WO1999009992A1

WO1999009992A1 - Promoteurs de neovascularisation

Info

Publication number: WO1999009992A1
Application number: PCT/JP1998/003754
Authority: WO
Inventors: Yasuhiro Egi; Yoshiji Kubo; Satoru Inoue; Hideaki Kido; Masakuni Nishikawa; Kazutaka Hayashi
Original assignee: Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd.; Seikagaku Corporation; Mizushima, Yutaka
Priority date: 1997-08-27
Filing date: 1998-08-24
Publication date: 1999-03-04
Also published as: KR20010023360A; CA2302023A1; US6288113B1; AU8749998A; CN1278177A; CN1191832C; EP1008349A4; EP1008349A1

Description

明細書

血管新生促進剤

技術分野

本発明は、プロスタグランジン Ei 前駆体の新規な用途発明であり、具体的には血管新生の促進剤、及び成長因子による血管新生作用の増強剤に関する。

背景技術

プロスタグランジン (P GEi ) 類は、生体内に微量存在し、多岐にわたる生理作用等を有するが、化学的安定性に欠けることが知られている。そこで、製剤化の改良や、 P GEi の修飾化が検討されてきており、特に PGEi 前駆体 (プロドラッグ）が注目されている。本発明の目的は、 P GEi 前駆体の新規な用途を提供することにある。

発明の開示

本発明者らは、特定の PGEi 前駆体が血管新生促進作用を有すること、また塩基性線維芽細胞増殖因子（以下「b— FGF」という。 ) などの成長因子による血管新生作用を増強することを見出して、本発明を完成した。

すなわち、本発明は一般式（ I )

〔式中、 R¹ はァシルを、 R² はアルキルを、 R³ 、 R⁴ は同一または異なって水素原子又は水酸基の保護基を、 R⁵ はアルキルを示す。〕

で表される化合物（以下 rPGEi 前駆体」ともいう。）を有効成分とする血管新生促進剤である。また、本発明は PGE 前駆体を有効成分とする血管新生作用を有する薬物の当該作用の増強剤である。

一般式（I ) 中の R¹ のァシルは、炭素数 2〜6、好ましくは 2〜4であり、例えばァセチル、プロピオニル、ブチリル、ビバロイル、へキサノィル等のアルカノィルが好適なものとして挙げられる。 R² のアルキルは、炭素数 1〜3 0、好ましくは 1〜4であり、例えばメチル、ェチル、プロピル、ブチル、へキシル、ォクチル、デシル、ィコシル、トリアコシル等が挙げられる。 R⁵ のアルキルは、炭素数 1〜1 0、好ましくは 5〜7であり、上記アルキルのうち当該炭素数に対応するもの等が挙げられる。 R³ 、 R⁴ の水酸基の保護基としては、ァシル（ァセチル、プロピオニル、ベンゾィル等）、ァラルキル（ベンジル、フヱニルェチル等）等が挙げられる。

一般式（ I ) で表される PGEi 前駆体の具体例としては、メチル 9—ァセトキシ一 1 1な， 1 5 S—ジヒドロキシプロスタ _ 8, 1 3 E—ジェン一 1—ォェ一ト、メチル 9, 1 1 a, 1 5 S— トリァセトキシプロスター 8， 1 3 E - ジェン一 1—ォェ一ト、メチル 9， 1 5 R—ジァセ卜キシ一 1 1 α—ヒドロキシプロスタ一 8, 1 3 Ε _ジェン _ 1 _ォェ一ト、メチル 9， 1 5 S—ジァセトキシー 1 1 α—ヒドロキシプロスタ一 8， 1 3 Ε—ジェン一 1—ォェ一ト、ブチル 9—ァセトキシー 1 1 α， 1 5 S—ジヒドロキシ一 1 7 S， 2 0—ジメチルプロスタ— 8, 1 3 E—ジェン— 1一ォェ一ト、ブチル 9—ァセトキシー 1 1 a, 1 5 S—ジヒドロキシプロスタ _ 8， 1 3 E _ジェン一 1—ォェ一卜、ブチル 9—プチリルォキシ一 1 1 α， 1 5 S—ジヒドロキシプロスター 8， 1 3 Ε—ジェン一 1一ォェ一卜、ブチル 9， 1 1 α—ジァセトキシ— 1 5 S—ヒドロキシ一 1 7 S, 2 0—ジメチルプロス夕 _ 8， 1 3 Ε—ジェン一 1—ォェ一ト等が挙げられる。

一般式（ I ) で表される化合物は、特開昭 5 8 - 3 9 6 6 0号公報（対応 U S Ρ 4 3 6 3 8 1 7. US P 4 5 4 3 4 2 K Ε Ρ— Α— 1 3 3 4 5 0) 、特開平 3 - 2 0 4 8 5 3号公報（対応 U S Ρ 5 1 2 0 8 7 0. Ε Ρ— Α - 4 2 3 6 9 7) 特開平 5— 2 1 3 8 6 2号公報（対応 U S P 5 1 9 4 6 7 0. E P - A - 6 2 4 5 7 4 ) 等にその調製法が記載されている。

当該 PGEi 前駆体は、例えばシクロデキストリン（CD) 包接化、リポソ一ム化、エタノール溶液化、脂肪乳剤化等、適当な形態に製剤化することにより使用することができる。好ましくは脂肪乳剤の形態であり、これは徐放性、持続性、局所集積性に優れ、保存安定性も良好である。

次に、好ましい形態としての脂肪乳剤について説明する。本発明において、 P G E i 前駆体を含有する脂肪乳剤（以下「P G E i 前駆体含有脂肪乳剤」ともいう。 ) とは、 P G E i 前駆体を含有してなり、しかも油成分が分散媒に液滴として分散してなる製剤をいう。

油成分としては、植物油、中鎖脂肪酸卜リグリセリド（いわゆる M C T ) 、魚油等が挙げられる。これらは 1種でも 2種以上でも用いることができる。植物油としては、例えば大豆油、ゴマ油、ヒマシ油、綿実油、オリ一ブ油等が挙げられる。これらは公知の手法により、臨床的に安全に使用できる程度に精製されていればよい。好ましくは高純度の精製大豆油であり、より好ましくは精製大豆油を例えば水蒸気蒸留法によりさらに精製して得た高純度の精製大豆油（純度：トリグリセリド、ジグリセリドぉよびモノグリセリドとして 9 9 . 9 %以上含有）である。

油成分を分散媒に分散させるために、リン脂質等を乳化剤として用いる。リン脂質としては、卵黄リン脂質、大豆リン脂質等が挙げられ、特にこれらの精製リン脂質が好ましく用いられる。この精製リン脂質は、常法に従い、有機溶媒による分画法によって調製することができる。精製リン脂質は、主としてホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールァミンからなり、これ以外のリン脂質としてホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、スフインゴミエリン等も含有するものである。また、精製リン脂質からホスファチジルエタノールァミンを実質的に除去したもの、具体的には含量約 l wZw %以下にまで除去したものを用いてもよく、これは、卵黄、大豆等のリン脂質を使用し、常法によって有機溶媒分画を行った後、シリカゲル、アルミナ等の無機吸着剤によって精製することにより得られる。かくして得られたリン脂質は、主としてホスファチジルコリンからなる〔特開昭 6 0 - 1 4 9 5 2 4号公報（対応 U S P 4 6 8 4 6 3 3 、 E P— A— 1 5 0 7 3 2 ) 〕。さらに、ホスファチジルコリン、ホスファチジルェタノ一ルァミン、ホスファチジルセリンあるいはホスファチジルイノシトールそのものを用いることもできる。分散媒としては、水等が挙げられ、好ましくは精製水である。当該 PGE, 前駆体含有脂肪乳剤は、主として、植物油 5〜5 0 % (w/v) 、植物油 1 0 0重量部に対してリン脂質 1〜3 0 0重量部、好ましくは 5〜 1 0 0重量部、より好ましくは 1 0〜5 0重量部、および適量の水からなるものである。

また、本発明における PGEi 前駆体含有脂肪乳剤は、上記成分の他、必要に応じて、さらに乳化補助剤、保存剤、安定化剤、高分子物質、等張化剤等を加えることもできる。

乳化補助剤としては、炭素数 6〜 2 2、好ましくは 1 2〜2 0の脂肪酸またはその薬理学的に許容される塩、および炭素数 2〜2 2の脂肪族アミン等が挙げられる。脂肪酸は、医薬品に添加可能なものであれば特に制限はなく、直鎖状、分枝状のいずれでもよいが、具体的には直鎖状のステアリン酸、ォレイン酸、リノ —ル酸、パルミチン酸、リノレン酸、ミリスチン酸等を用いるのが好ましい。また、これら脂肪酸の薬理学的に許容される塩としては、例えばアルカリ金属塩 (ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシゥム塩等）等を挙げることができる。さらに、脂肪族ァミンとしては、医薬品に添加可能なものであれば特に制限はなく、例えば直鎖状または分枝状の炭素数 2〜2 2の第一級アミン、第二級アミン等が例示され、具体的にはエタノールァミン、プロピルアミン、ォクチルアミン、ステアリルアミン、ォレイルアミン等が挙げられる。当該乳化補助剤の配合量は、脂肪酸またはその塩は 0. 3% (w /v) 以下、また脂肪族アミン等は 0. 1 % (w/v) 以下の量であることが好ましい。

安定化剤としては、医薬用として使用可能なものであれば特に制限はなく、コレステロール類、ホスファチジン酸等が挙げられる。その配合量は、コレステロ —ル類は好ましくは 0. 5% (wZv) 以下、より好ましくは 0. 1 % (wZv) 以下であり、またホスファチジン酸は好ましくは 5 % (w/v) 以下、より好ましくは 1 % (w/v) 以下である。

高分子物質としては、医薬用として使用可能なものであれば特に制限はなく、アルブミン、デキストラン、ビニル重合体、非イオン性界面活性剤、ゼラチン、ヒドロキシェチル澱粉等が挙げられる。アルブミンとしては、抗原性の問題等からヒ卜由来のものが用いられる。ビニル重合体としては、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。非イオン性界面活性剤としては、ポリアルキレングリコール (例えば平均分子量 1， 000 〜10， 000、好ましくは 4， 000 〜6， 000 のポリェチレングリコール等）、ポリオキシアルキレン共重合体（例えば平均分子量 1,000 〜 20,000、好ましくは 6， 000 ~10， 000のポリオキシエチレン—ポリオキシプロピレン共重合体等）、硬化ヒマシ油ポリオキシアルキレン誘導体〔例えば、硬化ヒマシ油ポリオキシエチレン— （2 0 ) —エーテル、同— （4 0 ) —エーテル、同— ( 1 0 0) —エーテル等〕、ヒマシ油ポリオキシアルキレン誘導体〔例えば、ヒマシ油ポリオキシエチレン一（2 0) —エーテル、同— （4 0 ) —エーテル、同一 ( 1 0 0) —エーテル等〕等を用いることができる。その配合量は、 P G E i 前駆体 1 0 0重量部に対して、高分子物質は好ましくは 1 0〜 5 0 0重量部、より好ましくは 5 0〜 1 0 0重量部である。

等張化剤としては、グリセリン、ブドウ糖等が挙げられる。

上記脂肪乳剤中に含有させる P G E i 前駆体の量は、乳剤の形態および用途によって適宜増減できるが、一般には当該乳剤中に極微量（例えば約 0.：!〜 1 0 0 β g/m£ 含有させることで十分である。

P GE i 前駆体含有脂肪乳剤の特に好ましい組成としては、例えば次のものが例示される。 P G E i 前駆体 1 〜 1 0 0 / g

精製大豆油 5 0 〜 5 0 0mg

高度精製レシチン 5 〜 5 0mg

ォレイン酸 0. 1 〜 5mg

濃グリセリン 5 〜 5 0mg

蒸留水 ― 適量

合計 1 m£

PGEx 前駆体含有脂肪乳剤の製造方法は、特に限定されず種々の方法により調製でき、基本的には、 PGEi 前駆体とその他の油成分からなる油液状物に、分散媒としての水、特に精製水を加え、適当な方法で乳化し、全質を均等にすることによって調製される。具体的には、次の方法等が挙げられる。即ち、所定量の PGEi 前駆体、油成分（好ましくは大豆油）、リン脂質、および必要に応じてその他前記の添加剤等を混合、加熱して溶液となし、常用のホモジナイザー

(例えば高圧噴射型ホモジナイザ一、超音波ホモジナイザ一等）を用いて均質化処理することにより油中水型分散液を作り、次いでこれに必要量の水を加え、再び前記ホモジナイザーで均質化を行って、水中油型乳剤に変換することにより製造することができる。製造上の都合によっては、脂肪乳剤の調製後に安定化剤、等張化剤等の添加剤を加えてもよい〔特開昭 5 8 - 2 2 2 0 1 4号公報（対応 U S P 4 4 9 3 8 4 7. E P— A— 9 7 4 8 1) 〕。

上記処理に引き続いて、滅菌 ·除菌処理を施してもよい。滅菌処理としては、通常の方法が用いられ、例えば滅菌濾過法、 7線照射法、高圧加熱処理法等が挙げられる。

かくして調製された PGEi 前駆体含有脂肪乳剤は、そのままで、もしくは所望によりさらに他の成分を添加することにより、本発明の促進剤とすることができる。他の成分としては、エイコサペンタエン酸（いわゆる E PA) 、ドコサへキサェン酸（いわゆる DHA) 等が挙げられる。当該脂肪乳剤の平均粒子径は、好ましくは 1 以下、より好ましくは 0. 2〜0. 4〃mである。当該 PGEi 前駆体を用い、脂肪乳剤以外の形態に製剤化する場合について、以下に説明する。

シクロデキストリン（CD) 包接化は、例えば、 PGEi 前駆体を溶媒（エタノール等）に溶解した溶液に、シクロデキス卜リンを水等に加温溶解した溶液を加えた後、冷却し、析出した沈澱を濾過し、減圧乾燥することにより行うことができる。

リボソーム化は、例えば、リン脂質を溶媒（クロ口ホルム等）に溶解した溶液に、 PGEi 前駆体を溶媒（エタノール等）に溶解した溶液を加えた後、溶媒を留去し、これにリン酸緩衝液を加え、振盪、超音波処理および遠心分離した後、上清をメンブランフィルタ一等で瀘過することにより行うことができる。

エタノール溶液化は、 PGEi 前駆体をエタノールに溶解することにより行うことができる。なお、当該エタノール溶液は、用時、生理食塩液またはブドウ糖液等で希釈して用いる。

なお、上記脂肪乳剤およびその他の製剤は常法により、 pH、塩濃度、浸透圧などを調整することができる。また、必要に応じて凍結乾燥製剤とすることも可能である。

本発明の促進剤は、 PGEi 前駆体自体が血管新生促進作用を有するのみならず、成長因子による血管新生作用を増強する作用をも有する。

本発明の血管新生促進剤は注射剤等の形態として非経口で投与することができ、特に静脈内投与が好ましい。その投与は、例えば PGEi 前駆体として 1日に 1 〜 1 000 g投与することが好ましく、 0. 01〜： I 000 n gZk g/分の割合で 1日 1回静脈内に持続注入することにより行うことができる。

また、本発明の血管新生促進剤は、血管新生作用を有する公知の薬物と併用することにより、当該作用を増強させることができる。この場合、本発明の血管新生促進剤と血管新生作用を有する薬物とは、同時期に生体内に存在するように投与すればよい。両者は一緒に製剤化してもよく、または別個に製剤化してもよい _c 別個に製剤化する場合には、投与経路 ·用法は同一でもよく、また別々であってもよい。

血管新生作用を有する公知の薬物としては、成長因子（グロ一ス ·ファクタ一）へパリン、アデノシン、ジピリダモール等が例示される。成長因子としては、 b 一 FGF、 TGF (トランスフォーミング成長因子） β、 VEGF (血管内皮細胞増殖因子）、 H G F (肝細胞成長因子）、 E G F (上皮細胞成長因子）等が例示される。これらの用法、用量は公知の範囲であれば、特に限定されるものではない。

図面の簡単な説明

図 1は、試験例 1における溶媒投与群の血管新生の結果を示す写真である。図 2は、試験例 1における AS投与群の結果を示す写真である。図 3は、試験例 2 における溶媒単独投与群（第 1群）の結果を示す写真である。図 4は、試験例 2 における b— FGF投与群（第 2群）の結果を示す写真である。図 5は、試験例 2における ASと b— FGFの併用群（第 3群）の結果を示す写真である。

実施例 ·試験例

本発明をより詳細に説明するために、実施例及び試験例を挙げるが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。

実施例 1 (CD包接化）

ブチル 9一プチリルォキシ— 1 1な， 1 5 S—ジヒドロキシプロスター 8， 1 3 E—ジェン一 1—ォェ一卜（以下「AS」という。） 1 7 mgをエタノール 0. に溶解した溶液に、 ^—シクロデキストリン 2 5 7 mgを水に加温溶解して調製した溶液を加え、 4 5 °Cで加温溶解した後に室温に冷却し、沈澱を析出させた。これを 0°Cで一夜放置後に濾過し、 5 0 %エタノール水溶液で洗浄した後、減圧乾燥することにより、シクロデキストリン（CD) 包接化物を得た。実施例 2 (リボソーム化）

卵黄ホスファチジルコリン 6 0 mgおよびォレイルァミン 1 1 mgをクロ口ホルム 5 に溶解後に、 AS 3 0〃 gをエタノール 1 0 0 / ^に溶解したものを加え、ナス型フラスコに入れ、口一タリ一エバポレーターで溶媒を留去した。これに、 0. 1M等張リン酸緩衝液（pH 5) を加え、振盪、超音波処理（ソニケ— ト）及び遠心分離した後、上清を 0. 2 mのメンブランフィルタ一で濾過し、リボソーム製剤を得た。

実施例 3 (エタノール溶液化）

A S 5 0 0 gをエタノールに溶解することにより、エタノール溶液剤を得た。これは、用時、生理食塩液またはブドウ糖液等で希釈して用いる。

実施例 4 (脂肪乳剤化）

精製大豆油 3 0 gに精製卵黄リン脂質 5. 4 g、 AS l. 5m_g及びォレイン酸 0. 7 2 gを加え、 4 0〜7 5 °Cで加熱溶解した。これに、蒸留水 2 0 0 を加え、次いで日本薬局方グリセリン 7. 5 gを加え、 2 0〜4 0°Cの注射用蒸留水で全量を 3 0 0 とし、ホモジナイザーで粗乳化した。これをマントン一ガウリン型ホモジナイザ一を用い、 1回目 1 2 0kgZcrf、合計 5 0 0 kgZcrfの加圧下で、 1 0回通過させて乳化させることにより、均質化された極めて微細の PGEi 前駆体を含有する脂肪乳剤を得た。この乳剤の平均粒子径は 0. 2〜0. 4 mであり、 1 以上の粒子を含有しなかった。

試験例 1

本発明の促進剤を用いて、血管新生作用を評価した。

①使用製剤

本発明の促進剤として、実施例 4の A S含有脂肪乳剤を 1 0 %脂肪乳剤（ィン卜ラリボス、ミドリ十字社製、なお、 1 9 9 8年 4月 1日より吉富製薬株式会社が製造販売中）で希釈したものを用いた。対照の溶媒投与群は上記の 1 0%脂肪乳剤のみを用いた。

②試験方法

ラットを麻酔し、背部正中線部を約 l cm切開して尾部側の 2. 5cmのところにコッヘルで皮下にエア一ポケットを作り、生理食塩水を吸収させた止血用ゼラチンスポンジ（スボンゼル、 1. 0 X 1. 0 X 0. 5 cm、山之内製薬社製）を包埋して、ラッ卜スポンジモデルを作製した。続いて切開部を縫合、消毒した後に、抗生物質を筋注して飼育ケージに戻した。各製剤をスポンジ包埋当日から 4日目まで、尾静脈より 1日 1回ボーラス投与した。包埋 4日目に各群 8匹ずつ動物を致死させた後に、背部を切開して埋め込んだスポンジを傷つけないように周囲組織を剝離し、スポンジ表面を写真撮影した。その後、すべてのスポンジを取り出して、 0 . 1 Mのアンモニア水を 2 加え、 4時間放置してスポンジ内のヘモグロビンを抽出した。抽出液 1 0 0〃 ^中のへモグロビン含量をアツセィキット（ヘモグロビン B—テストヮコ一、和光純薬社製）を用いて定量し、スポンジ内ヘモグロビン含量を算出して血管新生の指標とした。

③統計処理

血管新生作用の評価は、溶媒投与群を対照として、 Dunnett 法による多重比較検定を行い、有意性を検討した。危険率が 5 %未満のものを有意差ありとした。

④結果

i ) スポンジ内ヘモグロビン含量（表 1 )

A S ( 3 μ g kg) を連日静脈内ボーラス投与すると、溶媒投与群に比して、 A Sはへモグロビン含量を増加させ、有意差が認められた。

表 1

表中の数値は平均土標準誤差を表す。

* P < 0. 0 5 対溶媒投与群（Dunnett 法）

ii ) 写真所見

溶媒投与群（図 1 ) では、スポンジ表面に新生血管が若干であるが観察された A S投与群（図 2 ) では肉眼で観察できるほどの顕著な血管網が認められ、良好な血管新生が起きていた。

iii) まとめ

ASを投与すると、顕著な血管網が観察され、溶媒投与群に比してスポンジ内へモグロビン含量の有意な増加が見られたことから、 A Sにより血管新生が促進されることが明らかとなった。

試験例 2

本発明の促進剤を用いて、 b _FGFによる血管新生の促進作用を評価した。

①使用製剤

試験例 1と同様に、本発明の促進剤として、実施例 4の AS含有脂肪乳剤を 10 %脂肪乳剤（イントラリボス、ミドリ十字社製、なお、 1 9 9 8年 4月 1日より吉富製薬株式会社が製造販売中）で希釈したものを用いた。対照の溶媒投与群は上記の 1 0 %脂肪乳剤のみを用いた。

②試験方法

0. 1 %B S A (ゥシ血清アルブミン）含有生理食塩水又は b_FGF溶液 (b -F GF 1 mg/rnT溶液 1 0 0 z を 0. 1 %B S A含有生理食塩水で 1 0倍希釈して調製したもの）を吸収させた止血用ゼラチンスポンジを用いて、実験例 1と同様にしてラットスポンジモデル（各群 6〜8匹）を作製した。溶媒及び A Sをスポンジ包埋当日から 4日目まで、 1 /kgの用量で尾静脈より 1日 1回ボ —ラス投与した。包埋 4日後に、実験例 1と同様にして、スポンジ表面の写真撮影を行い、またスポンジ内のへモグロビン含量を算出した。

③統計処理

血管新生作用の評価は、溶媒単独投与群（スポンジ内 B S A含有生理食塩水 + 1 0%脂肪乳剤静注）を対照として、 Dunnett 法による多重比較検定（第 1群対第 2， 3群）を行い、有意性を検討した。 ASと b— FGFとの相互作用については、 b - FGF単独投与群を対照として対応のない t検定（第 2群対第 3群）を行って、有意差を検討した。なお、危険率が 5%未満のものを有意差ありとした。 ④結果

i ) スポンジ内ヘモグロビン含量（表 2)

b _F GF単独投与群において、包埋 4日後にはスポンジ内ヘモグロビン含量の増加が認められた。一方、 ASと b— F GFを併用した群では b— F GF単独投与群に比べ、有意にスポンジ内ヘモグロビン含量を増加させた。

表 2

表中の数値は平均士標準誤差を表す。

# P< 0. 0 5 対 b— FGF単独投与群（対応のない t検定）

ϋ) 写真所見

溶媒単独投与群（第 1群）では、スポンジ周辺にわずかに血管が観察されるにとどまった（図 3) 。また、 b— F GF投与群（第 2群）では、スポンジ表面に多数の血管が伸展している像が観察され、血管網の形成が認められた（図 4) 。一方、 ASと b _F GFの併用群（第 3群）では、さらに顕著な血管網の形成が認められ、血管径も太くなつていることが判明した（図 5) 。

iii) まとめ

ASと b— F GFを併用すると、 b— F G Fの血管新生促進作用が増強されることが明らかとなった。よって、 ASは単独で血管新生促進作用を有するだけでなく、 b— F GFの作用を増強させることから、虚血組織や他の病態下で b— F GFが局所的に増加している部位に、 ASの血管新生促進作用により一層発揮されるものと考えられる。試験例 3 (毒性試験）

実施例 4の脂肪乳剤をマウス、ラット及びィヌに PGEi 前駆体として 2 5 0 β g /kg体重まで静脈内投与しても死亡例はなく、重篤な毒性は発現しなかった _c 産業上の利用可能性

本発明の促進剤の有効成分である PGEi 前駆体は、それ自体が単独で血管新生促進作用を有するだけでなく、 b— F G F等の血管新生作用を有する薬物による血管新生作用を増強させる。従って、虚血組織や他の病態下で b - FGFが局所的に増加している部位に対して、血管新生促進作用をより一層発揮させることができる。

本出願は日本で出願された平成 9年特許願第 2 3 1 1 1 0号を基礎としており、それらの内容は本明細書に全て包含されるものである。

Claims

請求の範囲

1. 一般式（ I )

で表される化合物を有効成分とする血管新生促進剤。

2. R¹ は炭素数 2〜 6のァシルを、 R² は炭素数 1〜3 0のアルキルを、 R³ R⁴ は同一または異なって水素原子、ァシルまたはァラルキルを、 R⁵ は炭素数 1〜 1 0のアルキルを示す請求の範囲 1記載の血管新生促進剤。

3. R¹ は炭素数 2〜4のァシルを、 R² は炭素数 1〜4のアルキルを、 R³ 、 R⁴ は同一または異なって水素原子、ァセチル、プロピオニル、ベンゾィル、ベンジル、フヱニルェチルを、 R⁵ は炭素数 5〜 7のアルキルを示す請求の範囲 1 記載の血管新生促進剤。

4. 一般式（I ) で表される化合物がブチル 9一プチリルォキシ— 1 1な，

1 5 S—ジヒドロキシプロスタ— 8， 1 3 E—ジェン一 1—ォエートである請求の範囲 1記載の血管新生促進剤。

5. 脂肪乳剤の態様である請求の範囲 1記載の血管新生促進剤。

6. 請求の範囲 1記載の化合物を有効成分とする、血管新生作用を有する薬物の当該作用の増強剤。

7. 血管新生作用を有する薬物が成長因子、へパリン、アデノシンまたはジピリダモールである請求の範囲 6記載の血管新生作用増強剤。

8. 成長因子が b— FGF、 TGF iS、 VEGF、 HGFまたは EGFである請求の範囲 7記載の血管新生作用増強剤。

9 . 請求の範囲 1記載の化合物の有効量を患者に投与することからなる血管新生を促進する方法。

1 0 . 血管新生促進剤を製造するための請求の範囲 1記載の化合物の使用。

1 1 . 請求の範囲 1記載の化合物の有効量を患者に投与することからなる血管新生作用を有する薬物の当該作用を増強する方法。

1 2 . 血管新生作用を有する薬物の当該作用の増強剤を製造するための請求の範囲 1記載の化合物の使用。