WO1999009001A1

WO1999009001A1 - Derives de phenylethanolaminotetraline et bronchodilatateurs

Info

Publication number: WO1999009001A1
Application number: PCT/JP1998/003545
Authority: WO
Inventors: Tetsuro Tamai; Nobuyuki Tanaka; Hideyuki Muranaka; Ken Kikuchi; Naoyuki Tsutsumi; Masuo Akahane
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 1997-08-19
Filing date: 1998-08-10
Publication date: 1999-02-25
Also published as: ZA987425B; CO4960653A1; AU8562098A

Description

明細書フエニルエタノールアミノテトラリン誘導体および気管支拡張剤

[技術分野]

本発明は医薬品として有用なフヱニルエタノールアミノテトラリン誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩に関するものである。

[背景技術]

置換フヱニルエタノールアミノテトラリン誘導体として、例えば、腸選択的な交感神経興奮作用および抗頻尿作用を有する、式

(式中の（R ) 力 ^s付された炭素原子は R配置の炭素原子を示す）で表される化合物および、式

(式中の（S ) 力寸された炭素原子は S配置の炭素原子を示し、（R ) が付された炭素原子は前記と同じ意味をもつ）で表される化合物が開示されている（日本特許公表平 6— 5 0 6 6 7 6号、同平 6— 5 0 6 9 5 5号）。しかしな力 ^sら、これらの化合物は顕著な /3 ₃—アドレナリン受容体刺激作用を有する /？ ₃—ァドレナリン受容体刺激薬である。

[発明の開示]

本発明者らは、気管支拡張剤として有用な化合物を見出すべく鋭意研究した結果、フヱニル部位の 3位及び 4位が置換され、テトラリン部位の 7位がカルバモイルアルコキシ基で置換されたある種のフエニルエタノールアミノテトラリン誘導体が強力かつ選択的な気管支拡張作用を有しており、気管支拡張剤として非常に有用であるという知見を得、本発明を成すに至った。

すなわち、本発明は、一般式

(式中の Aは低級アルキレン基であり、 Bはァミノ基、ジ低級アルキルアミノ基または酸素原子を含んでいてもよい 3〜 7員環の脂環式アミノ基であり、 n は 1または 2の整数であり、（R ) 力付された炭素原子は R配置の炭素原子を示す）で表されるフエニルエタノールアミノテトラリン誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩に関するものである。

本発明は、前記一般式（I ) で表されるフヱニルエタノールアミノテトラリン誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩からなる医薬に関するものである。

本発明は、前記一般式（I ) で表されるフヱニルエタノールアミノテトラリン誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する気管支拡張剤に関するものである。

本発明は、前記一般式（I ) で表されるフヱニルエタノールアミノテトラリン誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を投与することによる気道閉塞性障害または気管支狭窄性障害に起因する疾患の予防または治療方法に関するものである。

本発明は、気道閉塞性障害または気管支狭窄性障害に起因する疾患の予防または治療用の薬剤の製造のための前記一般式（I ) で表されるフヱニルェタノ

—ルアミノテトラリン誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩の使用に関するものである。本発明は、前記一般式（I ) で表されるフエニルエタノールアミノテトラリン誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩の気管支拡張剤としての使用に関するものである。

本発明は、前記一般式（I ) で表されるフヱニルエタノールアミノテトラリン誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を薬剤の有効成分として使用することを特徴とする気道閉塞性障害または気管支狭窄性障害に起因する疾患の予防または治療用の薬剤の製造方法に関するものである。

ここで、本発明の前記一般式（I ) で表される化合物において、ジ低級アルキルアミノ基とは、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基等の炭素数 1〜 6の直鎖状または枝分かれ状の同種または異種のアルキル基でジ置換されたアミノ基をいい、例えば、ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基、ェチルメチルァミノ基等を挙げることができ、低級アルキレン基とは、メチレン基、エチレン基およびトリメチレン基の炭素数 1〜 3の直鎖状のアルキレン基をいう。また、酸素原子を含んでいてもよい 3〜 7員環の脂環式ァミノ基としては、 1 _ピロリジニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基等を挙げることができる。本発明の前記一般式（I ) で表される化合物は、以下のようにして製造することができる。

例えば、本発明の前記一般式 ( I ) で表される化合物は、一般式

(式中の R ¹は水酸基の保護基であり、 nおよび（R ) 力付された炭素原子は前記と同じ意味をもつ）で表される光学活性なマンデル酸誘導体と、式

X (ΠΙ)

(式中の（R ) 力'付された炭素原子は前記と同じ意味をもつ）で表される光学活性なァミン化合物を縮合剤の存在下に反応させ、一般式 Ri (IV)

(式中の R¹ nおよび（R) 力付された炭素原子は前記と同じ意味をもつ）で表される単一異性体を得た後、ボランジメチルスルフィド錯体等の試薬を用いて還元し、一般式

(V)

(式中の R¹ nおよび（R) 力された炭素原子は前記と同じ意味をもつ）で表される単一異性体を製造し、所望により、無水トリフルォロ酢酸等の試薬を用いてアルコール性水酸基およびアミノ基を保護した後、得られたフエノール化合物を、一般式

X-A-COB (V I)

(式中の Xはハロゲン原子であり、 Aおよび Bは前記と同じ意味をもつ）で表されるアルキル化剤を用いて 0—アルキル化を行い、さらに保護基を除去することにより製造することができる。

前記製造方法において出発原料として用いられる前記一般式（I I) で表される光学活性なマンデル酸誘導体は、文献記載の方法またはそれと類似の方法に従い製造することにより得られる、一般式

(式中の R ¹および nは前記と同じ意味をもつ）で表されるフヱニルブロミド誘導体をアルキルリチウムで処理し、得られたフエニルリチウム誘導体をシユウ酸ジェチルと反応させ、得られたフヱニルグリオキシル酸誘導体を水素化ホゥ素ナトリウム等の試薬を用いて還元後、エステル化合物を加水分解して、一般式

(^VI11)

(式中の R ¹および nは前記と同じ意味をもつ）で表されるマンデル酸誘導体を得た後、光学活性な 1— (1 _ナフチル）ェチルァミン等の分割試薬を用いて常法に従い光学分割することにより製造することができる。

前記製造方法において出発原料として用いられる前記式（I I I) で表されるアミン化合物は、文献記載の方法またはそれと類似の方法により製造することができる（例えば、 Eu r. J . Me d. C h em. ， 29号， 259〜 2

67ページ（ 1994年）；日本特許公開平 3— 14548号公報）。

前記製造方法により得られる本発明の化合物は、慣用の分離手段である分別再結晶法、カラムクロマトグラフィーを用いた精製方法、溶媒抽出法等により容易に単離精製することができる。

本発明の前記一般式（I) で表されるフエニルエタノールアミノテトラリン誘導体は、常法によりその薬理学的に許容される塩とすることができる。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、メントキシ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クェン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シユウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、ァスパラギン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリゥム塩、カリウム塩等の無機塩基との塩を挙げることができる。

また、本発明の前記一般式（ I) で表される化合物には、水和物ゃェタノ一ル等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。

本発明の前記一般式（I) で表される化合物の気管支拡張作用（ ?₂—アドレナリン受容体刺激作用）は、後述のモルモットの摘出気管を用いた i n v i t r oの試験により測定することができ、例えば、実施例 1記載の化合物 1は、 2. 5 X 10^_10モル濃度でヒスタミン 1. 0 X 10— ⁵モル濃度による気管平滑筋の収縮に対して 50 %弛緩作用（E C ₅0値）を示し、実施例 2記載の化合物 2の EC ₅₀値は 5. 0X 1 0— ⁹モル濃度であった。このように、本発明の化合物は非常に強力な気管支拡張作用を有する優れた化合物である。

本発明の前記一般式（ I ) で表される化合物の心臓への作用（一アドレナリン受容体刺激作用）は、後述のモルモットの摘出心房を用いた i n V i t r oの試験により測定することができ、実施例 1記載の化合物 1は、 7. 8 X 10— ⁹モル濃度でその心拍数を毎分 20回増加させる作用（Ε<:_{Δ2 ()}値）を示し、実施例 2記載の化合物 2の EC _{Δ 20}値は 6. 6 X 10—°モル濃度であった。このように、本発明の化合物は上記気管支拡張作用（/? ₂—アドレナリン受体刺激作用）に比して非常に弱い心臓作用 —アドレナリン受容体刺激作用）を有する化合物である。

すなわち、本発明の化合物は非常に強い気管支拡張作用を有し、かつ頻脈等の心臓に対する副作用が弱く、心臓への負担が軽減され、強力かつ選択的な気管支拡張剤として有用である。それ故、本発明の化合物は、気管支喘息等の気道閉塞性障害または気管支狭窄性障害に起因する疾患の予防または治療に非常に有用である。

また、本発明の前記一般式（ I) で表される化合物は非常に安定な化合物であり、保存性に優れている。

本発明の前記一般式（I) で表されるフエニルエタノールアミノテトラリン誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩を実際の治療に用いる場合、適当な医薬品組成物、例えば、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、吸入剤、注射剤などとして経口的あるいは非経口的に投与される。これらの医薬品組成物は一般の調剤において行われる製剤学的方法により、通常用いられている製剤用の担体ゃ賦形剤、その他の添加剤を用いることにより調製することができる。

その投与量は対象となる患者の性別、年齢、体重、症状の度合いなどによつて適宜決定される力経口投与の場合、概ね成人 1日当たり l〜 1000mg、非経口投与（注射剤等）の場合、概ね成人 1日当たり 0. 0 1〜 1 00mgの範囲内で、一回または数回に分けて投与される。また、吸入の場合は、概ね成人 1回当たり 0. 05〜50 Omgの範囲内で投与される。 [産業上の利用可能性]

本発明の化合物は強力かつ選択的な気管支拡張作用を有しており、気管支喘息等の気道閉塞性障害または気管支狭窄性障害に起因する疾患の予防または治療に非常に好適である。

[発明を実施するための最良の形態]

本発明の内容を以下の参考例、実施例および試験例でさらに詳細に説明する、本発明はその内容に限定されるものではない。参考例 1

( + ) - (2 R) - 2 - (2. 2—ジメチルペンゾ「 1. 2— d〕一 1. 3— ジォキサン一6—ィル）一 2—ヒドロキシ一 N— ( (2 R) _ 7—ヒドロキシ - 1. 2. 3. 4—テトラヒドロナフタレン一 2—ィル）ァセトアミド

6—プロモー 2， 2—ジメチルベンゾ〔1， 2 _d〕一 1， 3—ジォキサン 30.0 gをテトラヒドロフラン 610mlに溶かし、アルゴン雰囲気下一 80°C撹拌下に 1.56モル濃度 n—ブチルリチウムへキサン溶液 136mlを加えた後、 15分間反応させた。反応混合物をシユウ酸ジェチル 21.6 gのテトラヒドロフラン 200ml 溶液にアルゴン雰囲気下— 80°C撹拌下に加え、 1時間反応させた後、ェタノ一ル 100mlおよび水素化ホウ素ナトリウム 1.40 gのエタノール 100ml溶液を順次加えた。混合物を— 30°Cで 30分間撹拌後、酢酸 8.26mlを加え、 5分間撹拌後、反応混合物に炭酸水素力リウム 14.8 gの水 50ml溶液を加え、減圧下に濃縮した。残留物に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲル中圧液体力ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 5Z1) で精製し、油状の 2— (2， 2—ジメチルペンゾ〔1， 2— d〕一 1， 3—ジォキサン一 6—ィル）一 2—ヒドロキシ酢酸ェチル 25.1 gを得た。

1 H-NMR (CDC 1 ₃) 5 p pm：

1.24 (3H, t, J=7.1Hz), 1.54 (6H, s)， 3.39 (1H, d， J=5.6Hz), 4.10-4.35 (2H, m)， 4.84 (2H, s)， 5.06 (1H， d, J=5.6Hz), 6.80 (1H, d, J=8.4Hz), 7.03 (1H, d, J=1.9Hz), 7.19 (1H， dd, J=8.4， 1.9Hz)

2— (2， 2—ジメチルベンゾ〔1， 2— d〕 _ l， 3—ジォキサン一 6— ィル）一 2—ヒドロキシ酢酸ェチル 78.3 gをエタノール 145mlに溶かし、氷冷撹拌下に 2規定水酸化ナトリゥム水溶液 176mlを加えた後、室温下に 1.5時間反応させた。反応混合物に 2規定硫酸水溶液 174ml を水冷撹拌下に加えた後、水および飽和食塩水を加え、酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、残留物及び（R) - ( + ) — 1一（ 1一ナフチル）ェチルァミン 50.3 をエタノール 210mlに溶力、し、室温で放置し、析出結晶 48.3 gを得た。得られた結晶をエタノール 88mlより再結晶し、融点 164〜165°Cの（一）一（R) — 2— (2， 2—ジメチルベンゾ〔1， 2— d〕一 1， 3—ジォキサン一 6—ィル）一 2—ヒドロキシ酢酸と（R) - (+ ) — 1— （ 1—ナフチル）ェチルァミンとエタノールの 1 : 1 : 1の塩 43.6 gを得た。

1 H-NMR (CDC 1 ₃) $ p pm：

1.15-1.30 (9H, m)， 1.38 (3H， s)， 3.70 (2H, q, J=7.0Hz), 4.15 (1H, s)， 4.38 (1H， d, J= 15.2Hz), 4.49 (1H， d, J=15.2Hz), 4.71 (1H， q， J=6.7Hz), 6.46 (1H, d， J=8.4Hz), 6.53 (1H, d, J=1.8Hz)， 6.61 (1H， dd, J=8.4， 1.8Hz), 7.30-7.45 (2H, m)， 7.50-7.65 (2H, m), 7.75 (1H, d, J=8.4Hz)， 7.84 (1H, d, J=7.9Hz), 7.91 (1H, d, J=8.1Hz) 比旋光度：〔ひ〕 _D ^{2 5} =— 33. 7° (c = 0. 52，メタノール）

(一）一（R) - 2 - (2， 2—ジメチルペンゾ〔1， 2 _ d〕一 1， 3 - ジォキサン一 6—ィル）一 2—ヒドロキシ酢酸と（R) - (+) - 1 - ( 1 - ナフチル）ェチルァミンとェタノールの 1 : 1 : 1の塩 43.6 を水 200mlと酢酸ェチル 300mlの二層混液に懸濁させ、氷冷撹拌下に 2規定硫酸水溶液 47.9ml を加え 30分間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）を用いてろ過し、ろ液の有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、残留物を酢酸ェチル一ジイソプロピルエーテルより再結晶し、融点 115 〜 118°C (分解）の（一）一（R) - 2 - (2 , 2—ジメチルペンゾ〔1， 2 — d〕一 1， 3—ジォキサン一 6—ィル）一 2—ヒドロキシ酢酸 22.8 gを得た。 ¹ H-NMR (DMS 0- d ₆) 8 p p m：

1.45 (6H， s)， 4.81 (2H, s)， 4.92 (1H, s)， 5.30-6.00 (1H， br)， 6.75 (1H， d， J=8.4Hz)， 7.09 (1H, d， J=1.8Hz), 7.18 (1H， dd, J=8.4， 1.8Hz), 12.50 (1H， br)

比旋光度：〔α〕 _D ²⁵ = _ l 1 3. 3° (c = l. 54, ァセトニトリル）

(―) - (R) —2— （2， 2 _ジメチルペンゾ〔1， 2— d〕一 1， 3— ジォキサン一 6—ィル）一 2—ヒドロキシ酢酸 5,2 g、 (R) —2—ァミノ一 7—ヒドロキシテトラリン臭化水素酸塩 5.4 gおよびべンゾトリァゾールー 1 一ィルォキシトリス（ジメチルァミノ）ホスホニゥムへキサフルォロホスフエート 10.2 gを N， N—ジメチルホルムアミド 100mlに溶かし、室温撹拌下にトリエチルァミン 9.2mlを力!]えた後、 14時間反応させた。反応混合物を氷水中に注ぎ、酢酸ェチルで抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、残留物をシリ力ゲル中圧液体力ラムクロマトグラフィ一（溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 1Z2) で精製し、アモルファスの（+ ) — (2 R) - 2 - (2 , 2—ジメチルベンゾ〔1， 2— d〕一 1， 3—ジォキサン一 6—ィル） _2—ヒドロキシ一 N— ( (2 R) 一 7—ヒドロキシ一 1， 2， 3， 4—テトラヒドロナフタレン一 2—ィル）ァセトアミド 7.4 gを得た。 1 H-NMR (CDC 1 ₃) S p pm :

1.50-1.60 (6H, m), 1.65-1.80 (1H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.54 (1H， dd, J=16.2, 8.1Hz), 2.70-2.90 (2H, m), 3.00 (1H, dd, J=16.2, 5.0Hz), 3.30 (1H, d, J=3.4Hz), 4.20-4.30 (1H, m), 4.82 (2H, s)， 4.88 (1H, s), 4.95 (1H， d, J=3.4Hz), 6.15 (1H， d, J=8.3Hz), 6.48 (1H, d, J=2.6Hz), 6.62 (1H， dd, J=8.1, 2.6Hz), 6.81 (1H, d, J=8.4Hz), 6.94 (1H， d， J=8.1Hz), 7.00 (1H, brs), 7.16 (1H, dd, J=8.4， 1.9Hz) 比旋光度：〔"〕 _D ²⁵ = +9. 1° (c = 0. 53，メタノール）

参考例 2

(+ ) 一 2— f (2 R) - 2 - 「 ί (2 R) — 2— ( 2. 2—ジメチルペンゾ「1. 2— (1Ί - 1. 3 _ジォキサン一 6—ィル）一 2—ヒドロキシェチル〕ァミノ〕一 1. 2, 3. 4—テトラヒドロナフタレン一 7—ィルォキシ —Ν. Ν—ジメチルァセトアミド

( + ) — （2 R) — 2— (2， 2—ジメチルペンゾ〔 1， 2— d〕 _ 1， 3 —ジォキサン一 6—ィル）一2—ヒドロキシ一 N— ( (2 R) 一 7—ヒドロキシー 1， 2， 3， 4—テトラヒドロナフタレン一2—ィル）ァセトアミド 7.4 gをテトラヒドロフラン 100ml に溶かし、 1 0モル濃度ボランジメチルスルフィド錯体 4.2ml を室温下に加え、 4時間加熱還流下に撹拌した。冷後、室温下にトリエタノールアミン 11.5 gのテトラヒドロフラン 20ml溶液を加え、更に 35時間加熱還流下に撹拌した。冷後、減圧下に溶媒を留去し、残留物に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、残留物をテトラヒドロフラン 100mlに溶かし、氷冷撹拌下に、 5規定水酸化ナトリウム水溶液 7.7ml と 2—プロモー N, N—ジメチルァセトアミド 4.2g を加え、 2時間反応させた後、室温撹拌下にジェチルァミン 2.0ml を加え 1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、残留物に酢酸ェチル Zエタノール = 30Z1混液 20mlを加え、析出物をろ取し、アモルファスの (+ ) — 2— 〔 (2 R) —2— 〔〔 (2 R) — 2— （2， 2—ジメチルペンゾ〔1， 2— d〕一 1, 3—ジォキサン一 6—ィル）一2—ヒドロキシェチル〕ァミノ〕ー 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロナフタレン一 7 _ィルォキシ〕一N， N—ジメチルァセトアミド 4.29 gを得た。

1 H-NMR (CDC 1 ₃) S p pm： 1.50-1.70 (7H, m), 2.00-2.15 (IH, m), 2.50-3.20 (13H, m)， 4.60 (1H， dd, J=9.2, 3.5Hz), 4.64 (2H, s), 4.85 (2H， s)， 6.65 (IH, d, J=2.6Hz), 6.74 (IH, dd, J=8.3， 2.6Hz), 6.80 (IH, d, J=8.4Hz), 6.95-7.05 (2H, m), 7.14 (IH, dd, J=8.4, 2.3Hz) 比旋光度：〔《〕 _D ²⁵ =+ 28. 7° (c = 0. 30，メタノール）

参考例 3

(+ ) 一 4一 Γ 2 - ί (2 R) —2— 「「（2 R) —2— (2. 2—ジメチルベンゾ「1. 2— d〕一 1. 3 _ジォキサン一 6—ィル）一 2—ヒドロキシェチル Ί ァミノ Ί — 1. 2. 3. 4—テトラヒドロナフタレン一 7—ィルォキシ〕ァセチル〕モルホリン

2—ブロモ一 N， N—ジメチルァセトアミドの代わりに 4— (2—ブロモアセチル）モルホリンを用い、参考例 2と同様にして、アモルファスの（+ ) - 4 - 〔2— 〔 (2 R) - 2 - 〔〔 (2 R) — 2— (2， 2—ジメチルペンゾ〔 1， 2— d〕一 1， 3—ジォキサン一 6—ィル）一2—ヒドロキシェチル〕ァミノ〕 — 1， 2， 3， 4—テトラヒドロナフタレン一 7—ィルォキシ〕ァセチル〕モルホリンを得た。

¹ H-NMR (DMS 0- d ₆) δ p pm :

1.45 (6H, s)， 1.60-1.75 (IH, m), 1.85-2.00 (IH, m), 2.35-2.95 (7H, m), 3.40-3.65 (8H, m), 4.50-4.60 (IH, m), 4.72 (2H， s)， 4.75-4.85 (2H, m), 5.17 (IH, d, J=4.1Hz), 6.61 (IH, d, J=2.5Hz), 6.65 (IH, dd, J=8.3, 2.5Hz), 6.72 (1H， d, J=8.3Hz), 6.94 (IH, d， J=8.3Hz), 7.04 (1H， s), 7.13 (IH, d， J=8.3Hz)

比旋光度：〔《〕 _D ²⁹ =+ 27. 5° (c = l. 07，メタノール）

参考例 4

(-) - ( 2 R) - 2 - 「4一べンジルォキシ一 3— (2—ベンジルォキシェチル）フエニル 1 —2—ヒドロキシー N— ( (2 R) —7—ヒドロキシー 1. 2. 3. 4—テトラヒドロナフタレン一 2—ィル）ァセトアミド

ベンジル〔2— (2 _ベンジルォキシェチル）フエニル〕ェ一テル 159mg および酢酸ナトリウム 123mgを酢酸 2mlに懸濁し、室温撹拌下に臭素 29 1を加えた後、 1時間反応させた。反応液に亜硫酸ナトリウム七水和物 lOOmgの水 20ml溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、残留物をシリ力ゲル中圧液体力ラムクロマトグラフィ一 (溶出溶媒：へキサン Z塩化メチレン = 2 / 1 )で精製し、油状のベンジル〔2— （2—ベンジルォキシェチル）一 4—ブロモフエニル〕エーテル 173mgを得た。

1 H - NM R ( C D C 1 ₃ ) § p p m ：

2.97 (2H, t, J=7.0Hz), 3.68 (2H, t， J=7.0Hz), 4.50 (2H, s)， 5.02 (2H， s)， 6.75 (1H， d, J=8.7Hz)， 7.20-7.40 (12H, m) ベンジル〔2— ( 2 _ベンジルォキシェチル）一 4—ブロモフエニル〕ェ —テル 24.0gをテトラヒドロフラン 200mlに溶かし、 1.57モル濃度 n—ブチルリチウムへキサン溶液 47.0mlをアルゴン雰囲気下一 95°C撹拌下に加えた後、 15 分間反応させた。反応液をシユウ酸ジェチル 10.8gのテトラヒドロフラン 300ml 溶液にアルゴン雰囲気下一 95°C撹拌下に加え、 1時間反応させた後、エタノール 200mlおよび水素化ホゥ素ナトリウム 755mgを順次加えた。反応液を— 35°Cで 45分間撹拌後、酢酸 4.70mlを加え、 15分間撹拌後、炭酸水素ナトリウム 6.9g の水 300ml溶液を加えて、反応液を減圧下に濃縮した。残留物を酢酸ェチルで抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリ力ゲル中圧液体力ラムクロマトグラフィ一(溶出溶媒：へキサン z 酢酸ェチル = 3 / 1 )で精製し、油状の 2— 〔4一ベンジルォキシー 3— ( 2 - ベンジルォキシェチル）フエニル〕一 2—ヒドロキシ酢酸ェチル 19.9gを得た。 1 H - NM R ( C D C 1 ₃ ) S p p m：

1.21 (3H, t， J=7.1Hz), 3.02 (2H, t, J=7.3Hz), 3.34 (1H, d， J=5.9Hz), 3.70 (2H, t,

J=7.3Hz), 4.10-4.30 (2H, m)， 4.51 (2H， s)， 5.05 (2H, s), 5.08 (1H, d, J=5.9Hz), 6.87 (1H, d， J=8.4Hz), 7.20-7.40 (12H, m) 2— 〔4一ベンジルォキシ一 3— (2—ベンジルォキシェチル）フエニル〕 _ 2—ヒドロキシ酢酸ェチル 39.7gをエタノール 40mlに懸濁し、氷冷撹拌下に 2規定水酸化ナトリウム水溶液 57mlを加えた後、室温下に 1時間反応させた。反応液に 2規定硫酸水溶液 57mlを氷冷撹拌下に加えた後、酢酸ェチルで抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、油状の 2 - 〔4 _ベンジルォキシ一 3— (2—ベンジルォキシェチル）フエニル〕 _2 ーヒドロキシ鲊酸 35.1gを得た。

1 H-NMR (CDC 1 ₃) § p pm：

3.01 (2H, t, J=7.1Hz), 3.71 (2H, t， J=7.1Hz), 4.50 (2H， s)， 5.06 (2H, s)， 5.16 ( H, s), 6.89 (IH, d, J=8.4Hz), 7.20-7.40 (12H, m)

2 - 〔4—ベンジルォキシー 3— (2—ベンジルォキシェチル）フエニル〕 — 2—ヒドロキシ酢酸 16.31gおよび D—フエ二ルァラニノ一ル 6.29gをェタノ —ル 23mlに加熱溶解し、室温下に 16時間放置した。析出した結晶をろ取後、エタノールで再結晶し、（R) —2— 〔4—ベンジルォキシ一 3— （2—ベンジルォキシェチル）フエニル〕一 2—ヒドロキシ酢酸 D—フエ二ルァラ二ノール塩 6.36gを得た。（R) —2— 〔4—ベンジルォキシ一 3 _ (2—ベンジルォキシェチル）フエニル〕一 2—ヒドロキシ酢酸 D—フエ二ルァラニノ一ル塩 2.71gを水 10mlと酢酸ェチル 15mlの二層混液に懸濁し、氷冷撹拌下に 1規定硫酸水溶液 5.0mlを加え 30分間撹拌した。反応混合物を分液し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、 (R) —2— 〔4—ベンジルォキシ一 3— (2—ベンジルォキシェチル）フエニル〕一2—ヒドロキシ酢酸 2.21gを得た。

1 H-NMR (CDC 1₃) δ p pm：

3.01 (2H, t, J=7.1Hz), 3.71 (2H, t, J=7.1Hz), 4.50 (2H, s)， 5.06 (2H, s), 5.16 (IH, s)， 6.89 (1H， d, J=8.4Hz)， 7.20-7.40 (12H, m).

(R) 一 2— 〔4一ベンジルォキシ一 3— （ 2—ベンジルォキシェチル）フェニル〕一 2—ヒドロキシ酢酸 2.21g、（R) — 2—ァミノ一 7—ヒドロキシテトラリン臭化水素酸塩 1.22gおよびべンゾトリァゾールー 1ーィルォキシトリス（ジメチルァミノ）ホスホニゥムへキサフルォロホスフェート 2.20gを N， N— ジメチルホルムァミド 10mlに溶かし、室温撹拌下にトリェチルァミン 1.39ml を加えた後、 12時間反応させた。反応液を酢酸ェチルで希釈し、水および飽和重曹水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、残留物をシリ力ゲル中圧液体力ラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：塩化メチレン Z酢酸ェチル = 1Z 1)で精製し、（一）一（2 R) — 2— 〔4 _ベンジルォキシ一 3— (2—ベンジルォキシェチル）フエニル〕一 2—ヒドロキシー N_((2 R) — 7—ヒドロキシ一 1， 2， 3， 4—テトラヒドロナフタレン一 2—ィル）ァセトアミド 2.01gを得た。

1 H-NMR (CDC 1 ₃) S p pm：

1.65-1.75 (IH, m), 1.90-2.05 (IH, m)， 2.45-2.55 (IH, m), 2.70-2.80 (2H， m)， 2.90- 3.05 (3H， m)， 3.49 (IH, d, J=3.2Hz), 3.70 (2H， t, J=7.1Hz), 4.15-4.30 (IH, m)， 4.50 (2H, s)， 4.93 (IH, d, J=3.4Hz), 5.04 (2H, s), 5.63 (IH, br s)， 6.29 (1H， d， J=8.2Hz), 6.41 (IH, d, J=2.7Hz), 6.59 (IH, dd， J=8.2, 2.7Hz), 6.85 (IH, d, J=8.2Hz)， 6.90 (1H， d, J=8.3Hz), 7.15-7.40 (11H, m)

比旋光度：〔a〕 _D ³¹ = + 1 0. 7° (c = 0. 7 3，クロ口ホルム）

参考例 5

(+ ) — 2— Γ ( 2 R) - 2 - ί 「（2 R) - 2 - ί 4—ベンジルォキシ一 3 一（2—ベンジルォキシェチル）フエニル〕 _ 2—ヒドロキシェチル〕ァミノ〕 — 1. 2. 3. 4—テトラヒドロナフタレン一 7—ィルォキシ， _Ν. Ν—ジメチルァセトアミド

(-) 一 (2 R) 一 2— 〔4一ベンジルォキシー 3— （2—べンジルォキシェチル）フエニル〕一 2—ヒドロキシ一Ν— ( (2 R) — 7—ヒドロキシ一 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロナフタレン一 2—ィル）ァセトアミド 1.95gをテトラヒドロフラン 20mlに溶かし、室温下に 1 0モル濃度ボランジメチルスルフィド錯体 1.23mlを加え、 3時間加熱還流下に撹拌し、冷後、トリエタノールアミン 3.06gのテトラヒドロフラン 3ml溶液を加え、更に 6時間加熱還流した。冷後、反応液を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸ェチルにて希釈後、水および飽和食塩水にて洗洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン Zメタノール =2/1) で精製し、（+ ) ― ( 1 R) - 1 - 〔4—ベンジルォキシー 3— (2—ベンジルォキシェチル）フエニル〕一2— ( (2 R) - 7—ヒドロキシ一 1, 2, 3， 4—テトラヒドロナフタレン一 2 _ィルァミノ）エタノール 1.10gを得た。

1 H-NMR (DMS 0- d ₆) δ p pm :

1.35-1.50 (1H, m)， 1.60-1.70 (1H， m)， 1.85-2.00 (1H， m)， 2.30-2.95 (8H, m), 3.62 (2H, t, J=7.2Hz), 4.45-4.55 (3H, m), 5.09 (2H， s)， 5.15 (1H, d, J=4.2Hz), 6.42 (1H， d, J=2.6Hz), 6.48 (1H, dd, J=8.2, 2.6Hz), 6.82 (1H, d， J=8.2Hz), 6.97 (1H, d, J=8.5Hz), 7.15 (1H, dd, J=8.5, 2.1Hz), 7.19 (1H, d, J=2.1Hz), 7.20-7.45 (腿， m), 8.97 (1H， s)

比旋光度：〕 D³⁰⁼+ 28. 7° (c = 0. 78，メタノール）

(+ ) - ( 1 R) — 1一〔4—ベンジルォキシ一 3— (2—ベンジルォキシェチル）フエニル〕一2— ( (2 R) — 7—ヒドロキシー 1， 2， 3, 4—テトラヒドロナフタレン一 2—ィルァミノ）エタノ一ル 1.08gをテトラヒドロフラン 12mlに溶かし、室温撹拌下に 5規定水酸化ナトリゥム水溶液 936 1と 2 —プロモ一 N， N—ジメチルァセトアミド 505mgを加え 2時間反応させた後、室温下にジェチルァミン 315 1を加え 30分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、残留物をァミノプロピル化シリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン Zメタノール == 50/1 ) で精製し、（+ ) - 2 - 〔 (2 R) —2— 〔〔 (2 R) 一 2— 〔4一べンジルォキシ一3— (2 _ベンジルォキシェチル）フエニル〕一 2—ヒドロキシェチル〕ァミノ〕一 1， 2， 3， 4—テトラヒドロナフタレン一 7—ィルォキシ〕 -N, N—ジメチルァセトアミド 1.18gを得た。

1 H-NMR (DMS 0- d ₆) d p pm :

1.40-1.55 (1H， m)， 1.60-1.75 (1H, m)， 1.85-2.00 (1H， m)， 2.35-3.00 (14H, m)， 3.62 (2H， t, J=7.1Hz), 4.46 (2H, s), 4.50-4.60 (1H， m), 4.69 (2H, s), 5.09 (2H, s), 5.16 (1H, d， J=4.2Hz), 6.58 (1H， d, J=2.5Hz)， 6.64 (1H, dd， J=8.4, 2.5Hz), 6.93 (1H, d, J=8.4Hz), 6.97 (1H, d， J=8.3Hz), 7.15 (1H， dd， J=8.3， 2.1Hz), 7.20 (1H， d,

J=2.1Hz), 7.20-7.45 (10H, m)

比旋光度：〔ひ〕 _D ^{2 9}=+ 2 4. 2。 (c = 3. 0 1 , メタノール）

実施例 1

(+ ) - 2 - 「（2 R) - 2 - ί 「（2 R) — 2—ヒドロキシー 2— （4—ヒドロキシー 3—ヒドロキシメチルフエニル）ェチル，ァミノ〕一 1. 2. 3. 4—テトラヒドロナフタレン一 7—ィルォキシ〕一 Ν. Ν—ジメチルァセトァミド（化合物 1 )

(+ ) - 2 - { (2 R) — 2— 〔〔 (2 R) 一 2— （2， 2—ジメチルベンゾ〔 1 , 2— d〕一 l， 3—ジォキサン一 6—ィル）一 2—ヒドロキシェチル〕ァミノ〕一 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロナフタレン一 7—ィルォキシ〕一N， N—ジメチルァセトアミド 4.8 gをテトラヒドロフラン 50mlに溶かし、氷冷撹拌下に 1規定塩酸 50mlを加え、 2時間反応させた。反応混合物に氷冷撹拌下、 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 50mlを加えて中和した後、減圧下に濃縮乾固し、残留物に塩化メチレンを加えて不溶物をろ去した。ろ液を減圧下に濃縮後、残留物をァミノプロピル化シリ力ゲル中圧液体力ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン/メタノ一ル= 1 5/ 1 ) で精製し、アモルファスの（+ ) 一 2— 〔 (2 R) - 2 - 〔〔 ( 2 R) 一 2—ヒドロキシ _ 2— （4ーヒドロキシ一 3—ヒドロキシメチルフエニル）ェチル〕ァミノ〕一 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロナフタレン一 7—ィルォキシ〕 _N， N—ジメチルァセトアミド 3.2 gを得た。このアモルファスをエタノールを用いて結晶化を行レ、、融点 95〜98°C の結晶を得た。

^XH-NMR (CDC 1₃) p pm：

1.45-1.65 (1H， m), 1.90-2.05 (IH, m), 2.35-2.50 (1H， m)， 2.60-2.90 (6H, m)， 2.96 (3H， s)， 3.06 (3H, s), 4.51 (1H， dd, J=8.8, 3.7Hz), 4.61 (2H, s), 4.67 (2H, s)， 6.56 (IH, d, J=2.5Hz), 6.67 (IH, dd, J=8.4, 2.5Hz), 6.75 (IH, d, J=8.3Hz), 6.90-7.00 (2H， m), 7.04 (IH, dd, J=8.3, 1.8Hz)

比旋光度：〔"〕 _D ³¹ = +30. 7° (c = l. 07，メタノール）実施例 2

( + ) —4— Γ2 - 「（2 R) — 2— 「「（2 R) — 2—ヒドロキシ一 2— （4 ーヒドロキシ一 3—ヒドロキシメチルフエニル）ェチルァミノ，一 1. 2. 3. 4—テトラヒドロナフタレン一 7—ィルォキシァセチル Ί モルホリン（ィ匕合物 2)

(+ ) —2— 〔 (2 R) —2— 〔〔 (2 R) 一 2— （2， 2一ジメチルペンゾ〔1， 2— d〕一 1， 3 _ジォキサン一 6—ィル）一 2—ヒドロキシェチル〕ァミノ〕一 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロナフタレン一 7—ィルォキシ〕一N， N—ジメチルァセトアミドの代わりに（+ ) — 4—〔2—〔（2 R) — 2—〔〔（2 R) - 2 - (2 , 2—ジメチルペンゾ〔1， 2—d〕一 1 , 3—ジォキサン一 6—ィル）一2—ヒドロキシェチル〕ァミノ〕一 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロナフタレン一 7—ィルォキシ〕ァセチル〕モルホリンを用い、実施例 1と同様にして、アモルファスの（+ ) —4— 〔2 _ 〔 (2 R) —2— 〔〔 (2 R) — 2—ヒドロキシ一 2— (4—ヒドロキシー 3—ヒドロキシメチルフエニル）ェチル〕ァミノ〕一 1， 2， 3 , 4—テトラヒドロナフタレン一 7—ィルォキシ〕ァセチル〕モルホリンを得た。

1 H-NMR (DMSO - d₆) 8 p pm：

1.40-1.55 (1H， m), 1.65 (1H， br), 1.85-2.00 (IH, m)， 2.35-2.50 (IH, m), 2.55-2.95 (6H， m)， 3.40-3.65 (8H， m), 4.40-4.55 (3H, m), 4.72 (2H, s), 4.80-5.15 (2H, m), 6.62 (IH, d, J=2.7Hz), 6.65 (IH, dd, J=8.3, 2.7Hz), 6.69 (IH, d, J=8.2Hz), 6.94 (1H， d, J=8.3Hz), 7.01 (IH, dd, J=8.2， 2.1Hz), 7.27 (1H， d， J=2.1Hz)， 9.15 (1H， br) 比旋光度：〔α〕 _D ²⁹=+ 28. 3° (c = l . 59，メタノール）

実施例 3

( + ) - 2 - 「（2 R) — 2— 「「（2 R) — 2—ヒドロキシー 2— （4—ヒドロキシ _ 3—ヒドロキシメチルフエニル）ェチル] ァミノ〕一 1. 2. 3. 4—テトラヒドロナフタレン一 7—ィルォキシ〕一 N. N—ジメチルァセトァミド 0. 5フマル酸塩（化合物 3)

(+ ) — 2— 〔 (2 R) —2— 〔〔 (2 R) 一 2—ヒドロキシ _2— (4— ヒドロキシー 3—ヒドロキシメチルフエニル）ェチル〕ァミノ〕一 1， 2， 3, 4ーテトラヒドロナフタレン一 7—ィルォキシ〕一 N， N—ジメチルァセトァミド 154mgをエタノール 10mlに溶かし、フマル酸 22mgを加えた後、加熱下に溶解させた。冷後、析出した結晶をろ取し、融点 174〜 177°C (分解）の（+ ) — 2— 〔 (2 R) - 2 - 〔〔 ( 2 R) — 2_ヒドロキシー 2— （4—ヒドロキシ一 3—ヒドロキシメチルフエニル）ェチル〕ァミノ〕 _ 1， 2， 3， 4—テトラヒドロナフタレン一 7—ィルォキシ〕一 N， N—ジメチルァセトアミド 0. 5フマル酸塩 153mgを得た。

1 H-NMR (DMSO - d ₆) δ p pm：

1.50-1.65 (IH, m), 2.00-2.15 (IH, m), 2.50-3.10 (13H, m), 4.47 (2H, s)， 4.60-4.75 (3H， m), 4.95 (1H， br), 6.46 (IH, s)， 6.60-6.70 (2H, m), 6.72 (1H， d, J=8.3Hz), 6.95 (1H， d, J=8.3Hz), 7.04 (IH, dd, J=8.3, 2.1Hz), 7.30 (1H， d， J=2.1Hz), 9.25 (IH, br) 比旋光度：〔a〕 _D ³¹ = + 1 9. 6° (c = 0. 48, 水）

実施例 4

( + ) —2— 「（2 R) — 2— 「 f (2 R) 一 2—ヒドロキシ一 2— （4ーヒドロキシ _ 3—ヒドロキシメチルフエニル）ェチル〕ァミノ〕一 1. 2. 3. 4—テトラヒドロナフタレン一 7—ィルォキシ〕 _N. N—ジメチルァセトァミド 0. 5硫酸塩（化合物 4) フマル酸の代わりに 1規定硫酸水溶液を用い、実施例 3と同様にして、融点 155〜 158°Cの（+ ) — 2— 〔 (2 R) — 2— 〔〔 (2 R) — 2—ヒドロキシ一 2— （4—ヒドロキシー 3—ヒドロキシメチルフエニル）ェチル〕ァミノ〕 ― 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロナフタレン一 7—ィルォキシ〕一 N， N—ジメチルァセトアミド 0. 5硫酸塩を得た。

¹ H-NMR (DMS 0- d ₆) δ p p m：

1.60-1.75 (1H， m), 2.15-2.30 (1H， m), 2.60-3.20 (12H, m), 3.25-3.40 (IH, m), 4.49 (2H, s), 4.71 (2H， s)， 4.83 (IH, dd， J=9.7， 2.8Hz), 5.00 (IH, br), 6.65 (IH, d, J=2.6Hz), 6.68 (1H， dd， J=8.4, 2.6Hz), 6.76 (IH, d, J=8.2Hz), 6.97 (1H， d, J=8.4Hz), 7.08 (IH, dd, J=8.2, 2.1Hz), 7.34 (IH, d， J=2.1Hz), 9.35 (1H， br) 比旋光度：〔《〕 _D ^{3 1}=+2 1. 6° (c = 0. 5 1，水）

実施例 5

(+ ) - 2 - 「（2 R) - 2 - 「 Γ ( 2 R) 一 2—ヒドロキシ一 2— 「4ーヒドロキシ一 3— （2—ヒドロキシェチル）フヱニル Ί ェチル 1 ァミノ〕一 1.

2. 3. 4—テトラヒドロナフタレン一7_ィルォキシ〕一 N. N—ジメチルァセトアミド（化合物 5)

(+ ) - 2 - [ (2 R) - 2 - [ [ (2 R) —2— 〔4一ベンジルォキシ一

3 - (2—ベンジルォキシェチル）フエニル〕一 2—ヒドロキシェチル〕アミノ〕 _ 1， 2， 3， 4—テトラヒドロナフタレン一 7_ィルォキシ〕 _N， N

—ジメチルァセトアミド 1.10gおよび 10%パラジウム炭素 55mgを酢酸 10ml 懸濁し、室温、水素雰囲気下に 16時間撹拌した。触媒をろ去後、ろ液を減圧下に濃縮し、残留物をァミノプロピル化シリ力ゲル中圧液体力ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレンメタノール = 1 0/1) で精製し、（+ ) —2— 〔 (2 R) -2 - 〔〔 (2 R) — 2 _ヒドロキシー 2— 〔4 _ヒドロキシ一 3— (2—ヒドロキシェチル）フヱニル〕ェチル〕ァミノ〕一 1， 2， 3，

4—テトラヒドロナフタレン一 7—ィルォキシ〕一 N， N—ジメチルァセトァミド 702mgを得た。 ¹ H-NMR (DMS 0- d ₆) δ p pm：

1.35-1.70 (2H, m)， 1.85-2.00 (1H， m)， 2.35-3.00 (14H, m)， 3.50-3.60 (2H， m), 4.40- 4.50 (IH, m), 4.69 (2H, s), 5.05 (IH, d， J=3.8Hz), 6.59 (IH, d, J=2.7Hz), 6.63 (1H， dd, J=8.3， 2.7Hz), 6.70 (IH, d, J=8.1Hz), 6.93 (1H， d, J=8.3Hz), 6.98 (IH, dd, J=8.1, 2.1Hz), 7.03 (IH, brs), 9.10 (IH, br)

比旋光度：〔ひ〕 _D ³⁰ = +23. 2。 (c = 0. 56，メタノール）

実施例 6

(+ ) 一 2— Γ (2 R) 一 2— 「「（2 R) — 2—ヒドロキシー 2 _ 「4ーヒドロキシ一3— (2—ヒドロキシェチル）フエニル〕ェチル〕ァミノ〕一 1. 2. 3. 4—テトラヒドロナフタレン一 7—ィルォキシ Ί -N. N—ジメチルァセトアミド 0. 5フマル酸塩（化合物 6)

(+ ) - 2 - 〔 (2 R) - 2 - 〔〔 (2 R) 一 2—ヒドロキシー 2— 〔4一ヒドロキシ一 3— (2—ヒドロキシェチル）フヱニル〕ェチル〕ァミノ〕 _ 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロナフタレン一 7—ィルォキシ〕一 N， N—ジメチルァセトアミド 2gをエタノール 10mlに溶かし、フマル酸 271mgを加えた後、加熱下に溶解させた。冷後、析出した結晶をろ取し、融点 185〜187°C (分解）の（+ ) - 2 - 〔 (2 R) - 2 - 〔〔 (2 R) 一 2—ヒドロキシー 2— 〔4一ヒドロキシ一 3— (2—ヒドロキシェチル）フエニル〕ェチル〕ァミノ〕一 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロナフタレン一 7 _ィルォキシ〕一 N， N—ジメチルァセトアミド 0. 5フマル酸塩 1.3gを得た。

1 H-NMR (DMS 0- d ₆) δ p pm :

1.50-1.65 (IH, m)， 2.00-2.15 (1H， m), 2.55-3.15 (15H, m), 3.55 (IH, t, J=7.4Hz), 4.55-4.65 (IH, m), 4.71 (IH, s), 6.46 (IH, s)， 6.62 (1H， d, J=2.5Hz), 6.66 (IH, dd, J=8.4， 2.5Hz), 6.74 (IH, d， J=8.2Hz)， 6.96 (1H， d， J=8.4Hz), 7.01 (1H， dd, J=8.2, 1.9Hz)， 7.07 (1H， d, J=1.9Hz)

比旋光度：〔a〕 _D ²³=+20. 4° (c = 0. 49，水） ΟΛν

ο ο

(+ ) -2 - 「（2 R) - 2 - 「 Γ ( 2 R) 一 2—ヒドロキシー 2— ["4—ヒドロキシ一 3— (2—ヒドロキシェチル）フエニル〕ェチル，ァミノ - 1. 2. 3. 4—テトラヒドロナフタレン一 7—ィルォキシ〕一 N. N—ジメチルァセトアミド阜化水素酸塩（化合物 9)

1 H-NMR (DMS 0- d ₆) δ p pm ：

1.65-1.80 (IH, m), 2.25-2.35 (IH, m), 2.60-2.95 (8H, m), 2.98 (3H， s)， 3.05-3.20 (2H, m)， 3.25-3.55 (2H, m), 3.57 (2H, t, J=7.3Hz), 4.65-4.85 (4H， m), 6.00 (IH, br s)， 6.68 (IH, d, J=2.3Hz), 6.71 (IH, dd, J=8.3, 2.3Hz), 6.79 (IH, d, J=8.2Hz), 7.00 (IH, d, J=8.3Hz), 7.07 (IH, dd, J=8.2, 1.9Hz), 7.13 (1H， d, J=1.9Hz), 8.65 (IH, br), 8.80 (IH, br), 9.37 (1H， s)

比旋光度：〔な〕 D ^{2 3} =+ 2 4. (c = 0. 52，メタノール）融点： 1 9 4〜 1 9 5 °C (分解）（再結晶溶媒：エタノール）

(+ ) - 2 - 「（2 R) - 2 - 「「（2 R) — 2—ヒドロキシー 2— f 4ーヒドロキシ _ 3— （2—ヒドロキシェチル）フエニル〕ェチル Ί ァミノ〕一 1. 2. 3. 4—テトラヒドロナフタレン一 7—ィルォキシ Ί — N. N—ジメチルァセトアミド D—酒石酸塩（化合物 1 0)

1 H-NMR (DMS 0- d ₆) δ p pm：

1.60-1.75 (IH, m), 2.20-2.30 (IH, m), 2.60-2.90 (8H， m), 2.95-3.15 (6H， m)， 3.30- 3.40 (IH, m), 3.56 (2H, t, J=7.3Hz), 3.95 (2H， s) , 4.70-4.80 (3H， m), 6.66 (IH, d, J=2.6Hz), 6.69 (IH, dd, J=8.4， 2.6Hz), 6.77 (IH, d, J=8.2Hz), 6.98 (IH, d, J=8.4Hz), 7.06 (IH, dd, J=8.2, 2.1Hz), 7.11 (1H， d, J=2.1Hz)

比旋光度：〔《〕 _D ^{2 3} = + 2 6. 4° (c = 0. 5 1，水）

融点： 1 2 0〜 1 2 2 °C (再結晶溶媒：エタノール）試験例 1

摘出モルモット気管に及ぼす薬物の作用

雄性 H a r t l e yモルモット（体重 450〜 600 g) を放血致死後、気管を摘出した。気管輪 4〜 5個を糸で繋ぎ合わせて s t r i p— c h a i nを作り、 95%酸素と 5 %炭酸ガスを含む混合ガスを通気した 37°Cの K r e b s— H e n s e 1 e i t液を満たしたマグヌス管内に約 1 gの負荷をかけて懸垂し、その変位を張力トランスデューサーを介して、レクチグラム上に記録した。被験薬物の弛緩作用はヒスタミン（1 0一⁵ M) 収縮下に累積投与して検討した。なお、フオルスコリン（1 0— ⁵M) による最大弛緩作用をその標本の 1 00%弛緩反応とし、 50%弛緩させる薬物濃度を EC_{5 ()}値として評価した。

試験例 2

摘出モルモット心房に及ぼす薬物の作用

雄性 H a r t 1 e yモルモット（体重 450〜600 g) の心房を摘出し、 Ma g n u s法に準じて実験を行った。標本は 95%の酸素と 5%の炭酸ガスを含む混合ガスを通気した 37°Cの K r e b s—He n s e 1 e i t液中に懸垂し、 0. 5 gの負荷をかけた。自動性拍動は、張力トランスデューサ一を介して、レクチグラム上に記録した。被験薬物を添加し、心拍数を毎分 20回増加させるときの薬物濃度を Ε〇_{Δ 2 ()}値として評価した。

試験例 3 急忤毒件試.験

5週齢の I C R系雄性マウスに所定量の被験薬物を静脈内に単回投与した _c その後、経時的に 24時間観察し、死亡例の有無を判定した。化合物投与量（mgZk g) 死亡例

1 20 0 / 5

2 30 0 / 5

5 40 0 / 5

Claims

請求の範囲

-般式

(式中の Aは低級アルキレン基であり、 Bはァミノ基、ジ低級アルキルアミノ基または酸素原子を含んでいてもよい 3〜 7員環の脂環式ァミノ基であり、 n は 1または 2の整数であり、（R ) 力寸された炭素原子は R配置の炭素原子を示す）で表されるフエニルエタノールアミノテトラリン誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩。

2 . —般式

(式中の Aは低級アルキレン基であり、 Bはァミノ基、ジ低級アルキルアミノ基または酸素原子を含んでいてもよい 3〜 7員環の脂環式アミノ基であり、

( R ) 力付された炭素原子は R配置の炭素原子を示す）で表される請求項 1記載のフヱニルエタノールァミノテトラリン誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩。

3 . 式

(式中の（R ) 力 ^s付された炭素原子は R配置の炭素原子を示す）で表される請求項 2記載のフエニルエタノールアミノテトラリン誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩。

4 . 請求項 1、 2または 3記載のフヱニルエタノールアミノテトラリン誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩からなる医薬。

5 . 請求項 1、 2または 3記載のフヱニルエタノールアミノテトラリン誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する気管支拡張剤。

6 . 請求項 1、 2または 3記載のフヱニルエタノールアミノテトラリン誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を投与することによる気道閉塞性障害または気管支狭窄性障害に起因する疾患の予防または治療方法。

7 . 気道閉塞性障害または気管支狭窄性障害に起因する疾患の予防または治療用の薬剤の製造のための請求項 1、 2または 3記載のフヱニルエタノールァミノテトラリン誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩の使用。

8 . 請求項 1、 2または 3記載のフエニルエタノールアミノテトラリン誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩の気管支拡張剤としての使用。

9 . 請求項 1、 2または 3記載のフヱニルエタノールアミノテトラリン誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を薬剤の有効成分として使用することを特徴とする気道閉塞性障害または気管支狭窄性障害に起因する疾患の予防または治療用の薬剤の製造方法。