WO1999003831A1 - Derives de 3-benzoylindole et medicaments contenant lesdits derives - Google Patents
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Classifications
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- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
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- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Definitions
- the present invention relates to a disease having an inhibitory effect on testosterone 5-reductase and resulting from excessive production of dihydrotestosterone, such as prostatic hypertrophy or dysuria associated therewith, androgenetic alopecia, acne (acne, acne, etc.).
- Testosterone 5-reductase is an enzyme that reduces the male hormone (androgen) testosterone to dihydrotestosterone, and the resulting dihydrotestosterone produces benign prostatic hyperplasia, androgenetic alopecia, acne (acne, and acne). , Etc.) (J. Steroid Biochemistry, 11, 609 (1 979), J. Clinical Endocrinol and Metabolism, 56, 139 (1983), Kaihei 1-1139558). Indoles are known as compounds having this testosterone 5-reductase inhibitory activity (Japanese Patent Application Laid-Open No. 4-2444061, International Patent Publication WO 93/02050).
- the adrenergic receptor is known to be involved in the contraction of smooth muscle, and in particular, the adrenergic receptor is strongly involved in the contraction of the human bladder neck sphincter from recent studies. (J. Urol., 134, 396 (1985)), and its blocking agent selectively treats dysuria and pollakiuria associated with benign prostatic hypertrophy. It is assumed that the drug is treatable.
- a piperazine derivative is known (International Patent Publication W089 / 12634, International Patent Publication W09 OZO 3972). No. bulletin).
- Dysuria is a disease that is common among elderly people. Urinary tract contraction due to sympathetic tone in the neck of the bladder and urinary obstruction due to prostatic hypertrophy make urination difficult. In recent years, a combination therapy with an adrenergic receptor blocker and an antiandrogen has also been used for the treatment of dysuria, but this is not satisfactory from the viewpoint of administration schedule.
- the present inventors have conducted intensive studies to solve the above-mentioned problems, and as a result, a group of 3-benzoylindole derivatives showed a strong ability to block the adrenergic receptor and testosterone 5
- the inventors have found that they also have a reductase inhibitory action, and completed the present invention.
- R 1 represents a lower alkyl group
- n represents an integer of 1 to 5
- R 2 and R 3 are the same or different and are a hydrogen atom, a lower alkyl group, or a lower alkyl group, a halogen-substituted lower alkyl group A lower alkoxy group or a halogen group, and a fluorine group which may have one or more substituents
- R 4 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a benzyl group.
- the present invention provides a 3-benzyl indole derivative represented by the formula or a salt thereof.
- the present invention also provides a medicament comprising the 3-benzoylindole derivative (I) or a salt thereof as an active ingredient.
- the present invention provides a monoadrenergic receptor blocker and a testosterone 5-hydroxylidase inhibitor comprising the 3-benzoylindole derivative (I) or a salt thereof as an active ingredient. is there.
- the present invention provides a preventive or therapeutic agent for benign prostatic hyperplasia, dysuria associated with benign prostatic hyperplasia, alopecia or acne, which comprises the 3-benzoylindole derivative (I) or a salt thereof as an active ingredient. It is.
- the present invention provides a pharmaceutical composition
- a pharmaceutical composition comprising the 3-benzoylindole derivative (I) or a salt thereof and a pharmaceutical carrier.
- the present invention provides the use of the 3-benzoylindole derivative (I) or a salt thereof as a medicament.
- the present invention provides a method for treating prostatic hypertrophy, dysuria associated with prostatic hypertrophy, alopecia or acne, which comprises administering an effective amount of the 3-benzoylindole derivative (I) or a salt thereof. It provides a method.
- lower means a straight or branched carbon chain having 1 to 6 carbon atoms.
- a “lower alkyl group” includes, for example, a methyl group, an ethyl group, Pill, isopropyl, butyl, isobutyl, sec butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1-ethylpropyl, 1,2-dimension Examples include a tylpropyl group, a hexyl group and an isohexyl group.
- a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms is particularly preferable, and a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group and a butyl group are more preferable.
- Examples of the "lower alkoxy group” include, for example, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, an isobutoxy group, a sec butoxy group, a tert butoxy group, a pentyloxy group, an isopentyloxy group, and a neopentyloxy group.
- Examples include a xy group, a tert-pentyloxy group, a 1-methylbutoxy group, a 2-methylbutoxy group, a 1-ethylpropoxy group, a 1,2-dimethylpropoxy group, a hexyloxy group, and an isohexyloxy group.
- a straight-chain or branched alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms is particularly preferable, and a methoxy group and an ethoxyquin group are more preferable.
- halogen atom includes a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
- the one or more is formed by combining the "lower alkyl group” group "halogen atom” and "a halogen-substituted lower alkyl group” - refers to a (halogenated d C s alkyl group), for example, , Fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, chloromethyl, dichloromethyl, trichloromethyl, 2,2,2 trifluoroethyl, 2,2,2 trichloroethyl, 3,3, Examples thereof include a 3-trifluoropropyl group, a 3,3,3-trichloromethylpropyl group, a 4,4,4 trifluorobutyl group, and a 4,4,4 trichlorobutyl group.
- the number of halogen atoms to be substituted by the lower alkyl group is preferably 1 to 3.
- a phenyl optionally having one or more substituents selected from a lower alkyl group, a halogen-substituted lower alkyl group, a lower alkoxy group and a halogen atom
- group refers to a phenyl group or a phenyl group obtained by substituting one or more substituents selected from a lower alkyl group, a halogen-substituted lower alkyl group, a lower alkoxy group and a halogen atom with a benzene ring.
- Means for example, phenyl, methylphenyl, ethylphenyl, propylphenyl, isopropylphenyl, butylphenyl, y-butylphenyl, methoxyphenyl, ethoxyphenyl, propoxyphenyl , Isopropoxyphenyl, butoxyphenyl, ibbutoxyphenyl, fluorophenyl, chlorophenyl, bromophenyl, (trifluoromethyl) phenyl, (chloromethyl) phenyl, (dichloromethyl) ) Phenyl group, (trichloromethyl) phenyl group, (2,2,2 (Trifluoroethyl) phenyl group, dimethylphenyl group, getylphenyl group, dipropylphenyl group, diisopropylphenyl group, dibutylphenyl group, diisobutylphenyl group, dimethoxy
- R 2 is preferably a hydrogen atom, a lower alkyl group or a phenyl group.
- R 3 is a lower alkyl group, a halogen-substituted lower alkyl group, A lower alkoxy group and a phenyl group which may have one or two or more substituents selected from amino and halogen atoms are preferred.
- n is preferably from 2 to 4, particularly preferably 3.
- the compound (I) of the present invention forms a salt with an acid or a base.
- salts with power and karmic acid include mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, and succinic acid
- salts with organic acids such as fumaric acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid and ethanesulfonic acid, and acidic amino acids such as aspartic acid and glumic acid.
- the salt with a base include an inorganic base such as sodium, potassium, magnesium, calcium, aluminum, and zinc; a salt with a basic amino acid such as lysine and orditin; and an ammonium salt.
- the present invention includes various solvates and crystalline polymorphs of the compound (I) of the present invention, and further includes not only optically active compounds of the compound (I) of the present invention but also racemic, R— and S— All stereoisomers are also included.
- the compound (I) of the present invention can be produced by applying various synthetic methods utilizing characteristics based on the basic skeleton or the type of the substituent.
- the typical production methods (methods A to C) are shown below, and the compounds of the present invention can be produced by any of these production methods and their equivalents.
- the compound of the present invention can be produced according to the following steps (Step A1 to Step A4).
- W, X, Y, and Z each represent a halogen atom, and R 1 , R 2 , R, R 4 , and n have the same meanings as described above.
- the halide (IV) can be produced by reacting the indole compound (I) described in International Patent Publication WO95 / 23143 with the dihalide (m).
- the reaction is carried out in the presence of a base, for example, an alkali metal carbonate such as potassium carbonate or sodium carbonate, a trialkylamine such as triethylamine / diisopropylpropylethylamine, or a pyridine such as pyridine, lutidine, or 4-dimethylaminopyridine.
- a base for example, an alkali metal carbonate such as potassium carbonate or sodium carbonate, a trialkylamine such as triethylamine / diisopropylpropylethylamine, or a pyridine such as pyridine, lutidine, or 4-dimethylaminopyridine.
- a solvent that does not affect the reaction, such as, acetone, N, N-dimethylformamide, and methylene chloride
- X is more reactive than Y and is preferably a nitrogen atom.
- Compound (VD can be produced by reacting halide (IV) with furubiperazine derivative (V).
- the reaction can be performed under the same conditions as in step 1.
- Y in (IV) is a chlorine atom, it is preferable to add potassium iodide for the reaction.
- the ester (K) can be produced by reacting the compound (VI) with an alkyl halide compound (). The reaction is performed in the same manner as in Step A1.
- the compound (VD and the compound obtained by the reaction of the alkyl halide compound (W) are further converted to an alkyl halide (H).
- the desired ester (K) can be obtained.
- the compound (I) of the present invention can be produced by hydrolyzing the ester (K).
- the reaction is usually carried out in methanol, ethanol, tetrahydrofuran, or a mixed solvent of these organic solvents and water in a solvent such as sodium hydroxide or a hydroxide hydroxide.
- the reaction can be performed at room temperature or under heating or heating in the presence of a base such as alkali metal hydroxide or alkali metal carbonate such as sodium carbonate or sodium carbonate.
- a base such as alkali metal hydroxide or alkali metal carbonate such as sodium carbonate or sodium carbonate.
- the alkylaminobenzene derivative (XI) can be produced by the killing reaction.
- the reaction is usually performed in the presence of a reducing agent such as sodium borohydride or sodium cyanoborohydride, or in a hydrogen atmosphere using a catalyst such as palladium on carbon.
- the solvent used in the reaction may be any solvent which does not affect the reaction, and for example, water, alcohol, acetic acid or a mixed solvent thereof is preferably used.
- the reaction temperature is not particularly limited, and the reaction can be performed under cooling, at room temperature, under heating or under heating.
- an alkyl halide derivative (M) is further added to the compound obtained by reacting the compound (VI) with the aldehyde derivative (X).
- the desired alkylaminobenzene derivative (XI) can be obtained by reacting according to the operation in step A1.
- (la) can be converted into various salts by a conventional method.
- a benzylphenylamine derivative ( ⁇ ) can be produced by a reductive alkylation reaction between an indole compound (I) and a benzaldehyde derivative (XII) described in International Patent Publication WO 95/23143. The reaction is performed in the same manner as in Step B1.
- the halogen compound (XIV) can be produced by reacting the benzylphenylamine derivative (II) with the dihalogen (M). The reaction is performed in the same manner as in Step A1.
- ethyl butyrate (XV) By reacting the halogen compound (XIV) with the phenylbiperazine derivative (V), ethyl butyrate (XV) can be produced.
- the reaction is performed in the same manner as in Step A2.
- R 2 and R 4 are both hydrogen atoms and R 3 is a phenyl group which may have a substituent. It can lead to certain compounds of the present invention (lb).
- the reaction is performed in the same manner as in Step A4.
- (lb) can be converted into various salts by a conventional method.
- the compound (I) of the present invention thus obtained has excellent i-adrenergic receptor-blocking activity and testosterone 5-hyperductase inhibitory activity as described below, and also has safety. Since it is high, it is useful as a prophylactic or therapeutic agent for benign prostatic hyperplasia or associated dysuria, androgenetic alopecia, acne (acne, acne, etc.).
- the compound (I) of the present invention can be formulated into a preparation for oral administration or parenteral administration by blending a pharmaceutically acceptable carrier or auxiliary agent.
- Formulations for oral administration may contain the above compounds in suitable excipients, for example, lactose, mannite, corn starch, Tablets, powders, and granules by appropriately combining with excipients such as crystalline cellulose, binders such as cellulose derivatives, gum arabic and gelatin, disintegrants such as carboxymethylcellulose calcium, and lubricants such as talc and magnesium stearate. Preparations and capsules.
- these solid preparations can be converted into enteric preparations using a coating base such as hydroxypropylmethylcell orifice, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, cellulose acetate phthalate or methacrylate copolymer. can do.
- a coating base such as hydroxypropylmethylcell orifice, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, cellulose acetate phthalate or methacrylate copolymer. can do.
- a solution for injection or a suppository using a suppository base can be made by combining water, ethanol, glycerin, a common surfactant and the like. .
- the dosage varies depending on the age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, and administration period, but it is usually 1 to 200 mg / day, preferably 10 to 30 mg / day for oral administration. Dosing range: 1 to 3 times daily.
- MS data is based on fast atom bombardment mass spectrometry (FABMS).
- Step 4 of Example 1 4- ⁇ 3- ⁇ 4- (4-ethylphenyl) methylamino-3-( ⁇ 3- (4- (2-methoxyphenyl) pyrazine-1-yl] ⁇ ⁇ Benzyl ⁇ India 1-yl ⁇
- the same operation was performed using ethyl-butanoate to obtain 4- ⁇ 3- ⁇ 4-diphenylmethylamino-1-3- ⁇ 3-[4- ( 2-Methoxyphenyl) pidazine-1-yl] propoxy ⁇ benzoyl ⁇ indole-1-yl ⁇ butanoic acid hydrochloride was obtained.
- Example 1 4-1-1 ⁇ 4--1-[(4-Ethylphenyl) methylamino] — 3 -— ⁇ 4- [4-(2-Methoxyphenyl) pyrazine-1 1-yl] butoxy ⁇ benzoyl ⁇ indole-1-yl ⁇ Butane hydrochloride
- composition of the nutrient solution is as follows.
- the nutrient solution was added propranolol 10- 5 (M) (/ 3- Adorenari down antagonist) in 1 0 minutes before drug administration.
- Prostate nucleus fraction 0. ⁇ mS, 5raM NADPHO. 1 Test solution (DMSO solution containing test drug) 0.0 was added to 0.78 of 5 OmM Tris-HC buffer (pH 7.0). The 1 5 0 ⁇ M the solvent liquid [4- 14 C] - and incubated to initiate the addition reaction of testosterone 0 3 7 ° C in for 60 minutes. After incubation, 4 ⁇ ethyl acetate was added to stop the reaction, and extraction was performed at the same time. The extract 3 is evaporated to dryness with nitrogen gas, and 40 ⁇ _ ⁇ ethyl acetate is added, and the 10 / _ ⁇ ⁇ is spotted on a silica gel thin layer plate.
- mice Four to five week old ICR mice (Charles Riva) were used as 10 mice per group. After suspending the compound of each example in 10% gum arabic, each compound was intraperitoneally administered at a dose of 10 Omg / kg, and observation was performed for 7 days. As a result, no deaths were found under the above conditions.
- the granules produced in Formulation Example 1 were coated with 1.9 kg of a film coating solution having the following composition using a fluidized granulator to obtain enteric granules.
- Coating composition 5.0% hydroxypropyl methylcellulose perfluorosulfate, 0.25% stearic acid, 50.0% methylene chloride and 4.4.75% ethanol.
- the tablets prepared in Formulation Example 3 were spray-coated with a coating solution having the following composition, and each tablet was coated with 10 mg to give enteric-coated film-coated tablets.
- Coating composition 8.0% hydroxypropyl methylcellulose phthalate, 0.4% myvaset, 50.0% methylene chloride, 0.1% salami beeswax and 41.5% isopropanol.
- the compound (I) of the present invention has both a potent adrenergic receptor-blocking effect and a testosterone 5-h-reductase inhibitory effect, the prostatic hypertrophy or accompanying dysuria, and male pattern baldness It is useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for acne (acne, acne, etc.). .
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Description
明 細 ンドール誘導体及びそれを含有する医薬 技術分野
本発明は、 テストステロン 5ひ—リダクターゼ阻害作用を有しジヒドロテスト ステロンの産生過剰に起因する疾患、 例えば前立腺肥大症又はそれに伴う排尿障 害、 男性型脱毛症、 ァクネ （座瘡、 二キビ等） などの治療及び Z又は予防に有効 であり、 かつ ， -ァドレナリン作動性受容体遮断作用を有し膀胱頸部通過障害 を選択的に治療し、 排尿障害を改善する新規な 3—べンゾィルインドール誘導体 に関する。 背景技術
テストステロン 5ひ—リダクターゼは男性ホルモン （アンドロゲン） のテスト ステロンを還元してジヒ ドロテストステロンに変換する酵素であり、 生成された ジヒドロテストステロンは前立腺肥大症、 男性型脱毛症、 ァクネ （座瘡、 二キビ 等） などの発生及び進行に重要な役割を果たしていることが明らかになつている ( J. Steroid Biochemistry, 11, 609(1 979)、 J. Clinical Endocrinol and Metabolism, 56, 139(1983) 、 特開平 1— 1 39558号公報） 。 このテストステ ロン 5ひ—リダクターゼ阻害作用を有する化合物としてはィンド一ル類が知られ ている （特開平 4 - 24406 1号公報、 国際特許公開 WO 93/02050号 公報） 。
一方、 ひ一アドレナリン作動性受容体は平滑筋の収縮に関与していることが知 られ、 特にひ，一アドレナリン作動性受容体は、 最近の研究からヒト膀胱頸部内 括約筋の収縮に強く関与していることが見い出されており （J.Urol., 134, 396 (1985))、 その遮断剤は前立腺肥大症に伴う排尿障害、 頻尿症などを選択的に治
療し得る薬剤であることが想定されている。 当該 —ァドレナリン作動性受容 体遮断作用を有する化合物としては、 ピぺラジン誘導体が知られている （国際 特許公開 W0 8 9 / 1 2 6 3 4号公報、 国際特許公開 W0 9 O Z O 3 9 7 2号公 報） 。
排尿困難症は老人に多い疾患で、 膀胱頸部に存在する交感神経の緊張による尿 道収縮や前立腺肥大に伴う尿路閉塞により排尿が困難になる。 近年、 排尿困難症 の治療にはひ，ーァドレナリン作動性受容体遮断剤と抗ァンドロゲン剤の併用療 法も行われているが、 投与計画などの観点から満足のゆくものではない。
そこで α ,—アドレナリン作動性受容体遮断剤のごとく効果の発現の早 、対処 療法と、 テストステロン 5 ひ—リダクターゼ阻害剤のごとき効果の発現は緩やか ではあるが根本療法ともいえる作用を併せ持つ薬剤の開発が望まれている。 国際特許公開 WO 9 5 / 2 6 9 5 5号公報には、 ひ！一アドレナリン作動性受 容体遮断作用とテストステロン 5 ひ—リダクターゼ阻害作用を併せ持つィンド一 ル誘導体が開示されているが、 さらなる作用 '活性の向上が望まれている。 発明の開示
本発明者等は、 上記の問題点を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、 ある一群の 3—ベンゾィルインドール誘導体が強力なひ，—アドレナリ ン作動性受容体遮断 作用とテストステロン 5 ひ—リダクタ一ゼ阻害作用を併せ持つことを見い出し、 本発明を完成した。
即ち、 本発明は下記一般式 （ I )
CH2CH2CH2C00H
(式中、 R 1 は低級アルキル基を示し、 nは 1〜5の整数を示し、 R 2 及び R 3 は同一又は異なって水素原子、 低級アルキル基、 又は低級アルキル基、 ハロゲン 置換低級アルキル基、 低級アルコキシ基及びハロゲン原子から選ばれる 1若しく は 2以上の置換基を有していてもよいフ 二ル基を示し、 R 4 は水素原子、 低級 アルキル基又はベンジル基を示す。 ） で表される 3—べンゾィルインドール誘導 体又はその塩を提供するものである。
また、 本発明は前記 3—ベンゾィルインドール誘導体 （ I ) 又はその塩を有効 成分とする医薬を提供するものである。
さらに、 本発明は前記 3—ベンゾィルインドール誘導体 （ I ) 又はその塩を有 効成分とするひ，一アドレナリン作動性受容体遮断剤及びテストステロン 5 ひ一 リダクタ一ゼ阻害剤を提供するものである。
さらに、 本発明は前記 3—ベンゾィルインドール誘導体 （I ) 又はその塩を有 効成分とする前立腺肥大症、 前立腺肥大症に伴う排尿障害、 脱毛症又はァクネの 予防又は治療剤を提供するものである。
さらに、 本発明は前記 3—ベンゾィルインドール誘導体 （ I ) 又はその塩及び 医薬用担体を含有する医薬組成物を提供するものである。
さらに、 本発明は前記 3—ベンゾィルインドール誘導体 （I ) 又はその塩の医 薬としての使用を提供するものである。
さらにまた、 本発明は前記 3—ベンゾィルインドール誘導体 （I ) 又はその塩 の有効量を投与することを特徴とする前立腺肥大症、 前立腺肥大症に伴う排尿障 害、 脱毛症又はァクネの処置方法を提供するものである。 発明を実施するための最良の形態
本発明において特に断らない限り、 「低級」 なる語は炭素数 1乃至 6の直鎖又 は分枝鎖状の炭素鎖を意味する。
したがって、 「低級アルキル基」 としては、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロ
ピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 sec ブチル基、 tert ブ チル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 ネオペンチル基、 tert ペンチル基、 1 メチルブチル基、 2 メチルブチル基、 1 ェチルプロピル基、 1， 2 ジメ チルプロピル基、 へキシル基、 イソへキシル基等が挙げられる。 このうち、 特に 炭素数 1〜4の直鎖又は分枝鎖アルキル基が好ましく、 さらにメチル基、 ェチル 基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基が好ましい。
また、 「低級アルコキシ基」 としては、 例えばメ トキシ基、 エトキシ基、 プロ ポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基、 ィソブトキシ基、 sec ブトキシ基、 tert ブトキシ基、 ペンチルォキシ基、 イソペンチルォキシ基、 ネオペンチルォ キシ基、 tert ペンチルォキシ基、 1—メチルブトキシ基、 2 メチルブトキシ 基、 1 ェチルプロポキシ基、 1， 2 ジメチルプロポキシ基、 へキシルォキシ 基、 イソへキシルォキシ基等が挙げられる。 このうち、 特に炭素数 1〜4の直鎖 又は分枝鎖のアルコキシ基が好ましく、 さらにメ トキシ基、 エトキン基が好まし い。
「ハロゲン原子」 としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子が 挙げられる。
本発明において、 「ハロゲン置換低級アルキル基」 とは前記 「ハロゲン原子」 の 1又は 2以上が前記「低級アルキル基」 に結合して成る基 （ハロゲン置換 d — C sアルキル基） をいい、 例えば、 フルォロメチル基、 ジフルォロメチル基、 トリフルォロメチル基、 クロロメチル基、 ジクロロメチル基、 トリクロロメチル 基、 2， 2， 2 トリフルォロェチル基、 2， 2 , 2 トリクロ口ェチル基、 3 , 3， 3—トリフルォロプロピル基、 3， 3 , 3—トリクロ口プロピル基、 4 , 4， 4 トリフルォロブチル基、 4 , 4， 4 トリクロロブチル基等が挙げられる。 また低級アルキル基に置換するハロゲン原子は 1〜 3個が好ましい。
「低級アルキル基、 ハロゲン置換低級アルキル基、 低級アルコキシ基及びハロ ゲン原子から選ばれる 1若しくは 2以上の置換基を有していてもよいフエニル
基」 とは、 フヱニル基の他、 低級アルキル基、 ハロゲン置換低級アルキル基、 低 級アルコキシ基及びハロゲン原子から選ばれる 1若しくは 2個以上の置換基がベ ンゼン環に置換して成るフヱニル基を意味し、 例えばフヱニル基、 メチルフエ二 ル基、 ェチルフエニル基、 プロピルフエニル基、 イソプロピルフエニル基、 ブチ ルフヱニル基、 イッブチルフヱニル基、 メ トキシフエ二ル基、 エトキシフヱニル 基、 プロポキシフヱニル基、 イソプロポキシフヱニル基、 ブトキシフヱニル基、 イッブトキシフヱニル基、 フルオロフェニル基、 クロ口フエニル基、 ブロモフエ ニル基、 （トリフルォロメチル） フエニル基、 （クロロメチル） フエニル基、 (ジクロロメチル） フエニル基、 （トリクロロメチル） フヱニル基、 （2 , 2 , 2—トリフルォロェチル） フエニル基、 ジメチルフヱニル基、 ジェチルフエニル 基、 ジプロピルフヱニル基、 ジイソプロピルフエニル基、 ジブチルフヱニル基、 ジイソブチルフエニル基、 ジメ トキシフヱニル基、 ジエトキシフエ二ル基、 ジブ ロボキシフヱニル基、 ジイソプロボキシフヱニル基、 ジブトキシフヱニル基、 ジ イソブトキシフエニル基、 ジフルオロフヱニル基、 ジクロロフヱニル基、 ジブ口 モフヱニル基、 ジ （トリフルォロメチル） フヱニル基、 ジ （クロロメチル） フエ ニル基、 ジ （ジクロロメチル） フエニル基、 ジ （トリクロロメチル） フエニル基、 ジ （2， 2， 2—トリフルォロェチル） フエニル基、 トリメチルフエニル基、 ト リエチルフエニル基、 トリプロピルフエニル基、 トリイソプロピルフエニル基、 トリブチルフヱニル基、 トリイソブチルフエニル基、 トリメ トキシフヱニル基、 トリエトキシフニニル基、 トリプロポキシフ ニル基、 トリイソプロポキシフエ ニル基、 トリブトキシフヱニル基、 トリイソブトキジフエニル基、 トリフルォロ フエニル基、 トリクロ口フエニル基、 トリブロモフヱニル基、 メチルフルオロフ ェニル基、 メチルクロ口フエ二ル基、 メチルブロモフヱニル基等が挙げられる。 なお、 これらベンゼン環上の置換基は 1〜 3個が好ましい。
前記一般式 （ I ) 中、 R 2 としては水素原子、 低級アルキル基又はフ ニル基 が好ましい。 また R 3 としては低級アルキル基、 ハロゲン置換低級アルキル基、
低級アルコキシ基及びノ、口ゲン原子から選ばれる 1若しくは 2以上の置換基を有 していてもよいフエニル基が好ましい。 nは 2〜4が好ましく、 特に 3が好まし い。
本発明化合物 （ I ) は、 酸又は塩基と塩を形成する。 力、かる酸との塩としては、 例えば塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸等の鉱酸や、 ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸、 シユウ酸、 マロン酸、 コハク酸、 フマル酸、 マレイン酸、 乳酸、 リンゴ酸、 酒石酸、 クェン酸、 メタンスルホン酸、 エタンスルホン酸等の 有機酸や、 ァスパラギン酸、 グル夕ミン酸等の酸性ァミノ酸等との塩があげられ る。 かかる塩基との塩としては、 例えばナトリウム、 カリウム、 マグネシウム、 カルシウム、 アルミニウム、 亜鉛等の無機塩基や、 リジン、 オル二チン等の塩基 性アミノ酸との塩、 アンモニゥ厶塩等が挙げられる。
本発明には、 本発明化合物 （ I ) の各種の溶媒和物や結晶多形の物質も含まれ、 さらには本発明化合物 （ I ) の光学活性体はもとより、 ラセミ体、 R—及び S— 立体異性体もすべて包含される。
本発明化合物 （ I ) は、 基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、 種々の合成法を適用して製造することができる。 以下にその代表的な製造法 （A 法乃至 C法） を示すが、 どちらの製法及びそれらに準ずる製法を用いても本発明 化合物を製造することができる。
<八法>
本発明化合物は以下に示す工程 （工程 A 1乃至工程 A 4 ) に従って製造するこ とができる。
加水分解
(工程 A 4 )
C00Et
C00H
(式中、 W、 X、 Y、 Zはハロゲン原子を示し、 R1 、 R2 、 R 、 R4 、 nは 前記と同意義を示す。 ）
工程 A 1
国際特許公開 WO 9 5 / 2 3 1 4 3号公報記載のインドール化合物 （I ) にジ ハロゲン体 （m) を反応させることにより、 ハロゲン化物 （IV) を製造すること ができる。 反応は塩基、 例えば炭酸カリウムや炭酸ナトリウム等のアルカリ金属 炭酸塩、 トリェチルァミンゃジィソプロピルェチルァミン等のトリアルキルァミ ン類、 ピリジン、 ルチジン、 4—ジメチルァミノピリジン等のピリジン類の存在 下で、 アセトン、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 塩化メチレンなどの、 反応に 影響を及ぼさない溶媒中で行うのが好適である。 反応温度は特に限定されず、 冷 却下、 室温下、 加温下又は加熱下で行うことができる。 なお、 ジハロゲン体
(I) の 2つのハロゲン原子 X及び Yについては、 Xは Yよりも反応性の高し、ノヽ ロゲン原子であることが望ましい。
工程 A 2
化合物 （VD は、 ハロゲン化物 （IV) をフ 二ルビペラジン誘導体 （V) と反 応させることで製造することができる。 反応は、 工程 1の場合と同様の条件で行 うことができる力 ハロゲン化物 （IV) の Yが塩素原子の場合には、 ヨウ化カリ ゥ厶を加えて反応させることが好ましい。
工程 A 3
エステル体 （K) は、 化合物 （VI) にアルキルハラィド化合物 （ ） を反応さ せることにより製造することができる。 反応は工程 A 1 と同様にして行う。
なお、 R 4 が水素原子以外であるエステル体 （K) を製造する場合には、 化合 物 （VD とアルキルハライド化合物 （W) との反応により得られた化合物にさら にアルキルハラィド体 （H) を工程 A 1の操作に準じて反応させることにより、 目的とするエステル体 （K) に導くことができる。
工程 A 4
本発明化合物 （ I ) は、 エステル体 （K) を加水分解することにより製造する ことができる。 反応は通常、 メタノール、 エタノール、 テトラヒドロフラン又は これらの有機溶媒と水の混合溶媒中、 水酸化ナトリウ厶ゃ水酸化力リゥ厶等のァ
ルカリ金属水酸化物、 又は炭酸ナトリゥムゃ炭酸力リウ厶等のアル力リ金属炭酸 塩等の塩基の存在下、 室温または加温乃至加熱下で反応を行うことができる。 さらに、 本発明化合物 （I) は常法により、 各種塩とすることができる。 く B法〉
本発明化合物 （I) のうち、 R2 が水素原子であるものは、 A法に従って製造 した化合物 （ATI) から、 以下に示す工程 （工程 B 1及び工程 B2) により当該本 発明化合物 （l a) を製造することができる。
0
加水分解
R3-CH2-N (工程 B 2)
CH2CH2CH2C00Et
(XI)
(I a)
(式中、 R1 、 R3 、 R4 及び nは同意義を示す。 ）
工程 B 1
A法の工程 A 2で得た化合物 （VI) とアルデヒド誘導体 （X) との還元的アル
キル化反応により、 アルキルアミノベンゼン誘導体 （XI) を製造することができ る。 反応は通常、 水素化ホウ素ナトリウムやシァノ水素化ホウ素ナトリウム等の 還元剤の存在下で、 あるいはパラジウム炭素等の触媒を用いた水素雰囲気下で行 われる。 反応に用いられる溶媒としては、 反応に影響を及ぼさないものであれば よく、 例えば水、 アルコール、 酢酸又はこれらの混合溶媒が好ましく用いられる。 反応温度は特に限定されず、 冷却下、 室温下、 加温下又は加熱下で反応を行うこ とができる。
なお、 R4 が水素原子以外であるアルキルアミノベンゼン誘導体 （XI) を製造 する場合には、 化合物 （VI) とアルデヒド誘導体 （X) との反応により得られた 化合物にさらにアルキルハラィド体 （M) を工程 A 1の操作に準じて反応させる ことにより、 目的とするアルキルアミノベンゼン誘導体 （XI) に導くことができ る。
工程 B 2
アルキルアミノベンゼン誘導体 （XI) を加水分解することにより、 本発明化合 物 （I) のうち、 R2 が水素原子である本発明化合物 （I a) に導くことができ る。 反応は工程 A 4と同様にして行われる。
さらに （l a) は常法により、 各種塩とすることができる。
く〇法>
本発明化合物 （I) のうち、 R2 、 R4 が共に水素原子でありかつ R 3 が置換 基を有していてもよいフエニル基であるものは、 以下に示す工程 （工程 C 1乃至 工程 C4) により当該本発明化合物 （l b) を製造することができる。
H (XIV) CH2CH2CH2C00Et
(lb)
(式中、 R5 は置換基を有していてもよいフニ二ル基を示し、 R] 、 χ、 γ及び ηは前記と同意義を示す。 ）
工程 C 1
国際特許公開 W〇 95/23143号公報記載のインドール化合物 （I) とべ ンズアルデヒド誘導体 （XII)との還元的アルキル化反応により、 ベンジルフエ二 ルアミン誘導体 （ΧΙΠ) を製造することができる。 反応は工程 B 1と同様にして 行われる。
工程 C 2
ベンジルフヱニルァミン誘導体 （ΧΙΠ) にジハロゲン体 （M) を反応させるこ とにより、 ハロゲン化合物 （XIV)を製造することができる。 反応は工程 A 1と同 様にして行う。
工程 C 3
ハロゲン化合物 （XIV)にフヱニルビペラジン誘導体 （V) を反応させることで ブタン酸ェチルエステル体 （XV) を製造することができる。 反応は工程 A2と同 様にして行う。
工程 C 4
ブタン酸ェチルエステル体 （XV) を加水分解することにより、 本発明化合物 (I) のうち、 R2 、 R4 が共に水素原子でありかつ R 3 が置換基を有していて もよいフエニル基である本発明化合物 （l b) に導くことができる。 反応は工程 A 4と同様にして行われる。
さらに （l b) は常法により、 各種塩とすることができる。
力、く して得られた本発明化合物 （I) は、 後記の如く優れたひ i—アドレナリ ン作動性受容体遮断作用およびテストステロン 5ひ-リダクタ一ゼ阻害作用を有 し、 かつ安全性も高いので、 前立腺肥大症又はそれに伴う排尿障害、 男性型脱毛 症、 ァクネ （座瘡、 二キビ等） などの予防 '治療剤として有用である。
本発明化合物 （I) は、 製薬上許容される担体や補助剤を配合して、 経口投与 用あるいは非経口投与用製剤とすることができる。 経口投与用の製剤としては、 上記化合物を適当な添加剤、 たとえば乳糖、 マンニッ ト、 トウモロコシデンプン、
結晶セルロース等の賦形剤、 セルロース誘導体、 アラビアゴム、 ゼラチン等の結 合剤、 カルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤、 タルク、 ステアリン 酸マグネシウム等の滑沢剤等々と適宜組み合わせることにより錠剤、 散剤、 顆粒 剤、 カプセル剤とすることができる。 また、 これらの固型製剤をヒドロキシプロ ピルメチルセル口一スフタレ一ト、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロースァセテ ートサクシネート、 セルロースアセテートフタレート、 メタァクリレートコーポ リマ一などの被覆用基剤を用いて腸溶性製剤とすることができる。 非経口投与用 の製剤としては、 例えば水、 エタノール、 グリセリン、 慣用な界面活性剤等を組 み合せることにより注射用液剤、 また、 坐剤用基剤を用いて坐剤とすることがで きる。
投与量は年齢、 体重、 症状、 治療効果、 投与方法、 投与期間により異なるが、 通常、 経口投与の場合には 1〜2 0 0 O mg/日、 好ましくは 1 0〜3 0 O mgZ日 の投与範囲で 1 日 1〜 3回の範囲で投与する。 実施例
次に実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、 本発明はこれらにより 限定されるものではない。 なお、 M Sデータは特に断らない限り高速原子衝撃質 量分析法 （F A B M Sう によるものである。
実施例 1 ( C法)
4— { 3 - { 4一 （4—ェチルフエニル） メチルァミノ一 3— { 3 - [ 4 - ( 2 —メ トキシフエ二ル） ピぺラジン一 1—ィル] プロポキシ } ベンゾィル } ィ ンドール— 1 —ィル } ブ夕ン酸塩酸塩
工程 1
4 - [ 3— ( 4—ァミノ一 3 —ヒドロキンべンゾィル） ィンドール一 1 —ィ ル] ブタン酸ェチル 5 . 0 gをメタノール 5 と水 の混合溶媒に懸濁し、 4 一ェチルベンズアルデヒ ド 3 . 6 6 g及びシァノ水素化ホウ素ナトリウム
1. 8 O gを加え、 酢酸 2. 5 を 5分間かけて滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 反応液に水 5 を加え析出晶を濾取し、 得られた結晶をエタノールから再結晶 して、 4— { 3 - [4一 （4ーェチルフヱニル） メチルァミノ一 3—ヒドロキジ ベンゾィル） インド一ルー 1ーィル } ブタン酸ェチル 5. 3 9 gを黄色結晶とし て得た。
融点： 133〜134 V (分解)
MS(m/z) ： 485 (MH+ )
I RCKB cm"1 ： 3400, 1709, 1601
NMR(CDCi3)(5 ： 1.15〜1.30(m， 6Η)，2· 17(quint，2H)，2.29(t,2H)，
2.64(q, 2H), 4.09(q， 2H), 4.20(t, 2H), 4.40(s， 2H), 4.90〜5.30(br， 1H)，
6.53(d， 1H)， 7.18(d， 2H)， 7.24〜7.44 (m, 6H)， 7.62(s, 1H), 7.86(d, 1H)，
8.30〜8.60(m，2H)
工程 2
4— { 3 - [4— (4一ェチルフエニル） メチルァミノ一 3—ヒドロキジベン ゾィル） インド一ルー 1—ィル } ブタン酸ェチル 3 9. 3 gをN， N—ジメチル ホルムアミ ド 2 0 0m£に溶解し、 炭酸カリウム 22. 4 g及びクロ αブロモプロ パン 24 を加え、 室温で 4時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルを加 え抽出し、 有機層を 1 N塩酸、 飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥後溶 媒を減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （η—へキサ ン：酢酸ェチル = 3 : 1 ) で精製して、 4一 {3— [3—クロ口プロボキシ— 4 一 （4—ェチルフエニル） メチルァミノべンゾィル） インドール— 1—ィル } ブ タン酸ェチル 4 4. 8 gを黄色油状物として得た。
MS(m/z) ： 562(MH+ )
I R(CHC ） cm—1 ： 3450, 1730, 1595
NMR(CDCi3) δ ： 1.21(t， 3H), 1.25(t, 3H), 2.13〜2.36(m, 6H)，
2.66(q, 2H), 3.72(t, 2H)， 4.10(q, 2H), 4.21〜4.31 (ra, 4H)， 4.43(d, 2H),
5.03(t, 1H)， 6.59(d, 1H), 7.08〜7.50 (m, 9H), 7.60 (s， 1H)， 8.31〜8.37 (m, 1H) 工程 3
4一 {3— [3—クロ口プロポキシ— 4一 （4一ェチルフエニル） メチルアミ ノベンゾィル） インド一ルー 1ーィル } ブタン酸ェチル 4 4. 58を1^, N—ジ メチルホルムアミ ド 2 3 に溶解し、 1一 （2—メ トキシフエ二ル） ピペラジ ン塩酸塩 3 6. 2 g、 ヨウ化カリウム 5 2. 5 g及びトリェチルァミン 4 を 加え、 9 0°Cで 1時間撹拌した。 反応液を冷却し、 酢酸ェチル 2 3 中に注ぎ、 1 N塩酸 4 6 0 ττ^を加え析出晶を濾取した。 この結晶を 9 0%エタノールより再 結晶して、 4一 { 3 - {4— (4一ェチルフエニル） メチルァミノ— 3— { 3 - [4一 （2—メ トキシフヱニル） ピぺラジン一 1一ィル] プロポキシ } ベンゾィ ル} インド一ルー 1ーィル } ブタン酸ェチル塩酸塩 4 2. 6 gを無色結晶として 得た。
融点： 178 〜179 °C
MS(m/z) ： 717(MH+ -HC1)
I R(KBr)cm— 1 ： 3308, 1732， 1590
NMR (CDCi3) δ： 1.15〜1.30 (m, 6H)， 2.19(quint, 2H), 2.31(t, 2H)，
2.45〜2.70 (m， 4H)， 2.90〜3.35 (m, 4H), 3.40〜3.70 (m, 6H)， 3.86(s, 3H),
4.08(q， 2H), 4. 〜 4.30 (m, 4H), 4.47(brs, 2H), 5.67(brs, 1H), 6.55(d, 1H),
6.80〜7.50 (m, 13H), 7.61(s， 1H), 8.25〜8.30 (m, 1H)， 12.77(brs， 1H)
工程 4
4— { 3— {4— ( 4—ェチルフエニル） メチルァミノ一 3— { 3 - [4 - (2—メ トキシフエ二ル） ピぺラジン一 1—ィル] プロポキシ } ベンゾィル } インドール— 1ーィル } ブタン酸ェチル塩酸塩 4 0. 8 gをテトラヒドロフラン 2 0 0 ^に溶解し、 メタノール 20 0 及び水酸化力リウ厶 1 3 gを加え 1 時間 3 0分間加熱還流した。 反応液を冷却し減圧濃縮した後、 残留物に水 1. 2 ^を加え希釈し、 この液を 1 N塩酸 4 0 中に注ぎ析出晶を濾取した。 この結
晶を水で洗浄し乾燥した後 9 5 %ェタノ一ルから再結晶して、 4— {3 - { 4一 (4一ェチルフエニル） メチルァミノ一 3— { 3 - [4一 （2—メ トキシフエ二 ル） ピぺラジン一 1—ィル] プロポキシ } ベンゾィル } インドール— 1—ィル } ブタン酸塩酸塩 3 3. 8 gを淡黄色結晶として得た。
融点： 152 〜 5 °C
MS(m/z) ： 689(MH+-HCi)
I R(KBr)cm— 1 ： 3297, 1710, 1589
NMR(DMSO-de) δ ： 1.16(t， 3H), 2.03(quint, 2H)， 2.18〜2.42(m， 4H), 2.56(q, 2H), 2.90〜3.70(m， 13H), 4.20〜4.40 (m, 4H)， 4.47(d, 2H),
6.44〜6.65 (m, 2H), 6.85〜7.08 Cm, 4H), 7.12〜7.42(m， 8H)， 7.60(d, 1H)，
8.03(s， 1H),8.18〜8.26(m， 1H)， 11.00〜12.50(br，2H)
実施例 2( A法）
4一 { 3 - {4—ジフエ二ルメチルァミノ一 3— { 3 - [4一 （2—メ トキシ フエニル） ピぺラジン一 1—ィル] プロポキシ } ベンゾィル } インドール一 1― ィル } ブタン酸塩酸塩
工程 1
4— [ 3 - (4—ァミノ一 3—ヒドロキシベンゾィル） ィンド一ルー 1 ーィ ル] ブ夕ン酸ェチル 3 0 gをァセトン 3 9 0 に懸濁し、 炭酸力リウ厶 2 3. 8 g及びクロロブロモプロパン 24raを加え、 室温で 4時間撹拌した。 反応液を冷 却した後濾過し、 濾液を減圧濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー （n—へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1 ) で精製して、 4一 { 3 - [4—ァ ミノー 3— （ 3—クロ口プロボキシ） ベンゾィル] インド一ルー 1ーィル } ブ夕 ン酸ェチル 22. 8 gを無色プリズ厶晶として得た。
融点： 93〜95°C
MS(ra/z) ： 443 (MH+ )
I R(KBr)cm— 1 ： 3450, 3322, 1725, 1624
NMR (CDCi3) δ ： 1.22(t, 3H), 2.15〜2· 40 (m, 6H)， 3.75(t, 2H), 4.10(q， 2H), 4.19(s， 2H)， 4.20〜4· 30 (m, 4H)， 6.72(d, 1H), 7.25〜7.48 (m, 5H)， 7.61(s, lH), 8.30〜8.39(m， 1H)
工程 2
4 — { 3— [ 4—アミノー 3— ( 3一クロ口プロボキジ） ベンゾィル] ィンド —ル— 1 ーィル } ブタン酸ェチル 2 2. 8 gを N, N—ジメチルホルムアミ ド 1 1 5 に溶解し、 1 — ( 2—メ トキシフヱニル） ピぺラジン塩酸塩 1 2. 9 g、 ヨウ化カリウム 1 7. 1 g及び炭酸カリウム 1 7. 8 gを加え、 9 0でで1時間 撹拌した。 反応液を冷却後酢酸ェチル 2 0
し、 この液を水、 飽和 食塩水で順次洗浄した後乾燥し、 減圧濃縮した。 残留物に 4 N塩酸 -ジォキサン 溶液 2 8 を加え析出晶を濾取し、 この結晶をエタノ一ルから再結晶して、 4 一 { 3 - { 4 —ァミノ一 3— { 3 - [4一 （2—メ トキシフエニル） ピぺラジン一 1 —ィル] プロポキシ } ベンゾィル } インド一ルー 1 —ィル } ブタン酸ェチル塩 酸塩 2 7. 4 gを黄色結晶として得た。
融点： 130〜135°C (分解)
MS(m/z)： 599(MH+-HCi)
I R(KBr)cm-' ： 3432, 1726， 1620
NMR(DMSO-de) δ ： 1.09(t, 3H), 1.99〜2.15(m, 2H), 2.22〜2· 40 (m， 4Η)' 3.06〜3.34 (m, 4Η), 3.42〜3.73 (m, 6Η), 3.81(s, 3Η)， 3.96(q, 2Η),
4.20〜4.44 (m, 4Η), 6.87〜7.10(m, 4Η), 7.22〜7.39 (m, 3Η), 7.39〜了.49 (m, 2H), 7.65(d, 1H), 8. lKs, lH), 8.26(d, 1H), 11.20(brs, 1H)
工程 3
4一 { 3 - { 4ーァミノ一 3— { 3 - [ 4 — ( 2—メ トキシフエ二ル） ピペラ ジン一 1 一ィル] プロポキシ } ベンゾィル } インドール一 1ーィル } ブタン酸ェ チル塩酸塩 2. 0 gを N， N—ジメチルホルムアミ ド 1 Οτ^に溶解し、 ジフエ二 ルメチルクロリ ド 1. 2 及び炭酸力リウ厶 1. 3 gを加え、 9 0てで 5時間撹
拌した。 反応液を冷却後、 酢酸ェチル 20 を加え希釈し、 この液を水、 飽和 食塩水で順次洗浄した後乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1 ) で精製して、 4一 { 3 - {4—ジフエニルメチルァミノ一 3— {3— [4— （2—メ トキシフエ二 ル） ピぺラジン— 1—ィル] プロポキシ } ベンゾィル } インドール— 1—ィル } ブ夕ン酸ェチル 1. 1 3 gを淡黄色油状物として得た。
MS(m/z) ： 765 (MH+)
I RC B^cm"1 ： 3400, 1730, 1595
NMR(CDCi3)5 ： 1.19(t,3H), 1.97〜2.33(m，6H),2.50〜2.67(m，6H)，
3.00〜3.12(m, 4H), 3.87(s， 3H), 4.08(q, 2H), 4.17〜4.27(m, 4H)， 5.27(d, 1H),
5.61 (d， 1H)， 6.40(d， 1H)， 6.83〜7.0 3(m, 4H)， 7.24〜7.42(m, 14H)， 7.46(d， 1H)， 7.56(s, lH)，8.31〜8.38(m， 1H)
工程 4
実施例 1の工程 4において、 4— {3— {4 - (4—ェチルフエニル） メチル ァミノ一 3— { 3 - [4一 （2—メ トキシフエニル） ピぺラジン一 1—ィル] プ 口ポキシ } ベンゾィル } インド一ルー 1ーィル } ブタン酸ェチル塩酸塩の代わり に 4一 {3— {4—ジフエニルメチルァミノ一 3— {3— [4一 （2—メ トキシ フエニル） ピぺラジン一 1—ィル] プロポキシ } ベンゾィル } インドール— 1一 ィル } ブタン酸ェチルを用いて同様の操作を行い、 4一 { 3 - {4—ジフエ二ル メチルァミノ一 3— {3 - [4一 （2—メ トキシフエ二ル） ピぺラジン一 1—ィ ル] プロポキシ } ベンゾィル } インド一ル— 1—ィル } ブタン酸塩酸塩を得た。
MS(m/z) ： 737(MH+-HCi)
I ROiBi cm—1 ： 3410, 1723, 1595
NMR(DMSO-de) δ： 1.95〜2.09(m， 2Η)， 2.18〜2.31(m， 4Η),
2.90〜3.70(m， 11H), 3.80(s, 3H), 4.20〜4.34(m, 4H)， 5.67(d, 1H), 5.85(d, 1H),
6.59(d, 1H), 6.89〜7.06(m， 4H), 7.19〜7.52(m, 14H), 7.61 (d, 1H)， 8.02(s, 1H),
8.21(d， 1H), 10.00〜11.00(br， 1H)
実施例 3 (B法）
4一 {3— { 3 - {3— [4— (2—メ トキシフエ二ル） ピぺラジン一 1ーィ ル] プロポキシ } 一 4一 [ (4—トリフルォロメチルフエニル） メチルァミノ] ベンゾィル } インドールー 1ーィル } ブタン酸塩酸塩
工程 1
4— { 3 - {4—ァミノ一 3— {3— [4一 （2—メ トキシフエ二ル） ピペラ ジン一 1一ィル] プロポキシ } ベンゾィル } インドール— 1—ィル } ブタン酸ェ チル塩酸塩 2. 0 gをメタノール 1 と水 の混合溶媒に懸濁し、 4一トリ フルォロメチルベンズアルデヒド 1. 64 g及びシァノ水素化ホウ素ナトリゥ厶 0. 62 gを加え、 室温で一夜撹拌した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで抽 出した。 有機層を水、 飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄した後乾燥し、 溶媒を 減圧濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン ： 酢酸ェチル = 1 ： 5)で精製した後、 1 N塩酸を加えクロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥した後、 溶媒を減圧留去した。 残さ にエタノールを加え結晶化することにより、 4一 {3— {3 - {3- [4— (2 ーメ トキシフヱニル） ピぺラジン一 1一ィル] プロポキシ } 一 4一 [ (4—トリ フルォロメチルフエニル） メチルァミノ] ベンゾィル } インドールー 1ーィル } ブ夕ン酸ェチル塩酸塩 1. 53 gを白色結晶として得た。
融点： 215〜218°C (分解)
S(m/z)： 757(MH+-HCi)
I RCKB cm-1 ： 3287， 1736, 1593
NMR(CDCis) δ： 1.18(t, 3H), 2.19(q, 2H), 2.30(t, 2H), 2.45〜2.63 (m, 2H)， 3.00〜3.22(m, 2H), 3.25〜3.40(m, 2H), 3.45〜3.57 (m, 4H), 3.60〜3.63 (m, 2H), 3.86(s, 3H), 4.07(q, 2H), 4.15〜 30 (m, 4H)， 4.60(s， 2H), 6.35(brs, 1H)，
6.38(d, 1H), 6.85〜6.98 (m, 3H), 7.00〜7.12(m, 1H), 7.20〜7.46(m, 5H),
7.47〜7.65 (m, 5H), 8.28〜8· 37 (m, 1H), 12.57(brs, 1H)
工程 2
実施例 1の工程 4において、 4— { 3 - {4— (4—ェチルフエニル） メチル アミノー 3— {3— [4一 （2—メ トキシフエ二ル） ピぺラジン一 1一ィル] プ 口ポキシ } ベンゾィル } インド一ルー 1ーィル } ブタン酸ェチル塩酸塩の代わり に 4— {3 - {3 - {3 - [4— (2—メ トキシフエ二ル） ピぺラジン一 1—ィ ル] プロポキシ } — 4— [ (4一トリフルォロメチルフエニル） メチルァミノ] ベンゾィル } インドール— 1ーィル } ブタン酸ェチル塩酸塩を用いて同様の操作 を行い、 4— { 3 - {3— {3— [4一 （2—メ トキシフエ二ル） ピぺラジン一 1一ィル] プロポキシ } — 4— [ (4—トリフルォロメチルフヱニル） メチルァ ミノ] ベンゾィル } インドール一 1ーィル } ブタン酸塩酸塩を得た。
融点： 145〜148°C (分解)
MS(m/z) ： 729(MH+-HCi)
I R(KBr)cm-' ： 3291, 1717, 1592
NMR(DMSO-de) (5 :L95〜2.10(m, 2H), 2.24(t, 2H), 2.35(brs, 2H),
3.03〜3.72(m, 10H), 3.80(s, 3H), 4.18〜4.27(m, 2H), 4.30(t， 2H),
4.62(brs, 2H), 6.44(d, 1H)， 6.71(brs， 1H), 6.85〜7.07(m, 4H)，
7.18〜7.40 (m, 4H), 7.56〜7.67 (m， 3H), 7.72(d, 2H)， 8.02(s， 1H), 8.21 (d, 1H), 10.90(brs, 1H)， 12.15(brs, 1H)
実施例 4〜 26
適宜原料化合物を選択し、 実施例 1乃至実施例 3の方法に準拠して、 以下に示 す実施例 4〜2 6の化合物を製造した。
実施例 4
4一 { 3 - { 4 - (4一ェチルフエニル） メチルァミノ一 3— {3— [4— (2—メ トキシフエ二ル） ピぺラジン一 1—ィル] プロポキシ } ベンゾィル } ィ ンドール— 1ーィル } ブ夕ン酸
融点： 137〜138°C
MS(m/z)： 689 (MH+)
I RQiBi cm-1 ： 3422， 1592
NMR(DMSO-de) δ : 1.16(t, 3H)， 1.93〜2.15(m, 4H)， 2.17〜2.27(m， 2H),
2.57(q, 2H), 2.60〜3.20 (m, 10H)， 3.77(s, 3H)， 4.17(t, 2H), 4.29(t， 2H),
4.43(d, 2H), 6.30(t, IH), 6.49(d, IH), 6.79〜7.01(m, 4H)， 7.10〜7.40 (m, 9H), 7.59(d,lH),7.99(s, 1H),8.19(d, IH)
実施例 5
4— {3 - { 3 - {3 - [4— (2—メ トキシフエニル） ピぺラジン一 1ーィ ル] プロポキシ } — 4—ベンジルァミノ } ベンゾィル } インド一ルー 1ーィル } ブタン酸カリウム
MS(m/z)： 699 (MH+)
I RQBi cm—1 ： 1593, 1571
NMR(CD30D) δ ： 2.03〜2.26(m， 6Η), 2.51〜2.72(m， 6Η)，
3.00〜3.09 (m, 4H)， 3.84(s, 3H), 4.23(t, 2H), 4.29(t, 2H), 4.49(s， 2H)，
6.64(d， IH), 6.83〜7.02 (m, 4H)， 7.17〜7.46(m, 9H), 7.55(d， IH),
7.86Cs, 1H),8.19(d, IH)
実施例 6
4 - {3 - {3— {3— [4一 （2—メ トキシフエ二ル） ピぺラジン一 1—ィ ル] プロポキシ } — 4—ジベンジルァミノ } ベンゾィル } インド一ルー 1ーィ ル} ブタン酸カリウム
MS(m/z)： 789 (MH+)
I R(KBr)cm— 1 ： 1588, 1569
NMR(CD30D) o ： 1.98〜2· 23(m， 6H), 2.50〜2.67(m， 6H)， 3. OKbrs, 4H), 3.84(s, 3H)， 4.24(t, 2H), 4.29(t, 2H), 4.44(s， 4H)， 6.83〜7.03(m， 5H),
7.16〜7.43(m， 14H), 7.47(d， 1H)， 7.58(d, 1H)， 7.92(s， IH), 8.24(d, IH)
実施例 7
4— {3— {3— { 3 - [4— (2—メ トキシフエ二ル） ピぺラジン一 1—ィ ル] プロボキシ } —4一 （4一メチルフエニル） メチルアミノ} ベンゾィル } ィ ンドール一 1ーィル } ブタン酸カリウム
MS(m/z) ： 713(MH+)
I RCKB^cm"1 ： 1593, 1571
NMR(DMSO-de) δ ： 1.84〜2.08(m， 6Η)， 2.26(s， 3Η)， 2.45〜2.64(m, 6Η)， 2.94(brs, 6Η), 3.76(s, 3H), 4.15(t, 2H), 4.25(t, 2H), 4.41 (d, 2H), 6.20(t, 1H)， 6.48(d, 1H)， 6.78〜6.98 (m, 4H), 7.08〜7.38 (m, 8H)， 7.61 (d, 1H)， 7.95(s, 1H), 8.18(d, 1H)
実施例 8
4一 { 3 - {4 - [ (4—メチルフヱニル） メチルァミノ] —3— {3 - [4 一 （2—エトキシフヱニル） ピぺラジン— 1一ィル] プロポキシ } ベンゾィル } インドール— 1—ィル } ブタン酸
融点： 128〜130°C
MS(m/z)： 689 (MH+)
I R(KBr)cm— 1 ： 3389, 1595
NMR(DMSO-de) ^： L 33(t， 3Η), 1.97〜2.07(m， 6Η), 2.25(s， 3Η),
2.49〜2.55 (m, 6H)， 2.96(brs, 4H)， 3.79(q， 2H), 4.14〜4.25 (m, 4H)， 4.40(s， 2H), 6.23(br, 1H), 6.48(d， 1H)， 6.80〜6.87 (m, 4H), 7.10〜7.36(m， 8H), 7.60(d, 1H), 7.96(s, lH),8.20(d, 1H)
実施例 9
4一 {3— {4 - [N— (4—メチルフエニル） メチル一N—メチルァミノ] 一 3— {3— [4一 （2—メ トキシフエ二ル） ピぺラジン一 1一ィル] プロポキ シ} ベンゾィル } インド一ル一 1ーィル } ブタン酸
MS(m/z)： 689讓+
I R(KBr)cm— 1 ： 1508, 1242
NMR(DMSO-de) δ : 1.89〜2.00(m， 6H)， 2.28(s, 3H), 2· 39〜2.41(m， 6H), 2.70(s， 3H), 2.89(br， 4H)， 3.76(s， 3H), 4.1ト 4.30 (m, 4H)， 4.35(s, 2H),
6.80〜6.95 (m, 5H)， 7.12〜7.66 (m, 9H)， 8.04(s， 1H)， 8.22〜8.25 (m, 1H)
実施例 1 0
4— { 3 - { 3 - { 3 - [4— (2—エトキシフエニル） ピぺラジン一 1 —ィ ル] プロポキシ } — 4一 [ (4—ェチルフエニル） メチルァミノ] ベンゾィル } ィンド一ル— 1ーィル } ブ夕ン酸
融点： 134〜137 °C
MS(m/z) ： 703 (MH+)
I R(KBr)cm— 1 ： 3368， 1595, 1572
NMR(DMSO-de) δ ： 1.16(t, 3H), 1.35(t, 3H)， 1.98〜2.25(m， 6H)，
2.57(q, 2H), 2.60〜3.80(br, 10H), 4.02(q, 2H), 4.18(br, 2H), 4.29(br， 2H)，
4.43(d, 2H), 6.35(br, 1H), 6.49(d， 1H), 6.82〜6.96(m, 4H), 7.13〜7.37(m, 8H), 7.59(d， 1H),7.99(s， 1Η)，8· 19(d, 1H)
実施例 1 1
4— { 3 - {4 - [ (4一ェチルフエニル） メチルァミノ] 一 3— {2— [4 一 （2—メ トキシフエニル） ピぺラジン一 1—ィル] エトキジ） ベンゾィル } ィ ンド一ルー 1—ィル } ブタン酸塩酸塩
MS(m/z) ： 675(MH+-HC )
I R(KBr)cm- 1 ： 3430, 1720, 1593
NMR(DMSO-de) δ ： 1.14(t, 3H), 2.02(quint, 2H), 2.24(t, 2H), 2.56(q, 2H),
3.00〜3.90 (m, 15H), 4.30(t, 2H), 4.38〜4.50 (m, 4H)， 6.50(d, 1H)，
6.87〜7.05 (m, 4H)， 7.12〜7.43(m， 8H)， 7.60 (d, 1H)， 8.02(s, 1H)， 8.21 (dd, 1H)， 10.80〜12.00(br, 1H)
実施例 1 2
4一 {3— {4一 [ (4ーェチルフヱニル） メチルァミノ] — 3— { 4 - [4 - (2—メ トキシフエニル） ピぺラジン一 1—ィル] ブトキシ } ベンゾィル } ィ ンドール— 1—ィル } ブタン酸塩酸塩
MS(m/z)： 703(MH+-HCi)
I R(KBr)cm— 1 ： 3410, 1720, 1593
NMR(DMSO-de) δ ： 1.15(t， 3Η), 1.81〜2.08(m， 6Η), 2.23(t， 2Η)，
2.56(q, 2H), 2.80〜4· 00 (m, 14H)， 4.10〜4.19(m， 2H)， 4.29(t, 2H), 4.44(d, 2H),
6.29(t, 1H)， 6.50(d， 1H), 6.85〜7.04 (m, 4H), 7.13〜7.39 (m, 8H)， 7.60(d, 1H)，
7.99(s， lH),8.20(dd, 1H)
実施例 1 3
4一 { 3 - {4— [ (4—ェチルフエニル） メチルァミノ] — 3— {3— [4 ― ( 2—プロポキシフヱニル） ピぺラジン一 1一ィル] プロポキシ } ベンゾィル } ィンドール— 1—ィル } ブタン酸ニ塩酸塩
融点： 170〜183°C (分解)
MS(m/z) ： 717(MH+-2HCf)
I R(KBr)cm— 1 ： 3306, 1707, 1592
NMR(DMSO-de) δ ： 1.02(t, 3H), 1.16(t, 3H), 1.77(sext, 2H),
2.01 (quint, 2H), 2.17〜2.30 (m, 4H)， 2.57(q, 2H), 2.80〜3.80 (m, 12H),
3.94(t， 2H), 4.21 (t， 2H)， 4.30(t， 2H)， 4.45(d， 2H)， 6.36(t, 1H),
6.50(d， 1H), 6.84〜7.02(m, 4H), 7.12〜7.40 (m, 8H)， 7.59(d， 1H)， 7.99(s， 1H)， 8.19(dd, lH),9.50〜10.50(br, 1H)
実施例 1 4
4一 { 3 - {4一 [ (4—ェチルフエニル） メチルァミノ] 一 3— { 3 - [4 一 （2—イソプロポキシフエニル） ピぺラジン— 1—ィル] プロポキシ } ベンゾ ィル } ィンドール— 1—ィル } ブ夕ン酸ニ塩酸塩
融点： 190〜194°C (分解)
MS(m/z)： 717(MH+-2HC/)
I R(KBr)cm— 1 ： 3308, 1707, 1590
NMR(DMSO-de) δ： 1.16(t,3H), 1.28(s,3H), 1.30(s, 3H), 2. OlCquint, 2H), 2.18〜2.35 (m, 4H)， 2.57(q, 2H), 2.90〜3.80 (m, 11H), 4.21 (t, 2H), 4.30(t， 2H)， 4.45(d, 2H), 4.63(t， IH), 6.4 l(t, IH), 6.49(d, 1H)， 6.85〜7.02 (m, 4H)，
7.13〜7.40 (m, 8H)， 7.60(d, IH), 8.00 (s, IH), 8.20(dd, 1H)， 9.80〜10· 50(br, 1H)， 11.50〜12.60(br, IH)
実施例 1 5
4— {3— { 3 - { 3 - [4 - (2—メ トキシフエニル） ピぺラジン一 1—ィ ル] プロポキシ } — 4— [ (1一フエニル） ェチルァミノ] ベンゾィル } インド 一ルー 1ーィル } ブタン酸塩酸塩
MS(m/z)： 675(MH+-HCi)
I ROiBrkm—1 ： 3372, 1592
NMR(DMSO-de) δ： 1.55(d, 3H), 1.94〜2.26 (m, 6H)， 2.60〜3.10 (m, 11H), 3.77(s， 3H), 4.14〜4.32(m, 5H), 4.60〜4.75 (m, 1H)， 5.63(d, 1H)，
6.43(d, IH), 6.83〜7. OOCm, 4H)， 7.18〜7.47 (m, 9H)， 7.58 (d, IH), 7.97(s， IH), 8.腕， IH)
実施例 1 6 ：
4一 {3— { 3 - {3— [4— (2—メ トキシフエニル） ピぺラジン一 1—ィ ル] プロポキシ } — 4一 [ (2—メチルフエニル） メチルァミノ] ベンゾィル } ィンドール— 1—ィル } ブ夕ン酸塩酸塩
融点： 12ト 126°C (分解)
MS(m/z)： 675(MH+-HC )
I R(KBr)cm -1 ： 3325, 1701, 1588
NMR(DMS0-d6) δ :1.95〜2.10(m, 2H), 2.24(t， 2H), 2.25〜2· 40(m, 2Η)， 2.37(s, 3Η), 3.00〜3.70 (m, 10Η), 3.79(s, 3H), 4.24(t, 2H)， 4.31 (t， 2H)，
4.46(d， 2H)， 6.35(t, IH), 6.42(d， 1H)， 6.85〜7.40 (m, 12H), 7.61 (d, 1H)，
8.02(s， 1H)， 8.21 (d, IH), 10.85(brs， IH), 12.15(brs, IH)
実施例 1 7
4— {3— { 3 - {3 - [4一 （2—メ トキシフエ二ル） ピぺラジン一 1—ィ ル] プロポキシ } - 4 - [ (3—メチルフヱニル） メチルァミノ] ベンゾィル } ィンド一ルー 1ーィル } ブタン酸塩酸塩
融点： 172〜173°C (分解)
MS(m/z)： 675(MH+-HCi)
I R(KBr)cm- 1 ： 3347, 1732, 1593
NMR (DMSO-d 6) (5:1.95〜2.10 (m， 2H)， 2.18〜2.30 (m, 7H) ,
3.00〜3.70(m， 10H), 3.80(s， 3H)， 4.22(t, 2H), 4.30(t, 2H), 4.46(d， 2H),
6.43〜6.55(m, 2H), 6.80〜7.10(m, 5H), 7.13〜7.40 (m, 7H)， 7.60(d， IH),
8. OKs, IH), 8.20(d， IH), 10.80(brs， IH), 12.15(brs, IH)
実施例 18
4— { 3 - {4— [ (2, 4—ジメチルフエニル） メチルァミノ] 一 3— {3 — [4一 （2—メ トキシフエ二ル） ピぺラジン一 1一ィル] プロポキシ } ベンゾ ィル } ィンド一ルー 1—ィル } ブ夕ン酸塩酸塩
融点： 128〜130°C (分解)
MS(m/z)： 689(MH+-HCi)
I RGiB cm—1 ： 3355, 1721， 1590
NMR (DMSO-d ) δ :1.95〜2.10(m, 2Η)， 2.15〜2· 37 (m, 10Η)，
3.00〜3.65(m, 10H), 3.79(s， 3Η)， 4.17〜4.27(m, 2Η), 4.3Kt， 2Η), 4.41 (d, 2Η), 6.24(brs, 1H)， 6.41(d， 1H)， 6.87〜7.14(m, 7H),7.18〜7.41(m， 4H)，7.61(d， IH), 8.02(s, lH)，8.21(d， 1H)， 10.50〜11.00(br, IH), 11.70〜12.20(br， IH)
実施例 1 9
4一 {3 - {3 - {3— [4— (2—メ トキシフエ二ル） ピぺラジン一 1—ィ
ル] プロポキシ } — 4— [ (2， 4, 6— トリメチルフエニル） メチルァミノ] ベンゾィル } ィンドール一 1—ィル } ブタン酸塩酸塩
融点： 120〜127°C (分解)
MS(m/z)： 703(MH+-HCi)
I R(KBr)cm— 1 ： 3450, 1734， 1593， 1518
NMR(CDC ） 5 :2.15〜2.50 (ra, 15H),2.90〜3.75 (m, 10H),3.86(s,3H), 4.18(t， 2H)， 4.25〜4.35 (m, 4H)， 6.83〜7.00 (m, 6H), 7.0ト 7.12(m, 1H)，
7.25〜7.41 (m, 4H)， 7.69(dd, 1H)， 7.73(s， IH), 8.43〜8.52 (m, IH)
実施例 20
4一 { 3 - { 4 - (4一ェチルフエニル） メチルアミ ノー 3— { 3 - [4一 (2—メ トキシフエ二ル） ピぺラジン一 1—ィル] プロポキシ } ベンゾィル } ィ ンドール一 1—ィル } ブタン酸カリウム
MS(m/z)： 727 (MH+)
I R(KBr)cm-'： 3432, 1591
NMR(CDsOD) δ ： 1.21(t, 3Η), 2.05〜2.25(m， 6Η), 2.61(q， 2Η),
2.75〜2.93 (m, 6H), 3.00〜3.20 (m, 4H)， 3.85(s, 3H), 4.19〜4.38 (m, 4H),
4.46(s， 2H)， 6.60(d, IH), 6.83〜7.05 (ra, 4H)， 7.12〜7.33 (m, 6H)，
7.35〜7.45 (m, 2H), 7.55 (d, IH), 7.89(s, IH), 8.13(d, IH)
実施例 21
4一 { 3 - {4— [ (4—イソプロピルフエニル） メチルァミノ] — 3— {3 — [4一 （2—メ トキシフエニル） ピぺラジン一 1—ィル] プロポキシ } ィル } インドール— 1—ィル } ブ夕ン酸塩酸塩
融点： 133〜140°C (分解)
MS(m/z) :703(MH+- HC
I RCKB cm"1 ： 3301, 1734, 1592
NMR(CDCis) (5:1.23(d, 6H), 2.13〜2.34 (m, 4H)， 2.35〜2.53 (m, 2H)，
2.89(sept， 1H)， 3.00〜3.70 (m, 10H), 3.85(s, 3H), 4.17(t, 2H)， 4, 24(t， 2H)， 4.40(s， 2H), 5.20〜5.60(br, 1H)， 6.65( d, 1H)， 6.85〜6.95 (m, 3H),
7.00〜7. l m, IH), 7.17〜7.41 (m, 8H), 7.54(dd, 1H)， 7.66(s, 1H)，
8.38〜8.46(m, IH)
実施例 22
4— {3 - {4— [ (4—イソブチルフエニル） メチルァミノ] 一 3— {3— [4一 （2—メ トキシフエ二ル） ピぺラジン— 1一ィル] プロポキシ } ベンゾィ ル} ィンドール— 1—ィル } ブタン酸塩酸塩
融点： 133〜138°C (分解)
MS(m/z) ： 717(MH+-HC/)
I R(KBr)cm- 1 ： 3299, 1707， 1592
NMR(DMS0-d6) (5 :0.84(d， 6H), 1.70〜1.90(m, IH), 1.95〜2.10(m, 2H), 2.16〜2.45 (m， 6H), 3.00〜3.70 (m, 10H), 3.80(s, 3H), 4. 〜 4.25 (ra, 2H)，
4.30(t， 2H)， 4.47(d, 2H)， 6.45〜6.54 (m, 2H), 6.87〜7.41 (m， 12H),
7.60(d, 1H)， 8.02(s, 1H)， 8.20(d， IH), 10.77(brs， 1H)， 12.17(brs, IH)
実施例 2 3
4 _ { 3 - {4 - [ (4一クロ口フエニル） メチルアミノ] 一 3— { 3 - [4 一 （2—メ トキシフエ二ル） ピぺラジン一 1—ィル] プロポキシ } ベ： インド一ルー 1—ィル } ブタン酸塩酸塩
融点： 140〜148°C (分解)
MS(m/z) ： 695(MH+-HCi)
I RCKBr)^-1 ： 3301, 1707, 1592
NMR(DMSO-de) δ :2.02(quint, 2H)， 2.24(t， 2H)， 2.32(brs, 2H),
3.00〜3.70 (m, 10H), 3.80 (s, 3H), 4.22(t, 2H), 4.31(t, 2H)， 4.50(d, 2H),
6.45(d, 1H)， 6.61(t， 1H)， 6.88〜7.10(m, 4H)， 7.18〜7.48(m， 8H), 7.60(d, IH), 8.01(s, lH),8.20(dd, IH)
実施例 24
4— { 3 - {4 - [ (4—ブロモフエニル） メチルァミノ] 一 3— { 3 - [4 一 （2—メ トキシフヱニル） ピぺラジン一 1—ィル] プロポキシ } ベンゾィル } ィンドール— 1—ィル } ブタン酸塩酸塩
融点： 138〜144°C (分解)
MS(m/z ： 739(MH+-HCi)
I RCKB cm"1 ： 3293, 1707， 1592
NMR (DMSO-de ) δ :1.94〜2· 10 (ra, 2Η)， 2.16〜2.38 (m， 4H)，
2.90〜3· 75 (m, 10H), 3.80(s， 3H), 4.15〜4.25 (m, 2H), 4.30(t, 2H), 4.47(d, 2H),
6.44(d， IH), 6.59(t, IH), 6.87〜7.08 (m, 4H)， 7.18〜7.41 (m.6H)，
7.50〜7.65 (m, 3H),8.01(s, lH),8.20(d, IH), 10.60〜11.00(br, IH),
11.90 〜12.30(br， IH)
実施例 2 5
4一 { 3 - {4一 [ (4—メ トキシフエ二ル） メチルァミ ノ] — 3— { 3 - [4一 （2—メ トキシフエ二ル） ピぺラジン一 1一ィル] プロポキシ } ベンゾィ ル} ィンドール— 1—ィル } ブ夕ン酸塩酸塩
融点： 123〜130°C (分解)
MS(m/z) ： 691(腿 + HC
I R(KBr)cm- 1 ： 3300, 1725， 1592
NMR (DMSO-de) (5 :1.95〜2.10(m'2H)'2.17〜2.37(m， 4H)，
2.90〜3.70 (m, 10H), 3.72(s, 3H), 3.80(s, 3H), 4.14〜4.25 (m, 2H), 4.30(t， 2H), 4.42(d, 2H), 6.40〜6.54 (m, 2H)， 6.87〜7.08 (m, 6H)， 7.17〜7.40 (m, 6H),
7.60(d, 1H)， 8.01(s， IH), 8.20 (d, IH), 10.50〜 90(br, IH),
11.90 〜12.40(br， IH)
実施例 2 6
4一 { 3 - { 3 - [ (4ーェチルフヱニル） メチルァミノ] 一 4一 { 3 - [4
一 （2—メ トキシフエ二ル） ピぺラジン— 1 —ィル] プロポキシ } ベン ィンドール— 1 —ィル } ブタン酸塩酸塩
融点： 120〜122°C
MS(m/z) ： 689(MH+- HCi)
I R(KBr)cm— 1 ： 3415, 1719， 1586
NMR(CDC (5 :1.19(t，3H)，2.03〜2.17(m, 2H),2.19 〜2.30(m，2H)， 2.30〜2.44 (m, 2H), 2.59(q, 2H), 3.00〜3.50 (m, 10H), 3.85(s, 3H), 4.02〜4.21 (m, 4H), 4.38(s， 2H)， 6.75(d, 1H), 6.83〜6.95 (m, 3H)，
7.00〜了.19(m, 5H)， 7.23〜7.40(m， 5H), 7.46(s， 1H), 8.36〜8.45(m， 1H) 実施例 1〜 2 6で得た化合物の構造を表 1〜 4に示す。
表 1
CH2CH2CH2C00 - RE 実施例 R1 R5 備考 塩酸塩 塩酸塩 塩酸塩
CH2CH2CH2C00 - IT 実施例 R1 R5 備考 塩酸塩 塩酸塩 2塩酸塩 2塩酸塩 塩酸塩 塩酸塩 塩酸塩 塩酸塩 塩酸塩
表 3
実施例 R1 R5 備考
21 Me H 塩酸塩
22 Me H 塩酸塩
23 Me 3 H H H 塩酸塩
24 Me 3 H H H 塩酸塩
25 Me 3 H H H 塩酸塩
表 4
CH2CH2CH2C00-RE 実施例 R 1 n R2 R3 R4 R5 備考
26 Me 3 H Et— Or H H 塩酸塩
作用
くひ i一アドレナリン作動性受容体遮断作用 >
ゥサギを放血致死させた後、 下部尿路系より尿道と前立腺を摘出し、 輪状方向 の平滑筋標本を作製した。 標本は 3 7 °Cでクレプス （Krebs) 溶液を含み、 9 5 %〇2及び 5 % C 02ガスを通気した organ bath中に懸垂させた。 1 gの静止張力 下で、 等尺性収縮をアイソメトリックトランスデューサー （日本光電： TB-651T) を介し、 熱ペン式記録計 （日本電気三栄： RECTI HORIZ 8K) に記録した。
標本は 6 0分間平衡化させた後、 フ 二レフリ ン （Phenylephrine ) の一定濃 度 （10— 5 (M) ) を用いて収縮させ、 organ bathを栄養液で洗浄後、 さらに標本 の収縮反応が一定になるまで 6 0分間の休止時間をおき同じ操作を繰り返した。 次にフユ二レフリ ンを累積的 （10— 7〜3 x iO"4 (M) ) に投与し用量作用曲線を 求め、 これを対照とした。 標本を洗浄後さらに 6 0分間休止させ、 被験液 （被験 薬を含む DMS0溶液； 10—7〜10-5 (M) ) を 3 0分間処理し、 フヱニレフリ ンの用 量作用曲線を求めた。
栄養液の組成は、 次の通りである。
118. 4mM, Ci 4. 7mM, MgCi2 1. 2 ， CaCi2 2. 5mM， NaHC03 25. OmM , glucose 1. lmM , KH2P04 1. 2mM。
なお、 栄養液中にはプロプラノロール 10—5 (M) ( /3—アドレナリ ン拮抗剤） を薬物投与の 1 0分前に添加した。
各被験薬の —ァドレナリン作動性受容体の遮断作用の有効性は pA2 (拮抗物 質の非存在下と同じ効果をもたらすために必要なァゴニストの濃度が、 拮抗物質 の存在下で 2倍になるような拮抗物質のモル濃度の対数の逆数） を計算して評価 した。 結果を表 5に示す。
表 5 ，一アドレナリン作動性受容体遮断作用 実施例 No. 尿道 (ρΑ2) 前立腺 (ρΑ2)
1 6. 52 6. 6 5
5 6. 7 6 7. 27
7 6. 5 0 7. 0 2 くテストステロン 5ひ—リダク夕一ゼ阻害作用 >
9〜1 0週齢のウィスター系雄性ラッ トをェ一テル麻酔下、 腹部を正中切開し 前立腺を摘出し重量を測定した。 重量測定後、 その 3倍量の 0. 25 Μショ糖を 含む 5 OmM Tris- HC緩衝液 （pH 7.2) を加えホモジナイズした。 ホモジネ一ト を 3 0 0 Orpmで 1 0分間遠心分離し、 得られた沈査を上記緩衝液に懸濁し核分 画とした。
前立腺核分画 0. \mS, 5raM NADPHO. 1 被験液 （被験薬を含む DMS0溶液） 0. 0 を 5 OmM Tris-HC緩衝液 （pH 7.0) 0. 7 8 に添加した。 この溶 液に 1 5 0〃M [4— 14C] —テストステロン 0 を添加し反応を開始さ せ 3 7°Cで 6 0分間インキュベートした。 インキュベート後、 4^の酢酸ェチル を加え反応を停止させ同時に抽出を行った。 この抽出液 3 を窒素ガスにて蒸発 乾固させ 4 0〃 _ίの酢酸ェチルを加えてその 1 0 / _ίをシリカゲル薄層プレート にスポッ トし、 酢酸ェチル： シクロへキサン = 1 ： 1の混合液で展開した。 展開 後、 オートラジオグラフィーにかけ、 テストステロン、 ジヒドロテストステロン およびその他の代謝物の各スポッ トをかき取り液体シンチレ一シヨンカウンター にて放射活性を測定し、 総放射活性と 5ひ一代謝物の放射活性とから反応率を求 めた。 また、 化合物の阻害活性は、 溶媒対照の反応率と化合物を添加した時の反 応率とから I C5。値を算出した。 結果を表 6に示す。
表 6 テストステロン 5ひ—リダクタ一ゼ阻害作用
実施例 No. I C50 (nM)
1 0. 70
7 0. 8 6
8 1. 0
1 0 0. 4 7
<毒性試験〉
4〜5週齢の ICR系マウス （チヤ一ルス · リバ一社） を 1群 1 0匹として用い た。 各実施例の化合物を 1 0%アラビアゴムに懸濁した後、 それぞれ 1 0 Omg/ kgの用量にて腹腔内投与し、 7日間にわたり観察を行った。 その結果上記条件に おし、て死亡例は認められなかつた。
製剤例 1
実施例 1の化合物 2 0 g、 乳糖 3 1 5 g、 トウモロコシデンプン 1 2 5 g及び 結晶セルロース 25 gを均一に混合し、 7. 5 %ヒドロキシプロピルセルロース 水溶液 2 0
押出し造粒機により、 直径 0. 5■スクリーンを用レ、て 顆粒とし、 直ちにマルメライザ一により丸めた後、 乾燥して顆粒剤とした。
製剤例 2
上記製剤例 1で製造した顆粒に下記組成のフィルムコーティング液 1. 9kgを 流動造粒機を用いて、 コーティングし、 腸溶性顆粒剤とした。
コ一ティ ング液組成： ヒ ドロキシプロピルメチルセル口一スフ夕レート 5. 0 %、 ステアリン酸 0. 2 5 %、 塩化メチレン 5 0. 0 %及びエタノー ル 4 4. 75 %。
製剤例 3
実施例 1 7の化合物 20 g、 孚し糖1 0 0 g、 トウモロコシデンプン 3 6 g、 結 晶セルロース 3 0 g、 カルボキシメチルセルロースカルシウム 1 0 g及びステア リン酸マグネシウム 4 gを均一に混合し、 単発打錠機にて直径 7. 5mmの杵で 1
錠 2 0 Omgの錠剤とした。
製剤例 4
上記製剤例 3で製造した錠剤に下記組成のコーティ ング液をスプレーコーティ ングし、 1錠当り 1 0 mgの被覆を施し、 腸溶性フィルムコーティ ング錠剤とした。 コーティ ング液組成： ヒ ドロキシプロピルメチルセルロースフタレート 8. 0 %、 マイバセッ ト 0. 4 %、 塩化メチレン 5 0. 0 %、 サラシミツロウ 0. 1 % 及びイソプロパノール 4 1. 5 %。
製剤例 5
実施例 1 7の化合物 2 0 0 g、 ポリソルベート 80 2 0 g及び中鎖脂肪酸トリ グリセライド 1 7 8 0 gを混合し、 完全に溶解させた後、 ゼラチン 1 0 0部、 濃 グリセリ ン 3 0部、 ェチルパラベン 0. 4部及びプロピルパラベン 0. 2部より なる軟カプセル用皮膜液を用いてロータリー法にて 1カプセル 2 0 Omgの薬液を 含有する軟カプセル剤を製した。
製剤例 6
実施例 2 2の化合物 lOOmg
酢酸ナトリウム 2mg
酢酸 （ρΗ5·8 に調整用） 適量
蒸留水 残量
計 ΙΟττ^Ζバイアル
上記処方で常法により注射剤とした。 産業上の利用可能性
本発明の化合物 （ I ) は、 強力なひ】一アドレナリン作動性受容体遮断作用及 びテストステロン 5ひ—リダクタ一ゼ阻害作用を併せ持つため、 前立腺肥大症又 はそれに伴う排尿障害、 男性型脱毛症、 ァクネ （座瘡、 二キビ等） などの治療剤 および/または予防剤として有用である。 .
Claims
1 . 一般式 （ I )
二青
の
(式中、 R 1 は低級アルキル基を示し、 nは 1 〜 5の整数を示し、 R 2 及び R 3
囲
は同一又は異なって水素原子、 低級アルキル基、 又は低級アルキル基、 ハロゲン 置換低級アルキル基、 低級アルコキシ基及びハロゲン原子から選ばれる 1若しく は 2以上の置換基を有していてもよいフエ二ル基を示し、 R 4 は水素原子、 低級 アルキル基又はベンジル基を示す。 ） で表される 3—べンゾィルインドール誘導 体又はその塩。
2 . R 2 力 水素原子、 低級アルキル基又はフヱニル基であり、 R 3 、 低級ァ ルキル基、 ハロゲン置換低級アルキル基、 低級アルコキシ基及びハロゲン原子か ら選ばれる 1若しくは 2以上の置換基を有していてもよいフエニル基である請求 項 1記載の 3 —べンゾィルインドール誘導体又はその塩。
3 . 請求項 1又は 2記載の 3—ベンゾィルインドール誘導体又はその塩を有効成 分とする医薬。
4 . 請求項 1又は 2記載の 3—ベンゾィルインドール誘導体又はその塩を有効成 分とするテストステロン 5 ひ—リダクタ一ゼ阻害剤。
5 . 請求項 1又は 2記載の 3 —べンゾィルインドール誘導体又はその塩を有効成 分とするひ —アドレナリ ン作動性受容体遮断剤。
6 . 請求項 1又は 2記載の 3 —ベンゾィルインドール誘導体又はその塩を有効成 分とする前立腺肥大症、 前立腺肥大症に伴う排尿障害、 脱毛症又はァクネの予防
又は治療剤。
7 . 請求項 1又は 2記載の 3—べンゾィルインドール誘導体又はその塩及び医薬 用担体を含有する医薬組成物。
8 . 前立腺肥大症、 前立腺肥大症に伴う排尿障害、 脱毛症又はァクネの予防、 治 療剤としての請求項 7記載の医薬組成物の使用。
9 . 請求項 1又は 2記載の 3—ベンゾィルインドール誘導体又はその塩の医薬と しての使用。
10. 請求項 1又は 2記載の 3—べンゾィルインドール誘導体又はその塩の有効量 を投与することを特徴とする前立腺肥大症、 前立腺肥大症に伴う排尿障害、 脱毛 症又はァクネの処置方法。
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