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WO1999045012A1 - Procede de production de derives d'avermectine b¿1? - Google Patents

Procede de production de derives d'avermectine b¿1? Download PDF

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WO1999045012A1
WO1999045012A1 PCT/JP1999/001001 JP9901001W WO9945012A1 WO 1999045012 A1 WO1999045012 A1 WO 1999045012A1 JP 9901001 W JP9901001 W JP 9901001W WO 9945012 A1 WO9945012 A1 WO 9945012A1
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WO
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substituted
general formula
unsubstituted
same
hydroxyl
Prior art date
Application number
PCT/JP1999/001001
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English (en)
French (fr)
Inventor
Shiro Terashima
Tadashi Katoh
Etsuko Saitoh
Original Assignee
Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
Sagami Chemical Research Center
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Filing date
Publication date
Application filed by Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd., Sagami Chemical Research Center filed Critical Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/12—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D493/20—Spiro-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a manufacturing method suitable for industrial production of Eibameku Chin B 1 derivatives are veterinary anthelmintic ivermectin and its raw material.
  • Ivamectin an animal anthelmintic agent represented by [Antimicrobial Agents and Chemotherapy]
  • Evamectin B la represented by the following formula (V ila)
  • the method for converting an aivamectin B 2a derivative into an aivamectin B la derivative is as follows: 1) A method for thermally decomposing an 23-0- (4-methoxyphenoxyloxythiocarbonyl) aivamectin B 2a derivative [tetrahedron. (Tetrahedron Lett.), 23, 2377-2378 (1982)], 2) Oxidative cleavage of C22 and C23 positions with 5,4 "-bis (O-t-butyldimethylsilyl) eivamectin B 2a derivative A method for reconstructing a spiro ring system (EP 0, 428, 286) has been reported.
  • a method for obtaining an ibamectin derivative by directly removing the hydroxyl group at the C23 position of the aivamectin B 2a derivative includes a method of preparing a 23-O— (4-methoxyphenoxyloxycarbonyl) aivamectin B 2a derivative by hydrogenating triptyltin. [Tetrahedron Lett., 2372-2378 (1982)], but is not suitable as an industrial production method because highly toxic triptyltin hydride is used. It is.
  • An object of the present invention is to provide a production method suitable for industrial production of an anthelmintic agent for animals, ibamectin, and an aivamectin Bi derivative as a raw material for producing the same. Disclosure of the invention
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (I):
  • R 1 represents a substituted or unsubstituted lower alkylsulfonyl or a substituted or unsubstituted arylsulfonyl
  • R 2 and R 3 are the same or different and represent a hydroxyl-protecting group
  • R 4 Represents a methyl or ethyl
  • 23-O-sulfonyl eivamectin B 2 derivative represented by the general formula (II) which is subjected to a desulfonate reaction in the presence of a dibasic acid diammonium.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (IV):
  • R 4 has the same meaning as described above.
  • the alkyl in the substituted or unsubstituted alkylsulfonyl represents a linear or branched alkyl having 1 to 8 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl. , Sec-butyl, tert-butynole, pentinole, isopentinole, neopentinole, 2-pentinole, 3-pentyl, hexyl, heptyl, octyl, 2-ethylpropyl, 2-methylpentyl, 2-ethylbutyl, 2-ethylpentyl, etc. .
  • aryl in the substituted or unsubstituted arylsulfonyl examples include phenyl, naphthyl, anthryl and the like.
  • Substituents on substituted alkylsulfonyl include one to three halogen atoms.
  • substituent of the substituted arylsulfonyl include 1 to 3 halogen atoms, nitro, and alkyl.
  • halogen atom include fluorine, chlorine, bromine, and iodine atoms.
  • alkyl include those similar to the above.
  • R 1 preferred specific examples include, as substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, methanesulfonyl, chloromethanesulfonyl, bromomethanesulfonyl, trifluoromethanesulfonyl, and the like.
  • substituted arylsulfonyl include benzenesulfonyl, p-chlorobenzenesensolephoninole, p-bromobenzenesnorefoninole, p-nitrobenzenesulfonyl, p-toluenesulfonyl and the like.
  • hydroxyl-protecting group those usually used as a hydroxyl-protecting group can be used, and examples thereof include benzyl, p-chlorobenzyl, trityl, and t-butyl, and preferably, trimethylsilyl and t-butyl.
  • Alkyl- or aryl-substituted silyls such as butyldimethylsilyl, triethylsilyl, triisopropylsilyl, t-butyldiphenylsilyl and the like can be mentioned. Among them, t-butyldimethylsilyl is more preferably used.
  • alkyl or aryl represents the same as above.
  • Compound (III) has the general formula (VII)
  • R 4 is as defined above.
  • R 4 is is Eibamekuchin B 2a ones Echiru, also, R 4 is is Eibamekuchin B 2b as methyl
  • Compound (I) can be prepared by substituting a sulfonyl substituted or unsubstituted at the C23 hydroxyl group of compound (III) by a known method, for example, TW Green (Greene) et al., Protective Groups 'in' Organic Synthesis (Protective Synthesis). Groups in Organic Synthesis) Second Edition, John-Wiley & Sons, New York, 1991, p117-118.
  • the compound (VII) (Eivamectin B 2a or B 2b ) as a raw material can be obtained as a secondary metabolite of an actinomycete belonging to the genus Streptomyces. ([Anti-micro vial. Agent 'and' Chemotherapy
  • the compound (VII) is typically remain force mixture obtained as a mixture containing Eibamekuchin B 2 a and Eibamekuchin B 2 b, it may be used as a raw material for the production method of the present invention.
  • the Eibamekuchin B 2 a or Eibamekuchin B 2 b may be as a raw material for manufacturing methods of the present invention isolated.
  • examples of the dibasic acid diammonium used in the desulfonate reaction include dicarboxylic acid di (quaternary ammonium), and in particular, the compound represented by the general formula (V)
  • R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , shaku ⁇ !! are the same or different and are alkyl, cycloalkyl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted Or an unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted heterocyclic group,
  • X is a single bond, methylene, alkylidene, hydroxyl-substituted or unsubstituted alkylene, cycloalkylene, substituted or unsubstituted alkenylene, substituted or unsubstituted Alkynylene or a substituted or unsubstituted arylene) is preferably used.
  • the alkyl includes a linear or branched alkyl having 1 to 15 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyline, butynole, sec-butyl. Tert-butyl, pentynole, isopentinole, neopentyl, hexyl, heptyl, octinole, decyl, dodecinole, pentadodecyl and the like.
  • cycloalkyl having 3 to 12 carbon atoms, for example, cyclopropyl, cycloalkyl Pentyl, cyclohexyl, cyclododecanyl, decalyl and the like.
  • aralkyl include those having 7 to 15 carbon atoms, such as benzyl, phenethyl, and naphthylmethyl.
  • aryl and arylene portion of arylene examples include phenyl, naphthyl, and antril.
  • heterocyclic group examples include an aromatic heterocyclic group and a saturated or partially unsaturated heterocyclic group.
  • aromatic heterocyclic group examples include a 5-membered or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 nitrogen atoms, a fused bicyclic aromatic heterocyclic group composed of 5 and 6 members, or Examples include 6-membered and 6-membered fused bicyclic aromatic heterocyclic groups.
  • Specific examples include pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, naphthyridinyl, and pyrrolyl.
  • saturated or partially unsaturated heterocyclic group examples include a 5-membered, 6-membered or 7-membered monocyclic heterocyclic group, a 6-membered and 6-membered condensed heterocyclic group, and the like.
  • Alkylidene includes those having 2 to 8 carbon atoms, for example, ethylidene, propylidene, butylidene, pentylidene, hexylidene, otatilidene and the like.
  • alkylene examples include straight or branched ones having 2 to 8 carbon atoms, for example, ethylene, propylene, butylene, pentylene, hexylene, octylene and the like.
  • cycloalkylene examples include those having 3 to 8 carbon atoms, for example, cyclopropylene, cyclobutylene, cyclopentylene, cyclohexylene, cyclooctylene and the like.
  • Alkenylene includes straight or branched ones having 2 to 8 carbon atoms, such as ethenylene, propenylene, butenylene, octenylene and the like.
  • Alkynylene includes straight or branched ones having 2 to 8 carbon atoms, such as ethynylene, propynylene, butynylene, octynylene and the like.
  • Examples of the substituent of the substituted aralkyl, aryl, heterocyclic group, alkenylene, alkynylene or arylene include the same or different one to three halogens or alkoxy.
  • the halogen may be the same as described above.
  • Examples of the alkyl moiety of the alkoxy include the same alkyl groups as those described above.
  • Specific examples of the substituted aralkyl include 4-methoxybenzyl and 4-chloromethyl benzyl.
  • Specific examples of the substituted aralkyl include 4-methoxyphenyl,
  • hydroxyl-substituted alkylene refers to alkylene substituted with 1 to 3 hydroxyl groups.
  • the compound (V) preferably, bis (oxalate oxalate), bis (malonate) (tetrabutynoleammonium), bis (methylenomalonate)
  • tetrabutylammonium salt is preferred, and bis (tetrabutylammonium) oxalate is more preferably used.
  • Compound (V) can be obtained by purchasing a commercially available product or by synthesizing it by a known method.
  • bis (tetrabutylammonium oxalate) can be obtained by using hydroxytetrabutylammonium hydroxide. It can be obtained by neutralizing the aqueous solution with oxalic acid dihydrate, concentrating to dryness, and azeotropically evaporating with toluene to completely remove water (Tetrahedron Lett. ), 111-113 (1972)] Further, other dibasic acid diammonium can be prepared in substantially the same manner.
  • dibasic acids Jianmoniumu relative to compound (I) (2 3- O- sulfonyl Rays fit cutin B 2 derivatives) used 1-5 0 equivalents, preferably 2-2 0 equivalent, more preferably 10 equivalent is used.
  • the desulfonate reaction is carried out in a solvent, and any solvent can be used as long as it does not participate in the reaction.
  • the reaction solvent include ketones such as acetone and ethyl methyl ketone, ethers such as acetonitrile, tetrahydrofuran, 1,2 dimethyloxetane and dioxane, aromatic compounds such as benzene, toluene and xylene, and pyridine.
  • fatty acid esters such as ethyl acetate, and alcohols such as isopropyl alcohol and t-butyl alcohol.
  • aromatic compounds such as benzene and toluene and alcohols such as t-butyl alcohol are preferable.
  • benzene, toluene, ethyl acetate and t-butyl alcohol are preferable, and t-butyl alcohol is more preferably used.
  • the reaction is usually performed at 150 to 120 ° C, preferably at 10 to 60 ° C, and more preferably at 10 to 60 ° C.
  • Protecting groups for the C5 and C4 "hydroxyl groups of the compound (II) obtained by the desulfonate reaction can be determined by known methods, for example, TW Green et al., Protective Gnorapes in Organic Synthesis. (Protective Groups in Organic Synthesis) 2nd edition, John-Wiley & Sons, New York, 1991, ⁇ 68-86. (VI)
  • R 4 is as defined above. Wherein a is Eibamekuchin B la those wherein R 4 is Echiru, R 4 those methyl and is Eibamekuchin B lb) Eibameku Chin B i a or Eibamekuchin B represented by b can be obtained.
  • the method of the present invention Eibamekuchin from mixed compounds of Eibamekuchin B 2a and Eibamekuchin B 2b B, can also produce a mixture of a and Eibamekuchin B i b, such embodiments are also within the scope of the present invention Things.
  • unreacted raw materials eivamectin B 2a and / or eivamectin B 2b can be recovered after the desulfonate reaction, and the recovered raw material is further subjected to the desulfonate reaction. Can be.
  • Compound (IV) can be produced by hydrogenating the double bond between carbons 22 and 23 according to the method described in the gazette.
  • ivamectin in which R 4 is ethyl / is useful for applications such as an anthelmintic for animals.
  • the hydrogenation reaction conditions are, for example, a range from room temperature to 75 ° C. and atmospheric pressure to about 4 atm using a hydrogenation catalyst with respect to compound (VI) in a molar ratio of 0.05 to 0.5. It is preferably carried out in a reaction solvent under an ambient hydrogen atmosphere for about 1 to 48 hours.
  • a mixture of Eibamekuchin B i a and Eibamekuchin B i b can also be used as a veterinary anthelmintic agent.
  • Ibamectin can also be produced by reversing the order of the hydroxyl-protecting group deprotection step and the hydrogenation reaction step, in which case it can be carried out under the same reaction conditions as described above.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline in that order, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained crude product was subjected to preparative thin-layer silica gel chromatography.
  • the production method of the present invention is suitable for industrial production of an aivamectin Bi derivative, which is a raw material for producing an animal anthelmintic agent, ibamectin.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

明 細 書
エイバメクチン B 1誘導体の製造方法 技術分野
本発明は、 動物用駆虫剤アイバメクチンおよびその製造原料であるエイバメク チン B 1誘導体の工業的製造に適した製造方法に関する。 背景技術
式 （ I Va)
Figure imgf000003_0001
で表される動物用駆虫剤アイバメクチン [アンチミクロパイアル ·エージェン ッ ·アンド ·ケモセラヒ一 (Antimicrobial Agents and Chemotherapy) ,
15, 372(1979) ] は、 ストレプトマイセス属に属する放線菌の二次代謝産物とし て得られる式 （V i a)
Figure imgf000003_0002
で表されるエイバメクチン Bl aと下記の式 （V i l a)
Figure imgf000004_0001
で表されるエイバメクチン B2aとの混合物から再結晶等によりエイバメクチン Blaを単離し、 その炭素 22〜23位間の二重結合を水素化することによって製造 されている [ジャーナル'ォブ 'メデイシナル 'ケミストリー（J. Med.
Chem. ) , 23, 1134 (1980) ] 。
従来、 不要で廃棄されていたエイバメクチン B 2 aの 23位の水酸基を脱水して 炭素 22〜23位間に二重結合が導入できれば不要なエイバメクチン B2aを有用な エイバメクチン Bl aに変換できるため、 この変換について、 多くの試みがなさ れてきた。
エイバメクチン B2a誘導体をエイバメクチン Bl a誘導体に変換する方法とし ては、 1) 23—0— （4—メ トキシフエ二ルォキシチォカルボニル） エイバメ クチン B2a誘導体を熱分解する方法 [テトラへドロン . レタ一ズ (Tetrahedron Lett. ),23, 2377-2378 (1982)] 、 2) 5, 4"—ビス （O— t—ブチルジメチル シリル） エイバメクチン B2a誘導体で C22および C23位を酸化的に開裂後、 ス ピロ環システムを再構築する方法 （EP 0, 428, 286) が報告されている。
しかしながら 1) の方法では熱分解反応時に反応温度 180°C以上が必要であ ること、 また、 2) の方法では多段階であることに加えて、 リチウムへキサメチ ルジシラジド、 四酢酸鉛等の工業的製造には不適である試薬を用いているという 問題点がある。 また、 エイバメクチン B 2 a誘導体の C 23位の水酸基を直接除去してアイバメ クチン誘導体を得る方法としては、 2 3— O— （4ーメ トキシフエ二ルォキシチ ォカルボニル） エイバメクチン B 2 a誘導体を水素化トリプチルスズでラジカル 還元する方法 [テトラへドロン · レターズ (Tetrahedron Lett. ) , 2377- 2378 (1982) ] が報告されているが、 毒性の高い水素化トリプチルスズを用いる ため、 工業的な製造方法としては不適当である。
本発明の目的は、 動物用駆虫剤アイバメクチンおよびその製造原料であるエイ バメクチン B i誘導体の工業的製造に適した製造方法を提供することにある。 発明の開示
本発明は、 一般式 （I )
Figure imgf000005_0001
(式中、 R 1は置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニルまたは置換もしく は非置換のァリールスルホニルを表し、 R 2および R 3は同一または異なって水 酸基の保護基を表し、 R 4はメチルまたはェチルを表す） で表される 2 3—O— スルホニルエイバメクチン B 2誘導体を二塩基性酸ジアンモニゥムの存在下、 脱 スルホン酸反応させることを特徴とする一般式 （I I )
Figure imgf000006_0001
(式中、 R2、 R3および R4は、 前記と同義である） で表されるェ
B i誘導体の製造方法を提供する。
また、 本発明は、 一般式 （I I I)
Figure imgf000006_0002
(式中、 R2、 R3および R4は前記と同義である） で表されるエイバメクチン B2誘導体の C 23位の水酸基に置換または非置換のスルホニルを導入し、 —般式 （ I )
Figure imgf000006_0003
(式中、 R R2、 R3および R4は前記と同義である） で表される 23— O - スルホニルエイバメクチン B2誘導体を得、 さらにこれを二塩基性酸ジアンモ: ゥムの存在下、 脱スルホン酸反応させることを特徴とする一般式 （I I)
Figure imgf000007_0001
(式中、 R2、 R3および R4は、 前記と同義である） で表されるェイノ
B i誘導体の製造方法を提供する。
また、 本発明は、 一般式 （I)
Figure imgf000007_0002
(式中、 R R2、 R3および R4は前記と同義である。 以降、 化合物 （I) と 表現する。 他の式番号の化合物についても同様に表現することもある） で表され る 23— O—スルホニルエイバメクチン B 2誘導体も提供する。
本発明は、 一般式 （ I V)
Figure imgf000008_0001
(式中、 R4は、 前記と同義である） で表される化合物の製造方法において、 一般式 （ I )
Figure imgf000008_0002
(式中、 R R2、 R3および R4は、 前記と同義である） で表される 23—O —スルホニルエイバメクチン B2誘導体を二塩基性酸ジアンモニゥムの存在下、 脱スルホン酸反応させることを特徴とする一般式 （I I)
Figure imgf000008_0003
(式中、 R 2、 R 3および R 4は、 前記と同義である） で表されるエイバメクチン B i誘導体を製造する工程を含む製造方法も提供する。
一般式中の定義において、 置換もしくは非置換のアルキルスルホニルにおけ るアルキルは、 直鎖または分岐状の炭素数 1〜8のアルキルを表し、 例えば、 メ チル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチノレ、 ペンチノレ、 イソペンチノレ、 ネオペンチノレ、 2 ンチノレ、 3—ぺ ンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル、 2—ェチルプロピル、 2—メチルペン チル、 2—ェチルブチル、 2—ェチルペンチル等が挙げられる。
また、 置換もしくは非置換のァリールスルホニルにおけるァリールとして、 例えば、 フエニル、 ナフチル、 アントリル等が挙げられる。
置換アルキルスルホニルの置換基として、 1〜3個のハロゲン原子が挙げら れる。 また、 置換ァリールスルホニルの置換基として、 1〜3個のハロゲン原子、 ニトロ、 アルキルが挙げられる。 ここで、 ハロゲン原子としてフッ素、 塩素、 臭 素、 ヨウ素の各原子等が挙げられる。 また、 アルキルとして、 前記と同様なもの が挙げられる。
一般式中において、 R 1の好ましい具体例として、 置換もしくは非置換のアル キルスルホニルとして、 メタンスルホニル、 クロロメタンスルホニル、 ブロモメ タンスルホニル、 トリフルォロメタンスルホニル等が挙げられ、 また、 置換もし くは非置換のァリールスルホニルとして、 ベンゼンスルホニル、 p—クロ口ベン ゼンスノレホニノレ、 p—ブロモベンゼンスノレホニノレ、 p—二トロベンゼンスルホ二 ノレ、 p—トルエンスルホニル等が挙げられる。
水酸基の保護基として、 通常、 水酸基の保護基として用いられるものが使用可 能であり、 ベンジル、 p—クロ口ベンジル、 トリチル、 t一ブチル等が挙げられ るが、 好ましくは、 トリメチルシリル、 t—プチルジメチルシリル、 トリェチル シリル、 トリイソプロビルシリル、 tーブチルジフエニルシリル等のアルキルま たはァリールで置換されたシリルが挙げられ、 中でも、 t—ブチルジメチルシリ ルがより好ましく使用される。 ここで、 アルキルまたはァリールは、 前記と同様 なものを表す。 化合物 （ I I I ) は、 一般式 （V I I)
Figure imgf000010_0001
(式中、 R 4は前記と同義である。 R4がェチルのものがエイバメクチン B2aで あり、 また、 R4がメチルのものがエイバメクチン B2bである） で表される化合 物の C 5位おょぴ C 4" 位の水酸基に公知の方法、 例えば、 T. W. グリーン (Greene)ら、 プロテクティブ .グノレープズ 'イン ·オーガニック ·シンセシス (Protective Groups in Organic Syntnesis)第 2版、 シヨン一ウィリーアントケ ンズ出版（John- Wiley & Sons)、 ニューヨーク、 1991， p 68- 86.記載の方法に準じ て、 前記したような水酸基保護基を導入することにより得ることができる。 水酸 基の保護基は、 化合物 （V I I) の C5位および C4"位の水酸基に一段階また は複数の段階で導入することができる。 また、 水酸基の保護基の導入後において、 反応液に対して抽出、 シリカゲル力ラムクロマトグラフィ一等の精製操作を行レヽ、 化合物 （I I I) を得た後、 さらに次のスルホニルの導入を行うのが好ましい。 化合物 （I) は、 化合物 （I I I) の C 23位の水酸基に置換または非置換の スルホニルを公知の方法、 例えば、 T. W. グリーン（Greene)ら， プロテクティ ブ ·グループズ 'イン 'オーガニック ·シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis)第 2版、 ジョン一ウィリーアンドサンズ出版（John- Wiley & Sons) , ニューヨーク、 1991, ρ117-118. 記載の方法に準じて導入することによ り得ることができる。
また、 原料である化合物 （V I I) (エイバメクチン B2aまたは B2b) はス トレブトマイセス属に属する放線菌の二次代謝産物として得ることができる ( [アンチミクロバイアル.エージェンッ 'アンド 'ケモセラピー
(Antimicrobial Agents and Chemotherapy) , 15, 361 (1979) , ァンチミクロバイァ ノレ ·エージェンッ .アンド.ケモセラピー（Antimicrobial Agents and
Chemotherapy) , 15, 368 (1979) ) ] 。 前記の方法では、 化合物 （V I I ) は、 通常、 エイバメクチン B 2 aおよびエイバメクチン B 2 bを含む混合物として得られる力 混合物のまま、 本発明の製造法の原料として使用してもよい。
また、 これら混合物より再結晶、 シリカゲルクロマトグラフィー等の精製操作 を行い、 エイバメクチン B 2 aまたはエイバメクチン B 2 bを単離して本発明の製 造法の原料としてもよい。
本発明の方法において、 脱スルホン酸反応で用いられる二塩基性酸ジアンモニ ゥムとしては、 ジカルボン酸ジ （四級アンモニゥム） が挙げられ、 とくに一般式 (V)
(^^^^^(^R^R1 ^12^) (OOC-X-COO" )
(V)
(式中、 R 5、 R 6、 R 7、 R 8、 R 9、 R 1 0、 尺 ぉょび！^ は、 同一または異 つて、 アルキル、 シクロアルキル、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もし くは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、 Xは単結合、 メチレン、 アルキリデン、 水酸基置換もしくは非置換のアルキレン、 シクロアル キレン、 置換もしくは非置換のアルケニレン、 置換もしくは非置換のアルキニレ ン、 または置換もしくは非置換のァリーレンを表す） で表されるジカルボン酸ジ (四級アンモニゥム） が好ましく使用される。
一般式 （V) の式中の定義において、 アルキルとして、 炭素数 1〜1 5の直 鎖状または分岐状のものが挙げられ、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソ プロピノレ、 ブチノレ、 sec—ブチル、 tert—ブチル、 ペンチノレ、 イソペンチノレ、 ネ ォペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチノレ、 デシル、 ドデシノレ、 ペンタドデシ ル等が挙げられる。
シクロアルキルとして、 炭素数 3〜 1 2の、 例えば、 シクロプロピル、 シク 口ペンチル、 シクロへキシル、 シクロドデカニル、 デカリル等が挙げられる。 ァラルキルとして、 炭素数 7〜1 5の、 例えば、 ベンジル、 フエネチル、 ナ フチルメチル等が挙げられる。
ァリールまたはァリーレンのァリール部分として、 フエニル、 ナフチル、 ァ ントリル等が挙げられる。
複素環基として、 芳香族複素環基および飽和または一部不飽和の複素環基が 挙げられる。
芳香族複素環基として、 例えば、 窒素数 1〜4を含む 5員または 6員の単環 性芳香族複素環基、 5員と 6員とからなる縮合 2環性芳香族複素環基、 または 6 員と 6員とからなる縮合 2環性芳香族複素環基等が挙げられ、 具体例として、 ピ リジル、 ピラジニル、 ピリ ミジニル、 ピリダジニル、 キノリニル、 イソキノリニ ル、 フタラジニル、 キナゾリニル、 キノキサリニル、 ナフチリジニル、 ピロリル、 ピラゾリル、 イミダゾリル、 トリアゾリル、 テトラゾリル、 チェニル、 フリル、 チアゾリル、 ォキサゾリル、 インドリル、 インダゾリル、 ベンゾイミダゾリル、 ベンゾトリァゾリル、 プリ二ル等を包含する。
飽和または一部不飽和の複素環基として、 例えば、 5員、 6員または 7員の 単環性複素環基、 6員と 6員とからなる縮合複素環基等が挙げられ、 具体例とし て、 ピロリジニル、 ピぺリジノ、 ピペラジニル、 モルホリノ、 チオモルホリノ、 ホモピペリジノ、 ホモピペラジニル、 テトラヒ ドロピリジニル、 テトラヒ ドロキ ノリニル、 テトラヒドロイソキノリニル等を包含する。
アルキリデンとして、 炭素数 2〜 8のものが挙げられ、 例えば、 ェチリデン、 プロピリデン、 ブチリデン、 ペンチリデン、 へキシリデン、 オタチリデン等が挙 げられる。
アルキレンとして、 直鎖または分岐状の炭素数 2〜 8のものが挙げられ、 例 えば、 エチレン、 プロピレン、 ブチレン、 ペンチレン、 へキシレン、 ォクチレン 等が挙げられる。
シクロアルキレンとして、 炭素数 3〜 8のものが挙げられ、 例えば、 シクロ プロピレン、 シクロブチレン、 シクロペンチレン、 シクロへキシレン、 シクロォ クチレン等が挙げられる。 アルケニレンとして、 直鎖または分岐状の炭素数 2〜 8のものが挙げられ、 例えば、 ェテニレン、 プロぺニレン、 ブテニレン、 ォクテ二レン等が挙げられる。 アルキニレンとして、 直鎖または分岐状の炭素数 2〜8のものが挙げられ、 例え ば、 ェチニレン、 プロピニレン、 ブチニレン、 ォクチ二レン等が挙げられる。 置換ァラルキル、 ァリール、 複素環基、 アルケニレン、 アルキニレンまたは ァリーレンの置換基として、 同一または異なって 1〜 3個のハロゲンまたはアル コキシが挙げられる。 この場合、 ハロゲンとして、 前記と同様のものが挙げられ る。 また、 アルコキシのアルキル部分として、 前記のアルキルと同様のものが挙 げられる。 置換ァラルキルの具体例として、 4—メ トキシベンジル、 4—クロ口 ベンジル等が挙げられ、 置換ァリールの具体例として、 4ーメ トキシフエ二ル、
4一クロ口フエニル等が挙げられる。
また、 水酸基置換のアルキレンは、 1〜 3個の水酸基で置換されたアルキレン を表す。
化合物 （V) の具体例として、 好ましくは、 しゅう酸ビス （テトラプチルアン モニゥム） 、 マロン酸ビス （テトラブチノレアンモニゥム） 、 メチノレマロン酸ビス
(テトラブチルアンモニゥム） 、 ェチルマロン酸ビス （テトラブチルアンモニゥ ム） 、 ブチルマロン酸ビス （テトラブチルアンモニゥム） 、 こはく酸ビス （テト ラブチルアンモニゥム） 、 D—もしくは L—酒石酸ビス （テトラブチルアンモニ ゥム） 、 1， 3—プロパンジカルボン酸ビス （テトラブチルアンモニゥム） 、 フ マル酸ビス （テトラブチルアンモニゥム） 、 マレイン酸ビス （テトラブチルアン モニゥム） 、 アセチレンジカルボン酸ビス （テトラブチルアンモニゥム） 、 1， 2—シクロプロパンジカルボン酸ビス （テトラブチルアンモニゥム） 、 1， 2— シクロペンタンジカルボン酸ビス （テトラブチルアンモニゥム） 、 1， 2—シク 口へキサンジカルボン酸ビス （テトラブチルアンモニゥム） 、 フタル酸ビス （テ トラブチルアンモニゥム） 、 テレフタル酸ビス （テトラブチルアンモニゥム） ま たはナフタレンジカルボン酸ビス （テトラプチルアンモニゥム） 等あるいは前記 のジカルボン酸の他の四級アンモニゥム塩を挙げることができるが、 中でも、 テ トラブチルアンモニゥム塩が好ましく、 さらにはしゅう酸ビス （テトラブチルァ ンモニゥム） がより好ましく使用される。 化合物 （V) の入手方法としては、 市販品を購入または公知の方法により合成 して得ることが可能であり、 例えば、 しゅう酸ビス （テトラプチルアンモニゥ ム） は、 水酸ィヒテトラプチルアンモニゥム水溶液をしゆう酸二水和物で中和後濃 縮乾固し、 トルエンと共沸して水分を完全に除去することにより得ることができ る （テトラへドロン ' レターズ (Tetrahedron Lett. ) , 111-113 (1972) ] 。 また、 他の二塩基性酸ジァンモニゥムもほぼ同様にして調製できる。
脱スルホン酸反応においては、 二塩基性酸ジアンモニゥムは、 化合物 ( I ) ( 2 3— O—スルホニルエイバメクチン B 2誘導体） に対して、 1〜5 0 当量用いられ、 好適には 2〜 2 0当量、 さらに好適には 1 0当量用いられる。 脱 スルホン酸反応は溶媒中で行われるが、 溶媒として反応に関与しないものであれ ばいかなるものも使用することできる。 反応溶媒として、 例えば、 アセトン、 ェ チルメチルケトン等のケトン類、 ァセトニトリル、 テトラヒ ドロフラン、 1， 2 ージメ トキシェタン、 ジォキサン等のェ一テル類、 ベンゼン、 トルエン、 キシレ ン等の芳香族化合物類、 ピリジン、 酢酸ェチル等の脂肪酸エステル類、 イソプロ ピルアルコール、 t一ブチルアルコール等のアルコール類が挙げられるが、 中で もベンゼン、 トルエン等の芳香族化合物類、 t一ブチルアルコール等のアルコー ル類が好ましく、 さらに、 ベンゼン、 トルエン、 酢酸ェチル、 t—ブチルアルコ ールが好ましく、 さらには t一ブチルアルコールがより好ましく用いられる。 反 応は、 通常、 一 5 0〜 1 2 0 °Cで行われるが、 好ましくは一 1 0〜 6 0 °Cで行わ れ、 さらに好ましくは 1 0〜6 0 °Cで行われる。
脱スルホン酸反応により得られた化合物 （I I ) の C5位および C 4 " 位水酸 基の保護基を公知の方法、 例えば、 T. W. グリーン (Greene) ら、 プロテクティ ブ · グノレープズ ·イン ·オーガニック ·シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis) 第 2版、 ジョン—ウィリーアンドサンズ出版（John-Wiley & Sons) , ニューヨーク、 1991， ρ 68- 86.記載の方法に準じて、 除去することによ り、 一般式 （V I )
M e ：メチル
(R4は前記と同義である。 ここで R4がェチルのものがエイバメクチン Bl aで あり、 R4がメチルのものがエイバメクチン Blbである） で表されるエイバメク チン B i aまたはエイバメクチン B bを得ることができる。
なお、 本発明の方法により、 エイバメクチン B2aとエイバメクチン B2bの混 合物からエイバメクチン B , aとエイバメクチン B i bの混合物を製造することも でき、 このような態様も本発明の範囲に包含されるものである。
また、 本発明の方法では、 脱スルホン酸反応後、 未反応の原料であるエイバメ クチン B2aおよび またはエイバメクチン B2bを回収可能であり、 回収後の原 料は、 さらに脱スルホン酸反応に付すことができる。
さらに、 エイバメクチン Blaまたはエイバメクチン Blbを用い、 公知の方法 により、 例えば、 ジャーナル ·ォブ ·メディシナル ·ケミストリー（J. Med. Chem.),23, 1134(1980) 、 特開昭 54— 61198号公報に記載の方法に準じて、 その炭素 22〜23位間の二重結合を水素化することにより化合物 （I V) を製造す ることができる。 ここで化合物 （I V) において、 R4がェチ^/であるアイバメ クチンは、 動物用駆虫剤等の用途に有用である。
該水素化反応条件としては、 例えば、 化合物 （VI) に対して、 水素化触媒を 0. 05〜0. 5 (モル比） 使用し、 室温から 75°C、 大気圧から約 4気圧の範 囲の水素雰囲気下で、 反応溶媒中、 約 1〜48時間実施するのが好ましい。
水素化触媒としては、 トリス （トリフエニルホスフィン） 一ロジウム （1) ク 口ライド等が好ましく、 反応溶媒としては、 ベンゼン、 トルエン、 石油エーテル または脂肪族飽和炭化水素等が好ましい。
また、 エイバメクチン B i aとエイバメクチン B i bとの混合物を同様の方法で 水素化して得られたものについても、 動物用駆虫剤として使用することができる。 また、 上記の水酸基の保護基の脱保護工程、 水素化反応工程の順番を逆にして もアイバメクチンを製造することができ、 その場合は上記と同様の反応条件で実 施することができる。 発明を実施するための最良の形態
以下、 実施例および参考例により、 発明を詳細に説明する。 ただし、 本発明 はこれらに限定されるものではない。
参考例 1
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0002
アルゴン雰囲気下、 エイバメクチン B 2 a [化合物 （V i l a) ] ( 9.5 mg, 10.7 / mol ) をジメチルホルムアミ ドー塩化メチレン混合溶媒 （2 : 1) (0.3 mL) に溶解し、 氷冷下、 トリェチルァミン （13.7/zL, 94.2 μιηοΐ ) 、 t-ブチル ジメチルクロロシラン （13.5 mg, 85.6/zmol ) を順次加え、 0 で 3時間攪拌 した後、 冷蔵庫 （5°C) に 64時間放置した。 反応液を酢酸ェチルで希釈した後、 飽和食塩水—水 （1 ： 1 ) 溶液で 2回洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 得られた粗生成物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィ ― (へキサン一酢酸ェチル = 2 ： 1 ) にて精製することにより、 5, 4"—ビス (O— tーブチルジメチルシリル） エイバメクチン B2 a [化合物 （I I I ) ： R2および R3=t-ブチルジメチルシリル、 R4 =ェチル] ( 6.7 mg, 55 % ) を 無色アモルファス固体として得た。
IR (液膜） / c m—1 3525, 3470, 2950, 2930, 2850， 1720, 1460, 1380, 1250, 1165， 1120, 1100， 980, 840, 780 .
'H-NMR (400MHz, CDC13 ) δ =0.08 (3Η, s), 0.10 (3Η, s), 0.13 (6H, s) , 0.89 (9H, s)， 0.93 (9H， s) , 3.14 (1H, t, J = 8.8 Hz) , 3.53 (1H, d, J = 10.1 Hz), 4.05 (1H, s), 4.43 (1H, d, J = 5.5 Hz).
SIMS (TEA + NaCl溶液) (m/z ) :1141 (M - Na) +.
TEA ： トリエタノ一ノレァミン
実施例 1
Figure imgf000018_0001
アルゴン雰囲気下、 参考例 1により得られた 5 , 4〃―ビス （O— t—ブチル ジメチルシリル） エイバメクチン B2a [化合物 （I I I) ： R2および R3= t— ブチルジメチルシリル、 R4=ェチル] (164· 7 mg , 0.144 mmol ) をピリジン
(1.5 ml) に溶解し、 氷冷下、 塩化メタンスルホニル （ 56.0 μし, 0.721 mmol ) を加え、 室温で 6. 5時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈した後、 1%塩酸で 3回、 さらに飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一 （へキサン一酢酸ェチル = 3 ： 1) にて精製することにより 5, 4"-ビス （O— t一ブチルジメチルシリル）一 23— O—メタンスルホニルエイ バメクチン B2a [化合物 （I) '.R1:メタンスルホニル、 R2および R3= t— ブチルジメチルシリル、 R4 =ェチル] (142.9 mg ， 81 % ) を無色ァモルファ ス固体として得た。
IR (液膜） / cm—1 3450, 2960, 2940, 2855, 1720, 1460, 1385, 1340, 1255, 1180, 1125， 1100, 990， 900, 840, 780.
-匿 (400MHz, CDC13 ) ： δ =0.08 (3Η, s)， 0.10 (3H, s)， 0.13 (6H, s)， 0.89 (9H, s)， 0.93 (9H, s), 1.68 (1H, dd, J =15.1, 3.2 Hz), 1.74〜1.84 (5H, m), 3.03 (3H, s), 3.14 (1H， t， J = 8.8 Hz), 3.66〜3.76 (3H, m), 4.05 (1H, s), 4. 3 (1H, d， J = 5.5 Hz).
MS (m/z ) :776 (M— Ole— Ole— OTBDMS) + , 719 (M— Ole— Ole—OTBDMS— t— Bu) 680 (M- Ole- Ole- OTBDMS- MsOH) + , 623 (M- Ole- Ole -OTBDMS- MsOH-t-Bu) TBDMS: t—ブチルジメチルシリル、 MsOH:メタンスルホン酸
Ole ： ォレアンドロシノレ (Oleandrosyl) 基
実施例 2
Figure imgf000019_0001
アルゴン雰囲気下、 しゅう酸ビス （テトラブチルアンモニゥム） （ 43.9 mg , 76.7 μπιοΐ ) を t-ブチルアルコール （ 0.3 mL ) に溶解し、 これに実施例 1で 得られた 5, 4〃一ビス （〇一 t—ブチルジメチルシリル）ー23— O—メタンス ルホニルエイバメクチン B2a [化合物 (I) ： R1:メタンスルホニル、 R2およ び R3= t—ブチルジメチルシリル、 R4=ェチル] (10.5 mg , 8.8 /mol ) を加え、 室温で 16時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈した後、 水、 飽和 食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 得ら れた粗生成物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー.（へキサン一酢酸ェチ ル =3 ： 1) にて精製することにより、 5, 4"—ビス （O— t—ブチルジメチル シリル）エイバメクチン Bla [化合物 （I I) ： R2および R3= t—ブチルジメ チルシリル、 R4 =ェチル] (4. l mg， 43%) を無色アモルファス固体として得 た。 また、 原料である 5, 4〃—ビス （O— t—ブチルジメチルシリル）一 23— O—メタンスルホニルエイバメクチン B2a (3.7 mg , 35 % ) を回収した。
IR (液膜） / cm—1 3460, 2955， 2930, 2900, 2850, 1715, 1460, 1385, 1255， 1120, 1100, 990, 840.
XH-NMR (400MHz, CDC13) ： δ =0.08 (3Η, s), 0.10 (3Η, s), 0.13 (6H, s), 0.89 (9H， s), 0.93 (9H， s), 3.14 (1H， t， J = 8.8 Hz), 4.43〜4.44 (1H, m)， 5.55 (1H, dd， J = 9.9, 2.5 Hz), 5.76 (1H, dd, J = 9.9, 1.7 Hz).
MS (m/z ) :680 (M- Ole- Ole- OTBDMS) +·
TBDMS: t—ブチルジメチルシリル、 Ole ： ォレアンドロシル （Oleandrosyl) 基 実施例 3〜 21
反応条件 （試薬、 溶媒、 温度、 時間） を表 1— 1、 1一 2のように変える以外 は、 実施例 2と同様な方法で反応、 精製を行い、 生成物として 5, 4〃一ビス （O 一 t一プチルジメチルシリル） エイバメクチン B i aを得た。 なお、 各実施例に おいて、 原料である 5, 4"—ビス （O— t—ブチルジメチルシリル） 一 23—0 一メタンスルホニルエイバメクチン B2aを回収した。 目的生成物 （5, 4"—ビ ス （O— t—ブチルジメチルシリル） エイバメクチン Bl a) の収率 （％) およ び原料の回収率 （％) を同じく表 1一 1、 1一 2に示す。
脱スルホン酸反応の反応条件およぴ収率
実施例 触 媒 反応溶媒 温 度 時 間 生成物 原料の
No. ( °C) (時間） 収率 回収率
(%) (%)
3 しゅう酸ビス アセトン ま 1 3 2 4 2 2
(テ卜ラフ"チルアンモニゥム）
4 " ァセトニトリル 1 3 1 5 1 5
5 II テトラヒドロフラン 1 3 1 1 0
6 II 1, 2-シ' トキシ工タン II 1 3 2 1 1 0
7 II 'ンセ、、ン II 1 3 4 3 4 6
8 II トルエン II 1 5 3 0 2 3
9 II ピリシ"ン II 1 3 5 2 0
1 0 II ンセ'ン )1 6 4 3 7 0
1 1 II 卜;レエン II 6 4 3 8 0
1 2 II 麵ェチル II 6 4 3 4 4 8
1 3 II t-フ、、チルアルコ-ル 40 50 7 5 1 0
1 4 II t -フ、、チルアルコ-ル 1 0 0 4 8 0
1 5 II イソフ° pピルアルコール 1 2 0 1 5 6 4
•2 ：脱スルホン酸反応の反応条件おょぴ収率 実施例 触 媒 反応溶媒 温 度 時 間 生成物 原 料 の No. ( °C) (時 収率 回収率 間） (%) (%)
1 6 マロン酸ビス トルエン 曰へ 2 2 1 8 4 0
(テトラフ、'チルアンモニゥム） 50
1 7 こはく酸ビス 曰 1 6 2 5 3 3
(テトラフ"チルアンモニゥム）
1 8 D -酒石酸ビス 〃 室温〜 3 7 1 6 8 0
(テ卜ラフ"チルアンモニゥム） 50
1 9 L -酒石酸ビス " " 1 1 6 9
(テ卜ラフ、 'チルアンモユウム）
2 0 4 2 0 0 温度
2 1 フタ/レ酸ビス !f 室温〜 2 2 1 1 4 7
(テトラフ、'チルアンモニゥム） 50
実施例 22
Figure imgf000023_0001
アルゴン雰囲気下、 5， 4"—ビス （O— t—ブチルジメチルシリル） エイパメ クチン Bl a [化合物 （I I) ： R2および R3= t—ブチルジメチルシリル、 R4 =ェチル] (15.3 mg， 0.014 mmol) をァセトニトリル （ 0.3 mL ) に溶解し、 氷冷下、 ピリジン （ 0.14 mL) およびフッ化水素ピリジン （ 0.14 mL) を加え、 室温で 14時間撹拌した。 反応液に飽和重曹水を加えてエーテルで抽出し、 得ら れた有機層を 3%塩酸、 飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 得られた粗生成物を分取用薄層シリカゲル クロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) にて精製することにより、 エイバメクチン Bl a [化合物 （V i a) ] (8.4 mg, 69 % ) を無色ァモルファ ス固体として得た。 この精製物の1 H-NMR (400MHz, CDC13) は、 エイバメクチン
B , aの標品のものと一致した。 産業上の利用可能性
本発明の製造方法は、 動物用駆虫剤アイバメクチンの製造原料であるエイバメ クチン B i誘導体の工業的製造に適したものである。

Claims

請 求 の 範 囲 一般式 (I)
Figure imgf000024_0001
(式中、 R 1は置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニルまたは置換もしく は非置換のァリ一ルスルホニルを表し、 R 2および R3は同一または異なって水 酸基の保護基を表し、 R4はメチルまたはェチルを表す） で表される 23—O— スルホニルエイバメクチン B2誘導体を二塩基性酸ジアンモニゥムの存在下、 脱 スルホン酸反応させることを特徴とする一般式 （I I)
Figure imgf000024_0002
(式中、 R2、 R3および R4は、 前記と同義である） で表されるエイバメクチン 誘導体の製造方法。
2. 一般式 （I)
Figure imgf000025_0001
(式中、 R R2、 R3および R4は前記と同義である） で表される 23— O— スルホニルエイバメクチン B2誘導体。
3. 一般式 （I I I)
Figure imgf000025_0002
(式中、 R2、 R3および R4は前記と同義である） で表されるエイバメクチン B2誘導体の C 23位の水酸基に置換または非置換のスルホニルを導入し、 一般式 ( I )
Figure imgf000025_0003
(式中、 R1 R2 R3び R4は前記と同義である） で表される 23—0—スル ホニルエイバメクチン B2誘導体を得、 さらにこれを二塩基性酸ジアンモニゥム の存在下、 脱スルホン酸反応させることを特徴とする一般式 （I I)
Figure imgf000026_0001
(式中、 R2 R3および R4は、 前記と同義である） で表されるエイ/
Bt誘導体の製造方法。
4. 一般式 （ I V)
OMe
M e ： メテル (式中、 R4は、 前記と同義である） で表される化合物の製造方法において、 一般式 （ I )
Figure imgf000027_0001
(式中、 R R2、 R3および R4は、 前記と同義である） で表される 23— O ースルホニルエイバメクチン B2誘導体を二塩基性酸ジアンモニゥムの存在下、 脱スルホン酸反応させることを特徴とする一般式 （I I)
Figure imgf000027_0002
(式中、 R2、 R3および R4は、 前記と同義である） で表されるエイバメクチン B,誘導体を製造する工程を含む製造方法。
5. 二塩基性酸ジアンモニゥムが一般式 （V)
Figure imgf000027_0003
(V) (式中、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10、 R11および R12は、 同一または異 つて、 アルキル、 シクロアルキル、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もし くは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、 Xは単結合、 メチレン、 アルキリデン、 水酸基置換もしくは非置換のアルキレン、 シクロアル キレン、 置換もしくは非置換のァノレケニレン、 置換もしくは非置換のアルキニレ ン、 または置換もしくは非置換のァリーレンを表す） で表されるジカルボン酸ジ
(四級アンモニゥム） である請求項 1、 3または 4記載の製造方法。
6. —般式 （I) 中の R2および R3の定義である水酸基の保護基が低級アルキ ルまたはァリールで置換されたシリルである請求項 1、 3、 4または 5いずれか 記載の製造方法。
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CN113735924A (zh) * 2021-09-01 2021-12-03 河北威远生物化工有限公司 一种23-酮阿维菌素B2a/B2b衍生物的制备方法

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