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WO1999002524A1 - Antifungal triazole compounds - Google Patents

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WO1999002524A1
WO1999002524A1 PCT/JP1998/003034 JP9803034W WO9902524A1 WO 1999002524 A1 WO1999002524 A1 WO 1999002524A1 JP 9803034 W JP9803034 W JP 9803034W WO 9902524 A1 WO9902524 A1 WO 9902524A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
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group
compound
difph
phenyl
fph
Prior art date
Application number
PCT/JP1998/003034
Other languages
French (fr)
Japanese (ja)
Inventor
Toshiyuki Konosu
Takuya Uchida
Sadao Oida
Hiroshi Yasuda
Original Assignee
Sankyo Company, Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Company, Limited filed Critical Sankyo Company, Limited
Priority to AU79379/98A priority Critical patent/AU7937998A/en
Publication of WO1999002524A1 publication Critical patent/WO1999002524A1/en

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Definitions

  • Ar 1 represents a phenyl group or a fuunyl group having 1 to 3 substituents (the substituent represents a halogen atom or a trifluoromethyl group);
  • a r 2 is a phenyl group, a naphthyl group, a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group (the heterocyclic group has 1 to 4 nitrogen, oxygen or sulfur atoms), a condensed bicyclic aromatic heterocyclic group (The heterocyclic group has 1 to 4 nitrogen, oxygen, or sulfur atoms), a fuunyl group having 1 to 3 substituents selected from Substituent Group B, and 1 to 3 selected from Substituent Group B.
  • 1 ⁇ and 13 ⁇ 4 2 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, p is represents 0, 1, 2 or 3,
  • q 0, 1 or 2
  • r represents 0, 1 or 2 (the sum of p, q and r is 3 or less), and A represents a group selected from the following substituent group A.
  • the substituent group A is
  • a substituent group consisting of Substituent group B includes a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom, a lower alkyl group substituted with a halogen, a lower alkyl group substituted with a hydroxyl group, a lower alkyl group substituted with a halogen and a hydroxyl group, in substituted lower alkoxy group, a lower alkoxy group substituted with a hydroxyl group, a lower ⁇ alkoxy group substituted with a c port plasminogen and a hydroxyl group, a nitro group, Shiano group, - S (0) m R 3 group (R 3 is represents a lower alkyl group substituted with a lower alkyl group or a halogen atom, m represents 0, 1 or 2), -.
  • R ⁇ R 2 and the “lower alkyl group” in the substituent group B represent a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. —Butyl, tert-butyl, pentyl and hexyl groups. Among them, preferred is an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and more preferred is a methyl or ethyl group.
  • the “lower alkoxy group” in the substituent group B represents a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert. —Butoxy, pentyloxy or hexyloxy groups, among which alkoxy groups having 1 to 3 carbon atoms are preferred, and methoxy or ethoxy groups are more preferred.
  • the “5- or 6-membered aromatic heterocyclic group” of Ar 2 represents a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group having 1 to 4 nitrogen, oxygen or sulfur atoms, and is, for example, furyl, chenyl, pyrrolyl, pyrazolyl , Imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl or pyrazi And preferably a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group having one or two nitrogen, oxygen or sulfur atoms, more preferably a furyl, phenyl or pyridyl group. is there.
  • fused bicyclic aromatic heterocyclic group of Ar 2 represents a fused bicyclic aromatic heterocyclic group having 1 to 4 nitrogen, oxygen or sulfur atoms, such as quinolyl, isoquinolyl, benzofuranyl, Examples include benzothiopheninole, indolinole, benzimidazolyl, benzoxazolyl, tetrazopyridyl, prenyl, quinoxalinyl, pteridinyl and benzothiazolyl groups, and preferably quinolyl, benzothiophenyl or indolyl group.
  • the “lower alkyl group substituted with halogen” in the substituent group B represents a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with a halogen atom, for example, chloromethinole, dichloromethinole, Trik ⁇ ⁇ methinole, chloroenoline, dichloroethinole, trichloroethinole, tetrachloroethinole, chloropropinole, chlorobutinole, clopentyl, crohexyl, fnorolelomethyl, diphnolelomethinole, trifluorophenol , Difluoroethyl, trifluorofluoryl, tetrafluoroethyl, pentafluoroethyl, fluoropropyl, difluoropropyl, trifluorochloro, tetrafluorophenol, perfluoro
  • fluoropropyl, trichloromethyl, 2-chloroethyl, and 3-chloropropyl groups and more preferably a trichloromethyl or trifluoromethyl group.
  • the ⁇ lower alkyl group substituted with a hydroxyl group '' of the substituent group B represents a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, which is substituted with a hydroxyl group, for example, hydroxymethyl phenol, hydroxymethyl, Dihydroxyshetil.
  • Hydroxypropyl, Dihydro Examples thereof include oxypropyl, hydroxybutyl, hydroxypentyl, and hydroxyhexyl groups. Of these, preferred is an alkyl group having 2 to 5 carbon atoms, which is substituted with a hydroxyl group.
  • 2-hydroxyxethyl 3-hydroxypropynole, 2,3-dihydroxypropynole, 4-hydroxyptynole, 1-hydroxyl, 1-methynolephine, 1-ethynole, 3-hydroxypropynole, 1-ethynole, 2-hyd Roxypropyl, 1-ethyl-1-hydroxypropyl group, and the like, and more preferably, 2-hydroxyl, 1-ethyl-13-hydroxypropyl, 1-ethyl-2-hydroxyl. It is a propyl or 1-ethyl-1-1-hydroxypropyl group.
  • the “lower alkyl group substituted with a halogen and a hydroxyl group” in the substituent group B represents a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, which is substituted with a halogen atom and a hydroxyl group.
  • Examples thereof include xyl, hydroxychloroethyl, and hydroxycyclopropyl groups.
  • alkyl group having 1 to 4 carbon atoms substituted with a fluorine atom and a hydroxyl group preferred is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms substituted with a fluorine atom and a hydroxyl group.
  • Orthomethyl, 2-hydroxy-1,1,1-difluoroethyl, 3-hydroxy-1,1,1,2,2-tetrafuronolepropyl, 4- Hydroxy-1,2,2,3,3-tetrafluorobutyl group and the like can be mentioned. More preferably, 2-hydroxy-11,1-difluoroethyl or 4-hydroxy-12,2 is preferred. , 3,3-tetrafluorobutyl group.
  • the “lower alkoxy group substituted with halogen” in the substituent group B represents a straight-chain or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms and substituted with a halogen atom, for example, chloromethoxy, dichloromethoxy.
  • Trichloromethoxy black mouth ethoxy, black mouth ethoxy, black mouth ethoxy, black mouth ethoxy, black mouth pentinoleoxy, black mouth hexinoleoxy, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, fluorethoxy, difluoroethoxy, trifluorofluoro Ethoxy, tetrafluoroethoxy, pentafluoroethoxy, fluoropropoxy, tetrafluoropropo Xy, fluoropentyloxy, fluoroxyhexoxy, trifluoropropoxy, tetrafluorophenol, bromomethoxy, bromoethoxy, bromopropoxy, bromobutoxy, bromopentyloxybromohexyloxy, etc.
  • an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms which is preferably substituted by a fluorine atom or a chlorine atom, such as chloromethoxy, dichloromethoxy, trichloromethoxy, 2-chloroethoxy, 2-dichloroethoxy, 2,2,2-trichloroethoxy, 3_propynoleoxy, phlorenomethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2-fluoroethoxy, 2,2-difluoroethoxy, 2,2,2— Trifluoroethoxy, 1, 1, 2, 2 — Tet Fluoroethoxy, pentafluoroethoxy, 3-fluoropropoxy, 2,2,3,3-tetrafluoropropoxy and the like. More preferred are difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2,2, It is 2-trifluoroethoxy, 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy or 2,2,3,3-tetrafluoropropoxy and the
  • the “lower alkoxy group substituted by a hydroxyl group” in the substituent group B represents a straight-chain or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms and substituted by a hydroxyl group, for example, hydroxy shetyloxy, hydroxy A propyloxy, dihydroxypropyloxy, hydroxybutyloxy, hydroxypentyloxy, hydroxyhexyloxy group, etc., and preferably a carbon number substituted by a hydroxyl group.
  • Two to five alkyloxy groups for example, 2-hydroxypropynoleoxy, 3-hydroxypropynoleoxy, 4-hydroxybutynoleoxy, (1-ethyl ⁇ ⁇ —3-hydroxy Doxypropyl) oxy, (1-ethyl-12-hydroxypropyl) oxy group, and the like, and more preferably, 2-hydroxyloxy, (1-ethyl) -3-Hydroxypropyl) oxy and (1-ethyl-12-hydroxypropyl) oxy.
  • the “lower alkoxy group substituted with a halogen and a hydroxyl group” in the substituent group ⁇ represents a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms and substituted with a halogen atom and a hydroxyl group.
  • Hydroxyfluoroethoxy, Hydroxydifluoroet Hydroxy, hydroxyfluoropropoxy, hydroxytetrafluoropropoxy, hydroxytetrafluorobutoxy, hydroxytetrafluoropentyloxy, hydroxychloroethoxy, hydroxydichloroe Among them, preferred is an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, which is substituted by a fluorine atom and a hydroxyl group.
  • 2-hydroxy-1,1,1-difluoro Ethoxy 3-hydroxy-1,1,1,2,2-tetrafluoropropoxy, 4-hydroxy-2,2,3,3-tetrafluorobutoxy, and the like are more preferred.
  • Substituent Group B "- S ( ⁇ ) m R 3 group”, R 3 "one S (O) 2 OR 3 group,” ⁇ Pi "one OS (O) 2 R 3 group” is preferably An alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms substituted by a fluorine atom, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, fluoromethyl, dif / reolomethyl, trifluoromethyl, Fluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, pentafluoroethyl, perfluoropropyl group and the like, more preferably methyl, trifluoromethyl or 2,2,2-trifluoroethyl Group.
  • m in the “S ( ⁇ ) m R 3 group” is preferably 2.
  • those preferred as the “lower alkyl” for the substituent are a methyl group, and a “halogen atom” for the substituent. Is preferably a fluorine or chlorine atom, and a preferable as the “lower alkyl group substituted with halogen” for the substituent is a trifluoromethyl group.
  • imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl and tetrazolyl group optionally having substituent (s) are 1-imidazolyl, 4,5-dichloroimidazolyl, 1-pyrazolyl, 3- (trifluoromethyl) 1 It is a 1-pyrazolyl, 1,2,4-triazolone 1-inole, 1,2,4-triazol-1141, 2-tetrazolyl or 1-tetrazolyl group.
  • a r 1 is, for example, phenyl, dichlorophenyl, difluorophenyl, dibromophenyl, chlorophenol, phenololenophenol, bromophenylene, triphenololenophenol, trichlorophenol, tribromophenylene, tribromophenylene.
  • Ar 2 includes, for example, phenyl, fluorophenyl, chlorophenyl, diphenylolenophenyl, dichlorophenyl, (triphenololenomethyl) phenyl, (trichloromethylphenyl, trichlorophenol) Nore, (difluoromethoxy) phenyl, (trifnorolemethoxy) phenyl, (2,2,2-trinoleoxyethoxy) phenyl, (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) phenyl, (2,2,3,3-tetrafluoropropoxy) phenyl, Fluoro (2,2,3,3-tetrafluoropropoxy) phenyl, nitrophenyl, fluoro-nitrophenyl, cyanophenyl, cyanofluoro Phenyl, black cyanophenyl, (methylthio) phenyl, (methylsulfur Phenyl, (methylsul
  • the “substituent group Bl” includes an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and a carbon number substituted with fluorine or chlorine.
  • 1 to 3 alkyl groups substituted by fluorine or chlorine C 1 -C 3 alkoxy, nitro, cyano, S (O) 2 R 3 (where R 3 is substituted by C 1 -C 3 alkyl or fluorine or chlorine An alkyl group having 1 to 3 carbon atoms), one S (O) 2 ⁇ R 3 group (R 3 is as defined above), one OS (O) 2 R 3 group (R 3 is As defined above), imidazolyl group, pyrazolyl group, triazolyl group and tetrazolyl group (the imidazolyl group, pyrazolyl group, triazolyl group and tetrazolyl group are alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms, fluorine atom, chlorine Or a group of 1 to 2 carbon atoms, which may be substituted with an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, which is substituted with an atom, a bromine atom, or fluorine or chlorine.
  • substituted group Bl is preferably the following “substituent group B2”.
  • Substituent group B 2 includes a methyl group, a methoxy group, a fluorine atom, a chlorine atom, a fluoromethyl group, a difluoromethinole group, a trifluorenomethylenole group, a 2-fluoroethynole group, and a 2,2-difluoroethyl group.
  • It is preferably a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and more preferably a hydrogen atom, a methyl or ethyl group.
  • p is preferably 1, 2 or 3, and more preferably 1 or 2.
  • q is preferably 0.
  • r is preferably 0.
  • the sum of p, q and r is preferably 1 or 2.
  • A is preferably a group represented by the formula (A-1) or (A-3) in the substituent group A, and most preferably a group represented by the formula (A-1).
  • “Pharmacologically acceptable salts” of compound (1) include, for example, salts of inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, acetic acid, fumaric acid, maleic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid Salts of carboxylic acids such as acetic acid, cunic acid, malic acid, etc. It is preferably a salt of an inorganic acid (especially hydrochloride or nitrate) or a salt of a carboxylic acid (especially fumarate, maleate or oxalate).
  • the hydrate of the compound (1) and the hydrate of the salt of the compound (1) are also included in the compound of the present invention.
  • the triazole compound (1) of the present invention has 1 to 4 asymmetric carbons, and has optical isomers and diastereomers, and those having a double bond include E-type or Z-type geometric isomers. Cis and trans isomers based on the mode of substitution on the heterocyclic group of A.
  • the compound (1) of the present invention includes one or a mixture of these isomers.
  • optical isomers can be separated by a general optical resolution technique, or the two enantiomers can be obtained by an asymmetric synthesis technique. Diastereomers, geometric isomers, and cis and trans isomers can be separated by using ordinary separation methods such as fractional recrystallization and chromatography.
  • Preferred compounds as the compound having the formula (1) of the present invention are the following compounds.
  • Ar 1 is a phenyl group having one or two substituents (the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, or a trifluoromethyl group).
  • Ar 2 is a phenyl group, a naphthyl group, a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group (the heterocyclic group has one or two nitrogen, oxygen or sulfur atoms), and the substituent group B 1 A fluorine group having one or two substituents selected from the group consisting of: a substituent group ⁇ a naphthyl group having one or two substituents selected from one or a group of substituents 1 one or more selected from the group Is a compound which is a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group having two substituents (the heterocyclic group has one or two nitrogen, oxygen or sulfur atoms).
  • Ar 2 is a phenyl group, a naphthyl group, a phenyl group having one or two substituents selected from substituent group B1, or one or two substituents selected from substituent group B1 A compound which is a naphthyl group having a group.
  • a r 2 is phenylene Honoré, 1 Nafuchinore, 2 Nafuchinore, 4 one fluoro phenyl-4- black port phenyl, 2, 4-diphenyl Honoré Oro phenyl, 4- (Torifuruorome chill) phenyl, 4 — (Trifnorolemethoxy) phenyl, 4- (2,2,3,3-tetrafluoropropoxy) phenyl, 4-nitrophenyl, 4-cyanophenylene, 4-cyano-2-phenylenophenylene, 4-cyano 3 —Funolelophenyl, 4 -— (Trifluoromethylthio) phenyl, 4 -— (Trifluoromethanesulfonole) Phenyle, 4-(Trifluorolenomethanol) / Feninole, 4 — [(2, 2 , 2—Trifluoroethoxy) sulfonyl] pheninole, 4- (1-
  • 1 ⁇ and 1 2 are the same or different, a hydrogen atom or a C 1 to compound a three Al kill group carbon.
  • a r 1 is 1 or Fuyuniru group having two substituents (said substituent is a fluorine atom, a chlorine atom or a triflate Ruo ii methyl group.), And, A r 2 is phenylene Group, naphthyl group, 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group (the heterocyclic group has one or two nitrogen, oxygen or sulfur atoms), and one or two selected from substituent group B 1 A substituent having a substituent, a naphthyl group having 1 or 2 substituents selected from Substituent Group B 1 or a 5 or 5 having 1 or 2 substituents selected from Substituent Group B 1 6-membered aromatic Hajime Tamaki (said heterocyclic group is one or two nitrogen, oxygen or that have a sulfur atom), and 1 ⁇ 1 and 1 2 are the same or different, a hydrogen atom or a carbon atoms A compound having 1 to 3 alkyl groups, a p-force of 1, 2 or 3,
  • a r 1 is 1 or phenyl group having two substituents (said substituent is a fluorine atom, a chlorine atom or a triflate Ruo ii methyl group.),
  • a r 2 is phenylene
  • a phenyl group having 1 or 2 substituents selected from substituent group B 1 or a naphthyl group having 1 or 2 substituents selected from substituent group B 1 , 1 ⁇ and 1 ⁇ 2 are the same or different and are a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, p is 1, 2 or 3, and q and r are 0.
  • Ar 2 is phenyl, 1-naphthinole, 2-naphthinole, 4-funolene, or 4-phenyl , 4-Diphnoleolopheninole, 4- (Trifluoroenomethinole) phenyl, 4- (Trifluoromethoxy) phenyl, 4- (2,2,3,3-tetrafluoropropoxy) phen 2 nore, 4 12 trohueninore, 4—cyanofenore, 4—cyanone—2 funoreo Mouth feni / re, 4—cyanone 3—funoleolofeninole, 4- E) Feninole, 4-1 (Trifluoromethanesulfonyl) Feninole, 4— (Trifluoromethanesulfoninoleoxy) Feninole, 4— [(2,2,2-Trifrenole mouth
  • CN is cyano
  • Et is ethyl
  • Fur is frill
  • Imid is imidazolyl
  • Ind is indolyl
  • iPr is isopropyl
  • iQuin is isoquinolyl
  • Me is methyl
  • N0 2 is nitro
  • Np is naphthyl
  • Ph phenyl
  • Pr means propyl
  • Pyr means pyridyl
  • p Yza pyrazolyl
  • Quin quinolyl “Thi” Choi two Shows the group Al, A 2 and A 3 each represent a group represented by the formula (A-1), (A-2) or (A-3) selected from the substituent group A.
  • preferred compounds include, for example, Exemplified Compound Nos. 2, 12, 14, 18, 26, 31, 38, 55, 64, 65, 66, 67, 74, 82,
  • particularly preferred compounds include
  • the compound having the formula (1) of the present invention can be easily produced by the methods shown as the following [Method A] to [Method F].
  • the portion corresponding to Ar 2 when the portion corresponding to Ar 2 has a hydroxyl group, it can be produced, if necessary, by protecting it according to a conventional method. For example, it has a hydroxyl group protected by various protecting groups described in a review by Green et al. ("Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition” Ed. By TWGreen & PGM Wuts, 1991, John Wiley & Sons, Inc.) It can be manufactured using raw materials.
  • hydroxyl-protecting group examples include tri-lower alkylsilyl groups such as trimethylsilyl, triethylsilyl and t-butyldimethylsilinole (where the lower alkyl moiety is as defined above); t-butyldiphenylsilyl (Where the lower alkyl moiety has the same meaning as described above, and the aryl moiety represents an aryl group having 6 to 10 carbon atoms such as phenyl and naphthyl).
  • tri-lower alkylsilyl groups such as trimethylsilyl, triethylsilyl and t-butyldimethylsilinole (where the lower alkyl moiety is as defined above); t-butyldiphenylsilyl (Where the lower alkyl moiety has the same meaning as described above, and the aryl moiety represents an aryl group having 6 to 10 carbon atoms such as phenyl and naphthyl).
  • Benzyl group which may have a substituent such as benzinole, 4-methoxybenzylinole, 4-nitrobenzyl, 4-methylbenzyl, 4-bromobenzyl (the substituent is lower alkoxy, nitro, lower alkyl) Or a halogen, wherein lower alkoxy, lower alkyl and halogen are as defined above); a triarylmethyl group such as triphenylmethyl (where the aryl moiety is as defined above); A lower alkanol group such as acetyl (the lower alkanol is an alkanol having 2 to 4 carbon atoms); an aryl carbon group such as benzoyl (where the aryl moiety has the same meaning as described above) and the like. , Preferably t-butyldiphenylsilyl, 4-methoxybenzyl, acetyl or benzyl.
  • a zone I le group such as benzinole, 4-methoxybenzylinole,
  • Method A is a method for producing a compound having the formula (1) of the present invention, and is represented by the following reaction formula.
  • Ar 2 , R ⁇ R 2 , A, p, q and r have the same meanings as described above, and X represents the same or different and represents an oxygen or sulfur atom.
  • This method is applicable to alcohol and / or thiol compounds (2-1), (2-2) or (2 This is achieved by reacting 3) with an aldehyde compound (3).
  • Compounds (2-1), (2-2) and (2-3), which are the starting materials for this reaction, can be produced by methods B, C, D and E described below.
  • the aldehyde compound (3) can be produced by the method disclosed in JP-A-8-333350 or a method analogous thereto. Further, among the aldehyde compounds (3), compounds having p of 1, 2, or 3 can also be produced by the below-mentioned Method F.
  • reaction of compound (2-1), (2-2) or (2-3) with compound (3) is usually carried out in an inert solvent under acidic conditions while removing water produced by the reaction.
  • Examples of the acid used include inorganic acids such as hydrogen chloride, sulfuric acid, and nitric acid, Lewis acids such as boron trifluoride, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, P-tonoleenesulfonic acid, camphorsnolephonic acid And sulfonic acids (p-toluenesulfonic acid in particular).
  • inorganic acids such as hydrogen chloride, sulfuric acid, and nitric acid
  • Lewis acids such as boron trifluoride, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, P-tonoleenesulfonic acid, camphorsnolephonic acid And sulfonic acids (p-toluenesulfonic acid in particular).
  • the amount of the acid used is 1 to 3 molar equivalents, preferably 1.2 to 1.7 molar equivalents, relative to compound (2-1), (2-2) or (2-3). .
  • an acid equivalent to the basic group is further required.
  • the aldehyde (3) can be used in an amount of 1 to 2 molar equivalents relative to the compound (2-1), (2-2) or (2-3), preferably in an amount of 1.1 to 1.5 molar equivalents. is there.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • solvents include, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, getyl ether, tetrahydrofuran.
  • Non-protonic solvents such as ethers can be used, but halogenated hydrocarbons (particularly dichloromethane) are preferred.
  • the reaction temperature varies depending on the types of raw materials, catalysts and solvents used, but is usually in the range of 0 ° C. to the boiling point of the solvent, preferably in the range of room temperature to the boiling point of the solvent.
  • the reaction time depends on the types of raw materials, catalysts and solvents used, and the reaction temperature. However, it is usually 1 to 24 hours, preferably 1 to 5 hours.
  • the water generated in the reaction can be removed by azeotropic distillation with the solvent used, but a dehydrating agent such as molecular bus can also be used.
  • the target compound (1) of this reaction can be collected from the reaction mixture by a conventional method after neutralizing the reaction solution with aqueous sodium bicarbonate or the like.
  • it can be obtained by adding an organic solvent immiscible with water to a residue obtained by distilling off the solvent of the reaction mixture or the reaction mixture, washing with water, and distilling off the solvent.
  • the obtained compound (1) can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • the target compound (1) can be derived by removing the protecting group.
  • the removal of the protecting group varies depending on the type, but is generally known in the field of organic synthetic chemistry, and is described in "I. Method, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, etc. d. By TW Green & P, GM Wuts, 1991, John Wiley & Sons, Inc., etc.) or a method equivalent thereto.
  • the compound (1) thus obtained can be converted to a pharmacologically acceptable salt by adding a pharmacologically acceptable acid in a solvent.
  • solvents used include aromatic hydrocarbons such as benzene, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform, ethers such as ether, tetrahydrofuran, and dioxane, and ethyl acetate.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform
  • ethers such as ether, tetrahydrofuran, and dioxane
  • ethyl acetate examples include esters, methanol, alcohols such as ethanol, nitriles such as acetonitrile, hydrocarbons such as hexane and cyclohexane, and mixed solvents thereof.
  • the acid used may be any pharmacologically acceptable one, for example, inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, acetic acid, fumaric acid, maleic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, acetic acid, fumaric acid, maleic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid
  • carboxylic acids such as acids, cunic acid, and malic acid
  • snorenoic acids such as methanesulfonic acid, ethanesnoleic acid, benzenesulfonic acid, and toluenesulfonic acid
  • amino acids such as glutamic acid and aspartic acid.
  • the desired salt is usually obtained as a crystal or powder from a solution of compound (1) and the acid added. Further, it can be obtained as a precipitate by adding a solvent that does not dissolve the salt to the solution containing the salt, or can be obtained by removing the solvent from the solution containing the salt.
  • Method B is a method for producing an alcohol compound (2-1) used as a raw material in Method A, and is represented by the following reaction formula. Step B—Two steps
  • Ar R 1 and R 2 have the same meanings as described above, and R 5 represents a lower alkyl group, an alkenyl group having 3 to 6 carbon atoms or an aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms. And R 6 represents a lower alkyl group.
  • the lower alkyl group for R 5 and R 6 is as defined above.
  • As the alkenyl group having 3 to 6 carbon atoms for R 5 for example, a butyl, propyl, butenyl, pentenyl or hexyl group can be mentioned, and a 1-propyl group (aryl group) is preferable. ).
  • Examples of the aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms include a benzyl, phenethyl, phenylpropyl, phenylbutyl, naphthylmethyl or naphthylethyl group, and a benzyl group is preferable.
  • Step B-1 is a step for producing an amide compound (5). This step is carried out by reacting the nitrile compound (4) with water in an inert solvent in the presence of a catalyst.
  • the solvent used in the reaction is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material to some extent, but preferably includes water or a mixed solvent containing water.
  • the solvent used together with water include ethers such as ether, tetrahydropyran, dioxane, and dimethoxetane, petroleum ethers, hydrocarbons such as hexane, benzene, and toluene, methanol, ethanol, and propanol.
  • ethers such as ether, tetrahydropyran, dioxane, and dimethoxetane
  • petroleum ethers hydrocarbons such as hexane, benzene, and toluene
  • methanol ethanol
  • propanol propanol
  • ketones such as acetone and methyl ethyl ketone
  • ketones particularly, acetone
  • the catalyst to be used is not particularly limited as long as it is a catalyst usually used in organic synthetic chemistry to convert nitriles to amides.
  • a catalyst usually used in organic synthetic chemistry to convert nitriles to amides.
  • Alkali bases such as carbonated sodium carbonate, sodium hydroxide and potassium hydroxide
  • inorganic acids such as sulfuric acid and hydrochloric acid
  • organic acids such as trifluoroacetic acid and trifluoromethanesulfonic acid
  • hydrogen peroxide tert-butyl hydroperoxide And the like.
  • Alkali bases (particularly sodium carbonate) and hydrogen peroxide are preferred.
  • These catalysts may be used alone or in a mixture.
  • the reaction temperature varies depending on the types of the starting materials, the catalyst and the solvent to be used, but is usually in the range of 140 ° C. to the boiling point of the solvent, preferably 0 to 40 ° C.
  • the reaction time varies depending on the type of starting materials, catalysts and solvents used, and the reaction temperature, but is usually 1 to 24 hours, preferably 5 to 18 hours.
  • the nitrile compound (4) to be used can be produced by a method generally described in JP-A-8-534246 or a method analogous thereto.
  • the amide compound (5) can be collected from the reaction mixture by a conventional method. For example, it can be obtained by adding an organic solvent immiscible with water to a reaction mixture, washing with water, and distilling off the solvent.
  • the obtained amide compound (5) can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • the amide compound (5) is reacted with an alcohol represented by the formula R 5 OH (wherein R 5 has the same meaning as described above) in a solvent under acidic conditions to give an ester.
  • This is a step of producing the compound (6).
  • the acid used is not particularly limited, but examples thereof include inorganic acids such as hydrogen chloride, sulfuric acid, and nitric acid, Lewis acids such as boron trifluoride, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, Examples thereof include sulfonic acids such as trifluoromethanesulfonic acid and carboxylic acids such as trifluoroacetic acid, and preferred are sulfonic acids (particularly, trifluoromethanesulfonic acid).
  • the amount of the acid used is usually 1 to 100 molar equivalents, preferably 30 to 40 molar equivalents, relative to the amide compound (5).
  • Alcohols used are those of the formula R 5 OH, such as methanol, Etano one Honoré, Purono, 0 Nord, 2 Purono ⁇ 0 Nonore, butanol, can be cited ⁇ Lil alcohol and base down benzyl alcohol, Preferably it is propanol.
  • the molar ratio of the alcohols is 1 equivalent to 100 equivalents to the amide compound (5), but preferably a large excess is used as a solvent.
  • the reaction solvent does not hinder the reaction and dissolves the starting compound to some extent.
  • the above alcohols themselves, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, and hydrocarbons such as petroleum ether, hexane, benzene, benzene, tonolene, and xylene And ethers such as ethynole ether and tetrahydrofuran, and mixtures thereof, and preferably the above-mentioned alcohols themselves.
  • the reaction temperature varies depending on the types of raw materials, catalysts and solvents used, but is usually in the range of 40 to 150 ° C, preferably 80 to 120 ° C.
  • the reaction time varies depending on the starting materials, catalysts and solvents used and the reaction temperature, but is usually from 1 to 24 hours, preferably from 8 to 12 hours.
  • the ester compound (6) can be collected from the reaction mixture by a conventional method after neutralizing the reaction solution with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution or the like. For example, it can be obtained by adding an organic solvent immiscible with water to a reaction mixture, washing with water, and distilling off the solvent.
  • Step B-3 is a step of reacting the ester compound (6) with a reducing agent in a solvent to produce an alcohol compound (7).
  • Examples of the reducing agent used include diborane, borane-dimethylsulfide complex, borane-tetrahydrofuran complex, borane such as disiamylborane, texylborane, catecholborane, sodium borohydride, lithium borohydride and the like.
  • Commonly used reducing agents such as borohydrides, lithium aluminum hydride, sodium aluminum bis (methoxetoxy) hydride, metal hydrides such as diisobutylaluminum hydride and aluminum dimethylhydride may be mentioned. And preferably borohydrides (particularly lithium borohydride).
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • examples thereof include ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxetane or methanol, ethanol, and the like.
  • ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxetane or methanol, ethanol, and the like.
  • propanol Alcohols are alcohols (especially ethanol) when using borohydrides as reducing agents, and ethers (especially tetrahydrobran) when using borane or metal hydrides as reducing agents. It is.
  • the reaction is carried out at a temperature of from 150 ° C. to room temperature (preferably from 10 ° C. to 5 ° C.).
  • the reaction time varies mainly depending on the reaction temperature and the solvent, but is usually from 1 to 24 hours (preferably 5 to 5 hours). It is 15 to 15 hours).
  • the alcohol compound (7) can be collected from the reaction mixture by a conventional method. For example, it can be obtained by adding an organic solvent immiscible with water to a reaction mixture, washing with water, and distilling off the solvent.
  • the obtained alcohol compound (7) can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • step B-4 the alcohol compound (7) is reacted with a thionylating agent such as thionyl chloride, thionyl bromide, or thioerdiimidazozol in a solvent in the presence of a base to form a cyclic sulfite.
  • the subsequent step is a step of producing a cyclic sulfonic ester compound (8) by reacting with an oxidizing agent in a solvent.
  • the malonate used is a compound represented by the formula CH 2 (COOR 6 ) 2 (wherein R 6 is as defined above), such as dimethyl malonate, getyl malonate, and dipropyl malate. And getyl malonate.
  • the alkali metal salt of malonate is malonate and sodium hydride.
  • Alkali metal hydrides preferably sodium hydride
  • Solvents include alkali metal alkoxides (preferably sodium ethoxide) such as sodium methoxide and sodium methoxide
  • Medium 1 obtained by mixing
  • the alkali metalated malonate can be used usually in an amount of 1 to 5 molar equivalents, preferably 1 to 2 molar equivalents, based on the cyclic sulfonic acid ester compound (8).
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • examples include amides such as dimethylformamide, dimethylacetamide, hexamethylphosphorotriamide, ether, tetrahydropyran, and dioxane.
  • ethers such as dimethoxyethane, alcohols such as methanol and ethanol, and hydrocarbons such as petroleum ether, hexane, benzene, and toluene.
  • amides particularly, Dimethylformamide.
  • the reaction temperature is from room temperature to 100 ° C (preferably 40 to 60 ° C).
  • the reaction time varies depending mainly on the reaction temperature and the type of solvent, but is usually 1 to 15 hours (preferably 1 to 15 hours). 1 to 3 hours).
  • the mixture is treated with an aqueous solution of a mineral acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid to give the ester compound (9).
  • a mineral acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid
  • Step B-6 is a step of producing the desired alcohol compound (2-1) by reacting the diester compound (9) with a reducing agent in a solvent, and can be achieved in the same manner as in Step B-3. Can be.
  • Method C is a method for separately producing the alcohol compound (2-1), and is represented by the following reaction formula. 4e
  • R 7 represents a lower alkyl group or an aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms
  • R 8 represents a lower alkyl group, a lower alkyl group substituted with a halogen atom, an aryl group having 6 to 10 carbon atoms or a lower alkyl group
  • And represents an aryl group having 6 to 10 carbon atoms substituted with a group.
  • the lower alkyl group, the halogen atom and the aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms are as defined above.
  • Examples of the aryl group having 6 to 10 carbon atoms include a phenyl or naphthyl group, and a phenyl group is preferable.
  • Step C-1 is a step of reacting the oxazolidinone compound (10) with a reducing agent in a solvent to produce an alcohol compound (11).
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxetane or methanol, ethanol, and propanol
  • alcohols include ethers (particularly, tetrahydrofuran).
  • the reducing agent used include borohydrides such as lithium borohydride and sodium borohydride, and metal hydrides such as lithium aluminum hydride and bis (methoxhetoxy) aluminum sodium. And bis (methoxyethoxy) aluminum sodium hydride.
  • the reaction is carried out at a temperature of ⁇ 78 ° C. to room temperature (preferably ⁇ 50 ° C. to ⁇ 30 ° C.).
  • the reaction time varies depending mainly on the reaction temperature and the solvent, but is usually 1 to 24 hours (preferably 2 to 24 hours). To 4 hours).
  • the oxazolidinone compound (10) can be obtained by the method described in J. Org. Chem., Vol. 60, p. 3000 (1995) or a method analogous thereto.
  • the alcohol compound (11) can be collected from the reaction mixture by a conventional method. For example, after pouring a substance that decomposes a reducing agent, for example, hydrochloric acid, acetic acid, water, etc. into the reaction mixture to stop the reaction, adding an organic solvent that does not mix with water, washing with water, and distilling off the solvent.
  • a reducing agent for example, hydrochloric acid, acetic acid, water, etc.
  • Step C-12 is a step of reacting the alcohol compound (1, 1) with a sulfonylating agent in a solvent in the presence of a base to obtain a sulfonic acid ester compound (12).
  • the sulfonylating agent is a compound represented by the formula R 8 S ⁇ 2 —L or (R 8 S ⁇ 2 ) 2 ⁇ (wherein R 8 is as defined above, and L is the halogen atom or a leaving group that substitutes for the halogen atom.
  • methanesulfonyl chloride p-toluenesulfonyl chloride, mesitylenesolephoninolechloride, chloromethanesulfoninolechloride, methanesulfonic anhydride or trifluorosulfonic acid.
  • trifluoromethanesulfonic anhydride Preferred is trifluoromethanesulfonic anhydride.
  • the base is not particularly limited as long as it is a base usually used in synthetic organic chemistry.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • examples include ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxetane, petroleum ether, hexane, and the like.
  • non-protonic solvents such as hydrocarbons such as benzene and toluene, and halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chlorophonolem and 1,2-dichloroethane.
  • hydrocarbons such as benzene and toluene
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chlorophonolem and 1,2-dichloroethane.
  • Preferred solvents among these are hydrocarbons, especially toluene.
  • the reaction is carried out at a temperature of ⁇ 78 ° C. to room temperature (preferably 140 ° C. to room temperature).
  • the reaction time varies mainly depending on the reaction temperature and the solvent, but is usually 0.5 to 4 hours (preferably 0.5 to 1 hour).
  • the sulfonic acid ester compound (12) is used for the next reaction in step C13 without purification, usually without purification.
  • the reaction mixture can be collected by a conventional method. For example, it can be obtained by adding an organic solvent immiscible with water to a reaction mixture, washing with water, and distilling off the solvent. If necessary, it can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • Step C-3 is a step of producing a diester compound (13) by reacting an alkali metalated malonate with a sulfonate compound (12) in a solvent.
  • the alkali metalated malonate used can be obtained in the same manner as in Step B-5.
  • the alkali metalated malonate can be used usually in an amount of 1 to 5 molar equivalents, preferably 2 to 4 molar equivalents, based on the sulfonic acid ester compound (12).
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • examples include amides such as dimethylformamide, dimethylacetamide, hexamethylphosphorotriamide, ether, tetrahydropyran, and dioxane.
  • Dimethoxy Examples include ethers such as ethanol, alcohols such as methanol and ethanol, and hydrocarbons such as petroleum ether, hexane, benzene, and toluene. Amides (particularly, dimethylformamide) are preferred. C).
  • the reaction is carried out at a temperature from room temperature to 100 ° C (preferably from room temperature to 50 ° C).
  • the reaction time varies depending mainly on the reaction temperature and the type of the solvent, but is usually 1 to 15 hours (preferably 1 to 15 hours). Is 1.5 to 3 hours).
  • Step C-14 is a step of producing an alcohol compound (14) by reacting the diester compound (13) with a reducing agent in a solvent. This step can be achieved in the same manner as in Step B-3.
  • Step C-15 is a step of reacting the alkali metal salt of triazole with the compound (14) in a solvent to produce the alcohol compound (2-1).
  • the alkali metal salt of triazole is prepared by reacting an alkali metal hydride (preferably sodium hydride) such as sodium hydride, lithium hydride, or potassium hydride with triazole in a 1: 1 ratio in a solvent. Is done.
  • an alkali metal hydride preferably sodium hydride
  • sodium hydride such as sodium hydride, lithium hydride, or potassium hydride
  • triazole in a 1: 1 ratio in a solvent. Is done.
  • the alkali metal salt of triazole can be used usually in an amount of 1 to 5 molar equivalents, preferably 3 to 4 molar equivalents, relative to compound (14).
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, and examples thereof include amides such as dimethylformamide, dimethylacetamide, and hexamethylphosphorotriamide. And preferably dimethylformamide.
  • the reaction temperature is from room temperature to 120 ° C (preferably 80 ° C to 100 ° C).
  • the reaction time varies depending mainly on the reaction temperature and the type of solvent, but is usually 1 to 15 hours (preferably 1 to 15 hours). 3 to 6 hours).
  • the alcohol compound (2-1) can be collected from the reaction mixture by a conventional method. For example, it can be obtained by adding an organic solvent immiscible with water to a reaction mixture, washing with water, and distilling off the solvent.
  • the obtained alcohol compound (2-1) can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • Method D is a method for producing a monothiol compound (2-2), which is a raw material of Method A, and is represented by the following reaction formula.
  • Step D-1 is a step of producing a monoester compound (15) by protecting only one of the hydroxyl groups of the alcohol compound (2-1) with an acyl group represented by the formula R 9 CO.
  • the method used in this step is not particularly limited as long as it is a general acylation protection reaction used in the field of organic synthetic chemistry.
  • the method described in the above-mentioned review of Green et al. Or a method similar thereto can be used.
  • this step can be achieved by reacting the alcohol compound (2-1) with an acylating agent in an inert solvent in the presence of a base.
  • the acylating agent used is represented by the formula R 9 CO—L or (R 9 CO) 20, wherein R 9 and L are as defined above, for example, alkanoic acid such as acetic anhydride.
  • alkanoic acid such as acetic anhydride.
  • alkanol halides such as acetyl chloride, and arylcarbonyl halides such as benzoyl chloride, and acetic anhydride is preferred.
  • the above acylating agent can be used usually in an amount of 0.5 to 1.5 molar equivalents, preferably 1.0 to 1.1 molar equivalents, to the alcohol compound (2-1).
  • the base used include organic amines such as pyridine, 4- (dimethylamino) pyridine, and triethylamine, and pyridine is preferred.
  • solvent used examples include aromatic hydrocarbons such as benzene, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, pyridine, and triethylamine.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform
  • ethers such as tetrahydrofuran and dioxane
  • pyridine examples of the solvent used include aromatic hydrocarbons such as benzene, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, pyridine, and triethylamine.
  • Organic amines and the like can be mentioned, but the same organic amine as the base used is preferably used as the solvent.
  • the reaction is usually performed at a temperature in the range of ⁇ 20 ° C. to room temperature (preferably 0 ° C. to room temperature), and the reaction time varies depending on the reaction conditions, but is usually 30 minutes to 24 hours (preferably 1 to 2 hours). It is.
  • the monoester compound (15) can be collected from the reaction mixture by a conventional method. For example, add an organic solvent that does not mix with water to the reaction mixture, It is obtained by washing with water and distilling off the solvent. This step can also be achieved by using an enzymatic reaction (a method described in the Society of Synthetic Organic Chemistry, Japan, Vol. 53, p. 668, p. 1989).
  • this step can be achieved by reacting the alcohol compound (2-1) with an acyltransferase in the presence of an acyl group donor in a solvent.
  • hydrolytic enzymes such as lipase and esterase, and lipase is preferable.
  • solvent used examples include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, ketones such as acetone and methylethylketone, and acetonitrile.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform
  • ethers such as tetrahydrofuran and dioxane
  • ketones such as acetone and methylethylketone
  • acetonitrile examples include nonprotonic solvents such as various nitriles, preferably acetone or acetonitrile.
  • the acyl group donor used is represented by the formula R 9 CO—E, wherein R 9 is as defined above, and E represents an alkenyloxy or alkoxy group.
  • acetates such as isopropyl, isopropyl acetate and ethyl acetate, and most preferably isopropyl acetate.
  • the acyl group donor is generally used in a large excess amount with respect to the substrate, and may be used as a reaction solvent.
  • the reaction is carried out at a temperature lower than the optimum temperature of the enzyme, usually at a temperature of ⁇ 20 ° C. to room temperature (preferably 0 ° C. to room temperature).
  • the reaction time depends on the type of substrate, amount of enzyme, and type of enzyme.
  • the reaction is terminated by filtering off the enzyme.
  • the monoester compound (15) is obtained by distilling off the solvent from the filtrate. In this step, in addition to the desired monoester compound (15), The product may be by-produced, but can be removed by ordinary separation and purification procedures such as chromatography, recrystallization, and reprecipitation.
  • Step D-2 is a step in which the monoester compound (15) is reacted with a sulfonylating agent in a solvent in the presence of a base to obtain a sulfonic acid ester compound (16).
  • the sulfolating agent is a compound represented by the formula R 8 S 0 2 —L or (R 8 S 0 2 ) 20 (wherein R 8 and L are as defined above), for example, Methanesulfojuruku Mouth lid, p-tonolenesnolehoninolechloride, mesitylenesolephoninolechloride, chloromethanesnolefonichloride, methanesnolefonic anhydride, trifnoroleromethanesulphonic anhydride And preferably methanesulfoyl chloride.
  • the base is not particularly limited as long as it is a base usually used in organic synthetic chemistry, and examples thereof include organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, and lutidine. Min.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • examples include ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxetane, petroleum ether, hexane, benzene, and tonoleene.
  • Non-protonic solvents such as hydrocarbons, dichloromethane, chloroform, and halogenated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane. Preferred solvents among these are halogenated hydrocarbons, especially dichloromethane.
  • the reaction is carried out at a temperature of ⁇ 40 ° C. to room temperature (preferably 0 ° C. to room temperature), and the reaction time varies depending mainly on the reaction temperature and the solvent, but is usually 0.1 to 4 hours (preferably 0.1 to 4 hours). 2 to 1 hour).
  • the sulfonic acid ester compound (16) in this step can be collected from the reaction mixture by a conventional method. For example, it can be obtained by adding an organic solvent that does not mix with water to a reaction mixture, washing with water, and distilling off the solvent.
  • Step D-3 is a step of producing a thiol ester compound (17) by reacting the sulfonic acid ester compound (16) with an alkali metal salt of thioic acid in an inert solvent.
  • the thioic acid used is represented by the formula! ⁇ ° ⁇ 31 "1 (wherein, R 1 G is as described above), and examples thereof include thioacetic acid and thiobenzoic acid. Is thioacetic acid.
  • the alkali metal salt of thioic acid is obtained by mixing thioic acid and an alkali metal hydride (preferably sodium hydride) such as lithium hydride, sodium hydride and potassium hydride in a 1: 1 mixture in a solvent.
  • an alkali metal hydride preferably sodium hydride
  • lithium hydride, sodium hydride and potassium hydride in a 1: 1 mixture in a solvent.
  • Examples of the solvent used include amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, esters such as ethyl ethyl acetate, acetone, and methyl ethyl ketone. And non-protonic solvents such as ketones such as acetonitrile and nitriles such as acetonitrile, and amides (particularly dimethylformamide) are preferred.
  • amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide
  • ethers such as tetrahydrofuran and dioxane
  • esters such as ethyl ethyl acetate, acetone, and methyl ethyl ketone.
  • non-protonic solvents such as ketones such as acetonitrile and nitriles such as acetonitrile, and amides (particularly dimethylformamide) are preferred.
  • the reaction is usually carried out at room temperature to 100 ° C. (preferably 30 ° C. to 50 ° C.).
  • the reaction time varies depending mainly on the reaction temperature, but is usually 30 minutes to 4 hours (preferably 1 to 4 hours) 2 hours).
  • the thiol ester compound (17) can be collected from the reaction mixture by a conventional method. For example, it can be obtained by adding an organic solvent that is immiscible with water to a reaction mixture, washing with water, and distilling off the solvent.
  • Step D-4 is a step of subjecting the thiol ester compound (17) to a transesterification or hydrolysis reaction to produce a monothiol compound (2-2).
  • This step is achieved by allowing a base to act on the thiol ester compound (17) in a solvent.
  • a base examples include alkali metal alcoholates such as sodium methoxide and sodium ethoxide, and alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, and preferably sodium methoxide. is there.
  • Examples of the solvent to be used include alcohols such as methanol and ethanol or water or a mixed solvent thereof, and preferably alcohols (particularly methanol).
  • the reaction is usually carried out at a temperature of ⁇ 30 ° C. to room temperature (preferably ⁇ 5 ° C. to 10 ° C.), and the reaction time is usually 0.1 to 2 hours (preferably 0.3 to 0.7 hours). ).
  • the monothiol compound (2-2) can be collected from the reaction mixture by a conventional method.
  • the reaction mixture is neutralized by adding an aqueous solution of a mineral acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, and then an organic solvent that is immiscible with water is added, followed by washing with water and distilling off the solvent.
  • a mineral acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid
  • the obtained thiol ester compound (2-2) is used without further purification in the acetalization reaction described in the above-mentioned Method A.
  • Method E is a method for producing a dithiol compound (2-3) which is a raw material compound of method A, and is represented by the following reaction formula.
  • a r R ⁇ R 2 , R 8 and R 1Q are as defined above.
  • the E-1 step is a method for producing a bissulfonic acid ester compound (18) by reacting an alcohol compound (2-1) with a sulfonylating agent.
  • This step can be achieved by the same method as in Step D-2, except that the sulfonylating agent is used at 2 molar equivalents relative to the alcohol compound (2-1).
  • Step E-2 is a step of reacting the bissulfonic acid ester compound (18) with an alkali metal salt of thioic acid to produce a bisthiol ester compound (19). This step can be achieved by the same method as in Step D-3.
  • step E-3 the bisthiol ester compound (19) is transesterified or added.
  • This is a process for producing a dithiol compound (2-3) by subjecting it to a water splitting reaction. This step can be achieved by the same method as in Step D-4.
  • Method F is a method for producing a compound having 2 or 3 of the aldehyde compound (3), which is the starting compound of Method A, and is represented by the following reaction formula.
  • This method involves reacting a commercially available (triphenylphosphoraylidene) acetoaldehyde with an aldehyde compound (3-1) having two fewer carbon atoms (ie, one less p) than the aldehyde compound (3).
  • Step F-1 the aldehyde compound (3-2), which has 4 fewer carbon atoms (that is, p is 2 less) than the aldehyde compound (3), is described in the literature (Te trahedron Let et. (P. 67 (1982)) by reacting (triphenylphosphoraylidene) crotonaldehyde (Step F-2) or by adding (triphenylphosphoranylidene) to the aldehyde compound (3-2). This is achieved by reacting acetoaldehyde with 2 molar equivalents (Step F-3).
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not disturb the reaction by dissolving the starting aldehyde compound and the phosphorane reagent to some extent, and includes, for example, benzene and toluene.
  • Aromatic hydrocarbons such as chlorobenzene, halogenated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane, methanol, ethanol, propano
  • Alcohols such as 2-propanol, nitriles such as acetonitrile, esters such as ethyl acetate, amides such as, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide , Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, and dimethoxetane; ketones such as acetone and methylethyl ketone; water; and And is preferably an aromatic hydrocarbon (particularly toluene).
  • the reaction is carried out at a temperature ranging from 0 ° C to the boiling point of the solvent (preferably from room temperature to 60 ° C), and the reaction time is usually from 1 to 24 hours (preferably from 1 to 5 hours).
  • the amount of the phosphorane reagent used in the reaction is usually 0.5 to 1.5 molar equivalents relative to the aldehyde compound (3-1) or (3-2) ( Preferably, it is 0.7 to 1.2 molar equivalent).
  • the F-3 step usually 1.5 to 5 molar equivalents (preferably 1.5 to 2.5 molar equivalents) to the aldehyde compound (3-1) or (3-2). is there.
  • the aldehyde compounds (3-1) and (3-2), which are the starting compounds for this reaction, can be produced by the method disclosed in JP-A-8-33350 or a method analogous thereto. It can also be produced by a carbon chain extension reaction similar to the method F using an aldehyde compound having a shorter carbon chain than the aldehyde compound as a starting compound.
  • the compounds of the present invention represented by the formula (1) and pharmacologically acceptable salts thereof exhibit excellent antifungal activity against various fungi and have low toxicity, so that they are useful as active ingredients of antifungal agents. is there.
  • the compound represented by the formula (1) and a pharmacologically acceptable salt thereof When used as an antifungal agent, they may be mixed with a pharmacologically acceptable excipient or diluent by itself or an appropriate pharmacologically acceptable salt. It can be administered orally, such as tablets, capsules, granules, powders or syrups, or parenterally, such as injections.
  • excipients eg, sugar derivatives such as lactose, sucrose, glucose, mannitol, sorbitol; starch derivatives such as corn starch, potato starch, ⁇ -starch, dextrin, carboxymethyl starch; Cellulose derivatives such as crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylsenorellose, carboxymethylsenorellose, canoleboximetinolecellulose calcium, and internally cross-linked carboxymethylcellulose sodium; Dextran; pullulan; silicates such as light silicic anhydride, synthetic aluminum silicate, magnesium metasilicate magnesium; phosphates such as calcium phosphate; carbonates such as calcium carbonate; calcium sulfate; , A binder (eg, the above-mentioned excipient; gelatin; polyvinylpyrrolidone; macrogol, etc.); a disintegrant (eg, the above-mentitol, suc
  • the dosage varies depending on symptoms, age, etc., but in the case of oral administration, the lower limit is 1 mg (preferably 5 mg) and the upper limit is 200 mg (preferably 100 mg) per dose. in the case of the pulse administration is once per limit 0. l mg (preferably 0. 5 mg), against the upper 6 0 Omg (preferably, 5 0 0ni g) adults per day 1-6 It is desirable to administer according to the symptoms.
  • the reaction solution was added to 10 Oml of aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with saturated saline, dried, and the solvent was distilled off.
  • the obtained oily residue was subjected to column chromatography using silica gel. Further The residue was eluted with a mixed solvent of ethyl acetate-hexane (3: 1) to give the title compound (322 mg, yield 71%) as a colorless oil.
  • the compound of (6) could also be synthesized by the following methods (7) to (10).
  • Example 1 In the same manner as (1 1), (4 S, 5R) -5 Phenolic phenol 1) 2- (hydroxymethyl) 14-methynole 6- (1H-1,2,4-1triazo-1-yl 1-yl) 1-1,5-hexanediol (2E, 4E) — 5 -— [4- (trifluoromethyl) phenyl] _ 2, 4-pentagenal obtained according to the method described in 8-33 33 50 To give the trans compound, the title compound, as a colorless oil in a yield of 72%, and the cis isomer as a colorless oil in a yield of 13%.
  • Example 1 (6S) or 1— (10) obtained from (4S, 5R) -5- (2,4-difluorophenyl) -12- (hydroxymethyl) 14-methyl-16- (1 H-1, 2, 4 _ triazono 1-inole)-1,5-hexanodiol 262mg (0.77 mmol) was dissolved in dichloromethane (3 ml), and triethylamine (174 mg, 1.72 mol) and methanesulfonyl chloride (192 mg, 1.68 ⁇ 01) were added under ice-cooling. After the mixture was stirred for 17 minutes under ice cooling, ethyl acetate and water were added. The organic layer was separated and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 376 mg (yield 98%) of a crude product of the title compound as an amorphous solid.
  • IR spectrum vmax CHC1 3 cm— 1 1693, 1615, 1499, 1420, 1355, 1274, 1138, 1107, 965, 852.
  • Example 1 (4S, 5R) -5- (2,4-difluorene feninole) 1-2— (hydroxymethinole) 1-4-methinole-6— (1H) in the same manner as (1 1) -1,2,4-Triazo- 1-inole 1-, 5-hexanediol 20 Omg (0.59 mmol) and described in Reference Example 1 (E) —4 -— (trifluoromethylsulfonyl) By reacting with 232 mg (0.88 mmol) of cinnamaldehyde, 208 mg (yield 60%) of the title compound was obtained as an amorphous solid.
  • Example 1 In the same manner as in (11), (4S, 5R) -5- (2,4 difluorene phenyl) 1-2- (hydroxymethinole) 1-4-methyl-6- (1H-1 , 2,4-triazolyl-1-yl) 1-1,5-hexanediol 10 Omg (0.30 mmol) and described in Reference Example 3 (1E, 3E) —5— [4— ( 1 H—1,2,4-triazolyl-1-yl) phenyl] —1,3-pentagenal 98 mg (0.44 mmol) (1) -1 10-camphorsnolefonic acid The reaction was carried out in the presence of 223 mg (0.96 mmol) to give 9 Omg (yield 56%) of the title compound at a melting point of 94-96.5 ° C (recrystallization solvent: 2-propanol-hexane).
  • Example 11 (4S, 5R) -15- (2,4-difluoromethyl) 1-2- (hydroxymethyl) 1-methyl-16- (1H-) 1,2,4—triazolyl-11-yl) 1,1,5-hexanediol 1 48 mg (0.43 thigh ol) and 6-honolenominole 2-naphthalenecanolebonini trinole 9 described in Reference Example 4 5mg To give 98.6 mg (yield: 45%) of the trans isomer as a colorless crystalline powder having a melting point of 153 ° C (recrystallization solvent: toluene-l-xane). The cis isomer (71.9 mg, yield 33%) was obtained as an amorphous solid.
  • Example 11 In the same manner as in (1 1), (4S, 5R) -5- (2,4-difluoromethyl phenyl) -12- (hydroxymethynole) -14-methyl-16- (1H- 1,2,4_triazono 1-yl) 1,1,5-hexanediole 20 Omg (0 ⁇ 59) and described in Reference Example 5 (E) —3-Fluoro-4- [(E) —3 [Oxo-l-l-propenyl] benzonitrile was reacted with 138 mg (0.89 mol) to give 193 mg (66% yield) of the trans isomer, which was the title compound. 9 Omg of the isomer (31% yield) was obtained as an amorphous solid.
  • Example 1 In the same manner as in (1 1), (4S, 5R) -5- (2,4-difluoromethyl phenyl) 1-2- (hydroxymethinole) 14-methyl-16- (1H- 1, 2, 4 _triazole-11-yl) 1-1,5-hexanediole 20 Omg (0.59 mmol) and (E) — 2-fluoro-4— [(E) —3-oxo-1 2— described in Reference Example 6 [Propenyl] benzonitrile (153 mg, 0.85 mmol) was reacted to give 54 mg (19% yield) of the title compound and 57 mg (20% yield) of the cis isomer. Each was obtained as an amorphous solid.
  • Example 1 In the same manner as in Example 1 (1 1), (4 S, 5 R) — 5 — (2, 4 — difluoro feninole) 1-2 — (hydroxymethinole) 1-4 — methinole 6 — (1 H-1,2,4-triazol-1-yl) 1,1-hexanediol 200 mg and 2-fluoro-4-[(1E, 3E) -5-oxo1-1,3 described in Reference Example 7 [Pentadenyl] benzonitrile (175 mg) was reacted and treated to give 235 mg (77% yield) of the trans-isomer and 45 mg (14% yield) of the cis isomer, each of which was an amorphous solid. As obtained.
  • Example 1 (4S, 5R) -5- (2,4-difluorenol) 2- (hydroxymethinole) -4-methyl-1-6_ (1H) -1, 2, 4-Triazono 1-inole) 1,5-hexanediole 10 Omg (0.29 mmol) and commercially available 5-bromo-12-thiophene levanorehide 84 mg (0.44 mmol), (1) The reaction was carried out in the presence of 150 mg (0.66 mmol) of 10-camphorsulfonic acid to give 5 Omg (33%) of the title compound as an amorphous solid.
  • Example 1 (4S, 5R) -15— (2,4 difluorene phenyl) 1-2— (hydroxymethinole) 1-4—methinole 6— (1H—1) , 2,4-triazole-1-yl) 1-1,5-hexanediol 20 Omg (0.59 mmol) and (E) — 3- (3-quinolyl) 1-2-propena
  • 93 mg Yield 31%)
  • cis isomer 42 mg (yield 14%), each of which were colorless. Obtained as an oil.
  • (E) 14 [(E) — 3—oxo — 1-propionyl] benzonitrile (Mo 1. Cryst. Liq. Cryst, 123, 257, (1985) 1.00 g (6.4 mmol) and 1.93 g (6.3 ol) of (triphenylphosphoraylidene) acetoaldehyde were dissolved in 30 ml of toluene, and the mixture was heated at 85 ° C for 1 hour. The mixture was stirred for another hour, and further stirred at 105 ° C for one hour.
  • IR spectrum vmax KBr cm— 1 1713, 1695, 1605, 1591, 1520, 1443, 1277, 1207, 1153, 983, 838, 821, 674.
  • IR spectrum vmax KBr cm— 1 : 1700, 1627, 1603, 1522, 1276, 1236, 1180, 1138.
  • a mixture of commercially available dimethyl 2,6-naphthalenedicarboxylate (5.00 g, 20.5 ol), potassium carbonate (4.25 g, 30.8 ol), 1,4-dioxane (100 ml) and water (60 ml) was prepared. The mixture was stirred at 90 ° C for 5 hours. After cooling, 50 ml of a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was filtered. The aqueous layer was separated from the filtrate, and adjusted to pH 2 by adding 2N hydrochloric acid.
  • the methyl 2,6-naphthalenedicarboxylate 4.08 g (17.7 mmol) described in (1) was treated with an excess of thiol chloride in pyridine by a conventional method, and concentrated under reduced pressure to obtain an acid chloride. I made it. This was suspended in 4 Oml of tetrahydrofuran, and 23 ml (354 mol) of a 29% aqueous ammonia solution was gradually added to the vigorously stirred under ice-cooling. After leaving the mixture at room temperature overnight, 5 Oml of tetrahydrofuran and 40 ml of dilute sodium hydrogencarbonate aqueous solution were added, and the tetrahydrofuran layer was separated.
  • the powder of the above formulation is mixed, wet-granulated using corn starch paste, dried, and then tableted with a tableting machine to give 20 Omg tablets per tablet. These tablets can be sugar-coated if necessary.
  • this powder After mixing the powder of the above formulation and passing through a 60-mesh sieve, this powder is placed in a 250 mg No. 3 gelatin capsule to prepare a forcepsel.
  • the antifungal activity of the compounds was evaluated by the minimum inhibitory concentration (MIC) determined by the following method.
  • Measurement method for fungi such as Candida sp. (Journal of the Japanese Society for Medical Mycology, Vol. 36, p. 62 (1995)): Dissolve the test drug in dimethyl sulfoxide and add 3- (morpholino) propanesulfonic acid After dilution with buffer (pH 7.0) RPMI 1640 medium (Dainippon Pharmaceutical), 100 parts were dispensed into microplates. Colonies of the test fungi were suspended in physiological saline to prepare a viable count in LxlO 3 to 5xl0 3 CFU / ml in RPMI 1640 medium.
  • the bacterial solution was inoculated in a volume of 100 / l and cultured at 35 ° C for 24 hours, and the absorbance (630 nm) was measured to determine whether the bacteria had grown.
  • the minimum inhibitory concentration (MIC) was expressed as the minimum concentration that inhibited the growth of bacteria to 20% or less compared to the control without drug.
  • test drug is dissolved in dimethinolesuloxide and 3- (morpholino) propane After dilution with a sulfonic acid buffer (pH 7.0) RPMI 1640 medium, the mixture was dispensed into microplates at 100 ⁇ . Collected spores on potato dextrose agar of the test bacteria with physiological saline, the suspension was allowed to stand to remove the precipitate, prepared spore count of about 2xl0 4 CFU / ml in RPMI 1640 medium (manufactured by Dainippon Pharmaceutical) did.
  • a sulfonic acid buffer pH 7.0
  • the bacterial solution was inoculated in an amount of 100 ⁇ l each, and cultured at 35 ° C. for 24 hours. Then, bacterial growth was visually determined.
  • the minimum inhibitory concentration (MIC) was expressed as the minimum concentration that inhibited the growth of bacteria to 25% or less compared to the control without drug. The lower the MIC value of a compound, the stronger the antifungal activity.
  • Table 2 shows the result of comparing the compound (1) of the present invention with the compound disclosed in JP-A-8-333550.
  • Example 3 of the present invention showed superior antifungal activity as compared with the compound disclosed as Example 15 in JP-A-8-33350.
  • This result indicates that, as shown by the general formula (1), the compound of the present invention in which the 4-position is a CH 2 — group has superior antifungal activity as compared with the compound in which the 4-position is S (sulfur atom) It shows that it has.
  • Candida albicans (Candida albicans SANK 10569) 4 X 1 0 6 to 9 X 1 0 6 or mice inoculated with (1 group 1 0 rats), the inoculation 1, after 4 and 24 hours, their respective agents S OmgZk g Was orally administered, and the survival rate was examined on days 14 and 21 after inoculation of the bacteria.
  • Table 3 shows the results of comparison between the compounds of Examples 1 to 5 of the present invention and commercially available fluconazole. [Table 3] Compound viability on dioxane ring (%)
  • the present invention relates to a general formula having excellent antifungal activity.
  • a r 2 is an optionally substituted phenyl group, a naphthyl group, 5- or 6-membered heteroaromatic ⁇ like;
  • R 1 And R 2 are a hydrogen atom or a lower alkyl group;
  • P is 0, 1, 2 or 3;
  • q is 0, 1 or 2;
  • r is 0, 1 or 2;
  • a pharmacologically acceptable salt thereof a composition for preventing or treating fungal infections containing them as an active ingredient, and a medicament for preventing or treating fungal infections.
  • Ar 1 represents a phenyl group or a phenyl group having 1 to 3 substituents (the substituents represent a halogen atom or a trifluoromethyl group);

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Abstract

Triazole compounds with excellent antifungal activities represented by general formula (I) or pharmacologically acceptable salts thereof; compositions for preventing or treating fungal infection which contain the above compounds as the active ingredient; use of the above compounds in producing drugs for preventing or treating fungal infection; and methods for preventing or treating fungal infection by administering a pharmacologically efficacious dose of these compounds to warm-blooded animals.

Description

(1 )
Figure imgf000003_0001
(1)
Figure imgf000003_0001
で表わされる。 Is represented by
式中、 A r 1はフヱニル基又は 1乃至 3個の置換基を有するフユニル基 （該置 換基はハロゲン原子又はトリフルォロメチル基を示す） を示し、 In the formula, Ar 1 represents a phenyl group or a fuunyl group having 1 to 3 substituents (the substituent represents a halogen atom or a trifluoromethyl group);
A r 2はフエ-ル基、 ナフチル基、 5又は 6員芳香族複素環基 （該複素環基は 窒素、 酸素又は硫黄原子を 1乃至 4個有する） 、 縮合二環性芳香族複素環基 （該 複素環基は窒素、 酸素又は硫黄原子を 1乃至 4個有する） 、 置換基群 Bより選択 される 1乃至 3個の置換基を有するフユニル基、 置換基群 Bより選択される 1乃 至 3個の置換基を有するナフチル基、 置換基群 Bより選択される 1乃至 3個の置 換基を有する 5又は 6員芳香族複素環基 （該複素環基は窒素、 酸素又は硫黄原子 を 1乃至 4個有する） 又は置換基群 Bより選択される 1乃至 3個の置換基を有す る縮合二環性芳香族複素環基 （該複素環基は窒素、 酸素又は硫黄原子を 1乃至 4 個有する） を示し、 A r 2 is a phenyl group, a naphthyl group, a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group (the heterocyclic group has 1 to 4 nitrogen, oxygen or sulfur atoms), a condensed bicyclic aromatic heterocyclic group (The heterocyclic group has 1 to 4 nitrogen, oxygen, or sulfur atoms), a fuunyl group having 1 to 3 substituents selected from Substituent Group B, and 1 to 3 selected from Substituent Group B. A naphthyl group having from 3 to 3 substituents; a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group having 1 to 3 substituents selected from Substituent Group B (the heterocyclic group is a nitrogen, oxygen or sulfur atom Or a condensed bicyclic aromatic heterocyclic group having 1 to 3 substituents selected from substituent group B (the heterocyclic group has one nitrogen, oxygen or sulfur atom). Or 4).
1^及び1¾ 2は、 同一又は異なって、 水素原子又は低級アルキル基を示し、 pは 0、 1、 2又は 3を示し、 1 ^ and 1¾ 2 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, p is represents 0, 1, 2 or 3,
qは 0、 1又は 2を示し、  q represents 0, 1 or 2,
rは 0、 1又は 2を示し （伹し、 p、 q及び rの和は 3以下である。 ） 、 Aは、 下記置換基群 Aから選択される基を示す。 こで、 置換基群 Aは、
Figure imgf000003_0002
r represents 0, 1 or 2 (the sum of p, q and r is 3 or less), and A represents a group selected from the following substituent group A. Here, the substituent group A is
Figure imgf000003_0002
A-1 A-2 A-3  A-1 A-2 A-3
からなる置換基群であり、 置換基群 Bは、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 ハロゲン で置換された低級アルキル基、 水酸基で置換された低級アルキル基、 ハロゲン及 び水酸基で置換された低級アルキル基、 ハ口ゲンで置換された低級アルコキシ基、 水酸基で置換された低級アルコキシ基、 ハ口ゲン及び水酸基で置換された低級ァ ルコキシ基、 ニトロ基、 シァノ基、 - S (0) mR3基 （R3は低級アルキル基又はハロゲ ン原子で置換された低級アルキル基を示し、 mは 0、 1又は2を示す。）、 - S (0) 20R 3基 （R3は前記と同意義である。 ） 、 - 0S (0) 2R3基 （R3は前記と同意義である。 ） 、 ィミダゾリル基、 ビラゾリル基、 トリアゾリル基及びテトラゾリル基 （該ィミダ ゾリル基、 ピラゾリル基、 トリアゾリル基及びテトラゾリル基は、 1又は 2個の 低級アルキル基、 ハ口ゲン原子又はハ口ゲンで置換された低級アルキル基を有し てもよい） からなる置換基群である。 上記において「ノ、ロゲン」及び 「ハロゲン原子」 は、 例えばフッ素、 塩素又は臭 素原子を挙げることができ、 好適にはフッ素又は塩素原子である。 A substituent group consisting of Substituent group B includes a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom, a lower alkyl group substituted with a halogen, a lower alkyl group substituted with a hydroxyl group, a lower alkyl group substituted with a halogen and a hydroxyl group, in substituted lower alkoxy group, a lower alkoxy group substituted with a hydroxyl group, a lower § alkoxy group substituted with a c port plasminogen and a hydroxyl group, a nitro group, Shiano group, - S (0) m R 3 group (R 3 is represents a lower alkyl group substituted with a lower alkyl group or a halogen atom, m represents 0, 1 or 2), -. S (0 ) 2 0R 3 group (R 3 is as defined above). , - (. R 3 are as defined above) 0S (0) 2 R 3 groups, Imidazoriru group, Birazoriru group, triazolyl group and tetrazolyl group (said Imida Zoriru group, pyrazolyl group, triazolyl group and tetrazolyl group, 1 or (Which may have two lower alkyl groups, a halogen atom or a halogen-substituted lower alkyl group). In the above, “no, logen” and “halogen atom” include, for example, fluorine, chlorine or bromine atom, preferably fluorine or chlorine atom.
R \ R 2及び置換基群 Bの 「低級アルキル基」 は、 炭素数 1乃至 6個の直鎖又 は分枝状アルキル基を示し、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、 ペンチル又はへキシル基を 挙げることができ、 これらのうち好適には炭素数 1乃至 3個のアルキル基であり、 更に好適にはメチル又はェチル基である。 R \ R 2 and the “lower alkyl group” in the substituent group B represent a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. —Butyl, tert-butyl, pentyl and hexyl groups. Among them, preferred is an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and more preferred is a methyl or ethyl group.
置換基群 Bの 「低級アルコキシ基」 は、 炭素数 1乃至 6個の直鎖又は分枝状ァ ルコキシ基を示し、 例えばメ トキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 sec—ブトキシ、 tert—ブトキシ、 ペンチルォキシ又 はへキシルォキシ基を挙げることができ、 これらのうち好適には炭素数 1乃至 3 個のアルコキシ基であり、 更に好適にはメ トキシ又はエトキシ基である。  The “lower alkoxy group” in the substituent group B represents a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert. —Butoxy, pentyloxy or hexyloxy groups, among which alkoxy groups having 1 to 3 carbon atoms are preferred, and methoxy or ethoxy groups are more preferred.
A r 2の 「5又は 6員芳香族複素環基」 は、 窒素、 酸素又は硫黄原子を 1乃至 4個有する 5又は 6員芳香族複素環基を示し、 例えばフリル、 チェニル、 ピロリ ル、 ピラゾリル、 イミダゾリル、 ォキサゾリル、 イソォキサゾリル、 チアゾリル、 トリアゾリル、 テトラゾリル、 ピリジル、 ピリミジル、 ピリダジニル又はピラジ ル基を挙げることができ、 これらのうち好適には窒素、 酸素又は硫黄原子を 1又 は 2個有する 5又は 6員芳香族複素環基であり、 更に好適にはフリル、 チェニル 又はピリジル基である。 The “5- or 6-membered aromatic heterocyclic group” of Ar 2 represents a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group having 1 to 4 nitrogen, oxygen or sulfur atoms, and is, for example, furyl, chenyl, pyrrolyl, pyrazolyl , Imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl or pyrazi And preferably a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group having one or two nitrogen, oxygen or sulfur atoms, more preferably a furyl, phenyl or pyridyl group. is there.
A r 2の 「縮合二環性芳香族複素環基」 は、 窒素、 酸素又は硫黄原子を 1乃至 4個有する縮合二環性芳香族複素環基を示し、 例えばキノリル、 イソキノリル、 ベンゾフラ二ル、 ベンゾチォフエ二ノレ、 イ ン ドリノレ、 ベンズイ ミダゾリル、 ベン ズォキサゾリル、 テトラゾ口ピリジル、 プリニル、 キノキサリニル、 プテリジニ ル又はべンゾチアゾリル基を挙げることができ、 好適にはキノリル、 ベンゾチォ フエニル又はィン ドリル基である。 The term “fused bicyclic aromatic heterocyclic group” of Ar 2 represents a fused bicyclic aromatic heterocyclic group having 1 to 4 nitrogen, oxygen or sulfur atoms, such as quinolyl, isoquinolyl, benzofuranyl, Examples include benzothiopheninole, indolinole, benzimidazolyl, benzoxazolyl, tetrazopyridyl, prenyl, quinoxalinyl, pteridinyl and benzothiazolyl groups, and preferably quinolyl, benzothiophenyl or indolyl group.
置換基群 Bの 「ハロゲンで置換された低級アルキル基」 は、 ハロゲン原子で置 換された炭素数 1乃至 6個の直鎖状又は分枝状アルキル基を示し、 例えば、 クロ ロメチノレ、 ジクロロメチノレ、 卜リク π πメチノレ、 ク Πロェチノレ、 ジクロロェチノレ、 トリクロロェチノレ、 テトラクロロェチノレ、 クロ口プロピノレ、 クロロブチノレ、 クロ 口ペンチル、 クロ口へキシル、 フノレオロメチル、 ジフノレオロメチノレ、 トリフノレオ ロメチル、 フルォロェチル、 ジフルォロェチル、 トリフルォロェチル、 テトラフ ルォロェチル、 ペンタフルォロェチル、 フルォロプロピル、 ジフルォロプロピル、 トリフルォロプロピル、 テトラフノレォロプロピル、 ペルフルォロプロピル、 ペル フノレオロブチノレ、 ぺノレフノレォロペンチノレ、 ぺノレフノレオ口へキシノレ、 ブロモメチノレ、 ブロモェチル、 ジブロモェチル、 ブロモプロピル基等を挙げることができ、 これ らのうち好適にはフッ素原子又は塩素原子で置換された炭素数 1乃至 3個のアル キル基であり、 例えばフルォロメチル、 ジフルォロメチル、 トリフルォロメチル、 2—フノレオロェチノレ、 2 , 2 , 2— ト リ フノレォロェチル、 1， 1 ， 2 , 2—テト ラフルォロェチル、 ペンタフルォロェチル、 3—フルォロプロピル、 トリクロ口 メチル、 2—クロロェチル、 3—クロ口プロピル基等を挙げることができ、 更に 好適にはトリクロロメチル又はトリフルォロメチル基である。  The “lower alkyl group substituted with halogen” in the substituent group B represents a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with a halogen atom, for example, chloromethinole, dichloromethinole, Trik π π methinole, chloroenoline, dichloroethinole, trichloroethinole, tetrachloroethinole, chloropropinole, chlorobutinole, clopentyl, crohexyl, fnorolelomethyl, diphnolelomethinole, trifluorophenol , Difluoroethyl, trifluorofluoryl, tetrafluoroethyl, pentafluoroethyl, fluoropropyl, difluoropropyl, trifluorochloro, tetrafluorophenol, perfluoropropyl, perfluoropropyl, perfunorolobutinole, phenololenorope Chinole, hexinolenor hexinole, bromomethinole, bromoethyl, dibromoethyl, bromopropyl, and the like, preferably an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms substituted with a fluorine or chlorine atom. For example, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2-funoleoloetinole, 2,2,2-triphenylenoethyl, 1,1,2,2-tetrafluoroethyl, pentafluoroethyl, 3-pentafluoroethyl Examples thereof include fluoropropyl, trichloromethyl, 2-chloroethyl, and 3-chloropropyl groups, and more preferably a trichloromethyl or trifluoromethyl group.
置換基群 Bの 「水酸基で置換された低級アルキル基」 は、 水酸基で置換された 炭素数 1乃至 6個の直鎖状又は分枝状アルキル基を示し、 例えば、 ヒ ドロキシメ チノレ、 ヒ ドロキシェチル、 ジヒ ドロキシェチル. ヒ ドロキシプロピル、 ジヒ ドロ キシプロピル、 ヒ ドロキシブチル、 ヒ ドロキシペンチル、 ヒ ドロキシへキシル基 等を挙げることができ、 これらのうち好適には水酸基で置換された炭素数 2乃至 5個のアルキル基であり、 例えば 2—ヒ ドロキシェチル、 3—ヒ ドロキシプロピ ノレ、 2， 3—ジヒ ドロキシプロピノレ、 4—ヒ ドロキシプチノレ、 1—ヒ ドロキシー 1—メチノレエチノレ、 1 —ェチノレ一 3—ヒ ドロキシプロピノレ、 1—ェチノレ一 2—ヒ ドロキシプロピル、 1—ェチル— 1—ヒ ドロキシプロピル基等を挙げることがで き、 更に好適には、 2—ヒ ドロキシェチル、 1 —ェチル一 3—ヒ ドロキシプロピ ル、 1—ェチルー 2—ヒ ドロキシプロピル又は 1 —ェチル一 1—ヒ ドロキシプロ ピル基である。 The `` lower alkyl group substituted with a hydroxyl group '' of the substituent group B represents a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, which is substituted with a hydroxyl group, for example, hydroxymethyl phenol, hydroxymethyl, Dihydroxyshetil. Hydroxypropyl, Dihydro Examples thereof include oxypropyl, hydroxybutyl, hydroxypentyl, and hydroxyhexyl groups. Of these, preferred is an alkyl group having 2 to 5 carbon atoms, which is substituted with a hydroxyl group. For example, 2-hydroxyxethyl , 3-hydroxypropynole, 2,3-dihydroxypropynole, 4-hydroxyptynole, 1-hydroxyl, 1-methynolephine, 1-ethynole, 3-hydroxypropynole, 1-ethynole, 2-hyd Roxypropyl, 1-ethyl-1-hydroxypropyl group, and the like, and more preferably, 2-hydroxyl, 1-ethyl-13-hydroxypropyl, 1-ethyl-2-hydroxyl. It is a propyl or 1-ethyl-1-1-hydroxypropyl group.
置換基群 Bの 「ハロゲン及び水酸基で置換された低級アルキル基」 は、 ハロゲ ン原子及び水酸基で置換された炭素数 1乃至 6個の直鎖状又は分枝状アルキル基 を示し、 例えば、 ヒ ドロキシジフルォロメチル、 ヒ ドロキシジフルォロェチル、 ヒ ドロキシテトラフノレォロプロピノレ、 ヒ ドロキシテトラフノレオロブチル、 ヒ ドロ キシテトラフルォロペンチル、 ヒ ドロキシテトラフルォ口へキシル、 ヒ ドロキシ クロロェチル、 ヒ ドロキシクロ口プロピル基等を挙げることができ、 これらのう ち好適にはフッ素原子及び水酸基で置換された炭素数 1乃至 4個のアルキル基で あり、 例えばヒ ドロキシジフルォロメチル、 2—ヒ ドロキシ一 1 ， 1—ジフルォ ロェチル、 3—ヒ ドロキシ一 1 ， 1 ， 2， 2—テトラフノレォロプロピル、 4ーヒ ドロキシ一 2， 2， 3 ， 3—テトラフルォロブチル基等を挙げることができ、 更 に好適には 2—ヒ ドロキシ一 1 ， 1ージフルォロェチル又は 4—ヒ ドロキシ一 2， 2 , 3， 3—テトラフルォロブチル基である。  The “lower alkyl group substituted with a halogen and a hydroxyl group” in the substituent group B represents a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, which is substituted with a halogen atom and a hydroxyl group. To the mouth of hydroxydifluoromethyl, hydroxydifluoroethyl, hydroxytetrafrenolopropynole, hydroxytetrafrenolerobutyl, hydroxytetrafluoropentyl, hydroxytetrafluoropentyl Examples thereof include xyl, hydroxychloroethyl, and hydroxycyclopropyl groups. Of these, preferred is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms substituted with a fluorine atom and a hydroxyl group. Orthomethyl, 2-hydroxy-1,1,1-difluoroethyl, 3-hydroxy-1,1,1,2,2-tetrafuronolepropyl, 4- Hydroxy-1,2,2,3,3-tetrafluorobutyl group and the like can be mentioned. More preferably, 2-hydroxy-11,1-difluoroethyl or 4-hydroxy-12,2 is preferred. , 3,3-tetrafluorobutyl group.
置換基群 Bの 「ハロゲンで置換された低級アルコキシ基」 は、 ハロゲン原子及 で置換された炭素数 1乃至 6個の直鎖状又は分枝状アルコキシ基を示し、 例えば、 クロロメ トキシ、 ジクロロメ トキシ、 トリクロロメ トキシ、 クロ口エトキシ、 ジ クロ口エトキシ、 トリクロ口エトキシ、 クロ口ペンチノレオキシ、 クロ口へキシノレ ォキシ、 フルォロメ トキシ、 ジフルォロメ トキシ、 トリフルォロメ トキシ、 フル ォロエトキシ、 ジフルォロエトキシ、 トリフルォロエトキシ、 テトラフルォロェ トキシ、 ペンタフルォロエトキシ、 フルォロプロポキシ、 テトラフルォロプロボ キシ、 フルォロペンチルォキシ、 フルォ口へキシルォキシ、 トリフルォロプロボ キシ、 テトラフノレォロプロポキシ、 ブロモメ トキシ、 ブロモエトキシ、 ブロモプ ロポキシ、 ブロモブトキシ、 ブロモペンチルォキシブロモへキシルォキシ基等を 挙げることができ、 これらのうち好適にはフッ素原子又は塩素原子で置換された 炭素数 1乃至 3個のアルコキシ基であり、 例えばクロロメ トキシ、 ジクロロメ ト キシ、 トリクロロメ トキシ、 2—クロ口エトキシ、 2， 2—ジクロロエトキシ、 2， 2， 2—トリクロ口エトキシ、 3 _クロ口プロピノレオキシ、 フノレオロメ トキ シ、 ジフルォロメ トキシ、 トリフルォロメ トキシ、 2—フルォロエトキシ、 2， 2—ジフルォロエトキシ、 2， 2， 2—トリフルォロエトキシ、 1， 1 , 2， 2 —テトラフルォロエトキシ、 ペンタフルォロエトキシ、 3—フルォロプロポキシ、 2 , 2 , 3， 3—テトラフルォロプロポキシ基等を挙げることができ、 更に好適 にはジフルォロメ トキシ、 トリフルォロメ トキシ、 2， 2 , 2—トリフルォロェ トキシ、 1， 1， 2， 2—テトラフルォロエトキシ又は 2， 2， 3， 3—テトラ フルォロプロポキシ基である。 The “lower alkoxy group substituted with halogen” in the substituent group B represents a straight-chain or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms and substituted with a halogen atom, for example, chloromethoxy, dichloromethoxy. , Trichloromethoxy, black mouth ethoxy, black mouth ethoxy, black mouth ethoxy, black mouth pentinoleoxy, black mouth hexinoleoxy, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, fluorethoxy, difluoroethoxy, trifluorofluoro Ethoxy, tetrafluoroethoxy, pentafluoroethoxy, fluoropropoxy, tetrafluoropropo Xy, fluoropentyloxy, fluoroxyhexoxy, trifluoropropoxy, tetrafluorophenol, bromomethoxy, bromoethoxy, bromopropoxy, bromobutoxy, bromopentyloxybromohexyloxy, etc. Of these, an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, which is preferably substituted by a fluorine atom or a chlorine atom, such as chloromethoxy, dichloromethoxy, trichloromethoxy, 2-chloroethoxy, 2-dichloroethoxy, 2,2,2-trichloroethoxy, 3_propynoleoxy, phlorenomethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2-fluoroethoxy, 2,2-difluoroethoxy, 2,2,2— Trifluoroethoxy, 1, 1, 2, 2 — Tet Fluoroethoxy, pentafluoroethoxy, 3-fluoropropoxy, 2,2,3,3-tetrafluoropropoxy and the like. More preferred are difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2,2, It is 2-trifluoroethoxy, 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy or 2,2,3,3-tetrafluoropropoxy.
置換基群 Bの 「水酸基で置換された低級アルコキシ基」 は、 水酸基で置換され た炭素数 1乃至 6個の直鎖状又は分枝状アルコキシ基を示し、 例えば、 ヒ ドロキ シェチルォキシ、 ヒ ドロキシプロピルォキシ、 ジヒ ドロキシプロピルォキシ、 ヒ ドロキシブチルォキシ、 ヒ ドロキシペンチルォキシ、 ヒ ドロキシへキシルォキシ 基等を挙げることができ、 これらのうち好適には水酸基で置換された炭素数 2乃 至 5個のアルキコキシ基であり、 例えば 2—ヒ ドロキシェチルォキシ、 3—ヒ ド ロキシプロピノレオキシ、 4—ヒ ドロキシブチノレオキシ、 （1—ェチ Λ^— 3—ヒ ド ロキシプロピル） ォキシ、 （1—ェチル一 2—ヒ ドロキシプロピル） ォキシ基等 を挙げることができ、 更に好適には、 2—ヒ ドロキシェチルォキシ、 （1—ェチ ルー 3—ヒ ドロキシプロピル） ォキシ、 （1—ェチル一 2—ヒ ドロキシプロピル） ォキシ基である。  The “lower alkoxy group substituted by a hydroxyl group” in the substituent group B represents a straight-chain or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms and substituted by a hydroxyl group, for example, hydroxy shetyloxy, hydroxy A propyloxy, dihydroxypropyloxy, hydroxybutyloxy, hydroxypentyloxy, hydroxyhexyloxy group, etc., and preferably a carbon number substituted by a hydroxyl group. Two to five alkyloxy groups, for example, 2-hydroxypropynoleoxy, 3-hydroxypropynoleoxy, 4-hydroxybutynoleoxy, (1-ethyl Λ ^ —3-hydroxy Doxypropyl) oxy, (1-ethyl-12-hydroxypropyl) oxy group, and the like, and more preferably, 2-hydroxyloxy, (1-ethyl) -3-Hydroxypropyl) oxy and (1-ethyl-12-hydroxypropyl) oxy.
置換基群 Βの 「ハロゲン及び水酸基で置換された低級アルコキシ基」 は、 ハロ ゲン原子及び水酸基で置換された炭素数 1乃至 6個の直鎖状又は分枝状アルコキ シ基を示し、 例えば、 ヒ ドロキシフルォロエトキシ、 ヒ ドロキシジフルォロエト キシ、 ヒ ドロキシフルォロプロポキシ、 ヒ ドロキシテトラフルォロプロポキシ、 ヒ ドロキシテトラフルォロブトキシ、 ヒ ドロキシテトラフルォロペンチルォキシ、 ヒ ドロキシクロロェトキシ、 ヒ ドロキシジクロロェトキシ基等を挙げることがで き、 これらのうち好適にはフッ素原子及び水酸基で置換された炭素数 1乃至 4個 のアルコキシ基であり、 例えば、 2—ヒ ドロキシ一 1， 1—ジフルォロエトキシ、 3—ヒ ドロキシ一 1 ， 1， 2， 2—テトラフルォロプロポキシ、 4ーヒ ドロキシ —2， 2， 3， 3—テトラフルォロブトキシ基等を挙げることができ、 更に好適 には 2—ヒ ドロキシー 1 ， 1—ジフノレオ口エトキシ又は 4—ヒ ドロキシ一 2， 2， 3， 3—テトラフルォロブトキシ基である。 The “lower alkoxy group substituted with a halogen and a hydroxyl group” in the substituent group Β represents a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms and substituted with a halogen atom and a hydroxyl group. Hydroxyfluoroethoxy, Hydroxydifluoroet Hydroxy, hydroxyfluoropropoxy, hydroxytetrafluoropropoxy, hydroxytetrafluorobutoxy, hydroxytetrafluoropentyloxy, hydroxychloroethoxy, hydroxydichloroe Among them, preferred is an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, which is substituted by a fluorine atom and a hydroxyl group. For example, 2-hydroxy-1,1,1-difluoro Ethoxy, 3-hydroxy-1,1,1,2,2-tetrafluoropropoxy, 4-hydroxy-2,2,3,3-tetrafluorobutoxy, and the like are more preferred. Is a 2-hydroxy-1,1-diphnoleoxy ethoxy or a 4-hydroxy-1,2,2,3,3-tetrafluorobutoxy group.
置換基群 Bにおいて、 「― S (〇） m R 3基」 、 「一 S ( O ) 2 O R 3基」 及ぴ 「一 O S ( O ) 2 R 3基」 の R 3は、 好適には、 炭素数 1乃至 3個のアルキル基又 はフッ素原子で置換された炭素数 1乃至 3個のアルキル基であり、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 フルォロメチル、 ジフ /レオロメチル、 トリフ ルォロメチル、 2—フルォロェチル、 2， 2， 2—トリフルォロェチル、 ペンタ フルォロェチル、 ペルフルォロプロピル基等をあげることができ、 更に好適には メチル、 トリフルォロメチル又は 2， 2 , 2—トリフルォロェチル基である。 置換基群 Bにおいて、 「S (〇） m R 3基」 の mは、 好適には 2である。 In Substituent Group B, "- S (〇) m R 3 group", R 3 "one S (O) 2 OR 3 group,"及Pi "one OS (O) 2 R 3 group" is preferably An alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms substituted by a fluorine atom, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, fluoromethyl, dif / reolomethyl, trifluoromethyl, Fluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, pentafluoroethyl, perfluoropropyl group and the like, more preferably methyl, trifluoromethyl or 2,2,2-trifluoroethyl Group. In the substituent group B, m in the “S (〇) m R 3 group” is preferably 2.
置換基群 Bの 「置換基を有してもよいイミダゾリル、 ピラゾリル、 トリアゾリ ル及びテトラゾリル基」 において、 置換基の 「低級アルキル」 として好適なもの はメチル基であり、 置換基の 「ハロゲン原子」 として好適なものはフッ素又は塩 素原子であり、 置換基の 「ハロゲンで置換された低級アルキル基」 として好適な ものはトリフルォロメチル基である。  Among the “imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, and tetrazolyl groups which may have a substituent” in the substituent group B, those preferred as the “lower alkyl” for the substituent are a methyl group, and a “halogen atom” for the substituent. Is preferably a fluorine or chlorine atom, and a preferable as the “lower alkyl group substituted with halogen” for the substituent is a trifluoromethyl group.
「置換基を有してもよいイミダゾリル、 ピラゾリル、 トリァゾリル及びテトラ ゾリル基」 として好適なものは、 1 -イミダゾリル、 4， 5—ジクロロイミダゾ リル、 1—ピラゾリル、 3— (トリフルォロメチル） 一 1 一ピラゾリル、 1， 2， 4—トリァゾーノレ一 1 —ィノレ、 1 ， 2， 4一トリァゾール一 4一^ ル、 2—テト ラゾリル又は 1ーテトラゾリル基である。 A r 1としては、 例えばフエニル、 ジクロロフエニル、 ジフルオロフェニル、 ジブロモフエ二ノレ、 クロ口フエ二ノレ、 フノレオロフェニノレ、 ブロモフエニノレ、 トリ フノレオロフェニノレ、 トリクロ口フエ二ノレ、 トリブロモフエ二ノレ、 （ ト リフノレオ口 メチル） フエニル、 ビス （トリフルォロメチル） フエニル、 トリス （トリフルォ ロメチル） フエ二ノレ、 フノレオ口一 （トリフノレオロメチノレ） フエ二ノレ、 クロ口一 （ト リフルォロメチル） フエ二ル基等を挙げることができ、 これらのうち好適には 1 又は 2個の置換基を有するフユニル基 （該置換基はフッ素原子、 塩素原子又はト リフルォロメチル基である。 ） であり、 例えば 2 , 4—ジクロロフエニル、 2， 4—ジフノレオロフェニノレ、 4一クロ口フエニノレ、 2—フノレオロフエニスレ、 4—フ ノレオロフェニノレ、 4— ( ト リ フノレオロメチノレ） フエ二ノレ、 2—フノレオロー 4— ( ト リフルォロメチル） フエ二ル基等を挙げることができ、 更に好適には 2—フルォ 口フエ二ノレ、 4 —フノレオロフェニノレ、 2， 4—ジクロロフエ二ノレ又は 2， 4ージ フルオロフェニル基であり、 より更に好適には 2， 4—ジクロロフェニル又は 2， 4ージフルオロフェニル基であり、 最も好適には 2， 4—ジフルオロフェニル基 である。 Preferred as the “imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl and tetrazolyl group optionally having substituent (s)” are 1-imidazolyl, 4,5-dichloroimidazolyl, 1-pyrazolyl, 3- (trifluoromethyl) 1 It is a 1-pyrazolyl, 1,2,4-triazolone 1-inole, 1,2,4-triazol-1141, 2-tetrazolyl or 1-tetrazolyl group. A r 1 is, for example, phenyl, dichlorophenyl, difluorophenyl, dibromophenyl, chlorophenol, phenololenophenol, bromophenylene, triphenololenophenol, trichlorophenol, tribromophenylene, tribromophenylene. , (Trifluoromethyl) Phenyl, Bis (trifluoromethyl) phenyl, Tris (Trifluoromethyl) Phenyl, Phenole1 (Trifluoronormethino) Phenyl, Black 1 (Trifluoromethyl) Phenyl And among these, a fuunyl group having one or two substituents (the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom or a trifluoromethyl group) is preferable. 4-dichlorophenyl, 2, 4-diphnoleolopheninole, 4-chlorophene Nore, 2-Funoleolofenisle, 4-Fenolelofeninole, 4- (trinoleolomethinole) Feinore, 2-Fenoleolone 4- (Trifluoromethyl) phenyl, etc. More preferably, it is a 2-fluorene phenol, a 4-phenylphenol, a 2,4-dichlorophenol or a 2,4-difluorophenyl group, and more preferably a 2,4 difluorophenyl group. —Dichlorophenyl or 2,4-difluorophenyl group, most preferably 2,4-difluorophenyl group.
A r 2としては、 例えばフエニル、 フルオロフェニル、 クロ口フエニル、 ジフ ノレオロフェニル、 ジクロロフエ二ノレ、 （トリフノレオロメチル） フエニル、 （トリ クロロメチ フエ二ノレ、 フノレオ口一 （トリフノレオロメチ フエ二ノレ、 （ジフ ルォロメ トキシ） フエ二ノレ、 （トリフノレオロメ トキシ） フエ二ノレ、 （2， 2， 2 — トリフノレオ口エトキシ） フエニル、 （1 ， 1 ， 2， 2—テトラフルォロェトキ シ） フエニル、 （2， 2， 3， 3—テトラフルォロプロポキシ） フエニル、 フル オロー （2， 2， 3， 3—テトラフルォロプロポキシ） フエニル、 ニトロフエ二 ル、 フルオローニトロフエニル、 シァノフエニル、 シァノーフルオロフェニル、 クロ口一シァノフエニル、 （メチルチオ） フエニル、 （メチルスルフィ二ノレ） フ ェニル、 （メチルスルホニル） フエニル、 （トリフルォロメチルチオ） フエニル、 (トリフルォロメチルスルフィニル） フエニル、 （トリフルォロメチルスルホニ ル） フエ二ノレ、 （トリフルォロメタンスノレホエルォキシ） フエニル、 [ ( 2 , 2 , 2— ト リ フノレオ口エ トキシ） スノレホニノレ] フエ二ノレ、 イ ミダゾリノレフエ二ノレ、 （ジ クロロイミダゾリル） フエニル、 ピラゾリルフエニル、 （トリフルォロメチルピ ラゾリル） フエニル、 トリァゾリルフエニル、 テトラゾリルフヱニル、 ナフチル、 メ トキシナフチ A フ /レオロナフチノレ、 クロロナフチノレ、 ブロモナフチル、 ジフ ルォロナフチル、 ジクロロナフチノレ、 ジブ口モナフチノレ、 （トリフルォロメチル） ナフチル、 （トリクロロメチル） ナフチル、 フルォロ一 （トリフルォロメチル） ナフチル、 （ジフルォロメ トキシ） ナフチル、 （トリフルォロメ トキシ） ナフチ ル、 （2， 2， 2—トリフルォロエトキシ） ナフチル、 （1 , 1 ， 2， 2—テト ラフルォロエトキシ） ナフチル、 （2， 2， 3， 3 —テトラフルォロプロポキシ） ナフチル、 フルオロー （2 , 2 , 3， 3 —テトラフルォロプロポキシ） ナフチル、 ニトロナフチル、 フルオローニトロナフチル、 シァノナフチル、 シァノ一フルォ 口ナフチル、 クロ口一シァノナフチノレ、 （メチノレチォ） ナフチノレ、 （メチノレスノレ フィニル） ナフチル、 （メチルスルホニル） ナフチル、 （トリフルォロメチルチ ォ） ナフチル、 （トリフルォロメチルスルフィニル） ナフチル、 （トリメチルス ノレホニル） ナフチル、 （トリフルォロメタンスルホニノレオキシ） ナフチル、 [ ( 2， 2 , 2— トリフノレオロェトキシ） スノレホニノレ] ナフチノレ、 ィミダゾリルナフチル、 ピラゾリルナフチル、 トリアゾリルナフチル、 ピリジル、 クロ口ピリジル、 （ト リフルォロメチル） ピリジル、 （2， 2 , 3， 3 —テトラフルォロプロポキシ） ピリジル、 フリ Λ^、 （トリフノレオロメチノレ） フリノレ、 チェ二ノレ、 クロ口チェ二 Λ\ ブロモチェ二ノレ、 キノリノレ、 （ ト リ フノレオロメチル） チェ二ノレ、 キノリル、 クロ 口キノリル、 ブロモキノリル、 （トリフルォロメチル） キノリル、 （2， 2 , 3，Ar 2 includes, for example, phenyl, fluorophenyl, chlorophenyl, diphenylolenophenyl, dichlorophenyl, (triphenololenomethyl) phenyl, (trichloromethylphenyl, trichlorophenol) Nore, (difluoromethoxy) phenyl, (trifnorolemethoxy) phenyl, (2,2,2-trinoleoxyethoxy) phenyl, (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) phenyl, (2,2,3,3-tetrafluoropropoxy) phenyl, Fluoro (2,2,3,3-tetrafluoropropoxy) phenyl, nitrophenyl, fluoro-nitrophenyl, cyanophenyl, cyanofluoro Phenyl, black cyanophenyl, (methylthio) phenyl, (methylsulfur Phenyl, (methylsulfonyl) phenyl, (trifluoromethylthio) phenyl, (trifluoromethylsulfinyl) phenyl, (trifluoromethylsulfonyl) phenyl, (trifluoromethanesulfonyloxy) ) Phenyl, [(2, 2, 2—trinolenoethoxy) snorehoninole] feninole, imidazolinolephenine, (dichloroimidazolyl) phenyl, pyrazolylphenyl, (trifluoromethylpyrazolyl) phenyl, triazolylphenyl, tetrazolylphenyl Nil, naphthyl, methoxynaphthyl A-ph / leoronaphthynole, chloronaphthynole, bromonaphthyl, difurolonaphthyl, dichloronaphthynole, dibu-mouth monaphthynole, (trifluoromethyl) naphthyl, (trichloromethyl) naphthyl, fluoro (methyl) naphthyl , (Difluoromethoxy) naphthyl, (Trifluoromethoxy) naphthyl, (2,2,2-Trifluoroethoxy) naphthyl, (1,1,2,2-Tetrafluoroethoxy) naphthyl, (2,2,2) 3, 3 —Tetrafluoropropoxy) naphthyl, fluoro (2,2,3,3 —tetrafluoropropoxy) naphthyl, nitronaphthyl, fluoro-nitronaphthyl, cyanonaphthyl, cyano-fluoro naphthyl, clochu-cyano naphthinole, (methinolechio) ) Naphthinole, (Methinoresnole finyl) naphthyl, (Methylsulfonyl) naphthyl, (Trifluoromethylthio) naphthyl, (Trifluoromethylsulfinyl) naphthyl, (Trimethyls norephonyl) Naphthyl, (Trifluoromethanesulfoninoleoxy) Naphthyl , [(2,2,2—trinoleoloethoxy) snorehoninole] naphthinole, imidazolylnaphthyl, pyrazolylnaphthyl, triazolylnaphthyl, pyridyl, clopyridyl, (trifluoromethyl Pyridyl, (2,2,3,3-tetrafluoropropoxy) pyridyl, free Λ ^, (trifnolelomethinole) furinole, cheninole, kuroguchi 二 \ bromocheninole, quinolinole, (トRifenoleolomethyl) chenolinole, quinolyl, black quinolyl, bromoquinolyl, (trifluoromethyl) quinolyl, (2,2,3,
3—テトラフルォロプロポキシ） キノ リル、 （トリフルォロメタンスルホニルォ キシ） キノ リ/レ、 ベンゾフラ二ノレ、 ブロモベンゾフラ二ノレ、 （トリフノレオロメチ ル） ベンゾフラエル、 （2， 2 , 3， 3—テトラフルォロプロポキシ） ベンゾフ ラエル、 ベンゾチォフエニル、 ブロモベンゾチォフエ二ノレ、 （トリフルォロメチ ル） ベンゾチォフエ二ル基を挙げることができ、 これらのうち好適にはフエニル 基、 ナフチル基、 5又は 6員芳香族複素環基 （該複素環基は 1又は 2個の窒素、 酸素又は硫黄原子を有する） 、 下記の置換基群 Β 1より選択される 1又は 2個の 置換基を有するフユニル基、 置換基群 B 1より選択される 1又は 2個の置換基を 有するナフチル基又は置換基群 B 1より選択される 1又は 2個の置換基を有する 5又は 6員芳香族複素環基 （該複素環基は 1又は 2個の窒素、 酸素又は硫黄原子 を有する） であり、 例えば、 フエニル、 1 一ナフチル、 2—ナフチル、 4一フル オロフェニノレ、 4—クロ口フエ二ノレ、 2， 4—ジフノレオロフェニノレ、 2 , 4ージ クロ口フエ二ノレ、 4— (トリフノレオロメチノレ） フエ二ノレ、 4— (トリクロロメチ ノレ） フエ二ノレ、 2—フノレオ口一 4一 （ ト リ フノレオロメチノレ） フエ二ノレ、 4— (ジ フルォロメ トキシ） フエニル、 3— (トリフルォロメ トキシ） フエニル、 4— (ト リフルォロメ トキシ） フエニル、 4— ( 2 , 2， 2— トリフルォロエトキシ） フ ェニル、 4— ( 1 , 1 ， 2， 2—テトラフルォロエトキシ） フエ二ノレ、 4一 （ 2， 2， 3， 3—テトラフノレォロプロポキシ） フエニル、 2—フノレオロー 4— ( 2， 2 , 3， 3—テトラフノレォロプロポキシ） フエ二ノレ、 4一エ トロフエ二ノレ、 2— フノレ才ロ一 4—ニトロフエ二ノレ、 3—フノレ才ロ一 4一二トロフエ二ノレ、 4—シァ ノフエニル、 4一シァノ一 2—フルオロフェニル、 4—シァノ一 3—フノレオロフ ェニノレ、 2—クロ口一 4—シァノフエ二ノレ、 3—クロロー 4一シァノフエ二ノレ、 4 - (メチルチオ） フエニル、 4— (メチルスルフィニル） フエニル、 4— (メ チルスルホニル） フエニル、 4 - (トリフルォロメチルチオ） フエニル、 4— (ト リフルォロメチルスルフィエル） フエ二ノレ、 4— (トリフルォロメタンスルホ二 ル） フエニル、 4一 （トリフルォロメタンスルホニルォキシ） フエニル、 4— [ ( 2， 2， 2— トリフルォロエトキシ） スルホニル] フエニル、 4一 （1 一イミダゾリ ル） フエニル、 4一 （4， 5—ジクロロ一 1一イ ミダゾリル） フエニル、 4— ( 1 一ビラゾリル） フエニル、 4— [ 3 - (トリフルォロメチル） 一 1—ビラゾリル] フエニル、 4— ( 1 H - 1 , 2， 4—トリァゾ一ルー 1 —ィノレ） フエニル、 6 - メ トキシ一 2—ナフチノレ、 6—フルオロー 2—ナフチノレ、 6， 8—ジフノレオ口一 2—ナフチル、 6— (トリフルォロメチノレ） 一 2—ナフチル、 6 - (トリクロ口 メチル） 一 2—ナフチル、 6— (ジフルォロメ トキシ） 一 2—ナフチル、 6— ( 2， 2， 3， 3—テトラフルォロプロポキシ） 一 2—ナフチル、 6 —二トロー 2—ナ フチノレ、 8 —フノレオ口 _ 6—二トロ一 2 _ナフチノレ、 6—シァノー 2—ナフチノレ、 6 - (トリフルォロメタンスルホニル） 一 2—ナフチル、 6— (トリフルォロメ タンスルホニルォキシ） 一 2—ナフチル、 6— [ ( 2， 2， 2—トリフルォロェ トキシ） スルホニル] —2—ナフチル、 6— （1—イ ミダゾリル） 一 2—ナフチ ル、 6— （1 一ピラゾリル） 一 2—ナフチル、 6— ( 1 H - 1 , 2， 4—トリア ゾ一ノレ一 1 —イスレ） 一 2—ナフチノレ、 5—ブロモ一 2—チェ二ノレ、 6—クロ口一 3—ピリジル、 6— （トリフルォロメチル） 一 3—ピリジル、 5—クロロー 2— ピリジル、 6— （2， 2， 3， 3—テトラフルォロプロポキシ） 一 3—ピリジル、 5 - (トリフルォロメチル） 一.2—フリル、 5—クロ口一 2—チェニル、 5— (ト リフルォロメチル） 一 2—チェ二ル基を挙げることができ、 更に好適にはフエ二 ル基、 ナフチル基、 置換基群 B 1より選択される 1又は 2個の置換基を有するフ ェニル基又は置換基群 B 1より選択される 1又は 2個の置換基を有するナフチル 基であり、 例えば、 フエニル、 1 _ナフチル、 2—ナフチル、 4一フルオロフェ ニル、 4一クロ口フエニル、 2 , 4ージフルオロフェニル、 4一 （トリフルォロ メチル） フエニル、 4— (トリフルォロメ トキシ） フエニル、 4— ( 2， 2， 3 , 3—テトラフノレォロプロポキシ） フェ^ル、 4—ニトロフェニ^ 4—シァノブ ェニノレ、 4—シァノー 2—フノレオロフェニノレ、 4一シァノ一 3—フノレオロフェニ ノレ、 4— (トリフノレオロメチノレチォ） フエ二ノレ、 4 - (トリフルォロメタンスノレ ホニル） フエニル、 4— (トリフルォロメタンスルホニルォキシ） フエニル、 4 - [ ( 2， 2， 2— トリフルォロエトキシ） スノレホニノレ] フエ二ノレ、 4 一 （ 1— イ ミダゾリル） フエ二ノレ、 4一 （1—ピラゾリノレ） フエニル、 4— ( 1 H - 1 , 2 , 4—トリァゾールー 1一ィル） フエニル、 6—メ トキシ一 2—ナフチル、 6 ― (トリフルォロメチル） 一 2—ナフチル、 6—シァノー 2—ナフチル、 6— (ト リフルォロメタンスルホニル） 一 2—ナフチル又は 6— ( 2 , 2， 3， 3—テト ラフルォロプロボキシ） 一 2—ナフチル基を挙げることができる。 上記において、 「置換基群 B l」 は、 炭素数 1乃至 3個のアルキル基、 炭素数 1乃至 3個のアルコキシ基、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 フッ素若しくは 塩素で置換された炭素数 1乃至 3個のアルキル基、 フッ素若しくは塩素で置換さ れた炭素数 1乃至 3個のアルコキシ基、 ニトロ基、 シァノ基、 一 S (O) 2 R 3基 ( R 3は炭素数 1乃至 3個のアルキル基又はフッ素原子若しくは塩素原子で置換 された炭素数 1乃至 3個のアルキル基である。 ） 、 一 S ( O) 2〇R 3基 （R 3は 上記と同意義である。 ) 、 一 O S (O) 2 R 3基 （R 3は上記と同意義である。 ） 、 ィミダゾリル基、 ピラゾリル基、 トリアゾリル基及びテトラゾリル基 （該ィミダ ゾリル基、 ピラゾリル基、 トリアゾリル基及びテトラゾリル基は、 炭素数 1乃至 3個のアルキル基、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 又は、 フッ素若しくは塩 素で置換された炭素数 1乃至 3個のアルキル基で 1又は 2個置換されていてもよ レ、。 ) からなる置換基群である。 3-tetrafluoropropoxy) quinolyl, (trifluoromethanesulfonyloxy) quinolyl / re, benzofuraninole, bromobenzofuraninole, (trifnorolelomethyl) benzofurel, (2,2,3, 3-tetrafluoropropoxy) benzofurel, benzothiophenyl, bromobenzothiophenyl, (trifluoromethyl) benzothiophenyl, and phenyl, naphthyl, 5 Or a 6-membered aromatic heterocyclic group (the heterocyclic group has one or two nitrogen, oxygen or sulfur atoms), and one or two substituents selected from the following substituent group Β 1 A fuunyl group having a substituent, a naphthyl group having one or two substituents selected from substituent group B1, or a 5- or 6-membered group having one or two substituents selected from substituent group B1 An aromatic heterocyclic group (the heterocyclic group has one or two nitrogen, oxygen or sulfur atoms), for example, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 4-fluoropheninole, 4-chlorophene; 2,4-Diphnoleolopheninole, 2,4-dichlorophenine, 4- (Triphnorelomethinole) Phenole, 4 -— (Trichloromethine) Phenole, 2— 4- (Tri-fluoromethoxy) phenyl, 4- (difluoromethoxy) phenyl, 3- (trifluoromethoxy) phenyl, 4- (trifluoromethoxy) phenyl, 4- (2,2 , 2—Trifluoroethoxy ) Phenyl, 4-(1, 1, 2, 2-tetrafluoroethoxy) phenyl, 4-1 (2,2,3, 3-tetraphenylolepropoxy) phenyl, 2-phenololeol 4-( 2,2,3,3-tetrafunorolepropoxy) Feninole, 41-Etrofenole, 2-Fenole-one 4-Nitrophenine, 3-Fenole-one-4,12 Trofenenole, 4-cyanophenyl, 4-cyan-1-fluorophenyl, 4-cyan-3-funoleolopheninole, 2-chloro-4-phenylcyanophenyl, 3-chloro-4-cyanophenyl, 4- (methylthio) phenyl, 4- (methylsulfinyl) phenyl, 4- (methylsulfonyl) phenyl, 4- (trifluoromethylthio) phenyl, 4- (trifluoromethylsulfiel) phenyl, 4- (trifluoromethanesulfonyl) Le) phenyl, 4- (trifluoromethanesulfonyloxy) phenyl, 4-[(2,2,2-trifluorofluorosulfonyl) sulfonyl] phenyl, 4- (1-imidazolyl) phenyl, 4- (4,4 5-dichloro-1-imidazolyl) phenyl, 4- (1-birazolyl) phenyl, 4- [3- (trifluoromethyl) 1-1-birazolyl] phenyl, 4- (1H-1,2,4— Triazo 1-inole) phenyl, 6-methoxy-2-naphthynole, 6-fluoro-2-naphthinole, 6,8-diphnoleo mouth 1-2-naphthyl, 6— (trifluoromethylinole) 1-2-naphthyl, 6- (Trichloromethyl) 1-2-naphthyl, 6— (difluoromethoxy) 1-2-naphthyl, 6— (2,2,3,3-tetrafluoropropoxy) 1-2-naphthyl, 6—two-trough 2 —Na Fuchinore, 8 —Funo Oh ports _ 6-two Toro one 2 _ Nafuchinore, 6- Shiano 2-Nafuchinore, 6- (Trifluoromethanesulfonyl) -1-2-naphthyl, 6— (Trifluoromethansulfonyloxy) -12-naphthyl, 6 — [(2,2,2-trifluoroethyl) sulfonyl] —2-naphthyl, 6— ( 1-I-midazolyl) 1- 2-naphthyl, 6- (1 pyrazolyl) 1-2-naphthyl, 6- (1H-1,2,4-triazo 1- 1-isle) 1-2-Naphtinol, 5 -Bromo-2-Cheninole, 6-Chloro-3-pyridyl, 6- (Trifluoromethyl) -13-pyridyl, 5-Chloro-2-pyridyl, 6- (2,2,3,3-tetra Fluoropropoxy) 1-pyridyl, 5-(trifluoromethyl) 1.2-furyl, 5-chloro-1--2-enyl, 5- (trifluoromethyl) 1-2-phenyl And more preferably a phenyl group, a naphthyl group, a substituent group B 1 A phenyl group having 1 or 2 substituents selected from the group or a naphthyl group having 1 or 2 substituents selected from the substituent group B 1, for example, phenyl, 1-naphthyl, 2- Naphthyl, 4-fluorophenyl, 4-chlorophenyl, 2,4-difluorophenyl, 4- (trifluoromethyl) phenyl, 4- (trifluoromethoxy) phenyl, 4- (2,2,3,3-tetraphenylol) Lopropoxy) Ferr, 4-Nitrophenyl-4, Cyanobheninole, 4-Cyanol 2-Funoleolofeninole, 4-Cyanone-3, Funoleolofeninole, 4- (Trifnoroleolomethinorecho) Feninole, 4- (Trifluoromethanesulfonyloxy) phenyl, 4 -— (Trifluoromethanesulfonyloxy) phenyl, 4-[(2,2,2-Trifluoroethoxy) sunolejo Ninore] feninole, 4-1 (1-imidazolyl) feninole, 4-1 (1-pyrazolinole) phenyl, 4- (1H-1, 2,4-triazole-11-yl) phenyl, 6-me Toxi-1-naphthyl, 6- (trifluoromethyl) 1-2-naphthyl, 6-cyano 2-naphthyl, 6- (trifluoromethanesulfonyl) 1-2-naphthyl or 6- (2,2,3,3) —Tetrafluoropropoxy) 1-2-naphthyl group. In the above, the “substituent group Bl” includes an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and a carbon number substituted with fluorine or chlorine. 1 to 3 alkyl groups, substituted by fluorine or chlorine C 1 -C 3 alkoxy, nitro, cyano, S (O) 2 R 3 (where R 3 is substituted by C 1 -C 3 alkyl or fluorine or chlorine An alkyl group having 1 to 3 carbon atoms), one S (O) 2 〇R 3 group (R 3 is as defined above), one OS (O) 2 R 3 group (R 3 is As defined above), imidazolyl group, pyrazolyl group, triazolyl group and tetrazolyl group (the imidazolyl group, pyrazolyl group, triazolyl group and tetrazolyl group are alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms, fluorine atom, chlorine Or a group of 1 to 2 carbon atoms, which may be substituted with an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, which is substituted with an atom, a bromine atom, or fluorine or chlorine.
上記 「置換基群 B l」 は、 好適には下記の 「置換基群 B 2」 である。  The above “substituent group Bl” is preferably the following “substituent group B2”.
「置換基群 B 2」 は、 メチル基、 メ トキシ基、 フッ素原子、 塩素原子、 フルォ ロメチル基、 ジフルォロメチノレ基、 トリフノレオロメチノレ基、 2 _フルォロェチノレ 基、 2， 2—ジフルォロェチル基、 2， 2， 2—トリフルォロェチル基、 クロ口 メチノレ基、 トリクロロメチノレ基、 2—クロロェチノレ基、 2， 2—ジフノレオ口プロ ピル基、 ジフルォロメ トキシ基、 トリフルォロメ トキシ基、 2—フルォロェトキ シ基、 2， 2—ジフルォロエトキシ基、 1， 1， 2， 2—テトラフルォロェトキ シ基、 2， 2， 2—トリフルォロエトキシ基、 2， 2， 3， 3—テトラフルォロ プロポキシ基、 ニトロ基、 シァノ基、 メチルチオ基、 トリフルォロメチルチオ基、 メチルスルフィ二ノレ基、 トリフルォロメチノレスルフィニル基、 メチルスルホニノレ 基、 トリフルォロメタンスルホニル基、 トリフルォロメタンスルホ-ルォキシ基、 ( 2 , 2， 2— トリフルォロエトキシ） スルホニル基、 1—イミダゾリル基、 4， 5—ジクロロ一 1—イミダゾリル基， 1—ピラゾリル基、 3— (トリフルォロメ チル） 一 1—ビラゾリル基及び 1—トリアゾリル基からなる置換基群である。  “Substituent group B 2” includes a methyl group, a methoxy group, a fluorine atom, a chlorine atom, a fluoromethyl group, a difluoromethinole group, a trifluorenomethylenole group, a 2-fluoroethynole group, and a 2,2-difluoroethyl group. Group, 2,2,2-trifluoroethyl group, chloromethylinole group, trichloromethinole group, 2-chloroethynole group, 2,2-diphenylolepropyl group, difluoromethoxy group, trifluoromethoxy group, 2-fluoroethoxy group 2,2-difluoroethoxy, 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, 2,2,3,3-tetrafluoro Propoxy, nitro, cyano, methylthio, trifluoromethylthio, methylsulfininole, trifluoromethinolesulfinyl, methylsulfo Nore group, trifluoromethanesulfonyl group, trifluoromethanesulfonyloxy group, (2,2,2-trifluoroethyl) sulfonyl group, 1-imidazolyl group, 4,5-dichloro-1-imidazolyl group, 1- It is a group of substituents consisting of a pyrazolyl group, 3- (trifluoromethyl) -11-birazolyl group and a 1-triazolyl group.
！^及び！^ ^ま、 好適には水素原子又は炭素数 1乃至 3個のアルキル基であり、 更に好適には水素原子、 メチル又はェチル基である。 ! ^ And! ^ It is preferably a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and more preferably a hydrogen atom, a methyl or ethyl group.
pは、 好適には 1、 2又は 3であり、 更に好適には 1又は 2である。  p is preferably 1, 2 or 3, and more preferably 1 or 2.
qは、 好適には 0である。 rは、 好適には 0である。 q is preferably 0. r is preferably 0.
p 、 q及び rの和は、 好適には 1又は 2である。  The sum of p, q and r is preferably 1 or 2.
Aは、 好適には置換基群 Aのうち式 （A— 1 ) 又は （A— 3 ) で表わされる基 であり、 最も好適には式 （A— 1 ) で表わされる基である。 化合物 （1 ) の 「薬理上許容される塩」 は、 たとえば塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 硝酸などの無機酸の塩、 酢酸、 フマル酸、 マレイン酸、 シユウ酸、 マロン酸、 コ ハク酸、 クェン酸、 リンゴ酸などのカルボン酸の塩、 メタンスルホン酸、 ェタン スノレホン酸、 ベンゼンスノレホン酸、 トノレエンスノレホン酸などのスノレホン酸の塩又 はグルタミン酸、 ァスパラギン酸などのアミノ酸の塩であり、 好適には無機酸の 塩 （特に塩酸塩又は硝酸塩） 又はカルボン酸の塩（特にフマル酸塩、 マレイン酸 塩又はシュゥ酸塩). である。  A is preferably a group represented by the formula (A-1) or (A-3) in the substituent group A, and most preferably a group represented by the formula (A-1). “Pharmacologically acceptable salts” of compound (1) include, for example, salts of inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, acetic acid, fumaric acid, maleic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid Salts of carboxylic acids such as acetic acid, cunic acid, malic acid, etc. It is preferably a salt of an inorganic acid (especially hydrochloride or nitrate) or a salt of a carboxylic acid (especially fumarate, maleate or oxalate).
なお化合物 （1 ) の水和物及び化合物 （1 ) の塩の水和物も本発明の化合物に 包含される。  The hydrate of the compound (1) and the hydrate of the salt of the compound (1) are also included in the compound of the present invention.
本発明のトリァゾール化合物 （1 ) は 1乃至 4個の不斉炭素を有しており、 光 学異性体及びジァステレオマーが存在し、 二重結合を有するものは E型又は Z型 の幾何異性体が存在し、 更に Aの複素環基上の置換様式に基づくシス及びトラン ス異性体が存在する。 本発明の化合物 （1 ) はこれらの異性体の一つ又は混合物 を包含する。  The triazole compound (1) of the present invention has 1 to 4 asymmetric carbons, and has optical isomers and diastereomers, and those having a double bond include E-type or Z-type geometric isomers. Cis and trans isomers based on the mode of substitution on the heterocyclic group of A. The compound (1) of the present invention includes one or a mixture of these isomers.
光学異性体は、 一般的な光学分割の手法により分割でき、 あるいは不斉合成の 手法によって両対掌体を得ることができる。 またジァステレオマ一、 幾何異性体 並びにシス及びトランス異性体は、 分別再結晶やクロマトグラフィーなどの通常 の分離法を用いることによつて分離することができる。 本発明の式 （1 ) を有する化合物として好適な化合物は、 以下の化合物である。 The optical isomers can be separated by a general optical resolution technique, or the two enantiomers can be obtained by an asymmetric synthesis technique. Diastereomers, geometric isomers, and cis and trans isomers can be separated by using ordinary separation methods such as fractional recrystallization and chromatography. Preferred compounds as the compound having the formula (1) of the present invention are the following compounds.
( 1 ) A r 1が、 1又は 2個の置換基を有するフエニル基 （該置換基はフッ素原 子、 塩素原子又はトリフルォロメチル基である。 ） である化合物。 (1) The compound wherein Ar 1 is a phenyl group having one or two substituents (the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, or a trifluoromethyl group).
( 2 ) 1： 1カ 2—フノレオロフェニノレ、 4 —フノレオロフェニノレ、 2， 4—ジク 口口フエニル又は 2， 4ージフルオロフェニル基である化合物。 (2) 1: 1 1 2—Funoreolofeninole, 4—Funoleolopheninole, 2,4—Jik A compound which is a phenyl or a 2,4-difluorophenyl group.
(3) A r 1が、 2， 4—ジフルオロフェニル基である化合物。 (3) The compound wherein A r 1 is a 2,4-difluorophenyl group.
(4) A r 2が、 フエニル基、 ナフチル基、 5又は 6員芳香族複素環基 （該複素 環基は 1又は 2個の窒素、 酸素又は硫黄原子を有する） 、 前記置換基群 B 1より 選択される 1又は 2個の置換基を有するフ -ル基、 置換基群 Β 1より選択され る 1又は 2個の置換基を有するナフチル基又は置換基群 Β 1より選択される 1又 は 2個の置換基を有する 5又は 6員芳香族複素環基 （該複素環基は 1又は 2個の 窒素、 酸素又は硫黄原子を有する） である化合物。 (4) Ar 2 is a phenyl group, a naphthyl group, a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group (the heterocyclic group has one or two nitrogen, oxygen or sulfur atoms), and the substituent group B 1 A fluorine group having one or two substituents selected from the group consisting of: a substituent group Β a naphthyl group having one or two substituents selected from one or a group of substituents 1 one or more selected from the group Is a compound which is a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group having two substituents (the heterocyclic group has one or two nitrogen, oxygen or sulfur atoms).
(5) A r 2が、 フエニル基、 ナフチル基、 置換基群 B 1より選択される 1又は 2個の置換基を有するフエニル基又は置換基群 B 1より選択される 1又は 2個の 置換基を有するナフチル基である化合物。 (5) Ar 2 is a phenyl group, a naphthyl group, a phenyl group having one or two substituents selected from substituent group B1, or one or two substituents selected from substituent group B1 A compound which is a naphthyl group having a group.
(6) A r 2が、 フエ二ノレ、 1—ナフチノレ、 2—ナフチノレ、 4一フルオロフェニ ル、 4—クロ口フエニル、 2， 4—ジフノレオロフェニル、 4― (トリフルォロメ チル） フエニル、 4— (トリフノレオロメ トキシ） フエニル、 4一 (2, 2， 3， 3—テトラフルォロプロポキシ） フエニル、 4—ニトロフエニル、 4—シァノフ ェニノレ、 4—シァノ一 2—フノレオロフェニノレ、 4ーシァノー 3—フノレオロフェニ ル、 4— (トリフルォロメチルチオ） フエニル、 4— (トリフルォロメタンスル ホニノレ） フエ二ノレ、 4 - (トリフノレオロメタンスノレホニ/レオキシ） フエ二ノレ、 4 — [ (2， 2， 2— トリフルォロエトキシ） スルホニル] フエ二ノレ、 4 - ( 1 - ィミダゾリル） フエニル、 4— ( 1—ピラゾリル） フエニル、 4一 （ 1 H— 1， 2， 4— トリァゾール一 1—ィノレ） フエ二ノレ、 6—メ トキシ一 2—ナフチノレ、 6 ― (トリフルォロメチル） 一2—ナフチル、 6—シァノー 2—ナフチル、 6— (ト リフルォロメタンスルホニル） 一 2 _ナフチル又は 6— (2, 2， 3, 3—テト ラフルォロプロボキシ） — 2—ナフチル基である化合物。 (6) A r 2 is phenylene Honoré, 1 Nafuchinore, 2 Nafuchinore, 4 one fluoro phenyl-4- black port phenyl, 2, 4-diphenyl Honoré Oro phenyl, 4- (Torifuruorome chill) phenyl, 4 — (Trifnorolemethoxy) phenyl, 4- (2,2,3,3-tetrafluoropropoxy) phenyl, 4-nitrophenyl, 4-cyanophenylene, 4-cyano-2-phenylenophenylene, 4-cyano 3 —Funolelophenyl, 4 -— (Trifluoromethylthio) phenyl, 4 -— (Trifluoromethanesulfonole) Phenyle, 4-(Trifluorolenomethanol) / Feninole, 4 — [(2, 2 , 2—Trifluoroethoxy) sulfonyl] pheninole, 4- (1-imidazolyl) phenyl, 4- (1-pyrazolyl) phenyl, 4- (1H—1,2,4—triazo 1-Innole) Phenyl, 6-Methoxy-2-naphthinole, 6- (Trifluoromethyl) 1-2-Naphthyl, 6-Cyanol 2-Naphthyl, 6- (Trifluoromethanesulfonyl) 2-naphthyl or 6- (2,2,3,3-tetrafluoropropoxy) — a compound that is a 2-naphthyl group.
(7) 1^及び1 2が、 同一又は異なって、 水素原子又は炭素数 1乃至 3個のアル キル基である化合物。 (7) 1 ^ and 1 2 are the same or different, a hydrogen atom or a C 1 to compound a three Al kill group carbon.
(8) 1^及び1¾2が、 同一又は異なって、 水素原子、 メチル又はェチル基である 化合物。 (9) pが 1、 2又は 3であり、 q及び rが 0である化合物。 (8) The compound wherein 1 ^ and 1 ^ 2 are the same or different and are a hydrogen atom, a methyl or an ethyl group. (9) The compound wherein p is 1, 2 or 3, and q and r are 0.
(10) Aが、 式 （A— 1) で示される基である化合物。 また、 上記の （1) 乃至 （1 0) の化合物において選択された置換基を任意に 組み合わせて得られる化合物も好適な化合物であり、 例えば、 以下の （1 1) 乃 至 （1 3) の化合物を挙げることができる。  (10) The compound wherein A is a group represented by the formula (A-1). In addition, compounds obtained by arbitrarily combining the substituents selected from the compounds (1) to (10) are also suitable compounds. For example, the following compounds (1 1) to (13) Compounds can be mentioned.
(1 1) A r 1が、 1又は 2個の置換基を有するフユニル基 （該置換基はフッ素 原子、 塩素原子又はトリフルォロメチル基である。 ） であり、 A r 2が、 フエ二 ル基、 ナフチル基、 5又は 6員芳香族複素環基 （該複素環基は 1又は 2個の窒素、 酸素又は硫黄原子を有する） 、 置換基群 B 1より選択される 1又は 2個の置換基 を有するフエ-ル基、 置換基群 B 1より選択される 1又は 2個の置換基を有する ナフチル基又は置換基群 B 1より選択される 1又は 2個の置換基を有する 5又は 6員芳香族複素環基 （該複素環基は 1又は 2個の窒素、 酸素又は硫黄原子を有す る） であり、 1^1及び1 2が、 同一又は異なって、 水素原子又は炭素数 1乃至 3個 のアルキル基であり、 p力 1、 2又は 3であり、 q及び rが 0である化合物。(1 1) A r 1 is 1 or Fuyuniru group having two substituents (said substituent is a fluorine atom, a chlorine atom or a triflate Ruo ii methyl group.), And, A r 2 is phenylene Group, naphthyl group, 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group (the heterocyclic group has one or two nitrogen, oxygen or sulfur atoms), and one or two selected from substituent group B 1 A substituent having a substituent, a naphthyl group having 1 or 2 substituents selected from Substituent Group B 1 or a 5 or 5 having 1 or 2 substituents selected from Substituent Group B 1 6-membered aromatic Hajime Tamaki (said heterocyclic group is one or two nitrogen, oxygen or that have a sulfur atom), and 1 ^ 1 and 1 2 are the same or different, a hydrogen atom or a carbon atoms A compound having 1 to 3 alkyl groups, a p-force of 1, 2 or 3, and q and r being 0.
(1 2) A r 1が、 1又は 2個の置換基を有するフエニル基 （該置換基はフッ素 原子、 塩素原子又はトリフルォロメチル基である。 ） であり、 A r 2が、 フエ二 ル基、 ナフチル基、 置換基群 B 1より選択される 1又は 2個の置換基を有するフ ェニル基又は置換基群 B 1より選択される 1又は 2個の置換基を有するナフチル 基であり、 1^及び1^2が、 同一又は異なって、 水素原子又は炭素数 1乃至 3個の アルキル基であり、 pが 1、 2又は 3であり、 q及び rが 0である化合物。 (1 2) A r 1 is 1 or phenyl group having two substituents (said substituent is a fluorine atom, a chlorine atom or a triflate Ruo ii methyl group.), A r 2 is phenylene A phenyl group having 1 or 2 substituents selected from substituent group B 1 or a naphthyl group having 1 or 2 substituents selected from substituent group B 1 , 1 ^ and 1 ^ 2 are the same or different and are a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, p is 1, 2 or 3, and q and r are 0.
(1 3) て 1^、 2， 4ージフルオロフェニル基であり、 A r 2が、 フエニル、 1—ナフチノレ、 2—ナフチノレ、 4—フノレ才ロフエ二ノレ、 4—クロ口フエ二ノレ、 2, 4—ジフノレオロフェニノレ、 4 - (トリ フノレオロメチノレ） フエ二ノレ、 4— (トリフ ルォロメ トキシ） フエニル、 4— (2， 2， 3， 3—テトラフルォロプロポキシ） フエ二ノレ、 4一二 トロフエ二ノレ、 4—シァノフエ二ノレ、 4—シァノ一2—フノレオ 口フエ二/レ、 4—シァノ一 3—フノレオロフェニノレ、 4 - (トリフノレオロメチノレチ ォ） フエ二ノレ、 4一 （トリ フルォロメタンスルホニル） フエ二ノレ、 4— (トリ フ ノレォロメタンスルホニノレオキシ） フエ二ノレ、 4— [ ( 2， 2， 2— トリフノレオ口 エ トキシ） スノレホニル] フエ二ノレ、 4— ( 1一イ ミダゾリノレ） フエニル、 4— ( 1 —ピラゾリル） フエニル、 4— ( 1 H— 1， 2 , 4一 トリァゾ一ル一 1—ィノレ） フエニル、 6—メ トキシ一 2—ナフチル、 6— (トリフルォロメチル） 一 2—ナ フチル、 6—シァノ一 2—ナフチノレ、 6 - (トリフノレオロメタンスルホ二ノレ） 一 2—ナフチル又は 6— （2， 2， 3， 3—テトラフルォロプロポキシ） —2—ナ フチル基であり、 R 1及び R 2が、 同一又は異なって、 水素原子、 メチル又はェチ ル基であり、 p力 2又は 3であり、 q及び rが 0であり、 Aが式 （A— 1 ) で示される基である化合物。 本発明の式 （1 ) を有する化合物としては、 例えば表 1に例示する化合物を挙 げることができるが、 本発明はこれらの化合物に限定されるものではない。 (1 3) 1 ^, 2,4 difluorophenyl group, and Ar 2 is phenyl, 1-naphthinole, 2-naphthinole, 4-funolene, or 4-phenyl , 4-Diphnoleolopheninole, 4- (Trifluoroenomethinole) phenyl, 4- (Trifluoromethoxy) phenyl, 4- (2,2,3,3-tetrafluoropropoxy) phen 2 nore, 4 12 trohueninore, 4—cyanofenore, 4—cyanone—2 funoreo Mouth feni / re, 4—cyanone 3—funoleolofeninole, 4- E) Feninole, 4-1 (Trifluoromethanesulfonyl) Feninole, 4— (Trifluoromethanesulfoninoleoxy) Feninole, 4— [(2,2,2-Trifrenole mouth ethoxy) [Snolephonyl] phenyl, 4- (1-imidazolinole) phenyl, 4- (1-pyrazolyl) phenyl, 4- (1H-1,2,4,1-triazole-1-inole) phenyl, 6-methyl Toxic-2-naphthyl, 6- (trifluoromethyl) 1-2-naphthyl, 6-cyano-12-naphthinole, 6- (Triphnorelolomethanesulfonole) 1-2-naphthyl or 6- (2,2) , 3,3-tetrafluoropropoxy) —2-naphthyl group, R 1 and R 2 are the same or different and are a hydrogen atom, a methyl or an ethyl group, and a p-force of 2 or 3 And q and r are 0, and A is a group represented by the formula (A-1) A compound that is Examples of the compound having the formula (1) of the present invention include the compounds exemplified in Table 1, but the present invention is not limited to these compounds.
【表 1】  【table 1】
い）I)
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000017_0001
No. Ar1 R1 R2 A p q r Ar2 No. Ar 1 R 1 R 2 A pqr Ar 2
1 2, 4-diFPh H H Al 0 0 0 4-FPh 1 2, 4-diFPh H H Al 0 0 0 4-FPh
2 2, 4-diFPh Me H Al 0 0 0 4- FPh  2 2, 4-diFPh Me H Al 0 0 0 4-FPh
3 2, 4-diFPh Me Me Al 0 0 0 4- FPh  3 2, 4-diFPh Me Me Al 0 0 0 4-FPh
4 2, 4-diFPh Et H Al 0 0 0 4— FPh  4 2, 4-diFPh Et H Al 0 0 0 4— FPh
5 2, 4-diFPh Pr H Al 0 0 0 4— FPh  5 2, 4-diFPh Pr H Al 0 0 0 4— FPh
6 2, 4-diFPh iPr H Al 0 0 0 4 - FPh  6 2, 4-diFPh iPr H Al 0 0 0 4-FPh
7 2, -diClPh Me H Al 0 0 0 4一 FPh 4-ClPh Me H Al 0 0 0 4-FPh 7 2, -diClPh Me H Al 0 0 0 4 1 FPh 4-ClPh Me H Al 0 0 0 4-FPh
4- (CF3) Ph Me H Al 0 0 0 4-FPh 4- (CF 3 ) Ph Me H Al 0 0 0 4-FPh
2, 4-diFPh Me H Al 0 0 0 4-ClPh 2, 4-diFPh Me H Al 0 0 0 4-ClPh
2, 4-diFPh Me H Al 0 0 0 4- (N02) Ph 2, 4-diFPh Me H Al 0 0 0 4- (CN) Ph 2, 4-diFPh Me H Al 0 0 0 4- (N0 2 ) Ph 2, 4-diFPh Me H Al 0 0 0 4- (CN) Ph
2, 4-diFPh H H Al 0 0 0 4- (CF3) Ph 2, 4-diFPh HH Al 0 0 0 4- (CF 3 ) Ph
2, 4-diFPh Me H Al 0 0 0 4- (CF3) Ph 2, 4-diFPh Me H Al 0 0 0 4- (CF 3 ) Ph
2, 4-diFPh Et H Al 0 0 0 4- (CF3) Ph 2, 4-diFPh Et H Al 0 0 0 4- (CF 3 ) Ph
2, 4-diFPh Pr H Al 0 0 0 4- (CF3) Ph 2, 4-diFPh Pr H Al 0 0 0 4- (CF 3 ) Ph
2, 4-diFPh iPr H Al 0 0 0 4- (CF3) Ph 2, 4-diFPh iPr H Al 0 0 0 4- (CF 3 ) Ph
2, 4— diClPh Me H Al 0 0 0 4- (CF3) Ph 2, 4— diClPh Me H Al 0 0 0 4- (CF 3 ) Ph
4-ClPh Me H Al 0 0 0 4- (CF3) Ph 4-ClPh Me H Al 0 0 0 4- (CF 3 ) Ph
4- (CF3) Ph Me H Al 0 0 0 4- (CF3) Ph 4- (CF 3 ) Ph Me H Al 0 0 0 4- (CF 3 ) Ph
2, 4-diFPh Me H Al 0 0 0 4- (CHF20) Ph 2, 4-diFPh Me H Al 0 0 0 4- (CF30) Ph 2, 4-diFPh Me H Al 0 0 0 4一（CF3C 0) Ph 2, 4-diFPh Me H Al 0 0 0 4- (CHF2CF20) Ph 2, 4-diFPh H H Al 0 0 0 4— (CHF2CF2C 0) Ph 2, 4-diFPh Me H Al 0 0 0 4- (CHF2CF2CH20) Ph 2, 4-diFPh Me Me Al 0 0 0 4- (CHF2CF2C¾0) Ph 2, 4-diFPh Et H Al 0 0 0 4- (CHF2CF2CH20) Ph 2, 4-diFPh Pr H Al 0 0 0 4- (CHF2CF2CH20) Ph 2, 4-diFPh iPr H Al 0 0 0 4— (CHF2CF2C 0) Ph 2, 4-diClPh Me H Al 0 0 0 4— (CHF2CF2C 0) Ph 4-ClPh Me H Al 0 0 0 4- (CHF2CF2CH20) Ph 4— (CF3) Ph Me H Al 0 0 0 4- (CHF2CF2CH20) Ph 2, 4-diFPh Me H Al 0 0 0 4- (MeS02) Ph 2, 4-diFPh Me H Al 0 0 0 4- (CF3S02) Ph 4-diFPh Me H Al 0 0 0 4- (CF3S020) Ph 2, 4-diFPh Me H Al 0 0 0 4- (CHF 20 ) Ph 2, 4-diFPh Me H Al 0 0 4- (CF 30 ) Ph 2, 4-diFPh Me H Al 0 0 0 4 One (CF 3 C 0) Ph 2, 4-diFPh Me H Al 0 0 4- (CHF 2 CF 20 ) Ph 2, 4-diFPh HH Al 0 0 0 4— (CHF 2 CF 2 C 0) Ph 2, 4-diFPh Me H Al 0 0 0 4- (CHF 2 CF 2 CH 2 0) Ph 2, 4-diFPh Me Me Al 0 0 0 4- (CHF 2 CF 2 C¾0) Ph 2, 4-diFPh Et H Al 0 0 0 4- (CHF 2 CF 2 CH 2 0) Ph 2, 4-diFPh Pr H Al 0 0 0 4- (CHF 2 CF 2 CH 20 ) Ph 2, 4-diFPh iPr H Al 0 0 0 4— (CHF 2 CF 2 C 0) Ph 2, 4-diClPh Me H Al 0 0 0 4— (CHF 2 CF 2 C 0) Ph 4-ClPh Me H Al 0 0 0 4- (CHF 2 CF 2 CH 2 0) Ph 4— (CF 3 ) Ph Me H Al 0 0 4- (CHF 2 CF 2 CH 2 0) Ph 2, 4-diFPh Me H Al 0 0 0 4- (MeS0 2 ) Ph 2, 4-diFPh Me H Al 0 0 0 4- (CF 3 S0 2 ) Ph 4-diFPh Me H Al 0 0 0 4- (CF 3 S0 2 0) Ph
4-diFPh Me H Al 0 0 0 4- (CF3CH20S02) Ph 4-diFPh Me H Al 0 0 0 4- (CF 3 CH 2 0S0 2 ) Ph
4-diFPh Me H Al 0 0 0 4— (1— Imid) Ph  4-diFPh Me H Al 0 0 0 4— (1— Imid) Ph
4-diFPh Me H Al 0 0 0 4- (l-Pyza) Ph  4-diFPh Me H Al 0 0 0 4- (l-Pyza) Ph
4-diFPh Me H Al 0 0 0 4- (1H- 1, 2, 4- triazol- 1- yl) Ph 4-diFPh Me H Al 0 0 0 4- (1H- 1, 2, 4- triazol- 1-yl) Ph
4-diFPh Me H Al 0 0 0 4- (4H- 1, 2, 4 - triazoト 4 - yl) Ph4-diFPh Me H Al 0 0 0 4- (4H- 1, 2, 4-triazot 4-yl) Ph
4-diFPh Me H Al 0 0 0 3 -（CF3) Ph 4-diFPh Me H Al 0 0 0 3-(CF 3 ) Ph
4-diFPh Me H Al 0 0 0 3- (CF30) Ph 4-diFPh Me H Al 0 0 0 3- (CF 3 0) Ph
4-diFPh Me H Al 0 0 0 3- (CHF2CF2CH20) Ph 4-diFPh Me H Al 0 0 0 3- (CHF 2 CF 2 CH 20 ) Ph
4-diFPh H H Al 0 0 0 2, 4-diFPh  4-diFPh H H Al 0 0 0 2, 4-diFPh
4-diFPh Me H Al 0 0 0 2, 4-diFPh  4-diFPh Me H Al 0 0 0 2, 4-diFPh
4-diFPh Me Me Al 0 0 0 2, -diFPh  4-diFPh Me Me Al 0 0 0 2, -diFPh
4-diFPh Et H Al 0 0 0 2, 4-diFPh  4-diFPh Et H Al 0 0 0 2, 4-diFPh
4-diFPh Pr H Al 0 0 0 2, 4-diFPh  4-diFPh Pr H Al 0 0 0 2, 4-diFPh
4-diFPh iPr H Al 0 0 0 2， 4-diFPh  4-diFPh iPr H Al 002, 4-diFPh
4-diFPh Me H Al 0 0 0 2- F- 4- (CF3) Ph 4-diFPh Me H Al 0 0 0 2- F- 4- (CF 3 ) Ph
4-diFPh Me H Al 0 0 0 6- F- 2- Np  4-diFPh Me H Al 0 0 0 6- F- 2- Np
4-diFPh Me H Al 0 0 0 6- Br- 2- Np  4-diFPh Me H Al 00 00 6- Br- 2- Np
4-diFPh Me H Al 0 0 0 6- (CF3) - 2- Np 4-diFPh Me H Al 0 0 0 6- (CF 3 )-2- Np
4-diFPh Me H Al 0 0 0 6- (CF3S020) - 2-Np 4-diFPh Me H Al 0 0 0 6- (CF 3 S0 2 0)-2-Np
4-diFPh Me H Al 0 0 0 6- (CF3CH2。S02) - 2- Np 4-diFPh Me H Al 0 0 0 6- (CF 3 CH2.S0 2 )-2- Np
4-diFPh Me H Al 0 0 0 6- (1- Imid) - 2 - Np  4-diFPh Me H Al 0 0 0 6- (1- Imid)-2-Np
4-diFPh Me H Al 0 0 0 6— (1- Pyza) - 2 - Np  4-diFPh Me H Al 0 0 0 6— (1- Pyza)-2-Np
4-diFPh Me H Al 0 0 0 6- (1H- 1， 2， 4- triazol- 1- yl) - 2- Np 4-diFPh Me H Al 0 0 0 6- (1H-1, 2, 4-triazol- 1-yl)-2- Np
4-diFPh Me H Al 0 0 0 6 -（4H- 1, 2, 4- triazoト 4 - yl) -2 - Np4-diFPh Me H Al 0 0 0 6-(4H- 1, 2, 4-triazoto 4- -yl) -2-Np
4-diFPh Me H Al 1 0 0 4- FPh 4-diFPh Me H Al 100 0 4-FPh
4-diFPh Me H Al 1 0 0 4- ClPh  4-diFPh Me H Al 100 4-ClPh
4-diFPh Me H Al 1 0 0 4- (N02) Ph 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 0 4- (CN)Ph 4-diFPh Me H Al 1 0 0 4- (N0 2) Ph 2, 4-diFPh Me H Al 100 4- (CN) Ph
2, 4-diFPh H H Al 1 0 0 4- (CF3)Ph 2, 4-diFPh HH Al 100 4- (CF 3 ) Ph
2, 4-diFPh Me H Al 1 0 0 4- (CF3)Ph 2, 4-diFPh Me H Al 100 4- (CF 3 ) Ph
2, 4-diFPh Me H A2 1 0 0 4-(CF3)Ph 2, 4-diFPh Me H A2 1 0 0 4- (CF 3 ) Ph
2, 4-diFPh Me H A3 1 0 0 4- (CF3)Ph 2, 4-diFPh Me H A3 10 0 4- (CF 3 ) Ph
2, 4-diFPh Me Me Al 1 0 0 4 -（CF3)Ph 2, 4-diFPh Me Me Al 100 4-(CF 3 ) Ph
2, 4-diFPh Et H Al 1 0 0 4— (CF3)Ph 2, 4-diFPh Et H Al 100 4— (CF 3 ) Ph
2, 4-diFPh Pr H Al 1 0 0 4-(CF3)Ph 2, 4-diFPh Pr H Al 100 4- (CF 3 ) Ph
2, 4-diFPh iPr H Al 1 0 0 4- (CF3)Ph 2, 4-diFPh iPr H Al 100 4- (CF 3 ) Ph
2, 4-diClPh Me H Al 1 0 0 4- (CF3)Ph 2, 4-diClPh Me H Al 100 4- (CF 3 ) Ph
4-ClPh Me H Al 1 0 0 4- (CF3) Ph 4-ClPh Me H Al 100 4- (CF 3 ) Ph
4-(CF3)Ph Me H Al 1 0 0 4- (CF3)Ph 4- (CF 3 ) Ph Me H Al 100 4- (CF 3 ) Ph
2, 4-diFPh Me H Al 1 0 0 4- (CHF20)Ph 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 0 4 -（CF30)Ph 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 0 4- (CF3CH20) Ph 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 0 4- (CHF2CF20) Ph 2, 4-diFPh H H Al 1 0 0 4一（CHF2CF2C 0) Ph 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 0 4- (CHF2CF2C 0) Ph 2, 4-diFPh Me Me Al 1 0 0 4- (CHF2CF2CH20) Ph 2, 4-diFPh Et H Al 1 0 0 4- (CHF2CF2CH20) Ph 2, 4-diFPh Pr H Al 1 0 0 4- (CHF2CF2CH20) Ph 2, 4-diFPh iPr H Al 1 0 0 4- (^20?20¾0) Ph 2，4- diClPh Me H Al 1 0 0 4- (CHF2CF2CH20) Ph 4-ClPh Me H Al 1 0 0 4- (CHF2CF2CH20) Ph 4-(CF3)Ph Me H Al 1 0 0 4- (CHF2CF2C 0) Ph 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 0 4 - (MeS02)Ph 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 0 4-(CF3S02) Ph 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 0 4- (CF3S020) Ph 93 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 0 4_ (CF3CH20S02) Ph2, 4-diFPh Me H Al 1 0 0 4- (CHF 2 0) Ph 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 4-(CF 3 0) Ph 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 4 -(CF 3 CH 2 0) Ph 2, 4-diFPh Me H Al 100 4- (CHF 2 CF 20 ) Ph 2, 4-diFPh HH Al 100 4- (CHF 2 CF 2 C 0) Ph 2, 4-diFPh Me H Al 100- 4- (CHF 2 CF 2 C 0) Ph 2, 4-diFPh Me Me Al 100- 4- (CHF 2 CF 2 CH 20 ) Ph 2, 4- diFPh Et H Al 100- (CHF 2 CF 2 CH 20 ) Ph 2, 4-diFPh Pr H Al 100- (CHF 2 CF 2 CH 20 ) Ph 2, 4-diFPh iPr H Al 1 0 0 4-(^ 2 0? 2 0¾0) Ph 2,4- diClPh Me H Al 100- 4- (CHF 2 CF 2 CH 20 ) Ph 4-ClPh Me H Al 1 0 4- (CHF 2 CF 2 CH 2 0) Ph 4- (CF 3) Ph Me H Al 1 0 0 4- (CHF 2 CF 2 C 0) Ph 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 0 4 - (MeS0 2) Ph 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 0 4- (CF 3 S0 2 ) Ph 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 0 4- (CF 3 S0 2 0) Ph 93 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 4 4_ (CF 3 CH 2 0S0 2 ) Ph
94 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 0 4- (1- Imid) Ph 94 2, 4-diFPh Me H Al 100- 4- (1- Imid) Ph
95 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 0 4_ (l_Pyza) Ph  95 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 0 4_ (l_Pyza) Ph
96 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 0 4- [3- (CF3) -1- Pyza] Ph 96 2, 4-diFPh Me H Al 100- 4- [3- (CF 3 ) -1- Pyza] Ph
97 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 0 4- (lH_l, 2，4-triazol-l-yl) Ph 97 2, 4-diFPh Me H Al 100 4- (lH_l, 2,4-triazol-l-yl) Ph
98 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 0 4- (4H_l, 2, 4 - triazol - 4- yl) Ph98 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 0 4- (4H_l, 2, 4-triazol-4- yl) Ph
99 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 0 3- (N02) Ph 99 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 0 3- (N0 2 ) Ph
100 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 0 3- (CF3) Ph 100 2, 4-diFPh Me H Al 100- 3- (CF 3 ) Ph
101 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 0 3 -（CF30) Ph 101 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 0 3 - (CF 3 0) Ph
102 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 0 3- (CHF2CF2CH20) Ph 102 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 0 3- (CHF 2 CF 2 CH 2 0) Ph
103 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 0 3- (CF3S02) Ph 103 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 0 3- (CF 3 S0 2 ) Ph
104 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 0 2, 4-diFPh  104 2, 4-diFPh Me H Al 100, 2, 4-diFPh
105 2, 4-diFPh H H Al 1 0 0 2- F- 4 -（CF3) Ph 105 2, 4-diFPh HH Al 100 2-F-4-(CF 3 ) Ph
106 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 0 2- F- 4- (CF3) Ph 106 2, 4-diFPh Me H Al 100- 2-F- 4- (CF 3 ) Ph
107 2, 4-diFPh Me Me Al 1 0 0 2- F- 4- (CF3) Ph 107 2, 4-diFPh Me Me Al 100- 2-F- 4- (CF 3 ) Ph
108 2, 4-diFPh Et H Al 1 0 0 2- F- 4- (CF3) Ph 108 2, 4-diFPh Et H Al 100- 2-F- 4- (CF 3 ) Ph
109 2, 4-diFPh Pr H Al 1 0 0 2- F- 4- (CF3) Ph 109 2, 4-diFPh Pr H Al 100 2-F- 4- (CF 3 ) Ph
110 2, 4-diFPh iPr H Al 1 0 0 2- F- 4- (CF3) Ph 110 2, 4-diFPh iPr H Al 1 0 0 2- F- 4- (CF 3 ) Ph
111 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 0 2 - Cl-4一（CF3) Ph 111 2, 4-diFPh Me H Al 1002-Cl-4 (CF 3 ) Ph
112 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 0 2- Me- 4- (CF3) Ph 112 2, 4-diFPh Me H Al 100 0 2-Me- 4- (CF 3 ) Ph
113 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 0 2 - MeO - 4- (CF3) Ph 113 2, 4-diFPh Me H Al 1002-MeO-4- (CF 3 ) Ph
114 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 0 3, 5- diFPh  114 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 0 3, 5-diFPh
115 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 0 2, 4, 6-triFPh  115 2, 4-diFPh Me H Al 100, 2, 4, 6-triFPh
116 2, 4-diFPh H H Al 1 0 0 2-Np  116 2, 4-diFPh H H Al 100 0 2-Np
117 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 0 2-Np  117 2, 4-diFPh Me H Al 100 0 2-Np
118 2, 4-diFPh Me H A2 1 0 0 2-Np  118 2, 4-diFPh Me H A2 1 0 0 2-Np
119 2, 4-diFPh Me H A3 1 0 0 2-Np  119 2, 4-diFPh Me H A3 1 0 0 2-Np
120 2, 4-diFPh Me Me Al 1 0 0 2 - Np 121 2, 4-diFPh Et H Al 1 0 0 2- Np120 2, 4-diFPh Me Me Al 1002-Np 121 2, 4-diFPh Et H Al 1 0 0 2- Np
122 2, 4-diFPh Pr H Al 1 0 0 2-Np 122 2, 4-diFPh Pr H Al 100 2-Np
123 2, 4-diFPh iPr H Al 1 0 0 2-Np  123 2, 4-diFPh iPr H Al 1 0 0 2-Np
124 2, 4- diClPh Me H Al 1 0 0 2-Np  124 2, 4- diClPh Me H Al 100 0 2-Np
125 4-ClPh Me H Al 1 0 0 2-Np  125 4-ClPh Me H Al 100 0 2-Np
126 4- (CF3) Ph Me H Al 1 0 0 2-Np 126 4- (CF 3 ) Ph Me H Al 100 0 2-Np
127 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 0 6 - F - 2- Np  127 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 6-F-2- Np
128 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 0 6- Cl—2— Np  128 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 6- Cl—2— Np
129 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 0 6- Br- 2- Np  129 2, 4-diFPh Me H Al 10 0 6- Br- 2- Np
130 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 0 6- (CN) -2-Np  130 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 6- (CN) -2-Np
131 2, 4-diFPh H H Al 1 0 0 6- (CF3) - 2_Np 131 2, 4-diFPh HH Al 1 0 6- (CF 3 )-2_Np
132 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 0 6 -（CF3) - 2 - Np 132 2, 4-diFPh Me H Al 106-(CF 3 )-2-Np
133 2, 4-diFPh Me H A2 1 0 0 6- (CF3) - 2- Np 133 2, 4-diFPh Me H A2 1 0 0 6- (CF 3 )-2- Np
134 2, 4-diFPh Me H A3 1 0 0 6- (CF3) - 2- Np 134 2, 4-diFPh Me H A3 10 6- (CF 3 )-2- Np
135 2, 4-diFPh Et H Al 1 0 0 6- (CF3) - 2-Np 135 2, 4-diFPh Et H Al 10 6-(CF 3 )-2-Np
136 2, 4-diFPh Me Me Al 1 0 0 6- (CF3) - 2- Np 136 2, 4-diFPh Me Me Al 10 0 6- (CF 3 )-2- Np
137 2, 4-diFPh Pr H Al 1 0 0 6 -（CF3) - 2-Np 137 2, 4-diFPh Pr H Al 106-(CF 3 )-2-Np
138 2, 4-diFPh iPr H Al 1 0 0 6- (CF3) - 2 - Np 138 2, 4-diFPh iPr H Al 1 0 6-(CF 3 )-2-Np
139 2, 4- diClPh Me H Al 1 0 0 6- (CF3) - 2- Np 139 2, 4- diClPh Me H Al 1 0 6- (CF 3 )-2- Np
140 4-ClPh Me H Al 1 0 0 6_ (CF3) - 2- Np 140 4-ClPh Me H Al 1 0 6_ (CF 3 )-2- Np
141 4- (CF3) Ph Me H Al 1 0 0 6- (CF3) -2-Np 141 4- (CF 3 ) Ph Me H Al 106-(CF 3 ) -2-Np
142 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 0 6 - (N02) - 2 - Np 142 2, 4-diFPh Me H Al 1.06-(N0 2 )-2-Np
143 2, -diFPh Me H Al 1 0 0 6- (CHF20) -2-Np143 2, -diFPh Me H Al 1.06-(CHF 20 ) -2-Np
144 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 0 6~ (MeO) -2-Np144 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 6 ~ (MeO) -2-Np
145 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 0 6 -（CF3CH20) - 2 - Np145 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 6-(CF 3 CH 2 0)-2-Np
146 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 0 6- (CHF2CF20) -2-Np146 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 0 6- (CHF 2 CF 20 ) -2-Np
147 2, 4-diFPh H H Al 1 0 0 6- (CHF2CF2C 0) -2- Np147 2, 4-diFPh HH Al 1 0 6- (CHF 2 CF 2 C 0) -2- Np
148 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 0 6- (CHF2CF2CH20) -2-Np /ϊτlud 148 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 6- (CHF 2 CF 2 CH20) -2-Np / ϊτlud
II
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000023_0001
CO o 00 CO o 00
179 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 0 6 -（4H- 1， 2, 4- triazol— 4 - yl) - 2-Np179 2, 4-diFPh Me H Al 10 06-(4H-1, 2, 4-triazol— 4--yl)-2-Np
180 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 0 7 - F - 6_ (CF3S02) - 2-Np 180 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 7-F-6_ (CF 3 S0 2 )-2-Np
181 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 0 6, 8-diF- 2-Np 181 2, 4-diFPh Me H Al 100, 6, 8-diF- 2-Np
182 2, -diFPh Me H Al 1 0 0 6_Br_8- F - 2_Np  182 2, -diFPh Me H Al 1 0 0 6_Br_8- F-2_Np
183 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 0 6, 8_bis (CF3) _2- Np 183 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 0 6, 8_bis (CF 3 ) _2- Np
184 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 0 6- (CF3) - 8- (CF30) - 2 - Np 184 2, 4-diFPh Me H Al 10 0 6- (CF 3 )-8- (CF 3 0)-2-Np
185 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 0 5- (CF3) - 2- Fur 185 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 0 5- (CF 3 )-2-Fur
186 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 0 5— Me— 2— Fur  186 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 0 5—Me—2—Fur
187 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 0 5 - CN— 2 - Fur  187 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 5-CN— 2-Fur
188 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 0 5- CI- 2- Thi  188 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 0 5-CI- 2- Thi
189 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 0 5- (CF3) - 2- Thi 189 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 0 5- (CF 3 )-2- Thi
190 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 0 5- (N02) - 2-Thi 190 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 0 5- (N0 2 )-2-Thi
191 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 0 5_ (CF30) - 2-Thi 191 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 0 5_ (CF 30 )-2-Thi
192 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 0 5- (MeS02) - 2- Thi 192 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 0 5- (MeS0 2 )-2- Thi
193 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 0 4- Pyr  193 2, 4-diFPh Me H Al 100 0 4-Pyr
194 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 0 2- F - 4- Pyr  194 2, 4-diFPh Me H Al 100- 2-F-4-Pyr
195 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 0 6-F- 3- Pyr  195 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 0 6-F-3- Pyr
196 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 0 6- CI- 3- Pyr  196 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 6- CI- 3- Pyr
197 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 0 6- (CF3) - 3- Pyr 197 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 6- (CF 3 )-3- Pyr
198 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 0 6 -（CN) -3- Pyr  198 2, 4-diFPh Me H Al 106- (CN) -3-Pyr
199 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 0 5 -（CF3) - 2- Pyr 199 2, 4-diFPh Me H Al 105-(CF 3 )-2- Pyr
200 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 0 5- (MeO) - 2- Pyr  200 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 0 5- (MeO)-2- Pyr
201 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 0 5 -（N02) _2- Pyr 201 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 0 5 - (N0 2) _2- Pyr
202 2, 4-diFPh Me H Al 2 0 0 4-ClPh  202 2, 4-diFPh Me H Al 200 0 4-ClPh
203 2, 4-diFPh Me H Al 2 0 0 2, 4-diFPh  203 2, 4-diFPh Me H Al 200, 2, 4-diFPh
204 2, 4-diFPh Me H Al 2 0 0 4 -（N02) Ph 204 2, 4-diFPh Me H Al 2 0 4-(N0 2 ) Ph
205 2, 4-diFPh Me H Al 2 0 0 4- (CN) Ph  205 2, 4-diFPh Me H Al 200 4- (CN) Ph
206 2, 4-diFPh H H Al 2 0 0 4- (CF3) Ph 207 2, 4-diFPh Me H Al 2 0 0 4 -（CF3) Ph 206 2, 4-diFPh HH Al 2 0 4- (CF 3 ) Ph 207 2,4-diFPh Me H Al 2 0 4-(CF 3 ) Ph
208 2, 4-diFPh Me H A2 2 0 0 4一（CF3) Ph 208 2, 4-diFPh Me H A2 0 0 4 1 (CF 3 ) Ph
209 2, 4-diFPh Me H A3 2 0 0 4- (CF3) Ph 209 2, 4-diFPh Me H A3 200 4- (CF 3 ) Ph
210 2, 4-diFPh Me Me Al 2 0 0 4_ (CF3) Ph 210 2, 4-diFPh Me Me Al 2 0 4_ (CF 3 ) Ph
211 2, 4-diFPh Et H Al 2 0 0 4- (CF3) Ph 211 2, 4-diFPh Et H Al 200 4- (CF 3 ) Ph
212 2, 4-diFPh Pr H Al 2 0 0 4- (CF3) Ph 212 2, 4-diFPh Pr H Al 200 4- (CF 3 ) Ph
213 2, 4-diFPh iPr H Al 2 0 0 4 -（CF3) Ph 213 2, 4-diFPh iPr H Al 200 4-(CF 3 ) Ph
214 2, 4-diClPh Me H Al 2 0 0 4- (CF3) Ph 214 2, 4-diClPh Me H Al 200 4- (CF 3 ) Ph
215 4-ClPh Me H Al 2 0 0 4 -（CF3) Ph 215 4-ClPh Me H Al 2 0 4-(CF 3 ) Ph
216 4- (CF3) Ph Me H Al 2 0 0 4- (CF3) Ph 216 4- (CF 3 ) Ph Me H Al 200 4- (CF 3 ) Ph
217 2, 4-diFPh Me H Al 2 0 0 4- (CHF20) Ph217 2, 4-diFPh Me H Al 2 0 0 4- (CHF 20 ) Ph
218 2, 4-diFPh Me H Al 2 0 0 4一（CF30) Ph218 2, 4-diFPh Me H Al 2 0 4 1 (CF 3 0) Ph
219 2, 4-diFPh Me H Al 2 0 0 4- (。 3(： 0) Ph219 2, 4-diFPh Me H Al 2 0 0 4- (. 3 (: 0) Ph
220 2, 4-diFPh Me H Al 2 0 0 4 -（CHF2CF20) Ph 221 2, 4-diFPh H H Al 2 0 0 4- (CHF^F^I^O) Ph220 2, 4-diFPh Me H Al 2 0 4-(CHF 2 CF 2 0) Ph 221 2, 4-diFPh HH Al 2 0 0 4- (CHF ^ F ^ I ^ O) Ph
222 2, 4-diFPh Me H Al 2 0 0 4-
Figure imgf000025_0001
Ph222 2, 4-diFPh Me H Al 2 0 0 4-
Figure imgf000025_0001
Ph
223 2, 4-diFPh Me Me Al 2 0 0 4- (CHF2CF2CH20) Ph223 2, 4-diFPh Me Me Al 2 0 0 4- (CHF 2 CF 2 CH 2 0) Ph
224 2, 4-diFPh Et H Al 2 0 0 4- (CHF2CF2CH20) Ph224 2, 4-diFPh Et H Al 2 0 0 4- (CHF 2 CF 2 CH 2 0) Ph
225 2, 4-diFPh Pr H Al 2 0 0 4- (CHF2CF2C 0) Ph225 2, 4-diFPh Pr H Al 2 0 4- (CHF 2 CF 2 C 0) Ph
226 2, 4-diFPh iPr H Al 2 0 0 4- (CHF^F^l^O) Ph226 2, 4-diFPh iPr H Al 200 4- (CHF ^ F ^ l ^ O) Ph
227 2, 4-diClPh Me H Al 2 0 0 4 -（CHF2CF2C 0) Ph227 2,4-diClPh Me H Al 2 0 4-(CHF 2 CF 2 C 0) Ph
228 4- ClPh Me H Al 2 0 0 4 -（CHF2CF2C 0) Ph228 4- ClPh Me H Al 2 0 4-(CHF 2 CF 2 C 0) Ph
229 4- (CF3) Ph Me H Al 2 0 0 4- (CHF2CF2CH20) Ph 231 2, 4-diFPh Me H A2 2 0 0 4- (CHF2CF2CH20) Ph229 4- (CF 3 ) Ph Me H Al 200 4- (CHF 2 CF 2 CH 20 ) Ph 231 2,4-diFPh Me H A2 200 4- (CHF 2 CF 2 CH 20 ) Ph
232 2, 4-diFPh Me H A3 2 0 0 4- (CHF2CF2CH20) Ph232 2, 4-diFPh Me H A3 2 0 0 4- (CHF 2 CF 2 CH 2 0) Ph
233 2, 4-diFPh Me H Al 2 0 0 4- (MeS02) Ph233 2, 4-diFPh Me H Al 2 0 0 4- (MeS0 2) Ph
234 2, 4-diFPh Me H Al 2 0 0 4- (CF3S02) Ph234 2, 4-diFPh Me H Al 2 0 0 4- (CF 3 S0 2 ) Ph
235 2， 4-diFPh Me H Al 2 0 0 4- (CF3S020) Ph 236 2 4 - diFPh Me H Al 2 0 0 4- (CF3CH20S02) Ph235 2, 4-diFPh Me H Al 2 0 4- (CF 3 S0 2 0) Ph 236 2 4-diFPh Me H Al 2 0 4- (CF 3 CH 2 0S0 2 ) Ph
237 2 4- - diFPh Me H Al 2 0 0 4- (H0CH2CF2CF2CH20) Ph 237 2 4--diFPh Me H Al 2 0 4- (H0CH 2 CF 2 CF 2 CH 2 0) Ph
238 2 4- -diFPh Me H Al 2 0 0 4- (2- HO- 2- Pr) Ph  238 2 4- -diFPh Me H Al 200 4- (2-HO- 2- Pr) Ph
239 2 4- -diFPh Me H Al 2 0 0  239 2 4- -diFPh Me H Al 2 0 0
240 2, 4- -diFPh Me H Al 2 0 0 4- (l-Pyza) Ph  240 2, 4- -diFPh Me H Al 200 4- (l-Pyza) Ph
241 2, 4- -diFPh Me H Al 2 0 0 4- C1H-1, 2, 4一 triazol— 1 - yl) Ph 241 2, 4- -diFPh Me H Al 2 0 0 4- C1H-1, 2, 4-triazol— 1-yl) Ph
242 2, 4- -diFPh Me H Al 2 0 0 4- (4H-l, 2, 4-triazol-4-yl) Ph242 2, 4- -diFPh Me H Al 200 4- (4H-l, 2, 4-triazol-4-yl) Ph
243 2, 4- -diFPh Me H Al 2 0 0 2 - Me- 4- (CF30) Ph 243 2, 4- -diFPh Me H Al 200 2-Me- 4- (CF 30 ) Ph
244 2, 4- -diFPh Me H Al 2 0 0 2-Np  244 2, 4- -diFPh Me H Al 200 0 2-Np
245 2, 4- -diFPh Me H Al 2 0 0 6- F- 2 1-Np  245 2, 4- -diFPh Me H Al 2 0 6- F- 21-Np
246 2, 4- -diFPh Me H Al 2 0 0 6- CI- 2- Np  246 2, 4- -diFPh Me H Al 206-CI- 2- Np
247 2, 4- -diFPh Me H Al 2 0 0 6， 8-diF-2-Np  247 2, 4- -diFPh Me H Al 206, 8-diF-2-Np
248 2, 4- -diFPh Me H Al 2 0 0 6- (CF3) -2-Np 248 2, 4- -diFPh Me H Al 2 0 6- (CF 3 ) -2-Np
249 2, 4- -diFPh Me H Al 2 0 0 6 -（N02) - 2- Np 249 2, 4- -diFPh Me H Al 2 0 0 6 - (N0 2) - 2- Np
250 2, 4- -diFPh Me H Al 2 0 0 6- (CN) -2-Np  250 2, 4- -diFPh Me H Al 2 0 6- (CN) -2-Np
251 2, 4- -diFPh Me H Al 2 0 0 6- (CF3S02) -2-Np 251 2, 4- -diFPh Me H Al 2 0 6-(CF 3 S0 2 ) -2-Np
252 2, 4- -diFPh Me H Al 2 0 0 6- (CHF20) -2-Np 252 2, 4- -diFPh Me H Al 2 0 6-(CHF 20 ) -2-Np
253 2, 4- -diFPh Me H Al 2 0 0 6- (CF30) -2-Np 253 2, 4- -diFPh Me H Al 2 0 6-(CF 30 ) -2-Np
254 2, 4- -diFPh Me H Al 2 0 0 6- (CHF2CF20) -2-Np 254 2, 4- -diFPh Me H Al 2 0 6-(CHF 2 CF 20 ) -2-Np
255 2, 4- -diFPh Me H Al 2 0 0 6- (CHF2CF2CH20) -2-Np 255 2, 4- -diFPh Me H Al 2 0 6- (CHF 2 CF 2 CH 2 0) -2-Np
256 2, 4- -diFPh Me H Al 2 0 0 5- F-7- (CF30) - 2 - Np 256 2, 4- -diFPh Me H Al 2 0 0 5- F-7- (CF 3 0)-2-Np
257 2, 4- -diFPh Me H Al 2 0 0 6- (MeS02) -2-Np 257 2, 4- -diFPh Me H Al 2 0 0 6- (MeS0 2) -2-Np
258 2, 4- -diFPh Me H Al 2 0 0 5_ (CF3) - 2- Fur 258 2, 4- -diFPh Me H Al 200 5_ (CF 3 )-2-Fur
259 2, 4- -diFPh Me H Al 2 0 0 5-Cl-2-Thi  259 2, 4- -diFPh Me H Al 2 0 0 5-Cl-2-Thi
260 2, 4- -diFPh Me H Al 2 0 0 5- (CF3) -2-Thi 260 2, 4- -diFPh Me H Al 200- (CF 3 ) -2-Thi
261 2, 4- -diFPh Me H Al 2 0 0 6 - CI- 3- Pyr  261 2, 4- -diFPh Me H Al 2 0 6-CI- 3- Pyr
262 2, 4- ■diFPh Me H Al 2 0 0 6- (CHF20) -3-Pyr 262 2, 4-diFPh Me H Al 206- (CHF 20 ) -3-Pyr
263 2, 4- •diFPh Me H Al 2 0 0 6- (CHF2CF2CH20) - 3- Pyr 264 2, 4-diFPh Me H Al 0 1 0 4- (CF3)Ph263 2, 4-diFPh Me H Al 2 0 6- (CHF 2 CF 2 CH 20 )-3- Pyr 264 2, 4-diFPh Me H Al 0 1 0 4- (CF 3 ) Ph
265 2, 4-diFPh Me H Al 1 1 0 4 -（CF3)Ph265 2, 4-diFPh Me H Al 110 4-(CF 3 ) Ph
266 2, 4-diFPh Me H Al 0 1 1 4- (CHF2CF2CH20) Ph266 2, 4-diFPh Me H Al 0 1 1 4- (CHF 2 CF 2 CH 2 0) Ph
267 2, 4-diFPh Me H Al 1 1 0 4 -（CF30)Ph267 2, 4-diFPh Me H Al 1 1 0 4-(CF 3 0) Ph
268 2, 4-diFPh Me H Al 1 1 0 6 -（CF3)—2_Np268 2, 4-diFPh Me H Al 1 106-(CF 3 ) —2_Np
269 2, 4-diFPh Me H Al 3 0 0 4_(CF3)Ph 269 2, 4-diFPh Me H Al 3 0 4 4_ (CF 3 ) Ph
270 2, 4-diFPh Me H Al 3 0 0 4 -（CF3S)Ph 271 2, 4-diFPh Me H Al 3 0 0 4- (CF30)Ph270 2, 4-diFPh Me H Al 3 0 4-(CF 3 S) Ph 271 2,4-diFPh Me H Al 3 0 4 4- (CF 3 0) Ph
272 2, 4-diFPh Me H Al 3 0 0 4 -（CHF2CF2C 0) Ph272 2, 4-diFPh Me H Al 3004-(CHF 2 CF 2 C 0) Ph
273 2, 4-diFPh Me H Al 1 1 1 4-(CF3)Ph 273 2, 4-diFPh Me H Al 1 1 1 4- (CF 3 ) Ph
274 2, 4-diFPh Me H Al 0 0 0 3 -（CF3S02)Ph274 2, 4-diFPh Me H Al 0 0 0 3-(CF 3 S0 2 ) Ph
275 4— (CF3)Ph Me H Al 1 0 0 6— (CHF2CF2C 0) Np275 4— (CF3) Ph Me H Al 1 0 6— (CHF 2 CF 2 C 0) Np
276 4 - FPh Me H Al 0 0 0 4 - FPh 276 4-FPh Me H Al 0 0 0 4-FPh
277 2- FPh Me H Al 0 0 0 4 - FPh  277 2-FPh Me H Al 0 0 0 4-FPh
278 2, 4-diClPh Me H Al 0 0 0 4- (N02)Ph 278 2, 4-diClPh Me H Al 0 0 0 4- (N0 2) Ph
279 4-ClPh Me H Al 0 0 0 4- (N02)Ph 279 4-ClPh Me H Al 0 0 0 4- (N0 2) Ph
280 4- (CF3) Ph Me H Al 0 0 0 4- (N02)Ph 280 4- (CF 3 ) Ph Me H Al 0 0 0 4- (N0 2 ) Ph
281 4- FPh Me H Al 0 0 0 4_(N02)Ph 281 4- FPh Me H Al 0 0 0 4_ (N0 2) Ph
282 2- FPh Me H Al 0 0 0 4- (N02)Ph 282 2- FPh Me H Al 0 0 0 4- (N0 2 ) Ph
283 2,4-diClPh Me H Al 0 0 0 4-(CN) Ph  283 2,4-diClPh Me H Al 0 0 0 4- (CN) Ph
284 4-ClPh Me H Al 0 0 0 4- (CN)Ph  284 4-ClPh Me H Al 0 0 0 4- (CN) Ph
285 4-(CF3) Ph Me H Al 0 0 0 4- (CN)Ph 285 4- (CF 3 ) Ph Me H Al 0 0 0 4- (CN) Ph
286 4- FPh Me H Al 0 0 0 4- (CN)Ph  286 4- FPh Me H Al 0 0 0 4- (CN) Ph
287 2 - FPh Me H Al 0 0 0 4- (CN) Ph  287 2-FPh Me H Al 0 0 0 4- (CN) Ph
288 2, 4-diFPh Me H Al 0 0 0 4一（CN) - 2— FPh 288 2, 4-diFPh Me H Al 0 0 0 4 1 (CN)-2—FPh
289 2, 4-diClPh Me H Al 0 0 0 4 -（CN)- 2-FPh289 2, 4-diClPh Me H Al 0 0 0 4-(CN)-2-FPh
290 4-ClPh Me H Al 0 0 0 4- (CN)_2- FPh 291 4-(CF3) Ph Me H Al 0 0 0 4- (CN)- 2- FPh 292 4-FPh Me H Al 0 0 0 4- (CN)- 2- FPh290 4-ClPh Me H Al 00 00 4- (CN) _2- FPh 291 4- (CF 3 ) Ph Me H Al 00 0 4- (CN) -2- FPh 292 4-FPh Me H Al 00 00 4- (CN)-2-FPh
293 2-FPh Me H Al 0 0 0 4-(CN) -2-FPh293 2-FPh Me H Al 0 0 0 4- (CN) -2-FPh
294 4-FPh Me H Al 0 0 0 4- (CF3)Ph 294 4-FPh Me H Al 0 0 0 4- (CF 3 ) Ph
295 2-FPh Me H Al 0 0 0 4- (CF3)Ph 295 2-FPh Me H Al 0 0 0 4- (CF 3 ) Ph
296 4-FPh Me H Al 0 0 0 4- (CHF2CF2CH20) Ph296 4-FPh Me H Al 0 0 0 4- (CHF 2 CF 2 CH 2 0) Ph
297 2-FPh Me H Al 0 0 0 4- (CHF2CF2CH20) Ph297 2-FPh Me H Al 0 0 0 4- (CHF 2 CF 2 CH 2 0) Ph
298 2,4- diClPh Me H Al 0 0 0 4- (CF3S02) Ph298 2,4- diClPh Me H Al 0 0 0 4- (CF 3 S0 2 ) Ph
299 4-ClPh Me H Al 0 0 0 4- (CF3S02)Ph299 4-ClPh Me H Al 0 0 0 4- (CF 3 S0 2 ) Ph
300 4- (CF3) Ph Me H Al 0 0 0 4-(CF3S02) Ph 301 4-FPh Me H Al 0 0 0 4_(CF3S02)Ph300 4- (CF 3 ) Ph Me H Al 0 0 0 4- (CF 3 S0 2 ) Ph 301 4-FPh Me H Al 0 0 0 4_ (CF 3 S0 2 ) Ph
302 2-FPh Me H Al 0 0 0 4- (CF3S02)Ph302 2-FPh Me H Al 0 0 0 4- (CF 3 S0 2 ) Ph
303 2, -diFPh Me H Al 0 0 0 2-Np 303 2, -diFPh Me H Al 0 0 0 2-Np
304 2, -diFPh Me H Al 0 0 0 6- (CN) -2-Np 304 2, -diFPh Me H Al 0 0 6-(CN) -2-Np
305 2, 4-diClPh Me H Al 0 0 0 6- (CN)- 2_Np305 2, 4-diClPh Me H Al 0 0 0 6- (CN)-2_Np
306 4-ClPh Me H Al 0 0 0 6- (CN)_2- Np306 4-ClPh Me H Al 0 0 0 6- (CN) _2- Np
307 4-(CF3) Ph Me H Al 0 0 0 6- (CN)- 2 - Np307 4- (CF 3 ) Ph Me H Al 0 0 6-(CN)-2-Np
308 4-FPh Me H Al 0 0 0 6- (CN)_2- Np308 4-FPh Me H Al 0 0 0 6- (CN) _2- Np
309 2-FPh Me H Al 0 0 0 6_(CN)- 2- Np309 2-FPh Me H Al 0 0 0 6_ (CN)-2- Np
310 2, 4-diFPh Me H Al 0 0 0 3-Pyr 310 2, 4-diFPh Me H Al 0 0 0 3-Pyr
311 2, 4-diFPh Me H Al 0 0 0 3-Quin 311 2, 4-diFPh Me H Al 0 0 0 3-Quin
312 2, 4-diClPh Me H Al 1 0 0 4- (N02)Ph312 2, 4-diClPh Me H Al 1 0 0 4- (N0 2 ) Ph
313 4-ClPh Me H Al 1 0 0 4- (N02)Ph313 4-ClPh Me H Al 1 0 0 4- (N0 2) Ph
314 4-(CF3) Ph Me H Al 1 0 0 4-(N02)Ph 314 4- (CF 3) Ph Me H Al 1 0 0 4- (N0 2) Ph
315 4-FPh Me H Al 1 0 0 4- (N02)Ph315 4-FPh Me H Al 100 4- (N0 2 ) Ph
316 2-FPh Me H Al 1 0 0 4- (N02)Ph316 2-FPh Me H Al 1 0 0 4- (N0 2) Ph
317 2, -diClPh Me H Al 1 0 0 4- (CN)Ph 317 2, -diClPh Me H Al 100 4- (CN) Ph
318 4-ClPh Me H Al 1 0 0 4 -（CN)Ph  318 4-ClPh Me H Al 1004-(CN) Ph
319 4-(CF3) Ph Me H Al 1 0 0 4- (CN)Ph 320 4-FPh Me H Al 1 0 0 4- (CN) Ph319 4- (CF 3 ) Ph Me H Al 100 4- (CN) Ph 320 4-FPh Me H Al 100 4- (CN) Ph
321 2-FPh Me H Al 1 0 0 4- (CN) Ph 321 2-FPh Me H Al 100 4- (CN) Ph
322 4-FPh Me H Al 1 0 0 4- (CF3) Ph 322 4-FPh Me H Al 100- 4- (CF 3 ) Ph
323 2-FPh Me H Al 1 0 0 4- (CF3) Ph 323 2-FPh Me H Al 100 4- (CF 3 ) Ph
324 4-FPh Me H Al 1 0 0 4- (CHF2CF2CH20) Ph324 4-FPh Me H Al 100- 4- (CHF 2 CF 2 CH 20 ) Ph
325 2-FPh Me H Al 1 0 0 4- (CHF2CF2CH20) Ph325 2-FPh Me H Al 100 4- (CHF 2 CF 2 CH 20 ) Ph
326 2, 4-diClPh Me H Al 1 0 0 4- (CF3S02) Ph 326 2, 4-diClPh Me H Al 1 0 0 4- (CF 3 S0 2) Ph
327 4-ClPh Me H Al 1 0 0 4- (CF3S02) Ph 327 4-ClPh Me H Al 1 0 0 4- (CF 3 S0 2) Ph
328 4- (CF3) Ph Me H Al 1 0 0 4- (CF3S02) Ph 328 4- (CF 3) Ph Me H Al 1 0 0 4- (CF 3 S0 2) Ph
329 4-FPh Me H Al 1 0 0 4- (CF3S02) Ph 329 4-FPh Me H Al 1 0 0 4- (CF 3 S0 2) Ph
330 2-FPh Me H Al 1 0 0 4- (CF3S02) Ph 330 2-FPh Me H Al 100 4- (CF 3 S0 2 ) Ph
331 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 0 4- (4, 5- diCl_l- Imid) Ph 331 2, 4-diFPh Me H Al 100 4- (4, 5-diCl_l- Imid) Ph
332 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 0 4- (CN) -2-FPh 332 2, 4-diFPh Me H Al 100 4- (CN) -2-FPh
333 2, 4-diClPh Me H Al 1 0 0 4- (CN) - 2- FPh  333 2, 4-diClPh Me H Al 100 4- (CN)-2-FPh
334 4-ClPh Me H Al 1 0 0 4- (CN) - 2- FPh  334 4-ClPh Me H Al 100 4- (CN)-2-FPh
335 4- (CF3) Ph Me H Al 1 0 0 4- (CN) -2- FPh 335 4- (CF 3 ) Ph Me H Al 100 4- (CN) -2- FPh
336 4-FPh Me H Al 1 0 0 4- (CN) - 2- FPh  336 4-FPh Me H Al 100 4- (CN)-2-FPh
337 2-FPh Me H Al 1 0 0 4- (CN) -2-FPh  337 2-FPh Me H Al 100 4- (CN) -2-FPh
338 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 0 4- (CN) - 3- FPh  338 2, 4-diFPh Me H Al 100 4- (CN)-3-FPh
339 2, 4-diClPh Me H Al 1 0 0 4- (CN) _3- FPh  339 2, 4-diClPh Me H Al 100 4- (CN) _3- FPh
340 4-ClPh Me H Al 1 0 0 4- (CN) - 3- FPh  340 4-ClPh Me H Al 100 4- (CN)-3-FPh
341 4- (CF3) Ph Me H Al 1 0 0 4- (CN) - 3- FPh 341 4- (CF 3 ) Ph Me H Al 100 4- (CN)-3- FPh
342 4-FPh Me H Al 1 0 0 4 -（CN) - 3- FPh  342 4-FPh Me H Al 1004-(CN)-3-FPh
343 2-FPh Me H Al 1 0 0 4 -（CN) - 3- FPh  343 2-FPh Me H Al 1004-(CN)-3-FPh
344 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 0 2 - F - 4- (N02) Ph 344 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 0 2 - F - 4- (N0 2) Ph
345 2, 4-diClPh Me H Al 1 0 0 2- F- 4- (N02) Ph 345 2, 4-diClPh Me H Al 1 0 0 2- F- 4- (N0 2 ) Ph
346 4-ClPh Me H Al 1 0 0 2 - F- 4- (N02) Ph 346 4-ClPh Me H Al 1 0 0 2 - F- 4- (N0 2) Ph
347 4- (CF3) Ph Me H Al 1 0 0 2 - F- 4 -（N02) Ph 348 4-FPh Me H Al 1 0 0 2- F- 4- (N02) Ph 347 4- (CF 3) Ph Me H Al 1 0 0 2 - F- 4 - (N0 2) Ph 348 4-FPh Me H Al 1 0 0 2- F- 4- (N0 2) Ph
349 2-FPh Me H Al 1 0 0 2_F- 4- (N02) Ph349 2-FPh Me H Al 1 0 0 2_F- 4- (N0 2) Ph
350 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 0 3 - F - 4- (N02) Ph 351 2, 4-diClPh Me H Al 1 0 0 3- F- 4 -（N02) Ph350 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 0 3 - F - 4- (N0 2) Ph 351 2, 4-diClPh Me H Al 1 0 0 3- F- 4 - (N0 2) Ph
352 4-ClPh Me H Al 1 0 0 3-F-4- (N02) Ph352 4-ClPh Me H Al 1 0 0 3-F-4- (N0 2) Ph
353 4- (CF3) Ph Me H Al 1 0 0 3- F- 4- (N02) Ph353 4- (CF 3 ) Ph Me H Al 1 0 0 3- F- 4- (N0 2 ) Ph
354 4-FPh Me H Al 1 0 0 3-F-4- (N02) Ph354 4-FPh Me H Al 1 0 0 3-F-4- (N0 2) Ph
355 2-FPh Me H Al 1 0 0 3- F- 4- (N02) Ph355 2-FPh Me H Al 1 0 0 3- F- 4- (N0 2) Ph
356 4-FPh Me H Al 1 0 0 2-Np 356 4-FPh Me H Al 100 0 2-Np
357 2-FPh Me H Al 1 0 0 2-Np  357 2-FPh Me H Al 100 0 2-Np
358 2, 4-diClPh Me H Al 1 0 0 6- Br- 2 - Np  358 2, 4-diClPh Me H Al 1.06-Br- 2-Np
359 4-ClPh Me H Al 1 0 0 6- Br- 2- Np  359 4-ClPh Me H Al 106-Br- 2- Np
360 4- (CF3) Ph Me H Al 1 0 0 6-Br_2- Np 360 4- (CF 3 ) Ph Me H Al 10 06-Br_2- Np
361 4-FPh Me H Al 1 0 0 6- Br-2- Np 361 4-FPh Me H Al 106-Br-2-Np
362 2-FPh Me H Al 1 0 0 6_Br - 2-Np  362 2-FPh Me H Al 10 06_Br-2-Np
363 2, 4-diClPh Me H Al 1 0 0 6- (CN) - 2- Np  363 2, 4-diClPh Me H Al 1 0 6- (CN)-2- Np
364 4-ClPh Me H Al 1 0 0 6_ (CN) - 2_Np  364 4-ClPh Me H Al 1.06_ (CN)-2_Np
365 4- (CF3) Ph Me H Al 1 0 0 6- (CN) _2- Np 365 4- (CF 3 ) Ph Me H Al 10 0 6- (CN) _2- Np
366 4-FPh Me H Al 1 0 0 6 -（CN) - 2- Np  366 4-FPh Me H Al 106-(CN)-2- Np
367 2-FPh Me H Al 1 0 0 6- (CN) - 2- Np  367 2-FPh Me H Al 106- (CN)-2- Np
368 4-FPh Me H Al 1 0 0 6- (CF3) - 2 - Np 368 4-FPh Me H Al 10 06- (CF 3 )-2-Np
369 2-FPh Me H Al 1 0 0 6- (CF3) - 2- Np 369 2-FPh Me H Al 106- (CF 3 )-2- Np
370 4-FPh Me H Al 1 0 0 6- (CHF^F^l^O) -2-Np 371 2-FPh Me H Al 1 0 0 6- (CHF2CF2CH20) -2-Np370 4-FPh Me H Al 1 0 0 6- (CHF ^ F ^ l ^ O) -2-Np 371 2-FPh Me H Al 1 0 0 6- (CHF 2 CF 2 CH 2 0) -2-Np
372 2, 4-diClPh Me H Al 1 0 0 6- (CF3S02) -2-Np372 2, 4-diClPh Me H Al 1 0 0 6- (CF 3 S0 2 ) -2-Np
373 4-ClPh Me H Al 1 0 0 6- (CF3S02) -2-Np373 4-ClPh Me H Al 1 0 0 6- (CF 3 S0 2) -2-Np
374 4- (CF3) Ph Me H Al 1 0 0 6- (CF3S02) - 2- Np374 4- (CF 3 ) Ph Me H Al 10 6-(CF 3 S0 2 )-2- Np
375 4-FPh Me H Al 1 0 0 6- (CF3S02) - 2- Np 376 2-FPh Me H Al 1 0 0 6- (CF3S02) - 2- Np375 4-FPh Me H Al 1 0 6- (CF 3 S0 2 )-2- Np 376 2-FPh Me H Al 1 0 6- (CF 3 S0 2 )-2- Np
377 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 0 3-Pyr 377 2, 4-diFPh Me H Al 100 0 3-Pyr
378 2, 4-diClPh Me H Al 2 0 0 4- (N02) Ph 378 2, 4-diClPh Me H Al 2 0 0 4- (N0 2) Ph
379 4-ClPh Me H Al 2 0 0 4- (N02)Ph 379 4-ClPh Me H Al 2 0 4- (N0 2 ) Ph
380 4- (CF3) Ph Me H Al 2 0 0 4- (N02)Ph 380 4- (CF 3) Ph Me H Al 2 0 0 4- (N0 2) Ph
381 4-FPh Me H Al 2 0 0 4- (N02)Ph 381 4-FPh Me H Al 2 0 0 4- (N0 2) Ph
382 2-FPh Me H Al 2 0 0 4-(N02)Ph 382 2-FPh Me H Al 2 0 0 4- (N0 2) Ph
383 2, 4-diClPh Me H Al 2 0 0 4- (CN)Ph  383 2, 4-diClPh Me H Al 200 4- (CN) Ph
384 4-ClPh Me H Al 2 0 0 4 -（CN)Ph  384 4-ClPh Me H Al 2 0 4-(CN) Ph
385 4-(CF3)Ph Me H Al 2 0 0 4- (CN)Ph 385 4- (CF 3 ) Ph Me H Al 200 4- (CN) Ph
386 4-FPh Me H Al 2 0 0 4- (CN) Ph  386 4-FPh Me H Al 200 4- (CN) Ph
387 2-FPh Me H Al 2 0 0 4- (CN) Ph  387 2-FPh Me H Al 200 4- (CN) Ph
388 4-FPh Me H Al 2 0 0 4 -（CF3)Ph 388 4-FPh Me H Al 204-(CF 3 ) Ph
389 2-FPh Me H Al 2 0 0 4- (CF3)Ph 389 2-FPh Me H Al 200 4- (CF 3 ) Ph
390 4-FPh Me H Al 2 0 0 4- (CHF2CF2C 0) Ph 391 2-FPh Me H Al 2 0 0 4- (CHF^F^l^O) Ph390 4-FPh Me H Al 200 4- (CHF 2 CF 2 C 0) Ph 391 2-FPh Me H Al 200 4- (CHF ^ F ^ l ^ O) Ph
392 2, 4-diClPh Me H Al 2 0 0 4_(CF3S02)Ph 392 2, 4-diClPh Me H Al 2 0 4 4_ (CF 3 S0 2 ) Ph
393 4-ClPh Me H Al 2 0 0 4- (CF3S02)Ph 393 4-ClPh Me H Al 2 0 0 4- (CF 3 S0 2) Ph
394 4-(CF3)Ph Me H Al 2 0 0 4- (CF3S02) Ph 394 4- (CF 3) Ph Me H Al 2 0 0 4- (CF 3 S0 2) Ph
395 4-FPh Me H Al 2 0 0 4- (CF3S02)Ph 395 4-FPh Me H Al 200- 4- (CF 3 S0 2 ) Ph
396 2-FPh Me H Al 2 0 0 4 -（CF3S02)Ph 396 2-FPh Me H Al 2 0 0 4 - (CF 3 S0 2) Ph
397 2, 4-diFPh Me H Al 2 0 0 4- (4, 5- diCl - 1- Imid)Ph 397 2, 4-diFPh Me H Al 200 4- (4, 5-diCl-1- Imid) Ph
398 2, 4-diFPh Me H Al 2 0 0 4- [3- (CF3)- 1 - Pyza]Ph398 2, 4-diFPh Me H Al 2 0 0 4- [3- (CF 3 )-1-Pyza] Ph
399 2, 4-diFPh Me H Al 2 0 0 4- (GN) -2-FPh 399 2, 4-diFPh Me H Al 200 4- (GN) -2-FPh
400 2,4-diClPh Me H Al 2 0 0 4- (CN)- 2- FPh  400 2,4-diClPh Me H Al 200 4- (CN)-2-FPh
401 4-ClPh Me H Al 2 0 0 4- (CN)- 2 - FPh 401 4-ClPh Me H Al 200 4- (CN) -2-FPh
402 4 -（CF3)Ph Me H Al 2 0 0 4- (CN)- 2 - FPh 402 4-(CF 3 ) Ph Me H Al 200 4- (CN)-2-FPh
403 4-FPh Me H Al 2 0 0 4- (CN) -2-FPh 404 2-FPh Me H Al 2 0 0 4- (CN) - 2-FPh 403 4-FPh Me H Al 200 4- (CN) -2-FPh 404 2-FPh Me H Al 200 4- (CN)-2-FPh
405 2, 4-diFPh Me H Al 2 0 0 4 -（CN) - 3- FPh  405 2, 4-diFPh Me H Al 204-(CN)-3-FPh
406 2, 4-diClPh Me H Al 2 0 0 4- (CN) - 3- FPh  406 2, 4-diClPh Me H Al 200 4- (CN)-3-FPh
407 4-ClPh Me H Al 2 0 0 4_ (CN) - 3- FPh  407 4-ClPh Me H Al 2 0 4_ (CN)-3-FPh
408 4- (CF3) Ph Me H Al 2 0 0 4- (CN) - 3- FPh 408 4- (CF 3 ) Ph Me H Al 200 4- (CN)-3- FPh
409 4- FPh Me H Al 2 0 0 4- (CN) -3- FPh  409 4-FPh Me H Al 200 4- (CN) -3-FPh
410 2-FPh Me H Al 2 0 0 4_ (CN) - 3- FPh  410 2-FPh Me H Al 204 4_ (CN)-3-FPh
411 2, -diFPh Me H Al 2 0 0 2-F-4- (N02) Ph 411 2, -diFPh Me H Al 2 0 0 2-F-4- (N0 2) Ph
412 2, 4-diClPh Me H Al 2 0 0 2- F— 4- (N02) Ph 412 2, 4-diClPh Me H Al 2 0 0 2-F— 4- (N0 2 ) Ph
413 4-ClPh Me H Al 2 0 0 2- F- 4- (N02) Ph 413 4-ClPh Me H Al 2 0 2- F- 4- (N0 2 ) Ph
414 4- (CF3) Ph Me H Al 2 0 0 2-F-4- (N02) Ph 414 4- (CF 3) Ph Me H Al 2 0 0 2-F-4- (N0 2) Ph
415 4- FPh Me H Al 2 0 0 2- F- 4- (N02) Ph 415 4- FPh Me H Al 2 0 0 2- F- 4- (N0 2) Ph
416 2-FPh Me H Al 2 0 0 2— F- 4— (N02) Ph 416 2-FPh Me H Al 2 0 2 2— F− 4— (N0 2 ) Ph
417 2, 4-diFPh Me H Al 2 0 0 3- F- 4 -（N02) Ph 417 2, 4-diFPh Me H Al 2 0 0 3- F- 4 - (N0 2) Ph
418 2, 4-diClPh Me H Al 2 0 0 3— F- 4- (N02) Ph 418 2, 4-diClPh Me H Al 2 0 0 3— F- 4- (N0 2 ) Ph
419 4-ClPh Me H Al 2 0 0 3- F- 4- (N02) Ph 419 4-ClPh Me H Al 2 0 0 3- F- 4- (N0 2) Ph
420 4- (CF3) Ph Me H Al 2 0 0 3-F- 4- (N02) Ph 420 4- (CF 3 ) Ph Me H Al 2 0 0 3-F- 4- (N0 2 ) Ph
421 4-FPh Me H Al 2 0 0 3- F- 4- (N02) Ph 421 4-FPh Me H Al 2 0 0 3- F- 4- (N0 2) Ph
422 2-FPh Me H Al 2 0 0 3-F-4- (N02) Ph 422 2-FPh Me H Al 2 0 0 3-F-4- (N0 2) Ph
423 2, 4-diFPh Me H Al 0 0 0 5- Br- 2- Thi  423 2, 4-diFPh Me H Al 0 0 0 5-Br- 2- Thi
424 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 0 5- Br- 2- Thi  424 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 0 5-Br- 2- Thi
425 2, 4-diFPh Me H Al 1 0 0 3-Quin なお、 上記の表 1において、  425 2, 4-diFPh Me H Al 100 0 3-Quin In Table 1 above,
「CN」 はシァノ、 「Et」はェチル、 「Fur」はフリル、 「Imid」 はイミダゾリル、 「Ind」 はインドリル、 「iPr」はイソプロピル、 「iQuin」はイソキノリル、 「Me」はメチル、 “CN” is cyano, “Et” is ethyl, “Fur” is frill, “Imid” is imidazolyl, “Ind” is indolyl, “iPr” is isopropyl, “iQuin” is isoquinolyl, “Me” is methyl,
「N02」 はニトロ、 「Np」 はナフチル、 「Ph」はフエニル、 「Pr」はプロピル、 「Pyr」 はピリジル、 「pyza」はピラゾリル、 「Quin」はキノリル、 「Thi」はチェ二ル基を示 し、 Al、 A 2及び A 3は、 それぞれ前記の置換基群 Aから選択される式 （A— 1) 、 (A- 2) 又は （A— 3) で表わされる基を示す。 "N0 2" is nitro, "Np" is naphthyl, "Ph" phenyl, "Pr" means propyl, "Pyr" means pyridyl, "p Yza" pyrazolyl "Quin" quinolyl "Thi" Choi two Shows the group Al, A 2 and A 3 each represent a group represented by the formula (A-1), (A-2) or (A-3) selected from the substituent group A.
上記例示化合物のうち、 好適な化合物としては、 例示化合物番号 2、 1 2、 14、 1 8、 26、 3 1、 38、 55、 64、 65、 66、 67、 74、 82、 Among the above-exemplified compounds, preferred compounds include, for example, Exemplified Compound Nos. 2, 12, 14, 18, 26, 31, 38, 55, 64, 65, 66, 67, 74, 82,
88、 9 1、 92、 93 94、 95、 96、 97、 1 1 7、 1 29、 1 30、 1 32、 1 3 9、 144 148、 1 55、 1 63、 1 72、 1 73、 1 74、88, 9 1, 92, 93 94, 95, 96, 97, 1 1 17, 1 29, 1 30, 1 32, 1 39, 144 148, 1 55, 1 63, 1 72, 1 73, 1 74 ,
1 75 1 76 1 77 1 78、 1 96、 205、 207、 214、 222、 227 23 2 233 234、 235、 236、 237、 239、 240、 24 1 248 250 251、 255、 257、 258、 259、 261、1 75 1 76 1 77 1 78, 1 96, 205, 207, 214, 222, 227 23 2 233 234, 235, 236, 237, 239, 240, 24 1 248 250 251, 255, 257, 258, 259, 261,
263 26 5 268 269、 272、 304、 308、 309、 3 1 0、 3 1 1 3 1 5 3 1 6 3 20、 3 21、 3 22、 323、 329、 330、263 26 5 268 269, 272, 304, 308, 309, 310, 3 1 1 3 1 5 3 1 6 3 20, 20, 3, 21, 3, 22, 323, 329, 330,
33 1 332 336 337、 338、 342、 343、 366、 367、 397 398 399 403、 404、 405、 409、 41 0、 423及 び 425の化合物を挙げることができる < 本発明の化合物 （1) のうち、 更に好適な化合物としては、 33 1 332 336 337, 338, 342, 343, 366, 367, 397 398 399 403, 404, 405, 409, 410, 423 and 425. <The compound of the present invention (1) Among them, more preferred compounds include
2— (2， 4—ジフノレオロフェニノレ） 一3—メチノレ一 1— ( 1 H- 1 , 2， 4 一 トリァゾ一ル一 1一ィル） 一 4一 [2— [4— (トリフルォロメチル） フエ二 ル] 一 1， 3—ジォキサン _ 5—ィル] — 2—ブタノール （例示化合物 14、 実 施例 1の化合物） 、  2- (2,4-diphnoleolopheninole) 1-3-methinole 1- (1H-1, 2,4-triazole-1-11-yl) 1-41- [2-[4-- 1,2-dioxane-5-yl] -2-butanol (Exemplified compound 14, compound of Example 1),
2 - (2, 4—ジフルオロフェニル） 一 3—メチル一 1— ( 1 H- 1 , 2， 4 —トリァゾール一 1—ィル） 一4— [2— [2— [4一 （トリフルォロメチノレ） フエニル] ビュル] — 1, 3—ジォキサン一 5—ィル] —2—ブタノ一ル （例示 化合物 67、 実施例 2の化合物） 、  2- (2,4-difluorophenyl) -1-3-methyl-1- (1H-1, 2,4-triazol-1-yl) 1-4- [2— [2 -— [4-1 (trifluoro) Chinole) phenyl] butyl] — 1,3-dioxane-5-yl] —2-butanol (Exemplified compound 67, compound of Example 2),
2 - (2, 4—ジフルオロフェニノレ） 一 3—メチノレー 1— ( 1 H- 1 , 2, 4 —トリアゾ一ル一 1—ィル） — 4— [2— [4— [4— ( ト リフルォロメチル） フエニル] _ 1， 3—ブタジェニル] — 1， 3—ジォキサン一 5—ィル] —2— プタノール （例示化合物 207、 実施例 3の化合物） 、 2— （2， 4—ジフルオロフェニル） 一 3—メチノレ一 1— ( 1 H- 1 , 2， 4 —トリァゾ一ルー 1—ィル） - 4 - [2— [6 - [4— (トリフルォロメチル） フエニル] 一 1， 3， 5—へキサトリエ二ル] — 1， 3—ジォキサン一 5—ィル] _ 2—ブタノール （例示化合物 26 9、 実施例 4の化合物） 、 2-(2,4-difluoropheninole) 1-3-methinole 1-(1 H-1,2,4-triazoyl-1 -yl)-4-[2-[4-[4-( Trifluoromethyl) phenyl] _ 1,3-butagenyl] — 1,3-dioxane-5-yl] —2-butanol (exemplary compound 207, compound of Example 3), 2- (2,4-difluorophenyl) -1-3-methynole-1- (1H-1,2,4-triazo-1-yl)-4-[2-[6-[4-(trifluoro Ro-methyl) phenyl] -1,3,5-hexatrienyl] -1,3-dioxane-15-yl] _2-butanol (exemplary compound 269, compound of Example 4),
2— (2, 4—ジフノレオロフェニル） 一 3—メチル一4— [2— [4— [4— (2, 2, 3， 3—テトラフルォロプロポキシ） フエニル] — 1， 3—ブタジェ ニル] — 1， 3—ジォキサン一 5—ィル] — 1— (1 H— 1 , 2， 4— トリァゾ —ルー 1—ィル） — 2—ブタノール （例示化合物 22 2、 実施例 5の化合物） 、 2- (2,4-diphneololophenyl) -1-3-methyl-1-4- [2- [4— [4 -— (2,2,3,3-tetrafluoropropoxy) phenyl] —1,3- Butadienyl] — 1,3-dioxane-5-yl] — 1— (1H—1,2,4-triazo—lu-1-yl) —2-butanol (Exemplified compound 222, Example 5 Compound) ,
2— （2， 4—ジフルオロフェニル） 一 3—メチル一 4— [2— [2 - (2— ナフチル） ビュル] — 1 , 3—ジォキサン一 5—ィノレ] — 1— ( 1 H- 1 , 2， 4—トリアゾール一 1—ィル） — 2—ブタノール （例示化合物 1 1 7) 、 2- (2,4-difluorophenyl) -1-3-methyl-1-4- [2- [2- (2-naphthyl) butyl] — 1, 3-dioxane-5-inole] — 1— (1 H-1, 2,4-triazole-11-yl) -2-butanol (Exemplified compound 117),
2— （2， 4ージフルオロフェニル） 一4一 [2— [2— (6—メ トキシー 2 —ナフチル） ビュル] — 1， 3—ジォキサン _ 5—ィル] — 3—メチル— 1— (1 H— 1， 2， 4 _トリァゾール— 1一^ ル） 一 2—ブタノール （例示化合物 1 4 4) 、  2— (2,4-difluorophenyl) 1-41 [2— [2— (6-Methoxy-2-naphthyl) butyl] —1,3-Dioxane_5-yl] —3-methyl—1— ( 1 H—1,2,4-triazole—11-yl) 12-butanol (exemplified compound 144),
2— （2， 4—ジフルオロフェニル） 一 3—メチルー 4一 [ 2 - [2 - [6— (2, 2， 3， 3—テトラフルォロプロポキシ） 一 2—ナフチル] ビュル] — 1， 3—ジォキサン一 5—ィル] — 1— ( 1 H— 1， 2， 4— トリァゾール一 1ーィ ル） 一 2—ブタノール （例示化合物 1 4 8) 、  2- (2,4-difluorophenyl) -1-3-methyl-4-1 [2- [2- [6- (2,2,3,3-tetrafluoropropoxy) -1-2-naphthyl] butyl] —1, 3-dioxane-5-yl] — 1— (1H—1,2,4-triazole-11-yl) -12-butanol (exemplified compound 148),
2— (2， 4—ジフルオロフェニル） 一 3—メチル一 1— ( 1 H- 1 , 2, 4 — ト リァゾーノレ一 1—ィノレ） 一4一 [ 2 - [2— [4— ( ト リ フノレオロメタンス ルホニルォキシ） フエニル] ビュル] — 1， 3—ジォキサン一 5—ィル] — 2— ブタノール （例示化合物 23 5) 、  2- (2,4-difluorophenyl) 1 3-methyl-1 1- (1 H-1, 2, 4 — Triazono 1 1-inole) 1-4 1 [2-[2— [4— (Trifno Leolomethansulfonyloxy) phenyl] butyl] -1,3-dioxane-5-yl] —2-butanol (exemplified compound 235),
2— (2， 4—ジフルオロフェニル） 一 3—メチル一 4— [2— [4— [4— (2, 2， 2— トリフノレオロェトキシスノレホニル） フエ二ノレ] — 1， 3—ブタジ ェニル] — 1， 3—ジォキサン— 5—ィル] — 1— ( 1 H- 1 , 2, 4—トリア ゾ一ル— 1一ィル） _ 2—ブタノール （例示化合物 23 6) 、 2- (2,4-difluorophenyl) -1-3-methyl-1- 4- [2— [4— [4 -— (2,2,2-triffinoleoloethoxysnorefonyl) feninole] — 1,3 - butadiene Eniru] - 1, 3 - Jiokisan - 5-I le] - 1-(1 H- 1, 2, 4-thoria zone Ichiru - 1 one I le) _ 2-butanol (compound 23 6),
2 - (2， 4—ジフノレオロフェニル） 一4— [2— [4— [4— (1 H—イ ミ ダゾールー 1 f ル） フエニル] — 1， 3—ブタジェニル] — 1， 3—ジォキサ ン一 5—ィル] — 3—メチル— 1— ( 1 H— 1 , 2， 4— トリァゾ一ルー 1—ィ ル） — 2—ブタノール （例示化合物 23 9) 、 2-(2,4-diphneololophenyl) 1-4-[2-[4-[4-(1 H- Dazole-1 f) phenyl) -1,3-butadienyl] -1,3-dioxane-1-yl] —3-methyl-1- (1H—1,2,4-triazo-1-yl) ) — 2-butanol (Exemplary compound 239),
2 - (2， 4—ジフルオロフェニル） 一4— [2— [4— [4— (1—イミダ ゾリル） フエニル] — 1， 3—ブタジェニル] — 1， 3—ジォキサン一 5—ィル] — 3—メチル一 1 — (1 H— 1 , 2， 4— トリァゾール一 1—ィル） 一 2—ブタ ノール （例示化合物 240) 、  2- (2,4-difluorophenyl) -1- [2- [4-] [4- (1-imidazolyl) phenyl] — 1,3-butagenyl] — 1,3-dioxane-1-yl] — 3-methyl-1- (1H-1,2,4-triazole-11-yl) -12-butanol (exemplified compound 240),
2— (2， 4ージフノレオロフェニノレ） 一 3—メチル一4— [ 2 - [4— [4— (1一ピラゾリル） フエニル] 一 1， 3—ブタジェニル] — 1， 3—ジォキサン — 5—ィル] 一 1 — (1 H— 1 , 2, 4— トリァゾ一ル— 1—ィル） 一 2—ブタ ノール （例示化合物 26 3) 、  2- (2,4-diphenololenophenyl) -1-3-methyl-1- [2- [4- [4- (1-pyrazolyl) phenyl] -1,3-butadienyl] -1,3-dioxane 5-yl] 1 1 — (1 H— 1, 2, 4, 4-triazole— 1-yl) 1-2-butanol (exemplified compound 263),
2— (2， 4ージフルオロフェニル） 一 3—メチノレ一 4— [2— [2— (4 - ニトロフエニル） ビュル]— 1， 3—ジォキサン一 5—ィル] — 1— ( 1 H- 1 , 2- (2,4-difluorophenyl) -1-3-methynole-4- (2- [2- (4-nitrophenyl) butyl] —1,3-dioxane-5-yl] — 1— (1H-1 ,
2， 4—トリアゾ一ルー 1—ィル） _ 2—ブタノ一ル （例示化合物 64) 、 2,4-triazo-1-yl) _2-butanol (exemplified compound 64),
4一 [2— [5— [3— ( 2, 4—ジフルオロフェニル） 一 3—ヒ ドロキシー 2—メチル—4— ( 1 H- 1 , 2, 4—トリァゾ一ル一 1—ィル） ブチル] — 1， 4- [2— [5— [3— (2,4-difluorophenyl) -1-3-hydroxy-2-methyl-4 -— (1H-1,2,4-triazole-1-yl) butyl ] — 1,
3—ジォキサン一 2—ィル] ビュル] ベンゾニトリル （例示化合物 6 5、 実施例 7の化合物） 、 3-dioxane-2-yl] butyl] benzonitrile (Exemplified compound 65, the compound of Example 7),
2— (2， 4—ジフルオロフェニル） 一 3—メチノレ一 1— ( 1 H- 1 , 2， 4 一 トリァゾ一ル一 1一ィル） 一4— [2— [2— [4— (トリ フルォロメチルス ルホニル） フエ二ノレ] ビュル ]ー 1， 3—ジォキサン一 5—ィル] — 2—ブタノ ール （例示化合物 9 1、 実施例 8の化合物） 、  2- (2,4-difluorophenyl) -1-3-methynole-1- (1H-1, 2,4-triazole-1-11-yl) 1-4- [2— [2— [4— (tri Fluoromethylsulfonyl) feninole] bur] -1,3-dioxane-15-yl] —2-butanol (exemplary compound 91, compound of Example 8),
6 - [2— [5— [3— (2, 4—ジフノレオ口フエニル） 一 3—ヒ ドロキシ一 2—メチルー 4一 ( 1 H- 1 , 2， 4—トリァゾ一ル一 1 _ィル） ブチル] ー 1， 3—ジォキサン一 2—ィル] ビニル] — 2—ナフトニトリル （例示化合物 1 3 0) 、 6-[2— [5— [3— (2,4-diphenyl phenyl) 1-3-hydroxy-1 2-methyl-4-1 (1H-1,2,4-triazole-1_yl) Butyl] -1,3-dioxane-1-yl] vinyl] —2-naphthonitrile (exemplified compound 130),
4— [4一 [5— [3— (2, 4—ジフノレオロフェニノレ） 一 3—ヒ ドロキシ一 2—メチノレ一4— ( 1 H- 1 , 2， 4— トリァゾ一ルー 1—ィノレ） ブチル] 一 1， 3 _ジォキサン— 2—ィル] 一 1， 3—ブタジェニル] ベンゾニトリル （例示化 合物 205、 実施例 9の化合物） 、 4— [4—1—5— [3— (2,4-Diphnolelopheninole) 1—3—Hydroxy 1—2—Methinole 1—4— (1H-1, 2,4—Triazo 1—1 ) Butyl] 1,1,3-dioxane-2-yl] 1,1,3-butadienyl] benzonitrile Compound 205, the compound of Example 9),
2— (2， 4—ジフルオロフェニノレ） 一 3—メチル一4— [ 2 - [4 - [4 - (2， 2， 3， 3—テトラフルォロプロポキシ） フエニル] — 1， 3—ブタジェ 二ル]— 1， 3—ジチアン— 5—ィル] — 1— (1 H— 1， 2， 4—トリァゾー ルー 1一ィル） _ 2—ブタノール （例示化合物 232、 実施例 6の化合物） 、 2— (2， 4—ジフルオロフェニノレ） 一3—メチル一4一 [2— [4— [4 - ( 1 H- 1 , 2， 4—トリァゾ一ルー 1一ィル） フエニル] — 1， 3—ブタジェ 二ル]— 1， 3—ジォキサン— 5—ィル] 一 1— (1 H— 1， 2， 4—トリァゾ —ルー 1一ィル） 一 2—ブタノ一ル （例示化合物 241、 実施例 10の化合物） 、 6 - [5— [ 3 - ( 2, 4—ジフノレオロフェニル） 一 3—ヒ ドロキシ一 2—メ チル— 4— (1 H— 1， 2， 4ー トリアゾ一ル一 1—ィル） ブチル] 一 1 , 3— ジォキサン— 2—ィル] ― 2—ナフトニトリノレ （例示化合物 304、 実施例 1 1 の化合物） 、  2- (2,4-difluoropheninole) 1-3-methyl-14- [2- [4- [4- (2,2,3,3-tetrafluoropropoxy) phenyl] —1,3-butadiene Nyl] —1,3-Dithiane-5-yl] — 1— (1 H—1,2,4-triazole 11-yl) — 2-butanol (Exemplified compound 232, compound of Example 6) , 2— (2,4-difluoropheninole) 1-3-methyl-14-1 [2— [4— [4— (1H-1,2,4-triazo-1-yl) phenyl] —1 , 3-butadienyl] —1,3-dioxane-5-yl] 1- (1H—1,2,4-triazo—l-uyl) 1—2-butanol (Exemplified compound 241 Compound of Example 10), 6- [5— [3- (2,4-diphneololophenyl) -13-hydroxy-12-methyl—4— (1H—1,2,4-triazo) 1-yl-butyl) 1-, 3-dioxane-2-yl] ― 2-naphthonitrile (exemplary compound 304, compound of Example 11),
4— [ 2 - [ 5 - [3— (2, 4—ジフスレオ口フエ二ノレ） 一 3—ヒ ドロキシ一 2—メチノレ一4— ( 1 H- 1 , 2, 4— トリァゾ一ルー 1—ィル） ブチル] — 1， 3—ジォキサン一 2—ィル] ビニル] 一 3—フノレオ口べンゾニトリル （例示化合 物 332、 実施例 1 2の化合物） 、  4— [2-[5-[3— (2,4-diphthreon mouth) 1 3—hydroxy 1 2—methino 1 4— (1 H- 1, 2, 4— triazo 1 1 Butyl] —1,3-dioxane-12-yl] vinyl] -13-funoleobenzobenzonitrile (exemplified compound 332, compound of Example 12),
4— [2— [5— [3— ( 2, 4—ジフルオロフェニル） 一 3—ヒ ドロキシ一 2—メチル—4— (1 H— 1， 2， 4— トリァゾール _ 1—ィル） ブチル] — 1, 3—ジォキサン— 2—ィル] ビュル] _ 2—フルォ口べンゾニトリル （例示化合 物 338、 実施例 1 3の化合物） 、  4— [2— [5— [3— (2,4-difluorophenyl) -1-3-hydroxy-1-2-methyl-4 -— (1H—1,2,4-triazole_1-yl) butyl] — 1,3-dioxane-2-yl] bur] _ 2-fluorobenzonitrile (exemplified compound 338, compound of Example 13),
4— [4— [ 5 - [3— (2, 4—ジフノレオロフェニノレ） _ 3—ヒ ドロキシ一 2—メチル一4— ( 1 H- 1 , 2， 4—トリァゾール一 1一ィル） ブチル] — 1， 3—ジォキサン _ 2—ィノレ] — 1， 3—ブタジェニノレ] —3—フルォ口べンゾニ トリル （例示化合物 399) 、  4— [4— [5-[3— (2,4-diphnoleolopheninole) _ 3—hydroxy-1 2-methyl-1 4-— (1 H- 1, 2,4-triazole-1 1-yl ) Butyl] — 1,3-dioxane — 2-inole] — 1,3-Butageninole] —3-Fluorobenzobenzonitrile (Exemplified compound 399),
及び、 as well as,
4— [4一 [5— [3— ( 2 , 4—ジフルオロフェニル） 一3—ヒ ドロキシ一 2—メチル—4一 （1 H— 1， 2， 4 _ トリァゾ一ルー 1一ィル） ブチル] — 1， 3—ジォキサン一 2—ィル] — 1， 3—ブタジェニル] — 2—フルォロベンゾニ トリル （例示化合物 405、 実施例 1 4の化合物） 4- [4-1-1 [5--3- (2,4-difluorophenyl) -13-hydroxy-1-2-methyl-4-1- (1H-1,2,4_triazo-1-yl 11-yl) butyl ] — 1, 3-Dioxane-2-yl] —1,3-butagenyl] —2-Fluorobenzonitrile (Exemplary compound 405, compound of Example 14)
を挙げることができる。 Can be mentioned.
本発明の化合物 （1) のうち、 特に好適な化合物としては、  Among the compounds (1) of the present invention, particularly preferred compounds include
2 - (2， 4—ジフルオロフェニノレ） 一 3—メチル一 1— ( 1 H- 1 , 2， 4 — トリァゾ一ル一 1一ィル） 一4— [2— [2 - [4— (トリフルォロメチル） フエエル] ビュル] — 1， 3—ジォキサン一 5—ィル] —2—ブタノール （例示 化合物 67、 実施例 2の化合物） 、  2- (2,4-difluoropheninole) 1-3-methyl-1 1- (1H-1, 2,4—triazole-1-11yl) 1-4— [2— [2— [4— ( Trifluoromethyl) phenyl] butyl] -1,3-dioxane-5-yl] -2-butanol (Exemplified compound 67, compound of Example 2),
2— (2， 4—ジフルオロフェニル） 一 3—メチル一 1— (1 H— 1, 2， 4 — トリァゾ一ルー 1—ィル） 一4一 [2— [4— [4— (トリフルォロメチル） フエニル] — 1， 3—ブタジェニル] 一 1， 3—ジォキサン一 5—ィル] —2— ブタノ一ル （例示化合物 207、 実施例 3の化合物） 、  2- (2,4-difluorophenyl) 1 3-methyl-1 1- (1 H— 1, 2, 4—triazo-1-yl) 1-41 [2— [4— [4— (trifluoro L-methyl) phenyl] -1,3-butenyl) 1-1,3-dioxane-15-yl] -2-butanol (exemplary compound 207, compound of Example 3),
2— (2, 4—ジフルオロフェニノレ） 一3—メチル一4一 [2— [4— [4 - (2， 2， 3， 3—テトラフルォロプロポキシ） フエニル] — 1， 3—ブタジェ ニル] — 1， 3—ジォキサン— 5—ィル] — 1— (1 H— 1， 2， 4—トリァゾ 一ルー 1一ィル） _ 2—ブタノ一ル （例示化合物 222、 実施例 5の化合物） 、 2- (2,4-difluoropheninole) 1,3-methyl-14-1,2- [4- [4- [2,2,3,3-tetrafluoropropoxy) phenyl] — 1,3-butadiene Nil] — 1,3-Dioxane-5-yl] — 1— (1 H—1,2,4-triazo-1-yl) —2-butanol (Exemplified compound 222, Example 5 Compound) ,
4一 [2— [5— [3— (2, 4—ジフルオロフェニル） 一 3—ヒ ドロキシ一 2—メチル一4— ( 1 H- 1 , 2, 4 _ トリァゾ一ル一 1—ィル） ブチル] — 1， 3—ジォキサン一 2—ィル] ビニル] ベンゾニトリル （例示化合物 65、 実施例 7の化合物） 、 4- [2— [5— [3— (2,4-difluorophenyl) -1-3-hydroxy-1-2-methyl-1- (1H-1, 2,4 _triazole-1-1-yl) Butyl] -1,3-dioxane-1-yl] vinyl] benzonitrile (Exemplified compound 65, compound of Example 7),
2 - (2， 4—ジフルオロフェニル） 一 3—メチル一 1— (1 H— 1， 2， 4 — トリァゾール一 1—ィル） 一 4 _ [ 2 - [2— [4— (トリフルォロメチルス ノレホニノレ） フエニル] ビュル] — 1， 3—ジォキサン _ 5—ィル] —2—ブタノ ール （例示化合物 91、 実施例 8の化合物） 、  2- (2,4-difluorophenyl) -1-3-methyl-1- (1H—1,2,4—triazole-1-yl) 1-4_ [2- [2— [4— (trifluoro Methylsnolehoninole) phenyl] butyl] —1,3-dioxane_5-yl] —2-butanol (Exemplified compound 91, compound of Example 8),
6— [2— [5— [3— (2， 4—ジフノレオロフェニノレ） 一3—ヒ ドロキシー 2—メチルー 4— ( 1 H- 1 , 2， 4— トリァゾール一 1—ィル） ブチル] — 1， 3—ジォキサン一 2 _ィル] ビュル] 一 2—ナフトニトリノレ（例示化合物 1 30) .  6— [2— [5— [3— (2,4-diphnoleolopheninole) -1,3-hydroxy-2-methyl-4— (1H-1,2,4-triazole-1-yl) butyl ] — 1,3-Dioxane 1-2-yl] Bull] 1-2-Naphthonitrinole (Exemplified compound 130).
4— [4一 [5— [3— (2， 4—ジフルオロフェニル） 一3—ヒ ドロキシー 2—メチル一4一 ( 1 H- 1 , 2， 4一トリァゾ一ルー 1—ィル） ブチル] — 1，4- [4-1-1 [5--3- (2,4-difluorophenyl) -1-hydroxy 2-Methyl-14- (1H-1,2,4-triazole-1-yl) butyl] — 1,
3—ジォキサン— 2—ィル] — 1， 3—ブタジェニル] ベンゾニトリル （例示化 合物 20 5、 実施例 9の化合物） 、 3-dioxane-2-yl] -1,3-butadienyl] benzonitrile (exemplified compound 205, compound of Example 9),
2 - (2， 4—ジフノレオロフェニノレ） 一 3—メチノレー 4一 [2— [4— [4 - ( 1 H- 1 , 2， 4—トリァゾール一 1—ィル） フエニル] — 1， 3—ブタジェ ニル] — 1， 3—ジォキサン— 5—ィル] — 1— ( 1 H— 1， 2, 4— トリァゾ —ルー 1—ィル） ― 2ーブタノール （例示化合物 24 1、 実施例 1 0の化合物） 、 及び、  2-(2,4-diphnoleolopheninole) 1 3-methinole 4-1 [2— [4— [4— (1H-1,2,4-triazole-1-yl) phenyl] —1, 3-butadienyl] — 1,3-dioxane-5-yl] — 1— (1H—1,2,4-triazo—lu-1-yl) —2-butanol (Exemplified compound 241, Example 1) 0 compound), and
6 - [5 - [3— (2， 4—ジフルオロフェニル） 一 3—ヒ ドロキシ一 2—メ チル—4— ( 1 H- 1 , 2， 4—トリァゾールー 1—ィル） プチル] - 1 , 3 - ジォキサン一 2—ィル] — 2—ナフトニトリル （例示化合物 3 04、 実施例 1 1 に対応する化合物）  6-[5-[3- (2,4-difluorophenyl) -1-3-hydroxy-1-2-methyl-4- (1H-1, 2,4-triazole-1-yl) butyl]-1, 3-Dioxane-2-yl] — 2-naphthonitrile (Exemplary compound 304, compound corresponding to Example 11)
を挙げることができる。 Can be mentioned.
本発明の式 （1 ) を有する化合物は以下の [A法] 乃至 [F法] として示す方 法を用いて容易に製造することができる。 The compound having the formula (1) of the present invention can be easily produced by the methods shown as the following [Method A] to [Method F].
なお、 以下に述べる工程において、 A r 2に相当する部分が、 水酸基を有する 場合には、 必要に応じて、 常法に従って保護することにより製造することができ る。 例えば、 グリーン等の総説 ("Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition" Ed. by T.W.Green & P. G.M. Wuts, 1991, John Wiley & Sons, Inc. ) に記載された種々の保護基によって保護された水酸基を有する原料を用いて製造 することができる。 In the process described below, when the portion corresponding to Ar 2 has a hydroxyl group, it can be produced, if necessary, by protecting it according to a conventional method. For example, it has a hydroxyl group protected by various protecting groups described in a review by Green et al. ("Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition" Ed. By TWGreen & PGM Wuts, 1991, John Wiley & Sons, Inc.) It can be manufactured using raw materials.
水酸基の保護基としては、 例えばトリメチルシリル、 トリェチルシリル、 t— プチルジメチルシリノレのようなトリ低級アルキルシリル基 （ここで、 低級アルキ ル部分は前述と同意義である） ； t一ブチルジフヱエルシリルのような低級アル キルジァリールシリル基 （ここで、 低級アルキル部分は前述と同意義であり、 ァ リ一ル部分はフエニル、 ナフチルのような炭素数 6乃至 1 0個のァリール基を示 す） ； ベンジノレ、 4—メ トキシベンジノレ、 4—ニ トロベンジル、 4—メチルベン ジル、 4一ブロモベンジルのような置換基を有してもよいベンジル基 （該置換基 は、 低級アルコキシ、 ニトロ、 低級アルキル又はハロゲンであり、 ここで低級ァ ルコキシ、 低級アルキル及びハロゲンは前述と同意義である） ； トリフエニルメ チルのようなトリァリ一ルメチル基 （ここでァリール部分は前述と同意義であ る） ；ホノレミノレ、 ァセチルのような低級アルカノィル基 （該低級アルカノィルは 炭素数 2乃至 4個のアルカノィルである） ；ベンゾィルのようなァリールカルボ ニル基（ここでァリール部分は前述と同意義である）等を挙げることができ、 好適 には tーブチルジフエニルシリル、 4—メ トキシベンジル、 ァセチル又はべンゾ ィル基である。 Examples of the hydroxyl-protecting group include tri-lower alkylsilyl groups such as trimethylsilyl, triethylsilyl and t-butyldimethylsilinole (where the lower alkyl moiety is as defined above); t-butyldiphenylsilyl (Where the lower alkyl moiety has the same meaning as described above, and the aryl moiety represents an aryl group having 6 to 10 carbon atoms such as phenyl and naphthyl). Benzyl group which may have a substituent such as benzinole, 4-methoxybenzylinole, 4-nitrobenzyl, 4-methylbenzyl, 4-bromobenzyl (the substituent is lower alkoxy, nitro, lower alkyl) Or a halogen, wherein lower alkoxy, lower alkyl and halogen are as defined above); a triarylmethyl group such as triphenylmethyl (where the aryl moiety is as defined above); A lower alkanol group such as acetyl (the lower alkanol is an alkanol having 2 to 4 carbon atoms); an aryl carbon group such as benzoyl (where the aryl moiety has the same meaning as described above) and the like. , Preferably t-butyldiphenylsilyl, 4-methoxybenzyl, acetyl or benzyl. A zone I le group.
[ A法] [Method A]
A法は、 本発明の式 （1 ) を有する化合物を製造する方法であり、 下記の反応 式によって示される。  Method A is a method for producing a compound having the formula (1) of the present invention, and is represented by the following reaction formula.
r2
Figure imgf000039_0001
上記式中 A r 2、 R \ R 2、 A、 p、 q及び rは前述したものと同意義 であり、 Xは同一又は異なって酸素又は硫黄原子を示す。 r2
Figure imgf000039_0001
In the above formula, Ar 2 , R \ R 2 , A, p, q and r have the same meanings as described above, and X represents the same or different and represents an oxygen or sulfur atom.
本法は、 アルコール及び 又はチオール化合物 （2— 1 ) 、 ( 2 - 2 ) 又は （2 一 3) とアルデヒ ド化合物 （3) を反応させることにより達成される。 This method is applicable to alcohol and / or thiol compounds (2-1), (2-2) or (2 This is achieved by reacting 3) with an aldehyde compound (3).
なお、 本反応の原料である化合物 （2— 1) 、 （2— 2) 及び （2— 3) は、 後述の B、 C、 D及び E法により製造することができる。 また、 アルデヒ ド化合 物 （3) は、 特開平 8— 3333 50号に開示された方法又はそれに準ずる方法 で製造することができる。 更に、 アルデヒ ド化合物 （3) のうち pが 1、 2又は 3の化合物は、 後述の F法によっても製造することができる。  Compounds (2-1), (2-2) and (2-3), which are the starting materials for this reaction, can be produced by methods B, C, D and E described below. The aldehyde compound (3) can be produced by the method disclosed in JP-A-8-333350 or a method analogous thereto. Further, among the aldehyde compounds (3), compounds having p of 1, 2, or 3 can also be produced by the below-mentioned Method F.
化合物 （2— 1) 、 （2— 2) 又は （2— 3) と化合物 （3) の反応は、 通常 不活性溶媒中、 酸性条件下で、 反応で生成する水を除きながら行われる。  The reaction of compound (2-1), (2-2) or (2-3) with compound (3) is usually carried out in an inert solvent under acidic conditions while removing water produced by the reaction.
使用される酸としては、 例えば塩化水素、 硫酸、 硝酸のような無機酸類、 三フ ッ化ホウ素のようなルイス酸類、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 P— トノレエンスルホン酸、 カンファースノレホン酸のようなスルホン酸類を挙げること ができ、 好適にはスルホン酸類（特に p— トルエンスルホン酸） である。  Examples of the acid used include inorganic acids such as hydrogen chloride, sulfuric acid, and nitric acid, Lewis acids such as boron trifluoride, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, P-tonoleenesulfonic acid, camphorsnolephonic acid And sulfonic acids (p-toluenesulfonic acid in particular).
使用される酸の量は、 化合物 （2— 1) 、 (2-2) 又は （2— 3) に対し 1 乃至 3モル当量であり、 好適には 1. 2乃至 1. 7モル当量である。 なお、 アル デヒ ド化合物 （3) が塩基性基を含む場合には、 その塩基性基と当量の酸が更に 必要である。  The amount of the acid used is 1 to 3 molar equivalents, preferably 1.2 to 1.7 molar equivalents, relative to compound (2-1), (2-2) or (2-3). . When the aldehyde compound (3) contains a basic group, an acid equivalent to the basic group is further required.
アルデヒ ド （ 3 ) は、 化合物 （ 2— 1 ) 、 (2-2) 又は （ 2— 3 ) に対し 1 乃至 2モル当量用いることができ、 好適には 1. 1乃至 1. 5モル当量である。 使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するものであれ ば特に限定されない。 そのような溶媒としては、 例えばジクロロメタン、 クロ口 ホルム、 1， 2—ジクロロェタンのようなハロゲン化炭化水素類、 ベンゼン、 ト ルェン、 キシレンのような芳香族炭化水素類、 ジェチルェ一テル、 テトラヒ ドロ フランのようなエーテル類等の非プロ トン性溶媒を用いることができるが、 好適 にはハロゲン化炭化水素類 (特にジクロロメタン） である。  The aldehyde (3) can be used in an amount of 1 to 2 molar equivalents relative to the compound (2-1), (2-2) or (2-3), preferably in an amount of 1.1 to 1.5 molar equivalents. is there. The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent. Such solvents include, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, getyl ether, tetrahydrofuran. Non-protonic solvents such as ethers can be used, but halogenated hydrocarbons (particularly dichloromethane) are preferred.
反応温度は、 使用する原料、 触媒及び溶媒の種類によって異なるが、 通常 0°C から溶媒の沸点温度の範囲であり、 好適には室温から溶媒の沸点温度の範囲であ る。  The reaction temperature varies depending on the types of raw materials, catalysts and solvents used, but is usually in the range of 0 ° C. to the boiling point of the solvent, preferably in the range of room temperature to the boiling point of the solvent.
反応時間は、 使用する原料、 触媒及び溶媒の種類並びに反応温度によって異な るが、 通常 1乃至 2 4時間であり、 好適には 1乃至 5時間である。 The reaction time depends on the types of raw materials, catalysts and solvents used, and the reaction temperature. However, it is usually 1 to 24 hours, preferably 1 to 5 hours.
反応で生成する水は、 使用する溶媒との共沸によって除くことができるが、 モ レキュラシ一ブスのような脱水剤を用いることもできる。  The water generated in the reaction can be removed by azeotropic distillation with the solvent used, but a dehydrating agent such as molecular bus can also be used.
反応終了後、 本反応の目的化合物 （1 ) は、 反応液を重曹水等で中和したのち、 常法に従って反応混合物から採取することができる。 例えば、 反応混合液又は反 応混合液の溶剤を留去して得られる残査に水と混合しない有機溶剤を加え、 水洗 し、 溶剤を留去することによって得られる。  After completion of the reaction, the target compound (1) of this reaction can be collected from the reaction mixture by a conventional method after neutralizing the reaction solution with aqueous sodium bicarbonate or the like. For example, it can be obtained by adding an organic solvent immiscible with water to a residue obtained by distilling off the solvent of the reaction mixture or the reaction mixture, washing with water, and distilling off the solvent.
得られた化合物 （1 ) は、 必要ならば常法、 例えば再結晶、 再沈殿又はクロマ トグラフィ一等によつて更に精製することができる。  The obtained compound (1) can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
なお、 本反応で得た化合物が保護された水酸基を含む場合、 保護基を除去する ことにより目的化合物 （1 ) に誘導することができる。  When the compound obtained in this reaction contains a protected hydroxyl group, the target compound (1) can be derived by removing the protecting group.
保護基の除去は、 その種類によって異なるが、 一般に有機合成化学の分野で知 られ "Iレヽる方法 、 Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition じ d. by T. W. Green & P, G. M. Wuts, 1991, John Wiley & Sons, Inc.等参照） 又はそれ らに準ずる方法によって除去することができる。  The removal of the protecting group varies depending on the type, but is generally known in the field of organic synthetic chemistry, and is described in "I. Method, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, etc. d. By TW Green & P, GM Wuts, 1991, John Wiley & Sons, Inc., etc.) or a method equivalent thereto.
このようにして得られた化合物 （1 ) は、 溶媒中、 薬理上許容される酸を加え ることによつて薬理上許容される塩に変換することができる。  The compound (1) thus obtained can be converted to a pharmacologically acceptable salt by adding a pharmacologically acceptable acid in a solvent.
使用される溶媒は、 例えばベンゼンのような芳香族炭化水素類、 ジクロロメタ ン、 クロ口ホルムのようなハロゲン化炭化水素類、 ェ一テル、 テトラヒ ドロフラ ン、 ジォキサンのようなエーテル類、 酢酸ェチルのようなエステル類、 メタノー ル、 エタノールのようなアルコール類、 ァセトニトリルのような二トリル類、 へ キサン、 シク口へキサンのような炭化水素類又はこれらの混合溶媒を挙げること ができる。  Examples of solvents used include aromatic hydrocarbons such as benzene, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform, ethers such as ether, tetrahydrofuran, and dioxane, and ethyl acetate. Examples thereof include esters, methanol, alcohols such as ethanol, nitriles such as acetonitrile, hydrocarbons such as hexane and cyclohexane, and mixed solvents thereof.
使用される酸は、 薬理上許容されるものであればよく、 例えば塩酸、 臭化水素 酸、 硫酸、 硝酸のような無機酸類、 酢酸、 フマル酸、 マレイン酸、 シユウ酸、 マ ロン酸、 コハク酸、 クェン酸、 リンゴ酸のようなカルボン酸類、 メタンスルホン 酸、 エタンスノレホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 トルエンスルホン酸のようなスノレ ホン酸類又はグルタミン酸、 ァスパラギン酸のようなァミノ酸類を挙げることが でき、 好適には無機酸類類 （特に塩酸又は硝酸） 又はカルボン酸類（特にフマル 酸、 マレイン酸又はシユウ酸） である。 The acid used may be any pharmacologically acceptable one, for example, inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, acetic acid, fumaric acid, maleic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid Examples include carboxylic acids such as acids, cunic acid, and malic acid, and snorenoic acids such as methanesulfonic acid, ethanesnoleic acid, benzenesulfonic acid, and toluenesulfonic acid, or amino acids such as glutamic acid and aspartic acid. It is preferably an inorganic acid (particularly hydrochloric acid or nitric acid) or a carboxylic acid (particularly fumaric acid, maleic acid or oxalic acid).
目的の塩は、 化合物 （1 ) と加えた酸の溶液から通常結晶又は粉末として得ら れる。 また、 塩を含む溶液に塩を溶かさない溶媒を加えることにより沈殿物とし て得ることもでき、 塩を含む溶液から溶媒を留去することによっても得ることが できる。  The desired salt is usually obtained as a crystal or powder from a solution of compound (1) and the acid added. Further, it can be obtained as a precipitate by adding a solvent that does not dissolve the salt to the solution containing the salt, or can be obtained by removing the solvent from the solution containing the salt.
[ B法] [Law B]
B法は、 A法で原料として用いるアルコール化合物 （2— 1 ) を製造する方法 であり、 下記の反応式によって示される。 第 B— 2工程
Figure imgf000042_0001
Method B is a method for producing an alcohol compound (2-1) used as a raw material in Method A, and is represented by the following reaction formula. Step B—Two steps
Figure imgf000042_0001
(4) (5)
Figure imgf000042_0002
(4) (5)
Figure imgf000042_0002
(6) (7)  (6) (7)
第 B - 6工程 Step B-6
Figure imgf000042_0003
上記式中 A r R 1及び R 2は前述したものと同意義であり、 R 5は低級アルキ ル基、 炭素数 3乃至 6個のアルケニル基又は炭素数 7乃至 1 2個のァラルキル基 を示し、 R 6は低級アルキル基を示す。 R 5及び R 6の低級アルキル基は前述と同 意義である。 R 5の炭素数 3乃至 6個のアルケニル基としては、 例えばビュル、 プロぺニル、 ブテニル、 ペンテニル又はへキセ-ル基を挙げることができ、 好適 には 1—プロぺ-ル基 （ァリル基） である。 炭素数 7乃至 1 2個のァラルキル基 としては、 例えばベンジル、 フエネチル、 フエニルプロピル、 フエニルブチル、 ナフチルメチル又はナフチルェチル基を挙げることができ、 好適にはベンジル基 である。
Figure imgf000042_0003
In the above formula, Ar R 1 and R 2 have the same meanings as described above, and R 5 represents a lower alkyl group, an alkenyl group having 3 to 6 carbon atoms or an aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms. And R 6 represents a lower alkyl group. The lower alkyl group for R 5 and R 6 is as defined above. As the alkenyl group having 3 to 6 carbon atoms for R 5 , for example, a butyl, propyl, butenyl, pentenyl or hexyl group can be mentioned, and a 1-propyl group (aryl group) is preferable. ). Examples of the aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms include a benzyl, phenethyl, phenylpropyl, phenylbutyl, naphthylmethyl or naphthylethyl group, and a benzyl group is preferable.
第 B— 1工程は、 アミ ド化合物 （5 ) を製造する工程である。 本工程は、 ニト リル化合物 （4 ) に、 不活性溶媒中、 触媒の存在下に、 水を反応させて行なわれ る。  Step B-1 is a step for producing an amide compound (5). This step is carried out by reacting the nitrile compound (4) with water in an inert solvent in the presence of a catalyst.
反応に用いられる溶媒としては、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解す るものであれば特に限定はないが、 好適には、 水又は水を含む混合溶媒が挙げら れる。 水とともに用いられる該溶媒としては、 例えばエーテル、 テトラヒ ドロピ ラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタンのようなエーテル類、 石油エーテル、 へキ サン、 ベンゼン、 トルエンのような炭化水素類、 メタノール、 エタノール、 プロ パノールのようなアルコール類、 アセトン、 メチルェチルケトンのようなケトン 類及びそれらの混合溶媒を挙げることができ、 好適にはケトン類 （特にアセトン） である。  The solvent used in the reaction is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material to some extent, but preferably includes water or a mixed solvent containing water. Examples of the solvent used together with water include ethers such as ether, tetrahydropyran, dioxane, and dimethoxetane, petroleum ethers, hydrocarbons such as hexane, benzene, and toluene, methanol, ethanol, and propanol. Examples thereof include alcohols, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, and mixed solvents thereof, and ketones (particularly, acetone) are preferred.
使用される触媒としては、 二トリル類をアミ ド類に変換するのに有機合成化学 で通常用いられるものであれば特に限定はないが、 例えば、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力リゥム、 炭酸ナトリゥム、 炭酸力リゥム、 水酸化ナトリゥム、 水酸化 カリウムのようなアルカリ塩基類、 硫酸、 塩酸のような無機酸類、 トリフルォロ 酢酸、 トリフルォロメタンスルホン酸のような有機酸類及び過酸化水素、 第 3ブ チルヒ ドロペルォキシドのような過酸化物類を挙げることができ、 好適にはアル カリ塩基類 （特に炭酸ナトリウム） 及び過酸化水素である。 これらの触媒は、 単 独で用いてもよいし、 混合物で用いてもよい。 反応温度は、 使用する原料、 触媒及び溶媒の種類によって異なるが、 通常一 4 0 °C乃至溶媒の沸点温度の範囲であり、 好適には 0乃至 4 0 °Cである。 The catalyst to be used is not particularly limited as long as it is a catalyst usually used in organic synthetic chemistry to convert nitriles to amides.For example, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium carbonate, Alkali bases such as carbonated sodium carbonate, sodium hydroxide and potassium hydroxide; inorganic acids such as sulfuric acid and hydrochloric acid; organic acids such as trifluoroacetic acid and trifluoromethanesulfonic acid; and hydrogen peroxide; tert-butyl hydroperoxide And the like. Alkali bases (particularly sodium carbonate) and hydrogen peroxide are preferred. These catalysts may be used alone or in a mixture. The reaction temperature varies depending on the types of the starting materials, the catalyst and the solvent to be used, but is usually in the range of 140 ° C. to the boiling point of the solvent, preferably 0 to 40 ° C.
反応時間は、 使用する原料、 触媒及び溶媒の種類並びに反応温度によって異な るが、 通常 1乃至 2 4時間であり、 好適には 5乃至 1 8時間である。  The reaction time varies depending on the type of starting materials, catalysts and solvents used, and the reaction temperature, but is usually 1 to 24 hours, preferably 5 to 18 hours.
なお、 使用される二トリル化合物 （4 ) は、 一般に特開平 8— 5 3 4 2 6号に 記載されている方法又はそれに準ずる方法によって製造することができる。  The nitrile compound (4) to be used can be produced by a method generally described in JP-A-8-534246 or a method analogous thereto.
反応終了後、 アミ ド化合物 （5 ) は、 常法によって反応混合物から採取するこ とができる。 例えば、 反応混合液に、 水と混合しない有機溶剤を加え、 水洗し、 溶剤を留去することによって得られる。  After completion of the reaction, the amide compound (5) can be collected from the reaction mixture by a conventional method. For example, it can be obtained by adding an organic solvent immiscible with water to a reaction mixture, washing with water, and distilling off the solvent.
得られたアミ ド化合物 （5 ) は、 必要ならば常法、 例えば再結晶、 再沈殿又は クロマトグラフィ一等によって更に精製することができる。 第 B— 2工程は、 溶媒中、 アミ ド化合物 （5 ) を酸性条件下に式 R 5 O H (式 中、 R 5は前記と同意義である） で示されるアルコール類と反応させて、 エステ ル化合物 （6 ) を製造する工程である。 The obtained amide compound (5) can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography. In the step B-2, the amide compound (5) is reacted with an alcohol represented by the formula R 5 OH (wherein R 5 has the same meaning as described above) in a solvent under acidic conditions to give an ester. This is a step of producing the compound (6).
使用される酸としては特に限定はないが、 例えば、 塩化水素、 硫酸、 硝酸のよ うな無機酸類、 三フッ化ホウ素のようなルイス酸類、 メタンスルホン酸、 ベンゼ ンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、 トリフルォロメタンスルホン酸のよう なスルホン酸類、 トリフルォロ酢酸のようなカルボン酸類を挙げることができ、 好適にはスルホン酸類 （特にトリフルォロメタンスルホン酸） である。 使用され る酸の量は、 アミ ド化合物 （5 ) に対して通常 1乃至 1 0 0モル当量であり、 好 適には 3 0乃至 4 0モル当量である。  The acid used is not particularly limited, but examples thereof include inorganic acids such as hydrogen chloride, sulfuric acid, and nitric acid, Lewis acids such as boron trifluoride, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, Examples thereof include sulfonic acids such as trifluoromethanesulfonic acid and carboxylic acids such as trifluoroacetic acid, and preferred are sulfonic acids (particularly, trifluoromethanesulfonic acid). The amount of the acid used is usually 1 to 100 molar equivalents, preferably 30 to 40 molar equivalents, relative to the amide compound (5).
使用されるアルコール類は、 式 R 5 O Hで示され、 例えばメタノール、 ェタノ 一ノレ、 プロノ、0ノール、 2—プロノヽ0ノーノレ、 ブタノール、 ァリルアルコール及びべ ンジルアルコールを挙げることができ、 好適にはプロパノールである。 該アルコ ール類のモル比はアミ ド化合物 （5 ) に対し 1等量乃至 1 0 0等量であるが、 好 適には溶媒として大過剰量用いる。 Alcohols used are those of the formula R 5 OH, such as methanol, Etano one Honoré, Purono, 0 Nord, 2 Puronoヽ0 Nonore, butanol, can be cited § Lil alcohol and base down benzyl alcohol, Preferably it is propanol. The molar ratio of the alcohols is 1 equivalent to 100 equivalents to the amide compound (5), but preferably a large excess is used as a solvent.
反応溶媒としては、 反応を阻害せず、 原料化合物をある程度溶解するものであ れば特に限定はなく、 例えば、 上記アルコール類そのもの、 ジクロロメタン、 ク ロロホルム、 1 , 2—ジクロロェタンのようなハロゲン化炭化水素類、 石油エー テル、 へキサン、 ベンゼン、 トノレェン、 キシレンのような炭化水素類、 ジェチノレ エーテル、 テトラヒ ドロフランのようなエーテル類及びそれらの混合物を挙げる ことができ、 好適には上記アルコ一ル類そのものである。 The reaction solvent does not hinder the reaction and dissolves the starting compound to some extent. There is no particular limitation, for example, the above alcohols themselves, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, and hydrocarbons such as petroleum ether, hexane, benzene, benzene, tonolene, and xylene And ethers such as ethynole ether and tetrahydrofuran, and mixtures thereof, and preferably the above-mentioned alcohols themselves.
反応温度は、 使用する原料、 触媒及び溶媒の種類によって異なるが、 通常 4 0 乃至 1 5 0 °Cの範囲であり、 好適には 8 0乃至 1 2 0 °Cである。  The reaction temperature varies depending on the types of raw materials, catalysts and solvents used, but is usually in the range of 40 to 150 ° C, preferably 80 to 120 ° C.
反応時間は、 使用する原料、 触媒及び溶媒の種類並びに反応温度によって異な るが、 通常 1乃至 2 4時間であり、 好適には 8乃至 1 2時間である。  The reaction time varies depending on the starting materials, catalysts and solvents used and the reaction temperature, but is usually from 1 to 24 hours, preferably from 8 to 12 hours.
反応終了後、 エステル化合物 （6 ) は、 反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液等 で中和したのち、 常法によって反応混合物から採取することができる。 例えば、 反応混合液に、 水と混合しない有機溶剤を加え、 水洗し、 溶剤を留去することに よって得られる。  After completion of the reaction, the ester compound (6) can be collected from the reaction mixture by a conventional method after neutralizing the reaction solution with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution or the like. For example, it can be obtained by adding an organic solvent immiscible with water to a reaction mixture, washing with water, and distilling off the solvent.
得られたエステル化合物 （6 ) は、 必要ならば常法、 例えば再結晶、 再沈殿又 はクロマトグラフィ一等によって更に精製することができる。 第 B— 3工程は、 溶媒中、 エステル化合物 （6 ) を還元剤と反応させてアルコ ール化合物 （7 ) を製造する工程である。  The obtained ester compound (6) can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography. Step B-3 is a step of reacting the ester compound (6) with a reducing agent in a solvent to produce an alcohol compound (7).
使用される還元剤としては、 例えば、 ジボラン、 ボラン-ジメチルスルフィ ド 錯体、 ボラン-テ トラヒ ドロフラン錯体、 ジシァミルボラン、 テキシルボラン、 カテコールボラン等のボラン類、 水素化ホウ素ナトリウム、 水素化ホウ素リチウ ム等のボロヒ ドリ ド類、 水素化アルミニウムリチウム、 水素化ビス（メ トキシェ トキシ）アルミニウムナトリウム、 ジイソブチルアルミニウムヒ ドリ ド、 アルミ 二ゥムヒ ドリ ドのような金属水素化物類等の通常用いられる還元剤を挙げること ができ、 好適にはボロヒ ドリ ド類 （特に水素化ホウ素リチウム） である。  Examples of the reducing agent used include diborane, borane-dimethylsulfide complex, borane-tetrahydrofuran complex, borane such as disiamylborane, texylborane, catecholborane, sodium borohydride, lithium borohydride and the like. Commonly used reducing agents such as borohydrides, lithium aluminum hydride, sodium aluminum bis (methoxetoxy) hydride, metal hydrides such as diisobutylaluminum hydride and aluminum dimethylhydride may be mentioned. And preferably borohydrides (particularly lithium borohydride).
使用される溶媒としては、 反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するもので あれば特に制限はないが、 例えば、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキ シェタンのようなェ一テル類又はメタノール、 エタノール、 プロパノールのよう なアルコール類を挙げることができる。 好適な溶媒は、 還元剤としてポロヒ ドリ ド類を用いる場合にはアルコール類 （特にエタノール） であり、 還元剤としてボ ラン類又は金属水素化物類を用いる場合にはエーテル類 （特にテトラヒ ドロブラ ン） である。 The solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.Examples thereof include ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxetane or methanol, ethanol, and the like. Like propanol Alcohols. Suitable solvents are alcohols (especially ethanol) when using borohydrides as reducing agents, and ethers (especially tetrahydrobran) when using borane or metal hydrides as reducing agents. It is.
反応温度は一 50°C乃至室温 （好適には一 1 0°C乃至 5°C) で行なわれ、 反応 時間は主に反応温度や溶媒により異なるが、 通常 1乃至 24時間 （好適には 5乃 至 1 5時間） である。  The reaction is carried out at a temperature of from 150 ° C. to room temperature (preferably from 10 ° C. to 5 ° C.). The reaction time varies mainly depending on the reaction temperature and the solvent, but is usually from 1 to 24 hours (preferably 5 to 5 hours). It is 15 to 15 hours).
反応終了後、 アルコール化合物 （7) は、 常法によって反応混合物から採取す ることができる。 例えば、 反応混合液に、 水と混合しない有機溶剤を加え、 水洗 し、 溶剤を留去することによって得られる。  After completion of the reaction, the alcohol compound (7) can be collected from the reaction mixture by a conventional method. For example, it can be obtained by adding an organic solvent immiscible with water to a reaction mixture, washing with water, and distilling off the solvent.
得られたアルコール化合物 （7) は、 必要ならば常法、 例えば再結晶、 再沈殿 又はクロマトグラフィー等によって更に精製することができる。 第 B— 4工程は、 溶媒中、 塩基の存在下、 アルコール化合物 （7) に塩化チォ ニル、 臭化チォニル、 チォエルジイミダゾゾ一ル等のチォニル化剤を作用させて 環状亜硫酸エステルとした後、 溶媒中、 酸化剤と反応させて環状スルホン酸エス テル化合物 （8) を製造する工程である。  If necessary, the obtained alcohol compound (7) can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography. In step B-4, the alcohol compound (7) is reacted with a thionylating agent such as thionyl chloride, thionyl bromide, or thioerdiimidazozol in a solvent in the presence of a base to form a cyclic sulfite. The subsequent step is a step of producing a cyclic sulfonic ester compound (8) by reacting with an oxidizing agent in a solvent.
この工程は、 J. Am. Ch em. S o c. ， 1 1 0卷， 7538頁 （1 98 8年） 又は T e t r a h e d r o n L e t t. , 30卷， 6 55頁 （1 989 年） に記載された一般的方法又はそれらに準ずる方法に従い実施できる。 第 Β— 5工程は、 溶媒中、 環状スルホン酸エステル化合物 （8) とマロン酸ェ ステルのアルカリ金属化体を反応させて、 ジエステル化合物 （9) を製造するェ 程でめる。  This process is described in J. Am. Chem. Soc., Vol. 110, p. 7538 (1998) or in Tetrahedron Lett., Vol. 30, p. 655 (1989). It can be carried out according to a general method or a method analogous thereto. In the fifth step, the cyclic sulfonic acid ester compound (8) is reacted with an alkali metallated malonate ester in a solvent to produce a diester compound (9).
使用されるマロン酸エステルは、 式 CH2(COOR6)2 (式中、 R6は前記の通 り） で表わされる化合物であり、 例えばマロン酸ジメチル、 マロン酸ジェチル、 マ口ン酸ジプロピルを挙げることができ、 好適にはマロン酸ジェチルである。 マロン酸エステルのアルカリ金属化体は、 マロン酸エステルと水素化ナトリウ ム、 水素化リチウム、 水素化カリ ウムのようなアルカリ金属水素化物 （好適には 水素化ナトリゥム） ゃナトリゥムメ トキシド、 ナトリゥムェトキシドのようなァ ルカリ金属アルコキシド （好適にはナトリウムエトキシド） を溶媒中 1 ： 1で混 合して得られる The malonate used is a compound represented by the formula CH 2 (COOR 6 ) 2 (wherein R 6 is as defined above), such as dimethyl malonate, getyl malonate, and dipropyl malate. And getyl malonate. The alkali metal salt of malonate is malonate and sodium hydride. Alkali metal hydrides (preferably sodium hydride) such as lithium, lithium hydride, and potassium hydride Solvents include alkali metal alkoxides (preferably sodium ethoxide) such as sodium methoxide and sodium methoxide Medium 1: obtained by mixing
マロン酸エステルのアルカリ金属化体は、 環状スルホン酸エステル化合物 （8 ) に対して通常 1乃至 5モル当量用いることができ、 好適には 1乃至 2モル当量で ある。  The alkali metalated malonate can be used usually in an amount of 1 to 5 molar equivalents, preferably 1 to 2 molar equivalents, based on the cyclic sulfonic acid ester compound (8).
使用される溶媒としては、 反応を阻害しなければ特に限定はないが、 例えば、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセ トアミ ド、 へキサメチルホスホロ トリアミ ドのようなアミ ド類、 エーテル、 テトラヒ ドロピラン、 ジォキサン、 ジメ トキシ ェタンのようなエーテル類、 メタノール、 エタノールのようなアルコール類又は 石油ェ一テル、 へキサン、 ベンゼン、 トルエン等の炭化水素類を挙げることがで き、 好適にはアミ ド類 （特にジメチルホルムアミ ド） である。  The solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.Examples include amides such as dimethylformamide, dimethylacetamide, hexamethylphosphorotriamide, ether, tetrahydropyran, and dioxane. And ethers such as dimethoxyethane, alcohols such as methanol and ethanol, and hydrocarbons such as petroleum ether, hexane, benzene, and toluene. Preferably, amides (particularly, Dimethylformamide).
反応温度は室温乃至 1 0 0 °C (好適には 4 0乃至 6 0 °C) で行なわれ、 反応時 間は主に反応温度及び溶媒の種類によって異なるが、 通常 1乃至 1 5時間 （好適 には 1乃至 3時間） である。  The reaction temperature is from room temperature to 100 ° C (preferably 40 to 60 ° C). The reaction time varies depending mainly on the reaction temperature and the type of solvent, but is usually 1 to 15 hours (preferably 1 to 15 hours). 1 to 3 hours).
反応終了後、 混合物に塩酸、 硫酸等の鉱酸の水溶液を加えて処理すると、 ジェ ステル化合物 （9 ) が得られる。  After the completion of the reaction, the mixture is treated with an aqueous solution of a mineral acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid to give the ester compound (9).
得られたジエステル化合物 （9 ) は、 必要ならば常法、 例えば再結晶、 再沈殿 又はクロマトグラフィ一等によって更に精製することができる。 第 B— 6工程は、 溶媒中、 ジエステル化合物 （9 ) を還元剤と反応させて目的 のアルコール化合物 （2— 1 ) を製造する工程であり、 第 B— 3工程と同様にし て達成することができる。  If necessary, the obtained diester compound (9) can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography. Step B-6 is a step of producing the desired alcohol compound (2-1) by reacting the diester compound (9) with a reducing agent in a solvent, and can be achieved in the same manner as in Step B-3. Can be.
[ C法] [Method C]
C法は、 前記アルコール化合物 （2— 1 ) を別途製造する方法であり、 下記の 反応式によって示される。 4ェ Method C is a method for separately producing the alcohol compound (2-1), and is represented by the following reaction formula. 4e
Figure imgf000048_0001
上記式中 A r 1 R \ R 2及び R 6は前述したものと同意義であり、
Figure imgf000048_0001
In the above formula, Ar 1 R \ R 2 and R 6 are as defined above,
R 7は低級アルキル基又は炭素数 7乃至 1 2個のァラルキル基を示し、 R 8は低級 アルキル基、 ハロゲン原子で置換された低級アルキル基、 炭素数 6乃至 1 0個の ァリール基又は低級アルキル基で置換された炭素数 6乃至 1 0個のァリ一ル基を 示す。 ここで、 低級アルキル基、 ハロゲン原子及び炭素数 7乃至 1 2個のァラル キル基は前述と同意義である。 炭素数 6乃至 1 0個のァリール基としては、 例え ばフエニル又はナフチル基を挙げることができ、 好適にはフエニル基である。 第 C— 1工程は、 溶媒中、 ォキサゾリジノン化合物 （1 0 ) を還元剤と反応さ せてアルコール化合物 （1 1 ) を製造する工程である。 R 7 represents a lower alkyl group or an aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms; R 8 represents a lower alkyl group, a lower alkyl group substituted with a halogen atom, an aryl group having 6 to 10 carbon atoms or a lower alkyl group; And represents an aryl group having 6 to 10 carbon atoms substituted with a group. Here, the lower alkyl group, the halogen atom and the aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms are as defined above. Examples of the aryl group having 6 to 10 carbon atoms include a phenyl or naphthyl group, and a phenyl group is preferable. Step C-1 is a step of reacting the oxazolidinone compound (10) with a reducing agent in a solvent to produce an alcohol compound (11).
使用される溶媒としては、 反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するもので あれば特に制限はないが、 例えば、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキ シェタンのようなエーテル類又はメタノール、 エタノール、 プロパノールのよう なアルコール類を挙げることができ、 好適にはエーテル類 （特にテトラヒ ドロフ ラン） である。 使用される還元剤としては、 例えば、 水素化ホウ素リチウム、 水素化ホウ素ナ トリウムのようなボロヒ ドリ ド類、水素化アルミニウムリチウム、水素化ビス （メ トキシェトキシ） アルミニウムナトリゥムのような金属水素化物類等の還元剤を 挙げることができ、 好適には水素化ビス （メ トキシエトキシ） アルミニウムナト リゥムである。 The solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material to some extent.For example, ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxetane or methanol, ethanol, and propanol Examples of such alcohols include ethers (particularly, tetrahydrofuran). Examples of the reducing agent used include borohydrides such as lithium borohydride and sodium borohydride, and metal hydrides such as lithium aluminum hydride and bis (methoxhetoxy) aluminum sodium. And bis (methoxyethoxy) aluminum sodium hydride.
反応温度は— 78°C乃至室温 （好適には— 50°C乃至— 30°C) で行なわれ、 反応時間は主に反応温度や溶媒により異なるが、 通常 1乃至 24時間 （好適には 2乃至 4時間） である。  The reaction is carried out at a temperature of −78 ° C. to room temperature (preferably −50 ° C. to −30 ° C.). The reaction time varies depending mainly on the reaction temperature and the solvent, but is usually 1 to 24 hours (preferably 2 to 24 hours). To 4 hours).
なお、 ォキサゾリジノン化合物 （1 0) は、 J. O r g. Ch em. ， 60卷， 3000頁 （ 1 995年） に記載された方法又はそれに準ずる方法により得るこ とができる。  The oxazolidinone compound (10) can be obtained by the method described in J. Org. Chem., Vol. 60, p. 3000 (1995) or a method analogous thereto.
反応終了後、 アルコール化合物 （1 1) は、 常法によって反応混合物から採取 することができる。 例えば、 反応混合液に、 還元剤を分解する物質、 例えば塩酸、 酢酸、 水等を注いで反応を停止した後、 水と混合しない有機溶剤を加え、 水洗し、 溶剤を留去することによって得られる。  After completion of the reaction, the alcohol compound (11) can be collected from the reaction mixture by a conventional method. For example, after pouring a substance that decomposes a reducing agent, for example, hydrochloric acid, acetic acid, water, etc. into the reaction mixture to stop the reaction, adding an organic solvent that does not mix with water, washing with water, and distilling off the solvent. Can be
得られたアルコール化合物 （1 1) は、 常法、 例えば再結晶、 再沈殿又はクロ マトグラフィ一等によって更に精製することができる。 第 C一 2工程は、 溶媒中、 塩基の存在下、 アルコール化合物 （1, 1) をスルホ ニル化剤と反応させて、 スルホン酸エステル化合物 （1 2) を得る工程である。 スルホ二ル化剤は、 式 R8S〇2— L又は （R8S〇2) 2〇 （式中、 R8は前記 と同意義であり、 Lは前記ハロゲン原子又はそれに代わる脱離基を示す） で示さ れる化合物であり、 例えば、 メタンスルホユルク口リ ド、 p—トルエンスルホニ ノレクロリ ド、 メシチレンスノレホニノレクロリ ド、 クロロメタンスノレホニノレクロリ ド、 メタンスルホン酸無水物又はトリフルォロメタンスルホン酸無水物を挙げること ができ、 好適にはトリフルォロメタンスルホン酸無水物である。 The obtained alcohol compound (11) can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography. Step C-12 is a step of reacting the alcohol compound (1, 1) with a sulfonylating agent in a solvent in the presence of a base to obtain a sulfonic acid ester compound (12). The sulfonylating agent is a compound represented by the formula R 8 S〇 2 —L or (R 8 S〇 2 ) 2 〇 (wherein R 8 is as defined above, and L is the halogen atom or a leaving group that substitutes for the halogen atom. And methanesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride, mesitylenesolephoninolechloride, chloromethanesulfoninolechloride, methanesulfonic anhydride or trifluorosulfonic acid. And trifluoromethanesulfonic anhydride. Preferred is trifluoromethanesulfonic anhydride.
塩基としては、 有機合成化学で通常用いられる塩基であれば特に限定はなく、 例えば、 トリェチルァミン、 ジィソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 ルチジン 等の有機塩基を挙げることができ、 好適にはジイソプロピルェチルァミンである。 反応溶媒としては、 反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば 特に制限はなく、 例えば、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン のようなェ一テル類、 石油ェ一テル、 へキサン、 ベンゼン、 トルエンのような炭 化水素類、 ジクロロメタン、 クロロホノレム、 1， 2—ジクロロェタンのようなハ ロゲン化炭化水素類等の非プロ トン性溶媒を挙げることができる。 これらのうち 好適な溶媒は炭化水素類 （特にトルエン） である。 The base is not particularly limited as long as it is a base usually used in synthetic organic chemistry. For example, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, lutidine And the like. Preferred is diisopropylethylamine. The reaction solvent is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material to some extent.Examples include ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxetane, petroleum ether, hexane, and the like. Examples include non-protonic solvents such as hydrocarbons such as benzene and toluene, and halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chlorophonolem and 1,2-dichloroethane. Preferred solvents among these are hydrocarbons, especially toluene.
反応温度は— 7 8 °C乃至室温 （好適には一 4 0 °C乃至室温） で行なわれ、 反応 時間は主に反応温度や溶媒により異なるが、 通常 0 . 5乃至 4時間 （好適には 0 . 5乃至 1時間） である。  The reaction is carried out at a temperature of −78 ° C. to room temperature (preferably 140 ° C. to room temperature). The reaction time varies mainly depending on the reaction temperature and the solvent, but is usually 0.5 to 4 hours (preferably 0.5 to 1 hour).
反応終了後、 スルホン酸エステル化合物 （1 2 ) は、 通常精製することなく、 反応混合物のまま次の第 C一 3工程の反応に用いる。  After completion of the reaction, the sulfonic acid ester compound (12) is used for the next reaction in step C13 without purification, usually without purification.
必要があれば、 常法によって反応混合物がら採取することもできる。 例えば、 反応混合液に、 水と混合しない有機溶剤を加え、 水洗し、 溶剤を留去することに よって得られる。 必要ならば常法、 例えば再結晶、 再沈殿又はクロマトグラフィ 一等によって更に精製することができる。 第 C— 3工程は、 溶媒中、 マロン酸エステルのアルカリ金属化体とスルホン酸 エステル化合物 （1 2 ) を反応させてジエステル化合物 （1 3 ) を製造する工程 である。  If necessary, the reaction mixture can be collected by a conventional method. For example, it can be obtained by adding an organic solvent immiscible with water to a reaction mixture, washing with water, and distilling off the solvent. If necessary, it can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography. Step C-3 is a step of producing a diester compound (13) by reacting an alkali metalated malonate with a sulfonate compound (12) in a solvent.
使用されるマロン酸エステルのアルカリ金属化体は、 第 B— 5工程と同様にし て得ることができる。  The alkali metalated malonate used can be obtained in the same manner as in Step B-5.
マロン酸エステルのアルカリ金属化体は、 スルホン酸エステル化合物 （1 2 ) に対して通常 1乃至 5モル当量用いることができ、 好適には 2乃至 4モル当量で ある。  The alkali metalated malonate can be used usually in an amount of 1 to 5 molar equivalents, preferably 2 to 4 molar equivalents, based on the sulfonic acid ester compound (12).
使用される溶媒としては、 反応を阻害しなければ特に限定はないが、 例えば、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセ トアミ ド、 へキサメチルホスホロ トリアミ ドのようなアミ ド類、 エーテル、 テトラヒ ドロピラン、 ジォキサン、 ジメ トキシ ェタンのようなェ一テル類、 メタノール、 エタノールのようなアルコール類又は 石油エーテル、 へキサン、 ベンゼン、 トルエン等の炭化水素類を挙げることがで き、 好適にはアミ ド類 （特にジメチルホルムアミ ド） である。 The solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.Examples include amides such as dimethylformamide, dimethylacetamide, hexamethylphosphorotriamide, ether, tetrahydropyran, and dioxane. , Dimethoxy Examples include ethers such as ethanol, alcohols such as methanol and ethanol, and hydrocarbons such as petroleum ether, hexane, benzene, and toluene. Amides (particularly, dimethylformamide) are preferred. C).
反応温度は室温乃至 1 0 0 °C (好適には室温乃至 5 0 °C) で行なわれ、 反応時 間は主に反応温度及び溶媒の種類によって異なるが、 通常 1乃至 1 5時間 （好適 には 1 . 5乃至 3時間） である。  The reaction is carried out at a temperature from room temperature to 100 ° C (preferably from room temperature to 50 ° C). The reaction time varies depending mainly on the reaction temperature and the type of the solvent, but is usually 1 to 15 hours (preferably 1 to 15 hours). Is 1.5 to 3 hours).
反応終了後、 混合物に塩酸、 硫酸等の鉱酸の水溶液を加えて処理すると、 ジェ ステル化合物 （1 3 ) が得られる。  After completion of the reaction, an aqueous solution of a mineral acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid is added to the mixture, and the mixture is treated to obtain a ester compound (13).
得られたジエステル化合物 （1 3 ) は、 必要ならば常法、 例えば再結晶、 再沈 殿又はクロマトグラフィー等によって更に精製することができる。 第 C一 4工程は、 溶媒中、 ジエステル化合物 （1 3 ) を還元剤を反応させてァ ルコール化合物 （1 4 ) を製造する工程である。 本工程は、 第 B— 3工程と同様 にして達成することができる。 第 C一 5工程は、 溶媒中、 トリァゾールのアルカリ金属塩と化合物 （1 4 ) を 反応させ、 前記アルコール化合物 （2— 1 ) を製造する工程である。  If necessary, the obtained diester compound (13) can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography. Step C-14 is a step of producing an alcohol compound (14) by reacting the diester compound (13) with a reducing agent in a solvent. This step can be achieved in the same manner as in Step B-3. Step C-15 is a step of reacting the alkali metal salt of triazole with the compound (14) in a solvent to produce the alcohol compound (2-1).
トリァゾールのアルカリ金属塩は、 水素化ナトリウム、水素化リチウム、 水素 化カリウムのようなアルカリ金属水素化物 （好適には水素化ナトリウム） と トリ ァゾ一ルを溶媒中 1 ： 1で反応させて調製される。  The alkali metal salt of triazole is prepared by reacting an alkali metal hydride (preferably sodium hydride) such as sodium hydride, lithium hydride, or potassium hydride with triazole in a 1: 1 ratio in a solvent. Is done.
トリァゾールのアルカリ金属塩は、 化合物 （1 4 ) に対して通常 1乃至 5モル 当量使用できるが、 好適には 3乃至 4モル当量である。  The alkali metal salt of triazole can be used usually in an amount of 1 to 5 molar equivalents, preferably 3 to 4 molar equivalents, relative to compound (14).
使用される溶媒としては、 反応を阻害しなければ特に限定はなく、 例えば、 ジ メチルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド、 へキサメチルホスホロ トリアミ ド のようなアミ ド類を挙げることができ、 好適にはジメチルホルムアミ ドである。 反応温度は室温乃至 1 2 0 °C (好適には 8 0乃至 1 0 0 °C) で行なわれ、 反応 時間は主に反応温度、 溶媒の種類によって異なるが、 通常 1乃至 1 5時間 （好適 には 3乃至 6時間） である。 反応終了後、 アルコール化合物 （2— 1 ) は、 常法によって反応混合物から採 取することができる。 例えば、 反応混合液に、 水と混合しない有機溶剤を加え、 水洗し、 溶剤を留去することによって得られる。 The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, and examples thereof include amides such as dimethylformamide, dimethylacetamide, and hexamethylphosphorotriamide. And preferably dimethylformamide. The reaction temperature is from room temperature to 120 ° C (preferably 80 ° C to 100 ° C). The reaction time varies depending mainly on the reaction temperature and the type of solvent, but is usually 1 to 15 hours (preferably 1 to 15 hours). 3 to 6 hours). After completion of the reaction, the alcohol compound (2-1) can be collected from the reaction mixture by a conventional method. For example, it can be obtained by adding an organic solvent immiscible with water to a reaction mixture, washing with water, and distilling off the solvent.
得られたアルコール化合物 （2— 1 ) は、 必要ならば常法、 例えば再結晶、 再 沈殿又はクロマトグラフィー等によって更に精製することができる。  The obtained alcohol compound (2-1) can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
[D法] [Method D]
D法は、 A法の原料であるモノチオール化合物 （2— 2) を製造する方法であ り、 下記の反応式によって示される。  Method D is a method for producing a monothiol compound (2-2), which is a raw material of Method A, and is represented by the following reaction formula.
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000052_0001
(16)  (16)
Figure imgf000052_0002
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A r R 1¾2及び1 8は、 前述と同様であり、 1 9及び1 1°は低級ァルキル 基又は炭素数 6乃至 1 0個のァリール基を示す。 低級アルキル基及び炭素数 6乃 至 1 0個のァリール基は、 前記と同意義である。 第 D— 1工程は、 アルコール化合物 （2— 1) の水酸基のうち 1個のみを式 R 9COで示されるァシル基で保護し、 モノエステル化合物 （1 5) を製造するェ 程である。 A r R 1 2 and 18 are the same as described above, and 19 and 11 ° represent a lower alkyl group or an aryl group having 6 to 10 carbon atoms. The lower alkyl group and the aryl group having 6 to 10 carbon atoms are as defined above. Step D-1 is a step of producing a monoester compound (15) by protecting only one of the hydroxyl groups of the alcohol compound (2-1) with an acyl group represented by the formula R 9 CO.
本工程に用いられる方法は、 有機合成化学の分野で用いられる一般的なァシル 化保護反応であれば特に限定はない。 通常、 前記のグリーン等の総説に記載され た方法又はそれに準ずる方法を用いることができる。  The method used in this step is not particularly limited as long as it is a general acylation protection reaction used in the field of organic synthetic chemistry. In general, the method described in the above-mentioned review of Green et al. Or a method similar thereto can be used.
すなわち、 本工程は、 アルコール化合物 （2— 1) を、 不活性溶媒中、 塩基の 存在下にァシル化剤と反応させることによって達成することができる。  That is, this step can be achieved by reacting the alcohol compound (2-1) with an acylating agent in an inert solvent in the presence of a base.
使用されるァシル化剤は、 式 R9CO— L又は （R9CO) 20 (式中 R9及び L は前記と同意義である） で表わされ、 例えば無水酢酸のようなアルカノィル酸無 水物、 ァセチルクロリ ドのようなアルカノィルハライ ド、 ベンゾイルクロリ ドの ようなァリ一ルカルポニルハライ ド等を挙げることができ、 好適には無水酢酸で ある。 The acylating agent used is represented by the formula R 9 CO—L or (R 9 CO) 20, wherein R 9 and L are as defined above, for example, alkanoic acid such as acetic anhydride. Examples thereof include anhydrous products, alkanol halides such as acetyl chloride, and arylcarbonyl halides such as benzoyl chloride, and acetic anhydride is preferred.
上記ァシル化剤は、 アルコール化合物 （2— 1) に対して、 通常 0. 5乃至 1. 5モル当量使用することができるが、 好適には 1. 0乃至 1. 1モル当量である。 使用される塩基としては、 例えばピリジン、 4— (ジメチルァミノ） ピリジン、 トリェチルァミン等の有機アミン類を挙げることができ、 好適にはピリジンであ る。  The above acylating agent can be used usually in an amount of 0.5 to 1.5 molar equivalents, preferably 1.0 to 1.1 molar equivalents, to the alcohol compound (2-1). Examples of the base used include organic amines such as pyridine, 4- (dimethylamino) pyridine, and triethylamine, and pyridine is preferred.
使用される溶媒としては、 例えばベンゼンのような芳香族炭化水素類、 ジクロ ロメタン、 クロ口ホルムのようなハロゲン化炭化水素類、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサンのようなェ一テル類、 ピリジン、 トリェチルァミンのような有機アミ ン類等を挙げることができるが、 好適には使用される塩基と同じ有機ァミン類を 溶媒として用いる。  Examples of the solvent used include aromatic hydrocarbons such as benzene, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, pyridine, and triethylamine. Organic amines and the like can be mentioned, but the same organic amine as the base used is preferably used as the solvent.
反応は、 通常— 20度乃至室温の範囲 （好適には 0°C乃至室温） で行われ、 反 応時間は反応条件によって異なるが、 通常 30分乃至 24時間 （好適には 1乃至 2時間） である。  The reaction is usually performed at a temperature in the range of −20 ° C. to room temperature (preferably 0 ° C. to room temperature), and the reaction time varies depending on the reaction conditions, but is usually 30 minutes to 24 hours (preferably 1 to 2 hours). It is.
反応終了後、 モノエステル化合物 （1 5) は、 常法によって反応混合物から採 取することができる。 例えば、 反応混合液に、 水と混合しない有機溶剤を加え、 水洗し、 溶剤を留去することによって得られる。 また、 本工程は、 酵素反応 （有機合成化学協会誌、 5 3卷、 6 6 8頁、 1 9 9 5年に記載された方法） を用いることによつても達成することができる。 After completion of the reaction, the monoester compound (15) can be collected from the reaction mixture by a conventional method. For example, add an organic solvent that does not mix with water to the reaction mixture, It is obtained by washing with water and distilling off the solvent. This step can also be achieved by using an enzymatic reaction (a method described in the Society of Synthetic Organic Chemistry, Japan, Vol. 53, p. 668, p. 1989).
すなわち、 本工程は、 アルコール化合物 （2— 1 ) を、 溶媒中、 ァシル基供与 体の存在下に、 ァシル基転移酵素と反応させることによって達成することができ る。  That is, this step can be achieved by reacting the alcohol compound (2-1) with an acyltransferase in the presence of an acyl group donor in a solvent.
使用される酵素としては、 例えばリパーゼ、 エステラーゼのような加水分解酵 素を挙げることができ、 好適にはリパ一ゼである。  Examples of the enzyme to be used include hydrolytic enzymes such as lipase and esterase, and lipase is preferable.
使用される溶媒としては、 例えばジクロロメタン、 クロ口ホルムのようなハロ ゲン化炭化水素類、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類、 ァセ トン、 メチルェチルケトンのようなケトン類、 ァセトニトリルのような二トリル 類などの非プロ トン性の溶媒を挙げることができ、 好適にはアセトンまたはァセ トニトリルである。  Examples of the solvent used include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, ketones such as acetone and methylethylketone, and acetonitrile. Examples include nonprotonic solvents such as various nitriles, preferably acetone or acetonitrile.
使用されるァシル基供与体は、 式 R 9 C O— E (式中、 R 9は前記と同意義であ り、 Eはアルケニルォキシ又はアルコキシ基を示す） で示され、 好適には酢酸ビ ニル、 酢酸イソプロぺニル、 酢酸ェチルのような酢酸エステル類を挙げることが でき、 最も好適には齚酸イソプロぺニルである。 The acyl group donor used is represented by the formula R 9 CO—E, wherein R 9 is as defined above, and E represents an alkenyloxy or alkoxy group. And acetates such as isopropyl, isopropyl acetate and ethyl acetate, and most preferably isopropyl acetate.
ァシル基供与体は、 基質に対して、 一般に大過剰量を用い、 反応溶媒として用 いてもよい。  The acyl group donor is generally used in a large excess amount with respect to the substrate, and may be used as a reaction solvent.
反応は、 酵素の至適温度以下で行われ、 通常— 2 0度乃至室温 （好適には 0 °C 乃至室温） で行われる。  The reaction is carried out at a temperature lower than the optimum temperature of the enzyme, usually at a temperature of −20 ° C. to room temperature (preferably 0 ° C. to room temperature).
反応時間は基質の種類、 酵素の量、 酵素の種類によって異なり、 反応がモノア シル化まで進行したときに酵素を濾別することによって反応を終了する。  The reaction time depends on the type of substrate, amount of enzyme, and type of enzyme. When the reaction has progressed to monoacylation, the reaction is terminated by filtering off the enzyme.
濾液から溶剤を留去することによって、 モノエステル化合物 （1 5 ) が得られ る。 本工程において、 目的のモノエステル化合物 （1 5 ) のほかにジエステル化合 物が副生することがあるが、 クロマトグラフィー、 再結晶、 再沈殿等の通常の分 離精製操作によって除去することができる。 第 D—2工程は、 溶媒中、 塩基の存在下、 モノエステル化合物 （1 5 ) をスル ホニル化剤と反応させてスルホン酸エステル化合物 （1 6 ) を得る工程である。 スルホ -ル化剤は、 式 R 8 S 0 2— L又は （R 8 S 0 2 ) 2 0 (式中、 R 8及び L は前記と同意義である） で示される化合物であり、 例えば、 メタンスルホユルク 口リ ド、 p— トノレエンスノレホニノレクロリ ド、 メシチレンスノレホニノレクロリ ド、 ク ロロメタンスノレホニ クロリ ド、 メタンスノレホン酸無水物、 トリフノレオロメタン スルホン酸無水物を挙げることができ、 好適にはメタンスルホユルクロリ ドであ る。 The monoester compound (15) is obtained by distilling off the solvent from the filtrate. In this step, in addition to the desired monoester compound (15), The product may be by-produced, but can be removed by ordinary separation and purification procedures such as chromatography, recrystallization, and reprecipitation. Step D-2 is a step in which the monoester compound (15) is reacted with a sulfonylating agent in a solvent in the presence of a base to obtain a sulfonic acid ester compound (16). The sulfolating agent is a compound represented by the formula R 8 S 0 2 —L or (R 8 S 0 2 ) 20 (wherein R 8 and L are as defined above), for example, Methanesulfojuruku Mouth lid, p-tonolenesnolehoninolechloride, mesitylenesolephoninolechloride, chloromethanesnolefonichloride, methanesnolefonic anhydride, trifnoroleromethanesulphonic anhydride And preferably methanesulfoyl chloride.
塩基としては、 有機合成化学で通常用いられる塩基であれば特に限定はなく、 例えば、 トリェチルァミン、 ジィソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 ルチジン 等の有機塩基を挙げることができ、 好適にはトリエチルァミンである。  The base is not particularly limited as long as it is a base usually used in organic synthetic chemistry, and examples thereof include organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, and lutidine. Min.
反応溶媒としては、 反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば 特に制限はなく、 例えば、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン のようなエーテル類、 石油エーテル、 へキサン、 ベンゼン、 トノレエンのような炭 化水素類、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 1， 2—ジクロロェタンのようなハ ロゲン化炭化水素類等の非プロ トン性溶媒を挙げることができる。 これらのうち 好適な溶媒はハロゲン化炭化水素類 （特にジクロロメタン） である。  The reaction solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.Examples include ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxetane, petroleum ether, hexane, benzene, and tonoleene. Non-protonic solvents such as hydrocarbons, dichloromethane, chloroform, and halogenated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane. Preferred solvents among these are halogenated hydrocarbons, especially dichloromethane.
反応温度は— 4 0 °C乃至室温 （好適には 0 °C乃至室温） で行なわれ、 反応時間 は主に反応温度や溶媒により異なるが、 通常 0 . 1乃至 4時間 （好適には 0 . 2 乃至 1時間） である。  The reaction is carried out at a temperature of −40 ° C. to room temperature (preferably 0 ° C. to room temperature), and the reaction time varies depending mainly on the reaction temperature and the solvent, but is usually 0.1 to 4 hours (preferably 0.1 to 4 hours). 2 to 1 hour).
反応終了後、 本工程のスルホン酸エステル化合物 （1 6 ) は、 常法によって反 応混合物から採取することができる。 例えば、 反応混合液に、 水と混合しない有 機溶剤を加え、 水洗し、 溶剤を留去することによって得られる。  After completion of the reaction, the sulfonic acid ester compound (16) in this step can be collected from the reaction mixture by a conventional method. For example, it can be obtained by adding an organic solvent that does not mix with water to a reaction mixture, washing with water, and distilling off the solvent.
得られたスルホン酸エステル化合物化合物 （1 6 ) は、 必要ならば常法、 例え ば再結晶、 再沈殿又はクロマトグラフィー等によって更に精製することができる。 第 D— 3工程は、 不活性溶媒中、 スルホン酸エステル化合物 （1 6 ) にチォ酸 のアルカリ金属塩を反応させてチオールエステル化合物 （1 7 ) を製造する工程 である。 The obtained sulfonic acid ester compound (16) can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography. Step D-3 is a step of producing a thiol ester compound (17) by reacting the sulfonic acid ester compound (16) with an alkali metal salt of thioic acid in an inert solvent.
使用されるチォ酸は、 式!^ °〇〇3 1"1 (式中、 R 1 Gは前記の通りである） で表 わされ、 例えばチォ酢酸、 チォ安息香酸を挙げることができ、 好適にはチォ酢酸 である。 The thioic acid used is represented by the formula! ^ ° 〇〇31 "1 (wherein, R 1 G is as described above), and examples thereof include thioacetic acid and thiobenzoic acid. Is thioacetic acid.
チォ酸のアルカリ金属塩は、 チォ酸と水素化リチウム、 水素化ナトリウム、 水 素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物 （好適には水素化ナトリウム） を溶 媒中 1 ： 1で混合して得られる。  The alkali metal salt of thioic acid is obtained by mixing thioic acid and an alkali metal hydride (preferably sodium hydride) such as lithium hydride, sodium hydride and potassium hydride in a 1: 1 mixture in a solvent. Can be
使用される溶媒としては、 例えばジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ドのようなアミ ド類、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類、 酢 酸ェチルのようなエステル類、 アセトン、 メチルェチルケトンのようなケトン類、 ァセトニトリルのような二トリル類などの非プロ トン性溶媒を挙げることができ、 好適にはアミ ド類 （特にジメチルホルムアミ ド） である。  Examples of the solvent used include amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, esters such as ethyl ethyl acetate, acetone, and methyl ethyl ketone. And non-protonic solvents such as ketones such as acetonitrile and nitriles such as acetonitrile, and amides (particularly dimethylformamide) are preferred.
反応は、 通常室温乃至 1 0 0度 （好適には 3 0乃至 5 0 °C) で行われ、 反応時 間は主に反応温度によって異なるが通常 3 0分乃至 4時間 （好適には 1乃至 2時 間） である。  The reaction is usually carried out at room temperature to 100 ° C. (preferably 30 ° C. to 50 ° C.). The reaction time varies depending mainly on the reaction temperature, but is usually 30 minutes to 4 hours (preferably 1 to 4 hours) 2 hours).
反応終了後、 チオールエステル化合物 （1 7 ) は、 常法によって反応混合物か ら採取することができる。 例えば、 反応混合液に、 水と混合しない有機溶剤を加 え、 水洗し、 溶剤を留去することによって得られる。  After completion of the reaction, the thiol ester compound (17) can be collected from the reaction mixture by a conventional method. For example, it can be obtained by adding an organic solvent that is immiscible with water to a reaction mixture, washing with water, and distilling off the solvent.
得られたチオールエステル化合物 （1 7 ) は、 必要ならば常法、 例えば再結晶、 再沈殿又はク口マトグラフィ一等によつて更に精製することができる。 第 D— 4工程は、 チオールエステル化合物 （1 7 ) をエステル交換又は加水分 解反応に付してモノチオール化合物 （2— 2 ) を製造する工程である。  If necessary, the obtained thiol ester compound (17) can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation, or mouth chromatography. Step D-4 is a step of subjecting the thiol ester compound (17) to a transesterification or hydrolysis reaction to produce a monothiol compound (2-2).
本工程は、 チオールエステル化合物 （1 7 ) に溶媒中、 塩基を作用させること により達成される。 使用される塩基としては、 例えばナトリウムメ トキシド、 ナトリウムエトキシ ドのようなアルカリ金属アルコラート、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウムのよ うなアルカリ金属水酸化物を挙げることができ、 好適にはナトリウムメ トキシド である。 This step is achieved by allowing a base to act on the thiol ester compound (17) in a solvent. Examples of the base used include alkali metal alcoholates such as sodium methoxide and sodium ethoxide, and alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, and preferably sodium methoxide. is there.
使用される溶媒としては、 例えばメタノール、 エタノールのようなアルコール 類若しくは水又はそれらの混合溶媒を挙げることができ、 好適にはアルコール類 (特にメタノール） である。  Examples of the solvent to be used include alcohols such as methanol and ethanol or water or a mixed solvent thereof, and preferably alcohols (particularly methanol).
反応は、 通常 _ 3 0度乃至室温 （好適には— 5 °C乃至 1 0 °C) で行われ、 反応 時間は通常 0 . 1乃至 2時間 （好適には 0 . 3乃至 0 . 7時間） である。  The reaction is usually carried out at a temperature of −30 ° C. to room temperature (preferably −5 ° C. to 10 ° C.), and the reaction time is usually 0.1 to 2 hours (preferably 0.3 to 0.7 hours). ).
反応終了後、 モノチオール化合物 （2— 2 ) は、 常法によって反応混合物から 採取することができる。 例えば、 反応混合液に塩酸、 硫酸等の鉱酸の水溶液を加 えて中和した後、 水と混合しない有機溶剤を加え、 水洗し、 溶剤を留去すること によって得られる。  After completion of the reaction, the monothiol compound (2-2) can be collected from the reaction mixture by a conventional method. For example, the reaction mixture is neutralized by adding an aqueous solution of a mineral acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, and then an organic solvent that is immiscible with water is added, followed by washing with water and distilling off the solvent.
得られたチオールエステル化合物 （2— 2 ) は、 それ以上精製することなく前 記の A法で述べたァセタ一ル化反応に用いる。  The obtained thiol ester compound (2-2) is used without further purification in the acetalization reaction described in the above-mentioned Method A.
また、 常法、 例えば再結晶、 再沈殿又はクロマトグラフィー等によって更に精 製することもできる。 Further, it can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
[E法] [Method E]
E法は、 A法の原料化合物であるジチオール化合物 （2— 3) を製造する方法 であり、 下記の反応式によって示される。  Method E is a method for producing a dithiol compound (2-3) which is a raw material compound of method A, and is represented by the following reaction formula.
oos==
Figure imgf000058_0001
oos ==
Figure imgf000058_0001
上記式中、 A r R\ R2、 R8及び R1Qは、 前述と同意義である。 In the above formula, A r R \ R 2 , R 8 and R 1Q are as defined above.
第 E— 1工程は、 アルコール化合物 （2— 1 ) をスルホニル化剤と反応させて、 ビススルホン酸エステル化合物 （1 8) を製造する方法である。 本工程はスルホ 二ル化剤をアルコール化合物 （2— 1) に対して 2モル当量用いる点を除き、 第 D— 2工程と同様の方法によって達成することができる。  The E-1 step is a method for producing a bissulfonic acid ester compound (18) by reacting an alcohol compound (2-1) with a sulfonylating agent. This step can be achieved by the same method as in Step D-2, except that the sulfonylating agent is used at 2 molar equivalents relative to the alcohol compound (2-1).
第 E— 2工程は、 ビススルホン酸エステル化合物 （1 8) をチォ酸のアルカリ 金属塩と反応させて、 ビスチオールエステル化合物 （1 9) を製造する工程であ る。 本工程は、 第 D— 3工程と同様の方法によって達成することができる。  Step E-2 is a step of reacting the bissulfonic acid ester compound (18) with an alkali metal salt of thioic acid to produce a bisthiol ester compound (19). This step can be achieved by the same method as in Step D-3.
第 E— 3工程は、 ビスチオールエステル化合物 （1 9) をエステル交換又は加 水分解反応に付して、 ジチオール化合物 （2— 3) を製造する工程である。 本ェ 程は、 第 D— 4工程と同様の方法によって達成することができる。 In step E-3, the bisthiol ester compound (19) is transesterified or added. This is a process for producing a dithiol compound (2-3) by subjecting it to a water splitting reaction. This step can be achieved by the same method as in Step D-4.
[F法] [Method F]
F法は、 A法の原料化合物であるアルデヒ ド化合物 （3) のうち が 2ま たは 3の化合物を製造する方法であり、 下記の反応式によって示される。  Method F is a method for producing a compound having 2 or 3 of the aldehyde compound (3), which is the starting compound of Method A, and is represented by the following reaction formula.
Ph3P=CH-CHO Ph 3 P = CH-CHO
OHC-(CH=CH)p-1-(C=C)q-(CH=CH)r-Ar2 (3) OHC- (CH = CH) p-1- (C = C) q- (CH = CH) r -Ar 2 (3)
第 F— 1工程  Step F-1
(3-1)  (3-1)
Ph3P=CH-CH=CH-CHO Ph 3 P = CH-CH = CH-CHO
OHC-(CH=CH)p-2-(C=C)q-(CH=CH)r-Ar2 (3) OHC- (CH = CH) p-2- (C = C) q- (CH = CH) r -Ar 2 (3)
第 F— 2工程  Step F-2
(3-2)
Figure imgf000059_0001
上記式中、 A r 2、 p、 q及び!：は、 前述と同意義である。 (3-2)
Figure imgf000059_0001
In the above formula, Ar 2 , p, q and!: Are as defined above.
本法は、 アルデヒ ド化合物 （3) より炭素数が 2個少ない （すなわち、 pが 1 少ない） アルデヒ ド化合物 （3— 1) に市販の （トリフエニルホスホラユリデン） ァセトアルデヒ ドを反応させるカ 第 F— 1工程） 、 アルデヒ ド化合物 （3) よ り炭素数が 4個少ない （すなわち、 pが 2少ない） アルデヒ ド化合物 （3— 2) に文献（Te t r a h e d r o n L e t t. , 23卷， 1 67頁（1 982年）） に記載の （トリフエニルホスホラユリデン） クロトンアルデヒ ドを反応させるか (第 F— 2工程） 、 またはアルデヒ ド化合物 （3— 2) に （トリフエニルホスホ ラニリデン） ァセトアルデヒ ドを 2モル当量反応させる（第 F— 3工程） ことに よって達成される。  This method involves reacting a commercially available (triphenylphosphoraylidene) acetoaldehyde with an aldehyde compound (3-1) having two fewer carbon atoms (ie, one less p) than the aldehyde compound (3). Step F-1), the aldehyde compound (3-2), which has 4 fewer carbon atoms (that is, p is 2 less) than the aldehyde compound (3), is described in the literature (Te trahedron Let et. (P. 67 (1982)) by reacting (triphenylphosphoraylidene) crotonaldehyde (Step F-2) or by adding (triphenylphosphoranylidene) to the aldehyde compound (3-2). This is achieved by reacting acetoaldehyde with 2 molar equivalents (Step F-3).
反応溶媒としては、 原料であるアルデヒ ド化合物とホスホラン試薬をある程度 溶解し反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、 例えば、 ベンゼン、 トル ェンのような芳香族炭化水素類、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 1， 2—ジク ロロェタンのようなハロゲン化炭化水素類、 メタノール、 エタノール、 プロパノThe reaction solvent is not particularly limited as long as it does not disturb the reaction by dissolving the starting aldehyde compound and the phosphorane reagent to some extent, and includes, for example, benzene and toluene. Aromatic hydrocarbons such as chlorobenzene, halogenated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane, methanol, ethanol, propano
—ル、 2—プロパノールのようなアルコール類、 ァセトニトリルのような二トリ ル類、 酢酸ェチルのようなエステル類、 , N—ジメチルホルムアミ ド、 N， N ージメチルァセトアミ ドのようなアミ ド類、 ジメチルスルホキシドのようなスル ホキシド類、 ジェチルェ一テル、 テトラヒ ドロフラン、 1， 4—ジォキサン、 ジ メ トキシェタンのようなエーテル類、 アセトン、 メチルェチルケトンのようなケ トン類、 水及びそれらの混合物が挙げられ、 好適には芳香族炭化水素類 （特にト ルェン） である。 , Alcohols such as 2-propanol, nitriles such as acetonitrile, esters such as ethyl acetate, amides such as, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide , Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, and dimethoxetane; ketones such as acetone and methylethyl ketone; water; and And is preferably an aromatic hydrocarbon (particularly toluene).
反応温度は、 0 °C乃至溶媒の沸点の範囲 （好適には室温乃至 6 0 °C) で行われ、 反応時間は通常 1乃至 2 4時間 （好適には 1乃至 5時間） である。  The reaction is carried out at a temperature ranging from 0 ° C to the boiling point of the solvent (preferably from room temperature to 60 ° C), and the reaction time is usually from 1 to 24 hours (preferably from 1 to 5 hours).
反応に用いられるホスホラン試薬の量は、 F— 1又は F— 2工程の場合には、 通常アルデヒ ド化合物 （3— 1 ) または （3— 2 ) に対し 0 . 5乃至 1 . 5モル 当量 （好適には 0 . 7乃至 1 . 2モル当量） である。 F— 3工程の場合には、 通 常アルデヒ ド化合物 （3— 1 ) または （3— 2 ) に対し 1 . 5乃至 5モル当量 （好 適には 1 . 5乃至 2 . 5モル当量） である。  In the case of the F-1 or F-2 step, the amount of the phosphorane reagent used in the reaction is usually 0.5 to 1.5 molar equivalents relative to the aldehyde compound (3-1) or (3-2) ( Preferably, it is 0.7 to 1.2 molar equivalent). In the case of the F-3 step, usually 1.5 to 5 molar equivalents (preferably 1.5 to 2.5 molar equivalents) to the aldehyde compound (3-1) or (3-2). is there.
なお、 本反応の原料化合物であるアルデヒ ド化合物 （3— 1 ) 及び （3— 2 ) は、 特開平 8— 3 3 3 3 5 0に開示された方法またはそれに準ずる方法で製造す ることができ、 また、 それらアルデヒ ド化合物よりさらに炭素鎖の短いアルデヒ ド化合物を原料化合物とする、 本 F法と同様な炭素鎖伸長反応によつても製造す ることができる。  The aldehyde compounds (3-1) and (3-2), which are the starting compounds for this reaction, can be produced by the method disclosed in JP-A-8-33350 or a method analogous thereto. It can also be produced by a carbon chain extension reaction similar to the method F using an aldehyde compound having a shorter carbon chain than the aldehyde compound as a starting compound.
反応終了後、 反応混合液を濃縮し、 不溶物を濾過して除き、 母液をクロマトグ ラフィ一、 再結晶、 再沈殿等の通常の方法により精製することにより、 アルデヒ ド化合物 （3 ) が得られる。 【産業上の利用可能性】 After completion of the reaction, the reaction mixture is concentrated, insolubles are removed by filtration, and the mother liquor is purified by a conventional method such as chromatography, recrystallization, reprecipitation, etc., to obtain the aldehyde compound (3). . [Industrial applicability]
本発明の式 （1 ) で表わされる化合物及びその薬理上許容される塩は、 種々の 真菌に対して優れた抗真菌活性を示し、 毒性も少ないので抗真菌剤の有効成分と して有用である。 式 （1 ) で表わされる化合物及びその薬理上許容される塩を抗 真菌剤として使用する場合には、 それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される、 賦形剤、 希釈剤等と混合し、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤若しくはシロップ 剤等による経口的又は注射剤等による非経口的に投与することができる。  The compounds of the present invention represented by the formula (1) and pharmacologically acceptable salts thereof exhibit excellent antifungal activity against various fungi and have low toxicity, so that they are useful as active ingredients of antifungal agents. is there. When the compound represented by the formula (1) and a pharmacologically acceptable salt thereof are used as an antifungal agent, they may be mixed with a pharmacologically acceptable excipient or diluent by itself or an appropriate pharmacologically acceptable salt. It can be administered orally, such as tablets, capsules, granules, powders or syrups, or parenterally, such as injections.
これらの製剤は、 賦形剤 （例えば、 乳糖、 白糖、 ブドウ糖、 マンニット、 ソル ビットのような糖誘導体； トウモロコシデンプン、 馬鈴薯デンプン、 α—デンプ ン、 デキストリン、 カルボキシメチルデンプンのようなデンプン誘導体；結晶セ ルロース、 低置換度ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチル セノレロース、 カルボキシメチルセノレロース、 カノレボキシメチノレセルロースカルシ ゥム、 内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリゥムのようなセルロース誘導 体；ァラビアゴム ；デキス トラン； プルラン；軽質無水珪酸、 合成珪酸アルミ二 ゥム、 メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩類； リン酸カルシウムの ようなリン酸塩類；炭酸カルシウムのような炭酸塩類；硫酸カルシウムのような 硫酸塩類等） 、 結合剤 （例えば、 前記の賦形剤；ゼラチン； ポリビニルピロリ ド ン；マクロゴール等） 、 崩壊剤 （例えば、 前記の賦形剤； クロスカルメロースナ トリウム、 カルボキシメチルスターチナトリウム、 架橋ポリビュルピロリ ドンの ような化学修飾された、 デンプン、 セルロース誘導体等） 、 滑沢剤 （例えば、 タ ルク ； ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム、 ステアリン酸マグネシウムのよ うなステアリン酸金属塩； コロイ ドシリカ ； ビーガム； ビーズヮックス、 ゲイ口 ゥのようなヮックス類；硼酸； グリココール； フマル酸；アジピン酸のような力 ルボン酸類：安息香酸ナトリウムのようなカルボン酸ナトリウム塩；硫酸ナトリ ゥムのような硫酸類塩； ロイシン； ラウリル硫酸ナトリゥム、 ラウリル硫酸マグ ネシゥムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、 珪酸水和物のような诖酸類；前記 の賦形剤におけるデンプン誘導体等） 、 安定剤 （例えば、 メチルパラペン、 プロ ピルパラペンのようなパラォキシ安息香酸エステル類； クロロブタノール、 ベン ジルアルコール、 フエニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザ ルコニゥム ； フエノール； クレゾ一ルのようなフエノール類； チメロサール； 無 水酢酸； ソルビン酸等） 、 矯味矯臭剤 （例えば、 通常使用される、 甘味料、 酸味 料、 香料等） 、 懸濁化剤 （例えば、 ポリソルべ一ト 8 0、 カルボキシメチルセル ロースナトリウム等） 、 希釈剤、 製剤用溶剤 （例えば、 水、 エタノール、 グリセ リン等） 等の添加物を用いて周知の方法で製造される。 These preparations may contain excipients (eg, sugar derivatives such as lactose, sucrose, glucose, mannitol, sorbitol; starch derivatives such as corn starch, potato starch, α-starch, dextrin, carboxymethyl starch; Cellulose derivatives such as crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylsenorellose, carboxymethylsenorellose, canoleboximetinolecellulose calcium, and internally cross-linked carboxymethylcellulose sodium; Dextran; pullulan; silicates such as light silicic anhydride, synthetic aluminum silicate, magnesium metasilicate magnesium; phosphates such as calcium phosphate; carbonates such as calcium carbonate; calcium sulfate; , A binder (eg, the above-mentioned excipient; gelatin; polyvinylpyrrolidone; macrogol, etc.); a disintegrant (eg, the above-mentioned excipient; croscarmellose sodium, carboxymethyl) Chemically modified starch such as starch sodium, cross-linked polyvinylpyrrolidone, starch, cellulose derivatives, etc., lubricants (eg, talc; stearic acid; metal stearate salts such as calcium stearate, magnesium stearate; Dosilica; veegum; beads such as beads, gay mouth; boric acid; glycochol; fumaric acid; forces such as adipic acid rubonic acids: sodium carboxylate such as sodium benzoate; sodium sulfate Sulfates; leucine; sodium lauryl sulfate Lauryl sulfates such as magnesium lauryl sulfate; sulfuric acids such as silicic anhydride and silicic acid hydrate; starch derivatives in the above-mentioned excipients); stabilizers (eg, paraoxybenzoic acid such as methylparapene and propylparapene) Acid esters; chlorobutanol, ben Alcohols such as zyl alcohol and phenylethyl alcohol; benzaluconium chloride; phenols; phenols such as cresol; thimerosal; anhydrous acetic acid; sorbic acid, etc.) and flavoring agents (for example, commonly used, Sweeteners, acidulants, flavors, etc., suspending agents (eg, polysorbate 80, carboxymethyl cellulose sodium, etc.), diluents, formulation solvents (eg, water, ethanol, glycerin, etc.), etc. It is manufactured by a well-known method using the additive of (a).
その使用量は症状、 年齢等により異なるが、 経口投与の場合には、 1回当たり 下限 l mg (好適には、 5mg) 、 上限 2 0 0 0mg (好適には、 l O O Omg) を、 静 脈内投与の場合には、 1回当たり下限 0. l mg (好適には 0. 5mg) 、 上限 6 0 Omg (好適には、 5 0 0nig) を成人に対して、 1 日当たり 1乃至 6回症状に応じ て投与することが望ましい。 The dosage varies depending on symptoms, age, etc., but in the case of oral administration, the lower limit is 1 mg (preferably 5 mg) and the upper limit is 200 mg (preferably 100 mg) per dose. in the case of the pulse administration is once per limit 0. l mg (preferably 0. 5 mg), against the upper 6 0 Omg (preferably, 5 0 0ni g) adults per day 1-6 It is desirable to administer according to the symptoms.
【発明を実施するための最良の態様】 BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
以下に実施例、 製剤例、 及び試験例をあげて本発明をさらに詳しく説明するが 本発明の範囲はこれに限定されるものではない。  Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples, Formulation Examples, and Test Examples, but the scope of the present invention is not limited thereto.
(実施例 1 ) (Example 1)
( 2 R , 3 S ) 2 (2, _4—ジフルオロフェニル）—一 3—メチル一 1 — ( (2 R, 3 S) 2 (2, _4-difluorophenyl) -1-3-methyl-1 — (
H— 1，_ 2， _4— トリァゾール一 1 一ィル）—一 4— [ 2 - [4 - (トリフゾレオ口 メチノレ） フエ二ノレ] 3—ジォキサン一 5—ィル] 2—ブタノール （例示 化合物 1 4 ) H—1, _2, _4—triazole-1-yl) —1 4— [2- [4- (trifzoleo methinole) pheninole] 3-dioxane-15-yl] 2-butanol (Example compound 14 )
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(1) (2 R, 3 R) —3— （2， 4—ジフルオロフヱニル） 一3—ヒ ドロキ シ一 2—メチノレ一 4— ( 1 H- 1 , 2， 4—トリァゾ一ルー 1—ィル） ブチラミ K
Figure imgf000062_0001
(1) (2 R, 3 R) —3— (2,4-Difluorophenyl) 1-3—Hydroxy 1 2-Methinole 4— (1 H-1,2,4-Triazo 1 —Ill) Butirami K
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特開平 8— 53426号に記載されている方法に準じて得られる （2 S， 3 R) 一 （2， 4—ジフルオロフェニル） _ 3—ヒ ドロキシ一 2—メチノレ一 4— ( 1 H — 1， 2， 4—トリァゾ一ル一 1—ィル） ブチロニトリル 279mg ( 1. Ommol) と炭酸ナトリウム 424 mg (4. Ommol) とを 30 <½含水アセトン 10 ml 中、 0°Cで攪拌した。 ここに、 3 1 %過酸化水素水 0. 6ml を滴下し、 室温で 1 8 時間攪拌後、 水 3 Oml を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を亜硫酸水素ナ トリウム水溶液、 飽和食塩水で洗い、 乾燥後、 溶媒を留去して得られた油状残留 物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィ一に付した。 さらにジクロロメ タン一メタノール （1 0 ： 1) 混合溶媒で溶出して標記目的化合物 242mg (収 率 82%) を無色油状物として得た。 酢酸ェチル—へキサンより再結晶し、 無色 プリズム状結晶を得た。
Figure imgf000063_0001
(2S, 3R) -1- (2,4-difluorophenyl) _3-hydroxy-12-methylinole 4- (1H—1) obtained according to the method described in JP-A-8-53426. 279 mg (1.0 mmol) of butyronitrile and 424 mg (4.0 mmol) of sodium carbonate were stirred at 0 ° C in 10 ml of 30 <½ aqueous acetone. To this, 0.6 ml of a 31% aqueous hydrogen peroxide solution was added dropwise, and after stirring at room temperature for 18 hours, 3 Oml of water was added, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer was washed with an aqueous sodium hydrogen sulfite solution and saturated saline, dried, and then the solvent was distilled off. The resulting oily residue was subjected to column chromatography using silica gel. Further, elution with a mixed solvent of dichloromethane-methanol (10: 1) gave 242 mg (yield: 82%) of the title compound as a colorless oil. Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism-like crystals.
NMRスぺク トノレ （270 MHz, CDC13) δ ppm ： 1.06(3H, d， J=7.2Hz) , 3.13 (IH, q, J=7.2Hz) , 4.50 (IH, d, J=14.1Hz), 4.86 (IH, d, J=14.1Hz) , 5.56 (IH, bs) , 5.93 (IH, s), 6.33 (IH, bs), 6.70-6.83 (2H, m), 7.42-7.53 (IH, m), 7.73 (IH, s), 7.94 (IH, s)。 NMR spectrum Honoré (270 MHz, CDC1 3) δ ppm: 1.06 (3H, d, J = 7.2Hz), 3.13 (IH, q, J = 7.2Hz), 4.50 (IH, d, J = 14.1Hz) , 4.86 (IH, d, J = 14.1Hz), 5.56 (IH, bs), 5.93 (IH, s), 6.33 (IH, bs), 6.70-6.83 (2H, m), 7.42-7.53 (IH, m ), 7.73 (IH, s), 7.94 (IH, s).
融点： 159°C  Melting point: 159 ° C
I Rスぺク トル v max CHC13 cm—1： 3521, 3403, 1675, 1619， 1273, 1140。 IR spectrum v max CHC1 3 cm— 1 : 3521, 3403, 1675, 1619, 1273, 1140.
マススペク トル m/z (EI) ： 297 (M+l), 214, 197, 141(100%)。 比旋光度 [a] D 25 - 55.6° (c=l.32, CHC13)。 Mass spectrum m / z (EI): 297 (M + l), 214, 197, 141 (100%). Specific rotation [a] D 25 - 55.6 ° (c = l.32, CHC1 3).
(2) プロピル （2 R， 3 R) — 3 _ (2， 4—ジフルオロフヱニル） 一3 —ヒ ドロキシ一 2—メチルー 4— (1 H— 1， 2, 4一 トリァゾ一ル一 1—ィノレ） ブチラ一ト (2) Propyl (2 R, 3 R) — 3 _ (2,4-difluorophenyl) 1-3 — Hydroxy-1- 2-methyl 4- (1 H— 1, 2, 4-triazole-1 —Inore) Butirato
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(1) で得た （2 R， 3 R) —3— (2， 4—ジフルオロフェニル） 一3—ヒ ドロキシ一 2—メチル一4— ( 1 H- 1 , 2, 4— トリァゾーノレ一 1—ィノレ） ブ チラミ ド 85mg (0. 3瞧 ol) をプロパノール 4ml中、 0°Cで攪拌した。 ここに、 トリフルォロメタンスルホン酸 1. Oml を滴下し、 9時間還流後、 炭酸水素ナ トリウム水溶液 30ml を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水で 洗い、 乾燥後、 溶媒を留去して得られた油状残留物をシリカゲルを用いるカラム クロマトグラフィーに付した。 さらに酢酸ェチルーへキサン （3 : 1) 混合溶媒 で溶出して標記目的化合物 72 mg (収率 74 %) を無色油状物として得た。 (2R, 3R) —3— (2,4-difluorophenyl) 1-3-hydroxy-1 2-methyl-14— (1H-1, 2,4—triazono 1— (Inole) Butyramide (85 mg, 0.3 mol) was stirred at 0 ° C. in 4 ml of propanol. To the mixture, 1.Oml of trifluoromethanesulfonic acid was added dropwise, and after refluxing for 9 hours, 30 ml of an aqueous sodium hydrogencarbonate solution was added, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline, dried, and the solvent was distilled off. The obtained oily residue was subjected to column chromatography using silica gel. Further, elution was carried out with a mixed solvent of ethyl acetate-hexane (3: 1) to obtain 72 mg (yield 74%) of the title compound as a colorless oil.
NMRスぺク トル（2 70MHz, CDC13) δ pm ： 0.95-1.05 (6H, m) , 1.72 (2H, m), 3.29 (1H, q, J=7.2Hz), 4, 08 - 4.20 (2H, m) , 4.57 (1H, d， J=14.1Hz) , 4.83(1H, d， J=14.1Hz), 5.23 (1H, s), 6.71— 6.84 (2H, m) , 7.41-7.51 (1H, m) , 7.70 (1H, s) , 7.99(1H, s)。 NMR spectrum (2 70MHz, CDC1 3) δ pm: 0.95-1.05 (6H, m), 1.72 (2H, m), 3.29 (1H, q, J = 7.2Hz), 4, 08 - 4.20 (2H , m), 4.57 (1H, d, J = 14.1Hz), 4.83 (1H, d, J = 14.1Hz), 5.23 (1H, s), 6.71-6.84 (2H, m), 7.41-7.51 (1H, m), 7.70 (1H, s), 7.99 (1H, s).
I Rスペク トル v max CHC13 cnT1 : 3440, 2977, 1705, 1619, 1600, 1503, 1274, 1135。 IR spectrum v max CHC1 3 cnT 1 : 3440, 2977, 1705, 1619, 1600, 1503, 1274, 1135.
マススペク トル m/z (EI) ： 340 (M+l), 280, 257, 224, 197， 141(100%)。 (3) (2 S， 3 R) ー3— （2， 4ージフルオロフェニル） ー 2—メチル一 4— ( 1 H- 1 , 2， 4— トリァゾール一 1—ィル） _ 1， 3—ブタンジオール Mass spectrum m / z (EI): 340 (M + l), 280, 257, 224, 197, 141 (100%). (3) (2S, 3R) -3- (2,4-difluorophenyl) -2-methyl-1-4- (1H-1, 2,4-triazole-11-yl) _1,3- Butanediol
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(2) で得た プロピル （2R， 3 R) — 3— (2, 4—ジフルオロフェニ ル） 一 3—ヒ ドロキシ一 2—メチル一 4 _ (1 H— 1， 2， 4一 トリァゾ一ル一 1—ィル） プチラート 71mg (0. 21 mmol) をエタノール 5ml 中、 0°Cで攪拌 した。 ここに、 水素化ホウ素リチウム 35rag をエタノール 3ml に懸濁させたも のを滴下し、 室温で 1 5時間攪拌後、 水 1 5ml を加えた。 食塩で飽和させた後、 鲊酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗い、 乾燥後、 溶媒を留去して 得られた油状残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーに付した。 さらにジクロロメタン一メタノール （1 0 : 1) 混合溶媒で溶出して標記目的化 合物 58mg (収率 97%) を無色油状物として得た。 酢酸ェチルーへキサンより 再結晶し、 無色プリズム状結晶を得た。 Propyl (2R, 3 R) obtained in (2) — 3— (2,4-difluorophenyl) 1-3-hydroxy-12-methyl-1 4 _ (1H—1, 2, 4-triazole) (11-yl) 71 mg (0.21 mmol) of butylate was stirred at 0 ° C in 5 ml of ethanol. A suspension of 35 rag of lithium borohydride in 3 ml of ethanol was added dropwise thereto, and after stirring at room temperature for 15 hours, 15 ml of water was added. After saturated with sodium chloride, the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline, dried, and the solvent was distilled off. The obtained oily residue was subjected to column chromatography using silica gel. Further, elution with a mixed solvent of dichloromethane-methanol (10: 1) yielded 58 mg (97% yield) of the title compound as a colorless oil. Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals.
NMRスぺク トル （270MHz, CDC13) δ ppm ： 0.84 (3H, d, J=7.2Hz) , 2.35 (1H, m) , 2.80 (1H, bs), 3.85 (1H, m) , 3.98 (1H, d, J=ll.1Hz), 4.77 (1H, d, J=14.1Hz), 4.96 (1H, d, J=14.1Hz), 5.30 (1H, bs) , 6.67-6.82 (2H, m) , 7.35-7.47 (1H, m) , 7.76 (1H, s), 7.91 (1H, s)。 NMR spectrum (270MHz, CDC1 3) δ ppm : 0.84 (3H, d, J = 7.2Hz), 2.35 (1H, m), 2.80 (1H, bs), 3.85 (1H, m), 3.98 (1H , d, J = ll.1Hz), 4.77 (1H, d, J = 14.1Hz), 4.96 (1H, d, J = 14.1Hz), 5.30 (1H, bs), 6.67-6.82 (2H, m), 7.35-7.47 (1H, m), 7.76 (1H, s), 7.91 (1H, s).
融点： 126°C  Melting point: 126 ° C
I Rスぺク トノレ v max KBr cm—1： 3254, 1619, 1500, 1136。 IR spectrum: v max KBr cm— 1 : 3254, 1619, 1500, 1136.
マススぺク トノレ m/z (EI) ： 284 (M+l), 201, 182, 155, 141(100%)。  Mass storage m / z (EI): 284 (M + l), 201, 182, 155, 141 (100%).
比旋光度 [a] D25 -67.5° (c=l.24, CHC 。 (4) (4 R， 5 S) - 4 - (2, 4ージフルオロフェニル） 一 5—メチルー 4 - ( 1 H- 1 , 2， 4— トリァゾールー 1—ィルメチル） — 1， 3， 2—ジォ キサチアン一 2， 2—ジォキシド Specific rotation [a] D 25 -67.5 ° (c = l.24, CHC. (4) (4R, 5S) -4- (2,4-difluorophenyl) -1-5-methyl-1- (1H-1,2,4-triazole-1-ylmethyl) -1,3,2-di Oxathian-1, 2, 2-dioxide
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(3) で得た （2 S， 3 R) —3— (2， 4—ジフルオロフェニル） 一 2—メ チル—4— ( 1 H- 1 , 2， 4— トリァゾール一 1—ィル） 一 1， 3—ブタンジ ォ一ノレ 670mg (2. 36mmol) をジクロロメタン 22 ml 中、 0°Cで攪拌した。 ここに、 トリェチルァミン 0. 9m 1を加え、 塩化チォニル 0. 2 lml をジクロ ロメタン 3ml に懸濁させたものをゆつく りと滴下し、 0°Cで 30分間攪拌後、 水 30ml を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗い、 乾燥後、 溶媒を留去して得られた油状残留物をシリ力ゲルを用レ、るカラムクロマトグラフ ィ一に付した。 さらにジクロロメタン一メタノール （20 ： 1) 混合溶媒で溶出 し、 環状亜硫酸エステルの粗製品を無色油状物として得た。 これをァセトニトリ ル 20ml 中、 0°Cで撹袢した。 ここに、 塩化ルテニウム （III) 水和物 63 m g の水 25 ml溶液と過ヨウ素酸ナトリウム 763 mg (3. 57画 ol) を加え、 室温 で 1. 5時間攪拌後、 炭酸水素ナトリウム 30 m 1を加え、 酢酸ェチルにて抽出 した。 有機層を飽和食塩水で洗い、 乾燥後、 溶媒を留去して得られた油状残留物 をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィ一に付した。 さらに酢酸ェチルー へキサン （1 : 1) 混合溶媒で溶出して標記目的化合物 442 mg (収率 54%) を白色固体として得た。 ジクロロメタン一へキサンより再結晶し、 無色プリズム 状結晶を得た。 NMRスぺク トル （2 70 MHz, CDC13) 6 ppm ： 1.10 (3H, d, J=7.1Hz) , 2.85(1H, q, J=7.1Hz), 4.61 (1H, d, J=13.1Hz), 4.91 (1H, d, J=15.0Hz), 5.27 (1H, d, J=13.1Hz), 5.64(1H, d， J=15.0Hz), 6.71— 7.09 (3H， m), 7.59 (1H, s) , 8.31 (1H, s)。 (2 S, 3 R) —3— (2,4-difluorophenyl) -1 2-methyl—4— (1 H-1,2,4-triazole-1-yl) obtained in (3) 670 mg (2.36 mmol) of 1,3-butanediol were stirred in 22 ml of dichloromethane at 0 ° C. To this, 0.9 ml of triethylamine was added, and 0.2 lml of thionyl chloride suspended in 3 ml of dichloromethane was slowly added dropwise.After stirring at 0 ° C for 30 minutes, 30 ml of water was added, and acetic acid was added. Extracted with ethyl. The organic layer was washed with saturated saline, dried, and then the solvent was distilled off. The resulting oily residue was subjected to column chromatography using a silica gel. Further, elution was carried out with a mixed solvent of dichloromethane-methanol (20: 1) to obtain a crude product of a cyclic sulfite as a colorless oil. This was stirred at 0 ° C. in 20 ml of acetonitrile. To this was added a solution of 63 mg of ruthenium (III) chloride hydrate in 25 ml of water and 763 mg (3.57 ol) of sodium periodate, and after stirring at room temperature for 1.5 hours, 30 ml of sodium hydrogen carbonate was added. And extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried, and the solvent was distilled off. The obtained oily residue was subjected to column chromatography using silica gel. The residue was eluted with a mixed solvent of ethyl acetate-hexane (1: 1) to obtain 442 mg (yield 54%) of the title compound as a white solid. Recrystallization from dichloromethane-hexane gave colorless prism crystals. NMR spectrum (2 70 MHz, CDC1 3) 6 ppm: 1.10 (3H, d, J = 7.1Hz), 2.85 (1H, q, J = 7.1Hz), 4.61 (1H, d, J = 13.1Hz ), 4.91 (1H, d, J = 15.0Hz), 5.27 (1H, d, J = 13.1Hz), 5.64 (1H, d, J = 15.0Hz), 6.71-- 7.09 (3H, m), 7.59 (1H , s), 8.31 (1H, s).
融点： 193- 194°C  Melting point: 193-194 ° C
I Rスぺク トノレ v max KBr cm—1 ： 1622, 1506, 1395, 1200, 1135。 IR spectrum: v max KBr cm— 1 : 1622, 1506, 1395, 1200, 1135.
マススペク トル m/z (EI) ： 346 (M+l, 100%) , 266, 248, 236。  Mass spectrum m / z (EI): 346 (M + l, 100%), 266, 248, 236.
(5) ジェチノレ 2 - [ (2 S， 3 R) —3— （2, 4—ジフルオロフェニル） —3—ヒ ドロキシ一 2—メチル一4— (1 H— 1， 2， 4—トリァゾールー 1— ィル） プチル] マロナ一ト (5) Getinole 2-[(2 S, 3 R) —3— (2,4-difluorophenyl) —3—hydroxy-1-2-methyl-1- (1 H—1,2,4-triazole-1— Ill) Petil] Marona
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水素化ナトリウム 56mg (55 °/。油性， 1. 28画 ol， へキサンで洗浄） をジ メチルホルムアミ ド 1 2 ml に懸濁させ 0°Cで攪拌した。 ここに、 マロン酸ジェチ ノレ 204mg (l. 28mmol) のジメチルホルムアミ ド 1 Oml溶液を滴下し、 0 °C で 20分間撹袢した。 さらに、 （4) で得た （4 R， 5 S) -4- (2， 4ージ フルオロフェニノレ） — 5—メチルー 4一 ( 1 H- 1 , 2， 4一トリァゾールー 1 一ィルメチル） 一 1， 3， 2—ジォキサチアン一 2， 2—ジォキシド 367mg ( 1. 06mmol) のジメチルホルムアミ ド 1 Oml溶液を加えた。 2時間、 50°Cで撹袢 し、 再び 0°Cとしてエタノール 6ml、 4 N-HC 1 6 ml を順に加えた。 室温で 2 時間攪拌した。 0°Cで炭酸水素ナトリゥム水溶液 10 Oml に反応液を加え、 酢酸 ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗い、 乾燥後、 溶媒を留去して得ら れた油状残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィ一に付した。 さら に酢酸ェチルーへキサン （3 ： 1) 混合溶媒で溶出して標記目的化合物 322mg (収率 71 %) を無色油状物として得た。
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56 mg of sodium hydride (55 ° /. Oily, 1.28 mmol, washed with hexane) was suspended in 12 ml of dimethylformamide and stirred at 0 ° C. To this was added dropwise a solution of 204 mg (l. 28 mmol) of malonate dimethylformamide in 1 Oml of dimethylformamide, and the mixture was stirred at 0 ° C for 20 minutes. In addition, (4R, 5S) -4- (2,4-difluoropheninole) obtained in (4) —5-Methyl-4-1 (1H-1,2,4-triazole-1-ylmethyl) -1 A solution of 367 mg (1.06 mmol) of 1,3,2-dioxathiane-1,2-dioxide in 1 ml of dimethylformamide was added. After stirring at 50 ° C for 2 hours, the temperature was again adjusted to 0 ° C, and 6 ml of ethanol and 16 ml of 4N-HC were sequentially added. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. At 0 ° C, the reaction solution was added to 10 Oml of aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline, dried, and the solvent was distilled off. The obtained oily residue was subjected to column chromatography using silica gel. Further The residue was eluted with a mixed solvent of ethyl acetate-hexane (3: 1) to give the title compound (322 mg, yield 71%) as a colorless oil.
匪 Rスぺク トル（27 OMHz, CDC13) δ ppm :0.75 (3H, d, J=6.8Hz) , 1.23 - 1.35 (6H, m), 1.88 (IH, ddd, J=14.1, 10.2, 4.1Hz), 2.11 (IH, m) , 2.44 (IH, ddd, J=14.1, 11.2, 2.7Hz), 3.50 (IH, dd， J=ll.2, 4.1Hz), 4.16-4.33 (4H, m), 4.70 (IH, d， J=14.3Hz)， 4.80 (IH, s) , 4.91 (IH, d, J=14.3Hz), 6.62-6.77 (2H, m), 7.32- 7.44 (IH, m), 7.77(1H, s) , 7.82 (IH, s)。 Negation R spectrum (27 OMHz, CDC1 3) δ ppm: 0.75 (3H, d, J = 6.8Hz), 1.23 - 1.35 (6H, m), 1.88 (IH, ddd, J = 14.1, 10.2, 4.1 Hz), 2.11 (IH, m), 2.44 (IH, ddd, J = 14.1, 11.2, 2.7Hz), 3.50 (IH, dd, J = ll.2, 4.1Hz), 4.16-4.33 (4H, m) , 4.70 (IH, d, J = 14.3Hz), 4.80 (IH, s), 4.91 (IH, d, J = 14.3Hz), 6.62-6.77 (2H, m), 7.32-7.44 (IH, m), 7.77 (1H, s), 7.82 (IH, s).
I Rスペク トル vmax CHC13 cm—1 : 3443, 1727, 1618, 1499， 1277， 1141。 IR spectrum vmax CHC1 3 cm— 1 : 3443, 1727, 1618, 1499, 1277, 1141.
マススペク トル m/z (EI) ： 426 (M+l), 380, 343， 297, 251, 224(100%), 141。  Mass spectrum m / z (EI): 426 (M + l), 380, 343, 297, 251, 224 (100%), 141.
(6) (4 S, 5 R) — 5— (2, 4—ジフノレオロフェニノレ） 一2— (ヒ ドロ (6) (4 S, 5 R) — 5— (2, 4-diphnoleolopheninole)
_ 4ーメチルー 6— ( 1 H- 1 , 2， 4ートリアゾール一 1—ィル） 5—へキサンジ才一ル  _ 4-Methyl-6- (1H-1,2,4-triazole-1-yl) 5-Hexanediyl
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(3) と同様にして、 （5) で得た ジェチル 2— [ (2 S， 3 R) — 3— (2, 4—ジフノレオロフェニノレ） 一 3—ヒ ドロキシ一 2—メチル一 4一 ( 1 H- 1， 2, 4一トリァゾ一ルー 1 _ィル） ブチル] マロナートを水素化ホウ素リチ ゥムで還元して標記化合物を無色油状物として収率 98%で得た。 In the same manner as in (3), getyl 2- [(2 S, 3 R)-3- (2,4-diphnoleolopheninole) -1,3-hydroxy-1,2-methyl-1,4 obtained in (5) 1- (1H-1,2,4-triazo-1-yl) butyl] malonate was reduced with lithium borohydride to give the title compound as a colorless oil in 98% yield.
NMRスぺク トル （27 OMHz, CDC13) δ ppm ： 0.82 (3H, d, J=6.7Hz) , 1.14(1H, t, J=10.4Hz), 1.76-1.94 (2H, m) , 2.11- 2.26 (IH, m), 3.65— 3.93 (4H, m), 4.57 (IH, d, J=14.3Hz), 4.84 (IH, s) , 4.95 (IH, d, J=14.3Hz), 6.65-6.81 (2H, m), 7.37-7.50 (IH, m)， 7.78 (IH, s) , 7.87 (IH, s)。 NMR spectrum (27 OMHz, CDC1 3) δ ppm: 0.82 (3H, d, J = 6.7Hz), 1.14 (1H, t, J = 10.4Hz), 1.76-1.94 (2H, m), 2.11- 2.26 (IH, m), 3.65-- 3.93 (4H, m), 4.57 (IH, d, J = 14.3Hz), 4.84 (IH, s), 4.95 (IH, d, J = 14.3Hz), 6.65-6.81 (2H, m), 7.37-7.50 (IH, m), 7.78 (IH, s), 7.87 (IH, s).
I Rスぺク トル v max CHC13 cm—1 ： 3447, 2940, 1617, 1602。 マススペク トル m/z (EI) ： 342 (M+l, 100%), 224, 154, 127。 IR spectrum v max CHC1 3 cm— 1 : 3447, 2940, 1617, 1602. Mass spectrum m / z (EI): 342 (M + l, 100%), 224, 154, 127.
尚、 （6) の化合物は、 以下の （7) 〜 （1 0) に示す方法によっても合成す ることができた。  The compound of (6) could also be synthesized by the following methods (7) to (10).
(7) (S) —2— [ (R) —2— (2， 4—ジフルオロフヱニル） 一2—ォ キシラニル] 一 1—プロパノール (7) (S) —2— [(R) —2— (2,4-difluorophenyl) -1-oxylanil] 1-1-propanol
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Re d— A 1 1 7. 7 ml (アルドリッチ社製、 65%トルエン溶液、 59. 2mmol) をテトラヒ ドロフラン 1 5 Omlに溶力 ^し、 一78 °Cで攪拌した。 ここに、 J . O r g. Ch em. ， 60卷， 3000頁 （1 995年） に記載されている 方法に準じて得られる （S) —4—ベンジル一 3— [ (R) - 2- [ (R) - 2 一 （2， 4ージフルオロフェニル） 一 2—ォキシラニル] プロピオニル] — 1， 3—ォキサゾリジン一 2—オン 7. 6 5 g ( 1 9. 7隱 ol) のテトラヒ ドロフラ ン 70ml溶液を滴下した。 — 78°Cで 1時間攪拌後、 さらに一 50°Cで 1. 5時 間攪拌した。 一 50°Cで酢酸ェチル一メタノールの混合溶媒を加え、 これを一 3 0°Cに冷却した 2 N— HC 1—エーテル混合溶液 25 Oml に加え、 エーテルにて 抽出した。 有機層を乾燥後、 溶媒を留去して得られた油状残留物をシリカゲルを 用いるカラムクロマトグラフィーに付した。 さらに酢酸ェチルーへキサン （1 ： 1) 混合溶媒で溶出して標記目的化合物 3. 1 7g (収率 75%) を無色油状物 として得た。 7.7 ml of Red—A1 (Aldrich, 65% toluene solution, 59.2 mmol) was dissolved in 15 Oml of tetrahydrofuran and stirred at −78 ° C. Here, (S) —4—benzyl-1-3 — [(R) -2 obtained according to the method described in J. Org. Chem., Vol. 60, p. 3000 (195) -[(R) -2-1 (2,4-difluorophenyl) -12-oxylanyl] propionyl] —1,3-oxazolidin-12-one 7.65 g (19.7 ol) of tetrahydrofuran A 70 ml solution was added dropwise. — After stirring at 78 ° C for 1 hour, the mixture was further stirred at 150 ° C for 1.5 hours. A mixed solvent of ethyl acetate-methanol was added at 150 ° C, and the solution was added to 25 Oml of a 2N-HC1-ether mixed solution cooled to 130 ° C, and extracted with ether. After drying the organic layer, the solvent was distilled off, and the oily residue obtained was subjected to column chromatography using silica gel. Further, elution with a mixed solvent of ethyl acetate-hexane (1: 1) yielded 3.17 g (yield 75%) of the title compound as a colorless oil.
NMRスぺク トル（270MHz, CDC13) δ ppm :0.96 (3H, d, J=7.1Hz) , 2.00-2.17 (1H, m)， 2.81(1H, d, J=4.7Hz) , 3.11 (1H, d, J=4.7Hz) , 3.52- 3.64 (2H， m) , 6.77— 7.00 (2H, m), 7.39 - 7.50 (1H, m)。 NMR spectrum (270MHz, CDC1 3) δ ppm : 0.96 (3H, d, J = 7.1Hz), 2.00-2.17 (1H, m), 2.81 (1H, d, J = 4.7Hz), 3.11 (1H , d, J = 4.7Hz), 3.52- 3.64 (2H, m), 6.77— 7.00 (2H, m), 7.39-7.50 (1H, m).
(8) ジェチル 2— [ (S) 一 2— [ (R) — 2— (2， 4—ジフルオロフ ェニル） ォキシラエル] プロピル] マロナ一ト (8) Getyl 2-[(S) -1-2-((R) —2- (2,4-difluorophenyl) oxylael] propyl] malonate
Figure imgf000070_0001
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(7) で得た （S) -2- [ (R) -2- (2， 4—ジフルオロフェニル） —2—ォキシラニル] — 1—プロノヽ。ノーノレ 20 Omg (0. 93睡 ol) をトノレェン 4 ml に溶力 し、 ジイソプロピルェチルァミン 24 lmg (1. 87mmol) を加え、 - 20°Cで攪拌した。 ここに、 トリフルォロメタンスルホン酸無水物 3 1 6 mg ( 1. 1 2膽 ol) のトルエン 1 ml溶液を滴下した。 — 20 °Cで 1時間攪拌し、 トリフラ —トの溶液を得た。 水素化ナトリウム 1 62 mg (55。/。油性， 3. 72mmol, へ キサンで洗浄） のジメチルホルムアミ ド 5ml懸濁液にマロン酸ジェチル 596mg(S) -2-[(R) -2- (2,4-difluorophenyl) -2-oxolanyl] obtained from (7). 20 μg of nonole (0.93 ol) was dissolved in 4 ml of tonolen, 24 lmg (1.87 mmol) of diisopropylethylamine was added, and the mixture was stirred at −20 ° C. To this, a solution of trifluoromethanesulfonic anhydride 3 16 mg (1.12 bunol) in toluene 1 ml was added dropwise. The mixture was stirred at —20 ° C. for 1 hour to obtain a solution of triflate. Detyl malonate 596 mg in a suspension of sodium hydride 1 62 mg (55./. Oily, 3.72 mmol, washed with hexane) in 5 ml of dimethylformamide
(3. 72mmol) を加えて得た溶液に、 このトリフラ一トの溶液を一 20 °Cでゆ つく りと加え、 室温で 1. 5時間攪拌した。 飽和食塩水 3 Oml を加え、 酢酸ェチ ルにて抽出した。 有機層を乾燥後、 溶媒を留去して得られた油状残留物をシリカ ゲルを用いるカラムクロマトグラフィ一に付した。 さらに酢酸ェチルーへキサン(3.72 mmol), the triflate solution was slowly added at 120 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. 3 Oml of saturated saline was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After drying the organic layer, the oily residue obtained by evaporating the solvent was subjected to column chromatography using silica gel. Further ethyl acetate-hexane
(1 ： 1 0) 混合溶媒で溶出して標記目的化合物 267mg (収率 80 %) を無色 油状物として得た。 Elution with a mixed solvent (1:10) gave 267 mg (80% yield) of the title compound as a colorless oil.
NMRスぺク トノレ（2 70MHz, CDC13) δ ppm :0.97 (3H, d, J=6.2Hz) , 1.17 - 1.32 (6H, m), 1.7— 1.85 (2H， m), 1.98-2.14 (1H, m)， 2.77 (1H, d, J=4.9Hz) , 2.99(1H, d, J=4.9Hz) , 3.60 (1H, t, J=7.5Hz) , 4.09-4.27 (4H, m), 6.73-6.91 (2H, m) , 7.32-7.44 (1H, m)。 I Rスぺク トル max CHC13 cm"1 ： 1727, 1618, 1508, 1273。 NMR spectrum Honoré (2 70MHz, CDC1 3) δ ppm: 0.97 (3H, d, J = 6.2Hz), 1.17 - 1.32 (6H, m), 1.7- 1.85 (2H, m), 1.98-2.14 (1H , m), 2.77 (1H, d, J = 4.9Hz), 2.99 (1H, d, J = 4.9Hz), 3.60 (1H, t, J = 7.5Hz), 4.09-4.27 (4H, m), 6.73 -6.91 (2H, m), 7.32-7.44 (1H, m). IR spectrum max CHC1 3 cm " 1 : 1727, 1618, 1508, 1273.
(9) 2 - [ (S) —2— [ (R) - 2 - (2， 4—ジフルオロフェニル） 2—ォキシラエル] プロピル] — 1， 3—プロパンジオール (9) 2-[(S) —2— [(R)-2-(2,4-difluorophenyl) 2-oxylael] propyl] — 1,3-propanediol
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(3) と同様にして、 （8) で得たジェチル 2— [ (S) —2— [ (R) - 2 - (2， 4—ジフルオロフェニル） ォキシラエル] プロピル] マロナ一トを水 素化ホウ素リチウムで還元して標記化合物を無色油状物として収率 76%で得た。 In the same manner as in (3), hydrogenation of the getyl 2-[((S) —2 -— [(R) -2- (2-, 4-difluorophenyl) oxylael] propyl] malonate obtained in (8) was carried out. Reduction with lithium boron afforded the title compound as a colorless oil in 76% yield.
NMRスぺク トノレ （270 MHz, CDC13) δ pm ： 0.98 (3H, d, J=5.0Hz) , 1.45— 1.6 (1H， m), 1.70-1.86(1H, m) , 1.88-2.0(1H， m) , 2.1-2.25 (IH, m) , 2.80 (IH, d, J=4.9Hz) , 3.00 (IH, d, J=4.9Hz) , 3.6- 3.9 (4H, m) , 6.74- 6.93 (2H, m) , 7· 3 - 7.44 (IH, m)。 NMR spectrum Honoré (270 MHz, CDC1 3) δ pm: 0.98 (3H, d, J = 5.0Hz), 1.45- 1.6 (1H, m), 1.70-1.86 (1H, m), 1.88-2.0 (1H , M), 2.1-2.25 (IH, m), 2.80 (IH, d, J = 4.9 Hz), 3.00 (IH, d, J = 4.9 Hz), 3.6- 3.9 (4H, m), 6.74- 6.93 ( 2H, m), 7.3-7.44 (IH, m).
マススペク トル m/z (EI) ： 272 (M+) , 223, 197, 165, 141, 127(100%)。 Mass spectrum m / z (EI): 272 (M + ), 223, 197, 165, 141, 127 (100%).
(10) (4 S , 5 R) — 5— (2， 4 口フエニル） 一 2— (ヒ ド ロキシメチノレ） 一4—メチル一6— ( 1 H 2， 4— トリアゾ一ル— 1—ィ ル） - 1 , 5—へキサンジオール (10) (4 S, 5 R) — 5— (2,4-port phenyl) 1-2 — (Hydroxymethinole) 1-4 — Methyl 1-6 — (1 H 2,4 — Triazolyl — 1-yl )-1,5-Hexanediol
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水素化ナトリウム 4 9 Omg (5 5%油性， 1 1. 2醒 ol, へキサンで洗浄） を ジメチルホルムアミ ド 8mlに懸濁させ、 0°Cで攪拌した。 ここに、 1 H— 1， 2,
Figure imgf000071_0002
49 Omg of sodium hydride (55% oily, 11.2 ol, washed with hexane) was suspended in 8 ml of dimethylformamide and stirred at 0 ° C. Where 1 H—1, 2,
4—トリアゾール 8 54 mg ( 1 2. 4瞧 ol) を加え、 室温で 1 0分間攪拌した。 (9) で得た 2— [ (S) — 2— [ (R) — 2— （2， 4—ジフルオロフェニ ル） ォキシラエル] プロピル] — 1， 3 _プロパンジオール 7 6 5mg (2. 8 1 画 ol) のジメチルホルムアミ ド 6ml溶液を加え、 90°Cで 5時間攪拌した。 飽和 食塩水 3 Oral を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を乾燥後、 溶媒を留去し て得られた油状残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィ一に付した。 さらに酢酸ェチル一メタノール （1 0 : 1 ) 混合溶媒で溶出して標記目的化合物854 mg (12.4 mol) of 4-triazole was added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. 2 — [(S) —2 — [(R) —2— (2,4-difluorophenyl) oxylael] propyl] obtained in (9) —1,3_propanediol 765 mg (2.81 A 6 ml solution of ol) in dimethylformamide was added and stirred at 90 ° C for 5 hours. Saturated saline (3 Oral) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After drying the organic layer, the solvent was distilled off, and the oily residue obtained was subjected to column chromatography using silica gel. Further elute with ethyl acetate-methanol (10: 1) mixed solvent to give the title compound.
5 7 Omg (収率 5 9%) を無色油状物として得た。 各種スぺク トルデータの値は (6) で得た標記化合物のものと一致した。 57 Omg (59% yield) was obtained as a colorless oil. The values of various spectral data were consistent with those of the title compound obtained in (6).
(1 1) (2 R， 3 S) — 2— （2， 4—ジフルオロフ工ニル） 一3—メチル - 1 - ( 1 H- 1 , 2， 4—トリァゾール一 1—ィル） —4— [2— [4— (ト リフルォロメチノレ） フエニル] — 1， 3—ジォキサン一 5—ィノレ] 一 2—ブタノ ール （標記目的化合物） (1 1) (2 R, 3 S) — 2— (2,4-difluorofurnyl) 1-3-methyl-1- (1 H-1,2,4-triazole-1-yl) —4— [2— [4— (trifluoromethylinole) phenyl] —1,3-dioxane-1-5-inole] -12-butanol (the title compound)
(6) 又は （ 1 0) で得た （4 S， 5 R) — 5— (2， 4—ジフルオロフェニ ル） 一 2— (ヒ ドロキシメチル） 一4—メチル一 6— (1 H— 1， 2, 4— トリ ァゾールー 1—ィル） - 1 , 5—へキサンジオール 40 Omg ( 1. 1 7mmol) と、 4一 （トリフルォロメチル） ベンズアルデヒ ド 24 5 mg ( 1. 4 1隨 ol) とをジ クロロメタン 1 2 mlに溶かし、 p—トノレエンスルホン酸' 1水和物 268 mg ( 1. 4 1 mmol) とモレキュラシ一ブス 4 A 5 gを加え、 3. 5時間攪拌した。 反応 液に炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて 1 0分間攪拌したのち、 モレキュラシ一 ブスを濾過して除き、 酢酸ェチルで抽出、 乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 得ら れた油状物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル —へキサン （1 : 1. 5) 混合溶媒で溶出してシス異性体 1 7 Omg (収率 2 9%) を無色油状物として得た。 さらに酢酸ェチルーへキサン （2 : 1 ) 混合溶媒で溶 出して標記目的化合物である トランス異性体 24 2mg (収率 4 2%) を無色油状 物として得た。 (4S, 5R) obtained from (6) or (10) — 5— (2, 4-difluorophenyl) 1-2 — (hydroxymethyl) 14-methyl-1 6— (1H-1, 2, 4-triazole-1-yl)-1,5-hexanediol 40 Omg (1.17 mmol) and 4- (trifluoromethyl) benzaldehyde 245 mg (1.41 ol) Was dissolved in 12 ml of dichloromethane, and 268 mg (1.41 mmol) of p-tonolenesulfonic acid ′ monohydrate and 5 g of Molecular Abus 4A were added, and the mixture was stirred for 3.5 hours. An aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, and the mixture was stirred for 10 minutes. Then, the molecular sieves were removed by filtration, extracted with ethyl acetate, dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained oil was subjected to column chromatography using silica gel, and eluted with a mixed solvent of ethyl acetate-hexane (1: 1.5) to give 17 Omg of the cis isomer (29% yield) as colorless. Obtained as an oil. Further, it was dissolved in a mixed solvent of ethyl acetate-hexane (2: 1) to give 24 mg (yield 42%) of the title compound, the trans isomer, as a colorless oil. Obtained as a product.
トランス異性体： NMR スぺク トノレ （27 OMHz, CDC13) δ ppm ： 0.85 (3H, d, J=6.7Hz)， 1.14(1H, ddd, J=13.8, 10.5, 3.9Hz) , 1.48 (IH, ddd, J=13.8, 5.9, 3.8Hz) , 2.01-2.15 (IH, m) , 2.16-2.32 (IH, m), 3.58 (IH, t, J=ll.1Hz), 3.60 (IH, t, J=ll.1Hz), 4.21 (IH, ddd, J=ll.1, 4.6, 2· OHz), 4.33 (IH, ddd, J=ll.1, 4.6, 2. OHz), 4.50 (IH, d, J=13.7Hz), 4.89 (IH, s) , 4.96 (IH, d, J=13.7Hz), 5.48 (IH, s), 6.67-6.80 (2H, m) , 7.35— 7.46 (1H， m) , 7.61 (2H, d, J=9.5Hz) , 7.64(2H, d， J=9.5Hz) , 7.78 (IH, s) , 7.87(1H, s)。 Trans isomer: NMR spectrum Honoré (27 OMHz, CDC1 3) δ ppm: 0.85 (3H, d, J = 6.7Hz), 1.14 (1H, ddd, J = 13.8, 10.5, 3.9Hz), 1.48 (IH , ddd, J = 13.8, 5.9, 3.8Hz), 2.01-2.15 (IH, m), 2.16-2.32 (IH, m), 3.58 (IH, t, J = ll.1Hz), 3.60 (IH, t, J = ll.1Hz), 4.21 (IH, ddd, J = ll.1, 4.6, 2 OHz), 4.33 (IH, ddd, J = ll.1, 4.6, 2.OHz), 4.50 (IH, d , J = 13.7Hz), 4.89 (IH, s), 4.96 (IH, d, J = 13.7Hz), 5.48 (IH, s), 6.67-6.80 (2H, m), 7.35-7.46 (1H, m) , 7.61 (2H, d, J = 9.5 Hz), 7.64 (2H, d, J = 9.5 Hz), 7.78 (IH, s), 7.87 (1H, s).
シス異性体： NMRスぺク トル （ 27 OMHz, CDC13) δ ppm ： 0.77 (3H, d, J=6.8Hz), 1.5-1.7 (2H, m)， 2.16-2.27 (IH, m)， 2.50- 2.72 (IH, m) , 4.02-4.30 (4H, m) , 4.65 (IH, d, J=13.7Hz), 4.77 (IH, s) , 4.92 (IH, d, J=13.7Hz), 5.58 (IH, s) , 6.67-6.80 (2H, m) , 7.32-7.47 (IH, m) , 7.61 (2H, d, J=8.8Hz) , 7.64(2H, d, J=8, 8Hz), 7.76 (IH, s), 7.82 (IH, s)。 Cis isomer: NMR spectrum (27 OMHz, CDC1 3) δ ppm: 0.77 (3H, d, J = 6.8Hz), 1.5-1.7 (2H, m), 2.16-2.27 (IH, m), 2.50 -2.72 (IH, m), 4.02-4.30 (4H, m), 4.65 (IH, d, J = 13.7Hz), 4.77 (IH, s), 4.92 (IH, d, J = 13.7Hz), 5.58 ( IH, s), 6.67-6.80 (2H, m), 7.32-7.47 (IH, m), 7.61 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8, 8 Hz), 7.76 ( IH, s), 7.82 (IH, s).
(1 2) (1 1) で無色油状物として得られたトランス異性体 28 Omg (O. 56謹 ol) をエーテル 3ml に溶かし、 シユウ酸 48mg (0. 54匪 ol) をカロえ、 5分間攪拌。 白色析出物が現れたところで、 へキサン 1 Oml を加え、 さらに 1 5 分間攪拌した。 析出物を濾取し、 トランス異性体のシユウ酸塩 23 Omg (収率 7 0 %) を白色結晶として得た。 (1 2) 28 mg (O. 56 ol) of the trans isomer obtained as a colorless oil in (1 1) was dissolved in 3 ml of ether, and 48 mg (0.55 ol) of oxalic acid was calored. Stirring. When a white precipitate appeared, 1 Oml of hexane was added, and the mixture was further stirred for 15 minutes. The precipitate was collected by filtration to obtain 23 Omg (70% yield) of a oxalate of a trans isomer as white crystals.
融点： 147- 148°C  Melting point: 147-148 ° C
I Rスぺク トノレ max KBr cm—1 ： 3316, 1618, 1501， 1327, 1128。 IR spectrum max KBr cm— 1 : 3316, 1618, 1501, 1327, 1128.
マススぺク トノレ m/z (EI) ： 498 (M (free base) +1， 100%), 324, 224。  Mass ton m / z (EI): 498 (M (free base) + 1, 100%), 324, 224.
比旋光度 [a] D 2S -46° (c=0.55, Me0H)。 Specific rotation [a] D 2S -46 ° (c = 0.55, Me0H).
シス異性体についても同様な操作を行い、 シス異性体のシユウ酸塩を収率 6 6%で得た。  The same operation was carried out for the cis isomer, and the oxalate of the cis isomer was obtained in a yield of 66%.
融点： 127-129°C  Melting point: 127-129 ° C
I Rスぺク トノレ V max KBr cm一1 ： 3389， 1618, 1500, 1326， 1125。 IR spectra V max KBr cm- 1 : 3389, 1618, 1500, 1326, 1125.
マススぺク トノレ m/z (EI) ： 498 (M (free base) +1, 100%), 224。 比旋光度 [a] D 25 -58° (c=0.63， MeOH) 0 (実施例 2) Mass ton m / z (EI): 498 (M (free base) +1, 100%), 224. Specific rotation [a] D 25 -58 ° (c = 0.63, MeOH) 0 (Example 2)
(2 R， 3 S) - 2 - (2, 4—ジフルオロフェ -ル） 一3—メチル一 1— (1 H— 1， 2， 一 トリァゾール— 1—ィル） — 4一 [2— [ (E) — 2— [4— (2 R, 3 S)-2-(2,4-difluorophenyl) 1-3-methyl-1- (1 H—1,2,1-triazol-1-yl) — 4- [2— [ (E) — 2— [4—
(トリフルォロメチル） フエ二ル"] ビエル， 一 1， 3—ジォキサン一 5—ィル] 一 2—ブタノ一ル （例示化合物 67 ) (Trifluoromethyl) phenyl "] bier, 1,3-dioxane-15-yl] -12-butanol (Exemplified Compound 67)
Figure imgf000074_0001
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(1) 実施例 1— (1 1) と同様にして、 （4 S, 5 R) — 5— (2, 4ージ フノレオロフェニノレ） - 2 - (ヒ ドロキシメチノレ） 一4ーメチノレ一 6— ( 1 H- 1 , 2， 4— トリァゾールー 1一ィル） 一 1， 5—へキサンジオールと、 特開平 8— 333350号に記載されている方法に準じて得られた （E) —4— （トリフノレ ォロメチル） シンナムアルデヒ ドとを反応させ、 処理することにより、 標記化合 物であるトランス異性体を無色油状物として収率 52°/0、 シス異性体を無色針状 晶として収率 1 2 %で得た。 (1) In the same manner as in Example 1 (1 1), (4 S, 5 R) — 5 — (2,4 di-funoleolopheninole)-2-(hydroxymethylinole) — (1H-1,2,4-triazole-11yl) -11,5-hexanediol and (E) -4 obtained according to the method described in JP-A-8-333350 — (Tifnolomethyl) Reacted with cinnamaldehyde and treated to give the trans isomer, the title compound, as a colorless oil in a yield of 52 ° / 0 , and the cis isomer as colorless needles. Obtained at 12%.
トランス異性体： 匪 R スぺク トル （270 MHz, CDC13) 5ppm ： 0.84 (3H, d, J=6.8Hz), 1.10(1H, ddd, J=12.4, 10.2, 3.0Hz), 1.45(1H, ddd, J=12.4, 8.5， 2.6Hz), 1.98-2.26 (2H, m)， 3.49 (1H, t, J=ll.1Hz), 3.51 (1H， t, J=ll. lHz)， 4.14(1H, ddd, J=10.8, 4.6, 2.0Hz), 4.26 (1H, ddd, J=10.8, 4.6, 2.0Hz), 4.49 (1H, d, J=13.5Hz), 4.87 (1H, s)， 4.95 (1H, d, J=13.5Hz) , 5.10 (1H, d, J=4.3Hz) , 6.26 (1H, dd, J=16.1, 4.3Hz) , 6.67- 6.89 (3H, m) , 7.32 - 7.46 (1H， m) , 7.49 (2H, d， J=8.2Hz), 7.57 (2H, d, J=8.2Hz) , 7.78 (1H, s) , 7.86 (1H, s)。 Trans isomer: negation R spectrum (270 MHz, CDC1 3) 5ppm : 0.84 (3H, d, J = 6.8Hz), 1.10 (1H, ddd, J = 12.4, 10.2, 3.0Hz), 1.45 (1H , ddd, J = 12.4, 8.5, 2.6Hz), 1.98-2.26 (2H, m), 3.49 (1H, t, J = ll.1Hz), 3.51 (1H, t, J = ll. lHz), 4.14 ( 1H, ddd, J = 10.8, 4.6, 2.0Hz), 4.26 (1H, ddd, J = 10.8, 4.6, 2.0Hz), 4.49 (1H, d, J = 13.5Hz), 4.87 (1H, s), 4.95 (1H, d, J = 13.5Hz), 5.10 (1H, d, J = 4.3Hz), 6.26 (1H, dd, J = 16.1, 4.3Hz), 6.67- 6.89 (3H, m), 7.32-7.46 ( 1H, m), 7.49 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.78 (1H, s), 7.86 (1H, s).
シス異性体： 融点： 145°C。 NMRスぺク トル（27 OMHz, CDC13) δ ppm :0.74 (3H, d， J=6.7Hz), 1.43- 1.62 (2H, m) , 2.13-2.24 (IH, m)， 2.48-2.62 (IH, m) , 3.96-4.20 (4H, m) , 4.70 (IH, d, J=13.6Hz), 4.74 (IH, s), 4.93 (IH, d, J=13.6Hz), 5.19 (IH, d， J=4.8Hz) , 6.28 (IH, dd, J=16.0， 4.8Hz) , 6.65-6.84 (3H, m), 7.32-7.46 (IH, m), 7.50 (2H, d, J=8.2Hz) , 7.57 (2H, d, J=8.2Hz) , 7.76(1H, s), 7.82(1H, s)。 Cis isomer: Melting point: 145 ° C. NMR spectrum (27 OMHz, CDC1 3) δ ppm: 0.74 (3H, d, J = 6.7Hz), 1.43- 1.62 (2H, m), 2.13-2.24 (IH, m), 2.48-2.62 (IH , m), 3.96-4.20 (4H, m), 4.70 (IH, d, J = 13.6 Hz), 4.74 (IH, s), 4.93 (IH, d, J = 13.6 Hz), 5.19 (IH, d, J = 4.8Hz), 6.28 (IH, dd, J = 16.0, 4.8Hz), 6.65-6.84 (3H, m), 7.32-7.46 (IH, m), 7.50 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.76 (1H, s), 7.82 (1H, s).
I Rスぺク トノレ v max KBr cm—1： 3197, 1616, 1501, 1331。 IR spectrum: v max KBr cm— 1 : 3197, 1616, 1501, 1331.
マススペク トル m/z (EI) ： 524 (M+l, 100%) , 324, 224, 127。  Mass spectrum m / z (EI): 524 (M + l, 100%), 324, 224, 127.
比旋光度 [a] D 25 - 104。 (c=0.72, CHC13)。 Specific rotation [a] D 25 - 104. (c = 0.72, CHC1 3) .
(2) 実施例 1一 （1 2) と同様にして、 トランス異性体のシユウ酸塩を白色 結晶として収率 68 %で得た。 (2) In the same manner as in Example 11 (1 2), the oxalate of the trans isomer was obtained as white crystals in a yield of 68%.
融点： 122°C  Melting point: 122 ° C
I Rスぺク トノレ v max KBr cm"1： 3411, 1618, 1501, 1327, 1138。 IR spectrum v max KBr cm " 1 : 3411, 1618, 1501, 1327, 1138.
マススペク トル m/z (EI) ： 524 (M (free base) +1, 100%), 324, 224， 119。 比旋光度 [a] D 2S -38° (c=0.74, MeOH)。 Mass spectrum m / z (EI): 524 (M (free base) +1, 100%), 324, 224, 119. Specific rotation [a] D 2S -38 ° (c = 0.74, MeOH).
(実施例 3) (Example 3)
_ (2 R, 3 S) —2— (2, 4—ジフノレオロフェニル） 一 3—メチノレ一 1— ( 1 H- 1 , 2， 4—トリァゾール— 1—ィル) 一 4- [2— 「 ( 1 E, 3 E) 一 4 一 [ 4_- (ヒリフノレ^口メ_チル） _フェニル Ί 一 1， 3—ブタジェニル] 一 1， 3_ 一ジォキサン一 5—ィル] —2—ブタノール （例示化合物 207)  _ (2 R, 3 S) —2— (2,4-diphneololophenyl) 1—3-methinole 1— (1 H-1,2,4-triazole—1—yl) 1-4— [2 — “(1 E, 3 E) 1 4 1 [4_- (Hyrifenole ^ mouth methyl) _phenyl Ί 1, 1, 3-butadienyl] 1, 1, 3-1 dioxane 1 -5 -yl] —2-butanol ( Exemplary compound 207)
Figure imgf000075_0001
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(1) 実施例 1— (1 1) と同様にして、 （4 S， 5R) -5- (2， 4—ジ フノレオ口フエ-ノレ） 一 2— (ヒ ドロキシメチル） 一4—メチノレ一 6— （1 H— 1， 2， 4一 トリァゾ一ルー 1—ィル） 一 1， 5—へキサンジオールと、 特開平 8— 3 3 3 3 5 0号に記載されている方法に準じて得られた （2 E， 4 E) — 5— [4 一 （トリフルォロメチル） フエニル] _ 2， 4—ペンタジェナールとを反応させ、 処理することにより、 標記化合物であるトランス異性体を無色油状物として収率 72 %、 シス異性体を無色油状物として収率 1 3 %で得た。 (1) Example 1 In the same manner as (1 1), (4 S, 5R) -5 Phenolic phenol 1) 2- (hydroxymethyl) 14-methynole 6- (1H-1,2,4-1triazo-1-yl 1-yl) 1-1,5-hexanediol (2E, 4E) — 5 -— [4- (trifluoromethyl) phenyl] _ 2, 4-pentagenal obtained according to the method described in 8-33 33 50 To give the trans compound, the title compound, as a colorless oil in a yield of 72%, and the cis isomer as a colorless oil in a yield of 13%.
トランス異性体： NMR スぺク トル （2 7 0 MHz, CDC13) δ ppm ： 0.82 (3H, d, J=6.9Hz), 1.09(1H, ddd, J=14.1, 11.6， 3.2Hz) , 1. 3 (1H, ddd, J=14.1, 9.7, 2.7Hz), 1.98-2.21 (2H, m) , 3.46 (1H, t, J=ll.1Hz), 3.47 (1H, t, J=ll.1Hz) , 4.11 (1H, m), 4.26 (1H, ddd, J=13.1, 3,9, 2.0Hz), 4. 8 (1H, d, J=13.7Hz) , 4.87 (1H, s)， 4.94 (1H, d, J=13.7Hz), 5.02 (1H, d, J=4.3Hz) , 5.84 (1H, dd, J=15.3， 4.3Hz), 6.52-6.89 (5H, m) , 7.36—7.45 (1H, m) , 7.49 (2H, d, J=8.他）， 7.56 (2H, d, J=8.4Hz) , 7.78 (1H, s)， 7.86 (1H, s)。 Trans isomer: NMR spectrum (2 7 0 MHz, CDC1 3 ) δ ppm: 0.82 (3H, d, J = 6.9Hz), 1.09 (1H, ddd, J = 14.1, 11.6, 3.2Hz), 1 .3 (1H, ddd, J = 14.1, 9.7, 2.7Hz), 1.98-2.21 (2H, m), 3.46 (1H, t, J = ll.1Hz), 3.47 (1H, t, J = ll.1Hz ), 4.11 (1H, m), 4.26 (1H, ddd, J = 13.1, 3,9, 2.0Hz), 4.8 (1H, d, J = 13.7Hz), 4.87 (1H, s), 4.94 ( 1H, d, J = 13.7Hz), 5.02 (1H, d, J = 4.3Hz), 5.84 (1H, dd, J = 15.3, 4.3Hz), 6.52-6.89 (5H, m), 7.36-7.45 (1H , m), 7.49 (2H, d, J = 8. etc.), 7.56 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.78 (1H, s), 7.86 (1H, s).
シス異性体： NMRスぺク トル（ 2 7 OMHz, CDC13) δ ppm ： 0.77 (3H, d, J=6.8Hz), 1.5— 1.65 (2H， m), 2.15-2.31 (1H, m)， 2.49-2.64 (1H, m) , 3.97-4.21 (4H, m) , 4.73 (1H, d, J=13.8Hz), 4.75 (1H, s)， 4.96 (1H, d, J=13.8Hz), 5.16 (1H, d, J=4.7Hz) , 5.91 (1H, dd, J=15.2, 4.6Hz), 6.56-6.95 (5H, m) , 7.37-7.45 (1H, m) , 7.52 (2H, d, J=8.4Hz) , 7.59 (2H, d, J=8.4Hz) , 7.81 (1H, s)， 7.87 (1H, s；)。 Cis isomer: NMR spectrum (2 7 OMHz, CDC1 3) δ ppm: 0.77 (3H, d, J = 6.8Hz), 1.5- 1.65 (2H, m), 2.15-2.31 (1H, m), 2.49-2.64 (1H, m), 3.97-4.21 (4H, m), 4.73 (1H, d, J = 13.8Hz), 4.75 (1H, s), 4.96 (1H, d, J = 13.8Hz), 5.16 (1H, d, J = 4.7Hz), 5.91 (1H, dd, J = 15.2, 4.6Hz), 6.56-6.95 (5H, m), 7.37-7.45 (1H, m), 7.52 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.81 (1H, s), 7.87 (1H, s;).
I Rスぺク トノレ v max KBr cm"1 ： 3693, 2976, 1616, 1499， 1325, 1139。 IR spectrum: v max KBr cm " 1 : 3693, 2976, 1616, 1499, 1325, 1139.
マススぺク トル m/z (EI) ： 550 (M+l, 100%) , 324, 224。  Mass vector m / z (EI): 550 (M + l, 100%), 324, 224.
(2) 実施例 1 — (1 2) と同様にして、 トランス異性体のシユウ酸塩を白色 結晶として収率 8 6 %で得た。 (2) In the same manner as in Example 1- (12), a trans-isomer oxalate was obtained as white crystals in a yield of 86%.
融点： 136°C  Melting point: 136 ° C
I Rスぺク トノレ V max KBr cm"1 ： 3420， 1616, 1500, 1325， 1139。 IR spectrum V max KBr cm " 1 : 3420, 1616, 1500, 1325, 1139.
比旋光度 [ct] n25 -42.5° (c=1.02, CHC13)。 (実施例 4) Specific rotation [ct] n 25 -42.5 ° ( c = 1.02, CHC1 3). (Example 4)
(2 R, 3 S) - 2 - (2， 4ージフルオロフェニル） 一 3—メチルー 1— (1 H- 1 , 2, 4—ヒリアゾール一 1一^ ル) _ — 4一 「 2— [ (I E, 3 E， 5 E) - 6 -_ [ 4 - (トリフルォロメチノレ） フエニル] —1， 3， 5一へキサジェニル] — 1， 3—ジォキサン— 5—ィル ] 一 2—ブタノ一ル （例示化合物 269)  (2 R, 3 S)-2-(2,4-difluorophenyl) -1- 3-methyl- 1- (1 H- 1,2,4-Hyazole-1 1) IE, 3 E, 5 E) -6 -_ [4- (Trifluoromethinole) phenyl] —1,3,5-hexagenenyl] —1,3-dioxane-5-yl] 1-2-butano Ill (Exemplary compound 269)
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000077_0001
(1) 実施例 1一 （1 1) と同様にして、 （4 S， 5 R) 一 5— (2， 4—ジ フノレオロフェニノレ） 一2— (ヒ ドロキシメチノレ） 一4—メチノレ一 6— ( 1 H- 1 , 2， 4—トリァゾール _ 1—ィル） 一 1 , 5—へキサンジオールと、 特開平 8— 333350号に記載されている方法に準じて得られた （2 E， 4 E， 6E) - 7 - [4 - (トリフノレオロメチノレ） フエニル] —2， 4， 6—ヘプタジェナ一ル とを反応させ、 処理することにより、 標記化合物であるトランス異性体を無色油 状物として収率 6 1 °/0、 シス異性体を無色油状物として収率 1 2%で得た。 (1) In the same manner as in Example 11- (1 1), (4S, 5R) -15- (2,4-diphnoleolopheninole) 1-2- (hydroxymethylinole) 14-methinole 6- (1H-1,2,4-triazole_1-yl) 1-1,5-hexanediol and (2E) obtained according to the method described in JP-A-8-333350. , 4 E, 6E)-7-[4- (Triphnoleolomethinole) phenyl] —2,4,6-heptagenal The cis-isomer was obtained as a colorless oil in a yield of 12%, as an oil, at a yield of 61 ° / 0 .
トランス異性体 ： NMR スぺク トノレ （270MHz, CDC13) δ ppm ： 0.82(3H, d, J=6.9Hz) , 1.09(1H, ddd, J=14.1, 10.6, 3.1Hz), 1.42 (IH, ddd, J=14.1, 9.8， 2.7Hz) , 1.98-2.21 (2H, m)， 3.44 (IH, t, J=ll.1Hz), 3.46 (IH, t, J=ll.1Hz), 4.10(1H, m)， 4.22 (IH, m)， 4.47 (IH, d， J=13.7Hz) , 4.85 (IH, s) , 4.9 (IH, d, J=13.7Hz), 5.00 (IH, d, J=4.5Hz) , 5.75 (IH, dd, J=15.1, 4.5Hz) , 6.39- 6.97 (7H, m), 7.36-7.5 (IH, m) , 7.48(2H， d, J=8.3Hz) , 7.55 (2H, d, J=8.3Hz) , 7.77 (IH, s), 7.86 (IH, s)。 Trans isomer: NMR spectrum Honoré (270MHz, CDC1 3) δ ppm : 0.82 (3H, d, J = 6.9Hz), 1.09 (1H, ddd, J = 14.1, 10.6, 3.1Hz), 1.42 (IH, ddd, J = 14.1, 9.8, 2.7Hz), 1.98-2.21 (2H, m), 3.44 (IH, t, J = ll.1Hz), 3.46 (IH, t, J = ll.1Hz), 4.10 (1H , m), 4.22 (IH, m), 4.47 (IH, d, J = 13.7Hz), 4.85 (IH, s), 4.9 (IH, d, J = 13.7Hz), 5.00 (IH, d, J = 4.5Hz), 5.75 (IH, dd, J = 15.1, 4.5Hz), 6.39- 6.97 (7H, m), 7.36-7.5 (IH, m), 7.48 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.55 ( 2H, d, J = 8.3Hz), 7.77 (IH, s), 7.86 (IH, s).
シス異性体： 應 Rスぺク トノレ （ 270 MHz, CDC13) δ ppm： 0.73 (3H, d, J=6.7Hz), 1.46-1.65 (2H, m)， 2.15-2.24 (IH, m) , 2.4- 2.7(1H, m) , 3.90-4.17 (4H, m) , 4.69 (1H, d, J=13.9Hz), 4.71 (1H, s), 4.81(1H, d， J=13.9Hz), 5.10(1H, d, J=4.7Hz) , 5.71 (1H, dd, J=14.6, 4.7Hz) , 6.4-6.9 (7H, m) , 7.3-7.5 (1H, m) , 7.48 (2H, d, J=8.3Hz) , 7.55 (2H, d, J=8.3Hz) , 7.77 (1H, s) , 7.82 (1H, s)。 Cis isomer: Keio R spectrum Honoré (270 MHz, CDC1 3) δ ppm: 0.73 (3H, d, J = 6.7Hz), 1.46-1.65 (2H, m), 2.15-2.24 (IH, m), 2.4- 2.7 (1H, m), 3.90-4.17 (4H, m), 4.69 (1H, d, J = 13.9Hz), 4.71 (1H, s), 4.81 (1H, d, J = 13.9Hz), 5.10 (1H, d, J = 4.7Hz), 5.71 (1H, dd, J = 14.6, 4.7Hz), 6.4-6.9 (7H, m), 7.3-7.5 (1H, m), 7.48 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.77 (1H, s), 7.82 (1H, s).
(2) 実施例 1— (1 2) と同様にして、 トランス異性体のシユウ酸塩を白色 結晶として収率 86 %で得た。 (2) Trans-isomer oxalate was obtained as white crystals in a yield of 86% in the same manner as in Example 1- (12).
融点： 87°C  Melting point: 87 ° C
I Rスぺク トノレ V max KBr cm—1 ： 3339, 1616, 1501, 1325, 1130。 IR spectrum V max KBr cm— 1 : 3339, 1616, 1501, 1325, 1130.
マススペク トル m/z (EI) ： 576 (M+1, 100%) , 352, 324, 224。  Mass spectrum m / z (EI): 576 (M + 1, 100%), 352, 324, 224.
比旋光度 [α] 25 -42° (c=0.99, MeOH) ,  Specific rotation [α] 25 -42 ° (c = 0.99, MeOH),
(実施例 5) (Example 5)
— (2 R， 3 S) 2 (2, 4—ジブノレオロフェニル） 一 3—メチル一 4— [2 — (2 R, 3 S) 2 (2,4-dibunoleolophenyl) 1 3-methyl-1 4— [2
- [ (1 E, 3 E) —4— [4- (2， 2， 3， 3—テトラフルォロプロボキシ） フエニル] — 1 3—ブタジェニル] — 1， _3—ジォキサン一 5—ィル， 一 1一-[(1 E, 3 E) —4— [4- (2,2,3,3-tetrafluoropropoxy) phenyl] —13-Butajenyl] — 1, _3-Dioxan-1-yl , One 11
(1 H- 2, 4— トリアゾール- イル） — 2—ブタノール _ (例示化合物(1 H-2,4-triazol-yl) — 2-butanol _ (exemplified compound
222) 222)
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000078_0001
(1) 実施例 1— (1 1) と同様にして、 （4 S， 5 R) — 5— (2， 4—ジ フルオロフェニル） 一2— （ヒ ドロキシメチル） 一 4—メチノレー 6— ( 1 H- 1 , 2, 4一 トリァゾールー 1—ィル） 一 1， 5—へキサンジオールと、 特開平 8— 333350号に記載されている方法に準じて得られた （2 E， 4 E) — 5— [4 ― (2， 2， 3， 3—テトラフルォロプロポキシ） フエニル] ー2， 4—ペンタ ジェナ一ルとを反応させ、 処理することにより、 標記化合物である トランス異性 体を無色油状物として収率 44%、 シス異性体を無色油状物として収率 1 1 %で 得た。 (1) In the same manner as in Example 1- (1 1), (4S, 5R) -5- (2,4-difluorophenyl) 1-2- (hydroxymethyl) 14-methylinole 6- (1 H-1,2,4-triazole-1-yl) -1,5-hexanediol and (2E, 4E) obtained according to the method described in JP-A-8-333350. 5— [4— (2,2,3,3-tetrafluoropropoxy) phenyl] -2,4-pentane By reacting with genal and treating, the title compound, trans isomer was obtained as a colorless oil in a yield of 44%, and the cis isomer was obtained as a colorless oil in a yield of 11%.
トランス異性体： NMR スペク トル （2 7 OMHz, CDC13) δ ppm ： 0.82 (3H, d, J=6.2Hz) , 1.09 (IH, ddd, J=13.1, 11.0, 3.9Hz) , 1.43 (IH, ddd, J=13.1, 10.6， 2, 8Hz), 1.95-2.27 (2H, m), 3.45 (IH, t, J^ll.OHz), 3.47 (IH, t, J=ll.0Hz) , 4.10(1H, ddd, J=ll.1, 3.4, 2.1Hz), 4.22 (IH, ddd, J=ll.1, 4.4, 2.1Hz), 4.34 (2H, t, J=ll.8Hz), 4.47 (IH, d， J=14.1Hz), 4.85 (IH, s) , 4.93(1H, d, J=14.1Hz), 5.00 (IH, d, J=4.7Hz) , 5.75 (IH, dd, J=15.6, 4.7Hz) , 6.06 (IH, tt, J=53.1,Trans isomer: NMR spectrum (2 7 OMHz, CDC1 3) δ ppm: 0.82 (3H, d, J = 6.2Hz), 1.09 (IH, ddd, J = 13.1, 11.0, 3.9Hz), 1.43 (IH, ddd, J = 13.1, 10.6, 2, 8Hz), 1.95-2.27 (2H, m), 3.45 (IH, t, J ^ ll.OHz), 3.47 (IH, t, J = ll.0Hz), 4.10 ( 1H, ddd, J = ll.1, 3.4, 2.1Hz), 4.22 (IH, ddd, J = ll.1, 4.4, 2.1Hz), 4.34 (2H, t, J = ll.8Hz), 4.47 (IH , d, J = 14.1Hz), 4.85 (IH, s), 4.93 (1H, d, J = 14.1Hz), 5.00 (IH, d, J = 4.7Hz), 5.75 (IH, dd, J = 15.6, 4.7Hz), 6.06 (IH, tt, J = 53.1,
4.9Hz) , 6.48-6.78 (5H, m) , 6.88 (2H, d， J=8.8Hz) , 7.35 (2H, d, J=8.8Hz) , 7.3 - 7.44 (IH, m)， 7.77 (IH, s) , 7.86 (IH, s)。 4.9Hz), 6.48-6.78 (5H, m), 6.88 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.3-7.44 (IH, m), 7.77 (IH, s), 7.86 (IH, s).
シス異性体： 匪 Rスぺク トノレ （27 OMHz, CDC13) δ ppm ： 0.73 (3H, d, J=6.8Hz) , 1.5- 1.65 (2H, m), 2.1— 2.3(1H, m) , 2.47-2.62 (IH, m) , 3.91-4.17(4H， m) , 4.34 (2H, t, J=l 1.9Hz), 4.70 (IH, d, J=14.0Hz) , 4.72 (IH, s)， 4.92 (IH, d, J=14.0Hz) , 5.11 (IH, d, J=4.7Hz), 5.78 (IH, dd, J=16.0， 4.7Hz) , 6.06(1H, tt, J=52.5,Cis isomer: negation R spectrum Honoré (27 OMHz, CDC1 3) δ ppm: 0.73 (3H, d, J = 6.8Hz), 1.5- 1.65 (2H, m), 2.1- 2.3 (1H, m), 2.47-2.62 (IH, m), 3.91-4.17 (4H, m), 4.34 (2H, t, J = l 1.9Hz), 4.70 (IH, d, J = 14.0Hz), 4.72 (IH, s), 4.92 (IH, d, J = 14.0Hz), 5.11 (IH, d, J = 4.7Hz), 5.78 (IH, dd, J = 16.0, 4.7Hz), 6.06 (1H, tt, J = 52.5,
5.8Hz), 6.49-6.82 (5H, m) , 6.88 (2H， d, J=8.8Hz) , 7.36 (2H, d, J=8.8Hz) , 7.3-7.5 (IH, m), 7.76 (IH, s)， 7.83 (IH, s)。 5.8Hz), 6.49-6.82 (5H, m), 6.88 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.3-7.5 (IH, m), 7.76 (IH, s), 7.83 (IH, s).
(2) 実施例 1— (1 2) と同様にして、 トランス異性体のシユウ酸塩を白色 結晶として収率 67 %で得た。 (2) Trans-isomer oxalate was obtained as white crystals in a yield of 67% in the same manner as in Example 1- (12).
融点： 122。C  Melting point: 122. C
I Rスぺク トノレ V max KBr cm"1 ： 3307, 1618, 1502, 1137。 IR spectrum V max KBr cm " 1 : 3307, 1618, 1502, 1137.
マススぺク トノレ m/z (EI) ： 612 (M (free base) +1, 100%), 324。 (実施例 6 ) Mass ton m / z (EI): 612 (M (free base) +1, 100%), 324. (Example 6)
(2 R, 3 S) — 2— (2, 4ージフルオロフェ -ル） 一 3 _メチル一4— [2 -[ (1 E, 3 E) —4一 [4— (2， 2， 3， 3—テトラフルォロプロボキシ） フエニル] — 1, _3—プタジェニル ]— 1，— 3—ジチアン一 5—ィル] — 1— (1 (2 R, 3 S) — 2— (2,4 difluorophenyl) 1 3 _methyl 1 4— [2-[(1 E, 3 E) — 4 1 [4— (2, 2, 3, 3 —Tetrafluoropropoxy) phenyl] — 1, _3-taptenyl] —1, —3-dithiane-5-yl] — 1— (1
H一 1 , 2, 4 - トリ―ァゾーノヒー 1—ィル） 2—ブタノール （例示化合物 23 2) F2 H-1,2,4-triazono-1-yl) 2-butanol (Exemplified compound 23 2) F 2
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000080_0001
(1) (4 S, 5 R) - 5 - (2, 4ージフルオロフヱ二ノレ） 一 5—ヒ ドロキ シ一 2— （メタンスルホニルォキシメチル） 一4—メチルー 6— ( 1 H- 1 , 2, 4 _ ト リァゾ一ノレ一 1—ィノレ） へキシノレ メタンスノレホナ一ト (1) (4 S, 5 R) -5- (2,4-difluorophenyl) -1-5-hydroxy-1- (methanesulfonyloxymethyl) 1-4-methyl-6- (1H-1,2 , 4 _ Triazo 1-hexanol
Figure imgf000080_0002
実施例 1— (6) 又は 1— (1 0) で得られた （4 S， 5 R) - 5 - (2， 4 -ジフルオロフェニル） 一2— （ヒ ドロキシメチル） 一4—メチル一6— ( 1 H - 1 , 2， 4 _ト リァゾーノレ一 1—ィノレ） - 1 , 5—へキサンジォ一ノレ 262mg (0. 77mmol) をジクロロメタン 3ml に溶かし、 氷冷下トリエチルァミン 1 7 4 mg ( 1. 72議 ol) とメタンスルホニルクロリ ド 1 92mg ( 1. 68瞧01) を 加えた。 混合物を氷冷下 1 7分間撹拌した後、 酢酸ェチルと水を加えた。 有機層 を分け取り、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 標記目的化 合物の粗製品 376mg (収率 98%) を非晶質の固体として得た。
Figure imgf000080_0002
Example 1— (6S) or 1— (10) obtained from (4S, 5R) -5- (2,4-difluorophenyl) -12- (hydroxymethyl) 14-methyl-16- (1 H-1, 2, 4 _ triazono 1-inole)-1,5-hexanodiol 262mg (0.77 mmol) was dissolved in dichloromethane (3 ml), and triethylamine (174 mg, 1.72 mol) and methanesulfonyl chloride (192 mg, 1.68 瞧 01) were added under ice-cooling. After the mixture was stirred for 17 minutes under ice cooling, ethyl acetate and water were added. The organic layer was separated and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 376 mg (yield 98%) of a crude product of the title compound as an amorphous solid.
NMRスぺク トル （2 70 MHz, CDC13) δ ppm： 0.80 (3H, d, J=7Hz) , 1.42(1H, ddd, J=14, 10, 3Hz), 1.86 (1H, ddd, J=14, 10, 3Hz), 2.2-2.4 (2H, m) , 3.06 (3H, s)， 3.09(3H, s), 4.2-4.3 (2H, m)， 4.3 - 4.4(2H， m), 4.53 (1H, d， J=14Hz), 4.92(1H, brs)， 4.98 (2H, d， J=14Hz), 6.65 - 6.80 (2H, m), 7.38 (1H, td, J=9, 7Hz), 8.16 (1H, s), 8.70 (1H, s)。 NMR spectrum (2 70 MHz, CDC1 3) δ ppm: 0.80 (3H, d, J = 7Hz), 1.42 (1H, ddd, J = 14, 10, 3Hz), 1.86 (1H, ddd, J = 14, 10, 3Hz), 2.2-2.4 (2H, m), 3.06 (3H, s), 3.09 (3H, s), 4.2-4.3 (2H, m), 4.3-4.4 (2H, m), 4.53 ( 1H, d, J = 14Hz), 4.92 (1H, brs), 4.98 (2H, d, J = 14Hz), 6.65-6.80 (2H, m), 7.38 (1H, td, J = 9, 7Hz), 8.16 (1H, s), 8.70 (1H, s).
I Rスペク トル vmax CHC13 cm—1 ： 1616, 1500, 1354， 1274, 1175, 1140, 965。 マススぺク トノレ (FAB) m/z ： 498(M+1)。 IR spectrum vmax CHC1 3 cm— 1 : 1616, 1500, 1354, 1274, 1175, 1140, 965. Mass Tonnore (FAB) m / z: 498 (M + 1).
(2) S - [ (4 S, 5 R) - 2 - (ァセチルチオメチル） 一5— (2， 4— ジフノレオロフェニノレ） — 5—ヒ ドロキシ一 4—メチノレ一 6— (1 H— 1， 2， 4 一トリアゾールー 1—ィル） へキシル] チオアセタート (2) S-[(4 S, 5 R)-2-(acetylthiomethyl) 1-5-(2, 4-diphnoleolopheninole)-5-hydroxy 1 4-methinole 6-(1 H-1,2,4-Triazole-1-yl) hexyl] thioacetate
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000081_0001
(1) で得た （4 S， 5 R) —5— (2， 4—ジフルオロフェニル） 一5—ヒ ドロキシ一 2— (メタンスルホニルォキシメチル） 一4—メチル一6— ( 1 H- 1， 2， 4—トリァゾール一 1—ィル） へキシル メタンスルホナート 695mg (1. 40瞧 ol) を N， N—ジメチルホルムアミ ド 1 7ml に溶かし、 チォ酢酸力 リウム 3 99mg (3. 49腿 ol) を加え、 混合物を 40°Cにて 1. 5時間撹拌し た。 冷却後、 混合物に酢酸ェチルと水を加え、 有機層を分け取り食塩水で洗浄し た。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 得られた油 状残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン (3 : 2) で溶出して、 標記目的化合物 522mg (収率 82%) を褐色油状物と して得た。 (4S, 5R) -5- (2,4-difluorophenyl) -1-hydroxy-1- (methanesulfonyloxymethyl) 1-4-methyl-16- (1H-) obtained in (1) 1,2,4-Triazole-1-yl) hexyl methanesulfonate 695 mg (1.40 olol) was dissolved in N, N-dimethylformamide (17 ml), and thioacetate potassium 399 mg (3.49 And the mixture was stirred at 40 ° C for 1.5 hours. Was. After cooling, ethyl acetate and water were added to the mixture, and the organic layer was separated and washed with brine. After the extract was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting oily residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with ethyl acetate-hexane (3: 2) to give 522 mg (82% yield) of the title compound as a brown oil.
NMRスぺク トル （270MHz, CDC13) δ ppm： 0.77 (3H, d, J=7Hz), 1.43 (IH, ddd, J=14, 10, 3Hz), 1.69(1H, ddd, J=14, 11, 3Hz), 1.90— 2.05 (1H， m)， 2.15-2.25 (IH, m), 2.35 (3H, m), 2.38 (3H, m) , 2.89 (IH, dd, J=1 , 7Hz), 2.93 (2H, d, J=7Hz), 3.17 (IH, d, J=14, 4Hz), 4.52 (IH, d, J=14Hz) , 4.73 (IH, brs) , 4.92 (IH, d, J=14Hz)， 6.65-6.80 (2H, m), 7.38 (IH, td， J=9, 6Hz)， 7.77(1H, s)， 7.86 (IH, s)Q NMR spectrum (270MHz, CDC1 3) δ ppm : 0.77 (3H, d, J = 7Hz), 1.43 (IH, ddd, J = 14, 10, 3Hz), 1.69 (1H, ddd, J = 14, 11, 3Hz), 1.90-2.05 (1H, m), 2.15-2.25 (IH, m), 2.35 (3H, m), 2.38 (3H, m), 2.89 (IH, dd, J = 1, 7Hz), 2.93 (2H, d, J = 7Hz), 3.17 (IH, d, J = 14, 4Hz), 4.52 (IH, d, J = 14Hz), 4.73 (IH, brs), 4.92 (IH, d, J = 14Hz), 6.65-6.80 (2H, m), 7.38 (IH, td, J = 9, 6Hz), 7.77 (1H, s), 7.86 (IH, s) Q
I Rスぺク トノレ vmax CHC13 cm—1 ： 1693， 1615， 1499， 1420, 1355, 1274, 1138, 1107, 965, 852。 IR spectrum vmax CHC1 3 cm— 1 : 1693, 1615, 1499, 1420, 1355, 1274, 1138, 1107, 965, 852.
マススぺク トゾレ m/z (FAB) ： 458(M+1)。  Mass Tosole m / z (FAB): 458 (M + 1).
(3) (2 R, 3 S) —2— (2, 4—ジフルオロフェニル） 一3—メチノレ一 4 - [2— [ ( 1 E, 3 E) —4— [4 - (2， 2， 3， 3—テトラフルォロプロ ポキシ） フエニル] — 1， 3—ブタジェニル ]— 1， 3—ジチアン一 5—ィル] - 1 - ( 1 H- 1 , 2， 4—トリァゾ一ル— 1 fル） — 2—ブタノール （標記 目的化合物） (3) (2 R, 3 S) —2— (2,4-difluorophenyl) 1-3-methinole 4-[2— [(1 E, 3 E) —4— [4-(2, 2, 3,3-tetrafluoropropoxy) phenyl] -1,3-butadienyl] -1,3-dithiane-5-yl]-1-(1H-1,2,4-triazole-1f ) — 2-butanol (title compound)
(2) で得た S_ [ (4 S, 5 R) —2— (ァセチルチオメチル） 一5— (2， 4—ジフルオロフェニル） —5—ヒ ドロキシ一 4—メチノレ一 6— ( 1 H- 1 , 2， 4—トリァゾーノレ一 1—ィル） へキシノレ] チオアセタート 3 1 1 mg (0. 68 mmol) をメタノール 2. 5ml に溶かし、 氷冷下撹拌した中に、 ナトリウムメ トキ シド （4. 9 Nメタノール溶液） 0. 3 2ml (1. 57讓 ol) を加え、 混合物を 氷冷下 3 5分間撹拌した。 反応混合物に 2 N塩酸を加え、 混合物を酢酸ェチルと 水に分配した。 有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で順に洗い、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 （2 R， 3 S) -2- (2， 4 ージフルオロフェニル） 一6—メルカプト一 5— (メルカプトメチル） 一3—メ チル一 1— ( 1 H- 1 , 2， 4一トリァゾールー 1—ィル） 一 2—へキサノール の粗製品 248mgを粘性の褐色油状物として得た。 S_ [(4 S, 5 R) —2— (acetylthiomethyl) -15— (2,4-difluorophenyl) —5—hydroxy-14-methynole-6— (1H) obtained in (2) -1,2,4-Triazono-1-yl) hexinole] thioacetate 31 mg (0.68 mmol) was dissolved in 2.5 ml of methanol, and stirred under ice-cooling. (0.3 N methanol solution) was added, and the mixture was stirred for 35 minutes under ice-cooling. 2N hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was washed with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine in that order, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to give (2R, 3S) -2- (2,4 difluorophenyl) -16-mercapto-15- (mercaptomethyl) 13-me 248 mg of crude product of 1- (1H-1,2,4-triazole-1-yl) -12-hexanol was obtained as a viscous brown oil.
NMR スぺク トル （270MHz, CDC13) δ ppm (selected signals)： 0.78 (3H, d, J=6Hz)， 1.22(1H, t, J=8Hz) , 1.30(1H, t, J=8Hz) , 1.3— 1.5 (1H, m) , 1.75- 1, 95 (2H, m), 2.0-2.2 (1H, m) , 2.5— 2.8(3H， m) , 2.91 (1H, ddd, J=14, 8, 3Hz), 4.58 (1H, d, J=14Hz) , 4.81 (1H, s)， 4.95 (1H, dd， J=14, 2Hz), 6.6—6.8 (2H, m), 7.40 (1H, td, J=9, 7Hz)， 7.77 (1H, s)， 7.86 (1H, s)。 NMR spectrum (270MHz, CDC1 3) δ ppm (selected signals): 0.78 (3H, d, J = 6Hz), 1.22 (1H, t, J = 8Hz), 1.30 (1H, t, J = 8Hz) , 1.3--1.5 (1H, m), 1.75- 1, 95 (2H, m), 2.0-2.2 (1H, m), 2.5-- 2.8 (3H, m), 2.91 (1H, ddd, J = 14, 8 , 3Hz), 4.58 (1H, d, J = 14Hz), 4.81 (1H, s), 4.95 (1H, dd, J = 14, 2Hz), 6.6--6.8 (2H, m), 7.40 (1H, td, J = 9, 7Hz), 7.77 (1H, s), 7.86 (1H, s).
上で得た粗製の （2 R， 3 S) — 2— (2， 4—ジフルオロフェニル） 一6— メルカプト一5— (メルカプトメチル） 一3—メチル一 1— (1 H— 1， 2， 4 —トリァゾールー 1—ィル） 一2—へキサノ一ル 248 mgをジクロロメタン （5 ml) に溶かし、 特開平 8— 333350号に記載されている方法に準じて得られ た （2E, 4 E) —5— [4— (2， 2， 3， 3—テトラフルォロプロポキシ） フエ二ノレ] — 2， 4—ペンタジェナ一ノレ 1 88mg (0 · 65mmol) と、 p— トノレ エンスルホン酸 ' 1水和物 1 24mg (0. 65mmol) と、 モレキュラーシーブス 4 A 1. 2 gを加え， 混合物を室温にて 1. 3時間撹拌した。 反応液に炭酸水 素ナトリウム水溶液を加え、 混合物をセライ 卜で濾過した。 沈殿を粉砕し、 ジク ロロメタンで洗い濾過した。 濾液を合わせて濃縮し、 残留物を酢酸ェチルで薄め 食塩水で洗浄した。 減圧下溶媒を除き、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （2 : 3) 混合溶媒で溶出し、 標記目的化 合物であるシス異性体 6 Omg (収率 1 4%) を非晶質の固体として得た。 さらに 酢酸ェチル一へキサン （4 : 1) 混合溶媒で溶出し、 トランス異性体 1 1 8mg (収 率 27%) を非晶質の固体として得た。  The crude (2 R, 3 S) —2- (2,4-difluorophenyl) -16-mercapto-15- (mercaptomethyl) -13-methyl-1--1— (1 H—1,2, 248 mg of 4-triazole-1-yl) -12-hexanol was dissolved in dichloromethane (5 ml) and obtained according to the method described in JP-A-8-333350 (2E, 4E). —5— [4 -— (2,2,3,3-tetrafluoropropoxy) pheninole] — 2,4-pentagenena 1 88 mg (0 · 65 mmol) and p-tonolene sulfonic acid '1 24 mg (0.65 mmol) of hydrate 1 and 1.2 g of molecular sieve 4A were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.3 hours. An aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, and the mixture was filtered through celite. The precipitate was ground, washed with dichloromethane and filtered. The combined filtrates were concentrated and the residue was diluted with ethyl acetate and washed with brine. The solvent was removed under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with a mixed solvent of ethyl acetate-hexane (2: 3) to give the title compound, the cis isomer 6 Omg (yield 1 4%) was obtained as an amorphous solid. Further, elution was carried out with a mixed solvent of ethyl acetate / hexane (4: 1) to obtain 118 mg (yield 27%) of a trans isomer as an amorphous solid.
トランス異性体： NMR スぺク トル （270 MHz, CDC13) δ ppm :0.80 (3H, d, J=7Hz)， 1.38(1H, ddd, J=14, 10, 3Hz), 1.73 (1H, ddd, J=14, 10, 3Hz), 1.8- 2.0(1H, m), 2.1-2.2 (1H, m) , 2.60(1H, dd, J=14， lOHz), 2.71(1H, J=14, 10Hz), 2.79 (1H, dd, J=14, 2Hz) , 2.91(1H, brd, J=14Hz) , 4.35 (2H, t, J=12Hz), 4.53 (1H, d, J=14Hz), 4.73 (1H, d, J=8Hz) , 4.84 (1H, s) , 4.94 (1H, d, J=14Hz) , 5.81 (1H, dd, J=14, 8Hz), 6.06(1H, tt, J=53, 5Hz), 6.50-6.80 (5H, m) , 6.88 (2H, d, J=9Hz) , ε 8 Trans isomer: NMR spectrum (270 MHz, CDC1 3) δ ppm: 0.80 (3H, d, J = 7Hz), 1.38 (1H, ddd, J = 14, 10, 3Hz), 1.73 (1H, ddd , J = 14, 10, 3Hz), 1.8- 2.0 (1H, m), 2.1-2.2 (1H, m), 2.60 (1H, dd, J = 14, 10Hz), 2.71 (1H, J = 14, 10Hz ), 2.79 (1H, dd, J = 14, 2Hz), 2.91 (1H, brd, J = 14Hz), 4.35 (2H, t, J = 12Hz), 4.53 (1H, d, J = 14Hz), 4.73 ( 1H, d, J = 8Hz), 4.84 (1H, s), 4.94 (1H, d, J = 14Hz), 5.81 (1H, dd, J = 14, 8Hz), 6.06 (1H, tt, J = 53, 5Hz), 6.50-6.80 (5H, m), 6.88 (2H, d, J = 9Hz), ε 8
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^- ^ (¾ ^ ^9 -B»$3i¾¾ (T0U1U,I A -o) Si"T I I ( (由 986 T ) K l Z ε Z I I s A α o · b t i · s A a o · I ° I^) /f! 4 t /、ベ y ^ -^a^- I - Jp^- ε - (3) ] - - (3) ？ ( 園 69 ·◦) 0 S /—^^ 一 S ' I — ( I -^-^ (¾ ^ ^ 9 -B »$ 3i¾¾ (T 0U1U, IA -o) Si" TII ((Y 986 T) K l Z ε ZII s A α o · bti · s A ao · I ° I ^ ) / f! 4 t /, y ^-^ a ^-I-Jp ^-ε-(3)]--(3)? (Garden 69 · ◦) 0 S / — ^^ One S 'I — (I-
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( i t ) - I um f£0€0/86df/XDd fZSlO/66 OAV (実施例 8 ) 'Ζ Ί -Η I)-9-(= τ ^--(Λ ^^^^ ^ ζ)-Ζ-(Ί-^^ a / ー' ζ)-9-(Η 5 's)
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(it)-I um f £ 0 € 0 / 86df / XDd fZSlO / 66 OAV (Example 8)
(2 R, 3 S) - 2 - (2， 4—ジフルオロフェニル） ― 3—メチルー 1— (1 H- 1 , 2， 4—トリアゾールー 1 _一ィル） —— 4—— [トランス一 2— [ (E) 一 2 - [4 - (トリフルォロメチルスルホニル） フエニル] ビュル]— 1， 3 - ォキサン— 5—ィル] 一 2—ブタノール （例示化合物 9 1)  (2 R, 3 S)-2-(2,4-difluorophenyl)-3-methyl- 1-(1 H- 1, 2,4-triazol-1-yl)--4--[Trans-1 — [(E) -1-2- [4- (Trifluoromethylsulfonyl) phenyl] butyl] —1,3-oxane-5-yl] -12-butanol (Exemplary compound 91)
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実施例 1— (1 1) と同様にして、 （4 S， 5 R) - 5- (2， 4—ジフルォ 口フエ二ノレ） 一2— (ヒ ドロキシメチノレ） 一 4ーメチノレ一 6— ( 1 H- 1 , 2, 4—トリァゾ一ノレ _ 1—ィノレ） 一 1， 5—へキサンジォ一ノレ 20 Omg (0. 59 mmol) と参考例 1で述べる （E) —4— (トリフルォロメチルスルホニル） シン ナムアルデヒ ド 23 2mg (0. 88 mmol) を反応させ処理することにより、 標記 化合物 208mg (収率 60%) を非晶質の固体として得た。
Figure imgf000086_0001
Example 1— (4S, 5R) -5- (2,4-difluorene feninole) 1-2— (hydroxymethinole) 1-4-methinole-6— (1H) in the same manner as (1 1) -1,2,4-Triazo- 1-inole 1-, 5-hexanediol 20 Omg (0.59 mmol) and described in Reference Example 1 (E) —4 -— (trifluoromethylsulfonyl) By reacting with 232 mg (0.88 mmol) of cinnamaldehyde, 208 mg (yield 60%) of the title compound was obtained as an amorphous solid.
NMRスぺク トル （270MHz， CDC13) δ ppm： 0.84 (3H, d, J=7Hz) , 1.10 (IH, ddd, J=14, 11, 3Hz), 1.45 (IH, ddd, J=14, 10, 4Hz), 2.0-2.3 (2H, m) , 3.50 (IH, t, J=llHz), 3.51 (IH, t, J=llHz)， 4.15 (IH, ddd, J=ll, 5, 2Hz)， 4.27 (IH, ddd, J=ll, 5， 2Hz), 4.48 (IH, d, J=14Hz), 4.89 (IH, s)， 4.96 (IH, d, J=14Hz), 5.13 (IH, d, J=4Hz), 6.39 (IH, dd, J=16, 4Hz) , 6.65-6.80 (2H, m) , 6.89 (IH, d, J=16Hz), 7.40 (IH, td, J=9, 7Hz), 7.65 (2H, d, J=8Hz) , 7.78 (IH, s), 7.87 (IH, s), 7.99 (2H, d)。 NMR spectrum (270MHz, CDC1 3) δ ppm : 0.84 (3H, d, J = 7Hz), 1.10 (IH, ddd, J = 14, 11, 3Hz), 1.45 (IH, ddd, J = 14, 10, 4Hz), 2.0-2.3 (2H, m), 3.50 (IH, t, J = llHz), 3.51 (IH, t, J = llHz), 4.15 (IH, ddd, J = ll, 5, 2Hz) , 4.27 (IH, ddd, J = ll, 5, 2 Hz), 4.48 (IH, d, J = 14 Hz), 4.89 (IH, s), 4.96 (IH, d, J = 14 Hz), 5.13 (IH, d , J = 4Hz), 6.39 (IH, dd, J = 16, 4Hz), 6.65-6.80 (2H, m), 6.89 (IH, d, J = 16Hz), 7.40 (IH, td, J = 9, 7Hz) ), 7.65 (2H, d, J = 8Hz), 7.78 (IH, s), 7.87 (IH, s), 7.99 (2H, d).
I Rスペク トル vmax KBr cnf1 ： 1616, 1594, 1500， 1367, 1218, 1141。 マススぺク トル (FAB) m/z ： 588 (M+l), IR spectrum vmax KBr cnf 1 : 1616, 1594, 1500, 1367, 1218, 1141. Mass vector (FAB) m / z: 588 (M + l),
(実施例 9) (Example 9)
4 - C (I E, 3 E) - 4 [トランス一 5 - [ (2 S, — 3 R) (2 4—ジフ /レオ口フエ二ノレ） 3—ヒ ドロキシ一 2—メチル一4— ( 1 H- 2 4-C (IE, 3 E)-4 [Trans 1-5-[(2 S, — 3 R) (2 4-diph / leo mouth feninole) 3-hydroxy 1 2-methyl 1-4-(1 H-2
4— トリアゾ一ルー 1一ィル） ブチル] 3—ジォキサン一 2 fル] 一4—Triazo-1-yl) butyl] 3-dioxane-1
3—ブタジェニル] ベンゾニトリル （例示化合物 205) 3-butagenyl] benzonitrile (Exemplified compound 205)
Figure imgf000087_0001
実施例 1 _ (1 1) と同様にして、 （4 S， 5 R) — 5— （2, 4—ジフルォ 口フエニル） 一2— (ヒ ドロキシメチル） 一4—メチル一6— (1 H- 1 , 2， 4— トリァゾ一ノレ一 1一ィル） 一 1， 5—へキサンジオール 1 38mg (0. 3 9 mmol) と参考例 2で述べる 4— [ ( 1 E, 3 E) — 5—ォキソー 1， 3—ペンタ ジェニル] ベンゾニトリル 108mg (0. 59 mmol) を反応させ処理することに より、 融点 53〜54°Cを有する標記化合物 1 6 lmg (収率 80%) を無色の結 晶性粉末として得た。
Figure imgf000087_0001
In the same manner as in Example 1_ (1 1), (4S, 5R) -5- (2,4-difluoromethylphenyl) 1-2- (hydroxymethyl) 14-methyl-16- (1H- 1,2,4-triazo-1-yl) 1,5-hexanediol 138 mg (0.39 mmol) and 4 — [(1E, 3E) —5 described in Reference Example 2 -Oxo 1,3-pentagenenyl] benzonitrile (108 mg, 0.59 mmol) was reacted to give 16 lmg (80% yield) of the title compound having a melting point of 53-54 ° C, which was colorless. Obtained as crystalline powder.
NMRスぺク トノレ （27 OMHz, CDC13) δ ppm： 0· 82 (3H， d, J=7Hz), 1.08 (IH, ddd, J=14, 11, 3Hz), 1.43 (IH, ddd, J=14, 10， 4Hz)， 2.0-2.3 (2H, m) , 3.45(1H, t, J=llHz), 3.47(1H, t, J-llHz), 4.11 (IH, ddd, J=ll， 5， 2Hz), 4.23 (IH, ddd, J=ll, 5， 2Hz), 4.47 (IH, d, J=14Hz) , 4.87 (IH, s), 4.95 (IH, d, J=14Hz) , 5.02(1H, d, J=4Hz) , 5.87 (IH, dd, J=15, 4Hz), 6.57 (IH, dd, J:15, lOHz), 6.60 (IH, d， J=15Hz), 6.65— 6.80(2H， m) , 6.86 (IH, dd, J=15, 10Hz), 7.40 (IH, td, J=9, 7Hz), 7.46 (2H, d， J=8Hz)， 7.58 (1H, d, J=8Hz) , 7.77 (1H, s) , 7.86 (1H, s)。 NMR spectrum Honoré (27 OMHz, CDC1 3) δ ppm: 0 · 82 (3H, d, J = 7Hz), 1.08 (IH, ddd, J = 14, 11, 3Hz), 1.43 (IH, ddd, J = 14, 10, 4Hz), 2.0-2.3 (2H, m), 3.45 (1H, t, J = llHz), 3.47 (1H, t, J-llHz), 4.11 (IH, ddd, J = ll, 5 , 2Hz), 4.23 (IH, ddd, J = ll, 5, 2Hz), 4.47 (IH, d, J = 14Hz), 4.87 (IH, s), 4.95 (IH, d, J = 14Hz), 5.02 ( 1H, d, J = 4Hz), 5.87 (IH, dd, J = 15, 4Hz), 6.57 (IH, dd, J: 15, 10Hz), 6.60 (IH, d, J = 15Hz), 6.65-6.80 ( 2H, m), 6.86 (IH, dd, J = 15, 10Hz), 7.40 (IH, td, J = 9, 7Hz), 7.46 (2H, d, J = 8Hz), 7.58 (1H, d, J = 8Hz), 7.77 (1H, s), 7.86 (1H, s).
I Rスぺク トノレ max CHC13 cnf1 ： 2227, 1604, 1498, 1387, 1141。 IR spectrum max CHC1 3 cnf 1 : 2227, 1604, 1498, 1387, 1141.
マススぺク トル （FAB) m/z ： 507(M+1)。  Mass vector (FAB) m / z: 507 (M + 1).
比旋光度 [a] D 25 -63.9° (c=l.00, CHC13)。 Specific rotation [a] D 25 -63.9 ° ( c = l.00, CHC1 3).
(実施例 1 0) (Example 10)
(2R， 3 S) —2— (2, 4—ジフルオロフェニル） 一3—メチル一4一 [ト ランス一 2— [ (I E, 3 E) —4— [4— ( 1 H- 1 , 2, 4—トリァゾール 一 1—ィノレ） フエ二ノレ Ί— 1， 3—ブタジェニル 1— 1， 3一ジォキサン一 5 - ィル] — 1— (1 H— 1， 2， 4— トリアゾ一ル一 1—ィル) 一 2—ブタノール —(例示化合物 24 1) -  (2R, 3 S) —2— (2,4-difluorophenyl) 1-3-methyl-14-1 [trans-1 2— [(IE, 3 E) —4— [4— (1 H-1, 2 , 4-Triazole-1 1-inole) feninole Ί—1,3-butagenyl 1-1,3-dioxane-1-5-yl] — 1— (1 H—1,2,4—triazol-1 1 —Yl) 1-2-butanol — (Exemplified compound 24 1)-
Figure imgf000088_0001
実施例 1— (1 1) と同様にして、 （4 S， 5 R) - 5- (2， 4ージフルォ 口フエニル） 一2— （ヒ ドロキシメチノレ） 一4—メチル一6— ( 1 H- 1 , 2， 4— トリァゾ一ルー 1—ィル） 一 1， 5—へキサンジオール 1 0 Omg (0. 30 mmol) と参考例 3で述べる （1 E， 3 E) —5— [4— (1 H— 1， 2， 4—ト リアゾ一ル一 1—ィル） フエニル] — 1, 3—ペンタジェナール 98 mg (0. 4 4 mmol) を （一） 一 1 0—カンファースノレホン酸 223 mg ( 0. 96 mmol) の存 在下反応させ処理することにより、 標記化合物 9 Omg (収率 56%) を融点 94 -96. 5°C (再結晶溶媒： 2—プロパノ一ルーへキサン） を有する結晶性の無 色粉末として得た。 NMRスぺク トル （270MHz, CDC13) δ ppm： 0.83 (IH, dd, J=7, 1Hz), 1.10 (IH, ddd, J=ll, 9, 3Hz), 1.43(1H, ddd, J=14, 10, 2Hz), 1.9-2.372H, m)， 3.46 (IH, t， J=llHz), 3.48 (IH, t, J=llHz), 4.1(1H, m)， 4.24 (IH, ddd, J=ll, 5, 2Hz),
Figure imgf000088_0001
Example 1 In the same manner as in (11), (4S, 5R) -5- (2,4 difluorene phenyl) 1-2- (hydroxymethinole) 1-4-methyl-6- (1H-1 , 2,4-triazolyl-1-yl) 1-1,5-hexanediol 10 Omg (0.30 mmol) and described in Reference Example 3 (1E, 3E) —5— [4— ( 1 H—1,2,4-triazolyl-1-yl) phenyl] —1,3-pentagenal 98 mg (0.44 mmol) (1) -1 10-camphorsnolefonic acid The reaction was carried out in the presence of 223 mg (0.96 mmol) to give 9 Omg (yield 56%) of the title compound at a melting point of 94-96.5 ° C (recrystallization solvent: 2-propanol-hexane). As a crystalline colorless powder having NMR spectrum (270MHz, CDC1 3) δ ppm : 0.83 (IH, dd, J = 7, 1Hz), 1.10 (IH, ddd, J = ll, 9, 3Hz), 1.43 (1H, ddd, J = 14, 10, 2Hz), 1.9-2.372H, m), 3.46 (IH, t, J = llHz), 3.48 (IH, t, J = llHz), 4.1 (1H, m), 4.24 (IH, ddd, J = ll, 5, 2Hz),
4.48 (IH, d, J=14Hz)， 4.87 (IH, s), 4.95 (IH, d， J=llHz), 5.03 (IH, d， J=4.4Hz) ,4.48 (IH, d, J = 14Hz), 4.87 (IH, s), 4.95 (IH, d, J = llHz), 5.03 (IH, d, J = 4.4Hz),
5.84 (IH, ddd, J=15， 4Hz), 6.5-6.9 (5H, m), 7.39 (IH, td, J=9, 7Hz)， 7.53 (2H, d, J=9Hz), 7.64 (2H, d, J=9Hz) , 7.78 (IH, s), 7.87(1H, s), 8.11 (IH, s), 8.55 (IH, s)。 5.84 (IH, ddd, J = 15, 4Hz), 6.5-6.9 (5H, m), 7.39 (IH, td, J = 9, 7Hz), 7.53 (2H, d, J = 9Hz), 7.64 (2H, d, J = 9Hz), 7.78 (IH, s), 7.87 (1H, s), 8.11 (IH, s), 8.55 (IH, s).
I Rスぺク トル v max CHC13 cm-1 ： 1603, 1520, 1500, 1279, 1142, 985。 マススぺク トル （FAB) m/z ： 549(M+1)。  IR spectrum v max CHC13 cm-1: 1603, 1520, 1500, 1279, 1142, 985. Mass vector (FAB) m / z: 549 (M + 1).
比旋光度 [ひ] D 25 -73.7° (c=1.07, CHC13)。 Specific rotation [shed] D 25 -73.7 ° (c = 1.07, CHC1 3).
(実施例 1 1 ) (Example 11)
6 - [5—一 [ (2 S, 3 R) 3 ( 2， 4—ジフノレオロフェニノレ） 一3—ヒ ドロキシ一 2—メチル一 4— ( 1 H 2， 4—トリアゾ一ルー 1 fル） ブ チル] 3—ジォキサン— 2—ィル] —2—ナフ トニトリル （例示化合物 3 6-[5-1 [(2 S, 3 R) 3 (2, 4-diphnoleolopheninole) 1-3-hydroxy-1-2-methyl-4-(1 H 2,4-triazo-1 f Butyl) 3-dioxane-2-yl] -2-naphthonitrile (Exemplified Compound 3
04) 04)
Figure imgf000089_0001
実施例 1一 （1 1) と同様にして、 （4 S， 5 R) 一 5— （2， 4—ジフルォ 口フエニル） 一2— （ヒ ドロキシメチル） 一4—メチル一6— ( 1 H- 1 , 2， 4— トリァゾ一ル一 1一ィル） 一 1， 5—へキサンジォ一ノレ 1 48mg (0. 43 腿 ol) と参考例 4で述べる 6—ホノレミノレー 2—ナフタレンカノレボニ トリノレ 9 5mg を反応させ処理することにより、標記化合物であるトランス異性体 98. 6mg (収 率 45%) を融点 1 53°C (再結晶溶媒： トルエン一^ «キサン） を有する無色の 結晶性の粉末として、 シス異性体 71. 9mg (収率 3 3%) を非晶質の固体とし て、 それぞれ得た。
Figure imgf000089_0001
Example 11 (4S, 5R) -15- (2,4-difluoromethyl) 1-2- (hydroxymethyl) 1-methyl-16- (1H-) 1,2,4—triazolyl-11-yl) 1,1,5-hexanediol 1 48 mg (0.43 thigh ol) and 6-honolenominole 2-naphthalenecanolebonini trinole 9 described in Reference Example 4 5mg To give 98.6 mg (yield: 45%) of the trans isomer as a colorless crystalline powder having a melting point of 153 ° C (recrystallization solvent: toluene-l-xane). The cis isomer (71.9 mg, yield 33%) was obtained as an amorphous solid.
トランス異性体： NMRスぺク トル （270 MHz, CDC13) δ ppm ： 0.87 (3H, d, J=5.7Hz), 1.15-1.22(1H, m)， 1.46- 1.55 (IH, m) , 2.05- 2.11 (IH, m) , 2.28-2.32 (IH, m), 3.65(1H, t, J=llHz), 3.66 (IH, t, J=llHz), 4.26 (IH, ddd, J=ll, 5, 2Hz), 4.38 (IH, ddd, J=ll, 5, 2Hz), 4.52 (IH, d, J=13.8Hz), 4.91 (IH, s)， 4.97 (IH, d, J=13.8Hz), 5.62 (IH, s), 6.67-6.79 (2H, m), 7.37-7.46 (IH, m), 7.61(1H, dd, J=8.6, 1.6Hz), 7.73(1H, dd, J=8.6, 1.6Hz), 7.79 (IH, s), 7.88-7.96 (3H, m), 8.03 (IH, s), 8.23 (IH, s)D Trans isomer: NMR spectrum (270 MHz, CDC1 3) δ ppm: 0.87 (3H, d, J = 5.7Hz), 1.15-1.22 (1H, m), 1.46- 1.55 (IH, m), 2.05 -2.11 (IH, m), 2.28-2.32 (IH, m), 3.65 (1H, t, J = llHz), 3.66 (IH, t, J = llHz), 4.26 (IH, ddd, J = ll, 5 , 2Hz), 4.38 (IH, ddd, J = ll, 5, 2Hz), 4.52 (IH, d, J = 13.8Hz), 4.91 (IH, s), 4.97 (IH, d, J = 13.8Hz), 5.62 (IH, s), 6.67-6.79 (2H, m), 7.37-7.46 (IH, m), 7.61 (1H, dd, J = 8.6, 1.6Hz), 7.73 (1H, dd, J = 8.6, 1.6 Hz), 7.79 (IH, s), 7.88-7.96 (3H, m), 8.03 (IH, s), 8.23 (IH, s) D
I Rスぺク トノレ v max CHC13 cm—1 ： 3437, 2976, 2229, 1616, 1499, 1140。 マススぺク トル m/z (EI)： 505 (M+l) , 419, 324, 224。 IR spectrum v max CHC1 3 cm— 1 : 3437, 2976, 2229, 1616, 1499, 1140. Mass vector m / z (EI): 505 (M + l), 419, 324, 224.
比旋光度 [a] D 25 -68。 （c=0.57, CHC13)。 Specific rotation [a] D 25 -68. (C = 0.57, CHC1 3) .
シス異性体： NMRスぺク トル（ 27 OMHz, CDC13) 6 ppm： 0.79 (3H, d, J=6.8Hz), 1.56-1.67 (2H, m) , 2.21— 2.29 (IH, m)， 2.56— 2.66 (IH, m) , 4.03 - 4.22 (3H， m)， 4.31 (IH, dd, J=11.6, 2.4Hz) , 4.66 (IH, d， J=14.0Hz) , 4.78 (IH, s) , 4.93 (IH, d, J=14.0Hz), 5.71 (IH, s)， 6.65-6.77 (2H, m) , 7.37-7.46 (IH, m) , 7.61 (IH, dd, J=8.6, 1.5Hz), 7.72 (IH, 8.6， 1.5Hz), 7.76 (IH, s) , 7.82 (IH, s) , 7.89-7.95 (2H, m), 8.01(1H, s), 8.22 (IH, s；)。 Cis isomer: NMR spectrum (27 OMHz, CDC1 3) 6 ppm: 0.79 (3H, d, J = 6.8Hz), 1.56-1.67 (2H, m), 2.21- 2.29 (IH, m), 2.56 — 2.66 (IH, m), 4.03-4.22 (3H, m), 4.31 (IH, dd, J = 11.6, 2.4Hz), 4.66 (IH, d, J = 14.0Hz), 4.78 (IH, s), 4.93 (IH, d, J = 14.0Hz), 5.71 (IH, s), 6.65-6.77 (2H, m), 7.37-7.46 (IH, m), 7.61 (IH, dd, J = 8.6, 1.5Hz) , 7.72 (IH, 8.6, 1.5 Hz), 7.76 (IH, s), 7.82 (IH, s), 7.89-7.95 (2H, m), 8.01 (1H, s), 8.22 (IH, s;).
(実施例 1 2) (Example 1 2)
4— [ (E) 2 [ 5— 「 （ 2 S，— 3 R) 3 (2, 4—ジフルオロフェ ニル） 一 3—ヒ ドロキシ一 2—メチノレ一 4— ( 1 H- 1 , 2 , 4—トリァゾ一ノと — 1—ィル） ブチル] — 1， 3 _ジォキサン一 2—ィル] ビュル] —3—フルォ 口べンゾニトリル （例示化合物 332)  4— [(E) 2 [5— “(2S, —3R) 3 (2,4-difluorophenyl) 1-3—Hydroxy-1 2-Methynole 4— (1H-1, 2, 4 —Triazono and —1-yl) butyl] — 1,3-dioxane-2-yl] bur] —3-fluorene benzonitrile (Exemplary compound 332)
Figure imgf000091_0001
実施例 1一 （1 1) と同様にして、 （4 S， 5 R) — 5— (2， 4—ジフルォ 口フエニル） 一 2— （ヒ ドロキシメチノレ） 一4—メチル一6— ( 1 H- 1 , 2， 4 _トリァゾーノレ一 1一ィル） 一 1， 5—へキサンジォ一ノレ 20 Omg (0 · 59) と参考例 5で述べる （E) —3—フルオロー 4— [ (E) —3—ォキソ一 1—プ ロぺニル] ベンゾニトリル 1 38mg (0. 8 9圆 ol) を反応させ処理することに より、 標記化合物であるトランス異性体 1 93 mg (収率 66 %) と、 シス異性体 9 Omg (収率 3 1 %) を、 非晶質の固体としてそれぞれ得た。
Figure imgf000091_0001
Example 11 In the same manner as in (1 1), (4S, 5R) -5- (2,4-difluoromethyl phenyl) -12- (hydroxymethynole) -14-methyl-16- (1H- 1,2,4_triazono 1-yl) 1,1,5-hexanediole 20 Omg (0 · 59) and described in Reference Example 5 (E) —3-Fluoro-4- [(E) —3 [Oxo-l-l-propenyl] benzonitrile was reacted with 138 mg (0.89 mol) to give 193 mg (66% yield) of the trans isomer, which was the title compound. 9 Omg of the isomer (31% yield) was obtained as an amorphous solid.
トランス異生体： NMR スぺク トル （270MHz, CDC13) δ ppm ： 0.84 (IH, d, J=7Hz), 1.11 (IH, ddd, J=14， 11, 3Hz) , 1.45 (IH, m), 2.0—2.1 (IH, m) , 2.1-2.3 (IH, m), 3.50(1H, t, J=llHz), 3.51 (IH, t， J=llHz), 4.15(1H, ddd, J=ll， 5, 2Hz), 4.27 (IH, ddd, J=ll, 5, 2Hz), 4.49 (IH, d, J=14Hz) , 4.89 (IH, s) , 4.96 (IH, d， J=14Hz) , 5.12 (IH, d, J=4Hz) , 6.40 (IH, dd, J=17, 4Hz), 6.65-6.80 (2H, m) ,Trans different biological: NMR spectrum (270MHz, CDC1 3) δ ppm : 0.84 (IH, d, J = 7Hz), 1.11 (IH, ddd, J = 14, 11, 3Hz), 1.45 (IH, m) , 2.0-2.1 (IH, m), 2.1-2.3 (IH, m), 3.50 (1H, t, J = llHz), 3.51 (IH, t, J = llHz), 4.15 (1H, ddd, J = ll , 5, 2Hz), 4.27 (IH, ddd, J = ll, 5, 2Hz), 4.49 (IH, d, J = 14Hz), 4.89 (IH, s), 4.96 (IH, d, J = 14Hz), 5.12 (IH, d, J = 4Hz), 6.40 (IH, dd, J = 17, 4Hz), 6.65-6.80 (2H, m),
6.96 (IH, d, J=17Hz), 7.30 - 7.50 (3H, m) , 7.57 (IH, t, J=7Hz) , 7.79 (IH, s) ,6.96 (IH, d, J = 17Hz), 7.30-7.50 (3H, m), 7.57 (IH, t, J = 7Hz), 7.79 (IH, s),
7.88 (IH, s)。 I Rスぺク トル vmax CHC13 cm—1 ： 2233， 1616， 1499, 1419, 1386， 1141， 9670 マススぺク トル （FAB) m/z ： 499(M+l)o 7.88 (IH, s). IR spectrum vmax CHC1 3 cm- 1: 2233, 1616, 1499, 1419, 1386, 1141, 967 0 Masusu Bae-vector (FAB) m / z: 499 (M + l) o
シス異性体： NMRスぺク トル （40 OMHz, CDC13) δ ppm： 0.75 (IH, d, J=7Hz) , 1.50-1.65 (2H, m), 1.45 (IH, m) , 2.53 (IH, ddd, J=14, 12, 2Hz), 3.99 (IH, brd, J=llHz), 4.01 (IH, d， J=llHz), 4.07 (IH, d, J=llHz), 4.15 (IH, dd, J=ll, 2Hz), 4.69 (IH, d, J=14Hz), 4.75 (IH, s), 4.93 (IH, dd, J=14, 1Hz), 5.21 (IH, d, J=4Hz) ,Cis isomer: NMR spectrum (40 OMHz, CDC1 3) δ ppm: 0.75 (IH, d, J = 7Hz), 1.50-1.65 (2H, m), 1.45 (IH, m), 2.53 (IH, ddd, J = 14, 12, 2Hz), 3.99 (IH, brd, J = llHz), 4.01 (IH, d, J = llHz), 4.07 (IH, d, J = llHz), 4.15 (IH, dd, J = ll, 2Hz), 4.69 (IH, d, J = 14Hz), 4.75 (IH, s), 4.93 (IH, dd, J = 14, 1Hz), 5.21 (IH, d, J = 4Hz),
6.41 (IH, dd, J=16, 4Hz), 6.65—6.78 (2H, m)， 6.94 (IH, d, J=16Hz), 7.35 (IH, dd, J=10, 1Hz), 7.35-7.45 (IH, m) , 7.42 (IH, dd, J=8, 1Hz)， 7.58 (IH, t, J=8Hz) ,6.41 (IH, dd, J = 16, 4Hz), 6.65-6.78 (2H, m), 6.94 (IH, d, J = 16Hz), 7.35 (IH, dd, J = 10, 1Hz), 7.35-7.45 ( IH, m), 7.42 (IH, dd, J = 8, 1Hz), 7.58 (IH, t, J = 8Hz),
7.77 (IH, s), 7.83 (IH, s)。 7.77 (IH, s), 7.83 (IH, s).
I Rスぺク トノレ v max Br cm—1 ： 2233, 1616, 1419, 1140, 966。 IR spectrum v max Br cm— 1 : 2233, 1616, 1419, 1140, 966.
マススぺク トル （FAB) m/z ： 499(M+1)。  Mass vector (FAB) m / z: 499 (M + 1).
(実施例 1 3 ) (Example 13)
4一 [ (E) 一 2— [ 5— （2 S， 3 R) 一 3— (2, 4—ジフルオロフェ ニル） 一 3—ヒ ドロキシー 2—メチノレ一 4— (1 H— 1， 2， 4一 トリァゾ一ノ上 一 1—ィノレ） プチノレ] ー 1， 3—ジォキサン一 2—ィノレ Ί ビニノレ] —2—フノレオ 口ベンゾニトリル （例示化合物 338)—  4-([E) -1 2— [5— (2 S, 3 R) 1-3— (2,4-difluorophenyl) 1-3—hydroxy 2-methinole 4 -— (1 H—1, 2, 4-1-triazo-mono- 1-inole) pentinole] ー 1,3-dioxane-1-2-inole Ίbininole] —2-funoleo benzonitrile (Exemplified compound 338) —
Figure imgf000092_0001
実施例 1— (1 1) と同様にして、 （4 S， 5 R) — 5— (2， 4—ジフルォ 口フエニル） 一2— (ヒ ドロキシメチノレ） 一4一メチル一6— (1 H— 1， 2， 4 _トリァゾール一 1—ィル） 一 1， 5—へキサンジォーノレ 20 Omg (0. 59 mmol) と参考例 6で述べる （E) — 2—フルオロー 4— [ (E) —3—ォキソ一 2—プロぺニル] ベンゾニトリル 1 53mg (0. 85 mmol) を反応させ処理する ことにより、 標記化合物であるトランス異性体 54 mg (収率 1 9 %) とシス異性 体 57mg (収率 20%) をそれぞれ非晶質の固体として得た。
Figure imgf000092_0001
Example 1 In the same manner as in (1 1), (4S, 5R) -5- (2,4-difluoromethyl phenyl) 1-2- (hydroxymethinole) 14-methyl-16- (1H- 1, 2, 4 _triazole-11-yl) 1-1,5-hexanediole 20 Omg (0.59 mmol) and (E) — 2-fluoro-4— [(E) —3-oxo-1 2— described in Reference Example 6 [Propenyl] benzonitrile (153 mg, 0.85 mmol) was reacted to give 54 mg (19% yield) of the title compound and 57 mg (20% yield) of the cis isomer. Each was obtained as an amorphous solid.
トランス異性体： 匪 R スぺク トル （270MHz, CDC13) 5ppm ： 0.83(1H, d, J=7Hz), 1· 10(1Η, ddd, J=14, 11, 3Hz) , 1.44(1H, ddd, J=14, 10, 4Hz), 1.9— 2.3(2H, m), 3.48(1H， t， J=llHz), 3.50 (IH, t, J=llHz), 4.07 - 4.16 (1H， m) , 4.26 (IH, ddd, J=ll, 5, 2Hz), 4.49 (IH, d, J=14Hz) , 4.9(1H, br), 4.96 (IH, d, J=14Hz), 5.10(1H， d， J=4Hz) , 6.29 (IH, dd, J=16, 4Hz) , 6.6-6.9 (2H, m) , 6.77 (IH, d, J=16Hz) , 7.21 (IH, dd, J=9, 1Hz), 7.25 (IH, dd, J=9, 1Hz), 7.40 (IH, td, J=9, 7Hz), 7.57 (IH, dd, J=9, 7Hz), 7.79 (IH, s), 7.92 (IH, s)。 Trans isomer: negation R spectrum (270MHz, CDC1 3) 5ppm: 0.83 (1H, d, J = 7Hz), 1 · 10 (1Η, ddd, J = 14, 11, 3Hz), 1.44 (1H, ddd, J = 14, 10, 4Hz), 1.9—2.3 (2H, m), 3.48 (1H, t, J = llHz), 3.50 (IH, t, J = llHz), 4.07-4.16 (1H, m) , 4.26 (IH, ddd, J = ll, 5, 2Hz), 4.49 (IH, d, J = 14Hz), 4.9 (1H, br), 4.96 (IH, d, J = 14Hz), 5.10 (1H, d , J = 4Hz), 6.29 (IH, dd, J = 16, 4Hz), 6.6-6.9 (2H, m), 6.77 (IH, d, J = 16Hz), 7.21 (IH, dd, J = 9, 1Hz) ), 7.25 (IH, dd, J = 9, 1Hz), 7.40 (IH, td, J = 9, 7Hz), 7.57 (IH, dd, J = 9, 7Hz), 7.79 (IH, s), 7.92 ( IH, s).
I Rスぺク トノレ v max CHC13 cm—1 ： 2238, 1617, 1499， 1386， 1277, 1141。 マススぺク トル (FAB) m/z ： 499(M+1)。 IR spectrum v max CHC1 3 cm— 1 : 2238, 1617, 1499, 1386, 1277, 1141. Mass vector (FAB) m / z: 499 (M + 1).
比旋光度 [a] D 25 -13.5° (c=1.0, CHC13)。 Specific rotation [a] D 25 -13.5 ° ( c = 1.0, CHC1 3).
シス異性体： 匪 Rスぺク トル （ 27 OMHz, CDCI3) δ ppm： 0.75 (3H, d, J=7Hz) , 1.4-1.7 (2H, m), 2.1—2.3 (IH, m) , 2.45 - 2.60 (IH, m) , 3.90-4.20 (4H, m)， 4.68 (IH, d, J=14Hz), 4.7(1H, br) , 4.93 (IH, d, J=14Hz) , 5.20 (IH, d, J=4Hz), 6.32 (IH, dd, J=16， 4Hz), 6.65- 6.85 (2H, m) , 6.77 (IH, d, J=16Hz), 7.23 (IH, d, J=10Hz), 7.28 (IH, d, J=7Hz) , 7.40(1H， td, J=9, 7Hz), 7.57 (IH, t, J=7Hz), 7.77 (IH, s), 7.86 (IH, s)。 Cis isomer: Marauder R spectrum (27 OMHz, CDCI3) δ ppm: 0.75 (3H, d, J = 7Hz), 1.4-1.7 (2H, m), 2.1—2.3 (IH, m), 2.45- 2.60 (IH, m), 3.90-4.20 (4H, m), 4.68 (IH, d, J = 14Hz), 4.7 (1H, br), 4.93 (IH, d, J = 14Hz), 5.20 (IH, d , J = 4Hz), 6.32 (IH, dd, J = 16, 4Hz), 6.65- 6.85 (2H, m), 6.77 (IH, d, J = 16Hz), 7.23 (IH, d, J = 10Hz), 7.28 (IH, d, J = 7 Hz), 7.40 (1 H, td, J = 9, 7 Hz), 7.57 (IH, t, J = 7 Hz), 7.77 (IH, s), 7.86 (IH, s).
(実施例 1 4) (Example 14)
4— [ (I E.— 3 E) -4- [ 5 - [ (2 S, 3 R) - 3 - (2, 4—ジフル オロフェニル） 一 3—ヒ ドロキシ一 2—メチル一 4 - ( 1 H— 1 ,— 2， _4—トリ ァゾールー 1一ィル） プチル] 3—ジォキサン一 2—ィル] 一 1 , 3—ブ タジェニル] 一 2—フルォロベンゾニトリル （例示化合物 405)  4— [(I E.— 3 E) -4- [5-[(2 S, 3 R)-3-(2,4-difluorophenyl) -1-3-hydroxy-1 2-methyl-1- 4- H—1, —2, _4—Triazole-11-yl) butyl] 3-dioxane-12-yl] -11,3-butagenyl] -12-fluorobenzonitrile (Exemplary compound 405)
Figure imgf000094_0001
実施例 1— (1 1) と同様にして、 （4 S， 5 R) — 5— (2， 4—ジフルォ 口フエ二ノレ） 一2— (ヒ ドロキシメチノレ） 一 4—メチノレ一 6— ( 1 H- 1 , 2， 4ートリアゾールー 1—ィル） 一 1， 5—へキサンジオール 200 mg と参考例 7 で述べる 2—フルオロー 4— [ ( 1 E, 3 E) — 5—ォキソ一 1， 3—ペンタジ ェニル] ベンゾニトリル 1 75mgを反応させ処理することにより、 標記化合物で ある トランス異性体 235mg (収率 77%) とシス異性体 45 mg (収率 14%) を、 それぞれ非晶質の固体として得た。
Figure imgf000094_0001
In the same manner as in Example 1 (1 1), (4 S, 5 R) — 5 — (2, 4 — difluoro feninole) 1-2 — (hydroxymethinole) 1-4 — methinole 6 — (1 H-1,2,4-triazol-1-yl) 1,1-hexanediol 200 mg and 2-fluoro-4-[(1E, 3E) -5-oxo1-1,3 described in Reference Example 7 [Pentadenyl] benzonitrile (175 mg) was reacted and treated to give 235 mg (77% yield) of the trans-isomer and 45 mg (14% yield) of the cis isomer, each of which was an amorphous solid. As obtained.
トランス異性体： NMR スぺク トル （270MHz, CDC13) δ ppm ： 0.83 (3H, d, J=7Hz) , 1.09(1H, ddd, J=14, 10, 4Hz), 1. 3 (IH, ddd, J=14, 11, 3Hz) , 1.9— 2.3(2H， m), 3.45(1H, t， J=llHz), 3.47 (IH, t, J=llHz), 4.0-4.2 (IH, m), 4.23 (IH, ddd, J=ll, 5, 2Hz), 4.47 (IH, d, J=14Hz), 4.87 (IH, s)， 4.95 (IH, d, J=14Hz), 5.03(1H, d， J=4Hz), 5.91(1H, dd, 15, 4Hz), 6.56 (IH, d, J=16Hz) , 6.58 (IH, dd, J=15, 10Hz), 6.66— 6.80 (2H, m) , 6.86 (IH, dd, J=16, 10Hz) , 7.21 (IH, d, J=8Hz) , 7.24(1H, d, 8Hz) , 7.39(1H, td, J=8, 6Hz) , 7.55 (IH, t, J=8Hz)， 7.77 (IH, s), 7.86 (IH, s)。 Trans isomer: NMR spectrum (270MHz, CDC1 3) δ ppm : 0.83 (3H, d, J = 7Hz), 1.09 (1H, ddd, J = 14, 10, 4Hz), 1. 3 (IH, ddd, J = 14, 11, 3Hz), 1.9-2.3 (2H, m), 3.45 (1H, t, J = llHz), 3.47 (IH, t, J = llHz), 4.0-4.2 (IH, m) , 4.23 (IH, ddd, J = ll, 5, 2Hz), 4.47 (IH, d, J = 14Hz), 4.87 (IH, s), 4.95 (IH, d, J = 14Hz), 5.03 (1H, d , J = 4Hz), 5.91 (1H, dd, 15, 4Hz), 6.56 (IH, d, J = 16Hz), 6.58 (IH, dd, J = 15, 10Hz), 6.66-6.80 (2H, m), 6.86 (IH, dd, J = 16, 10Hz), 7.21 (IH, d, J = 8Hz), 7.24 (1H, d, 8Hz), 7.39 (1H, td, J = 8, 6Hz), 7.55 (IH, t, J = 8Hz), 7.77 (IH, s), 7.86 (IH, s).
I Rスぺク トル vmaxCHClsCnf1 ： 3436 (br) , 2977, 2941, 2848, 2237, 1614, 1499, 1387， 1277, 1141。 IR spectrum vmaxCHClsCnf 1 : 3436 (br), 2977, 2941, 2848, 2237, 1614, 1499, 1387, 1277, 1141.
マススぺク トル （FAB) m/z ： 525(M+l)o  Mass vector (FAB) m / z: 525 (M + l) o
比旋光度 [a] D 25 -64。 (c=1.06, CHC13)。 Specific rotation [a] D 25 -64. (c = 1.06, CHC1 3) .
シス異性体： 丽 Rスぺク トル （27 OMHz, CDC13) δρρπι： 0.74 (3Η, d, J=7Hz), 1.45-1.60 (2H, m), 2.10-2.30 (IH, m) , 2.40- 2.60 (IH, m) , 3, 90 - 4.20 (4H， m), 4.68 (IH, d, J=14Hz), 4.73 (IH, s) , 4.93 (IH, d, J=14Hz) , 5.13(1H, d, J=4Hz), 5.93 (IH, dd, J=16, 4Hz), 6.57 (IH, d， J=16Hz), 6.58 (IH, dd, J=16, 10Hz), 6.64-6.87 (2H, m) , 6.86 (IH, dd, J=16, 10Hz), 7.21 (IH, d， J=10Hz), 7.24 (IH, d, J=7Hz), 7.40 (IH, td， J=9, 7Hz), 7.55 (IH, t， J=7Hz) , 7.77 (IH, s) , 7.83 (IH, s)。 Cis isomer:丽R spectrum (27 OMHz, CDC1 3) δρρπι : 0.74 (3Η, d, J = 7Hz), 1.45-1.60 (2H, m), 2.10-2.30 (IH, m), 2.40- 2.60 (IH, m), 3, 90-4.20 (4H, m), 4.68 (IH, d, J = 14Hz), 4.73 (IH, s), 4.93 (IH, d, J = 14Hz), 5.13 (1H , d, J = 4Hz), 5.93 (IH, dd, J = 16, 4Hz), 6.57 (IH, d, J = 16Hz), 6.58 (IH, dd, J = 16, 10Hz), 6.64-6.87 (2H , m), 6.86 (IH, dd, J = 16, 10Hz), 7.21 (IH, d, J = 10Hz), 7.24 (IH, d, J = 7Hz), 7.40 (IH, td, J = 9, 7Hz) ), 7.55 (IH, t, J = 7 Hz), 7.77 (IH, s), 7.83 (IH, s).
(実施例 1 5 ) (Example 15)
(2 R , 3 S) - 4 -[トランス一 2— ( 5—ブロモ— 2—チェニル） 一 1， 3—ジォキサン一 5—ィル]— 2— (2， 4—ジフルオロフェニル） 一3—メチ ルー 1— (1 H— 1, 2, 4—トリ了ゾ一ル一 1—ィル） 一 2—ブタノ一ノレ （例 示化合物 423)  (2 R, 3 S)-4-[trans- 1-(5-bromo-2-cyenyl)-1, 3-dioxane-1-5-] Methyl 1- (1H-1,2,4-trimethyl-1-yl) 1-2-butanol (Example compound 423)
Figure imgf000095_0001
実施例 1— (1 1) と同様にして、 （4 S， 5 R) - 5 - (2, 4—ジフルォ 口フエ二ノレ） 一2— （ヒ ドロキシメチノレ） ー4一メチル一 6_ ( 1 H- 1 , 2， 4— ト リァゾーノレ一 1—ィノレ） 一 1， 5—へキサンジォーノレ 1 0 Omg (0. 29 mmol) と市販の 5—ブロモ一 2—チォフェン力ルバノレデヒ ド 84mg (0. 44 mmol) を、 （一） 一 1 0—カンファースルホン酸 1 53mg (0. 66 mmol) の存 在下に反応させ処理することにより、 標記化合物 5 Omg (収率 33%) を非晶質 の固体として得た。
Figure imgf000095_0001
Example 1— (4S, 5R) -5- (2,4-difluorenol) 2- (hydroxymethinole) -4-methyl-1-6_ (1H) -1, 2, 4-Triazono 1-inole) 1,5-hexanediole 10 Omg (0.29 mmol) and commercially available 5-bromo-12-thiophene levanorehide 84 mg (0.44 mmol), (1) The reaction was carried out in the presence of 150 mg (0.66 mmol) of 10-camphorsulfonic acid to give 5 Omg (33%) of the title compound as an amorphous solid.
NMRスぺク トル （270MHz, CDC13) δ ppm： 0.83 (3H, d, J=6Hz), 1.10 (IH, ddd, J=14, 11, 4Hz), 1.45(1H， ddd, J=14, 10, 3Hz), 1.9— 2.1(1H， m) , 2.1- 2.3 (IH, m), 3.53 (IH, t, J=llHz), 3.54 (IH, t, J=llHz), 4.16 (IH, ddd, J=ll, 5, 2Hz), 4.27 (IH, ddd, J=ll, 5, 2Hz), 4.48 (IH, d, J=14Hz) , 4.88 (IH, s) , 4.95 (IH, d, J=14Hz) , 5.58 (IH, s) , 6.6 - 6.8 (2H, m) , 6.87 (IH, d, J=4Hz) , 6.94 (IH, d, J=4Hz) , 7.39 (IH, td, J=9, 7Hz), 7.78 (IH, s) , 7.86 (IH, s；)。 NMR spectrum (270MHz, CDC1 3) δ ppm : 0.83 (3H, d, J = 6Hz), 1.10 (IH, ddd, J = 14, 11, 4Hz), 1.45 (1H, ddd, J = 14, 10, 3Hz), 1.9-- 2.1 (1H, m), 2.1- 2.3 (IH, m), 3.53 (IH, t, J = llHz), 3.54 (IH, t, J = llHz), 4.16 (IH, ddd , J = ll, 5, 2Hz), 4.27 (IH, ddd, J = ll, 5, 2Hz), 4.48 (IH, d, J = 14Hz), 4.88 (IH, s), 4.95 (IH, d, J = 14Hz), 5.58 (IH, s), 6.6-6.8 (2H, m), 6.87 (IH, d, J = 4Hz), 6.94 (IH, d, J = 4Hz), 7.39 (IH, td, J = 9, 7 Hz), 7.78 (IH, s), 7.86 (IH, s;).
I Rスペク トル vmax CHC13 cm—1 ： 1616， 1602, 1498, 1446, 1278, 1141。 マススぺク トル (FAB) m/z ： 516, 514(M+)。 IR spectrum vmax CHC1 3 cm— 1 : 1616, 1602, 1498, 1446, 1278, 1141. Mass spectrum (FAB) m / z: 516, 514 (M +).
(実施例 1 6 ) (Example 16)
(2 R, 3 S) — 2 - _( 2 , — 4—ジフノレオロフェニゾレ） 一3—メチノレ一 4一 [2 二 [ J_E ) 一 2— ( 3—キノリル） ビニル] — 1， 3—ジォキサン— 5—ィル] - 1 - ( 1 H- 1， 2, 4—トリアゾ一ル一 1—ィル） 一 2—ブタノール （例示 化合物 425)  (2 R, 3 S) — 2-_ (2, — 4-Difnooleolophenizole) 1-3-Methinole 4-41 [22 [J_E) 1 2— (3-quinolyl) vinyl] — 1, 3-Dioxane-5-yl]-1-(1 H-1,2,4-triazol-1-yl) -1-butanol (Ex. Compound 425)
Figure imgf000096_0001
実施例 1— (1 1) と同様にして、 （4 S， 5 R) 一 5— （2， 4ージフルォ 口フエニル） 一2— (ヒ ドロキシメチノレ） 一4—メチノレ一 6— (1 H— 1， 2， 4— トリァゾールー 1一ィル） 一 1， 5—へキサンジォ一ノレ 20 Omg (0. 59 mmol) と参考例 8で述べる （E) — 3— (3—キノリル） 一 2—プロペナ一ル 1 6 lmg (0. 89 mmol) を反応させ処理することにより、 標記化合物であるトラ ンス異性体 93mg (収率 3 1 %) とシス異性 42mg (収率 1 4%) をそれぞれ無 色の油状物として得た。
Figure imgf000096_0001
Example 1— (4S, 5R) -15— (2,4 difluorene phenyl) 1-2— (hydroxymethinole) 1-4—methinole 6— (1H—1) , 2,4-triazole-1-yl) 1-1,5-hexanediol 20 Omg (0.59 mmol) and (E) — 3- (3-quinolyl) 1-2-propena Of the title compound, 93 mg (yield 31%) and cis isomer 42 mg (yield 14%), each of which were colorless. Obtained as an oil.
トランス異性体： NMR スぺク トル （270MHz, CDC13) δ pm ： 0.85(1H, d, J=7Hz) , 1.12(1H, ddd, J=14, 11, 4Hz)， 1.45 (IH, ddd, J=14, 10, 3Hz), 1.9- 2.1(1H, m), 2.1-2.3 (IH, m) , 3.52 (IH, t, J=llHz), 3.54 (IH, t, J=llHz), 4.16 (IH, ddd, J-ll, 5， 2Hz), 4.28 (IH, ddd, J=ll, 5, 2Hz), 4.49 (IH, d, J=14Hz) , 4.88 (IH, s), 4.98 (IH, d, J=14Hz), 5.16 (IH, d， J=4Hz) , 6.44 (IH, dd, J=16, 5Hz), 6.6-6.8 (2H, m), 6.97 (IH, d, J=16Hz), 7.40(1H, td, J=9， 7Hz), 7.54 (IH, t, J=7Hz) , 7.69 (IH, t, J=7Hz) , 7.78 (IH, s) , 7.80 (IH, d, J=7Hz) , 7.87 (IH, s)， 8.08(1H, d, J=7Hz) , 8.09(1H, s) , 9.01 (IH, s)Q Trans isomer: NMR spectrum (270MHz, CDC1 3) δ pm : 0.85 (1H, d, J = 7Hz), 1.12 (1H, ddd, J = 14, 11, 4Hz), 1.45 (IH, ddd, J = 14, 10, 3Hz), 1.9- 2.1 (1H, m), 2.1-2.3 (IH, m), 3.52 (IH, t, J = llHz), 3.54 (IH, t, J = llHz), 4.16 (IH, ddd, J-ll, 5, 2Hz), 4.28 (IH, ddd, J = ll, 5, 2Hz), 4.49 (IH, d, J = 14Hz), 4.88 (IH, s), 4.98 (IH , d, J = 14Hz), 5.16 (IH, d, J = 4Hz), 6.44 (IH, dd, J = 16, 5Hz), 6.6-6.8 (2H, m), 6.97 (IH, d, J = 16Hz) ), 7.40 (1H, td, J = 9, 7Hz), 7.54 (IH, t, J = 7Hz), 7.69 (IH, t, J = 7Hz), 7.78 (IH, s), 7.80 (IH, d, J = 7Hz), 7.87 (IH, s), 8.08 (1H, d, J = 7Hz), 8.09 (1H, s), 9.01 (IH, s) Q
I Rスぺク トル v max CHC13 cm—1 ： 3691, 2975, 1602, 1498, 1141, 967。 IR spectrum v max CHC1 3 cm— 1 : 3691, 2975, 1602, 1498, 1141, 967.
マススぺク トル m/z (FAB)： 507(M+1)。  Mass vector m / z (FAB): 507 (M + 1).
シス異性体： 應 Rスぺク トル （ 27 OMHz, CDC13) δ ppm： 0.76 (IH, d, J=7Hz) , 1.5-1.7 (2H, m), 2.1-2.3 (IH, m) , 2.5-2.7 (IH, m) , 3.90 - 4.20 (4H, m), 4.71 (IH, d, J=14Hz), 4.76 (IH, s) , 4.96 (IH, d, J=14Hz) , 5.26 (IH, d, J=4Hz) , 6.45 (IH, dd, J=16, 4Hz), 6.6-6.8 (2H, m)， 6.96 (IH, d, J=16Hz) , 7.41 (IH, td, J=9， 7Hz), 7.55 (IH, t, J=7Hz), 7.70 (IH, t - like, J=7Hz) , 7.77 (IH, s) , 7.80 (IH, d, J=7Hz) , 7.83 (IH, s), 8.08 (IH, d， J=7Hz) , 8.11 (IH, d, J=2Hz) , 9.03 (IH, d, J=2Hz)D I Rスぺク トノレ v max CHC13 cnf1 ： 3442, 2976, 1617, 1498, 1141, 966， 909。 マススぺク トノレ m/z (FAB)： 507(M+1)。 (参考例 1 ) Cis isomer: Keio R spectrum (27 OMHz, CDC1 3) δ ppm: 0.76 (IH, d, J = 7Hz), 1.5-1.7 (2H, m), 2.1-2.3 (IH, m), 2.5 -2.7 (IH, m), 3.90-4.20 (4H, m), 4.71 (IH, d, J = 14Hz), 4.76 (IH, s), 4.96 (IH, d, J = 14Hz), 5.26 (IH, d, J = 4Hz), 6.45 (IH, dd, J = 16, 4Hz), 6.6-6.8 (2H, m), 6.96 (IH, d, J = 16Hz), 7.41 (IH, td, J = 9, 7Hz), 7.55 (IH, t, J = 7Hz), 7.70 (IH, t-like, J = 7Hz), 7.77 (IH, s), 7.80 (IH, d, J = 7Hz), 7.83 (IH, s) ), 8.08 (IH, d, J = 7Hz), 8.11 (IH, d, J = 2Hz), 9.03 (IH, d, J = 2Hz) D IR spectrum Honoré v max CHC1 3 cnf 1: 3442 , 2976 , 1617, 1498, 1141, 966, 909. Mass ton m / z (FAB): 507 (M + 1). (Reference example 1)
(E) —4— (トリフルォロメチルスルホ -ル）—シンナムアルデヒ ド
Figure imgf000098_0001
(E) —4— (Trifluoromethylsulfol) —Cinnamaldehyde
Figure imgf000098_0001
(1) 4 - (トリフルォロメチルスルホニル） ベンジルアルコール (1) 4-(Trifluoromethylsulfonyl) benzyl alcohol
市販の 4_ (トリフルォロメチルチオ） ベンジルアルコール 50 Omg (2. 4 mmol) 、 クロ口ホルム 5ml および m—クロ口過安息香酸 （純度 70 ~ 75 %) 1 48 Omg (6. Ommol) の混合物を、 室温で 1 6時間、 70 °Cで 5時間攪拌した。 冷却後、 混合物に亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた。 有機層を分け取り水で洗つ た。 減圧下溶媒を除いて、 融点 40〜42 °Cを有する標記化合物 507mg (収率 88%) を無色の結晶状の固体として得た。  A mixture of 50 Omg (2.4 mmol) of commercially available 4_ (trifluoromethylthio) benzyl alcohol, 5 ml of chloroform, and 148 Omg (6.Ommol) of m-chloroperbenzoic acid (purity 70-75%) was prepared. The mixture was stirred at room temperature for 16 hours and at 70 ° C for 5 hours. After cooling, an aqueous solution of sodium sulfite was added to the mixture. The organic layer was separated and washed with water. The solvent was removed under reduced pressure to obtain 507 mg (88% yield) of the title compound having a melting point of 40 to 42 ° C as a colorless crystalline solid.
NMRスぺク トル （270MHz， CDC13) δ ppm： 2·5(1Η， br), 4.88 (1H, d, J=8Hz) , 8.01 (2H, d, J=8Hz)。 NMR spectrum (270MHz, CDC1 3) δ ppm : 2 · 5 (1Η, br), 4.88 (1H, d, J = 8Hz), 8.01 (2H, d, J = 8Hz).
I Rスぺク トル vmax KBr cm— 1 ： 3397 (br) , 1597, 1370, 1217, 1205, 1187, 1141, 1072, 1052。 IR spectrum vmax KBr cm— 1 : 3397 (br), 1597, 1370, 1217, 1205, 1187, 1141, 1072, 1052.
マススペク トル m/z (EI)： 240 (M+) , 171, 107(100%), 89， 77。 Mass spectrum m / z (EI): 240 (M + ), 171, 107 (100%), 89, 77.
(2) 4— (トリフルォロメチルスルホニル） ベンズアルデヒ ド (2) 4— (trifluoromethylsulfonyl) benzaldehyde
(1) で述べた 4一 （トリフルォロメチルスルホニル） ベンジルアルコール 1 4. 4 g (6 Ommol) を、 参考例 4一 （5) と同様に活性二酸化マンガンで酸化 し処理することにより、 標記化合物 1 0. 74 g (収率 75%) を無色の油状物 として得た。  The title was obtained by oxidizing 14.4 g (6 Ommol) of 4- (trifluoromethylsulfonyl) benzyl alcohol described in (1) with activated manganese dioxide in the same manner as in Reference Example 41 (5). 0.74 g (yield 75%) of the compound 10 was obtained as a colorless oil.
匪 R スぺク トル （270MHz, CDC13) δ ρπι ： 8.18 (2Η, d, J=8.3Hz) , 8.25 (2H, d, J=8Hz)， 10.20 (1H, s)。 Negation R spectrum (270MHz, CDC1 3) δ ρπι : 8.18 (2Η, d, J = 8.3Hz), 8.25 (2H, d, J = 8Hz), 10.20 (1H, s).
I Rスぺク トノレ vmax CHC13 cm—1 ： 1700， 1373, 1218, 1141, 1074。 IR spectrum vmax CHC1 3 cm— 1 : 1700, 1373, 1218, 1141, 1074.
マススペク トル m/z (EI)： 238 (M+) , 185， 169(100%), 105, 77。 (3) (E) — 4— (トリフルォロメチルスルホニル） シンナムアルデヒ ド （標 記目的化合物） Mass spectrum m / z (EI): 238 (M +), 185, 169 (100%), 105, 77. (3) (E) — 4— (trifluoromethylsulfonyl) cinnamaldehyde (the title compound)
(2) で述べた 4— (トリフルォロメチルスルホニノレ） ベンズアルデヒ ド 1 0. 7 g (45膽 ol) 、 （トリフエニルホスホラニリデン） ァセ トアルデヒ ド 1 3. 7 g (45mmol) 及びトルエン 1 00 ml の混合物を 40〜 50 °Cにて 4時間攪拌 した。 冷却後、 混合物を濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー に付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 : 3) 混合溶媒で溶出して、 標記目的化合物 の製品 7. 1 3 g (収率 60%) を結晶性の固体として得た。 それを酢酸ェチル 一へキサン混合溶媒から再結晶し、 融点 1 04〜1 07°Cを有する純品を淡黄色 板状晶として得た。  4- (Trifluoromethylsulfoninole) benzaldehyde described in (2) 10.7 g (45 bunol), (triphenylphosphoranylidene) acetoaldehyde 13.7 g (45 mmol) and toluene 100 ml of the mixture was stirred at 40-50 ° C for 4 hours. After cooling, the mixture was concentrated, and the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with a mixed solvent of ethyl acetate-hexane (1: 3) to give the title compound (7.13 g, yield 60%). ) Was obtained as a crystalline solid. It was recrystallized from a mixed solvent of ethyl acetate and hexane to obtain a pure product having a melting point of 104 to 107 ° C as pale yellow plate crystals.
NMRスぺク トル （270MHz, CDC13) δ ppm： 6.85 (1H, dd, J=16, 7Hz), 7.55 (1H, d, J=16Hz) , 7.84 (2H, d, J=8Hz)， 8.12 (2H, d, J=8Hz) , 9.81 (1H, d, J=7Hz) 0 NMR spectrum (270MHz, CDC1 3) δ ppm : 6.85 (1H, dd, J = 16, 7Hz), 7.55 (1H, d, J = 16Hz), 7.84 (2H, d, J = 8Hz), 8.12 (2H, d, J = 8Hz), 9.81 (1H, d, J = 7Hz) 0
I Rスペク トル vmax KBr cm—1 ： 1682， 1592, 1366, 1213， 1189, 1141， 1122, 1074, 701, 608。 IR spectrum vmax KBr cm— 1 : 1682, 1592, 1366, 1213, 1189, 1141, 1122, 1074, 701, 608.
マススペク トル m/z (EI)： 264 ( +), 221, 195, 157, 128(100%)。 (参考例 2 ) Mass spectrum m / z (EI): 264 ( + ), 221, 195, 157, 128 (100%). (Reference example 2)
4— C (I E, 3 E) 一 5—ォキソ一 1， 3—ペンタジェニル] ベンゾニトリ ノレ
Figure imgf000099_0001
4-C (IE, 3E) -1-5-oxo-1,3-pentagenenyl] benzonitrile
Figure imgf000099_0001
(E) 一 4— [ (E) _ 3—ォキソ _ 1一プロぺニル] ベンゾニトリル （Mo 1. C r y s t. L i q. C r y s t、 1 23卷、 257頁、 （1 985年） ） 1. 00 g (6. 4mmol) 及び （トリフエニルホスホラユリデン） ァセトアルデ ヒ ド 1. 93 g (6. 3謹 ol) をトルエン 30ml に溶かし、 混合物を 85°Cで 1 時間攪拌し、 さらに 1 05°Cで 1時間攪拌した。 冷却後、 濃縮して得られた残留 物を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチル一へキサン（3 ： 7) 混合溶媒で溶出し、 得られた固体の粗生成物を酢酸ェチルーへキサンより再 結晶して、 融点 1 47〜1 50°Cを有する標記化合物 248 mg (収率 28%) を 黄褐色の結晶性の粉末として得た。 (E) 14 — [(E) — 3—oxo — 1-propionyl] benzonitrile (Mo 1. Cryst. Liq. Cryst, 123, 257, (1985) 1.00 g (6.4 mmol) and 1.93 g (6.3 ol) of (triphenylphosphoraylidene) acetoaldehyde were dissolved in 30 ml of toluene, and the mixture was heated at 85 ° C for 1 hour. The mixture was stirred for another hour, and further stirred at 105 ° C for one hour. After cooling, the residue obtained by concentration was subjected to silica gel column chromatography, eluted with a mixed solvent of ethyl acetate-hexane (3: 7), and the crude product obtained as a solid was washed with ethyl acetate-hexane. Further recrystallization afforded 248 mg (28% yield) of the title compound having a melting point of 147-150 ° C. as a tan crystalline powder.
NMRスぺク トル （270MHz, CDC13) δ ppm： 6.34 (1H, dd, J=15, 8Hz), 7.01(1H, d, J=15Hz), 7.09 (1H, dd, J=15, lOHz), 7.28 (1H, dd, J=15, lOHz), 7.59 (2H, d, J=8Hz) , 7.68 (2H， d, J=8Hz) , 9.67 (1H， d, J=8 Hz；)。 NMR spectrum (270MHz, CDC1 3) δ ppm : 6.34 (1H, dd, J = 15, 8Hz), 7.01 (1H, d, J = 15Hz), 7.09 (1H, dd, J = 15, lOHz) , 7.28 (1H, dd, J = 15, 10 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8 Hz), 9.67 (1H, d, J = 8 Hz;).
I Rスぺク トノレ max KBr cm"1 ： 2226, 1682, 1670， 1625, 1156, 1119, 1018， 992。 IR spectrum max KBr cm " 1 : 2226, 1682, 1670, 1625, 1156, 1119, 1018, 992.
マススぺク トノレ m/z (EI)： 183 ( +, 100%), 154, 140, 127, 115。 Mass storage m / z (EI): 183 ( + , 100%), 154, 140, 127, 115.
(参考例 3 ) (Reference example 3)
(2 E, 4 E) [4一 (1 H 2， 4—トリアゾ一ルイル） フエニル] 2. 4—ペンタジェナール
Figure imgf000100_0001
(2 E, 4 E) [4- (1H 2,4-triazolyl) phenyl] 2.4-pentagenal
Figure imgf000100_0001
(1) 4 - ( 1 H- 1 , 2, 4—トリァゾ一ル一 1 _ィル） ベンズアルデヒ ド 水素化ナトリウム （55%油性） 4. 4 g (101 mmol) をへキサンで洗浄し、 N, N—ジメチルホルムアミ ド 5 Oml に懸濁させた。 氷冷下、 トリァゾ一ル 8. 0 g (1 1 6 mmol) を加え、 混合物を攪拌した。 水素ガスの発生が収まってから、 市販の 4—フルォロベンズアルデヒ ド 1 0. 0 g (8 lmmol) を加えた。 混合物 を 1 00 °Cで 1. 5時間攪拌した。 冷却後、 混合物を水と酢酸ェチルに分配した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下で濃縮した。 残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （3 : 7) 混合溶媒 で溶出した。 得られた固体の粗製品を酢酸ェチルーへキサン混合溶媒で再結晶し て、 融点 1 5 0〜 1 5 2 °Cを有する標記化合物 1 2. 3 g (収率 8 8 %) を淡黄 色針状結晶として得た。 (1) 4- (1H-1,2,4-triazole-1-yl) benzaldehyde sodium hydride (55% oil) 4.4 g (101 mmol) was washed with hexane, and N , N-dimethylformamide in 5 Oml. Under ice-cooling, 8.0 g (116 mmol) of triazole was added, and the mixture was stirred. After the evolution of hydrogen gas ceased, 10.0 g (8 lmmol) of commercially available 4-fluorobenzaldehyde was added. The mixture was stirred at 100 ° C for 1.5 hours. After cooling, the mixture was partitioned between water and ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with a mixed solvent of ethyl acetate-hexane (3: 7). The crude product obtained was recrystallized with a mixed solvent of ethyl acetate and hexane. Thus, 12.3 g (yield 88%) of the title compound having a melting point of 150 to 152 ° C. was obtained as pale yellow needle-like crystals.
匪 R スぺク トル （2 7 OMHz, CDC13) δ ppm ： 7.92 (2H, d, J=9Hz), 8.06 (2H, d, J=9Hz) , 8.17(1H, s), 8.70 (1H, s) , 10.07 (1H, s)。 Negation R spectra (2 7 OMHz, CDC1 3) δ ppm: 7.92 (2H, d, J = 9Hz), 8.06 (2H, d, J = 9Hz), 8.17 (1H, s), 8.70 (1H, s), 10.07 (1H, s).
I Rスペク トル vmax KBr cm—1 ： 1713, 1695, 1605， 1591, 1520, 1443, 1277, 1207, 1153, 983, 838, 821, 674。 IR spectrum vmax KBr cm— 1 : 1713, 1695, 1605, 1591, 1520, 1443, 1277, 1207, 1153, 983, 838, 821, 674.
マススペク トル m/z (EI)： 173 (M+, 100%), 172, 146, 145， 119。 Mass spectrum m / z (EI): 173 (M + , 100%), 172, 146, 145, 119.
(2) ェチル （2 E， 4 E) — 5— [4— （1 H— 1， 2， 4—トリァゾ一 ル一 1 ル） フエ二ノレ] — 2， 4—ペンタジェノア一ト (2) Ethyl (2 E, 4 E) — 5— [4— (1 H—1, 2, 4-triazole) 1) Feninole] — 2, 4-pentagenoate
水素化ナトリウム （5 5 %油性） 0. 4 5 5 g ( 1 0. 4mmol) をへキサンで 洗浄し、 （1 ) で述べた 4— ( 1 H- 1 , 2, 4—トリァゾールー 1一ィル） ベ ンズアルデヒ ド 1. 5 0 g (8. 7瞧 ol) と 1， 2—ジメ トキシェタン 5 Oml を 加えた。 混合物を 0〜 5°Cに冷却しながら、 トリェチル 4—ホスホノクロ トナ —ト 2. 6 0 g ( 1 0. 4騰 ol) を 1 , 2—ジメ トキシェタン 5 ml に溶かした溶 液を、 3 0分かけて加えた。 混合物をトルエンで薄め、 希塩酸を加えて反応を停 止した。 希炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて混合物をアル力リ性にし、 生成物 を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。 減圧下で溶媒を除き、 得られた固体の粗製品を酢酸ェチルーへキサン混 合溶媒で再結晶して、 融点 1 2 7〜 1 2 9 °Cを有する標記化合物 1. 7 8 g (収 率 8 1 %) を淡黄色の結晶性の粉末として得た。 Sodium hydride (55% oily) 0.455 g (10.4 mmol) was washed with hexane, and the 4- (1H-1,2,4-triazole-1) described in (1) was washed. B) Benzaldehyde 1.50 g (8.7 olol) and 1,2-dimethoxetane 5 Oml were added. While cooling the mixture to 0-5 ° C, a solution of 2.60 g (10.4 ol) of triethyl 4-phosphonocrotonate in 5 ml of 1,2-dimethoxetane was added to 30 ml. Added over a minute. The mixture was diluted with toluene, and the reaction was stopped by adding diluted hydrochloric acid. The mixture was made alkaline by addition of dilute aqueous sodium hydrogen carbonate solution and the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure, and the resulting solid crude product was recrystallized from a mixture of ethyl acetate and hexane to give 1.78 g of the title compound having a melting point of 127 ° C to 129 ° C (yield 8 1%) as a pale yellow crystalline powder.
MR スペク トル （2 7 OMHz, CDC13) δ ppm ： 1.33 (3H, t， J=7Hz) , 4.24 (2H, q, J=7Hz), 6.04 (1H, d, J=15Hz), 6.91(2H, d - like, J=5Hz) , 7.45 (1H, dt, J=15, 5Hz) , 7.60(2H, d, J=9 Hz), 7.69 (2H, d, J=9 Hz), 8.12 (1H, s), 8.58 (1H, s)。 MR spectra (2 7 OMHz, CDC1 3) δ ppm: 1.33 (3H, t, J = 7Hz), 4.24 (2H, q, J = 7Hz), 6.04 (1H, d, J = 15Hz), 6.91 (2H , d-like, J = 5Hz), 7.45 (1H, dt, J = 15, 5Hz), 7.60 (2H, d, J = 9 Hz), 7.69 (2H, d, J = 9 Hz), 8.12 (1H , s), 8.58 (1H, s).
I Rスぺク トノレ vmax KBr cm— 1 ： 1700, 1627, 1603, 1522, 1276, 1236, 1180, 1138。 IR spectrum: vmax KBr cm— 1 : 1700, 1627, 1603, 1522, 1276, 1236, 1180, 1138.
マススぺク トル m/z (FAB) ： 270(M+l)o (3) (2 E, 4 E) — 5— [4— (I H— 1， 2, 4—トリァゾ一ル— 1— ィノレ） フエ二ノレ] —2， 4—ペンタジェン一 1ーォ一ノレ Mass vector m / z (FAB): 270 (M + l) o (3) (2 E, 4 E) — 5— [4— (IH—1, 2, 4-triazole— 1—inole) feninole] —2, 4-pentagen—one-in-one
(2) で述べたェチル （2 E， 4 E) — 5— [4 - ( 1 H- 1 , 2, 4—ト リアゾ一ルー 1 _ィル） フエニル] — 2， 4—ペンタジエノアート 1. 95 g (7. 64mmol) をトルエン 3 Oml に溶かし 0 °Cにて攪拌した中へ、 水素化ジイソブチ ルアルミニウム （1 Nトルエン溶液） 1 7ml (1 7mmol) を加えた。 粉砕した硫 酸ナトリウム ' 1 0水和物とセライ トを加え、 混合物を 0°Cにて 30分間攪拌し た後濾過した。 濾液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下で溶媒を除いて、 標記化合物 1. 67 g (収率定量的） を黄色の固体として得た。  Ethyl described in (2) (2 E, 4 E) — 5— [4-(1 H-1, 2, 4-triazo 1-l-yl) phenyl] — 2, 4-pentadienoate 1.95 g (7.64 mmol) was dissolved in 3 Oml of toluene, and while stirring at 0 ° C., 17 ml (17 mmol) of diisobutylaluminum hydride (1 N solution in toluene) was added. Crushed sodium sulfate '10 -hydrate and celite were added, and the mixture was stirred at 0 ° C for 30 minutes and then filtered. The filtrate was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was removed under reduced pressure to give 1.67 g (quantitative yield) of the title compound as a yellow solid.
NMRスぺク トル （270MHz, CDC13) δ ppm： 4.26 (2H, d, J=6Hz) , 6.03 (IH, dt, J=15， 6Hz), 6.46 (IH, dd, J=15, 10Hz), 6.59 (IH, d, J=15Hz), 6.84 (IH, dd) , 7.53 (2H, d, J=9Hz) , 7.64 (2H, d， J=9Hz) , 8.11 (IH, s) , 8.56 (IH, s)。 NMR spectrum (270MHz, CDC1 3) δ ppm : 4.26 (2H, d, J = 6Hz), 6.03 (IH, dt, J = 15, 6Hz), 6.46 (IH, dd, J = 15, 10Hz) , 6.59 (IH, d, J = 15Hz), 6.84 (IH, dd), 7.53 (2H, d, J = 9Hz), 7.64 (2H, d, J = 9Hz), 8.11 (IH, s), 8.56 ( IH, s).
I Rスぺク トノレ v max KBr cm"1 ： 3279 (br) , 1524， 1284, 993。 IR spectrum: max KBr cm " 1 : 3279 (br), 1524, 1284, 993.
マススペク トル m/z (EI)： 227 (M+) , 198, 184， 171(100%)。 Mass spectrum m / z (EI): 227 (M + ), 198, 184, 171 (100%).
(4) (2 E, 4 E) - 5- [4- (I H— 1， 2, 4—トリァゾール一 1— ィル） フエニル] 一 2, 4—ペンタジェナ一ル （標記目的化合物） (4) (2 E, 4 E) -5- [4- (I H-1,2,4-triazole-1-yl) phenyl] -1,2,4-pentagenal (the title compound)
(3) で述べた （2 E， 4 E) — 5— [4 - (1 H— 1， 2, 4—トリァゾー ノレ一 1—ィノレ） フエ二ノレ] 一 2， 4—ペンタジェン一 1—ォ一ノレ 1 · 67 g ( 7. 35mmol) を、 参考例 4— (5) と同様に活性二酸化マンガンで酸化し処理する ことにより、 酢酸ェチルーへキサン混合溶媒で再結晶後、 融点 1 7 1〜 1 73 °C を有する標記目的化合物 1.46 g (収率： 2工程で 88%) が黄色の結晶性の 粉末として得られた。  (2 E, 4 E) described in (3) — 5— [4-(1 H—1, 2, 4-triazo nore 1—inore) Feinore] 1, 2, 4—pentagen 1 1— 1 · 67 g (7.35 mmol) of the residue was oxidized and treated with activated manganese dioxide in the same manner as in Reference Example 4- (5), and then recrystallized with a mixed solvent of ethyl acetate-hexane. 1.46 g (yield: 88% over two steps) of the title compound having a temperature of 173 ° C. were obtained as a yellow crystalline powder.
NMR スぺク トル （270MHz, CDC13) δ ppm ： 6.32 (IH, dd, J=15, 8Hz), 7.0— 7.1 (2H, m), 7.2- 7.4 (IH, m) , 7.65 (2H, d, J=9Hz) , 7.73 (2H, d, J=9Hz) , 8.13 (IH, s), 8.60 (IH, s), 9.65 (IH, d, J=8Hz) 0 NMR spectrum (270MHz, CDC1 3) δ ppm : 6.32 (IH, dd, J = 15, 8Hz), 7.0- 7.1 (2H, m), 7.2- 7.4 (IH, m), 7.65 (2H, d , J = 9Hz), 7.73 (2H, d, J = 9Hz), 8.13 (IH, s), 8.60 (IH, s), 9.65 (IH, d, J = 8Hz) 0
I Rスぺク トノレ v max KBr cm—1 ： 1678, 1625, 1599， 1524, 1275, 1155, 1115, 984。 マススペク トル m/z (EI)： 225 (M+, 100%) , 196, 169。 (参考例 4) IR spectrum: v max KBr cm— 1 : 1678, 1625, 1599, 1524, 1275, 1155, 1115, 984. Mass spectrum m / z (EI): 225 (M + , 100%), 196, 169. (Reference Example 4)
6ーホゾレミノレ一 2一ナフタレンカノレポ二トリノレ
Figure imgf000103_0001
6-Hozoreminore 21-naphthalenecanole
Figure imgf000103_0001
(1) 2, 6—ナフタレンジ力 ^^ボン酸水素メチノレ (1) 2,6-naphthalene difluoride ^^
市販の 2， 6—ナフタレンジカルボン酸ジメチル 5. 00 g (20. 5固 ol) 、 炭酸カリウム 4. 25 g (30. 8画 ol) 、 1， 4—ジォキサン 1 00ml および 水 60 ml の混合物を、 90°Cで 5時間攪拌した。 冷却後、 飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液 50ml を加え、 混合物を濾過した。 水層を濾液から分けとり、 2N塩酸 を加えて pH=2にした。 沈殿を濾取し、 酢酸ェチルから再結晶して、 融点〉 2 1 0°C (分解） の標記化合物 4. 44 g (収率 94%) を無色の結晶性の固体と して得た。  A mixture of commercially available dimethyl 2,6-naphthalenedicarboxylate (5.00 g, 20.5 ol), potassium carbonate (4.25 g, 30.8 ol), 1,4-dioxane (100 ml) and water (60 ml) was prepared. The mixture was stirred at 90 ° C for 5 hours. After cooling, 50 ml of a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was filtered. The aqueous layer was separated from the filtrate, and adjusted to pH = 2 by adding 2N hydrochloric acid. The precipitate was collected by filtration and recrystallized from ethyl acetate to give 4.44 g (yield 94%) of the title compound as a colorless crystalline solid having a melting point of> 210 ° C (decomposition).
NMRスぺク トル（270 MHz, DMSO— d6) δ ppm： 3.95(3H, s) , 8.06 (1H, d, J=7.4Hz) , 8.06 (1H, d， J=8.5Hz) , 8.22 (1H, d, J=7.4Hz) , 8.25 (1H, d, J=8.5Hz) , 8.68 (1H, s), 8.71 (1H, s)， 13.3 (1H, brs)。 NMR spectrum (270 MHz, DMSO- d 6) δ ppm: 3.95 (3H, s), 8.06 (1H, d, J = 7.4Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.5Hz), 8.22 ( 1H, d, J = 7.4Hz), 8.25 (1H, d, J = 8.5Hz), 8.68 (1H, s), 8.71 (1H, s), 13.3 (1H, brs).
I Rスぺク トノレ v max KBr cm"1 ： 2959, 1722, 1699, 1187。 IR spectrum: max KBr cm " 1 : 2959, 1722, 1699, 1187.
マススペク トル m/z (EI)： 230 (M+) , 199(100%), 171, 126。 Mass spectrum m / z (EI): 230 (M + ), 199 (100%), 171, 126.
(2) メチル 6—力ルバモイノレ一 2—ナフタレン力ノレボキシラート (2) Methyl 6-potassium 2-naphthalene norboxylate
(1) で述べた 2, 6—ナフタレンジカルボン酸水素メチル 4. 08 g (1 7. 7mmol) を、 常法により、 ピリジン中過剰の塩化チォエルで処理し、 減圧下濃縮 して、 酸塩化物にした。 これをテトラヒ ドロフラン 4 Oml に懸濁させ、 29%ァ ンモユア水溶液 23 ml (354瞧 ol) を氷冷下激しく攪拌した中へ徐々に加えた。 混合物を室温にて終夜放置した後、 テトラヒ ドロフラン 5 Oml と希炭酸水素ナト リウム水溶液 40ml を加え、 テトラヒ ドロフラン層を分け取った。 テトラヒ ドロ フラン層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順に洗った。 水層およ び洗液は、 合わせ、 食塩を飽和になるまで加え、 酢酸ェチルでさらに 4回抽出を し、 合わせた酢酸ェチル層は飽和食塩水で洗ってテトラヒ ドロフラン抽出液に加 えた。 抽出液を乾燥し、 減圧下溶媒を除き、 残留物をテトラヒ ドロフランから再 結晶して、 融点 223 °Cを有する標記化合物 955mg (収率 23%) を無色の結 晶性の固体として得た。 The methyl 2,6-naphthalenedicarboxylate 4.08 g (17.7 mmol) described in (1) was treated with an excess of thiol chloride in pyridine by a conventional method, and concentrated under reduced pressure to obtain an acid chloride. I made it. This was suspended in 4 Oml of tetrahydrofuran, and 23 ml (354 mol) of a 29% aqueous ammonia solution was gradually added to the vigorously stirred under ice-cooling. After leaving the mixture at room temperature overnight, 5 Oml of tetrahydrofuran and 40 ml of dilute sodium hydrogencarbonate aqueous solution were added, and the tetrahydrofuran layer was separated. Tetrahydro The furan layer was washed successively with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and a saturated saline solution. The aqueous layer and the washings were combined, and sodium chloride was added until saturation, and the mixture was extracted four more times with ethyl acetate. The combined ethyl acetate layer was washed with saturated saline and added to the tetrahydrofuran extract. The extract was dried, the solvent was removed under reduced pressure, and the residue was recrystallized from tetrahydrofuran to obtain 955 mg (yield: 23%) of the title compound having a melting point of 223 ° C as a colorless crystalline solid.
NMRスペク トル （270 MHz, DMSO- d6) δ ppm： 3.94(3H, s) , 7.58 (1H, brs), 8.04 (2H, dX2)， 8.13 (1H, d, J=8.7Hz) , 8.21 (1H, d, J=8.5Hz) , 8.55 (1H, s), 8.69 (1H, s)。 NMR spectrum (270 MHz, DMSO- d 6) δ ppm: 3.94 (3H, s), 7.58 (1H, brs), 8.04 (2H, dX2), 8.13 (1H, d, J = 8.7Hz), 8.21 ( 1H, d, J = 8.5Hz), 8.55 (1H, s), 8.69 (1H, s).
I Rスぺク トノレ v max KBr cm—1 ： 3379, 3197, 1722, 1658， 1615, 1294, 1193。 マススペク トル m/z (EI)： 229 (M+) , 213(100%), 198， 185, 170。 IR spectrum v max KBr cm— 1 : 3379, 3197, 1722, 1658, 1615, 1294, 1193. Mass spectrum m / z (EI): 229 (M + ), 213 (100%), 198, 185, 170.
(3) メチル 6—シァノ一 2—ナフタレンカルボキシラート (3) Methyl 6-cyano 2-naphthalenecarboxylate
(2) で述べたメチノレ 6—力/レバモイノレ一 2—ナフタレン力ノレボキシラー ト 0. 81 g (3. 53mmol) をピリジン 25 ml に溶かし、 50°Cにて攪拌した中 へ、 p— トルエンスルホニルクロリ ド 2. 02 g (1 0. 6蘭 ol) を加えた。 混 合物を 60°Cにて 4時間攪拌した。 冷却後、 混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液 と酢酸ェチルに分配した。 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。 減圧下で溶媒を除き、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに 付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 ： 1 0) 混合溶媒で溶出して、 無色の固体を得 た。 それを酢酸ェチル一へキサン混合溶媒から再結晶して、 融点 1 61°Cを有す る標記化合物 0. 62 g (収率 83%) を無色の結晶性の固体として得た。  Dissolve 0.81 g (3.53 mmol) of methinole 6-force / rebamoinole 2-naphthalene described in (2) in 25 ml of pyridine and stir at 50 ° C, and p-toluenesulfonyl chloride 2.02 g (10.6 orchid ol) were added. The mixture was stirred at 60 ° C for 4 hours. After cooling, the mixture was partitioned between aqueous sodium bicarbonate and ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with a mixed solvent of ethyl acetate-hexane (1:10) to give a colorless solid. It was recrystallized from a mixed solvent of ethyl acetate-hexane to give 0.62 g (83% yield) of the title compound having a melting point of 161 ° C as a colorless crystalline solid.
NMRスぺク トル （2 70MHz, CDC13) δ ppm ： 4.01(3H, s)， 7.69(1H, dd, J=8.6, 1.5Hz), 7.97 (1H, d, 8.6Hz) , 8.05 (1H, d, J=8.6Hz) , 8.19 (1H, dd, J=8.6， 1.5Hz), 8.28 (1H, s) , 8.65 (1H( s)。 NMR spectrum (2 70MHz, CDC1 3) δ ppm: 4.01 (3H, s), 7.69 (1H, dd, J = 8.6, 1.5Hz), 7.97 (1H, d, 8.6Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.6Hz), 8.19 (1H, dd, J = 8.6, 1.5Hz), 8.28 (1H, s), 8.65 (1H ( s).
I Rスぺク トル v max KBr cm"1 ： 2224, 1716, 1281, 1239, 1195。 IR spectrum v max KBr cm " 1 : 2224, 1716, 1281, 1239, 1195.
マススペク トル m/z (EI)： 211 (M+), 180(100%), 152， 125。 Mass spectrum m / z (EI): 211 (M + ), 180 (100%), 152, 125.
03 (4) 6 - (ヒ ドロキシメチル） 一 2—ナフタレンカルボ二トリル03 (4) 6- (Hydroxymethyl) 1-2-naphthalenecarbonitrile
(3) で述べたメチル 6—シァノ一 2—ナフタレンカルボキシラート 5 9 0 mg (2. 7 9mmol) 、 テトラヒ ドロフラン 3 0 ml および水素化ホウ素ナトリウム 3 1 8 mg ( 8. 3 8mmol) の混合物を加熱還流し攪拌した中へ、 メタノール 2.A mixture of 590 mg (2.79 mmol) of methyl 6-cyano-1-naphthalenecarboxylate described in (3), 30 ml of tetrahydrofuran and 318 mg (8.38 mmol) of sodium borohydride was used. While heating to reflux and stirring, methanol 2.
3 ml を 3 0分間かけて滴下した。 混合物をさらに 3時間加熱還流した。 混合物を 冷却後、 水を加え、 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。 減圧下で溶媒を除き、 残留物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル ^キサン （1 : 2) 混合溶媒で溶 出して、 無色の固体を得た。 それを酢酸ェチル—へキサン混合溶媒から再結晶し て、 融点 1 24 °Cを有する標記目的化合物 3 6 9mg (収率 7 2%) を無色の綿状 の結晶として得た。 3 ml was added dropwise over 30 minutes. The mixture was heated at reflux for another 3 hours. After cooling the mixture, water was added and the product was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with a mixed solvent of ethyl acetate ^ xane (1: 2) to give a colorless solid. It was recrystallized from a mixed solvent of ethyl acetate-hexane to give 369 mg (yield: 72%) of the title compound having a melting point of 124 ° C. as colorless flocculent crystals.
NMR スぺク トル （2 70MHz, CDC13) δ ppm ： 1.86 (1H, t， J=5.3Hz), 4.92 (2H, d， J=5.3Hz) , 7, 58 - 7.63 (2H, m), 7.88 (1H, s)， 7.88-7.93 (2H, m) , 8.23 (1H， s)。 NMR spectrum (2 70MHz, CDC1 3) δ ppm: 1.86 (1H, t, J = 5.3Hz), 4.92 (2H, d, J = 5.3Hz), 7, 58 - 7.63 (2H, m), 7.88 (1H, s), 7.88-7.93 (2H, m), 8.23 (1H, s).
I Rスぺク トノレ v max KBr cm"1 ： 3442, 2928, 2871, 2234。 IR spectrum: v max KBr cm " 1 : 3442, 2928, 2871, 2234.
マススペク トル m/z (EI)： 183 (M+), 166, 154(100%), 140, 127。 Mass spectrum m / z (EI): 183 (M + ), 166, 154 (100%), 140, 127.
(5) 6—ホルミル一 2—ナフタレンカルボ二トリル（標記目的化合物） (5) 6-Formyl-1-naphthalenecarbonitrile (the title compound)
(4) で述べた 6— (ヒ ドロキシメチル） 一 2—ナフタレンカルボ二トリル 0. 3 8 g (2. lmmol) 、 ジクロロメタン （30ml) 及び活性二酸化マンガン （3. 04 g) の混合物を室温にて 3 5分間攪拌した。 混合物をセライ トで濾過し、 沈 殿をジクロロメタンで洗った。 濾液と洗液を合わせ濃縮した。 残留物をシリカ'ゲ ノレカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチノレ一ジク口ロメタン一へキサン A mixture of 0.38 g (2.1 mmol) of 6- (hydroxymethyl) -1-naphthalenecarbonitrile, dichloromethane (30 ml) and activated manganese dioxide (3.04 g) described in (4) was added at room temperature. Stirred for 35 minutes. The mixture was filtered through celite and the precipitate was washed with dichloromethane. The filtrate and washings were combined and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl acetate was added.
(1 : 2 : 4) 混合溶媒で溶出して無色の固体を得た。 それを酢酸ェチルーへキ サン混合溶媒から再結晶して、 融点 1 5 8 °Cを有する標記目的化合物 0. 3 4 g (収率 9 1 %) を無色の綿状の結晶として得た。 (1: 2: 4) Elution with the mixed solvent gave a colorless solid. It was recrystallized from a mixed solvent of ethyl acetate-hexane to give 0.34 g (yield 91%) of the title compound having a melting point of 158 ° C as colorless flocculent crystals.
NMRスぺク トノレ（2 70 MHz, CDC13) δ ppm： 7.74 (1H, d, J=8.6Hz), 8.05—8.1 (3H, m), 8.31 (1H， s)， 8.41 (1H, s)， 10.22 (1H, s)。 NMR spectrum Honoré (2 70 MHz, CDC1 3) δ ppm: 7.74 (1H, d, J = 8.6Hz), 8.05-8.1 (3H, m), 8.31 (1H, s), 8.41 (1H, s) , 10.22 (1H, s).
I Rスぺク トノレ v max KBr cm—1 ： 2227, 1695。 マススペク トル m/z (EI)： 181 (M+), 180(100%), 152, 125。 (参考例 5 ) IR spectrum: v max KBr cm— 1 : 2227, 1695. Mass spectrum m / z (EI): 181 (M + ), 180 (100%), 152, 125. (Reference example 5)
3—フルオロー 4— [ (E) 一 3—ォキソ _ 1一プロぺニル] ベンゾニトリル
Figure imgf000106_0001
3-Fluoro-4-[(E) -1-3-oxo_1-propenyl] benzonitrile
Figure imgf000106_0001
(1) 3—フノレオ口 _ 4一 （ァセトキシメチル） ベンゾニト リノレ (1) 3-—Funoleo mouth _4-1 (acetoxymethyl) benzonitrinole
市販の 3—フルオロー 4一メチルベンゾニトリル 20. 0 g ( 148mmol) 、 N—ブロモスクシンイミ ド 26. 3 g ( 1 48mmol) 、 2, 2 ' —ァゾ （ビスィ ソビチロニト リル） 0. 6 g (3. 6隱 ol) 及び 1， 2—ジクロロェタン 240 ml の混合物を攪拌したところへ、 タングステンランプ （375w) の光を 40分 間照射し、 混合物を還流させた。 冷却後、 混合物を水で洗い、 有機層を無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮して、 4— (プロモメチル） 一3—フルォ 口べンゾニトリルの粗製品を油状物として得た。 20.0 g (148 mmol) of commercially available 3-fluoro-4-monomethylbenzonitrile, 26.3 g (148 mmol) of N-bromosuccinimide, 0.6 g of 2,2'-azo (bisisovicyronitrile) The mixture of (3.6 odor) and 240 ml of 1,2-dichloroethane was stirred and irradiated with light from a tungsten lamp (375 w) for 40 minutes to reflux the mixture. After cooling, the mixture was washed with water, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. Concentration under reduced pressure gave a crude product of 4- (bromomethyl) -13-fluorobenzonitrile as an oil.
MRスぺク トノレ （270MHz, CDC13) δ ppm (selected signals) ： 4.49 (2H, s)， 7.2-7.6 (3H, m). MR spectrum Honoré (270MHz, CDC1 3) δ ppm (selected signals): 4.49 (2H, s), 7.2-7.6 (3H, m).
上で得た 4一 （プロモメチル） 一 3 _フルォロベンゾ-トリルの粗製品をジメ チルスルホキシド 200ml に溶かし、 酢酸ナトリウム 1 8. 0 g (22 Ommol) を加え、 混合物を室温にて 2. 5時間攪拌した。 混合物を酢酸ェチルと水に分配 し、 有機層を水と食塩水で順に洗った。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下濃縮して得られた油状の残留物を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィ一 に付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 ： 4) 混合溶媒で溶出し、 得られた固体を酢 酸ェチルーへキサン混合溶媒から再結晶して、 融点 43 -45°Cを有する標記化 合物 16. 5 g (収率 58%) を無色針状結晶として得た。 The crude product of 4- (bromomethyl) -13-fluorobenzo-tolyl obtained above was dissolved in 200 ml of dimethyl sulfoxide, 18.0 g (22 Ommol) of sodium acetate was added, and the mixture was allowed to stand at room temperature for 2.5 hours. Stirred. The mixture was partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was washed sequentially with water and brine. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The oily residue obtained was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with a mixed solvent of ethyl acetate-hexane (1: 4). the solid was recrystallized from hexane mixed solvent to acetic acid Echiru, the title of compound having a melting point 4 3 -45 ° C 16. 5 g (58% yield) as colorless needles.
NMRスぺク トノレ （270 MHz, CDC13) δ ppm： 2.14 (3H, s) , 5.21 (2H, s), 7.39 (1H, dd, J=10, 1Hz), 7.47 (1H, dd, J=8, 1Hz), 7.53 (1H, t, J=8Hz)G NMR spectrum Honoré (270 MHz, CDC1 3) δ ppm: 2.14 (3H, s), 5.21 (2H, s), 7.39 (1H, dd, J = 10, 1Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8, 1Hz), 7.53 (1H, t, J = 8Hz) G
05 I Rスぺク トル v max KBr cm"1 ： 2234, 1727, 1576, 1505, 1422, 1386, 1266, 1242, 1044。 05 IR spectrum v max KBr cm " 1 : 2234, 1727, 1576, 1505, 1422, 1386, 1266, 1242, 1044.
マススペク トル m/z (EI)： 193 (M+), 151, 134, 107, 43(100%)。 Mass spectrum m / z (EI): 193 (M + ), 151, 134, 107, 43 (100%).
(2) 3—フルオロー 4— (ヒ ドロキシメチノレ） ベンゾニトリル (2) 3-Fluoro-4- (hydroxymethynole) benzonitrile
(1) で述べた 3—フルオロー 4— (ァセトキシメチル） ベンゾェトリル 22 g (1 14mmol) をメタノール 200ml に溶かし攪拌した中へ、 室温にて炭酸力 リウム 1. 57 g (1 1. 4議 ol) を加えた。 混合物を室温にて 30分間攪拌し た後、 1 N塩酸約 22ml を加えて pH=4にした。 混合物を濃縮し、 残留物を酢 酸ェチルと塩化アンモ-ゥム水溶液に分配した。 有機層を食塩水で洗い、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を除いて、 標記化合物 1 7. 51 g (収 率定量的） を無色の固体として得た。 In a solution of 22 g (114 mmol) of 3-fluoro-4- (acetoxymethyl) benzoetrile described in (1) in 200 ml of methanol and stirring, 1.57 g (11.4 mol) of lithium carbonate was added at room temperature. added. After the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, about 22 ml of 1N hydrochloric acid was added to adjust the pH to 4. The mixture was concentrated, and the residue was partitioned between ethyl acetate and aqueous ammonium chloride solution. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. By removing the solvent under reduced pressure, 17.51 g (yield quantitative) of the title compound was obtained as a colorless solid.
MRスぺク トル （2 70MHz, CDC13) δ ppm ： 1.78 (1H, t, J=5Hz) , 4.84 (1H, d， J=5Hz)， 7.34(1H, dd， J=9Hz) , 7.50 (1H, dd, J=8, 2Hz) , 7.64 (1H, t)0 MR spectra (2 70MHz, CDC1 3) δ ppm: 1.78 (1H, t, J = 5Hz), 4.84 (1H, d, J = 5Hz), 7.34 (1H, dd, J = 9Hz), 7.50 ( 1H, dd, J = 8, 2Hz), 7.64 (1H, t) 0
(3) 3 _フルオロー 4—ホルミルべンゾニトリル (3) 3 _fluoro-4-formylbenzonitrile
(2) で述べた 3—フルオロー 4— (ヒ ドロキシメチノレ） ベンゾニトリノレ 1 7. 5 1 gを、 参考例 4一 (5) で述べた方法と同様に活性二酸化マンガンで酸化し 処理することにより、 融点 71〜75 °Cを有する標記化合物 1 1.47 g (収率： 2工程通算で 68 %) が無色の結晶として得られた。  By oxidizing 3-7.5- (hydroxymethinole) benzonitrinole 17.75 g described in (2) with active manganese dioxide in the same manner as described in Reference Example 41- (5), the melting point was obtained. 1.47 g (yield: 68% over two steps) of the title compound having a temperature of 71 to 75 ° C. were obtained as colorless crystals.
NMR スぺク トル （2 70MHz, CDC13) δ ppm ： 7.53 (1H, d， J=9.3Hz) , 7.60 (1H, d, J=8Hz) , 8.00(1H, t, J=8Hz) , 10.41 (1H, s；)。 NMR spectrum (2 70MHz, CDC1 3) δ ppm: 7.53 (1H, d, J = 9.3Hz), 7.60 (1H, d, J = 8Hz), 8.00 (1H, t, J = 8Hz), 10.41 (1H, s;).
I Rスペク トル vmax KBr cnf1 ： 2239, 1706, 1620, 1569, 1412, 1303, 1268, 1248, 11930 IR spectrum vmax KBr cnf 1 : 2239, 1706, 1620, 1569, 1412, 1303, 1268, 1248, 1193 0
マススペク トル m/z (EI)： 149 (M+) , 148(100%), 120, 100, 94。 Mass spectrum m / z (EI): 149 (M + ), 148 (100%), 120, 100, 94.
(4) 3—フノレオ口一 4一 [ (Ε) 一 3—ォキソ _ 1—プロぺ-ル] ベンゾ- トリル (標記目的化合物） (3) で述べた 3—フルオロー 4—ホノレミルべンゾニトリル 1 0. 2 g (68. 4mmol) 、 （トリフヱニルホスホラユリデン） ァセトアルデヒ ド 21. 85 g (7 1. 8隱 ol) 及びトルエン 100 mlの混合物を 60°Cで 2時間攪拌した。 冷却後、 混合物を濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェ チル一へキサン （1 : 4) 混合溶媒で溶出した。 得られた粗製品を 2—プロパノ ールより再結晶し、融点 1 32— 1 35°Cを有する標記目的化合物 7. 24 g (収 率 60 %) を無色の結晶として得た。 (4) 3-Funoleo-41-[(Ε) -1-3-oxo_1-propyl] benzo-tolyl (the title compound) 3-Fluoro-4-honolemilbenzonitrile described in (3) 10.2 g (68.4 mmol), (triphenylphosphoraylidene) acetoaldehyde 21.85 g (71.8 ol) and toluene 100 ml of the mixture was stirred at 60 ° C. for 2 hours. After cooling, the mixture was concentrated, and the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with a mixed solvent of ethyl acetate-hexane (1: 4). The obtained crude product was recrystallized from 2-propanol to give 7.24 g (yield 60%) of the title compound having a melting point of 132-135 ° C as colorless crystals.
NMR スぺク トル （270MHz, CDC13) δ ppm ： 6.85 (IH, dd, J=16.2, 7.4Hz) , 7.47 (IH, dd, J=10, 1.5Hz), 7.53 (IH, dd, J=7.6, 1.5Hz), 7.63 (IH, d, J=16.2Hz), 7.71 (IH, t, J=7.6Hz), 9.78 (IH, d， J=7.4Hz)0 NMR spectrum (270MHz, CDC1 3) δ ppm : 6.85 (IH, dd, J = 16.2, 7.4Hz), 7.47 (IH, dd, J = 10, 1.5Hz), 7.53 (IH, dd, J = 7.6, 1.5Hz), 7.63 (IH, d, J = 16.2Hz), 7.71 (IH, t, J = 7.6Hz), 9.78 (IH, d, J = 7.4Hz) 0
I Rスぺク トノレ v max KBr cm"1 ： 2233, 1690, 1560, 1496, 1420， 1260, 1129。 マススぺク トノレ m/z (EI)： 175 (M+), 174, 147(100%), 146, 126。 IR spectrum v max KBr cm " 1 : 2233, 1690, 1560, 1496, 1420, 1260, 1129. Mass spectrum: m / z (EI): 175 (M + ), 174, 147 (100%) , 146, 126.
(参考例 6) (Reference Example 6)
2—フルオロー 4_ [ (E) _ 3 _ォキソ一 1—プロぺニル"] ベンゾニトリル  2-Fluoro-4_ [(E) _ 3 _oxo-1- 1-propinyl "] benzonitrile
Figure imgf000108_0001
Figure imgf000108_0001
2—フルオロー 3—メチルベンゾニトリノレ （J. O r g. Ch em. US S R (E n g l . T r a n s し ） ， 28卷， 1 1 35頁， （1 992年） ） を出発 原料にして、 参考例 5で述べた処方と同様に処理して、 融点 1 42— 1 44°Cを 有する標記目的化合物を得た。 Starting from 2-fluoro-3-methylbenzonitrinole (J. Org. Chem. USSR (Engl. Trans)), Vol. 28, p. 135, (1992)), By treating in the same manner as in the formulation described in Reference Example 5, the title compound having a melting point of 142 ° C. to 144 ° C. was obtained.
匪 Rスぺク トル （270MHz， CDC13) δ ppm： 6.76 (IH, dd, J=16， 7Hz)， 7.41(1H, dd, J=9， 1Hz), 7.44 (IH, d, J=16Hz), 7.45 (IH, dd, J=8, 1Hz) , 7.71 (IH, dd, J=8, 7Hz), 9.77 (IH, d, J=7Hz) 0 Negation R spectrum (270MHz, CDC1 3) δ ppm : 6.76 (IH, dd, J = 16, 7Hz), 7.41 (1H, dd, J = 9, 1Hz), 7.44 (IH, d, J = 16Hz ), 7.45 (IH, dd, J = 8, 1Hz), 7.71 (IH, dd, J = 8, 7Hz), 9.77 (IH, d, J = 7Hz) 0
I Rスペク トル v max KBr cm— 1 ： 2237, 1687, 1620， 1434, 1126, 1110, 979。 マススぺク トノレ m/z (EI)： 175 (M+, 100%) , 174, 147, 146, 126。 (参考例 7) IR spectrum v max KBr cm— 1 : 2237, 1687, 1620, 1434, 1126, 1110, 979. Mass ton m / z (EI): 175 (M + , 100%), 174, 147, 146, 126. (Reference Example 7)
2—フルオロー 4— [ ( 1 E, 3 E) 一 5—ォキソ一 ：ンタジェニル， くンゾニトリル  2-Fluoro 4- [(1 E, 3 E) 1-5-oxo: Ntagenil, Kunzonitrile
Figure imgf000109_0001
参考例 6で述べた 2—フルオロー 4— [ (E) — 3—ォキソ一 1一プロぺニル] ベンゾニトリル 1. 93 g (1 1. Ommol) を、 参考例 5— (4) で述べた処方 と同様に （トリフヱニルホスホラニリデン） ァセトアルデヒ ドと反応させ処理す ることにより、 融点 1 63— 1 65°Cを有する標記目的化合物 0. 9 g (収率 4 1%) を黄色針状結晶として得た。
Figure imgf000109_0001
1.93 g (1 1. Ommol) of 2-fluoro-4-[(E) —3-oxo-11-propenyl] benzonitrile described in Reference Example 6 was described in Reference Example 5— (4). By reacting with (triphenylphosphoranylidene) acetoaldehyde in the same manner as in the prescription, 0.9 g (yield 41%) of the title compound having a melting point of 163-165 ° C was obtained by yellow needle. Obtained as crystalline crystals.
MRスぺク トノレ （270MHz, CDC13) δ ppm： 6.36 (IH, dd, J=15, 7Hz)， 6.96 (IH, d， J=15Hz), 7.09 (IH, dd, J=15, lOHz), 7.25 (IH, dd, J=15, lOHz), 7.33 (IH, dd, J=10, 1Hz), 7.36 (IH, dd, J=8， 1Hz), 7.64 (IH, dd, J=8， 7Hz) , 9.67 (IH, d, J=7Hz) c I Rスぺク トノレ "v max KBr cm"1 ： 2233， 1628, 1437， 1155, 1114, 984。 MR spectrum Honoré (270MHz, CDC1 3) δ ppm : 6.36 (IH, dd, J = 15, 7Hz), 6.96 (IH, d, J = 15Hz), 7.09 (IH, dd, J = 15, lOHz) , 7.25 (IH, dd, J = 15, 10Hz), 7.33 (IH, dd, J = 10, 1Hz), 7.36 (IH, dd, J = 8, 1Hz), 7.64 (IH, dd, J = 8, 7Hz), 9.67 (IH, d, J = 7Hz) c IR spectrum "v max KBr cm" 1 : 2233, 1628, 1437, 1155, 1114, 984.
マススペク トル m/z (EI)： 201(M+), 172(100%), 158, 152, 145, 133, 81。 Mass spectrum m / z (EI): 201 (M + ), 172 (100%), 158, 152, 145, 133, 81.
(参考例 8) (Reference Example 8)
(E) —3 (3—キノリル）―— 2—プロペナール
Figure imgf000109_0002
市販の 3—キノ リンカルバルデヒ ド 50 Omg (3. 2mmol) 、 （トリフエニル ホスホラユリデン） ァセトアルデヒ ド 968mg (3. 2匪 ol) 及びトルエン 5 ml の混合物を 50°Cにて 4. 3時間攪拌した。 減圧下溶媒を除き、 残留物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 ： 4) 混合溶 媒で溶出して、 融点 93〜 96 °Cを有する標記化合物 323 mg (収率 55 %) を 無色針状結晶として得た。 (E) —3 (3-quinolyl) —— 2-propenal
Figure imgf000109_0002
A mixture of 50 Omg (3.2 mmol) of commercially available 3-quinoline carbaldehyde, 968 mg (3.2 benzylol) acetoaldehyde (triphenylphosphoraylidene) and 5 ml of toluene was stirred at 50 ° C for 4.3 hours. The solvent is removed under reduced pressure, and the residue is silica The residue was subjected to gel column chromatography and eluted with a mixed solvent of ethyl acetate-hexane (1: 4) to give 323 mg (yield 55%) of the title compound having a melting point of 93-96 ° C as colorless needle-like crystals. Was.
NMRスぺク トル （270MHz， CDC13) δ ppm： 7.06(1H, dd, J=16, 8Hz), 7.74(1H, t, J=7Hz), 7.76 (IH, d, J=16Hz), 7.90 (IH, t, J=8Hz) , 8.00 (IH, d, J=8Hz) , 8.25(1H, d， J=8Hz) , 8.44 (IH, d， J=2Hz) , 9.21 (IH, d, J=2Hz), 9.90 (IH, d, J=8Hz)。 NMR spectrum (270MHz, CDC1 3) δ ppm : 7.06 (1H, dd, J = 16, 8Hz), 7.74 (1H, t, J = 7Hz), 7.76 (IH, d, J = 16Hz), 7.90 (IH, t, J = 8Hz), 8.00 (IH, d, J = 8Hz), 8.25 (1H, d, J = 8Hz), 8.44 (IH, d, J = 2Hz), 9.21 (IH, d, J = 2Hz), 9.90 (IH, d, J = 8Hz).
(製剤例 1 ) (Formulation Example 1)
錠剤  Tablets
実施例 2の化合物 50 m g  50 mg of the compound of Example 2
乳糖 26 m g  Lactose 26 mg
トゥモロコシデンプン 23 m g  Tumorococ starch 23 mg
ステアリン酸マグネシウム _ 1 mg Magnesium stearate _ 1 mg
200 m g  200 mg
上記処方の粉末を混合し、 トウモロコシデンプン糊を用いて湿式造粒、 乾燥し た後、 打錠機により打錠して、 1錠 20 Omgの錠剤とする。 この錠剤は必要に 応じて糖衣を施すことができる。  The powder of the above formulation is mixed, wet-granulated using corn starch paste, dried, and then tableted with a tableting machine to give 20 Omg tablets per tablet. These tablets can be sugar-coated if necessary.
(製剤例 2) (Formulation Example 2)
カプセル剤  Capsule
実施例 2の化合物 50 m g  50 mg of the compound of Example 2
乳糖 28 m g  Lactose 28 mg
トゥモロコシデンプン 70 m g  Tumorocco starch 70 mg
ステアリン酸マグネシゥム 2mg  Magnesium stearate 2mg
250 m g  250 mg
上記処方の粉末を混合し、 60メッシュのふるいを通した後、 この粉末を 25 0 m gの 3号ゼラチンカプセルに入れ、 力プセル剤とする。  After mixing the powder of the above formulation and passing through a 60-mesh sieve, this powder is placed in a 250 mg No. 3 gelatin capsule to prepare a forcepsel.
09 (試験例 1 ) 09 (Test Example 1)
i n v i t r o抗真菌活性  inv itro antifungal activity
化合物の抗真菌活性は、 次の方法で測定した最少発育阻止濃度 (MIC)によって 評価した。  The antifungal activity of the compounds was evaluated by the minimum inhibitory concentration (MIC) determined by the following method.
カンジダ属等の真菌についての測定方法 （日本医真菌学会雑誌、 3 6巻、 6 2 ページ （1 9 9 5年） ） ： 被験薬をジメチルスルホキシドに溶解し、 3— （モ ルホリノ） プロパンスルホン酸緩衝 （pH7. 0) RPMI 1640 培地 （大日本製薬製） で 希釈後、 マイクロプレートに 100 ずつ分注した。 被験菌のコロニーを生理食 塩水に懸濁し、 RPMI 1640培地にて生菌数を lxlO3乃至 5xl03CFU/ml に調製した。 菌液を 100 / l ずつ接種し、 35°Cで 24 時間培養後、 吸光度（630nm)を測定して菌 の成育の有無を判定した。 最少発育阻止濃度（MIC)は、 薬剤無添加対照と比較し て 20%以下にまで菌の発育を抑制する最少濃度で表した。 Measurement method for fungi such as Candida sp. (Journal of the Japanese Society for Medical Mycology, Vol. 36, p. 62 (1995)): Dissolve the test drug in dimethyl sulfoxide and add 3- (morpholino) propanesulfonic acid After dilution with buffer (pH 7.0) RPMI 1640 medium (Dainippon Pharmaceutical), 100 parts were dispensed into microplates. Colonies of the test fungi were suspended in physiological saline to prepare a viable count in LxlO 3 to 5xl0 3 CFU / ml in RPMI 1640 medium. The bacterial solution was inoculated in a volume of 100 / l and cultured at 35 ° C for 24 hours, and the absorbance (630 nm) was measured to determine whether the bacteria had grown. The minimum inhibitory concentration (MIC) was expressed as the minimum concentration that inhibited the growth of bacteria to 20% or less compared to the control without drug.
ァスぺノレギノレス属等の真菌についての測定方法 （Antimicrob. Agents Chemother.、 3 9巻、 3 1 4ページ （1 9 9 5年） ) ： 被験薬をジメチノレスル ホキシドに溶解し 3— (モルホリノ） プロパンスルホン酸緩衝 (pH7. 0) RPMI 1640 培地で希釈後、 マイクロプレートに 100 μ ΐ ずつ分注した。 被験菌の potato dextrose agar上の胞子を生理食塩水で集め、 浮遊液を静置して沈殿物を除去し、 RPMI 1640培地 （大日本製薬製） で胞子数を約 2xl04CFU/mlに調製した。 菌液を 100 μ 1ずつ接種し、 35°Cで 24時間培養後、 目視によって菌増殖を判定した。 最少発 育阻止濃度 (MIC)は、 薬剤無添加対照と比較して 25%以下にまで菌の発育を抑制す る最少濃度で表した。 化合物の M I C値が小さいほど抗真菌活性は強い。 Measurement method for fungi such as Aspernoreginoles (Antimicrob. Agents Chemother., Vol. 39, pp. 314 (1995)): The test drug is dissolved in dimethinolesuloxide and 3- (morpholino) propane After dilution with a sulfonic acid buffer (pH 7.0) RPMI 1640 medium, the mixture was dispensed into microplates at 100 μΐ. Collected spores on potato dextrose agar of the test bacteria with physiological saline, the suspension was allowed to stand to remove the precipitate, prepared spore count of about 2xl0 4 CFU / ml in RPMI 1640 medium (manufactured by Dainippon Pharmaceutical) did. The bacterial solution was inoculated in an amount of 100 μl each, and cultured at 35 ° C. for 24 hours. Then, bacterial growth was visually determined. The minimum inhibitory concentration (MIC) was expressed as the minimum concentration that inhibited the growth of bacteria to 25% or less compared to the control without drug. The lower the MIC value of a compound, the stronger the antifungal activity.
本発明の化合物 （1 ) と、 特開平 8— 3 3 3 3 5 0号に開示された化合物とを 比較した結果を表 2に示す。  Table 2 shows the result of comparing the compound (1) of the present invention with the compound disclosed in JP-A-8-333550.
本発明の実施例 3の化合物は、 特開平 8— 3 3 3 3 5 0号に実施例 1 5として 開示された化合物に比べて優れた抗真菌活性を示した。 この結果は、 一般式 （1 ) で示されるように 4位が一 C H 2—基である本発明の化合物は、 4位が S (硫黄 原子） である化合物に比べて優れた抗真菌活性を有することを示している。 【表 2】 The compound of Example 3 of the present invention showed superior antifungal activity as compared with the compound disclosed as Example 15 in JP-A-8-33350. This result indicates that, as shown by the general formula (1), the compound of the present invention in which the 4-position is a CH 2 — group has superior antifungal activity as compared with the compound in which the 4-position is S (sulfur atom) It shows that it has. [Table 2]
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5の化合物
Figure imgf000112_0001
5 compounds
M I C値（ g/ml) 化合物 XM I C value (g / ml) Compound X
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本発明の実施例 3の化合物1) C¾ ;0.008 0.063 特開平 8-333350号の実施例 15の化合物1) S 0.016 0.5
Figure imgf000112_0002
Compound 1 ) of Example 3 of the present invention) C¾; 0.008 0.063 Compound 1 ) of Example 15 of JP-A-8-333350 1 ) S 0.016 0.5
1) ジォキサン環上の置換基の配置は シュゥ酸塩、 1) The configuration of the substituent on the dioxane ring is oxalate,
2) Candida albicans SANK 51486、  2) Candida albicans SANK 51486,
3 ) Aspergillus fumigatus SANK 10569。  3) Aspergillus fumigatus SANK 10569.
(試験例 2) (Test Example 2)
i n v i v o抗真菌活性  i n v i v o Antifungal activity
カンジダ アルビカンス（Candida albicans SANK 10569) 4 X 1 06乃至 9 X 1 06個を接種したマウス （1群 1 0匹） に、 菌接種 1、 4及び 24時間後、 それ ぞれ薬剤 S OmgZk gを経口投与し、 菌接種後 1 4日及び 21 日までの生存率 を調べた。 本発明の実施例 1乃至 5の化合物と市販のフルコナゾ一ルとを比較し た結果を表 3に示す。 【表 3】 化合物 ジォキサン環上の 生存率 (%) Candida albicans (Candida albicans SANK 10569) 4 X 1 0 6 to 9 X 1 0 6 or mice inoculated with (1 group 1 0 rats), the inoculation 1, after 4 and 24 hours, their respective agents S OmgZk g Was orally administered, and the survival rate was examined on days 14 and 21 after inoculation of the bacteria. Table 3 shows the results of comparison between the compounds of Examples 1 to 5 of the present invention and commercially available fluconazole. [Table 3] Compound viability on dioxane ring (%)
置換基の配置 1 4曰 2 1曰 実施例 1の化合物 (シニ ゥ酸塩） トランス 1 0 0 1 00 実施例 2の化合物 (シ- ゥ酸塩） トランス 1 00 1 00 実施例 3の化合物 (シ-しゥ酸塩） トランス 1 00 1 00 実施例 4の化合物 (シコ ゥ酸塩） トランス 1 0 0 1 00 実施例 5の化合物 (シコ -ゥ酸塩） トランス 1 00 1 00 フノレコナゾ一ノレ 70 60 フルコナゾール投与群は、 菌接種後 1 4日及び 2 1 日の生存率がそれぞれ 7 0%及び 60%であるのに対して、 本発明の実施例 1乃至 5の化合物を投与した 群では 1 00°/0の生存率を示した。 この結果は、 本発明の化合物が生体内でも優 れた抗真菌活性を有しており、 真菌感染症の治療に有用であることを示している。 Arrangement of Substituents 14 14 21 Compound of Example 1 (cinnamate) trans 100 100 Compound of Example 2 (citrate) trans 100 100 Compound of Example 3 Trans 1001 00 The compound of Example 4 (Chicosalt) trans 100 100 The compound of Example 5 (Chico-sulfate) Trans 100 00 100 Funoreconazo mono 70 The fluconazole-administered group had a survival rate of 70% and 60% on the 14th and 21st days after inoculation, whereas the group administered the compounds of Examples 1 to 5 of the present invention had 1 It showed a viability of 00 ° / 0 . This result indicates that the compound of the present invention has excellent antifungal activity even in vivo and is useful for treating fungal infections.
本発明は、 優れた抗真菌活性を有する一般式 The present invention relates to a general formula having excellent antifungal activity.
(1) ( 1)
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HHGGGGGGGGGKKKK
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HHGGGGGGGGGKKKK
MAHU NTGDNRDERBEWRしEPRZCSP II  MAHU NTGDNRDERBEWR then EPRZCSP II
[式中、 A r 1はハロゲンで置換されたフエ二ル基等； A r 2は置換基を有しても よいフエニル基、 ナフチル基、 5乃至 6員芳香族複素璟基等； R1及び R2は水素 原子または低級アルキル基； Pは 0、 1、 2または 3 ； qは 0、 1または 2 ； r は 0、 1または 2 ； Aはジォキサン環基等を示す。 ] Wherein, A r 1 Hue sulfonyl group substituted with a halogen; A r 2 is an optionally substituted phenyl group, a naphthyl group, 5- or 6-membered heteroaromatic璟基like; R 1 And R 2 are a hydrogen atom or a lower alkyl group; P is 0, 1, 2 or 3; q is 0, 1 or 2; r is 0, 1 or 2; ]
MNNNNRRSPP  MNNNNRRSPP
Χδ TOUΕDζΤし  Χδ TOUΕDζΤ
を有するトリァゾール化合物、 その薬理上許容される塩、 それらを有効成分とし て含有する真菌感染症の予防若しくは治療のための組成物、 真菌感染症の予防若 しくは治療のための医薬を製造するためのそれらの使用、 又は、 それらの薬理的 な有効量を温血動物に投与する真菌感染症の予防方法若しくは治療方法を提供す る。  , A pharmacologically acceptable salt thereof, a composition for preventing or treating fungal infections containing them as an active ingredient, and a medicament for preventing or treating fungal infections. To provide a method for preventing or treating fungal infections by administering a pharmacologically effective amount thereof to a warm-blooded animal.
PCTに基づいて公開される国際出願のパンフレツト第一頁に掲載された PCT加盟国を同定するために使用されるコード (参考情報）Code used to identify the PCT member on the first page of the international application published under the PCT (Reference)
AL アルバニア フィンランド L スリ · ランカ S I スロヴェニア AL Albania Finland L Sri Lanka S I Slovenia
AM アルメニァ フランス LR リベリア SK スロヴァキア  AM Armenia France LR Liberia SK Slovakia
AT ォ—ストリア ガポン LS レソト S L シェラ · レオネ  AT Austria Gapón LS Lesotho S L Sierra Leone
AU オーストラリア 英国 LT リ トァニァ SN セネガル  AU Australia UK LT Lithania SN Senegal
AZ アゼルバイジャン グレナダ LU クセンブルグ S Z スヮジランド  AZ Azerbaijan Grenada LU Xemburg S Z Suzland
B A ボズ-了 ·ヘルツェゴビナ グルジア LV ラトヴィァ TD チャード  B A Boz-L · Herzegovina Georgia LV Latvia TD Chard
B B ドス ガ一ナ C モナコ TG トーゴ一  B B Dos G C Monaco TG Togo 1
B E ベルギ一 ガンビア MD ヴァ T J タジキスタン  B E Bergi Gambia MD Va T J Tajikistan
BF ブルギナ · ファソ ギユア G マダガスカル T トルクメニスタン  BF Bulgina Faso Guyua G Madagascar T Turkmenistan
B G ブルガリァ ギニァ · ビサォ M マケドニア I日ュ一ゴスラヴィァ TR トルコ  B G Bulgaria Guinea Bissao M Macedonia I Japan Goslavia TR Turkey
B J ベナン ギリシャ 共和国 TT 卜リニダッド ' トパゴ B J Benin Greece TT Trinidad '' Topago
BR ブラジ クロアチア ML マリ UA ウクライナ BR Braj Croatia ML Mali UA Ukraine
BY ベラル一シ ハンガリー N モンゴ UG ウガンダ  BY Belarus Hungary N Mongo UG Uganda
CA カナダ インドネシア MR モ一リタニア US 米国  CA Canada Indonesia MR Moritania US United States
CF 中央アフリカ ランド マラウイ U2 ゥズべキスタン  CF Central African Rand Malawi U2 ゥ zbekistan
CG コンゴ一 イスラェ メキシコ VN ヴィエトナム  CG CongoIsrae Mexico VN Vietnam
CH スイス インド -ジエール YU ユーゴ一スラビア  CH Switzerland India-Zierre YU Yugoslavia
C I コ—トジボア一ル アイスランド オランダ ZW ジンバブエ  C I Cote d'Ivoire Iceland Netherlands ZW Zimbabwe
CM カメル一ン イタリア ノ一 ゥェ一  CM Camerin Italy No. 1
CN 中国 日本 ュ一 ·ジ一ランド  CN China Japan New Zealand
CU キューバ ケニア ポーランド  CU Cuba Kenya Poland
CY キプ ス キノレギスタン ポルトガル  CY Kips Kinoregistan Portugal
CZ エツコ 北朝鮮  CZ Etsuko North Korea
DE ドイツ 韓国 ロシア  DE Germany Korea Russia
DK デンマーク カザフスタン ス一ダン  DK Denmark Kazakhstan Sweden
EE エストニア セント シァ SE スウェーデン  EE Estonia Saint See SE Sweden
E S スペイン リヒテンシュタイ： SG シンガボール 請求の範囲 ES Spain Lichtenstein: SG Singapore Ball The scope of the claims
一般式  General formula
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[式中、 A r 1はフエニル基又は 1乃至 3個の置換基を有するフヱニル基 （該 置換基はハロゲン原子又はトリフルォロメチル基を示す） を示し、 [Wherein, Ar 1 represents a phenyl group or a phenyl group having 1 to 3 substituents (the substituents represent a halogen atom or a trifluoromethyl group);
A r 2はフユニル基、 ナフチル基、 5又は 6員芳香族複素環基 （該複素環基は 窒素、 酸素又は硫黄原子を 1乃至 4個有する） 、 縮合二環性芳香族複素環基 （該 複素環基は窒素、 酸素又は硫黄原子を 1乃至 4個有する） 、 下記置換基群 Bより 選択される 1乃至 3個の置換基を有するフエニル基、 置換基群 Bより選択される 1乃至 3個の置換基を有するナフチル基、 置換基群 Bより選択される 1乃至 3個 の置換基を有する 5又は 6員芳香族複素環基 （該複素環基は窒素、 酸素又は硫黄 原子を 1乃至 4個有する） 又は置換基群 Bより選択される 1乃至 3個の置換基を 有する縮合二環性芳香族複素環基 （該複素環基は窒素、 酸素又は硫黄原子を 1乃 至 4個有する） を示し、 Ar 2 represents a fuunyl group, a naphthyl group, a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group (the heterocyclic group has 1 to 4 nitrogen, oxygen or sulfur atoms), a condensed bicyclic aromatic heterocyclic group (the The heterocyclic group has 1 to 4 nitrogen, oxygen or sulfur atoms), a phenyl group having 1 to 3 substituents selected from the following substituent group B, and 1 to 3 selected from the substituent group B A 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group having 1 to 3 substituents selected from Substituent Group B, wherein the heterocyclic group has 1 to 3 nitrogen, oxygen or sulfur atoms. Or a fused bicyclic aromatic heterocyclic group having 1 to 3 substituents selected from Substituent Group B (the heterocyclic group has 1 to 4 nitrogen, oxygen or sulfur atoms) ),
1^及び1¾ 2は、 同一又は異なって、 水素原子又は低級アルキル基を示し、 pは 0、 1、 2又は 3を示し、 1 ^ and 1¾ 2 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, p is represents 0, 1, 2 or 3,
qは 0、 1又は 2を示し、  q represents 0, 1 or 2,
rは 0、 1又は 2を示し （伹し、 p、 q及ぴ rの和は 3以下である。 ） 、 Aは、 置換基群 Aから選択される基を示し、  r represents 0, 1 or 2 (the sum of p, q, and r is 3 or less), and A represents a group selected from the substituent group A;
上記において、 置換基群 Aは、
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In the above, the substituent group A is
Figure imgf000115_0002
A-1 A-2 A-3  A-1 A-2 A-3
からなる置換基群を示し、 置換基群 Bは、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 ハロゲン で置換された低級アルキル基、 水酸基で置換された低級アルキル基、 ハロゲン及 び水酸基で置換された低級アルキル基、 ハロゲンで置換された低級アルコキシ基、 水酸基で置換された低級アルコキシ基、 ハ口ゲン及び水酸基で置換された低級ァ ルコキシ基、 ニトロ基、 シァノ基、 - S (0) mR3基 （R3は低級アルキル基又はハロゲ ン原子で置換された低級アルキル基を示し、 mは 0、 1又は 2を示す。）、 - S (0)20R 3基 （R3は前記と同意義である。 ） 、 -0S (0) 2R3基 （R3は前記と同意義である。 ） 、 イミダゾリル基、 ピラゾリル基、 トリァゾリル基及びテトラゾリル基 （該イミダ ゾリル基、 ピラゾリル基、 トリァゾリル基及びテトラゾリル基は、 1又は 2個の 低級アルキル基、 ハロゲン原子又はハロゲンで置換された低級アルキル基を有し てもよい） からなる置換基群を示す。 ] A substituent group consisting of Substituent group B includes a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom, a lower alkyl group substituted with a halogen, a lower alkyl group substituted with a hydroxyl group, a lower alkyl group substituted with a halogen and a hydroxyl group, and a substitution with a halogen. A lower alkoxy group, a lower alkoxy group substituted with a hydroxyl group, a lower alkoxy group substituted with a halogene or a hydroxyl group, a nitro group, a cyano group, -S (0) m R 3 group (R 3 is a lower alkyl group) represents a lower alkyl group substituted with a group or halogen atom, m represents 0, 1 or 2), -. S (0 ) 2 0R 3 group (R 3 is as defined above),. - 0S (0) 2 R 3 group (R 3 is as defined above), imidazolyl group, pyrazolyl group, triazolyl group and tetrazolyl group (the imidazolyl group, pyrazolyl group, triazolyl group and tetrazolyl group are 1 or A lower alkyl group which may have two lower alkyl groups, a halogen atom or a halogen-substituted lower alkyl group). ]
を有する化合物又はその薬理上許容される塩。 Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
2 . 請求の範囲第 1項に記載された化合物において、 A r 1が、 1又は 2個の 置換基を有するフエニル基 （該置換基はフッ素原子、 塩素原子又はトリフルォロ メチル基である。 ） である化合物又はその薬理上許容される塩。 2. In the compound described in claim 1 , Ar 1 is a phenyl group having one or two substituents (the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, or a trifluoromethyl group). A compound or a pharmacologically acceptable salt thereof.
3 . 請求の範囲第 1項に記載された化合物において、 A r 1が、 2—フルォロ フエ二ノレ、 4—フノレオロフェニノレ、 2， 4ージクロ口フエ二ノレ又は 2， 4—ジフ ルオロフヱニル基である化合物又はその薬理上許容される塩。 3. The compound according to claim 1, wherein A r 1 is 2-fluoropheninole, 4-funoleolopheninole, 2,4-dichloromouth feninole, or 2,4-difluorophenyl. Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
4 . 請求の範囲第 1項に記載された化合物において、 A r 1が、 2， 4—ジフ ルオロフヱニル基である化合物又はその薬理上許容される塩。 4. The compound according to claim 1 , wherein Ar 1 is a 2,4-difluorophenyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
5 . 請求の範囲第 1項乃至第 4項のいずれか 1項に記載された化合物において、 A r 2が、 フエニル基、 ナフチル基、 5又は 6員芳香族複素澴基 （該複素環基は 1又は 2個の窒素、 酸素又は硫黄原子を有する） 、 下記置換基群 B 1より選択さ れる 1又は 2個の置換基を有するフエニル基、 置換基群 B 1より選択される 1又 は 2個の置換基を有するナフチル基又は置換基群 B 1より選択される 1又は 2個 の置換基を有する 5又は 6員芳香族複素環基 （該複素環基は 1又は 2個の窒素、 酸素又は硫黄原子を有する） であり、 上記において、 置換基群 B 1は、 炭素数 1 乃至 3個のアルキル基、 炭素数 1乃至 3個のアルコキシ基、 フッ素原子、 塩素原 子、 臭素原子、 フッ素若しくは塩素で置換された炭素数 1乃至 3個のアルキル基、 フッ素若しくは塩素で置換された炭素数 1乃至 3個のアルコキシ基、 ニトロ基、 シァノ基、 一S (O) 2R3基 （R3は炭素数 1乃至 3個のアルキル基又はフッ素 原子若しくは塩素原子で置換された炭素数 1乃至 3個のアルキル基である。 ） 、 — S (O) 2OR3基 （R3は前記と同意義である。 ） 、 一OS (O) 2R3基 （R 3は前記と同意義である。 ） 、 イミダゾリル基、 ピラゾリル基、 トリァゾリル基 及びテトラゾリル基 （該ィミダゾリル基、 ピラゾリル基、 トリアゾリル基及びテ トラゾリル基は、 炭素数 1乃至 3個のアルキル基、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素 原子、 又は、 フッ素若しくは塩素で置換された炭素数 1乃至 3個のアルキル基で5. The compound according to any one of claims 1 to 4, wherein Ar 2 is a phenyl group, a naphthyl group, a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group (the heterocyclic group is Having 1 or 2 nitrogen, oxygen or sulfur atoms), a phenyl group having 1 or 2 substituents selected from the following substituent group B 1, a 1 or 2 selected from the substituent group B 1 Is a naphthyl group having two substituents or a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group having one or two substituents selected from substituent group B 1 (the heterocyclic group is one or two nitrogen atoms) Wherein the substituent group B 1 is an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, a fluorine atom, a chlorine atom, or a bromine atom. , An alkyl group having 1 to 3 carbon atoms substituted with fluorine or chlorine, an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms substituted with fluorine or chlorine, a nitro group, a cyano group, and an S (O) 2 R 3 group (R 3 is an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms substituted by a fluorine atom or a chlorine atom.), —S (O) 2 OR 3 group (R 3 is wherein a is as defined above.), one OS (O) 2 R 3 group (R 3 is as defined above.), Imi Zolyl, pyrazolyl, triazolyl and tetrazolyl groups (the imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl and tetrazolyl groups are alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom or fluorine or An alkyl group of 1 to 3 carbon atoms substituted with chlorine
1又は 2個置換されていてもよい。 ） からなる置換基群である、 化合物又はその 薬理上許容される塩。 One or two may be substituted. Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
6. 請求の範囲第 1項乃至第 4項のいずれか 1項に記載された化合物において、 A r 2が、 フエニル基、 ナフチル基、 下記置換基群 B 1より選択される 1又は 2 個の置換基を有するフユニル基又は置換基群 B 1より選択される 1又は 2個の置 換基を有するナフチル基であり、 上記において、 置換基群 B 1は、 炭素数 1乃至 3個のアルキル基、 炭素数 1乃至 3個のアルコキシ基、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 フッ素若しくは塩素で置換された炭素数 1乃至 3個のアルキル基、 フ ッ素若しくは塩素で置換された炭素数 1乃至 3個のアルコキシ基、 ニトロ基、 シ ァノ基、 一 S (O) 2R3基 （R3は炭素数 1乃至 3個のアルキル基又はフッ素原 子若しくは塩素原子で置換された炭素数 1乃至 3個のアルキル基である。 ） 、 一 S (O) 2OR3基 （R3は前記と同意義である。 ） 、 一OS (O) 2R3基 （R3 は前記と同意義である。 ） 、 イミダゾリル基、 ピラゾリル基、 トリアゾリル基及 びテトラゾリル基 （該ィミダゾリル基、 ピラゾリル基、 トリアゾリル基及びテト ラゾリル基は、 炭素数 1乃至 3個のアルキル基、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原 子、 又は、 フッ素若しくは塩素で置換された炭素数 1乃至 3個のアルキル基で 1 又は 2個置換されていてもよい。 ） からなる置換基群である、 化合物又はその薬 理上許容される塩。 6. The compound according to any one of claims 1 to 4, wherein Ar 2 is a phenyl group, a naphthyl group, or one or two substituents selected from the following substituent group B 1 A naphthyl group having one or two substituents selected from a substituent group having a fuunyl group or a substituent group B 1, wherein the substituent group B 1 is an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms An alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms substituted with fluorine or chlorine, and a carbon atom having 1 to 3 carbon atoms substituted with fluorine or chlorine. 3 alkoxy groups, nitro groups, cyano groups, 1 S (O) 2 R 3 groups (R 3 is an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or 1 carbon atom substituted by a fluorine atom or a chlorine atom. To 3 alkyl groups.), One S (O) 2 OR 3 group (R 3 is as defined above) ), One OS (O) 2 R 3 group (R 3 is as defined above), imidazolyl group, pyrazolyl group, triazolyl group and tetrazolyl group (the imidazolyl group, pyrazolyl group, triazolyl group and Tet The lazolyl group is one or two substituted with an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms substituted with fluorine or chlorine. You may. Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
7 . 請求の範囲第 1項乃至第 4項のいずれか 1項に記載された化合物において、 A r 2が、 フエ二ノレ、 1 —ナフチル、 2—ナフチル、 4—フノレオロフェニル、 4 —クロ口フエニル、 2， 4—ジブノレオロフェニル、 4 - (トリフルォロメチル） フエニル、 4一 （トリフルォロメ トキシ） フエニル、 4一 （2， 2， 3， 3—テ トラフルォロプロポキシ） フエニル、 4—ニトロフエ二ノレ、 4—シァノフエ二ノレ、 4—シァノ一 2—フノレオロフェニノレ、 4—シァノー 3—フノレオロフェニノレ、 4—. 7 In the compounds according to any one of Claims paragraphs 1 through 4, wherein, A r 2 is phenylene Honoré, 1 - naphthyl, 2-naphthyl, 4-unloading Leo Russia phenyl, 4 - Clophenyl, 2,4-dibutanololophenyl, 4- (trifluoromethyl) phenyl, 4- (trifluoromethoxy) phenyl, 4- (2,2,3,3-tetrafluoropropoxy) phenyl, 4—Nitropheninole, 4—Cyanofeninole, 4—Cyanone 2—Funoleolofeninole, 4—Sianno 3—Fenoleolopheninole, 4—
(トリフルォロメチルチオ） フエニル、 4— (トリフルォロメタンスルホニル） フエニル、 4— (トリフルォロメタンスルホニルォキシ） フエニル、 4一 [ ( 2， 2， 2—トリフルォロエトキシ） スルホニル] フエニル、 4— ( 1一イミダゾリ ノレ） フエニル、 4— ( 1—ピラゾリノレ） フエニル、 4一 ( 1 H- 1 , 2， 4ート リアゾール一 1—ィル） フエニル、 6—メ トキシー 2—ナフチル、 6— (トリフ ルォロメチル） 一 2—ナフチル、 6—シァノ一 2—ナフチル、 6— （トリフノレオ ロメタンスルホニル） 一 2—ナフチル又は 6— ( 2， 2， 3， 3—テトラフルォ 口プロボキシ） 一 2—ナフチル基である化合物又はその薬理上許容される塩。 (Trifluoromethylthio) phenyl, 4- (trifluoromethanesulfonyl) phenyl, 4- (trifluoromethanesulfonyloxy) phenyl, 4-([2,2,2-trifluoroethoxy) sulfonyl] phenyl, 4 — (1-Imidazolinole) phenyl, 4- (1-Pyrazolinole) phenyl, 4- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) phenyl, 6-methoxy-2-naphthyl, 6— (Trifluoromethyl) 1-2-naphthyl, 6-cyano-12-naphthyl, 6- (trifnorelomethanesulfonyl) -12-naphthyl or 6- (2,2,3,3-tetrafluoropropoxy) 1-2-naphthyl group A compound or a pharmacologically acceptable salt thereof.
8 . 請求の範囲第 1項乃至第 7項のいずれか 1項に記載された化合物において、 1^及び1¾ 2が、 同一又は異なって、 水素原子又は炭素数 1乃至 3個のアルキル基 である化合物又はその薬理上許容される塩。 8. In the compounds described in any one range of paragraphs 1 through 7 of claims, 1 ^ and 1¾ 2 are the same or different, C 1 to hydrogen or carbon is 3 alkyl groups A compound or a pharmacologically acceptable salt thereof.
9 . 請求の範囲第 1項乃至第 7項のいずれか 1項に記載された化合物において、 1^及び1¾ 2が、 同一又は異なって、 水素原子、 メチル又はェチル基である化合物 又はその薬理上許容される塩。 10. 請求の範囲第 1項乃至第 9項のいずれか 1項に記載された化合物におい て、 pが 1、 2又は 3であり、 q及び rが 0である化合物又はその薬理上許容さ れる 。 9. In the compounds according to any one of Claims paragraphs 1 through 7 wherein, 1 ^ and 1¾ 2 are the same or different, a hydrogen atom, the compound is methyl or Echiru group or a pharmacologically Acceptable salt. 10. The compound according to any one of claims 1 to 9, wherein p is 1, 2 or 3, and q and r are 0 or a pharmacologically acceptable compound thereof. .
1 1. 請求の範囲第 1項乃至第 10項のいずれか 1項に記載された化合物にお いて、 Aが式 （A— 1)
Figure imgf000119_0001
1 1. In the compound described in any one of claims 1 to 10, A is a compound represented by the formula (A-1)
Figure imgf000119_0001
で示される基である化合物又はその薬理上許容される塩。 Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
1 2. 請求の範囲第 1項に記載された化合物において、 A r 1が、 1又は 2個 の置換基を有するフエニル基 （該置換基はフッ素原子、 塩素原子又はトリフルォ ロメチル基である。 ） であり、 A r 2が、 フエニル基、 ナフチル基、 5又は 6員 芳香族複素澴基 （該複素環基は 1又は 2個の窒素、 酸素又は硫黄原子を有する） 、 下記置換基群 Β 1より選択される 1又は 2個の置換基を有するフユニル基、 置換 基群 Β 1より選択される 1又は 2個の置換基を有するナフチル基又は置換基群 Β 1より選択される 1又は 2個の置換基を有する 5又は 6員芳香族複素環基 （該複 素環基は 1又は 2個の窒素、 酸素又は硫黄原子を有する） であり、 R1及び R2が、 同一又は異なって、 水素原子又は炭素数 1乃至 3個のアルキル基であり、 ρが 1、 2又は 3であり、 q及び rが 0であり、 上記において、 置換基群 B 1は、 炭素数 1乃至 3個のアルキル基、 炭素数 1乃至 3個のアルコキシ基、 フッ素原子、 塩素 原子、 臭素原子、 フッ素若しくは塩素で置換された炭素数 1乃至 3個のアルキル 基、 フッ素若しくは塩素で置換された炭素数 1乃至 3個のアルコキシ基、 ニトロ 基、 シァノ基、 一 S (O) 2R3基 （R3は炭素数 1乃至 3個のアルキル基又はフ ッ素原子若しくは塩素原子で置換された炭素数 1乃至 3個のアルキル基であ る。 ） 、 一 S (O) 2OR3基 （R3は前記と同意義である。 ) 、 一OS (O) 2R 3基 （R3は前記と同意義である。 ） 、 イミダゾリル基、 ピラゾリル基、 トリァゾ リル基及びテトラゾリル基 （該ィミダゾリル基、 ピラゾリル基、 トリアゾリル基 及びテトラゾリル基は、 炭素数 1乃至 3個のアルキル基、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 又は、 フッ素若しくは塩素で置換された炭素数 1乃至 3個のアルキル 基で 1又は 2個置換されていてもよい。 ） からなる置換基群である、 化合物又は その薬理上許容される塩。 1 2. In the compound described in claim 1 , Ar 1 is a phenyl group having one or two substituents (the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, or a trifluoromethyl group.) Wherein Ar 2 is a phenyl group, a naphthyl group, a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group (the heterocyclic group has one or two nitrogen, oxygen, or sulfur atoms); Huunyl group having 1 or 2 substituents selected from the group of substituents Β 1 or 2 naphthyl group having 1 or 2 substituents or a group of substituents selected from 1 又 は 1 or 2 selected from 1 5 or 6 membered aromatic Hajime Tamaki (said heterocyclic group is one or two nitrogen, oxygen or a sulfur atom) having a substituent is, R 1 and R 2 are the same or different, A hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, ρ is 1, 2 or 3, and q and r are In the above, the substituent group B 1 is substituted with an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, fluorine or chlorine. An alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms substituted by fluorine or chlorine, a nitro group, a cyano group, an S (O) 2 R 3 group (R 3 is a group having 1 to 3 carbon atoms) An alkyl group having 1 to 3 carbon atoms substituted with 3 alkyl groups or a fluorine atom or a chlorine atom.), A 1 S (O) 2 OR 3 group (R 3 is as defined above) ), One OS (O) 2 R 3 group (R 3 is as defined above), imidazolyl group, pyrazolyl group, triazo Ryl group and tetrazolyl group (the imidazolyl group, pyrazolyl group, triazolyl group and tetrazolyl group are an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or a carbon atom substituted by fluorine or chlorine. Or a pharmacologically acceptable salt thereof, which may be substituted with 1 to 3 alkyl groups, which may be substituted with 1 or 2 alkyl groups.
1 3. 請求の範囲第 1項に記載された化合物において、 A r 1が、 1又は 2個 の置換基を有するフエニル基 （該置換基はフッ素原子、 塩素原子又はトリフルォ ロメチル基である。 ） であり、 A r 2が、 フエニル基、 ナフチル基、 下記置換基 群 B 1より選択される 1又は 2個の置換基を有するフエニル基又は置換基群 B 1 より選択される 1又は 2個の置換基を有するナフチル基であり、 R1及び R2が、 同一又は異なって、 水素原子又は炭素数 1乃至 3個のアルキル基であり、 pが 1、 2又は 3であり、 q及び rが 0であり、 上記において、 置換基群 B 1は、 炭素数 1乃至 3個のアルキル基、 炭素数 1乃至 3個のアルコキシ基、 フッ素原子、 塩素 原子、 臭素原子、 フッ素若しくは塩素で置換された炭素数 1乃至 3個のアルキル 基、 フッ素若しくは塩素で置換された炭素数 1乃至 3個のアルコキシ基、 ニトロ 基、 シァノ基、 一S (O) 2R3基 （R3は炭素数 1乃至 3個のアルキル基又はフ ッ素原子若しくは塩素原子で置換された炭素数 1乃至 3個のアルキル基であ る。 ） 、 一 S (O) 2OR3基 （R3は前記と同意義である。 ) 、 一OS (O) 2R 3基 （R3は前記と同意義である。 ） 、 イミダゾリル基、 ピラゾリル基、 トリァゾ リル基及びテトラゾリル基 （該ィミダゾリル基、 ピラゾリル基、 トリアゾリル基 及びテトラゾリル基は、 炭素数 1乃至 3個のアルキル基、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 又は、 フッ素若しくは塩素で置換された炭素数 1乃至 3個のアルキル 基で 1又は 2個置換されていてもよい。 ） からなる置換基群である、 化合物又は その薬理上許容される塩。 1 3. In the compound described in claim 1 , Ar 1 is a phenyl group having one or two substituents (the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, or a trifluoromethyl group.) Wherein Ar 2 is a phenyl group, a naphthyl group, a phenyl group having one or two substituents selected from the following substituent group B1, or one or two selected from a substituent group B1 A substituted naphthyl group, R 1 and R 2 are the same or different and are a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, p is 1, 2 or 3, and q and r are In the above, the substituent group B 1 is substituted with an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, fluorine or chlorine. C1-C3 alkyl group, substituted with fluorine or chlorine Number 1 to 3 alkoxy groups carbon atoms, a nitro group, Shiano group, substituted in one S (O) 2 R 3 group (R 3 is an alkyl group or full Tsu atom or chlorine atom of 1 to 3 carbon atoms An alkyl group having 1 to 3 carbon atoms), one S (O) 2 OR 3 group (R 3 is as defined above), and one OS (O) 2 R 3 group (R 3 is as defined above.), Imidazolyl group, pyrazolyl group, triazolyl group and tetrazolyl group (the imidazolyl group, pyrazolyl group, triazolyl group and tetrazolyl group are alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms, fluorine atom , A chlorine atom, a bromine atom, or one or two substituted by a fluorine or chlorine-substituted alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.) Above acceptable salts.
14. 請求の範囲第 1項に記載された化合物において、 A r 1が、 2， 4—ジ フルオロフェニル基であり、 Ar 2が、 フエニル、 1一ナフチル、 2—ナフチル、 4—フノレオロフェニノレ、 4—クロ口フエ二ノレ、 2， 4—ジフノレオロフェニノレ、 4 - (トリフルォロメチル） フエ二ノレ、 4一 （トリフルォロメ トキシ） フエニル、 4— (2， 2, 3, 3—テトラフルォロプロポキシ） フエ二ノレ、 4—ニトロフエ ニル、 4—シァノフエニル、 4—シァノ一 2—フルオロフェニル、 4—シァノ一14. In the compounds according to claim 1, A r 1 is 2, 4-di-fluorophenyl group, Ar 2 is phenyl, 1 one-naphthyl, 2-naphthyl, 4-Fenoleolopheninole, 4-cloth feninole, 2,4-diphneololofeninole, 4- (trifluoromethyl) phenine, 4- (trifluoromethyl) phenyl, 4- (2 , 2,3,3-tetrafluoropropoxy) phenyl, 4-nitrophenyl, 4-cyanophenyl, 4-cyano-1-fluorophenyl, 4-cyano-1
3—フルオロフェニノレ、 4 - (トリフノレオロメチルチオ） フエニル、 4一 （トリ フルォロメタンスルホニル） フエニル、 4— (トリフルォロメタンスルホニルォ キシ） フエニル、 4一 [ (2， 2， 2—トリフルォロエトキシ） スルホ二ル] フ ェニル、 4— (1—イ ミダゾリル） フエニル、 4— (1一ピラゾリル） フエ二ノレ、3-fluoropheninole, 4- (trifluoronoreothio) phenyl, 4- (trifluoromethanesulfonyl) phenyl, 4- (trifluoromethanesulfonyloxy) phenyl, 4-[(2,2,2-trifluoro O-ethoxy) sulfonyl] phenyl, 4- (1-imidazolyl) phenyl, 4- (1-pyrazolyl) phenyl
4— (1H- 1 , 2, 4—トリァゾールー 1—ィル） フエニル、 6—メ トキシ一 2—ナフチル、 6— (トリフルォロメチル） 一 2—ナフチル、 6—シァノ一2— ナフチル、 6_ (トリフルォロメタンスルホニル） 一2—ナフチル又は 6— (2， 2， 3， 3—テトラフルォロプロポキシ） 一 2—ナフチル基であり、 R1及び R2 が、 同一又は異なって、 水素原子、 メチル又はェチル基であり、 Pが 1、 2又は 3であり、 q及び rが 0であり、 Aが式 （A— 1)
Figure imgf000121_0001
4- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) phenyl, 6-methoxy-1-2-naphthyl, 6- (trifluoromethyl) 1-2-naphthyl, 6-cyano-2-naphthyl, 6_ (Trifluoromethanesulfonyl) 1-naphthyl or 6- (2,2,3,3-tetrafluoropropoxy) -12-naphthyl group, wherein R 1 and R 2 are the same or different and are a hydrogen atom , A methyl or ethyl group, P is 1, 2 or 3, q and r are 0, and A is a compound of the formula (A-1)
Figure imgf000121_0001
で示される基である化合物又はその薬理上許容される塩。 Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
1 5. 請求の範囲第 1項において、 下記の化合物群から選択される化合物又は その薬理上許容される塩。 1 5. In claim 1, a compound selected from the following compound group or a pharmacologically acceptable salt thereof.
2— (2， 4ージフノレオロフェニノレ） 一 3—メチルー 1— ( 1 H- 1 , 2， 4 —トリァゾール一 1—ィル） 一4— [2— [4— (トリフルォロメチル） フエ二 ル] —1， 3—ジォキサン一 5—ィル] —2—ブタノール、  2- (2,4-diphenololenophenyl) 1 3-methyl-1- (1H-1, 2,4-triazole-1-yl) 1-4- [2— [4— (trifluoromethyl ) Phenyl] —1,3-dioxane-5-yl] —2-butanol,
2— (2, 4—ジフルオロフェニル） 一 3—メチルー 1— (1H— 1， 2， 4 一トリァゾールー 1—ィル） 一 4— [2— [2— [4一 （トリフルォロメチル） フエニル] ビュル] 一 1， 3—ジォキサン一 5—ィル] —2—ブタノール、  2- (2,4-difluorophenyl) -1-3-methyl-1- (1H-1,2,4-triazole-1-yl) 1-4- [2— [2 -— [4- (trifluoromethyl) phenyl) [Bulle] 1-1,3-Dioxane-5-yl] —2-butanol,
2— (2， 4—ジフノレオロフェニノレ） 一 3—メチル一 1— ( 1 H- 1 , 2， 4 —トリァゾ一ル— 1—ィル） —4一 [2— [4一 [4— (トリ 2- (2,4-diphnoleolopheninole) 1 3-methyl-1 1- (1 H-1, 2, 4 —Triazo— 1—yl) —4—1 [2— [4—1—4—
フエニル] — 1， 3—プタジェニル] — 1， 3—ジォキサン一 5—ィル] —2— ブタノ一ノレ、 Phenyl] — 1,3-ptagenyl] — 1,3-dioxane-5-yl] —2—butanol
2— (2, 4—ジフルオロフェニノレ） 一 3—メチル一 1— ( 1 H- 1 , 2， 4 —トリァゾール一 1—ィル） —4— [2— [6— [4— (トリフルォロメチル） フエニル] —1， 3， 5—へキサトリエニル] 一 1, 3—ジォキサン一 5—ィル] —2—ブタノ一ル、  2- (2,4-difluoropheninole) 1-3-methyl-1- (1H-1, 2,4-triazole-1-yl) —4— [2— [6— [4— (trifluoro Phenyl] —1,3,5-hexatrienyl] -1,3-dioxane-1-yl] —2-butanol
2— （2， 4—ジフルオロフェニノレ） 一3—メチノレ一 4一 [2— [4— [4— (2, 2, 3， 3—テトラフルォロプロポキシ） フエニル] — 1， 3—プタジェ ニル] — 1， 3—ジォキサン— 5—ィル] — 1— (1 H— 1, 2， 4—トリァゾ 一ルー 1—ィノレ） 一2—ブタノーノレ、  2- (2,4-difluoropheninole) 1-3-methinole 4-1 [2— [4— [4— (2,2,3,3-tetrafluoropropoxy) phenyl] —1,3-ptage Nil] — 1,3-dioxane—5-yl] — 1— (1 H— 1, 2, 4-triazo—1—1-inole) 1-2—butanol
2— (2， 4—ジフルオロフェニノレ） 一3—メチノレ一 4— [2— [2— (2— ナフチル） ビュル] 一 1， 3—ジォキサン _ 5—ィル] — 1— (1H— 1， 2, 4—トリアゾーノレ一 1—ィノレ） —2—ブタノ一ノレ、  2- (2,4-difluoropheninole) 1-3-methinole 4 -— [2— [2- (2-naphthyl) butyl] 1-1,3-dioxane _5-yl] — 1— (1H— 1 , 2, 4-triazono 1-inole) 2-butano-norate,
2— (2， 4—ジフルオロフェニル） 一 4— [2— [2 - (6—メ トキシ一 2 一ナフチル） ビュル] — 1， 3—ジォキサン一 5—ィル] — 3—メチル— 1— (1 H— 1， 2， 4—トリァゾ一ル一 1—ィル） 一2—ブタノール、  2- (2,4-difluorophenyl) -1-4- [2- [2- (6-Methoxy-1-naphthyl) butyl] — 1,3-Dioxane-1-5-yl] — 3-Methyl—1— (1 H-1,2,4-triazole-1-1-yl) 1-2-butanol,
2 - (2， 4—ジフノレオロフェニノレ） 一3—メチノレ一 4— [2— [ 2 - [6— (2， 2， 3， 3—テトラフルォロプロボキシ） 一 2 _ナフチル] ビュル] — 1， 3—ジォキサン一 5—ィル] —1— (1H— 1， 2， 4—トリァゾール一 1—ィ ノレ） 一 2—ブタノ一ノレ、  2- (2,4-diphneololopheninole) 1-3-methinole 4- [2— [2-[6— (2,2,3,3-tetrafluoropropoxy) 1-2_naphthyl] Bur] — 1,3-dioxane-5-yl] —1— (1H—1,2,4-triazol-1-one) 1-2—butano-one,
2 - (2， 4ージフノレオロフェニノレ） 一 3—メチノレ一 1— ( 1 H- 1 , 2, 4 —トリァゾール一 1—ィル） 一4一 [2- [2— [4— (トリフルォロメタンス ルホニルォキシ） フエニル] ビニノレ] - 1 , 3—ジォキサン一 5—ィル] —2— ブタノ一ル、  2-(2,4 diphenoleolopheninole) 1-3-methinole 1-(1 H- 1, 2, 4-triazol-1 -yl) 1-4 [2-[2-[4-( Trifluoromethanes ruphonyloxy) phenyl] vinylinole]-1,3-dioxane-1-yl] —2-butanol
2— （2， 4ージフノレオロフェニノレ） 一3—メチノレ一 4— [2— [4— [4— (2， 2， 2—トリフルォロェトキシスルホニル） フエニル] — 1， 3—ブタジ ェニル] —1， 3—ジォキサン一 5 _ィル] — 1— ( 1 H- 1 , 2， 4—トリア ゾーノレ一 1—ィノレ） 一 2—ブタノール、 2- (2,4-diphenylolenopheninole) 1-3-methinole 4 -— [2— [4— [4 -— (2,2,2-trifluoroethoxysulfonyl) phenyl] —1,3-butadi Enyl] —1,3-dioxane-5-yl] — 1— (1 H-1,2,4-tria Zone 1 1-inole) 1-butanol,
2 - (2, 4—ジフルオロフェニル） 一4一 [2— [4— [4— (1 H—イミ ダゾール一 1一ィル） フエニル] — 1, 3—ブタジェニル] — 1， 3—ジォキサ ン一 5—ィル] — 3—メチル一 1— ( 1 H- 1 , 2， 4一 トリァゾ一ル一 1—ィ ル） 一 2—ブタノ一ル、  2-(2,4-difluorophenyl) 1-4 [2-[4-[4-(1H-imidazole-1-1-yl) phenyl]-1,3-butadienyl]-1,3-dioxane 1-5-yl] — 3-methyl-1- (1-H-1,2,4-triazole-1-yl) 1-2-butanol,
2— (2， 4—ジフルオロフェニル） 一4— [2— [4 - [4— ( 1—イミダ ゾリル） フエ二ノレ] —1， 3—ブタジェニル] - 1 , 3—ジォキサン一 5—ィル] — 3—メチル一 1— (1 H— 1， 2， 4—トリァゾールー 1—ィル） 一2—ブタ ノール、  2- (2,4-difluorophenyl) -1- [2- [4- [4- (1-imidazolyl) pheninole] -1,3-butadienyl] -1,3-dioxane-1-5-yl ] — 3-Methyl-1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) 1-2-butanol,
2 - (2， 4—ジフルオロフェニノレ） 一3—メチル一4— [2— [4 - [4— (1—ピラゾリル） フエニル] _ 1， 3—ブタジェニル] — 1， 3—ジォキサン -5—ィル] —1— (1H— 1, 2， 4—トリァゾ一ルー 1 fル） 一2—ブタ ノール、  2- (2,4-difluoropheninole) 1-3-methyl-1- [2- [4- [4- (1-pyrazolyl) phenyl] _ 1,3-butadienyl] — 1,3-dioxane -5— ] —1— (1H—1,2,4-triazo 1 f 1 f) 1-2—butanol,
2 - (2， 4—ジフルオロフェニル） 一 3—メチル一4一 [2— [2— （4— ニトロフエニル） ビニル ]—i， 3一ジォキサン— 5—ィル] —1— (1 H- 1 ,2- (2,4-difluorophenyl) -1-methyl-4- [2- [2- (4-nitrophenyl) vinyl] -i, 3- dioxane-5-yl] —1— (1 H-1 ,
2, 4—トリアゾール一 1一ィル） 一 2—ブタノール、 2,4-triazole-11-yl) -1-butanol,
4一 [2— [5— [3 - (2, 4—ジフルオロフェニル） 一3—ヒ ドロキシー 2—メチル一4— ( 1 H- 1 , 2， 4—トリァゾ一ル一 1一ィル） ブチル] — 1， 3—ジォキサン一 2—ィル] ビニノレ] ベンゾニトリノレ、  4- [2— [5— [3- (2,4-difluorophenyl) -1-hydroxy-2-methyl-1- (1H-1,2,4-triazolyl-11-yl) butyl ] — 1,3-dioxane-1-yl] bininole] benzonitrinole,
2— （2， 4-ジフルオロフェニル） 一 3—メチル一 1— (1H— 1， 2, 4 一トリァゾ—ル一 1一ィル） 一4一 [2— [2— [4— (トリフルォロメチルス ルホニノレ） フエ二ノレ] ビニル ]— 1， 3—ジォキサン一 5—ィル] —2—プタノ ール、 2- (2,4-difluorophenyl) 1-3-methyl-1 1- (1H-1,2,4-triazole-1-11) 1-4-1 [2— [2— [4— (trifluoro Romechirusu Ruhoninore) phenylene Honoré] vinyl] - 1, 3 - Jiokisan one 5- I] -2- Putano Lumpur,
6 - [2— [5— [3— (2, 4—ジフルオロフェニル） 一3—ヒ ドロキシ一 6-[2— [5— [3— (2,4-difluorophenyl) 1-3-hydroxy-1
2—メチルー 4— ( 1 H- 1 , 2， 4—トリァゾールー 1—ィル） プチル] — 1，2-methyl-4- (1H-1,2,4-triazole-1-yl) butyl] —1,
3—ジォキサン一 2—ィル] ビュル] —2—ナフトニトリル、 3-dioxane-2-yl] bur] —2-naphthonitrile,
4— [4 - [5— [3— ( 2, 4—ジフノレオロフェニル） 一3—ヒ ドロキシ一 2—メチル一 4— ( 1 H- 1 , 2， 4—トリアゾール一 1—ィル） プチル] ― 1， 3—ジォキサン一 2—ィル] 一 1, 3—ブタジェニル] ベンゾニトリル、 4— [4-[5— [3— (2,4-diphneololophenyl) 1-3-hydroxy-12-methyl-1 4-— (1H-1,2,4-triazole-1-yl) Petil] ― 1, 3-dioxane-1-2-yl] -1,3-butadienyl] benzonitrile,
2 - (2， 4—ジフルオロフェニノレ） 一3—メチノレ一 4— [2 -[4 - [4一 (2, 2, 3， 3—テトラフルォロプロポキシ） フエニル] 一 1， 3—ブタジェ 二ル]— 1， 3—ジチアン一 5—ィル] — 1— (1 H— 1, 2， 4—トリァゾー ノレ一 1一ィノレ） 一2—ブタノ一ノレ、  2- (2,4-difluoropheninole) 1-3-methinole 4- [2- [4- [4- (2,2,3,3-tetrafluoropropoxy) phenyl] 1-1,3-butadiene 2-l] — 1, 3-dithiane 5-yl] — 1— (1 H—1, 2, 4-triazo 1-inole) 1-2-butanol 1-
2— (2， 4—ジフゾレオ口フエ二ノレ） 一3—メチノレ一 4— [2— [4— [4— ( 1 H- 1 , 2， 4一 ト リァゾールー 1—ィノレ） フエニル] 一 1， 3—ブタジェ ニル]一 1， 3—ジォキサン— 5—ィル] — 1— (1 H— 1, 2， 4一トリァゾ 一ノレ一 1—ィノレ) 一 2—プタノ一ノレ、  2- (2,4-difuzoleo mouth feninole) 1-3-methinole 4 -— [2— [4— [4 -— (1H-1,2,4-1triazole-1-inole) phenyl] 1-1, 3-butadienyl] -1,3-dioxane-5-yl] — 1— (1 H—1,2,4-triazo-one-one-inore) one-two-ptano-one,
6— [5— [3— ( 2, 4—ジフルオロフェニル） 一 3—ヒ ドロキシ一 2—メ チルー 4— ( 1 H- 1 , 2， 4一 ト リァゾール— 1—ィル） ブチル] — 1， 3— ジォキサン一 2—ィル] —2—ナフトニトリル、  6— [5— [3- (2,4-difluorophenyl) -1-3-hydroxy-1-2-methyl-4— (1H-1,2,4-triazole-1-yl) butyl] —1 , 3—dioxane-2-yl] —2-naphthonitrile,
4 - [2— [5— [3 - (2, 4—ジフルオロフェニノレ） 一 3—ヒ ドロキシ一 4-[2— [5— [3-(2,4-difluoropheninole) 1 3—hydroxy
2—メチノレ一 4— ( 1 H- 1 , 2, 4—トリァゾール一 1一ィル） ブチル] — 1，2-Methynole 4- (1 H- 1, 2,4-triazol-11-yl) butyl] — 1,
3—ジォキサン一 2—ィノレ] ビニノレ] — 3—フノレオ口べンゾニトリノレ、 3-dioxane-1 2-inole] bininole] — 3-funenole benzonitrinole,
4— [2— [5— [3— (2, 4—ジフルオロフェニル） 一 3—ヒ ドロキシ一 2—メチル一4— ( 1 H- 1 , 2， 4—トリァゾールー 1—ィル） プチル] — 1， 3—ジォキサン一 2—ィノレ] ビニノレ] — 2—フノレオ口べンゾニト リノレ、  4— [2— [5— [3- (2,4-difluorophenyl) -1-3-hydroxy-1-2-methyl-1 -— (1H-1,2,4-triazol-1-yl) butyl] — 1,3-dioxane-2-inole] bininole] — 2-funoleo benzonite linole,
4 - [4 - [5— [3— (2, 4—ジブノレオロフェニノレ） 一 3—ヒ ドロキシ一 4-[4-[5— [3— (2, 4-dibutenoleolopheninole) 1 3—hydroxy
2—メチノレ一 4— (1H— 1， 2， 4—トリアゾーノレ一 1—ィル） プチル] - 1，2-Methinole 4- (1H-1, 2, 4-triazo-one 1-yl) butyl]-1,
3—ジォキサン一 2—ィル] 一 1， 3—ブタジェェノレ] —3—フルォロベンゾニ 卜リル、 3-dioxane-1-yl] -1,3-butadenole] -3-fluorobenzonitrile,
及び、 as well as,
4 - [4— [5— [3— ( 2 , 4—ジフノレオロフェニノレ） 一3—ヒ ドロキシ一 2—メチルー 4— (1H— 1， 2， 4—トリァゾ一ルー 1—ィル） プチル] — 1， 3—ジォキサン一 2—ィル] — 1， 3—ブタジェニノレ] —2—フルォロベンゾニ 卜リル。  4-[4— [5— [3— (2,4-Diphnoleolopheninole) 1-3-Hydroxy-1 2-Methyl-4— (1H—1, 2, 4-Triazo-1-yl) Butyl] — 1,3-dioxane-1-yl] — 1,3-butageninole] —2-fluorobenzonitrile.
22 1 6 . 請求の範囲 1乃至 1 5に記載されたトリアゾール化合物またはその薬理上 許容される塩を有効成分として含有する真菌感染症の予防若しくは治療のための 組成物。 twenty two 16. A composition for preventing or treating fungal infectious diseases, comprising the triazole compound according to any one of claims 1 to 15 or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
1 7 . 請求の範囲 1乃至 1 5に記載されたトリァゾ一ル化合物またはその薬理上 許容される塩を有効成分として含有する真菌感染症の予防若しくは治療のための 医薬を製造するためのそれらの使用。 17. A triazole compound or a pharmacologically acceptable salt thereof according to claims 1 to 15 or a pharmacologically acceptable salt thereof for producing a medicament for the prophylaxis or treatment of a fungal infectious disease. use.
1 8 . 請求の範囲 1乃至 1 5に記載されたトリァゾ一ノレ化合物またはその薬理上 許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する真菌感染症の予防方法若し くは治療方法。 18. A method for preventing or treating fungal infections, comprising administering to a warm-blooded animal a pharmacologically effective amount of the triazomono compound or a pharmacologically acceptable salt thereof as set forth in claims 1 to 15. Method.

Claims

明細書 抗真菌トリァゾール化合物  Description Antifungal triazole compound
【技術分野】 【Technical field】
本発明は、 優れた抗真菌活性を有する 1， 2， 4ートリアゾール化合物若しく はその薬理上許容される塩、 それらを有効成分として含有する真菌感染症の予防 若しくは治療のための組成物、 真菌感染症の予防若しくは治療のための医薬を製 造するためのそれらの使用、 又は、 それらの薬理的な有効量を温血動物に投与す る真菌感染症の予防方法若しくは治療方法に関する。  The present invention relates to a 1,2,4-triazole compound having excellent antifungal activity or a pharmacologically acceptable salt thereof, a composition comprising the same as an active ingredient for preventing or treating fungal infections, and a fungus. The present invention relates to a method for producing a medicament for preventing or treating infectious diseases, or a method for preventing or treating fungal infectious diseases, which comprises administering a pharmacologically effective amount thereof to a warm-blooded animal.
【背景技術】 [Background Art]
人又は動物の真菌感染症を治療する薬物として種々のトリァゾール系化合物が 知られているが、 現在最も多く使用されている化合物のひとつとしてフルコナゾ ールを挙げることができる。 し力ゝし、 臨床の場ではフルコナゾールの活性が及ば なレ、真菌による感染症も問題とされており、 さらに優れた抗真菌活性を有する化 合物が求められている。  Various triazole compounds are known as drugs for treating fungal infections in humans or animals, and fluconazole is one of the most frequently used compounds at present. However, in clinical settings, fungal infectious diseases, which are beyond the activity of fluconazole, are also a problem, and compounds with even better antifungal activity are being sought.
特開平 8— 3 3 3 3 5 0号公報には、 本発明の一般式 （1 ) で表わされる化合 物において、 4位の _ C H 2—基に相当する部分が、 — S (〇） n—基 （n = 0， 1又は 2 ) である化合物が抗真菌活性を有することが記載されている。 Japanese Unexamined Patent Publication (Kokai) No. 8-333350 discloses that, in the compound represented by the general formula (1) of the present invention, the portion corresponding to the _CH 2 — group at the 4-position is — S (〇) n It is described that compounds having the group (n = 0, 1 or 2) have antifungal activity.
【発明の開示】 DISCLOSURE OF THE INVENTION
本発明者等はフルコナゾールに比べて優れた抗真菌活性を有する化合物を見い 出すべく鋭意検討し、 本発明の式 （1 ) を有する化合物及びその薬理上許容され る塩が優れた抗真菌活性を有することを見い出し、 本発明を完成するに至った。 本発明の化合物は、 一般式  The present inventors have intensively studied to find a compound having better antifungal activity than fluconazole, and found that the compound having formula (1) of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof have excellent antifungal activity. And have completed the present invention. The compound of the present invention has the general formula
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