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WO1999044995A1 - Nouveaux derives de pyridazine et medicaments renfermant ces derives comme ingredient actif - Google Patents

Nouveaux derives de pyridazine et medicaments renfermant ces derives comme ingredient actif Download PDF

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WO1999044995A1
WO1999044995A1 PCT/JP1999/000925 JP9900925W WO9944995A1 WO 1999044995 A1 WO1999044995 A1 WO 1999044995A1 JP 9900925 W JP9900925 W JP 9900925W WO 9944995 A1 WO9944995 A1 WO 9944995A1
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WO
WIPO (PCT)
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group
methoxyphenyl
pyridazin
pyridazine
title compound
Prior art date
Application number
PCT/JP1999/000925
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English (en)
French (fr)
Inventor
Masao Ohkuchi
Yoshinori Kyotani
Hiromichi Shigyo
Hideo Yoshizaki
Tomoyuki Koshi
Takahiro Kitamura
Takayuki Matsuda
Soichi Oda
Yuriko Habata
Kyoko Kotaki
Original Assignee
Kowa Co., Ltd.
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Publication date
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Priority to CA002321254A priority patent/CA2321254C/en
Priority to US09/622,897 priority patent/US6403586B1/en
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    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to a novel pyridazine derivative which has an excellent interleukin-11 production inhibitory action and is useful for the prevention and treatment of immune system diseases, inflammatory diseases, ischemic diseases and the like, and a medicament containing the same as an active ingredient .
  • interleukin-11 the activity of interleukin-11 is regulated by the interleukin-11 receptor, soluble one-half-in-one-leukin-one-recept-one-one, and in-one-one-mouth-receptor-goninist.
  • KE 298 Japanese Society of Inflammation (11), 1990) reports that it is an immunomodulator but also has an inhibitory effect on inter-lipequinine 1 / S production.
  • COX-2 selective inhibitors such as the phenoxysulfonanilide derivative dimesulide (DE 2333643) and the phenoxybenzopyran derivative T-1614 (US Pat. No. 4,954,518)
  • Tenidap an oxindole derivative
  • C0X-1 / 5-L0 also has an inhibitory effect on interleukin-1 / 8 production.
  • an object of the present invention is to provide a compound having an excellent interleukin-13 production inhibitory action and a medicament containing the compound as an active ingredient. Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted intensive studies, and as a result, the pyridazine derivative represented by the following general formula (1) has an excellent interleukin-11 / 5 production inhibitory action,
  • the present invention was found to be useful for prevention and treatment of diseases and ischemic diseases, and completed the present invention.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (1):
  • R represents a lower alkoxy group, a lower alkylthio group or a halogen atom
  • R 2 represents a hydrogen atom, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group or a halogen atom
  • R 3 represents a hydroxy group, a halogen atom, A linear or branched lower chain which may have a substituent selected from a cyano group, a lower cycloalkyl group, an aromatic group which may have a substituent and a rubamoyl group which may have a substituent
  • R 4 is a carboxy group, a lower alkoxycarbonyl group, a carbamoyl group which may have a substituent, a thiocarbamoyl group which may have a substituent, Represents an amino group which may have a substituent or a ureido group which may have a substituent; a broken line indicates that the
  • the present invention provides a drug containing the pyridazine derivative (1) or a salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the pyridazine derivative (1) or a salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention also provides use of the pyridazine derivative (1) or a salt thereof as a medicament.
  • the present invention provides a method for treating a disease caused by enhanced production of insulin-leukin i, which comprises administering the pyridazine derivative (1) or a salt thereof.
  • the pyridazine derivative of the present invention is represented by the general formula (1).
  • examples of the lower alkoxy group represented by R 1 and R 2 include those having 1 to 6 carbon atoms, such as a methoxy group, an ethoxy group, and a propoxy group.
  • examples of the lower alkylthio group include those having 1 to 6 carbon atoms, such as a methylthio group, an ethylthio group, and a propylthio group.
  • the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • R 1 is preferably a fluorine atom, a lower alkoxy group or a lower alkylthio group
  • R 2 is preferably a hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkoxy group.
  • the lower alkyl group includes straight-chain or branched-chain ones having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, and n-butyl.
  • the lower alkenyl group is a straight or branched chain having 2 to 9 carbon atoms, more preferably 2 to 6 carbon atoms and 1 to 3 double bonds. For example, ethenyl group, propenyl group, butenyl group and the like.
  • the lower alkyl group or lower alkenyl group may be a hydroxy group, a halogen atom, a cyano group, a lower cycloalkyl group, an aromatic group which may have a substituent, or a labamoyl group which may have a substituent. May be substituted.
  • Examples of the lower cycloalkyl group include those having 3 to 8 carbon atoms, such as a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group.
  • the aromatic group includes an aromatic hydrocarbon group and an aromatic heterocyclic group, and includes, for example, a phenyl group, a naphthyl group, a pyridyl group and the like, and particularly preferably a phenyl group and a pyridyl group.
  • aromatic groups may have 1 to 3 substituents, and examples of such substituents include a halogen atom, a nitro group, an amino group, an aromatic group-substituted carbonylamino group, and the like.
  • the aromatic group substituted with the carbonylamino group includes the same aromatic hydrocarbon group or aromatic heterocyclic group as described above, for example, a phenyl group and a pyridyl group.
  • Examples of the substituent which the carbamoyl group may have include a lower alkyl group, a hydroxy group or an aromatic group which may be substituted by a lower alkyl group or an aromatic group which may be substituted by a lower alkylthio group. And the like.
  • halogen atom aromatic group, lower alkyl group and lower alkylthio group
  • R 3 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a lower alkenyl group having 2 to 9 carbon atoms, which includes a hydroxy group; a halogen atom; a cyano group; a lower cycloalkyl group; A halogen atom, a nitro group, an amino group or an aromatic group; a phenyl group or a pyridyl group which may be substituted by a carbonyl group; or a lower alkyl group, a lower alkyl group of a hydroquinone or a lower alkyl group substituted with an aromatic group.
  • those which may be substituted by a carbamoyl group which may be substituted by a lower alkylthiophendenyl group are preferred.
  • the lower alkoxycarbonyl group includes 1 carbon atom And a carbonyl group having 6 to 6 alkoxy groups, such as a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, and a butoxycarbonyl group.
  • Examples of the substituent in the optionally substituted carbamoyl or thiocarbamoyl group include a lower alkyl group which may have a substituent such as an aromatic group, an aromatic group and the like.
  • the substituent in the optionally substituted amino group may have a substituent such as a lower alkoxycarbonyl group, an acyl group or an aromatic group which may have a substituent such as an aromatic group.
  • a lower alkyl group and a lower alkylsulfonyl group are exemplified.
  • examples of the acyl group include those having 1 to 5 carbon atoms, such as a formyl group, an acetyl group, a propionyl group, and a butyryl group.
  • Examples of the substituent in the ureido group which may have a substituent include a lower alkyl group.
  • R 4 Specific examples of the lower alkyl group, aromatic group, lower alkoxy group, and the like in R 4 include the same groups as those described above for R 1 , R 2, and R 3 .
  • R 4 represents a carboxy group; a lower alkoxycarbonyl group; or a carbamoyl or thiocarbazyl group which may be substituted by a lower alkyl group, an aromatic group or an aromatic group-substituted lower alkyl group; Group, an aromatic group, a substituted lower alkoxycarbonyl group, an acyl group, a lower alkyl group, an aromatic group-substituted lower alkyl group or an amino group which may be substituted with a lower alkylsulfonyl group; or even if the lower alkyl group is substituted, Good ureido groups are preferred.
  • the broken line in the formula (1) that is, the carbon-carbon bond at the 4-position and the 5-position is preferably a double bond.
  • R 1 is a fluorine atom, a lower alkoxy group or a lower alkylthio group
  • R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkoxyl group
  • R 3 is a straight-chain having 1 to 6 carbon atoms.
  • Lower or branched lower alkyl group Is a linear or branched lower alkenyl group having 2 to 9 carbon atoms, including a hydroxy group, a halogen atom, a cyano group, a lower cycloalkyl group, or 1 to 3 halogen atoms, Group, amino group or aromatic group-substituted carbonyl group which may be substituted with a carbonylamino group or a lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, an aromatic group-substituted lower alkyl group or a lower alkyl thiophenyl group
  • R 4 is a carboxy group, a lower alkoxycarbonyl group, or a lower alkyl group, an aromatic group or an aromatic group-substituted lower alkyl group; May be substituted with a lower alkoxycarbonyl group, an aromatic group-substituted lower alkoxycarbonyl group, or a lower alkoxycarbonyl group.
  • the salt of the pyridazine derivative (1) of the present invention is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt.
  • a pharmaceutically acceptable salt for example, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, nitrate Acid addition salts of mineral acids, such as sulphate, or benzoate, methanesulphonate, ethanesulphonate, benzenesulphonate, p-toluenesulphone Acid addition salts of organic acids such as acid, oxalate, maleate, fumarate, tartrate and citrate.
  • the compound of the present invention may also exist in the form of a solvate represented by a hydrate, i.e., in the form of a tautomer of ketoenono, and such solvates and isomers are also included in the present invention. .
  • the pyridazine derivative (1) of the present invention can be produced, for example, by the following reaction steps.
  • R 5 represents a lower alkyl group
  • R 6 and R 7 each represent a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent or an aromatic group
  • R 3 represents a substituent.
  • R 9 is shows a lower alkyl group which may have a substituent
  • R lfl is Ashiru group
  • Cal Bamoiru X represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • R ′, R 2 and R 3 have the same meaning as described above.
  • Compound (3) obtained by esterifying compound (2) by a conventional method and R 3 — Y (R 8 has the same meaning as described above, and Y is a halogen atom or a reactive esterified hydroxy group.
  • Compound (1a) can be obtained by reacting compound (5) represented by the following formula) in the presence of a base in a solvent.
  • the compound (2) used here can be produced, for example, according to the method described in JP-A-7-69694.
  • the reactive ester group of the hydroxy group is preferably a tosyloxy group, a mesyl oxo group, a benzenesulfonyl oxy group, and the like, and a compound having these groups is converted into a hydroxy compound and a base such as pyridine, triethylamine, collidine or the like.
  • the reaction obtained by reacting para-toluenesulfonyl chloride, methanesulfonyl chloride, methanesulfonic anhydride, benzenesulfonyl chloride, etc. in the presence of is c- is 1 to 50 at 15 to 50 ° C. It ends in an hour, preferably 1-10 hours at 15-30 ° C.
  • Solvents include pyridine, tetrahydrofuran, getyl ether, ethyl acetate, methylene chloride, chloroform, N, N-dimethylformamide,
  • Bases used in the reaction of compound (3) with compound (5) include inorganic bases such as lithium carbonate and sodium carbonate, pyridine, triethylamine, 1,8 diazabicyclo [5.4.0] Organic bases such as urea-7 (DBU).
  • organic bases such as urea-7 (DBU).
  • DBU urea-7
  • N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetone, methylethylketone, chloroform, methylene chloride, toluene, benzene and the like can be used.
  • the reaction is completed at 20 to 150 ° C for 1 to 20 hours, preferably at 50 to 130 ° C for 2 to 10 hours.
  • R 3 is an aminophenylalkyl group
  • R 3 is a nitrophenylalkyl group.
  • the compound can be obtained by reduction, and further N-acylated to obtain a compound in which R 3 is an N-acylaminophenylalkyl group.
  • R 4 is an optionally substituted rubamoyl group
  • the compound (3) is reacted with an amine represented by R 6 R 7 NH 2 (R 6 and R 7 have the same meaning as described above) in a solvent to obtain a compound (4).
  • Compound (lb) can be obtained in the same manner as in the reaction of compound (3) with compound (5).
  • the amine is preferably used in an amount of 1 to 30 equivalents, particularly 2 to 15 equivalents, based on the compound (3).
  • As the solvent methanol, ethanol, isopropanol, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide and the like can be used.
  • the reaction is completed at 0.5 to 24 hours at 10 to 200 ° C., preferably 0.5 to 3 hours at 20 to 150 ° C.
  • the reaction between the compound (4) and the compound (5) is completed in 1 to 20 hours at 20 to 150, preferably 2 to 10 hours at 50 to 130 ° C. .
  • the compound (1b) can be used as a raw material to obtain the compound (lb) in the same manner as in the reaction from (3) to (4).
  • R 4 is an optionally substituted carbamoyl group
  • Compound (1i) can be obtained by catalytic reduction of compound (1b) by a conventional method.
  • the reaction can be carried out by hydrogenation at room temperature or under heating in a solvent such as methanol, ethanol or ethyl acetate, using palladium monocarbon, Raney nickel or the like as a catalyst.
  • Compound (1c) can be obtained by hydrolyzing compound (1a) in a solvent under acidic or basic conditions in a conventional manner.
  • Examples of the acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, and trifluoroacetic acid
  • examples of the base include caustic tuda, caustic potash, and barium hydroxide.
  • As the solvent a mixed solvent of water and methanol, ethanol, isopropanol, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, or the like can be used. The reaction is completed in 10 minutes to 5 hours at 0 to 150 ° C, preferably 30 minutes to 2 hours at 20 to 100 ° C.
  • R 4 is a lower alkoxycarbonylamino group optionally having a substituent, and a compound (Id) in which the 4- and 5-positions are a double bond:
  • Production of the compound: (1c) is reacted with an alcohol represented by R 8 OH (R 3 has the same meaning as described above) and diphenylphosphoryl azide (DPPA) in the absence of a solvent or in a solvent in the presence of a base, Compound (1d) can be obtained.
  • the solvent include benzene and toluene
  • examples of the base include triethyl.
  • An amine or the like can be used.
  • the reaction is completed at 50 to 150 ° C for 0.5 to 24 hours, preferably at 80 to 120 ° C for 1 to 8 hours.
  • R 4 is an amino group substituted with a lower alkyl group and a lower alkoxycarbonyl group which may have a substituent, and the 4- and 5-positions are double bonds.
  • Examples of the acid include hydrochloric acid and sulfuric acid
  • examples of the base include caustic soda, caustic potash, and barium hydroxide.
  • a solvent a mixed solvent of water, methanol, ethanol, isopropanol, tetrahydrofuran, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide and the like can be used. The reaction is completed at 0 to 180 at 10 minutes to 24 hours, preferably at 20 to 120 ° C for 0.5 to 8 hours.
  • Compound (1 g) can be obtained by hydrolyzing compound (1d) in a solvent under acidic or basic conditions by a conventional method.
  • Examples of the acid include hydrochloric acid and sulfuric acid
  • examples of the base include caustic soda, caustic potash, and barium hydroxide.
  • a solvent a mixed solvent of water, methanol, ethanol, isopropanol, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide and the like can be used.
  • the reaction is performed at 0 to 180 ° C for 10 minutes to 24 hours, Preferably, the reaction is completed at 0.5 to 8 hours at 2 to 120 ° C. .
  • the solvent examples include pyridine, tetrahydrofuran, dioxane, ethyl acetate, chloroform, toluene, benzene, and the like.A mixed solvent of ethyl, ethyl chloroform, toluene, benzene, etc. and water can also be used. .
  • an organic base such as pyridine, tridiamine, DBU, or the like, or an inorganic base such as caustic soda, caustic acid, potassium carbonate, or sodium carbonate can be used.
  • the reaction is completed at — 15 ° C to 100 ° C for 1 to 50 hours, preferably at 15 to 50 ° C for 2 to 25 hours.
  • Compound (1 g) is prepared by adding R 1] S ⁇ 2 X or (RS 02) 20 to a compound (1 g) in a solvent in the same manner as (i) in the presence of a base (RH and X have the same meanings as described above) By reacting at least 2 equivalents of the compound represented by the formula, a di-lower alkylsulfonylamino compound is obtained, which is then hydrolyzed in a solvent under basic conditions to obtain R 4 of the compound (1h). Is a lower alkylsulfonylamino group.
  • a solvent used for the hydrolysis a mixed solvent of water and methanol, ethanol, isopropanol, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide or the like can be used.
  • a base an organic base such as pyridine or the like can be used. It is possible to use inorganic bases such as caustic soda, caustic potash, potassium carbonate and sodium carbonate.
  • the reaction is carried out at 115 to 100 ° C for 10 minutes to 10 hours, preferably at 0 to 80 hours. 0.5. Ends in 5-5 hours.
  • toluene As the solvent, toluene, benzene, etc. can be used, and the
  • a compound (lb) or a compound (1i) in which R 4 is a thiocarbonyl group which may have a substituent is a compound (lb) in which X is an oxygen atom.
  • it can be obtained by converting X of compound (1i) to a sulfur atom.
  • a compound (1b) in which X is an oxygen atom is dissolved in a solvent, and Lawesson's reagent (2,4-bis (4-methoxyphenyl) 1-1,3-dithia1-2,4-diphosphethane-1 2 ,
  • X can be converted to a sulfur atom by thioketonization with (4-disulfide).
  • the Lawesson's reagent to be used is preferably 0.5 to 3 equivalents, particularly preferably 1 to 1.5 equivalents to the compound (1b), and the reaction is carried out at 30 to 150 ° C for 1 to 20 hours. Preferably, the reaction is completed at 50 to 100 ° C for 5 to 15 hours.
  • As the solvent toluene, xylene or the like can be used.
  • the compound (lb) is prepared by hydrogenating a compound in which R 4 is an optionally substituted rubamoyl group or a thiolvamoyl group in a solvent using palladium-carbon or the like as a catalyst.
  • a solvent methanol, ethanol, isopropanol, tetrahydrofuran, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide and the like can be used.
  • the reaction is carried out at 15 ° (: at 200 ° C for 1 to 50 hours, preferably at 50 ° C to 120 ° C for 2 to 20 hours.
  • Intermediates and target compounds obtained in each of the above reactions are commonly used in organic synthetic chemistry. 5 Purification methods such as filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, and various chromatographic methods can be used for isolation and purification. In addition, the intermediate can be subjected to the next reaction without particular purification. It may also be obtained as a solvate of a solvent such as a reaction solvent or a recrystallization solvent, particularly as a hydrate.
  • the thus obtained pyridazine derivative (1) or a salt thereof according to the present invention has an excellent inhibitory effect on interleukin-11S production, and is a disease caused by increased insulin-leukin-11 production, for example, immunity.
  • the medicament of the present invention comprises the pyridazine derivative (1) or a salt thereof as an active ingredient.
  • the administration form include oral administration by tablets, capsules, granules, powders, and syrups, or intravenous administration.
  • Parenteral administration by internal injection, intramuscular injection, suppository, inhalant, transdermal absorbent, eye drop, nasal drop and the like.
  • the active ingredient may be used alone or in combination with other pharmaceutically acceptable carriers such as excipients, binders, bulking agents, disintegrants, Surfactants, lubricants, dispersants, buffers, preservatives, flavoring agents, fragrances, coating agents, carriers, diluents and the like can be used in appropriate combination.
  • the dosage of the medicament of the present invention varies depending on age, body weight, symptoms, administration form, number of administrations, and the like, but is usually 0.01 to 100 mg / day, preferably 0 to 100 mg / day for an adult. It is preferable to administer 1 to 100 mg orally or parenterally in one or several divided doses.
  • Example 1
  • IRCfilm IRCfilm ⁇ -1 : 1749, 1668, 1605, 1504, 1264, 1148, 1021, 968, 924, 753, 693.
  • IR KBi cm— 1 1745, 1713, 1668, 1609, 1519, 1309, 1260, 1181, 1134, 1022, 835.
  • IR (KBr) cnr ' 3417, 3331, 1741, 1646, 1611, 1595, 1517, 1286, 1256, 1181.
  • IR (KBr) cm- 1 1712, 1666, 1600, 1502, 1490, 1270, 1095, 977.
  • IRCKBr ⁇ -1 : 3244, 1686, 1590, 1253, 1184, 1026, 834.
  • IRCKBr ⁇ " 1 : 3238, 3121, 1683, 1632, 1607, 1548, 1516, 14U, 1314,
  • IR (KBr) cm— 1 3283, 1681, 1664, 1518, 1251, 1167, 1024.
  • Example 43 Starting from 2-cyclopropylmethyl-16- (3,4-dimethoxyphenyl) -14-methoxycarbonyl-2H-pyridazin-3-one as in Example 43, the title compound was obtained in the same manner as in Example 43. Obtained at a rate of 95.3%.
  • IRCKBr ⁇ " 1 : 3281, 1688, 1523, 1510, 1436, 1299, 1275.
  • IR (KBr) cm— 1 3189, 1687, 1602, 1518, 1274, 1254, 1184, 1025, 834, 804, 791.
  • IR (KBr) cm- ] 3270, 1680, 1607, 1518, 1408, 1251, 1026, 850, 743.
  • IRCKBr ⁇ " 1 : 1654, 1641, 1610, 1521, 1250, 1025, 832.

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Description

明 細 書 新規ピリダジン誘導体及びこれを有効成分とする医薬
技術分野
本発明は、 優れたインターロイキン一 1 産生抑制作用を有し、 免疫系疾患、 炎症性疾患、 虚血性疾患等の予防及び治療に有用な新規ピリダジン誘導体、 並び にこれを有効成分とする医薬に関する。 背景技術
多くの疾患、 例えばリウマチ、 関節炎、 骨粗鬆症、 炎症性大腸炎、 免疫不全症 候群、 敗血症、 肝炎、 腎炎、 虚血性疾患、 インスリ ン依存性糖尿病、 動脈硬化、 パーキンソン病、 アルツハイマー病、 白血病などにおいては、 炎症性サイ トカイ ンであるインターロイキン— 1 ；8の産生亢進が認められる。 このインターロイキ ン— 1 /3は、 コラーゲナーゼや P L A 2のような炎症に関与すると考えられてい る酵素の合成を誘導し、 また動物において関節内注射をするとリゥマチ様関節炎 に非常に似た関節破壊をもたらす。 一方、 インターロイキン一 1 は、 インター ロイキン一 1 レセプター、 可溶 1生ィン夕一ロイキン一 1 レセプ夕一、 イン夕一口 ィキン一 1 レセプターアン夕ゴニストによりその活性が制御されている。
各種疾患モデルに対し、 それら生体活性抑制物質の遺伝子組換え体、 抗インタ —ロイキン一 1 抗体及び抗レセプ夕一抗体を用いた研究や、 ノックァゥ トマウ スを用いた研究からインターロイキン一 1 /Sが生体内で重要な役割を演じている ことが明らかにされ、 インターロイキン一 1 Sの抑制作用を有する物質が、 それ ら疾患の治療薬として期待されるようになつた。
例えば、 それら多くの疾患のうち、 リウマチの治療に使用されている免疫抑制 剤ゃステロイ ドがィンタ一ロイキン一 1 の産生を抑制することが報告されてい る。 現在開発中の薬物においても、 例えばベンゾィルプロピオン酸誘導体である
K E 2 9 8 (日本炎症学会 （11回） 、 1990年） は免疫調整剤であるがインタ一口 ィキン一 1 /S産生抑制作用も有することが報告されている。 また、 C O X— 2選 択的阻害剤と言われる一群の化合物、 例えばフ ノキシスルホンァニリ ド誘導体 である二メスリ ド（DE 2333643)や、 フエノキシベンゾピラン誘導体である T一 6 1 4 (US 4954518) 、 また、 デュアルインヒビ夕一（C0X— 1 /5 - L0) である テニダップ（ ォキシインドール誘導体） においても、 インターロイキン一 1 /8産 生抑制作用が認められている。
しかしながら、 これらの化合物はいずれも、 インターロイキン一 1 ^産生抑制 作用が主作用ではなく、 本来の作用に比べ低い活性しか有していない。
近年、 インターロイキン一 1 産生抑制作用を目的にした化合物の合成研究が 増大している。 このような研究で合成される産生抑制剤としては、 炎症シグナル の細胞核への伝達過程及び転写翻訳段階を抑制する化合物群と、 インターロイキ ンー 1 の前駆体をプロセッシングする酵素 I C Eを阻害する化合物群に分類さ れる。 前者の作用を有すると推定される化合物としては、 SB203580 (特表平 7—
503017) 、 FR 167653 (Eu r. J . Pharm. , 327, 1997, 169- 175. ) 、 Ε-5090
(ΕΡ376288). CGP47969A (Gastroenterol ogy, 1995， 109， 812-818. ) 、 ヒ ドロキ シイン ドール誘導体（Eur. J. Med. Chem. , 1996, 31 , 187-198. )、 及びトリァリ ルピロ一ル誘導体（W097/05878)などが；後者の作用を有すると推定される化合物 としては、 ペプチド化合物である VE— 13， 045 (Cytokine, 8(5 )， 1996， 377-386. ) などが知られている。
しかしながら、 これらの化合物はいずれも、 十分なインターロイキン一 1 3産 生抑制効果が得られるものではなかった。
一方、 種々の 5 , 6—ジフ ニルピリダジン誘導体が鎮痛 '消炎作用を有する こと （EUR. J. MED. CHEM. , 1979, 14, 53-60) 、 また 3， 4， 5 , 6位置換ピ リダジン誘導体がインタ一ロイキン一 1 /3転換酵素阻害作用を有すること （特開 平 7-69894号公報） 等が知られている。 しかしながら、 2 ·, 4， 6位置換ピリダ ジン— 3—オン誘導体のインターロイキン— 1 /S産生抑制作用については、 全く 知られていなかった。
従って、 本発明の目的は、 優れたインタ一ロイキン一 1 3産生抑制作用を有す る化合物及びこれを有効成分とする医薬を提供することにある。 発明の開示
かかる実情において、 本発明者らは鋭意研究を行った結果、 後記一般式 （ 1 ) で表わされるピリダジン誘導体が、 優れたインターロイキン一 1 /5産生抑制作用 を有し、 免疫系疾患、 炎症性疾患、 虚血性疾患等の予防及び治療に有用であるこ とを見出し、 本発明を完成した。
すなわち、 本発明は、 一般式 （ 1 )
Figure imgf000005_0001
(式中、 R】 は低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基又はハロゲン原子を示 し ； R 2 は水素原子、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基又はハロゲン原子 を示し ； R 3 はヒ ドロキシ基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 低級シクロアルキル基、 置換基を有してもよい芳香族基及び置換基を有してもよい力ルバモイル基から選 ばれる置換基を有していてもよい直鎖又は分岐鎖の低級アルキル基又は低級アル ケニル基を示し ； R 4 はカルボキシ基、 低級アルコキシカルボニル基、 置換基を 有してもよい力ルバモイル基、 置換基を有していてもよいチォカルバモイル基、 置換基を有してもよいァミノ基、 又は置換基を有してもよいウレィ ド基を示し ； 破線は 4位と 5位の炭素間結合が、 単結合又は二重結合であることを示す） で表わされるピリダジン誘導体又はその塩を提供するものである。
また、 本発明は、 当該ピリダジン誘導体 （ 1 ) 又はその塩を有効成分とする医 薬を提供するものである。
また、 本発明は、 当該ピリダジン誘導体 （ 1 ) 又はその塩及び薬学的に許容さ れる担体を含有する医薬組成物を提供するものである。
また、 本発明は、 当該ピリダジン誘導体 （ 1 ) 又はその塩の医薬としての使用 を提供するものである。
さらに本発明は、 当該ピリダジン誘導体 （ 1 ) 又はその塩を投与することを特 徴とするィン夕ーロイキン i 産生亢進に起因する疾患の処置方法を提供するも のである。 発明を実施するための最良の形態
本発明のピリダジン誘導体は前記一般式 （ 1 ) で表わされるものである。 式中、 R 1 及び R 2 で示される低級アルコキシ基としては、 炭素数 1〜6のもの、 例え ばメ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基等が挙げられる。 低級アルキルチオ基 としては、 炭素数 1〜6のもの、 例えばメチルチオ基、 ェチルチオ基、 プロピル チォ基等が挙げられる。 ハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原 子、 ヨウ素原子等が挙げられる。
R 1 としてはフッ素原子、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基が好ましく、 R 2 としては、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ基が好ましい。
R 3 で示されるもののうち、 低級アルキル基としては、 炭素数 1〜6の直鎖又 は分岐鎖のもの、 例えばメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n —ブチル基等が挙げられる。 また、 低級アルケニル基としては、 炭素数 2〜 9 の直鎖又は分岐鎖のもの、 より好ましくは炭素数 2〜 6で二重結合を 1〜3個有 するもの、 例えばェテニル基、 プロぺニル基、 ブテニル基等が挙げられる。 これらの低級アルキル基又は低級アルケニル基は、 ヒ ドロキシ基、 ハロゲン原 子、 シァノ基、 低級シクロアルキル基、 置換基を有してもよい芳香族基又は置換 基を有してもよい力ルバモイル基で置換されていてもよい。
低級シクロアルキル基としては、 炭素数 3〜8のもの、 例えばシクロプロピル 基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基等が挙げられる。 芳香族基としては、 芳香族炭化水素基及び芳香族複素環式基を含み、 例えばフ ェニル基、 ナフチル基、 ピリジル基等が挙げられ、 特にフエニル基、 ピリジル基 が好ましい。 これらの芳香族基は 1〜3個の置換基を有してもよく、 かかる置換 基としては、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 アミノ基、 芳香族基置換カルボニルアミ ノ基等が挙げられる。 ここでカルボニルァミノ基に置換する芳香族基としては上 記と同様の芳香族炭化水素基又は芳香族複素環式基、 例えばフエニル基、 ピリジ ル基が挙げられる。
力ルバモイル基が有していてもよい置換基としては、 低級アルキル基、 ヒ ドロ キシ基又は芳香族基が置換してもよい低級アルキル基、 低級アルキルチオ基が置 換してもよい芳香族基等が挙げられる。
なお、 ハロゲン原子、 芳香族基、 低級アルキル基、 低級ァ儿キルチオ基として は前記 （R 1 及び R 2 の説明も含む） と同様のものが挙げられる。
R 3 としては、 炭素数 1〜6のアルキル基又は炭素数 2〜9の低級アルケニル 基であって、 これにヒ ドロキシ基；ハロゲン原子； シァノ基；低級シクロアルキ ル基； 又は 1〜 3個のハロゲン原子、 ニトロ基、 アミノ基若しくは芳香族基置換 カルボニル了ミノ基が置換していてもよいフヱニル基若しくはピリジル基； 又は 低級アルキル基、 ヒ ドロキン低級アルキル基、 芳香族基置換低級アルキル基若し くは低級アルキルチオフヱニル基が置換してもよいカルバモィル基で置換されて いてもよいものが好ましい。
R 4 で示されるもののうち、 低級アルコキシカルボニル基としては、 炭素数 1 〜 6のアルコキシ基を有するカルボニル基で、 メ トキシカルボニル基、 エトキシ カルボ二ル基、 ブトキシカルボニル基等が挙げられる。
置換基を有してもよい力ルバモイル若しくはチォカルバモイル基における置換 基としては、 芳香族基等の置換基を有してもよい低級アルキル基、 芳香族基等が 挙げられる。
置換基を有してもよいァミノ基における置換基としては、 芳香族基等の置換基 を有してもよい低級アルコキシカルボニル基、 ァシル基、 芳香族基等の置換基を 有してもよい低級アルキル基、 低級アルキルスルホニル基等が挙げられる。 ここ で、 ァシル基としては、 炭素数 1〜5のもの、 例えばホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 ブチリル基等が挙げられる。
置換基を有していてもよいウレィ ド基における置換基としては、 低級アルキル 基等が挙げられる。
なお、 R 4 における低級アルキル基、 芳香族基、 低級アルコキシ基などの各基 の具体例としては前記 R 1 、 R 2 及び R 3 で示したものと同様のものが挙げられ る。
R 4 としては、 カルボキシ基；低級アルコキシカルボニル基；又は低級アルキ ル基、 芳香族基若しくは芳香族基置換低級アルキル基が置換してもよいカルバモ ィル若しくはチォカルバ乇ィル基；又は低級アルコキシカルボニル基、 芳香族基 置換低級アルコキシカルボニル基、 ァシル基、 低級アルキル基、 芳香族基置換低 級アルキル基若しくは低級アルキルスルホニル基が置換してもよいァミノ基； 又 は低級アルキル基が置換してもよいウレィ ド基が好ましい。
また、 式 （ 1 ) 中の破線部、 すなわち 4位と 5位の炭素間結合は二重結合であ るのが好ましい。
ピリダジン誘導体 （ 1 ) としては、 R 1 がフッ素原子、 低級アルコキシ基又は 低級アルキルチオ基であり ； R 2 が水素原子、 ハロゲン原子又は低級アルコキシ ル基であり ； R 3 が炭素数 1〜6の直鎖若しくは分岐鎖の低級アルキル基若しく は炭素数 2〜 9の直鎖又は分岐鎖の低級アルケニル基であって、 これに、 ヒ ドロ キシ基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 低級シクロアルキル基、 又は 1〜3個のハロ ゲン原子、 ニトロ基、 アミノ基若しくは芳香族基置換カルボニルァミノ基が置換 していてもよいフエニル基若しくはピリジル基、 又は低級アルキル基、 ヒ ドロキ シ低級アルキル基、 芳香族基置換低級アルキル基若しくは低級アルキルチオフニ ニル基が置換してもよい力ルバモイル基が置換していてもよい基であり ； R 4 が カルボキシ基、 低級アルコキシカルボニル基、 又は低級アルキル基、 芳香族基若 しくは芳香族基置換低級アルキル基が置換してもよい力ルバモイル若しくはチォ 力ルバモイル基、 又は低級アルコキシカルボニル基、 芳香族基置換低級アルコキ シカルボニル基、 ァシル基、 低級アルキル基、 芳香族基置換低級アルキル基若し くは低級アルキルスルホニル基が置換してもよいァミノ基、 又は低級アルキル基 が置換してもよいウレィ ド基であるものが好ましい。
さらに、 2—イッブチルー 6— ( 4—メ トキシフエニル） 一 4ーメチルカルバ モイルー 2 H—ピリダジン一 3 —オン、 2 — （シクロプロピルメチル） 一 6— ( 4 —メ トキシフエ二ル） 一 4 —メチルカルバモイルー 2 H—ピリダジン一 3— オン、 2 — (シクロプロピルメチル） 一 6— （ 3 —フルオロー 4ーメ トキシフエ ニル） 一 4—メチルカルバモイルー 2 H—ピリダジン一 3—オン、 2 — (シクロ プロピルメチル） 一 4ーェチルカルバモイルー 6— ( 4—メ トキシフエ- 2 H—ピリダジン一 3 —オン、 2— ( 4 —クロ口シンナミル） 一 4 —ェ
ルポニルァミノ— 6— （ 4ーメ トキシフヱニル） 一 2 H—ピリダジン一 3—オン、 2— ( 4 —クロ口シンナミル） 一 4 —ホルミルァミノ一 6— （ 4ーメ トキシフエ ニル） 一 2 H—ピリダジン一 3 —オン等が好ましい。
また、 本発明のピリダジン誘導体 （ 1 ) の塩としては、 薬学上許容される塩で あれば特に制限されないが、 例えば塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩、 硫 酸塩、 硝酸塩、 リ ン酸塩のような鉱酸の酸付加塩、 又は安息香酸塩、 メタンスル ホン酸塩、 エタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン 酸塩、 シユウ酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 酒石酸塩、 クェン酸塩のような 有機酸の酸付加塩などが挙げられる。
また、 本発明化合物は、 水和物に代表される溶媒和物の形態ゃケトーェノーノし の互変異性体の形態でも存在し得るが、 かかる溶媒和物及び異性体も本発明に包 含される。
本発明のピリダジン誘導体 （ 1 ) は、 例えば次に示す反応工程により製造する ことができる。
Figure imgf000011_0001
(式中、 R5 は低級アルキル基を示し、 R6 及び R7 は、. それぞれ水素原子、 置 換基を有してもよい低級アルキル基又は芳香族基を示し、 R3 は置換基を有して もよい低級アルキル基を示し、 R9 は置換基を有してもよい低級アルキル基を示 し、 Rlflはァシル基、 低級アルキルスルホニル基又は置換基を有してもよいカル バモイル基を示し、 Xは酸素原子又は硫黄原子を示し、 R' 、 R2 及び R3 は前 記と同じ意味を示す）
ピリ ダジン誘導体 （ 1 ) のうち、 化合物 （ 1 a ) 、 ( l b) . ( 1 c ) 、
( I d) , ( l e) 、 ( I f ) , ( l g) 、 （ l h) 、 （ 1 i ) の製法をそれぞ れ具体的に説明する。
( 1 ) 一般式 （ 1 ) 中、 R4 が低級アルコキシカルボニル基で、 4位と 5位が二 重結合である化合物 （ l a) の製造：
化合物 （ 2) を常法によりエステル化して得られる化合物 （ 3) と、 R3— Y (R8 は前記と同じ意味を示し、 Yはハロゲン原子又は反応性エステル化されて いるヒ ドロキシ基を示す） で表わされる化合物 （5) を、 溶媒中塩基の存在下で 反応させることにより、 化合物 （ 1 a) を得ることができる。
ここで用いられる化合物 （2) は、 例えば特開平 7— 6 9 8 9 4号に記載され ている方法に従って製造することができる。
また、 ヒ ドロキシ基の反応性エステル基としては、 トシルォキシ基、 メシルォ キジ基、 ベンゼンスルホニルォキジ基等が好ましく、 これらの基を有する化合物 はヒ ドロキシ体に、 ピリジン、 トリェチルァミ ン、 コリジンなどの塩基の存在下、 パラ一 トルエンスルホニルクロリ ド、 メタンスルホニルクロリ ド、 無水メタンス ルホン酸、 ベンゼンスルホニルクロリ ドなどを反応させることによって得られる c 反応は、 — 1 5〜 5 0°Cで 1〜 5 0時間、 好ましくは一 5〜 3 0 °Cで 1〜 1 0時 間で終了する。 溶媒としては、 ピリジン、 テトラヒ ドロフラン、 ジェチルエーテ ル、 酢酸ェチル、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、
； '等を使用することができる。 化合物 （ 3) と化合物 （ 5) との反応で用いられる塩基としては、 炭酸力リウ 厶、 炭酸ナトリウム等の無機塩基、 ピリジン、 トリェチルァミ ン、 1 , 8 ジァ ザビシクロ [ 5. 4. 0 ] ゥンデ力— 7 ェン （DBU) 等の有機塩基が挙げら れる。 溶媒としては、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 アセトン、 メチルェチルケトン、 クロ口ホルム、 塩化メチレン、 トルエン、 ベン ゼン等を使用することができる。 反応は、 2 0〜 1 5 0°Cで 1〜 2 0時間、 好ま しくは 5 0〜 1 3 0 °Cで 2〜 1 0時間で終了する。
また、 化合物 （ 1 a) のうち、 R 3 がァミノフヱニルアルキル基であるものは、 化合物 （ 1 a ) のうち、 R3 がニトロフヱニルアルキル基である化合物の二ト口 基を還元することにより得ることができ、 さらにこれを N ァシル化することに より、 R3 が N ァシルァミノフエニルアルキル基である化合物を得ることがで きる。
( 2) 一般式 （ 1 ) 中、 R4 が置換基を有してもよい力ルバモイル基で、 4位と
5位が二重結合である化合物 （ l b) の製造：
化合物 （ 3 ) を溶媒中、 R6R7NH2 (R6 及び R7 は前記と同じ意味を示す） で表わされるアミ ンと反応させることにより化合物 （ 4 ) を得、 これを原料とし、 化合物 （ 3) と化合物 （ 5) との反応と同様にして、 化合物 （ l b) を得ること ができる。 化合物 （ 3) とアミ ンの反応において、 アミ ンは化合物 （ 3) に対し て 1〜 3 0当量、 特に 2〜 1 5当量用いるのが好ましい。 溶媒としては、 メタノ —ル、 エタノール、 イソプロパノール、 テトラヒ ドロフラン、 N, N—ジメチル ホルムアミ ド等を使用することができる。 反応は、 1 0〜2 0 0 °Cで 0. 5〜 2 4時間、 好ましくは 2 0〜 1 5 0°Cで 0. 5〜 3時間で終了する。
また、 化合物 （ 4 ) と化合物 （ 5 ) との反応は、 2 0〜 1 5 0てで 1〜 2 0時 間、 好ましくは 5 0〜 1 3 0 °Cで 2〜 1 0時間で終了する。
さらに、 化合物 （ 1 b) のうち、 Rs がァリールアルキル力ルバモイルアルキ ル基又はヒ ドロキシアルキル力ルバモイルアルキル基であるものは、 化合物 ( l b) のうち、 R3 がアルコキシカルボニルアルキル基である化合物に、 ァリ ールアルキルァミ ン又はヒ ドロキシアルキルァミ ンを反応させることにより、 得 ることができる。
また、 化合物 （ 1 a) を原料とし、 （ 3) から （4) への反応と同様にして、 化合物 （ l b) を得ることもできる。
( 3) 一般式 （ 1 ) 中、 R4 が置換基を有してもよい力ルバモイル基で、 4位と
5位が単結合である化合物 （ 1 i ) の製造：
化合物 （ 1 b) を常法により接触還元することにより、 化合物 （ 1 i ) を得る ことができる。 反応は、 メタノール、 エタノール、 酢酸ェチル等の溶媒中、 パラ ジゥム一炭素、 ラネ一ニッケル等を触媒とし、 室温乃至加熱下で水素添加するこ とによって行うことができる。
(4) 一般式 （ 1 ) 中、 R4 がカルボキシ基で、 4位と 5位が二重結合である化 合物 （ 1 c ) の製造：
化合物 （ 1 a) を、 常法により溶媒中酸性又は塩基性条件下で加水分解するこ とにより、 化合物 （ 1 c) を得ることができる。
酸としては塩酸、 硫酸、 トリフロロ酢酸等が挙げられ、 塩基としては苛性ツー ダ、 苛性カリ、 水酸化バリウム等が挙げられる。 溶媒としては、 水とメタノール、 エタノール、 イソプロパノール、 テトラヒ ドロフラン、 N, N—ジメチルホルム アミ ドなどとの混合溶媒を使用することができる。 反応は、 0〜 1 5 0°Cで 1 0 分〜 5時間、 好ましくは 2 0〜 1 0 0 °Cで 3 0分〜 2時間で終了する。
(5) 一般式 （ 1 ) 中、 R4 が置換基を有してもよい低級アルコキシカルボニ儿 ァミノ基で、 4位と 5位が二重結合である化合物 （ I d) の製造： 化合物 （ 1 c) を無溶媒又は溶媒中、 塩基の存在下に R8OH (R3 は前記と 同じ意味を示す） で表わされるアルコ一ル及びアジ化ジフェニルホスホリル (DPPA) と反応させることにより、 化合物 （ 1 d) を得ることができる。 溶媒としては、 ベンゼン、 トルエン等が挙げられ、 塩基としては、 トリェチル アミ ン等を使用することができる。 反応は 5 0〜 1 5 0°Cで 0. 5〜2 4時間、 好ましくは 8 0〜 1 2 0 °Cで 1〜 8時間で終了する。
( 6) 一般式 （ 1 ) 中、 R4 が置換基を有してもよい低級アルキル基及び低級ァ ルコキシカルボニル基で置換されたァミノ基で、 4位と 5位が二重結合で ある化合物 （ 1 e) の製造：
化合物 （ 1 d) を溶媒中、 塩基の存在下に R9 - Y (R9 及び Yは前記と同じ 意味を示す） で表わされる化合物と反応させることにより、 化合物 （ 1 e) を得 ることができる。 反応は、 前記化合物 （ 3) と化合物 （ 5) との反応と同様にし て行うことができる。
( 7) 一般式 （ 1 ) 中、 R4 が置換基を有してもよい低級アルキル基で置換され たァミノ基で、 4位と 5位が二重結合である化合物 （ I f ) の製造： 化合物 （ 1 e) を、 常法により溶媒中酸性又は塩基性条件下で加水分解する二 とにより、 化合物 （ 1 ί ) を得ることができる。
酸としては塩酸、 硫酸等が挙げられ、 塩基としては、 苛性ソーダ、 苛性カリ、 水酸化バリウム等が挙げられる。 溶媒としては、 水とメタノール、 エタノール、 イソプロパノール、 テトラヒ ドロフラン、 Ν, Ν—ジメチルホルムアミ ドなどと の混合溶媒を使用することができる。 反応は、 0〜 1 8 0でで 1 0分〜 2 4時間、 好ましくは 2 0〜 1 2 0°Cで 0. 5〜 8時間で終了する。
( 8 ) 一般式 （ 1 ) 中、 R4 がアミノ基で、 4位と 5位が二重結合である化合物 ( 1 ) の製造：
化合物 （ 1 d) を、 常法により溶媒中酸性又は塩基性条件下で加水分解するこ とにより、 化合物 （ 1 g) を得ることができる。
酸としては塩酸、 硫酸等が挙げられ、 塩基としては、 苛性ソーダ、 苛性カリ、 水酸化バリウム等が挙げられる。 溶媒としては、 水とメタノール、 ェタノ一几、 イソプロパノール、 テトラヒ ドロフラン、 N， N—ジメチルホルムアミ ドなどと の混合溶媒を使用することができる。 反応は、 0〜 1 8 0°Cで 1 0分〜 2 4時間、 好ましくは 2〜 1 2 0 °Cで 0. 5〜8時間で終了する。 .
( 9 ) 一般式 （ 1 ) 中、 R4 がァシルァミノ基、 低級アルキルスルホニルァミノ 基又は置換基を有してもよいウレィ ド基で、 4位と 5位が二重結合である化合物
( 1 h) の製造：
( i ) 化合物 （ 1 g) を溶媒中、 塩基の存在下に RUC OX又は （RU CO) 2〇 (R 11は低級アルキル基、 ァリール基又は低級ァラルキル基を示し、 Xはハロゲ ン原子を示す） で表わされる化合物と反応させることにより、 化合物 （ 1 h) の うち、 R4 がァシルァミノ基である化合物を得ることができる。
溶媒としては、 ピリジン、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 酢酸ェチル、 ク ロロホルム、 トルエン、 ベンゼン等が举げられ、 また酢酸ェチル、 クロロホ儿ム、 トルエン、 ベンゼンなどと水との混合溶媒も使用することができる。 塩基として は、 ピリジン、 トリヱチルァミ ン、 DBUなどの有機塩基、 苛性ソーダ、 苛性力 リ、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウムなどの無機塩基を使用することができる。 反 応は、 — 1 5 °C〜 1 0 0てで 1〜 5 0時間、 好ましくは一 5〜 5 0°Cで 2〜 2 5 時間で終了する。
(ii) 化合物 （ 1 g) に （ i ) と同様にして溶媒中、 塩基の存在下に R1 ] S〇2X 又は （R S 02) 20 (RH及び Xは前記と同じ意味を示す） で表わされる化合 物を 2当量以上反応させることによりジ低級アルキルスルホニルァミノ体を得、 次いでこれを溶媒中、 塩基性条件下で加水分解することにより、 化合物 （ 1 h) のうち、 R4 が低級アルキルスルホニルァミノ基である化合物を得ることができ る。
加水分解に用いられる溶媒としては、 水とメタノール、 エタノール、 イソプロ パノール、 テトラヒ ドロフラン、 N， N—ジメチルホルムアミ ド等との混合溶媒 を用いることができ、 塩基としては、 ピリジン等の有機塩基、 苛性ソーダ、 苛性 カリ、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウムなどの無機塩基を使用することが可能であ る。 反応は、 一 1 5〜 1 0 0 °Cで 1 0分〜 1 0時間、 好ましくは 0〜 8 0でで 0. 5〜5時間で終了する。
(iii) 化合物 （ 1 g) に溶媒中、 R1 ]NCO (R 11は前記と同じ意味を示す） で表わされる化合物を反応させることにより、 化合物 （ 1 h) のうち、 R4 が置 換基を有してもよいウレィ ド基である化合物を得ることができる。
溶媒としては、 トルエン、 ベンゼンなどを使用することができ、 反応は 2 0〜
1 5 0°Cで 0. 5〜 3 0時間、 好ましくは 5 0〜 1 2 0 °Cで 1〜 8時間で終了す る。
( 1 0) 一般式 （ 1 ) 中、 R4 が置換基を有していてもよいチォカルボニル基で ある化合物 （ l b) 又は化合物 （ 1 i ) は、 Xが酸素原子である化合物 （ l b) 又は化合物 （ 1 i ) の Xを硫黄原子に変換することにより得ることができる。 例 えば Xが酸素原子である化合物 （ 1 b) を溶媒中、 Lawesson' s試薬 （2， 4ービ ス （ 4—メ トキシフエ二ル） 一 1， 3—ジチア一 2， 4—ジホスフエタン一 2，
4一ジスルフィ ド） でチオケトン化することにより、 その Xを硫黄原子に変換で きる。 使用する Lawesson' s試薬は、 化合物 （ 1 b) 対して 0. 5〜 3当量、 特に 1〜 1. 5当量が好ましく、 反応は、 3 0〜 1 5 0°Cで 1〜2 0時間、 好ましく は 5 0〜 1 0 0°Cで 5〜 1 5時間で終了する。 溶媒としては、 トルエン、 キシレ ンなどを使用することができる。
( 1 1 ) 一般式 （ 1 ) 中、 R4 が置換基を有していてもよい力ルバモイル基又は チォカルバモイル基で、 4位と 5位が単結合である化合物 （ 1 i ) の製造： 化合物 （ l b) 中、 R4 が置換基を有していてもよい力ルバモイル基又はチォ 力ルバモイル基である化合物に溶媒中、 パラジウム一炭素等を触媒とし、 水素添 加することによって製造することができる。 溶媒としては、 メタノー几、 ェタノ —ル、 イソプロパノール、 テトラヒ ドロフラン、 酢酸ェチル、 N， N—ジメチ儿 ホルムァミ ドなどを使用することができる。 反応は 1 5 ° (：〜 2 0 0でで 1〜 5 0 時間、 好ましくは 5 0〜 1 2 0°Cで 2〜2 0時間が望ましい。
前記の各反応で得られた中間体及び目的化合物は、 有機合成化学で常用される 5 精製法、 例えば、 濾過、 抽出、 洗浄、 乾燥、 濃縮、 再結晶、 各種クロマトグラフ ィ一等に付して単離、 精製することができる。 また、 中間体においては、 特に精 製することなく次の反応に供することができる。 また、 反応溶媒、 再結晶溶媒な どの溶媒の溶媒和物、 特に水和物として得ることもある。
このようにして得られる本発明のピリダジン誘導体 （ 1 ) 又はその塩は、 優れ たィンターロイキン一 1 S産生抑制作用を有し、 ィン夕ーロイキン一 1 産生亢 進に起因する疾患、 例えば免疫系疾患、 炎症性疾患、 虚血性疾患、 骨粗鬆症、 敗 血症等の予防 ·治療剤、 特に、 リウマチ、 免疫不全症候群、 関節炎、 炎症性大腸 炎、 虚血性心疾患、 虚血性脳障害、 虚血性腎炎、 虚血性肝炎、 インスリ ン依存性 糖尿病、 動脈硬化、 パーキンソン病、 アルツハイマー病、 白血病等の予防 '治療 剤などの医薬あるいはィンターロイキン— 1 3産生抑制剤として有用である。 本発明の医薬は、 前記ピリダジン誘導体 （ 1 ) 又はその塩を有効成分とするも のであり、 この投与形態としては、 例えば錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 シ ロップ剤などによる経口投与又は静脈内注射剤、 筋肉注射剤、 坐薬、 吸入薬、 経 皮吸収剤、 点眼剤、 点鼻剤などによる非経口投与が挙げられる。 またこのような 種々の剤型の医薬組成物を調製するにあたっては、 この有効成分を単独で、 又は 他の薬学的に許容される担体、 例えば賦形剤、 結合剤、 増量剤、 崩壊剤、 界面活 性剤、 滑沢剤、 分散剤、 緩衝剤、 保存剤、 矯味剤、 香料、 被膜剤、 担体、 希釈剤 等を適宜組み合わせて用いることができる。
本発明の医薬の投与量は年令、 体重、 症状、 投与形態及び投与回数などによつ て異なるが、 通常は成人に対して 1 日 0 . 0 1〜 1 0 0 O mg、 好ましくは 0 . 1 〜 1 0 O mgを 1回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与するのが好ましい。
実施例
次に、 実施例を挙げて本発明をさらに説明するが、 本発明はこれら実施例に限 定されるものではない。 実施例 1
4ーメ トキシカルボ二ルー 6— （ 4—メ トキシフェニル） 一 2—メチルー 2 H— ピリダジン— 3—オンの製造：
4—メ トキシカルボ二ルー 6— （ 4ーメ トキシフエ二ル） 一 2 H—ピリダジン 一 3—オン 260 mg (1.00ミ リモル） の N, N- ジメチルホルムアミ ド （5 τηβ) 溶 液に炭酸カ リウム 346 mg (2.50ミ リモル） とヨウ化メチル 284 mg (2.00ミ リ モル） を加え、 6 0°Cにて 2時間撹拌した。 無機物を濾去し、 溶媒を減圧下留去 して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （シリカゲル 20 g 、 酢酸ェチル Zへキサン （2Z 1 ) ) で分離精製後、 クロ口ホルム—へキサンから 結晶化し、 黄色針状晶として標題化合物 233 mg (85.0%) を得た。
融点： 109.2-109.5 °C
'H-NMRCCDC^ 3) δ：
3.87C3H, s ， 3.92C3H, s)， 3.97C3H, s)， 6.99C2H, d， J=8.9 Hz ，
7.75C2H, d, J=8.9 Hz), 8.23C1H, s).
IR( Br)cm-] ： 1743, 1713, 1660, 1607, 1518, 1278, 1250, 1141, 1120,
1101, 839.
Mass(m/z) ： 274 (M+).
実施例 2
2ーェチルー 4—メ トキシカルボ二ルー 6— ( 4—メ トキシフエニル） 一 2 H— ピリダジン一 3—オンの製造：
4ーメ トキシカルボ二ルー 6— （ 4—メ トキシフエニル） 一 2 H—ピリダジン 一 3—オンとヨウ化工チルを原料とし、 実施例 1 と同様に処理して、 標題化合物 を収率 79.4%で得た。
淡黄色針状晶 （クロ口ホルム—へキサン）
融点： 76.5-77.6 。C
^-NMRCCDC ζ) δ： 1.46C3H, t, ]=1.2 Hz), 3.87C3H, s), 3.98(3H, s)， .
4.35C2H, q, J=7.2 Hz), 6.99(2H, d， J=8.9 Hz), 7.76(2H， d， J=8.9 Hz),
8.22C1H, s).
IR(KBr)cm一1 ： 1749, 1721, 1712， 1661, 1599, 1519， 1272.
Mass(m/z) ： 288(M+).
実施例 3
2—シァノ メチルー 4ーメ トキシカルボニル一 6— ( 4—メ トキシフヱニル） 一 2 H—ピリダジン一 3—オンの製造：
4ーメ トキシカルボ二ルー 6— （ 4ーメ トキシフエ二ル） 一 2 H—ピリ ダジン 一 3—オンとプロモアで トニト リルを原料とし、 実施例 1 と同様に処理して、 標 題化合物を収率 77.4%で得た。
黄色プリズム晶 （クロ□ホルム一へキサン）
融点 ： 128.0-129.8 °C(dec.)
^-NMRCCDC^ 3)(5：
3.88(3H, s), 4.00C3H, s)， 5.15(2H, s)， 7.0K2H, d， J=9.0 Hz),
7.78(2H， d， J=9.0 Hz), 8.3K1H, s).
IR(KBr)cm— ' ： 1721, 1669, 1608, 1520, 1313, 1276, 1251.
Mass(m/z) ： 299(M+).
実施例 4
4ーメ トキシカルボ二ルー 6— ( 4—メ トキシフエ二ル） 一 2— n—プロピル一 2 H—ピリダジン一 3—オンの製造：
4—メ トキシカルボ二ルー 6— （ 4ーメ トキシフエ二ル） 一 2 H—ピリ ダジン — 3—オンとブロモプロパンを原料とし、 実施例 1 と同様に処理して、 標題化合 物を収率 78.3%で得た。
淡黄色針状晶 （クロ口ホルム一へキサン）
融点： 104.8-105.8 °C / 5
'H-NMRCCDC 3) o：
1.00C3H, t, J-7.4 Hz), 1.84- 1.99(2H, m), 3.87(3H, s)， 3.98(3H, s)， 4.26C2H, t， ,1=7.4 Hz), 6.99C2H, d, J=8.9 Hz), 7.75C2H, d， J=8.9 Hz), 8.2K1H, s).
IR(KBr)cm- ' ： 1718, 1668, 1609, 1519, 1316, 1277， 1253, 1187, 1021, 838, 797.
Mass(m/z ： 302 (M+).
実施例 5
2 - ( 2 -シァノエチル） 一 4ーメ トキシカルボ二ルー 6— ( 4—メ トキシフエ ニル） — 2 H— ピリダジン— 3—オンの製造 ：
4ー メ トキシカルボ二ルー 6— （4ーメ トキシフエニル） 一 2 H—ピリ ダジン 一 3—オンと 3—クロ口プロピオ二ト リルを原料とし、 実施例 1と同様に処理し て、 標題化合物を収率 78.9%で得た。
黄色プリズム晶 （クロ口ホルム—へキサン）
融点 ： 140.6-143.1 °C
'H-NMRCCDC 3) 0：
2.99C2H, t. J=6.7 Hz), 3.87(3H, s), 3.99(3H, s)，
4.56C2H, t， J=6.7 Hz)， 7.00C2H, d， J=9.0 Hz)， 7.77C2H, d, J=9.0 Ηζλ
8.28C1H, s).
IR(KBr)cm-] ： 2246, 1717， 1664, 1520, 1275, 1250.
Mass(m/z ： 313(M+).
実施例 6
2 - ( 2 -クロロェチル） 一 4—ェトキシカルボ二ルー 6— （4ーメ トキシフエ ニル） — 2 H—ピリダジン一 3—オンの製造 ：
4—エトキシカルボ二ルー 6— （ 4—メ トキシフヱニル） 一 2 H—ピリダジン 一 3—オンと 1—ブロ乇一 2—クロ口エタンを原料とし、 実施例 1 と同様に処理 して、 標題化合物を収率 88.8%で得た。
黄色針状晶 （クロ口ホルム—へキサン）
融点： 97.2-97.7 °C
'Η-刚 R(CDC ） ά:
1.43C3H, t， J=7.3 Hz)， 3.87(3H, s)， 3.97C2H, t, J=6.4 Hz)，
4.45(2H, q, J=7.3 Hz), 4.61 (2H, t, J=6.4 Hz)， 7.00(2H, d， J=8.9 Hz),
7.75(2H, d， J=8.9 Hz), 8.21(1H， s) .
IR(KBr)cm— 1 ： 1707, 1673, 1605, 1523, 1389, 1321, 1275, 1261， 1184,
1130, 1034, 842.
Mass(m/z ： 338(M+), 336(M+).
実施例 7
4—ェトキシカルボ二ルー 6— ( 4—メ トキシフエ二ル） 一 2—ビニルー 2 H— ピリダジン一 3—オン及び 4ーェトキシカルボ二ルー 2— （ 2—ヒ ドロキシェチ ル） 一 6— ( 4—メ トキシフエ二ル） 一 2 H—ピリダジン一 3—オンの製造：
2— （ 2—クロロェチル） 一 4ーェトキシカルボ二ルー 6— （4ーメ トキシフ ェニル） 一 2 H—ピリダジン一 3—オン 140 mg (0.15ミ リモル） の N, N- ジメチ ルホルムアミ ド （1 m 溶液に炭酸カリウム 115 mg (0.83ミ リモル） を加え、 8 0でにて 2時間撹拌した。 無機物を濾去した後、 溶媒を減圧下留去して得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （シリカゲル 5 に付し、 酢酸 ェチルダへキサン （ 1 /2) 溶出分画より、 黄色油状物として標題化合物 （4一 エトキシカルポニル一 6— (4—メ トキシフェニル） 一 2—ビニルー 2 H—ピリ ダジン— 3—オン） 34 mg (27.2%) を得た。
'H-NMRCCDC 3)o：
1.42C3H, t， J=7.1 Hz), 3.87(3H, s ， 4.44(2H， q， J:7.1 Wz ,
5.10C1H, d, J=8.5 Hz), 5.95(1H, d, J=8.5 Hz), 7.00(2H, d, J=8.8 Hz), 7.80C2H, d, J=8.8 Hz), 7.87(1H, dd, J=8.5, 15.6 Hz), 8.18C1H, s). 続いて、 クロ口ホルム/メタノール （ 2 0/ 1 ) 溶出分画より、 黄色結晶とし て標題化合物 （ 4一エトキンカルボニル— 2— （ 2—ヒ ドロキシェチル） — 6— ( 4ーメ トキシフエ二ル） 一 2 H—ピリダジン一 3—オン） 93 mg (70.4%) を 得た。
黄色針状晶 （クロ口ホルム一へキサン）
融点 ： 104.6-105.4 °C
^-NMRCCDC^ 3) δ
1.4K3H, t， J=7.3 Hz), 2.75C1H, br , 3.86C3H, s),
4.1K2H, t, J=5.1 Hz), 4.44(2H, q, J=7.3 Hz), 4.50(2H, t, J=5.1 Hz),
6.99C2H, d， J=8.6 Hz), 7.73(2H, d， J=8.6 Hz), 8.19(1H， s).
IR(KBr)cm— 1 ： 3426, 1717, 1706, 1655, 1596， 1520, 1389, 1316, 1266,
1027, 831, 795.
Mass(m/z) ： 3画 +).
実施例 8
6— （ 3—クロロ ー 4一フルオロフヱニル） 一 2—シンナミルー 4一エトキシカ ルポ二ルー 2 H—ピリダジン一 3—オンの製造：
6— ( 3—クロ口一 4一フルオロフェニル） 一 4一エトキシカルボニ儿一 2 H 一ピリダジン— 3—オンとシンナミルブロミ ドを原料とし、 実施例 1 と同様に処 理して、 標題化合物を収率 59.3%で得た。
淡黄色油状物
^-NMRCCDC 3) δ：
1.43C3H, t， J=7.3 Hz), 4.45(2H, q， J=7.3 Hz),
5.04(211, dd, J=1.0, 6.6 Hz), 6.44C1H, td, J=6.6, 15.8 Hz),
6.77(1 H, d， J=15.8 Hz), 7.21- 7.41 (7H， m)，
7.90(1H, dd, J=2.3, 6.9 Hz), 8.17(1H, s).
IRCfilm)^-1 ： 1749, 1668, 1605, 1504, 1264, 1148, 1021, 968， 924, 753, 693.
実施例 9
4 一エトキシカルボ二ルー 2 —イソプロピル一 6— （ 4ーメ トキシフエ二ル） 一 2 H—ピリダジン— 3—オンの製造：
4—エトキンカルボニル一 6— （4 —メ トキシフエ二ル） 一 2 H—ピリ ダジン — 3 —オンと 2 —ブロ乇プロパンを原料とし、 実施例 1 と同様に処理して、 標題 化合物を収率 86. 7%で得た。
淡黄色針状晶 （クロ口ホルム—へキサン）
融点： 140. 6-141. 1 °C
1. 42C3H, t， J=7. 1 Hz), 1. 4欄' d, J=6. 6 Hz), 3. 87C3H, s),
4. 44C2H, q， J=7. 1 Hz), 5. 39-5. 54(1H， m), 6. 99(2H, d, J=9. 0 Hz) ,
7. 77C2H, d， J=9. 0 Hz), 8. 14(1H， s).
IRCKB cm" 1 ： 1713， 1664， 1601, 1518, 1390, 1323, 1271 , 1177， 1132,
1030, 829.
MassCm/z) ： 316(M+).
実施例 1 0
4 一エトキシカルボニル一 2—イソブチル一 6— （ 4ーメ トキシフエ二ル） 一 2 H—ピリダジン一 3 —オンの製造：
4ーェトキシカルボ二ルー 6— （ 4ーメ トキシフエニ儿） 一 2 H—ピリダジン — 3 —オン 600 mg (2. 19ミ リモル） の N， N-ジメチルホルムアミ ド ( βτηΌ 溶液 に、 炭酸力リウ厶 605mg (4. 38ミ リモル） 及び 1 —ブロモ— 2 —メチルプ πパン 360 mg (2. 63ミ リモル） を加え、 8 0 °Cにて 3 0分間撹拌した。 無機物を濾去し た後、 溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （シリカゲル 15 g 、 へキサン/酢酸ェチル （ 1 Z 1 ) ) で分離精製し、 標題 化合物 705 mg (97. 5%) を得た。 淡黄色針状晶 （クロ口ホルム一へキサン）
融点： 83.0-83.3 °C
-剛 R(CDC^3)(5 :
0.99C6H, d, J-6.8 Hz), 1.42(3H, t, J=7.1 Hz), 2.29 - 2.45(1H， m),
3.87(3H, s), 4.11 (2H， d, J=7.3 Hz). 4.44C2H. q, J=7.1 Hz),
6.99(2H, d， J=8.9 Hz)， 7.75 (2H, d, J=8.9 Hz), 8.17(1H, s).
IRCKBr)^-1 ： 1717, 1709， 1665， 1599, 1518, 1388, 1333, 1271, 1177,
1159, 1113, 1019, 829.
Mass(m/z) ： 330 ( ).
実施例 1 1
6— ( 3， 4—ジメ トキシフエ二ル） 一 2—イソブチル一 4ーメ トキシカルボ二 ル— 2 Η—ピリダジン一 3—オンの製造：
6 - ( 3, 4—ジメ トキシフェニル） 一 4—メ トキシカルボニル一 2 Η—ピリ ダジン一 3—オンと 1 一プロモー 2—メチルプロパンを原料とし、 実施例 1 と同 様に処理して、 標題化合物を収率 86.6%で得た。
黄色針状晶 （ク ο口ホルム一へキサン）
融点： 104.2-105.5 。C
^-NMRCCDC^ 3)o：
1.00C6H, d, J=6.8 Hz), 2.29-2.45(1H, ra), 3.94(3H, s), 3.98C3H, s .
4.02 (3H， s)， 4.13(2H， d， J=7.3 Hz)， 6.94(2H， d, J=8.6 Hz),
7.33(1 H, dd, J=2.2, 8.6 Hz), 7.38(1H, d, J=2.2 Hz), 8.23C1H, s .
IR(KBr)cm— ' ： 1710, 1665, 1522, 1429, 1423, 1297, 1248. 1228, 1177.
1112, 1026.
Mass(m/z) ： 346(M+).
実施例 1 2
6— （ 3—フルオロー 4ーメ トキシフエ二ル） 一 2—イソブチル一 4ーメ トキシ カルボ二ルー 2 H—ピリダジン— 3—オンの製造：
6 - ( 3一フルオロー 4ーメ トキシフェニル） 一 4ーメ トキシカルボ二ルー 2 H—ピリダジン一 3—オンと 1ーブロモ— 2—メチルプロパンを原料とし、 実 施例 1 と同様に処理して、 標題化合物を収率 69.9%で得た。
黄色針状晶 （クロ口ホルム—へキサン）
融点 ： 119.3-121.3。C
0.99C6H, d, J=6.6 Hz), 2.37-2.44(1H, m)， 3.95(3H, s), 3.98C3H, s),
4.1K2H, d, J=7.3 Hz), 6.99-7.07(1H, m), 7.47-7.53C1H, ηι
7.57-7.64C1H, m), 8.23C1H, s).
IR(KBr)cm-' ： 1746, 1660， 1522， 1434. 1290, 1195, 1178, 1136, 1099，
1013.
実施例 1 3
6 - (3—クロロー 4—メ トキシフエニル） 一 2—イソブチルー 4ーメ トキシカ ルポ二ルー 2 H—ピリダジン— 3—オンの製造：
6 - (3—クロロー 4—メ トキシフエ二ル） 一 4ーメ トキシカルボ二ルー 2 H 一ピリダジン— 3—オンと 1—プロモー 2 -メチルプロパンを原料とし、 実施例 1と同様に処理して、 標題化合物を収率 79.5%で得た。
黄色針状晶 （クロ口ホルム一へキサン）
融点 ： 108.2-109.4 °C
'H-NMRCCDC s)^:
0.99(6H, d, J=6.6 Hz), 2.29-2.45(1H, m), 3.97(3H, s), 3.98(3H, s ,
4.12C2H, d, J=7.3 Hz), 7.0K1H, d, J=8.8 Hz),
7.67C1H, dd, J=2.2, 8.8 Hz), 7.86(1H, d， J=2.2 Hz), 8.19C1H, s).
IR(KBr)cm— ' ： 1713, 1663, 1603, 1510, 1293.
Mass(m/z)： 352(M+), 350(M+). 実施例 1 4
2—イッブチルー 4ーメ トキシカルボニル— 6— [4— (メチルチオ） フヱニル] — 2 H ピリダジン— 3—オンの製造：
4ーメ トキシカルボ二ルー 6— [4 (メチルチオ） フエニル] 2H—ピリ ダジン 3 オンと 1 プロモー 2 メチルプロパンを原料とし、 実施例 1と同 様に処理して、 標題化合物を収率 77.3%で得た。
黄色針状晶 （ク ホルム—へキサン）
融点： 90.4-91.4 °C
'H-NMRCCDC^ s) ^：
0.99(6H, d， J-6.6 Ηζλ 2.29-2.42(1H, m), 2.53C3H, s)， 3.98C3H. s),
4.12C2H, d, J=7.3 Hz), 7.32(2H， d， J=8.8 Hz)， 7.73(2H, d， J=8.8 Hz),
8.23C1H, s).
IR(KBr)cm— ] ： 1714, 1672, 1601, 1502, 1268, 1251.
Mass(m/z)： 332 (M+).
実施例 1 5
4—ェトキシカルボ二ルー 6— （ 4ーメ トキシフエ二ル） 2— ( 3 -メチルー 2—ブテニル） 2 H ピリダジン— 3 オンの製造：
4ーェトキシカルボニル一 6— （ 4ーメ トキシフェニル） 2 H ピリダジン — 3 オンと 1—ブロモ 3 メチルー 2—ブテンを原料とし、 実施例 1と同様 に処理して、 標題化合物を収率 87.6%で得た。
油状物
^-NMRCCDC^ 3) 0：
1.42C3H, t， =7.1 Hz), 1.75C3H, s), 1.86C3H, s), 3.86(3H, s ,
4.44C2H, q， J=7.1 Hz), 4.87(2H, d, J=7.1 Hz), 5.43-5.52(1H, m、),
6.99(2H, d， J=8.9 Hz), 7.75(2H, d， J=8.9 Hz), 8.16(1H, s).
IR KBi cm—1 ： 1745, 1713, 1668, 1609， 1519, 1309, 1260, 1181, 1134, 1022, 835.
Mass(m/z ： 342(M+).
実施例 1 6
2—シクロプロピルメチルー 4—ェトキシカルボ二ルー 6— ( 4— メ トキシフエ ニル） 一 2 H—ピリダジン一 3—オンの製造 ：
4—エトキシカルボ二ルー 6— （ 4ーメ トキシフエ二ル） 一 2 H—ピリダジン — 3—オンと （クロロメチル） シクロプロパンを原料とし、 実施例 1 と同様に処 理して、 標題化合物を収率 89.6%で得た。
淡黄色針状晶 （クロ口ホルム一へキサン）
融点 ： 80.1-80.9 °C
]H-NMRCCDC^ s) δ：
0.46-0.59 (4Η, m)， 1.40- 1.51 (4H， m), 3.87C3H, s),
4.14(2H, d， J=7.3 Hz), 4.44(2H, q， J=7.1 Hz , 6.99(2H, d, J=9.0 Ηζλ
7.75(2H, d， J=9.0 Hz), 7.47- 7.51 (2H， m), 8.18(1H, s).
IR(KBr)cm- 1 ： 1715, 1706, 1664, 1598, 1389, 1273, 1128, 1114， 1020,
828.
Mass(m/z) ： 328 (M+).
実施例 1 7
2—シクロプロピルメチルー 6— （ 3， 4ージメ トキシフエ二ル） 一 4ーメ トキ シカルボ二ルー 2 H—ピリダジン一 3—オンの製造 ：
6— ( 3 , 4—ジメ トキシフエニル） 一 4—メ トキシカルボ二ルー 2 H—ピリ ダジン一 3—オンと （クロロメチル） シクロプロパンを原料とし、 実施例 1 と同 様に処理して、 標題化合物を収率 78.7%で得た。
黄色針状晶 （クロ口ホルム一へキサン）
融点 ： 136.5 - 137.3 °C
Ή-NMRCCDC 3)(5： 0.46-0.62C4H, m), 1.39-1.52(1H, m), 3.94C3H, s), 3.97(3H， s)，
3.99(3H, sX 4.16(2H， d, J=7.3 Hz), 6.94C1H, d， J=8.3 Hz),
7.33C1H, dd， J=2.2, 8.3 Hz), 7.39C1H, d, J=2.2 Hz), 8.23C1H, s).
IR(KBr)cm-' ： 1709, 1664, 1525, 1431, 1300, 1248, 1229, 1176, 1120,
1026, 1020.
Mass(m/z ： 344 (M+).
実施例 1 8
2—シクロプロピルメチル一 6— （ 3—フルオロー 4ーメ トキシフェニル） 一 4 一メ トキシカルボ二ルー 2 H—ピリダジン一 3—オンの製造：
6 - ( 3—フルオロー 4—メ トキシフエ二ル） 一 4ー メ トキシカルボニル一 2 H—ピリダジン一 3—オンと （クロロメチル） シクロプロパンを原料とし、 実 施例 1 と同様に処理して、 標題化合物を収率 54.7%で得た。
黄色針状晶 （クロ口ホルム一へキサン）
融点 ： 113.6-116.6 。C
'H-NMRCCDC s^o：
0.44-0.62C4H, m), 1.37 - 1.52(1H， m)， 3.95(3H, s)， 3.98(3H, s),
4.14C2H, d, J=7.3 Hz), 7.00- 7.07ΠΗ, m)， 7.48-7.53C1H, m)，
7.58-7.64(1H, m), 8.2K1H, s).
IR(KBr)cm-' ： 1721, 1660, 1521, 1437, 1295, 1275, 1258, 1106, 1023.
実施例 1 9
6— ( 3—クロロー 4—メ トキシフエニル） 一 2—シクロプロピルメチル一 4— メ トキシカ儿ポニルー 2 H—ピリダジン一 3—オンの製造：
6— ( 3—クロロー 4—メ トキシフェニル） 一 4ーメ トキシカルボニル一 2 H —ピリダジン一 3—オンと （クロロメチル） シクロプロパンを原料とし、 実施例 1 と同様に処理して、 標題化合物を収率 72.7%で得た。
淡黄色針状晶 （クロ口ホルム—へキサン） 融点： 101.4-103.8 °C
^-NMRCCDCi 3 o：
0.45-0.62(4H, m)， 1.48-1.52(1H, m), 3.97C3H, s), 3.99C3H, s)，
4.15(2H, d， J=4.5 Hz), 7.0K1H, d, J=8.5 Hz),
7.66(1H， dd, J=2.4, 8.5 Hz), 7.87(1H, d， J=2.4 Hz), 8.21(1H， s).
IR(KBr)cm—' ： 1718， 1660， 1602, 1509, 1293.
Mass(m/z) ： 350 (M+), 348 (M+).
実施例 2 0
2—シクロプロピルメチルー 4—メ トキシカルボ二ルー 6— [ 4— し チルチオ） フエニル] — 2 H—ピリ ダジン一 3—ォンの製造：
4ーメ トキシカルポ二ルー 6— [4— （メチルチオ） フエニル] — 2 H—ピリ ダジン一 3—オンと （クロロメチル） シクロプロパンを原料とし、 実施例 1 と同 様に処理して、 標題化合物を収率 61.5%で得た。
黄色針状晶 （クロ口ホルム一へキサン）
融点： 100.2-101.8 °C
0.41-0.6K4H, m), 1.38-1.51 ClH, m), 2.53C3H, s), 3.98 (3H, s .
4.15C2H, d， J=7.3 Hz), 7.32(2H, d， J=8.4 Hz), 7.73(2H, d, J=8.4 Hz
8.24C1H, s).
IR(KBr)cm— 1 ： 1713, 1668, 1602, 1328, 1267, 1249.
Mass(m/z ： 330(M+ .
実施例 2 1
2—シクロペンチ儿メチル一 4—エトキジカルボ二ルー 6— （ 4ー メ トキシフエ ニル） 一 2 H—ピリダジン一 3—オンの製造 ：
4—ェトキシカルボ二ルー 6— （ 4ーメ トキシフェニル) 一 2 H—ピリダジン - 3一オンとメタンスルホン酸シクロペンチルメチルを原料とし、 実施例 1 と同 様に処理して、 標題化合物を収率 88.5%で得た。
淡黄色針状晶 （クロ口ホルム一へキサン）
融点 ： 63.6-64.4。C
'H-NMRCCDC 3)(5：
1.26-1.46C5H, m)， 1.49-1.81 (6H, m), 2.50-2.66(1H, m), 3.87(3H, s ,
4.23C2H, d, J=7.6 Hz), 4.44C2H, q, J=7.1 Hz), 6.99(2H, d, J=8.8 Hz),
7.75C2H, d, J=8.8 Hz), 8.17C1H, s).
IR(KBr)cm -1 ： 1708, 1667, 1601, 1518, 1388, 1272, 1178, 1130, 1114，
1027, 827, 794.
Mass(m/z)： 356( +).
実施例 22
2—ベンジル一 4ーメ トキシカルボ二ルー 6— ( 4—メ トキシフエ二ル） — 2 H ―ピリダジン一 3—オンの製造：
4ーメ トキシカルボ二ルー 6— （ 4ーメ トキシフエ二ル） 一 2 H—ピリダジン 一 3—オンとベンジルブロミ ドを原料とし、 実施例 1と同様に処理して、 標題化 合物を収率 96.9%で得た。
淡黄色結晶
^-NMRCCDC^ ζ) δ :
3.86(3H, s ， 3.96(3H, s), 5.43C2H, s), 6.98(2H， d, J=9.1 Hz),
7.28-7.37C3H, m)， 7.47-7.55(2H, m), 7.75C2H, d, J=9.1 Hz),
8.22C1H, s).
Mass(m/z)： 350 (M+).
実施例 23
2—ベンジル一 4ーェトキシカルボ二ルー 6— (4—メ トキシフヱニル） 一 2H -ピリダジン一 3—オンの製造：
4—エトキシカルボ二ルー 6— (4—メ トキシフエ二ル） 一 2 H—ピリダジン 一 3—オンとベンジルブロミ ドを原料とし、 実施例 1 と同様に処理して、 標題化 合物を収率 75.3%で得た。
淡黄色結晶
^-NMRCCDC 3) o：
1.4K3H, t， J=7.1 Hz), 3.86C3H, s), 4.42(2H, q， J=7.1 Hz),
5.43(2H, s), 6.98C2H, d, J=9.0 Hz)， 7.26- 7.36(3H， m)，
7.50-7.55C2H, m , 7.75C2H, d, J=9.0 Hz), 8.17(1H, s),
実施例 2 4
2— (2， 4—ジクロ口ベンジル） 一 4ーェトキシカルボ二ルー 6— (4—メ ト キジフエニル） — 2 H—ピリダジン— 3—オンの製造：
4—エトキンカルボ二ルー 6— ( 4—メ トキシフエ二ル） 一 2 H—ピリダジン 一 3一オンと 2， 4—ジクロ口べンジルクロリ ドを原料とし、 実施例 1 と同様に 処理して、 標題化合物を収率 88.3%で得た。
黄色針状晶 （クロ口ホルム一へキサン）
融点 ： 135.7-136.3 °C
^-NMRCCDCi )δ
1.42C3H, t, J=7.1 Hz 3.86C3H, s), 4.44(2H， q, J=7.1 Hz),
5.54C2H. s), 6.98C2H, d. J=8.9 Hz), 7.20C1H, dd, J=2.2, 8.3 Hz), 7.29C1H, d， J=8.3 Hz)， 7.43(1H, d, J=2.2 Hz), 7.71 (2H, d, J=8.9 Hz , 8.22C1H, s).
IR(KBr)cm―】 ： 1748, 1719, 1664, 1608, 1518, 1311, 1254, 1242, 1163,
1136, 1026, 836.
Mass(m/z) ： 436(M+), 434(M+), 432(M+).
実施例 2 5
4—メ トキシカルボニル一 6— ( 4—メ トキシフエニル） 一 2— (4—二トロべ ンジル） 一 2 H—ピリダジン一 3—オンの製造： 4ーメ トキシカルボ二ルー 6— （4—メ トキシフエ二ル） 一 2 H—ピリダジン — 3—オンと 4—ニトロべンジルクロリ ドを原料とし、 実施例 1 と同様に処理し て、 標題化合物を収率 92.6%で得た。
黄色微細針状晶 （クロ口ホルム一へキサン）
融点： 215.4-216.6 °C
'H-NMR(CDC 3)5 :
3.87(3H, s), 3.97C3H, s)， 5.50C2H, s), 7.00(2H, d， J=9.0 Hz),
7.67(2H， d， J=8.8 Hz ， 7.74(2H， d， J=9.0 Hz), 8.20C2H, d， J=8.8 Hz ，
8.26C1H, s).
IR(K&r)cm—' ： 1720, 1663, 1601, 1522, 1347, 1255.
Mass(m/z) ： 395(M+).
実施例 2 6
2— （ 4—了ミノベンジル） 一 4ーメ トキシカルボニル一 6— ( 4—メ トキシフ ェニル） 一 2 H—ピリダジン一 3—オンの製造：
4ーメ トキシカルボ二ルー 6— （ 4ーメ トキシフヱニル） 一 2— （ 4一二トロ ベンジル） 一 2 H—ピリダジン一 3—オン 100 mg (0.25ミ リモル） のメタノー ル （30 ） 溶液に 1 0 パラジウム—炭素 40 mgを加え、 常温常圧で接触還元を 行った。 3 0分後触媒を濾去し、 メタノールを減圧下留去して得られた残渣をク ロロホルム一エーテル一へキサンから結晶化し、 黄色微細針状晶として標題化合 物 91 mg (98.5%) を得た。
融点： 160.0-161.9 °C
lw- £ δ：
3.65(2Η, r), 3.87C3H, s)， 3.95C3H, s)， 5.3K2H, s)，
6.63(2H, d, J=8.4 Hz), 6.98( 2H, d, J=8.8 Hz), 7.36(2H, d, J=8.4 Hz), 7.75C2H, d, J=8.8 Hz), 8.19C1H, s).
IR(KBr)cnr' ： 3417, 3331, 1741, 1646, 1611, 1595， 1517, 1286, 1256, 1181.
Mass(m/z)： 365 (M+).
実施例 2 7
4ーメ トキシカルボ二ルー 6— ( 4—メ トキシフエ二ル） 一 2— [4一 （ 3—ピ リジルカルボニルァミノ） ベンジル] 一 2 H—ピリダジン一 3—オンの製造： ニコチン酸 38 mg (0.31ミ リモル） のテトラヒ ドロフラン （2 ηβ) 懸濁液に、 室温にて Ν— [ 3— (ジメチルァミノ） プロピル] 一 N' —ェチルカルボジィ ミ ド ·塩酸塩 （WS C · HC ） 60 mg (0.31ミ リモル） を加え、 5分間撹拌し た。 次いで、 2— ( 4—アミノベンジル） 一 4—メ トキシカルボ二ルー 6— ( 4 一メ トキシフエ二ル） 一 2 H—ピリダジン一 3—オン 76 mg (0.21ミ リモル） の テトラヒ ドロフラン i ) 溶液を加え、 同温度で 1 3時間撹拌した。 溶媒を減 圧下留去し、 残渣をクロ口ホルム 30 に溶解後、 水 （30 ) 、 飽和食塩水 (30 m£) の順に洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去して得ら れた残渣をシリカゲル分取クロマトグラフィー （展開溶媒： クロ口ホルムズメタ ノール （ 1 0/ 1 ) ) で分離精製後、 クロ口ホルム一へキサンから結晶化し、 黄 色プリズム晶として標題化合物 78 mg (79.7%) を得た。
融点 ： 235.7-236.9 。C(de ）
'H-NMR(CDC^ 3)o：
3.87C3H, s)， 3.92(3H, s)， 5.42C2H, s)， 7.00(2H, d， J=9.0 Hz),
7.40-7.46C1H, m)， 7.56C2H, d， J=8.5 Hz), 7.63C2H, d, J=8.5 Hz),
7.76(2H, d， J=9.0 Hz), 8.07(1H, br), 8.19-8.25(2H, m)，
8.75-8.78C1H, m), 8.99-9.12(1H, s).
IR(KBr)cm-] ： 3303, 3266, 1740， 1668, 1640, 1606, 1542, 1518, 1412,
1321, 1253.
Mass(m/z) ： 470 (M+).
実施例 2 8 CT/JP99/00925
4ーメ トキシカルボニル一 6— （ 4ーメ トキシフエ二ル） .一 2— ( 3—ピ1 メチル） 一 2 H—ピリダジン一 3—オンの製造：
4—メ トキシカルボ二ルー 6— ( 4—メ トキシフエニル） 一 2 H—ピリダジン — 3—オンと 3— （クロロメチル） ピリ ジン塩酸塩を原料とし、 実施例 1 と同様 に処理して、 標題化合物を収率 38.5%で得た。
淡黄色針状晶 （クロ口ホルム一エーテル一へキサン）
融点 ： 112.3-115.3 °C(dec.
'H-NMRCCDC 3)δ：
3.87(3H, s), 3.97C3H, s), 5.44(2H, s), 6.99(2H, d, J=9.0 Hz),
7.24~7.30(1H, m), 7.7 (2H, d， J=9.0 Hz), 7.86-7.92(1H, m')，
8.24C1H, s), 8.54-8.57C1H, m)， 7.98- 8.81 (1H， m).
IR(KBr)cm-! ： 1720， 1665, 1599, 1518, 1311, 1270.
Mass(m/z) ： 351 (M+).
実施例 2 9
4—メ トキシカルボ二ルー 6— （ 4ーメ トキシフヱニル） 一 2— ( 3—フヱニル プロピル） — 2 H—ピリ ダジン一 3—ォンの製造：
4ーメ トキシカルボ二ルー 6— (4—メ トキシフエ二ル） 一 2 H—ピリ ダジン 一 3—オンと 3—フヱニルプロピルプロ ミ ドを原料とし、 実施例 1 と同様に処理 して、 標題化合物を収率 94.0%で得た。
黄色油状物
]H-NMR(CDC^ S ：
1.42C3H, t, J=7.1 Hz), 2.17-2.30(2H, m)， 2.74C2H, t， J=7.8 Hz), 3.86C3H, s)， 4.33(2H, t， J=7.1 Hz), 4.44C2H, q, J=7.1 Hz),
6.98C2H, d, J=8.9 Hz), 7.13 - 7.30(5H， m), 7.74C2H, d, J=8.9 Hz), 8.14(1H, s).
IRCfilmkm-' ： 1744， 1713, 1664, 1610, 1519, 1256, 1180, 1131, 1021. Mass(m/z ： 392 (M+).
HRMS： Calcd Found) C23H24N204 :392.17358(392.17107).
実施例 3 0
2—シンナミ ルー 4ーェトキシカルボ二ルー 6— （ 4—メ トキシフェニル） 一 2 H—ピリダジン一 3—オンの製造：
4一エトキシカルボ二ルー 6— （ 4ーメ トキシフヱニル） 一 2 H—ピリダジン 一 3—オンとシンナミルブロミ ドを原料とし、 実施例 1 と同様に処理して、 標題 化合物を収率 92.1%で得た。
淡黄色油状物
】H- NM CDC 3、) 0 ：
1.42C3H, t, J=7.1 Hz), 3.86(3H, s), 4.45C2H, q, J-7.1 Hz),
5.03C2H, d, J=6.6 Hz), 6.46(1H, td， J=6.6， 15.9 Hz),
6.75C1H, d. J = 15.9 Hz), 6.99C2H, d， J=9.0 Hz , 7.20- 7.41 (5H, m)，
7.76C2H, d， J=9.0 Hz), 8.19(1H, s).
IR(filra)cm -】 ： 1744， 1713， 1668, 1609, 1518, 1309, 1256' 1025, 835.
実施例 3 1
2— （ 4一クロ口シンナミル） — 4—エトキンカルボニル一 6— （ 4—メ トキシ フエニル） 一 2 H—ピリ ダジン— 3—オンの製造：
4—エトキンカルボ二ルー 6— （ 4—メ トキシフエニル） 一 2 H—ピリダジン 一 3—オンと 4一クロ口シンナミルクロリ ドを原料とし、 実施例 1 と同様に処理 して、 標題化合物を収率 85.7%で得た。
黄色針状晶 （クロ口ホルム一へキサン）
融点： 127.0-127.9 。C
'H-NMRCCDC 3 ：
1.42C3H, t, J=7.1 Hz), 3.87(3H, s)， 4.45(2H, q, J=7.1 Hz),
5.02C2H, td, J=1.0， 6.6 Hz), 6.42(1H, td， J=6.6, 15.9 HzX 6.69C1H, td, J-1.0, 15.9 Hz), 6.99(2H， d， J=8.9 Hz.X
7.26C2H, d， J=8.9 Hz), 7.32(2H, d, J=8.9 Hz), 7.76(2H, d， J=8.9 Hz)，
8.20C1H, s).
IR(KBr)cnr' ： 1705, 1662, 1601, 1520, 1492， 1388, 1309， 1263, 1181,
1149, 1026， 1015， 831.
Mass(m/z ： 426(M+)， 424(M+).
実施例 3 2
2— (4一クロ口シンナミル） 一 6— ( 3 , 4—ジメ トキシフェニル） 一 4— メ トキシカルボニル— 2 H—ピリ ダジン一 3—オンの製造：
6— （ 3， 4ージメ トキシフエ二儿） 一 4— メ トキシカルボ二ルー 2 H— ピリ ダジン— 3—オンと 4一クロ口シンナミルクロ リ ドを原料とし、 実施例 1 と同様 に処理して、 標題化合物を収率 77.7%で得た。
黄色針状晶 （クロ口ホルム一へキサン）
融点 ： 117.5 118.7 °C
^-NMRCCDC 3)ό：
3.94C3H, s)， 3.95C3H, s)， 3.99(3H, s)， 5.03(2H, dd, J=1.0, 6.6 Hz), 6.43C1H, td, J=6.6, 15.9 Hz), 6.70(1H, td, J=l.0, 15.9 Hz),
6.94C1H, d， J=8.3 Hz), 7.27(2H, d, J=8.8 Hz), 7.3K2H, d， J=8.8 Hz , 7.33(1H， dd, J=2.2, 8.3 Hz), 7.38(1H， d, J=2.2 Hz), 8.26(1H, s).
IR(KBr)cm-] ： 3046， 1704, 1674, 1516, 1419, 1247, 1226, 1151, 1023,
979.
Mass(m/z) ： 442(M+)， 440 (M+).
実施例 3 3
2 - (4—クロ口シンナミル） 一 6— ( 3—フルオロー 4ー メ トキシフェニル） — 4ーメ トキシカルボ二ルー 2 H—ピリ ダジン一 3—オンの製造：
6— （ 3—フルォロ一 4ーメ トキシフェニル） 一 4ーメ トキシカルボニル一 2H—ピリダジン一 3—オンと 4一クロ口シンナミルクロリ ドを原料とし、 実施 例 1 と同様に処理して、 標題化合物を収率 75.5%で得た。
淡黄色針状晶 （クロ口ホルム一へキサン）
融点 ： 131.3-132.3 °C
3.95C3H, s), 3.99(3H, s)， 5.02C2H, dd, J=l.1, 6.7 Hz),
6.42C1H, td, J=6.7, 15.9 Hz), 6.70(1H, td, J=l.1, 15.9 Hz),
7.00-7.07C1H, m)， 7.28(2H, d， J=8.9 Hz), 7.31 (2H, d, J=8.9 Hz)， 7.48-7.53C1H, m), 7.59- 7.66(1H， m)， 8.22C1H, s).
IR(KB厂) cm ： 1725, 1661, 1654, 1523, 1319, 1271, 1129.
Mass(m/z ： 430(M+)， 428 (M+).
実施例 3 4
2 - (4—クロ口シンナミル） 一 6— （ 3—クロ口一 4—メ トキシフエ二儿） 一 4ーメ トキシカルボ二ルー 2 H—ピリダジン— 3—オンの製造 ：
6 - ( 3—クロロー 4ージメ トキシフヱニル） 一 4ーメ トキシカルボニル一 2 H—ピリ ダジン一 3—オンと 4—クロ口シンナミルクロ リ ドを原料とし、 実施 例 1 と同様に処理して、 標題化合物を収率 76.8%で得た。
黄色プリズム晶 （ク□口ホルム一へキサン）
融点 ： 179.7-181.6 °C
^-NMRCCDC 3)5：
3.97C3H, s ， 3.99C3H, s), 5.02(2H, dd, J=l.1, 6.7 Hz),
6.42C1H, td, J=6.7, 15.9 Hz), 6.71(1H， td, J=l.1, 15.9 Hz),
7.0K1H, d， J=8.6 Hz), 了.28(2H， d, J=8.8 Hz), 7.3K2H, d, J=8.8 Hz), 7.66C1H, dd, J=2.2. 8.6 Hz), 7.88C1H, d, J=2.2 Hz), 8.22C1H, s).
iR(KBr)cm— 1 ： 1747, 1652, 1605, 1508, 1286, 1260, 1240.
： 446 (M+ , 444 (M+ . 実施例 3 5
2 - (4一クロ口シンナミル） 一 4—メ トキシカルボ二ルー 6— [ 4一 （メチル チォ） フエニル] — 2 H—ピリダジン一 3—オンの製造：
4ーメ トキシカルボ二ルー 6— [4— (メチルチオ） フエニル] — 2 H—ピリ ダジン一 3—オンと 4一クロ口シンナミルクロリ ドを原料とし、 実施例 1 と同様 に処理して、 標題化合物を収率 82.3%で得た。
黄色プリズム晶 （クロ口ホルム一へキサン）
融点 ： 123.3-126.2 °C
'H-NMRCCDC 3)(5：
2.53(3H, s ， 3.98C3H, s)， 5.03C2H, dd, J=l.1, 6.7 Hz),
6.43C1H, td, J-6.7, 15.9 Hz), 6.70 (1H, td, J=l.1, 15.9 Hz),
7.27C2H, d， J=8.8 Hz), 7.30C2H, d， J=8.8 Hz), 7.32(2H, d, J=8.7 Ηζκ 7.73C2H, d， J=8.7 Hz), 8.26C1H, s).
IR(KBr)cm一1 ： 1712, 1666, 1600, 1502, 1490, 1270, 1095, 977.
Mass(m/z):428(M+), 426(M+).
実施例 3 6
2— （ 2 , 4—ジフルォロシンナミル） 一 4一エトキシカルボニル一 6— ( 4— メ トキシフエ二ル） 一 2 Η—ピリダジン一 3—オンの製造：
4一エトキンカルボニル一 6— ( 4—メ トキシフエ二ル） 一 2 Η—ピリダジン 一 3—オンと 2， 4ージフルォロシンナミルクロリ ドを原料とし、 実施例 1 と同 様に処理して、 標題化合物を収率 92.0%で得た。
黄色油状物
]H-NMR(CDC^ 3)5：
1.42C3H, t， J=7.1 Hz), 3.87(3H, s\ 4.45(2H, q, J=7.1 Hz),
5.04C2H, dd, J=1.0, 6.6 Hz), 6.48(1H, dd, J=6.6, 16.0 Hz),
6.73-6.87(3H, m)， 6.99(2H, d, J=8.9 Hz), 7.37-7.47(1H, n ， 7.76C2H, d, J=8.9 Hz), 8.20(1H, s).
IR(film)cm-] ： 3074, 1745, 1713, 1668, 1610, 1519， 1503, 1258, 1141，
1026, 967.
Mass(m/z) ： 426 (M+).
HRMS： Calcd(Found) C23H2。F2N204 :426.13908(426.14058).
実施例 3 7
4—メ トキシカルボ二ルー 6— （ 4ーメ トキシフェニル） 一 2— [ 4一 （メチ几 チォ） フエ二ルカルバモイルメチル] — 2 H—ピリ ダジン— 3—オンの製造：
( 1 ) 2—ブロモー 4 ' 一 （メチルチオ） ァセ トァニリ ドの製造；
4— (メチルチオ） ァニリ ン 200 mg (1.44ミ リモル） のクロ口ホルム 2 溶 液に飽和炭酸水素ナトリウ厶水溶液 を加え、 氷水冷却下ブロモ酢酸プロミ ド 300 mg (1.49ミ リモル） のクロ口ホルム 2 溶液を滴下し、 室温にて 1時間撹拌 した。 ク□口ホルム層を分離し、 2N塩酸 、 飽和食塩水 (iOmf) の順に 洗浄後、 無水硫酸ナ ト リウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 淡褐色結晶とし て標題化合物 356 mg (95.3%) を得た。
(2) 4—メ トキシカルボ二ルー 6— （ 4ーメ トキシフエニル） 一 2— [4一 (メチルチオ） フエ二ルカルバモイルメチル] 一 2 H—ピリ ダジン— 3—オンの
4ーメ トキシカルボ二ルー 6— ( 4—メ トキシフエ二ル） 一 2 H—ピリダジン 一 3—オンと 2—プロ乇— 4 ' ― (メチルチオ） ァセ トァニリ ドを原料とし、 実 施例 1 と同様に処理して、 標題化合物を収率 90.0%で得た。
黄色プリズム晶 （クロ口ホルム一へキサン）
融点： 130.2-132.4 °C
^-NMRCCDC^ 3)(5：
2.44C3H, s 3.87C3H, s)， 3.98C3H, s), 5.08C2H, s)，
6.98C2H, d, J=8.9 Hz), 7.19C2H, d, J=8.7 Hz), 7.46C2H, d, J-8.7 Hz), 7.78(2H, d, J=8.9 Hz), 8.32(1H, s , 8.64(1H, br). - IR(KBr)cm— 1 : 3273， 1744, 1702, 1652, 1598, 1518, 1250.
Mass(m/z) ： 439 (M+).
実施例 3 8
2一べンジルー 4一力ルバモイルー 6— （ 4ーメ トキシフエ二ル） 一 2 H—ピリ ダジン— 3—オンの製造 ：
2一ベンジル一 4—メ トキシカルボ二ルー 6— （ 4ーメ トキシフェニル） 一 2 H—ピリ ダジン一 3—オン 73 mg (0.20ミ リモル） にアンモニア一メ夕ノ一儿 溶液 （約 1 0 %WZW) 3 を加え、 室温にて 1 7時間撹拌した。 析出結晶を濾 取し、 無色微細針状晶として標題化合物 59 mg (90.7%) を得た。
融点： 196.0 198.0 °C
^-NMRCCDC 3)o：
3.87C3H, s), 5.48C2H, s)， 5.93C1H, brs), 6.99C2H, d， J=9.0 Hz),
7.30-7.40(3H, m)， 7.49(2H, dd, J=2.0, 8.1 Hz), 7.83(2H, d, J-9.0 Hz),
8.67C1H, s), 9.4K1H, br).
IR(KBr)cm-1 ： 3157, 1703, 1518， 1391， 1255, 1034, 830, 729.
実施例 3 9
4一力ルバモイルー 2—シクロプロピルメチル— 6— （ 4ーメ トキシフェニ儿） — 2 H—ピリダジン— 3—オンの製造 ：
2—シクロプロピルメチルー 4ーェトキシカルボニル一 6— （ 4ーメ トキシフ ェニル） 一 2 H—ピリダジン— 3—オンを原料とし、 実施例 3 8と同様に処理し て、 標題化合物を収率 90.5%で得た。
微黄色プリズム晶 （メタノールーェ一テル）
融点： 182.2-183.3 °C
0.47-0.62(4H, m), 1.40-1.51 (1H, m), 3.87(3H, s), 4.19(2H, d, J=7.3 Hz), 5.95(1H, br), 7.00(2H, d, J=8.8 Hz),
7.82C2H, d， J=8.8 Hz), 8.68(1H， s), 9.50(1H, br).
IR(KBr)cm— 1 : 3322， 3161, 1694, 1610, 1519, 1419， 1386, 1269, 1252,
1184, 1024. 839.
Mass(m/z ： 299 (M+).
実施例 4 0
4一力ルバモイルー 2—シクロペンチルメチルー 6— （4ーメ トキシフェニル） 一 2 H—ピリ ダジン— 3—オンの製造：
2―シクロペンチルメチルー 4ーェトキシカルボニル一 6 — （ 4ーメ トキシフ ェニル） 一 2 H—ピリ ダジン一 3—オンを原料とし、 実施例 3 8と同様に処理し て、 標題化合物を収率 91.5%で得た。
無色針状晶 （クロ口ホルム一へキサン）
融点 ： 182.2-183.3 °C
'Η- NMR(CDC ） (5：
1.31-1.46C2H, m), 1.50-1.83C6H, m), 2.48 - 2.65(1H， mX 3.87(3H, sX
4.28C2H, d, J=7.6 Hz ， 5.94(1H, br), 7.00(2H, d, J-8.9 Hz),
7.82C2H, d, J=8.9 Hz), 8.67(1H， s) , 9.5K1H, br).
IR(KBr)cm— ' ： 3350, 3158, 1701， 1517, 1457, 1389, 1254, 1189, 1177,
1131, 1033, 828, 799.
Mass(m/z) ： 327 (M+).
実施例 4 1
4一力ルバモイル一 2—シンナミル一 6— （ 4ーメ トキシフエ二儿） 一 2 H— ピ リダジン— 3—オンの製造：
2—シンナミルー 4—ェトキシカルボニル一 6— ( 4—メ トキシフエ二ル） 一 2 H—ピリダジン— 3—オンを原料とし、 実施例 3 8と同様に処理して、 標題化 合物を収率 40.0%で得た。 無色微細針状晶 （クロ口ホルム一エーテル）
融点： 184.0-186.0 °C
Figure imgf000043_0001
3.87(3H, s)， 5.08C2H, dd， J=1.0, 6.6 Hz), 5.93(1H, brs),
6.44C1H, td， J=6.6, 15.9 Hz), 6.75(1H, td, J=1.0， 15.9 Hz),
6.99C2H, d， J=8.9 Hz), 7.24-7.43C5H, m), 7.83C2H, d, J=9.0 Hz), 8.69C1H, s)， 9.44C1H, br).
IR(KBr)cm— 1 : 3347， 3148, 1704, 1633, 1610, 1517, 1391， 1254, 1034,
829.
実施例 4 2
4一力ルバモイル一 2— （4—クロ口シンナミル） 一 6— （ 4ーメ トキシフエ二 ル） 一 2 H—ピリダジン— 3—オンの製造：
2 - (4一クロ口シンナミル） — 4ーェトキシカルボニル一 6— （ 4ーメ トキ シフヱニル） 一 2 H—ピリダジン— 3—オンを原料とし、 実施例 38と同様に処 理して、 標題化合物を収率 96.6%で得た。
淡黄色微細針状晶 （クロ口ホルム—へキサン）
融点 ： 195.1-195.5 °C
3 ,
3.87(3H, s)， 5.07C2H, td, J=1.0, 6.6 Hz), 5.98C1H, br),
6.42C1H, td, J=6.6, 15.8 Hz), 6.69C1H, td, J=1.0, 15.8 Hz),
6.99(2H, d, J=8.9 Hz), 7.27(2H, d， J=8.6 Hz)， 7.33(2H, d, J=8.6 Hz),
7.83(2H, d, J=8.9 Hz), 8.69(1H, s)， 9.43C1H, br).
IR(KBr)cm-] ： 3324, 3142, 1702， 1611， 1570, 1518, 1491, 1388, 1257,
1169, 1034, 831.
Mass(m/z)： 397(M+)， 395 (M+).
実施例 4 3 2—イソブチル一 6— （ 4—メ トキシフエ二ル） 一 4 ー メチルカルバモイルー 2 H—ピリ ダジン— 3—オンの製造：
4一エトキジカルボ二ルー 2—イッブチルー 6— （ 4ーメ トキシフエ二ル） 一 2 H—ピリ ダジン一 3—オン 40 mg (0.13ミ リモル） に 30%メチルァミ ン一エタ ノール溶液 （2 mi) を加え、 室温にて 3 0分間撹拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣をクロ口ホルム—へキサンから結晶化し、 無色針状晶として標題化合物 35 mg(91.9%) を得た。
融点： 124.9-125.2 °C
'H-NMRCCDC 3)(5：
1.00C6H, d, J=6.6 Ηζ 2.37- 2.44(1Η' m), 3.02(3Η, d, J=5.3 Hz),
3.87C3H, s), 4.15(2H, d， J=7.3 Hz), 6.99(2H， d, J=8.9 Hz),
7.82C2H, d， J=8.9 Hz)， 8.67(1H， ¾), 9.72C1H, br).
IRCKBr)^-1 ： 3244, 1686, 1590， 1253, 1184, 1026， 834.
Mass(m/z) ： 315(M+).
実施例 4 4
6 - ( 4—メ トキシフエ二ル） — 2—メチル一 4—メチルカルバモイル一 2 H— ピリダジン— 3—オンの製造：
4—メ トキシカルボニル— 6— （ 4ーメ トキシフエ二ル） 一 2—メチルー 2 H 一ピリダジン一 3—オンを原料とし、 実施例 4 3と同様に処理して、 標題化合物 を収率 95.3%で得た。
微黄色針状晶 （クロ口ホルム一へキサン）
融点 ： 150.5-150.7 °C
!H-NMR(CDC^ 3) δ：
3.03C3H, d, J=5.0 Hz), 3.87(3H, s)， 3.95(3H， s)，
6.99(2H, d， J=8.9 Hz), 7.82(2H, d， J=8.9 Hz), 8.68(1H, s),
9.67C1H, br). lR(KBr)cm— ' ： 3248, 1679, 1625, 1610, 1517, 1459, 1284, 1249, 1185,
1004' 838.
実施例 4 5
2—ェチルー 6— ( 4—メ トキシフエ二ル） 一 4ーメチルカルバモイルー 2 H— ピリダジン— 3—オンの製造：
2ーェチル一 4ーメ トキシカルボ二ルー 6— （ 4—メ トキシフエ二儿） 一 2 H 一ピリダジン一 3—オンを原料とし、 実施例 4 3と同様に処理して、 標題化合物 を収率 82.8%で得た。
微黄色針状晶 （クロ口ホルム一へキサン）
融点 ： 122.4-122.9 °C
'H-NMRCCDC^ 3)(5：
1.50C3H, t, J=7.3 Hz), 3.03(3H, d， J=5.0 Hz), 3.87(3H, s),
4.38 (2H, q， J-7.3 Hz), 7.00(2H, d， J=8.9 Hz), 7.83C2H, d， J=8.9 Hz')，
8.67(1H， s), 9.72C1H, br).
IR(KBr)cm—] : 3241， 1674, 1567, 1553, 1517, 1415, 1251， 1183, 1025.
Mass(m/z) ： 287 (M+).
実施例 4 6
2—シァノ メチル一 6— （ 4—メ トキシフェニル） 一 4一メチルカルバモイルー 2 H—ピリダジン— 3—オンの製造：
2—シァノ メチル— 4ーメ トキシカルボ二ルー 6— （ 4—メ トキシフェニル） 一 2 H—ピリダジン一 3—オンを原料とし、 実施例 4 3と同様に処理して、 標題 化合物を収率 82.8%で得た。
淡褐色プリズム晶 （クロ口ホルム一へキサン）
融点 ： 153.4-154.9 V
!H-NMR(CDC£ 3) δ：
3.04(3H, t, J=5.3 Hz), 3.88C3H, s), 5.16(2H, s), 7.0K2H, d, J-8.9 Hz\ 7.83(2H, d, J=8.9 Hz), 8.74C1H, s), 9.28C1H, br).
IR(KBr)cm一1 : 3292， 2261, 1690， 1679, 1554, 1517, 1257.
Mass(m/z) ： 298 (M+).
実施例 4 7
6— （ 4ーメ トキシフェニル） 一 4—メチルカルバモイルー 2 -メチルカルバモ ィルメチルー 2 H—ピリダジン一 3—オンの製造：
( 1 ) 4—エトキジカルボ二ルー 2—エトキシカルボニルメチル— 6— ( 4— メ トキシフエ二ル） — 2 H—ピリダジン— 3—オンの製造 ；
4一エトキシカルボ二ルー 6— （ 4ーメ トキシフヱニル） 一 2 H— ピリ ダジン 一 3—オンとブロモ酢酸ェチルを実施例 1 と同様に処理して、 標題化合物を収率 84.5%で得た。
淡黄色針状晶 （クロ口ホルム一エーテル一へキサン）
融点： 77.1-77.8 °C
'H-NMRCCDC^ s) ^：
1.29C3H, t, J=7.1 Hz), 1.4K3H, t， J=7.1 Hz), 3.86C3H, s),
4.26C2H, q， J=7.1 Hz), 4.43(2H, q， J=7.1 Hz 4.99C2H, s .
6.98C2H, d， J=8.9 Hz), 7.73(2H, d, J=8.9 Hz), 8.25C1H, s).
IR(KBr)cnr' ： 1754, 1718, 1675, 1607, 1518， 1313, 1284, 1264, 1217,
1159， 1030， 1018, 842， 794.
Mass(m/z) ： 360 (M+).
(2) 6— (4—メ トキシフエ二ル） 一 4—メチ儿力ルバモイルー 2—メチルカ ルバモイルメチルー 2 H—ピリ ダジン一 3—ォンの製造；
4—ェトキシカルボ二ルー 2—ェトキシカルボニル チルー 6— （ 4ー メ トキ シフヱニル） 一 2 H—ピリダジン一 3—オンを原料とし、 実施例 4 3と同様に処 理して、 標題化合物を収率 84.5%で得た。 無色微細針状晶
融点 ： 250.1-250.8 °C
'H-NMR(CDC 3)5：
2.87C3H, d, J=4.6 Hz), 2.99(3H, d， J=5.0 Hz), 3.87C3H, s ,
4.95(2H, s)， 6.14C2H, br), 6.98C2H, d， J=9.1 Hz),
7.82C2H, d， J=9.1 Hz), 8.70C1H, s), 9.44C1H, br).
IR(KBr)cnT] ： 3293, 3114, 1683, 1666, 1516, 1252, 1164， 1026， 834,
798.
MassCm/z ： 330 (M+).
実施例 4 8
6— （ 4—メ トキシフェニル） 一 4—メチルカルバモイルー 2 -ビニルー 2 H— ピリダジン— 3—オンの製造：
4ーェトキシカルボ二ルー 6— ( 4— メ トキシフヱ二ル'） 一 2—ピ'二ルー 2 H 一ピリダジン一 3—オンを原料とし、 実施例 4 3と同様に処理して、 標題化合物 を収率 36.7%で得た。
黄色針状晶 （クロ口ホルム一へキサン）
融点： 130.3-132.8 。C
3.03C3H, d, J=5.0 Hz)， 3.88C3H, s), 5.18(1H, d, J=8.6 Hz),
6.03C1H, d， J=15.4 Hz), 7.0K2H, d, J=9.0 Hz),
7.85C1H, dd, J=8.6, 15.4 Hz), 7.89C2H, d, J=9.0 Hz), 8.70C1H, s),
9.50C1H, br).
IRCKBr)^"1 ： 3238, 3121, 1683, 1632, 1607， 1548, 1516, 14U, 1314,
1272， 1245, 1180.
実施例 4 9
2— （ 2—ヒ ドロキシェチル） 一 6— （ 4ーメ トキシフエニノし） 一 4—メチルカ ルバモイルー 2 H—ピリダジン— 3 —オンの製造：
4 ーェトキシカルボ二ルー 2— （ 2 —ヒ ドロキシェチル） 一 6— （ 4 ー メ トキ シフヱニル） 一 2 H—ピリダジン— 3 —オンを原料とし、 実施例 4 3 と同様に処 理して、 標題化合物を収率 97. 2%で得た。
淡黄色針状晶 （クロ口ホルム—へキサン）
融点： 160. 3-160. 6 °C
]H-NMR(CDC 3 o：
2. 87C1H, brt' J=5. 7 Hz), 3. 00C3H, d, J=5. 1 Hz), 3. 87(3H, s)，
4. 17-4. 19(2H, m) , 4. 51 - 4. 56(2H， m), 7. 00(2H, d， J=8. 9 Hz) ,
7. 80C2H, d, J=8. 9 Hz), 8. 69(1H, s), 9. 57C1H, br) .
IR(KBr)cm— 1 : 3462， 3228， 1671， 1619， 1592， 1536, 1519， 1265， 1187，
1070, 833.
Mass(m/z) ： 303(M+).
実施例 5 0
2 - ( 2 -シァノエチル） 一 6— （ 4 ーメ トキシフエ二ル） 一 4 ーメチルカルバ モイルー 2 H—ピリダジン一 3 —オンの製造：
2— （ 2 —シァノエチル） 一 4 —メ トキシカルボ二ルー 6— （ 4 —メ トキシフ ェニル） — 2 H—ピリダジン一 3 —オンを原料とし、 実施例 4 3 と同様に処理し て、 標題化合物を収率 90. 3%で得た。
微黄色微細針状晶 （クロ口ホルム一へキサン）
融点 ： 164. 5-167. 2 °C (de ）
'H-NMR(CDC 3) δ：
2. 99C2H, t, J=6. 7 Hz), 3. 03(3H, d， J=5. 0 Hz), 3. 87(3H, s)，
4. 59(2H, t， J-6. 9 Hz), 7. 00(2H, d, J=8. 6 Hz)， 7. 83(2H, d, J=8. 6 Hz) ,
8. 7K1H, sX 9. 44C1H, br).
II KBrkm—1 : 2246, 1717, 1664, 1520, 1275, 1250. Mass(m/z) ： 312(M+).
実施例 5 1
6 - (4—メ トキシフエニル） — 4—メチルカルバモイル— 2— n- プロピル— 2 H—ピリ ダジン一 3—オンの製造：
4ーメ トキシカルボニル— 6— （ 4ーメ トキシフエ二ル） 一 2— n- プロピル 一 2 H—ピリダジン一 3—オンを原料とし、 実施例 4 3と同様に処理して、 標題 化合物を収率 85.3%で得た。
無色針状晶 （クロ口ホルム一へキサン）
融点 ： 106.5-107. IV
1.02C3H, t, J=7.3 Hz), 1.85-2.00(2H, m), 3.02(3H, d, 5.0 Hz), 3.87(3H, s)， 4.29C2H, t， J=7.3 Hz), 6.99(2H, d, J-8.9 Hz),
7.82C2H, d， J=8.9 Hz), 8.66(1H， s)， 9.72C1H, br).
IRCKBr)^"1 ： 3266, 1690， 1549, 1517, 1248, 1185, 1027.
Mass(m/z) ： 301 (M+).
実施例 5 2
2—ィソプロピル一 6— （ 4—メ トキシフエ二ル） 一 4— メチルカルバモイル—
2 H—ピリ ダジン一 3—才ンの製造：
4—ェトキシカルボ二ルー 2—イソプロピル一 6— （ 4ー メ トキシフヱニル）
— 2 H—ピリダジン一 3—オンを原料とし、 実施例 4 3と同様に処理して、 標題 化合物を収率 91.9%で得た。
無色針状晶 （クロ口ホルム—へキサン）
融点： 154.0-154.3 °C
'H-NMRCCDC a ^ :
1.47(6H, d, J=6.6 Hz)， 3.03(3H， d, J=5.0 Hz), 3.87(3H, s),
5.36-5.52C1H, m , 7.00(2H, d, J=8.9 Hz). 7.85(2H, d, J=8.9 Hz), 8.66(1H, s), 9.77(1H, br).
IR(KBr)cm—] : 3262， 1677, 1547, 1518, 1417, 1310， 1269, 1250, 1175,
1021, 831, 801.
Mass(m/z)： 301 (M+).
実施例 5 3
6 - ( 3, 4—ジメ トキシフエ二ル） 一 2—イソプチルー 4—メチルカルバモイ ルー 2 H— ピリ ダジン— 3—オンの製造：
4—エトキン力ルポニル一 6— ( 3 , 4ージメ トキシフエ二几） 一 2—イッブ チルー 2 H—ピリ ダジン一 3—オンを原料とし、 実施例 4 3と同様に処理して、 標題化合物を収率 92.8%で得た。
微黄色針状晶 （クロ口ホルム一へキサン）
融点 ： 111.4-112.6 °C
'H-NMRCCDC^ )5：
1.01C6H, d， J=6.6 Hz), 2.28 - 2.43(1H， m)， 3.03(3H, d, 0 Hz),
3.95C3H, s)， 3.97(3H, s)， 4.16(2H， d, J=7.3 Hz),
6.96C1H, d， J=8.6 Hz), 7.41- 7.46(2H， m), 8.68C1H, s)， 9.72C1H, br). IRC Bi ciii"1 ： 3276, 1683, 1585, 1551. 1512, 1257, 1227, 1171, 1118,
1021, 871.
Mass(m/z) ： 345 (M+).
実施例 5 4
6 - ( 3—フルオロー 4ーメ トキシフェニル） 一 2—イソブチルー 4ーメチルカ ルバモイルー 2 H—ピリダジン一 3—オンの製造：
6— ( 3—フルォロ一 4ーメ トキシフエ二ル） 一 2—イソブチル一 4ーメ トキ シ力ルポニル一 2 H—ピリ ダジン一 3—オンを原料とし、 実施例 4 3と同様に処 理して、 標題化合物を収率 88.3%で得た。
淡黄色針状晶 （クロ口ホルム一へキサン） 融点： 153.3- 4.9 °C
Ή-NMRCCDC 3)5：
1.00C6H, d, J=6.6 Hz), 2.27- 2·43(1Η, m), 3.02(3H, d， J=5.0 Hz),
3.95 (3H, s), 4.15C2H, d， J=7.3 Hz), 7.00- 7.08(1H， m),
7.55-7.6K1H, m), 7.65- 7· 72(1H, m), 9.68C1H, br .
IR(KBr)cm— 1 : 3248， 1684, 1522, 1509, 1435, 1297, 1276.
Mass(m/z) ： 333 (M+).
実施例 5 5
6— （ 3 クロロー 4 メ トキシフエ二ル） 2—イッブチルー 4ーメチルカル バモイル— 2 H ピリ ダジン 3 オンの製造：
6— （ 3 クロ口一 4ーメ トキシフェニル） 2 イソブチル 4 メ トキシ カルボ二ルー 2 H ピリ ダジン 3 オンを原料とし、 実施例 4 3と同様に処理 して、 標題化合物を収率 94.3%で得た。
微黄色針状晶 （クロ口ホルム一へキサン）
融点 ： 181.8-183.5 °C
'H-NMRCCDC 3) 0：
1.00C6H, d， J=6.6 Hz), 2.27-2.43C1H, m), 3.02(3H, d, J=5.0 Hz ,
3.97C3H, s), 4.15 (2H， d, J=7.3 Hz), 7.0K1H, d, J=8.6 Hz),
7.72(1H, dd, J=2.3, 8.6 Hz), 7.85C1H, d， J=2.3 Hz), 8.64(1H, s),
9.68C1H, br).
IR(KBr)cm— 1 ： 3248, 1685, 1546, 1509, 1410, 1294, 1264.
Mass(m/z) ： 351 (M+), 349 (M+).
実施例 5 6
2 イソブチルー 4ーメチルカルバモイルー 6— [4 （メチルチオ） フエニル] — 2 H ピリダジン— 3—オンの製造：
2 イソブチルー 4ーメ トキシカルボ二ルー 6— [4— (メチルチオ） フエ二 ル] 一 2 H—ピリダジン一 3—オンを原料とし、 実施例 4.3と同様に処理して、 標題化合物を収率 92.3%で得た。
微黄色針状晶 （クロ口ホルム一へキサン）
融点： 129.6-130.6 °C
Ή-NMRCCDC 3)(5：
1.00C6H, d, J=6.6 Hz), 2.27- 2.43(1H， m), 2.53(3H, s),
3.02C3H, d， J=4.9 Hz), 4.16C2H, d， J=7.3 Hz), 7.33C2H, d, J=8.7 Hz), 7.80C2H, d， J=8.7 Hz), 8.68(1H, s)， 9.69(1H, br).
IR( Br)cm-1 ： 3275, 1687， 1624, 1575, 1506, 1400, 1394.
Mass(m/z) ： 331 (M+).
実施例 5 7
6— （ 4ーメ トキシフエニル） 一 2— （ 3—メチル一 2—ブテニル） 一 4—メチ ルカルバモイルー 2 H—ピリダジン— 3—オンの製造：
4—ェ トキシカルボ二ルー 6— （ 4—メ トキシフエニル） — 2— （ 3—メチ儿 一 2ーブテニル） 一 2 H—ピリダジン一 3—オンを原料とし、 実施例 4 3と同様 に処理して、 標題化合物を収率 79.0%で得た。
微黄色針状晶 （クロ口ホルム一へキサン）
融点： 103.6-104.0 °C
^-NMRCCDC^ 3) 0：
1.77C3H, s), 1.88C3H, s), 3.02(3H, d, J=5.0 Hz), 3.87(3H, s：)，
4.90C2H, d, J=7.3 Hz), 5.41- 5.50(1H, m), 6.99C2H, d, J=8.9 Hz),
7.82(2H， d， J=8.9 Hz), 8.66(1H, s)， 9.7K1H, br).
IR( Br)cra"] ： 3244, 1675, 1546, 1517， 1248, 1175, 1025, 831, 798.
Mass(m/z) ： 327 (M+).
実施例 5 8
6— ( 4—メ トキシフエ二ル） 一 4ーメチルカルバモイルー 2— ( 2—ピリ メチル） 力ルバモイルメチルー 2 H—ピリダジン一 3—オンの製造 ：
( 1 ) 6 - (4ーメ トキシフエ二ル） 一 4—メチルカルバモイル一 2H—ピリ ダ ジン— 3—オンの製造；
4—ェトキシカルボニル一 6— （ 4ーメ トキシフエ二ル） 一 2 H—ピリ ダジン 一 3—オンを原料とし、 実施例 43と同様に処理して、 標題化合物を収率 97.9% で得た。
無色針状晶 （クロ口ホルム—へキサン）
融点： 246.5-246.9 °C
'H-NMRCCDC 3) 0 ：
3.06C3H, d， J=5.0 Hz), 3.87C3H, s), 7.00C2H, d, J-8.9 Hz),
7.83C2H, d, J=8.9 Hz)， 8.74 (1H， s)， 9.46C1H, br), 11.89(1H, br).
IR(KBr)cm-' ： 3219, 3142, 1675, 1568, 1518, 1257, 1226, 1184, 1032,
832.
Mass(m/z)： 259(M+).
(2) 2—エトキンカルボ二ルメチルー 6— (4—メ トキシフエ二ル） 一 4— メ チルカルバモイルー 2 H—ピリダジン— 3—オンの製造；
6— （4ーメ トキシフエ二ル） 一 4—メチルカノしバモイルー 2 H—ピリ ダジン 一 3—オンを原料とし、 実施例 47— （ 1) と同様に処理して、 標題化合物を収 率 98.5%で得た。
融点 ： 141.0-142.2 °C
!H-醒 R(CDC 3)5：
1.3K3H, t， J=7.3 Hz), 3.0K3H, d, J=5.0 Hz), 3.87(3H, s)，
4.28C2H, q, J=7.3 Hz), 5.02(2H, s), 6.99(2H, d， J=8.9 Hz),
7.8K2H, d, J=8.9 Hz), 8.72C1H, s)， 9.47C1H, br).
IR(KBr)cm-】 ： 3283' 1735, 1691， 1508, 1259, 1226, 1169, 1028.
Mass(m/z)： 345(M+). ( 3 ) 6— ( 4—メ トキシフエ二ル） 一 4—メチルカルバモイルー 2 — ( 2— ピ リ ジルメチル） 力ルバモイルメチル一 2 H—ピリダジン一 3—オンの製造 ； 2—エトキシカルボ二ルメチルー 6— （4—メ トキシフエニル） 一 4一メチル 力ルバモイル一 2 H—ピリダジン一 3—オンと 2— (アミ ノ メチル） ピリ ジンを キシレン中 1 5 0でにて 7時間還流を行い、 実施例 4 7 - ( 2) と同様に後処理 して、 標題化合物を収率 44.5%で得た。
微黄色プリズ厶晶 （クロ口ホルム一へキサン）
融点： 194.7-195.8 °C
'H-NMRCCDC 3)<5：
3.00(3H， t， J=5.0 Hz), 3.87C3H, s ， 4.62C2H, d, J=5.0 Hz'),
5.06C2H, s)， 6.98C2H, d, J=8.9 Hz), 7.15- 7.21 (1H， m),
7.33-7.38C1H, m)， 7.35(1H, brt, J=5.0 Hz), 7.61- 7.69(1H， m),
7.83((2H, d， J=8.9 Hz)， 8.43- 8.47(1H， m)， 8.72C1H, s).
9.49C1H, br).
IR(KBr)cm— 1 : 3283， 1681, 1664, 1518, 1251, 1167, 1024.
Mass(ra/z) ： 407(『）.
実施例 5 9
2— ( 2—ヒ ドロキシェチル） 力ルバモイルメチル— 6— （ 4ーメ トキシフエ二 ル） 一 4—メチルカルバモイル— 2 H—ピリ ダジン— 3—オンの製造 ：
2—エトキジカルボニルメチル一 6— （ 4ーメ トキシフヱニル） 一 4一メチ儿 力ルバモイル一 2 H—ピリダジン一 3—オンと 2—アミ ノエタノールをメタノー ル溶液中 4時間加熱還流を行い、 実施例 4 3と同様に後処理して、 標題化合物を 収率 91.0%で得た。
無色微細針状晶 （クロ口ホルム一へキサン）
融点 ： 240.2-241.2 °C
'H-NMR(CDC 3) δ： 2.34C1H, t， J=5.7 Hz), 2.98C3H, d， J=5.1 Hz), 3.46-3.53(2H, m)， 3.72-3.80C2H, m), 3.87C3H, s)， 4.98C2H, s)， 6.52(1H, br),
6.99C2H, d， J=8.9 Hz), 7.82(2H, d， J=8.9 Hz), 8.70(1H, s),
9.42C1H, br).
IR(KBr)cm-' ： 3405, 3288, 1675， 1657， 1574, 1554, 1519， 1508, 1416,
1402， 1253, 1074， 835.
Mass(m/z) ： 360(M+).
実施例 6 0
6— ( 4—メ トキシフエ二ル） 一 4ーメチルカルバモイルー 2— [ 4一 ( メ チノ ί チォ） フエ二ルカルバモイルメチル] — 2 Η—ピリ ダジン一 3—オンの製造 ： 4ーメ トキシカルボ二ルー 6— （ 4—メ トキシフヱニル） 一 2— [ 4— (メチ ルチオ） フエ二ルカルバモイルメチル] — 2 Η—ピリ ダジン一 3—オンを原料と し、 実施例 4 3と同様に処理して、 標題化合物を収率 92.2%で得た。
微黄色プリズム晶 （クロ口ホルム一へキサン）
融点： 230.6-232.0 V
Ή-NMRCCDC 3)ο：
2.46C3H, s), 3.03C3H, d, J=5.0 Hz), 3.87C3H, s\ 3.98C3H, s ,
5.10C2H, s), 6.99C2H, d， J=9.1 Hz), 7.23(2H, d, J=8.7 Hz),
7.46C2H, d, J=8.7 Hz), 7.84C2H, d, J=9.1 Hz), 8.16(1H, br),
8.74C1H, s 9.42C1H, br).
iR(KBr)cnr] : 3290, 3236, 1680, 1539, 1518, 1254.
Mass(m/z) ： 438 (M+).
実施例 6 1
2—シクロプロピルメチルー 6— （ 4—メ トキシフエ二ル） 一 4ーメチルカルバ モイルー 2 H—ピリダジン— 3—オンの製造 ：
2—シクロプロピルメチルー 4ーェトキシカルボニル一 6— （ 4ーメ トキシフ ェニル） 一 2 H—ピリダジン— 3—オンを原料とし、 実施例 4 3と同様に処理し て、 標題化合物を収率 89.1%で得た。
微黄色針状晶 （メタノール—エーテル）
融点 ： 136.6-137.5 。C
'H-NMRCCDC 3)ό：
0.47-0.62 (4Η, m)， 1.39-1.49(1H, m), 3.03(3H, d， J=5.1 Hz),
3.87C3H, s)， 4.18C2H, d, J=7.3 Hz), 7.00(2H, d， J-8.9 Hz),
7.83(2H, d, J=8.9 Hz), 8.67(1H, s , 9.72C1H, brd, J=5.1 Hz).
IRCKB cm"1 ： 3339, 1684， 1627, 1609, 1518, 1252, 1183, 1027, 845,
836, 811.
Mass(m/z) ： 313(M+).
実施例 6 2
2—シクロプロピルメチルー 6— ( 3 , 4ージメ トキシフエニル） 一 4— メチル カルバ乇ィル— 2 H—ピリダジン一 3—オンの製造：
2—シクロプロピルメチル一 6— （ 3， 4ージメ トキシフエニル） 一 4ーメ ト キシカルポニル— 2 H—ピリダジン— 3—オンを原料とし、 実施例 4 3と同様に 処理して、 標題化合物を収率 95.3%で得た。
淡黄色針状晶 （クロ口ホルム一へキサン）
融点： 156.1-154.1 。C
'H-NMRCCDC 3) δ :
0.47-0.65C4H, m)， 1.38- 1.5K1H, m)， 3.03C3H, d， J=5.0 Hz),
3.95C3H, s), 3.97C3H, s), 4.19C2H, d, J=7.3 Hz),
6.96C1H, d， ，J=8.9 Hz ， 7.43(1H， d， J=2.3 Hz),
7.44(1H, dd, J=2.3, 8.9 Hz), 8.69(1H, s). 9.72C1H, br).
iR(KBr)cm— 1 : 3267, 1686, 1552, 1520, 1508, 1422, 1255, 1232, 1034.
Mass(m/z) ： 343 (M+). 実施例 6 3
2—シクロプロピルメチル一 6— （ 3—フルオロー 4ーメ トキシフェニル） 一 4
—メチルカルバモイル— 2 H—ピリダジン— 3—オンの製造：
2—シクロプロピルメチルー 6— （ 3—フルオロー 4—メ トキシフェニル） 一
4—メ トキシカルボニル— 2 H—ピリダジン— 3—オンを原料とし、 実施例 4 3 と同様に処理して、 標題化合物を収率 90.3%で得た。
淡黄色針状晶 （クロ口ホルム一へキサン）
融点： 139.6-140.7 °C
】H- NMR(CDC ） 3：
0.45-0.64C4H, m , 1.36-1.51(1H, m), 3.03(3H, d, J=5.0 Hz),
3.96C3H, s), 4.18(2H， d， J=7.3 Hz)， 7.01-7.08(1H, m),
7.56-7.6K1H, m , 7.65- 7.72(1H, m), 8.66(.1H, s), 9.69C1H, br).
IRCKBr)^"1 ： 3281, 1688, 1523, 1510, 1436， 1299, 1275.
Mass(m/z) ： 331 (M+).
実施例 6 4
6 - ( 3—クロロ ー 4ーメ トキシフエ二ル） 一 2—シクロプロピルメチル一 4一 メチルカルバモイル— 2 H—ピリダジン一 3—ォンの製造：
6— ( 3—クロロ ー 4— メ トキシフェニル） 一 2—シクロプロピルメチル一 4 ーメ トキシカルボニル一 2 H—ピリ ダジン一 3—オンを原料とし、 実施例 4 3と 同様に処理して、 標題化合物を収率 90.3%で得た。
微黄色針状晶 （クロ口ホルム一へキサン）
融点： 172.4-173.4 V
^-NMRCCDC 3) δ：
0.46-0.64C4H, m), 1.38- 1.50(1H， m , 3.03C3H, d, J=5.3 Hz),
3.97(3H， s)， 4.18(2H, d， J=7.3 Hz), 7.02(1H, d, J=8.8 Hz),
7.73(1H， dd， J=2.3, 8.8 Hz), 7.95C1H, d， J=2.3 Hz), 8.65(1H, s)， 25
9.68(1H, br).
IR(KBr)cm— 1 : 3244， 1684, 1552, 1509, 1410, 1294, 1264.
Mass(m/z) ： 349 (M+), 347(M+).
実施例 6 5
2—シクロプロピルメチルー 4ーメチルカルバモイルー 6— [4一 （メチルチオ） フエニ儿] 一 2 H—ピリ ダジン一 3—オンの製造：
2—シクロプロピルメチルー 4ーメ トキシカルボ二ルー 6— [4— (メチルチ ォ） フヱニル] — 2 H—ピリダジン— 3—オンを原料とし、 実施例 4 3と同様に 処理して、 標題化合物を収率 94.3%で得た。
黄色プリズム晶 （クロ口ホルム—へキサン）
融点： 116.5-118.0 °C
]H-NMR(CDC 3)(5：
0.45-0.64C4H, m)， 1.36-1.51 (1H, m)， 2.53C3H, s),
3.03(3H, d， J=4.9 Hz), 4.18(2H, d, J=7.3 Hz), 7.33(2H, d, J=8.7 Hz),
7.80C2H, d, J=8.7 Hz), 8.69(1H, s), 9.69C1H, br).
IR(KBr)cm-] ： 3275, 1686, 1625, 1595， 1545, 1505, 1400.
Mass(m/z) ： 329 (M+).
実施例 6 6
2—シクロプロピルメチルー 4—ェチルカルバモイル一 6— (4— メ トキシフエ ニル） 一 2 H—ピリダジン— 3—オンの製造：
2—シクロプロピルメチルー 4一エトキシカルボ二ルー 6— （ 4—メ トキシフ ェニル） 一 2 H—ピリダジン一 3—オンと 70%ェチルァミ ン水溶液をメ夕ノール 中 7 (TCにて 4時間反応し、 実施例 4 3と同様に後処理して、 標題化合物を収率 80.2%で得た。
無色針状晶 （クロ口ホルム一へキサン）
融点 ： 136.3-136.9 °C 'H-NMRCCDC 3)5：
0.47-0.64C4H, m), 1.28C3H, t， J=7.3 Hz), 1.37 - 1.53(1H, m),
3.5K2H, d， J=8.9 Hz), 3.87C3H, s), 4.18(2H, d， J=7.3 Hz),
7.00C2H, d, J=8.9 Hz), 7.83(2H, d， J=8.9 Hz), 8.68(1H, s),
9.76C1H, brt, ,J=5.9 Hz).
IR(KBr)cm—】 ： 3211， 1679, 1622, 1610, 1517， 1417, 1249, 1182, 1033,
834.
Mass(m/z ： 327 (M+ .
実施例 6 7
2—シクロプロピルメチル一 6— （4ーメ トキシフエニ儿） 一 4一 n—プ□ピル 力ルバモイル— 2 H—ピリダジン— 3—才ンの製造 ：
2—シクロプロピルメチルー 4—エトキシカルボ二ルー 6— （ 4ーメ トキシフ ェニル） 一 2 H—ピリダジン一 3—オンと n—プロピルアミ ンーメ夕ノール溶液 を原料とし、 実施例 4 3と同様に処理して、 標題化合物を収率 65.4%で得た。 無色針状晶 （クロ口ホルム一へキサン）
融点 ： 101.3-101.6 。C
'H-NMRCCDC s)^：
0.46-0.63C4H, m)， 1.0K3H, t, J=7.3 Hz), 1.39-1.52(1H, 111)，
1.60-1.76C2H, m)， 3.44(2H， d， J=6.9 Hz)， 3.87C3H, s)，
4.18C2H, d， 7.3 Hz), 7.00(2H, d， J=8.9 Hz), 7.83(2H, d, J=8.9 Hz). 8.68C1H, s), 9.8K1H, br).
IR(KBr)cn)-1 ： 3216, 1679, 1622, 1608, 1517， 1416, 1252, 1182, 1033,
833.
Mass(m/z ： 341 (M+).
実施例 6 8
4—ベンジルカルバモイルー 2—シクロプロピルメチルー 6— ( 4— メ トキシフ ェニル） — 2 H—ピリダジン— 3—オンの製造：
2—シクロプロピルメチル一 4ーェトキシカルボ二ルー 6— （ 4ーメ トキシフ ェニル） 一 2 H—ピリダジン一 3—オン 65 mg (0.20ミ リモル） のキシレ ン （ 1 7^) 溶液にベンジルァミ ン 318 mg (2.97ミ リモル） を加え、 1 4 0でにて 2 4 時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチル 20 を加え、 2N塩酸水 （2(½ 、' 飽和食 塩水 （2(½ の順に洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して得 られた残渣 98 mgをクロ口ホルム一へキサンから結晶化し、 淡黄色微細針状品と して標題化合物 72 mg(93.4%) を得た。
融点 ： 119.7-120.1 °C
iw- m(m £ z) 6
0.44-0.62C4H, m)， 1.37-1.50 (1H, m), 3.89 C3H, s ,
4.16C2H, d, J=7.3 Hz), 4.67(2H， d， J=5.9 Hz), 7.00(2H, d, J=8.8 Hz), 7.24-7.41 (5H, m), 7.83C2H, d, J=8.8 Hz), 8 .7K1H, s),
10.18C1H, brt, J=5.9 Hz).
I (KBr)cnr' ： 3210, 1675, 1622, 1610, 1516, 1274, 1250, 1185, 1028,
838.
Mass(m/z)： 389 ( +).
実施例 6 9
2—シクロプロピルメチル一 6— ( 4—メ トキシフエ二ル） 一 4— ( 2—ピリ ジ ルメチル） 力ルバモイル— 2 H—ピリ ダジン一 3—オンの製造：
2—シクロプロピルメチル一 4—ェトキシカルボ二ルー 6— ( 4—メ トキシフ ェニル） 一 2 H—ピリ ダジン一 3—オンと 2— （アミ ノ メチル） ピリ ジンをキシ レン中 1 4 0でにて 1時間反応し、 実施例 5 8 - ( 3) と同様に後処理して、 標 題化合物を収率 84.2%で得た。
微黄色針状晶 （クロ口ホルム一へキサン）
融点 ： 98.6-99.3 °C 'H-NMRCCDC 3) o：
0.46-0.63C4H, m), 1.39 - 1.55(1H， m), 3.87C3H, s),
4.20C2H, d, J-7.3 Hz), 4.83C2H, d， J=5.4 Hz)， 7.00C2H, d, J=9.3 Hz\ 7.17-7.23C1H, m), 7.32-7.37(1H, m)， 7.63 - 7.71 (1H， m),
7.83(2H, d, J=9.3 Hz), 8.61- 8.65(1H， m), 8.7K1H, s),
10.55C1H, brt, J=5.4 Hz).
iR(KBr)cm— · 3252, 1683, 1624, 1609, 1516, 1417, 1273, 1253, 1181,
1022, 834.
Mass(m/z)： 390 (M+).
実施例 70
2—シクロプロピルメチル一 6— （ 4ーメ トキシフエ二ル） 一 4一 （ 4一ピリ ジ ル） 力ルバモイルー 2 H—ピリダジン— 3—オンの製造：
4—アミ ノ ビリ ジン 34 mg (0.361 ミ リモル） のジメチルスルホキシド （ 0.5 τηβ) 溶液に水素化ナトリゥム （トルエンで洗浄し、 オイルを除いて使用） 9 mg
(0.38ミ リモル） を加え、 室温にて 1 5分間撹拌した。 次いで、 2—シクロプロ ピルメチルー 4—エトキシカルボ二ルー 6— (4—メ トキシフエ二ル） — 2 H— ピリダジン— 3—オン 80 mg (0.24ミ リモル） を加え、 同温度にて 30分間撹拌 した。 反応液に酢酸ェチル 30 を加え、 水 （20 ) 、 飽和食塩水 〔2(M) の順 に洗浄後、 無水硫酸ナトリウ厶で乾燥した。 溶媒を留去して得られた残渣 61 mg をシリ力ゲル分取クロマトグラフィー （展開溶媒： クロ口ホルム/メタノール
( 1 0/1) ) で分離精製し、 標題化合物 61 mg (61.1%) を得た。
淡黄色微細針状晶 （クロ口ホルム一へキサン）
融点： 181.3-181.5 V
'H-NMRCCDC s)^：
0.49-0.68C4H, m 1.40 1.56(1H， m), 3.89C3H, s),
4.24C2H, d, J-7.3 Hz), 7.02(2H, d， J=8.9 Hz), 7.69(2H, d, J=6.3 Hz), 7.85C2H, d, J=8.9 Hz), 8.57(2H, d， J=6.3 Hz), 8.75(1H, s), 12.25C1H, br).
IR(KBr)cm-' ： 1697, 1629, 1607, 1517, 1273， 1254, 1184, 1017, 835，
813, 805， 791.
Mass(m/z) ： 376 (M+).
実施例 7 1
2—シク□プロピルメチルー 6— ( 4—メ トキシフエニノし） 一 4—フエニルカル バモイル— 2 H—ピリダジン一 3—オンの製造：
2—シクロプロピルメチルー 4ーェトキシカルボ二ルー 6— （4ーメ トキシフ ェニル） — 2 H—ピリダジン— 3—オンとァニリ ンを実施例 7 0 と同様に処理し て、 標題化合物を収率 12.2%で得た。
淡黄色微細針状晶 （クロ口ホルム -へキサン）
融点 ： 162.8-163.3 °C
'H-NMRCCDC^ 3)o：
0.49-0.67C4H, m), 1.41-1.68(1H, m)， 3.88C3H, s)，
4.23C2H, d, J=7.3 Hz), 7.0K2H, d, J=8.9 Hz), 7.13- 7.20(1H, m , 7.34-7.42C2H. m), 7.75- 7.81 (2H, m , 7.85(2H， d， J=8.9 Hz),
8.77C1H, s)， 12.00C1H, br).
IR(KBr)cm— 1 ： 3189， 1687, 1602, 1518, 1274, 1254, 1184, 1025, 834， 804, 791.
Mass(m/z) ： 375(M+).
実施例 7 2
2—シクロペンチルメチルー 6— （ 4ーメ トキシフエ二ル） 一 4—メチルカルバ モイル— 2 H—ピリ ダジン— 3—オンの製造：
2―シクロペンチルメチルー 4ーェトキシカルボ二ルー 6— ( 4—メ トキシフ ェニル） 一 2 H—ピリダジン— 3—オンを原料とし、 実施例 4 3と同様に処理し て、 標題化合物を収率 75.2%で得た。
無色針状晶 （クロ口ホルム一へキサン）
融点 ： 107.4-107.8 °C
^-NMRCCDC^ 3) δ：
1.30-1.45C2H, m), 1.50-1.82(6H, m), 2.47- 2.64(1H， m),
3.02(3H, d， J=5.0 Hz), 3.87(3H, s)， 4.27C2H, d, J=7.6 Hz)，
7.00 (2H, d， J=8.9 Hz), 7.83(2H, d， J-8.9 Hz 8.66C1H, s ,
9.74C1H, br).
IRC Br)^"1 ： 3218, 1679, 1624, 1611, 1560, 1550, 1517, 1414, 1249,
1188, 1138, 1030, 844, 802.
Mass(m/z) ： 34 KIT).
実施例 7 3
2一シクロペンチルメチルー 4—ェチルカルバモイルー 6— （ 4ーメ トキシフェ ニル） 一 2 H—ピリダジン一 3—オンの製造：
2—シクロペンチルメチルー 4—エトキシカルボ二ルー 6— （4ーメ トキシフ ェニル） 一 2 H—ピリ ダジン一 3—オンと 70%ェチルァミ ン水溶液をメ夕ノール 中実施例 4 3と同様に処理して、 標題化合物を収率 82.2%で得た。
無色針状晶 （クロ口ホルム—へキサン）
融点 ： 129.1-129.4 V
'Η -匪 R(CDC ） (5：
1.27C3H, t， J-7.3 Hz), 1.34-1.45(2H, m)， 1.50- 1.82(6H， m ,
2.48-2.65C1H, m), 3.44-3.56(2H, m)， 3.87(3H, s),
4.27C2H, d， J=7.6 Hz), 6.99(2H, d， J=8.9 Hz). 7.82(2H, d, J=8.9 Hz),
8.67(1H, s\ 9.76C1H, br).
IR(KBr)cm—】 ： 3242, 1683, 1623, 1609, 1518, 1417, 1311, 1249, 1181,
1033, 834, 800. Mass(m/z ： 355(M+).
実施例 7 4
2 -シクロペンチルメチルー 6— （ 4 メ トキシフエニル） 4 n—プロピル 力ルバモイルー 2 H ピリダジン 3 オンの製造：
2ーシクロペンチルメチルー 4 ーェトキシカルボ二ルー 6— （ 4 ーメ トキシフ ェニル） 2 H ピリダジン 3 オンを原料とし、 実施例 6 7 と同様に処理し て、 標題化合物を収率 79. 1 %で得た。
無色針状晶 （クロ口ホルム一へキサン）
融点： 109. 9-110. 2 °C
' H-NMRCCDC s) δ：
1. 0K3H, t, J=7. 3 Hz), 1. 31-1. 46C2H, m , 1. 50~1. 83(8H, m) ,
2. 48 2. 65(1H， m)， 3. 44(2H, q, J-6. 4 Hz) , 3. 87(3H, s),
4. 27C2H, d, J-7. 6 Hz), 7. 00(2H, d， J=8. 9 Hz), 7. 82(2H, d, J=8. 9 Hz). 8. 67(1H, s)， 9. 81 (1H， br).
IR(KBr)cm- ] ： 3246, 1683, 1544, 1519, 1417, 1311, 1273, 1252, 1030,
835, 797.
MassCm/z) ： 369 (M+).
実施例 7 5
4 ベンジルカルバモイルー 2 シクロペンチルメチルー 6— ( 4 メ トキシフ ェニル） 2 H ピリ ダジン 3 オンの製造：
2—シクロペンチルメチルー 4 ーェトキシカルボ二ルー 6— （ 4 トキシフ ェニル） 2 H ピリ ダジン一 3 オンとベンジルァミ ンをキシレ ン中 I 4 0 °C にて 2時間反応させ、 実施例 6 8 と同様に後処理して、 標題化合物を収率 78. 5% で得た。
淡黄色針状晶 （クロ口ホルム—へキサン）
融点： 107. 6-108. 1 °C 'H-NM CCDC^ s) ^：
L 28-1.44C2H, m), 1.48- 1.8K6H, m), 2.46-2.63C1H, nO, 3.87C3H, s)， 4.25C2H, d, J=7.6 Hz)， 4.66(2H, d, J=5.9 Hz), 7.00(2H, d, J=8.9 Hz), 7.23-7.40(5H, m)， 7.82(2H, d， J=8.9 Hz), 8.70(1H， s)，
10.18C1H, brt， J=5.9 Hz).
IRCKBr)^"1 ： 325L 1677, 1624, 1611, 1517， 1386, 1259, 1179, 1136,
1033, 831.
Mass(m/z) ： 417( +).
実施例 7 6
2—シクロペンチルメチル一 6— ( 4—メ トキシフエニル） 一 4— ( 2—ピリ ジ ルメチル） 力ルバモイル— 2 H—ピリ ダジン一 3—オンの製造 ：
2—シクロペンチルメチルー 4一エトキシカルポニル一 6— （4—メ トキシフ ェニル） 一 2 H—ピリダジン一 3—オンを原料とし、 実施例 5 8 - ( 3) と同様 に処理して、 標題化合物を収率 88.6%で得た。
無色針状晶 （クロ口ホルム一へキサン）
融点： 126.6-127.5 °C
]H-NMR(CDC 3) δ：
1.30-1.46(2H, m)， 1.49 - 1.82(6H, m)， 2.50-2.67(1H, m), 3.87C3H, s , 4.29C2H, d, J=7.6 Hz), 4.82C2H, d, J=5.3 Hz), 7.00(2H, d， J-8.9 Hz), 7.16-7.23C1H, m), 7.31-7.36(1H, m), 7.62- 7.70(1H， m)，
7.83(2H， d, J=8.9 Hz), 8.60- 8.64(1H， m)， 8.69C1H, s),
10.53C1H, brt, J-5.3 Hz).
IR(KBr)cm-] ： 3255, 1673, 1624， 1610， 1511, 1457, 1433' 1259, 1251,
1028, 832.
Mass(m/z ： 418(M+).
実施例 7 7 4—ベンジルカルバモイルー 6— （ 4ーメ トキシフエニル） 一 2—メチル— 2H 一ピリ ダジン一 3—オンの製造：
4—エトキンカルボ二ルー 6— （4ーメ トキシフエ二ル） 一 2—メチルー 2H ―ピリダジン一 3—オンとベンジルァミ ンをキシレン中 1 40°Cにて 1時間反応 させ、 実施例 68と同様に後処理して、 標題化合物を収率 94.2%で得た。
淡黄色針状晶 （クロ口ホルム一へキサン）
融点 ： 144.8-145.8 °C
^-NMRCCDC 3) 0：
3.87C3H, S), 3.94C3H, s)， 4.67(2H, d， J=5.9 Hz)，
7.00C2H, d, J=8.9 Hz), 7.23-7.40(5H. m), 7.82 (2H, d, J=8.9 Hz),
8.7K1H, s), 10.13C1H, brt, J=5.9 Hz).
IR(KBr)cnr' ： 3244, 1679, 1624, 1583, 1516, 1455, 1251, 1182, 1030,
836.
Mass(m/z)： 349 ( +).
実施例 78
6 - ( 4ーメ トキシフヱニル） 一 2—メチル一 4一 （ 2—ピリ ジルメチル） 力ル バモイル— 2 H— ピリ ダジン— 3—オンの製造：
4一エトキンカルボ二ルー 2—メチル一 6— （4ーメ トキシフエ二ル） 一 2H 一ピリダジン一 3—オンを原料とし、 実施例 5 8 - (3) と同様に処理して、 標 題化合物を収率 86. 1 %で得た。
淡黄色針状晶 （クロ口ホルム—へキサン）
融点 ： 122.4-122.9 。C
^-NMRCCDC 3 ΰ：
3.87C3H, s), 3.97C3H, s), 4.82(2H, d, J=5.6 Hz),
7.00C2H, d, J=8.9 Hz), 7.17- 7.23(1H， m), 7.31-7.36C1H, m)，
7.63-7.7K1H, m， 7.82C2H, d， J=8.9 Hz ， 8.61-8.65(1H, m), 8.7K1H, s)， 10.53C1H, brt, J=5.6Hz).
IR(KBr)cm-! ： 3238, 1683, 1625, 1613, 1516, 1435, 1248, 1180, 1035,
836.
Mass(m/z) ： 350 (M+).
実施例 7 9
2一ベンジル一 6— （ 4—メ トキシフェニル） 一 4—メチルカルバモイル一 2 H 一 ピリ ダジン一 3—オン及び 2—ベンジルー 4―ジメチルカ儿バモイル一 6—
( 4—メ トキシフエニル） — 2 H— ピリ ダジン一 3—ォンの製造：
2—ベンジル一 4—エ トキンカルボ二ルー 6— ( 4— メ トキシフエ二ル） 一 2 H-ピリ ダジン一 3—オン 71 mg (0.19ミ リモル） を 40%ジメチルァミ ン水溶 液 3 に加え、 室温にて 1 7時間撹拌した。 溶媒を留去して得られた残渣 7·] mgをシリカゲル分取クロマ トグラフィー （展開溶媒： クロ口ホルム/メタノール
( 2 0/ 1 ) ) で分離精製し、 大きい Rf値の分画より標題化合物 （ 2 -べンジル — 6— （4—メ トキシフエ二ル） ― 4—メチルカルバモイル一 2 H—ピリ ダジン 一 3—オン） 29.4 mg(44.7%) を得た。
淡黄色針状晶 （クロ口ホルム—エーテル）
融点 ： 181.7-182.1 。C
3.00C3H, d， J=4.9 Hz), 3.87(3H, s)， 5. 7(2H, s)，
7.00C2H, d, J=8.8 Hz), 7.30-7.36(2H, m), 7.47C2H, d, J=6.4 Hz),
7.84C2H, d, J=9.3 Hz), 8.67C1H, s)， 9.65(1H, br) .
IR(KBr)cm-] ： 3270, 1680, 1607, 1518, 1408, 1251, 1026, 850, 743.
また、 小さい Rf値の分画より標題化合物 （ 2—べンジルー 6— （ 4— メ トキシ フエニル） 一 4— (ジメチルカルバモイル） 一 2 H— ピリ ダジン一 3—オン） 10.5 mg(14.8% を得た。
無色微細針状晶 （クロ口ホルム一エーテル一へキサン） 融点 ： 183.0-184.0 °C
]H-NMR(CDC£ 3) (5：
2.96C3H, s)， 3.1K3H, s), 3.86(3H， s)， 5.4K2H' s),
6.97C2H, d, J=9.0 Hz), 7.26- 7.33(3H， m), 7.50(2H. dd, J=2.0, 8.0 Hz), 7.72C2H, d, J=9.0 Hz), 7.74(1H, s).
IRCKBr)^"1 ： 1654, 1641, 1610, 1521, 1250, 1025, 832.
実施例 8 0
6 - ( 4—メ トキシフェニル） 一 4一メチルカルバモイル一 2— ( 4—ニトロべ ンジル） 一 2 H—ピリダジン一 3—ォンの製造 ：
4ーメ トキシカルボ二ルー 6— （ 4—メ トキシフエ二ル） 一 2— （ 4—ニトロ ベンジル） 一 2 H—ピリダジン一 3—オンを原料とし、 実施例 4 3 と同様に処理 して、 標題化合物を収率 92.2%で得た。
黄色針状晶 （クロ口ホルム—へキサン）
融点 ： 198.8-199.4 °C
'H-NMRCCDC^ a)^ :
3.0K3H, d， J=5.0 Hz), 3.88C3H, s)， 5.54C2H, s),
7.01 (2H, d， J=9.2 Hz), 7.62 (2H, d， J=8.9 Hz), 7.82C2H, d, J=9.2 Hz 8.22C2H, d, J=8.9 Hz)， 8.7K1H, s)， 9.48C1H, br).
IR(KBr)cm-] ： 3282, 1680, 1515, 1344, 1254.
Mass(m/z) ： 394 (M+).
実施例 8 1
6— ( 4—メ トキシフエ二ル） 一 4—メチルカルバモイル一 2— [4— ( 3—ピ リ ジルカルボニル了ミ ノ） ベンジル] 一 2 H—ピリ ダジン— 3—オンの製造 ：
4ーメ トキシカルボ二ルー 6— ( 4—メ トキシフエニル） 一 2— [ 4一 ( 3 - ピリ ジルカルボニルァミ ノ） ベンジル] — 2 H—ピリダジン一 3—オンを原料と し、 実施例 4 3と同様に処理して、 標題化合物を収率 92.7%で得た。 微黄色微細針状晶 （クロ口ホルム一へキサ
融点： 226.7-227.6 °C(dec.)
^-NMRCCDC 3)(5：
3.00C3H, d， J=5.0 Hz), 3.87(3H, s)， 5.46C2H, s)，
7.00C2H, d， J=9.0 Hz), 7.44 (1H, ddd, J=L 1' 4.6, 6.8 Hz),
7.53C2H, d， J= 8.5 Hz), 7.63(2H， d， J=8.5 Hz), 7.83C2H, d， J=9.0 Hz), 7.87C1H, br)， 8.19(2H, ddd, J=1.6， 1.7, 8.1 Hz), 8.66(1H, s),
8.78C1H, dd， J-1.7, 4.6 Hz), 9.08(1H， dd， J=l.1, 1.6 Hz),
9.62C1H, brq, J=5.0 Hz).
IR(KBr)cm—' ： 3339, 1679， 1601， 1535, 1515, 1412, 1317, 1253.
Mass(m/z ： 469 (M+).
実施例 8 2
2— （ 2， 4—ジクロロベンジル） 一 6— (4—メ トキシフエ二ル） 一 4ーメチ ルカルバモイルー 2 H—ピリダジン一 3—オンの製造：
2— （2， 4—ジクロロベンジル） 一 4—エトキシカルボニル一 6— (4—メ トキシフヱニル） 一 2 H—ピリダジン一 3—オンを原料とし、 実施例 4 3と同様 に処理して、 標題化合物を収率 97.4%で得た。
淡黄色微細針状晶 （クロ口ホルム一へキサン）
融点： 154.2-156.2 °C
'Η- NMR(CDC 3) δ：
3.0Κ3Η, d, J=5.0 Hz), 3.86C3H, s), 5.57C2H, s),
6.98C2H, d, J-8.9 Hz), 7.16(1H, d, J=8.3 Hz),
7.22C1H, dd, J=2.0, 8.3 Hz), 7.45(1H, d, J=2.0 Hz),
7.79C2H, d, J=8.9 Hz), 8.72C1H, s)， 9.54C1H, br).
IR(KBr)cm— 1 : 3288， 1683, 1629, 1610， 1592, 1474, 1516， 1411， 1255,
1165, 834. TJP 25
Mass(m/z) ： 421 (M+), 419(M+), 417(M+).
実施例 8 3
6 - ( 4ーメ トキシフエニル） 一 4—メチルカルバモイル— 2— （ 3—ピリ ジル メチル） 一 2 H—ピリダジン一 3—オンの製造：
4ーメ トキシカルボ二ルー 6— （ 4—メ トキシフエ二ル） 一 2— （ 3—ピリ ジ ルメチル） 一 2 H—ピリダジン一 3—オンを原料とし、 実施例 4 3と同様に処理 して、 標題化合物を収率 87.7%で得た。
微黄色針状晶 （クロ口ホルム一へキサン）
融点： 153.8-154.3 °C(dec. )
^-NMRCCDC 3) δ：
3.01C3H, d, J=5.0 Hz), 3.87(3H, s), 5.47(2H, s),
7.00C2H, d， J=9.1 Hz), 7.25 - 7.32(1H， m)， 7.78- 7.85(3H， n ,
8.56-8.59C1H, m)， 8.67C1H, s), 8.77-8.80(1H, m), 9.55C1H, br).
IR(KBr)cm-* ： 3253, 1679, 1547, 1518, 1417, 1316, 1251, 1028, 833，
796.
Mass(m/z) ： 350 (M+).
実施例 8 4
2—シンナミルー 6— （ 4ーメ トキシフェニル） — 4ーメチルカルバモイル一 2 H—ピリダジン一 3—ォンの製造：
2—シンナミルー 4—エトキンカルボニル一 6— （ 4—メ トキシフエ二ル） 一 2H—ピリダジン一 3—オンを原料とし、 実施例 4 3と同様に処理して、 標題化 合物を収率 100%で得た。
淡黄色プリズ厶晶 （クロ口ホルム—エーテル—へキサン）
融点： 160.0-161.0 °C
-剛 R(CDC ） ά :
3.02(3H, d， J=5.1 Hz), 3.86C3H, s ， 5.07(2H, dd， J=1.2， 6.6 Hz). /00925
6.43C1H, td, J=6.6, 15.8 Hz), 6.73(1H， d, J=15.9 Hz),
6.99C2H, d, J=8.8 Hz), 7.27C2H, d， J=8.6 Ηζλ 7.23- 7.34(3H, m)，
7.40(2H, dd， J=1.2， 8.1 Hz), 7.83(2H, d, J=9.0 Hz), 8.68 (1H, s), 9.66C1H, brs).
iR(KBr)cm— ' : 3245， 1686, 1611, 1516, 1024, 835.
実施例 8 5
2— ( 4—クロ口シンナミル） 一 6— （4—メ トキシフエニル） 一 4一メチ儿力 ルバモイルー 2 H—ピリダジン一 3—オンの製造：
2— （ 4一クロ口シンナミル） 一 4ーェトキシカルボ二ルー 6— （ 4ーメ トキ シフヱニル） 一 2 H—ピリダジン一 3—オンを原料とし、 実施例 4 3と同様に処 理して、 標題化合物を収率 93.3%で得た。
淡黄色微細針状晶 （クロ口ホルム -へキサン）
融点 ： 184.2-185.4 °C
!H-NMR(CDC^ 3)o ：
3.03C3H, d， J=4.6 Hz), 3.87(3H, s)， 5.06C2H, d， J=6.6 Hz
6.40(1H， td, J=6.6, 15.8 Hz), 6.67(1H, d, J=15.8 Hz).
7.00C2H, d, J=8.6 Hz), 7.27C2H, d, J=8.6 Hz), 7.33(2H, d, J= 8.6 Hz ), 7.84C2H, d， J=8.6 Hz), 8.69(1H, s)， 9.63(1H, brd, J=4.6 Hz).
IROiBi cm—1 : 3246， 1677, 1550, 1519, 1491, 1402, 1260, 1186, 1158，
1029. 841.
Mass(m/z) ： 41KM+)' 409(M+). 実施例 8 6
4一カルボキシ一 2— （ 4一クロ口シンナミル） ー 6— （4ーメ トキシフエニ儿） — 2 H—ピリダジン一 3—オンの製造：
2— （4一クロ口シンナミル） 一 4ーメ トキシカルボニル一 6— （ 4ーメ トキ シフエニル） 一 2 H—ピリ ダジン一 3—オン 1.35 g (3.29ミ リモル） のメタノー ル 懸濁液に室温で 4N水酸化ナトリゥ厶水溶液 20 7 を加え、 同温度にて 3 0分間撹拌した。 メタノールを減圧下留去し、 残渣に水 100 ml を加え、 氷水 冷却下塩酸で酸性とした後クロ口ホルムで抽出し、 有機層を飽和食塩水にて洗浄 後、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 黄色結晶として標題化合物 1.30 g(99.7 %) を得た。
融点 ： 222.6-224.0 °C(dec.)
'H-NMRCCDC 3 o：
3.88C3H, s), 5.10C2H, d， J=6.8 Hz), 6.40(1H, td, J=6.8, 15.6 Hz),
6.74C1H, d, J=15.6 Hz\ 7.01C2H, d， J=8.8 Hz), 7.34C2H, d, J=8.8 Hz\
7.81C2H, d, J=8.8 Hz), 8.65(1H, s), 14.10(1H, brd
IRCKBr)^-1 ： 1743, 1630, 1609, 1561, 1518, 1475, 1420, 1252, 1029，
900， 837, 814.
Mass(m/z) ： 398 (M+), 396 (M+) .
実施例 8 7
2— (4—クロ口シンナミル） 一 4—エトキシカルボニルァミ ノ一 6— (4—メ トキシフェニル） — 2 H—ピリ ダジン— 3—才ンの製造：
4—カルボキシ一 2— （4一クロ口シンナミル） 一 6— (4—メ トキシフエ二 ル） 一 2 H—ピリ ダジン一 3—オン 657 mg ( 1.66ミ リ乇ル） のベンゼン （ 懸濁液に室温でト リェチルァミ ン 168 mg (1， 66ミ リモル） 及びアジ化ジフエ二 ルホスホリル 456 mg (1.66ミ リモル） を加え、 同温度にて 3 0分間攪拌の後、 1 0 0°Cにて 3 0分間加熱還流した。 次に、 反応液にエタノール 20 を加え、 1 0 0°Cにて 1 5時間加熱還流した。 溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマ トグラフィ一 （シリカゲル 50 g 、 へキサン /酢酸ェチル
( 3X 1 ) ) で分離精製後、 クロ口ホルム一へキサンから結晶化を行い、 微黄色 微細針状晶として標題化合物 327 mg(44.9%) を得た。
融点 ： 171.2-172.1 °C
1.34C3H, t， J=7.1 Hz), 3.86(3H, s)， 4.28(2H, q， J=7.1 HzX
4.99C2H, dd， J=1.0, 6.3 Hz), 6.40(1H, td， J=6.3, 15.9 Hz),
6.65C1H, td, J-l.0, 15.9 Hz), 6.96C2H, d, J=8.8 Hz)，
7.26(2H, d， J=8.6 Hz), 7.3K2H, d, J=8.6 Hz), 7.78(2H, d, J=8.8 Hz),
8.08C1H, brs), 8.26C1H, s).
IR(KBr)cm一1 : 3224, 1727, 1642, 1606, 1540, 1518, 1491, 1256, 1225,
1177， 830.
Mass(m/z) ： 441 (M+), 439 (M+).
実施例 8 8
2— （ 4—クロ口シンナミル） 一 6— （ 4—メ トキシフェニル） 一 4—イソプロ ポキシカルボニルァミ ノー 2 H—ピリダジン一 3—オンの製造：
4一カルボキシ一 2— (4—クロ口シンナミル） 一 6— （4ーメ トキシフエ二 ル） — 2 H—ピリダジン— 3—オンを原料とし、 イソプロピルアルコール中実施 例 8 7と同様に処理して、 標題化合物を収率 41.4%で得た。
淡黄色微細針状晶 （クロ口ホルム一へキサン）
融点 ： 123.9-127.4 °C
』H - NMR(CDC^ 3) δ：
1.33 (6Η, d， J=6.4 Hz), 3.86(3H, s)， 4.97- 5.10(3H, m)，
6.40C1H, td, J=6.4, 15.9 Hz), 6.64(1H, td, J=1.2， 15.9 Hz),
6.96C2H, d， J=8.9 Hz), 7.29(2H, d， J=8.9 Hz), 7.30(2H, d, J=8.9 Hz'), 7.30(2H， d, J=8.9 Hz), 7.79(2H， d， J=8.9 Hz), 8.03(1H， brs),
8.26C1H, s).
IR(KBr)cnT〗 ： 3370' 3056， 1732, 1645, 1613, 1535, 1518, 1497, 1256,
1178, 1111, 832.
Mass(m/z ： 455 (M+), 453(M+).
実施例 8 9
4一 n—ブトキンカルボニルァミ ノー 2— （4—クロ口シンナミル） ー 6— （ 4 ーメ トキシフエ二ル） 一 2 H—ピリダジン— 3—オンの製造：
4一カルボキシ一 2— （ 4一クロ口シンナミル） 一 6— （ 4— メ トキシフエ二 ル） — 2 H—ピリダジン— 3—オンを原料とし、 n—ブタノ一ル中実施例 8 7と 同様に処理して、 標題化合物を収率 37.3%で得た。
淡黄色針状晶 （クロ口ホルム一へキサン）
融点 ： 150.2-150.9 °C
^-NMRCCDC s)d :
0.96C3H, t， J=7.4 Hz), 1.35-1.50C2H, m)， 1.63- 1.75(2H， m),
3.86C3H, s), 4.23C2H, t， J=6.6 Hz), 4.99(2H, dd， J=1.2， 6.4 Hz), 6.40C1H, td， J=6.4, 15.8 Hz), 6.64C1H, td, J=1.2， 15.8 Hz),
6.96(2H, d, J=8.9 Hz), 7.27(2H, d, J=8.9 Hz), 7.30C2H, d， J=8.9 Hz), 7.78C2H, d， J=8.9 Hz), 8.08C1H, brs), 8.26C1H, s).
IR(KBr)cm— ' ： 3223, 3031， 1728, 1641, 1606, 1541, 1516, 1491, 1247,
1220, 1181.
Mass(m/z)： 469(M+), 467(M+).
実施例 9 0
4—ベンジルォキシカルボニルア ミ ノ ー 2— ( 4—クロ口シンナミ ル） 一 6— ( 4—メ トキシフエニル） 一 2 H—ピリ ダジン一 3—オンの製造：
4—カルボキシ一 2— ( 4—クロ口シンナミル） 一 6— （ 4ーメ トキシフエ二 ル） 一 2 H—ピリダジン— 3—オンを原料とし、 ベンジルアルコール中実施例
8 7と同様に処理して、 標題化合物を収率 12.1%で得た。
淡黄色微細針状晶 （クロ口ホルム -へキサン）
融点 ： 190.5-191.7 °C
-圆 R(CDC^ s)(5：
3.85C3H, s)， 4.98C2H, dd, J=1.0, 6.4 Hz), 5.25C2H, s),
6.39(1H, td， J=6.4， 15.9 Hz), 6.63(1H, td， J=1.0， 15.9 Hz),
6.96C2H, d, J=9.0 Hz), 7.29(2H, d， J=8.8 Hz , 7.30C2H, d， .1=8.8 Hz), 7.32-7.44C5H, m)， 7.77(2H, d, J=9.0 Hz)， 8.17(1H, brs),
8.26ΠΗ, s).
IR(KBr)cm— ' : 3231， 3034, 1729, 1640, 1607, 1540， 1516, 1252, 1223,
1210.
MassCm/z)： 503(Μ+)' 50KM+).
実施例 9 1
2— （4一クロ口シンナミル） 一 6— （4—メ トキシフエ二ル） ー 4一 [ 4 - (メチルチオ） ベンジルォキジカルボニルァミノ] 一 2 H—ピリダジン一 3—才 ンの製造：
4—カルボキシー 2— （4—クロ口シンナミル） 一 6— （4ーメ トキシフエ二 ル） 一 2 H—ピリダジン一 3—オンを原料とし、 4一 （メチルチオ） ベンジ儿了 ルコール中実施例 87と同様に処理して、 標題化合物を収率 46.0%で得た。 微黄色微細針状晶 （クロ口ホルム -へキサン）
融点： 187.6-188.7 °C
-醒 R(CDC 3)5：
2.49C3H, s)， 3.85C3H, s), 4.98(2H, dd, J=1.2, 6.4 Hz), 5.20(2H, s),
6.39C1H, td J=6.4， 15.9 Hz), 6.42(1H, td, .1=1.2, 15.9 Hz),
6.96(2H, d, J=8.9 Hz), 7.23-7.36(8H, m), 7.77(2H, d, J=8.9 Hz), 925
8.15C1H, brs), 8.24C1H, s).
IR(KBr)cm— ' : 3224， 3028, 1729, 1640, 1605, 1541, 1518, 1501, 1491,
1252， 1176.
Mass(m/z) ： 549( +), 547 (M+).
実施例 9 2
4一カルボキシ一 6— ( 4—メ トキシフエ二ル） 一 2— （ 3—メチルー 2—ブテ ニル） 一 2 H—ピリダジン一 3—オンの製造：
6— （4—メ トキシフェニル） 一 4一エトキシカルボ二ルー 2— （ 3—メチル 一 2—ブテニル） 一 2 H—ピリダジン一 3—オンを原料とし、 実施例 8 6と同様 に処理して、 標題化合物を収率 93.1%で得た。
淡黄色針状晶 （クロ口ホルム一へキサン）
融点： 153.5-156.6 °C
1.78C3H, s)， 1.88C3H, s)， 3.87C3H, s), 4.94(2H, d， J=6.8 Hz),
5.38-5.54C1H, m)， 7.01(2H, d， J=8.8 Hz), 7.80C2H, d， J=8.8 Hz), 8.62C1H, s)， 14.27UH, br).
IR(KBr)cm—] ： 1740, 1653, 1629, 1609, 1517, 1477, 1420, 1252, 900.
Mass(m/z ： 314(M+).
実施例 9 3
4—ェトキシカルボニルァミノー 6— （ 4—メ トキシフェニル） 一 2— ( 3—メ チルー 2—ブテニル） — 2 H—ピリダジン— 3—オンの製造：
4一カルボキシ一 6— （ 4ーメ トキシフエ二ル） 一 2— （ 3—メチルー 2—ブ テニル） 一 2 H—ピリダジン— 3—オンを原料とし、 実施例 8 7 と同様に処理し て、 標題化合物を収率 25.9%で得た。
淡黄色針状晶 （クロ口ホルム—へキサン）
融点 ： 130.2-131.2 °C 0925
]H-NMR(CDC 3) o：
1.33C3H, t， J=7.1 Hz 1.75C3H, s)， 1.87C3H, s), 3.86C3H, s),
4.27C2H, q, J=7.1 Hz), 4.84C2H, d， J=7.1 Hz), 5.41-5.50C1H, m), 6.96C2H, d， J=8.8 Hz), 7.78(2H, d, J=8.8 Hz), 8.09(1H, br),
8.23C1H, s).
IR(KBr cm— 1 ： 3216, 1722, 1644， 1605, 1539, 1518, 1255, 1225, 1176,
1027, 832.
Mass(m/z) ： 357(M+).
実施例 9 4
4一力ルポキシー 2—シクロプロピルメチル一 6— ( 4—メ トキシフェニル） 一 2 H—ピリ ダジン一 3—ォンの製造：
2—シクロプロピルメチルー 4一エトキジカルボニル一 6— （ 4—メ トキシフ ェニル） 一 2 H—ピリダジン— 3—オンを原料とし、 実施例 8 6 と同様に処理し て、 標題化合物を収率 99.7%で得た。
黄色結晶
融点： 153.9-154.7 °C
剛 R(CDC^ 3)(5 :
0.50-0.66C4H, m)， 1.41- 1.5K1H, m)， 3.88(3Η, s ,
4.23(2Η, d. J=7.3 Hz), 7.02C2H, d, J=8.9 Hz), 7.8K2H, d, J=8.9 Hz),
8.64(1H, s)， 14.3K1H, br).
IR(KBr)cm-] ： 1743, 1630, 1608, 1558, 1515, 1482, 1461， 1418.
実施例 9 5
2一シクロプロピルメチルー 4ーェトキシカルボニルァミ ノー 6— ( 4—メ トキ シフェニル） — 2 H—ピリダジン— 3—オンの製造：
—カルボキシー 2—シクロプロピルメチルー 6— （ 4—メ トキシフエニル） 一 2 H—ピリ ダジン一 3—オンを原料とし、 実施例 8 7と同様に処理して、 標題 化合物を収率 44.2%で得た。
無色針状晶 （クロ口ホルム一へキサン）
融点 ： 119.1-119.6 °C
Figure imgf000078_0001
0.45-0.60C4H, m), 1.32- 1.45(4H， m). 3.86C3H, s),
4.1K2H' d, J=7.3 Hz), 4.28C2H, q， J=7.1 Hz), 6.96(2H, d, J=8.9 Hz),
7.79C2H, d， J=8.9 Hz), 8.10(1H, br)， 8.25(1H, s).
iR(KBr)cm—】 ： 3320, 1722, 1636, 1606, 1541， 1515, 1250, 1178, 1031,
1021, 887, 836.
ass(m/z) ： 343(M+).
実施例 9 6
2—ベンジルー 4—カルボキシ— 6— ( 4—メ トキシフエニル） 一 2 H—ピリダ ジン— 3—オンの製造：
2一べンジルー 4—ェトキシカルボ二ルー 6— （ 4ーメ トキシフエニル） 一 2 H—ピリダジン一 3—オンを原料とし、 実施例 8 6と同様に処理して、 標題化 合物を収率 94.8%で得た。
黄色結晶
】H- NMR(CDC£ 3)(5 :
3.88C3H, s)， 5.50C2H, s)， 7.01(2H, d, J=8.8 Hz), 7.30- 7.55(5H， m),
7.8K2H, d, J=8.8 Hz), 8.62(1H, s)， 14.14C1H, br).
IR(KBr)cm -】 ： 1750, 1633, 1607, 1516, 1472, 1457, 1419， 1250, 1026,
898, 838.
Mass(m/z) ： 336(M+).
実施例 9 7
2—ベンジル一 4ーェトキシカルボニルァミノー 6— （ 4—メ トキシフエニル） — 2 H—ピリダジン— 3—オンの製造： 2—ベンジルー 4一カルボキシ一 6— ( 4—メ トキシフエ二儿:） 一 2 H—ピリ ダジン一 3—オンを原料とし、 実施例 8 7と同様に処理して、 標題化合物を収率 11.2%で得た。
淡黄色針状晶 （クロ口ホルム一エーテル）
融点： 152.1-162.5 °C
'Η -腿 R(CDC^ 3)(5：
1.33C3H, t, J=7.1 Hz), 3.86(3H, s , 4.25C2H, q， J=7.1 Hz),
5.40(2H， s)， 6.96C2H, d, J=8.9 Hz), 7.27-7.38(3H, m),
7.45-7.50(2H, m), 7.78 (2H, d, J=8.9 Hz), 8.07(1H, brs), 8.24C1H, s). Il KBr)cm— 1 : 3225, 1728, 1641, 1606, 1540, 1516, 1256, 1226, 1180,
1171， 829.
Mass(m/z) ： 379 (M+).
実施例 9 8
4—カルボキシー 6— ( 4—メ トキシフヱニル） 一 2— （ 3—フヱニルプロピル） 一 2 H—ピリダジン一 3—才ンの製造：
4ーメ トキシカルボニル一 6— （4ーメ トキシフヱニル） 一 2— ( 3—フエ二 ルプロピル） 一 2 H—ピリダジン一 3—オンを原料とし、 実施例 8 6と同様に処 理して、 標題化合物を収率 85.8%で得た。
淡黄色針状晶 （クロ口ホルム—へキサン）
融点 ： 121.0-122.1 °C
!H - NMR(CDC ） 5：
2.23-2.36C2H, m)， 2.77(2H, t， J=7.3 Hz), 3.88C3H, s),
4.4K2H, t. J=7.3 Hz), 7.0K2H, d， J=8.8 Hz), 7.14- 7.30(5H， m),
7.79C2H, d， J=8.8 Hz), 8.57C1H, s)， 14.2K1H, br).
IR(KBr)cm -】 ： 1740， 1632, 1609, 1515, 1474， 1451, 1417， 1249, 1187,
837. 実施例 9 9
4一エトキシカルボニルァミノ一 6— ( 4—メ トキシフエ二ル） 一 2— ( 3—フ ェニルプロピル） — 2 H—ピリダジン一 3—オンの製造：
4一カルボキシー 6— ( 4—メ トキシフエ二ル） 一 2— （ 3—フエニルプロピ ル） 一 2 H—ピリダジン— 3—オンを原料とし、 実施例 8 7と同様に処理して、 標題化合物を収率 41.1%で得た。
無色針状晶 （クロ口ホルム—エーテル一へキサン）
融点： 100.9-101.3 °C
]H-NMR(CDC^ 3) 5：
1.35C3H, t, J=7.76 Hz), 2.16-2.28(2H, m)， 2.73C2H, t， J=7.7 Hz), 3.86C3H, s)， 4.28C2H, q， J=7.1 Hz), 4.30C2H, t, J=7.6 Hz),
6.96C2H, d, J=9.0 Hz), 7.14- 7.31 (5H， m)， 7.77(2H, d， J=9.0 Hz)， 8.08C1H, brs), 8.22C1H, s).
IR(KBr)cm-] ： 3223, 1725, 1641, 1608, 1547， 1517, 1225, 1200, 1175.
実施例 1 0 0
4 —ベンジルォキシカルボニルァミノー 6— （ 4ーメ トキシフエニル） 一 2— ( 3一フエニルプロピル） 一 2 H—ピリダジン— 3—オンの製造：
4一カルボキシ一 6— （ 4ーメ トキシフエ二ル） 一 2— ( 3 -フエニルプロピ ル） 一 2 H—ピリダジン一 3—オンを原料とし、 実施例 9 0 と同様に処理して、 標題化合物を収率 52.8%で得た。
無色針状晶 （クロ口ホルム—へキサン）
融点 ： 117.6-118.1 。C(de ）
'H-NMRCCDC^ 3)δ：
2.15-2.27C2H, m), 2.72(2H, t, J=7.1 Hz), 3.86(3H, s)，
4.29C2H, t, J=7.1 Hz), 5:23(2H, s)， 6.36C2H, d, J=8.9 Hz)，
7.13-7.30C5H, m), 7.32- 7.44(5H， m), 7.76C2H, d， J=8.9 Hz), TJP 0925
8· 16(1Η， brs), 8.22(1H, s).
IR(KBr)cm— 1 ： 3221, 1733, 1640, 1604, 1539, 1516, 1500, 1252, 1220,
1175.
実施例 1 0 1
4—カルボキシー 2— （ 4一クロ口シンナミル） 一 6— ( 3 , 4ージメ トキシフ ェニル） — 2 H—ピリ ダジン一 3—オンの製造：
2— ( 4—クロ口シンナミル） 一 6— （ 3, 4—ジメ トキシフエ二儿） 一 4— メ トキシカルボ二ルー 2 H—ピリダジン— 3—オンを原料とし、 実施例 8 6 と同 様に処理して、 標題化合物を収率 99.1%で得た。
黄色微細針状晶 （クロ口ホルム一へキサン）
融点 ： 229.5-230.9 °C(dec. )
^-NMRCCDC s) δ：
3.95C6H, s)， 5.1K2H, dd， J=1.0, 6.8 Hz),
6.40C1H, td, J=6.8, 16.1 Hz), 6.75(1H, td， J=1.0, 16.1 Hz),
6.97C1H, d， J=8.8 Hz), 7.33 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.39 - 7.45(2H, m),
8.67C1H, s)， 14.09C1H, brs).
IRCKBr)^"1 ： 1753, 1635, 1570, 1520, 1471, 1460, 1238.
Mass(m/z) ： 428 (M+), 426 (M+).
実施例 1 0 2
2 - ( 4一クロ口シンナミル） _ 6— ( 3, 4ージメ トキシフェニル） 一 4ーェ トキシカルボニルァミ ノ— 2 H—ピリダジン一 3—オンの製造 ：
4—カルボキシ一 2— （ 4一クロ口シンナミル） 一 6— （ 3'， 4ージメ トキシ フエニル） 一 2 H—ピリダジン一 3—オンを原料とし、 実施例 8 7と同様に処理 して、 標題化合物を収率 43.6%で得た。
微黄色針状晶 （クロ口ホルム一へキサン）
融点： 183.8-184.8 °C 1.35(3H, t, J=7.3 Hz), 3.93C3H, s)， 3.94(3H, s)，
4.29C2H, q, J=7.3 Hz), 5.0K2H, dd， J=l.0, 6.6 Hz),
6.4K1H, td, J-6.3, 15.8 Hz), 6.65(1H, dt， J=15.8， 1.0 Hz),
6.92C1H, d, J=8.2 Hz)， 7.26C2H, d, J=8.6 Hz), 7.31(2H, d, J=8.6 Hz),
7.37(1H, dd, J=2.2, 8.2 Hz), 7.42(1 H, d, J=2.0 Hz), 8.09C1H, br ,
8.27C1H, s).
lR(KBr)cm—] ： 3232, 3023, 1725, 1636, 1607, 1544, 1519, 1491, 1423,
1262, 1223, 1151, 1022.
MassCm/z ： 471 (M+ , 469 (M+).
実施例 1 0 3
4一カルボキシ一 2— （ 4一クロ口シンナミル） 一 6— （ 3—フルオロー 4ー メ トキシフエ二ル） 一 2 H—ピリダジン一 3—オンの製造：
2 - ( 4—クロ口シンナミル） 一 6— （ 3—フルオロー 4—メ トキシフエ二 一 4ーメ トキシカルボ二ルー 2 H—ピリダジン一 3—オンを原料とし、 実施例
8 6 と同様に処理して、 標題化合物を収率 96.5%で得た。
淡黄色微細針状晶 （クロ口ホルム一へキサン）
融点 ： 215.8-219.2 。C
'H-NMRCCDC 3) δ
3.97(3H, s)， 5.10(2H, dd, J=1.5， 6.8 Hz),
6.39C1H, td, J=6.8, 16.1 Hz), 6.75C1H, td, J=1.5， 16.1 Hz\
7.03-7.10C1H, m), 7.30C2H, d, J=9.0 Hz), 7.33C2H, d, J=9.0 Hz), 7.54-7.59C1H, m)， 7.66- 7.72(1H， m)， 8.6K1H, s)， 13.99(1H. br).
IRCKBr)^-1 ： 1745, 1628, 1523, 1481, 1437， 1271.
Mass(m/z ： 4薩 , 414( ）.
実施例 1 0 4 2 - (4一クロ口シンナミル） 一 4—エトキンカルボニルアミノ ー 6— （ 3—フ ルォ口一 4—メ トキシフエ二ル） 一 2 H—ピリダジン一 3—オンの製造：
4一カルボキシ一 2— （ 4一クロ口シンナミル） 一 6— （ 3—フルオロー 4— メ トキシフヱニル） 一 2 H—ピリダジン一 3—オンを原料とし、 実施例 8 7と同 様に処理して、 標題化合物を収率 29.4%で得た。
微黄色微細針状晶 （クロ αホルム -へキサン）
融点： 186.7-187.5 °C
'H-NMRCCDC 3)ά：
1.35C3H, t， J=7.1 Hz), 3.94(3H, s)， 4.29C2H, q， J=7.1 Hz),
4.99C2H, dd, J=1.2, 6.6 Hz), 6.39(1H, td, J=6.6, 16.1 Hz),
6.65C1H, td， J=1.2， 16.1 Hz), 6· 97- 7.04(1H, m)， 7.27(2H, d， J=8.8 Hz),
7.30(2H, d， J=8.8 Hz), 7.51 7.56(1H， m), 7.62- 7.68(1H， m),
8.08C1H, brs), 8.24C1H, s).
IR(KBr)cm— ' : 3217， 1728, 1644， 1610, 1544, 1520.
Mass(m/z) ： 459(M+)， 457(M+).
実施例 1 0 5
4—カルボキシー 2— (4—クロ口シンナミル） 一 6— ( 3—クロロ ー 4—メ ト キシフェニル） 一 2 H—ピリダジン— 3—オンの製造：
2 - (4—クロ口シンナミル） 一 6— ( 3—クロ口一 4—メ トキシフエ二ル） 一 4—メ トキシカルボニル— 2 H—ピリダジン— 3—オンを原料とし、 実施例 8 6と同様に処理して、 標題化合物を収率 95.1%で得た。
淡黄色結晶性粉末 （クロ口ホルム一へキサン）
)H- NMR(CDC ） (5：
3.98(3H, s), 5.1K2H, dd， J=1.0, 6.8 Hz),
6.39(1H, td, J=6.8， 15.6 Hz), 6.76C1H, td, J=1.0, 15.6 Hz),
7.03C1H, d， J=8.6 Hz), 7.30(2H, d， J=8.8 Hz), 7.33C2H, d, J=8.8 Hz)， CT/JP99/00925
7.7K1H, dd, J=2.1, 8.6 Hz), 7.96C1H, d, J=2.1 Hz), 8.63(1H, s ，
13.99C1H. br).
IR(KBr)cm— 1 ： 1748， 1628, 1508, 1481, 1407, 1292, 1260.
Mass(m/z) ： 432 (M+), 430 (M+).
実施例 1 0 6
2 - (4—クロ口シンナミル） 一 6— ( 3—クロ口一 4ーメ トキシフエ二ル） 一 4—エトキシカルボニルァミ ノ一 2 H—ピリ ダジン— 3—オンの製造 ：
4—力ルボキシー 2— （4ーク o口シンナミル） 一 6— （ 3—クロロー 4— メ トキシフヱニル） 一 2 H—ピリダジン— 3—オンを原料とし、 実施例 8 7と同様 に処理して、 標題化合物を収率 44.9%で得た。
無色微細針状晶 （クロ口ホルム—へキサン）
融点 ： 183.0-183.8 V
1.35C3H, t, J=7.1 Hz), 3.95(3H, s)， 4.29(2H, q, J=7.1 Hz),
4.99(2H, dd, J=1.0， 6.6 Hz), 6.40C1H, td, J=6.6, 15.8 Hz:),
6.66(1H, dt, J=15.8, 1.0 Hz), 6.97(1H, d, J=8.6 Hz),
7.27(2H， d， J=8.7 Hz)， 7.3K2H, d, J=8.7 Hz),
7.69C1H, dd, .1=2.3, 8.6 Hz), 7.91C1H, d， J=2.3 Hz), 8.09C1H, brs , 8.24C1H, s).
IR(KBr)cm— 1 : 3235， 1724, 1641, 1606, 1540, 1508, 1264， 1229.
Mass(m/z) ： 475 (M+), 473 (M+).
実施例 1 0 7
4—カルボキシ一 2— （ 4一クロ口シンナミル） 一 6— [4一 （メチ儿チォ） フ ェニル] — 2 H—ピリダジン一 3—オンの製造 ：
2 - (4一クロ口シンナミル） 一 4—メ トキシカルボニル一 6— [ 4 - (メチ ルチオ） フェニル] — 2 H—ピリ ダジン一 3—オンを原料とし、 実施例 8 6と同 様に処理して、 標題化合物を収率 77.1%で得た。
黄色プリズム晶 （クロ口ホルム—へキサン）
融点： 176.0-177.6 °C(dec.)
'H-NMRCCDC^ s) ^ :
2.54(3H, s)， 5.1K2H, d， J=6.8 Hz), 6.39(1H, td， J=6.8, 15.9 Hz), 6.74C1H, d, J=15.9 Hz), 7.25-7.37(6H, m), 7.78 (2H, d, J=8.8 Hz)， 8.66C1H, s)， 14.0K1H, br).
IR( Br)cm-] ： 1749， 1655, 1630, 1594, 1567， 1492, 1474, 1403.
Mass(m/z):414(M+), 412(M+).
実施例 1 0 8
2— ( 4—クロ口シンナミル） 一 4一エトキンカルボニルァミ ノ一 6— [ 4— (メチルチオ） フエニル] — 2 H—ピリダジン— 3—オンの製造：
4一カルボキシ一 2— （4—クロ口シンナミル） 一 6— [4一 （メチルチオ） フエニル] 一 2 H—ピリダジン一 3—オンを原料とし、 実施例 8 7と同様に処理 して、 標題化合物を収率 13.6%で得た。
淡黄色微細針状晶 （クロ口ホルム-へキサン）
融点 ： 158.3-162.1 °C
- NMR(CDC 3)5：
1.35C3H, t， J=7.1 Hz), 2.52(3H, s), 4.29(2H. q, J=7.1 Hz),
5.00C2H, dd, J=l.1, 6.5 Hz), 6.40(1H， td, J=6.5, 15.9 Hz),
6.65C1H, td, J=l.l, 15.9 Hz), 7.27 (2H, d, J=8.8 Hz),
7.30C2H, d， J=8.7 Hz)， 7.30C2H, d, J=8.8 Hz), 7.76(2H, d, J=8.7 Hz), 8.13C1H, br), 8.27C1H, s).
IR(KBr)cm— 1 : 3220， 1728， 1641, 1606， 1538, 1501, 1491.
Mass(m/z):457(M+), 455(M+).
実施例 1 0 9 4一カルボキシ一 2— ( 2, 4ージフルォロシンナミル） 一 6— （ 4ーメ トキシ フエニル） 一 2 H—ピリダジン一 3—ォンの製造 ：
2— （ 2， 4一ジフルォロシンナミル） 一 4ーメ トキシカルボ二ルー 6— （ 4 一メ トキシフヱニル） — 2 H—ピリ ダジン一 3—オンを原料とし、 実施例 8 6 と 同様に処理して、 標題化合物を収率 93.1%で得た。
微黄色微細針状晶 （クロ口ホルム—へキサン）
融点 ： 200.3-201.3 V
Ή-NMRCCDC 3)5：
3.88C3H, s , 5.1K2H, dd, J=1.2， 6.8 Hz),
6.45(1H, td, J=6.8, 16.1 Hz), 6.73- 6.92(3H， m),
7.0K2H, d, J=8.8 Hz), 7.37- 7.48(1H， m), 7.82(2H， d， J=8.8 Hz ，
8.66(1H, s), 14.09C1H, brs).
IR(KBr)cm— 1 : 3065， 1741， 1632, 1608, 1504, 1474， 1419, 1252， 967.
Mass(m/z) ： 398 (M+).
実施例 1 1 0
2 - ( 2, 4—ジフルォロシンナミル） 一 4—エトキンカルボニルアミ ノー 6— ( 4ーメ トキシフェニル） — 2 H—ピリ ダジン— 3—ォンの製造：
4一カルボキシー 2— ( 2, 4ージフルォロシンナミル） 一 6— （ 4ー メ トキ シフエニル） 一 2 H—ピリダジン— 3—オンを原料とし、 実施例 8 7と同様に処 理して、 標題化合物を収率 30.0%で得た。
淡黄色針状晶 （クロ口ホルム一へキサン）
融点： 128.3-128.9 °C
^-NMRCCDC^ 3)(5：
3.15(3H, t, J=7.1 Hz). 3.86C3H, s), 4.28C2H, q, J=7.1 Ηζλ
5.0K2H, dd, J=1.2, 6.6 Hz), 6.44C1H, td, J=6.6, 16.1 Hz),
6.73-6.86C3H, m), 6.96(2H, d， J=8.8 Hz), 7.36-7.46(1H. m), 0925
7.79C2H, d， J=8.8 Hz)， 8.08C1H, brs , 8.26C1H, s).- IR(KBr)cm— 1 : 3221， 3073, 1728, 1641. 1605, 1541, 1519, 1502, 1256，
1224, 1176.
Mass(m/z ： 398 (M+).
実施例 1 1 1
4—アミ ノー 2— (4—クロ口シンナミル） 一 6— （ 4ーメ トキシフエニル） 一
2 H—ピリ ダジン— 3—オンの製造：
2 - ( 4一クロ口シンナミル） 一 4一エトキシカルボニルアミ ノー 6— （ 4一 メ トキシフエ二ル） 一 2 H—ピリ ダジン一 3—オン 335 mg (0.76ミ リモル） の メタノール （40mの 懸濁液に 4 N水酸化ナ卜リゥ厶水溶液 20 i を加え、 7 0
°Cにて 3 0分間撹拌した。 メタノールを留去し、 残渣に水 100 を加え、 クロ 口ホルムにて抽出し、 有機層を飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸ナ ト リウムで乾 燥した。 溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル 10 g 、 クロ口ホルム） で分離精製後、 クロ口ホルム一へキサンか ら結晶化し、 無色微細針状晶として標題化合物 266 mg(95.0% を得た。
融点 ： 142.7-143.2 °C
!H-NMR(CDC 3) δ：
3.84C3H, s ， 4.93-5.01 (4H, m)， 6.43(1H, td, J=6.4, 15.9 Hz),
6.64C1H, td, J=1.0, 15.9 Hz), 6.69(1H, s)， 6.95C2H, d, J=8.9 Hz), 7.25 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.31(2H, d， J=8.6 Hz), 7.69C2H, d, J=8.9 Hz).
IR(KBr)cm— 1 : 3435， 3325, 3038, 1646, 1612, 1597, 1521, 1491， 1252,
1238, 833.
Mass(m/z) ： 369(M+), 367(M+).
実施例 1 1 2
2— ( 4—クロ口シンナミル） 一 4一ホルミルアミ ノ ー 6— ( 4—メ トキシフエ ニル） 一 2 H—ピリダジン一 3—オンの製造： 4一アミ ノー 2— ( 4—クロ口シンナミル） 一 6— (.4—メ トキシフエ二. — 2 H—ピリダジン— 3—オン 40 mg (0.11ミ リモル） のベンゼン （2 mi) 溶液 に ト リエチルァ ミ ン 151 mg (1.49ミ リモル） とギ酸ー酢酸 （ 1 1 ) 混合液 0.5 を加え、 室温にて 1 6時間撹拌した。 反応液をクロ口ホルムにて抽出し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水の順にて洗浄後、 無水硫酸ナトリゥ ムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた残渣をクロ口ホルム一へキサンから結晶 化し、 無色針状晶として標題化合物 41 mg(95.2 %) を得た。
融点： 213.0-213.8 °C
3.86C3H, s)， 5.00C2H, dd， J-1.0, 6.5 Hz),
6.40(1H, td, J-6.5, 15.9 Hz), 6.66(1H， td, J=1.0， 15.9 Hz),
6.97C2H, d， J=9.0 Hz)， 7.26C2H, d， J=8.8 Hz), 7.32(2H, d， J=8.8 Hz\
7.79 (2H, d， J=9.0 Hz), 8.59(1H, s)， 8· 64(1H， s), 8.79C1H, br).
IR(KBr)cm— 1 : 3277, 1702, 1634, 1601, 1549, 1518, 1491, 1418, 1245,
1138, 1033, 812.
Mass(m/z) ： 397(M+), 395 (M+).
実施例 i 1 3
4—ァセチルアミ ノー 2— (4—クロ口シンナミル） 一 6— （ 4ーメ トキシフエ ニル） 一 2 H—ピリダジン一 3—オンの製造：
4ーァミ ノ一 2— （4一クロ口シンナミル） 一 6— (4—メ トキシフェニル） 一 2 H—ピリダジン— 3—オン 40 mg (0.11ミ リモル） に無水酢酸 0.5™を加え、 7 0°Cにて 1 2時間加熱撹拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加 え、 室温にて 1時間撹拌した後、 酢酸ェチルにて抽出し、 有機層を飽和食塩水に て洗浄後、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた残渣をシリ 力ゲル分取クロマトグラフィー （展開溶媒：へキサン/酢酸ェチル （ i / 1 ) ) で分離精製後、 ク απホルム一へキサンから結晶化し、 微褐色針状晶として標題 化合物 31 mg(70.0 %) を得た。
融点 ： 158.7-161.9 °C
'H-NMRCCDC^ 3) δ：
2.27C3H, s)， 3.86(3H, s), 5.00(2H, dd, .1=1.2, 6.4 Hz),
6.39(1H, td， J=6.5， 15.9 Hz), 6.65(1H, td， J=1.2， 15.9 Hz),
6.97C2H, d, J=9.0 Hz)， 7.27C2H, d, J=8.9 Hz)， 7.30(2H, d， J-8.9 Hz), 7.79C2H, d, J=9.0 Hz), 8.58C1H, s)， 8.61C1H, brs).
IR(KBr)cm— ' : 3274， 3002, 1701, 1634, 1603, 1537, 1516, 1491, 1405,
1252, 1180, 1070.
Mass(m/z ： 4讓+ ， 409(M+).
実施例 i 1 4
2 - (4—クロ口シンナミル） 一 6— (4—メ トキシフエ二ル） 一 4一プロピオ ニルァミ ノー 2 H—ピリダジン— 3—オンの製造：
4一アミ ノー 2— (4—クロ口シンナミル） 一 6— (4—メ トキシフエニ儿） 一 2 H—ピリダジン— 3—オンと無水プロピオン酸を実施例 1 1 3と同様に処理 して、 標題化合物を収率 84.6%で得た。
無色針状晶 （クロ口ホルム—へキサン）
融点 ： 147.7-148.6 °C
JH-NMR(CDC^ 3 δ：
1.26C3H, t, J=7.6 Hz), 2.51(2H, q， J=7.6 Hz), 3.86(3H, s),
5.00C2H, dd, J- 1.2, 6.4 Hz), 6.40(1H, td， J=6.4, 15.9 Hz),
6.65C1H, td. J=1.2, 15.9 Hz), 6.96(2H， d, J=9.0 Hz)，
7.27C2H, d, J=8.8 Hz), 7.30(2H, d， J=8.8 Hz), 7.79(2H, d, J=9.0 Hz),
8.6K1H, brs), 8.62(1H, s).
IR(KBr)cnr] ： 3270, 3046， 1633, 1599, 1534, 1516, 1492, 1255, 1173,
833, 772. Mass(m/z)： 425 (M+), 423 (M+).
実施例 1 1 5
4一 n—ブチリルアミ ノー 2— （4—クロ口シンナミル） 一 6 ( 4ーメ トキシ フエニル） — 2 H—ピリダジン一 3—オンの製造 ：
4—ァミ ノ一 2— (4—クロ口シンナミル） 一 6— （4—メ トキシフェニル） 一 2 H—ピリ ダジン一 3—オンと無水酪酸を実施例 1 1 3と同様に処理して、 標 題化合物を収率 88.2%で得た。
無色針状晶 （クロ口ホルム—へキサン）
融点 ： 152.1-152.7 °C
]H-NMR(CDC 3 o：
1.04C3H, t, J=7.5 Hz), 1.70 - 1.85(2H， m), 2.45(2H, t， J=7.3 HzX
3.86C3H, s)， 5.00C2H, dd， J=1.2, 6.4 Hz),
6.4K1H, td, J=6.4， 15.9 Hz), 6.64(1H, td， J=1.2， 15.9 Hz),
6.96C2H, d, J=8.9 Hz), 7.27(2H, d， J=8.8 Hz), 7.30(2H, d， J=8.8 Hz),
7.79C2H, d, J=8.9 Hz), 8.60(1H, brs), 8.62(1H, s).
IR(KBr)cm—] : 3271, 3051, 3034, 1632， 1598, 1532, 1517, 1500, 1258,
1172.
ass(m/z)： 439(M+), 437(M+).
実施例 1 1 6
2 - (4一クロ口シンナミル） 一 6— (4—メ トキシフエ二ル） 一 4— (N—メ チルェトキシカルボニルァミ ノ） — 2 H—ピリダジン— 3—オンの製造 ：
2 - (4—クロ口シンナミル） 一 4一エトキシカルボニルァミ ノ 一 6— （4— メ トキシフエニル） 一 2 H—ピリダジン一 3—オン 100 mg をヨウ化メチルと炭 酸カ リウム存在下、 N, N- ジメチルホルムアミ ド中、 80°Cにて 1時間撹拌し、 実施例 1と同様に処理して、 標題化合物 92 mg (89.2%) を得た。
微黄色微細針状晶 （クロ口ホルム一へキサン） 融点： 130.8-131.5 °C
'H-NMRCCDC 3)(5：
1.27C3H, t, J=7.1 Hz), 3.30C3H, s)， 3.86(3H, s)，
4.22C2H, q, J=7.1 Hz), 5.00(2H, dd， J=1.0， 6.3 Hz),
6.42C1H, td， J=6.6， 15.9 Hz), 6.67(1H, td, J=1.0, 15.9 Hz),
6.97C2H, d, J=9.0 Hz), 7.27C2H, d， J=8.7 Hz), 7.31 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.63C1H, s)， 7.7K2H, d, J=9.0 Hz).
IR(KBr)cm-】 ： 1706， 1655， 1611, 1520, 1316, 1307， 1252, 1176.
Mass(m/z) ： 455 ( + , 453 (M+).
実施例 1 1 7
2 - ( 4—クロ口シンナミル） 一 6— (4—メ トキシフェニル） 一 4一メチル了 ミ ノー 2 H—ピリ ダジン一 3—オンの製造：
2— （ 4—クロ口シンナミル） 一 6— （ 4—メ トキシフエ二ル） 一 4— (N— メチルエトキンカルボニルァミ ノ） 一 2 H—ピリ ダジン— 3—オン 68 mgを原料 とし、 実施例 1 1 1 と同様に （ 7 0 °Cにて 1時間撹拌） 処理して、 標題化合物
49 mg (93.9%) を得た。
無色針状晶 （クロ口ホルム一へキサン）
融点 ： 148.4-149.2 V
'H-NMRCCDC^ 3)ο：
2.96C3H, d， J=5.1 Hz), 3.85(3H, s), 4.96C2H, dd, J=1.2, 6.4 Hz), 5.77C2H, brq, J=5.1 Hz), 6.33C1H, s), 6.42C1H, td, J=6.4, 15.9 Hz), 6.62C1H, td, J=1.2, 15.9 Hz), 6.96(2H， d， J=9.0 Hz),
7.25C2H, d, J=8.9 Hz), 7.30 (2H, d, J=8.9 Hz)， 7.74(2H, d, J=9.0 Hz).
IR(KBr)cm -】 ： 3318, 1630, 1606, 1519, 1432, 1240.
Mass(m/z) ： 383 (M+), 381 (M+).
実施例 1 1 8 2— ( 4—クロ口シンナミル） 一 6— ( 4—メ トキシフェニル） 一 4— [N - ( 3—フエニルプロピル） エトキシカルボニルァミ ノ ] 一 2 H—ピリダジン一 3
—オンの製造：
2— （ 4—クロ口シンナミル） 一 4一エトキシカルボニルアミノー 6— (4— メ トキシフェニル） 一 2 H—ピリ ダジン一 3—オン 70 mgと 3—フェニルプロピ ルブロ ミ ドを原料とし、 実施例 1 1 6 と同様に処理して、 標題化合物 61 mg (68.7%) を得た。
無色微細針状晶 （クロ口ホルム一エーテル—へキサン） 。
融点 ： 113.5-114.2 °C
'H-NMRCCDC ζ) δ
1.22C3H, t， J=7.1 Hz), 1.85-1.98(2H, m), 2.65(2H, t, J=7.7 Hz
3.79C2H, t, J=7.4 Hz), 3.86C3H, s), 4.19(2H, q， J=7.1 Hz),
4.99(2H, dd， J=1.0， 6.3 Hz), 6.42C1H, td， J=6.6， 15.9 Hz),
6.65(1H, td， J=1.0, 15.9 Hz), 6.97(2H, d， J=8.8 Hz),
7.27(2H, d, J=8.9 Hz)， 7.10-7.33C9H, m), 7.48C1H, s),
7.68(2H, d， J=8.8 Hz).
IR(KBr)cm-' ： 1678, 1657, 1616, 1522, 1305, 1252, 1183， 1166.
Mass(m/z) ： 559 (M十）， 557(M+).
実施例 1 1 9
2— （ 4—クロ口シンナミル） 一 6— ( 4—メ トキシフェニル） 一 4— ( 3—フ ヱニルプロピル） アミ ノ ー 2 H—ピリ ダジン一 3—オンの製造：
2 - ( 4一クロ口シンナミル） 一 6— （ 4—メ トキシフエ二ル） 一 4— [N—
( 3 一フエニルプロピル） ェトキシカルボニルァミ ノ ] 一 2 H—ピリダジン一 3 —オン 31 mgを原料とし、 実施例 1 1 1 と同様に処理して、 標題化合物 26 mg
(96.3%) を得た。
無色微細針状晶 （クロ口ホルム—へキサ 融点： 161.2-162.6 °C
'H-NMRCCDC^ 3) δ：
1.96-2.09(2H, m), 2.76(2H, t， J=7.4 Hz), 3.17- 3.26(2H, m),
3.85C3H, s), 4.96C2H, dd, J=1.2, 6.4 Hz), 5.79(1 H, brt, J=5.5 Hz), 6.25C1H, s , 6.43(1H, td, J=6.4, 15.9 Hz),
6.63(1H, td, J=1.2, 15.9 Hz , 6.95(2H, d, J=8.9 Hz), 7.17- 7.34(9H， m ,
7.68(2H, d， J=8.9 Hz).
iR(KBr)cm—】 ： 3315， 1630， 1602, 1519, 1258, 1177， 821.
Mass(m/z) ： 487 (M+), 485(M+).
実施例 1 2 0
2— （ 4—クロ口シンナミル） 一 6— ( 4— メ トキシフエ二儿） 一 4— [N— ( 2—ピリ ジルメチル） ェトキシカルボニルァミ ノ ] 一 2 H—ピリ ダジン一 3— オンの製造：
2 - (4一クロ口シンナミル） 一 4一エトキシカルボニルア ミ ノ ー 6— （ 4— メ トキシフエ二ル） 一 2 H—ピリダジン一 3—オン 70 mgと 2—ピリ ジルメチ儿 ブロミ ドを実施例 1 1 6 と同様に ( 7 0°Cにて 4時間撹拌） 処理して、 標題化合 物 82 mg (97.0%) を得た。
淡褐色油状物
^-NMRCCDC 3) δ：
1.18C3H, t， J=7.1 Hz), 3.85C3H, s)， 4.20C2H, q， J=7.1 Hz),
4.98C2H, dd, J=l.0, 6.3 Hz)' 5.05(2H, s),
6.40C1H, td, J= 6.6, 15.9 Hz), 6.63C1H, td, J=1.0, 15.9 Hz),
6.95C2H, d, J=8.8 Hz)， 7.11-7.17C1H, m), 7.27C2H, d, J=9.0 Hz),
7.29(2H, d， J=9.0 Hz), 7.40-7.45C1H, m)， 7.59-7.64(1H, m),
7.67C2H, d， J=8.8 Hz)， 7.78(1H, s)， 8.49- 8.53(1H, m).
IR(film)cm -1 ： 1716, 1660, 1652, 1610, 1519, 1305, 1252, 1209, 1169. Mass(m/z) ： 532 (M+), 530(M+).
常法により標題化合物の一塩酸塩を収率 74.2 %で得た。
淡褐色ァモルファス
融点： 90°C (軟化)
1.16C3H, t， J=7.1 Hz), 3.85C3H, s), 4.17C2H, q， J=7.1 Hz),
5.05C2H, dd， J=1.0, 6.4 Hz), 5.09C2H, s),
6.48C1H, td, J=6.4, 15.9 Hz), 6.69C1H, td, J=1.0, 15.9 Hz),
7.03(2H, d， J=8.8 Hz), 7.30(2H, d, J=8.5 Hz), 7.40C2H, d, J=8.5 Hz),
7.72-7.79C1H, m), 7.83(2H, d, J=8.8 Hz), 7.97- 8.03(1H, m),
8.16C1H, s), 8.27-8.36C1H, m), 8.69- 8.74(1H, m).
IR(KBr)cm— ' ： 1717, 1652, 1570, 1519, 1305, 1251, 1225, 1169.
実施例 1 2 1
4—アミ ノー 2—ベンジル一 6— （ 4ーメ トキシフエ二ル） 一 2 H—ピリダジン 一 3一オンの製造：
2一ベンジル一 4—ェトキシカルボニルァミ ノー 6— (4—メ トキシフェニル） 一 2 H—ピリダジン一 3—オンを原料とし、 実施例 1 1 1 と同様に処理して、 標 題化合物を収率 57.4%で得た。
微褐色プリズム晶 （クロ口ホルム—へキサン）
融点 ： 115.1-115.6 °C
'H-NMRCCDC 3)(5：
3.85C3H, s), 4.94C2H, br), 5.39C2H, s)， 6.95(2H, d， J-8.8 Hz),
7.24-7.37(3H, m), 7.47- 7.52(2H， m), 7.69(2H, d, J=8.8 Hz).
IR(KBr)cm— 1 : 3419， 3322, 3286, 3259, 1644, 1600, 1519， 1251, 1184，
1021, 839.
Mass(m/z) ： 307 (M+). 実施例 1 22
2—ベンジルー 4一メタンスルホニルァミ ノー 6— （4—メ トキシフェニル） 一 2 H—ピリ ダジン— 3—オンの製造：
( 1 ) 2一ベンジル一 4—ジメ夕ンスルホニルァミ ノ一 6— （4—メ トキシフ ェニル） — 2 H—ピリダジン一 3—オンの製造；
4一アミ ノ ー 2—ベンジルー 6— （4ーメ トキシフェニル） 一 2 H—ピリダジ ンー 3—オン 60 mg (0.20ミ リモル） 、 及びト リェチルァミ ン 80 mg (0.79ミ リ モル） のトルエン （1 ） 溶液にメタンスルホニルクロ リ ド 70 mg(0.61ミ リモ を加え、 4 0°Cにて 1 時間加熱撹拌した。 反応液にクロ口ホルムを加え、 有機層 を水、 飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留 去して得られた残渣をシリカゲル分取クロマトグラフィー （展開溶媒： へキサン 酢酸ェチル （ 1Z1 ) ) で分離精製し、 標題化合物を 76 mg(90.4 %) 得た。 'H-NMRCCDC ζ) δ :
3.55C6H, s)， 3.86(3H, s)， 5.43C2H, s), 6.70(2H, d， J=9.2 Hz),
7.27-7.37C3H, m)， 7.42- 7.46(2H, m), 7.65-7.70C3H, m).
(2) 2—ベンジル一 4一メタンスルホニルアミ ノー 6— (4—メ トキシフエ二 ル） — 2 H—ピリダジン— 3—オンの製造；
2一べンジルー 4ージメタンスルホニルァミ ノー 6— （4ーメ トキシフエ二 — 2 H—ピリダジン一 3—オン 36 mg (0.08ミ リモル） のメタノール （1 m 溶 液に 4N水酸化ナトリウム水溶液 を加え、 室温にて 2時間撹拌した。 氷水冷却 下塩酸で酸性とし、 水 30 を加えた後、 クロ口ホルム （20^X 2) にて抽出し 有機層を飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下 留去して得られた残渣 31 mgをクロ口ホルム—へキサンから結晶化し、 微褐色針 状晶として標題化合物 26 mg(86.9 %) を得た。
融点 ： 195.0-195.5 °C
H-圓 R(CDCiノ 3) ΰ： 3.13C3H, s ， 3.86(3H, s)， 5.40C2H, s)， 6.98C2H, d, J=8.8 Hz),
7.30-7.39C3H, m , 7.47- 7.51 (2H, m , 7.75 (2H, d, J=8.8 Hz),
8.02(1H, br).
IR( Br)cm-! ： 3151, 1634, 1599, 1440, 1250, 1154, 1021, 835, 770, 753, 700.
Mass(m/z^ ： 385 (M+ .
実施例 1 2 3
2—ベンジル一 4— ( 3—イソプロピルゥレイ ド） 一 6— （ 4—メ トキシフエ二 ル） — 2 H—ピリダジン一 3—ォンの製造 ：
4ーァ ミ ノ一 2—べンジルー 6— ( 4—メ トキシフエニル） 一 2 H—ピリダジ ン一 3—オン 50 mg (0.16ミ リモル） のベンゼン （ 2 溶液にィソプロ ピ儿ィ ソシァネー ト 0, 1 （1.02ミ リモル） を加え、 6 0°Cにて 1 7時間撹拌した。 溶 媒を留去して得られた残渣をシリカゲル分取クロマ トグラフィー （展開溶媒： ク ロロホルム Zメタノール （ 1 5/ 1 ) ) で分離精製し、 得られた粗結晶 63 mgを クロ口ホルム一へキサンから再結晶して、 無色針状晶として標題化合物 56 mg (87.7 %) を得た。
融点 ： 200.2-201.0 °C
^-NMRCCDCi 3) δ：
1.15C3H, s)， 1.18(3H， s), 3.85(3H, s), 3.92-4.07(1H, m)，
5.38-5.52C3H, m)， 6.93(2H, d, J=8,9 Hz)， 7.25- 7.45(5H, m),
7.79(2H, d， J=8.9 Hz), 8.3K1H, brs), 8. 7(1H, s).
IR(KBr) cm— 1 : 3370， 3283, 1698, 1624, 1592, 1517, 1255, 1175, 1032, 830.
701.
Mass(m/z) ： 392(M+).
実施例 1 24
4—アミ ノー 2—シクロプロピルメチル一 6— （ 4—メ トキシフェニル） 一 2 H 一ピリ ダジン一 3—オンの製造：
2—シクロプロピルメチルー 4—ェトキシカルボニルァミ ノ ー 6— （ 4ーメ 卜 キシフヱニル） 一 2 H—ピリダジン一 3—オンを原料とし、 実施例 1 1 1 と同様 に （ 6 0 °Cにて 4 0分間撹拌） 処理して、 標題化合物 82 mg (97.0%) を得た。 無色針状晶 （クロ口ホルム一へキサン）
融点： 110.8-111.3 °C
^-NMRCCDC s) 6
0.44-0.59(4H, m)， 1.35-1.52C1H, m), 3.85C3H, s),
4.09(2H, d， J=7.3 HzX 4.95C2H, br), 6.68 (lH, s)，
6.95(2H, d， J=8.9 Hz), 7.70C2H, d, J=8.9 Hz).
IR(KBr)cm-1 ： 3455, 3300, 3261, 3206, 1641, 1601, 1575, 1520, 1420,
1246, 1239, 1025, 835.
Mass(m/z) ： 271 (M+).
実施例 1 2 5
2—シクロプロピルメチルー 4— ( 3—イソプロピルゥレイ ド） 一 6— ( 4— メ トキシフエ二ル） 一 2 H—ピリ ダジン一 3—ォンの製造：
4 一ア ミ ノ ー 2—シクロプロピルメチルー 6— （ 4 —メ トキシフェニル） 一 2 H—ピリダジン一 3—オンを原料とし、 実施例 1 2 3 と同様に処理して、 標題 化合物を収率 77.0%で得た。
無色針状晶 （クロ口ホルム一へキサン）
融点： 195.8-197.0 °C
0.45-0.62(4Η, π ' 1.24C3H, s). 1.27C3H, s)， 1.34-1.51 UH. m .
3.85(3H, s 4.00-4.15(3H, ni , 5.85(1H, brd, J=7.9 Hz),
6.95(2H, d， J=8.9 HzX 7.8K2H, d, J=8.9 HzX 8.53C1H, s)，
8.55C1H, brs). IR(KBr)cm-〗 ： 3324， 1694， 1622, 1611, 1591, 1538, 1516， 1253, 1175,
1033, 836.
Mass(m/z) ： 356 (M+).
実施例 1 2 6
2—シクロプロピルメチルー 4一メタンスルホニルァ ミ ノ一 6— （ 4ーメ トキシ フエニル） — 2 H—ピリダジン一 3—オンの製造：
( 1 ) 2—シクロプロピルメチル一 4ージメタンスルホニルアミ ノ ー 6— （ 4一 メ トキシフエ二ル） 一 2 H—ピリ ダジン一 3—才ンの製造；
4ーァ ミ ノ 一 2—シクロプロピルメチル一 6— ( 4— メ トキシフエ二ル） 一 2 H—ピリダジン— 3—ォンを原料とし、 実施例 1 2 2— ( 1 ) と同様に処理し て、 標題化合物を収率 90.1%で得た。
^-NMRCCDCi 3)o：
0.43-0.63C4H, m), 1.33 1.49(1H， m), 3.57C6H, s . 3.87C3H, s)，
4.13(2H, d， J=7.3 Hz)， 6.99(2H, d, J=8.6 Hz), 7.7K2H, d, J=8.6 Hz
7.72C1H, s).
(2) 2—シクロプロピルメチルー 4—メタンスルホニルア ミ ノ ー 6— （ 4— メ トキシフエ二ル） 一 2 H—ピリダジン一 3—ォンの製造；
2—シクロプロピルメチルー 4ージメタンスルホニルァミ ノ ー 6— （ 4ーメ ト キシフヱニル） 一 2 H—ピリダジン一 3—オンを原料とし、 実施例 1 2 2— ( 2 ) と同様に処理して、 標題化合物を収率 81.0%で得た。
無色針状晶 （クロ口ホルム一へキサン）
融点 ： 203.3-203.9 。C
'H-NMRCCDC 3) δ：
0.45-0.63C4H, m), 1.35-1.50C1H, m), 3.16(3H, s 3.87C3H, s),
4.12(2H. d, J=7.3 Hz), 6.98 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.74(1H， s .
7.75(2H, d, J=8.8 Hz), 8.09C1H, br . IR(KBr)cn)-1 ： 3124, 1641, 1604, 1583, 1517, 1448, 1347, 1253, 1148,
1025， 864， 833.
Mass(m/z ： 349(M+).
実施例 1 2 7
4一力ルバモイルー 6— ( 3—クロロー 4一フルオロフェニル） 一 2—シンナミ ルー 2 H—ピリダジン一 3—オンの製造：
6— （ 3—クロ口一 4—フルオロフェニル） 一 2—シンナミルー 4一エトキン 力ルボニル— 2 H—ピリダジン一 3—オンを原料とし、 実施例 3 8と同様に処理 して、 標題化合物を収率 64.8%で得た。
淡黄色針状晶 （メタノール）
融点： 211.0-212.0 V
5.05C2H, d， J-5.9 Hz), 6.52(1H, td, J=5.9. 15.8 Hz),
6.68C1H, d, J=15.8 Hz), 7.22 - 7.38(3H， m)， 7.47(2H, d, J=6.9 Hz), 7.55(1H, t， J=8.9 Hz), 7.95-8.02(1H, m), 7.08-8.20C2H, m),
8.59C1H, s), 8.82C1H, brs).
IR(KBr)cm— 1 : 3306, 3135, 1705, 1632, 1578, 1506, 1407, 1266, 959， 816, 801， 735.
Mass(m/z ： 385(M+ , 383(M+).
実施例 1 2 8
4 , 5—ジヒ ドロ一 2—イッブチルー 6— （4ーメ トキシフエ二ル） — 4— メチ ルカルバモイル— 2 H—ピリダジン一 3—オンの製造：
2—イッブチルー 6— (4—メ トキシフエニル） — 4ーメチルカルバモイルー 2 H—ピリダジン一 3—オン 50 mg ( 0.16 ミ リモル） の N， N- ジメチルホルム アミ ド （10wの 溶液に 1 0%パラジウム一炭素 45 mgを加え、 80°Cで接触還元を 行った。 1 4時間後触媒を濾去し、 溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカ 5 ゲル分取クロマトグラフィー （展開溶媒：へキサン Z酢酸ェチル （ 1 / 1 ) ) で 分離精製後、 クロ口ホルム一へキサンから結晶化し、 無色針状晶として標題化合 物 22 mg (43.7%) を得た。
融点 ： 124.2-125.0 °C
^-NMRCCDC 3) δ：
0.926C3H, d, J=6.8 Hz), 0.932(3H, d， J=6.8 Hz)， 2.07- 2.24(1H， m), 2.82C3H, d， J=4.6 Hz)， 3.05-3.17(1H, m), 3.33-3.44(2H, m\
3.65-3.70C2H. m , 3.85C3H, s), 6.93C2H, d, J=9.0 Hz 7.36C1H, br 8.24C2H, d， J=9.0 Hz).
IR(KBr)cm— 1 : 3392， 3015, 1675， 1646, 1515, 1405, 1364, 1256, 1177,
1026.
Mass(m/z ： 317(M+).
実施例 1 29
2—シクロプロピルメチルー 6— （ 3—フルオロー 4ーメ トキシフェニル） 一 4 ーメチルチオ力ルバモイルー 2 H—ピリダジン— 3—オンの製造：
2—シクロプロピルメチル一 6— （ 3—フルオロー 4—メ トキシフエニル） ― 4ーメチルカルバモイルー 2 H—ピリ ダジン一 3—オン 133 mg (0.40ミ リモル） のトルエン （ 10 τηβ) 溶液に Lawesson' s試薬 162 mg (0.40ミ リモル） を加え、 アルゴン下 85°Cにて 1 2時間攪拌した。 トルエンを減圧下留去して得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （シリカゲル 6 g、 へキサン Z酢酸ェ チル （ 4/1〜2/1 ) ) にて分離精製後、 クロ□ホルム一酢酸ェチルから結晶化を 行い、 橙色針状晶として標題化合物 109 mg ( 78.4 %) を得た。
融点 ： 178.0-178.5 °C
Ή-NMRCCDC 2) 6：
0.47-0.63C4H, m), 1.40-1.47(1H, m), 3.39C3H, d, J=4.9Hz), 3.96(3H, s ), 4.20C2H, d， J=7.3Hz), 7.03- 7.08(1H， m , 7.61- 7.64(1H， m , 7.68-7.72C1H, m), 9.26C1H, s)， 12.34(1H, br).
IR(KBr)cm— ' ： 3111, 1641, 1548, 1521， 1506, 1425, 1289， 1267, 1117， 1015. Mass(m/z) ： 347 (M+).
実施例 1 3 0
2—イッブチルー 6— （4—メ トキシフエ二ル） 一 4ーメチルチオ力ルバモイ儿 一 2 H— ピリ ダジン一 3—オンの製造：
2—ィソブチルー 6— (4—メ トキシフェニル） 一 4—メチルカ几バモイルー 2 H—ピリダジン一 3—オンを原料とし、 実施例 1 2 9と同様に処理して、 標題 化合物を収率 27.7 %で得た。
橙色針状晶 （酢酸ェチルーエーテル）
融点 ： 116.0-116.6 V
'H-NMRCCDC^ 3) δ：
1.00C6H, d, J=6.6Hz), 2.36(1H, sept, , J=6.8Hz), 3.38C3H, d, J=4.9Hz), 3.87C3H, s 4.17C2H, d， J=7.3Hz), 7.00(2H, d， J=8.8Hz),
7.85C2H, d, J=9.0Hz)， 9.28C1H, s)， 12.40(1H, br).
IR(KBr)cm"1 ： 2960, 1640, 1544, 1515, 1503, 1266, 1249.
Mass(m/z ： 331 (M+).
試験例 1
(イ ンターロイキン一 1 ^産生抑制作用）
1 0 %牛胎児血清 （F B S) を加えた R PM I 1 6 4 0培地で 4日間培養し、 コンフルェン トになった HL— 6 0細胞を用いた。 HL— 6 0細胞を遠心分離し、 上清を除き、 細胞を 3 %F B S加 R PM I 1 6 4 0培地に 1 x 1
Figure imgf000101_0001
になるように浮遊させ、 リポポリサッカライ ドを最終濃度 1 O g/ になるよ うに添加して 2 4穴プレートに 1 /穴ずつ播種した。 これに、 被験化合物を 1 穴添加して、 3日間培養し、 3日後に培養液中のイン夕一ロイキン一 1 ^ 量を EL I S Aにて測定した。 I C5。値は薬物無添加の場合の産生量との比較で 求めた。 代表的化合物についての結果を表 1 に示した。
表 1 一ロイキン一 1 /3 (I L- 1 /3) 産生抑制作用
Figure imgf000103_0001
ivi;
43 0.357
61 0.038
63 0.31
66 0.11
87 0.05
111 0.53
112 0.387
128 0. 0
比較化合物 1 29
比較化合物 2 46
比較化合物 3 〉100
比較化合物 4 31.6
(腦匕合物 1 ) 赚化合物 2)
Figure imgf000103_0002
(雌化合物 3) (比較化合物 4)
Figure imgf000103_0003
表 1から明らかなように、 本発明化合物は、 EOR. J. MED. CHEM. , 1979， 14, 53-60 記載の化合物である比較化合物に比較して、 極めて優れた I L - 1 /3産生 抑制作用を有することがわかる。 産業上の利用可能性
本発明のピリダジン誘導体 （ 1 ) 又はその塩は、 優れたインターロイキン一 1 産生抑制作用を有し、 免疫系疾患、 炎症性疾患、 虚血性疾患等の予防 ·治療 剤などの医薬として有用である。

Claims

請 求 の 範 囲 般
式
Figure imgf000105_0001
(式中、 R】 は低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基又はハロゲン原子を示 し ； R 2 は水素原子、 低級アルコキシ基、 低級了ルキルチオ基又はハロゲン原子 を示し ； R 3 はヒ ドロキシ基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 低級シクロアルキル基、 置換基を有してもよい芳香族基及び置換基を有してもよい力ルバモイル基から選 ばれる置換基を有していてもよい直鎖又は分岐鎖の低級アルキル基又は低級アル ケニル基を示し ； R 4 はカ儿ボキシ基、 低級アルコキシカルボニル基、 置換基を 有してもよい力ルバモイル基、 置換基を有していてもよいチォカルバモイル基、 置換基を有してもよいアミノ基、 又は置換基を有してもよいウレィ ド基を示し ； 破線は 4位と 5位の炭素間結合が、 単結合又は二重結合であることを示す） で表わされるピリダジン誘導体又はその塩。
2 . 一般式 （ 1 ) 中の破線部の 4位と 5位の炭素間結合が二重結合である請求 項 1記載のピリダジン誘導体又はその塩。
3 . R 1 がフッ素原子、 低級アルコキシ基又は低級アルキルチオ基であり ； R 2 が水素原子、 ハロゲン原子又は低級アルコキシ基である請求項 1又は 2記載のピ リダジン誘導体又はその塩。
4 . R s が炭素数 1〜 6の直鎖若しくは分岐鎖の低級アルキル基若しくは炭素 数 2〜 9の直鎖又は分岐鎖の低級アルケニル基であって、 これにヒ ドロキシ基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 低級シクロアルキル基、 又は 1〜 3個のハロゲン原子、 ニトロ基、 アミノ基若しくは芳香族基置換カルボニルァミノ基が置換していても よいフ ニル基若しくはピリジル基、 又は低級アルキル基、 ヒ ドロキシ低級アル キル基、 芳香族基置換低級アルキル基若しくは低級アルキルチオフエニ儿基が置 換してもよい力ルバモイル基が置換していてもよし、基であり ；
R 4 がカルボキン基、 低級アルコキシカルボニル基、 又は低級アルキル基、 芳 香族基若しくは芳香族基置換低級アルキル基が置換してもよいカルバモィル若し くはチォカルバモイル基、 又は低級アルコキシカルボニル基、 芳香族基置換低級 アルコキシカルボニル基、 ァシル基、 低級アルキル基、 芳香族基置換低級アルキ ル基若しくは低級アルキルスルホ二ル基を有してもよいァミノ基、 又は低級ァ儿 キル基を有してもよいウレィ ド基である請求項 1〜 3のいずれか 1項記載のピリ ダジン誘導体又はその塩。
5 . 2—ィソブチルー 6— ( 4—メ トキシフェニル） 一 4 —メチルカルバモイ ルー 2 H—ピリダジン一 3—オン、 2— (シクロプロピルメチル） 一 6— （ 4— メ トキシフエ二几） 一 4 —メチルカルバモイル一 2 H—ピリダジン一 3—オン、 2 — （シクロプロピルメチ几） 一 6— ( 3 フルオロー 4ーメ トキシフェニル 一 4ーメチルカルバモイルー 2 H—ピリダジン一 3—オン、 2— (シクロプロピ ルメチル） 一 4ーェチルカルバモイルー 6— ( 4—メ トキシフエ二ル） — 2 H— ピリダジン一 3 —オン、 2— ( 4 —クロ口シンナミル） 一 4—エトキンカルボ二 ルァミノー 6— ( 4 —メ トキシフエ二ル） 一 2 H—ピリダジン一 3—オン又は 2 一 （ 4—クロ口シンナミル） 一 4 一ホルミルアミノー 6— （ 4ーメ トキシフエ二 ル） 一 2 H—ピリダジン一 3—才ンである請求項 1記載のピリダジン誘導体又は その塩。
6 . 請求項 1〜 5のいずれか 1項記載のピリダジン誘導体又はその塩を有効成 分とする医薬。
7 . インターロイキン一 1 産生抑制剤である請求項 6.記載の医薬。
8 . ィンターロイキン一 1 ；8産生亢進に起因する疾患の予防 ·治療剤である請 求項 6記載の医薬。
9 . 免疫系疾患、 炎症性疾患、 虚血性疾患、 骨粗鬆症又は敗血症の予防 ·治療 剤である請求項 6記載の医薬。
1 0 . リウマチ、 関節炎又は炎症性大腸炎の予防 ·治療剤である請求項 6記載 の医薬。
1 1 . 請求項 1〜 5のいずれか 1項記載のピリダジン誘導体又はその塩を有効 成分とするインターロイキン一 1 ；8産生抑制剤。
1 2 . 請求項 1〜 5のいずれか 1項記載のピリダジン誘導体又はその塩及び薬 学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
1 3 . 請求項 1〜5のいずれか 1項記載のピリダジン誘導体又はその塩の医薬 としての使用。
1 4 . 請求項 1〜 5のいずれか 1項記載のピリダジン誘導体又はその塩を投与 することを特徴とするイン夕一ロイキン一 1 /3産生亢進に起因する疾患の処置方 法。
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