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WO1999002193A2 - Perfluoralkylgruppenhaltige trijodaromaten, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als kontrastmittel - Google Patents

Perfluoralkylgruppenhaltige trijodaromaten, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als kontrastmittel Download PDF

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WO1999002193A2
WO1999002193A2 PCT/EP1998/004169 EP9804169W WO9902193A2 WO 1999002193 A2 WO1999002193 A2 WO 1999002193A2 EP 9804169 W EP9804169 W EP 9804169W WO 9902193 A2 WO9902193 A2 WO 9902193A2
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compounds
meaning
groups
mmol
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Johannes Platzek
Ulrich Niedballa
Michael Bauer
Wolfgang Schlecker
Hanns-Joachim Weinmann
Thomas Frenzel
Werner Krause
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Schering Aktiengesellschaft
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    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/09—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least two halogen atoms

Definitions

  • Perfluoroalkyl group-containing tri-odor aromas process for their production and their use as a contrast medium
  • the invention relates to the subjects characterized in the claims, that is to say new perfluoroalkyl group-containing triiodoaromatics, processes for their preparation, their use as contrast agents for X-ray diagnostics and for magnetic resonance diagnostics and spectroscopy by means of fluorine measurement.
  • the invention also relates to diagnostic agents containing these new compounds.
  • DE 43 44 464 A1 also describes x-ray contrast media containing iodine, which are particularly suitable for displaying the vessels.
  • the compounds described in DE 43 44 464 A1 are iodine-containing dendrimeric polymers which have an imaging residue containing a nitrogen-containing core and triiodoaromatics.
  • X-ray contrast media containing iodine aromatics for examining the gastrointestinal tract are described in US 5,422,114 and US 5,326,553.
  • Example 4 in US 5,326,553 discloses the compound (2,4,6-triiodophenoxy) -1H, 1H, 2H, 2H-perfluorooctane as X-ray contrast agent, which is a triiodoaromatic containing perfluoroalkyl groups
  • WO 94/05335 discloses triiodoaromatics with a -COCF 3 group as a group producing magnetic resonance, in particular N-trifluoroacetyl-iopanoic acid and D-fluoro-N-trifluoroacetyl-iopanoic acid.
  • the compounds are described as X-ray contrast agents and also as contrast agents for 19 F imaging (see amended claims 9 and 10).
  • contrast media of the prior art cannot be used satisfactorily for all applications. It was therefore an object of the invention to find new contrast media which are very well suited both for X-ray diagnostics and for magnetic resonance diagnostics by means of fluorine measurement, in particular for magnetic resonance imaging.
  • L 1 is a direct bond or a C 1 -C 4 -alkyl radical, preferably a C 1 -C 10 -alkyl radical. means that, as indicated in claim 1, may optionally interrupt or be substituted.
  • L 1 particularly preferably denotes a direct bond -CH 2 CH 2 -
  • radicals L 1 of the compounds mentioned in the examples are very particularly preferred.
  • R is —CF ⁇ ,.
  • n is preferably the numbers 4-15.
  • the radicals - C ⁇ F 3 , -C 3 F ; 3 , -C »F- .- CAF 2 5 and -C1 and the radicals of the compounds mentioned in the examples are very particularly preferred.
  • A is preferably a triiodoaromatic of general formula II.
  • R 3 in the general formulas II, III, IV and V is preferably hydrogen or a C 1 -C 8 -alkyl radical which is optionally interrupted by 1-3 oxygen atoms and / or 1 -2 CO or SO 2 groups and / or is substituted by 1-3 Hydroxy distr ⁇ .
  • R 3 can also mean the radical R F -L'-L 2 , preferably C4F9CO-, C s F 17 S0 2 - or C n F 2n * ⁇ CH 2 CH 2 -, where ⁇ stands for the numbers 4-15 .
  • R 3 very particularly preferably denotes: hydrogen, d-do-alkyl, in particular CrC-alkyl, -CH 2 CH (OH) CH 2 OH, -CO-CH 2 OCH 3 , C S H 5 CH 2 -, -CH 2 CH (OH) CH (OH) CH 2 OH, -CH2-CH (OH) CH (OH) CH 2 OH, -CH 2 CH 2 OCH 3 , -CH 2 CH 2 OH, -COCH 2 OH, -COCH ( OH) CH 3 , -COCH (OH) CH 2 OH, - COCH (CH 2 0H) 2 and the radicals listed in the examples.
  • X in the general formulas II, IV and V and Y in the general form! independently of one another preferably have the following meanings: OH, -O-Na * , -Olvleglumin * , -NH 2 , -NHCH 3 . -N (CH 3 ) 2 , -NHCH 2 CH 2 OH, NHCH 2 CH (OH) CH 2 OH, -NHCH 2 CH (OH) CH (OH) CH 2 OH, OH, -0 * Na * .
  • R 3 in the general forms III and V particularly preferably denotes hydrogen, C-Cs-alkyl, in particular methyl, -CH 2 CH 2 OH, -CH 2 CH (OH) CH 2 OH, -CH 2 CH 2 OCH 3 , - CH (CH 2 OH) CH (OH) CH 2 OH, -CH 2 CH (OH) CH (OH) CH 2 OH, -CH 2 CH 2 - [OCH 2 CH 2 ] - J OCH 3 ,
  • R 3 in the general formulas III and V particularly preferably denotes hydrogen, C-Cs-alkyl, in particular methyl.
  • the compounds of general formula I according to the invention are prepared by derivatizing the functional groups on the corresponding triiodoaromatic compound by alkylating or acyiating reaction with a perfluoroalkyl radical.
  • R F and L have the meaning given above and Nu has the meaning of a nucleofug. If the radicals R 4 , R 5 , R 6 , R contain hydroxyl groups, they can optionally Acetyl or Isopropyiide ⁇ distr ⁇ are protected.
  • the protective group technology is familiar to the person skilled in the art.
  • reaction is carried out in organic solvents or mixtures thereof, such as: Is ⁇ propa ⁇ ol, ethanol, methanol, butanol, Dioxa ⁇ , tetrahydrofuran, dimethytf ⁇ rmamide, dimethylacetamide, F ⁇ rmamid, dichioromethane, dichloroethane, toluene, benzene, ethyl acetate
  • the reaction is carried out in a temperature interval between -10 ⁇ C - 100 ° C, preferably between 0 ° C - 30 ⁇ C
  • Inorganic and organic bases such as triethyiami ⁇ , pyridine, N-methylmorpholine, diisopropylethylamine, dimethylaminopyridine are used as acid scavengers.
  • Endalkali hydroxides their carbo ⁇ ates or hydroge ⁇ carbo ⁇ ate such as lithium hydroxide,
  • connection of the general forms! 12 are commodities (Flucrochem, ABCR) or are made by reacting compounds of the general formula 13
  • Hal-CH 2 -C0-OR10 (14) in the shark means Ci, Br, I and R i o in the meaning of H, methyl, ethyl, t-butyl, be ⁇ zyl, isopropyl s e ⁇ t shown for example by CF Ward, Soc. 121, 1161 (1922), according to methods known to the person skilled in the art, such as alkylation of alcohols with alkyl halides [Hoube ⁇ -Weyl, methods of organic chemistry, oxygen compound I, part 3, methods for the production and conversion of ones, Georg Tnieme Verlag, Stuttgart 1965, Alkylation of alcohols with alkyl halides p. 24, alkylation of alcohols with alkyl sulfates p.
  • the compounds of the general formula 14 are commodities (Fluorochem, ABCR,
  • R F , L and R have the meaning given above. If the radicals R 8 , R 9 contain hydroxyl groups, they can optionally be protected by acetyl or isopropylidene groups.
  • the protective group technology is familiar to the person skilled in the art
  • R F , L 1 , and R 3 have the meaning given above
  • radicals R 4 , R 5 , R s , R 7 contain hydroxyl groups, they can optionally be protected by acetyl or isopropylidene groups.
  • the protection group technology is familiar to the specialist.
  • radicals R 4 , R 5 , R a , R 9 contain hydroxyl groups, they can optionally be protected by acetyl or isopropylidene groups.
  • the protection group technology is familiar to the person skilled in the art
  • the compounds of general formula 17 are based on those according to DE 3937118, EP 406992, EP 15867, DE 2805928, DE 2523567, US 4954348, WO 93/10825, DE 2926428, EP 33426, I ⁇ vest Radiol. 92, S51-S53 (1994), JOC 59 1344 (1994) obtained acid chlorides (eg 5-acetoxyyac ⁇ tylami ⁇ o-2,4,6-triiodoisophthalic acid- [N- (2,3-diac ⁇ toxypropyi) amide chloride) by reaction with the corresponding ⁇ d ⁇ n polyfluoroalkylamine receive. (5-acet ⁇ xyac ⁇ tylamino-2,4,6-triiodis ⁇ phthalic acid- [N- (2,3-diacet ⁇ xypropyl) amide chloride),
  • the perfluoroalkyl group-containing triiodoaromatics of the general formula I are very suitable as contrast agents for X-ray diagnostics, for 19 F-NMR diagnostics and spectroscopy and in particular for combined X-ray and NMR diagnostics. They are preferably used as contrast agents to display the intravascular groove (including vascular leakage), the liver and the bile duct, the gastrointestinal tract and the lymph channels.
  • the compounds according to the invention can also be used in combination with the contrast agents based on heavy metal chelates (eg Magnevist®, Dotarem® , PrcHance®) are applied.
  • the agents according to the invention are known as ultrasound contrast agents! be used.
  • the invention therefore also relates to diagnostic agents which contain at least one of the compounds according to the invention and, where appropriate, physiologically compatible auxiliaries and / or additives which are customary in galenics for the formulation of pharmaceutical agents.
  • the agents according to the invention are intended for enteral or parenteral administration.
  • Suitable additives are, for example, physiologically acceptable buffers (such as tromethamine, bicarbonate, phosphate, citrate), stabilizers (such as DTPA, sodium edetate, calcium disodium dateate), or - if necessary - electrolytes (such as sodium chloride) or - if necessary - antioxidants (such as ascorbic acid) or substances to adjust the osmolality (such as mannitol, glucose).
  • suspensions or solutions of the agents according to the invention in water or physiological saline solution are desired for enteral administration or other purposes, they are mixed with one or more adjuvants common in galenics (e.g. methyl cellulose, lactose, mannitol) and / or surfactants (e.g. Lecithins, Tw ⁇ e ⁇ s®, Myrj® and / or aroma steps for taste correction (e.g. ethereal ⁇ le ⁇ ) mixed.
  • adjuvants common in galenics
  • surfactants e.g. Lecithins, Tw ⁇ e ⁇ s®, Myrj® and / or aroma steps for taste correction (e.g. ethereal ⁇ le ⁇ ) mixed.
  • the concentration of the new center of contrast! in the aqueous medium depends entirely on the x-ray diagnostic method.
  • the usual concentrations are in the range from 2 to 250 mmol / l, preferably 5 to 150 mmol / l.
  • the iodine content of the solutions is usually in the range between 50 to 450 mg / ml, preferably 100 to 350 mg / ml.
  • the resulting center! are then heat sterilized if desired.
  • aqueous X-ray contrast medium solution can be enterally or parenterally, so orally, rek: al. intravenous, intraparell, intravasal, mtracutane, intrinsically, subutaneously (lymcnograpme). SLcaracnncical (My ⁇ lographi ⁇ ) take place.
  • the agents according to the invention show the high effectiveness which is necessary in order to burden the body with the smallest possible amounts of foreign substances and the good tolerance which is necessary. to record the nient invasive character of the investigation.
  • the Tit ⁇ lv ⁇ rbi ⁇ cu ⁇ g from Be'spie '1 c) (10 0 mmol, 10 20 g) is boiled with 50 ml of thionyl chloride for 2 h. The mixture is concentrated in vacuo, the residue in 100 ml of 1, 4-D ⁇ oxa ⁇ ge 'ost urd with N-methylamino-2,3-prooapol (20 0 mmol, 2 10 g) and water-free sodium carbonate (20 0 mmol, 2.12 g) stirred at 80 C for 3 h. The salts are titrated, the fitrate is concentrated in the Vacuum ⁇ m and cleans the residue by column chromatography on Ki ⁇ s ⁇ lg ⁇ l (eluent. Dichloromethane / methanoi, 4/1).
  • Eieme ⁇ tara ⁇ alyse calc .. C, 32.27 H, 3.11 N, 3.32 1.30.08 F, 13.51 found .. C, 32.07 H, 2.98 N, 319 1.30.35 F, 13.50
  • the precipitate is filtered off with ether, washed and dried in vacuo.
  • the substance can be crystallized from acetonitrile.
  • the intermediate is suspended in 50 ml of ethyl acetate and with 1.2 ml (16.4 mmol) thionyl chloride. The mixture is refluxed overnight, concentrated somewhat and the precipitate is suctioned off.
  • N- (6,6,7,7 1 3,8,9,9,9-no ⁇ afluoro-3-o a ⁇ o ⁇ yl) -N ', N "- is- (2,3 ⁇ iihyd ⁇ oy ropyl) - N ,, - methyl-2,4,6-triiodotrimesic acid triamide
  • the amorphous solid is stirred with 400 ml of hexane tert-butyl methyl ether, the precipitate is suctioned off after .12 hours and dried in vacuo.
  • the product can be chromatographed on silica gel for purification (eluent ethyl acetate / acetone). Yield : 13.1 g (90.1% of theory) of a colorless solid.
  • Example 16 a) 5- (5,5,5,4,4,3,3,2,2-No ⁇ afluo ⁇ e ⁇ ta ⁇ oyiami ⁇ o) -2,4,6- ' xiodo-isophthaic acid- (- methyK2,3-bis (hydroxyacetyl) - ⁇ ropyi] -N '- ⁇ 2.3-bis (hydroxyacstyi) -propyi] ⁇ - diamide

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Abstract

Die Erfindung betrifft neue, perfluoralkylgruppenhaltige Trijodaromaten, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung als Kontrastmittel für die Röntgendiagnostik sowie für die Magnetresonanzdiagnostik und -spektroskopie mittels Fluor-Messung. Gegenstand der Erfindung sind auch diagnostische Mittel enthaltend diese neuen Verbindungen.

Description

Perf luoralkylgruppenha l t ige Tri j odaroma ten , Verfahren zu deren Hers te l lung und de ren Verwendung al s Kontras tmi t te l ,
Beschreibung
Die Erfindung betrifft die in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstände, daß heißt neue, perfluoralkylgruppenhaltige Trijodaromaten, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung als Kontrastmittel für die Röntgendiagπostik sowie für die Magnetresonaπzdiagnostik und -Spektroskopie mittels Fluor-Messung. Gegenstand der Erfindung sind auch diagnostische Mittel enthaltend diese neuen Verbindungen.
Es gibt eine Vielzahl jodierter organischer Verbindungen, die als Röntgenkoπtrastmittel dienen können, da das Jodatom die Röntgenstrahlung effektiv absorbiert. Derartige Röntgenkontrastmittel sind z. B. in US 2.786.055, US 3.795.698, US 4.735.795 und US 5.047.228 beschrieben. Auch in DE 43 44 464 A1 werden jodhaltige Röntgenkontrastmittel beschrieben, die insbesondere zur Darstellung der Gefäße geeignet sind. Bei den in DE 43 44 464 A1 beschriebenen Verbindungen handelt es sich um jodhaltige dendrimere Polymere, die einen stickstoffhaltigen Kern und Trijodaromaten enthaltende bildgebende Reste aufweisen.
Desweiteren werden Röntgenkontrastmittel, die Jodaromaten enthalten, zur Untersuchung des Gastrointestinaltraktes in US 5.422.114 und US 5.326.553 beschrieben. Beispiel 4 in US 5.326.553 offenbart als Röntgenkontrastmittel die Verbindung (2,4,6-Triiodphenoxy)-1H,1H,2H,2H-perfluoroctan, bei der es sich um einen perfluoralkylgruppenhaltige Trijodaromaten handelt
WO 94/05335 offenbart Trijodaromaten mit einer -COCF3-Gruppe als kerπmagnetische Resonanz erzeugende Gruppe, insbesondere N-Trifiuoracetyl- iopaηsäure und D-Fluor-N-trifluoracetyl-iopansäure. Die Verbindungen werden als Röntgenkontrastmittel als auch als Kontrastmittel für das 19F-lmaging beschrieben (siehe geänderte Ansprüche 9 und 10). Es hat sich jedoch gezeigt, daß die Kontrastmittel des Standes der Technik nicht für alle Anwendungen befriedigend einzusetzen sind. Aufgabe der Erfindung war es deshalb, neue Kontrastmittel aufzufinden, die sowohl für die Röntgeπdiagnostik als auch für die Magnetresαπaπzdiagπostik mittels Fluor-Messung, insbesondere für die Magπetresαπaπztomcgraphie, sehr gut geeignet sind.
Die Aufgabe der Erfindung wird mit den perfiuoraikylgruppenhaltigen Trijodaromaten der allgemeinen Formel 1 gemäß Anspruch 1 und der Unteransprüche 2-10 gelöst
Von den Verbindungen der allgemeinen Forme! I sind erfindungsgemäß solche bevorzugt, in denen L1 eine direkte Bindung oder einen C^ds-Alkytrest, vorzugsweise einen d-Cio-Alkylrest. bedeutet, der, wie in Anspruch 1 angegeben, gegebenenfalls unterbrechen oder substituiert sein kann. Besonders bevorzugt bedeutet L1 : eine direkte Bindung -CH2CH2-
-(CH2)S- s=3-15
-CH2CH:-0-CH2- -CH2CH2-0-CH2-(CH2)t- t=1-10 -CH2CH«0-[CH2CH2-OK u=1-5
α...-SO:-N(Et)-CH2....ß wobei ß - L 2 α α...-S02-N(CH2CH2 -...ß)2 α...-S02NH-CH2-...ß α...SO;-N(CH2CH2OH)(CH2-...ß) α...-S02-N-CH2(CHOH)CH2OH
CH2 -...ß α...-S02-N-(CH2)t-H t=1-10 CH2 -...ß α...-S02-N-(CH2),-...ß t=1-10
Et α...-CH2CH2-0-CH2-CO-NH-CH(CH2-...ß)2 α...-SO~N(CH2COOH)(cH:- ..ß) α...-S02-N(CH2CH2OCH3)(CH2-...ß) α...-S02-N(CH2C6Hs)(CH2 -...ß)
/ ~ \ α. ..-S02 - N N-...ß
\ _ /
Erfinduπgsgemäß ganz besonders bevorzugt sind die Reste L1 der in den Beispielen genannten Verbindungen.
Von den erfinduπgsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind weiterhin solche bevorzugt, in denen R -CF^,., bedeutet, wobei n vorzugsweise für die Zahlen 4-15 steht. Ganz besonders bevorzugt sind die Reste - CΛF3 ,-C3F;3 ,-C»F- .- CAF25 und -C1 sowie die Reste der in den Beispielen genannten Verbindungen.
In der allgemeinen Formel I bedeutet A vorzugsweise einen Trijodaromaten der allgemeinen Formel II.
R3 bedeutet in den allgemeinen Formeln II, III, IV und V vorzugsweise Wasserstoff oder einen Cι-C<0-AIkylrest, der gegebenenfalls unterbrochen ist durch 1-3 Sauerstoffatome und/oder 1 -2 CO-oder S02 Gruppen und/oder substituiert ist durch 1-3 Hydroxygruppeπ. Insbesondere kann R3 auch den Rest RF-L'-L2-bedeuteπ, vorzugsweise C4F9CO- ,CsF17S02- oder CnF2n*ιCH2CH2-, wobei π für die Zahlen 4-15 steht. Ganz besonders bevorzugt bedeutet R3: Wasserstoff, d-do-AIkyl, insbesondere CrC-Alkyl, -CH2CH(OH)CH2OH, -CO-CH2OCH3 ,CSH5CH2- ,-CH2CH(OH)CH(OH)CH2OH, -CH2-CH(OH)CH(OH)CH2OH , -CH2CH2OCH3 , -CH2CH2OH , -COCH2OH , -COCH(OH)CH3 , -COCH(OH)CH2OH ,- C0CH(CH20H)2 und die in den Beispielen aufgeführten Reste.
X in den allgemeinen Formeln II, IV und V sowie Y in der allgemeinen Forme! haben unabhängig voneinander bevorzugt die folgenden Bedeutungen: OH, -O-Na*, -Olvleglumin*, -NH2, -NHCH3. -N(CH3)2, -NHCH2CH2OH, NHCH2CH(OH)CH2OH, -NHCH2CH(OH)CH(OH)CH2OH, OH, -0*Na*. -0~Meglumiπ", -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCH2CH2OH, NHCH2CH(OH)CH2OH, -NHCH2CH(OH)CH(OH)CH2OH, CH2OHCH(OH)CH-NH-, -NHCH2CH2OCH2CH2OH, -NHCH2CH2OCH3,
CH2OH -NHCH2CH2-[OCH2CH2J1 -5-OCH3, -N(CH3)CH2CH2OH, -N(CH3)CH2CH(OH)CH(OH)CH2OH, -N(CH3)CH(CH2OH)CH(OH)CH2OH, -N(CH3)CH2CH2OCH3l -N(CH2CH2OH)2, -NH-C(CH2OH)3, -N(CH2CH2OCH3)2l -NH-CH(CH2OH)2l -N(CH3)CH(CH2OH)2l
Figure imgf000006_0001
R3 in den allgemeinen Formein III und V bedeutet besonders bevorzugt Wasserstoff, C-Cs-Alkyl, insbesondere Methyl, -CH2CH2OH, -CH2CH(OH)CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH(CH2OH)CH(OH)CH2OH, -CH2CH(OH)CH(OH)CH2OH, -CH2CH2-[OCH2CH2]-JOCH3,
-CH2CH20-[CH2CH20]-π-H wobei u=1 -5, (-CH2ΛCOOH. wobei t=1-5.
R3 in den allgemeinen Formeln III und V bedeutet besonders bevorzugt Wasserstoff, C-Cs-Alkyl, insbesondere Methyl. CH2OH, CH3CH(OH)-, CH(OH)CH2OH, - CH(CH2OH)2 und -CH(CH20H)CH(0H)CH20H.
Die erfiπduπgsgemäßeπ Verbindungen der allgemeinen Formel I werden hergestellt, indem die funktioπelleπ Gruppen am entsprechenden Trijodaromaten durch alkyiierende oder acyiierende Umsetzung mit einem Perfluoralkylrest derivatisiert werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel I mit A in der Bedeutung der allgemeinen Formel II und 1=1 erhält man durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel 10 3
Figure imgf000007_0001
(10)
worin R3, X und Y die o. g. Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel 11
Figure imgf000007_0002
worin RF und L die oben genannte Bedeutung haben und Nu in der Bedeutung eines Nucleofugs steht. Falls die Reste R4, R5, R6, R~ Hydroxylgruppen enthalten, können sie ggf.
Figure imgf000007_0003
Acetyl- oder Isopropyiideπgruppeπ geschützt werden. Die Schutzgruppeπtechπik ist dem Fachmann vertraut.
Als Nucleofug dienen vorteilhafterweise die Reste:
Cl, F, — OTs . — OMs • r.
Figure imgf000007_0004
Die Umsetzung wird in organischen Lösungsmitteln oder deren Gemischen wie: Isαpropaπol, Ethanol, Methanol, Butanol, Dioxaπ, Tetrahydrofuran, Dimethytfαrmamid, Dimethylacetamid, Fαrmamid, Dichiormethan, Dichlorethan, Toluol, Benzol, Essigester durchgeführt
Die Umsetzung wird in einem Temperaturintervall zwischen -10βC - 100°C, vorzugsweise zwischen 0°C - 30βC durchgeführt
Als Säurefänger dienen anorganische und organische Basen wie Triethyiamiπ, Pyridin, N-Methylmorpholin, Diisopropylethylamin, Dimethylaminopyridin. Alkali und
Endalkalihydroxide, ihre Carboπate oder Hydrogeπcarboπate wie Lithiumhydroxid,
Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriumhydrσgεncarbonat,
Kaliumhydrogeπcarbonat.
Die Verbindungen der allgemeinen Forme! 1 1 werden aus Verbindungen der allgemeinen Formel 12 erhalten:
H02C-L -R (12)
in αer R , L die oben genannte Bedeutung haben, nach den dem Fachmann allgemein bekannten Verfahren der Säureaktivierung wie: durch Umsetzung der Säure mit Dicyclohexylcarbodiimid, Thionylchiorid N- Hydroxysuccinimid/Dicyclohexylcarbodiimid, Carbonyldiimidazol, 2-Ethoxy-1- ethoxycarbonyl-1 ,2-dihydrochinoliπ, Oxalsäuredichlorid oder Chlorameiseπsäurisobutylester in der in der Literatur beschriebenen Weise erfolgen:
♦ Aktivierung von Carbonsäuren. Übersicht in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band XV/2, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 19.
♦ Aktivierung mit Carbodiimiden. R. Schwyzer u. H. Kappeier, Helv. 46:1550 (1963).
♦ E. Wünsch et al., B. 100:173 (1967). ♦ Aktivierung mit Carbodiimideπ/Hydroxysucciπimid: J. Am. Chem. Soc. 86:1839 (1964) sowie J. Org. Chem. 53:3533 (1988). Syπthesis 453 (1972).
♦ Anhydridmethode, 2-Ethoxy-1-ethαxycarboπyl-1 ,2-dihydrochiπσlin: B. Beileau et ai., J. Am. Chem. Soc, 90:1651 (1986), H. Kunz et al., Int. J. Pept Prot Res., 26:493 (1985) und J. R. Voughn, Am. Soc. 73:3547 (1951 ).
♦ Imidazolid-Methode: B.F. Gisin, R.B. Merπfield, D.C. Tosteon, Am. Soc. 91_:2691 (1969).
♦ Säurechlorid-Methcdeπ, Thioπyichiorid: Helv., 42:1653 (1959).
♦ Oxalylchlorid: J. Org. Chem., 29:843 (1964).
Die Verbindungen der allgemeinen Forme! 12 sind Kaufware (Flucrochem, ABCR) oder werden durch Umsetzen von Verbindungen der allgemeinen Formel 13
H-Q-L1-RF (13)
in der RF und L1 die oben genannte Bedeutung haben und Q in der Bedeutung von
— o — oder — s — oder — N— 3 oder
— N — Sθ2 — , mit einer Bindung vom Stickstoffatom zum
II Wasserstoffatom, oder — C — mit Verbindungen der allgemeinen Formel 14 erhalten
Hal-CH2-C0-OR10 (14) in der Hai Ci, Br, I bedeutet und Rio in der Bedeutung von H, Methyl, Ethyl, t-Butyl, Beπzyl, Isopropyl s eπt dargestellt beispielsweise nach C.F. Ward, Soc. 121, 1161 (1922), nach den dem Fachmann bekannten Methoden wie Alkylieruπg von Alkoholen mit Alkylhalogenideπ [Houbeπ-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Sauerstoffverbiπduπgeπ I, Teil 3, Methoden zur Hersteilung und Umwandlung von Einern, Georg Tnieme Verlag, Stuttgart 1965, Alkylierung von Alkoholen mit Alkyihalogeπiden S. 24, Alkylierung von Alkoholen mit Alkyisuifateπ S. 33] oder N-Alkylierung eines Suifonamids mit Alkylsuifoπateπ [Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, XI/2 Stickstoffverbiπdungeπ, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1957, S. 680; J.E. Rickmaπ and T. Atkiπs, Am. Chem.
Soc, 96.2263, 1974, 96.2253; F. Chavez and A.D. Sherry, J. Org. Chem. 1 S89, 54:2990].
0 Für den Fall daß Q die Gruppe — c— bedeutet, wird die Umsetzung mιt einem Wittig-Reagenz der Struktur
+ (Ar)3 P-CH-(CH2)-CO:R _ wcbej p dje Zahlen Q _ 1 g beceutet_ vorgenommen. Die daoei eπtstaπceπe -CH=CH-Doppe!bindung kann als Bestandteil der Struktur ernalteπ bleiben oder durch katalytische Hydrierung (Pd 5 %/C) in eine -CH2-CH2-Gruppieruπg überführt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 14 sind Kaufware (Fluorochem, ABCR,
Aldrich, Fluka, Merck).
Verbindungen der allgemeinen Formel 10, in denen X die Hydroxygruppe bedeutet, werden nach dem in EP 0 308 364 beschriebenen Verfahren erhalten.
Verbindungen der Formel 10 mit X=NR4R5, wobei einer der Reste R4 oder R5 eine Pαlyhydroxyalkylgruppe ist, werden analog den in EP 0 308 364 beschriebenen Verfahren und nachfolgende Umsetzung des Benzoesäurerestes mit den entsprechenden Polyhydroxyalkylamineπ erhalten. Verbindungen der Formel 10, in denen X NR R und Y NR R bedeuten und einer der Reste R oder Rs und einer der Reste R5 oder R eine Poiyhydroxyalkylgruppe bedeuten, können nach dem in E? 0 015 867 beschriebenen Verfahren erhalten werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel I mit A in der Bedeutung der allgemeinen Formei II und l=2 erhält man analog zu den o. g. Verfahren. Das Vorgehen ist detailliert im Beispiel 9 beschrieben.
Verbindungen der allgemeinen Formel I mit A in der Bedeutung der allgemeinen Formel III und 1=1 erhält man durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel 15
Figure imgf000011_0001
worin Hai Chlor bedeutet R8) R9 jn ^r oben genannten Bedeutung steht, mit Verbindungen der allgemeinen Formei 18
HR3N-L1- (18)
worin
RF, L und R die oben genannte Bedeutung haben. Falls die ResteR8, R9 Hydroxylgruppen enthalten, können sie ggf. durch Acetyl- oder Isopropylidengruppen geschützt werden. Die Schutzgruppeπtechnik ist dem Fachmann vertraut
Verbindungen der allgemeinen Formel 15 erhält man ausgehend von 2,4,6-Triiod- 3,5-diamiπobeπzoesäure (DE-OS 196 1289) und deren Derivatisierung am Stickstoff und Hersteilung des Säurehalogeπids wie im Beispiel 7 beschrieben oder analog zu den in DE 2031724, DE 3407473, US 5.191.119, WO 84/01727, EP 406992 beschriebenen Verfahren.
Verbindungen der allgemeinen Formel l mit A in der Bedeutung der allgemeinen Formel IV und 1=1 erhäit man durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel 16
Figure imgf000012_0001
I (16)
worin Hai, X, R6 und R7 die oben genannte Bedeutung haben mit Verbindungen der allgemeinen Formei 18
HR3N-L1-RF (18)
worin RF, L1, und R3 die oben genannte Bedeutung besitzen
Falls die Reste R4, R5, Rs, R7 Hydroxylgruppen enthalten, können sie ggf. durch Acetyl- oder Isopropylidengruppen geschützt werden. Die Schutzgruppentechnik ist dem Fachmann vertraut.
Verbindungen der allgemeinen Formel 16 werden durch Umsetzung der entsprechenden Säure mit Tnioπylchlorid zugänglich gemacht Die Darstellung der Säure erfolgt gemäß den in den EP 32333 und DE 3001293 beschriebenen Verfahren.
Verbindungen der allgemeinen Formel I mit A in der Bedeutung der allgemeinen Forme! V und 1=1 erhält man durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel 17
Figure imgf000013_0001
worin Hai, X, R8 und R9 die oben genannte Bedeutung haben mit Verbindungen der allgemeinen Forme! 13
HR3N-L'-R" (18)
worin R , =F, . L 11 und R3 die oben genannte Bedeutung haben
Falls die Reste R4, R5, Ra, R9 Hydroxylgruppen enthalten, können sie ggf. durch Acetyl- oder Isopropylidengruppen geschützt werden. Die Schutzgruppentechπik ist dem Fachmann vertraut
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 17 werden ausgehend von den gemäß DE 3937118, EP 406992, EP 15867, DE 2805928, DE 2523567, US 4954348, WO 93/10825, DE 2926428, EP 33426, Iπvest Radiol. 92, S51-S53 (1994), JOC 59 1344 (1994) erhaltenen Säurechioriden (z.B. 5-Acεtoxyyacεtylamiπo-2,4,6- triiodisophthaisäure-[N-(2,3-diacεtoxypropyi)-amidchlorid) durch Umsetzung mit dem entsprechεπdεn Polyfiuoralkylamin erhalten. (5-Acetαxyacεtylamino-2,4,6- triiodisαphthalsäure-[N-(2,3-diacetαxypropyl)-amidchiorid),
Verbindungen der allgemeinen Formel I mit A in der Bedeutung der allgemeinen Formel V und l=2 erhält man ebenfalls ausgehend von den gemäß DE 39371 18, EP 406992, EP 15867, DE 2805928, DE 2523567, US 4954343. WO 93/10825, DE 2926428. EP33426, Iπvest Radiol. 92, S51-S53(1994), JOC 59 1344 (1994) erhaltenen Säurεcniαπdεn (z.B. 5-Acεtαxyacεtylamιno-2,4,6-tπiodisαphthalsäure-[N- (2,3-diacεtoxypropyl)-amidcnlorιd) durch Umsetzung mit Tπaminεn, wie sie in Tetrahedron Letters 36 3451 (1995) bescnnebεn werden und anschließender Umsetzung mit dem εntsprechenden Polyfluoralkylamin. Nach Abspaltung dεr Schutzgruppen erhält man die erfindungsgemäßeπ Verbindungen.
Es hat sich gezeigt, daß sich die erfindungsgemäßen perfluoralkylgruppeπhaltigen Trijodaromaten der allgemeinen Formel I sehr gut als Kontrastmittel für die Röntgendiagnostik, für die 19F-NMR-Diagnostik und -Spektroskopie und insbesondere für die kombinierte Röntgen- und NMR-Diagnostik eignen. Bevorzugt sind sie als Kontrastmittel zur Darstellung des Intravasalraurr.es (einschließlich Gefäßleckagen), der Leber und des Gallenganges, des Gastrcintestinaltraktes und der Lymphbahnen eiπsetzbar Die erfiπdungsgemäßen Verbincungen können ferner in Kombination mit den Kontrastmitteln auf der Basis von Schwermetallchelaten (z.B. Magnevist®, Dotarem®, PrcHance®) appliziert werαen. Darüoer hinaus kennen die erfindungsgemäßen Mittel als Ultraschallkontrastmitte! verwendet werden.
Gegenstand der Erfindung sind dεshalb auch diagnostische Mittel, die mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und gegebεneπfalls physiologisch verträgliche Hilfs- und/oder Zusatzstoffe enthalten, die in der Galenik zur Formulierung von pharmazeutischen Mittlen üblich sind. Die erfindungsgemäßen Mittel sind zur enteralen oder parenteralεn Applikation bεstimmt Geeignete Zusätze sind beispielsweise physiologisch unbedenkliche Puffer (wie z. B. Tromethamin, Bicarbonat, Phosphat, Citrat), Stabilisatoren (wie z. B. DTPA, Natriumedetat, Calcium-dinatriumεdεtat), oder - falls erforderlich - Elektrolyte (wie z. B. Natriumchlorid) oder - falls erforderlich - Antioxidantieπ (wiε z. B. Ascorbinsäure) oder auch Substaπzεn zur Anpassung der Osmolalität (wiε z. B. Mannit, Glucosε). Sind für die enterale Verabreichung oder andere Zweckε Suspεnsionen oder Lösungen dεr εrfindungsgemäßen Mittel in Wasser oder physiologischer Salzlösung erwünscht, werdεn sie mit einem oder mehreren in der Galenik üblichen Hilfsstoffen (z. B Methylcεllulose, Lactosε, Mannit) und/oder Tensidεn (z. b Lecithine, Twεeπs®, Myrj® und/oder Aromasteffen zur Geschmackskorrektur (z. B. ätherischen όleπ) gemischt.
Die Konzentration der neuen Rcπtgεnkcntrastmitte! im wäßπgeπ Medium richtet sich ganz nach der röntgeπαiagnostischεπ Methode. Die üblichen Koπzεπtratiαnεn bεwegen sich in dεπ Bereicnen von 2 bis 250 mMol/l, vorzugsweise 5 bis 150 mMol/l. Der Jodgehalt der Lösungen liegt üblicnerwεise im Bereich zwischen 50 bis 450 mg/ml, vorzugsweise 100 bis 350 mg/ml.
Die resultiεrεπden Mitte! werden anschließend gewünscntenfalls hitzesterilisiert. Sie werden in Abhängigxεit dεs Jodgehaits und der venjvenαεtεπ röπtgendiagnostischen Methode bzw. Fragestellung Ό der Rege! in einer Dosis von 5 mg Jod/kg bis 2000 mg Jod/kg und in Mengen von 1 bis 1000 ml a cliziert.
Die Applikation der wäßrigen Rcntgeπkontrastmittei-Lösuπg kann enteral oder parεnteral, so oral, reκ:al. intravenös, iπtraarteπell, iπtravasal, mtracutan, iπtεrstitiell, subeutan (Lymcnograpme). SLcaracnncical (Myεlographiε) erfolgen.
Die erfindungsgemaßen Mittel zeigen αie hohe Wirksamkeit, die notwendig ist, um den Körper mit möglichst geringen Mengen an Fremdstoffεπ zu belastεn und diε gute Verträglichkeit, die notwendig ist. um den nientinvasiveπ Charaktεr dεr Untεrsuchungeπ aufrecntzuemaltεn.
Ausführuπgsbeispiele
Beispiel 1
a) 9,9,9,3,3,7,7-Noπafiuor-3-oxa-nonansäure-fe.'f-butylester
Zu einer Mischung aus 20 g (75.73 mmol) 1H,1 H,2H,2H-Pεrfluorhexan-1 -ol und 2.57 g (7.57 mmol) Tetrabutylammcπiumhydrogeπsuffat in 300 ml 60 % wäss. Kalilauge/ 200 ml Toiuol tropft man unter starkem Rühren bei 0 °C 29.54 g (151.5 mmol) Bromεssigsäurε-re/τ-bur/iεstεr (1C0.0 mmol, 19.51 g) zu. Man rührt εine Stunde bεi 0 °C, trennt die organische Phase ab und extrahiert die wässrige Phase 2 mal mit 50 ml Toluci. Die vereinigten organischen Ex raktε werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chrcmatαgraphiert (Laufmittel: Dichicrmethan). Ausbeute: 21.48 g (75 % d. Tn.) eines farblosen Öls
Eiemeπtaranalysε: bεr.: C, 38.11 H, 4.00 F, 45.21 gef.: C, 37.98 H. 4.18 F, 45.03
b) 9,9,9,8,8,7,7-Noπafluor-3-oxa-πoπaπsäure
20 g (52.88 mmol) der Titelvεrbindung aus Beispiel 1a) werden in 300 ml Trifluαressigsäure gelöst und über Nacht bei Raumtempεratur gεrührt. Man dampft im Vakuum zur Trockεπε ein und kristallisiert den Rückstand aus Hexan/ Diεthyl- ether um.
Ausbeutε: 14.82 g (87 % d. Th.) eines farblosen kristallinen Feststoffs
Eiεmεntaranalyse: ber.: C, 38.1 1 H, 4.00 F, 45.21 gef.: C, 37.98 H, 4.18 F, 45.03
c) 3-(2,3-Diacεtoxypropaπamiπocarboπyi)-5-(2H,2H,4H,4H,5H,5H-perfIuor-3-oxa- noπaπoylamiπo)-2,4,5-triiodbeπzoesäure
Die Titeiverbindung aus Beispiel 1b) (71.4 mmol, 23.0 g) und Oxalyichiorid (74.0 mmol, 9.39 g) in 100 ml 1 ,2-Dichlαrethaπ werden 2 h bei 60 βC gerührt Man gibt 5- Amiπo-3-(2,3-diacεtoxypropaπaminocarbonyi)-2,4,5-triiodberrzoesäure (23.7 mmol, 17.0 g, EP 0308364) zu und erhitzt 20 h zum Siedεπ. Man engt im Vakuum zur Trockεπε ein und rεinigt dεπ Rückstand durch Säulεπchromatographie an Kieselgεl (Laufmittel: Dichlormethan/ Methanol; 21 1). Ausbeutε: 20.34 g (84% d. Tn.) eines farblosen, kristallinen Feststoffs
Eiemeπtaraπaiyse: ber.: C, 27.08 H, 1.98 N, 2.75 1, 37.32 F, 16.76. gef.: C, 27.28 H. 2.17 N. 2.56 1. 37.15 F, 16.60.
d) 3-(2,3-Dihydroxypropaπamιnocarboπyl)-5-(2H,2H,4H,4H,5H,5H-perfluor-3-oxa- nonaπoyiamino)-2,4,5-triiodbenzoesäure
Die Titelvεrbiπduπg aus Beispie! 1 c) (10.0 mmol, 10.20 g) wird in 50 ml 2N Natronlauge und 50 ml Methanol für 15 min zum Siedεn erhitzt Man engt im Vakuum ein, löst den Rückstand in destilliertem Wasser, setzt die Säure mit Ionenaustauscher frei (Amberiite 120 IR, H+-Form), filtriert und dampft das Filtrat zur Trockenen ein. Der Rückstand wird durch Säuleπchromatographie an Kiεselgei gerεinigt (Laufmittεl: Aceton/ Methanol; 4/ 1). Ausbeute: 8.89 g (95% d. Th.) eines farblosen Feststoffs
Elemεπtaraπalyse: ber.: C, 24.38 H, 1.72 N, 2.99 1, 40.67 F, 18.27 gεf.: C, 24.51 H, 1.90 N, 2.75 1, 40.51 F, 18.20 e) Natπum-3-(2.3-dιhycrαxyproDaπamιπocarbonyi)-5-(2H,2H,4H,4H,5H,5H-perfluor- 3-oxaπonaπoyiamιno)-2,4 6-tπιodbeπzoat
Die Titeiverbindung aus Beispie! 1 d) (5 0 mmol, 4 68 g) wird in 100 mi destilliεrtεm Wassεr gelöst und mit 0 1 N Natronlauge ein pH-Wert von 7 2 eingestellt Die Lösung wird durch ein Membranfilter klarfiitπert und das Natπumbεπzoat durch Ge¬ friertrocknung isoliert. Ausbeute 4.74 g (99% d. Th ) eines farblosen Feststoffs
E.emεntaranalysε ber . C, 23.82 H, 1 58 N 2 S2 I 35 74 F 17 35 Na, 2 40 gef C 23 53 H, 1 44 N 2 33 I 35 70 F 18 01 Na 2 30
Beispiεl 2
a) N1 N3-Bιs(2.3-αιacεtcxycrccaπ,-N1-mεthyl-5-(2H,2h,4H 4h Ξh 5π-perfiι_or-3- oxanoπanoylamιno)-2 6-trιιoc-1 3-oenzoIαιcarbαxamιd
Die Titεlvεrbiπcuπg aus Be'spie' 1 c) (10 0 mmol, 10 20 g) wird mit 50 ml Thionyl- chloπd 2 h zum Sieden ετιιtzt Das Ge iscn wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand in 100 ml 1 ,4-Dιoxaπ ge'ost urd mit N-Methylamιno-2.3-prooaπdιol (20 0 mmol, 2 10 g) und wassεrfrεiεm Natπu carbcπat (20 0 mmol, 2.12 g) 3 h bei 80 =C gerührt Man titriert von den Salzεn ab, engt das Fitrat im Vakuum εm und rεinigt den Rückstand durch Säuleπchromatographiε an Kiεsεlgεl (Laufmittεl. Dichiormε- than/ Methanoi, 4/ 1).
Ausbeutε 9 41 g (79% d Th ) εines farblosen Ols das allmählich erstarrt
Elemεntaraπaiysε bεr . C, 31 25 H, 2.79 N 3 53 1, 31 96 F, 14 35 gef. C, 31 07 H, 2 71 N, 3 68 I, 32 12 F 14.50
b) Nl ,N3-Bιs(2,3-dιhydroxypropyl)-N1-methyl-5-(2H,2H 4H,4H,5H,5H-perfluor-3- oxanoπanoylamιπo)-2 4 6-tπιod-1 3-Denzoldιcarboxamιd Die Titelverbiπduπg aus Beispiel 2a) (5.0 mmol, 5.96 g) wird mit 30 ml 2N Natron¬ lauge und 30 ml Methanol 15 min zum Sieden ernitzt Man engt im Vakuum ein und rεinigt dεn Rückstand durch Säuleπchrαmatograpπie an Kieselgel (Laufmittel: tert- Butylmethyiether/ Methanol/ 25% Ammoniak; 4/ 2/ 1 ). Ausbeute- 4.71 g (92% d. Tn.) eines farblosen Feststoffs
Eiemεπtaraπaiyse: ber.. C, 27.00 H, 2.46 N, 4.11 1, 37.21 F, 16.71 gef.: C, 26.33 H, 2.40 N, 4.30 1, 37.50 F. 16.55
Beispiel 3
a) N-Ξ:hyl-N-(perfiucrccr lsulfony)-amιπo-essιgsäure-t-butylester
20 g (37 94 mmol) N-Eihylperfiucrcccrylsurfcnamiα und 15,73 g (1 13,8 mmol) Kaliumcaroonat werαeπ in 200 ml Acetcπ suspeπαiert und bei 60° C 1 ,80 g(75,87 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylestεr zugetropft. Man rührt 3 Stunden bei 60°C. Man filtriert von den Salzen ac unc dampft das Fiitrat im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird an Kieseigel cnromatcgraphiert (Laufmitte!:
Hexan/Dιchlormethaπ/Acetoπ=10/10/1). Nach Eiπαampfeπ der produkthaltigen Fraktionen, kristallisiert man den Rückstand aus Methanol/Ether um. Ausbeutε 21 ,66 g (89% d. Th.) εinεs wachsartigeπ farblosεn Fεststoffεs
Eiementaranalyse: ber.. C 29.96 H 2,51 F 50,36 N 2.18 S 5,00 gef.. C 29,81 H 2,70 F 50, 15 N 2,30 S 4,83
b) N-Ethyl-N-(perfluoroctylsulfoπyl)-amιno-essigsäure
20g (31 , 18 mmol) der Titelverbiπdung aus Beispiel 3a) werden in 200 ml Trifluoressigsäurε gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Man dampft im Vakuum zur Trockne εiπ. Der Rückstand wird aus Mεthanol/Ethεr umkristallisiεrt. Ausbeute 17,34 g (95 % d. Th ) eines farblosen kristallinen Feststoffs Eiemeπtaraπalyse: bεr.: C 24,63 H 1 ,38 F 55,19 N 2,39 S 5,48 gef.: C 24,48 H 1 ,50 F 55,01 N 2,17 S 5,59
c) N 1 , N3-Bis(2, 3-diacetoxypropaπ)-N -methyi-5-(N-ethyl-N-perfiuoroctansutfonyl- glycylamiπo)-2,4,6-triiod-1 ,3-benzoldicarboxamid
Die Titelverbiπdung aus Beispiε! 3b) (30.0 mmol, 17.56 g) und Oxaiylchiorid (30.0 mmol, 3.31 g) in 150 ml 1 ,2-Dichlorethaπ werden über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Man gibt 5-Amiπo-N',N3-bis (2,3-d"acetoxypropaπamino)-N '-methyi-2,4,S- triiod-1 ,3-bεπzoldicarbcxamid (10.0 mmol, 8.37 g, erhalten gemäß EP 0 015367) zu und erhitzt 20 Stunαeπ zum Sieden. Das Gemisch wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand durch Säuieπchrcmatcgra hie an Kiεsεlge! gerεinigt (Laufmittεl: Dichiαrmεthaπ/ Methanol; 9/ 1).
Ausbeute: 12.94 g (39% d. Tn.) eines schwach gelblichεn Öls, das allmählich erstarrt.
Eiemeπtaranalyse: ber.: C, 28.90 H, 2.36 N, 3.35 S, 2.21 1, 26.18 F, 22.21 gef.; C. 28.74 H, 2.21 N, 3.68 S, 2.25 I, 26.40 F, 22.48
d) N ,N3-Bis(2,3-dihydroxypropyl)-Nl-methyl-5-(N-ethyl-N-perfIuoroctansurfoπyl- glycylamiπo)-2,4,6-triiod-1 ,3-benzoldicarboxamid
Die Titeiverbiπduπg aus Bεispiel 3c) (5.0 mmol, 7.27 g) wird mit 30 ml 2N Natronlauge und 30 ml Methanoi über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Man tropft 20 ml 2 N Salzsäure zu und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird durch Säuleπ- Chromatographie an Kieselge! (Laufmittεl: Dichlormεthan/ Methanol; 3/ 1) gereinigt Ausbeutε: 5.85 g (91 % d. Th.) eines schwach gelblichεπ Öls, das alimählich erstarrt
Elementaranalyse: ber.: C, 25.21 H, 2.04 N, 4.36 S, 2.49 1, 29.50 F, 25.1 1 gef.: C 25.25 H, 1 98 N, 4.50 S, 2.33 I. 29.76 F, 24.87
Beispiel 4
5-N-(3,3.4,4,5,5,6,5,5-Noπafluorhexyl)-5-methoxyacetyiamino-2,4,6- trιiodisophthaisäure-[N,N'-bis(-2,3-dihydroxypropyl)-N-methyl]-diamid
a) 5- Methoxyacetylamiπo-2,4,6-triiodisophthalsäure-[(2,2-dimethyi-1 ,3-dioxolan-4- ylmethyl)-(2,2-dimethyl-1 ,3-dioxoIan-4-ylmethyi)-N-methyl]-diamid
9025 g (114,1 mmol) Isopromid (Ultravist®) werden in 90 ml Acεtoπ suspendiert, mit 94 ml (634,5 mmol) 2,2-Dιmethcxyprcpaπ und 217 mg (1 , 1 mmol) para- Toluolsulfoπsäurε versetzt und 16 Stunden oei Raumtemperatur gerührt. Anschließend neutralisiεrt man mit 570 mg '2 mmol) Natriumcarboπat, εngt diε Lösung ein und nimmt den Rückstand in Essigsäurεethylestεr auf. Man wäscht mit halbkoπzentπεrter Natπumcnlcπdlösung, trccknet über Natπumsulfat und dampft nach erfolgter Filtration zur Trockne ein. Ausbeute 97 g (97,5% d. Tn.) farolcser Feststoff.
Aπalysε (bεzogεn auf lösuπgsmitteifreie Substanz): ber.. C 33,09 H 3,70 1 43,70 N 4,32 0 14,59 gef.: C 32,87 H 3,84 I 43,86 N 4,70
b) 5-N-(3, 3, 4,4,5, 5,5,6, 5-Nonafluorhexyl)-5-mεthoxyacεtylamino-2,4,6- triiodisophthalsäure-[(2,2-dimεthyl-1,3-dioxclaπ-4-yimεthyl)-(2,2-dimethyl-1 ,3- dioxolan-4-ylmethyi)-N-methyl]-diamid
4,35 g (5 mmol) 5-Methoxyacεtylamino-2,4,6-triiαdisophthalsäurε-[(2,2-dimεthyl-1 ,3- diαxoiaπ-4-ylmethyl)-(2,2-dimethyl-1 ,3-dioxolan-4-ylmethyl)-N-mεthyl]-diamid wεrden in 22 ml wasserfrεiεm Dioxaπ gεlöst, mit 0,76 g (5,5 mmol) Kaliumcarbonat (wassεrfrεi) und 2,06 g (5,5 mmol) 1-lod-3,3,4,4,5,5,6,6,6-πoπafluorhexaπ versεtzt Man läßt diε Reaktioπsmischung bei 60°C rühren und addiert nach neun Stunden nochmals 0,76 g (5,5 mmol) Kaliumcarbonat und 2,06 g (5,5 mmol) 1-lod- 3,3,4,4,5,5.5,6,5-noπaflucrnexan Die Reaktionsmischung rührt über Nacht bei 5Q°C Nach oeεndεter Umsetzung wird der Ansatz filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in Essigsäureεthyiester aufgεnommεn, mit Wassεr gεwaschεn und anscnließenα trocknet man die organische Phase über Natriumsulfat. Nach Filtration und Eindampfen ernäit man ein gelbes Öl, das zur Reinigung an Kieselgel chromatographiert wird. Ausbeute: 3,2 g (52.1 % d. Th.) gelbiicnεs Öl.
Analyse (bezogεπ auf lösungsmitteifreie Substanz): bεr.: C 32,25 H 3,16 F 15.30 1 34,07 N 3,76 0 1 1 ,46 gef... C 32,04 H 3, 1 1 F 15,08 1 33,53 N 3,85
c) 5-N-(3,3,4,4,5,5,5,5,S-Ncnafiucrπex/l)-5-methcx/ac3r/laιτ;ιπc-2,4,S- tπicciscohthalsäure-' N N'-bιs(-2.3- ihydrcx/crcpyl)-N-τιe:hyl]-diamιc
3,0 g (2.7 mmol) 5-N-(3,3,4,4,5,5.S 5 5-Nαnafiuornexyl)-5-methoxyacetylamιno-2,4,δ- tπiodiscphthalsäure-[(2.2-αimethyl-1 ,3-αicxclaπ-4-ylmethyl)-(2,2-dimεthyl-1 ,3- dioxolaπ-4-ylmethyl)-N-methyi]-diamιc werαe in einer Lösung aus 5 ml 0, 1 N wäßriger Salzsäure und 15 ml Methanol gelöst und für vier Stunden auf 55°C erwärmt. Die Reaktioπslösung wirc mit einem scnwacn basiscπen loneπaustauschεr zur Entfernung der Salzsäure behandelt und zur Trockne eingedampft. Ausbeute: 2,35 g (83,9 % d. Th.) farbloser, amorpher Feststoff.
Analyse (bezogεπ auf lösungsmitteifreie Substanz): ber.: C 27,79 H 2,52 F 16 48 1 36,71 N 4,05 0 12,34 gef..: C 27,91 H 2,53 F 16,30 I 36,53 N 3,92
Beispiel 5
a) N ,N3-Bis(2,3-diacetoxyprcpanamιno)-Nl-mεthyl-5-[N-(9, 9,9, 8,8,7, 7-noπafIu-or- 3-αxa-noπaπoyl)-N-(2,3-dihydroxypropyl)amιno]-2,4,5-triiod-1 ,3-bεnzoldicarbox- Zu 20 g (16.79 mmol) der Titelverbindung aus BeisDiel 2a) in 200 ml Dimethyl- formamid gibt man bei 0 °C unter Rühren portionsweise 0.48 g (20.15 mmol) Natriumhydrid. Nach Beendigung der Wassεrstoffεntwicklung tropft man 2.23 g (20.15 mmol) 3-Chlor-1 ,2-propandiαl zu und rührt 10 Stundεn bεi 80 aC. Man gibt 10 ml 1 N Essigsäure zu und dampft das Gemisch im Vakuum zur Trockene ein. Der Rückstand wird an Kiesεlgεl chromatographiεrt (Laufmittεl: Dichiormethan/ Methanol = 4/1). Ausbeute. 16.63 g (83 % d. Th.) einεs schwach gεlbeπ, glasigen Feststoffs
Eiemeπtaraπalyse: ber.. C, 32.27 H, 3.11 N, 3.32 1,30.08 F, 13.51 gef.. C, 32.07 H, 2.98 N, 319 1,30.35 F, 13.50
b; Nl,N3-Bιs(2,3-dιhydroxypropanamιnoj-N -methyl-5-[N-(9,9,9,3,3,7,7-πonaflu-or- 3-oxa-πoπanoyl)-N-(2,3-dιhydrcxypropyl)amιπc]-2,4,5-triiod-1,3-benzclαιcarbox-
Figure imgf000023_0001
Zu 10 g (7 90 mmol) der Titeiveroiπdung aus Beispie! 5a) in 100 ml Methanol gibt man 40 ml 2 N Natronlauge unα rührt über Nacht bei Raumtemperatur Man setzt 60 ml Wasser zu und stellt durch Zugabe von Ionenaustauscher IRA 67 (OH'-Form) und IRC 50 (H^-Form) das Leitfanigkeitsmiπimum ein. Man filtriert vom Ionenaustauscher ab und wäscht 2 mal mit Methanol Die verεinigtεn Filtratε werden eingε- engt und gεfnergetrocknet Ausbeute 8.53 g (99 % d. Th.) einεs farblosεn amorphen Fεststoffs
Elεmeπtaraπalyse. bεr . C, 28.46 H, 2.85 N, 3.83 1, 34.69 F, 15.58 gef.. C, 28.33 H, 2.73 N, 3 90 1, 34 80 F, 15 40
Beispiel 6 5-(N-Dihydroxypropyi)-hydroxyacetylamiπo-2,4,S-triiodisophthalsäure-{N-{2,3- dihydroxypropyi)-N-{6,5,7,7,3,8,9,9,9-noπafluor-3-oxaπoπyi)]-diamid
a) S-Acetoxyacεtyiamino^^.δ-triiodisophthaisäure-fN^.S-diacstoxypropy -N'- hydroxyethyf]-diamid
16,7 g (20 mmol) 5-Acetoxyacetylamino-2,4,δ-triiodisophthaIsäure-[N-(2,3- diacetoxypropyi)-amidchlorid (DE 3937118) werden in 110 ml wasserfreiem Dioxan gelöst mit 1 ,5 ml (20 mmol) Triethylamiπ und 1,22 g (20 mmoi) Eihanciamin versetzt Man rührt über Nacht bei 60βC, läßt auf Raumtemperatur abkühien, filtriert die Reaktioπsmischuπg und dampft das Fiitrat ein. Der Rückstand wird im Hochvakuum getrocknet und ergibt einen festen Schaum. Ausbeute: 14,1 g (82,1 % d. Th.) gelblicher Feststoff.
Analyse (bezogen auf lösungsmitteifreie Substanz): ber.: C 29,36 H 2,82 1 44,31 N 4,89 0 18,62 gef..: C 29,51 H 2,59 1 44,19 N 5,01
b) 5-[N-(2,2-Dimethyl-1 ,3-dioxcian-4-ylmethyl)3-acεtαxyac8tyiamiπo-2,4,6- triiodisophthalsäurε-[N'-(2,3-diacetoxypropyl)-N"-hydroxyεthy!]-diamid
13,7 g (16 mmol) 5-Ac8toxyacεtylamiπo-2,4,S-triiodisophthaisäure-[N-(2,3- diacetoxypropyi)-N'-hydrαxyethyt]-diamid werden in 100 ml wasserfreiem Dioxan gelöst mit 2,21 g (16 mmol) Kaliumcarbonat und 2,41 g (16 mmol) 4-Chiαrmethyl- 2,2-dimethy!-1 ,3-dioxolaπ versεtzt Man rührt übεr Nacht bei 60βC und addiert nochmals die oben aπgεgεbeπe Menge an Kaliumcarbonat und Chlorverbindung. Nach weiteren sechs Stunden bei 60βC wird die Reaktionsmischung filtriert und eingedampft Der Rückstand wird im Hochvakuum getrocknet und ergibt einen festεπ Schaum. Man rührt den amorphen Feststoff mit 350 ml Hexan/tert-Butyimethyiether aus, saugt nach 15 Stunden den gelblichεn Niederschlag ab und trocknet ihn im Vakuum. Ausbeute: 11 ,8 g (75,8 % d. Th.) gelber Feststoff.
Analyse (bezogen auf lösungsmitteifreie Substanz): ber.: C 33,32 H 3.52 1 39,12 N 4,32 0 19,73 gef..: C 33,24 H 3.60 I 38,99 N 4.21
c) 5-{N-(2,2-DimethyI-1 ,3-dioxoiaπ-4-ylmethyi)]-acatoxyacetylamino-2,4,6- triiodisophthalsäure-{N'-(2,3-diac3tαxypropyl)-N"-(6,6,7,7,S,8,9,9,9-noπafluor-3- oxanonyl) -diamid
Zu 11,6 g (12 mmol) 5-{N-(2,2-Dimethy|.1,3-dioxoian-4-yImethy ]- acatoxyacetylamiπo-2,4,6-triiodisophthalsäure-{N'-(2,3-diacetox propy -N"- hydroxyethyf]-diamid in 85 ml N,N-Dimethytformamid gibt man 0,44 g (14,7 mmoi) Natriumhydrid (80 %-ig in Mineralöl) und rührt 20 min. bei -10°C. Anschließend addiert man 3,92 g (12 mmol) 1H,1H,2H,2H-Perfiuorhexylbromid und rührt 12 Stundεπ bei Raumtεmpεratur. Man setzt vorsichtig 350 mi Eiswasser zu, extrahiert mehrmals mit Essigsäurεεthyiεster und trocknet die vereinigten organischen Phasen über Natriumsuifat Zur Reinigung kann das Produkt an Kiεsεigεi chromatographiert werden. Ausbeute: 10,4 g (71 ,1 % d. Tn.) farbloser Feststoff.
Analyse (bezogεπ auf lösungsmitteifreie Substanz): ber.: C 32,51 H 3,06 F 14,02 1 31,22 N 3,45 0 15,74 gef..: C 32,42 H 3,24 F 13,88 1 31,08 N 3,37
d) 5-(N-Dihydroxypropyl)-hydroxyacεtylamino-2,4,6-triiodisophthaIsäure-[N-(2,3- di ydroxypropy -N-^.ej S.Θ^.g-noπafiuor-S-oxaπoπyO diamid
9,8 g ( 8 mmoi) 5-{N-(2,2-Dimethyl-1 ,3-dioxolan-4-yimethyi)]-acetoxyacεtyiamino- . 2,4,6-triiαdisophthaIsäure-[N*-(2,3Hdiacεtoxypropy -N"-(6,6,7,7,8,8,9,9,9-nonafluor- 3-oxanonyi)]-diamid werden in verdünnter Natronlauge suspendiert und drei Stunden bei 60βC gerührt Anschließend wird mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 gestellt und zwei Stunden gerührt Nach vollständiger Entfernung der Schut∑gruppeπ wird die Produktlδsung über katioπische und anionische Austauschεr εntsalzt Zur Isoliεrung dεs Produktεs wird die wäßrige Lösung eingeengt und gefriergetrocknet. Ausbeutε: 7,5 g (90,2 % d. Th.) farbloses Lycphiiisat
Aπaiyse (bezαgεπ auf lösungsmitteifreie Substanz): ber.: C 27,37 H 2,58 F 16.24 1 36,15 N 3,99 0 13,67 gef..: C 27,24 H 2,73 F 16,07 1 36,09 N 3,87
Beispiel 7
3,5-Bis-[(N-2,3-dihydrαxypropyl)-hydroxyacεtyiamiπo]-2,4,6-triiodbeπzoesäure-{N- (6,6,7,7,8, 8,9,9, 9-nonafluor-3-oxanonyl)]-amid
a) N,N-Dibεπ∑yl-6,3,7,7,8,3,9,9,9-nonafiuor-3-oxaπonyiamiπ
15 g (60 mmol) N,N-Dibenzylamincethaπcl 'werden in 150 ml abs. Diethylεthεr vorgεiεgt und mit 1 ,44 g (60 mmol) Natriumhycrid (80 % ig) vεrsεtzt. Nach 20
Minuten addiert man 22.44 g (60 mmol) 1-lod-3.3,4,4,5,5,δ,6,6-πoπafIuorhexan und rührt 8 Stunden bei Raumtεmpεratur. Man fϊitrier: die Reaktiαπsmischung und dampft das Filtrat zur Trockne εin. Dεr erhaltene Rückstand wird ohne weitere Reinigung in die nächste Reaktion eingεsεtz Ausbeute: 23,7 g (81 % d. Th.) schwach gelbes Öl.
b) 6,6,7,7,8, 8,9, 9, 9-Nonaflucr-3-oxanoπylamin, Hydrochlorid
21 g (43,1 mmol) N, N-Dibenzyl-6,6, 7,7,8, 8, 9,9, 9-πoπafIuor-3-oxanoπyiamin wεrden in 300 ml Methanol gelöst mit 2 g Palladium auf Aktivkohle (10 %) versetzt und unter Zusatz von Salzsäure bei Normaldruck hydriert Nach abgeschlossener Hydrierung wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingεdampft Dεr gewoππenε Fεststoff wird mit tεrt-Butyimethylethεr ausgεrührt, filtriert und getrocknet Ausbeute: 13,2 g (89,1 % d. Tn.) gelbliches Öl.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfrεiε Substanz): bεr.: C 27,96 H 3,23 Cl 10,32 F 49,76 N 4,08 0 4,66 gεf..: C 27,81 H 3,09 Cl 10,45 F 49,64 N 3,92 c) 2,4,6-Triiod-3,5-d'acetoxyacatylaminαbeπzoesäure
54,8 g (100 mmol) 2,4,6-Triiod-3,5-diamiπobeπzαesäure-moπohydrat (DOS 1961289) werden in 55 ml N,N-Dimethyiacatamid gelöst und unter Kühlung bei maximal 10βC tropfenweise mit 53 ml (480 mmol) Acatoxyacetyfchiorid versetzt Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Anschließend addiert man 750 ml Wasser, rührt über Nacht und saugt den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet das Produkt im Vakuum. Ausbeute: 65,1 g (89,2 % d. Tn.) farbloser Feststoff.
Analyse (bezogεn auf lösungsmitteifreie Substanz): bεr.: C 24,63 H 1 ,80 1 52,15 N 3,84 0 17,53 gef..: C 24,49 H 1 ,87 1 52,01 N 3,63
d) 2,4,6-Triiαd-3,5-diacetoxyacεtylamiπobenzoesäurechIcrid
51,1 g (70 mmoi) 2,4,5-Triiαd-3,5-diacεtoxyacetylamiπobeπzoesäure wεrdεn in 255 ml Essigsäurεethylester und 2,7 ml N,N-Dimethyrformamid suspendiert und mit 15,2 mi (210 mmol) Thionylchlorid versetzt Der Ansatz wird 10 Stunden bei SOO gerührt Anschließend wird der Feststoff abgesaugt, mit Essigsäureεthyiεster gεwaschεπ und im Vakuum gεtrocknεt Ausbeute: 48,4 g (92,2 % d. Th.) blaßgeibεr Feststoff.
Analyse (bezogen auf lösungsmitteifreie Substanz): ber.: C 24,07 H 1 ,62 CI .74 1 50,87 N 3,74 0 14,96 gef..: C 23,88 H 1 ,76 C! 4,88 1 50,63 N 3,59
e) 3,5-Bis-[(N-2,3-dihydroxypropyl)-acetoxyacetylamino]-2,4,6-triiodbenzoesäurε- chlorid
Unter Argoπatmαsphäre werden 23,95 g (32 mmol) 2,4,6-Triiod-3,5-diacεtoxyacetyl- aminobεnzoesäurεchlorid in 200 ml wasserfreiem Diαxaπ gelöst, mit 8,84 g (64 mmoi) wasserfreiem Kaliumcarbonat und 7,74 g (70 mmoi) 1-Chlαrprcpaπdiσl versetzt Man rührt über Nacht bei 60°C, filtriert die Reaktiαπsmischung und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand wird im Hochvakuum getrocknet und ergibt einen festen Schaum. Man rührt den Feststoff mit 600 ml Hexaπ/tert-Butylmethylether aus, saugt nach 18 Stunden den biaßgelben Niederschlag ab und trocknet ihn im Vakuum. Ausbeute: 24,3 g (84,7 % d. Th.).
Analyse (bezogεn auf lösuπgsmittεifrεie Substanz): ber.: C 28,13 H 2,70 Cl 3,95 1 42,46 N 3,12 0 19,63 gef..: C 28,30 H 2,87 Cl 3,81 1 42,22 N 3,06
f) 3,5-Bis-[(N-2,3-dihydroxypropyl)-hydroxyacatyiamino]-2,4,6-triiocbenzoesäure- [N-(6,6,7,7,8,8,9,9,9-noπaτluor-3-αxaπonyl)]-amid
8,97 g (10 mmc!) 3,5-Bis-{(N-2,3-dihydroxyprcpyl)-acatoxyacεtylamiπo]-2,4,6-triiod- benzαesäurεchlorid wεrdeπ in 90 ml wasserfreiem Dicxaπ gelöst und, unter Zusatz von 3,1 ml Triethylamin, mit 3,44 g (10 mmol) 6, 5,7,7,3, 8,9,9, 9-Noπafiuαr-3- oxaπoπylamin, Hydrochlorid umgesetzt Man rührt die Reaktioπsmischuπg fünf Stunden bei 70βC, filtriert anschließend den Niederschlag ab und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Dεr Rückstand wird in Mεthanol gεlöst und mit εiππormaier Natronlauge versεtzt Nach vollständiger Versεifung wird mit Salzsäure neutralisiert, zur Trockne eingedampft und der Feststoff mehrmals mit Ethaπol ausgerührt Die vereinigten Ethanoiextrakte werden eingedampft Das Rohprodukt kann zur Reinigung über einε RP-HPLC chromatographiεrt werden. Ausbeute: 9,2 g (84,9 % d. Th.) farbloser Feststoff.
Analyse (bezogεn auf lösungsmitteifreie Substanz): ber.: C 27,72 H 2,70 F 15,78 1 35,15 N 3,88 0 14,77 gef..: C 27,55 H 2,61 F 15,94 1 35,03 N 3,69
Beispiel 8 N-(6,6,7,7,8,8,9,9,9-Ncπafiuor-3-oxanoπyl)-N, ,N"-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-N"- methyl-2,4,6-triiodtrimesiπsäurεtriamid
a) N,N'-Bis-(2,3-dihydroxyprαpyi)-N'-methyi-2,4,S-triiodtrimesinsäurediamid
12,4 g (16,6 mmoi) 5-Carbamoyl-2,4,6-triiodisophthaisäure-{N,N'-bis-{2,3- dihydroxypropyl)-N-methyr]-diamid werden in 66 ml Eisessig mit einer Mischung von 1,4 g (20,2 mmol) Natriumnitrit in 10 ml konzentrierter Schwefelsäure innerhalb von 25 Minuten versetzt Anschließend wird zwei Stunden bei Raumtemperatur und zwei Stunden bei 70°C gerührt Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird die Lösung in 166 ml Wasser eingerührt Nach Rühren über Nacht wird der Niederschlag abgesaugt mit wenig Wasser gewaschen und bei 50"C im Vakuum getrocknet Das teilacεtyiiertε Produkt wird in 25 ml Wasser suspendiert und unter Zugabe von konzeπtriεrtεr Natronlauge bei pH 10-11 innerhalb von 30 Minuten auf dem Dampfbad verseift Die warme Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, die Fällung nach Rühren über Nacht abgesaugt mit Wasser gewaschen und bei 50°C im Vakuum getrocknet Ausbeutε: 7,3 g (58,8 % d. Th.) gelblicher Feststoff.
Aπaiyse (bezogen auf lösungsmitteifrεie Substanz): ber.: C 25,69 H 2,56 1 50,89 N 3,75 0 17,11 gef..: C 25,42 H 2,68 1 50,91 N 3,63
b) N,N'-Bis-(2,3-diacεtoxypropyl)-N'-methyl-2,4,6-triiodtrimesiπsäurediamidchiorid
7,1 g (9,5 mmol) N,N'-Bis-(2,3→dihydrαxypropyl)-N'-methyi-2,4,6- triiodtrimesiπsäurediamid wεrden in 30 ml Dioxan bei Raumtemperatur suspendiert, mit 5,7 ml (60 mmol) Essigsäureaπhydrid und 12 mg (0,1 mmol) DMAP versetzt Man rührt 24 Stunden bei 80βC, setzt der Lösung 0,6 g Aktivkohle zu und rührt den Ansatz 30 Minuten bεi Raumtemperatur. Man filtriert, dampft das Filtrat zur Trockne ein und rührt den Rückstand mit Diethylethεr aus. Dεr Niederschlag wird abgesaugt mit Ether gεwaschεπ und im Vakuum getrocknet Zur Reinigung kann die Substanz aus Acεtoπitrii kristallisiert werdεn. Zur Hεrstεllung des Säurechlorids wird das Zwischenprodukt in 50 ml Essigsäureethylester suspeπdiεrt und mit 1,2 ml (16,4 mmol) Thionylchlorid versεtzt. Man rεfluxiert den Ansatz über Nacht, engt etwas ein und saugt den Niederschlag ab.
Ausbeute: 6, 1 g (63,7 % d. Tπ.) gelblicher Feststoff.
Aπaiyse (bezogen auf lösungsmitteifreie Substanz): ber.: C 30,84 H 2,80 C! 3,79 1 40,73 N 3,00 0 18,83 gef..: C 30,72 H 2,95 C! 3,91 1 40,56 N 2,87
c) N-(6,6,7,713,8,9,9,9-Noπafluor-3-o aπoπyl)-N',N"- is-(2,3^iihyd^o y ropyl)-N,,- methyi-2,4,6-triiodtrimesinsäuretriamid
5,3 g (6,2 mmol) N,N'-Bis-(2,3-diac3toxypropyi)-N'-ιτιethyl-2,4,S-triicdtrimesinsäure- diamidchiorid wεrdεn in 50 ml wasserfreiem Dicxan gelöst und, unter Zusatz von 2,0 mi Triethylamin, mit 2,13 g (6,2 mmcl) 6,6,7,7,3,3,9,9,9-Nonafluor-3-oxancnylamin, Hydrochlorid umgesetzt. Man rührt die Reaktioπsmischuπg vier Stunden bei 75'C, filtriert anschließend den Niederschlag ab und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Der Rückstand 'wird in Methanol gelöst und mit eiππormaler Natronlaugε versetzt Nach vollständiger Verserfung wird mit Salzsäure neutralisiert, zur Trockne eingedampft und der Feststoff mehrmals mit Ethaπol ausgerührt. Die verεiπigtεn Ethanolextrakte werdεπ εiπgεdampft Das Rohprodukt kann zur Reinigung über εine RP-HPLC chromatographiert werden. Ausbeutε: 5,7 g (88,6 % d. Th.) farbloser Feststoff.
Analyse (bezogen auf Iösuπgsmitteifrεie Substanz): ber.: C 27,79 H 2,62 F 16,48 1 36,71 N 4,05 O 12,34 gef..: C 27,61 H 2,49 F 16,27 1 36,52 N 3,80
Beispiel 9
a) 13,13,13,12,12,11 ,11 ,10,10,9,9,8,8,7,7,6,6-HeptadεcafIuor-3-oxa-tridecaπsäure- t-butylester Zu einer Mischung aus 10 g (21 ,55 mmol) 1H, 1 H, 2H, 2H-Perfluαrdecaπ-1- i und 0,73 g (2.15 mmol) Tetrabutyiammoπiumhydrogensuifat in 100 ml 60 %iger Kali¬ lauge/50 ml Toluol tropft man unter starkem Rühren bei 0βC 10,51 g (53,9 mmol) Bromessigsäure-tert-butylester zu. Man rührt 1 Stunde bei 0βC. Es werden 200 ml Toiuol zugegeben, die wässrige Phase abgetrennt und 2 mal mit je 50 ml Toiuol extrahiert Die vereinigten organischen Phasen werden über Magπesiumsuifat getrocknet und im Vakuum eingedampft Der Rückstand wird an Kieseigel chromatographiert (Laufmittel: Hexan/Dichiormethaπ/Acetoπ= 20/10/1). Ausbeute: 9,72 g (78 % d. Th.) eines farblosen viskosen Öls
Elemeπtaraπaiysε: ber.: C 33,23 H 2,61 F 55,85 gef.: C 33,09 H 2,78 F 55,71
b) 13, 13, 13,12,12,11 ,1 1 ,10,10,9,9,3,3, 7,7,δ,δ-Heptadecaflucr-3-oxa-tridεcaπsäure
9,0 g (15,56 mmol) der Titelverbiπduπg aus Beispiel 2a) werden in 180 ml Trifluoressigsäure gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt Man dampft im Vakuum zur Trockne ein. Dεr Rückstand wird aus Methanol/Ether umkristallisiert Ausbeute: 7,80 g (96 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Eiementaranalysε: ber.: C 27,60 H 1,35 F 61,85 gef.: C 27,48 H 1,49 F 61,66
c) 3-113,13,13,12,12,11 ,11.IO.IO.S.S.S.SJ.Z.δ.β-Heptafluor-S-oxa-tridecanoyl- aminoj-giutarsäure
Zu 7 g (13,41 mmol) dεr Titelverbindung aus Beispiel 9b, geiöst in 35 ml Dichlormεthaπ gibt man 1 ,71 g Oxalsäuredichlorid und rührt 3 Stunden bei 0βC, anschließend 2 Stunden bei Raumtemperatur. Die so hergestellte Lösung tropft man bei 0°C zu einer Suspension, bestehend aus 1,97 g (12,07 mmol) 3-
Amiπogiutarsäure und 6,78 g (67 ol) Triεthyiamin mi Tεtrahydrofuraπ. Man rührt εiπε Stundε bεi 0°C, dann 2 Stuπdεπ bei Raumtempεratur. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein und nimmt den Rückstand in 150 ml Dichlσrmethaπ 150 mi 5 %iger aqu. Salzsäure auf. Die organische Phase wird abgetrennt und über Magnesiumsurfat getrocknet, anschließend im Vakuum zur Trockne eingedampft Der Rückstand -wird aus Diethylether umkristailisiert Ausbeutε: 5,84 g (87 % d. Th.) εines farblosen Feststoffes
Eiern eπtaraπalyse: ber.: C 31 ,35 H 2.17 N 2.15 F 49,59 gef.: C 31 ,09 H 2,41 N 2,02 F 49,30
d) 5-Methylamiπo-2,4,5-trijodisphthaisäure-(N,N'-di(5-hydroxy-2,2-dimethyl-1 ,3- dioxepan-δ-yl)}diamid
Zu 36,1 g (60,4 mmoi) der Titeivεrbinduπg aus Beispiel 13a in 150 ml Tetrahydrofuran gibt man 42,7 g (255 mmol) 5-Amiπo-3-hydroxy-2,2-dimethyl-1 ,3- diαxepaπ und rührt 2 Tage bei Raumtempεratur. Der εntstandenε Niederschlag wird abfiltriert, das Fiitrat im Vakuum zur Trockne eiπgεdampft und dεr zurückbleibende Feststoff aus 100 ml Ξssigsäureethylestεr umkristallisiert. Man erhält 42,36 g kristallines Material. Die Kristalle werden in 120 ml Wasser suspendiert und 2 Stunden ausgerührt Man filtriεrt die Kristalle ab, wäscht mit etwas Wasser nach und trocknet bei 50°C im Vakuum. Ausbeute: 31 ,14 g (60 % d. Th.) kristalliner Feststoff
Elemeπtaranaiyse: ber.: C 32,15 H 3.75 N 4,89 1 44,31 gef.: C 32,01 H 3.98 N 4.72 1 4,18
e) Dimeres Diamid von 3-113,13,13,12,12,11,11 , 10,10,9,9,8,8,7,7,6,6-HeptafIuor-3- oxa-tridecanαylamino]-glutarsäure mit 5-Methylaminα-2,4,6-trijαdisophthaIsäure- {N,N'-di(5-hydroxy-2,2-dimethyl-1,3-dioxεpan-6-yl)}diamid
6,0 g (9,21 mmol) dεr Titelverbindung aus Beispiel 9c wεrden in 200 ml 1 ,2-Dichlor- methaπ gelöst und 3,84 g (18,42 mmol) Phosphorpeπtachlorid zugegeben. Man rührt 2 Stunden bei 50qC. Anschließend gibt man 31 ,65 g (36,84 mmol) der Titelverbindung aus Bεispiel 9d zu erhitzt 2 Tage unter Rückfluß. Man kühlt auf
Raumtemperatur ab und gibt 300 ml 5 %ige aqu. Natriumcarbαπatlösung zu. Diε organische Phase wird abgetrennt und über Magnesiumsurfat getrocknet Der
Rückstand wird an Kjeselgei chromatographiert (Laufmittεl: Dichiσrmethan/Acεton=
20/1).
Ausbεutε: 5,30 g (27 % d. Tn.) eines farblosen Feststoffes
Elementaranalyse: ber.: C 32,42 H 3,20 N 4,20 F 13,84 I 32tS2 gef.: C 32,17 H 3,39 N 4.01 F 13,70 I 32,47
f) Dimeres Diamid aus 3-{13,13,13,12,12,11 , 11 , 10,10,9,9,3, 3,7,7,6,S-HeptafIuαr-3- oxa-tridεcaπoylaminα]-giutarsäurε mit 5nMεthylamiπo-2,4,S-trijodisαphthalsäure- {N,N'-di(1-hydroxymethyi-2,3-dihydrosypropyi)}diamid
5,0 g (2,14 mmol) der Titelverbindung aus Beispie! 9e werden in einεr Mischung aus 30 ml Dioxan/40 ml Wasser gelöst und 5 ml 25 %iger acu. Salzsäure zugegen. Man rührt 12 Stunden bei 50°C. die Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingeengt Der Rückstand wird in Wasser gelöst und an eine loπeπaustauschersäulε, gefüllt mit Anioπeπaustauscher IRA 67 (OH"-Form) gegebεn. Man εluiert mit Wasser. Die produkthaltigen Fraktionen werden im Vakuum zur Trockne eingeengt Man löst in 100 ml Wasser und gibt 10 ml Katioπenaustauschεr IR 120 (H+-Form) /10 ml Aπioneπaustauscher IRA 67 (OH"-Foπτι) zu und rührt einε Stunde. Man filtriert vom Austauscher ab. Das Filtrat wird gefriergetrocknet Ausbeutε: 4,50 g (90 % d. Th.) eines amorphen Feststoffes Wassergehalt 6,8 %
Elementaraπaiysε (berechnet auf wasserfrεiε Substanz): bεr.: C 28,18 H 2,69 N 4,51 F 14,86 1 35,03 gef.: C 27,95 H 2,81 N 4,38 F 14,51 I 34,85
Beispiel 10
a) 11 ,11 ,1 1 ,10,10,9,9,8, 8,7,7,6,6-Tridecafluor-3-oxaundecaπsäure-t.-butyiester Zu einer Mischung aus 10 g (27,46 mmoi) 1H, 1H, 2H, 2H-Perfluoroctaπ-1-oi und 0,73 g (2,15 mmoi) Tetrabutylammoniumhydrogeπsuifat in 100 ml 60 %iger Kalilauge/50 ml Toluoi tropft man unter starkem Rühren bei 0βC 10,51 g (53,9 mmol) Bromessigsäure-tert-butylester zu. Man rührt 1 Stunde bei 0°C. Es werden 200 ml Toluoi zugegeben, die wässrige Phase abgetrennt und 2 mal mit je 50 ml Toiuol extrahiert Die vereinigten organischen Phasen werden über Magπesiumsuifat getrocknet und im Vakuum eingedampft Der Rückstand wird an Kieselge! chromatographiert (Laufmittel: Hexan/Dichlormethan/Acetoπ= 20/10/1). Ausbeutε: 10,38 g (79 % d. Th.) eines farblosen viskosen Öls
E'ementaranaiysε: ber.: C 35,16 H 3,16 F 51 ,64 gef.: C 35,28 H 3,31 F 51 ,52
b) 11 ,11 ,11 ,10,10,9,9,3, 8,7,7,5,5-Tridecaflucr-3-oxa-undecaπsäure
9,0 g (18,82 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 10a) werden in 180 ml Trifiucrεssigsäurε gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt Man dampft im Vakuum zur Trockne εiπ. Der Rückstand wird aus Methanol/Einer umkristallisiert Ausbeute: 7,63 g (96 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Elemeπtaranaiysε: bεr.: C 28,45 H 1 ,67 F 58,51 gef.: C 28,38 H 1 ,75 F 58,37
c) 1 ,11 ,11 , lO.IO.S.g.a.ajJ.δ.e-Tridecafluor-S-oxa-undecanoyiaminoJ-Z^.β-triiod- isopthalsäure-{N-met yl-N-{2,3-bis(hydroxyacetyl)-ρropyfl-N,-[2,3-bis(hydroxy- acεtylTJ-diamid
4,22 g (10 mmol) 11 ,11 ,11,10,10,9,9,8,8,7,7,6,6-Tridecafluor-3-oxaundecaπsäure werden in 50 ml 1,2-Dichiorεthan gεlöst und mit 1,269 g (10 mmol) Oxalylchiorid versεtzt Man rührt 5 Stundεn bεi Raumtempεratur. Dan vεrsetzt man mit 3,613 g (4 mmol) 5-Amiπo-2,4,δ-triiαd-isophthalsäure-[N-methyl-N-[2,3-bis(hydroxyacεtyl)- prαpyi]-N'-[2,3-bis(hydroxyacetyi]-propyl}-diamid und kocht unter Feuchtigkeitsausschluß 2 Tage am Rückfluß. Man engt dann im Vakuum zur Trockne ein, nimmt in Dichlormethaπ auf und reinigt das Produkt durch Säulenchromatographie an Kieselgei. As Eiutionsmittei dient ein Gemisch aus Dichiormethan Aceton 20:1. Die Titelvεrbindung wird ais wachsartigεr Feststoff erhalten. Ausbeutε: 3,894 g (82 % d. Th.)
Eiemeπtaraπaiyse: ber.: C 23,27 H 2,80 F 20,80 I 32,07 N 3.54 gef.: C 23,38 H 2,90 F 20,71 1 32,19 N 3,61
d) 5-(11 ,11 ,11 ,10, 10,9, 9,8, 3,7,7,5, 5-Tridecafiuor-3-oxa-undec3πcylamiπc)-2,4,5- triiod-isopthalsäure-[N-methyl-N-[2,3-dihydroxy)-propyl-N'-(2,3-dihydroxy)- propylj-diamid
In 100 ml Methanol werden 3,552 g (3 mmcl) des unter 10c hergεstεllten A ides gelöst. Man versεtzt mit 25 ml Ammoniaklösung 30 % und εrwärmt in εiπεm Autoklaven 2 Stunden auf S0°C. Nach dem Abkühlεn επgt man zur Trocknε ein und reinigt durch Säuleπchromatographiε an Kiεselgel RP-18. As Elutionsmittel dient ein Gradient aus Wasser, Tetrahydrofuran und Acetronitril. Die Titeivεrbindung wird als wachsartigεr Fεststoff εrhaltεπ. Ausbεutε: 3,156 g (79 % d. Tn.)
Elementaraπaiyse: ber.: C 15,69 H 2,53 F 24,82 I 38,25 N 4.22 gef.: C 15,56 H 2,60 F 25,91 1 38,13 N 4.29
Beispiel 11
5-(6,6,7,7,8, 8,9,9, 10, 10, 11 ,11, 12,12,13,13,13-Heptadecafluor-3- oxatridecaπoyiamiπo)-N,N'-bis-(2,3-dihydroxy-1-hydroxymethylpropyl)-2,4,6- triiodisophthalsäurεdiamid a) 5-(6,6,7,7,a,3,9,9, 10,10,11,1 ,12,12,13,13,13-Heptadecafiuαr-3- oxatridecanoyiamiπo)-2,4,6-triiodisophthaisäuredichlαrid
10,4 g (20 mmoi) 6,6,7,7,8,3,9,9,10,10,11 , 11, 12,12,13,13,13-Heptadecafluor-3- oxatridecaπsäurε werden in 20 ml N,N-Dimethyiacetamid vorgelegt und bei 0°C mit 1,46 mi (20 mmol) Thionylchlorid tropfenweise versetzt Anschließend rührt man eine Stunde bei 10°C nach. Bei dieser Tempεratur addiert man portionsweise 11,9 g (20 mmoi) 5-Amino-2,4,6-triiodisophthaisäuredichiorid (DOS 2926428) und rührt den Ansatz 12 Stunden bei Raumtemperatur. Man gießt den Ansatz in Eiswasser und saugt die Fällung ab. Der Feststoff wird in Essigsäureethyiester aufgenommεn, mit gesättigtεr Natriumhydrogεncarbcnatlösung und Wasser gεwaschεn. Die organische Phasε wird übεr Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Zur Reinigung wird das Produkt mit Hεxan ausgerührt. Ausbeute: 18,3 g (83,3 % d. Tn.) farbloser Feststoff.
Analyse (bezogεn auf lösungsmitteifreie Substanz): ber.: C 21 ,34 H 0,64 Cl 6,45 F 29,36 1 34,61 N 1 ,27 0 5,82 gef..: C 21.71 H 0,90 Cl 6,54 F 29,19 1 34,43 N 1,15 b) 5-(6,6,7,7,3, 8,9, 9,10, 10,11 ,11, 12, 12,13,13,13-Heptadecafluor-3- oxatridecanoylamino)-N,N,-bis-(6-hydroxy-2,2-dimεthyi-1,3-dioxepan-5- ylcarbamoyl)-2,4,6-triiodiscphthalsäurεdiamid
17,6 g (16 mmol) 5-(6,6,7,7,8,8,9,9,10, 10,11, 11, 12,12,13,13,13-Heptadecafluor-3- oxatridecanoyiamino)-2,4,5-triiodisophthalsäuredichlorid werden in 70 ml Tetrahydrofuran gelöst und protioπsweise mit 12,9 g (80 mmol) 6-Amino-2,2- dimethyl-1 ,3-dioxepan-5-ol (EP 0033426) versetzt Man rührt die Reaktioπsmischuπg über Nacht bei Raumtemperatur. Man filtriert, engt das Filtrat etwas ein und fällt das Produkt durch Zugabe von 350 ml tert-Butyimethylεther. Die Fällung wird abgesaugt mit tert-Butylmεthylether gewaschen und getrocknet Ausbeute: 18,9 g (87,5 % d. Tn.) schwachgelber Feststoff.
Aπalysε (bezogen auf lösuπgsmitterfrεie Substanz): ber.: C 30,25 H 2.61 F 23,93 1 28,22 N 3.11 0 11 ,86 gef..: C 30,05 H 2.66 F 23,73 1 28,21 N 3,02 c) 5-(6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,13-Heptadecafluor-3- oxatridecanoy iamiπo)-N , N'-b is-(2, 3-dihydroxy- 1 -hydrαxymethyipropyi)-2, 4, 6- triiαdisophthaisäurediamid
18,5 g (13,7 mmoi) 5-(6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,13-Heptadecafiuor-3 - oxatridecaπoylamiπo)-N,N'-bis-(6-hydroxy-2,2-dimethyi-1)3-dioxepan-5-ylcarbamoyl)- 2,4,6-triiodisophthaisäurediamid werden in 450 ml Wasser suspendiert und mit 4 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt Man rührt neun Stunden bei Raumtemperatur und neutralisiert die gelbliche Lösung mit konzentrierter Natronlauge. Die wäßrige Produktiösung wird mit 5 g Aktivkohle zwei Stundεn bεi 50βC gerührt Nach dem Filtrieren wird die Lösung mit Anionen- und Katicneπaustauschεm εntsaizt Das wäßrigε Eluat wird eingeengt und gefriergetrocknet Ausbeutε: 12,1 g (69,6 % d. Tn.) farbloses Lyophiiisat
Analyse (bezogεn auf lösungsmittεrfrεiε Substanz): ber.: C 26,50 H 2,14 F 25,45 1 30,00 N 3,31 0 12,61 gef..: 0 26,32 H 2,30 F 25,36 1 29,84 N 3,19
Beispiel 12
S-iN-Ethyl-N^perfiuoroctyisuifoπy aminoacetyiaminoJ-N.N'-bis^.S-dihydroxy- - hydroxymethylpropyl)-2,4,6-triiodisophthalsäurediamid
Unter Verwendung von N-Ethyl-N-(perfluoroctylsuffonyl)aminoessigsäure wird in Analogie zu Beispiel 11 die Titelverbindung als farbloses Lyophiiisat in 53,4 % Ausbeutε (über drei Stufen ausgehend von 5-Amiπo-2,4,6- triiodisophthaisäuredichlcrid) hergestellt
Analyse (bezogen auf lösungsmitteifreie Substanz): ber.: C 25,24 H 2.12 F 24,24 1 28,58 N 4,20 S 2,41 0 13,21 gef..: 0 25,03 H 2,16 F 24,14 1 28,29 N 4,08 S 2,28 Beispiel 12
5-{N-Methyi-(6,6,7,7,a,8,9,9,9-nonafiucr-3-oxaπonaπoy -amiπo]-N',N"-(2,3- dihydroxypropy -2.4,6-tτiiodisαphthaisäurediamid
a) 5-{N-Methyl-(6,6,7,7,8,8,9,9,9-nonafiuor-3-oxaπoπanoyi)-amiπo]-2,4,6- triiodisophthaisäuredichlorid
3,2 g (10 mmol) 6,5,7,7,8,8,9,g,9-Nonafiuor-3-oxanoπaπsäure werden in 12 ml N,N- Dimethyiacεtamid vorgelegt und bei 0-5"C mit 0,75 ml (11 mmol) Thionyichiorid tropfenweise versetzt Anschließend rührt man zwei Stunden bei 5'C nach. Bei dieser Tempεratur addiert man portionsweise 6,1 g (10 mmoi) 5-Methy!amino-2,4,5- triiodisophthaisäurεdichiorid und rührt den Ansatz 15 Stunden bei Raumtempεratur. Man giεßt dεn Ansatz in Eiswassεr und saugt die Fällung ab. Der Feststoff wird in Essigsäureεthylεstεr aufgεnommεπ, mit gεsättigtεr Natriumhydrαgεncarboπatlösuπg und Wassεr gεwaschεn. Die organische Phase wird über Natriumsuffat gεtrocknεt, filtriεrt und zur Trockne eiπgεdampft Zur Rεiπiguπg wird das Produkt mit Hεxan ausgerührt.
Ausbeutε: 6,4 g (70 % d. Th.) gεiber Feststoff.
Analyse (bezogεπ auf iösungsmittεtfrεie Substanz): ber.: C 22,34 H 0,99 C! 7,76 F 18,71 1 41 ,66 N 1,53 0 7,00 gef..: C 22,50 H 0,84 Ci 7,62 F 18,67 1 41,42 N 1,38
b) 5-[N-MethyI-(6,6,7,7,8,8,9,9,9-nonafluor-3^xaπoπaπoyl)-amino]-N',N"-(2,3- dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodisophthaisäurediamid
6,2 g (6,8 mmol) 5-[N-Methyl-(6, 6,7,7,8, 8, 9,9,9-noπafluor-3-oxanoπanoyl)-amino]- 2,4,6-triiodisαphthalsäuredichlorid werden in 45 ml Dioxan gelöst und portionsweise mit 3,1 g (34 mmol) Amino-2,3-propandioI versetzt Man rührt die
Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtempεratur. Man filtriert vom Hydrochlorid ab, wäscht mit Dioxan nach, engt das Filtrat etwas ein und fällt das Produkt durch Zugabε von 120 ml tεrt-Butyimεthylεthεr. Diε Fällung wird abgesaugt, mit tert- Butylmεthyiether gewaschen unα getrocknet. Zur Reinigung kann das Produkt über eine HPLC (Eiueπt Wasser Methanol) chromatographiert werden. Ausbeute: 6,0 g (86,2 % d. Th.) farbloses Lyophiiisat
Analyse (bezogen auf lösungsmitteifreie Substanz): ber.: C 27,00 H 2,46 F 16,71 1 37,21 N 4.11 0 12,51 gef..: 0 26,87 H 2,53 F 16,50 1 37,04 N 4,26
Beispiel 14
1,5-Bis-[3-N-(2,3-dihydroxypropyl)hydroxyacetylamiπo-5-(2,3-dihydroxypropyl)- amiπocarbonyl-2,4,δ-triiodbenzoylamino3-N'-(perfiuoroctylsurfonyi)-3-azapeπtaπ
a) Pertluoroctylsurfoπylchicrid
10 g (20 mmol) Pεrflucrcctaπsulfcπsäure werden mit 20 g Phosphorpe.πtachlorid vermischt und 30 Minuten auf 120βC erhitzt Nach dem Erkalten versetzt man 200 ml Toiuol, filtriert und dampft das Fiit'at zur Trockne ein. Das als Rückstand verbleibεπdε rohε Suffoπyichlorid eignet sich zur Überführung in das Suffcπamid.
b) N'-(Perfiuoroctylsulfoπyl)-1 ,5-bis-(trifluoracetarnido)-3-azapeπtaπ
9,85 g (19 mmol) rohεs Sulfonylchiorid werden in 50 ml Methyleπchlorid gelöst mit 2,65 ml Triethyiamin, 100 mg DMAP und mit 5,6 g 1,5-Bis-(tπfiuoracetamido)-3- azapentan (US 5514810) vεrset∑t Man rührt die Reaktionsmischung 20 Stunden bei Raumtemperatur und filtriert das Hydrochlorid ab. Zu dem Filtrat addiert man weiterε 100 ml Methyleπchlorid und wäscht mit Wasser. Die. organische Phase wird über Natriumsuffat getrocknεt und eingedampft Das Rohprodukt wird über eine Kiesεlgεlsäulε chromatographiert (Eiueπt Mεthyiεπchiorid/Methaπol). Ausbeutε: 10,7 g (72,5 % d. Th.) farbiosεr Feststoff.
Analyse (bezogen auf lösungsmitteifrεiε Substanz): bεr.: 0 24,72 H 1 ,30 F 56,22 N 5,41 S 4.13 0 8,23 gef..: C 24,59 H 1 ,47 F 56,14 N 5,46 S 3,98 c) N'-(Perfiuoroctyisuifonyi)-3-azapεπtaπ-1,5-diamin
10,5 (13,5 mmoi) N'-(Perfluorocr lsuifonyr)-1,5-bis-(trifluoracetamidα)-3-azapeπtan werden in 70 ml Ethanαl geiöst und mit 1,08 g (27 mmol) Natriumhydroxid in 12 ml Wasser versεtzt Man rührt drei Stunden bei 45°C , engt im Vakuum zur Trockne ein und nimmt den Rückstand in Methylenchiorid auf. Man filtriert vom ausgefallenen Salz ab und dampft das Filtrat ein. Ausbeute: 7,1 g (89,9 % d. Th.) blaßgelber Feststoff.
Analyse (bezogen auf lösungsmitteifreie Substanz): ber.: C 24,63 H 2,07 F 55,18 N 7,18 S 5,48 0 5,47 gef..: 0 24,74 H 1 ,80 F 55,28 N 6,97 S 5,29
d) 3-(N-2,3-Dihydroxypropyl)-acstoxyac3t/lamiπo-2,4,6-triiodisophthalsäure-[N'- (2,3-diacεtoxyprαpyl)]-amidchiorid
13,3 g (16 mmol) 5-Acetoxyacεtylamiπo-2,4,6-triiodisophthalsäurε-[N-{2,3- diacεtoxypropyiyj-amidchlorid (DE 3937118) werdεπ in 100 ml wassεrfrεiεm Dioxan gεiδst mit 2,21 g (16 mmol) Kaliumcarbonat und 1,77 g (16 mmol) 1- Chlαrpropandiαl vεrsetzt Man rührt über Nacht bei 50"C und addiert nochmals die oben angegεbeπe Menge an Kaliumcarbonat und Chlorverbindung. Nach weiteren vier Stunden bei 50° C wird die Reaktionsmischung filtriert und eingedampft Der Rückstand wird im Hochvakuum getrocknεt Man rührt den amorphen Feststoff mit 400 ml Hexan tert-Butylmεthylεther aus, saugt nach .12 Stunden den Niεdεrschlag ab und trocknet ihn im Vakuum. Das Produkt kann zur Reinigung an Kiesεlgεl chromatographiert werden (Eluent Essigsäureethylester/Acεton). Ausbeute: 13,1 g (90,1 % d. Th.) farbloser Feststoff.
Aπaiyse (bezogen auf lösungsmitteifreie Substanz): ber.: C 29,08 H 2,66 Cl 3,90 1 41,90 N 3,08 0 19,37 gef..: C 28,88 H 2,74 Cl 3,74 1 41,73 N 2,97 ε) 1,5-8is-[5-N-(2,3-dihydroxypropyi)-acetoxyacetylamiπo-3-(2,3-diacatoxypropy|)- amiπocarboπyi-2,4,6-triiodbeπzoylamino]-N'-(perfiuoroctyisulfoπyf)-3-azapeπtan
10,9 g ( 12 mmoi) 3-(N-2,3-Dihydroxypropyi)-acstαxyacetylamino-2,4,6- triiodisophthaisäure-{N'-2,3-diacetoxypropyi)-amidchlorid werden in 20 ml N,N- Dimethyrformamid und 1 ,7 ml Triethyiamin gelöst Bei Raumtemperatur addiert man- 3,51 g (6 mmoi) N Perfiuoroctylsurfonyf)-3-azapeπtaπ-1,5-diamiπ und rührt die Reaktionsmischung über Nacht Anschließend engt man den Ansatz etwas ein und fällt das Produkt mit Wasser. Die Fällung wird abgesaugt mit Wasser gewaschεn und bei 50βC im Vakuum getrocknεt Ausbeute: 12,0 g (85,8 % d. Th.) gelblicher Feststoff.
Aπaiyse (bezogen auf lösungsmitteifreie Substanz): ber.: C 28,87 H 2,51 F 13,86 1 32,59 N 4,21 S 1,33 O 16,43 gef..: 0 28,93 H 2,69 F 13,67 1 32.51 N 4,30 S 1,22
f) 1 ,5-Bis-{3-ιN-(2,3-dihydroxypropyl)hydrox/acetyiamino-5-(2,3-dihydroxypropyi)- aminocarboπyl-2,4,6-triiodbenzoylamiπα]-N'-(pεrfluoroctyisulfoπyl)-3-azap8ntaπ
11,6 g (5 mmol) 1 ,5-Bis-{5-N-(2,3-dihydroxypropyi)acεtoxyacetyfamino-3-(2,3- diacetoxypropyl)-aminoc^rboπyl-2,4,6-triiodbenzoyiamino]-N'-{perfluoroctylsurfoπyr)- 3-azapeπtan werden mit 45 ml 3N Natronlauge versetzt und fünf Stunden bei 40βC gerührt Nach dem Abkühlen neutralisiert man mit konzentrierter Salzsäure, setzt der Lösung 1 ,2 g Aktivkohle zu und rührtzwei Stuπdεπ bei Raumtemperatur. Man filtriert die Suspension und entsalzt über lonenaustauschεr. Das. Produkt kann über eine präparative HPLC gereinigt werden. Ausbeute: 9,3 g (89,5 % d. Th.) farbloses Lyophiiisat
Analyse (bezogen auf lösungsmitteifreie Substanz): ber.: C 25,44 H 2,23 F 15,55 1 36,65 N 4,72 S 1,54 0 13,86 gef..: C 25,28 H 2.11 F 15,64 1 36,77 N 4,46 S 1,38 Beispiel 15
a) S-Amiπo-Nl ,N3-bis(1 ,3→diacεtoxypropan-2-amino)-2,4,6-triϊod-1 ,3-benzoldi- carboxamid
Zu einer Mischung aus 10.39 g (14.74 mmoi) 5-Amiπo-N'' ,N3-bis(1,3-dihydroxypro- pan-2-amiπo)-2,4,6-triiod-1,3-beπzoldicarboxamid und 18 mg (0.15 mmoi) 4- Dimethyiaminopyridin in 30 ml Dimethyiacetamid gibt man bei 0 βC portionsweise 8.99 g (88.06 mmoi) Essigsäureanhydrid. Man rührt über Nacht bei Raum- temperatur, gibt 10 ml Methanol zu und rührt eine Stunde Raumtemperatur. Das Gemisch wird im Vakuum zur Trockene eingeengt und der Rückstand an Kieselgεl chromatographiert (Laufmittel: Dichlormethan/ ethanol = 9/1). Ausbeutε: 10.81 g (84 % d. Tn.) eines schwach gelben, glasigen Feststoffs
Eiemεntaranalysε: ber.: C 30.26 H 3.00 N 4.31 1 34.50 gef.: C 30.04 H 3.02 N 4.60 1 34.74
b) N1 ,N3-Bis(1 ,3Hdiacεtoxypropan-2-amiπo)-5-(9,9,9,8,8,7,7-πoπafluor-3-oxa- nonanoyiamino)-2,4,6-triiod-1,3-benzoidicarboxamid
23.0 g (71.40 mmol) der Titelvεrbiπdung aus Beispiel 1b) und Oxaiylchiorid (74.00 mmol, 9.39 g) in 100 ml 1 ,2-Dichlorethan werden 2 h bei 60 βC gerührt Dann gibt man 20.69 g (23.70 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 15a) zu und erhitzt 20 h zum Sieden. Das Gemisch wird im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand an Kieselgεl chromatographiert (Laufmittei: Dichlormethan Methanol = 9/
1).
Ausbeute: 24.27 g (87 % d. Th.) eines schwach geibeπ, glasigen Feststoffs
Elementaranalysε: ber.: C 30.60 H 2.65 N 3.60 I 32.33 F 14.52 gef.: C 30.40 H 2.57 N 3.67 I 32.40 F 14.69 c) N1 ,N3-Bis(1 ,3-diacstoxypropan-2-amiπo)-5-{N-(9,9,9,8,8,7,7-πoπafiuor-3-oxa- noπanoyi)-N-(2,3-dihydroxypropyi)amiπo]-2,4,6-triiod-1 ,3-beπzoidicarboxamid
Zu 19.77 g (16.79 mmol) der Titelverbindung aus Beispiei 15b) in 200 ml Dimethyl- formamid gibt man bei 0 βC unter Rühren portionsweise 0.48 g (20.15 mmol) Natriumhydrid. Nach Beendigung der Wasserstoffentwicklung tropft man 2.23 g (20.15. mmoi) 3-Chlor-1 ,2-propandioi zu und rührt 10 Stunden bei 80 βC. Man gibt 10 ml 1 N Essigsäure zu und dampft das Gemisch im Vakuum zur Trockene ein. Der Rück- stand wird an Kleselgel chromatographiert (Laufmittel: Dichlormethan/ Methanol = 4/1). Ausbeute: 17.02 g (81 % d. Th.) eines schwach gelbεπ, glasigen Feststoffs
Eiemεπtaranaiyse: ber.: C 31.67 H 2.98 N 3.36 I 30.42 F 13.66 gef.: C 31.83 H 3.03 N 3.15 I 30.35 F 13.60 d) N ,N3-Bis(1 ,3-dihydroxyprocan-2-amino)-5-[N-(9,9,9.8,8,7,7-noπafluor-3-oxa- noπaπoyi)-N-(2,3'dihydrcxyprcpy!)amiπo]-2,4,6-triiod-1 ,3-beπzoidicarboxamid
Zu 9.89 g (7.90 mmol) der Titelverbindung aus Beispiεi 15c) in 100 ml Methanoi gibt man 40 ml 2 N Natronlauge und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Man setzt 60 ml Wasser zu und stellt durch Zugabe von Ionenaustauscher IRA 67 (OH"-Form) und IRC 50 (H+-Fαrm) das Leitfähigkeitsmiπimum ein. Man filtriert vom Ionenaustauscher ab und wäscht 2 mal mit Methanol. Die vereinigten Filtrate werdεπ εingεengt und gεfriεrgetrocknet
Ausbeute: 8.39 g (98 % d. Th.) eines farblosen amorphen Feststoffs
Eiemεntaraπaiyse: ber.: C 27.72 H 2.70 N 3.88 I 35.14 F 15.78 gef.: 0 27.53 H 2.61 N 3.90 I 34.90 F 15.50
Beispiel 16 a) 5-(5,5,5,4,4,3,3,2,2-Noπafluoφeπtaπoyiamiπo)-2,4,6-'xijod-isophthaisäure-( - methyK2,3-bis(hydroxyacetyl)-ρropyi]-N'-{2.3-bis(hydroxyacstyi)-propyi]}-diamid
20 g (22,1 mmol) 5-Amiπo-2,4,S-trijod-isαphthalsäure-(N-methyi-N-{2,3-bis(hydroxy- acetyl)-propyfI-N'-{2,3-bis(hydroxyac8tyi)-propyr*}-<-liamid und 15,57 g (55,2 mmoi) Perfiuαrpentaπsäurechiorid werden in 200 ml 1,2-Dichlorethan gelöst und 2 Tage unter Rückfluß erhitzt Man dampft im Vakuum zur Trockne ein und chromatographiert den Rückstand an KJesεigei (Laufmittei= Dichiσrmethaπ/Acetoπ 20:1). Ausbeutε: 17,29 (68 % d. Th.) eines festεn Schaums
Elεmentaranaiyse: ber.: 0 29,23 H 3,86 N 3.65 F 14,86 l 33,09 gef.: C 29,05 H 3.97 N 3,52 F 14,67 I 32,88
b) 5-(5,5,5,4,4,3,3,2,2-Nαπafiuαφentaπoyiamiπo)-2,4,6-trijod-isophthalsäure-(IN- methyl-N-{2,3-diπydroxy)-propyl-N'-(2,3-diπydrαxy)-prαpyi]}-diamid
15,0 g (13,04 mmoi) der Titelverbindung aus Beispiεi 16a werden in 200 ml Methanol gelöst und 80 ml 25 %iger aqu. Ammoniak-Lösung zugεgeben. Man erhitzt
12 Stunden bei 60'C in einem Autoklaven. Man dampft zur Trockne ein und chromatographiert den Rückstand an RP-18 (Laufmittεl= Gradiεnt aus
Wasser Tetrahydrofuran Acεtonitril).
Ausbeute: 13,06 g (91 % d.Th.) eines farblosen Feststoffes Wassergehalt 6,2 %
Eiementaranalysε: ber.: C 23,27 H 3,71 N 4,07 F 16,56 1 36,88 gεf.: C 23,10 H 3,89 N 3,95 F 16,47 I 36,68

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinεn Fαrmεl (I)
RF- 1-(L2-A), (I)
worin bεdeuten:
RF eine perfluoriertε geradkεttige oder verzweigte Kohiεπstcffkettε, mit der Formel
-Cri^nG in der G für ein eπdstäπdiges Fiucr-, Chlcr-, Brom-, Jod- oder Wasserstcffatcm, und π für diε Zahlεn 4-30 steht, L eine dirεktε Bindung, eine geradkettige, verzweigte, gesättigte cder ungesättigte C- Cso-Kohieπstoffkettε, die gegebenenfalls unterbrochεn ist durch 1-10 Sauerstoff ato e, 1-3 Schwefεlatome, 1-5 Sθ2-Gruppeπ, 1-5
NHCSNH-Gruppen, 1-5 NR1-Gruppeπ, wobei
RlWasserstoff oder C1-C20 einen Aikylrest bedeutet der gegebenenfalls unterbrochen ist durch 1-6 Sauerstoffatome, 1-5 -CO-Gruppen, 1-5 -CS- Gruppen, 1-6 -NH-Gruppeπ uπd odεr gegebenenfalls substituiert ist mit 1-
6 Hydroxygruppen, 1-3 -(CH2)p-Cθ2H-Gruppen, wobεi p für die Zahlen von 0-10 steht 1-3 Pheπylεπrεstε, 1-3 -Phεπylεnoxygruppen, die gegebenenfalls substituiert sind mit 1-6 Hydroxygruppen oder 1-6 Cι-C20-Alkoxygi"uppen, 1- 3 Pipεraziπrεste, 1-3 Pheπyirestε, die gegεbeπeπfalls substituiεrt sind mit 1-
5 NR1 R -Gruppeπ, wobei R2uπabhäπgig von R die Bedeutung von R1 hat 1-3 -(CH2)p-C02H- Gruppeπ, 1-5 R -Gruppeπ, 1-5 -C=0-Gruppeπ, 1-5 -C=S-Gruppeπ, 1-5 C C2o-Aikylgruppeπ, 1-3 Gruppen -{(CH2)mO]p-R1, wobei m für die Ziffern 2-3 steht und p und R1 die o. g. Bedeutung haben
2 L"4 eine direkte Bindung, -CO-, -SQr, die Ziffern 1 oder 2 einen Trijodaromaten der allgemeinen Formel II
Figure imgf000046_0001
1 (II) wobei unabhängig voneinander
R3 die gleiche Bedeutung wie R ' hat oder RF-L1-L2- darstellt W die Bindung zu L2 bedeutet X OH, -O"Na* -0"Megiumiπ* oder NR4R5 darstellt
Y OH, -O'Na*. -0"Megiumiπ* oder NR6R7 darstellt, wobei
R4, R5, R6, R7 gleich oder verschieden voneinander sein können und R3- -(CHj pCOOH, wobei p für die Zahien von 0-10 steht Wasserstoff, eine geradkettige oder vεrzweigte C1-C20- Alkylgruppe darsteilen, wobei die Alkyigruppe durch 1-6 Sauerstoffatome unterbrochen und oder durch 1-6 . Hydroxygruppen substituiert sein kann oder die Reste R4 und R5 sowie R6 und R7 mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, der gεgebeπenfalls mit 1-3 Hydroxygruppen substituiert sεin kann oder A einen Trijodaromaten der allge εiπen Forme! III
Figure imgf000047_0001
wobei unabhängig voneinander
R3 die gleiche Bedeutung wie R hat oder RP-L^L2- darstellt ^ die Bindung zu L2 bedeutet
Ra, R9 gieich oder verschieden voneinander sein können und R3,-(CH2)pCOOH, wobei p für die Zahlen von 0-10 steht Wasserstoff, eine geradkettigε oder verzweigte Cι-C2α-Alkylgruppe darstεllεπ, wobεi die Alkyfgruppε durch 1-6 Sauerstoffatome unterbrochen und oder durch 1-6 Hydroxygruppen substituiert sein kann
oder
einen Trijodaromaten der allgemeinen Formel IV
Figure imgf000047_0002
wobei unabhängig voπeiπaπdεr R3 die gleiche Bedeutung wie R1 hat oder RF-L1 darstellt AΛ/ die Bindung zu L2 bedeutεt
X OH, -0"Na*, -0"Megiumin* odεr NR4R5 darstellt
R4, R5, R6, R7 die o. g. Bedεutung haben oder einen Trijodaromaten der allgemεiπεπ Formel V
Figure imgf000048_0001
wobei unabhängig voneinander
R3 die gleichε Bedeutung wie R1 hat oder RF-L1 darstellt W die Bindung zu L2 bedεutεt X OH, -O"Na*. -CMεglumin* oder NR4R5 darstellt
R4, R5, R8, R9 die o. g. Bedeutung habεn
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß G in der Formel -CnF2nG ein Fluoratom bedeutet.
3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 odεr 2, dadurch gεkεnnzεichnεt, daß π in der Formel -CnF^G für die Zahlen 4-15 steht.
Verbinduπgεn gεmäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekeππzεichnεt, daß L1 εinε direkte Bindung oder einen geradkettigen CrCis-Alkylrest, vorzugswεise einen C C ^-Aikylrest, bedeutεt, dεr wiε in Anspruch 1 aπgεgεbεn gegebeπεnfails untεrbrocheπ odεr substituiεrt sein kann.
. Verbindungen gemäß Anspruch 4, dadurch gekeππzeichπεt. daß dεr Alkyirεst unterbrochen ist durch 1-4 Sauerstoffatome, 1-2 Schwefeiatome, 1-3 S02-Gruppeπ und/odεr 1-3 NR1 -Gruppen.
Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß A einen Trijodaromaten der allgemeinen Formel II bedeutet.
7. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß R Wasserstoff oder einen C -Cιo-Alkylrest bedeutεt, der wie in Anspruch 1 angegeben gegebenenfalls unterbrochen oder substituiert sein kann.
8. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß R3 Wasserstoff oder einen Cι-Cιo-Alkylrest bedeutet, der gegebenεnfalls untεrbrcchen ist durch 1-3 Sauerstαffatαme und/oder 1-2
CO-oder S02-Gruppeπ und/oder substituiεrt ist durch 1-3 Hydroxygruppεπ.
9. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß R3 RF-L'-L2-bedeutet, vorzugsweise C4F9CO-, C8F17S02- oder
CnF∑n-tCH∑CH«. wobei π 4 bis 15 bedeutet
10. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekεnnzεichnet, daß R4-R3 unabhängig voneiπaπdεr Wasserstoff oder Cι-C1Q-Alkyl darstellen, wobei die Alkylgruppe durch 1-6 Sauerstoffatome unterbrochen und/oder durch 1-6 Hydroxygruppen substituiert ist.
1. Verfahren zur Herstellun von Verbindungen der allgemeinen Formei I mit A in der Bedeutung der allgemeinen Formei II, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel 10
Figure imgf000050_0001
(10)
worin R3 X und Y die o. g. Bedeutung πaceπ. mit Verbiπdungne der allgemeinen Formel 11
Figure imgf000050_0002
(11)
worin RF und L1 die o. g. Bedeutung haben und Nu ein Nucleofug bedεutet, in einem organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch umsetzt.
12. Verfahren gemäß Anspruch 11 , dadurch gekennzeichnet daß die Umsetzung in dem organischen Lösungsmittel oder Lösungs- mittεlgεmisch unter Zusatz von Basen erfolgt
13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I mit A in der Bedeutung der allgemeinen Formel III, dadurch gekenπzeichπεt, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel 15
Figure imgf000051_0001
worin Hai Chlor bedeutet und R3, R3 in der o. g. Bedeutung steht mit Verbindungen der allgemeinen Formel 18
HR~N-L -Rr (18)
worin Rr, L1 und R3 die o. g. Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise umsetzt.
14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I mit A in der Bedeutung der allgemeinen Formel IV, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel 16
Figure imgf000051_0002
(16)
worin Hai, X, R° und R' die o. g. Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel 18
HR3N-L'-RF (18)
worin R , L und R die o. g. Bedeutung haben, in an sich bekanπtεr Weise umsetzt.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formei I mit A in der Bedeutung der allgemeinen Formel V, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel 17
Figure imgf000052_0001
worin Hai , X, R3 und R3 die o.g. Bedeutung haben mit Verbindung der allgemeinen Formel 18
HR3N-L'-Rr (18)
worin Rr, L und R die o.g. Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise umsetzt.
16. Verfahren gemäß den Ansprüchen 11 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß vorhandene Schutzgruppeπ nach der Umsetzung abgespalten werdεπ.
17. Verwendung von mindestens einer physiologisch verträglichen Verbindung gemäß der Ansprüche 1 bis 10 als Kontrastmittel in der Röntgendiagπostik.
18. Verwendung von mindestens einer physiologisch verträglichen Verbindung gemäß der Ansprüche 1 bis 10 als Kontrastmittel für die 9F-NMR-Diagnostik oder-Spektroskopie.
19. Verwendung gemäß der Ansprüche 17 und 18 für die kombinierte Röπtgeπ- uπd NMR-Diagπostik.
20. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 17, 18 oder 19 zur Darstellung des Intravasairaumes, der Leber, des Galleπganges, des Gastrointestiπaltraktes oder der Lymphbahπen.
21. Verwendung von mindestens einer physiologisch verträglichen Verbindung gemäß der Ansprüche 1 bis 10 als Kontrastmittel in der Ultraschalldiagnostik.
22. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 17 bis 20 von mindestens einer physiologisch verträglichen Verbindung gemäß der Ansprüche 1 bis 10 zusammen mit Kontrastmitteln auf der Basis von Schwermetallcheiateπ.
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