルェチル） チアゾール— 2—ィル） チォ } ビニル] ― 3—セフエ厶ー 4一カルボキシレート
IR ( Br) ： 1778, 1714cm-1.
NHR (DMSO-de, δ ： 1.41 (9H， s)， 2.43 (2H. t - like).
2.89 (2H, t-like), 3.68 and 3.99 (2H. ABq. J=17.5Hz). 5.18 (1H, d, J=4.9Hz). 5.57 (1H. dd. J=8.7, 4.9Hz). 6.80 (1H， br-s), 6.94 (1H, s), 7.01 (1H, d, J=15.6Hz). 7.20 (1H, d. J=15.6Hz), 7.25 - 7.50 (12H. m),
8.09 (1H. d， J=8.7Hz).
MS(APCI) m/z 679 (M+H+)
製造例 1 2 4
製造例 4 1と同様の方法で次の化合物を合成した。
7 3—アミノー 3— [2— { (4— (2—力ルバモイルェチル） チアゾ一ルー 2—ィル） チォ } ビュル] 一 3 -セフエムー 4—カルボン酸 トリフルォロ酔酸
IR (KBr) ： 1799cm-1.
N R (DMSO-de. 5) ： Z.42 (2H, t-like). 2.91 (2H. t-like).
3.78 and 4.00 (2H. ABq, J=17.1Hz). 5.15 (1H. d, J=5.0Hz), 5.24 (1H, d. J=5.0Hz). 6.70- 6.95 (1H, m). 6.81 (1H. br-s), 7.22 (1H， s), 7.20-7.40 (lfl, m). 7.34 (1H， br-s).
S(MALDI) m/z 413 ( +H+)
実施例 5 j
実施例 1 6と同様の方法で次の化合物を合成した。
Ί β— [ (Ζ) 一 2— (2—ァミノ一 5—クロ口チアゾ一ル一 4一ィル） 一 2 -ヒ ドロキシィミノアセトアミ ド] 一 3— [2— { ( 4— （2—力ルバモイルェ チル） チアゾ一ルー 2—ィル） チォ } ビュル] 一 3—セフエ厶— 4一力ルボン酸 IR (KBr) ： 1768cm-1.
NMR (DMSO-de. δ 2.43 (2Η. t, J:7.1Ηζ)， 2.89 (2H. t, J=7.1Hz).
3.60 and 3.86 (2H. ABq. J=17.7Hz), 5.16 (1H. d. J=4.9Hz),
5.78 (1H. dd. J=8.5. 4.9Hz). 6.71 (1H, br- s)，
6.95 (1H. d， J=15.4Hz), 7.19 (1H， d, J=15.4Hz). 7.32 (1H. s). 7.33 (3H. br-s). 9.44 (lfl, d. J=8.5Hz). 11.72 (1H， s). MS( ALDI) m/z 616. 618 (M+H+)
製造例 1 2 5
製造例 4 0と同様の方法で次の化合物を合成した。
ジフヱニルメチル 7 3— t e r t—ブトキシカルボニルァミノ— 3— [2 - { (4一力ルバモイルメチルチアゾ一ル— 2—ィル） チォ } ビニル] — 3—セフ ェムー 4一カルボキシレート
IR (KBr) ： 1786. 1714cm-1.
N E (DMSO-de. ： 1.41 (9Η. s), 3.53 (2H. s),
3.68 and 3.99 (2H. ABq. J=17.1Hz). 5.18 (1H. d. J=4.9Hz), 5.58 (1H. dd, J=8.6, 4.9Hz). 6.95 (1H. s),
6.96 (1H. d, J=15.5Hz), 6.98 (1H. br-s).
7.19 (1H. d, J=15.5Hz), 7.25-7.55 C11H. m), 7.46 (1H， s).
8.09 (1H. d. J=8.6Hz).
S(APCI) m/z 665 (M+H+)
製造例 1 2 6
製造例 4 1と同様の方法で次の化合物を合成した。
7 )3—アミノー 3— [2— { (4一力ルバモイルメチルチアゾ一ルー 2—ィル） チォ } ビニル] — 3—セフエ厶 - 4—カルボン酸 トリフルォロ酢酸塩
NMR (DMSO-de. 5) ： 3.55 (2H. s),
3.73 and 3.98 (2H， ABq. J=17.4Hz), 5.04 (1H. d, J=5. OHz), 5.18 (1H. d, J=5.0Hz), 6.87 (1H, s). 7.00 (1H. br~s). 7.13 (1H. d, J=15.5Hz). 7.23 (1H, d, J=15.5Hz),
7.45 (1H. br-s). 7.49 (1H, s).
MS(MALDI) m/z 399 (M+H+)
実施例 5 6
実施例 1 6と同様の方法で次の化合物を合成した。
7 β - [ (Ζ) 一 2— （2—アミノー 5—クロ口チアゾ一ルー 4一ィル） 一 2 一ヒドロキシィミノァセトアミ ド] 一 3— [2— ί ( 4—力ルバモイルメチルチ ァゾールー 2—ィル） チォ } ビニル] — 3—セフエムー 4—カルボン酸
IR (KBr) ： 1770cm—
ΝΪΕ (DMS0 d6， δ ) ： 3.54 (2Η. s),
3.62 and 3.92 (2H, ABq. J=17.8Hz), 5.17 (1H, d， J=4.9Hz), 5.81 (IB, dd， J=8.6. 4.9Hz), 6.99 (1H. br - s).
7.03 (1H. d, J=15.4Hz). 7.17 (1H, d. J=15.4Hz). 7.31 (2H. s). 7.44 C1H. br-s), 7.46 (1H. s). 9.45 (1H, d. J=8.6Hz).
11.72 (1H， s).
MS(MALDI) m/z 602. 604 (M+H+) 本出願は、 1 9 9 7年 1 0月 1 0日にオーストラリアで出願された P O 9 7 3 2号を基礎としており、 その内容は本明細書に全て包含されるものである。

Claims

請求の範囲
式
Figure imgf000126_0001
[式中、 R1 は式
Figure imgf000126_0002
(式中、 R5 はァミノまたは保護されたァミノを示し、 R6 はハロゲンを示す） で表される基；
式
Figure imgf000126_0003
(式中、 R7 はァミノまたは保護されたァミノを示す） で表される基； または 式
Figure imgf000126_0004
(式中、 R8 はァミノまたは保護されたァミノを示す） で表される基を示し、 R2 は水素または低級アルキルを示し、
R3 は 1もしくはそれ以上の置換基を有していてもよい複素環基、
1もしくはそれ以上の置換基を有していてもよい複素環 （低級） アルキル、 ァミノ （低級） アルキル、 N- (低級） アルキルアミノ （低級） アルキル、
N—ァシルァミノ （低級） アルキル、
N, N—ジ （低級） アルキルアミノ （低級） アルキル、
N—ァシルー N— (低級） アルキルアミノ （低級） アルキル、
N- (複素環 （低級） アルキル） 一 N— （低級） アルキルアミノ （低級） アルキル、 または
式
Figure imgf000127_0001
(式中、 R9 は水素または低級アルキルを示し、 Rieは水素、 低級アルキ ル、 ァシル （低級） アルキルまたは低級アルコキシ （低級） アルキルを示 し、 Aは低級アルキレンを示す） で表される基を示し、
R4 はカルボキシまたは保護されたカルボキシを示す] で表されるセフヱム化合 物またはその塩。
2. R1 が式
Figure imgf000127_0002
(式中、 R6 はァミノを示し、 R6 はハロゲンを示す） で表される基
式
Figure imgf000127_0003
(式中、 R7 はァミノを示す） で表される基； または
式
Figure imgf000128_0001
(式中、 ； R 8 はァミノを示す） で表される基であり、
R 3 が 1〜 4個の窒素原子を含有する不飽和 3〜8員複素単環基、 1〜4個の窒 素原子を含有する飽和 3〜 8員複素単環基、 または 1〜 2個の硫黄原子および 1 〜 3個の窒素原子を含有する不飽和 3〜 8員複素単環基であり、 これらはそれぞ れ低級アルキル、 ヒドロキシ （低級） アルキル、 ォキソ、 ァシル、 ァシル （低級） アルキル、 1〜 2個の硫黄原子および 1〜 3個の窒素原子を含有する不飽和 3 ~ 8員複素単環基および式
Figure imgf000128_0002
(式中、 R 1 1は水素、 低級アルキル、 ァシル （低級） アルキルまたは低級アルコ キシ （低級） アルキルを示す） で表されるィミノ誘導体基からなる群より選ばれ る 1〜 3個の置換基を有していてもよく ；
複素環部分が 1〜 3個の窒素原子および 1〜 2個の酸素原子を含有する飽和 3〜 8員複素単環基または 1〜 4個の窒素原子を含有する飽和 3〜 8員複素単環基で ある複素環 （低級） アルキルであり、 これらはそれぞれ低級アルキル、 ヒドロキ シ （低級） アルキル、 ォキソ、 ァシル、 ァシル （低級） アルキル、 1〜2個の硫 黄原子および 1〜 3個の窒素原子を含有する不飽和 3〜 8員複素単環基および式
Figure imgf000128_0003
(式中、 R 1 1は前記と同義である） で表されるィミノ誘導体基からなる群より選 ばれる 1〜 3個の置換基を有していてもよく ； ァミノ （低級） アルキル；
N— （低級） アルキルアミノ （低級） アルキル；
N—ァシルァミノ （低級） アルキル；
N , N—ジ （低級） アルキルアミノ （低級） アルキル；
N—ァシルー N— （低級） アルキルアミノ （低級） アルキル；
N— （複素環 （低級） アルキル） 一 N - （低級） アルキルアミノ （低級） アルキ ル （ここで該複素環は 1〜 4個の窒素原子を含有する不飽和 3〜 8員複素単環基 である） ； または
式
— A - N R1 0
NH
(式中、 R 9 は水素または低級アルキルを示し、 R 1 0は水素、 低級アルキル、 ァ シル （低級） アルキルまたは低級アルコキシ （低級） アルキルを示し、 Aは低級 アルキレンを示す） で表される基であり、
R 4 がカルボキジである請求項 1記載の化合物またはその塩。
3 . R 1 が式
Figure imgf000129_0001
(式中、 R 5 はァミノを示し、 R e はハロゲンを示す） で表される基であり、 R 3 が 1〜4個の窒素原子を含有する不飽和 3〜 8員複素単環基、 1〜 4個の窒 素原子を含有する飽和 3〜 8員複素単環基、 または 1〜 2個の硫黄原子および 1 〜 3個の窒素原子を含有する不飽和 3〜 8員複素単環基であり、 これらはそれぞ れ低級アルキル、 ヒドロキシ （低級） アルキル、 ォキソ、 ァシル （低級） アルキ ルおよび式
Figure imgf000130_0001
(式中、 R Hは水素、 低級アルキル、 ァシル （低級） アルキルまたは低級アルコ キシ （低級） アルキルを示す） で表されるィミノ誘導体基からなる群より選ばれ る 1〜3個の置換基を有していてもよく ；
複素環部分が 1〜 3個の窒素原子および 1〜 2個の酸素原子を含有する飽和 3〜 8員複素単環基または 1〜 4個の窒素原子を含有する飽和 3〜 8員複素単環基で ある複素環 （低級） アルキルであり、 これらはそれぞれ低級アルキル、 ヒドロキ シ （低級） アルキル、 ァシル、 ァシル （低級） アルキル、 1〜2個の硫黄原子お よび 1〜 3個の窒素原子を含有する不飽和 3〜 8員複素単環基および式
Figure imgf000130_0002
(式中、 R 1 1は前記と同義である） で表されるィミノ誘導体基からなる群より選 ばれる 1〜 3個の置換基を有していてもよく ；
ァミ ノ （低級） アルキル ；
N— （低級） アルキルアミノ （低級） アルキル ；
N—ァシルァミ ノ （低級） アルキル；
N , N—ジ （低級） アルキルアミ ノ （低級） アルキル ：
N—ァシルー N— (低級） アルキルアミ ノ （低級） アルキル ；
N - （複素環 （低級） アルキル） 一 N - （低級） アルキルアミノ （低級） アルキ ノレ （ここで該複素環は 1〜 4個の窒素原子を含有する不飽和 3〜 8員複素単環基 である） ； または
式
Figure imgf000131_0001
(式中、 R 9 は水素または低級アルキルを示し、 R i nは水素、 低級アルキル、 ァ シル （低級） アルキルまたは低級アルコキシ （低級） アルキルを示し、 Aは低級 アルキレンを示す） で表される基であり、
R 4 がカルボキシである請求項 2記載の化合物またはその塩。
4 . R 3 が卜リアゾリル、 ピぺリジル、 ピロリジニル、 ビラゾリルまたはチア ゾリルであり、 これらはそれぞれ低級アルキル、 ヒ ドロキシ （低級） アルキル、 ォキソ、 ァシル （低級） アルキルおよび式
Figure imgf000131_0002
NH
(式中、 R 1 1は水素、 低級アルキル、 ァシル （低級） アルキルまたは低級アルコ キシ 〔低級） アルキルを示す） で表されるィミノ誘導体基からなる群より選ばれ る 1〜 3個の置換基を有していてもよく ：
モルホリニル （低級） アルキル、 ピロリジニル （低級） アルキル、 ァゼチジニル (低級） アルキルまたはピペラジニル （低級） アルキルであり、 これらはそれぞ れ低級アルキル、 ヒ ドロキシ （低級） アルキル、 ァシル、 ァシル （低級） アルキ ル、 チアゾリニルおよび式
Figure imgf000131_0003
(式中、 R 1 1は前記と同義である） で表されるィ ミノ誘導体基からなる群より選 ばれる 1〜 3個の置換基を有していてもよく ； ァミノ （低級） アルキル；
N - (低級） アルキルアミノ （低級） アルキル；
N—ァシルァミ ノ （低級） アルキル：
N , N—ジ （低級） アルキルアミノ （低級） アルキル；
N—ァシル— N— (低級） アルキルアミノ （低級） アルキル；
N - (複素環 （低級） アルキル） 一 N— (低級） アルキルアミノ （低級） アルキ ル （ここで該複素環はピリジル、 イミダゾリルおよびピラゾリルからなる群より 選ばれる） ； または
式 9
Figure imgf000132_0001
(式中、 R 9 は水素または低級アルキルを示し、 R 1 Qは水素、 低級アルキル、 ァ シル （低級） アルキルまたは低級アルコキシ （低級） アルキルを示し、 Aは低級 アルキレンを示す） で表される基である請求項 3記載の化合物またはその塩。
5 . R 3 力く卜リアゾリル、 ピぺリジル、 ピ口リジニル、 ビラゾリルまたはチア ゾリルであり、 これらはそれぞれ低級アルキル、 ヒ ドロキシ （低級） アルキル、 ォキソ、 ァシル （低級） アルキルおよび式
Figure imgf000132_0002
(式中、 R 1 1は水素、 低級アルキル、 ァシル （低級） アルキルまたは低級アルコ キシ （低級） アルキルを示す） で表されるィ ミノ誘導体基からなる群より選ばれ る 1〜 3個の置換基を有していてもよい請求項 4記載の化合物またはその塩。
6 . R 1 が式
Figure imgf000133_0001
(式中、 R5 はァミノを示し、 R6 はハロゲンを示す） で表される基
式
Figure imgf000133_0002
(式中、 R7 はァミノを示す） で表される基；または
式
Figure imgf000133_0003
(式中、 R8 はァミノを示す） で表される基であり、
R3 が 1〜 4個の窒素原子を含有する不飽和 3〜 8員複素単環基または 1〜 4個 の窒素原子を含有する飽和 3〜 8員複素単環基であり、 これらはそれぞれ低級ァ ルキル、 ヒドロキシ （低級） アルキルおよびォキソからなる群より選ばれる 1〜 3個の置換基を有していてもよく ；または複素単環部分が 1〜 3個の窒素原子お よび 1〜 2個の酸素原子を含有する飽和 3〜8員複素単環 （低級） アルキルであ 、
R4 がカルボキシである請求項 1記載の化合物またはその塩。
7. R1 が式
Figure imgf000133_0004
(式中、 R5 はァミノを示し、 Re はハロゲンを示す） で表される基であり、 R3 が 1〜 4個の窒素原子を含有する不飽和 3〜 8員複素単環基または 1〜 4個 の窒素原子を含有する飽和 3 8員複素単環基であり、 これらはそれぞれ低級ァ ルキル、 ヒドロキシ （低級） アルキルおよびォキソからなる群より選ばれる 1 3個の置換基を有していてもよく ；または複素単環部分が 1 3個の窒素原子お よび 1 2個の酸素原子を含有する飽和 3 8員複素単環 （低級） アルキルであ る請求項 6記載の化合物またはその塩。
8 . R 3 力くトリァゾリル、 ピペリジルまたはピロリジニルであり、 これらはそ れぞれ低級アルキル、 ヒドロキシ （低級） アルキルおよびォキソからなる群より 選ばれる 1 3個の置換基を有していてもよく ； またはモルホリニル （低級） ァ ルキルである請求項 7記載の化合物またはその塩。
9 . R 1 が式
Figure imgf000134_0001
(式中、 R 7 はァミノを示す） で表される基であり、
R 3 が 1 4個の窒素原子を含有する飽和 3 8員複素単環基である請求項 6記 載の化合物またはその塩。
1 0 . R 3 がピロリジニルである請求項 9記載の化合物またはその塩。
1 1 . R 1 が式
Figure imgf000134_0002
(式中、 R 8 はァミノを示す） で表される基であり、
R 3 が 1 4個の窒素原子を含有する不飽和 3 8員複素単環基または 1 4個 の窒素原子を含有する飽和 3 8員複素単環基であり、 これらはそれぞれ低級ァ ルキル、 ヒドロキシ （低級） アルキルおよびォキソからなる群より選ばれる 1 3個の置換基を有していてもよい請求項 6記載の化合物またはその塩。
12. R3 がトリァゾリルまたはピロリジニルである請求項 1 1記載の化合物 またはその塩。
13. 式
Figure imgf000135_0001
[式中、
R3 は 1もしくはそれ以上の置換基を有していてもよい複素環基、
1もしくはそれ以上の置換基を有していてもよい複素環 （低級） アルキル、 ァミノ （低級） アルキル、
N— （低級） アルキルアミノ （低級） アルキル、
N—ァシルァミノ （低級） アルキル、
N. N—ジ （低級） アルキルアミノ （低級） アルキル、
N—ァシルー N— （低級） アルキルアミノ （低級） アルキル、
N - （複素環 （低級） アルキル） — N— (低級） アルキルアミノ （低級） アルキル、 または
式
Figure imgf000135_0002
NH
(式中、 R8 は水素または低級アルキルを示し、 R1<Jは水素、 低級アルキ ル、 ァシル （低級） アルキルまたは低級アルコキシ （低級） アルキルを示 し、 Aは低級アルキレンを示す） で表される基を示し、
R* はカルボキシまたは保護されたカルボキシを示す] で表される化合物もしく はァミノ基におけるその反応性誘導体、 またはその塩を、 式
R1- C- C00H
II
N [III]
R5
[式中、 R1 は式
Figure imgf000136_0001
(式中、 R5 はァミノまたは保護されたァミノを示し、 Re はハロゲンを示す） で表される基；
式
Figure imgf000136_0002
(式中、 R7 はァミノまたは保護されたァミノを示す） で表される基； または 式
Figure imgf000136_0003
(式中、 R8 はアミノまたは保護されたアミノを示す） で表される基を示し、 R2 は水素または低級アルキルを示す] で表される化合物もしくはカルボキシ基 におけるその反応性誘導体、 またはその塩と反応させて式
R'-C-CONH
II [I]
N
、CH=CH-S - Rs
0—R2 0 [式中、 R1 、 R2 、 R3 および R4 は前記と同義である] で表される化合物ま たはその塩を得るか； または
式
Figure imgf000137_0001
" [式中、 R1 、 R2 および R4 は前記と同義であり、
R3aは複素環部分に水素原子と結合した窒素原子を含有する複素環基または複素 環 （低級） アルキルを示す] で表される化合物またはその塩を、 式
Figure imgf000137_0002
[式中、 R11は水素、 低級アルキル、 ァシル （低級） アルキルまたは低級アルコ キシ （低級） アルキルを示し、
R 12は低級アルキルを示す] で表される化合物またはその塩と反応させて式
R'
Figure imgf000137_0003
[式中、 R1 、 R2 、 および R4 は前記と同義であり、
R3bは複素環部分に式
Figure imgf000138_0001
NH
(式中、 R1'は前記と同義である） で表されるィミノ誘導体基で置換された窒素 原子を含有する複素環基または複素環 （低級） アルキルを示す] で表される化合 物またはその塩を得るか； または
式
3
6
Figure imgf000138_0002
[式中、 R1 、 R2 、 R4 、 R9 および Aは前記と同義である] で表される化合 物またその塩を、 式
Figure imgf000138_0003
[式中、 R1Qおよび R12は前記と同義である] で表される化合物またはその塩と 反応させて式
Figure imgf000138_0004
[式中、 R1 、 R2 、 R4 、 R。 、 R10および Aは前記と同義である] で表され る化合物またはその塩を得ること力、らなる式
Figure imgf000139_0001
[式中、 R1 、 R2 R および R4 は前記と同義である] で表される化合物ま たはその塩の製造方法。
1 4. 請求項 1記載の化合物またはその医薬的に許容される塩からなる医薬。
1 5. 請求項 1記載の化合物またはその医薬的に許容される塩と医薬的に許容 される担体とを含有する医薬組成物。
1 6. 病原微生物による感染症の予防または治療用医薬を製造するための ½求 項 1記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。
1 7. 病原微生物による感染症の予防または治療を必要とするヒ卜または動物 に請求項 1記載の化合物またはその塩の有効量を投与することからなる病原微生 物による感染症の予防または治療方法。
1 3 T
PCT/JP1998/004520 1997-10-10 1998-10-06 Nouveaux composes de cephem WO1999019330A1 (fr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AUPO9732A AUPO973297A0 (en) 1997-10-10 1997-10-10 New compound
AUPO9732 1997-10-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1999019330A1 true WO1999019330A1 (fr) 1999-04-22

Family

ID=3804012

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP1998/004520 WO1999019330A1 (fr) 1997-10-10 1998-10-06 Nouveaux composes de cephem

Country Status (2)

Country Link
AU (1) AUPO973297A0 (ja)
WO (1) WO1999019330A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100453713B1 (ko) * 2002-02-28 2004-10-20 주식회사 엘지생명과학 신규 세팔로스포린 화합물 및 그의 제조 방법
US8889622B2 (en) 2007-07-25 2014-11-18 Washington University Methods of inhibiting seizure in a subject

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS59130292A (ja) * 1982-12-06 1984-07-26 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規セフェム化合物
JPH06135972A (ja) * 1992-09-08 1994-05-17 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規セフェム化合物
JPH0733777A (ja) * 1993-07-16 1995-02-03 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規セフェム化合物
JPH07196665A (ja) * 1993-12-15 1995-08-01 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規セフェム化合物
JPH08337585A (ja) * 1995-01-30 1996-12-24 Takeda Chem Ind Ltd セフェム化合物、その製造法および抗菌組成物
JPH0948785A (ja) * 1995-05-29 1997-02-18 Takeda Chem Ind Ltd セフェム化合物、その製造法および抗菌組成物
WO1997012890A1 (en) * 1995-09-29 1997-04-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New cephem compounds
JPH09100283A (ja) * 1995-07-19 1997-04-15 Takeda Chem Ind Ltd セフェム化合物、その製造法および抗菌組成物
JPH10265488A (ja) * 1997-03-27 1998-10-06 Takeda Chem Ind Ltd ホスフォノセフェム誘導体

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS59130292A (ja) * 1982-12-06 1984-07-26 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規セフェム化合物
JPH06135972A (ja) * 1992-09-08 1994-05-17 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規セフェム化合物
JPH0733777A (ja) * 1993-07-16 1995-02-03 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規セフェム化合物
JPH07196665A (ja) * 1993-12-15 1995-08-01 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規セフェム化合物
JPH08337585A (ja) * 1995-01-30 1996-12-24 Takeda Chem Ind Ltd セフェム化合物、その製造法および抗菌組成物
JPH0948785A (ja) * 1995-05-29 1997-02-18 Takeda Chem Ind Ltd セフェム化合物、その製造法および抗菌組成物
JPH09100283A (ja) * 1995-07-19 1997-04-15 Takeda Chem Ind Ltd セフェム化合物、その製造法および抗菌組成物
WO1997012890A1 (en) * 1995-09-29 1997-04-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New cephem compounds
JPH10265488A (ja) * 1997-03-27 1998-10-06 Takeda Chem Ind Ltd ホスフォノセフェム誘導体

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100453713B1 (ko) * 2002-02-28 2004-10-20 주식회사 엘지생명과학 신규 세팔로스포린 화합물 및 그의 제조 방법
US8889622B2 (en) 2007-07-25 2014-11-18 Washington University Methods of inhibiting seizure in a subject

Also Published As

Publication number Publication date
AUPO973297A0 (en) 1997-11-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2015371294B2 (en) Compounds, compositions, and methods for increasing CFTR activity
CN106967066B (zh) 新型β-内酰胺酶抑制剂及其制备方法
AU2008319266B2 (en) Aryl-substituted bridged or fused diamines as modulators of leukotriene A4 hydrolase
CA3224249A1 (en) Compound as kif18a inhibitor
AU2020355358A1 (en) PROTAC small molecule compound and application thereof
CN112566916B (zh) 作为pad4抑制剂的经取代的噻吩并吡咯
BR112020003725A2 (pt) inibição da peptidase 30 específica de ubiquitina
US20100113502A1 (en) Novel Tetrahydro-1H-Pyrido[4,3-b] Indole Derivatives as CB1 Receptor Ligands
EP3538526A1 (en) Cyclobutane- and azetidine-containing mono and spirocyclic compounds as alpha v integrin inhibitors
CA2992408A1 (en) Substituted aza compounds as irak-4 inhibitors
AU2008237660A1 (en) 3-amido-pyrrolo [3, 4-C] pyrazole-5 (1H, 4H, 6H) carbaldehyde derivatives as inhibitors of protein kinase C
PT88422B (pt) Processo para a preparacao de tiadiazois uteis no tratamento de demencia
WO2022165513A1 (en) Cdk2 inhibitors and methods of using the same
CA3199496A1 (en) Heterocycle derivatives for treating trpm3 mediated disorders
KR20240062147A (ko) P53의 돌연변이체를 표적으로 하는 화합물
EP3724188A1 (en) Progranulin modulators and methods of using the same
EP4376840A1 (en) Substituted pyridine derivatives as sarm1 inhibitors
EP3927699A1 (en) Modulators of myc family proto-oncogene protein
US20090099157A1 (en) Tetrahydro-pyrazolo-pyridine thioether modulators of cathepsin s
AU2002215212B2 (en) 1-methylcarbapenem derivatives
US20240025924A1 (en) Heterocycle substituted ketone derivative, and composition and medicinal use thereof
KR20230012582A (ko) 아제티딘 환형 우레아
WO1999019330A1 (fr) Nouveaux composes de cephem
CA3217694A1 (en) Nitrogen-containing heterocyclic compound, method for preparing same and use of same
AU2005272298A1 (en) Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivative

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): BR CA CN JP KR US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: KR

122 Ep: pct application non-entry in european phase
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: CA

点击 这是indexloc提供的php浏览器服务，不要输入任何密码和下载