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WO1999011640A1 - Derives d'epoxysuccinamide - Google Patents

Derives d'epoxysuccinamide Download PDF

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WO1999011640A1
WO1999011640A1 PCT/JP1998/003983 JP9803983W WO9911640A1 WO 1999011640 A1 WO1999011640 A1 WO 1999011640A1 JP 9803983 W JP9803983 W JP 9803983W WO 9911640 A1 WO9911640 A1 WO 9911640A1
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WO
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group
carbon atoms
heterocyclic
alkyl group
alkyl
Prior art date
Application number
PCT/JP1998/003983
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English (en)
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Inventor
Yutaka Nomura
Toshihiro Takahashi
Yasushi Yoshino
Koichiro Nishioka
Original Assignee
Nippon Chemiphar Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nippon Chemiphar Co., Ltd. filed Critical Nippon Chemiphar Co., Ltd.
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Priority to DK98941728T priority patent/DK1022276T3/da
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
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    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
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    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/48—Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals

Definitions

  • the present invention relates to a novel epoxy succinic amide derivative and a therapeutic agent for bone disease and arthritis using the epoxy succinic amide derivative.
  • Bone tissue repeats bone resorption by osteoclasts and bone formation by osteoblasts, and this balance maintains the structure and quantity of bone. If bone resorption is dominant for a long time, bone diseases such as osteoporosis develop. Malignant hypercalcemia and budgeted bone disease are also considered to be diseases accompanied by abnormal enhancement of bone resorption.
  • Bone resorption by osteoclasts can be divided into the steps of mineral dissolution (demineralization) and bone matrix degradation, and it is believed that bone matrix degradation is caused by lysosomal enzymes.
  • lysosomal enzymes that play a central role are said to be the cystin proteases cathepsin L and the cathepsin L-like enzyme cathepsin K (Kakegawa, Katsunuma, Mo lecular Me dicine, 3_0_ (10), 1310-1318 (1993), Tezuka et al., J. Biol. Chem., 269, 106-1109 (1994) ), Inui et al., J. Biol. Chem., 27, 8109 (19997))).
  • cysteine protease inhibitors suppress bone resorption (J. M. D. e1 aisse Parma, Biochem. Biophys., Res. 25, 44 1 -44 7 (1 984)). Therefore, compounds that inhibit cysteine proteases such as cathepsin L are considered to be promising for treating bone diseases such as osteoporosis.
  • Japanese Patent Publication No. 61-55509 discloses an epoxysuccinic acid derivative (epoxysuccinic acid compound) as a compound in which a thiol group inhibits the activity of a protease that is involved in the expression of the activity. . It has already been proposed to use some epoxy succinic acid derivatives for the treatment of bone disease (Japanese Patent Laid-Open No. 63-2841). No. 27, Japanese Patent Application Laid-Open No. 2-218610).
  • JP-A-8-41043 and JP-A-8-104684 disclose that an epoxy succinic acid amide derivative having a specific chemical structure is effective for treating bone diseases. Is described. Furthermore, WO 96/53054 also describes the use of a novel epoxy succinic amide derivative as a therapeutic agent for bone diseases.
  • the present invention provides a novel epoxy succinic amide derivative useful for the prevention or treatment of bone diseases such as osteoporosis, malignant hypercalcemia, and Paget's disease of bone, and a drug for those purposes. Aim.
  • Another object of the present invention is to provide compounds and drugs useful for the treatment of osteoarthritis and rheumatoid arthritis associated with abnormal hyperactivity of cystine proteases such as cathepsins B and L. I do.
  • the present inventors have made intensive studies to solve the above-mentioned problems, and as a result, a novel epoxysuccinic amide derivative represented by the following formula (1) or a physiologically acceptable salt thereof is classified into cathepsin L In addition to showing an excellent inhibitory effect on A and B, it also showed a potent inhibitory effect on bone resorption and efficacy on a postmenopausal osteoporosis model, and further showed efficacy on a rheumatoid arthritis model.
  • R 1 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms, an alkynyl group having 2 to 10 carbon atoms, An aryl group having 6 to 20 carbon atoms, an aralkyl group consisting of an aryl group having 6 to 20 carbon atoms and an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a heterocyclic group having 3 to 12 carbon atoms Or a heterocyclic alkyl group consisting of a heterocyclic group having 3 to 12 carbon atoms and an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms; R 2 is an alkyl having 1 to 10 carbon atoms.
  • alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms alkynyl group having 2 to 10 carbon atoms, aryl group having 6 to 20 carbon atoms, aryl group having 6 to 20 carbon atoms And an aralkyl group comprising an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a heterocyclic group having 3 to 12 carbon atoms, or a heterocyclic group having 3 to 12 carbon atoms and 1 to 5 carbon atoms.
  • R 3 is a hydrogen atom, an alkyl group having a carbon number of 1 to 1 0, the number of carbon atoms 2 10 alkenyl group, alkynyl group having 2 to 10 carbon atoms, aryl group having 6 to 20 carbon atoms, aryl group having 6 to 20 carbon atoms and alkyl having 1 to 6 carbon atoms
  • X is —O— or —NR 4 —
  • R 4 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an aryl group having 6 to 20 carbon atoms, a carbon atom
  • An aralkyl group consisting of an aryl group having 6 to 20 atoms and an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a heterocyclic group having 3 to 12 carbon atoms, or 3-1.
  • a heterocyclic alkyl group comprising a heterocyclic group of 2 and an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms);
  • Y 1 is ⁇ R 5 (R 5 is a hydrogen atom, carbon It is composed of an alkyl group having 1 to 10 atoms, an aryl group having 6 to 20 carbon atoms, an aryl group having 6 to 2 carbon atoms, and an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 1 in formula (1) is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 3 in the formula (1) is a hydrogen atom or an aryl group having 6 to 20 carbon atoms.
  • X in equation (1) is one O—.
  • R 2 in the formula (1) is an isobutyl group or an isopropyl group
  • R 3 is a hydrogen atom
  • ⁇ 1 is ⁇ 1 ⁇ 5 (R 5 is the same as described above)
  • Y 2 is hydrogen Is an atom.
  • R is an isobutyl group or an isopropyl group of Formula (1)
  • R- 3 is a Ariru group 6-20 carbon atoms
  • ⁇ 1 be 011 5 (R 5 is as defined above, wherein)
  • Y 2 is a hydrogen atom.
  • the physiologically acceptable salt is an alkali metal salt.
  • a therapeutic agent for a bone disease comprising, as an active ingredient, an epoxysuccinic amide of the formula (1) or a physiologically acceptable salt thereof.
  • R 1 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms (preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and It may be branched or cyclic, eg, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, cyclohexyl Xyl), an alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms (preferably an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, which may be linear, branched, or cyclic.
  • an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and It may be branched or cyclic, eg, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, is
  • 2-propynyl, 3-butynyl aryl group having 6 to 20 carbon atoms (eg, phenyl, naphthyl), aryl group having 6 to 20 carbon atoms and 1 carbon atom
  • An aralkyl group consisting of an alkyl group of up to 6 eg, benzyl, phenethyl, 3-phenylpropyl
  • a heterocyclic group having 3 to 12 carbon atoms eg, pyridyl, pyrrolidinyl, piberidinyl, furyl, phenyl
  • a heterocyclic alkyl group comprising a heterocyclic group having 3 to 12 carbon atoms and an alkyl group having 1 to 6 carbon
  • R 2 is an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms (preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, which may be linear, branched, or cyclic; For example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutynole, sec-butynole, pentynole, isopentinole, hexinole, cyclohexyl), having 2 to 10 carbon atoms Alkenyl group (preferably an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, which may be straight-chain or branched.
  • An aralkyl group consisting of a 6-20 aryl group and an alkyl group having 1-6 carbon atoms (eg, benzyl, phenethyl, 3-phenylpropyl), and having 3-3 carbon atoms
  • a heterocyclic group having 12 heterocyclic groups eg, pyridyl, pyrrolidinyl, piberidinyl, furyl, phenyl
  • R 3 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms (preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and may be linear, branched, or cyclic. For example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl), an alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms (preferably An alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, which may be linear, branched, or cyclic, for example, vinyl, 2-methyl-1-propyl.
  • 2-cyclohexenyl an alkynyl group having 2 to 10 carbon atoms (preferably an alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, whether it is linear or branched)
  • 2-propynyl, 3-butynyl the number of carbon atoms is
  • An aryl group having 6 to 20 carbon atoms eg, phenyl, naphthyl
  • an aryl group having 6 to 20 carbon atoms and an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms eg, benzyl, phenethyl, 3-phenylpropyl
  • a heterocyclic group having 3 to 12 carbon atoms eg, pyridyl, pyrrolidinyl, piberidinyl, furyl, phenyl
  • X is 110 or —NR 4 — (R 4 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an aryl group having 6 to 20 carbon atoms, and a carbon atom having 6 to 2 carbon atoms.
  • R 4 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an aryl group having 6 to 20 carbon atoms, and a carbon atom having 6 to 2 carbon atoms.
  • An aralkyl group comprising an aryl group having 0 and an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a heterocyclic group having 3 to 12 carbon atoms, or a heterocyclic group having 3 to 12 carbon atoms.
  • the number of carbon atoms And a preferred range and specific examples of the number of carbon atoms of the alkyl group, aryl group, aralkyl group, and heterocyclic alkyl group are as described above. This is the same as in the case of RR 2 and R
  • Y 1 is OR 5 (R 5 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an aryl group having 6 to 20 carbon atoms, and 6 to 20 carbon atoms.
  • An aralkyl group comprising an aryl group having 1 to 6 carbon atoms and an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an acyl group having 2 to 20 carbon atoms, a heterocyclic group having 3 to 12 carbon atoms, or a carbon atom
  • SR 6 where R 6 is a hydrogen atom and has 1 to 10 carbon atoms
  • R 8 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, and an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms. Is an aryl group having 6 to 20 carbon atoms, an aralkyl group including an aryl group having 6 to 20 carbon atoms and an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and a heterocyclic group having 3 to 12 carbon atoms.
  • heterocyclic alkyl group comprising a heterocyclic group having 3 to 12 carbon atoms and an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • Y 2 is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms (preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and is linear, branched, or cyclic; For example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butynole, pentynole, isopentynole, hexinole) is there.
  • R 9 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, a carbon atom
  • R ⁇ Are a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an aryl group having 6 to 20 carbon atoms, an aryl group having 6 to 20 carbon atoms, and a carbon atom having 1 to 10 carbon atoms.
  • An aralkyl group comprising 6 alkyl groups, a heterocyclic group having 3 to 12 carbon atoms, or a heterocyclic group having 3 to 12 carbon atoms and an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms Heterocyclic al Le is a group) may be table ring.
  • Preferred ranges and examples of the number of carbon atoms of these alkyl groups, Ariru group, Ararukiru group, and heterocyclic aralkyl kill group is the same as that in the R ⁇ R 2 and R 3.
  • Epoxysuccinic acid amide wherein R 2 is an isobutyl group or an isopropyl group, R 3 is a hydrogen atom, ⁇ 1 is OR 5 (R 5 is the same as described above), and Y 2 is a hydrogen atom A derivative or a physiologically acceptable salt thereof.
  • Preferred ranges and specific examples of the number of carbon atoms of the alkyl group, aryl group, aralkyl group, and heterocyclic alkyl group represented by R 5 are the same as those of RR 2 and R 3 described above.
  • R 2 is an isobutyl group or an isopropyl group
  • R 3 is an aryl group having 6 to 20 carbon atoms
  • Y 1 is OR 5 (R 5 is the same as described above)
  • Y 2 is It is an epoxy succinic amide derivative which is a hydrogen atom or a physiologically acceptable salt thereof.
  • Preferred ranges and specific examples of the number of carbon atoms of the alkyl group, aryl group, aralkyl group, and heterocyclic alkyl group represented by R 5 are the same as those of R ′, R 2 and R 3 described above.
  • the alkyl group of R 5 to R ′ ° is a hydroxyl group, an amino group, or an alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms, respectively.
  • methylamino, ethylamino, n-propylamino, isobutylamino dialkylamino group having a total of 2 to 12 carbon atoms (eg, dimethylamino, methylethylamino, getylamino), alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms (Eg, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy), carboxyl group, alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms (eg, ethoxycarbonyl), carbamoyl group, carbon atom number Is an alkylaminocarbonyl group having 2 to 7 (eg, methylaminocarbonyl, ethyla
  • the aryl group and the heterocyclic group represented by R 1 to R ⁇ are each an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (eg, methyl, ethyl, ⁇ -propyl, isopropyl, ⁇ -butyl), and a hydroxyl group.
  • an amino group an alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms (eg, methylamino, ethylamino, ⁇ -propylamino), a dialkylamino group having a total of 2 to 12 carbon atoms (eg, dimethylamino, methylethylamino , Methylamino), alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms (eg, methoxy, ethoxy, ⁇ -propoxy, isopropoxy), halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine), haloalkyl groups (eg, trifluoro) Romethyl), cyano group, nitro group, carboxy group, alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms (eg, ethoxycarbonyl ), Carbamoyl group, alkylaminocarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms (eg, methylaminocarbonyl, edilaminocarbony
  • the two carbons of the oxysilane ring contained in the formula (1) are both asymmetric carbon atoms.
  • Formula (1) indicates that the two carbonyl groups bonded to the oxylan ring are trans-type. That is, the epoxy succinic amide derivative of the present invention is any of the optical isomers represented by the following (T 1) or ( ⁇ 2), or Is a mixture of these (
  • the epoxy succinic amide derivative of the present invention may be used as a physiologically acceptable salt.
  • R 1 is a hydrogen atom and X is ⁇ —
  • a salt with an alkali metal eg, sodium, potassium
  • a salt with an alkaline earth metal eg, calcium
  • an organic amine eg, triethylamine
  • the epoxy succinic amide derivative of the present invention can be produced from a known substance by utilizing an amide bond formation reaction, an ester reaction, or a hydrolysis reaction.
  • the reaction formula of each reaction is shown below.
  • R. is the same as R 1 , but does not include a hydrogen atom.
  • R 1 and / or A group such as Y 1 can be protected with a known protecting group.
  • the method for administering the epoxy succinic amide derivative of the present invention may be oral or parenteral.
  • Oral dosage forms include tablets, capsules, powders, granules and syrups.
  • Parenteral administration methods include mucosal administration, body surface administration, vascular administration and intra-tissue administration.
  • mucosal administration use as eye drops, inhalant, spray or suppository.
  • intravascular or intravascular administration use as an injection.
  • the above-mentioned oral administration preparation can be produced using ordinary excipients, disintegrants, binders, lubricants, dyes and diluents. Glucose and lactose are commonly used as excipients. Examples of disintegrants include starch and calcium carboxymethylcellulose. Lubricants include magnesium stearate and talc. Binding agents include hydroxypropylcellulose, gelatin and polyvinyl chloride. Nyl alcohol is used. Preparations for parenteral administration can also be produced in a usual manner. For example, in the case of an injection, ordinary distilled water for injection, physiological saline or Ringer's solution may be used.
  • the dose of the epoxy succinic amide derivative of the present invention is usually 0.01 to 10 Omg per day for injection and 0.1 to 1 g per day for oral administration for adults. Of course, the dosage will increase or decrease depending on age, race, symptoms, etc.
  • the epoxy succinic amide derivative according to the present invention is a compound having a cysteine protease inhibitory action.
  • Cysteine proteases include cathepsins L, B, K, and calpain. Therefore, the epoxy succinic acid derivative and the physiologically acceptable salt thereof of the present invention can be expected to have pharmacological action against diseases involving these proteases.
  • diseases involving cathepsin L and ⁇ include bone diseases such as osteoporosis, malignant hypercalcemia and Paget's disease. Therefore, the epoxisuccinic acid derivative of the present invention and a physiologically acceptable salt thereof are useful as a preventive or therapeutic agent for these bone diseases.
  • Cathepsins L and B are involved in joint destruction in arthritis, and these inhibitors have been reported to suppress joint destruction in a rat arthritis model.
  • the epoxy succinic amide derivative of the present invention exhibits an excellent action as a cathepsin II inhibitor.
  • Diseases involving cysteine proteases such as cathepsin ⁇ are said to be caused by muscular dystrophy and muscular atrophy (cathepsin ⁇ and calpain are involved), Alzheimer's disease (carbaine is involved), and demyelination of nerve cells Diseases such as multiple sclerosis and peripheral nerve neuropathy (involving calpain), white Cataract (involves calpain), allergic disease (involves thiol protease), fulminant hepatitis (involves calpain), breast cancer, prostate cancer and prostatic hypertrophy (involves calpain), cancer growth and metastasis (cathepsin B, calpain) Is involved) or platelet aggregation (calpain is involved) (see Japanese Patent Application Laid-Open No. 6-239,335). Therefore, the epoxysuccinic acid-induced
  • the epoxysuccinic amide derivative and the physiologically acceptable salt thereof of the present invention can be expected to be useful as a preventive or therapeutic agent for the above-mentioned various diseases.
  • the epoxy succinic amide derivative and the physiologically acceptable salt thereof of the present invention include, in particular, bone diseases such as osteoporosis, malignant hypercalcemia and Paget's disease, and rheumatoid arthritis and osteoarthritis. It is useful as a prophylactic or therapeutic drug for arthritis.
  • N-Hydroxysuccinic acid imidate was added to a solution of (2 S, 3 S) -3-ethoxycarbonyloxysilane-l--2-carboxylic acid (696 mg, 4.34 mimol) in ethyl acetate (15 mL). (550 mg, 4.78 mmol) and then 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (986 mg, 4.788 mmol) were added under ice cooling. After stirring the mixture at 5 ° C for 1 hour, (1 R, 2 S) — 2-amino — 4-monomethyl — 1 — phenyl-1-pentanol (1.01 g, 5.23) Mmol) and stirred overnight at room temperature.
  • Example 1 a (2 S, 3 S) obtained in a—3 — [[1— (S) 1 [a- (R) 1 hydroxybenzyl] —3—methylbutyl] pothambamoyl] oxylan—2— Potassium hydroxide (558 mg, 1.66 mmol) in ethanol (4 mL) under ice-cooling, 0.5 N potassium hydroxide / ethanol solution (4. OmL, 2.0 mmol) was added dropwise. After stirring at room temperature for 4 hours, water (4 OmL) and 2N hydrochloric acid (about 2 mL) were added to the reaction mixture to acidify it to ⁇ 1-2, and extracted three times with ethyl acetate.
  • the aqueous layer was acidified to pH 1-2 with 2N hydrochloric acid and extracted three times with ethyl acetate (5 mL). The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a colorless oily free base (91.9 mg, quantitative). Next, this free base group was dissolved in ethyl acetate (6 mL), combined with an aqueous solution (6 mL) of sodium hydrogen carbonate (21.5 mg, 0.256 mmol), and shaken vigorously in a separating funnel. The aqueous layer was separated, and the solvent was distilled off under reduced pressure (bath temperature: 40 ° C. or lower) to give the title compound as a white amorphous substance (88.8 mg, yield 92%).

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Description

明細書 エポキシコハク酸アミ ド誘導体
[技術分野]
本発明は、 新規なエポキシコハク酸アミ ド誘導体、 およびそのエポキシコハク 酸アミ ド誘導体を用いた骨疾患および関節炎の治療薬に関する。
[背景技術]
骨組織は破骨細胞による骨吸収と骨芽細胞による骨形成を繰り返しており、 こ のバランスの上に骨の構造および量が保持されている。 し力 し、 骨吸収が優位な 状態が長期間続くと骨粗鬆症などの骨疾患を発症する。 また悪性高カルシウム血 症及び骨バジェット病も骨吸収の異常亢進を伴う疾患と考えられている。
破骨細胞による骨吸収は、 ミネラルの溶解 （脱灰） と骨基質の分解のステップ に分けることができ、 骨基質の分解はリソソーム酵素により起こると考えられて いる。 最近の研究では、 リソソーム酵素の中で中心的に働いているものは、 シス ティンプロテアーゼであるカテブシン Lや、 カテブシン L類似の酵素であるカテ プシン Kといわれている （掛川、 勝沼、 Mo l e c u l a r Me d i c i n e ， 3_0_ ( 1 0) ， 1 3 1 0- 1 3 1 8 ( 1 9 9 3) 、 手塚ほか、 J . B i o l . C h e m. ， 26 9, 1 06 - 1 1 09 ( 1 9 94) 、 乾ほか、 J . B i o l . C h e m. ， 2 7 2, 8 1 09 (1 9 9 7) ) 。 また、 システィンプロテア一ゼ 阻害剤が骨吸収を抑制することが報告されている （J . M. D e 1 a i s s e ίま力 、 B i o c h e m. B i o p h y s . ， R e s . し ommu n. , 1 2 5 , 44 1 -44 7 ( 1 9 84) ) 。 そこで、 カテブシン Lをはじめとするシステ インプロテアーゼを阻害する化合物は、 骨粗鬆症などの骨疾患の治療に有望であ ると考えられている。
特公昭 6 1 - 5 5 5 09号公報は、 チオール基がその活性の発現に関与する蛋 白分解酵素の活性を阻害する化合物として、 エポキシコハク酸誘導体 （エポキシ スクシナム酸化合物） を開示している。 そして、 いくつかのエポキシコハク酸誘 導体を骨疾患の治療に用いることが既に提案されている （特開昭 6 3— 2 84 1 2 7号、 特開平 2— 2 1 8 6 1 0号各公報） 。
また、 特開平 8— 4 1 0 4 3号公報及び特開平 8— 1 0 4 6 8 4号公報には、 それぞれ特定の化学構造を持つエポキシコハク酸ァミ ド誘導体が骨疾患の治療に 有効であることが記載されている。 さらに、 WO 9 6 / 3 0 3 5 4号公報にも、 新規なエポキシコハク酸アミ ド誘導体の骨疾患治療剤としての利用が記載されて いる。
従って、 本発明は、 骨粗鬆症、 悪性高カルシウム血症、 骨パジェット病等の骨 疾患の予防または治療に有用な新規なエポキシコハク酸アミ ド誘導体、 およびそ れらの目的の薬剤を提供することを目的とする。
また、 本発明は、 カテブシン B及び Lなどのシスティンプロテア一ゼ活性の異 常亢進を伴なう変形性関節症や慢性関節リゥマチの治療に有用な化合物および薬 剤を提供することをも目的とする。
本発明は更に、 カテブシン B及び Lが関与する筋ジストロフィーや筋萎縮症な どの疾患の治療剤として有用な化合物を提供することもその目的とする。
[発明の開示]
本発明者は、 上記の課題の解決のために鋭意研究した結果、 下記式 （1 ) で表 わされる新規なエポキシコハク酸アミ ド誘導体、 またはその生理学的に許容され る塩が、 カテブシン Lと Bに対する優れた阻害作用を示すと共に、 強力な骨吸収 抑制作用と閉経後骨粗鬆症モデルに対する有効性を示し、 さらに慢性関節リウマ チモデルに対する有効性を示すことを見い出した。
Figure imgf000004_0001
[上記の式において R 1は、 水素原子、 炭素原子数が 1〜 1 0のアルキル基、 炭素原子数が 2〜 1 0のアルケニル基、 炭素原子数が 2〜 1 0のアルキニル基、 炭素原子数が 6〜 20のァリール基、 炭素原子数が 6〜 20のァリール基と炭素 原子数が 1〜6のアルキル基とからなるァラルキル基、 炭素原子数が 3〜1 2の 複素環基、 または炭素原子数が 3〜 1 2の複素環基と炭素原子数が 1〜 6のアル キル基とからなる複素環アルキル基であり ； R2は、 炭素原子数が 1〜10のァ ルキル基、 炭素原子数が 2〜10のアルケニル基、 炭素原子数が 2〜10のアル キニル基、 炭素原子数が 6〜 20のァリ一ル基、 炭素原子数が 6〜 20のァリー ル基と炭素原子数が 1〜6のアルキル基とからなるァラルキル基、 炭素原子数が 3〜 1 2の複素環基、 または炭素原子数が 3〜 1 2の複素環基と炭素原子数が 1 〜 6のアルキル基とからなる複素環アルキル基であり ； R 3は、 水素原子、 炭素 原子数が 1〜1 0のアルキル基、 炭素原子数が 2〜1 0のアルケニル基、 炭素原 子数が 2〜1 0のアルキニル基、 炭素原子数が 6〜20のァリール基、 炭素原子 数が 6〜 20のァリール基と炭素原子数が 1〜 6のアルキル基とからなるァラル キル基、 炭素原子数が 3〜 12の複素環基、 または炭素原子数が 3〜 1 2の複素 環基と炭素原子数が 1〜6のアルキル基とからなる複素環アルキル基であり ； X は、 — O—または— NR4— (R4は、 水素原子、 炭素原子数が 1〜 10のアル キル基、 炭素原子数が 6〜 20のァリ一ル基、 炭素原子数が 6〜 20のァリ一ル 基と炭素原子数が 1〜6のアルキル基とからなるァラルキル基、 炭素原子数が 3 〜1 2の複素環基、 または炭素原子数が 3〜1 2の複素環基と炭素原子数が 1〜 6のアルキル基とからなる複素環アルキル基である） であり ； Y 1は、 〇R 5 (R5は、 水素原子、 炭素原子数が 1〜 10のアルキル基、 炭素原子数が 6〜2 0のァリ一ル基、 炭素原子数が 6〜 2◦のァリール基と炭素原子数 1〜6のアル キル基とからなるァラルキル基、 炭素原子数 2〜20のァシル基、 炭素原子数が 3〜1 2の複素環基、 または炭素原子数が 3〜1 2の複素環基と炭素原子数が 1 〜 6のアルキル基とからなる複素環アルキル基である） 、 SR 6 (R 6は、 水素 原子、 炭素原子数が 1〜 10のアルキル基、 炭素原子数が 6〜 20のァリ一ル基 、 炭素原子数が 6〜20のァリール基と炭素原子数が 1〜6のアルキル基とから なるァラルキル基、 炭素原子数 2〜 20のァシル基、 炭素原子数が 3〜1 2の複 素環基、 または炭素原子数が 3〜1 2の複素環基と炭素原子数が 1〜6のアルキ ル基とからなる複素環アルキル基である） 、 NR 7 R 8 (R 7は、 水素原子、 炭 素原子数が 1〜 1 0のアルキル基、 炭素原子数が 6〜 2 0のァリール基、 炭素原 子数が 6〜2 0のァリール基と炭素原子数が 1〜6のアルキル基とからなるァラ ルキル基、 炭素原子数 2〜 2 0のァシル基、 炭素原子数が 3〜 1 2の複素環基、 または炭素原子数が 3〜 1 2の複素環基と炭素原子数が 1〜 6のアルキル基とか らなる複素環アルキル基であり、 そして R 8は、 水素原子、 炭素原子数が 1〜1 0のアルキル基、 炭素原子数が 6〜2 0のァリール基、 炭素原子数が 6〜2 0の ァリール基と炭素原子数が 1〜 6のアルキル基とからなるァラルキル基、 炭素原 子数が 3〜 1 2の複素環基、 または炭素原子数が 3〜 1 2の複素環基と炭素原子 数が 1〜6のアルキル基とからなる複素環アルキル基である） ；そして Y 2は、 水素原子または炭素原子数が 1〜 1 0のアルキル基である ；あるいは Y 1 と Y 2 とは一緒になって、 = 0、 = S、 = N - R 9 ( R 9は、 水素原子、 炭素原子数が 1〜 1 0のアルキル基、 炭素原子数が 6〜 2 0のァリール基、 炭素原子数が 6〜 2 0のァリ一ル基と炭素原子数が 1〜6のアルキル基とからなるァラルキル基、 炭素原子数が 3〜 1 2の複素環基、 または炭素原子数が 3〜 1 2の複素環基と炭 素原子数が 1〜6のアルキル基とからなる複素環アルキル基である） 、 あるいは = N - O R 10 ( R 1 Qは、 水素原子、 炭素原子数が 1〜1 0のアルキル基、 炭素 原子数が 6〜 2 0のァリ一ル基、 炭素原子数が 6〜 2◦のァリ一ル基と炭素原子 数 1〜6のアルキル基とからなるァラルキル基、 炭素原子数が 3〜 1 2の複素環 基、 または炭素原子数が 3〜 1 2の複素環基と炭素原子数が 1〜6のアルキル基 とからなる複素環アルキル基である） を表してもよい；なお、 上記 R 5 〜R 10 のアルキル基はいずれも、 ヒドロキシル基、 アミノ基、 炭素原子数が 1〜6のァ ルキルアミノ基、 合計炭素原子数が 2〜 1 2のジアルキルアミノ基、 炭素原子数 が 1〜6のアルコキシ基、 カルボキシル基、 炭素原子数が 2〜 7のアルコキシ力 ルボニル基、 力ルバモイル基、 炭素原子数が 2〜 7のアルキルアミノカルボニル 基、 合計炭素原子数が 3〜 1 3のジアルキルァミノカルボニル基、 およびグァニ ジノ基からなる群より選ばれる一もしくは二以上の置換基を有していてもよく、 また上記の R 1 〜R 10の各ァリール基及び各複素環基は、 炭素原子数が 1〜6 のアルキル基、 ヒ ドロキシル基、 アミノ基、 炭素原子数が 1〜6のアルキルアミ ノ基、 合計炭素原子数が 2〜 1 2のジアルキルアミノ基、 炭素原子数が 1〜6の アルコキシ基、 ハロゲン原子、 炭素原子数が 1〜6のハロアルキル基、 シァノ基 、 ニトロ基、 カルボキシル基、 炭素原子数が 2〜 7のアルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 炭素原子数が 2〜 7のアルキルアミノカルボニル基、 合計炭素 原子数が 3〜1 3のジアルキルァミノカルボニル基、 アミジノ基、 及びグァニジ ノ基からなる群より選ばれる一もしくは二以上の置換基を有していてもよい] 。 従って、 上記式 （1) の新規なエポキシコハク酸アミ ド誘導体、 またはその生 理学的に許容される塩は、 骨疾患および関節炎の予防または治療に有用である。 次に本発明の好ましい態様を記載する。
1) 式 （1) の R 1力 水素原子または炭素原子数が 1〜6のアルキル基であ る。
2) 式 （1) の R2力 S、 炭素原子数が 1〜6のアルキル基、 フヱニル基、 もし くはべンジル基である。
3) 式 （1) の R 3が水素原子または炭素原子数が 6〜20のァリール基であ る。
4) 式 （1) の Xが、 一 O—である。
5) 式 （1) の Y 1力 ヒ ドロキシル基、 炭素原子数 1〜6のアルコキシ基、 ァセトキシ基、 もしくは炭素原子数が 6〜20のァリール基と炭素原子数が 1〜 6のアルキル基からなるァラルキルォキシ基である。
6) 式 （1) の R 2がイソブチル基またはイソプロピル基であり、 R3が水素 原子であり、 丫 1が〇1^5 (R 5は前記記載と同じ） であり、 そして Y 2が水素 原子である。
7) 式 （1) の R がイソブチル基またはイソプロピル基であり、 R-3が炭素 原子数が 6〜 20のァリール基であり、 丫 1が0115 (R 5は前記記載と同じ） であり、 そして Y 2が水素原子である。
8) 式 （ 1 ) の Y 1 と Y 2とが一緒になつて、 =〇を形成している。
9) 生理学的に許容できる塩がアルカリ金属塩である。
1 0) 式 （1) のエポキシコハク酸アミ ドまたはその生理学的に許容できる塩 を有効成分として含む骨疾患の治療薬。
1 1) 式 （1) のエポキシコハク酸アミ ドまたはその生理学的に許容できる塩 を有効成分として含む関節炎の治療薬。 [発明を実施するための最良の形態]
本発明の式 （1 ) で表わされるエポキシコハク酸アミ ド誘導体について更に詳 しく説明する。
式 （1 ) において、 R 1は、 水素原子、 炭素原子数が 1 〜 1 0のアルキル基 (好ましくは炭素原子数が 1 〜 6のアルキル基であって、 直鎖状であっても、 分 岐状であっても、 また環状であってもよい。 例、 メチル、 ェチル、 n—プロピル 、 イソプロピル、 n—ブチル、 ィソブチル、 s e c—ブチル、 t e r t—ブチル 、 ペンチル、 イソペンチル、 へキシル、 シクロへキシル） 、 炭素原子数が 2 〜 1 0のアルケニル基 （好ましくは炭素原子数が 2〜 6のアルケニル基で、 直鎖状 であっても、 分岐状であっても、 また環状であってもよい。 例、 ビニル、 2—メ チル— 1—プロぺニル、 2—シクロへキセニル） 、 炭素原子数が 2〜 1 0のアル キニル基 （好ましくは炭素原子数が 2〜 6のアルキニル基であって、 直鎖状であ つても、 分岐状であってもよい。 例、 2—プロピニル、 3—ブチニル） 、 炭素原 子数が 6〜 2 0のァリール基 （例、 フエニル、 ナフチル） 、 炭素原子数が 6〜 2 0のァリール基と炭素原子数が 1 〜 6のアルキル基とからなるァラルキル基 (例、 ベンジル、 フエネチル、 3—フエニルプロピル） 、 炭素原子数が 3〜 1 2 の複素環基 （例、 ピリジル、 ピロリジニル、 ピベリジニル、 フリル、 チェニル） 、 又は炭素原子数が 3〜 1 2の複素環基と炭素原子数が 1 〜 6のアルキル基とか らなる複素環アルキル基 （例、 フルフリル、 2—テニル、 2— （3—ピリジル） ェチル） である。
R 2は、 炭素原子数が 1 〜 1 0のアルキル基 （好ましくは炭素原子数が 1 〜 6 のアルキル基であって、 直鎖状であっても、 分岐状であっても、 また環状であつ てもよい。 例、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—ブチル、 ィ ソブチノレ、 s e c—ブチノレ、 ペンチノレ、 イソペンチノレ、 へキシノレ、 シクロへキシ ル） 、 炭素原子数が 2〜 1 0のアルケニル基 （好ましくは炭素原子数が 2〜 6の アルケニル基であり、 直鎖状であっても、 分岐状であってもよい。 例、 ビニル、 2—メチルー 1 一ブロぺニル、 2—シクロへキセニル） 、 炭素原子数が 2〜 1 0 のアルキニル基 （好ましくは炭素原子数が 2〜6のアルキニル基であって、 直鎖 状であっても、 分岐状であってもよい。 例、 2—プロピニル、 3—プチニル） 、 炭素原子数が 6〜2 0のァリール基 （例、 フヱニル、 ナフチル） 、 炭素原子数が
6〜2 0のァリール基と炭素原子数が 1〜6のアルキル基とからなるァラルキル 基 （例、 ベンジル、 フエネチル、 3—フエニルプロピル） 、 炭素原子数が 3〜
1 2の複素環基 （例、 ピリジル、 ピロリジニル、 ピベリジニル、 フリル、 チェ二 ル） 、 または炭素原子数が 3〜 1 2の複素環基と炭素原子数が 1〜6のアルキル 基とからなる複素環アルキル基 （例、 3—^ Tンドリルメチル、 2—ピリジルメチ ル） である。
R 3は、 水素原子、 炭素原子数が 1〜 1 0のアルキル基 （好ましくは炭素原子 数が 1〜6のアルキル基であって、 直鎖状であっても、 分岐状、 また環状であつ てもよレ、。 例、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—ブチル、 ィ ソブチル、 s e cーブチル、 ペンチル、 イソペンチル、 へキシル） 、 炭素原子数 が 2〜 1 0のアルケニル基 （好ましくは炭素原子数が 2〜 6のアルケニル基であ り、 直鎖状であっても、 分岐状であっても、 また環状であってもよい。 例、 ビニ ル、 2—メチル— 1 一プロぺニル、 2—シクロへキセニル） 、 炭素原子数が 2〜 1 0のアルキニル基 （好ましくは炭素原子数が 2〜6のアルキニル基であり、 直 鎖状であっても、 分岐状であってもよい。 例、 2—プロピニル、 3—ブチニル） 、 炭素原子数が 6〜2 0のァリール基 （例、 フヱニル、 ナフチル） 、 炭素原子数 が 6〜2 0のァリール基と炭素原子数が 1〜 6のアルキル基とからなるァラルキ ル基 （例、 ベンジル、 フエネチル、 3—フエニルプロピル） 、 炭素原子数が 3〜 1 2の複素環基 （例、 ピリジル、 ピロリジニル、 ピベリジニル、 フリル、 チェ二 ル） 、 または炭素原子数が 3〜 1 2の複素環基と炭素原子数が 1〜6のアルキル 基とからなる複素環アルキル基 （例、 3—インドリルメチル、 2—ピリジルメチ ル） である。
Xは、 一〇一または— N R 4 - ( R 4 は、 水素原子、 炭素原子数が 1〜 1 0 のアルキル基、 炭素原子数が 6〜 2 0のァリール基、 炭素原子数が 6〜 2 0のァ リ一ル基と炭素原子数 1〜 6のアルキル基とからなるァラルキル基、 炭素原子数 が 3〜 1 2の複素環基、 または炭素原子数が 3〜 1 2の複素環基と炭素原子数が 1〜6のアルキル基とからなる複素環アルキル基である） であり、 これらのアル キル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 及び複素環アルキル基の炭素原子数の好ま しい範囲および具体例は、 上記の R R 2及び R 3の場合と同様である。
Y 1 は、 O R 5 ( R 5は、 水素原子、 炭素原子数が 1〜 1 0のアルキル基、 炭 素原子数が 6〜 2 0のァリ一ル基、 炭素原子数が 6〜 2 0のァリール基と炭素原 子数が 1〜6のアルキル基とからなるァラルキル基、 炭素原子数が 2〜2 0のァ シル基、 炭素原子数が 3〜 1 2の複素環基、 または炭素原子数が 3〜 1 2の複素 環基と炭素原子数が 1〜6のアルキル基とからなる複素環アルキル基である） 、 S R 6 ( R 6は、 水素原子、 炭素原子数が 1〜 1 0のアルキル基、 炭素原子数が 6〜2 0のァリール基、 炭素原子数が 6〜 2 0のァリール基と炭素原子数が 1〜 6のアルキル基とからなるァラルキル基、 炭素原子数 2〜 2 0のァシル基、 炭素 原子数が 3〜 1 2の複素環基、 または炭素原子数が 3〜 1 2の複素環基と炭素原 子数が 1〜6のアルキル基とからなる複素環アルキル基である） 、 N R 7 R 8 ( R 7は、 水素原子、 炭素原子数が 1〜1 0のアルキル基、 炭素原子数が 6〜 2 0のァリール基、 炭素原子数が 6〜 2 0のァリール基と炭素原子数が 1〜6のァ ルキル基とからなるァラルキル基、 炭素原子数 2〜2 0のァシル基、 炭素原子数 が 3〜 1 2の複素環基、 または炭素原子数が 3〜 1 2の複素環基と炭素原子数が 1〜6のアルキル基とからなる複素環アルキル基であり、 そして R 8は、 水素原 子、 炭素原子数が 1〜 1 0のアルキル基、 炭素原子数が 6〜 2 0のァリール基、 炭素原子数が 6〜 2 0のァリール基と炭素原子数が 1〜 6のアルキル基とからな るァラルキル基、 炭素原子数が 3〜 1 2の複素環基、 または炭素原子数が 3〜 1 2の複素環基と炭素原子数が 1〜6のアルキル基とからなる複素環アルキル基で ある） であって、 これらのアルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 及ぴ複素環 アルキル基の炭素原子数の好ましい範囲および具体例は、 上記の R '、 R 2およ び R 3の場合と同様である。
Y 2は、 水素原子、 または炭素原子数が 1〜 1 0のアルキル基 （好ましくは炭 素原子数が 1〜6のアルキル基であって、 直鎖状であっても、 分岐状、 また環状 であってもよい。 例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n— ブチル、 イソブチル、 s e c—ブチノレ、 ペンチノレ、 イソペンチノレ、 へキシノレ） で ある。
式 （ 1 ) において、 Y 1 と Y 2とは一緒になって、 =〇、 = S、 = N - R 9 ( R 9は、 水素原子、 炭素原子数が 1〜 1 0のアルキル基、 炭素原子数が 6〜2 0のァリール基、 炭素原子数が 6〜 2 0のァリール基と炭素原子数が 1〜6のァ ルキル基とからなるァラルキル基、 炭素原子数が 3〜 1 2の複素環基、 または炭 素原子数が 3〜 1 2の複素環基と炭素原子数が 1〜6のアルキル基とからなる複 素環アルキル基である） 、 あるいは = N— O R 10 ( R ι σは、 水素原子、 炭素原 子数が 1〜 1 0のアルキル基、 炭素原子数が 6〜 2 0のァリ一ル基、 炭素原子数 が 6〜2 0のァリール基と炭素原子数 1〜6のアルキル基とからなるァラルキル 基、 炭素原子数が 3〜 1 2の複素環基、 または炭素原子数が 3〜 1 2の複素環基 と炭素原子数が 1〜6のアルキル基とからなる複素環アルキル基である） を表わ してもよい。 これらのアルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 及び複素環アル キル基の炭素原子数の好ましい範囲および具体例は、 上記の R \ R 2及び R 3 の場合と同様である。
式 （1 ) で表されるエポキシコハク酸アミ ド誘導体またその生理学的に許容で きる塩の内で特に好ましいのは、 以下の二例である。
1 ) R 2がイソブチル基またはイソプロピル基であり、 R 3が水素原子であり 、 Υ 1が O R 5 ( R 5は前記記載と同じ） であり、 Y 2が水素原子であるェポキ シコハク酸アミ ド誘導体またその生理学的に許容できる塩である。 R 5 が表す アルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 及び複素環アルキル基の炭素原子数の 好ましい範囲および具体例は、 上記の R R 2及び R 3の場合と同様である。
2 ) R 2がイソブチル基またはイソプロピル基であり、 R 3が炭素原子数が 6 〜2 0のァリール基であり、 Y 1 が O R 5 ( R 5 は前記記載と同じ） であり、 Y 2が水素原子であるエポキシコハク酸アミ ド誘導体またその生理学的に許容で きる塩である。 R 5の表すアルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 及び複素環 アルキル基の炭素原子数の好ましい範囲および具体例は、 上記の R '、 R 2及び R 3の場合と同様である。
前記の式 （ 1 ) の Y 1 もしくは Y 2において、 R 5〜R '°のアルキル基はそ れぞれ、 ヒ ドロキシル基、 アミノ基、 炭素原子数が 1〜6のアルキルアミノ基 （ 例、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 n—プロピルァミノ、 イソブチルァミノ） 、 合計炭素原子数が 2〜 1 2のジアルキルァミノ基 （例、 ジメチルァミノ、 メチル ェチルァミノ、 ジェチルァミノ） 、 炭素原子数が 1〜6のアルコキシ基 （例、 メ トキシ、 エトキシ、 n—プロボキシ、 イソプロポキシ、 n—ブトキシ） 、 カルボ キシル基、 炭素原子数が 2〜 7のアルコキシカルボニル基 （例、 エトキシカルボ ニル） 、 力ルバモイル基、 炭素原子数が 2〜 7のアルキルアミノカルボニル基 （ 例、 メチルァミノカルボニル、 ェチルァミノカルボニル） 、 合計炭素原子数が 3 〜 1 3のジアルキルアミノカルボニル基 （ジメチルァミノカルボニル、 ジェチル ァミノカルボニル、 メチルェチルァミノカルボニル、 ピペラジノカルボニル） 、 およびグァニジノ基からなる群より選ばれる一もしくは二以上の置換基を有して いてもよレヽ。
また、 R 1 〜R ι σのァリール基及び複素環基はそれぞれ、 炭素原子数が 1〜 6のアルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 η—プロピル、 イソプロピル、 η—ブチ ル） 、 ヒ ドロキシル基、 アミノ基、 炭素原子数が 1〜6のアルキルアミノ基 （例 、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 η—プロピルァミノ） 、 合計炭素原子数が 2〜 1 2のジアルキルアミノ基 （例、 ジメチルァミノ、 メチルェチルァミノ、 ジェチ ルァミノ） 、 炭素原子数が 1〜6のアルコキシ基 （例、 メ トキシ、 エトキシ、 η —プロボキシ、 イソプロポキシ） 、 ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素） 、 ハロアルキル基 （例、 トリフルォロメチル） 、 シァノ基、 ニトロ基、 カルボキシ ル基、 炭素原子数が 2〜 7のアルコキシカルボニル基 （例、 エトキシカルボニル ) 、 力ルバモイル基、 炭素原子数が 2〜 7のアルキルアミノカルボニル基 （例、 メチルァミノカルボニル、 エヂルァミノカルボニル） 、 合計炭素原子数が 3〜 1 3のジアルキルアミノカルボニル基 （例、 ジメチルァミノカルボニル、 メチル ェチルァミノカルボニル） 、 アミジノ基、 およびグァニジノ基からなる群より選 ばれる一もしくは二以上の置換基を有していてもよい。
前記式 （1 ) に含まれるォキシラン環の二つの炭素は、 共に不斉炭素原子であ る。 そして、 式 （1 ) は、 ォキシラン環に結合した二つのカルボニル基がトラン ス型であることを示す。 すなわち、 本発明のエポキシコハク酸アミ ド誘導体は、 下記の （T 1 ) または （Τ 2 ) に示される光学異性体のいずれかのもの、 あるい はこれらの混合物である (
Figure imgf000013_0001
(T1) (T2) 本発明のエポキシコハク酸アミ ド誘導体の具体例を、 下記の第 1表 （第 1一 1 表、 第 1一 2表、 第 1—3表、 そして第 1—4表） に示す。 第 1一 1表、 第 1一 2表、 第 1一 3表、 そして第 1一 4表における R \ R 2、 R 3、 X、 Y 1 およ び Y2は、 それぞれ前記の式 （1) に示した記号に相当する。 また、 下記の各表 において、 各記号はそれぞれ下記の基を表わす。
H：水素、 Me ： メチル、 E t ：ェチル、 P h ： フエニル、 B n ：ベンジル、 i P r ：ィソプロピル、 i B u ：ィソブチル、 s B u ： s e c—ブチル、 t B u ： t e r t—ブチル、 c H e x ： シク口へキシル、 4 -M e P h ： 4—メチルフ ェ二ノレ、 4— C 1 P h ： 4一クロ口フエ二ノレ、 4— t BuPh : 4— t e r t— ブチルフエニル、 4， -HOB n ： 4 ' —ヒ ドロキシベンジノレ 第 1一 1表 化合物番号 R 1 R2 R 3 X Y 1 Y2
1 E t i B u P h o OH H
2 H i B u P h 〇 OH H
3 i P r i B u P h 〇 OH H
4 E t i B u P h NH OH H
5 P h i B u P h NMe OH H
6 E t i B u 4 — Me P h 〇 OH H
7 E t i B u 4 -C 1 P h O OH H
8 E t i B u i P r O OH H 9 E t s B u P h 〇 OH H
1 0 E t P h P h O OH H
1 1 E t i B u P h o OMe H
1 2 E t i B u P h o O E t H
1 3 E t i B u H o OH H
1 4 E t i B u Me o OH M e
1 5 E t i B u P h o =o (Y 2 と共に）
1 6 E t i P r P h o =o (Y 2 と共に）
1 7 E t i P r P h o = S (Y 2 と共に）
1 8 H s B u P h 〇 OH H
1 9 H P h P h o OH H
2 0 H i B u P h o OMe H
2 1 H i B u H 〇 OH H
化合物番号 R 1 R 2 R 3 X Y 1 Y 2
2 2 E t B u P h O ァセトキシ H
2 3 E t B u P h O ベンゾィルォキシ H
2 4 i P r B u P h O OMe H
2 5 B n B u P h O OMe H
2 6 E t B u P h o ベンジルォキシ H
2 7 E t i B u H O ペンジノレオキシ H
2 8 E t B u H O 4 ' ―クロ口べンジルォキシ H
2 9 E t B u H O 2 ' -メチノレペンジノレオキシ H
3 0 E t B u H O 3 ' 4 , 5 , —
卜リメ トキシベンジルォキシ H 3 1 E t i P r H O 2 ' -ク口口べンシノレ才キシ H
3 2 E t i P r H o 4 ' 一メチノレべンジノレォキシ H
3 3 E t i B u H 〇 4， -ァミジノベンジルォキシ H
3 4 E t i B u H 〇 4， 一グアジニノ
ペンジノレオキシ H
3 5 E t i B u H O カルボキシメ トキシ H
3 6 E t i B u H O ( 2 -ェトキシカノレポ二ノレ
ェチル） ォキシ H
3 7 E t i B u H O ( 1 -ピペラジニルカルボニル）
メ トキシ H
3 8 E t i B u H O ィソブ 'チルァミノ
化合物番号 R 1 R 2 R 2 ' X Y 1 Y 2
3 9 E t i B u H o ジェチルァミノ H
4 0 E t i B u H 〇 ベンジルァミノ H
4 1 E t i B u H o ベンゾィルアミノ H
4 2 E t i B u H o ベンジノレカノレポニノレアミノ H
4 3 E t i B u H 〇 ィソブトキシ H
4 4 E t B n H o ベンジルォキシ H
4 5 E t B n H 〇 ィソブトキシ H
4 6 E t 4 , H O B n H 0 ベンジノレオキシ H
4 7 E t i B u H o ジフエニルメ トキシ H
4 8 H i B u P h O ペンジノレオキシ H
4 9 H B n H o ベンジノレ才キシ H
5 0 H i B u H 〇 ベンジノレォキシ H 5 i H i R u H o ( 4―グァニ *—ジノ
ブチル） ォキシ H
5 2 H i B u H o ( 2 チルァミノ
ェチノレ） ォキシ H
5 3 H i B u H o ( 2 —ジェチルァミノ
ェチル） ォキシ H
化合物番号 R 1 R R X γ 1 γ 2
5 4 E t B u c H e X o O H H
5 5 E t B u c H e y O OM e H
5 6 E— t i B u H o 9， 一メチノレべンジゾレ
ォキシ z H
Figure imgf000016_0001
βリ， —ジメチノレ
べソジノレォキ、、ノ H
5 8 F t i B u H o 4 イソプロヒノレ
ベンジクレオキ ノ H
5 9 E t B u H o ジ， クロ口ベン、 ノレ
才キシ H fi 0 F t H o 4， 一 リフ レオ口
メ千ノレベン、、 ノレォキ、 H
6 1 E t i B u H 〇 4， ーシァノベンジノレ
ォキシ H
6 2 E t i B u H 〇 3 ' —アミノベンジル
ォキシ H
6 3 E t i B u H O ( 3—ピリジル） メ トキシ H E t i B u H o ( 3—チェ ノレ） メ トキシ
E t i B u H o ( 2—べンゾィ 々-ゾリ ル) 1
メ トキシ H
E t i B u H o ( 1一ナフチノレ） メ トキシ H
E t i B u H o 2—ナフチノレオキシ H
E t i B u H o フエノキシ H
E t i B u H o 2—フエニノレエトキシ H
E t i B u H o 3—フエ二ノレプロポキシ H
E t i B u H o エ トキシ
E t i B u H o ( 3—メ牛ノレフ、、キノレ) ォキ、 H
E t i B u H o へ^シノレォキシ H
E t i B u H o クロプロピノレ *^ zメ トキ、、 H
E t i B u H o シクロへキシノレメ トキシ H
E t i B u H o ( 2—メチノレ一 2一
プロぺニノレ） 才キシ H
E t i B u H o ( 3ーメチノレー 2―
ブテニノレ) ォキシ H
E t i B u H o 2—メ 卜キシェ卜キシ H
E t i B u H o (、ジメチ /レカノレノく イノレ) メ 卜 シ H
E t i B u H o 3― ( 4—べンジノしー 1 一ピ ペラジニノレ） プロボ^シ H
E t i B u H o 4ージェチノレア ノブチノレ ォキシ H i P r i B u H o ィソブトキン H t B u i B u H o ィソブトキシ H c H e x i B u H o ィソブトキシ H
P h i B u H o ィソブトキシ H
4 - t B u P h i B u H o ィソブトキシ H 8 7 H i B u H O ィソブトキシ Η
8 8 E t i P r H O ィソブトキシ Η
8 9 E t s B u H o ィソブトキシ Η
9 0 E t i P r H o ベンジノレ才キ、二 / Η
9 1 E t B n H o ベンジノレォキ / Η
9 2 E t i B u H 〇 2—メチルプ c Iピオニル
— ^ ノ
Γ ゾ Η
9 3 E t i B u H o へキサノィルフ 'ミノ Η
9 4 E t i B u H o Ν—ベンジノレ- - Ν—メチル アミノ Η
9 5 E t i B u H o Ν—へキシル- - Ν—メチル ァミノ Η
本発明のエポキシコハク酸アミ ド誘導体は、 生理学的に許容可能な塩として用 いてもよい。 例えば、 R 1が水素原子で、 Xがー Ο—の場合における、 アルカリ 金属 （例、 ナトリウム、 カリウム） との塩、 アルカリ土類金属 （例、 カルシウム ) との塩、 有機アミン （例、 トリェチルァミン、 ピリジン） との塩を挙げること ができる。
次に本発明のエポキシコハク酸アミ ド誘導体の製造方法について説明する。 本 発明のエポキシコハク酸アミ ド誘導体は、 公知の物質から、 アミ ド結合の生成反 応、 エステル反応、 あるいは加水分解反応を利用して製造することができる。 下 記に、 それぞれの反応の反応式を示す。
1 ) アミ ド結合の生成
Figure imgf000018_0001
2) アミ ド結合の生成 （X-— NR4—の場合）
Figure imgf000019_0001
3) エステル反応 （R 力 アルキルカルボニル基、 ァリールカルボニル基、 ァラルキルカルボニル基、 複素環カルボニル基、 もしくは複素環アルキルカルボ ニル基である場合）
Figure imgf000019_0002
4) エステル反応 （χ =— o—で、 かつ R 1が水素原子以外の基の場合）
Figure imgf000019_0003
(上記の反応式で、 R。は、 R 1 と同一である、 但し、 水素原子は含まず） 5) 加水分解反応 （X -O—で、 かつ R 1が水素原子の場合）
Figure imgf000020_0001
(上記の反応式で、 R。は、 R 1 と同一である、 但し水素原子は含まない。 ） なお、 上記の各反応の実施に際しては、 必要に応じて、 例えば、 R 1及び/又 は Y 1などの基を公知の保護基で保護することもできる。
なお、 本発明のエポキシコハク酸アミ ド誘導体の製造に際しては、 特公昭 6 1 - 55509号公報、 特開昭 52— 31024号公報、 特開平 8— 41043号 公報、 特開平 8— 1 04684号公報、 WO96Z30354号公報に記载のェ ポキシキハク酸誘導体の合成方法を参考にすることができる。 また、 本発明のェ ポキシコハク酸アミ ド誘導体の具体的な製造条件については、 後述する多数の実 施例に代表的な製造条件の記載が示されている。
本発明のエポキシコハク酸アミ ド誘導体の投与方法は、 経口投与でも非経口投 与でもよい。 経口投与剤の剤型としては、 錠剤、 カプセル剤、 散剤、 顆粒剤およ びシロップ剤が挙げられる。 非経口投与の方法としては、 粘膜投与、 体表投与、 血管投与および組織内投与がある。 粘膜投与の場合は、 点眼剤、 吸入剤、 噴霧剤 あるいは座剤として使用する。 体表投与の場合は、 軟膏剤として使用する。 血管 投与および組織内投与の場合は、 注射剤として使用する。
上記経口投与剤の製造は、 通常の賦形剤、 崩壊剤、 結合剤、 滑沢剤、 色素や希 釈剤を用いて行なうことができる。 賦形剤としては、 ブドウ糖や乳糖が一般に使 用される。 崩壊剤の例には、 澱粉およびカルボキシメチルセルロースカルシウム が含まれる。 滑沢剤としては、 ステアリン酸マグネシウムおよびタルクが挙げら れる。 結合剤としては、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ゼラチンおよびポリビ ニルアルコールが用いられる。 非経口投与製剤も通常の方法で製造できる。 例え ば、 注射剤の場合、 通常の注射用蒸留水、 生理食塩水あるいはリンゲル液を用い ればよい。
本発明のエポキシコハク酸アミ ド誘導体の投与量は、 通常成人において、 注射' 剤で一日 0. 01乃至 10 Omg、 経口投与で一日 0. 1乃至 l gである。 もち ろん、 投与量は、 年齢、 人種、 症状などに応じて増減する。
[産業上の利用可能性]
本発明にかかるエポキシコハク酸アミ ド誘導体は、 システィンプロテアーゼ阻 害作用を有する化合物である。 システィンプロテアーゼには、 カテブシン L、 B 、 K、 およびカルパインなどが含まれる。 従って、 本発明のエポキシコハク酸誘 導体およびその生理学的に許容できる塩は、 これらのプロテアーゼが関与する疾 患に対して、 薬理作用が期待できる。
すなわち、 カテブシン L及び Κが関与する疾患には、 骨粗鬆症、 悪性高カルシ ゥム血症や骨パジェット病のような骨疾患が含まれる。 従って、 本発明のェポキ シコハク酸誘導体およびその生理学的に許容できる塩は、 これらの骨疾患の予防 薬あるいは治療薬として有用である。
また、 カテブシン L、 Bは、 関節炎における関節破壊に関与し、 これらの阻害 剤はラット関節炎モデルにおいて、 関節破壊を抑制することが報告されている
(Ar t h r i t i s Rh e um. , 37， 236 ( 1 994) ) 。 また、 力 テプシン Κの阻害剤についても、 ラット関節炎モデルにおいて、 同様な効果が報 告されている （J . B o n e M i n e r . Re s . , 1 1， 246 (1 996 ) ) 。 従って、 本発明のエポキシコハク酸誘導体およびその生理学的に許容でき る塩は、 慢性関節リゥマチ及び変形性関節症に対しても有用である。
本発明のエポキシコハク酸アミ ド誘導体は、 カテブシン Β阻害剤としても優れ た作用を示す。 カテブシン Βなどのシスティンプロテアーゼが関与する疾患とし ては、 筋ジス トロフィーや筋萎縮症 （カテブシン Β、 カルパインが関与） 、 アル ッハイマ一病 （カルバインが関与） 、 神経細胞の脱髄によって起こるとされる疾 患、 例えば多発性硬化症や末端神経のニューロパシー （カルパインが関与） 、 白 内障 （カルパインが関与） 、 アレルギー疾患 （チオールプロテアーゼが関与） 、 劇症肝炎 （カルパインが関与） 、 乳癌、 前立腺癌や前立腺肥大症 （カルパインが 関与） 、 癌の増殖や転移 （カテブシン B、 カルパインが関与） あるいは血小板の 凝集 （カルパインが関与） がある （特開平 6— 2 3 9 8 3 5号公報参照） 。 従つ て、 本発明のエポキシコハク酸誘アミ ド導体は、 これらの疾患の治療剤および予 防薬として有効である。
従って、 本発明のエポキシコハク酸アミ ド誘導体およびその生理学的に許容で きる塩は、 上記の各種の疾患の予防薬あるいは治療薬としても有用であることが 期待できる。 本発明のエポキシコハク酸アミ ド誘導体およびその生理学的に許容 できる塩は、 特に、 骨粗鬆症、 悪性高カルシウム血症や骨パジェット病のような 骨疾患並びに、 慢性関節リゥマチや変形性関節症のような関節炎の予防または治 療薬として有用である。
次に、 本発明のエポキシコハク酸アミ ド誘導体 （もしくはその塩） の製造実験 例と薬理試験例を記載する。 なお、 各例に記載の 「化合物番号」 は、 絶対配置に 関する以外は、 前記の第 1表に記載の化合物番号に対応している。
[実施例 1 a ]
(2 S, 3 S) — 3— [ [ 1 - (S) ― [a - (R) —ヒ ドロキシベンジル] — 3—メチルプチル] 力ルバモイル] ォキシラン一 2—力ルボン酸ェチル （化合 物番号 1 )
(2 S, 3 S) — 3—エトキシカルボニルォキシラン一 2—力ルボン酸 （6 9 6 mg， 4. 3 4ミ リモル） の酢酸ェチル （ 1 5 mL) 溶液に N—ヒ ドロキシコ ハク酸イミ ド （5 5 0mg， 4. 7 8ミリモル） 、 続いて氷冷下に 1， 3—ジシ クロへキシルカルボジイミ ド （9 8 6 mg， 4. 7 8ミリモル） を加えた。 混合 液を 5 °Cで 1時間攪拌した後、 （1 R， 2 S) — 2—ァミノ— 4一メチル— 1 — フエ二ルー 1—ペンタノ一ル （ 1. 0 1 g， 5. 2 3ミリモル） を加え、 室温で 一晩撹拌した。 生成した不溶物を濾別し、 濾液を 2 N塩酸、 水、 飽和重曹水及び 飽和食塩水で順に洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去 した後、 残留物を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン Z酢 酸ェチル = 1 1 ) で精製し、 標題化合物を白色結晶として得た （1. 2 9 g， 収率 8 9 %) 。
mp ： 1 1 7. 5〜1 1 8. 5 °C
1 H-NMR (CD C 1 3 ) δ :
0. 7 7 (3 H， d, J = 6 H z)
0. 8 3 (3 H, d, J = 7 H z)
1. ：!〜 1. 5 (3 H, m)
1. 3 1 (3 H， t , J = 7 H z)
3. 2 4 ( 1 H, b r s )
3. 3 7 ( 1 H, d, J = 2 H z)
3. 6 8 ( 1 H， d， J = 2 H z )
4. 2〜4. 3 (3 H, m)
4. 8 5 ( 1 H, b r )
6. 1 9 ( 1 H， b r d， J = 9 H z )
7. 2〜7. 4 (5 H, m)
I R (KB r ) c m"1 : 3 540, 3 2 8 0, 2 9 6 0, 1 7 5 0,
1 6 6 5， 1 5 6 5, 1 5 5 0, 1 2 8 0, 1 2 7 0, 1 2 0 5 , 1 0 2 5, 7 0 5.
[実施例 1 b ]
( 2 R, 3 R) — 3— [ [ 1— (S) - [a - (R) —ヒ ドロキシベンジル] — 3—メチルブチル] 力ルバモイル] ォキシラン— 2—カルボン酸ェチル （化合 物番号 1 )
実施例 1 aに記載の方法と同様な方法で、 標題化合物を得た。
1 H-NMR (CDC 1 3 ) 5 ：
0. 8 6 ( 3 Η, d， J = 6 H z )
0. 8 9 (3 H, d， J = 7 H z)
1. 2〜 1. 4 (2 H, m)
1. 3 2 (3 H, t， J = 7 H z )
1. 5 4 ( 1 H, m)
2. 8 7 ( 1 H, d, J = 4 H z ) 3. 26 ( 1 H, d, J = 2 H z )
3. 66 ( 1 H, d, J = 2 H z)
4. 2〜4. 4 (2 H, m)
4. 76 (1H， t , J =4H z)
5. 87 ( 1 H, b r d, J = 9 H z )
7. 2〜7. 4 (5H， m)
[実施例 2 ]
(2 S, 3 S) — 3— [ [1— (S) ― [a - (R) —ヒ ドロキシベンジル] —3—メチルブチル] 力ルバモイル] ォキシラン一 2—カルボン酸 （化合物番号 2)
実施例 1 aで得られた （2 S， 3 S) — 3— [ [1— (S) 一 [a- (R) 一 ヒ ドロキシベンジル] —3—メチルブチル] 力ルバモイル] ォキシラン一 2—力 ルボン酸ェチル （558 m g， 1. 66ミ リモル） のエタノール （4 m L) 溶液 に、 氷冷下、 0. 5 N水酸化カリ ウム/エタノール溶液 （4. OmL, 2. 0ミ リモル） を滴下した。 室温で 4時間撹拌後、 反応混合物に水 （4 OmL) および 2N塩酸 （約 2mL) を加えて、 ρΗ1〜2に酸性化し、 酢酸ェチルにて 3回抽 出した。 抽出液を合せて水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 減圧下にて溶媒を留去後、 標題化合物を白色非晶質体として得た （ 49 Omg, 収率 96%) 。
1 H-NMR (CDC 1 3 /CD 3 〇D= l Z l) δ ：
0. 77 (3 Η, d， J = 6 H z)
0. 86 (3 H, d， J = 6Hz)
1. 2〜 1. 6 (3 H, m)
3. 38 ( 1 H, d， J = 1 H z )
3. 58 ( 1 H, d， J = 1 H z )
4. 22 ( 1 H, m)
4. 75 (1 H, d， J = 4 H z )
7. 2〜7. 5 (5H， m)
[実施例 3] (2 S, 3 S) — 3— [ [ 1 - (S) - [a - (R) ーヒ ドロキシベンジル] _ 2—メチルブチル] 力ルバモイル] ォキシラン— 2—力ルボン酸ェチル （化合 物番号 9)
(2 S, 3 S) 一 3—エトキシカルボニルォキシラン一 2—力ルボン酸と （1 R, 2 S) — 2—アミノー 3—メチノレ一 1一フエニル一 1—ペンタノール （その 製造法は後述の参考例 1に記載する） とを用い、 実施例 1 aに記載の方法と同様 な方法で、 標題化合物を得た。
1 H-NMR (CD C 1 ) δ ：
0. 85 (3 Η, t， J = 7 H z )
0. 9〜 1. 0 ( 1 H， m)
0. 99 (3H, d, J = 6 H z )
1. 3 1 (3H， t， J = 7Hz)
1. 4〜 1. 6 (2 H, m)
2. 6 1 (1 H， d， J = 4H z)
3. 35 ( 1 H, d， J = 2 H z )
3. 64 ( 1 H, d, J = 2 H z)
4. 1 6 ( 1 H, d d d， J = 10， 7, 5 H z )
4. 1 9〜4. 32 (2H， m)
4. 93 ( 1 H, d d, J = 5, 4 H z )
5. 90 ( 1 H, b r d, J = 1 OH z)
7. 28〜7. 40 (5 H, m)
[実施例 4]
(2 S， 3 S) - 3 - [ [ (a S, jS R) — jS—ヒ ドロキシ一 a—フエニル] フエネチル] 力ルバモイル] ォキシラン— 2—カルボン酸ェチル （化合物番号 10)
実施例 1 aに記載の方法と同様な方法で、 標題化合物を得た。
m ρ ： 1 70〜1 7 1。C
' H-NMR (CDC 1 ) δ ：
1. 29 (3H， t， J - 7 H z ) 2. 4 1 ( 1 H, d, J = 4 H z )
3. 3 9 ( 1 H, d, J = 2 H z )
3. 7 0 ( 1 H, d, J = 2 H z )
4. 1 8〜4. 3 0 (2H, m)
5. 0 9 ( 1 H, t， J = 4H z)
5. 2 3 ( 1 H， d d， J = 9 , 4H z )
6. 9 0 ( 1 H, b r d， J = 9 H z )
6. 9 5〜7. 0 6 ( 5 H, m)
7. 1 9〜7. 2 8 (5 H, m)
[実施例 5]
(2 S, 3 S) — 3— [ [ 1 - (S) 一 [a - (R) —メ トキシベンジル] 一 3—メチルブチル] 力ルバモイル] ォキシラン一 2—カルボン酸ェチル （化合物 番号 1 1 )
(2 S, 3 S) — 3—エトキシカルボニルォキシラン一 2—力ルボン酸と 1一 (S) ― [a - (R) —メ トキシベンジル] 一 3—メチルブチルァミン （その製 造法は後述の参考例 2に記載する） とを用い、 実施例 1 に記載の方法と同様な 方法で、 標題化合物を得た。
mp ： 1 0 8〜1 0 9。C
1 H-NMR (CD C 1 ) δ ：
0. 7 3 ( 3 Η, d， J = 6 H z )
0. 8 2 ( 3 H， d， J = 7 H z )
1. 1 5 ( 1 H, m)
1. 3 2 (3 H, t , J = 7 H z )
1. 2 8〜1. 40 (2 H， m)
3. 3 1 (3 H, s )
3. 3 4 ( 1 H, d, J = 2 H z )
3. 6 9 ( 1 H, d， J = 2 H z )
4. 1 6〜4. 3 4 (4 H， m)
6. 1 2 ( 1 H, b r d, J = l O H z ) 7. 26〜 7. 41 (5 H, m)
FAB -MS m/z 350 (MH+ )
[実施例 6 ]
(2 S， 35) _3— [ [1ー （3) —ヒ ドロキシメチルー 3—メチルプチ ] 力ルバモイル] ォキシラン一 2—カルボン酸ェチル （化合物番号 1 3) 実施例 1 aに記載の方法と同様な方法で、 標題化合物を得た。
1 H-NMR (CDC 1 a ) δ ：
0. 92 (3 Η, d, J = 6H z)
0. 94 (3 H, d, J = 6 H z )
1. 32 (3 H, t， J = 7H z)
1. 3〜 1. 4 ( 2 H, m)
1. 5〜 1. 6 ( 1 H， m)
2. 09 (1 H， d d， J = 2， 6 H z)
3. 44 ( 1 H, d， J = 2H z)
3. 58 (1 H, m)
3. 69 ( 1 H, m)
3. 70 (1H, d, J = 2Hz)
4. 0〜4. 1 ( 1 H， m)
4. 2〜4. 3 (2 H, m)
6. 09 (1 H， b r d, J = 7H z)
[実施例 7]
(2 S， 3 S) — 3— [ [1— (S) 一ベンゾィル— 3—メチルブチル] カル バモイル] ォキシラン一 2—力ルボン酸ェチル （化合物番号 15)
実施例 1 aに記載の方法と同様な方法で、 標題化合物を得た。
m p 1 8〜： L 1 9 °C
1 H-NMR (CDC 1 a ) δ ：
0. 88 (3 Η, d, J = 6 Η ζ )
1. 06 (3 Η, d， J = 6 Η ζ )
1. 33 (3 Η, t , J = 7 Η ζ ) 1. 4〜 1. 7 (3 H, m)
3. 5 1 ( 1 H, d, J = 2H z)
3. 7 1 (1 H， d, J = 2Hz)
4. 22〜4. 35 (2 H， m)
5. 66 ( 1 H, m)
6. 88 (1H， b r d， J = 8H z)
7. 48〜7. 54 (2H, m)
7. 62 ( 1 H, m)
7. 96〜 8. 01 (2H, m)
[実施例 8]
(2 S, 3 S) —3— [ [1— (S) —ベンゾィル一 2—メチルプロピル] 力 ルバモイル] ォキシラン一 2—力ルボン酸ェチル （化合物番号 1 6)
実施例 1 aに記載の方法と同様な方法で、 標題化合物を得た。
1 H-NMR (CDC 1 3 ) δ ：
0. 74 (3Η, d, J =7Hz)
1. 00 (3 H, d， J = 7H z)
1. 33 (3 H, t， J = 7Hz)
2. 22 ( 1 H, m)
3. 54 ( 1 H, d， J = 2 H z )
3. 73 (1 H， d， J = 2H z)
4. 22〜4. 35 ( 2 H, m)
5. 56 (1 H, d d， J =4, 8 H z)
6. 95 (1H， b r d， J = 8H z)
7. 48〜 7. 54 (2H， m)
7. 62 ( 1 H, m)
7. 95〜8. 01 (2 H, m)
[実施例 9 ]
(2 S, 3 S) —3— [ [1— (S) - [a - (R) —ヒ ドロキシベンジル] 一 2—メチルブチル] 力ルバモイル] ォキシラン— 2—力ルボン酸 （化合物番号 1 8 )
実施例 2に記載の方法と同様な方法で、 標題化合物を得た。
1 H-NMR (CD C 1 a ) δ ：
0. 8 3 ( 3 Η, t , J = 7 H z )
0. 9〜 1 . 0 ( 1 H， m)
0. 9 7 ( 3 H， d , J = 6 H z )
1 . 4 0〜1 . 5 5 ( 2 H, ra)
3. 3 9 ( 1 H， d , J = 2 H z )
3. 7 1 ( 1 H, d， J = 2 H z )
4. 1 6 ( 1 H, d d d， J = 1 0 , 7 , 5 H z )
4. 9 ( 2 H, b r )
4. 9 6 ( 1 H， d , J - 5 H z )
6. 1 2 ( 1 H, b r d, J = 1 0 H z )
7. 2 8〜7. 4 0 ( 5 H, m)
[実施例 1 0]
( 2 S , 3 S) — 3— [ [ (a S、 β R) — ]3—ヒ ドロキシー α—フエニル] フエネチル] 力ルバモイル] ォキシラン一 2 _カルボン酸 （化合物番号 1 9) 実施例 2に記載の方法と同様な方法で、 標題化合物を得た。
1 H-NMR (C O OD/CD C 1 3 = 1 / 1 ) δ ：
3. 3 7 ( 1 Η, d， J = 2 H z )
3. 6 1 ( 1 H, d， J = 2 H z )
5. 0 3 ( 1 H, d, J = 5 H z )
5. 1 6 ( 1 H, d， J = 5 H z )
7. 1〜7. 3 ( 1 O H, m)
[実施例 1 1 ]
( 2 S， 3 S) — 3— [ [ 1 - ( S) - [ a - (R) —メ トキシベンジル] 一 3 —メチルブチル] 力ルバモイル] ォキシラン— 2 _カルボン酸 （化合物番号 2 0)
実施例 2に記載の方法と同様な方法で、 標題化合物を得た。 1 H-NMR (CD OD) δ ：
0. 79 (3H， d, J = 6H z)
0. 89 (3 H, d, J = 6H z)
1. 42〜 1. 58 (3H, m)
3. 1 9 ( 1 H, d， J = 2 H z )
3. 25 ( 3 H, s )
3. 44 ( 1 H, d, J = 2 H z )
4. 07〜4. 1 5 (2H, m)
7. 25〜7. 37 (5H， m)
[実施例 1 2 ]
(2 S, 3 S) 一 3— [ [1— (S) —ヒ ドロキシメチル一 3—メチルブチル ] 力ルバモイル] ォキシラン— 2—力ルボン酸 （化合物番号 21)
実施例 2に記載の方法と同様な方法で、 標題化合物を得た。
1 H-NMR (CD OD) 6 ：
0. 92 (3 H, d, J = 7 H z )
0. 94 (3 H, d, J = 7Hz)
1. 3〜 1. 5 (2H, m)
1. 62 ( 1 H， m)
3. 4〜3. 5 (2 H, m)
3. 50 ( 1 H, d， J = 2Hz)
3. 58 (1 H， d, J = 2H z)
4. 02 ( 1 H, m)
I R (KB r) cm'1 : 3342, 3267, 3099, 2958，
2872, 2598, 1 736, 1 666， 1 560， 1468, 1 387， 1 367, 1 240， 1070, 1030, 949, 895, 864， 785, 66 1.
[実施例 1 3]
(2 S, 3 S) — 3— [ [1— (S) 一 [a - (R) —ァセ トキシベンジル] 一 3—メチルブチル] 力ルバモイル] ォキシラン— 2—カルボン酸ェチル （化合 物番号 22)
(2 S, 3 S) — 3— [ [1 - (S) 一 [ひ一 (R) ーヒ ドロキシベンジル] — 3—メチルブチル] 力ルバモイル] ォキシラン— 2—力ルボン酸ェチル （30 Omg, 0. 894ミリモル） をピリジン （0. 6mL) に溶解させ、 氷冷下で 無水酢酸 （0. 085mL， 0. 901ミリモル） を添加した。 混合液を室温で 1 8時間攪拌した後、 水 （10mL) を加え、 エーテル （8mL、 3回） で抽出 した。 有機層を水、 1 N塩酸及び飽和食塩水で順次洗浄した後、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下に留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一 （n—へキサンノ酢酸ェチル =2Z1) で精製し、 標題化合物を微褐色結 晶として得た （267mg, 収率 79%) 。
mp : 94〜96. 5。C
1 H-NMR (CDC 1 a ) δ ：
0. 83 (3Η, d, J = 7Hz)
0. 87 (3 H, d, J = 7H z)
1. 1 9 ( 1 H, m)
1. 28 ( 1 H, m)
1. 3 1 (3 H, t , J = 7 H z )
1. 42 ( 1 H， m)
2. 1 3 (3 H, s )
3. 32 ( 1 H, d， J = 2Hz)
3. 70 (1H， d， J = 2 H z )
4. 2〜4. 3 (2H， m)
4. 45 ( 1 H, m)
5. 78 ( 1 H, b r d, J = 1 OH z)
5. 82 ( 1 H, d, J = 4 H z )
7. 2〜7. 4 (5 H, m)
I R (KB r ) cm-1 : 3307, 2964, 2933, 2873，
1 759， 1 741， 1 672, 1 552, 1497, 147 1, 1435, 1 369, 1 336, 1 3 1 7, 1 302, 1 300, 1 234, 1 200, 1 1 51 , 1 097, 1 026, 966， 899, 870, 773, 739, 704, 679, 633, 598, 577, 486.
[実施例 14]
(2 S, 3 S) — 3— [ [1 - (S) ― [a- (R) —メ トキシベンジル] ― 3—メチルブチル] 力ルバモイル] ォキシラン一 2 _カルボン酸イソプロピル （ 化合物番号 24)
(2 S, 3 S) — 3— [ [ 1 - (S) 一 [a - (R) —メ トキシベンジル] 一 3—メチルブチル] 力ルバモイル] ォキシラン一 2—力ルボン酸 (1 05mg, 0. 327ミ リモル） 、 2—プロパノール （30 μ ί， 0. 40ミ リモル） 、 及 び 4ージメチルァミノピリジン （8mg, 0. 07ミ リモル） の無水ジクロロメ タン （4mL) 溶液に、 氷冷下、 1， 3—ジシクロへキシルカルボジイミ ド （7 5mg, 0. 36ミリモル） を加えた。 得られた混合物を 5°Cで 30分間、 次い で室温で一晩撹拌し、 その後、 減圧下に溶媒を留去した。 残留物に酢酸ェチルお よび 10%クェン酸を加え、 不溶物を濾過した。 濾液を、 水、 飽和炭酸水素ナト リゥム水及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 減圧下 に溶媒を留去後、 残留物を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキ サン Z酢酸ェチル = 3ノ 1) で精製し、 標題化合物を白色結晶として得た （70 mg、 収率 59%) 。
1 H-NMR (CDC 1 ) δ ：
0. 73 (3 Η, d, J = 6H z)
0. 82 (3H， d, J = 6H z)
1. 1 5 ( 1 H， m)
1. 29 (6 H, d, J = 6 H z)
1. 25〜： L. 40 (2 H, m)
3. 30 (4 H, b r s )
3. 68 ( 1 H, d， J = 2 H z )
4. 20 ( 1 H, m)
4. 30 ( 1 H, d, J =4H z) 5. 1 1 ( 1 H, m)
6. 14 ( 1 H, b r d， J = 1 OH z)
7. 24〜7. 42 (5H， m)
[実施例 1 5]
(2 S, 3 S) — 3— [ [ 1 - (S) 一 [a- (R) —メ トキシベンジル] ― 3—メチルブチル] 力ルバモイル] ォキシラン一 2—力ルボン酸べンジル （化合 物番号 25)
実施例 14に記載の方法と同様な方法で、 標題化合物を得た。
1 H-NMR (CDC 1 ) δ ：
0. 7 1 (3 Η, d， J = 6 H z )
0. 80 (3H， d, J = 6 H z )
1. 14 ( 1 H, m)
1. 2〜 1. 4 (2H, m)
3. 30 (3 H, s )
3. 38 ( 1 H, d， J = 2H z)
3. 7 1 ( 1 H, d， J = 2 H z )
4. 18 ( 1 H, m)
4. 29 (1 H, d, J = 4H z)
5. 1 8 (1H， d, J = 1 2 H z )
5. 26 ( 1 H, d， J = 1 2 H z )
6. 1 1 (1 H， b r d, J = 10Hz)
7. 24〜7. 42 (5H, m)
[実施例 16 ]
(2 S, 3 S) - 3 - [ [ 1 - (S) - [a - (R) 一^ ^ンジルォキシベンジ ル] —3—メチルブチル] 力ルバモイル] ォキシラン— 2—カルボン酸ェチル (化合物番号 26 )
実施例 1 aに記載の方法と同様な方法で、 標題化合物を得た。
1 H-NMR (CDC 1 ) 6 ：
0. 70 (3 Η, d, J = 7H z) 0, 80 (3 H, d, J = 7 H z)
1. 1 5 ( 1 H, m)
1. 2〜： L . 4 (2H, m)
1. 32 (3H， t， J = 7Hz)
3. 34 ( 1 H, d, J = 2Hz)
3. 59 (1 H, d, J = 2Hz)
4. 1〜4. 3 (4H, m)
4. 52 ( 1 H, d， J =4H z)
4. 6 1 (1 H, d, J = 12H z)
6. 14 (1 H， b r d, J = 9 H z )
7. 2〜7. 4 (1 OH, m)
[実施例 1 7 ]
(2 S， 3 S) —3— [ [1— (S) 一ベンジルォキシメチル— 3—メチルブ チル] 力ルバモイル] ォキシラン— 2—カルボン酸ェチル （化合物番号 27) 実施例 1 aに記載の方法と同様な方法で、 標題化合物を得た。
1 H-NMR (CDC 1 ) 6 ：
0. 90 (6 Η, d， J = 6H z)
1. 32 (3 H, t, J = 7 H z )
1. 3〜 1. 5 (3 H, m)
3. 42 (1 H, d, J = 2H z)
3. 42〜 3. 49 (2H, m)
3. 66 ( 1 H, d， J = 2 H z )
4. 1 6 ( 1 H， m)
4. 2〜4. 3 (2 H, m)
4. 48， 4. 53 (2H, 各 d， J = 1 2 H z )
6. 1 7 ( 1 H, b r d, J = 9 H z )
7. 2〜7. 4 ( 5 H, m)
[実施例 1 8 a]
(2 S, 3 S) 一 3— [ [ 1 - (S) 一イソブトキシメチルー 3—メチルブチ ] 力ルバモイル] ォキシラン一 2—カルボン酸ェチル （化合物番号 43) 実施例 1 aに記載の方法と同様な方法で、 標題化合物を得た。
1 H-NMR (CDC 1 3 ) 6 ：
0. 89 (6Η, d， J = 7 H z)
0. 9 1 (6 H, d, J = 7H z)
1. 3 1 (3H， t， J = 7H z)
1. 3〜： . 6 (3H， m)
1. 85 ( 1 H， m)
3. 1〜3. 2 (2H, m)
3. 40 ( 2 H, d, J =4H z)
3. 43 ( 1 H, d， J = 2 H z)
3. 67 (1 H， d， J = 2H z)
4. 1 3 ( 1 H, m)
4. 2〜4. 3 (2H, m)
6. 1 9 ( 1 H, b r d， J = 9 H z )
[実施例 1 8 b]
(2 S， 3 S) —3— [ [1— (R) 一イソブトキシメチル一 3—メチルブチ ] 力ルバモイル] ォキシラン一 2—力ルボン酸ェチル （化合物番号 43) 実施例 1 aに記載の方法と同様な方法で、 標題化合物を得た。
m p ： り 0〜63 C
' H-NMR (CDC 1 a ) δ ：
0. 89 (3 Η, d, J = 7 Η ζ )
0. 9 1 (6 Η, d， J = 9 Η ζ )
0. 93 (3 Η, d， J = 6 Η ζ )
1. 3 1 (3Η, t , J = 7 Η ζ)
1. 3〜 1. 7 (3 Η, m)
1. 83 ( 1 Η， m)
3. 1〜3. 2 (2 Η, m)
3. 34 (1 Η， d d, J =4， 9 Η ζ ) 3. 3 5 ( 1 H， d d, J = 4, 9 H z)
3. 4 3 ( 1 H， d, J = 2 H z )
3. 6 6 ( 1 H, d， J = 2 H z )
4. 1 3 ( 1 H, m)
4. 2〜4. 3 (2H， m)
6. 0 9 ( 1 H, b r d, J = 9 H z )
[実施例 1 9 ]
(2 S, 3 S) — 3— [ [ 1 — (S) 一べンジルォキシメチル _ 2—フエニル ェチル] 力ルバモイル] ォキシラン— 2—力ルボン酸ェチル （化合物番号 44) 実施例 1 aに記載の方法と同様な方法で、 標題化合物を得た。
1 H-NMR (CD C 1 a ) 6 ：
1. 3 0 (3 Η, t , J = 7 H z )
2. 8 1 ( 1 H， d d， J = 7, 1 4H z )
2. 9 0 ( 1 H, d d， J = 7 , 1 4 H z )
3. 1 2 ( 1 H， d, J = 2 H z)
3. 5 9 ( 1 H， d, J = 2 H z)
3. 4 0〜 3. 4 7 ( 2 H, m)
4. 2〜4. 4 ( 3 H, m)
4. 4 9， 4. 5 4 (2 H, 各 d， J = 1 2 H z )
6. 2 8 ( 1 H， b r d, J = 8 H z )
7. 1〜 7. 4 ( 1 0 H, m)
[実施例 2 0]
(2 S, 3 S) 一 3— [ [ 1 - (S) —イソブトキシメチルー 2—フエニルェ チル] 力ルバモイル] ォキシラン一 2—カルボン酸ェチル （化合物番号 4 5) 実施例 1 aに記載の方法と同様な方法で、 標題化合物を得た。
1 H-NMR (CDC 1 3 ) δ
0. 9 3 (3 Η, d, J = 7 H z )
0. 9 4 ( 3 H, d, J = 7 H z )
1. 3 0 (3 H, t , J = 7 H z ) 1. 88 ( 1 H, m)
2. 8 1 ( 1 H, d d, J = 7 , 14H z)
2. 90 ( 1 H, d d, J = 8, 14H z)
3. 1 5 (1H, d, J = 2Hz)
3. 1 5〜 3. 21 (2H, m)
3. 35 ( 1 H, d d， J =4, 9H z)
3. 38 ( 1 H, d d, J. = 3, 9 H z )
3. 6 1 ( 1 H, d, J = 2H z)
4. 2〜4. 3 (3H， m)
6. 29 ( 1 H, b r d， J = 9Hz)
7. 1〜7. 3 (5H， m)
[実施例 21 ]
(2 S, 3 S) 一 3— [ [1— (S) ージフエニルメ トキシメチル一 3—メチ ルブチル] 力ルバモイル] ォキシラン一 2—力ルボン酸ェチル （化合物番号 47 )
(2 S, 3 S) 一 3—エトキシカルボニルォキシラン一 2—力ルボン酸と 1— (S) 一 （ジフエニルメ トキシ） メチルー 3—メチルプチルァミン （その製造法 は後述参考例 3に記載する） とを用い、 実施例 1 aに記載の方法と同様な方法で 、 標題化合物を得た。
1 H-NMR (CDC 1 ) δ ：
0. 90 (6 Η, d, J = 6 H z )
1. 32 (3 H, t， J = 7H z)
1. 40〜： L . 52 (3 H， m)
3. 43 ( 1 H, d， J = 2H z)
3. 44 ( 1 H, d d, J = 9, 3 H z)
3. 48 (1 H, d d, J = 9, 4H z)
3. 65 ( 1 H, d, J = 2 H z)
4. 1 6 ( 1 H， m)
4. 2 1〜4. 33 (2H, m) 5. 32 ( 1 H， s )
6. 2 1 (1 H, b r d, J = 9 H z )
7. 22〜 7. 36 ( 1 OH, m)
[実施例 22]
(2 S, 3 S) -3- [ [1— (S) 一 [a- (R) 一 （ベ：
ンジル] —3—メチルブチル] 力ルバモイル] ォキシラン一 2 _カルボン酸 （ィ匕 合物番号 48)
実施例 2に記載の方法と同様な方法で、 標題化合物を得た。
1 H-NMR (CD C 1 ) 5 ：
0. 69 ( 3 Η, d， J = 6 H z )
0. 80 (3H， d， J = 6 H z )
1. 1 5 (1H, d d d, J = 3， 10， 14H z)
1. 3 1 ( 1 H, m)
1. 42 ( 1 H, d d d, J =4, 1 2， 14H z)
3. 38 (1H， d, J = 2Hz)
3. 63 ( 1 H, d, J = 2Hz)
4. 1 7 (1 H， m)
4. 27 ( 1 H, d, J - 1 2 H z )
4. 52 (1 H， d, J = 3H z)
4. 6 3 ( 1 H, d, J = 1 2H z)
6. 25 ( 1 H, b r d， J = 1 0 H z )
7. 3〜7. 4 (1 OH, m)
I R (KB r ) cm"1 : 3404, 3280, 3088, 3032,
2958, 2870, 2605, 1 740, 1 664, 1 547, 1497， 1445, 1 387, 1 367, 1265, 1 209, 1 1 55， 1088， 1068, 1028, 987, 850, 750, 702, 656， 598, 492， 467.
[実施例 23]
( 2 S, 3 S) 一 3— [ [1— (S) 一べンジルォキシメチルー 2—フエニル ェチル] 力ルバモイル] ォキシラン— 2—力ルボン酸ナトリウム （化合物番号 49)
(2 S, 3 S) 一 3— [ [ 1 - (S) 一ベンジルォキシメチル一 2—フヱニル ェチル] 力ルバモイル] ォキシラン— 2—力ルボン酸ェチル （101mg， 0. 263ミリモル） をエタノール （4mL) に溶解させ、 氷冷下に、 0. 5 N水酸 化ナトリウム Zエタノール溶液 （0. 63mL， 0. 31 5ミリモル） を添加し た。 室温で 4時間撹拌した後、 溶媒を減圧下に留去 （浴温 35°C以下） し、 残渣 を水 （5mL) に溶解させ、 ェ一テル （5mL) で洗浄した。 水層を 2 N塩酸で ρΗ 1〜2に酸性ィ匕し、 酢酸ェチル （5mL) で 3回抽出した。 有機層を飽和食 塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下に留去して、 無 色油状物である遊離塩基 （9 1. 9mg、 定量的） を得た。 ついで、 この遊離塩 基を酢酸ェチル （6mL) に溶解させ、 炭酸水素ナトリウム （2 1. 5mg, 0 . 256ミリモル） の水溶液 （6mL) と合わせ、 分液ロート内で激し振とうし た。 水層を分取して、 溶媒を減圧留去 （浴温 40°C以下） し、 標題化合物を白色 非晶質体として得た （88. 8 m g、 収率 92 %) 。
1 H-NMR (D 2 O) 6 ：
2. 69 ( 1 Η, d d, J = 9， 14H z)
2. 96 ( 1 H, d d, J = 5 , 14H z)
3. 1 0 ( 1 H, d, J = 2 H z )
3. 38 (1 H， d， J = 2 H z )
3. 59 (1 H， d d， J = 7, 1 1 H z )
3. 69 ( 1 H, d d， J =4, 1 1 H z)
4. 35 (1 H， m)
4， 57， 4. 63 (2H, 各 d, J = 1 2H z)
7. 2〜7. 5 ( 1 OH, m)
I R (KB r ) cm"1 : 341 5, 3265, 3030, 2864,
1 655, 1 620， 1 554, 1497, 1454, 1 385, 1 275, 1 207, 1 1 90, 1 1 24, 1090， 1 028, 953, 899， 845， 779, 744, 698， 598, 507.
[実施例 24]
(2 S， 3 S) - 3 - [ [1— (S) 一べンジルォキシメチルー 3— チル] 力ルバモイル] ォキシラン一 2—力ルボン酸ナトリウム （化合物番号 50)
実施例 23に記載の方法と同様な方法で、 標題化合物を得た。
1 H-NMR (D 2〇） δ ：
0. 86 (3 Η, d, J = 6H z)
0. 89 (3 H, d， J = 6Hz)
1. 3〜1. 4 (2H, m)
1. 56 ( 1 H， m)
3. 40 (1 H, s)
3. 47 (1 H， s)
3. 50 (1 H, d d, J = 7， 1 1 H z)
3. 58 ( 1 H, d d, J = 4, 1 1 H z )
4. 1 6 ( 1 H， m)
4， 55, 4. 6 1 (2H, 各 d， J = 1 2H z)
7. 4〜7. 5 (5 H, m)
I R (KB r ) cm'1 : 3462, 341 3, 3259, 3089,
3032, 2956, 2868, 1 659, 1 637, 1 560, 1497, 1454, 1437, 1 398 1 31 3, 1 26 1207, 1 1 20， 1099, 1 030 895, 860, 739， 698， 621, 498.
[実施例 25 ]
(2 S， 3 S) - 3 - [ [1— (S) - (ベンゾィルァミノ） メチル一3—メ チルブチル] 力ルバモイル] ォキシラン— 2—カルボン酸ェチル （化合物番号 41)
実施例 1 aに記載の方法と同様な方法で、 標題化合物を得た。
m D 1 25. 5〜1 29。C 1 H-NMR (CDC ") δ :
0. 93 (3H， d, J = 7H z)
0. 95 (3 H, d， J = 7 H z )
1. 30 (3H, t， J = 7H z)
1. 4〜： 1. 5 (2 H, m)
1. 5〜 1. 6 ( 1 H, m)
3. 42 (1 H， d, J = 2H z)
3. 66 (1H， d， J = 2H z)
3. 4〜3. 6 (2H, m)
4. 1〜4. 2 ( 1 H, m)
4. 2〜4. 3 (2 H, m)
6. 23 ( 1 H, b r d, J = 9 H z)
6. 92 (1 H， b r )
7. 4〜7. 5 (3 H, m)
7. 7〜7. 8 (2H, m)
I R (KB r ) cm"1 : 341 3, 3286, 3101， 2956,
2875, 1 755, 1 664, 1 635 1 560, 149 1, 1439, 1 371， 1 348, 1 325 1 294, 1 277, 1 246, 1 230, 1 205, 1 1 32 1 028, 985, 899, 704, 696.
[実施例 26]
(2 S， 3 S) — 3— [ [1— (S) - [ (R) —シク口へキシル （メ トキシ ) メチル] —3—メチルブチル] 力ルバモイル] ォキシラン一 2—カルボン酸ェ チル （化合物番号 55 )
実施例 1 aに記載の方法と同様な方法で、 標題化合物を得た。
1 H-NMR (CDC 1：.) 6 ：
0. 87 (3 Η, d, J = 7 H z )
0. 9 1 (3 H, d, J = 7 H z )
1. 03 ( 1 H， m) 1. 1〜 1. 3 (4 H, m)
1. 33 (3H, t , J = 7Hz)
1. 3〜 1. 5 (4 H, m)
1. 5〜 1. 8 (4H, m)
1. 97 ( 1 H， m)
2. 89 ( 1 H, d d, J = 3, 9 H z )
3. 42 ( 1 H, d, J = 2 H z )
3. 67 ( 1 H, d， J = 2H z)
4. 1 1 ( 1 H, m)
4. 2〜4. 3 (2H， m)
6. 1 1 ( 1 H, b r d， J = 1 OH z)
[実施例 27 ]
(2 S， 3 S) — 3— [ [ 1一 （S) — （4一イソプロピルベンジルォキシ） メチル一 3—メチルブチル] 力ルバモイル] ォキシラン一 2—力ルボン酸ェチノレ (化合物番号 58)
実施例 1 aに記載の方法と同様な方法で、 標題化合物を得た。
1 H-NMR (CDC 1 a ) δ ：
0. 90 (6 Η, d, J = 6Hz)
1. 25 (6 H, d， J = 7 H z)
1. 32 (3H， t , J = 7 H z )
1. 3〜1. 6 (3 H, m)
2. 9 1 ( 1 H, m)
3. 41 (1 H， d， J = 2H z)
3. 4〜3. 5 (2H, m)
3. 65 ( 1 H, d, J = 2H z)
4. 1 3 ( 1 H， m)
4. 2〜4. 3 (2 H, m)
4. 45 ( 1 H, d， J = 1 2 H z )
4. 49 ( 1 H, d, J = 1 2 H z ) 6. 1 7 ( 1 H, b r d, J = 9 H z )
7. 2〜7. 3 (4H, m)
[実施例 28 ]
(2 S, 3 S) —3— [ [1— (S) 一 （2—クロ口ベンジルォキシ） メチル —3—メチルプチル] 力ルバモイル] ォキシラン一 2—力ルボン酸ェチル （化合 物番号 59)
実施例 1 aに記載の方法と同様な方法で、 標題化合物を得た。
1 H-NMR (CDC 1 3 ) 5 ：
0. 9 1 (6 Η, d, J = 6H z)
1. 3 1 (3H, t， J = 7H z)
1. 3〜 1. 6 ( 3 H, m)
3. 42 (1H， d, J = 2Hz)
3. 52 ( 1 H, d d, J = 3, 9 H z)
3. 55 ( 1 H, d d, J =4, 9Hz)
3. 66 ( 1 H, d, J = 2H z)
4. 1〜4. 3 (3 H， m)
4. 58 (1H, d， J = 1 3H z)
4. 62 (1 H， d, J = 1 3H z)
6. 20 ( 1 H, b r d, J = 9 H z )
7. 2〜7. 5 (4H， m)
[実施例 29]
(2 S, 3 S) —3— [ [ 1 - (S) - (3—ァミノベンジルォキシ） メチル 一 3—メチルブチル] 力ルバモイル] ォキシラン _ 2—力ルボン酸ェチル （化合 物番号 62)
実施例 1 aに記載の方法と同様な方法で、 標題化合物を得た。
1 H-NMR (CDC 1 a ) δ ：
0. 90 (6 Η, d， J = 6Hz)
1. 32 ( 3 H, t , J = 7 H z )
1. 3〜 1. 6 (3 H, m) 3. 40〜 3. 48 (3 H, m)
3. 66 ( 1 H, d, J = 2 H z )
4. 14 ( 1 H, m)
4. 20〜4. 33 (2H, m)
4. 42 (2H， S)
6. 1 9 (1H， b r d, J = 9H z)
6. 58〜 6. 70 (3H， m)
7. 1 3 ( 1 H, t , J = 8 H z )
[実施例 30]
(2 S, 3 S) —3— [ [1 - (S) 一 （3—ピリジル） メ トキシメチルー 3 ーメチルブチル] 力ルバモイル] ォキシラン— 2—カルボン酸ェチノレ （化合物番 号 63)
実施例 1 aに記載の方法と同様な方法で、 標題化合物を得た。
1 H-NMR (CDC 1 3 ) 6 ：
0. 90 (3Η, d， J = 7 H z)
0. 91 (3H， d， J = 7H z)
1. 32 (3H， t， J = 7 H z )
1. 3〜 1. 6 (3 H, m)
3. 42 ( 1 H, d, J = 2Hz)
3. 47 ( 1 H, d d, J = 9, 4Hz)
3. 5 1 ( 1 H, d d， J = 9 , 4 H z )
3. 68 ( 1 H, d, J = 2H z)
4. 1 7 ( 1 H, m)
4. 2〜4. 3 (2 H, m)
4. 50 (1 H， d， J = 1 2H z)
4. 56 ( 1 H, d， J = 1 2 H z )
6. 1 2 (1 H， b r d, J = 9 H z)
7. 30 ( 1 H, d d， J = 5 , 8 H z)
7. 65 ( I H, d t , J = 2, 8 H z) 8. 56 (2H， d d， J = 2， 5 H z)
[実施例 3 1 ]
(2 S, 3 S) 一 3— [ [1— (S) 一 （3—チェニル） メ トキシメチルー 3 —メチルブチル] 力ルバモイル] ォキシラン一 2—カルボン酸ェチル （化合物番 号 64)
実施例 1 aに記載の方法と同様な方法で、 標題化合物を得た。
mp : 61. 0〜62. 5°C
1 H-NMR (CDC 1 3 ) δ ：
0. 90 (6 H, d， J = 6H z)
1. 32 (3 H, t , J = 7H z)
1. 3〜 1. 6 (3 H, m)
3. 42 ( 1 H, d， J = 2H z)
3. 43 (1 H, d d, J = 3, 1 OH z)
3. 46 (1H， d d, J = 3, 1 0Hz)
3. 66 (1H， d, J = 2H z)
4. 1 5 (1 H， m)
4. 2〜4. 3 (2 H, m)
4. 49 ( 1 H, d， J = 1 2 H z )
4. 54 ( 1 H, d， J = 1 2 H z )
6. 14 ( 1 H, b r d， J = 9 H z )
7. 05 ( 1 H, d d, J = 1 , 5Hz)
7. 1 9 ( 1 H, d d, J = l， 3 H z )
7. 32 ( 1 H, d d， J = 3, 5Hz)
I R (KB r ) c m"1 : 3267, 3242, 3089， 2960，
2871, 1 741, 1687, 1 560, 1473, 1464,
1439, 1 367, 1 346， 1344 1275, 1 252,
1 207, 1 205， 1 1 57， 1086 1055， 1032,
962, 920， 895, 858, 833 8 1 8， 796,
690， 688， 636, 596, 56 1 [実施例 3 2 ]
(2 S, 3 S) 一 3— [ [ 1 - (S) 一 （2—べンズィミダゾリル） メ トキシ メチル— 3—メチルブチル] 力ルバモイル] ォキシラン一 2—カルボン酸ェチル (化合物番号 6 5)
実施例 1 aに記載の方法と同様な方法で、 標題化合物を得た。
1 H-NMR (CD C 1 3 ) δ ：
0. 8 8 (3 Η, d， J = 6 H z )
0. 8 9 (3 H, d, J = 6 H z )
1. 3 1 (3 H, t , J = 7 H z)
1. 2 4〜 1. 4 0 (2 H, m)
1. 5 2 ( 1 H， m)
3. 4 6 ( 1 H， d, J = 2 H z)
3. 5 4 ( 1 H， d d, J = 7 , 1 OH z)
3. 5 8 ( 1 H， d d， J = 4， 1 O H z)
3. 7 2 ( 1 H, d, J = 2 H z)
4. 2 0〜4. 3 1 (3 H, m)
4. 8 0 ( 1 H, d, J = 1 4H z)
4. 8 4 ( 1 H， d, J = 1 4 H z )
6. 2 5 ( 1 H, b r d， J = 9 H z )
7. 2 3〜 7. 2 5 (2 H， m)
7. 6 0 (2 H, b r s )
[実施例 3 3]
(2 S， 3 S) — 3— [ [ 1— (S) —フエノキシメチル一 3—メチルブチル ] 力ルバモイル] ォキシラン一 2—カルボン酸ェチル （化合物番号 6 8) 実施例 1 aに記載の方法と同様な方法で、 標題化合物を得た。
1 H-NMR (CDC 1 3 ) δ ：
0. 9 3 (3 Η, d, J = 6 H z)
0. 9 5 ( 3 H, d， J = 6 H z )
1. 3 2 ( 3 H, t， J = 7 H z ) 1. 46〜1. 62 ( 3 H, m)
3. 46 (1 H, d, J = 2Hz)
3. 68 ( 1 H, d, J = 2H z)
3. 95 (1 H， d d， J = 3, 9 H z )
4. 00 ( 1 H, d d， J =4, 9 H z )
4. 20〜4. 39 (3H, m)
6. 23 (1H， b r d, J =9Hz)
6. 89 (2 H, b r d, J = 8 H z )
6. 97 (1H， b r t , J = 7 H z )
7. 25〜7. 32. (2H, m)
[実施例 34]
(2 S， 3 S) ー3— [ [1— (S) ー（2-フエニルエトキシ） メチル一3— メチルブチル] 力ルバモイル] ォキシラン— 2—カルボン酸ェチル （化合物番号 69)
実施例 1 aに記載の方法と同様な方法で、 標題化合物を得た。
1 H-NMR (CDC 1 3 ) δ ：
0. 88 (3Η, d， J = 6H z)
0. 89 (3H， d， J = 6 H z)
1. 2〜 1. 6 ( 3 H, m)
1. 32 ( 3 H, t , J = 7 H z )
2. 86 (2H， t , J = 7Hz)
3. 37〜3. 45 (3H， m)
3. 59〜 3. 70 (3H, m)
4. 09 ( 1 H， m)
4. 20〜4. 33 (2H， m)
6. 08 ( 1 H, b r d, J = 9H z)
7. 1 6〜 7. 32 (5 H, m)
[実施例 35]
(2 S, 3 S) 3 - [ [ 1 - (S) 一（3-メチルブチルォキシ） メチル一3 —メチルブチル] 力ルバモイル] ォキシラン— 2—力ルボン酸ェチル （化合物番 号 72)
実施例 1 aに記載の方法と同様な方法で、 標題化合物を得た。
1 H-NMR (CDC 1 3 ) 5 ：
0. 90 (6Η, d, J = 6Hz)
0. 9 1 (6 H, d, J = 6 H z )
1. 32 (3 H, t , J = 7H z)
1. 3〜 1. 6 (5H, m)
1. 68 ( 1 H, m)
3. 36〜 3. 49 (5H, m)
3. 67 ( 1 H, d， J = 2H z)
4. 1 1 (1H, m)
4. 2〜4. 3 (2H, m)
6. 1 6 (1H， b r d， J = 9Hz)
[実施例 36 ]
(2 S, 3 S) — 3— [ [ 1— (S) —へキシルォキシメチルー 3—メチルブ チル] 力ルバモイル] ォキシラン— 2—カルボン酸ェチル （化合物番号 73) 実施例 1 aに記載の方法と同様な方法で、 標題化合物を得た。
1 H-NMR (CDC 1 3 ) δ ：
0. 89 (3 Η, t , J = 7Hz)
0. 91 (6 H, d, J = 6 H z)
1. 3 1 (3H， t , J = 7H z)
1. 2〜 1. 6 ( 1 1 H, m)
3. 37〜 3. 43 (5H, m)
3. 67 (1 H， d, J = 2 H z)
4. 1 2 (1 H, m)
4. 2〜4. 3 (2 H, m)
6. 16 ( 1 H, b r d, J = 9 H z )
[実施例 37 ] (2 S, 3 S) - 3 - [ [ 1 - (S) - (シクロプロピルメ トキシ） メチルー 3—メチルブチル] 力ルバモイル] ォキシラン— 2—カルボン酸ェチル （化合物 番号 74)
実施例 1 aに記載の方法と同様な方法で、 標題化合物を得た。
1 H-NMR (CDC 1 ) 6 ：
0. 1 7〜0. 21 (2Η, m)
0. 50〜0. 55 (2H, m)
0. 91 (3H, d， J = 6 H z)
0. 92 (3 H, d, J = 6 H z )
1. 02 ( 1 H， m)
1. 32 ( 3 H, t, J = 7 H z )
1. 3〜 1. 6 (3 H， m)
3. 26 ( 1 H, d d, J = 7, 10 H z )
3. 30 (1 H， d d, J = 7， 1 OH z)
3. 43 (1 H, d， J = 2Hz)
3. 45 (2H， d， J = 4H z)
3. 67 (1 H， d， J = 2 H z)
4. 1 3 ( 1 H, m)
4. 2〜4. 3 (2 H, m)
6. 1 9 ( 1 H, b r d, J = 9 H z )
[実施例 38]
(2 S， 3 S) — 3— [ [1— （S) — (シクロへキシルメ トキシ） メチル一 3—メチルブチル] 力ルバモイル] ォキシラン— 2—カルボン酸ェチル （化合物 番号 75)
実施例 1 aに記載の方法と同様な方法で、 標題化合物を得た。
1 H-NMR (CDC 1 ) 5 ：
0. 9 1 (6 Η, d, J = 7 H z )
1. 32 (3 H, t， J = 7Hz)
1. 1〜 1. 8 ( 14 H, m) 3. 1 5〜3. 25 (2 H, m)
3. 38 (2H， d, J = 4 H z )
3. 43 (1 H, d, J = 2Hz)
3. 67 ( 1 H, d， J = 2 H z )
4. 1 2 ( 1 H, m)
4. 2〜4. 3 (2 H, m)
6. 1 5 (1H, b r d, J = 9Hz)
[実施例 39 ]
(2 S， 3 S) — 3— [ [ 1 - (S) 一 （2—メチル -2-プロぺニルォキシ） メチノレー 3—メチルブチル] 力ルバモイノレ] ォキシラン一 2—力ルボン酸ェチノレ (化合物番号 76)
実施例 1 aに記載の方法と同様な方法で、 標題化合物を得た。
1 H-NMR (CDC 1 ) δ ：
0. 9 1 (6 Η, d, J = 6Hz)
1. 32 (3 H, t , J = 7H z)
1. 72 (3H， s )
3. 3〜3. 4 (2H, m)
3. 43 ( 1 H, d, J = 2 H z )
3. 67 (1 H， d, J = 2H z)
3. 85 ( 1 H, d, J = 1 3H z)
3. 90 (1 H, d， J = 1 3H z)
4. ト 4. 2 (1 H, m)
4. 2〜4. 3 (2 H, m)
4. 90 ( 1 H, m)
4. 93 ( 1 H, m)
6. 1 8 ( 1 H, b r d, J = 9 H z )
[実施例 40 ]
(2 S, 3 S) — 3— [ [ 1 - (S) 一 （2—メ トキシェトキシ） メチルー 3 —メチルブチル] 力ルバモイル] ォキシラン一 2—力ルボン酸ェチル （化合物番 号 78)
実施例 1 aに記載の方法と同様な方法で、 標題化合物を得た。
1 H-NMR (CDC 1 3 ) δ ：
0. 909 (3Η, d， J = 6 H z)
0. 91 2 (3H， d, J = 6Hz)
1. 32 (3 H, t, J = 7Hz)
1. 3〜 1. 5 (3 H, m)
3. 39 (3 H, s )
3. 43 (1 H, d, J = 2Hz)
3. 48〜3. 55 (4H, m)
3. 59〜 3. 62 (2 H, m)
3. 66 ( 1 H, d， J = 2 H z )
4. 1 3 ( 1 H, m)
4. 2〜4. 3 (2H， m)
6. 26 (1H， b r d， J = 9 H z )
[実施例 41]
(2 S, 3 S) 一 3— [ [1— (S) — [ (ジメチルカルバモイル） メ トキシ] メチルー 3—メチルブチル] 力ルバモイル] ォキシラン一 2—カルボン酸ェチル (化合物番号 79)
実施例 1 aに記載の方法と同様な方法で、 標題化合物を得た。
m p ： 64〜65°C
1 H-NMR (CDC 1 a ) δ ：
0. 9 1 (3 Η, d, J = 6 Η ζ)
0. 92 (3 Η, d， J = 6 Η ζ )
1. 3 1 (3Η, t, J = 7Hz)
1. 3〜： L . 6 (3H, m)
2. 95 (3 H, s )
2. 96 (3 H， s )
3. 49 ( 1 H, d， J = 2 H z ) 3. 50 ( 1 H, d d, J =4, 9 H z )
3. 6 1 (1 H， d d, J =4， 9 H z)
3. 67 (1 H， d， J = 2 H z)
4. 10 ( 1 H， m)
4. 16 (2H, s )
4. 20〜4. 33 (2H， m)
7. 01 ( 1 H, b r d, J = 8H z)
[実施:列 42] .
(2 S, 3 S) - 3 - [ [ 1 - (S) 一 （4—ジェチルアミノブチルォキシ） メチル一 3—メチルブチル] 力ルバモイル] ォキシラン一 2 _カルボン酸ェチル (化合物番号 81)
実施例 1 aに記載の方法と同様な方法で、 標題化合物を得た。
1 H.-NMR (CDC 1 3 ) δ ：
0. 9 1 (6Η, d, J = 6Hz)
1. 05 (6 H, t , J = 7H z)
1. 3 1 (3H， t， J = 7H z)
.. 2〜： L. 7 (7H， m)
2. 4〜2. 7 (6 H, m)
3. 3〜3. 5 (5 H, m)
3. 67 (1 H， d， J = 2Hz)
4. 1 2 ( 1 H， m)
4. 20〜4. 33 (2H, m)
6. 1 9 (1H, b r d, J = 8Hz)
[実施^ 43]
(2 S， 3 S) - 3 - [ [ 1 - (S) —イソブトキシメチルー 3—メチルブチ ル] 力ルバモイル] ォキシラン一 2—カルボン酸イソプロピル （化合物番号 82 実施例 14に記載の方法と同様な方法で、 標題化合物を得た。
m p ： 36〜38。C 1 H-NMR (CDC 1 ) δ ：
0. 89 (6 H, d, J = 7 H z )
0. 9 1 (6 H, d， J = 7 H z )
1. 288 ( 3 H, d, J = 6 H z)
1. 293 (3 H, d, J = 6 H z)
1. 3〜 1. 6 (3 H, m)
1. 85 ( 1 H, m)
3. 1 6 (1 H， d d, J = 7， 9 H z)
3. 1 9 (1 H, d d, J = 7, 9 H z)
3. 36〜3. 41 (3 H, m)
3. 39 ( 1 H, d， J =4Hz)
3. 66 ( 1 H, d, J = 2Hz)
4. 1 2 ( 1 H, m)
5. 1 1 ( 1 H, m)
6. 1 8 (1H， b r d, J = 9H z)
[実施例 44]
(2 S, 3 S) — 3— [ [ 1— （S) —イソブトキシメチルー 3—メチルブチ ] 力ルバモイル] ォキシラン一 2—カルボン酸 t e r t一ブチル （化合物番号 3)
実施例 14に記載の方法と同様な方法で， 標題化合物を得た。
m p ： 73. 5〜74. 5 °C
1 H-NMR (CDC 1 ) δ ：
0. 89 (6 Η, d, J = 7 Η ζ )
0. 9 1 (6 Η, d, J = 7Η ζ)
1. 3〜 1. 6 (3Η, m)
1. 49 (9 Η, s )
1. 85 ( 1 Η, m)
3. 1 5 ( 1 Η, d d， J = 7, 9 Η ζ)
3. 1 9 ( 1 Η, d d, J = 7 , 9 Η ζ ) 3. 3 1 ( 1 H, d， J = 2 H z )
3. 39 ( 1 H, d， J =4H z)
3. 6 1 (1 H， d, J = 2 H z )
4. 1 1 (1H, m)
4. 20〜4. 33 (2H, m)
6. 1 8 (1 H, b r d, J = 9 H z )
[実施例 45]
(2 S, 3 S) - 3 - [ [1— (S) —イソブトキシメチルー 3—メチルブチ ] 力ルバモイル] ォキシラン一 2—力ルボン酸シクロへキシル （化合物番号 84)
実施例 14に記載の方法と同様な方法で、 標題化合物を得た。
1 H-NMR (CDC 1 3 ) δ ：
0. 89 (6 Η, d， J = 7H z)
0. 9 1 (6 H, d， J = 7 H z )
1. 2〜 1. 6 (9 H, m)
1. 7〜 1. 9 (5 H, m)
3. 1 6 (1 H， d d, J = 7, 9Hz)
3. 1 9 (1 H， d d， J = 7, 9 H z )
3. 38〜 3. 43 ( 3 H, m)
3. 66 ( 1 H, d， J = 2 H z )
4. 1 2 ( 1 H, m)
4. 87 ( 1 H, m)
6. 1 9 ( 1 H, b r d, J = 9 H z )
[実施例 46 ]
(2 S, 3 S) —3— [ [ 1 - (S) —イソブトキシメチル一 3—メチルプチ ル] 力ルバモイル] ォキシラン— 2—力ルボン酸フ: ニル （化合物番号 85) 実施例 14に記載の方法と同様な方法で、 標題化合物を得た。
1 H-NMR (CDC 1 3 ) δ ：
0. 9 1 (6 Η, d， J = 6H z) 0. 94 (6 H, d, J = 6 H z )
1. 3〜 1. 6 (3 H， m)
1. 87 ( 1 H, m)
3. 1 7 ( 1 H, d d, J = 7, 9 H z)
3. 22 (1 H， d d, J = 7, 9 H z)
3. 38〜 3. 47 (2H， m)
3. 67 (1 H， d, J = 2 H z )
3. 84 ( 1 H, d, J = 2Hz)
4. 1 5 ( 1 H, m)
6. 25 ( 1 H, b r d, J = 9 H z )
7. 1 0〜7. 1 5 (2H， m)
7. 27 ( 1 H, m)
7. 37〜 7. 44 (2H, m)
[実施例 47 ]
(2 S, 3 S) — 3— [ [1— (S) —ィソブトキシメチル一 3—メチルブチ ] 力ルバモイル] ォキシラン— 2—カルボン酸 4一 t e r t一ブチルフエニル (化合物番号 86 )
実施例 14に記載の方法と同様な方法で、 標題化合物を得た。
1 H-NMR (CDC 1 ) δ ：
0. 9 1 (6 Η, d, J = 6 H z )
0. 93 (6 H, d， J = 7H z)
1. 32 (9H, s )
1. 3〜 1. 6 ( 3 H, m)
1. 87 ( 1 H, m)
3. 1 7 ( 1 H, d d, J = 6, 9 H z)
3. 2 1 ( 1 H, d d， J = 7, 9 H z)
3. 38〜3. 45 (2 H, m)
3. 66 ( 1 H, d, J = 2 H z )
3. 83 ( 1 H, d, J = 2 H z ) 4. 1 5 ( 1 H, m)
6. 25 ( 1 H, b r d, J = 9 H z )
7. 05 (2 H, dm, J = 9 H z )
7. 40 (2H, dm, J = 9 H z)
[実施例 48]
(2 S, 3 S) 一 3— [ [1— (S) 一イソブトキシメチル一 3—メチルプチ ] 力ルバモイル] ォキシラン— 2—力ルボン酸ナトリウム （化合物番号 87) 実施例 23に記載の方法と同様な方法で、 標題化合物を得た。
1 H-NMR (D 2〇） δ ：
0. 88 (6 Η, d, J = 7 H z)
0. 88， 0. 91 (6H, 各 d， J = 7H z)
1. 3〜； L . 5 (2H, m)
1. 59 ( 1 H, m)
1. 83 ( 1 H， m)
3. 27 (1 H, d d, J = 7, 9Hz)
3. 34 (1 H， d d, J = 7, 9H z)
3. 41 ( 1 H, d, J = 2Hz)
3. 45 ( 1 H, d d, J = 8, 1 1 H z)
3. 50〜 3. 56 (2H， m)
4. 1 6 ( 1 H, m)
I R (KB r ) cm"1 : 341 7, 3267, 3089, 2956，
2872, 1 672, 1 633， 1 554, 1470, 1437, 1402, 1 367， 1 3 1 1, 1269, 1 1 20, 1065, 962, 895, 862, 795, 769 71 2, 673, 498.
[実施例 49 ]
(2 S, 3 S) — 3— [ [ 1 - (S) 一イソブトキシメチル一 2—メチルプロ ピル] 力ルバモイル] ォキシラン一 2—力ルボン酸ェチル （化合物番号 88) 実施例 1 aに記載の方法と同様な方法で、 標題化合物を得た。 m p ： 40. 5〜45. 0。C
1 H-NMR (CD C 1 3 ) δ ：
0. 87 (3 H, d, J = 7 H z )
0. 89 (6H, d, J = 7H z)
0. 92 (3H， d， J = 7H z)
1. 32 (3H， t, J = 7H z)
1. 8〜2. 0 (2 H, m)
3. 14 ( 1 H, d d, ] = 7 , 9H z)
3. 1 8 ( 1 H, d d, J = 7, 9Hz)
3. 36 ( 1 H, d d, J =4， 1 OH z)
3. 46 ( 1 H, d, J = 2 H z)
3. 54 ( 1 H, d d, J =4, l OHz)
3. 69 ( 1 H, d, J = 2 H z )
3. 78 ( 1 H, m)
4. 2〜4. 3 (2 H, m)
6. 3 1 ( 1 H, b r d， J = 9 H z )
I R (KB r) cm"1 : 341 7, 3255, 3076, 2958,
2873, 1 755, 1674, 1655, 1 558, 1475, 1466, 1 387, 1 369， 1 346， 1 286, 1 26 1， 1 227, 1 1 98， 1 146, 1 1 1 3, 1 038, 989， 895, 847, 744, 698, 663, 633.
[実施例 50]
(2 S, 3 S) 一 3— [ [ 1 - (S) —イソブトキシメチル一 2—メチルブチ ] 力ルバモイル] ォキシラン一 2—カルボン酸ェチル （化合物番号 89) 実施例 1 aに記載の方法と同様な方法で、 標題化合物を得た。
1 H-NMR (CDC 1 3 ) δ ：
0. 88 ( 3 Η, t , J = 7 H z )
0. 89 (9 H, d, J = 7 H z )
1. 06 ( 1 H, m) 1 3 9 ( ^ H 5 t J τ 7 H 7 )
1 4 2 ( 1 H
1 ( 1 H n
1 β 4 η ノ
Q A
· 1 A V η A " u> J — w 9 Ό 1 ノ
A T
O Q · Ί o ν η A
u. J ― U *y JTi Lノ
u Q · Q 7 ί ( 1 Η η H u. H U. ) J T — : 1 o n.7ノ
Q ( 1
· Η η_ j u J ノ
3. 54 ( 1 Η, d d J = 4 1 0 H z )
3. 69 (1 Η, d , J 2 H z )
3. 85 (1 Η m)
4. 2 4. 3 (2H, m )
6. 32 (1 Η, b r d J = 9Hz)
[実施例 5 1 ]
(2 S 3 S) —3— [ [1— (S) - (へキサノィルァミノ） メチルー 3— メチルブチル] 力ルバモイル] ォキシラン— 2—カルボン酸ェチル （化合物番号 93)
実施例 1 aに記載の方法と同様な方法で、 標題化合物を得た。
mp : 1 20 1 21 C
1 H-NMR (CDC 1 3 ) δ
0. 83 0. 95 (9Η, m)
1. 3 1 (3H, t , J = 7Η ζ)
1. 2 1. 4 (6 Η m)
1. 5 L . 7 (3Η, m)
3. 2 3. 4 (2Η m)
3. 42 (1Η d, J = 2Η ζ)
3. 65 (1 Η d, J = 2Hz)
4. 05 ( 1 Η, m)
4. 20 4. 35 ( 2 Η, m) 5. 93 ( 1 H, b r )
6. 24 ( 1 H, b r d， J =9Hz)
I R (KB r ) cm"1 : 3270,2950,2920,1 725,1 660,
1 640,1 545,1465,1 370,1300,1 275,1 21 5, 1025,895.
[実施例 52 ]
(2 S, 3 S) - 3 - [ [1— (S) - (N-ベンジル一 N-メチルァミノ） メ チルー 3—メチルブチル] 力ルバモイル] ォキシラン— 2 _カルボン酸ェチル （ 化合物番号 94)
実施例 1 に記載の方法と同様な方法で、 標題化合物を得た。
1 H-NMR (CDC 1 ) δ ：
0. 89 (3 Η, d, J = 6 H z )
0. 90 (3H， d, J = 7 H z )
1. 32 (3H， t , J = 7 H z )
1. 3〜 1. 4 (2H， m)
1. 53 ( 1 H， m)
2. 24 (3H， s )
2. 30 (1 H， d d， J = 6, 1 3Hz)
2. 36 ( 1 H, d d， J = 8, 1 3 H z )
3. 40 (1 H， d, J = 2 H z )
3. 43 ( 1 H, d， J = 1 3 H z )
3. 57 ( 1 H, d， J = 1 3 H z )
3. 67 ( 1 H, d， J = 2 H z )
4. 07 ( 1 H， m)
4. 2〜4. 4 (2H, m)
5. 93 ( 1 H, b r d, J = 8H z)
7. 2〜7. 4 (5H, m)
[実施例 53 ]
(2 S， 3 S) 一 3— [ [1— (S) ― (N-へキシル一N-メチルァミノ メ チルー 3—メチルブチル] 力ルバモイル] ォキシラン一 2—力ルボン酸ェチル (化合物番号 95)
実施例 1 に記載の方法と同様な方法で、 標題化合物を得た。
1 H-NMR (CDC 1 ) δ ：
0. 89 (3 Η, t , J = 7 H z )
0. 90 (3 H, d, J = 6 H z)
0. 9 1 (3 H, d， J = 7H z)
1. 31 (3 H, t， J = 7H z)
1. 2〜 1. 6 ( 1 1 H, m)
2. 2 1 ( 3 H， s )
2. 25〜2. 40 (4H, m)
3. 42 (1 H, d, J = 2Hz)
3. 65 (1 H， d, J = 2H z)
3. 99 ( 1 H, m)
4. 2〜4. 3 (2 H, m)
6. 05 ( 1 H, b r d, J = 7 H z )
[参考例 1 ]
( 1 R, 2 S) — 2—ァミノ一 3—メチルー 1—フエニル一 1—ペンタノ一ル (実施例 3の原料化合物）
1 ) 無水ベンゼン （30 OmL) に五塩化リン （3 1. 4 g, 0. 1 51ミリ モル） を懸濁させ、 氷冷下にて撹拌しながら、 L—イソロイシン （1 9. 67 g
， 0. 1 51 ミリモル） を加え、 氷冷下で 2時間、 室温で 1 7時間撹拌した。 次 に、 反応混合物を氷冷し、 無水塩化アルミニウム （60 g) を少量ずつ加え、 徐 々に加熱して 2時間かけて還流温度まで昇温した。 さらに 3時間加熱還流後、 氷 冷し、 濃塩酸 （45m L) と氷 （0. 3 k g) の混合物にゆっく り注ぎ込んだ。 5°Cで 40分間撹拌し、 析出した結晶を濾取して、 ベンゼンで洗浄した。 これを 風乾後、 2— (S) —アミノー 3—メチル一 1—フエ二ルー 1一ペンタノン塩酸 塩を白色結晶として得た （29. 2 g、 収率 85%) 。
2) 上記の 1) で得た 2— (S) —ァミノ一 3—メチルー 1—フエ二ルー 1— ペンタノン塩酸塩 （24. 2 g, 0. 106ミ リモル） のメタノール （250m L) 溶液に、 氷冷下にて撹拌しながら、 内温を 1 0°C以下に維持して、 水素化ホ ゥ素ナトリウム （3. 8 g, 0. 10ミリモル） を少量ずつ加えた。 同温度にて 1時間撹拌した後、 減圧下に濃縮し、 残留物にクロ口ホルム （l O OmL) 、 水 (5 OmL) および 2 N水酸化ナトリウム水溶液を加えた。 クロ口ホルム層を分 取し、 水層をクロ口ホルムで抽出し、 クロ口ホルム層を合せて、 水および飽和食 塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下にて溶媒を留去後、 標題化合物を白色結晶として得た （1 7. 8 g、 収率 87%) 。
1 H-NMR (CDC 1 ) δ ：
0. 87 (3Η, t , J = 7H z)
1. 01 (3 H, d, J = 7Hz)
1. 1 3 ( 1 H， m)
1. 38 ( 1 H, m)
1. 56 ( 1 H， m)
2. 81 (1 H, t， J =6H z)
4. 68 (1 H, d, J = 6Hz)
7. 25〜 7. 38 (5 H, m)
[参考例 2]
1 - (S) - [α - (R) —メ トキシベンジル] —3—メチルブチルァミン (実施例 5の原料化合物）
1) N- [1— (S) - [a- (R) —ヒ ドロキシベンジル] —3—メチルブ チル] フタルイミ ド （30. 4 g, 94. 0ミ リモル） のトルエン （38 OmL ) 溶液に、 p— トルエンスルホン酸メチル （1 9. 2 g, 1 03ミ リモル） 、 続 いて 60%水素化ナトリウム （4. 1 3 g, 103ミリモル） を加えた。 撹拌し ながら 1 8時間加熱還流後、 室温まで冷却し、 水および飽和食塩水で順次洗浄し 、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下に溶媒を留去し、 残留物を中圧力ラム クロマトグラフィー （n—へキサン Z酢酸ェチル = 5/1) で精製して、 N— [ 1— (S) — [a - (R) ーメ トキシベンジル] —3—メチルブチル] フタルイ ミ ドを白色結晶として得た （25. 6 g、 収率 81%) 。 2) 上記の 1 ) で得た N— [ 1 - (S) ― la- (R) —メ トキシベンジル] — 3—メテルブチル] フタルイミ ド （2 5. 6 g, 7 5. 9ミ リモル） のェタノ —ル （2 50mL) 懸濁液にヒ ドラジン一水和物 （7. 5mL) を加え、 1 5時 間加熱還流した。 氷浴で冷却後、 4 N塩酸 （ 200 m L ) を加えて 5 °Cで 1時間 撹拌し、 不溶物を濾別し、 4 N塩酸で洗浄した。 濾液と洗浄液とを合わせ、 減圧 下にェタノ一ルを留去し、 残留物を 1 ON水酸化ナトリゥム水溶液で pH約 1 1 に塩基性化し、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去し、 標題化合物を淡黄色油状物として 得た （1 5. 5 g、 純度 9 1 %、 収率 8 1 %) 。
1 H-NMR (CD C 1 ) δ ：
0. 8 6 (3Η, d, J = 6 H z )
0. 9 1 (3H, d, J = 6H z)
1. 0 3 (2H, b r s)
1. 0 6 ( 1 H, d d d, J = 1 4, 1 0， 4H z)
1. 34 (1 H, d d d, J = 1 4, 1 0, 3H z)
1. 7 6 ( 1 H, m)
3. 06 ( 1 H, d d d, J = 1 0, 5， 3 H z )
3. 24 (3 H, s )
3. 9 6 ( 1 H， d, J = 5H z)
7. 2 6〜7. 3 9 (5H, m)
[参考例 3 ]
1— (S) ― (ジフエニルメ トキシ） メチル一 3—メチルブチルァミン （実施 例 2 1の原料化合物）
(S) 一 （ + ) —口イシノール （ 1 1 8mg, 1. 0ミ リモル） のトルエン （ 8mL) 溶液に、 メタンスルホン酸 （96mg， 1. 0ミリモル） 、 続いてトリ ス (ジフエニルメチル） ホスフエ一ト （0. 60 g， 1. 0ミリモル） を加えた 。 30分間加熱還流後、 室温まで冷却し、 1 0%炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液は水及び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した。 残留物にクロ口ホルム （ l OmL) を加 えて不溶物を濾別後、 減圧下に溶媒を留去し、 残渣をエーテル （2mL) に溶解 した。 この溶液をシユウ酸 .二水和物 （0. 14 g) のメタノール （2mL) 溶 液に撹拌下に加え、 一晚静置した。 析出した結晶を濾取し、 メタノールノエーテ ル （1/1) 混合溶媒で洗浄して、 乾燥した。 得られたシユウ酸塩を水酸化ナト リウム水溶液で処理し、 標題化合物を淡黄色油状物として得た （1 26mg、 収 率 44%) 。
1 H-N R (CDC 1 ) 6 ：
0. 88 (3H， d， J = 6H z)
0. 89 (3H， d， J =6H z)
1. 1 6〜 1. 28 (2 H, m)
1. 68 ( 1 H， m)
1. 98 (2H， b r )
3. 1 1 ( 1 H, m)
3. 22 ( 1 H, d d， J = 9， 8H z)
3. 43 (1 H, d d， J = 9， 4H z)
5. 35 (1 H, s)
7. 21〜 7. 37 ( 1 OH, m)
(薬理試験）
[薬理試験例 1] 骨吸収抑制作用の評価 （低カルシウム食摂餌ラットにおける血 漿カルシゥム濃度低下作用による）
(1) ラットをカルシウム欠乏食で飼育すると、 骨量減少症を引き起こす。 これ は、 血中のカルシウム濃度を正常範囲内に維持しょうとするために、 骨からカル シゥムが溶出 （骨吸収） される結果である。 従って、 本モデルにおいて骨吸収を 抑制する物質は、 骨から血中へのカルシウム溶出を抑制することによって、 血中 カルシウム濃度を低下させる。 従って、 下記の実験 （J. M. De l a i s s e e t a 1. ， B i o c h em. B i o p h y s. Re s. C o mm u n . ， 1 25, 441 ( 1 984) 参照） により、 その血中カルシウム濃度低下作用を 検討し、 本発明の化合物の骨吸収抑制作用を評価した。
(2) 実験法 ウィスター系雄性ラット （5〜6週齢） を低カルシウム食 （C a ： 0. 02% 、 オリエンタル酵母工業株式会社製） で 1週間飼育し、 骨吸収亢進モデルラット とした。 100 g体重当り 0. 2 mLの投与量になるように試験化合物を 1 %メ チルセルロース水溶液に懸濁し （試験化合物が油状の場合には、 非イオン性界面 活性剤であるツイーン 20を添加した） 、 強制経口投与した。 投与 6時間後に、 尾静脈より採血し、 血漿カルシウム濃度を OC PC法により測定した。
試験化合物の血漿カルシウム濃度低下作用は次式により算出した。
1 00 X [ (化合物投与群の 6時間後の血漿 C a濃度） 一 （化合物非投与群 の 6時間後の血漿 C a濃度） ] Z (化合物非投与群の 6時間後の血漿 C a濃度）
(3) 実験結果
測定の結果を第 2表に示す （試験化合物は、 実施例の番号で示す） 。 この結果 から、 本発明のエポキシコハク酸アミ ド誘導体は、 血漿カルシウム濃度を低下さ せ、 亢進した骨吸収を抑制することが示された。
第 2表 試験化合物 投与量 血漿カルシウム濃度
(m g / k g , p . o . ) 低下作用 実施例 1 a 1 5 - 1 2. 5%
実施例 5 1 5 -20. 4%
実施例 7 1 5 - 1 3. 6 %
実施例 8 1 5 - 1 5, 8 %
実施例 1 1 1 5 - 1 7, 3 %
実施例 1 3 1 5 - 14, 7%
実施例 14 5 - 9 9%
実施例 1 7 1 5 - 1 5 4%
実施例 18 a 1 5 -24 5%
[薬理試験例 2] カテブシン L阻害作用 (1) ラッ ト肝臓リ ソソ一ム分画の調製
ウィスター系雄性ラットを脱血致死させ、 門脈より氷冷した生理食塩水を注入 して還流後、 肝臓を摘出した。 以下の操作は 4 °Cで行なった。 はさみで細切後、 5 gを量りとり、 9倍量の 0. 25Mスクロース液を加えてホモジナイズ （ポッ ター型テフロンホモジナイザー） した。 ホモジネートを 800 X gで 10分間遠 心分離して得た上清を、 さらに 1 2000 X gで 20分間遠心分離した。 得られ た沈澱に 0. 25Mスクロース液 25mLを加えてホモジナイズした後、 1 20 00 X gで 20分間遠心分離した。 得られた沈澱に 0. 25 Mスクロース液 10 mLを加えてホモジナイズしたものをリソソーム分画とした。 次いで、 この分画 を 0. 33%トリ トン X— 100を含む 0. 25 Mスクロース液で希釈してカテ プシン L活性の測定に供した。
(2) カテブシン L活性の測定
34 OmM酢酸ナトリウム、 60mM酢酸、 4 mME D T A及び 8 mMジチォ スレイ トールを含む溶液 （pH： 5. 5) 0. 25mしに、 リソソ一ム分画 0. lmL、 被検化合物溶液 5 μ Lおよび蒸留水 0. 545 m Lを加えて 30でで 1 5分間プレインキュベ一トした後、 基質として 50 juMカルボベンゾキシ一L —フエ二ルァラニル一 L一アルギニン一 4—メチルクマリル一 7—アミ ド （Z— P h e -A r g -MCA) 溶液 0. 1 m Lを加えて反応を開始した。 30°Cで 20分間反応させた後、 1 0 OmMモノクロル酢酸ナトリウム、 3 OmM酢酸ナ トリウムおよび 7 OmM酢酸を含む溶液 （pH： 4. 3) lmLを加えて反応を 停止させた。 最終溶液の蛍光強度を励起波長 380 nm, 蛍光波長 460 nmで 測定した。
なお、 Z— P h e— A r g— MCA は、 リソソ一ム分画に含まれる力テプシ ン Bによっても分解されるため、 カテブシン B特異的阻害剤である CA— 074 [村田他、 F E B S L e t t. 280, 307- 31 0 (1 99 1) ] を反 応溶液に 1 0_7 M添加してカテブシン Bを完全に阻害した条件下で測定を行な つた。 .
(3) 測定結果
測定の結果は第 3表に示す （試験化合物は、 実施例の番号で示す） 。 [薬理試験例 3 ] カテブシン B阻害作用
(1) 測定法
352 mMの KH 2 P O 4、 48 mMの N a 2 HP〇 、 5. 32 mMの E DTA · 2Naおよび 1 OmMの L—システィンを含む溶液 （pH6. 0) 0. 25mLにリソソ一ム分画 0. 1 mL、 試験化合物 5 μ Lおよび蒸留水 0. 54 5mLを加えて、 30°Cで 1 5分間プレインキュベーションした後、 基質として 、 50 μΜのカルボベンゾキシ一Lーァノレギニル一 L一アルギニン一 4一メチル クマリル一 7—アミ ド （Z— Ar g— A r g— MCA)溶液 0. l mLを加えて 反応を開始させた。 30°Cで 20分間反応させた後、 その反応液に 10 OmMの モノクロル酢酸ナトリウム、 3 OmMの酢酸ナトリゥム及び 7 OmiMの酢酸を含 む水溶液 （pH4. 3) lmLを加えて、 反応を停止させた。 最終容量の蛍光強 度を励起波長 380 nm、 蛍光波長 460 nmで測定した。
(2) 測定結果
測定の結果は第 3表に示す （試験化合物は、 実施例の番号で示す） 。 第 3表 試験化合物 カテブシン阻害作用 （I C 。）
実施例 2 1 , 1 X 1 0" 1. 2 X 1 0- 実施例 9 5 7 X 10- 2. 1 X 1 0' 実施例 1 1 1 8 X 10" 8. 5 X 10· 実施例 1 2 9 4 X 1 0" 1. 0 X 1 0 実施例 22 3 3 X 10' 4. 1 X 1 0 実施例 23 1 X 1 0
実施例 24 6 9 X 1 0 2. 8 X 10' 第 3表の結果から、 本発明のエポキシコハク酸アミ ド誘導体は、 カテブシン L 阻害作用に加えて、 カテブシン B阻害作用を有することが分る。
[薬理試験例 4] ラット卵巣摘出モデルに対する作用
(1) ラット卵巣摘出モデルは、 ヒ トの閉経後骨粗鬆症の実験モデルであり、 本 モデルにおける発明化合物の作用を検討した。
(2) 実験法
雌性 SD系ラット （13週齢） の両側卵巣を摘出し、 翌日から試験化合物 （実 施例 5の化合物） 30 OmgZk gを 4週間 1日 1回経口投与した （薬物群、 8 例） 。 最終投与後、 第 4腰椎を摘出し、 末梢骨骨密度測定装置 p— QCTにより 総骨密度を測定し、 化合物非投与群 （コントロール群、 7例） と比較した。 尚、 偽手術群 （7例） を別途設けた。
(3) 実験結果
測定の結果を第 4表に示す。 この結果から、 本発明のエポキシコハク酸アミ ド 誘導体は、 卵巣摘出による骨密度減少を抑制し、 骨粗鬆症に有用であることが示 された。
第 4表 群 第 4腰椎総骨密度 （mgZcm3) 偽手術群 658. 8±46. 3
コント口ール群 543. 7±31. 4
薬物群 617. 8±37. 9 平均値土標準偏差 **P<0. 01 (対コントロール群）
[薬理試験例 5] ラット ·アジュバンド関節炎に対する作用
(1) ラット 'アジュバンド関節炎は、 ヒ トの慢性関節リゥマチに類似した実験 モデルであり、 本モデルにおける発明化合物の作用を検討した。
(2) 実験法
雄性ウィスター系ラッ ト （5週齢） の右後肢足摭皮下に、 流動パラフィンに懸 濁したマイコバクテリゥム ·ブチリカム （My c o b a c t e r i um Bu t y r i c urn) を注射して感作した。 試験化合物 （実施例 5の化合物） 300m g/k gは、 感作翌日から 2 1日間 1日 1回経口投与した （薬物群、 8例） 。 最 終投与後、 非処置側の後肢足蹢容積を V o 1 ume D i f f e r e n t i a l Me t e rを用いて測定し、 化合物非投与群 （コントロール群、 8例） と比較 した。 尚、 アジュバンド非処置群 （正常群、 8例） を別途設けた。
試験化合物の足摭の腫脹抑制率は、 次式により算出した。
1 00 X (薬物群—コントロール群） / (正常群一コントロール群）
(3) 実験結果
試験化合物は、 足摭の腫脹を 42%抑制した （Ma n n-Wh i t n e y ' s U t e s tでコントロール群に対して危険率 1%未満で有意） 。 この結果か ら、 本発明のエポキシコハク酸アミ ド誘導体は、 慢性関節リウマチの治療に有用 であることが示された。

Claims

請求の範囲
1. 下記式 （1) で表わされるエポキシコハク酸アミ ド誘導体またはその生理学 的に許容できる塩：
Figure imgf000069_0001
[上記の式において、 R 1は、 水素原子、 炭素原子数が 1〜1 0のアルキル基、 炭素原子数が 2〜1 0のアルケニル基、 炭素原子数が 2〜1 0のアルキニル基、 炭素原子数が 6〜20のァリール基、 炭素原子数が 6〜 20のァリール基と炭素 原子数が 1〜6のアルキル基とからなるァラルキル基、 炭素原子数が 3〜1 2の 複素環基、 または炭素原子数が 3〜1 2の複素環基と炭素原子数が 1〜6のアル キル基とからなる複素環アルキル基であり ； R2は、 炭素原子数が 1〜10のァ ルキル基、 炭素原子数が 2〜10のアルケニル基、 炭素原子数が 2〜10のアル キニル基、 炭素原子数が 6〜 20のァリール基、 炭素原子数が 6〜 20のァリー ル基と炭素原子数が 1〜6のアルキル基とからなるァラルキル基、 炭素原子数が 3〜1 2の複素環基、 または炭素原子数が 3〜1 2の複素環基と炭素原子数が 1 〜 6のアルキル基とからなる複素環アルキル基であり ； R 3は、 水素原子、 炭素 原子数が 1〜10のアルキル基、 炭素原子数が 2〜10のアルケニル基、 炭素原 子数が 2〜 10のアルキニル基、 炭素原子数が 6〜20のァリール基、 炭素原子 数が 6〜20のァリール基と炭素原子数が 1〜6のアルキル基とからなるァラル キル基、 炭素原子数が 3〜1 2の複素環基、 または炭素原子数が 3〜1 2の複素 環基と炭素原子数が 1〜6のアルキル基とからなる複素環アルキル基であり ； X は、 — O—または— NR4— (R4は、 水素原子、 炭素原子数が 1〜 10のアル キル基、 炭素原子数が 6〜 20のァリ一ル基、 炭素原子数が 6〜 20のァリール 基と炭素原子数が 1〜6のアルキル基とからなるァラルキル基、 炭素原子数が 3 〜 1 2の複素環基、 または炭素原子数が 3〜 1 2の複素環基と炭素原子数が 1〜 6のアルキル基とからなる複素環アルキル基である） であり ； Y 1は、 OR5 (R 5は、 水素原子、 炭素原子数が 1〜 1 0のアルキル基、 炭素原子数が 6〜2 0のァリ一ル基、 炭素原子数が 6〜20のァリール基と炭素原子数 1〜6のアル キル基とからなるァラルキル基、 炭素原子数 2〜 20のァシル基、 炭素原子数が 3〜 12の複素環基、 または炭素原子数が 3〜 12の複素環基と炭素原子数が 1 〜 6のアルキル基とからなる複素環アルキル基である） 、 SR 6 (R 6は、 水素 原子、 炭素原子数が 1〜 10のアルキル基、 炭素原子数が 6〜 20のァリール基 、 炭素原子数が 6〜 20のァリール基と炭素原子数が 1〜 6のアルキル基とから なるァラルキル基、 炭素原子数 2〜 20のァシル基、 炭素原子数が 3〜1 2の複 素環基、 または炭素原子数が 3〜1 2の複素環基と炭素原子数が 1〜6のアルキ ル基とからなる複素環アルキル基である） 、 または NR 7 R 8 (R 7は、 水素原 子、 炭素原子数が 1〜 10のアルキル基、 炭素原子数が 6〜 20のァリール基、 炭素原子数が 6〜 20のァリ一ル基と炭素原子数が 1〜 6のアルキル基とからな るァラルキル基、 炭素原子数 2〜20のァシル基、 炭素原子数が 3〜12の複素 環基、 または炭素原子数が 3〜 12の複素環基と炭素原子数が 1〜 6のアルキル 基とからなる複素環アルキル基であり、 そして R 8は、 水素原子、 炭素原子数が 1〜 10のアルキル基、 炭素原子数が 6〜 20のァリ一ル基、 炭素原子数が 6〜 20のァリール基と炭素原子数が 1〜6のアルキル基とからなるァラルキル基、 炭素原子数が 3〜1 2の複素環基、 または炭素原子数が 3〜1 2の複素環基と炭 素原子数が 1〜6のアルキル基とからなる複素環アルキル基である） であり ；そ して Y 2は、 水素原子または炭素原子数が 1〜 10のアルキル基である ；あるい は、 Y 1 と Y 2とは一緒になって、 =0、 =S、 =N-R 9 (R 9は、 水素原子 、 炭素原子数が 1〜 10のアルキル基、 炭素原子数が 6〜20のァリール基、 炭 素原子数が 6〜 20のァリ一ル基と炭素原子数が 1〜 6のアルキル基とからなる ァラルキル基、 炭素原子数が 3〜1 2の複素環基、 または炭素原子数が 3〜12 の複素環基と炭素原子数が 1〜6のアルキル基とからなる複素環アルキル基であ る） 、 あるいは =N— OR 10 (R 10は、 水素原子、 炭素原子数が 1〜 10のァ ルキル基、 炭素原子数が 6〜 20のァリール基、 炭素原子数が 6〜 20のァリー ル基と炭素原子数 1〜6のアルキル基とからなるァラルキル基、 炭素原子数が 3 〜 1 2の複素環基、 または炭素原子数が 3〜 1 2の複素環基と炭素原子数が 1〜 6のアルキル基とからなる複素環アルキル基である） を表わしてもよい；なお、 上記 R 5 〜R 10のアルキル基はいずれも、 ヒドロキシル基、 アミノ基、 炭素原 子数が 1〜 6のアルキルァミノ基、 合計炭素原子数が 2〜 1 2のジアルキルァミ ノ基、 炭素原子数が 1〜6のアルコキシ基、 カルボキシル基、 炭素原子数が 2〜 7のアルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 炭素原子数が 2〜 7のアルキル ァミノカルボニル基、 合計炭素原子数が 3〜 1 3のジアルキルァミノカルボニル 基、 およびグァニジノ基からなる群より選ばれる一もしくは二以上の置換基を有 していてもよく、 また上記 R 1 〜R ι σの各ァリール基および各複素環基は、 炭 素原子数が 1〜6のアルキル基、 ヒ ドロキシル基、 アミノ基、 炭素原子数が 1〜 6のアルキルアミノ基、 合計炭素原子数が 2〜 1 2のジアルキルアミノ基、 炭素 原子数が 1〜6のアルコキシ基、 ハロゲン原子、 炭素原子数が 1〜6のハロアル キル基、 シァノ基、 ニトロ基、 カルボキシル基、 炭素原子数が 2〜 7のアルコキ シカルボニル基、 力ルバモイル基、 炭素原子数が 2〜 7のアルキルアミノカルボ ニル基、 合計炭素原子数が 3〜1 3のジアルキルァミノカルボニル基、 アミジノ 基、 およびグァニジノ基からなる群より選ばれる一もしくは二以上の置換基を有 していてもよレヽ] 。
2 . 式 （1 ) の R 1力 S、 水素原子または炭素原子数が 1〜6のアルキル基である 請求の範囲第 1項に記載のエポキシコハク酸ァミ ド誘導体またはその生理学的に 許容できる塩。
3 . 式 （1 ) の R 2力 S、 炭素原子数が 1〜6のアルキル基、 フエニル基、 もしく はべンジル基である請求の範囲第 1項もしくは請求の範囲第 2項に記載のェポキ シコハク酸アミ ド誘導体またはその生理学的に許容できる塩。
4 . 式 （1 ) の R 3が、 水素原子または炭素原子数が 6〜2 0のァリ一ル基であ る請求の範囲第 1乃至 3項のうちの何れかの項に記載のエポキシコハク酸アミ ド 誘導体またはその生理学的に許容できる塩。
5 . 式 （1 ) の Xが、 —O—である請求の範囲第 1乃至 4項のうちの何れかの項 に記載のエポキシコハク酸ァミ ド誘導体またはその生理学的に許容できる塩。
6 . 式 （1 ) の Y 1力 S、 ヒ ドロキシル基、 炭素原子数 1〜6のアルコキシ基、 ァ セトキシ基、 または炭素原子数が 6〜2 0のァリール基と炭素原子数が 1〜6の アルキル基からなるァラルキルォキシ基である請求の範囲第 1乃至 5項のうちの 何れかの項に記載のエポキシコハク酸ァミ ド誘導体またはその生理学的に許容で さる塩。
7 . 式 （1 ) の R 2がイソブチル基またはイソプロピル基であり、 R 3が水素原 子であり、 Y 1が O R 5 ( R 5は請求の範囲第 1項と同じ） であり、 そして Y 2 が水素原子である請求の範囲第 1項、 第 2項もしくは第 5項のうちの何れかの項 に記載のエポキシコハク酸ァミ ド誘導体またその生理学的に許容できる塩。
8 . 式 （1 ) の R 2がイソブチル基またはイソプロピル基であり、 R 3が炭素原 子数が 6〜 2 0のァリール基であり、 Y 1 が O R 5 ( R 5 は請求の範囲第 1項 と同じ） であり、 そして Y 2が水素原子である請求の範囲第 1項、 第 2項もしく は第 5項のうちの何れかの項に記載のエポキシコハク酸アミ ド誘導体またその生 理学的に許容できる塩。
9 . 式 （1 ) の Y 1 と Y 2とが一緒になって、 = 0を形成する請求の範囲第 1乃 至 5項のうちの何れかの項に記載のエポキシコハク酸アミ ド誘導体またはその生 理学的に許容できる塩。
1 0 . 生理学的に許容できる塩がアル力リ金属塩である請求の範囲第 1乃至 9項 のうちの何れかの項に記載のエポキシコハク酸ァミ ド誘導体の生理学的に許容で きる塩。
1 1 . 請求の範囲第 1乃至 1 0項のうちの何れかの項に記載のエポキシコハク酸 アミ ド誘導体またはその生理学的に許容できる塩を有効成分として含む骨疾患の 治療薬。
1 2 . 請求の範囲第 1乃至 1 0項のうちの何れかの項に記載のエポキシコハク酸 アミ ド誘導体またはその生理学的に許容できる塩を有効成分として含む関節炎の 治療薬。
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