WO1999010351A1 - Derives d'acide pyridonecarboxylique et intermediaires aux fins de leur preparation - Google Patents

Description

明 細 書 ピリ ドン力ルボン酸誘導体およびその合成中間体 技術分野

本発明は抗菌剤として有用な新規ピリ ドンカルボン酸誘導体およびその 新規合成中間体に関する。 景技術

抗菌性ピリ ドンカルボン酸誘導体としては、 種々のものが知られている ₍ 例えば、 日本特許公開平 6 - 2 3 9 8 5 7号公報 （対応ヨーロッパ特許出 願公開番号： EP - A - 6 0 3 8 8 7) には下記一般式 （A)

式中、

X, および X₂ はハロゲン原子であり、

Ri は置換基を有することもあるアミノ基などであり

R₃ および R₄ は水素原子， アルキル基などであり、

Yは 0, Nまたはメチレン基などであり、

Zは 0, Sまたはメチレン基などであり、 mおよび nは 0〜 2の整数であって、 その和が 2または 3であり、 p, q， rは 0〜 3の整数であって、 これらの和が 0〜 3であり、 Aは Nまたは C— X (ここで Xは水素原子， ハロゲン等） であり、 Rは水素原子などである、

で表される化合物が開示されている。 この一般式 （A) の化合物における 7位の置換基である 2環性ァミノ基は窒素原子を含む第一の環と酸素原子 などを含む第二の環から構成されているが、 第一の環上の置換基において 後述する式 （ I ) で表される本発明の化合物と異なる。 更に、 上記日本特 許公開平 6 - 2 3 9 8 5 7号公報に具体的に記載されている上記式 （A) の化合物における 7位の 2環性ァミノ基としては、 次の 3種が開示されて いるにすぎない。

(a 2)

HN および >

〔。 (a 3)

また、 日本特許公開平 6 - 1 9 22 6 2号公報 （対応ヨーロッパ特許出 願公開番号： EP— A - 5 8 9 3 1 8 ) には下記一般式 （B)

式中、

Xj はハロゲンまたはニトロであり、

χ₂ は水素， ァミノなどであり、

R 1 はアルキル， シクロアルキルなどであり、

R₂ は水素などであり、

Aは Nまたは C一 R₅ であり、 ここで R₅ は水素， ハロ であり、

Zは次式で表される基であり、

または

ここで、 よび R ₄ は水素， メチルなどである、

で表される化合物が開示されているが、 この化合物の 7位の置換基である 2環性ァミノ基 （Z ) は窒素原子を含む第一の環と酸素原子を含む第二の 環の縮合形式が本発明の化合物と異なる。 発明の開示

本発明によれば、 下記一般式 （ I )

式中、

Rは低級アルキル基， 低級アルケニル基または低級シクロアル キル基 （これらの基は場合によりハロゲン原子で置換されていて もよい） を意味するか、 あるいはフエニル基 （この基は場合によ り低級アルキル基で置換されていてもよいァミノ基および Zまた はハロゲン原子で置換されていてもよい） を意味し、

Xは水素原子， ハロゲン原子， 水酸基， 低級アルキル基， 低級 アルコキシ基または保護されていてもよいァミノ基を意味し、 Yは水素原子またはハロゲン原子を意味し、

Aは窒素原子または C一 Zで表される基を意味し、 ここで Zは水素原子， ハロゲン原子またはシァノ基を意味するか、 低 級アルコキシ基， 低級アルキル基， 低級アルキルチオ基， 低級ァ ルケニル基または低級アルキニル基 （これらの基は場合によりハ ロゲン原子で置換されていてもよい） を意味するか、 あるいは R と一緒になつて— 0— CH₂ -CH (CH₃ ) —で表される架橋 を形成し、

R, および R₂ は同一または相異なり、 それぞれ水素原子， 低 級アルキル基またはァミノ保護基を意味し、

R₃ は水素原子または低級アルキル基を意味し、

R₄ ， R₅ ， R₆ , RT , R₈ および R₉ は同一または相異な り、 それぞれ水素原子， ハロゲン原子または低級アルキル基を意 味し、

mは 0または 1であり、

nおよび pは同一または相異なり、 それぞれ 0または 1である、 で表される新規なピリ ドンカルボン酸誘導体 （以下、 本発明化合物 （ I) ということもある） 、 そのエステルおよびその塩が提供される。

また、 本発明によれば、 上記式 （ I) で表されるピリ ドンカルボン酸誘 導体の合成中間体として有用である下記一般式 （I)

式中、 Ri , R₂ , R₃ , R₄ , R₅ , R₆ , Rv , R₈ , R₉ ， m， nおよび pは前記の意味を有する、

で表される新規な 2環性ァミ ン化合物およびその塩も提供される。

本発明化合物 （I) の構造上の特徴は、 特定のピリ ドンカルボン酸の 7 位または 7位相当位置に下記一般式

式中、 Rl , R 2 ) R 3 R 4 » X\ 5 K 6 I\ 7 » R 8 » 9

, m， nおよび pは前記の意味を有する

で表される、 従来知られていない 2環性ァミノ基を結合せしめた点にある c 上記の如き構造的な特徴をもつ本発明化合物 （I) は、 抗菌活性、 特に グラム陽性菌に対する抗菌活性において優れており、 抗菌剤として有用で ある。

以下、 本発明の化合物についてさらに詳細に説明する。

本明細書において、 「ハロゲン原子」 としては、 例えば、 フッ素， 塩素 または臭素などが挙げられる。 また、 「低級」 なる用語は、 特に断らない かぎり、 この語が付された基が 1〜 7個の炭素原子を含むことを意味する 「低級アルキル」 は、 直鎖状または分枝鎖状の炭素数 1〜7のアルキル を意味し、 例えば、 メチル， ェチル， プロピル， イソプロピル， ブチル， t e r t —プチル， ペンチルなどが挙げられる。 「低級アルコキシ」 は、 低級アルキル部分が上記の意味を有する低級アルキルォキシ基であり、 例 えば、 メ トキシ， エトキシ， プロボキシ， イソプロボキシ， ブトキジなど が挙げられる。 「低級了ルケニル」 は、 炭素数 2〜7の直鎖状または分枝 鎖状のアルケニルを意味し、 例えば、 ビニル， ァリル， 1 —プロぺニル， イソプロぺニルなどが挙げられる。 「低級アルキニル」 としては、 例えば、 ェチニル， 1 一プロピニルなどが挙げられる。 「低級シクロアルキル」 は、 炭素数 3〜 7のシクロアルキルを包含し、 例えば、 シクロプロピル， シク ロブチル， シクロペンチル， シクロへキシルなどが挙げられる。 「低級ァ ルキルチオ」 としては、 例えば、 メチルチオ， ェチルチオなどが挙げられ

Rに対して定義された低級アルキル基， 低級アルケニル基および低級シ クロアルキル基は、 場合により 1個または複数個のハロゲン原子で置換さ れていてもよい。 ハロゲン原子で置換された上記の基の例としては、 フル ォロメチル， ジフルォ πメチル， トリフルォロメチル， 2—フルォロェチ ル， 2—クロロェチル， 2 , 2—ジフルォロェチル， 2—フルォロビニル, 1 —フルォロビニル， 2 , 2—ジフルォロビニル， 2—フルォロシクロプ 口ピル， 2 —クロロシクロプロピルなどが挙げられる。 一方、 Zに対して 定義された低級アルコキシ基， 低級アルキル基， 低級アルキルチオ基， 低 級アルケニル基および低級アルキニル基も、 場合により 1個または複数個 のハロゲン原子で置換されていてもよい。 ハロゲン原子で置換された上記 の基の例としては、 前述の Rについて述べたハロゲン原子で置換された低 級アルキル基および低級アルケニル基の例の他に、 フルォロメ トキシ， ジ フルォロメ トキシ， トリフルォロメ トキシ， 2 —フルォロエトキジ， 2，

2—ジフルォロエトキン， 2 , 2， 2— トリフルォロエトキシ， ジフルォ ロメチルチオ， トリフルォロメチルチオ， フルォロェチニル， トリフルォ 口プロピニルなどが挙げられる。

「フ ニル基 （この基は場合により低級アルキル基で置換されていても よいアミノ基および Zまたはハロゲン原子で置換されていてもよい） 」 の 例としては、 2， 4ージフルオロフェニル， 3—ァミノ一 4 , 6—ジフル オロフヱニル， 4 一クロ口一 2 —フルオロフェニル， 2 —クロロー 4ーフ ルオロフヱニル， 3—アミノー 4—フルオロフヱニル， 4， 6—ジフルォ ロー 3—メチルァミ ノフヱニルなどが挙げられる。

「ァミノ保護基」 または 「保護されていてもよいアミノ基」 における保 護基としては、 加水分解または加水素分解などの通常の脱保護基反応によ り他の構造部分に実質的に影響を与えることなく、 容易に脱離できるもの であればいずれも使用可能である。

加水分解により容易に脱離できるァミノ保護基 （易加水分解性ァミ ノ保 護基） の例としては、 エトキンカルボニル， B 0 cと略称されることもあ る t e r t —ブトキジカルボニル， ベンジルォキシカルボニル， p —メ ト キシベンジルォキシカルボニル， ビニルォキシカルボニル， /3— （p— ト ルエンスルホニル） エトキシカルボニルの如きォキシカルボニル基； ホル ミル， ァセチル， トリフルォロアセチルの如きァシル基； トリメチルシリ ル， t e r t —ブチルジメチルシリルの如きシリル基； テトラヒ ドロビラ ニル， 0—二トロフエニルスルフエ二ル， ジフエ二ルホスフエニルなどが 举げられる。

また、 加水素分解により容易に脱離されるァミノ保護基 （易加水素分解 性ァミノ保護基） としては、 例えば、 p — トルエンスルホニルの如きァリ —ルスルホニル基；ベンジル， トリチル， ベンジルォキシメチルの如きフ ヱニルもしくはべンジルォキシによって置換されたメチル基；ベンジルォ キシカルボニル， o —メ トキシベンジルォキンカルボニルの如きァリール メ トキシカルボニル基； S， β , 3— トリクロ口エトキシカルボニル， β ーョードエトキシカルボニルの如きハロゲノエトキシカルボニル基などが 挙げられる。

本発明化合物 （ I ) のエステルとしては、 化学的手段または酵素学的手 段により生体内または生体外で脱離されて、 本発明化合物 （ I ) に変換で きるものが好適である。

加水分解の如き化学的手段により対応する遊離カルボン酸に変換可能な エステルとしては、 例えば、 メチルエステル， ェチルエステルの如き低級 アルキルエステルが挙げられる。 また、 化学的手段のみならず、 酵素学的 手段により対応する遊離カルボン酸に変換可能なエステルとしては、 例え ば、 ァセトキシメチルエステル， 1 —ァセトキシェチルエステル， ピバロ ィルォキシメチルエステルの如き低級アル力ノィルォキシ低級アルキルェ ステル； 1 —エトキシカルボニルォキシェチルエステルの如き低級アルコ キシカルボニルォキシ低級アルキルエステル； 2—ジメチルアミノエチル エステル， 2— ( 1 —ピペリジニル） ェチルエステルの如きアミノエチル エステルなどのほか、 3—ブチロラク トニルエステル， コリンエステル， フタリジルエステル， （ 5—メチルー 2 —ォキソ— 1 , 3 —ジォキソ一ル 一 4 一ィル） メチルエステルなどが挙げられる。

本発明化合物 （ I ) の塩としては、 特に生理的に許容しうる塩が好まし く、 例えば、 トリフルォロ酢酸， 酢酸， 乳酸， コハク酸， メタンスルホン 酸， マレイン酸， マロン酸， グルコン酸， ァスパラギン酸もしくはグル夕 ミ ン酸の如きァミノ酸などの有機酸との塩；塩酸， リン酸などの無機酸と の塩； ナトリウム， カリウム， 亜鉛， 銀などの金属の塩； アン乇ニゥム 塩； トリメチルァミ ン， トリェチルァミ ン， N—メチルモルホリ ンなどの 有機塩基との塩がその例として挙げられる。

また、 本発明の 2環性アミ ン化合物 （H ) の塩としては、 塩酸や硫酸な どの無機酸との酸付加塩；ギ酸， 酢酸， トリフルォロ酢酸， メタンスルホ ン酸， P — トルエンスルホン酸などの有機酸との酸付加塩が挙げられる。 本発明のピリ ドンカルボン酸誘導体 （ I ) および 2環性ァミ ン化合物 ( I ) は、 ときとして水和物や溶媒和物として存在することもある。 また、 これらの本発明化合物は光学活性体、 立体異性体 （シス型， トランス型） またはそれらの混合物の形態で存在することもある。 これらの化合物はい ずれも本発明に包含される。

本発明化合物 （ I ) のうち、 好ましい化合物としては、 前記一般式 （ I ) において、 nが 1である化合物が挙げられる。 それらのうちで、 より 好ましい化合物としては、 前記一般式 （ I ) において、

( i ) Rがシクロプロピル， 2—フルォロシクロプロピルなどの場合によ りハロゲンで置換されていてもよい低級シクロアルキル基、 または 2， 4 ージフルオロフェニル， 3—ァミノ一 4， 6—ジフルオロフェニルなどの ハロゲン原子および Zまたはァミノ基で置換されたフヱニル基である化合 物、

( ϋ ) Xが水素原子、 メチルの如き低級アルキル基、 水酸基またはァミノ 基である化合物、

( Mi ) Yがフッ素原子である化合物、

( iv ) Aが窒素原子または C一 Zであり、 ここで Zが水素原子； フッ素原 子または塩素原子の如きハロゲン原子； シァノ基； メ トキシ， ジフルォロ メ トキシ， エトキジ， 2—フルォロエトキジなどの場合によりハロゲン原 子で置換されていてもよい低級アルコキシ基； メチルの如き低級アルキル 基； メチルチオの如き低級アルキルチオ基； ビニルの如き低級アルケニル 基； またはェチュルの如き低級アルキニル基である化合物、

(V) および R₂ が同一または相異なり、 それぞれ水素原子またはメ チルの如き低級アルキル基である化合物、

(vi) R₃ が水素原子である化合物、

(vii) R₄ ， R₅ , R₆ , RT , R₈ および R₃ が同一または相異なり、 それぞれ水素原子またはメチルの如き低級アルキル基である化合物、 などが挙げられる。

更により好適な本発明化合物は、 前記一般式 （ I ) において、 Rがシク 口プロピル基， 2—フルォロシクロプロピル基， 2, 4—ジフルオロフェ ニル基または 3—ァミノ— 4 , 6—ジフルオロフェニル基であり、 Xが水 素原子， メチル基， 水酸基またはアミノ基であり、 Yがフッ素原子であり、 Aが窒素原子または C一 Zであり、 ここで Zが水素原子， フッ素原子， 塩 素原子， メ トキシ基， ジフルォロメ トキシ基， エトキシ基， 2—フルォロ エトキシ基， メチル基， メチルチオ基， ビニル基， ェチニル基またはシァ ノ基であり、 および R₂ が同一または相異なり、 水素原子またはメチ ル基であり、 R₃ が水素原子であり、 R₄ , R₅ ， R₆， R₇ ， R₈ および R₉ が同一または相異なり、 水素原子またはメチル基であり、 nが 1であ る化合物である。 より具体的には、 後記実施例に記載の化合物が挙げられ る。

後記実施例に記載の化合物を除く本発明化合物 （ I ) の代表例を示せば 次のとおりである。 なお、 以下の命名においては、 その立体構造は特定さ れていないが、 以下の化学名で表される化合物には、 種々の立体構造を有 するものすべてが包含される。 7— ( 8 —ァミノ一 2—ォキサ一 6 —ァザビシクロ 〔 3. 3. 0〕 ォク 夕一 6—ィル） 一 1 — t e r t—ブチルー 6—フルオロー 1， 4 一ジヒ ド 口— 4 一ォキソ一 1 , 8—ナフチリジン— 3—力ルボン酸

7— （ 8—ァミノ一 2—ォキサ一 6—ァザビジクロ 〔3. 3. 0〕 ォク 夕一 6—ィル） 一 1 一 t e r t —ブチル一 6—フルオロー 1， 4 一ジヒ ド 口一 8—メ トキシ一 4 一ォキソキノ リ ンー 3—カルボン酸

7— ( 8 —アミノー 2—ォキサ一 6—ァザビシクロ 〔 3. 3. 0〕 ォク 夕一 6 —ィル） 一 6， 8—ジフルオロー 1 — ( 2—フルォロェチル） — 4—ジヒ ドロー 4 一ォキソキノ リン一 3—力ルボン酸

7— ( 8 —アミノー 2—ォキサ一 6 —ァザビシクロ 〔 3. 3. 0〕 ォク 夕一 6—ィル） 一 6—フルオロー 1 , 4ージヒ ドロ一 8—メ トキシー 4 一 ォキソ一 1 一ビニルキノ リ ン _ 3—力ルボン酸

7— （ 4 一アミノー 6 —ォキサ一 2—ァザビシクロ 〔 3. 2. 0〕 ヘプ ター 2—ィル） 一 1 —シクロプロピル一 6 —フルォロ一 し 4ージヒ ドロ — 8—メ トキシ一 4—ォキソキノ リン一 3—カルボン酸

7— （ 8 —ァミノ一 8 —メチルー 2—ォキサ一 6—ァザビシクロ 〔3. 3. 0〕 ォク夕一 6 —ィル） _ 1 —シクロプロピル一 6 —フルオロー 1， 4ージヒ ドロ一 8—メ トキシー 4—ォキソキノ リン一 3—力ルボン酸

7— （ 8 —アミノー 4 —フルオロー 2—ォキサ一 6—ァザビシクロ 〔3 3. 0〕 ォクタ一 6 —ィル） 一 1 ーシクロプロピル一 6 —フルオロー 1 , 4 ージヒ ドロー 8 —メ トキシー 4 —ォキソキノ リ ン一 3—力ルボン酸

7— （ 8 —ァミ ノ一 4, 4 ージフルオロー 2—ォキサ一 6—ァザビシク □ C 3. 3. 0〕 ォク夕一 6 —ィル） 一 1 —シクロプロピル一 6 —フルォ α - 1， 4 —ジヒ ドロ一 8 —メ トキシ一 4 一ォキソキノ リ ン一 3—カルボ ン酸

7— （ 8 —アミ ノー 4 —メチル一 2—ォキサ一 6 —ァザビシクロ 〔 3. 3. 0〕 ォク夕一 6 —ィル） 一 1 —シクロプロピル一 6 —フルオロー 1 ,

4 —ジヒ ドロ一 8 —メ トキシー 4 一ォキソキノ リ ン一 3—カルボン酸

7— （ 8 —アミ ノー 2—ォキサ一 6 —ァザビシクロ 〔 3. 3. 0〕 ォク 夕一 6 —ィル） 一 1 —シクロプロピル一 6 —フルォロ一 1， 4 ージヒ ドロ 一 5 —ヒ ドロキシー 8 —メチル一 4 一ォキソキノ リ ン一 3—カルボン酸

1 一 （ 3—アミ ノー 4， 6 —ジフルオロフェニル） 一 7— （ 8 —ァミ ノ 一 2—ォキサ一 6 —ァザビシクロ 〔 3. 3. 0〕 ォクタ一 6 —ィル） 一 8 一クロロー 6 —フルォロ一 1 , 4 ージヒ ドロー 4 —ォキソキノ リ ン一 3 — カルボン酸

5 —ァミ ノ一 1 一 （ 3 —ァミ ノ一 4， 6 —ジフルオロフェニル） 一 7— ( 8 —ァミ ノ一 2—ォキサ一 6 —ァザビジクロ 〔 3. 3. 0〕 ォクター 6 一ィル） 一 6 —フルオロー 1 , 4 ージヒ ドロ一 4 —ォキソ一 1 , 8 —ナフ チリ ジン一 3 —力ルボン酸 7— （ 9 —ァミ ノ一 4 , 4 —ジフルオロー 2—ォキサ一 7—ァザビシク 口 〔4. 3. 0〕 ノナ一 7—ィル） 一 1 —シクロプロピル一 6 —フルォロ 一 1， 4 —ジヒ ドロー 8 —メ トキシー 4 —ォキソキノ リ ン一 3 —力ルボン

7— （ 8 —アミ ノ メチル一 2—ォキサ一 6 —ァザビジクロ 〔 3. 3. 0〕 ォクタ一 6 —ィル） 一 1 —シクロプロピル一 6 —フルオロー 1 , 4 一 ジヒ ドロ一 8 —メ トキシ一 4 一ォキソキノ リ ン一 3—カルボン酸

5 —ァミ ノ 一 7— ( 8 —ァミ ノ一 2—ォキサ一 6 —ァザビジクロ 〔 3.

3. 0〕 ォク夕一 6 —ィル） 一 1 —シクロプロピル _ 6 —フルオロー 1 ,

4 —ジヒ ドロー 8 —メチルー 4 —ォキソキノ リ ンー 3—カルボン酸

1 —シクロプロピル一 6 —フルオロー 1， 4 —ジヒ ドロー 8 —メチルー

7— （ 8 —メチルアミ ノー 2—ォキサ一 6 —ァザビシクロ 〔 3. 3. 0〕 ォクター 6 —ィル） 一 4 —ォキソキノ リ ン一 3—力ルボン酸

5 —アミ ノー 1 ーシクロプロピル一 6 —フルオロー 1， 4 —ジヒ ドロー

8 —メチルー 7— （ 8 —メチルアミ ノ ー 2—ォキサー 6 —ァザビシクロ 〔 3. 3. 0〕 ォクター 6—ィル） 一 4 一ォキソキノ リ ン一 3—カルボン

5 —アミ ノー 1 一 （ 4， 6 —ジフルオロー 3—メチルァミ ノフエニル） 一 6 —フルオロー 1， 4 —ジヒ ドロー 7— （ 8 —メチルアミ ノー 2—ォキ サ— 6 —ァザビシクロ 〔 3. 3. 0〕 ォクタ一 6 —ィル） 一 4 —ォキツキ ノ リ ンー 3—カルボン酸 1 ーシクロプロピル一 8—エトキシ一 6—フルオロー 1， 4ージヒ ドロ — 7— （ 8 —メチルァミノ一 2—ォキサ一 6 —ァザビジクロ 〔3. 3. 0〕 ォク夕一 6 —ィル） 一 4 一ォキソキノ リ ン一 3—力ルボン酸 5—アミノー 1 —シクロプロピル一 8—エトキン一 6—フルオロー 1，

4 —ジヒ ドロ一 7— （ 8 —メチルァミノ一 2—ォキサ一 6—ァザビシクロ 〔3. 3. 0〕 ォク夕一 6 —ィル） 一 4 一ォキソキノ リン一 3—力ルボン

1 ーシク口プロピル一 6 —フルオロー 8 — （ 2—フルォロェトキシ） 一 1， 4ージヒ ドロ一 7— ( 8 —メチルァミノ一 2—ォキサ一 6—ァザビシ クロ 〔3. 3. 0〕 ォク夕一 6 —ィル） 一 4 一ォキソキノ リン一 3 —カル ボン酸 5 —アミノー 1 ーシクロブ口ピル一 6 —フルオロー 8 — ( 2 —フルォロ エトキジ） 一 1， 4 —ジヒ ドロー 7— （ 8 —メチルアミノー 2—ォキサ一 6 —ァザビシクロ 〔3. 3. 0〕 ォクタ一 6 —ィル） 一 4 —ォキソキノ リ ン一 3—カルボン酸 また、 本発明の 2環性アミ ン化合物 （E) のうち好ましい化合物として は、 以上に述べたピリ ドンカルボン酸誘導体の 7位に位置する置換基に対 応する化合物が挙げられる。

本発明化合物 （ I ) は、 例えば、 アミノ化反応または閉環反応により製 造することができる。 以下、 代表的な製造方法であるアミノ化反応につき 説明する。

本発明化合物 （ I ) 、 そのエステルおよびその塩は、 下記一般式 （IE)

式中、 Lは脱離しうる基を意味し、 R， X, Yおよび Aは前記 の意味を有し、 上記式中のカルボキシル基およびォキソ基はこ れらの基の間でホウ素キレー卜結合を形成していてもよい、 で表される化合物、 そのエステルまたはその塩を下記一般式 （H)

式中、 ， R₂ , R₃ , R₄ ， R₅ , R₆ , R₇ , R₈ ， R₉ ， _m, nおよび pは前記の意味を有する、

で表される 2環性ァミ ン化合物と反応させ、 生成物中にホウ素キレート部 分が存在するときはこれを加水分解することにより容易に製造することが できる。

一般式 （皿） における脱離しうる基 Lとしては、 例えば、 ハロゲン原子， 低級アルコキシ基， 低級アルキルチオ基， 低級アルキルスルホニル基， 低 級アルキルスルフィニル基， 低級アルキルスルホニルォキシ基， ァリール スルホニルォキシ基などが挙げられ、 これらのうちフッ素ゃ塩素の如きハ ロゲン原子が好適である。

化合物 （H ) と化合物 （m ) の反応は、 通常、 不活性溶媒中で、 約 ιο〜

180 で、 好ましくは約 20〜130 での温度において、 約 10分〜 7日間、 好ま しくは約 30分〜 3日間攪拌することにより実施することができる。 その際 に使用しうる不活性溶媒としては、 例えば、 水， メタノール， エタノール， ァセ トニト リル， クロ口ホルム， ピリ ジン， N, N—ジメチルホルムアミ ド， ジメチルスルホキジド， 1 —メチルー 2 —ピロ リ ドンなどが挙げられ る。 これらの溶媒は単独であるいは混合して使用してもよい。

本反応は、 酸受容体の存在下に、 化合物 （E ) を化合物 （LI) に対して、 当量ないしゃ、過剰量を使用して行うのが一般的であるが、 化合物 （H ) を過剰に用いて酸受容体としての役割を兼ねさせてもよい。 酸受容体とし ては、 例えば、 1， 8—ジァザビシクロ 〔5 . 4 . 0〕 一 7—ゥンデセン ( D B U ) ， ト リェチルァミ ン， ピリ ジン， キノ リ ン， ピコリ ンなどの有 機塩基、 または水酸化ナトリウム， 水酸化カリウム， 炭酸ナトリウム， 炭 酸カリウム， 炭酸水素ナト リウム， 炭酸水素カ リウムなどの無機塩基が举 げられる。 これら酸受容体は通常、 化合物 （H ) に対して約 1〜 3倍モル 量の割合で使用することができる。

化合物 （E) は既知であるか、 あるいは既知の方法に準じて製造するこ とができる。 2環性ァミ ン化合物 （I ) はいずれも新規であり、 これらの 製造方法については後述する。

前述のアミノ化反応で製造される本発明化合物 （ I ) において、 ァミノ 保護基が存在するときおよび Zまたは本発明化合物 （ I ) がエステルの形 で得られる場合に、 それらのァミノ保護基および/またはエステルは、 所 望により、 これらを脱離または変換し、 その結果遊離体が得られたときは、 必要に応じて、 それを塩に変換し、 あるいは塩が得られたときは遊離体に 変換することができる。 エステルの遊離体への変換は加水分解反応により 実施することができる。 また、 ァミノ保護基の脱離は、 その保護基の種類 に応じて加水分解反応または加水素分解反応に付すことによって行うこと ができ、 これにより該ァミノ保護基が水素原子に変換された本発明化合物 ( I ) に導く ことができる。 以下、 加水分解反応および加水素分解反応に ついて説明する。

加水分解反応は、 本発明化合物 （ I ) のエステルおよび/または易加水 分解性ァミ ノ保護基を有する本発明化合物 （ I ) と水とを適宜溶媒中で接 触させることにより実施することができる。 本反応は、 反応を促進する意 味において、 通常、 酸または塩基の存在下に行われる。 使用しうる酸とし ては、 例えば、 塩酸， 臭化水素酸， 硫酸， リ ン酸などの無機酸や、 酢酸， 卜リフルォロ酢酸， ギ酸， p―トルエンスルホン酸などの有機酸が挙げら れる。 塩基としては、 例えば、 水酸化ナトリウム， 水酸化バリウムなどの 金属水酸化物；炭酸ナトリウム， 炭酸力リゥムなどの炭酸塩；更には酢酸 ナトリウムなどが挙げられる。

溶媒としては、 通常、 水が用いられるが、 前記化合物の性質によっては、 例えば、 エタノール， エチレングリコールジメチルェ一テル， ジォキサン などの水混和性有機溶媒が水とともに用いられる。 反応温度は通常約 0〜 150 °C、 好ましくは約 30〜100 の範囲内から選択することができる。 本反応は、 前述の如き酸の存在下に前記化合物を直接加熱した後、 水を 加えることによつても実施することができる。

加水素分解によるァミノ保護基の脱離反応は、 溶媒中で触媒の存在下に、 易加水素分解性ァミノ保護基を有する本発明化合物 （ I ) を水素ガスで処 理することにより有利に実施することができる。 本反応に用いうる触媒と しては、 例えば、 白金， パラジウム， ラネ一ニッケルなどの水素添加触媒 が挙げられる。 また、 溶媒としては、 例えば、 エチレングリコール， ジォ キサン， N, N—ジメチルホルムアミ ド， エタノール， 酢酸， 水などを用 いることができる。 本反応は約 60°C以下、 通常は室温で実施することがで きる。

易加水素分解性ァミノ保護基がベンジル， トリチル， ベンジルォキシカ ルポニル， p — トルエンスルホニルなどであるとき、 かかる保護基は液体 アンモニア中、 約一 50^ 20°Cの温度において金属ナトリウ厶で処理する ことによつても脱離することができる。

また、 前記のアミノ化反応で製造される本発明化合物 （ I ) は、 常法に 従って単離精製することができる。 これらの化合物は、 単離精製の条件に よって、 塩の形、 遊離体の形または水和物の形で得られるが、 これらは目 的に応じて相互に変換され、 目的とする形態の本発明化合物に導くことが できる。

本発明化合物 （ I ) の立体異性体は、 通常の方法、 例えば、 分別結晶， クロマトグラフィー法などにより互いに分離することができ、 また、 光学 活性体は、 既知の光学分割方法を適用することによって単離することがで きる。

かく して得られる本発明化合物 （ I ) およびその塩はいずれも新規化合 物であり、 それらは優れた抗菌活性を示し、 抗菌剤として価値あるもので ある。 本発明化合物 （ I ) およびその塩はヒ トおよびヒ ト以外の動物用薬 剤として、 あるいは、 農薬， 食品の保存剤などとして使用することが可能 でめる。

本発明化合物 （ I ) のエステルは、 本発明化合物 （ I ) の合成原料とし て価値あるものであるが、 エステル自身が生体内において容易に本発明化 合物 （ I ) に変換される場合には、 プロ ドラッグとしても有用であり、 本 発明化合物 （ I ) と同様に、 抗菌剤として使用することができる。

前述のアミノ化反応法において原料として使用される化合物 （互） は、 例えば、 下記一般式 （IV)

式中、 R,。はァミノ保護基であり、 ， R₂ ， R₃ , R₄ ， R₅, R₆ , Ri , R₈ , R₉ , m, ηおよび ρは前記の意味を有する、 で表される化合物のァミノ保護基 R,。を脱離して水素原子に変換すること により製造することができる。

ここでァミノ保護基 。としては、 例えば、 前掲の易加水素分解性アミ ノ保護基や易加水分解性ァミノ保護基を挙げることができる。

化合物 (W) における および/または R ₂ がァミノ保護基であると き、 R₁₀のァミノ保護基は および/または R ₂ のァミノ保護基とは性 格を異にするものを採用するのが、 後の反応にとって好ましい。 例えば、

R, および Zまたは R₂ のァミ ノ保護基が t e r t—ブトキシカルボニル 基の如き易加水分解性ァミノ保護基であるときには、 R ,。としてはベンジ ルゃトリチルの如き易加水素分解性ァミノ保護基が好適に選択される。 ァミノ保護基 。の脱離反応は、 化合物 （IV) を先に説明した加水素分 解反応や加水分解反応に付すことにより実施することができる。

本脱離反応により得られる化合物における および Zまたは R₂ がァ ミノ保護基であるときは、 所望によりこれを同様に脱離して水素原子に変 換し、 その結果遊離体が得られたときは、 必要に応じて、 常法により塩に 変換し、 また、 塩が得られたときは遊離体に変換することができる。 かく して得られる本発明化合物 （H ) の立体異性体は通常の方法、 例え ば、 分別結晶， クロマトグラフィー法などにより互いに分離することがで き、 また、 光学活性体は既知の光学分割方法を適用することによって単離 することができる。

なお、 化合物 （IV) も新規であり、 それらは下記の反応スキーム 1〜9 に示す方法またはこれらに準ずる方法により製造することができる。

反応スキーム 2

12 13 反応スキーム 3

反応スキーム 5

反応スキーム 6

ーム 7

30 31

32

反応スキーム 8

35 36 反応スキーム 9

式中、

R ,。は前記の意味を有し、

R Hは例えば、 t e r t —プチルジメチルシリル， ァセチル， テ トラヒ ドロビラニルなどのアルコール保護基を意味し、

₂は低級アルキルスルホニル基， ハロゲノ低級アルキルスルホ ニル基， またはァリールスルホニル基を意味し、

R ! 3は水素原子または低級アルキル基を意味し、

R はアミノ保護基を意味し、

R₂' および R₃' はそれぞれ低級アルキル基を意味し、

, X₂ および X₃ はそれぞれハロゲン原子を意味し、 qは 1〜 3の整数を意味し、

rは 0または 1を意味する。 上記反応スキーム 1〜 9について以下に簡単に説明する。

〔反応スキーム 1〕

既知の化合物 1または化合物 2をオゾン酸化し、 次いで還元すれば化合 物 3 (q= 1 または 2) が得られる。 また、 化合物 3 (q= 3) は、 化合 物 1のハイ ドロボレーションにより得ることができる。 化合物 3の末端ァ ルコール部分をスルホニル化して化合物 4とし、 アルコール保護基 RHを 脱離して化合物 5となし、 閉環することにより化合物 7が得られる。 一方、 化合物 3のアルコール保護基 R !!を脱離して化合物 6とし、 これを塩基の 存在下にスルホニル化試薬と反応させることによつても化合物 7を得るこ とができる。 化合物 7の水酸基を化合物 8を経由して反転させると、 化合 物 9が得られる。

〔反応スキーム 2〕

上記のようにして得られる化合物 9の水酸基をスルホニル化した後、 ァ ジドで置換して化合物 10となし、 これを還元することにより化合物 11が得 られる。 化合物 11のアミノ基を保護して化合物 （IV) に包含される目的化 合物 12を得ることができる。 更に、 化合物 12をアルキル化することにより、 あるいはァミノ保護基 を還元して低級アルキル基 R₂' となし、 アミ ノ保護基 R を導入することにより化合物 （I?) に包含される目的化合 物 13を得ることができる。

〔反応スキーム 3〕

反応スキーム 2の場合と全く同様にして、 化合物 7から化合物 （IV) に 包含される目的化合物 16および 17を得ることができる。

〔反応スキーム 4〕

化合物 18のアルコール保護基 を脱離して化合物 19とし、 これをハロ ゲン化試薬で処理することにより化合物 20が得られる。 化合物 20の脱ハロ ゲン化により化合物 21が得られ、 化合物 21の水酸基を化合物 22を経由して 反転すると化合物 23が得られる。

〔反応スキーム 5〕

反応スキーム 2の場合と全く同様にして、 化合物 23から化合物 （I?) に 包含される目的化合物 26を得ることができる。

〔反応スキーム 6〕

反応スキーム 2の場合と全く同様にして、 化合物 21から化合物 （IV) に 包含される目的化合物 29を得ることができる。

〔反応スキーム 7〕

反応スキーム 1で得られる化合物 7の水酸基をスルホニル化した後、 シ ァ二ドで置換して化合物 30となし、 還元することにより化合物 31が得られ る。 化合物 31のアミノ基を保護して化合物 （1 に包含される目的化合物 32を得ることができる。 〔反応スキーム 8〕

反応スキーム 1で得られる化合物 7を酸化することにより化合物 33とな し、 低級アルキル金属試薬との反応により化合物 34が得られる。 化合物 34 を還元することにより化合物 35が得られ、 次いでリ ツ夕一反応により化合 物 （IV) に包含される目的化合物 36を得ることができる。

〔反応スキーム 9〕

反応スキーム 1で得られる化合物 3 ( q = 2 ) を脱水することにより化 合物 37が得られ、 化合物 37の酸化反応およびハロゲン化により化合物 38 ( r = 0 ) が得られる。 化合物 38 ( r = 1 ) は化合物 1の酸化反応および ハロゲン化により得ることができる。 化合物 38のァルコ一ル保護基 R Hを 脱離して化合物 39となし、 閉環することにより化合物 40が得られる。 化合 物 40をハロゲン化することにより化合物 41が得られる。 その後は反応スキ ー厶 2と全く同様にして、 化合物 41から化合物 （IV) に包含される目的化 合物 44を得ることができる。

以上の各反応は後記実施例 A〜Mにおいて、 より具体的に説明する。 次に、 本発明化合物 （ I ) の 1ϋ V i t r 0における抗菌活性ならびに ]_n vi v 2における効果を、 以下にデータを挙げて説明する。

表 1 には、 Chemotherapy ^(1 ), 76(1981 )の記載に準じて測定した最小 発育阻止濃度 （MIC : g Zml) を示し、 表 2には、 マウス全身感染症に対 する効果（ED ₅。 ； mg/kg) を示す。 マウス全身感染症に対する効果（ED ₅。 ； mg/kg) は、 Std- ddy 系雄性マウス （体重約 20 g ) に一匹あたり 5 x lO⁸ 個の Staphylococcus aureus 50774 株 （生菌） を静脈内投与して感染させ、 供試化合物を当量の水酸化ナトリゥム溶液で溶解後、 生理食塩水で希釈し たものを感染直後および 6時間後の 2回経口投与し、 感染 14日後のマウス の生存率からプロビッ ト法により算出した。

対照化合物としては、 優れた抗菌剤として既に市販されているエノキサ シン 〔 1 —ェチルー 6 —フルオロー 1， 4 —ジヒ ドロ一 4 一ォキソ一 7— ( 1 ーピペラジニル） 一 1 , 8 —ナフチリ ジン一 3 —力ルボン酸、 E N X と略称する〕 を用いた。

なお、 次の表 1および表 2における供試化合物は、 後記実施例の番号に より特定されている。

表 1 in vitroにおける抗菌活性（MIC: g/τηβ) 菌 株

Staphylococcus Escherichia Pseudomonas 実施例 aureus coli aeruginosa

50774 MS 16405 NIHJ JC-2 No 12

1 ≤ 0.003 0.39 0.013 0.39

2 0.006 0.39 0.013 0.39

3 0.013 1.56 0.006 0.2

4 0.006 0.39 0.025 0.78

5 ≤ 0.003 0.39 0.025 0.78

6 0.025 1.56 0.025 1.56

7 0.006 0.39 0.025 0.39

8 0.013 3.13 0.2 1.56

9 0.025 1.56 0.05 1.56

10 0.013 0.39 0.1 3.13

11 0.013 一 0.025 0.39

12 0.013 0.39 0.1 1.56

13 0.013 1.56 0.05 0.78

14 0.025 1.56 0.025 l.56 「

15 0.025 0.78 0.013 0.78

16 0.006 1.56 0.1 I.56

17 0.05 0.1 0.78

18 0.025 1.56 0.006 0.39

ENX 0.39 100 0.05 0.78 表 1の続き 菌 株

Staphylococcus Escherichia Pseudomonas 実施例 aureus col i aeruginosa

50774 MS16405 NIHJ JC-2 No 12

19 0.013 0.78 0.1 1.56

20 0.1 3.13 0.05 1.56

21 ≤ 0.003 0.78 0.013 0.39

22 0.05 一 ≤ 0.003 0.39

23 ≤ 0.003 0.78 0.025 0.78

24 0.013 1.56 0.025 0.78

25 0.025 1.56 0.025 1.56

26 0.05 ― 0.013 0.39

27 0.025 1.56 0.025 1.56

28 0.025 0.78 0.025 1.56

29 0.025 一 0.025 0.39

30 0.013 3.13 0.05 0.78

31 0.013 0.78 0.1 0.78

32 0.013 0.78 0.1 l.56

33 0.025 1.56 0.05 3.13

34 0.05 6.25 0.05 1.56

35 0.025 6.25 0.1 3.13

36 0.013 0.78 0.2 3.13

ENX 0.39 100 0.05 0.78 表 1の続き

表 2 マウス全身感染症に対する効果 （ED mg/kg)

表 1および表 2に示すように、 本発明化合物 （ I ) の vitro におけ る抗菌活性および vivo における効果は優れている。 特に、 本発明化 合物 （ I ) のグラム陽性菌に対する抗菌活性は ENX (エノキサシン） よ りもはるかに強力である。

かく して、 本発明化合物 （ I ) 、 そのエステルまたはこれらの生理的に 許容される塩は、 抗菌剤として、 ヒ トまたはヒト以外の動物における細菌 性疾患の処置のために好適に使用することができる。

本発明化合物 （ I ) を抗菌剤としてヒ トに使用する場合に、 その投与量 は、 年齢， 体重， 症状， 投与経路などにより異なるが、 一般に 1 日当たり 5 mg〜 5 gを 1回ないし数回に分けて投与することが推奨される。 投与経 路は経口、 非経口、 局所のいずれでもよいが、 経口投与が推奨される。 本発明化合物 （ I ) は原末のままヒ トなどに投与してもよいが、 通常は薬 学的に許容しうる添加物とともに調製された製剤 （薬学的組成物） の形で 投与される。 そのような製剤としては、 錠剤， 液剤， カプセル剤， 顆粒剤， 細粒剤， 散剤， シロップ剤， 注射剤， 坐剤， 軟膏剤， 噴霧剤， 点眼剤など が挙げられる。 これらの製剤は通常の添加剤を用いて、 常法に従って製造 することができる。 例えば、 経口用の添加剤としては、 デンプン， マンニ ッ ト， 結晶セルロース， カルボキシメチルセルロース— C a， 水， ェタノ —ルなどの製剤の分野において常用され、 かつ本発明化合物 （ I ) と反応 しない固体または液体の担体または希釈剤物質が用いられる。 注射用の添 加剤としては、 水， 生理食塩水， グルコース溶液， 輸液などの注射剤の分 野で常用されるものが挙げられる。

なお、 上記の噴霧剤や軟膏剤は、 耳鼻咽喉科や眼科における治療， 処置 においても使用されうる。 実施例

次に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明する。 実施例 A〜Mは中 間体である 2環性ァミ ン化合物 （H ) の製造方法に関するものであり、 実 施例 1〜6 0は本発明化合物 （ I ) の製造方法に関するものであり、 実施 例 Nは製剤に関する実施例である。

なお、 以下において、 化合物名に含まれる 「R * 」 や 「S * 」 の 「* 」 は、 その化合物の立体構造が相対的なものであり、 絶対的なものではない ことを示す。 更に、 以下における化学構造式の立体構造も相対的なもので あり、 絶対的なものではない。

また、 実施例における略号は次の意味を持つ。 B o c ： t e r t—ブトキシカルボニル

Me ： メチル

2,4- F₂Ph : 2， 4ージフルオロフヱニル

3-NH₂-4, 6-F₂Ph： 3—ァミ ノ— 4， 6—ジフルオロフェニル 実施例 A

(一） 一 （ 1 R* ， 5 S* ， 8 R* ) — 8 - （ t e r t -ブ

ニルァミノ） 一 2—ォキサ一 6—ァザビシクロ 〔 3. 3. 0〕 オクタン

(化合物丑 ： R, = B o c ； R₂， R₃， R₄, R₅， R₈， R₉ = H ； m = 0 ； n = 1 ； P= 0)

〔工程 1〕 ：

D -酒石酸を原料にして Org. Chem. 60, 103-108 (1995)の記載に従 つて製造した （ 3 R* ， 4 S* , 5 R* ) — 1 一べンジルー 3, 4—ビス ( t e r tーブチルジメチルシリルォキシ） — 5— （ 2—ヒ ドロキシェチ ル） — 2—ピロリジノン 125.5gに 60% 酢酸水 1200mlを加え、 一夜還流した _c 減圧濃縮後、 残渣に濃アンモニア水 300ml およびメタノール 500ml を加え、 室温で一夜攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一 （溶離液 クロロホルム ： メタノ一ルニ 1 0 : 1 ) で精製 して、 （ 3 R* , 4 S* , 5 R* ) — 1 —ベンジル一 3， 4—ジヒ ドロキ シー 5— ( 2—ヒ ドロキシェチル） 一 2—ピロリジノン 35g を得た。

I R (neat) c m— ¹ ： 3370, 1682

MS (mZz) ： 252 (MH+ )

'H-NMR (CDC l s ) δ : 7.10-7.32 (m, 5 H) , 5.52 ( b r s, 2 H) , 4.90 (d, 1 H, J = 15.0Hz) , 4.50 (d， 1 H, J =7. 5Hz), 4.21 (b r t, 1 H, J =7.5Hz ) ， 3.94 ( d， 1 H, J =15.0 Hz), 3.55 (b r s, 3 H) , 2.20 - 2.00 ( b r s， 1 H) , 1.86 (b r s， 2 H)

〔工程 2〕 ：

前項の工程 1で得られた化合物 35g をピリジン 400ml に加え、 氷冷した ところに p— トルエンスルホニルクロリ ド 26.6g を加え、 ー晚攪拌した。 反応溶液に水、 クロ口ホルムを加え生成物を有機層に抽出した後、 1 0 % 塩酸水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 油状の （ 1 R* , 5 S* , 8 S* ) — 6—ベンジル— 8—ヒ ドロキシー 7 一ォキソ一 2—ォキサ一 6—ァザビシクロ 〔3. 3. 0〕 オクタン 24g を 得た。

I R (neat) c m"¹ ： 3390, 1692

MS (m/z) ： 234 (MH⁺ )

Ή-NMR (CDC 13 ) δ 7.40-7.18 (m， 5 H) , 4.84 (d, 1 H, J=15.0Hz) , 4.49 (b r， 1 H) ， 4.42 (d d， 1 H， J =6. 5， 1.7Hz) ， 4.32 (b r， 1 H) , 4.16- 4.06 (m， 2 H) ， 3.92-3. 66 (m， 2 H) , 1.92-1.82 (m, 2 H)

〔工程 3〕 ：

( 1 ) 前項の工程 2で得られた化合物 14g を塩化メチレン 250ml に加え、 氷冷したところにピリジン 14.6mlを加え、 次にゆつく り トリフルォロメ夕 ンスルホン酸無水物 13. lmlを加えた。 2時間後、 反応液にジメチルホルム アミ ド 550ml および酢酸カリウム 58.9g を加え、 ー晚攪拌した。 不溶物を 濾過し、 減圧濃縮して得た残渣に水およびクロ口ホルムを加え、 生成物を 有機層に抽出した後、 溶媒を減圧留去して、 粗製の （ 1 R* ， 5 S* ， 8 R* ) 一 8—ァセトキシ— 6—ベンジル— 7—ォキソ一 2—ォキサ一 6— ァザビシクロ 〔3. 3. 0〕 オクタンを得た。 (2) 続いて、 この化合物にエタ一ル 500mi と濃アンモニア水 200ml を加 え、 室温でー晚攪拌し、 減圧濃縮した。 残渣に水およびクロ口ホルムを加 え、 生成物を有機層に抽出後、 溶媒を減圧留去し、 シリカゲルカラムクロ マトグラフィ一 （溶離液 クロ口ホルム ： メタノール = 3 0 _: 1 ) で精製 して （ 1 R* ， 5 S* , 8 R* ) — 6—ベンジル一 8—ヒ ドロキシ一 7— ォキツー 2—ォキサ一 6—ァザビシクロ 〔 3. 3. 0〕 オクタン 9.2gを得 た。

1 R (neat) c m一¹ ： 3381, 1694

MS (mZz) ： 234 (MH⁺ )

'Η - NMR (CDC " ) 5 ： 7.40- 7.20 (m, 5 H) , 4.93 (d, 1 H， J=15.0Hz) , 4.50 (d d， 1 H, J =6.0, 5.0Hz) , 4.28 (d， 1 H, J=6.0Hz ) , 4.09 (d, 1 H, J二 15.0Hz) ， 4.08- 3.93 (m，

2 H) , 3.80-3.66 (m, 1 H) ， 3.22 (b r s, 1 H) , 2.24-2.1 1 (m, 1 H) , 2.01-1.81 (m， 1 H)

〔工程 4〕 ：

前項の工程 3 (2) で得られた化合物 9.2gを塩化メチレン 100ml に加え、 氷冷したところにピリジン 9.5mi を加え、 次にゆっく り トリフルォロメ夕 ンスルホン酸無水物 9. lml を加えた。 2時間後、 反応液にジメチルホルム ァミ ド 300πι1 およびアジ化ナトリゥ厶 24.4g を加え、 ー晚攪拌した。 減圧 濃縮して得た残渣に水およびクロ口ホルムを加え、 生成物を有機層に抽出 した。 希塩酸水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減 圧留去して （ 1 R* ， 5 S* , 8 S* ) — 8—アジドー 6—ベンジルー 7 一ォキソ一 2—ォキサ一 6—ァザビシクロ 〔 3. 3. 0〕 オクタン 7.4gを 得た。

1 R (neat) c m— ¹ ： 2109, 1694

•H-NMR (CDC 1 3 ) 5 ： 7.40-7.20 (m， 5 H) , 4.93 ( d , 1 H， J=15.0Hz) , 4.23 (d d, 1 H, J =6.0 , 1.5Hz ) , 4.16-4.0

2 (m， 3 H) , 3.94-3.82 (m, 1 H) ， 3.81-3.67 (m, 1 H) , 2. 00-1.80 (m, 2 H)

〔工程 5〕 ：

( 1 ) 前項の工程 4で得られた化合物 7.4gをテトラヒ ドロフラン 300ml に 加え、 氷冷したところにボラン一テトラヒ ドロフラン錯体の 1.0 モル一テ トラヒドロフラン溶液 116ml を加えた。 30分後加熱し、 ー晚還流した。 反 応液を室温に冷却し、 過剰のボランをエタノールで処理した。 減圧濃縮後、 残渣にエタノール 600ml を加え、 一晩還流した。 減圧濃縮後、 残渣に 10% 塩酸水を加え、 生成物を水層に抽出し、 クロ口ホルムで洗浄した。 20% 水 酸化ナトリウム水でアルカリ性にした後、 クロ口ホルムで抽出した。 無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去して （ 1 R* , 5 R* , 8 S

* ) 一 8—アミノー 6—ベンジル一 2—才キサ一 6—ァザビシクロ 〔 3. 3. 0〕 オクタン 5.5gを得た。

( 2) 続いてこの化合物をメタノール lOOml に加えて氷冷し、 これに二炭 酸ージ— t e r t—プチル 7.2gを加え、 一晩攪拌した。 減圧濃縮して得た 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液 n—へキサン ：酢 酸ェチル：= 6 ： 1 ) に付し、 （ 1 R* ， 5 R 8 S * ) — 6—べンジル 一 8— ( t e r t—ブトキシカルボニルァミ ― 2—才キサ— 6 -ァザ ビジクロ 〔3. 3. 0〕 オクタン 7.0gを得た。 融点： 1 1 5— 1 1 6°C (酢酸ェチルから再結晶）

Ca) D ²⁷ + 2. 3。 ( c = 1. 0 2, メタノール）

〔工程 6〕

前項の工程 5 ( 2) で得られた化合物 5.4gをエタノール 100ml に溶解し、 5 %パラジウム炭素 350nig を加え、 40°Cで理論量の水素を吸収させた。 触 媒を濾去し、 溶媒を減圧留去した後、 得られた粗結晶をェチルエーテル - ジイソプロピルェ一テルから再結晶して、 目的とする （―） — （ 1 R* ， 5 S* ， 8 R* ) — 8— （ t e r t—ブトキシカルボニルァミノ） 一 2— ォキサ一 6—ァザビシクロ 〔 3. 3. 0〕 オクタン 3,5g を得た。 融点： 1 1 0 - 1 1 1 °C

1 R (KB r ) cm— ¹ ： 3377， 3228, 1680

Ca) D ^{2 9} — 4 4. 4 ° ( c = l . 0 3， メタノール）

1H— NMR (CDC 1 3 ) 5 ： 4.22 (d, 1 H， J=5.5Hz ) ， 4.02-3. 69 (m, 4 H) , 3.15 (d d， 1 H, J=11.5, 5.0Hz ) , 2.84 (d d， 1 H, J =11.5, 3.0Hz ) , 2.19 - 1.99 (m， 1 H) ， 1.83-1.68 (m，

2 H) ， 1.45 ( s, 9 H) 実施例 B

(-) - ( 1 R* , 5 S* ， 8 S* ) — 8— （ t e r t—ブトキシカルボ ニルァミノ） 一 2—ォキサ一 6—ァザビジクロ 〔3. 3. 0〕 オクタン (化合物 H ： R i = B o c ; R₂， R₃， R₄， R₅, R₈， R₉ 二 H ; m二 0 ； n = 1 ； p = 0 ) 実施例 Aの工程 2で得られた （ 1 R* ， 5 S* , 8 S* ) — 6—ベンジ ルー 8—ヒ ドロキシー 7—ォキソ一 2—ォキサ一 6—ァザビジクロ 〔3. 3. 0〕 オクタンを実施例 Aの工程 4〜工程 6と同様に処理して表题の目 的物を得た。

〔 〕 D ²マ 一 7 9. 3° ( c = 1. 0 2， メタノール）

MS (m/z) ： 229 (MH+ )

Ή-NMR (CDC 1 3 ) ά ： 5.17 (b r s， 1 H) ， 4.29 ( t，

I H, J=5.5Hz ) , 4.04-3.74 (m， 4 H) , 3.23 (d d, 1 H, J二

II.5, 7.0Hz ) , 2.50 ( t , 1 H, J = 11.5Hz) , 2.26- 2.08 (m, 1 H) ， 1.86 ( s, 1 H) ， 1.88-1.73 (m， 1 H) , 1.45 ( s , 9 H) 実施例 C

実施例 Aとほぼ同様にして （+ ) — （ 1 R* , 5 S* , 8 R* ) - 8 - ( t e r t—ブトキシカルボニルァミノ） 一 2—ォキサ一 6—ァザビシク 口 〔3. 3. 0〕 オクタン （化合物 H ： R, =B o c ； R₂， R₃， R₄, R₅, R₈, R₃ = H ； m = 0 ； n = 1 ； p = 0 ) を得た。 融点： 1 0 8— 1 0 9 °C

I R (KB r ) cm-¹ ： 3377, 3228, 1680

〔 〕 。 ²⁹ + 4 4. 5 ° (c = l . 0 1， メタノール）

1 H— NMR (CD C 1 3 ) ά ： 4.22 ( d , 1 Η, J=5.5Hz ) , 4.02-3. 69 (m， 4 Η) , 3.15 (d d, 1 Η， J = 11.5, 5. ΟΗζ ) , 2.84 (d d, 1 H, J = 11.5, 3.0Hz ) , 2.19-1.99 (m， 1 H) , 1.83-1.68 (m， 2 H) ， 1.45 ( s, 9 H) 実施例 D

実施例 Bとほぼ同様にして （+ ) — （ 1 R* ， 5 S* , 8 S* ) - 8 - ( t e r t一ブトキシカルボニルァミノ） 一 2—ォキサ一 6—ァザビシク 口 〔3. 3. 0〕 オクタン （化合物]! ： Ri =B 0 c ; R₂， R₃， R₄' R₅， R₈, R₉ =H ; m= 0 ; n= l ; p= 0) を得た。 {a) D ²⁸ + 7 0. 8 ° (c = l . 0 0， メタノール）

MS (m/z) ： 229 (MH⁺ )

'H-NMR (CDC 1 3 ) 5 ： 5.17 (b r s， 1 H) , 4.29 ( t，

I H, J=5.5Hz ) , 4.04-3.74 (m, 4 H) ， 3.23 ( d d , 1 H, J =

II.5, 7.0Hz ) , 2.50 ( t , 1 H, J=11.5Hz) , 2.26- 2.08 (m, 1 H) ， 1.86 ( s, 1 H) ， 1.88-1.73 (m， 1 H) ， 1.45 ( s, 9 H) 実施例 E

( 1 R* , 6 S* , 9 R* ) — 9— ( t e r t—ブトキシカルボニルアミ ノ） 一 2—ォキサ一 7—ァザビシクロ 〔4. 3. 0〕 ノナン

(化合物 H ： Ri = B 0 c ； R₂， R₃， R₄, R₅， R₆， R₇， R₈, R₉ =H ； m = 0 ； n = 1 ； p = 1 )

〔工程 1〕 ：

D—酒石酸を原料にして J.Org.Chem. 60, 103-108(1995) の記載に従って 製造した （ 3 R* , 4 S* , 5 R* ) — 5—ァリル— 1 —ベンジルー 3， 4—ビス （ t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ） — 2—ピロリジノン lOOg をテトラヒ ドロフラン 670tnlに加え、 氷冷した後、 ボラン—テトロ フラン錯体の 1.0モル- テトラヒ ドロフラン溶液 87. lm 1を加えた。 室温 で 1時間攪拌した後、 水 7ml を滴下し、 さらに 5 N—水酸化ナトリウム水 33.4ml を一度に加えた。 次いで、 30%過酸化水素水 33.4mlを反応温度が 30〜50°Cになる速さで加え、 ー晚攪拌した。 反応混合物に水および酢酸ェ チルを加え、 生成物を有機層に抽出した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥し た後、 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー

(溶離液 クロ口ホルム） で精製して、 （ 3 R* , 4 S* , 5 R* ) - 1 —ベンジル— 3， 4 _ビス （ t e r t—ブチルジメチルシリルォキジ） 一 5— （ 3—ヒ ドロキジプロピル） — 2—ピロリジノン 33.4gを得た。

I R (neat) cm ： 3444， 1697

MS (m/z ) ： 494 (MH+ )

'Η— NMR (CDC 1₃ ) 5 ： 7.40-7.20 (m, 5 H) , 4.86 (d, 1 Η, J =15.0Hz) ， 4.20 (d， 1 H, J =6.0Hz ) , 4.12 ( d, 1 H, J = 15.0Hz) , 4.12-4.06 (m， 1 H) , 3.65-3.40 (m, 3 H) , 1.75-1. 25 (m, 4 H) , 0.95 (S， 9 H) ， 0.90 ( s , 9 H) , 0.23 ( s , 3 H) , 0.17 ( s， 3 H) , 0.10 ( s， 3 H) ， 0.02 ( s, 3 H)

〔工程 2〕 ：

前項の工程 1で得られた化合物 33.4gとトリエチルァミ ン 10.3g を塩化 メチレン 400ml に加え、 氷冷した後に p— トルエンスルホニルク□リ ド 15. 5g を加えた。 1.5 日間攪拌した後、 水およびクロ口ホルムを加え、 生成 物を有機層に抽出した。 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液 n—へキサン ：酢酸ェチル = 5 ： 1 ) で精製して （ 3 R* ， 4 S* , 5 R * ) 一 1 一ベンジル一 3 , 4—ビス （ t e r t—ブチルジメチルシリル ォキシ） 一 5— ( 3— トシルォキンプロピル） 一 2—ピロリジノン 32.8g を得た。 I R (neat) cm —¹: 1715, 1360, 1254, 1176

MS (m/z) ： 648 (MH⁺ )

'H-NMR (CDC 13 ) ά ： 7.80-7.73 (m， 2 H) , 7.39-7.19 (m， 7H) , 4.82 (d， 1 H， J = 15.0Hz) , 4.15-4.07 (m， 2 H) ,

4.00 (d, 1 H, J = 15.0Hz) , 3.91-3.83 (m, 2 H) , 3.45-3.35 (m， l H) ， 2.47 ( s， 3 H) , 1.70-1.25 (m， 4 H) , 0.95 ( s ,

9 H) , 0.84 (s， 9 H) , 0.22 ( s , 3 H) ， 0.15 ( s , 3 H) , 0.08 (s， 3H) , -0.03 (s, 3 H)

〔工程 3〕 ：

前項の工程 2で得られた化合物 32.8gをテトラヒ ドロフラン 500ndに加 え、 次いで、 テトラ— n—ブチルアンモニゥムフルオリ ドの 1.0乇ルーテ トラヒ ドロフラン溶液 60.7ml を加えた後、 30分間加熱還流した。 反応混 合物に水および酢酸ェチルを加え、 生成物を有機層に抽出し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一 （溶離液 クロ口ホルム ： メタノール = 3 0 ： 1 ) で精製 し、 （ 1 R* ， 6 S* , 9 S* ) — 7—べンジルー 9ーヒ ドロキシー 8— ォキソ一 2—ォキサ一 7—ァザビシクロ 〔4. 3. 0〕 ノナン 10.6gを得 た。 融点： 1 3 6 - 1 3 8 °C

I R (KB r ) cm "^]： 3295, 1664 MS (mZz ) ： 248 (MH⁺ )

〔 〕 。 ³。 - 9 0. 6。 ( c = 1. 0 0， メタノール）

'H-NMR (CDC 13 ) 5 ： 7.40-7.20 (m， 5 H) ， 4.88 (d， 1 H， J = 15.0Hz) , 4.40 (d d, 1 H， J =2.8, 5.0Hz) , 4.18 (d, 1 H， J二 15.0Hz) ， 4.05 ( t , 1 H, J二 5.0Hz ) , 3.82-3.68 (m, 1 H) ， 3.65-3.46 (m, 2 H) , 3.40 (d, 1 H， J=2.8Hz ) ， 1.97-1. 78 (m, 1 H) ， 1.73-1.30 (m, 3 H)

〔工程 4〕 ：

前項の工程 3で得られた化合物 12.5gを実施例 Aの工程 3 ( 1 ) と同様 に処理して、 （ 1 R* , 6 S* , 9 R* ) — 9—ァセトキシ— 7—べンジ ルー 8—ォキソ一 2—ォキサ一 7—ァザビシクロ 〔4. 3. 0〕 ノナン 1 1.9 g を得た。 I R (neat) cm — ¹： 3564, 1715, 1230

MS (mZz) ： 290 (MH⁺ )

Ή-NMR (CDC 13 ) δ ： 7.40-7.20 (m， 5 H) , 5.29 (d, 1 H, J =4.2 Hz) ， 4.95 (d， 1 H， J =15.0Hz) ， 4.28 (d d, 1 H， J =2.5, 4.5Hz) ， 4.13 (d， 1 H， J = 15.0Hz) ， 3.98-3.86 (m， 1 H) , 3.44-3.37 (m, 1 H) , 3.33 ( d t , 1 H, J二 2.5' 11.1Hz ) ， 2.38 (s, 3H) ， 2.38-2.20 (m， 1 H) , 1.74-1.25 (m, 3 H)

〔工程 5〕 ：

前項の工程 4で得られた化合物 11.9gを実施例 Aの工程 3 ( 2) と同様 に処理して、 （ 1 R* , 6 S* , 9 R* ) — 7—ベンジルー 9—ヒ ドロキ シ一 8—ォキソ一 2—ォキサ一 7—ァザビシクロ 〔4. 3. 0〕 ノナン 1 0.8gを得た。 融点： 1 6 3— 1 6 5 °C (塩化メチレン一 n—へキサンから再結晶） I R (KB r ) cm ^_1： 3340' 1692

MS (mZz) 248 (MH⁺ )

(a) D ³⁰ - 5 5. 7。 ( c = 1. 0 0, メタノール）

JH-NMR (CD C 13 ) 5 ： 7.40-7.20 (m， 5 H) , 5.00 (d, 1 H， J = 15.0 Hz ) , 4.26 (b r， 1 H) ， 4.11 (d d， 1 H， J =2.8, 4.2Hz) ， 4.05 (d, 1 H, J = 15.0Hz) , 4.00-3.90 (m， 1 H) , 3. 48-3.32 (m， 2 H) , 2.89 ( b r , 1 H) ， 2.25-2.20 (m， 1 H) , 1.70-1.30 (m， 3 H)

〔工程 6〕 ：

前項の工程 5で得られた化合物 10.6gを実施例 Aの工程 4 と同様に処理 して （ 1 R* ， 6 S* , 9 S* ) — 9—アジドー 7—ベンジル一 8—ォキ ソ一 2—ォキサ一 7—ァザビシクロ 〔4. 3. 0〕 ノナン 9.3g を得た。

I R (neat) cm — ¹： 2107, 1698

MS (mZz) ： 273 (MH+ )

Ή-NMR (CDC l s ) δ : 7.40-7.20 (m， 5 Η) , 4.95 ( d , 1 Η, J = 15.0Hz) ， 4.15 (d, 1 H， J=3.9Hz ) , 4.06 (d, 1 H, J = 15.0Hz) , 3.91-3.72 (m， 2 H) , 3.56-3.41 (m， 2 H) , 1.94-1. 25 (m， 4 H) 〔工程 7〕 ：

前項の工程 6で得られた化合物 9.2g を実施例 Aの工程 5 ( 1 ) と同様 に処理して、 （ 1 R* ， 6 R* ， 9 S* ) — 9一アミノー 7—ベンジル— 2—ォキサ一 7—ァザビシクロ 〔4. 3. 0〕 ノナン 7.3g を得た。

I R (neat) cm — ¹： 3372

MS (m/z) ： 233 (MH⁺ )

'Η - NMR (CDC 13 ) δ 7.38-7.18 (m， 5 H) ， 4.01 (d, 1 H, J=15.0Hz) , 3.90-3.87 (m, 1 H) 3.58 (d, 1 H， J =3.6Hz ) ， 3.50-3.25 (m， 3 H) , 3.28 ( d , 1 H, J = 15.0Hz) , 2.62 ( d d， 1 H， J =6.8, 3.8 Hz ) , 2.15-1.92 (m， 2 H) , 1.86 (d d, 1 H, J =10.0, 5.0Hz ) 1.80-1.60 (m, 1 H) , 1.42-1.12 (m， 3 H)

〔工程 8〕 ：

前項の工程 7で得られた化合物 7.2g を実施例 Aの工程 5 (2) と同様 に処理して （ 1 R* ， 6 R* ， 9 S* ) — 7—ベンジルー 9— ( t e r t 一ブトキシカルボニルァミノ） 一 2—ォキサ一 7—ァザビシクロ 〔4. 3. 0〕 ノナン 10. lgを得た。 融点： 1 2 0 - 1 2 3 °C

I R (K B r ) cm - ¹： 3367, 1683

MS (m/z) ： 333 (MH⁺ )

〔ひ〕 _D ³° + 5 7. 8° ( c = 1. 0 1 , メタノール）

!H-NMR (CDC 13 ) δ 7.38-7.20 (m, 5 H) ， 4.38 (b r， 1 H) , 4.05-3.72 (m， 4 H) ， 3.56-3.22 (m, 3 H) , 2.60-2.47 (m, 1 H) ， 2.08-1.84 (m, 3 H) ， 1.80-1.64 (m， 1 H) ， 1.42 ( s， 9 H) , 1.39-1.23 (m， 1 H) 〔工程 9〕 ：

前項の工程 8で得られた化合物 7.4g を実施例 Aの工程 6と同様に処理 して、 目的とする （ 1 R* ， 6 S* , 9 R* ) — 9— ( t e r t—ブトキ シカルボニルァミノ） 一 2—ォキサ一 7—ァザビシクロ 〔 4. 3. 0〕 ノ ナン 4.2g を得た。 融点 ： 1 1 0— 1 1 1 °C (塩化メチレン— n—へキサンから再結晶） I R (KB r) cm — 3311, 1711， 1687

MS (m/z) ： 243 (MH+ )

Ca D ⁰ + 2. 4° (c = l . 0 0, メタノール）

'Η -題 R (CDC 13 ) ά ： 4.53 (b r , 1 H) , 3.98-3.80 (m, 2H) ， 3.74-3.55 (m， 2 H) , 3, 36 ( d t , 1 H, J =11.5, 2.5Hz ) , 3.01-2.92 (m， 1 H) , 2.55 ( d d, 1 H, J = 12.5, 3.8Hz ) , 2.20-1.58 (m， 5 H) , 1.44 ( s, 9 H) 実施例 F

( 1 R* ， 6 S* , 9 S* ) — 9— （ t e r t—ブトキシカルボニルアミ ノ） 一 2—ォキサ一 7—ァザビシクロ 〔4. 3. 0〕 ノナン

(化合物 I ： Ri =B 0 c ； R₂， R₃， R₄， R₅， R₆， R₇, R₈， R₉ =H ； m = 0 ； n = 1 ； p = 1 )

〔工程 1〕 ：

実施例 Eの工程 3で得られた （ 1 R* ， 6 S* , 9 S* ) — 7—べンジ ル一 9ーヒ ドロキシ一 8—ォキソ— 2—ォキサ一 7—ァザビシクロ 〔4. 3. 0〕 ノナン 10.6gを実施例 Aの工程 4と同様に処理して、 （ 1 R* ， 6 S* , 9 R* ) — 9一アジドー 7—ベンジル一 8—ォキソ一 2—ォキサ — 7—ァザビシクロ 〔4. 3. 0〕 ノナン 9.3g を得た。

I R (neat) cm — ¹： 2108, 1694

MS (m/z) ： 273 (MH+ )

'H-NMR (CDC 1 3 ) 5 ： 7.40-7.20 (m， 5 H) , 5.02 (d, 1 H, J=15.0Hz) , 4.15 (d d, 1 H, J =2.7, 4.2Hz) , 4.07 (d, 1 H, J=15.0Hz) , 4.04-3.92 (m, 1 H) , 3.87 ( d , 1 H， J=4.2H z ) ， 3.46-3.31 (m， 2 H) , 2.26-2.12 (m， 1 H) ， 1.73-1.28 (m, 3 H)

〔工程 2〕 ：

前項の工程 1で得られた化合物 9.3g を実施例 Aの工程 5 ( 1 ) と同様 に処理して、 （ 1 R* , 6 R* , 9 R* ) — 9—ァミ ノ— 7—ベンジルー 2—ォキサ一 7—ァザビシクロ 〔4. 3. 0〕 ノナン 7.2g を得た。

I R (neat) cm — ¹： 3365

MS (m/z ) ： 233 (MH+ )

'H-NMR (CDC 13 ) (5 ： 7.40-7.18 (m， 5 H) ， 4.10 - 3.97 (ΙΏ， 1 Η) ， 3.93 ( d, 1 Η， J = 15. ΟΗζ) ， 3.66 ( d d , 1 H, J = 4.2， 2.5Hz) , 3.52-3.33 (m， 3 H) , 2.21-1.52 (m， 5 H) , 1.40 - 1.24 (m， 1 H)

〔工程 3〕 ：

前項の工程 2で得られた化合物 7.2 gを実施例 Aの工程 5 ( 2) と同様 に処理して、 （ 1 R* ， 6 R* , 9 R* ) — 7—ベンジル— 9一 （ t e r t—ブトキシカルボニルァミノ） — 2—ォキサ— 7—ァザビシクロ 〔4. 3. 0〕 ノナン 9.5g を得た。 融点： 8 2— 8 4 °C

I R ( K B r ) cm - ¹： 3446' 1711

MS (m/z) ： 333 (MH⁺ )

ί ) D ³⁰ + 4 1. 3 ° ( c = 1. 0 0， メタノール）

'H— NMR (CDC 1 ₃ ) 5 : 7.38- 7.15 (m， 5 H) 5.21 (b r d，

1 H， J=8.3Hz ) , 4.27-4.09 (m, 1 H) ， 4.07-3.96 (m， 1 H) ， 3.94 (d, 1 H, J=15.0Hz) , 3.83 ( d d , 1 H， J =4.8' 2.5Hz) ， 3.51-3.34 (m， 1 H) ， 3'33 (d， 1 H, J=15.0Hz) , 2.92-2.64

(m， 3 H) , 2.21-1.88 (m, 2 H) , 1.74-1.24 (m, 2 H) ， 1.40

( s, 9 H) 〔工程 4〕 ：

前項の工程 3で得られた化合物 9.1g を実施例 Aの工程 6と同様に処理 して、 目的とする （ 1 R* ， 6 S* , 9 S* ) — 9— ( t e r t —ブトキ シカルボニルァミノ） 一 2—ォキサ一 7—ァザビシクロ 〔4. 3. 0〕 ノ ナン 5.9 gを得た。

I R (neat) cm — ¹： 3451, 1710, 1170

MS (m/z) ： 243 (MH+ )

ία) D ³⁰ - 1. 1 ° ( c = 1. 0 3， メ夕ノ一ル）

]H-NMR (CDC 1 3 ) ά : 5.17 (b r , 1 H) ， 4.30-4.10 (m， 1 H) , 4.01-3.87 (m, l H) ， 3.69 (d d， 1 H, J =4.2, 2.2Hz) , 3.44-3.22 (m, 2H) , 3, 08 ( b r , 1 H) , 2.84 ( d d , 1 H, J = 11.0, 7.2Hz ) ， 2.00-1.70 (m， 5 H) , 1.45 (s， 9 H) 実施例 G

( 1 R* ， 5 S* , 8 R* ) — 8— （N— t e r t—ブトキシカルボニル メチルァミノ） 一 2—ォキサ一 6—ァザビシクロ 〔3. 3. 0〕 オクタン (化合物 H ： Ri = B 0 c ； R₂ 二 Me ; R₃， R₄， R₅， R₈. R₉ =H ； m = 0 ； n = 1 ； p = 0 )

〔工程 1〕 ：

水素化ビス （ 2—メ トキシェトキシ） アルミニゥ厶ナトリゥムの 70%ト ルェン溶液 36.7gをトルエン 120nd に溶かし氷冷後、 実施例 Aの工程 5 (2) で得られた （ 1 R* ， 5 R* ， 8 S* ) — 6—べンジルー 8— （ t e r tーブトキシカルボニルァミノ） — 2—ォキサ一 6—ァザビシク口 〔3. 3. 0〕 オクタン 8. lg を加え、 徐々に 100 でまで加熱し、 2 時間 攪拌した。 氷冷後、 氷を加えて過剰の試薬を分解した後、 さらに 10% 水酸 化ナトリゥ厶水を加え酢酸ェチルで抽出した。 無水硫酸マグネシウムで乾 燥した後、 溶媒を減圧留去し、 残渣にメタノール 150mlと二炭酸ージ— t e r t一ブチル 7.2g を加え室温で一晩攪拌した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液 n—へキサン ：酢 酸ェチル = 5 ： 1 ) で精製し、 （ 1 R* ， 5 S* , 8 R* ) — 6—ベンジ ルー 8— （N— t e r t—ブトキシカルボニルメチルァミノ） 一 2—ォキ サ一 6—ァザビシクロ 〔3. 3. 0〕 オクタン 8· lg を得た。

I R (neat) cm — ¹： 2972, 1698

MS (mZz) ： 333 (MH+ )

'H-NMR (CDC 13 ) 5 ： 7.38-7.20 (m， 5 H) ， 4.63 (d d， 1 H， J =6.5, 4.5Hz) , 4.18—4.02 (m, 1 H) ， 3.98—3.80 (m， 3 H) ， 3.41 (d， 1 H, J=13.0Hz) , 3.35-3.25 (m， 1 H) ， 2.95 (d d， 1 H, J =9.0, 7.5Hz) , 2.85 ( s， 3 H) , 2.42 ( d d， 1 H, J=10.0, 9.0Hz ) , 1.86-1.59 (m, 2H) ， 1.43 (s， 9 H)

〔工程 2〕 ：

前項の工程 1で得られた化合物 8. lg をエタノール 150mlに溶解し、 5% パラジウム炭素 800mgを加え、 40°Cで理論量の水素を吸収させた。 続いて 触媒を濾去後、 溶媒を減圧留去し、 目的とする （ 1 ， 5 S* , 8 R* ) - 8 - (N- t e r t—ブトキシカルボニルメチルァミノ） 一 2—ォキ サー 6—ァザビジクロ 〔 3. 3. 0〕 オクタン 5.9g を得た。

I R (neat) cm — ¹： 3348, 2973, 1682

MS (m/z) ： 243 (MH+ )

〔α〕 _D ³° — 5 6. 3° (c = l . 0 5, メタノール）

'Η— NMR (CDC \ 3 ) δ 4.52 (d d， 1 H, J =6.0, 3.0Hz) ， 4. 11 (d t, 1 H， J =7.5， 3.0Hz) ， 3.97- 3.74 (m， 3 H) , 3.21 ( d d, 1 H, J = 11.0， 7.5Hz ) , 2.97 (d d, 1 H， J =11.0, 7.5Hz ) , 2.87 ( s , 3 H) , 2.11-1.91 (m， 1 H) , 1.83- 1.67 (m， 1 H) ， 1.73 (b r s , 1 H) ， 1.46 ( s， 9 H) 実施例 H

( 1 R* , 5 S* ， 8 S* ) — 8— （N— t e r t—ブトキジカルボニル メチルァミノ） 一 2—ォキサ一 6—ァザビシクロ 〔3. 3. 0〕 オクタン (化合物 H ： R , = B 0 c ； R₂ =Me ; R₃， R₄， R₅, R₈. R₉ =H ； m = 0 ； n = 1 ； p = 0 ) 〔工程 1〕 ：

実施例 Gの工程 1 とほぼ同様にして （ 1 R* , 5 S* , 8 S* ) - 6 - ベンジルー 8— (Ν— t e r t—ブトキシカルポニルメチルァミノ） 一 2 一ォキサ一 6—ァザビシクロ 〔 3. 3. 0〕 オクタンを得た。

I R (neat) cm -】： 1682

MS (mZz) ： 333 (MH+ )

^]H-NMR (CDC 13 ) 5 ： 7.20-7.38 (m， 5 H) , 4.47-4.56

(m, 1 H) ， 4.00-3.84 (m， 2 H) , 3.95 (d, 1 H， J=15.0Hz) ,

3.30 (d, 1 H, J=15.0Hz) , 3.25-3.17 (m, 1 H) , 2.94-2.85

(m， 1 H) ， 2.85 (m, 3 H) , 2.52-2.35 (m， 1 H) , 2.05-1.72 (m, 3 H) , 1.45 (s, 9 H)

〔工程 2〕 ：

前項の工程 1で得られた化合物 9.5gを実施例 Gの工程 2とほぼ同様に処 理して、 目的とする （ 1 R* ， 5 S , 8 S* ) - 8 - (N- t e r t - ブトキシカルボニルメチルァミノ） 2—ォキサ— 6—ァザビシクロ 〔3 3. 0〕 オクタン 5.0g を得た。

I R (neat) cm — ¹： 1692

MS (mZz) ： 243 (MH⁺ )

'H-NMR (CDC 13 ) 5 ： 4.39 ( t , 1 H， J=5.0Hz ) , 4.29-4. 10 (b r, 1 H) , 3.98-3.70 (m， 3 H) ， 2.99 (d， 2 H, J =9.0 Hz ) , 2.93 ( s , 3 H) , 2.25-2.07 (m, 1 H) , 1.88-1.74 (m, 1 H) ， 1.73-1.64 (b r , 1 H) , 1.48 (s, 9 H) 実施例 J

( 1 R* ， 5 S 8 R* ) 一 8— トリフルォロアセチルアミノー 2—ォ キサー 6 - 口 〔3. 3. 0〕 オクタン

(化合物] I ： R = COC F₃ ； R₂, Ra, R₄, R₅, R₈. R₉ =H ; m = 0 ； n = 1 ； p 0)

〔工程 1〕 ：

実施例 Aの工程 5 ( 1 ) で得られた （ 1 R * , 5 R* , 8 S* ) - 8 - アミノー 6—ベンジル一 2—ォキサ一 6—ァザビシクロ 〔3. 3. 0〕 ォ クタン 4.8g を塩化メチレン 150mlに加え、 氷冷した後に、 無水トリフル ォロ酢酸 6.9g の塩化メチレン 50ml 溶液を徐々に加え、 ー晚攪拌した。 反応混合物にクロ口ホルムを加え、 生成物を有機層に抽出した。 無水硫酸 マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （溶離液 n—へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 1 ) で精 製して粗結晶を得た。 この結晶を塩化メチレンと n—へキサンの混合物か ら再結晶して （ 1 R* ， 5 R* , 8 S* ) — 6—べンジルー 8— トリフル ォロアセチルァミノ一 2—ォキサ一 6—ァザビシクロ 〔3. 3. 0〕 ォク 夕ン 4.7g を得た。 融点： 1 5 0— i 5 4 °C

I R (KB r ) cm — ¹： 3305, 1702, 1180

MS (m/z) ： 315 (MH⁺ )

〔ひ〕 _D ³⁰ — 4. 6 ° ( c = 1. 0 0, メ夕ノール）

]H-NMR (CDC 1 ) (5 ： 7.40-7.20 (m, 5 H) , 6.50 ( b r ,

1 H) , 4,34 (d d, 1 H, J =7.0' 4.0Hz) ， 4.25-4.11 (m, 1 H) , 3.98-3.76 (m, 3 H) , 3.58-3.46 (m， 2 H) , 3.15 ( d d, 1 H,

J =9.5, 6.0Hz) , 2.33 (d d, 1 H， J =9.5, 7.0Hz) , 1.94-1.64 (m， 2 H)

〔工程 2〕 ：

前項の工程 1で得られた化合物 6.0g をエタノール 100mlに溶解し、 10 % パラジウム炭素 600mgを加え、 50〜60°Cで理論量の水素を吸収させた。 触媒を濾去し、 溶媒を減圧留去した後、 得られた結晶をクロ口ホルム - n —へキサンから再結晶して目的とする （ 1 R* ， 5 S* , 8 R* ) - 8 - トリフルォロアセチルアミノー 2—ォキサ一 6—ァザビシクロ 〔3. 3.

0〕 オクタン 4.0g を得た。 融点： 1 0 6— 1 1 0 °C

I R (K B r ) cm — ¹： 3319, 1706， 1559， 1180

MS (mZz ) ： 225 (MH+ )

(α) _D ³⁰ - 4 0. 5 ° ( c = 1. 0 0, メタノール）

Ή-NMR (CDC 1 3 ) 5 ： 6.69 (b r, 1 H) ， 4,34-4.21 (m, 2 H) ， 4.08-3.72 (m， 3 H) , 3.28 ( d d, 1 H, J =11.0' 5.0Hz ) , 2.90 (d d d, 1 H, J =11.0, 3.5, 1.0Hz) , 2.24-2.05 (m， 1 H) , 1.85-1.68 (m， 2 H) 実施例 K

( 1 R* , 5 S* , 8 S* ) — 8— ( t e r t—ブトキシカルボニルアミ ノ） 一 3—メチル一 2—ォキサ一 6—ァザビシクロ 〔3. 3. 0〕 ォクタ ン

(化合物 E ： Ri =B 0 c ; R₂, R₃， R₅, R₈. R₉ 二 H ; R₄ 二 Me ； m = 0 ； n = 1 ； p = 0 ) 〔工程 1〕 ：

D—酒石酸を原料にして J.Org.Chem. 60, 103-108(1995) の記載に従つ て製造した （ 3 R* ， 4 S* , 5 R* ) — 5—ァリル一 1 一ベンジル— 3 , 4一ビス （ t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ） — 2—ピロリジノン 150g, エタノール 500ml および濃塩酸 20mlからなる混合物を 50°Cに加熱し 2日間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水を加え n -へキサンで洗 浄後、 クロ口ホルムで抽出した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を 減圧留去した。 残渣にエーテルおよび n -へキサンを加え、 目的物を結晶 化させ濾取し、 （ 3 R* ， 4 S* ， 5 R* ) — 5—ァリル一 1 —ベンジル — 3, 4—ジヒ ドロキシ一 2 一ピロリジノン 24.8g を得た。 融点： 9 0— 9 3 °C

I R ( K B r ) cm - ¹： 3345, 1682

MS (mZz) ： 248 (MH⁺ )

^]H-NMR (CDC l s ) δ : 7.38-7.14 (m, 5 H) , 5.92-5.64 (m， 1 H) , 5.27-4.95 (m, 4 H) , 4.53-4.14 (m， 3 H) , 3.99 (d， 1 H, J=15.0Hz) , 3.62-3.47 (m, 1 H) , 2.60-2.26 (m， 2 H)

〔工程 2〕 ：

塩化メチレン 500ml に前項の工程 1で得られた化合物 15g ， よう化ナト リゥ厶 45g および 1 8—クラウン— 6 5gを溶解し、 氷冷しながら激しく 攪拌したところに、 m—クロ口過安息香酸 19.5g の塩化メチレン溶液 500m 1 をゆっく り滴下し、 室温で一晩攪拌した。 反応液にクロ口ホルムおよび 水酸化ナトリウ厶水を加え目的物を有機層に抽出し、 チォ硫酸ナトリウ厶 水溶液で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 シリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一 （溶離液 クロロホルム ： メ夕ノー ル = 3 0 : 1 ) で精製し、 （ 1 R* ， 5 S* , 8 S* ) — 6—ベンジル— 8—ヒ ドロキシー 3— 3—ドメチル— 7—才キソ一 2一才キサ— 6—ァザ ビシクロ 〔3. 3. 0〕 オクタン 13.8g を得た。

I R (neat) cm — ¹： 3364， 1682

MS (m/z) ： 374 (MH+ )

^]H-NMR (CDC 1 3 ) δ ： 7.41-7.19 (m, 5 H) , 4.93 (d, J = 14.5Hz) と 4.88 (d， J = 14.5Hz) 合わせて 1 H, 4.64-4.32 (m， 2 H) , 4.26-3.84 (m， 3 H) , 3.52 ( b r s， 1 H) ， 3.30-3.12 (m, 2 H) , 2.30-2.13 (m， 1 H) ， 1.74-1.54 (m, 1 H)

〔工程 3〕 ：

前項の工程 2で得られた化合物 14g をメタノール 200ml に溶かし、 トリ ェチルァミ ン 6.9ml と 5%パラジウム炭素 1.4gを加え、 室温で理論量の水素 を吸収させた。 触媒を濾去し、 溶媒を減圧留去した後、 残渣に水およびク ロロホルムを加え、 目的物を有機層に抽出した。 有機層を希塩酸水および 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 （ 1 R * ， 5 S* , 8 S* ) — 6—ベンジル一 8—ヒドロキシ一 3—メチルー 7 —ォキソ一 2—ォキサ一 6—ァザビシクロ 〔 3. 3. 0〕 オクタン 10.9g を得た。

I R (neat) cm - ¹： 3351, 1682

MS (m/z) ： 248 (MH+ ) ^!H-NMR (CDC 1 ) δ ： 7.41-7.18 (m, 5 H) , 4.90 ( d, 1 H, J=15.0Hz) , 4.45-4.31 (m, 3 H) , 4.18-3.87 (m, 3 H) , 2.20-1.95 (m， 1 H) , 1.48-1.20 (m， 4 H)

〔工程 4〕 ：

前項の工程 3で得られた化合物 8.4gを実施例 Aの工程 4とほぼ同様に処 理して （ 1 R* ， 5 S* , 8 R* ) — 8—アジド一 6—ベンジル一 3—メ チル— 7—ォキソ一 2—ォキサ一 6—ァザビシクロ 〔 3. 3. 0〕 ォクタ ン 6.2gを得た。

I R (neat) cm - ¹： 2108, 1694

MS (m/z) ： 273 (MH+ )

'Η— NMR (CDC 1 ) δ ： 7.41-7.18 (m, 5 H) , 5.05 (d, J = 15.0Hz) と 4.98 (d， J = 15.0Hz) 合わせて 1 H, 4.67 ( d d , J =5. 0, 6.0Hz) と 4.44 ( t， J =6.0Hz ) 合わせて 1 H， 4.24-3.87 (m, 4 H) ， 2.32-2.11 (m， 1 H) , 1.74-1.39 (m, 1 H) ， 1.29 (d, J = 6.0Hz ) と 1.27 (d， J二 6.0Hz ) 合わせて 3 H

〔工程 5〕 ：

前項の工程 4で得られた化合物 8.2gを実施例 Aの工程 5とほぼ同様に処 理して （ 1 R* ， 5 R* ， 8 R* ) — 6—ベンジル— 8— （t e r t—ブ トキシカルボニルァミノ） 一 3—メチルー 2—ォキサー 6—ァザビシクロ C 3. 3. 0〕 オクタン 10· lg を得た。 I R (neat) cm — ¹： 3447, 1714

MS (m/z) ： 333 (MH+ ) Ή-NMR (CDC 1 3 ) (5 ： 7.34-7.21 (m, 5 H) ， 5.20 ( b r m, 1 H) , 4.57 ( t , J = 6.0Hz ) と 4.35 ( t， J =6.0Hz ) 合わせて 1 H, 4.26-3.28 (m， 5 H) ， 2.99-2.45 (m， 2 H) , 2.09-1.60 (m， 2 H) , 1.44 ( s， 9 H) , 1.32-1.21 (m， 3 H)

〔工程 6〕 ：

前項の工程 5で得られた化合物 9.7g を実施例 Aの工程 6とほぼ同様 i 処理して目的とする （ 1 R* ， 5 S* ， 8 S* ) — 8— （ t e r t—ブ キシカルボニルァミノ） 一 3—メチルー 2—ォキサ一 6—ァザビシクロ 〔3. 3. 0〕 オクタン 6.7gを得た。

I R (neat) cm — ¹： 3317, 1714

MS (mZz) ： 243 (MH+ )

Ή-NMR (CDC 1 3 ) (5 ： 5.16 (d, J =9. OHz ) と 5.18 ( d， J = 9.0Hz ) 合わせて 1 H, 4.19 (d d， J =6.6， 5.4Hz) と 4.44 ( t， J = 5.3Hz ) 合わせて 1 H， 3.99 ( d d d, J =9.0, 6.6， 6.4Hz ) と 3.98 (d d, J =6.6， 5.3Hz) 合わせて 1 H， 3.84 (d d q, J =10.7, 5.2, 6.0Hz) と 4.10 (d d q, J =9.4, 4.8, 6.0Hz ) 合わせて 1 H， 3.80 ( d d d d， J二 10.6， 9.0, 6.6， 5.4Hz ) と 3.89 ( d d d d , J = 10.0， 9.0, 7.1， 5.3Hz ) 合わせて 1 H， 3.16 ( d d， J =11.3, 6.6Hz ) と 3. 28 ( d d , J =11.3, 7.1Hz ) 合わせて 1 H, 2.54 ( d d, J =11.3, 10. 6Hz) と 2.50 (d d， J = 11.3， 10.0Hz) 合わせて 1 H， 2.38 (d d d， J二 12.9, 9.0， 5.2Hz) と 1.71 (d d d， J =12.9, 9.4, 6.6Hz) 合わせ て 1 H， 1.83 (s, 1 H) , 1.45 ( s ) と 1.44 (s ) 合わせて 9 H， 1.26 (d， J = 6.0Hz ) と 1.23 (d， J = 6.0Hz ) 合わせて 3 H， 1.23 ( d d d, J = 12.9， 10.7, 6.4Hz ) と 1.97 (d d, J = 12.9, 4.8Hz ) 合わせ て 1 H 実施例 L

( 1 R* ， 5 S* , 8 R* ) — 8— （ t e r t—ブトキシカルボニルアミ ノ） 一 3—メチルー 2—ォキサ一 6—ァザビシクロ 〔3. 3. 0〕 ォク夕 ン

(化合物 I ： R, 二 B o c ; R₂, R₃, R₅, R₈. R₉ =H ； R₄ =Me ； m = 0 ; n = 1 ; p = 0 )

〔工程 1〕 ：

実施例 Kの工程 3で得られた （ 1 R* ， 5 S* ， 8 S* ) — 6—ベンジ ル— 8—ヒ ドロキシ一 3—メチル一 7—ォキツー 2—ォキサ— 6—ァザビ シクロ 〔3. 3. 0〕 オクタン 8.7gを実施例 Aの工程 3と同様に処理して

( 1 R* ， 5 S* ， 8 R* ) — 6—ベンジル一 8—ヒ ドロキジ一 3—メチ ル一 7—ォキソ一 2—ォキサ一 6—ァザビシクロ 〔3. 3. 0〕 オクタン 6.4gを得た。

融点： 9 8— 1 0 1 °C

I R ( K B r ) cm - ¹： 3388, 1692

MS (m/z) ： 248 (MH+ )

- NMR (CDC 13 ) δ 7.40-7.15 (m， 5 H) , 5.03 (d, J = 15.0Hz) と 4.95 (d， J = 15.0Hz) 合わせて 1 H， 4.60 (d d， J =5. 0， 6.0Hz) と 4.46 (m) 合わせて 5 H, 3.17 (b r d, J = 6.0Hz ) と 3.12 (b r d， J = 6.0Hz ) 合わせて 1 H， 2.32 - 2.10 (m, 1 H) , 1.73-1.39 (m， 1 H) ， 1.26 (d, 3 H, J二 6.0 Hz)

〔工程 2〕 ： 前項の工程 1で得られた化合物 6.5gを実施例 Aの工程 4と同様に処理し て （ 1 R* ， 5 S* ， 8 S* ) — 8—アジドー 6—ベンジル一 3—メチル 一 7—ォキソ一 2—ォキサ一 6—ァザビジクロ 〔3. 3. 0〕 オクタン 5. 6gを得た。 融点： 7 0— 7 3 °C

I R (KB r ) cm - ¹： 2122, 1690

MS (mZz) ： 273 (MH+ )

^!H-NMR (CDC 13 ) (5 ： 7.41-7.19 (m， 5 H) , 4.97 (d， 1 H, J = 15.0Hz) , 4.34 (d d， J=6.0, 1.5Hz) と 4.22- 3.89 (m) 合 わせて 5 H， 2.23-2.02 (m， 1 H) ， 1.48-1.28 (m， 1 H) ， 1.26 (d， J =6.0Hz ) と 1.24 (d, J = 6· 0Hz ) 合わせて 3 H

〔工程 3〕 ：

前項の工程 2で得られた化合物 5.6gを実施例 Aの工程 5とほぼ同様に処 理して （ 1 R* ， 5 R* , 8 S* ) — 6—ベンジル— 8— （ t e r t—ブ トキシカルボニルァミノ一 3—メチル— 2—ォキサー 6—ァザビシクロ 〔3. 3. 0〕 オクタン 6.8gを得た。 融点： 5 6— 6 0 °C

I R (KB r) cm - 3369, 1700

MS (m/z) ： 333 (MH+ )

〔工程 4〕 ：

前項の工程 3で得られた化合物 6.8gを実施例 Aの工程 6と同様に処理し て目的とする （ 1 R* ， 5 S* , 8 R* ) — 8— （ t e r t—ブトキシカ ルポニルァミノ） 一 3—メチル一 2—ォキサ一 6—ァザビシクロ 〔3. 3 0〕 オクタン 4.8gを得た。 融点： 6 9— 7 2 °C

I R ( K B r ) cm - ¹： 3356, 1678

MS im/z ) ： 243 (MH⁺ )

'H-NMR (CDC 1 3 ) <5 ： 4.78 (b r s ) と 5.23 (b r s ) 合 わせて 1 H, 4.10 (m) と 4.37 ( d d， J =5.5, 2.0Hz) 合わせて 1 H， 4.00 (m) と 3.95 (m) 合わせて 1 H, 3.90 (m) と 3.95 (m) 合わせて

1 H， 3.79 (h e p, J = 6.0Hz ) と 4.17 (m) 合わせて 1 H, 3.14 ( d d， 1 H， J -11.5, 4.5Hz ) , 2.86 (b r d， J =11.5Hz) と 2.80

(d d， J=11.5, 4.0Hz ) 合わせて 1 H， 2.33 (d d d, J =13.0, 8. 5, 6.0Hz) と 1.90 ( b r d d , J = 13.0, 5.0Hz ) 合わせて 1 H， 1.93

( s, 1 H) , 1.44 ( s, 9 H) , 1.26 (d, J = 6.0Hz ) と 1.22 (d, J = 6.0Hz ) 合わせて 3 H， 1.20 (d d d, J =13.0, 10.5, 6.0Hz ) と 1.60 (d d d， J = 13.0, 9.5， 6.5Hz) 合わせて 1 H 実施例 M

( 1 R* ， 5尺* ) ー 8— （ 1： 6 1~ 1—ブトキシカルボニルァミノメチ ル） 一 2—ォキサ一 6—ァザビシクロ 〔3. 3. 0〕 オクタン

(化合物 I ： Ri =B o c ; R₂， R₃， R₄， R₅， R₈. R₉ =H ； m= 1 ； n 二 1 ； P = 0)

〔工程 1〕 ：

実施例 Aの工程 2で得られた （ 1 R* ， 5 S* , 8 S* ) — 6—ベ ル— 8—ヒ ドロキシ一 7—ォキソ一 2—ォキサ一 6—ァザビシクロ 〔3 3. 0〕 オクタン 15g を塩化メチレン 300 mlに加え、 氷冷したところにト リエチルァミ ン 16.3 ml を加えた。 次に、 塩化メタンスルホニル 7.5 mlを 滴下しー晚攪拌した。 反応液に水および塩化メチレンを加え、 目的物を有 機層に抽出した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し （ 1 R* ， 5 S * , 8 S* ) — 6—ベンジルー 8—メシルォキシ一 7—ォキソ — 2—ォキサ一 6—ァザビシクロ 〔 3. 3. 0〕 オクタン 20.6g を得た。

I R (neat) cm ―': 1714

MS (mZz ) ： 312 (MH+ )

Ή-NMR (CD C 1 ) ά ： 7.42^7.20 (m， 5 H) , 5.08 (d, 1 H, J = 1.5Hz ) , 4.91 (d, 1 H, J =15.0Hz) , 4.61 (d d, 1 H， J =6.0, 1.5Hz) ， 4.21-4.10 (m, 1 H) , 4.12 ( d , 1 H, 15.0Hz) , 3.98-3.68 (m, 2 H) , 3.28 ( s， 3 H) ， 1.99-1.81 (m， 2 H) 〔工程 2〕 ：

前項の工程 1で得られた化合物 23.6g , シアン化ナトリウ厶 26g および 1 8—クラウン— 6 40.2gをァセトニトリル 800 mlに加え、 45°Cに加熱し 5日間攪拌した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣に酢酸ェチルおよび水を加え、 目的物を有機層に抽出した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧 留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液 n—へキサン ：酢酸ェチル二 1 ： 1 ) で精製し、 （ 1 R* ， 5 R* ) - 6 一ベンジル一 8—シァノー 7—ォキソ一 2—ォキサ一 6—ァザビシクロ 〔3. 3. 0〕 オクタン 6.3gを得た。 I R (neat) cm — ¹： 2210, 1714

MS (m/z) ： 242 (MH+ ) Ή-NMR (C D C 1 ) 5 ： 1, 45-7.22 (m， 5 H) , 4, 95 (d， 1 H, 15.0Hz) ， 4.77 (d d, 1 H， J =7.0， 1.6Hz) , 4.31 (d， 1 H, J=15.0Hz) , 3.94-3.67 (m， 2H) , 2.94 (d d, J =7.0， 0.7Hz) と 2.85 (d d， J=7.0， 0.7Hz) 合わせて 1 H, 2.69 (d， J-1.6Hz ) と 2.60 (d， =1.6^ ) 合ゎせて 1 ?1， 2.27-1.96 (m， 2 H)

〔工程 3〕 ：

前項の工程 2で得られた化合物 6.3gをテトラヒドロフラン 200ml に加え、 氷冷したところにボランーテトラヒ ドロフラン錯体の 1.0 モル一テトラヒ ドロフラン溶液 104ml を加えた。 30分後に加熱し、 ー晚還流した。 反応液 を室温に冷却し過剰の試薬をエタノールで処理した。 減圧濃縮後、 残渣に エタノール 500 mlを加えてー晚還流した。 減圧濃縮後、 残渣に 10% 塩酸水 を加え、 生成物を水層に抽出し、 酢酸ェチルで洗浄した。 20% 水酸化ナト リウ厶水を加えアルカリ性にした後、 クロ口ホルムで抽出し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣をメタノール 20 0 mlに加え氷冷し、 これに二炭酸—ジー t e r t—ブチル 6.8gを加え、 室 温で一晩攪拌した。 減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一 （溶離液 n—へキサン ：酢酸ェチル = 2 ： 1 ) で精製し （ 1 R * ， 5 R* ) 一 6—ベンジル一 8— ( t e r t—ブトキシカルボニルァミ ノメチル） 一 2—ォキサ一 6—ァザビシクロ 〔3, 3. 0〕 オクタン 2.7g を得た。

I R (neat) cm 一¹: 3359, 1714

MS (m/z) ： 333 (MH⁺ )

Ή-NMR (CD C 1 ) 5 ： 7.30 (m, 5 H) , 5.12 (b r d， 1 H， J = 9.0Hz ) , 4.18 (b r d, 1 H, J=5.5Hz ) , 3.98 ( d d d 1 H, J =9.0, 7.7， 3.0Hz ) , 3.77 ( d , 1 H， J=13.0Hz) , 3.67 (d d d， 1 H, J =9.7, 9.0, 5.5Hz ) , 3.50 (b r d d, 1 H， J = 13.5, 9.0Hz ) , 3.35 (d, 1 H, J = 13.0Hz) , 3.14 (d d， 1 H， J =13.5, 1.8Hz ) , 2.80 (m, 1 H) ， 2.50 (d d， J =10.8, 6.0Hz ) と 2.46 (d d， J =10.0, 7.1Hz ) 合わせて 1 H, 2.14 (d d d， 1 H， J二 12.5， 9.7, 7.5Hz) , 1.70 (m, 2 H) , 1.50 (m, 1 H) , 1.46 ( s, 9 H)

〔工程 4〕 ：

前項の工程 3で得られた化合物 2.7gをエタノール 100 mlに溶かし、 5 パ ラジウム炭素 0.25g を加え 50°Cに加熱し、 理論量の水素を吸収させた。 触 媒を濾去し、 溶媒を減圧留去して目的とする （ 1 R* , 5 R* ) — 8— ( t e r t—ブトキシカルボニルァミノメチル） 2—才キサ— 6—ァザ ビシクロ 〔3. 3. 0〕 オクタン 1.8gを得た。 融点： 5 9— 6 7 °C

I R (KB r ) cm - ¹： 3447, 1697

MS (m/z) ： 243 ( H⁺ )

Ή-NMR (CDC 1 3 ) 5 ： 5.00 (b r s， 1 H) , 4.11 (m, 1 H) ， 3.94 (m， 1 H) ， 3.73 (m， 1 H) ， 3.25 (m， 2 H) ， 3.07 (m， 1 H) ， 2.98 (m， 1 H) ， 2.03 (m， 1 H) ， 1.90 (m) と 1.88 (m) 合わせて 1 H， 1.80 (m, 1 H) , 1.77 (m， 1 H) ， 1.63 (b r s， 1 H) , 1.44 ( s， 9 H) 実施例 1

7— 〔 （ 1 R* ， 5 R* , 8 S* ) — 8 アミノー 2 ォキサ 6 ァザ ビシクロ 〔 3. 3. 0〕 ォクタ一 6—ィル〕 一 1 ーシクロプロピル一 6 フルオロー 1 , 4—ジヒ ドロ一 8—メ トキシー 4—ォキソキノ リン一 3 カルボン酸

( 1 ) 実施例 Aで得られた （ 1 R* , 5 S* , 8 R * ) - 8 - ( t e r t 一ブトキシカルボニルァミノ） — 2—ォキサ— 6—ァザビジクロ 〔3. 3. 0〕 ォクタン 0.96g および 1 一シクロプロピル一 6, 7—ジフルオロー 1， 4ージヒ ドロ一 8—メ トキシー 4一ォキソキノ リン _ 3—カルボン酸一 B F₂ キレ— ト 1.2gならびにトリエチルァミ ン 0.69mlをジメチルスルホキシ ド 13mlに加え、 室温で 5 日間攪拌した。 反応液に水を加え、 析出結晶を濾 取した。 この結晶にエタノール 60ml、 水 1 mlおよびトリェチルァミ ン 2ml を加え 80°Cに加熱し、 一晩攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水およ びクロ口ホルムを加え、 生成物を有機層に抽出した。 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 7 - 〔 （ 1 R* ， 5 R* , 8 S* ) - 8 ― ( t e r t—ブトキシカルボニルァミノ） — 2—ォキサー 6—ァザビジ クロ 〔 3. 3. 0〕 ォク夕一 6—ィル〕 一 1 ーシクロプロピル一 6—フル オロー 1， 4ージヒ ドロ一 8—メ トキシ一 4—ォキソキノ リン一 3—カル ボン酸 1.65g を得た。

( 2) 前項 （ 1 ) で得られた化合物 1.65g をエタノール 4mlに溶解し、 こ れに 10% 塩酸水 15mlを加え、 80でで3.5 時間加熱、 攪拌した。 溶媒を減圧 留去し、 10% 塩酸水を加えて反応物をすベて溶解し、 クロ口ホルムで洗浄 した。 次に減圧で塩酸を可能な限り除去したところに濃アンモニア水を加 えアルカリ性にし、 総ての反応物を溶解し、 再びクロ口ホルムで洗浄した c アンモニアを減圧でできるかぎり除去したのち、 希塩酸水で pH 7に中和し、 クロ口ホルムで生成物を有機層に抽出した。 無水硫酸マグネ し、 溶媒を減圧留去して粗結晶を得た。 この結晶を塩化メチレンと酢酸ェ チルの混合物から再結晶して目的とする 7— 〔 （ 1 R* ， 5 R* , 8 S* ) — 8 —アミノー 2—ォキサ一 6 —ァザビシクロ 〔 3. 3. 0〕 ォク夕一 6—ィル〕 一 1 ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1， 4—ジヒ ドロ一 8 —メ トキシ一 4 一ォキソキノ リン— 3—カルボン酸を得た。

融点： 1 8 7— 1 8 9 °C 実施例 2

実施例 1 とほぼ同様にして次の化合物を得た。

7— 〔 （ 1 R* ， 5 R* , 8 S* ) — 8 —アミノー 2—ォキサ— 6—ァザ ビシクロ 〔 3. 3. 0〕 ォク夕一 6 —ィル〕 一 6 —フルオロー 1 — 〔 （ 1 R, 2 S) — 2—フルォロシクロプロピル〕 一 1 , 4 —ジヒ ドロー 8 —メ トキシー 4 一ォキソキノ リ ン一 3—力ルボン酸

融点： 1 8 4 — 1 8 7 °C 実施例 3

5 —アミノー 7— 〔 （ 1 R* ， 5 R* ， 8 S* ) — 8 —アミノー 2—ォキ ツー 6 —ァザビシクロ 〔3. 3. 0〕 ォクタ一 6—ィル〕 一 1 —シクロプ 口ピル一 6， 8—ジフルオロー 1， 4ージヒ ドロ一 4 一ォキソキノ リン一 3一力ルボン酸

( 1 ) 実施例 Aで得られた （ 1 R* , 5 S* , 8 R* ) - 8 - ( t e r t —ブトキシカルボニルァミノ） 一 2—ォキサ— 6—ァザビンクロ 〔3. 3. 0〕 オクタン 1.5g， 5 —ァミノ一 1 ーシクロプロピル _ 6， 7, 8 — トリ フルォロ一 1， 4ージヒ ドロ一 4 一ォキソキノ リン一 3—カルボン酸 1.75 g ， 1， 8—ジァザビシクロ 〔5. 4. 0〕 一 7—ゥンデセン （D BU) 920mg およびピリジン 17mlからなる混合物を 60°Cで 16時間、 次いで 80°Cで 5時間加温し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をクロ口ホルムに溶かし、 冷希 塩酸、 次いで、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶 媒を減圧留去し、 油状物を得た。

( 2 ) 前項 （ 1 ) で得られた油状物， 10% 塩酸水 3. 5ml, テトラヒ ドロフ ラン 9mlからなる混合物を 80°Cで 2時間加温し、 溶媒を減圧留去した。 残 渣に水 10ml ， 10% 塩酸水 8ml を加えて濾過し、 濾液をクロ口ホルム 10m 1 で 3回洗浄し、 10% 水酸化ナトリウム水でアルカリ性とし、 さらにクロ ロホロムで 3回洗浄した。 10% 塩酸水で pH8〜9 にし、 クロ口ホルムで抽 出した。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 粗結 晶を得た。 塩化メチレン一酢酸ェチルで再結晶して、 表題の目的物 l l lmg を得た。

融点： 2 5 8 - 2 6 3 °C (分解） 実施例 4 一 3 8

実施例 1 または 3に記載の方法とほぼ同様にして、 以下の化合物を得た <

表 3

表 4

表 5 実

施 III

例

A R X W n' B 融点 (°C)

105-110

20 c-ci H MeHN | |i， 1 ―

(分解）

245-248

21 C-F NH₂ H₂N ► 2 ―

230-233

22 N - H H₂N 1 一

(分解）

199-201

23 C-OMe ベ H H₂N ► 1

205-213

24 C-Me ベ Me H₂N 1 |i> 1

(分解）

「F 144-148

25 c-ci H H₂N | |i画 1

(シス）、

233-238

26 CH H H₂N 1 in 1

(分解）

232-234

27 H H₂N 1 in 1

(分解） 表 6

表 7

実施例 3 9

実施例 3とほぼ同様にして次の化合物を得た。

7— 〔 （ 1 R* ， 5 R* , 8 S* ) — 8 —アミノー 2—ォキサ— 6 —ァザ ビシクロ 〔3. 3. 0〕 ォク夕一 6 —ィル〕 一 1 — ( 2, 4—ジフルォロ フエニル） 一 6 —フルオロー 1， 4ージヒ ドロ一 5 —メチル一 4 —ォキソ — 1 , 8 —ナフチリジン一 3—力ルボン酸

融点： 2 2 4 - 2 2 7 °C (分解） 実施例 4 0

実施例 1 とほぼ同様にして次の化合物を得た。

7— 〔 （ 1 R* ， 5 R* , 8 R* ) — 8 —ァミノ一 3—メチルー 2—ォキ サー 6—ァザビシクロ 〔 3. 3. 0〕 ォクタ一 6 —ィル〕 一 1 ーシクロプ 口ピル一 6 ―フルオロー 1 , 4—ジヒドロ一 8—メ トキシ一 4 一 ノ リンー 3—力ルボン酸

融点： 1 6 6 — 1 6 8。C 実施例 4 1

実施例 1 とほぼ同様にして次の化合物を得た。

1 0 - C ( 1 R* , 5 R* , 8 S* ) — 8 —アミノー 2—ォキサ一 6—ァ ザビジクロ 〔3. 3. 0〕 ォク夕一 6 —ィル〕 一 9 一フルォロ一 2， 3— ジヒ ドロー （ 3 S ) — 3—メチル一 7—ォキソ一 7 H—ピリ ド 〔 1， 2, 3 - d e ) 〔 1， 4〕 ベンゾォキサジン一 6—力ルボン酸

融点： 2 3 1 — 2 3 3 °C 実施例 4 2

実施例 3とほぼ同様にして次の化合物を得た。

7— 〔 （ 1 R* ， 5 R* , 8 R* ) — 8—ァミノ— 2 —ォキサ— 6—ァザ ビシクロ 〔3. 3. 0〕 ォクタ一 6 —ィル〕 一 1 ーシクロプロピル一 6 — フルオロー 1， 4—ジヒ ドロー 4 一ォキソキノ リ ンー 3—カルボン酸 融点： 2 3 8 — 2 4 1 °C (分解） 実施例 4 3

実施例 1 とほぼ同様にして次の化合物を得た。

7— 〔 （ 1 R* ， 5 R* , 8 S* ) - 8 -ァミノ - 2 ォキサ一 6 -ァザ ビジクロ 〔3. 3. 0〕 ォクタ一 6 —ィル〕 一 1 一 口プロピル— 6 — フルォ□— 1， 4—ジヒ ドロー 8—メチルチオ一 4 一ォキソキノ リン一 3 —カルボン酸 融点： 2 2 6 - 2 2 8 °C (分解） 実施例 4 4

実施例 3とほぼ同様にして次の化合物を得た。

1 一 （ 3—アミ ノー 4， 6 —ジフルオロフェニル） 一 7— 〔 （ 1 R* , 5 R* , 8 S* ) — 8 —アミ ノー 2—ォキサ一 6 —ァザビシクロ 〔 3. 3. 0〕 ォク夕一 6 —ィル〕 一 6 —フルオロー 1 , 4 ージヒ ドロー 4 一ォキソ - 1 , 8 —ナフチリ ジン一 3—カルボン酸

融点： 1 6 0 — 1 6 3 °C 実施例 4 5

実施例 1 とほぼ同様にして次の化合物を得た。

7— 〔 （ 1 R* ， 5 R* ， 8 S* ) _ 8—アミ ノー 3—メチルー 2—ォキ サ一 6 —ァザビシクロ 〔 3. 3. 0〕 ォクター 6—ィル〕 一 1 —シクロプ 口ピル一 6 —フルオロー 1 , 4 —ジヒ ドロ一 8 —メ トキシー 4 一 ノ リ ンー 3 —カルボン酸

融点： 1 0 9 — 1 1 2 °C 実施例 4 6

実施例 3とほぼ同様にして次の化合物を得た。

7 - 〔 （ 1 R* ， 5 R* ) — 8 —アミ ノ メチル— 2—ォキサ一 6 —ァザビ シクロ 〔 3. 3. 0〕 ォク夕一 6 —ィル〕 一 1 ー （ 2， 4 ージフルオロフ ェニル） 一 6 —フルオロー 1， 4 —ジヒ ドロ一 4 —ォキソ一 1 , 8 —ナフ チリ ジン一 3 —カルボン酸

融点： 2 3 0 — 2 3 3 °C 実施例 4 7

実施例 1 とほぼ同様にして次の化合物を得た。

5—ァミノ一 7— 〔 （ 1 R* , 5 R* , 8 S* ) — 8 —アミノー 2—ォキ サ一 6 —ァザビシクロ 〔 3. 3. 0〕 ォクタ一 6 —ィル〕 一 6 —フルォロ — 1 一 〔 （ 1 R III ， 2 S) — 2—フルォロシクロプロピル〕 — し 4 —ジ

3

ヒ ドロ一 8—メ ト；=

キシ一 4—ォキソキノ リ ンー 3—力ルボン酸

融点： 2 5 3— 2 6 0 (分解） 実施例 4 8 - 5 6

実施例 1 または 3に記載の方法とほぼ同様にして、 以下の化合物を得た _c 表 8

X o

実 施

(CH₂)n' - 例

A R X W n' B 融点 (。C)

266-268

48 N 3- NH₂- 4， 6- F₂Ph Me H₂N 1 2HC1

133-138

49 - H H₂N 2

(分解）

205-207

50 CH 3- NH₂- 4， 6- F₂Ph Me H₂N 1 表 9

実施例 5 7

7 - 〔 （ 1 R* ， 5 R* , 8 S* ) - 8 -ァミノ一 2一ォキサ一 6 —ァザ ビシクロ 〔3. 3. 0〕 ォク夕一 6 —ィル〕 一 1 一シクロプロピル一 6 — フルオロー 1， 4—ジヒ ドロ一 8—メチル一 4 —ォキソキノ リン一 3—力 ルボン酸 ( 1 ) アルゴン気流中、 ジイソプロピルアミ ン 23.8mlとテトラヒ ドロフラ ン 300ml の混合物に、 — 78°Cで n—ブチルリチウムのへキサン溶液 （1.63 M) 100mを滴下し、 同温度で 15分間攪拌した後、 2— ( 2， 4, 5—トリ フルオロフェニル） 一 4， 4—ジメチル一 2—ォキサゾリン 33.4g とテト ラヒドロフラン 150ml の混合物を滴下した。 同温度で 30分間攪拌した後、 ギ酸ェチル 29mlを滴下し、 1時間後に徐々に昇温させた。 約一 10°Cで塩化 アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣にジ イソプロピルエーテルを加えて結晶を濾取して 2— （ 2, 4， 5—トリフ ルオロー 3—ホルミルフエニル） 一 4， 4一ジメチルー 2—ォキサゾリン 21.6g を得た。

融点： 1 1 5— 1 1 7°C (酢酸ェチルー n—へキサンから再結晶）

I R (KB r ) cm - ¹ ： 1697， 1624

Ή-NMR (CDC 13 ) (5 ： 10.36 (m， 1 H) , 7.98 (m, 1 H) , 4.13 ( s， 2 H) , 1.40 ( s, 6 H)

( 2) 前項 （ 1 ) で得られた化合物 .8g と 10%塩酸水 220mの混合物を 4 時間加熱還流した。 冷却後、 酢酸ェチルで抽出し、 水洗後無水硫酸ナトリ ゥ厶で乾燥した。 減圧下溶媒を留去して、 得られた残渣に n -へキサンを 加え、 析出結晶を濾取して、 2， 4, 5— トリフルオロー 3—ホルミル安 息香酸 12.0g を得た。

融点： 1 4 7 - 1 4 8 °C

I R (K B r ) cm — ' ： 3062, 1687, 1618

'H-NMR (DMSO- de ) δ ： 13.84-13.64 (b r， 1 H) , 10.20 (m, 1 H) ， 8.19 (m， 1 H) ( 3) 前項 （ 2) で得られた化合物 12. Og ， 炭酸カリウム 8.9g及びジメチ ルホルムアミ ド 120nd の混合物に臭化べンジル 7.7ml を加え、 室温で 16時 間攪拌した。 反応液に 10%塩酸水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムで 乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （溶離液 クロ口ホルム） で精製後、 酢酸ェチル— n—へキ サンで再結晶して、 2, 4, 6— トリフルオロー 3—ホルミル安息香酸べ ンジルエステル 13.4g を得た。

融点： 7 0— 7 C

I R (K B r ) cm - ¹ ： 1731, 1710, 1622

^]H-NMR (CDC 1 3 ) ά ： 10.35 (m, 1 H) ， 8.05 (m, 1 H) ， 7.44 (m， 5 H) ， 5.46 (s, 2 H)

(4) ァセトニトリル 100ml に前項 （ 3) で得られた化合物 6.15g , 実施 例 Αで得られた （一） 一 （ 1 R* ， 5 S* , 8 R* ) - 8 - ( t e r t - ブトキジカルボニルァミノ） 一 2—ォキサ— 6—ァザビジクロ 〔3. 3. 0〕 オクタン 5.25g 及びトリエチルアミ ン 2.8gを加え室温で 7日間攪拌し た。 反応液を減圧濃縮後、 残渣に水及び酢酸ェチルを加え、 生成物を有機 層に抽出した。 無水硫酸マグネシウムで有機層を乾燥後、 溶媒を減圧下留 去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液 クロロホ ルム ： メタノール = 5 0 ： 1 ) で精製して 4一 〔 （ 1 R* , 5 R* , 8 S * ) 一 8— ( t e r t一ブトキシカルボニルァミノ） 一 2—ォキサ— 6― ァザビシクロ 〔3. 3. 0〕 ォクタ一 6—ィル〕 一 3—ホルミル一 2， 5 ージフルオロー安息香酸べンジルエステル 9.81 g を得た。

融点： 6 1 - 6 3 °C

I R (KB r ) cm — ¹ : 3368， 1712, 1681, 1619 MS (m/z) ： 503 (MH+ )

'Η— NMR (CDC 13 ) 5 ： 10.30 (d, 1 H, J -3.0Hz ) , 7.78 (d d, 1 H， J = 14.0, 7.0Hz ) , 7.49-7.33 (m， 5 H) , 5.38 ( s ,

2 H) , 5.01 (b r s, 1 H) , 4.87 (b r s, 1 H) ， 4.43 (d， 1 H, J=4.0Hz ) , 4.30 (b r s， 1 H) ， 4.03-3.80 (m， 3 H) ,

2.94 (b r d， 1 H, J=12.0Hz) , 2.09-1.86 (m, 1 H) ， 1.79-1. 61 (m， 1 H) , 1.43 (s, 9 H)

( 5 ) メタノール 100ml に前項 （4) で得られた化合物 8.78g を加え、 氷 冷したところに徐々に水素化ホウ素ナトリウム 330mg を加え、 2時間攪拌 した。 アセトンを加えた後、 反応液を減圧下濃縮し、 残渣に水及び酢酸ェ チルを加え、 生成物を有機層に抽出した。 無水硫酸マグネ

を乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣に酢酸ェチル及び n - 加えて 4— 〔 （ 1 R* ， 5 R* , 8 S* ) — 8— （ t e r t—ブトキシカ ルポニルァミノ） 一 2—ォキサ— 6—ァザビシクロ 〔 3. 3. 0〕 ォクタ — 6—ィル〕 一 2, 5—ジフルオロー 3—ヒ ドロキンメチル安息香酸メチ ルエステル 4.23g を得た。 濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶離液 クロ口ホルム ： メタノ一ル = 1 0 0 : 1 ) で精製して、 さらに 上記化合物 1.3gを得た。

融点： 1 3 9— 1 4 2 °C

I R (K B r ) cm — ¹ ： 3331, 1681

MS (m/z) ： 429 (MH⁺ )

Ή-NMR (CD C 13 ) 5 ： 7.58 (d d, 1 H, J = 13.0, 7.0Hz ) , 4.93-4.76 (m， 3 H) , 4.68 ( t , 1 H, J =5.0Hz ) , 4.44 ( d， 1 H, J=5.0Hz ) , 4.17 (b r s， 1 H) , 4.02-3.82 (m， 3 H) , 3.93 ( s , 3 H) , 3.17 (d, 1 H, J = 10.0Hz) , 2.35 ( t, 1 H, J =5. OHz ) ， 2.01-1.65 (m， 2 H) , 1.45 (s， 9 H)

( 6 ) 塩化メチレン 250 mlに前項 （ 5) で得られた化合物 6.2g及びトリェ チルァミ ン 3.12g を加え、 氷冷したところに、 塩化メタンスルホニル 2.0g を加えて一晩室温で攪拌した。 反応液に水及びクロ口ホルムを加え生成物 を抽出後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去後、 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液 n—へキサン ：酢酸ェ チルニ 4 : 1 ) で精製して 4— 〔 （ 1 R* ， 5 R* , 8 S* ) - 8 - ( t e r t一ブトキシカルボニルァミノ） 一 2—才キサ— 6—ァザビジクロ

〔3. 3. 0〕 ォク夕一 6—ィル〕 一 3—クロロメチルー 2, 5—ジフル ォロ安息香酸メチルエステル 5.81g を得た。

I R ( n e a t ) cm - ¹ ： 3376, 2979， 1718

MS (mZz) ： 447 (MH⁺ )

'H-NMR (CDC 13 ) d ： 7.63 (d d, 1 H， J = 13.0, 7.0Hz ) , 4.80 (b r d， 1 H， J =7. OHz ) , 4.71 (d, 2 H, J =2. OHz ) ， 4.66 (b r s, 1 H) , 4.46 (d, 1 H, J =5. OHz ) , 4.20 ( b r s， 1 H) , 4.02-3.83 (m， 3 H) , 3.93 ( s , 3 H) , 3.13 ( d d, 1 H, J =10.0, 2.0Hz ) , 2.00-1.68 (m, 2 H) , 1.45 ( s , 9 H)

( 7) テトラヒ ドロフラン 200ml に前項 （ 6) で得られた化合物 5.81g 及 びトリェチルアミ ン 1.46g を溶かし、 10%パラジウム炭素 300mg を加え、 40でで理論量の水素を吸収させた。 触媒を濾去し、 溶媒を減圧下留去し、 残渣に水及び酢酸ェチルを加え、 生成物を有機層に抽出した。 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去して 4一 〔 （ 1 R* ， 5 R* ， 8 S* ) - 8 - ( t e r t一ブトキシカルボニルァミノ） 一 2—ォキサー 6 ーァザビシクロ 〔3. 3. 0〕 ォクタ一 6—ィル〕 一 2, 5—ジフルォロ 一 3—メチル安息香酸メチルエステル 5.6gを得た。

I R (n e a O cm - ¹ ： 2977， 1715

MS (m/z) ： 413 (MH+ )

^]H-NMR (CDC 13 ) (? ： 7.46 (d d, 1 H, J =13.0, 7.0Hz ) , 4.75 ( b r s , 1 H) , 4.58 ( t , 1 H, J =5.0Hz ) , 4.45 ( d , 1

H, J =5.0Hz ) ， 4.18 (b r s, 1 H) ， 3.99-3.81 (m, 2 H) ， 3.91 (s, 3 H) , 3.04 (d d, 1 H, J =10.0, 2.0Hz ) , 2.22 (d, 3 H, J=2.0Hz ) , 1.92-1.55 (m, 2 H) ， 1.47 ( s , 9 H) (8) 前項 （7) で得られた化合物 5.6gにエタノール 70ml及び 1 N水酸化 ナトリウム水溶液 40mlを加えて、 室温で 2日間攪拌した。 減圧下、 ェタノ —ルを留去後、 水を加え、 氷冷下 10%酢酸水で弱酸性にした。 析出結晶を 濾取し、 4— 〔 （ 1 R* , 5 R* , 8 S* ) — 8— （ t e r t—ブトキシ カルボニルァミノ） 一 2—ォキサ一 6—ァザビジクロ 〔 3. 3. 0〕 ォク ター 6—ィル〕 — 2， 5—ジフルオロー 3—メチル安息香酸 3.7gを得た。 融点： 1 0 8 - 1 1 1 °C

I R (KB r ) cm ： 3370, 2979, 1698

MS (m/z) ： 399 (MH⁺ )

'H-NMR (CDC 1 a ) (5 : 7.50 (d d， 1 H, J=13.0, 7.0Hz ) ， 4.91-4.52 (b r, 2 H) , 4.45 (d, 1 H, J=5.0Hz ) , 4.18 (b r s， 1 H) ， 4.05-3.79 (m, 3 H) , 3.30-3.00 (b r d， 1 H, J-lO.OHz) , 2.24 (d, 3 H, J=2.0Hz ) , 1.98-1.56 (m, 2 H) ,

I.47 (s， 9 H) ( 9 ) 前項 （ 8 ) で得られた化合物 2.94g 及びし 1 ' 一カルボ二ルジィ ミダゾ一ル 1.38g をテトラヒ ドロフラン 40mlに溶かした溶液を 50°Cでー晚 攪拌し、 氷冷した。 マロン酸モノェチルエステルカ リウム塩 1.77g , 塩化 マグネシウム 1.2g及びトリェチルアミ ン 2.65g を酢酸ェチル 40mlに溶かし た溶液を室温でー晚攪拌し、 そこに前述の溶液を加えた。 この混合溶液を 室温で一晩攪拌後 50°Cで 2時間攪拌した。 反応液に氷水を加え、 10 塩酸 水で酸性にした後、 酢酸ェチルを加え生成物を有機層に抽出した。 無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣にジイソプロピル エーテルを加え結晶を濾取して 4— 〔 （ 1 R* , 5 R* ， 8 S* ) - 8 -

( t e r t一ブトキシカルボニルァミノ） 一 2—才キサ— 6—ァザビシク 口 〔3. 3. 0〕 ォクタ一 6—ィル〕 一 2， 5—ジフルオロー 3—メチル ベンゾィル酢酸ェチルエステル 2.24g を得た。 濾液をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （溶離液 クロ口ホルム） で精製して、 さらに上記化合 物 0.25g を得た。

融点： 1 3 1 - 1 3 4 °C

I R ( K B r ) cm " ¹ ： 3366, 1682, 1526

MS (mZz) ： 469 (MH⁺ )

( 1 0) 前項 （ 9) で得られた化合物 2.24g ， オルトギ酸ェチル 1.07g 及 び無水酢酸 1.23g を混合し、 150 でで 2時間加熱攪拌した。 反応液を減圧 下濃縮し、 残渣にクロ口ホルム 20mlを加えた。 氷冷下シクロプロピルアミ ン 0.3gを加え、 室温で一晩攪拌後、 50°Cに加熱し 3時間攪拌した。 反応液 を減圧下濃縮後、 残渣に酢酸ェチル及び水を加え、 生成物を有機層に抽出 後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去した後、 シリカ ゲルカラムクロマ トグラフィ― (溶離液 クロ口ホルム ： メタノール = 2 0 : 1 ) で精製して 2— 〔4一 〔 （ 1 R* ， 5 R* , 8 S* ) 一 8— ( t e r tーブトキシカルボニルァミ ノ） — 2—才キサ— 6—ァザビジクロ

〔3. 3. 0〕 ォクタ一 6—ィル〕 一 2， 5—ジフルオロー 3—メチルベ ンゾィル〕 一 3—シクロプロピルァミノアクリル酸ェチルエステル 2.9gを 得た。

融点： 7 2— 7 5 °C

I R (KB r ) cm —¹ ： 3452, 2977, 1700, 1623

MS (m/z) ： 536 (MH+ )

( 1 1 ) 前項 （ 1 0) で得られた化合物 2.9g及び炭酸カリウム 1.5gをジォ キサン 40mlに加え、 90°Cに加熱し一晩攪拌した。 反応液を減圧下濃縮後、 残渣に水及びクロ口ホルムを加え、 生成物を有機層に抽出し、 無水硫酸マ グネシゥ厶で乾燥した。 溶媒を減圧下留去した後、 シリカゲルカラムクロ マ卜グラフィ一 （溶離液 クロ口ホルム ： メタノール = 1 0 0 ： 1 ) で精 製して 7— 〔 （ 1 R* ， 5 R* ， 8 S* ) — 8— ( t e r t—ブトキシカ ルポニルァミノ） 一 2—ォキサ一 6—ァザビシクロ 〔 3. 3. 0〕 ォクタ 一 6—ィル〕 一 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1， 4—ジヒ ドロ一 8—メチル— 4一ォキソキノ リ ン一 3—力ルボン酸ェチルエステル 2.12g を得た。

融点： 1 1 5— 1 1 8 °C

I R ( K B r ) cm - ¹ : 3509, 2976, 1700, 1615

MS (m/z) ： 516 (MH+ )

'Η - NMR (CDC 13 ) 5 ： 8.67 (s, 1 H) , 7.95 (d, 1 H， J 二 14.0Hz) , 4.75 ( b r s , 1 H) , 4.70 ( t , 1 H， J =5.0Hz ) ,

4.48 (d, 1 H， J =5.0Hz ) , 4.40 (q, 2 H, J =7.0Hz ) ， 4.23 (b r s , 1 H) , 4.07-3.81 (m, 4 H) , 3.08 (d d, 1 H， J =

10.0, 2.0Hz ) , 2.63 ( s , 3 H) ， 2.00 - 1.58 (m, 2 H) ， 1.47 (s， 9 H) , 1.42 ( t , 3 H, J=7.0Hz ) , 1.38-0.70 (m, 4 H) ( 1 2) 前項 （ 1 1 ) で得られた化合物 2. lgをエタノール 50mlと 10%塩酸 水 20mlの混合溶媒に加え、 80°Cに加熱し 4時間攪拌した。 反応液を減圧下 濃縮後、 残渣に水を加え、 10%水酸化ナトリウム水溶液で中和した。 クロ 口ホルムを加えて生成物を有機層に抽出後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣に塩化メチレンと酢酸ェチルを加え、 徐 々に塩化メチレンを留去した後、 析出結晶を濾取し、 ジェチルェ一テルで 洗浄して目的とする 7— 〔 （ 1 R* , 5 R* , 8 S* ) — 8—ァミノ— 2 —ォキサー 6—ァザビシクロ 〔3. 3. 0〕 ォク夕一 6—ィル〕 一 1 —シ ク口プロピル一 6—フルオロー 1 , 4—ジヒ ドロ一 8—メチルー 4ーォキ ソキノ リ ン— 3—カルボン酸 900mg を得た。

融点： 1 1 4— 1 1 7で 実施例 5 8

実施例 3とほぼ同様にして次の化合物を得た。

7— 〔 （ 1 R* ， 5 R* , 8 S* ) — 8—ァミノ— 2—ォキサ— 6—ァザ ビシクロ 〔 3. 3. 0〕 ォク夕一 6—ィル〕 一 1 — (2， 4—ジフルォロ フエニル） 一 6—フルオロー 5—ヒ ドロキジ一 1 , 4—ジヒ ドロ一 4ーォ キソー 1 , 8—ナフチリジン一 3—力ルボン酸

融点： 2 5 8— 2 6 3 °C (分解） 実施例 5 9

実施例 1 とほぼ同様にして次の化合物を得た。

5—アミノー 7— 〔 （ 1 R* , 5 R* , 8 S* ) — 8—アミノー 2—ォキ サ一 6—ァザビシクロ 〔 3. 3. 0〕 ォク夕一 6—ィル〕 一 1 —シクロプ 口ピル一 8—エトキシ一 6—フルオロー 1 , 4—ジヒ ドロー 4ーォキソキ ノ リンー 3—力ルボン酸 融点： 2 1 7— 2 2 0 °C 実施例 6 0

実施例 3 とほぼ同様にして次の化合物を得た。

5—アミノー 7 - 〔 （ 1 R* ， 5 R* , 8 S* ) 8—アミノー 2—ォキ サ一 6—ァザビジクロ 〔 3. 3. 0〕 ォクタ一 6 ィル〕 一 1 一 （ 2, 4 ージフルオロフェニル） 一 6—フルオロー 1 , 4 ジヒ ドロー 4一ォキソ 一 1， 8—ナフチリジン一 3—力ルボン酸

融点： 2 6 7 - 2 7 0 °C (分解） 実施例 N ：錠剤の製法

実施例 1の化合物 2 5 0 g

コ一ンスターチ 5 4 g

カルボキシメチルセ 口—スー C a 4 0 g

微結晶セルロース 5 0 g

ステアリ ン酸マグネシゥム 6 g

上記の各成分をエタノールとともに混合し、 常法により顆粒化し、 打錠 して 200mg重量の錠剤 2000錠を得た。 産業上の利用可能性

以上のように、 本発明化合物 （ I ) はヒ トまたはヒ ト以外の動物のため の抗菌剤として有用であり、 また、 2環性ァミ ン化合物 （H) は、 本発明 化合物 （ I ) の直接的な合成中間体として有用である。

Claims

請求の範囲 一般式 （ I )

式中、

Rは低級アルキル基， 低級アルケニル基または低級シクロアル キル基 （これらの基は場合によりハロゲン原子で置換されていて もよい） を意味するか、 あるいはフ ニル基 （この基は場合によ り低級アルキル基で置換されていてもよいァミノ基および Zまた はハロゲン原子で置換されていてもよい） を意味し、

Xは水素原子， ハロゲン原子， 水酸基， 低級アルキル基， 低級 アルコキシ基または保護されていてもよいァミノ基を意味し、

Yは水素原子またはハロゲン原子を意味し、

Aは窒素原子または C一 Zで表される基を意味し、 ここで Zは水素原子， ハロゲン原子またはシァノ基を意味するか、 低 級アルコキシ基， 低級アルキル基， 低級アルキルチオ基， 低級ァ ルケニル基または低級アルキニル基 （これらの基は場合によりハ ロゲン原子で置換されていてもよい） を意味するか、 あるいは R と一緒になつてー0— CH₂ — CH (CH₃ ) 一で表される架橋 を形成し、

R, および R₂ は同一または相異なり、 それぞれ水素原子， 低 級アルキル基またはァミノ保護基を意味し、

R₃ は水素原子または低級アルキル基を意味し、

R₄ ， R₅ ， R₆ ， R₇ ， R₈ および R_s は同一または相異な り、 それぞれ水素原子， ハロゲン原子または低級アルキル基を意 味し、

mは 0または 1であり、

nおよび pは同一または相異なり、 それぞれ 0または 1である、 で表されるピリ ドンカルボン酸誘導体、 そのエステルおよびその塩。

2. nが 1である請求の範囲第 1項記載のピリ ドンカルボン酸誘導体、 そ のエステルおよびその塩。

3. Rが場合によりハロゲン原子で置換されていてもよい低級シクロアル キル基であるか、 あるいはハロゲン原子および/またはァミノ基で置換 されたフユニル基である請求の範囲第 1項記載のピリ ドンカルボン酸誘

4. Xが水素原子， 低級アルキル基， 水酸基またはアミノ基である請求の 範囲第 1項記載のピリ ドンカルボン酸誘導体、

5. Yがフッ素原子である請求の範囲第 1項記載のピリ ドンカルボン酸誘 導体、 そのエステルおよびその塩。

6. Aが窒素原子または C一 Zであり、 ここで Zが水素原子， ハロゲン原 子， シァノ基， 場合によりハロゲン原子で置換されていてもよい低級ァ ルコキシ基， 低級アルキル基， 低級アルキルチオ基， 低級アルケニル基 または低級アルキニル基である請求の範囲第 1項記載のピリ ドンカルボ ン酸誘導体、 そのエステルおよびその塩。

7. R, および R₂ が同一または相異なり、 それぞれ水素原子または低級 アルキル基である請求の範囲第 1項記載のピリ ドンカルボン酸誘導体、

8. R₃ が水素原子である請求の範囲第 1項記載のピリ ドンカルボン酸誘 導体、 そのエステルおよびその塩。

9. R₄ , R₅ , R₆ ， R 7 , R₈ および R₉ が同一または相異なり、 そ れぞれ水素原子または低級アルキル基である請求の範囲第 1項記載のピ リ ドンカルボン酸誘導体、 そのエステルおよびその塩。

10. Rがシクロプロピル基， 2—フルォロシクロプロピル基， 2, 4ージ フルオロフェニル基または 3—ァミノ— 4， 6—ジフルオロフェニル基 であり、 Xが水素原子， メチル基， 水酸基またはアミノ基であり、 Yが フッ素原子であり、 Aが窒素原子または C一 Zであり、 ここで Zが水素 原子， フッ素原子， 塩素原子， シァノ基， メ トキシ基， ジフルォロメ ト キシ基， エトキシ基， 2—フルォロエトキジ基， メチル基， メチルチオ 基， ビニル基またはェチニル基であり、 Ri および R₂ が同一または相 異なり、 それぞれ水素原子またはメチル基であり、 R₃ が水素原子であ り、 R₄ , R₅ ， R₆ ， R₇ , R₈ および R₉ が同一または相異なり、 それぞれ水素原子またはメチル基であり、 nが 1である請求の範囲第 1 項記載のピリ ドンカルボン酸誘導体、 そのエステルおよびその塩。

11. 下記一般式 （H)

式中、

R, および R₂ は同一または相異なり、 それぞれ水素原子， 低 級アルキル基またはァミ ノ保護基を意味し、

R₃ は水素原子または低級アルキル基を意味し、

RA , R₅ ， Re , RT , R₈ および R₉ は同一または相異な り、 それぞれ水素原子， ハロゲン原子または低級アルキル基を意 味し、

mは 0または 1であり、

nおよび pは同一または相異なり、 それぞれ 0または 1である、 で表される 2環性ァミ ン化合物およびその塩。

12. R, および R₂ が同一または相異なり、 それぞれ水素原子， 低級アル キル基または加水分解により脱離し得るアミノ保護基であり、 R₃ が水 素原子であり、 R₄ ， R₅ , Re , RT , R₈ および R₉ が同一または 相異なり、 それぞれ水素原子または低級アルキル基であり、 nが 1であ る請求の範囲第 11項記載の 2環性ァミ ン化合物およびその酸付加塩。

13. R, および R₂ が同一または相異なり、 それぞれ水素原子， メチル基， t e r t一ブトキシカルボニル基またはトリフルォロアセチル基であり、 R₃ が水素原子であり、 R₄ , R₅ , Re , RT , R₈ および R₉ が同 一または相異なり、 それぞれ水素原子またはメチル基であり、 nが 1で ある請求の範囲第 11項記載の 2環性ァミ ン化合物およびその酸付加塩。

14. 請求の範囲第 1項記載のピリ ドンカルボン酸誘導体、 そのエステルま たはこれらの生理的に許容される塩を有効成分として含有することを特 徴とする薬剤。

15. 請求の範囲第 1項記載のピリ ドンカルボン酸誘導体、 そのエステルま たはこれらの生理的に許容される塩をヒ トまたはヒ ト以外の動物に投与 することを特徴とするヒ トまたはヒ ト以外の動物の細菌性疾患の処置方 法。

16. 請求の範囲第 1項記載のピリ ドンカルボン酸誘導体、 そのエステルま たはこれらの生理的に許容される塩のヒ トまたはヒ ト以外の動物の細菌 性疾患の処置における使用。