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WO1999005110A1 - Benzoyluree amorphe et vermicides pour animaux a sang chaud renfermant comme principe actif ladite benzoyluree - Google Patents

Benzoyluree amorphe et vermicides pour animaux a sang chaud renfermant comme principe actif ladite benzoyluree Download PDF

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WO1999005110A1
WO1999005110A1 PCT/JP1998/003296 JP9803296W WO9905110A1 WO 1999005110 A1 WO1999005110 A1 WO 1999005110A1 JP 9803296 W JP9803296 W JP 9803296W WO 9905110 A1 WO9905110 A1 WO 9905110A1
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WO
WIPO (PCT)
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amorphous
composition
benzoyl
phenyl
dichloro
Prior art date
Application number
PCT/JP1998/003296
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Masanari Kato
Yoshiaki Ishihara
Mikio Miyaji
Ichiro Nakano
Original Assignee
Ishihara Sangyo Kaisha Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ishihara Sangyo Kaisha Ltd. filed Critical Ishihara Sangyo Kaisha Ltd.
Priority to AU83569/98A priority Critical patent/AU8356998A/en
Publication of WO1999005110A1 publication Critical patent/WO1999005110A1/ja

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C07D213/643—2-Phenoxypyridines; Derivatives thereof

Definitions

  • the present invention relates to an amorphous benzoylrea, a benzoylrea composition comprising an amorphous benzoylrea and a water-soluble polymer compound or a cyclic host compound, a method for producing the same, and a parasite of a warm-blooded animal containing the amorphous benzoylrea as an active ingredient. It relates to a control agent.
  • pets such as dogs and cats
  • animal parasites such as fleas, mites, lice, true mites, grubs, flies, coccils, fluke, tapeworms, hookworms, and, in particular, fleas.
  • Irritation and itching can irritate dogs and cats and cause allergic dermatitis and anemia.
  • it can also parasitize the owner, causing redness and rashes, causing severe itching and causing allergies such as atopic dermatitis.
  • Benzoiruurea compounds containing the base Nzoiruurea compound the force and has a parasite control effect of warm-blooded animals?, Since these compounds are generally hardly soluble in extremely in water, for example an animal Oral administration of a pesticidal agent results in poor absorption from the gastrointestinal tract, etc., and the blood concentration of the active ingredient does not rise sufficiently, so it is possible to sufficiently exert the control effect on the in vivo and extracorporeal parasites of warm-blooded animals Can not. In order to enhance the effect of controlling parasites, it is necessary to increase the dose.However, there are concerns about adverse reactions and disorders caused by large doses, and effective use of smaller doses to effectively control internal and external parasites. Is required.
  • An object of the present invention is to provide an amorphous benzoyl perea or an amorphous benzoyl perea capable of greatly improving absorption from the digestive tract when administered orally to a warm-blooded animal, and a water-soluble polymer compound or a cyclic host compound.
  • An object of the present invention is to provide an amorphous benzoylurea composition.
  • Another object of the present invention is to provide an agent for controlling endoparasites and extracorporeal parasites of a warm-blooded animal, which comprises amorphous benzoylrea as an active ingredient and exhibits an excellent control effect even when administered in a small amount. .
  • the first invention of the present invention is an amorphous N— (2,6-difluorobenzoyl) -1N, 1 [3,5-dichloro-4- (3-chloro-1-5-) Triflu-l-methyl-l-2-pyridyl-l-oxy) phenyl] ⁇ rea
  • the second invention is amorphous N- (2,6-difluorobenzoyl) -lN,-[3,5-dichloro-4-]
  • the fourth invention is a warm-blooded animal parasite control agent comprising amorphous benzoyl perylene as an active ingredient.
  • the present inventors have conducted various studies with the aim of enhancing the absorption from the digestive tract when the benzoyl rearea is orally administered to a warm-blooded animal, and as a result, the benzoyl rearea has been made amorphous or A benzoylperia composition comprising an amorphous benzoylperia and a water-soluble polymer compound or a cyclic host compound, which enhances absorption from the digestive tract when the benzoylperrea is orally administered to a warm-blooded animal. And completed the present invention.
  • the benzoyl urea is a generally known compound, for example, a compound produced by a method described in JP-A-54-125677, or a method analogous thereto.
  • the compound amorphous for example, it can be obtained by quenching the solution, changing the composition of the solvent rapidly, or spray-drying the solution.
  • a benzoyl perea composition comprising an amorphous benzoyl perea and a water-soluble polymer compound or a cyclic host compound is, for example, as described in (1) benzoyl perea and a water-soluble polymer compound or a cyclic host compound as a solvent as described above.
  • a method of removing the solvent from the dissolved solution (2) a method in which benzoyl perylene is mixed with a water-soluble polymer compound and pulverized with a grinder, or (3) a saturated solution method, a coprecipitation method, a lyophilization method, mixed kneading method. force by a conventional method base Nzoiruurea such mixing grinding method can be prepared by a method that Sessu wrapped annularly host compound?, the industrial process is desirable for the (1) .
  • the amorphous benzoyl rea in the amorphous benzoyl urea or benzoyl rea composition of the present invention is not necessarily required to be entirely amorphous when, for example, the crystalline benzoyl rea is changed from the crystalline benzoyl rea to amorphous.
  • the ability to increase the absorption from the gastrointestinal tract when administered orally to blood animals can be attributed to the fact that benzoylrea is amorphous, so that virtually all of it is amorphous. Power s desirable to be with.
  • water-soluble polymer compound used in the present invention examples include polyvinylpyrrolidone, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, cellulose acetate phthalate, carboxymethylcellulose, and carboxymethylethyl.
  • the cyclic host compound used in the present invention is a compound capable of including various organic compounds inside the compound. Examples thereof include ⁇ , ⁇ , arcyclodextrin, branched glucose or branched maltose substitution. Cyclodextrin and the like, and one or more components selected from these groups can be used.
  • the mixing ratio of the water-soluble polymer compound or the cyclic host compound to the benzoyl rea is different depending on the components to be used, and cannot be generally specified. Parts, preferably 1 to 5 parts by weight.
  • the solvent used together with the water-soluble polymer compound or the cyclic host compound may be any of the above-mentioned benzoyl perylene and ⁇ or any solvent that dissolves the water-soluble polymer compound or the cyclic host compound. It is desirable to dissolve both the water-soluble polymer compound and the cyclic host compound.
  • the solvent include alcohols such as methanol and ethanol, ketones such as acetone, ethers such as tetrahydrofuran, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform, and ethyl acetate. And the like, among which ethanol, acetone, tetrahydrofuran, methylene chloride and the like are preferable.
  • the amount of the solvent used is 500 parts by weight or less, preferably 30 to 200 parts by weight, and preferably 1 part by weight of the water-soluble polymer compound or cyclic host compound, based on 1 part by weight of the benzoyl urea. To 100 parts by weight or less, preferably 8 to 15 parts by weight.
  • the benzoyl urea in a solvent and then dissolve the water-soluble polymer compound or the cyclic host compound therein. It is also possible to simultaneously mix the respective solutions dissolved in the same. If the dissolution rate is low at the time of dissolving each of these components, the solvent may be preliminarily dissolved by heating to a temperature below the boiling point.
  • a method for removing a solvent from a solution in which the benzoyl rea and the water-soluble polymer compound or the cyclic host compound are dissolved is usually industrially practiced. Examples thereof include a method of heating under normal pressure or reduced pressure, a thin film drying method, a spray drying method, and a freeze drying method.
  • a method for removing the residual solvent in the preparation a method for performing the following post-treatment on the composition obtained by removing the solvent by an ordinary method, for example, a hammer mill if necessary
  • a method of removing the residual solvent by pulverizing with a pin mill or the like, finely pulverizing with a jet mill or the like, and then drying under normal pressure or reduced pressure.
  • composition obtained by such a method or the composition from which the residual solvent has been removed it can be formulated into tablets, capsules, granules, powders, fine granules and the like by a usual method.
  • Examples of in vivo and extracorporeal parasites of host animals such as dogs, cats, rabbits, deer, guinea pigs, squirrels, hamsters, ferrets, zoo animals and the like that can be controlled by the present invention include mites (mesostigmatide, scabies mite) , Dermatoid mites, scabies, crabs), ticks (soft and hard), lice (blood-sucking, stinging), fleas (dog fleas, cat fleas, oriental rat flea), typical lice (bed lice, squash), blood-sucking Sex fly larvae
  • mites meostigmatide, scabies mite
  • ticks soft and hard
  • lice blood-sucking, stinging
  • fleas dog fleas, cat fleas, oriental rat flea
  • typical lice bed lice, squash
  • blood-sucking Sex fly larvae Such as ar
  • the parasite control agent of the present invention can be administered at a ratio of about 0.01 to about 100 mg as an active ingredient per kg of body weight of the host animal.
  • the best rate of control for a given parasite on a given animal must be determined individually, but in most cases the optimal rate will be about 0.25 to 100 O / kg of host animal body weight. mg.
  • This dose may be given once or in divided doses at relatively short intervals of 1 to 5 days.
  • the parasite control agent of the present invention may be administered to an animal by direct injection of an amorphous benzoyl urea.
  • Sprinkles are used as a sprinkling agent that is well dispersed in feed, or are formulated into pellets, pastes, capsules, tablets, granules, powders, fine granules, etc. and added to the feed or administered separately There is a way to do that.
  • a carrier used in these preparations and the like a carrier power 5 ′ generally used in the field of veterinary medicine can be used.
  • a carrier power 5 ′ generally used in the field of veterinary medicine can be used.
  • a liquid carrier include water, N-methylpyrrolidone, vegetable oil, and the like. Clay, talc, dried molasses, etc., and if necessary, auxiliary agents such as dispersants and surfactants may be used.
  • the parasite control agent of the present invention can be used in combination with a drug, a growth promoter, vitamins, minerals and the like known in the veterinary field, and in that case, a synergistic effect may be exhibited.
  • pharmaceuticals, vitamins and minerals known in the field of veterinary medicine that can be used in combination with the amorphous benzoylperrea of the present invention include, for example, abamectin, ivermectin, milbemycin, norlinomycin, monensin, Salinomycin, oxytetracycline, levamisole, etc., vitamin
  • A, B, C, D, E, thiamine, etc. sodium, calcium, magnesium, copper, zinc, cobalt, phosphorous, sulfur, iodine force? Like.
  • the amorphous benzoylrea of the present invention can significantly improve the absorption from the gastrointestinal tract by oral administration to warm-blooded animals, and is therefore expected to have an excellent parasite control effect, and also suppresses adverse reactions and disorders caused by large doses can do.
  • FIG. 1 shows Example 1 (composition A), Example 2 (composition B), Example 3 (composition C), Comparative Example 1 (composition D) and untreated crystal form N— (2 , 6-difluorobenzoyl) 1 N, 1 [3,5-dichloro-4- (3-chloro-1-5-trifluoromethyl-12-pyridyloxy) phenyl] x-ray powder of untreated benzoyl peryl Show the evening.
  • the obtained product is dried under reduced pressure (1.0 mmHg or less) at 80 to 90 ° C for 5 hours, and then centrifuged by a centrifugal crusher [manufactured by Nippon Seiki Seisakusho, using a 0.12 m / m screen]. And pulverized at 10,000 rpm to obtain 21.8 g of a composition A.
  • composition A was analyzed by powder X-ray diffraction to obtain a physical mixture of benzoyl perea described in Comparative Example 1 and hydroxypropylmethyl cellulose cellulose [trade name; HP-55] (described later).
  • a comparison with composition D) was made.
  • the powder X-ray diffraction pattern of the above-mentioned composition A showed a halopattern as shown in FIG. 1 and also had a different diffraction pattern from that of composition D shown in FIG. Benzoylperea was found to be amorphous.
  • composition A was observed with a polarizing microscope at a specific angle where the knock ground was darkest and the crystal glowed strongly. However, it was found that most of them were amorphous.
  • N- (2,6-difluorobenzoyl) -1-N,-[3,5-dichloro-1-41 (3-chloro-5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy) phenyl] urea 5.03 g Add 100 ml of acetone and heat to about 50 ° C to dissolve. On the other hand, polyvinylpyrrolidone K-30 [manufactured by Nacalai Tesque, Inc.] 25.05 g was added to 50 ml of acetone and 50 ml of ethanol. Heat to C and dissolve.
  • composition B was visually observed with a polarizing microscope in the same manner as in Example 1, and as a result, it was found that crystals were found to be present in a very small part of the composition. understood.
  • Add 200 ml of acetone to 5.00 g and heat to about 50 ° C. After dissolution, insoluble materials were removed by natural filtration, and these solvents were distilled off under reduced pressure using an evaporator on a water bath at about 80 ° C.
  • the obtained product is dried at 80 to 90 ° C for 3 hours under reduced pressure (1.0 mmHg or less), and then centrifuged and crushed (manufactured by Nippon Seiki Seisakusho, using a 0.1 m / m screen). And pulverized at 100,000 O rpm to obtain 18.07 g of a composition C.
  • composition C was visually observed with a polarizing microscope in the same manner as in Example 1 above. As a result, no intensely shining point indicating the presence of crystals was observed, and it was confirmed that the composition C was amorphous . Was.
  • composition D was visually observed with a polarizing microscope in the same manner as in Example 1 above, and as a result, many intensely shining points indicating the presence of crystals were observed, and it was found that the composition was in a crystalline form.
  • a drug absorption test using a rat was performed under the following test conditions.
  • Dosage and administration method The sample was suspended in a 0.5% CMC-Na aqueous solution adjusted to pH 4, and administered orally by gavage at a dose of 5 Omg / kg by using a force neule.
  • Samples include compositions A, B, C and D and N- (2,6-difluorobenzoyl) -N,-[3,5-dichloro-14- (3-chloro-5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy) phenyl Perezia (abbreviated as benzoylperrea drug substance) was used.
  • Blood collection method Rat tail vein was wounded with a razor, and approximately 1501 blood was collected. Blood was collected at 1, 3, 5, 8, 12, 24, 48 hours post-dose.
  • Cmax is N— (2,6-diflurobenzoyl) -N, 1- [3,5-Dichro-l-41- (3-cl-l-5-trifluoromethyl-2-pyridyl) ) [Phenyl] means the maximum blood concentration of rare.
  • AUC is N- (2,6-difluorobenzoyl) -1-N, 1- [3,5-dichloro-14- (3_chloro-5_trifluoromethyl-2-pyridyloxy) phenyl] ⁇ rea Refers to the area under the blood concentration.
  • composition A is filled into a capsule to form a capsule.
  • the mixture After adding 0.5 kg of sodium carboxymethylcellulose and 30 g of magnesium stearate to the composition AlOKg and mixing, the mixture is made into tablets by a direct compression method.
  • Non-Parreux 101 (trade name; manufactured by Freund Corporation) 470 g was placed in a centrifugal fluidized-granulation coating machine, and N— (2, 6—difluo benzoyl) —N, 1 [3, 5— Dichloro-4- (3-chloro-1--5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy) phenyl] perylene 5 g and hydroxypropylmethylcellulose phthalate [trade name; HP-55, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.] ] A solution of 25 g in 300 ml of acetone is sprayed and dried to obtain granules.

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Description

明細書
無定形べンゾィルゥレア及びそれを有効成分とする温血動物の寄生虫防除剤 技術分野
本発明は無定形のベンゾィルゥレア、 無定形のベンゾィルゥレアと水溶性高分 子化合物又は環状ホスト化合物とからなるベンゾィルゥレア組成物及びその製造 方法、 並びに無定形のベンゾィルゥレアを有効成分とする温血動物の寄生虫防除 剤に関する。
背景技術
N - ( 2， 6—ジフルォ口べンゾィル） 一 N， 一 〔3， 5—ジクロロ一 4—
( 3—クロ口一 5—トリフルォロメチル一 2—ピリジルォキシ） フエニル〕 ウレ ァは公知の化合物であり、 温血動物の体内及び体外寄生虫の防除効果を有するこ とが知られている （特表昭 6 2 _ 5 0 1 4 1 8号公報） 。
近年、 犬や猫に代表される愛玩動物 （ペッ ト） を屋内で飼育することが多くな つている。 これらペッ トには通常、 動物の寄生生物、 例えばノミ、 ダニ、 シラミ、 真ダニ、 地虫、 サシバエ、 球虫網、 肝蛭、 条虫、 鉤虫等が寄生し、 特にノミ等に あっては刺激やかゆみによって犬や猫がいらだつうえに、 アレルギーによる皮膚 炎、 貧血などをおこすことがある。 更には、 飼い主にも寄生し、 発赤や発疹など を生じさせ、 激しいかゆみを伴なつたり、 アトピー性皮膚炎などのアレルギーの 原因となることがあり、 このような温血動物の体内寄生虫及び体外寄生虫を有効 に防除する方法が希求されている。
前記べンゾィルゥレア化合物を含むベンゾィルゥレア系化合物は、 温血動物の 寄生虫防除効果を有するものである力 ?、 これらの化合物は通常、 水に対して極め て難溶性であることから、 例えば動物に当該防除剤を経口投与しても消化管など からの吸収性が悪く、 有効成分の血中濃度が十分に上がらないので、 温血動物の 体内及び体外寄生虫の防除効果を十分に発揮させることができない。 寄生虫の防 除効果を高めるためには、 その投与量を多くする必要があるが、 大量投与による 有害反応、 障害が危惧され、 より少量の投与によって有効に体内及び体外寄生虫 を防除することが求められている。
発明の開示 本発明の目的は、 温血動物に対して経口投与した場合に、 消化管からの吸収性 が大幅に改善できる無定形のベンゾィルゥレア或いは無定形のベンゾィルゥレア と水溶性高分子化合物又は環状ホスト化合物とからなる無定形のベンゾィルウレ ァ組成物を提供することにある。
また、 本発明の他の目的は、 少量の投与で優れた防除効果を示す無定形のベン ゾィルゥレアを有効成分とする温血動物の体内寄生虫及び体外寄生虫の防除剤を 提供することにある。
本発明を概説すれば、 本発明の第 1の発明は無定形の N— （2， 6—ジフルォ 口べンゾィル） 一 N， 一 〔3， 5—ジクロロー 4— ( 3—クロ口一 5— トリフル 才ロメチル一 2—ピリジル才キシ） フエニル〕 ゥレアであり、 第 2の発明は無定 形の N— ( 2， 6—ジフルォ口べンゾィル） 一 N， - 〔 3， 5—ジクロロー 4—
( 3—クロロー 5 _ トリフルォロメチル一 2—ピリジルォキシ） フエニル〕 ウレ ァと水溶性高分子化合物又は環状ホス ト化合物とからなるベンゾィルゥレア組成 物であり、 第 3の発明は前記第 2の発明に記載のベンゾィルゥレア組成物を製造 する方法であって、 N— ( 2， 6—ジフルォ口べンゾィル） 一 N ' — 〔3， 5— ジクロロ一 4一 （ 3—クロロー 5— トリフルォロメチルー 2—ピリジルォキシ） フエニル〕 ゥレアと水溶性高分子化合物とを溶媒に溶解した溶液から溶媒を除去 し、 無定形の該べンゾィルゥレアと水溶性高分子化合物とからなるベンゾィルゥ レア組成物を形成させることを特徴とするベンゾィルゥレア組成物の製造方法で あり、 第 4の発明は無定形のベンゾィルゥレアを有効成分とする温血動物の寄生 虫防除剤である。
本発明者等は、 前記べンゾィルゥレアを温血動物に対して経口投与した場合の 消化管からの吸収性を高めることを目的として種々検討した結果、 前記べンゾィ ルゥレアを無定形としたもの、 或いは、 無定形のベンゾィルゥレアと水溶性高分 子化合物又は環状ホス ト化合物とからなるベンゾィルゥレア組成物が、 前記ベン ゾィルゥレアを温血動物に対して経口投与した場合に消化管からの吸収性を高め うることを見出し、 本発明を完成した。
前記べンゾィルゥレアは一般に公知化合物であり、 例えば特開昭 5 4 - 1 2 5 6 7 7号公報に記載の方法又はこれに準ずる方法によって製造される力 このも のを無定形のものとするには、 例えば、 溶液を急冷したり、 溶媒の組成を急激に 変化させたり、 或いは溶液を噴霧乾燥することによって得ることができる。
また、 無定形のベンゾィルゥレアと水溶性高分子化合物又は環状ホスト化合物 とからなるベンゾィルゥレア組成物は、 例えば、 （1 ) 前記したようにべンゾィ ルゥレアと水溶性高分子化合物又は環状ホスト化合物とを溶媒に溶解した溶液か ら溶媒を除去する方法、 （2 ) ベンゾィルゥレアと水溶性高分子化合物とを混合 し、 擂潰機で粉砕する方法、 或いは （3 ) 飽和溶液法、 共沈法、 凍結乾燥法、 混 練法、.混合粉砕法等の常法によりべンゾィルゥレアを環状ホス ト化合物に包接す る方法などによって製造することができる力 ?、 工業的には前記 （ 1 ) の方法が望 ましい。
本発明の無定形のベンゾィルゥレア或いはべンゾィルゥレア組成物中の無定形 のベンゾィルゥレアは、 例えば結晶形のベンゾィルゥレアから無定形のものとす る際に、 必ずしも全量を無定形とする必要性はないが、 温血動物に対して経口投 与した場合の消化管からの吸収性を高めることができるのはべンゾィルゥレアが 無定形のものとなっていることに起因することから、 実質的に全量が無定形のも のとなつていること力 s望ましい。
本発明に用いられる水溶性高分子化合物としては、 ポリ ビニルピロリ ドン、 メ チルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセ ルロース、 セルロースアセテー トフタレー ト、 カルボキシメチルセルロース、 力 ルボキシメチルェチルセルロース、 固体ポリエチレングリコール、 ヒ ドロキシプ 口ピルメチルセルロースフタレー ト、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロースのァ セテー トサクシネー ト、 メタクリル酸アクリル酸ェチル共重合体、 メタクリル酸 メタクリル酸メチル共重合体、 ァクリル酸ェチル · メタタリル酸メチル ' メタク リル酸塩ィ匕トリメチルアンモニゥムェチル共重合体、 メチルァクリ レー ト ' メタ ァクリル酸 . メチルメタアタリ レー ト共重合体、 ジメチルアミノエチルメタァク リレート · メタアクリル酸共重合体などが挙げられ、 これらの群から選ばれた 1 種又は 2種以上の成分を用いることができる。 この中でも、 カルボキシメチルェ チルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロースフタレー ト、 ヒ ドロキシ プロピルメチルセルロースのァセテ一 トサクシネー ト、 セルロースァセテ一トフ タレ一ト、 メタクリル酸ァクリル酸ェチル共重合体、 メタクリル酸メタクリル酸 メチル共重合体などが腸溶性を有しているため好ましく、 ヒ ドロキシプロピルメ チルセルロースフタレートが更に望ましい。 また、 本発明に用いられる環状ホス ト化合物とは化合物内部に種々の有機化合物を包接することが可能な化合物のこ とであり、 例えば、 α， β， アーシクロデキス トリン， 分岐グルコース又は分岐 マルトース置換ーシクロデキストリンなどが挙げられ、 これらの群から選ばれた 1種又は 2種以上の成分を用いることができる。 この水溶性高分子化合物又は環 状ホスト化合物の前記べンゾィルゥレアに対する配合割合は、 使用する成分によ り異なり一概にはいえない力 前記べンゾィルゥレア 1重量部に対し、 通常 0 . 5〜 1 5重量部、 望ましくは 1〜 5重量部である。
また水溶性高分子化合物又は環状ホスト化合物と共に用いる溶媒としては、 前 記べンゾィルゥレア及び Ζ又は前記水溶性高分子化合物又は環状ホスト化合物を 溶解するものであればいずれのものでもよいが、 前記べンゾィルゥレア及び水溶 性高分子化合物又は環状ホスト化合物を共に溶解するものが望ましい。 ここでい う溶媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノールなどのアルコール類、 ァセト ンなどのケ トン類、 テトラヒ ドロフランなどのエーテル類、 塩化メチレン、 クロ 口ホルムなどのハロゲン化炭化水素類、 酢酸ェチルなどのエステル類などが挙げ られ、 中でもエタノール、 アセトン、 テ トラヒ ドロフラン、 塩化メチレンなどが 好ましい。 この溶媒の使用量は、 前記べンゾィルゥレア 1重量部に対し 5 0 0重 量部以下、 好ましくは 3 0〜 2 0 0重量部であり、 また前記水溶性高分子化合物 又は環状ホスト化合物 1重量部に対し、 1 0 0重量部以下、 好ましくは 8〜 1 5 重量部である。
次に各成分の配合順序としては、 まず前記べンゾィルゥレアを溶媒に溶解し、 次いで前記水溶性高分子化合物又は環状ホスト化合物をその中へ溶解するのが好 ましいが、 各成分をそれぞれの溶媒に溶解した各溶液を同時に混合することもで きる。 これらの各成分の溶解時に溶解速度が遅い場合は溶媒を沸点以下の温度に 加温して予め溶解させてもよい。
更に、 前記べンゾィルゥレア及び前記水溶性高分子化合物又は環状ホスト化合 物を溶解している溶液から溶媒を除去する方法としては、 工業的に通常実施され ている方法、 例えば常圧又は減圧下で加熱する方法、 薄膜乾燥法、 噴霧乾燥法、 凍結乾燥法などが挙げられる。
製剤中の残留溶媒を除去する方法としては、 通常の方法により溶媒を除去して 得られた前記組成物に対して次のような後処理を施す方法、 例えば、 前記組成物 を必要によりハンマーミル、 ピンミルなどで粉砕し、 更に、 ジェッ トミルなどで 微粉砕した後、 常圧又は減圧下で乾燥して残留溶媒を除去する方法がある。
このような方法で得られた組成物又は残留溶媒の除去された組成物を用いて、 通常の方法により錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 粉末剤、 細粒剤などに製剤するこ とができる。
本発明で防除し得る犬、 猫、 兎、 鹿、 モルモッ ト、 リス、 ハムスター、 フェレ ッ ト、 動物園の動物等の宿主動物の体内及び体外寄生虫の例としては、 ダニ類 (メソスチグマチド、 疥癬ダニ、 皮癬ダニ、 スカビー、 ッッガムシ） 、 マダニ (軟体及び硬体） 、 シラミ （吸血性、 刺すもの） 、 ノミ （犬ノミ、 猫ノミ、 オリ ェンタルラッ トノ ミ） 、 典型ジラミ （トコジラミ、 ォォサシガメ） 、 吸血性ハエ 幼虫 (ッノサシノ、、ェ、 ゥマノ エ、 サシノ エ、 ブュ、 アブ、 シラミノ ェ、 ツエツエ バエ、 ヌカ力、 蚊） 、 寄生虫バエのウジ （ゥマバエ、 クロバエ、 螺旋虫、 ゥシバ ェ、 ケバエ） のような節足動物、 線虫 （蟯虫、 肺虫、 鉤虫、 ベンチユウ、 結節状 ウォーム、 胃内寄生虫、 回虫、 ィヌシジユウチュウ） 、 絛虫 （サナダムシ） 及び 吸虫 （肝蛭、 住血吸虫） 、 コクシジゥムのような原生動物などが挙げられる。 本発明の寄生虫防除剤は、 一般的に、 前記宿主動物の体重 l kg 当たり有効成分 として約 0 . 0 1〜約 1 0 0 O mg の割合で投与することができる。 所定の動物に 寄生した所定の寄生虫を防除する最良の割合は個々に決定しなければならないが、 大抵の場合に最適の割合は宿主動物の体重 1 kg当たり約 0 . 2 5〜 1 0 O mgであ る。 この投与量は、 1回で与えても良いし、 1 〜 5日間の比較的短い間隔で何回 かに分割して与えてもよい。 また、 所望する防除期間、 寄生虫の寄生程度、 宿主 動物の健康状態等によってその投与量、 投与回数、 投与期間等を適宜選択するこ とが望ましい。
本発明の寄生虫防除剤は、 無定形べンゾィルゥレアを直接動物に投与してもよ いが、 例えば、 動物の飼料に配合して投与する場合には、 無定形ベンゾィルウレ ァを飼料によく分散するカヽ 振りかけ剤として使用するか或いはペレッ ト、 ぺ一 ス ト、 カプセル、 錠剤、 顆粒剤、 粉末剤、 細粒剤等に製剤して飼料に添加するか 又は別途に投与する方法がある。 また、 飲料水に溶解または懸濁させて投与する 方法もある。 これらの製剤等で用いるキャリアとしては、 通常、 獣医学分野で用 いられるキャリア力5'使用でき、 例えば、 液状キャリアとしては水、 N-メチルピロ リ ドン、 植物油等が挙げられ、 固体キャリアとしてはクレー、 タルク、 乾燥糖蜜 等が挙げられ、 その他必要に応じて分散剤、 界面活性剤等の補助剤を用いてもよ い
また、 本発明の寄生虫防除剤は、 獣医学分野で知られた医薬、 成長促進剤、 ビ タミ ン、 ミネラル等と組み合わせて使用することもでき、 その場合に相乗効果を 示すことがある。 例えば、 本発明の無定形べンゾィルゥレアと組み合わせて使用 することにできる獣医学分野で知られた医薬、 ビタ ミン、 ミネラルとしては、 例 えば、 アバメクチン、 ィベルメクチン、 ミルべマイシン、 ノ リノマイシン、 モネ ンシン、 サリノマイシン、 ォキシテトラサイクリ ン、 レバミゾール等、 ビタミ ン
A、 B、 C , D、 E、 チアミン等、 ナトリウム、 カルシウム、 マグネシウム、 銅、 亜鉛、 コバルト、 燐、 硫黄、 ヨウ素等力 ?挙げられる。
本発明の無定形べンゾィルゥレアは、 温血動物において経口投与により消化管 からの吸収性を大幅に改善できるので、 優れた寄生虫防除効果が期待され、 また、 大量投与による有害反応、 障害を抑制することができる。
図面の簡単な説明
図 1には、 実施例 1 (組成物 A ) 、 実施例 2 (組成物 B ) 、 実施例 3 (組成物 C ) 、 比較例 1 (組成物 D ) および無処理の結晶形 N— ( 2 , 6—ジフルォ口べ ンゾィル） 一 N， 一 〔 3， 5—ジクロロー 4— ( 3—クロ口一 5— トリフルォロ メチル一 2—ピリジルォキシ） フエニル〕 ゥレア （無処理のベンゾィルゥレア） の粉末 X線回折パ夕一ンを示す。
発明を実施するための最良の形態
以下に本発明をより詳しく説明するため実施例を記載する力、 これらは本発明 を限定するものではない。
実施例 1 フ
N— （2， 6—ジフルォ口べンゾィル） 一 N， 一 〔3， 5—ジクロ口一 4—
(3—クロロー 5— トリフルォロメチルー 2—ピリジルォキシ） フエニル〕 ウレ ァ 5. 00 gとヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート 〔商品名； HP — 55、 信越化学工業 （株） 製〕 2 5. 1 0 gにァセトン 300ml を加え、 約 5 0°Cに加温して溶解した後、 自然濾過により不溶物を除き約 8 Ot:の水浴上でェ バポレーターを用いて減圧下でこれらの溶媒を留去した。
次いで得られたものを減圧下 （ 1. 0 mmHg 以下） 、 80〜 90 °Cで 5時間乾燥 した後、 遠心粉砕機 〔 （株） 日本精機製作所製造、 0. 1 2m/m スクリーン使 用〕 を用い、 1 0， 00 Orpmで粉砕して組成物 A 2 1. 8 gを得た。
次に上記の組成物 Aについて、 粉末 X線回折により、 後記比較例 1に記載のベ ンゾィルゥレアとヒ ドロキシプロピルメチルセルロースフ夕レー ト 〔商品名； H P— 5 5〕 との物理的混合物 （後記組成物 D) との比較を行った。 その結果、 上 記組成物 Aの粉末 X線回折パターンは図 1に示したようなハロパタ一ンを示し、 同じく図 1に示した組成物 Dと異なる回折パターンであることから、 上記組成物 Aのべンゾィルゥレアは無定形のものであることがわかった。 また、 無処理の結 晶形の N— (2， 6—ジフルォ口べンゾィル） 一 N， - 〔3, 5—ジクロロー 4 - (3—クロ口一 5—トリフル才ロメチルー 2—ピリジルォキシ） フエニル〕 ゥ レアの粉末 X線回折パターンも図 1に併せ示す （図中、 無処理べンゾィルゥレア と略す） 。
さらに、 組成物 Aについて、 偏光顕微鏡を用い、 ノ ックグラン ドが最も暗化し、 かつ結晶が強く光る特定の角度で肉眼観察した結果、 少数ではあるが強く光る点 がみられ、 極一部に結晶が存在することが認められたが、 殆どが無定形であるこ とが判った。
実施例 2
N- (2， 6—ジフルォ口べンゾィル） 一 N， - 〔3， 5—ジクロ口一 4一 (3—クロ口一 5— トリフルォロメチルー 2—ピリジルォキシ） フエニル〕 ウレ ァ 5. 03 gにァセトン 1 00ml を加え、 約 50 °Cに加温して溶解する。 一方、 ポリビニルピロリ ドン K— 30 〔ナカライテスク （株） 製造〕 2 5. 05 gにァ セトン 50ml とエタノール 50ml を加えて 50。Cに加温して溶解する。 これらの 2つの溶液を混合した後、 自然濾過により不溶物を除き約 8 0°Cの水浴上でエバ ポレーターを用いて減圧下でこれらの溶媒を留去し得た。 次いで得られたものを減圧下 （ 1. 0 mmHg 以下） 、 80〜 90 °Cで 3時間乾燥 した後、 遠心粉砕機 〔 （株） 日本精機製作所製造、 0. 1 2m/m スクリーン使 用〕 を用い、 1 0， 00 Orpmで粉砕して組成物 B 2 2. 2 1 gを得た。
この組成物 Bのべンゾィルゥレアについて、 前記実施例 1の場合と同様にして 結晶性を調べたところ、 無定形のものであることがわかった （組成物 Bの粉末 X 線回折パターンは、 図 1に示したようなハロパターンを示す） 。
また、 組成物 Bについて、 前記実施例 1の場合と同様にして偏光顕微鏡で肉眼 観察した結果、 極一部に結晶が存在することが認められたカ^ 殆どが無定形であ ること力 s判った。
実施例 3
N- (2， 6—ジフルォ口べンゾィル） 一 N， 一 〔3， 5—ジクロロー 4— (3—クロ口一 5— トリフルォロメチルー 2—ピリジルォキシ） フエニル〕 ウレ ァ 5. 00 gとポリビニルピロリ ドン V A— 6 4 (商品名； K 0 1 1 i d o n V A— 64、 ビ -エー 'エス ' エフ社製） 2 5. 00 gにアセトン 2 00ml を加え、 約 50°Cに加温して溶解した後、 自然濾過により不溶物を除き約 8 0°Cの水浴上 でエバポレーターを用いて減圧下でこれらの溶媒を留ました。
次いで得られたものを減圧下 （ 1. 0 mmHg 以下） 、 80〜 90 °Cで 3時間乾燥 した後、 遠心粉砕機 〔 （株） 日本精機製作所製造、 0. 1 2m/m スクリーン使 用〕 を用い、 1 0， 00 Orpmで粉砕して組成物 C 1 8. 0 7 gを得た。
この組成物 Cのべンゾィルゥレアについて、 前記実施例 1の場合と同様にして 結晶性を調べたところ、 無定形のものであることがわかった （組成物 Cの粉末 X 線回折パターンは、 図 1に示したようなハロパターンを示す） 。
また、 組成物 Cについて、 前記実施例 1の場合と同様にして偏光顕微鏡で肉眼 観察した結果、 結晶の存在を示すような強く光る点は認められず、 無定形のもの であること力 ?判った。
比較例 1
N- (2， 6—ジフルォ口べンゾィル） 一 N， 一 〔3， 5—ジクロロー 4一 ( 3—クロロー 5— トリフルォロメチル一 2—ピリジルォキシ） フエニル〕 ウレ ァ 5. 0 1 gにヒ ドロキシプロピルメチルセルロースフタレー ト 〔商品名； H P 一 5 5、 信越化学工業 （株） 製〕 2 5. 0 3 gを加え、 遠心粉砕機 〔 （株） 日本 精機製作所製造、 0. 1 2m/mスクリーン使用〕 を用い、 1 0， 0 0 0 i"pmで粉砕 して組成物 D 8. 8 gを得た。
次いで組成物 Dについて、 前記実施例 1の場合と同様にして偏光顕微鏡で肉眼 観察した結果、 結晶の存在を示す強く光る点が数多くみられ、 結晶形であること が判った。
試験例 1 (吸収性試験）
ラッ トによる薬剤吸収性試験を下記の試験条件により行った。
動物； ラッ ト C r j ： G S (雄、 8週齢） 、 n = 4
投与量、 投与方法；試料を pH4に調製した 0. 5 %CMC-Na水溶液に懸濁し、 5 Omg/kgの投与量で力ニューレを用いて強制経口投与した。
試料としては、 組成物 A、 B、 C及び D並びに N— (2， 6—ジフルォロベン ゾィル） 一 N， - 〔3, 5—ジクロロ一 4— (3—クロロー 5— トリフルォロメ チルー 2—ピリジルォキシ） フエニル〕 ゥレア （ベンゾィルゥレア原薬と略す） を使用した。
摂餌条件； 自由摂食、 自由摂水
採血方法； ラッ ト尾静脈に剃刀で傷を付け、 約 1 5 0 1 の血液を採取した。 血液は、 投与 1、 3、 5、 8、 1 2、 2 4、 4 8時間後に採取した。
血中濃度の測定：採血した血液より分離した血清 5 0 1 に のフ タル酸—ジ— n—アミルァセトニトリル溶液 2 0 0 μ I を添加後、 5秒間かけて 混和し、 更に遠心分離して上清を調製した。 この上清を、 HP L C (C18 系逆相 カラム、 カラム温度： 4 0°C、 移動相： ァセ トニ トリルー水 4 ： 1の混液、 流速 1 m 1 分、 検出波長： UV 2 6 0 、 注入量： 5 0 ^ 1 ) にかけて測定した。 その結果を下記表 1に示す。 6
10 表 1
Figure imgf000012_0001
(注 1) Cma x は、 N— (2, 6—ジフル才ロベンゾィル） 一 N， 一 〔3， 5 —ジクロ口一 4一 （3—クロ口一 5— ト リ フルォロメチルー 2—ピリジル才キ シ） フヱニル〕 ゥレアの最大血中濃度をいう。
(注 2) AUCは、 N— (2， 6—ジフルォ口べンゾィル） 一 N， 一 〔3， 5 - ジクロロ一 4— (3 _クロロー 5 _ トリフルォロメチルー 2—ピリジルォキシ） フエニル〕 ゥレアの血中濃度下面積をいう。
(注 3) 試験結果は、 平均値土標準偏差 （n = 4) で表示した。 以上の結果から明らかなように、 結晶形のベンゾィルゥレアよりも無定形の ベンゾィルゥレアの方が薬剤の血中濃度が高く、 寄生虫の防除効果に優れること 力期待される。
製剤例 1
組成物 Aをカプセルに充填し、 カプセル剤とする。
製剤例 2
組成物 A lOKg にカルボキシメチルセルロースナトリウム 0. 5Kg及びステアリン 酸マグネシゥム 30gを加えて混合した後、 直打法により錠剤とする。
製剤例 3
ノンパレルー 1 0 1 (商品名； フロイント産業社製） 470 g を遠心流動造粒コ 一チング装置に入れ、 これに N— ( 2 , 6 —ジフルォ口べンゾィル） 一 N， 一 〔3， 5—ジクロロ一 4— ( 3 —クロ口一 5 — トリフルォロメチルー 2 —ピリジ ルォキシ） フエニル〕 ゥレア 5 g及びヒ ドロキシプロピルメチルセルロースフタ レート 〔商品名； H P— 5 5、 信越化学工業 （株） 製〕 2 5 gをアセ トン 3 0 0 mlに溶解した溶液を、 噴霧 ·乾燥して顆粒剤とする。

Claims

請求の範囲
1 . 無定形の N— ( 2， 6 —ジフルォ口べンゾィル） 一 N， ― 〔3， 5—ジク ロロ一 4— ( 3 —クロロー 5 — トリフルォロメチル一 2—ピリジルォキシ） フエ ニル〕 ゥレア。
2 . 無定形の N— ( 2， 6—ジフルォ口べンゾィル） 一 N， 一 〔3， 5—ジク ロロ一 4— ( 3 _クロロー 5 — トリフルォロメチルー 2—ピリジルォキシ） フエ ニル〕 ゥレアと水溶性高分子化合物又は環状ホスト化合物とからなるベンゾィル ゥレア組成物。
3 . 無定形の N— ( 2， 6—ジフルォロベンゾィル） 一 N ' ― 〔3 , 5—ジク ロロ一 4一 （ 3 —クロロー 5 — トリフルォロメチルー 2 —ピリジルォキシ） フエ ニル〕 ゥレアと水溶性高分子化合物とからなる請求項 2記載のベンゾィルゥレア 組成物。
4 . N— ( 2 , 6—ジフルォ口べンゾィル） 一 N， 一 〔3 , 5—ジクロロー 4 ― ( 3—クロロー 5— トリフルォロメチル一 2 —ピリジルォキシ） フエニル〕 ゥ レアと水溶性高分子化合物とを溶媒に溶解した溶液から溶媒を除去し、 無定形の 該べンゾィルゥレアと水溶性高分子化合物とからなるベンゾィルゥレア組成物を 形成させることを特徴とするベンゾィルゥレア組成物の製造方法。
5 . 無定形の N— ( 2， 6—ジフルォ口べンゾィル） 一 N ' — 〔3， 5—ジク ロロ一 4一 （ 3 —クロ口一 5— トリフルォロメチル一 2 —ピリジルォキシ） フエ ニル〕 ウレァを有効成分とする温血動物の寄生虫防除剤。
6 . 犬又は猫の寄生虫を防除する請求項 5記載の寄生虫防除剤。
7 . 犬又は猫のノミを防除する請求項 5記載の寄生虫防除剤。
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