+

WO1999005090A1 - Derives d'acide aminoethylphenoxyacetique et medicaments qui reduisent la douleur et favorisent la suppression des calculs dans la lithiase urinaire - Google Patents

Derives d'acide aminoethylphenoxyacetique et medicaments qui reduisent la douleur et favorisent la suppression des calculs dans la lithiase urinaire Download PDF

Info

Publication number
WO1999005090A1
WO1999005090A1 PCT/JP1998/003163 JP9803163W WO9905090A1 WO 1999005090 A1 WO1999005090 A1 WO 1999005090A1 JP 9803163 W JP9803163 W JP 9803163W WO 9905090 A1 WO9905090 A1 WO 9905090A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
carbon atom
acceptable salt
acid derivative
ethyl
acid
Prior art date
Application number
PCT/JP1998/003163
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Tetsuro Tamai
Nobuyuki Tanaka
Hideyuki Muranaka
Harunobu Mukaiyama
Akihito Hirabayashi
Masaaki Sato
Masuo Akahane
Original Assignee
Kissei Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to DK98932517T priority Critical patent/DK1002791T3/da
Priority to IL13386398A priority patent/IL133863A0/xx
Priority to HU0004055A priority patent/HUP0004055A3/hu
Priority to JP2000504092A priority patent/JP4002391B2/ja
Priority to PL338234A priority patent/PL191864B1/pl
Priority to DE69827137T priority patent/DE69827137T2/de
Priority to KR1020007000694A priority patent/KR100545473B1/ko
Priority to NZ502366A priority patent/NZ502366A/xx
Priority to AT98932517T priority patent/ATE280146T1/de
Application filed by Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Kissei Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority to AU82419/98A priority patent/AU754579B2/en
Priority to EP98932517A priority patent/EP1002791B1/en
Priority to BRPI9811483-2A priority patent/BR9811483B1/pt
Priority to CA002298493A priority patent/CA2298493C/en
Publication of WO1999005090A1 publication Critical patent/WO1999005090A1/ja
Priority to US09/463,432 priority patent/US6399660B1/en
Priority to NO20000371A priority patent/NO315422B1/no
Priority to HK00107213A priority patent/HK1028016A1/xx

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/60—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis

Definitions

  • the present invention relates to an aminoethylphenoxyacetic acid derivative useful as a medicament and a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • Urolithiasis is a condition in which some urine components precipitate and crystallize in the lumen of the urinary tract from the kidney to the urethra, and these aggregate, deposit, and increase, causing stones in the urinary tract. Urinary tract obstruction due to this stone often blocks the urine flow, resulting in increased ureteral pressure and pain.
  • pain is prescribed by analgesics and antispasmodics for this pain, and analgesics are only temporary symptomatic treatments for pain, and no fundamental cure can be expected.
  • drugs useful for the treatment of urolithiasis such as strong ureteric relaxation, dilate the ureter and reduce pain.
  • There is a demand for the development of a drug that relieves and promotes the discharge of stones (The Journal of Europe, Vol. 152, pp. 1095-1098 (1994)).
  • the present invention has the general formula
  • R 1 is a hydrogen atom, a lower alkyl group or an aralkyl group
  • R 2 is a hydrogen atom or a halogen atom
  • the carbon atom with (R) is a carbon atom in the (R) configuration
  • (S) represents a carbon atom in the (S) configuration, and relates to aminoethylphenoxyacetic acid derivatives represented by the formula: and their pharmacologically acceptable salts.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition containing the aminoethyl phenoxyacetic acid derivative represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the present invention provides a method for relieving pain in urolithiasis, which comprises, as an active ingredient, an aminoethylphenoxyacetic acid derivative represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates to an excretion accelerator.
  • the present invention provides a method for treating urolithiasis comprising administering an effective amount of an aminoethyl phenoxyacetic acid derivative represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates to a method for promoting remission and stone removal.
  • the present invention provides an aminoethylphenoxyacetic acid derivative represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable derivative thereof for the manufacture of a pharmaceutical composition for treating urolithiasis. It concerns the use of salt.
  • the present invention relates to the use of an aminoethylphenoxyacetic acid derivative represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an agent for alleviating pain and excretion of urolithiasis. Things.
  • the present invention relates to a method for treating urolithiasis, characterized by the use of an aminoethylfurunoxyacetic acid derivative represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an essential component of a pharmaceutical composition.
  • the present invention relates to a method for producing a pharmaceutical composition.
  • lower alkyl group refers to the number of carbon atoms such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, a pentyl group, and a hexyl group.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention can be produced as follows.
  • a compound of the present invention has the formula
  • R la is a lower alkyl group or an aralkyl group
  • X 1 is a chlorine atom or a bromine atom
  • R 2 has the same meaning as described above. It can be produced by alkylating and, if desired, hydrolyzing an ester group according to a conventional method.
  • the phenylpropanolamine derivative represented by the formula (II) used as a starting material in the above production method can be produced by optically resolving a commercially available enantiomeric mixture according to an ordinary method, or by a method described in a literature. (J. Med. Chem., Volume 20, Issue 7, pages 978 to 981 (1977)). Further, the alkylating agent represented by the general formula (III) used as a starting material in the production method is represented by the general formula:
  • R 2 and X 1 in the formula have the same meanings as described above, which can be produced by reacting with a halogenated acetate in the presence of a base such as carbon dioxide. it can.
  • the aminoethylphenoxyacetic acid derivative represented by the above general formula (I) of the present invention obtained by the above production method can be obtained by a fractional recrystallization method which is a conventional separation means, a column chromatography. It can be easily isolated and purified by a purification method using chromatography, a solvent extraction method, or the like.
  • the aminoethyl phenoxyacetic acid derivative represented by the general formula (I) of the present invention can be converted into a pharmacologically acceptable salt thereof by a conventional method.
  • salts include acid addition salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, citric acid, tartaric acid, and fumaric acid.
  • Acids with organic acids such as acid, butyric acid, oxalic acid, succinic acid, malonic acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, carbonic acid, glutamic acid, aspartic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid
  • Inorganic base salts such as addition salts, sodium salts, potassium salts, calcium salts, and ammonium salts; and salts with organic bases such as triethylamine, piperidine, morpholine, pyridine, lysine, and the like.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention also includes a solvate with a pharmaceutically acceptable solvent such as water or ethanol.
  • the ⁇ 2 -adrenoceptor stimulating action of the compound of the general formula (I) of the present invention can be measured using the uterus of a pregnant rat.
  • the / 3 3 of the compounds of general formula (I) of the present invention - adrenoceptor stimulating effects can be measured using a ureter Fere' bets, for example, 2- [4 one [2- [[
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention is a compound having both potent 2- adrenergic receptor stimulating action and ⁇ 3 -adrenergic receptor stimulating action, It is useful as an agent for relieving pain, promoting natural stone removal, and stone removal after lithotripsy.
  • Adrenergic receptor stimulatory effects are attenuated 2 and / 3 3 —Adrenergic receptor stimulants.
  • Examples of such compounds include those of the general formula
  • more preferred compounds include 2- [4- [2-[[(1S, 2R) -12-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) -11-methylethyl] amino] ethyl] [Phenoxy] acetic acid, 2- [3-fluoro-41- [2-[[((1S, 2R) -2-hydroxy-l- (4-hydroxyphenyl) -l-methylethyl] amino] ethyl] phenoxy] acetic acid And pharmacologically acceptable salts thereof.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention is a compound having extremely high safety.
  • 2- (4_ [2 — [[( 1S, 2R) —2-Hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) -1-methylethyl] amino] ethyl] phenoxy] Acetic acid did not cause any death even at a dose of 100 Omg / kg.
  • the compounds of the formula and acceptable salts thereof pharmacological so represented by (I) of the present invention, powerful and very useful ⁇ 2 and; 5 3 - adrenergic receptor stimulated action It has.
  • a suitable pharmaceutical composition for example, It is orally or parenterally administered as tablets, powders, fine granules, granules, capsules, injections and the like.
  • These pharmaceutical compositions can be prepared by the pharmaceutical methods used in general preparations, by using carriers, excipients and other additives commonly used for pharmaceuticals.
  • the dose is determined as appropriate depending on the gender, age, weight, degree of symptoms, etc. of the target patient.For oral administration, generally 1 to 100 mg / day for adults and generally for parenteral administration For adults, the dosage is 0.01 to 10 mg / day, in single or divided doses.
  • [Eta - Hokusatsu R (CDC1 3) 5ppm: 0.95 (3H, d, J 6.3Hz), 2.75-3.05 (5H, m), 4.5
  • the uterus of an SD pregnant rat (day 2 of pregnancy) was excised, avoiding the placenta attachment, preparing a specimen of about 5 mm in width and about 15 in length in the longitudinal muscle direction, and using the Magnus method.
  • the experiment was performed according to the test. Specimens were suspended at 37 ° C in Locke-Ringer solution that had been aerated with a mixture of 95% oxygen and 5% carbon dioxide and loaded with 1 g. Uterine motility was derived isometrically via a tension transducer and recorded by rectograph. Drugs were added cumulatively into Magnus tubes every 5 minutes.
  • the drug efficacy was evaluated by taking the sum of the uterine contraction height for 5 minutes before drug addition as 100% and comparing it with the sum of uterine contraction height for 5 minutes after drug addition at each concentration. EC 5 . It was evaluated as a value. The results are as shown in the table below. Test example 2
  • the drug efficacy was evaluated by comparing the sum of ureteral contraction height for 3 minutes before addition of the drug with 100% and the sum of ureteral contraction height for 3 minutes after addition of the drug at each concentration to 50%. EC 5 concentration. The value was evaluated. The results are as shown in the table below. Test example 3
  • the atrium of a male SD rat (body weight 350-400 g) was excised, and an experiment was performed according to the Magnus method. Specimens were suspended in Krebs-Heseleit solution aerated with a mixture of 95% oxygen and 5% carbon dioxide at 37 ° C and loaded with 1 g. The systolic force was derived isometrically via a tension transducer and self-registered by lectrograph. Drug was added to assess the drug concentration in increasing per minute 2 0 times the heart rate as EC delta 2 0 value. The results are as shown in the table below.
  • Formula aminoethyl Tilia Roh carboxy acid derivatives and acceptable salts thereof pharmacologically represented by the general formula (I), beta 2 and 3 3 of the present invention - adrenoceptor compound having both a stimulation effect And has a powerful relaxing effect on ureteral smooth muscle, and is a very useful compound as a pharmaceutical for amelioration of pain in urolithiasis and lithotripsy.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

明 細 書 ァミノェチルフ ノキシ酢酸誘導体および尿路結石症の疼痛緩解および排石促
技 術 分 野
本発明は、 医薬品として有用なァミノェチルフェノキシ酢酸誘導体およびそれ らの薬理学的に許容される塩に関するものである。
背 景 技 術
尿路結石症は腎臓から尿道に至る尿路管腔内に尿成分の一部カ《析出、 結晶化し 、 これらが集合、 沈着、 増大して尿路内に結石が生じる病態である。 しばしばこ の結石による尿路閉塞のため尿流が遮断され、 その結果、 尿管内圧が上昇して疼 痛をきたす。 現在、 この疼痛に対しては鎮痛剤ゃ鎮痙剤が処方される力、 鎮痛剤 は疼痛に対する一時的な対症療法に過ぎず、 根本的治癒は全く期待できない。 ま た、 抗コリン剤等の鎮痙剤の効果も満足できるものではないことから、 尿路結石 症の原因療法に有用な薬剤、 例えば、 強力な尿管弛緩作用により尿管を開大し、 疼痛を緩解するとともに結石の排出も促進するような薬剤の開発が望まれている (Th e J o u r n a l o f U r o l o gy, 1 52巻， 1 095〜1 0 98ページ （ 1 9 9 4年） ） 。
最近、 ヒトの尿管には^一アドレナリン受容体のサブタイプとして 2 —アド レナリン受容体および^ 3 —アドレナリン受容体が存在することが確認されてお り、 β2 一アドレナリン受容体剌激作用および /33 —アドレナリン受容体剌激作 用を併せ持つ化合物が強力な尿管の弛緩効果を有することから、 /32 および ^ 3 一アドレナリン受容体剌激作用を併せ持つ薬物が尿路結石症の疼痛緩解および排 石促進剤として非常に有用であることが報告されている （国際出願 W09 7/1 9 7 00号公開公報） 。 発 明 の 開 示 本発明者らは尿路結石症の疼痛緩解および排石促進剤として有用な化合物を見 出すベく鋭意研究した結果、 ある種のアミノエチルフニノキシ酢酸誘導体が強力 な) S 2 —アドレナリン受容体刺激作用および /3 3 —アドレナリン受容体刺激作用 を併せ持ち、 卓越した尿管弛緩作用を発揮することを見出し、 本発明を成すに至 つ 7こ o
本発明は、 一般式
Figure imgf000004_0001
(式中の R 1 は水素原子、 低級アルキル基またはアルアルキル基であり、 R 2 は 水素原子またはハロゲン原子であり、 （R) が付された炭素原子は （R) 配置の 炭素原子を表し、 （S ) が付された炭素原子は （S ) 配置の炭素原子を表す） で 表されるアミノエチルフヱノキシ酢酸誘導体およびそれらの薬理学的に許容され る塩に関するものである。
本発明は、 前記一般式 ( I ) で表されるアミノエチルフヱノキシ酢酸誘導体又 はそれらの薬理学的に許容される塩を含有する医薬組成物に関するものである。 本発明は、 前記一般式 （I ) で表されるアミノエチルフヱノキシ酢酸誘導体ま たはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する尿路結石症の疼 痛緩解および排石促進剤に関するものである。
本発明は、 前記一般式 （I ) で表されるアミノエチルフヱノキシ酢酸誘導体ま たはそれらの薬理学的に許容される塩の有効量を投与することからなる尿路結石 症の疼痛緩解および排石促進方法に関するものである。
本発明は、 尿路結石症の治療のための医薬組成物の製造のための前記一般式 ( I ) で表されるアミノエチルフヱノキシ酢酸誘導体またはそれらの薬理学的に許 容される塩の使用に関するものである。
本発明は、 尿路結石症の疼痛緩解および排石促進剤としての前記一般式 ( I ) で表されるアミノエチルフヱノキシ酢酸誘導体またはそれらの薬理学的に許容さ れる塩の使用に関するものである。 本発明は、 医薬組成物の必須成分としての前記一般式 （ I ) 記載のァミノェチ ルフユノキシ酢酸誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩の使用を特徴と する尿路結石症の治療のための医薬組成物の製造方法に関するものである。 尚、 本発明において、 低級アルキル基とはメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 s e c一ブチル基、 t e r t —ブチ ル基、 ペンチル基、 へキシル基等の炭素数 1〜 6のアルキル基を表し、 アルアル キル基とはフ ニル基およびナフチル基等のァリール基で置換された前記低級ァ ルキル基を表し、 ハロゲン原子とはフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子およびヨウ 素原子を表す。
本発明の前記一般式 （I ) で表される化合物は以下のようにして製造すること ができる。 例えば、 本発明の化合物は式
Figure imgf000005_0001
(式中の （R) が付された炭素原子および （S ) 力付された炭素原子は前記と同 じ意味をもつ） で表されるフヱニルプロパノールァミン誘導体を、 一般式
Figure imgf000005_0002
(式中の R l aは低級アルキル基またはアルアルキル基であり、 X 1 は塩素原子ま たは臭素原子であり、 R 2 は前記と同じ意味をもつ） で表されるアルキル化剤を 用いてアルキル化し、 所望により、 エステル基を常法に従い加水分解することに より製造することができる。
本発明の前記一般式 （I ) で表される化合物のうち、 一般式
da)
Figure imgf000005_0003
(式中の Rla， R2 ， (R) が付された炭素原子および （S) が付された炭素原 子は前記と同じ意味をもつ） で表される化合物は対応するァミノェチルフエノキ シ酢酸誘導体 （後述の一般式 （I b) の化合物） をエステル化することによって も製造することができる。
前記製造方法において出発原料として用いられる前記式 (I I) で表されるフ ェニルプロパノールアミン誘導体は、 市販のェナンチォマ一混合物を通常の方法 に従い光学分割するか、 文献記載の方法により製造することができる （J. Me d. C h em. ， 20巻， 7号， 978〜 981ページ （ 1977年） ） 。 また、 前記製造方法において出発原料として用いられる前記一般式 （I I I) で表されるアルキル化剤は、 一般式
Figure imgf000006_0001
(式中の R2 は前記と同じ意味をもつ） で表されるァニソ一ル誘導体を塩化アル ミニゥム等のルイス酸の存在下に、 一般式
Figure imgf000006_0002
(式中の X2 は塩素原子または臭素原子であり、 X1 は前記と同じ意味をもつ） で表される化合物と反応させ、 必要に応じメチル基を除去した後、 カルボニル基 をトリエチルシラン等の還元剤を用いて還元し、 一般式
Figure imgf000006_0003
(式中の R2 および X1 は前記と同じ意味をもつ） で表されるフユノール誘導体 を得、 炭酸力リゥム等の塩基の存在下にハロゲン化酢酸エステルと反応させるこ とにより製造することができる。
前記製造方法により得られる本発明の前記一般式 （I) で表されるアミノエチ ルフエノキシ酢酸誘導体は、 慣用の分離手段である分別再結晶法、 カラムクロマ トグラフィ一を用いた精製方法、 溶媒抽出法等により容易に単離精製することが できる。
本発明の前記一般式 （I) で表されるアミノエチルフヱノキシ酢酸誘導体は、 常法により、 その薬理学的に許容される塩とすることができる。 このような塩と しては、 塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸等の鉱酸との酸 付加塩、 ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸、 クェン酸、 酒石酸、 フマル酸、 酪酸、 シュ ゥ酸、 コハク酸、 マロン酸、 マレイン酸、 乳酸、 リンゴ酸、 炭酸、 グルタミン酸 、 ァスパラギン酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスル ホン酸等の有機酸との酸付加塩、 ナトリウム塩、 カリウム塩、 カルシウム塩、 ァ ンモニゥム塩等の無機塩基塩、 トリエチルアミン、 ピペリジン、 モルホリン、 ピ リジン、 リジン等の有機塩基との塩を挙げることができる。
また、 本発明の前記一般式 （I) で表される化合物には、 水やエタノール等の 医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
本発明の前記一般式 （I) の化合物の ^2 —アドレナリン受容体刺激作用は、 妊娠ラッ トの子宮を用いて測定することができ、 例えば、 2— 〔4一 〔2— 〔 〔 (1 S, 2 R) — 2—ヒドロキシー 2 _ (4—ヒドロキシフエニル） 一 1—メチ ルェチル〕 ァミノ〕 ェチル〕 フヱノキシ〕 酢酸は、 3. 1 X 1 0— 8モル濃度で E C5。値 （50%自発収縮抑制濃度） を示した。
本発明の前記一般式 （I) の化合物の /33 —アドレナリン受容体刺激作用は、 フェレッ トの尿管を用いて測定することができ、 例えば、 2— 〔4一 〔2— 〔 〔
( 1 S, 2 R) —2—ヒドロキシ一 2— (4—ヒドロキシフエニル） 一 1ーメチ ルェチル〕 ァミノ〕 ェチル〕 フエノキシ〕 酢酸は、 1. 4 X 1 0— 8モル濃度で E C 5。値 （ 50 %自発収縮抑制濃度） を示した。
このように、 本発明の前記一般式 （I) で表される化合物は、 強力な 2 —ァ ドレナリン受容体刺激作用および ^ 3 —アドレナリン受容体刺激作用を併せ持つ 化合物であり、 尿路結石症の疼痛緩解、 自然排石促進および結石破碎術後の排石 促進剤として有用である。
本発明においては、 心臓への負担を軽減し、 頻脈等の副作用を惹起させないた め、 前記の /32 および /33 —アドレナリン受容体刺激作用と比べ^ i —アドレナ リン受容体刺激作用が弱い化合物が好ましい。 本発明のいくつかの化合物は^ i
—アドレナリン受容体刺激作用が減弱された 2 および /33 —アドレナリン受容 体剌激薬である。 このような化合物の例としては、 一般式
Figure imgf000008_0001
(式中の R2 、 (R) が付された炭素原子および （S) が付された炭素原子は前 記と同じ意味をもつ） で表される化合物およびそれらの薬理学的に許容される塩 を挙げることができる。
本発明において、 より好ましい化合物としては、 2— 〔4— 〔2— 〔 〔 （1 S , 2 R) 一 2—ヒドロキシー 2— (4—ヒドロキシフエニル） 一 1—メチルェチ ル〕 ァミノ〕 ェチル〕 フエノキシ〕 酢酸、 2— 〔3 _フルオロー 4一 〔2— 〔 〔 ( 1 S, 2 R) — 2—ヒドロキシ一 2— (4—ヒドロキシフエニル） 一 1ーメチ ルェチル〕 ァミノ〕 ェチル〕 フヱノキシ〕 酢酸およびそれらの薬理学的に許容さ れる塩を挙げることができる。
例えば、 ラッ卜の心房を用いた Si —アドレナリン受容体刺激作用測定の試験 において、 2— 〔4一 〔2— 〔 〔 （1 S, 2 R) — 2—ヒドロキシー 2— (4— ヒドロキシフヱニル） 一 1ーメチルェチル〕 ァミノ〕 ェチル〕 フエノキシ〕 酢酸 は、 1. 3 X 1 0— 6モル濃度で ECA2。値 （心拍数を毎分 2 0回增加させる濃度 ) を示した。
さらに、 本発明の前記一般式 (I) で表される化合物は、 安全性が非常に高い 化合物であり、 例えば、 ラットを用いた急性毒性試験において、 2 - 〔4 _ 〔2 — 〔 〔 （1 S, 2 R) — 2—ヒドロキシ一 2— (4—ヒドロキシフエニル） 一 1 ーメチルェチル〕 ァミノ〕 ェチル〕 フヱノキシ〕 酢酸は投与量 1 0 0 Omg/k gにおいても死亡例は観察されなかった。
以上の通り、 本発明の前記一般式 （I) で表される化合物およびそれらの薬理 学的に許容される塩は、 強力かつ非常に有用な ^2 および；53 —アドレナリン受 容体剌激作用を有するものである。 本発明の前記一般式 （I ) で表されるアミノエチルフエノキシ酢酸誘導体およ びそれらの薬理学的に許容される塩を実際の治療に用いる場合、 適当な医薬品組 成物、 例えば、 錠剤、 散剤、 細粒剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 注射剤等として経口 的あるいは非経口的に投与される。 これらの医薬品組成物は一般の調剤において 行われる製剤学的方法により、 通常用いられている製剤用の担体ゃ賦形剤、 その 他の添加剤を用いることにより調製することができる。
その投与量は対象となる患者の性別、 年齢、 体重、 症状の度合いなどによって 適宜決定されるが、 経口投与の場合、 概ね成人 1日当たり 1〜1 0 0 O m g、 非 経口投与の場合、 概ね成人 1日当たり 0 . 0 1〜1 0 O m gの範囲内で、 一回ま たは数回に分けて投与される。 発明を実施するための最良の形態
本発明の内容を以下の参考例、 実施例および試験例でさらに詳しく説明するが 、 本発明はその内容に限定されるものではない。 参考例 1
2 ' —フルオロー 4 ' 一ヒ_ドロキシフヱナシルプロミ ド
塩化アルミニウム（17. 5 g)の 1， 2—ジクロロエタン（146ml) 懸濁液に、 氷冷 撹拌下、 プロモアセチルブロミ ド（3. 8ml) を加え 30分間撹拌した後、 3—フルォ ロア二ソール (5. Oml) を加え、 室温下に 12時間撹拌した。 反応液を氷水中に注ぎ
、 塩化メチレンで抽出し、 水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。 減圧下 に溶媒を留去後、 残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー （溶出 溶媒：へキサン 酢酸ェチル = 4 / 1 ) で精製し、 2 ' —フルオロー 4 ' —ヒド 口キシフヱナシルブロミ ド（518mg) を得た。
' H - NMR (CDCl3) 5 ppm: 4. 78 (2H, s), 5. 74 (1H, br s)， 6. 63 (1H, dd，
J=12. 5, 2. 4Hz), 6. 73 (1H, dd， J=8. 7, 2. 4Hz), 7. 92 (1H, t， J=8. 7Hz) . 参考例 2
2 ' —クロ口一 4 ' —ヒドロキシフエナシルブロミ ド 3—クロロア二ソールを用いて参考例 1と同様の方法により、 2' —クロロー 4' ーメ トキシフヱナシルブロミ ドを得た。
!H_NMR (CDCl3)5ppm: 3.86 (3H, s), 4.54 (2H， s), 6.88 (1H, dd, J=8 .7, 2.5Hz), 6.96 (1H， d, J=2.5Hz)， 7.69 (1H， d， J=8.7Hz) 2， 一クロロー 4' —メ トキシフエナシルブロミ ド（451mg) を 1, 2—ジクロ ロェタン（8.6ml) に溶かし、 室温撹拌下、 塩化アルミニウム（690mg) を加え、 60 °Cで 3時間撹拌した。 反応液を氷水中に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水 で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。 減圧下に溶媒を留去後、 残留物 をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン 酢酸ェ チル = 3ノ 1) で精製し、 2' —クロロー 4' ーヒドロキシフエナシルプロミ ド (295mg) を得た。
'H-NMRCCDCla) <5ppm: 4.54 (2H, s)， 5.77 (1H， s), 6.82 (1H, dd, J=8 .6, 2.4Hz), 6.94 (1H， d, J=2.4Hz), 7.65 (1H， d, J-8.6Hz) 参考例 3
4 - (2—ブロモェチル） 一 3—クロロフヱノール
2' —クロロー 4' —ヒドロキシフエナシルプロミ ド（291mg) の塩化メチレン
(6.0ml) 溶液に、 室温撹拌下、 卜リフルォロ酢酸（900 1)および卜リエチルシラ ン（610//1)を加え、 加熱還流下に 3時間反応させた。 反応液に飽和炭酸水素ナト リウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥させた。 減圧下に溶媒を留去後、 残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマト グラフィ一 （溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル = 5/ 1) で精製し、 4— (2— ブロモェチル） — 3—クロ口フエノール（183mg) を得た。
^- MR (CDCl3) Sppm: 3.21 (2H， t， J=7.5Hz), 3.55 (2H, t, J=7.5Hz), 5.01 (1H， s)， 6.70 (1H, dd, J=8.3, 2.6Hz), 6.88 (1H, d， 1=2.6Hz), 7.12
(1H, d， J=8.3Hz) 参考例 4 4 - (2—ブロモェチル） — 3—フルオロフエノ一ル
2' 一フルオロー 4' ーヒドロキシフヱナシルブロミ ドを用いて参考例 3と同 様の方法により、 4— (2—プロモェチル） _ 3—フルオロフエノ一ルを得た。
1H— NMR (CDCla) <5ppm: 3.12 (2H, t, J=7.5Hz), 3.53 (2H, t， J=7.5Hz)， 6.50-6.60 (2H, m), 7.00-7.10 (1H, m) 参考例 5
2 - 〔 4一 ( 2ーブロモェチル) — 3—クロロフエノキシ〕 酢酸ェチル
4一 （2—ブロモェチル） 一 3—クロロフヱノール（158mg) のアセトン（7ml) 溶液に、 室温撹拌下、 炭酸カリウム（139mg) およびブロモ酢酸ェチル （89 1)を 加え、 室温下に 20時間撹拌した。 不溶物をろ去し、 ろ液を減圧下に濃縮後、 残留 物をシリ力ゲル中圧液体力ラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン Z酢酸 ェチル = 7Z1) で精製し、 2— 〔4一 （2—プロモェチル） — 3—クロ口フエ ノキシ〕 酢酸ェチル（193mg) を得た。
— NMR (CDCI3) <5ρρ : 1.30 (3H, t, J=7.1Hz), 3.22 (2H, t， J=7.5Hz),
3.55 (2H, t， J-7.5Hz), 4.28 (2H， q, J=7.1Hz), 4.59 (2H, s), 6.78 (1H, d d, J=8.5, 2.7Hz), 6.94 (1H， d， J=2.7Hz), 7.17 (1H, d, J=8.5Hz) 参考例 6
対応するブロモ酢酸誘導体およびフエノール誘導体を用い、 参考例 5と同様の 方法により、 以下の化合物を得た。
2— 〔4一 (2—ブロモェチル) フエノキシ〕 酢酸ェチル
^- MR (CDCl3)5ppm: 1.30 (3H, t， J=7.1Hz), 3.10 (2H， t, J=7.6Hz), 3.53 (2H, t, J=7.6Hz),4.27 (2H， q， J=7.1Hz), 4.61 (2H, s)， 6.86 (2H, d， 8.5Hz), 7.13 (2H， d, J=8.5Hz)
2— 〔4— (2—ブロモェチル） 一 3 _フルオロフヱノキシ〕 酢酸ェチル
JH-NMR (CDCla) <5ppm: 1.30 (3H, t, J=7.1Hz), 3.13 (2H, t, J=7.5Hz), 3.53 (2H, t， J=7.5Hz), 4.28 (2H， q, J=7.1Hz), 4.59 (2H, s), 6.60-6.70 ( 2H, m), 7.12 (1H, t， J=8.6Hz)
2 - [4 - (2—プロモェチル） 一 3—フルオロフエノキシ〕 酢酸べンジル 1H— NMR (CDCl3)(5 pni: 3.13 (2H, t， J=7.5Hz)， 3.53 (2H, t, J=7.5Hz), 4.64 (2H， s)， 5.24 (2H, s)， 6.55-6.70 (2H， m), 7.11 (1H, t, J=8.7Hz) 実施例 1
2— 〔3 -クロロー 4— 〔2 - 〔 〔 （1 S， 2 R) — 2_—ヒドロキシ一 2——（ 4 ーヒドロキシフエニル） 一 1—メチルェチル〕 ァミノ〕 ェチル〕 フエノキシ〕 酢 酸ェチル （化合物 1 )
(1 R, 2 S) 一 2—アミノー 1一 （4ーヒドロキシフエニル） プロパン一 1 一オール（97mg)、 2— 〔4— (2—ブロモェチル） — 3—クロロフヱノキシ〕 酢 酸ェチル（187mg) および N, N—ジイソプロピルェチルァミン（203//1)の N， N ージメチルホルムアミ ド (3ml) 溶液を 60°Cで 10時間撹拌した。 冷後、 反応液に水 を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧 下に溶媒を留去後、 残留物をァミノプロピル化シリ力ゲル中圧液体カラムクロマ トグラフィ一 （溶出溶媒：酢酸ェチル エタノ一ル = 3 0 Z 1 ) で精製し、 2 - 〔3—クロロー 4一 〔2— 〔 〔 （1 S， 2 R) — 2—ヒドロキシ一 2— （4ーヒ ドロキシフエニル） 一 1ーメチルェチル〕 ァミノ〕 ェチル〕 フエノキシ〕 酢酸ェ チル（75mg)を得た。
^-NMR (CDCl3)5ppm: 0.93 (3H， d, J=6.4Hz), 1.33 (3H, t， J=7.1Hz), 2.75-3.05 (5H, m), 4.31 (2H, q, J=7.1Hz), 4.53 (1H, d， J-5.2Hz), 4.60 ( 2H, s), 6.65-6.80 (3H， m), 6.88 (1H, d， J=2.7Hz), 7.03 (1H， d， J=8.5Hz), 7.10 (2H, d, J=8.2Hz) 実施例 2
対応するフ ノキシ酢酸エステル誘導体を用い、 実施例 1と同様の方法により 、 下記の化合物を得た。 2— 〔4一 〔2— 〔 〔 （I S, 2 R) — 2—ヒドロキシー 2— (4—ヒ—ドロキシ フエニル） 一 1ーメチルェチル〕 ァミノ〕 ェチル〕 フエノキシ〕 酢酸工チル （ィ匕 合物 2)
!H-NMR (CDCl3)<5ppm: 0.97 (3H, d, J=6.4Hz), 1.33 (3H， t， J=7. IHz), 2.60-2.80 (4H, m)， 2.90-3.05 (1H， m), 4.31 (2H, q, J=7.1Hz), 4.47 (IH, d, J=5.6Hz), 4.62 (2H, s), 6.69 (2H, d, J=8.6Hz), 6.76 (2H, d, J二 8, 6Hz)， 7.01 (2H, d, J=8.6Hz), 7.05 (2H, d, J=8.6Hz) 2 - 〔3—フルオロー 4一 〔2— 〔 〔 （ 1 S， 2 R) 一 2—ヒドロキシ一 2— ( 4—ヒドロキシフエニル） — 1—メチルェチル〕 アミ 〕 ェチル〕 フエノキシ〕 酢酸ェチル （化合物 3)
^-NMR (DMS0-d8)5ppm: 0.81 (3H, d， J=6.3Hz), 1.22 (3H, t， J=7.1Hz ), 2.55-2.80 (5H， m), 4.18 (2H, q, J-7.1Hz), 4.35-4.45 (1H， m)， 4.78 (2H ， s)， 4.80-4.90 (IH, m), 6.65-6.80 (4H, m), 7.05-7.20 (3H， m)， 9.18 (1H， br)
2 - 〔3—フルオロー 4— 〔2— 〔 〔 （1 S， 2 R) — 2—ヒドロキシー 2 - ( 4ーヒドロキシフエニル） 一 1ーメチルェチル〕 ァミノ〕 ェチル〕 フヱノキシ〕 酢酸べンジル （化合物 4)
'H-NMR (DMS0-d6)5ppm: 0.80 (3H， d, J=6.4Hz)， 1.30 (IH, br), 2.55- 2.80 (5H， m), 4.41 (1H， br s), 4.80-4.95 (3H, m)， 5.20 (2H， s)， 6.60-6.8 0 (4H, m), 7.00-7.20 (3H， m), 7.25-7.45 (5H, m), 9. 0 (IH, br)
実施例 3
2 - 〔3 -クロ π_ 4— 〔2 - 〔 〔 （I S, 2 R) — 2—ヒド oキシー 2— (4 ―ヒドロキシフエニル） — 1ーメチルェチル〕 ァミ ェチル〕 フヱノキシ〕 酢 酸ェチル塩酸塩 （化合物 5 )
〔3—クロロー 4— 〔2— 〔 〔 (1 S, 2 R) — 2—ヒドロキシー 2— ( 4—ヒドロキシフエニル） 一 1ーメチルェチル〕 ァミノ〕 ェチル〕 フヱノキシ〕 酢酸ェチル（120mg) の酢酸ェチル (2. Oml) 溶液に氷冷撹拌下、 4規定塩化水素酢 酸ェチル溶液 (220 1)を加え、 室温下に 1時間激しく撹拌した。 生じた沈澱をろ 取し、 2— 〔3—クロロー 4— 〔2— 〔 〔 （1 S， 2 R) — 2—ヒドロキシー 2 - (4—ヒドロキシフエニル） 一 1—メチルェチル〕 ァミノ〕 ェチル〕 フエノキ -シ〕 酢酸ェチル塩酸塩 (llOmg) を得た。
!H-NMR (DMS0-d8) < ppm: 0.96 (3H, d, J=6.9Hz), 1.22 (3H， t， J-7.2Hz )， 3.05-3.20 (4H， m)， 3.25-3.40 (1H， m), 4.17 (2H, q, J=7.2Hz), 4.82 (2H ， s)， 5.06 (1H, br), 5.97 (1H， d, J-3.8Hz), 6.76 (2H, d, J=8.2Hz), 6.95 (1H， dd, J=8.8， 2.7Hz), 7.08 (1H, d， J=2.7Hz), 7.17 (2H， d， J=8.2Hz), 7. 33 (1H， d, J=8.8Hz), 8.89 (2H， br), 9.42 (1H, s)
比旋光度： 〔α〕 D 25 =—9.2 ° (c=0.50， メタノール） 実施例 4
対応するフユノキシ酢酸誘導体を用い、 実施例 3と同様の方法により、 下記の 化合物を得た。
2一 〔 3 -フルォ口 - 4 - (2 - 〔 〔 （1 S, 2 R) 一 2—ヒドロキシ一 2— ( ヒドロキシフエニル） 一 1—メチルェチル〕 ァミノ〕 ェチル〕 フエノキシ〕 酢酸ェチル塩酸塩 （化合物 6)
'H-NMR (DMS0-d6)5ppm: 0.95 (3H, d， J=6.6Hz), 1.22 (3H, t， J=7.1Hz )， 2.90-3.05 (2H, m), 3.10-3.40 (3H, m), 4.17 (2H， q， J=7.1Hz), 4.81 (2H ， s)， 5.03 (1H， br s)， 5.97 (1H， d， J=3.8Hz), 6.70-6.85 (3H, m), 6.87 (1 H， dd, J=12.0, 2.3Hz), 7.17 (2H， d, J=8.4Hz)， 7.27 (1H, t, J=8.7Hz), 8.7 5 (2H, br), 9.41 (1H, s)
比旋光度： 〔α〕 D 32 =— 10.0° (c=0.74， メタノ一ル）
2 - 〔3—フルオロー 4— 〔2— 〔 〔 （1 S， 2 R) — 2—ヒドロキシ一 2 - ( 4—ヒドロキシフエニル） 一 1ーメチルェチル〕 ァミノ〕 ェチル〕 フエノキシ〕 酢酸べンジル塩酸塩 （化合物 7)
'H-NMR (DMS0-d6) 5ppm: 0.95 (3H， d, J=6.6), 2.95-3.45 (5H， m), 4.9
0 (2H， s)， 5.03 (IH, br s), 5.20 (2H， s), 5.98 (1H, br s)， 6.70-6.85 (3H
， m), 6.88 (IH, dd, J-12.0, 2.2Hz), 7.17 (2H, d， J-8.4Hz), 7.26 (IH, t, J=8.8Hz)， 7.30-7.45 (5H, m), 8.80 (2H， br), 9.41 (1H， s)
比旋光度： 〔"〕 D 32 =— 8.7 ° (c=1.20, メタノール） 実施例 5
2 - 〔3—クロ口一 4一 〔2— 〔 〔 （1 S, 2 R) — 2—ヒドロキシ一 2— （4 -ヒド £_キシフエニル） 一 1—メチルェチル〕 ァミノ〕 ェチル〕 フエノキシ〕 酢 酸 （化合物 8)
2— 〔3—クロロー 4一 〔2— 〔 〔 （1 S, 2 R) 一 2—ヒドロキシー 2 _ ( 4ーヒドロキシフエニル） 一 1ーメチルェチル〕 ァミノ〕 ェチル〕 フエノキシ〕 酢酸ェチル (63mg)のエタノール (775 μΐ)溶液に室温撹拌下、 1規定水酸化ナトリ ゥム水溶液 (465/zl)を加えた。 混合物を 20時間撹拌した後、 氷冷撹捽下に 1規定 塩酸 (465 1)を加えた。 生じた沈澱をろ取し、 2— 〔3—クロ口— 4一 〔2— 〔
〔 （ 1 S， 2 R) — 2—ヒ ドロキシ一 2— (4—ヒドロキシフエニル） 一 1—メ チルェチル〕 ァミノ〕 ェチル〕 フヱノキシ〕 酢酸 (44mg)を得た。
^-NMR (DMS0-d6+D20) δρριη: 0.90 (3Η, d， J=6.6Hz), 2.30-2.80 (2H， m )， 2.90-3.05 (2H, m)， 3.20-3.35 (1H， m), 4.30-4.45 (2H, m), 5.05-5.15 (1 H, m)， 6.70-6.80 (3H, ra)， 6.86 (1H， d， J=2.5Hz), 6.94 (IH, d, J=8.6Hz), 7.16 (2H， d, J-8.5Hz)
比旋光度： 〔a〕 D 25 =— 5.7 ° (c=0.56， 1規定塩酸） 実施例 6
対応するフエノキシ酢酸誘導体を用い、 実施例 5と同様の方法により、 下記の 化合物を得た。
2 - 〔4一 〔2— 〔 〔 （1 S， 2 R) — 2—ヒ ドロキシ一 2——（4ーヒドロキシ フエニル） _ 1ーメチルェチル〕 ァミノ〕 ェチル〕 フエノキシ〕 酢酸 (化合物 9_ )
^-NMR (DMSO-de) ^ppm: 0.91 (3H, d, J=6.6Hz), 2.55-2.75 (2H, m), 2 .90-3.05 (2H， m), 3.15-3.25 (1H, m), 4.34 (2H, s)， 5.00-5.10 (1H, m), 6. 65-6.80 (4H， in), 6.91 (2H, d, J=8.6Hz), 7.13 (2H, d, J=8.6Hz), 9. 0 (1H, br)
比旋光度： 〔α〕 D 25 = -10.0° 01.06， 1規定塩酸)
2— 3—フ^ロ^ _4— 〔2— 〔 〔 （1 S， 2 R) — 2—ヒドロキシ一 2— ( _4ーヒド口キシフヱニル) _ 1ーメチルェチル〕 ァミノ〕 ェチル〕 フエノキニン ] 酢酸 （化合物 1 0 )
'H-NMR (DMS0-d6)<5ppm: 0.87 (3H, d, J=6.6Hz), 2.30-2.70 (2H, m)， 2 .85-3.00 (2H， m), 3.15-3.30 (1H, m)， 4.30-4.50 (2H, m)， 5.00-5.15 (1H, m ), 6.55-6.70 (2H, m)， 6.71 (2H, d, J=8.6Hz), 6.88 (1H, t， J-8.8Hz), 7.13
(2H, d， J=8.6Hz)， 9. 0 (2H, br)
比旋光度： 〔α〕 D 25 =—6.6 ° (c=l.19, 酢酸） 実施例 7
2 - 〔3 -クロ口- 4 - 〔2 - 〔 〔 (I S, 2 R) — 2—ヒドロキシ一 2— (4 —ヒドロキシフエニル） 一 1—メチルェチル〕 ァミノ〕 ェチル〕 フエノキシ〕 酔
塩酸塩 （化合物 1 1 )
2— 〔3—クロ口 _ 4 _ 〔2— 〔 〔 （1 S， 2 R) _ 2—ヒドロキシー 2 - ( 4ーヒドロキシフエニル） 一 1ーメチルェチル〕 ァミノ〕 ェチル〕 フエノキシ〕 酢酸 (200nig) およびメタンスルホン酸 (38 1)のべンジルアルコール (1.0ml) 溶 液を室温下に 2日間撹拌した。 反応混合物をァミノプロピル化シリ力ゲル中圧液 体力ラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：詐酸ェチル /エタノール =20/1) で 精製し、 2— 〔3—クロロー 4一 〔2— 〔 〔 (1 S, 2 R) ー 2—ヒドロキシ一 2— （4—ヒドロキシフエニル） 一 1ーメチルェチル〕 ァミノ〕 ェチル〕 フエノ キシ〕 酢酸べンジル（136mg) を得た。 【Η -薩 R (CDC13) 5ppm: 0.95 (3H, d， J=6.3Hz)， 2.75-3.05 (5H, m), 4.5
4 (1H， d, J=5.0Hz), 4.63 (2H, s)， 5.25 (2H, s)， 6.65-6.75 (3H, m), 6.86 (1H, d， J=2.5Hz), 7.00 (1H， d, J=8.5Hz), 7.08 (2H, d, 8.5Hz), 7.30-7.4
5 (5H, m)
2— 〔3—クロロー 4一 〔2— 〔 〔 （1 S， 2 R) — 2—ヒドロキシー 2— ( 4ーヒドロキシフエニル） 一 1—メチルェチル〕 ァミノ〕 ェチル〕 フヱノキシ〕 酢酸べンジル (136nig) の酢酸ェチル (2.0ml) 溶液に氷冷撹拌下、 4規定塩化水素 酢酸ェチル溶液（161 を加え、 室温下に 1時間激しく撹拌した。 生じた沈澱を ろ取し、 2— 〔3—クロ口一 4一 [2 - 〔 〔 (1 S, 2 R) — 2—ヒドロキシー 2— （4—ヒドロキシフヱニル） 一 1ーメチルェチル〕 ァミノ〕 ェチル〕 フエノ キシ〕 酢酸べンジル塩酸塩（137mg) を得た。
iH— NMR (D S0-d6)5ppni: 0.96 (3H, d， J=6.9Hz), 3.00-3.20 (4H, m), 3 .30-3.45 (1H, m)， 4.92 (2H, s)， 5.03 (1H， br)， 5.20 (2H, s), 5.97 (1H， b r s), 6.76 (2H， d， J=8.8Hz), 6.96 (1H, dd, J=8.2, 2.7Hz), 7.09 (1H, d, J =2.7Hz), 7.18 (2H, d， J=8.8Hz), 7.30-7.45 (6H, m), 8.75 (2H, br), 9.38 ( 1H， s)
比旋光度： 〔α〕 。 25 =— 6.4 ° (c=0.53， メタノール） 実施例 8
2— 〔4— 〔2— 〔 〔 （1 S， 2 R) — 2—ヒドロキシ一 2— （4ーヒドロキ シフエニル） — 1—メチルェチル〕 ァミノ〕 ェチル〕 フエノキシ〕 酢酸を用いて 実施例 7と同様の方法により以下の化合物を得た。 —2 - 〔4一 〔2— 〔 〔 （1 S, 2 R) - 2一ヒドロキシー 2— (4—ヒドロキシ フエ二ル_) - 1ーメチルェチル〕 ァミノ〕 ェチル〕 フエノキシ〕 酢酸べンジル （ 化合物 1 2 )
'H-NMR (CDCI3) 5ppm: 0.93 (3H， d, J=6.5Hz), 2.65-2.85 (4H， m), 2.9 0-3.05 (1H, m), 4.49 (1H， d, J=5.2Hz), 4.66 (2H, s)， 5.27 (2H, s)， 6.70 (2H, d， J=8.6Hz), 6.76 (2H, d, J=8.6Hz), 7.01 (2H, d, J=8.6Hz), 7.06 (2H , d, J=8.6Hz), 7.30-7.40 (5H, m)
2 - 〔4一 〔2— 〔 〔 （l S， 2 R) — 2—ヒドロキシー 2 - (4ーヒドロキシ フエニル） 一 1ーメチルェチル〕 ァミノ〕 ェチル〕 フエノキシ〕 酢酸ベンジル塩 酸塩 （化合物 1 3 )
^-NMR (DMS0-d6)(5ppm: 0.95 (3H, d, J=6.7Hz)， 2.90-3.00 (2H， m), 3 • 10-3.40 (3H, m), 4.85 (2H, s)， 5.03 (1H， br s)， 5.19 (2H, s), 5.97 (1H， d, J=4.0Hz), 6.76 (2H， d， J=8.5Hz), 6.91 (2H， d, J=8.7Hz)， 7.16 (2H, d， J=8.5Hz), 7.19 (2H, d， J=8.7Hz), 7.30-7. 5 (5H， m), 8.70 (2H， br), 9.41 (1H, s)
比旋光度： 〔α〕 D 25 =—8.3 ° (c=0.51， メタノール） 試験例 1
β 2 一アドレナリン受容体刺激作用
SD系妊娠ラット （妊娠 2 1日目） の子宮を摘出し、 胎盤付着部を避けて、 縦 走筋方向に幅約 5mm、 長さ約 1 5匪の標本を作成し、 Ma gn u s法に準じて実 験を行った。 標本は 3 7°Cで 9 5%の酸素と 5%の炭酸ガスを含む混合ガスを通 気した L o c k e— R i n g e r液中に懸垂し、 1 gの負荷をかけた。 子宮自動 運動は、 張力トランスデューサーを介して等尺性に導出し、 レクチグラフにより 記録した。 薬物は 5分毎に累積的に Ma gnu s管内に添加した。 薬効評価は、 薬物の添加前 5分間の子宮収縮高の和を 1 0 0%として、 各濃度での薬物添加後 5分間の子宮収縮高の和と比較し、 5 0%抑制する薬物濃度を EC5。値として評 価した。 その結果は以下の表に示す通りである。 試験例 2
β ζ —アドレナリン受容体刺激作用
雄性フユレツト （体重 1 1 0 0〜1 4 0 0 g) の尿管を摘出し、 結合組織を除 去した後、 長軸方向に約 2 0 mmの標本を作成し、 Ma gn u s法に準じて実験を 行った。 標本は 3 7°Cで 9 5%の酸素と 5%の炭酸ガスを含む混合ガスを通気し た K r e b s— H e n s e 1 e i t液中に懸垂し、 0. 5 gの負荷をかけた。 尿 管自動運動は、 張力トランスデューサ一を介して等尺性に導出し、 レクチグラフ により記録した。 薬物は 3分毎に累積的に Ma nu s管内に添加した。 薬効評 価は、 薬物の添加前 3分間の尿管収縮高の和を 1 00%として、 各濃度での薬物 添加後 3分間の尿管収縮高の和とを比較し、 50%抑制する薬物濃度を EC 5。値 として評価した。 その結果は以下の表に示す通りである。 試験例 3
^ , 一アドレナリン受容体刺激作用
S D系雄性ラット （体重 350〜400 g) の心房を摘出し、 Ma gnu s法 に準じて実験を行った。 標本は 37°Cで 9 5%の酸素と 5%の炭酸ガスを含む混 合ガスを通気した K r e b s -He n s e l e i t液中に懸垂し、 1 gの負荷を かけた。 心収縮力は、 張力トランスデューサーを介して等尺性に導出し、 レクチ グラフにより言己録した。 薬物を添加し、 心拍数を毎分 2 0回増加させるときの薬 物濃度を E C Δ 20値として評価した。 その結果は以下の表に示す通りである。
Figure imgf000019_0001
試験例 4
急性毒性試験
4週齢の I CR系雄性ラッ卜に、 2— 〔4一 〔2— 〔 〔 （1 S， 2 R) — 2— ヒ ドロキシー 2 _ (4—ヒ ドロキシフエニル） 一 1ーメチルェチル〕 ァミノ〕 ェ チル〕 フ ノキシ〕 酢酸 1 00 Omg/k gを静脈内単回投与した。 その後、 経 時的に 24時間観察したところ、 死亡例は観察されなかった。 産業上の利用可能性
本発明の前記一般式 （I ) で表されるアミノエチルフユノキシ酢酸誘導体およ びそれらの薬理学的に許容される塩は、 β 2 および3 3 —アドレナリン受容体刺 激作用を併せ持つ化合物であり、 強力な尿管平滑筋の弛緩作用を有しており、 尿 路結石症の疼痛緩解および排石促進剤等の医薬品として非常に有用な化合物であ る ο

Claims

請 求 の 範 囲
1. 一般式
Figure imgf000021_0001
(式中の R1 は水素原子、 低級アルキル基またはアルアルキル基であり、 R2 は 水素原子またはハロゲン原子であり、 （R) が付された炭素原子は （R) 配置の 炭素原子を表し、 （S) 力付された炭素原子は （S) 配置の炭素原子を表す） で 表されるアミノエチルフヱノキシ酢酸誘導体およびそれらの薬理学的に許容され る塩。
2.. ~ "kzc
Figure imgf000021_0002
(式中の R2 は水素原子またはハロゲン原子であり、 （R) が付された炭素原子 は （R) 配置の炭素原子を表し、 （S) が付された炭素原子は （S) 配置の炭素 原子を表す） で表される請求項 1記載のアミノエチルフエノキシ酢酸誘導体およ びそれらの薬理学的に許容される塩。
3. 請求項 2記載の 2— 〔4 _ 〔2 _ 〔 〔 （1 S 2 R) — 2—ヒドロキシー 2 - (4ーヒドロキシフエニル） 一 1—メチルェチル〕 ァミノ〕 ェチル〕 フエノ キシ〕 酢酸およびその薬理学的に許容される塩。
4. 請求項 2記載の 2 - 〔3—フルオロー 4— 〔2— 〔 〔 （1 S, 2 R) - 2 ーヒドロキシ一 2— （4ーヒドロキシフエニル） 一1—メチルェチル〕 ァミノ〕 ェチル〕 フ ノキシ〕 酢酸およびその薬理学的に許容される塩。
5 . 請求項 1、 2、 3または 4記載のアミノエチルフエノキシ酢酸誘導体また はそれらの薬理学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
6 . 請求項 1、 2、 3または 4記載のアミノエチルフエノキシ酢酸誘導体また はそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する尿路結石症の疼痛 緩解および排石促進剤。
7 . 請求項 1、 2、 3または 4記載のアミノエチルフエノキシ酢酸誘導体また はそれらの薬理学的に許容される塩の有効量を投与することからなる尿路結石症 の疼痛緩解および排石促進方法。
8 . 尿路結石症の治療のための医薬組成物の製造のための請求項 1、 2、 3ま たは 4記載のァミノェチルフェノキシ酢酸誘導体またはそれらの薬理学的に許容 される塩の使用。
9 . 尿路結石症の疼痛緩解および排石促進剤としての請求項 1、 2、 3または 4記載のァミノェチルフヱノキシ酢酸誘導体またはそれらの薬理学的に許容され る塩の使用。
1 0 . 医薬組成物の必須成分としての請求項 1、 2、 3または 4記載のァミノ ェチルフヱノキシ酢酸誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩の使用を特 徴とする尿路結石症の治療のための医薬組成物の製造方法。
PCT/JP1998/003163 1997-07-25 1998-07-15 Derives d'acide aminoethylphenoxyacetique et medicaments qui reduisent la douleur et favorisent la suppression des calculs dans la lithiase urinaire WO1999005090A1 (fr)

Priority Applications (16)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT98932517T ATE280146T1 (de) 1997-07-25 1998-07-15 Aminoethylphenoxyessigsäure-derivate und medikamente zur schmerzlinderung und förderung der entfernung von konkrementen bei urolithiasis
HU0004055A HUP0004055A3 (en) 1997-07-25 1998-07-15 Aminoethylphenoxyacetic acid derivatives for pain remission and calculi removal promotion in urinary lithiasis
JP2000504092A JP4002391B2 (ja) 1997-07-25 1998-07-15 アミノエチルフェノキシ酢酸誘導体および尿路結石症の疼痛緩解および排石促進剤
PL338234A PL191864B1 (pl) 1997-07-25 1998-07-15 Pochodna kwasu aminoetylofenoksyoctowego, kompozycja farmaceutyczna zawierająca tą pochodną oraz jej zastosowanie
DE69827137T DE69827137T2 (de) 1997-07-25 1998-07-15 Aminoethylphenoxyessigsäure-derivate und medikamente zur schmerzlinderung und förderung der entfernung von konkrementen bei urolithiasis
KR1020007000694A KR100545473B1 (ko) 1997-07-25 1998-07-15 아미노에틸페녹시 아세트산 유도체 및 요로 결석증의 동통완해 및 배석촉진제
NZ502366A NZ502366A (en) 1997-07-25 1998-07-15 Aminoethylphenoxyacetic acid derivatives and drugs for pain remission and calculi removal promotion in urinary lithiasis
DK98932517T DK1002791T3 (da) 1998-07-15 1998-07-15 Aminoethylphenoxyeddikesyrederivater og medikamenter til smertelindring og fremme fjernelse af sten i urinvejssten
AU82419/98A AU754579B2 (en) 1997-07-25 1998-07-15 Aminoethylphenoxyacetic acid derivatives and drugs for pain remission and calculi removal promotion in urinary lithiasis
IL13386398A IL133863A0 (en) 1997-07-25 1998-07-15 Aminoethylphenoxyacetic acid derivatives and drugs for pain remission and calculi removal promotion in urinary lithiasis
EP98932517A EP1002791B1 (en) 1997-07-25 1998-07-15 Aminoethylphenoxyacetic acid derivatives and drugs for pain remission and calculi removal promotion in urinary lithiasis
BRPI9811483-2A BR9811483B1 (pt) 1997-07-25 1998-07-15 derivados do Ácido amino-etil-fenàxi-acÉtico e fÁrmacos para a remissço da dor e promover a remoÇço de cÁlculos na litÍase urinÁria.
CA002298493A CA2298493C (en) 1997-07-25 1998-07-15 Aminoethylphenoxyacetic acid derivatives and drugs for pain remission and calculi removal promotion in urinary lithiasis
US09/463,432 US6399660B1 (en) 1997-07-25 1999-05-21 Aminoethylphenoxyacetic acid derivatives and drugs for pain remission and calculi removal promotion in urinary lithiasis
NO20000371A NO315422B1 (no) 1997-07-25 2000-01-25 Aminoetylfenoksyeddiksyrederivater og legemidler for smertereduksjon og kalksteinfjerningsfremming i urin lithiasis
HK00107213A HK1028016A1 (en) 1997-07-25 2000-11-13 Aminoethylphenoxyacetic acid derivatives and drugs for pain remission and calculi removal promotion in urinary lithiasis

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP9/233239 1997-07-25
JP23323997 1997-07-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1999005090A1 true WO1999005090A1 (fr) 1999-02-04

Family

ID=16951956

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP1998/003163 WO1999005090A1 (fr) 1997-07-25 1998-07-15 Derives d'acide aminoethylphenoxyacetique et medicaments qui reduisent la douleur et favorisent la suppression des calculs dans la lithiase urinaire

Country Status (29)

Country Link
US (1) US6399660B1 (ja)
EP (1) EP1002791B1 (ja)
JP (1) JP4002391B2 (ja)
KR (1) KR100545473B1 (ja)
CN (1) CN1137877C (ja)
AR (1) AR013241A1 (ja)
AT (1) ATE280146T1 (ja)
AU (1) AU754579B2 (ja)
BR (1) BR9811483B1 (ja)
CA (1) CA2298493C (ja)
CO (1) CO4970779A1 (ja)
CZ (1) CZ300389B6 (ja)
DE (1) DE69827137T2 (ja)
ES (1) ES2231996T3 (ja)
HK (1) HK1028016A1 (ja)
HU (1) HUP0004055A3 (ja)
ID (1) ID24062A (ja)
IL (1) IL133863A0 (ja)
MY (1) MY126743A (ja)
NO (1) NO315422B1 (ja)
NZ (1) NZ502366A (ja)
PE (1) PE99899A1 (ja)
PL (1) PL191864B1 (ja)
PT (1) PT1002791E (ja)
RU (1) RU2196130C2 (ja)
SA (1) SA98190661B1 (ja)
TW (1) TW418184B (ja)
WO (1) WO1999005090A1 (ja)
ZA (1) ZA986580B (ja)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999052856A1 (fr) * 1998-04-14 1999-10-21 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de l'acide 2-methylpropionique et compositions medicinale correspondantes
WO2000002846A1 (en) * 1998-07-08 2000-01-20 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Phenoxyacetic acid derivatives and medicinal compositions containing the same
WO2000043350A1 (fr) * 1999-01-21 2000-07-27 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Polymorphisme cristallin de derive d'acide aminoethylphenoxyacetique
WO2005077355A1 (ja) * 2004-02-12 2005-08-25 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 食道の運動障害を伴う疾患の予防または治療用医薬組成物
WO2007004639A1 (ja) * 2005-07-06 2007-01-11 Daiichi Fine Chemical Co., Ltd. 光学活性エリスロ-β-アミノアルコールの製法
WO2007026630A1 (ja) 2005-08-29 2007-03-08 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 涙液の減少に伴う疾患の予防又は治療剤

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1491187A4 (en) * 2002-03-22 2008-04-16 Kissei Pharmaceutical PREVENTIVE OR THERAPEUTIC AGENT FOR RENAL DISEASES
EP1424079A1 (en) * 2002-11-27 2004-06-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination of a beta-3-receptor agonist and of a reuptake inhibitor of serotonin and/or norepinephrine
DE10333569A1 (de) * 2003-07-23 2005-02-17 Z & J Technologies Gmbh Einrichtung zur Verteilung von Schüttgut in wenigstens zwei oberhalb der Gicht eines Hochofens angeordnete Bunker
EP1769792A1 (de) * 2005-09-30 2007-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Verwendung eines beta-3-Adrenozeptor-Agonisten zur Behandlung von Nieren- und Blasenbeschwerden
ES2302447B1 (es) * 2006-10-20 2009-06-12 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998013333A1 (fr) * 1996-09-26 1998-04-02 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de 2-amino-1-(4-hydroxy-2-methylphenyl)propanol

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3061334D1 (en) * 1979-06-16 1983-01-20 Beecham Group Plc Ethanamine derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions
US5776983A (en) * 1993-12-21 1998-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
KR19990071800A (ko) * 1995-11-30 1999-09-27 간자와 무츠오 신규한 요로 결석증의 동통 완해 및 배석 촉진제

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998013333A1 (fr) * 1996-09-26 1998-04-02 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de 2-amino-1-(4-hydroxy-2-methylphenyl)propanol

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HALMEKOSKI J, MAUKONEN L: "SELECTIVE ACETYLATIONS OF TERBUTALINE AND RITODRINE", FARMASEUTTINEN AIKAKAUSLEHTI, SUOMEN FARMASEUTTINEN YHDISTYS, FI, vol. 82, no. 07/08, 1 January 1973 (1973-01-01), FI, pages 111 - 115, XP002917855, ISSN: 0367-259X *
MARTIN C A E, ET AL.: "EFFECTS OF TWO BETA3-ADRENOCEPTOR AGONINSTS, SR 58611A AND BRL 37344, AND SALBUTAMOL ON CHOLINERGIC AND NANC NEURAL CONTRACTION IN GUINEA-PIG MAIN BRONCHI IN VITRO", BRITISH JOURNAL OF PHARMACOLOGY, NATURE PUBLISHING GROUP, BASINGSTOKE, HANTS; GB, vol. 110, no. 04, 1 January 1993 (1993-01-01), BASINGSTOKE, HANTS; GB, pages 1311 - 1316, XP002917856, ISSN: 0007-1188 *

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6790865B2 (en) 1998-04-14 2004-09-14 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 2-methylpropionic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
WO1999052856A1 (fr) * 1998-04-14 1999-10-21 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de l'acide 2-methylpropionique et compositions medicinale correspondantes
US6696489B1 (en) 1998-04-14 2004-02-24 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 2-Methylpropionic acid derivatives and medicinal compositions containing the same
AU771200B2 (en) * 1998-07-08 2004-03-18 Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. Phenoxyacetic acid derivatives and medicinal compositions containing the same
WO2000002846A1 (en) * 1998-07-08 2000-01-20 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Phenoxyacetic acid derivatives and medicinal compositions containing the same
US6538152B1 (en) 1998-07-08 2003-03-25 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Phenoxyacetic acid derivatives and medicinal compositions containing the same
US6376707B1 (en) * 1999-01-21 2002-04-23 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Crystal polymorphism of aminoethylphenoxyacetic acid derivative
WO2000043350A1 (fr) * 1999-01-21 2000-07-27 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Polymorphisme cristallin de derive d'acide aminoethylphenoxyacetique
WO2005077355A1 (ja) * 2004-02-12 2005-08-25 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 食道の運動障害を伴う疾患の予防または治療用医薬組成物
JP4843313B2 (ja) * 2004-02-12 2011-12-21 キッセイ薬品工業株式会社 食道の運動障害を伴う疾患の予防または治療用医薬組成物
WO2007004639A1 (ja) * 2005-07-06 2007-01-11 Daiichi Fine Chemical Co., Ltd. 光学活性エリスロ-β-アミノアルコールの製法
JP5156377B2 (ja) * 2005-07-06 2013-03-06 第一ファインケミカル株式会社 光学活性エリスロ−β−アミノアルコールの製法
WO2007026630A1 (ja) 2005-08-29 2007-03-08 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 涙液の減少に伴う疾患の予防又は治療剤

Also Published As

Publication number Publication date
PE99899A1 (es) 1999-11-11
CA2298493C (en) 2008-03-18
MY126743A (en) 2006-10-31
KR20010022124A (ko) 2001-03-15
RU2196130C2 (ru) 2003-01-10
CO4970779A1 (es) 2000-11-07
DE69827137D1 (de) 2004-11-25
TW418184B (en) 2001-01-11
PT1002791E (pt) 2005-01-31
DE69827137T2 (de) 2006-03-09
IL133863A0 (en) 2001-04-30
NO315422B1 (no) 2003-09-01
PL191864B1 (pl) 2006-07-31
US6399660B1 (en) 2002-06-04
AR013241A1 (es) 2000-12-13
ZA986580B (en) 1999-02-04
EP1002791A1 (en) 2000-05-24
AU8241998A (en) 1999-02-16
SA98190661B1 (ar) 2006-09-09
ES2231996T3 (es) 2005-05-16
CA2298493A1 (en) 1999-02-04
HUP0004055A3 (en) 2001-10-29
NO20000371D0 (no) 2000-01-25
ID24062A (id) 2000-07-06
AU754579B2 (en) 2002-11-21
EP1002791B1 (en) 2004-10-20
KR100545473B1 (ko) 2006-01-24
CZ300389B6 (cs) 2009-05-06
NZ502366A (en) 2004-12-24
CZ2000272A3 (cs) 2000-05-17
ATE280146T1 (de) 2004-11-15
NO20000371L (no) 2000-01-25
HK1028016A1 (en) 2001-02-02
EP1002791A4 (en) 2001-09-12
PL338234A1 (en) 2000-10-09
BR9811483A (pt) 2000-09-19
CN1265091A (zh) 2000-08-30
CN1137877C (zh) 2004-02-11
JP4002391B2 (ja) 2007-10-31
BR9811483B1 (pt) 2009-01-13
HUP0004055A2 (hu) 2001-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4132010B2 (ja) フェノキシ酢酸誘導体および当該誘導体を含有する医薬組成物
WO1999005090A1 (fr) Derives d&#39;acide aminoethylphenoxyacetique et medicaments qui reduisent la douleur et favorisent la suppression des calculs dans la lithiase urinaire
JP4156799B2 (ja) フェニルアミノアルキルカルボン酸誘導体およびそれを含有する医薬組成物
JP2006503816A (ja) Ｒ型バンブテロール、合成と治療上の効用
WO1997030023A1 (fr) Derives de phenylethanolaminotetralinecarboxamide 3,4-disubstitue
JP4212771B2 (ja) ２−メチルプロピオン酸誘導体および当該誘導体を含有する医薬組成物
WO1997035835A1 (fr) Derives du phenylethanolaminotetralincarboxylate disubstitues en positions 3 et 4
JP2001114736A (ja) ２−アミノプロパノール誘導体
WO1998013333A1 (fr) Derives de 2-amino-1-(4-hydroxy-2-methylphenyl)propanol
MXPA00000869A (en) Aminoethylphenoxyacetic acid derivatives and drugs for pain remission and calculi removal promotion in urinary lithiasis
WO1997038970A1 (fr) Derives de phenylethanolaminotetralincarboxamide
WO1999009001A1 (fr) Derives de phenylethanolaminotetraline et bronchodilatateurs
WO1996016017A1 (en) Novel arylpropionic derivatives with analgesic action and the process for the preparation thereof

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 133863

Country of ref document: IL

Ref document number: 98807548.2

Country of ref document: CN

AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY CA CH CN CU CZ DE DK EE ES FI GB GE GH GM HR HU ID IL IS JP KE KG KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MD MG MK MN MW MX NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT UA UG US UZ VN YU ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW SD SZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN GW ML MR NE SN TD TG

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1998932517

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 82419/98

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 502366

Country of ref document: NZ

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020007000694

Country of ref document: KR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2298493

Country of ref document: CA

Ref document number: 2298493

Country of ref document: CA

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: PV2000-272

Country of ref document: CZ

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: PA/a/2000/000869

Country of ref document: MX

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 09463432

Country of ref document: US

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: PV2000-272

Country of ref document: CZ

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1998932517

Country of ref document: EP

REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1020007000694

Country of ref document: KR

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 82419/98

Country of ref document: AU

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1998932517

Country of ref document: EP

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1020007000694

Country of ref document: KR

点击 这是indexloc提供的php浏览器服务，不要输入任何密码和下载