WO1999043679A1

WO1999043679A1 - Derives d'imidazoquinazoline

Info

Publication number: WO1999043679A1
Application number: PCT/JP1999/000919
Authority: WO
Inventors: Yasuo Onoda; Daisuke Machii; Iwao Kinoshita; Haruki Takai; Tetsuji Ohno; Koji Yamada; Michio Ichimura
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
Priority date: 1998-02-27
Filing date: 1999-02-26
Publication date: 1999-09-02
Also published as: AU2641099A

Description

明細書

ィミダゾキナゾリン誘導体

技術分野

本発明は、サイクリックグアノシン 3',5'- 1 燐酸（c G M P )特異的ホスホジエステラーゼ（P D E )阻害作用を有し、血栓症、狭心症、高血圧、心不全及び動脈硬化等の心血管病、喘息、インポテンツ等の治療または緩和に有用なィミダゾキナゾリン誘導体またはその薬理的に許容される塩に関する。

背景技術

c G M Pは生体の細胞内情報伝達機構の二次伝達物質として重要な役割を果しており、その分解酵素である c G M P特異的 P D Eの阻害薬は、細胞内の c G M P濃度を上昇し、内皮由来弛緩因子（E D R F )や二ト口系血管拡張薬あるいは心房性ナトリゥム利尿べプチドの効果の増強作用や、抗血小板、抗血管攣縮、血管拡張作用等を示し、血栓症、狭心症、高血圧、鬱血性心不全を含む心不全、経皮的冠動脈形成術やバイパス形成術後の血管再閉塞、末梢血管病、動脈硬化等の心血管病、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻カタル等の炎症アレルギ一性疾患、過敏性腸症候群等のような消化管の疾患、緑内症、またはィンポテンツ等の治療または緩和に有用である。

ジャーナル ' ォブ · メディシナル · ケミストリ一（J. Med. Chem.) 、 29 巻、 972 頁 ( 1986 年）、同、 32 卷、 2247 頁 ( 1989 年）、ジャ一ナル · ォブ · オーガニック · ケミストリー（J. Org. Chem.) 、 51 巻、 616 頁（ 1986 年）及びこれらの引用文献に、イミダゾ [4，5-g]キナゾリン誘導体の P D E阻害作用及びアデノシン受容体拮抗作用が記載されている。しかしこれらの化合物は、特に強い P D E阻害剤ではなく、また選択的 c G M P特異的 P D E阻害剤でもない。 WO9506648 及び

WO9626940 には c G M P特異的 P D Eに対して阻害活性を有する 2，3- ジヒド口- 1H-ィミダゾ [4，5-g]キナゾリン誘導体が開示されているが、今回新たに開示される縮環形態の異なる誘導体、 2,3-ジヒドロ- 1H-ィミダゾ [4，5-h]キナゾリン誘導体についての記載はない。

一方、ジャーナル ' ォブ ' メデイシナル ' ケミストリ一（ J. Med. Chem.) 、 39 巻、 918 頁（1996 年）には 6-ァニリノ - 1H-イミダゾ [4，5- h]キナゾリンが報告されており、ジャーナル · ォブ · オーガニック · ケミストリ一（J. Org. Chem.) 、 40 巻、 363 頁（1975 年）には 6-ァミノ -1H-ィミダゾ [4，5-h]キナゾリンが報告されている。またフアイトケミストり一（Phytochemistry) 、 15 卷、 609 頁（1976 年）には 6-ベンジルァミノ -1H-ィミダゾ [4，5-h]キナゾリン、 6-(3-メチル -2-ブテニル）ァミノ -2，3-1Η-ィミダゾ [4，5-h]キナゾリンが報告されている。しかしながら、これらの化合物の P D E阻害活性に関する記載はない。

発明の開示

従来知られている多くの P D E阻害剤は、 c G M P特異的 P D Eだけでなく類似の酵素であるサイクリックアデノシン 3'，5'-1 燐酸（c A M P )特異的 P D E 等も阻害するため、細胞内の c G M P濃度だけでなく c A M P濃度の上昇も引き起こし、副作用等の面で問題がある。また、阻害強度においても未だ満足できるものではなく、より活性が強くかつ選択性の高い化合物が期待され求められている。

本発明の目的は、強力かつ選択的な c G M P特異的 P D E阻害作用を有し、細胞内の c G M P濃度を上昇し、内皮由来弛緩因子（E D R F )やニトロ系血管拡張薬あるいは心房性ナトリウム利尿ペプチドの効果の増強作用や、抗血小板、抗血管攣縮、血管拡張作用等を示し、血栓症、狭心症、高血圧、鬱血性心不全を含む心不全、経皮的冠動脈形成術やバイパス形成術後の血管再閉塞、末梢血管病、動脈硬化等の心血管病、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻カタル等の炎症ァレルギ一性疾患、過敏性腸症候群等のような消化管の疾患、緑内症またはインポテンツ等の治療または緩和に有用なイミダゾキナゾリン誘導体またはその薬理的に許容される塩を提供することにある。

本発明は、一般式（ I )

[式中、 R ¹と R ²は、同一もしくは異なって、水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のビシクロアルキル、置換もしくは非置換のトリシクロアルキル、置換もしくは非置換のベンゾシクロアルケニル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換のァラルキル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換のへテロアリールアルキルまたは置換もしくは非置換のへテロアリールを表すか、 R ¹と R ²が一緒になつて、 Nを含んで形成される置換もしくは非置換の複素環基を表す。一 X ¹— X ²— X³—は、 — N R ³— C ( =〇） - NH - (式中、尺ま！^丄と同義である）、一 N R ³— C (= S ) - NH - (式中、 R ³は R ¹と同義である）、一 N R ³— N = N— (式中、 R ³は R ¹と同義である）、 — N R ³— C ( = N - C N) 一 NH— (式中、 R ³は R ¹と同義である）、一 NR ³_ C R⁴=N— （式中、 R ³は R ¹と同義であり、 R ⁴は、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のビシク口アルキル、置換もしくは非置換のトリシク口アルキル、置換もしくは非置換のベンゾシクロアルケニル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換のァラルキル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換のへテロアリールアルキルまたは置換もしくは非置換のへテロアリールを表す）、 — N R ³— C (NHR ⁵) = N - (式中、 R ³及び R ⁵は R ¹と同義である）または— N R ³- C (O R ⁶) = N - (式中、 R ³及び R ⁶は R ¹と同義である）を表す] で表されるイミダゾキナゾリン誘導体またはその薬理的に許容される塩に関する。以下、式（ I ) で表される化合物を化合物（ I ) という。他の式番号の化合物についても同様である。

式（ I ) の各基の定義において、低級アルキルとしては、直鎖または分枝状の炭素数 1 〜 8の、例えばメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec-ブチル、 tert-プチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、 sec-ペンチル、 tert-ペンチル、へキシル、ィソへキシル、ヘプチル、ォクチル、イソォクチル等が包合される。シク口アルキルとしては、炭素数 3〜 8の、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル、シクロォクチル等が包含され、ビシクロアルキルとしては、炭素数 7 〜 1 0の、例えばビシクロ [2.2.1 ]ヘプチル、ビシクロ [2.2.2]ォクチル、ビシクロ [3.3.1]ノニル等が包含され、トリシクロアルキルとしては、炭素数 9〜 1 2の、例えばトリシクロ [3.3.1.1 ³' ⁷]デシル、トリシクロ [3.3.1.0 ³' ⁷] ノニル、トリシクロ [5.4.0.0 ²' ⁹]ゥンデシル等が包含され、ベンゾシクロアルケニルとしては、炭素数 8〜 1 2の、例えばべンゾシクロブテニル、インデニル、インダニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロへプテニル、テ卜ラヒドロべンゾシクロへプテニル、ベンゾシクロォクテニル、ジヒドロべンゾシクロォクテニル等が包含される。低級アルケニルとしては直鎖または分枝状の炭素数 2 〜 6の、例えばビニル、ァリル、プロぺニル、メ夕クリル、ブテニル、クロチル、ペンテニル、へキセニル等が包含される。ァラルキルとしては、炭素数 7 〜 1 5のベンジル、フエネチル、ベンズヒドリル、ナフチルメチル等が包含され、ァリールとしてはフエニル、ナフチル等が包含され、へテロアリールとしては、ピリジル、ピリミジル、ビラジル、キノリル、ィソキノリル、チェニル、フリル、ピロリル、ベンゾチェ二ル、ベンゾフリル、インドリル等が包含される。ヘテロァリールアルキルにおけるァルキレン部分及びへテロアリール部分は、前記低級アルキルから一水素を除いたもの及び前記へテロアリールを表す。 Nを含んで形成される複素環基としては、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ホモピペラジニル、イミダゾリル、テトラヒドロイソキノリル等が包含される。

置換低級アルキル、置換シクロアルキル、置換ビシクロアルキル、置換トリシクロアルキルにおける置換基としては、同一または異なって置換数 1 ~ 3の、例えばシクロアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ァミノ、モノ低級アルキル置換ァミノ、ジ低級アルキル置換アミノ、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、ニトロ、ハロゲン等が包含される。ここで、シクロアルキルは、前記シクロアルキルと同義であり、低級アルコキシ、低級アルコキシ力ルポニル、モノ低級アルキル置換アミノ及びジ低級アルキル置換アミノにおける低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義である。八ロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。また、脂環式複素環基の具体例としては、テトラヒドロフリル、テトラヒドロビラ二ル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、イミダゾリル、テ卜ラヒドロイソキノリル等が挙げられる。置換脂環式複素環の置換基としては、前記と同義の低級アルキル、ァラルキル、ァリール、ヘテロァリールァルキルまたはへテロァリールが包含される。置換脂環式複素環基として、例えば、 N-メチルビペラジニル、 N-ェチルビペラジニル、 N-メチルホモピペラジニル、 N-フエニルピペラジニル、 N-ベンジルピペラジニルは好ましい例である。ヒドロキシを有する低級アルキルとしては、例えば、ヒドロキシメチル、 2-ヒドロキシェチル、 3-ヒドロキシプロピル、 4-ヒドロキシブチル、 3-ヒドロキシブチル、 2-ヒドロキシブチル、 5-ヒドロキシペンチルが好ましい例として包含される。

置換ベンゾシクロアルケニル、置換低級アルケニル、置換ァラルキル、置換ァリール、置換へテロァリール及び置換へテロァリールアルキルにおける置換基としては、同一または異なって置換数 1 〜 5の、低級アルキル、ヒドロキシ、置換数 1 〜 3のヒドロキシを有する低級アルキル、低級アルコキシ、力ルポキシ、低級アルコキシカルボニル、ァミノ、モノ低級アルキル置換アミノ、ジ低級アルキル置換アミノ、ニトロ、スルホンアミド、ハロゲン、トリフルォロメチル、置換もしくは非置換の N を含んで形成される複素環基等が包含される。低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、モノ低級アルキル置換アミノ及びジ低級アルキル置換ァミノにおける低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義である。ハロゲンは、前記ハロゲンと同義である。置換もしくは非置換の Nを含んで形成される複素環基は前記と同義である。

Nを含んで形成される複素環上の置換基としては、前記と同義の低級アルキル、ヒドロキシ、前記と同義のヒドロキシを有する低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ァミノ、モノ低級アルキル置換アミノ、ジ低級アルキル置換アミノ、ニトロ、スルホンアミド、ハロゲン、トリフルォロメチル等が挙げられる。化合物（ I ) の薬理的に許容される塩としては、薬理的に許容される酸付加塩が挙げられ、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩. 硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、安息香酸塩. 酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、シユウ酸塩、グリォキシル酸塩、ァスパラギン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。

次に、化合物（ I ) の製造法について説明する。

製造法 1

化合物（ I ) 製造における原料化合物（V I I I ) は次の反応工程に従い製造することができる。

R^XR²NH

[式中、 I ¹、 R ²、 R ³は前記と同義である）

原料化合物（ I I ) は、公知の方法 [ジャーナル · ォブ · オーガニック · ケミストリ一、 40 巻、 356 頁（1975 年）及びそこに記載された参考文献等] に従い得ることができる。

化合物（ I I I ) は、化合物（ I I ) と 3 当量〜溶媒量のォキシ塩化リン、塩化チォニル、五塩化リン等の塩素化剤とを、必要により 2〜 10 当量の卜リエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン等の塩基の存在下、無溶媒もしくはジクロロメタン、 1，2-ジクロロエタン等の溶媒中（更に重量にして 1/1000〜1/10 量の N，N-ジメチルホルムアミドを添加してもよい）、室温から使用される溶媒の沸点で、無溶媒の場合は室温から使用される塩素化剤の沸点で、 1〜24 時間反応させることで得ることができる。化合物（ I V) は化合物（ I I I ) に、 1 〜： 10 当量の式 R iR SNH (式中、 R ¹及び R ²は前記と同義である）で表されるァミンとを、必要により 1〜10 当量のトリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン等の塩基の存在下に、テトラヒド口フラン、ジォキサン等の溶媒中、 -20 °Cから使用される溶媒の沸点で、 30 分〜 24 時間反応させることにより得ることができる。

次いで化合物（V)は、化合物（ I V)と 1〜： 10 当量の式 R ³NH₂ (式中、 R ³は前記と同義である）で表されるァミンまたはその水溶液とを、ェタノ一ル、ブタノール、ジメチルスルホキシド等の溶媒中、必要により密閉容器を用いて（封管中）、室温〜 150 °Cで、 1〜24 時間反応させることにより得ることができる。

また、化合物（V) は、上記の反応の順番を変更することにより、すなわち、先に R ³NH基を導入して化合物（V I ) を得、次に C 1基を導入して化合物（V I I ) を得、最後に R ²N基を導入して合成することもできる。

化合物（V I I I ) は、化合物（V) を、重量にして 1/100〜： 1/10 量のパラジウム炭素等の接触還元触媒の存在下、水、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド等の溶媒中、水素雰囲気下または水素気流下、室温から使用される溶媒の沸点で接触還元するか、 2〜8 当量の鉄/塩化第二鉄等の還元剤の存在下、含水ェタノ一ル、水等の溶媒中、室温から使用される溶媒の沸点で 1〜： 10 時間攪拌しながら還元することにより得る.ことができる。

製造法 2 化合物（ I ) において、一 X ¹— X ²— X³—が _ NR ³_ C ( =〇） ― NH—である化合物（ l a) は、化合物（V I I I ) を原料として次の反応工程に従い製造することができる。

(式中、 R ¹, R R ³は前記と同義である）

ィ匕合物（ l a) は、化合物（V I I I ) と：!〜 10 当量の Ν，Ν'-カルボニルジイミダゾ一ル、ホスゲン、尿素、クロ口炭酸アルキル、クロ口炭酸ァリール等の力ルポニル化試薬を必要により 1〜10 当量の塩基存在下、不活性溶媒中で反応させて環化させることにより得ることができる。塩基としては、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン等が挙げられる。不活性溶媒としては、水、アルコール（メタノール、エタノール等）、非極性溶媒（酢酸ェチル、エーテル等）、非プロトン性極性溶媒（ァセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジォキサン等）、及びハロゲン化炭化水素（ジクロロメタン、クロ口ホルム等）等が挙げられ、単独もしくは混合して用いることができる。反応は 0 °Cから使用される溶媒の沸点で、 10 分〜 48 時間で終了する。

製造法 3

化合物（ I ) において、一 X ¹— X ²— X³—が— N R ³— C (= S ) - NH—である化合物（ l b ) は、化合物（V I I I ) を原料として次の反応工程に従い製造することができる。

(式中、 R ¹ R R ³は前記と同義である）

化合物（ l b) は化合物（V I I I ) と 1〜10 当量の Ν,Ν'-チォカルポニルジイミダゾール、チォホスゲンまたは 1〜200 当量の二硫化炭素等のチォカルボニル化試薬とを、必要により 1〜200 当量の塩基の存在下、不活性溶媒中反応させて環化させることにより得ることができる < 塩基及び不活性溶媒は、化合物（ I a) を製造する製造法 2 と同様のものを用いることができる。反応は、 0 から使用される溶媒の沸点で、 10 分〜 48 時間で終了する。

製造法 4

化合物（ I ) において、 — X ¹— X ²— X³—が— N R ³— N = N—である化合物（ I c ) は、化合物（V I I I ) を原料として次の反応工程に従い製造することができる。

(式中、 R ¹, R R ³は前記と同義である）

化合物（ I c ) は化合物（V I I I ) と塩酸、酢酸、硫酸等の水溶液またはそれらの混合溶媒中で、 1〜2 当量の亜硝酸ナトリウム等のニト口ソ化剤もしくはその水溶液を、氷冷下に徐々に添加もしくは滴下することにより製造することができる。反応は 0 から使用溶媒の沸点の間で行い、 10 分〜 4 時間で終了する。

製造法 5

化合物（ I ) において、 — X X ²— X ³—が— N R ³— C ( = N - C N) 一 NH—である化合物（ I d ) は、化合物（V I I I ) を原料として次の反応工程に従い製造することができる。

(式中、 R ¹, R ²、 R ³は前記と同義である）

化合物（ I d ) は化合物（V I I I ) と 1〜10 当量のジアルキルシァノジチオイミノカルボネート、ジァリールシアノジチオイミノ力ルポネートを、必要により 1〜： 10 当量の塩基の存在下、不活性溶媒中または溶媒を用いずに反応させて環化させることにより得ることができる。塩基及び不活性溶媒は、化合物（ l a) を製造する製造法 2と同様のものが挙げられる。反応は、 0 でから使用される溶媒の沸点、無溶媒の場合は基質の溶融する温度で、 10 分〜 48 時間で終了する。

また、化合物（ I d ) は製造法 3で得られる化合物（ l b) を原料として以下の 2つの方法（ a， b) で得ることもできる。すなわち、化合物（ l b) を酸化水銀（ I I ) ノ硫黄と必要により 1〜； 10 当量の塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させた後に、必要により 1〜： 10 当量の塩基の存在下に 2〜5 当量のシァナミド（H₂N C N) を作用させることで化合物（ I d) を得ることができる（方法 a ) 。また、化合物（ I b ) と 1〜5 当量のシァナミド鉛塩（ P b = N— C N) を必要により 1 〜： 10 当量の塩基存在下、不活性溶媒中で反応させることにより化合物

( I d ) を得ることもできる（方法 b) 。上記反応における塩基及び不活性溶媒は、化合物（ I a) を製造する製造法 2 と同様のものを用いることができる。反応は、 0 °Cから使用される溶媒の沸点で、 10 分〜 48 時間で終了する。

製造法 6

化合物（ I ) において、 — X ¹— X ²— X ³—が— N R ³— C R ⁴= N— である化合物（ I e ) は、化合物（V I I I ) を原料として次の反応工程に従い製造することができる。

(式中、 R R R R⁴は前記と同義である）

化合物 ( I e ) は、化合物（V I I I ) と：!〜 15 当量のオルト酢酸ェチル（ C H₃C (O C H ₂CH₃) ₃) 、オルトプロピオン酸ェチル（C

H ₃し H ₂ C (〇 C H₂C H ₃) ₃) 等のオルト酸エステル類を不活性溶媒中もしくは無溶媒で反応させることにより得ることができる。また、化合物（V I I I ) と R ⁴C O C 1で表される 1〜10 当量の酸塩化物とを必要により 1〜10 当量の適当な塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させた後に、水酸化ナトリウム、 tert-ブトキシカリウム等の適当な塩基で処理することによつても化合物（ I e ) を得ることができる。上記反応における塩基及び不活性溶媒は、化合物（ l a ) を製造する製造法 2 と T 同様のものを用いることができる。反応は、 0 °cから使用される溶媒の沸点で、 10 分〜 48 時間で終了する。

製造法 Ί

化合物（ I ) において、 — X ¹— X ²_ X ³—がー N R ³— C (N H R ⁵) = N—である化合物（ I は、化合物（V I I I ) を原料として公知の方法 [第 2 6回複素環化学討論会講演要旨集（ABSTRACTS 26th CONGRESS OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY) C-19 (241〜244 頁）、大津（1995 年 11月 6日〜 8日） ] に準じて製造することができる。

(式中、 R ¹ R R ³、 R ⁵は前記と同義である）

化合物（ I f ) は化合物（V I I I ) と R ⁵— N = C = Sで表される 1〜 5 当量のイソチオシァネートを無溶媒、またはピリジン中で反応させ対応するチォ尿素誘導体に導いた後に、チォ尿素誘導体を不活性溶媒中で酢酸銀、トリフルォロ酢酸銀、トリフルォロメタン酢酸銀等の適当な銀塩、 1〜5 当量と反応させることで得ることができる。不活性溶媒は、化合物（ I a ) を製造する製造法 2 と同様のものを用いることができる。反応は 0 °Cから使用される溶媒の沸点で、 10 分〜 48 時間で終了する。

製造法 8

化合物（ I ) において、一 X ¹— X ²— X ³—が— N R ³ - C (O R ⁶) = N—である化合物（ I g ) は、化合物（V I I I ) を原料として次の反応工程に従い製造することができる。

(式中、 R R R R ⁶は前記と同義である）

化合物（ I g) は、化合物（V I I I ) をテトラメトキシメタン、テトラエトキシメタン等の C (OR ⁶) ₄で表される化合物中、 1/1000〜 5 当量の塩酸、硫酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、トリフルォロメタンスルホン酸等の酸存在下に反応させることにより得ることができる。反応は、 0 でから使用されるテトラアルコキシメタンの沸点で、 10 分〜 48 時間で終了する。

上記製造法における中間体及び目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィ一等に付して単離精製することができる。また、中間体においては特に精製することなく次の反応に供することも可能である。化合物（ I ) の中には、位置異性体、幾何異性体、光学異性体、ジァステレオ異性体、互変異性体等が存在し得るものもあるが、本発明は、これらを含め、全ての可能な異性体及びそれらの混合物を包含する。化合物（ I ) の塩を取得したいとき、化合物（ I ) が塩の形で得られる場合にはそのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な溶媒に溶解または縣濁し、酸を加え塩を形成させて単離精製すればよい。

また、化合物（ I ) 及びその薬理学的に許容される塩は、水あるいは各種溶媒の付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明に包含される。

第 1表— 2

化合物番号 X - X - X - R¹

10 -N(CH₂CH₃)-C(=S)-NH- H

11 -N(CH₂CH₃)-C(=S)-NH- H

12 -N(CH₂CH₃)-C(=S)-NH- H

13 -N(CH₂CH₃)-C(=S)-NH- H

14 -N(CH₂CH₃)-C(=S)-NH- H

15 -N(CH₂CH₃)-C(=S)-NH- H

16 -N(CH₂CH₃)-C(=S)-NH- H CHpCHo , N

_Jl

17 -N(CH₂CH₃)-C(=S)-NH- H CH₂CH₂-N O

18 -N(CH₂CH₃)-C(=S)-NH- H CH₂CH₂CH₂-N O

2² \ _ /

次に、代表的な化合物（ I ) の P D E阻害作用及び薬理作用についで試験例により具体的に説明する。

試験例 1 . ィヌ気管平滑筋由来の P D Eに対する阻害作用 (1) 酵素の精製

主にトルフィ（Torphy) らの方法 [モレキュラー ' ファーマコロジー (Mol. Pharmacol.) 、 37 巻、 206 頁（1990 年） ] に準じて、ィヌ気管平滑筋より P D E V ( c GMP特異的 P D E) を精製した。

(2) P D E活性測定法

活性はキンケード（Kincaid) らの方法 [メソッズ，イン · ェンザィモロジ一（Methods Enzymol.) ( J. D. Corbin ら）、 159 卷、 457 頁

(1988 年）、 Academic Press, New York] を基礎に測定した。すなわち、基質として [³H]c GM P(1.0 ^ mol)を用い、反応は以下のような組成ノツファー中で行った。

バッファ一組成： 50mM Ν,Ν-ビス（2-ヒドロキシェチル） -2-ァミノエタンスルホン酸（ρΗ 7.2)、 1 mM MgCl ₂、 0.1 mg/ml 大豆トリプシンインヒビター。

反応は酵素添加により開始し、 30 で 10 分〜 30 分間反応した後に反応を塩酸添加で停止した。その後水酸化ナトリウムで中和後、 5'- GMP を 5'-ヌクレオチダーゼでグアノシンに変換後、反応液を DEAE- Sephadex A-25 カラムにかけ、蒸留水で [³ H]アデノシンを溶出し、液体シンチレーシヨンカウンターで放射活性を測定した。阻害剤は、 1.7 % ジメチルスルホキシドに溶解した。

P D E阻害活性を第 2表に示す。

第 2表 P D E V阻害活性化合物番号阻害率（％)

化合物濃度： Ι ΟΟηΜ

1 47

2 32

3 35 4 35

10 93

11 89

12 91

13 92

試験例 2 . ラットにおける降圧作用

ウレタン麻酔を行った雄性スプラーグ · ドーリ一（Sprague- Dawley) ラットを仰向けに固定した後、気管に力ニューレを揷入し、 10 ml/kg、 60 回/分の条件で人工呼吸をおこなった。また頸動脈及び十二指腸内に力ニューレを挿入し、各々血圧測定用と薬物投与用に用いた。薬剤は蒸留水に溶解または懸濁させて上記の力ニューレを用いて十二指腸内に投与した。薬物投与後 30 分までの平均血圧（mBP) を測定し薬物投与前値（100%) からの最大低下率、表示）を求めた。なお蒸留水を投与した場合は 30 分間では平均血圧の変化はなかった。

その結果を第 3表に示す。第 3表降圧活性化合物番号降圧活性（ラッ卜、 i. d.， 1 0mg/kg)

最大低下率（％)

11 26.1

化合物（ I ) またはその薬理的に許容される塩は、例えば、錠剤、力プセル剤、注射剤、点滴剤、シロップ剤、舌下錠、各種クリーム剤、坐剤等の通常適用される剤形に調製して経口的にあるいは筋肉内注射、静脈内注射、動脈内注射、点滴、塗布、坐剤による直腸内投与のような非経口的投与で投与することができる。それらの経口的または非経口的に投与する剤形の製剤化には通常知られた方法が適用され、例えば、各種の賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、懸濁化剤、等張化剤、乳化剤等を含有していてもよい。

使用する製剤用担体としては、例えば、水、注射用蒸留水、生理食塩水、グルコース、白糖、マンニット、ラクトース、でん粉、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸、タルク、クェン酸ナトリウム、炭酸カルシゥム、リン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、尿素、シリコーン樹脂、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン酸エステル等があげられる。

投与量及び投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、症状等により異なるが、通常、経口で 0.05〜5 g/60 kg/日が適当であり、点滴の場合は、 0.01〜 5 mg/kg/分で 1 日当り経口投与量の限度を越えない範囲とするのが好ましい。

発明を実施するための最良の形態

以下に、実施例と参考例によって本発明の態様を説明する。

実施例及び参考例で用いられるプロトン核磁気共鳴スぺクトル（N M R ) は、特に指示がないかぎりは 270 MHzで測定されたものである。また、ピーク形状は次のように表す。 _{S :} シングレット、 d: ダブレット、 t: トリプレット、 m: マルチプレット、 br: ブロード。

参考例 1

4-ベンジルァミノ- 7-クロ口- 8-二卜ロキナゾリン

7-クロ口- 8-二卜口- 4(3H)-キナゾリノン [ジャーナル · ォブ ' オーガニック ' ケミストリー（J. Org. Chem.) 、 40 巻、 356 頁（1975 年）等] (14 g, 62.1 mmol)を氷冷下に冷却したォキシ塩化リン 50 ml(536 mmol)に加えた。次いで、徐々に昇温して 2 時間加熱還流した後、減圧濃縮した。残渣に 1 ,4-ジォキサン（150 ml)とベンジルァミン（38 ml, 348 mmol)を加え、室温で 4 時間撹拌後、水とクロ口ホルムを加え有機層を分離した。クロ口ホルムで水層を抽出後、有機層と合わせて水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。次いで減圧濃縮し、残渣にメタノールを加えて結晶を析出させた。目的物の結晶を濾取した後、得られた母液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルムで溶出）で精製し、更に目的物の結晶を得た。得られた結晶をあわせて標記の化合物（7.67 g, 39 %)を得た。

IR(KBr, cm ^{- 1}): 1655, 1486， 1417, 1371.

mp: 300 °C以上（MeOH より結晶化）

' H-NMRCDMSO-d ₆, 90 MHz) 6 (ppm): 4.82(2H, d， J = 5.6Hz), 7.15-7.37(5H, m)， 7.84(1H, d, J = 8.9Hz), 8.46(1H， s), 8.49(1H, d, J = 8.9Hz), 9.34(1H， t, J=5.6Hz). 参考例 2

4-ベンジルァミノ -7-ェチルァミノ -8-二卜ロキナゾリン

参考例 1で得られた 4-ベンジルアミノ -7-ク口口- 8-二トロキナゾリン (1.50 g， 4.77 mmol)と 70 % ェチルァミン水溶液（10 ml)とエタノール（20 ml)を封管中、 120 °C (油浴温度）で 6 時間加熱撹拌した。この反応液を室温まで冷却した後、水を加え析出した結晶を濾取し、標記の化合物 (1.29 g， 84 %)を得た。

IR(KBr， cm^{- 1}): 1625， 1563， 1351.

mp: 225-227 X： (EtOH/H ₂ 0 より結晶化）

' H-NMRCDMSO-d ₆) d (ppm): 1.16(3H, t, J=7.1Hz), 3.28-3.39(2H, m)， 4.76(2H, d, J=5.9Hz), 6.77(1H, t, J=5.6Hz), 7.15(1H, d, J=9.2Hz)， 7.20- 7.35(5H, m), 8.23(1H， d, J=9.2Hz), 8.30(1H, s), 8.74(1H, t, J=5.9Hz). 参考例 3

7-ェチルアミノ -8-二ト口 -4(3H)-キナゾリノン

7-クロ口- 8-二卜口- 4(3H)-キナゾリノン [ジャーナル · ォブ · オーガニック · ケミストリ一（J . Org. Chem.) 、 40 巻、 356 頁（1975 年）等] (20 g， 88.7 mmol)と 70 % ェチルァミン水溶液（120 ml)を n-ブタノ —ル（150 ml)を封管中で 100 °C (油浴温度）で 9 時間、更に 110 X： (油浴温度）で 9 時間加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、析出した結晶を濾取した（結晶 A)。一方濾液を減圧下で濃縮し結晶 B を得た。結晶 A 及び B を触媒量のトリフルォロ酢酸存在下に蟻酸 (100 ml)中で 3 間加熱後、減圧下で反応溶液を濃縮した。水を加え、水酸化ナトリウム水溶液で pH = 5 に調整し、析出した結晶を分取した。更に結晶を少量のメタノール、エーテルの順で洗浄し、乾燥することで標記化合物（12.2 g, 59 %)を得た。

¹ H-NMR(DMSO-d ₆) δ (ppm): 1.16(3H, t, J=7.1Hz), 3.25-3.35(2H, m), 6.82(1H, t, J=5.4Hz), 7.05(1H, d, J = 9.2Hz), 7.98(1H, d, J=9.2Hz), 8.04(1H, s)， 12.17(1H, br). 参考例 4

7-ェチルァミノ -8-二ト口- 4-(2-ピリジルメチルァミノ）キナゾリン

参考例 3で得られた 7-ェチルァミノ -8-二ト口- 4-キナゾ口ン（2.0 g, 8.55 mmol)をォキシ塩化リン（15 ml, 160 mmol)に加え 110 でで 1.5 時間撹拌した。反応終了後減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣を飽和水酸化ナトリウム水溶液と十分量の氷に添加し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。乾燥剤を濾別し濾液を減圧下で濃縮し茶色固体 (2.1 g)を得た。

得られた固体（1.05 g)をテトラヒドロフラン（20 ml)に懸濁させ室温でトリエチルアミン（1.2 ml, 8.60 mmol)、 2-ァミノメチリレピリジン（0.55 ml, 5.33 mmol)を添加し同温で一晩撹拌した。反応終了後、水を加え析出した固体を濾別し更に酢酸ェチルでトリチレートすることで標記化合物 (1.01 g， 73 %)を得た。

¹ H-NMR(DMSO-d ₆) δ (ppm) : 1.18(3H, t， J=7.3Hz)， 3.31 -3.41(2H, m)， 4.85(2H, d, J=5.9Hz), 6.82(1H, t, J = 5.6Hz), 7.20(1H, d， J=9.6Hz), 7.23- 7.28(1H， m)， 7.31(1H， d, J=7.6Hz), 7.69-7.76(lH, m)， 8.28(1H, d, J = 9.6Hz), 8.29(1H, s)， 8.52(1H, d, J=4.9Hz), 8.86(1H, t, J=5.9Hz). 参考例 5

7-ェチルァミノ -8-二卜口- 4-(3-ピリジルメチルァミノ）キナゾリン

参考例 4 とほぼ同様の方法を用いて標記化合物を得た（63 %ヽ。

^-NMRCDMSO-d ₆) δ (ppm): 1.19(3H, t, J=7.1Hz), 3.20-3.40(2H, m), 4.76(2H, d, J=5.3Hz), 6.76(1H, t, J=5.6Hz), 7.14(1H, d， J=9.2Hz), 7.31(1H, dd, J=4.6Hz, 7.9Hz), 7.73(1H, d, J=7.9Hz), 8.19(1H, d， J=9.2Hz), 8.31(1H, s)， 8.45(1H, d, J=4.6Hz), 8.59(1H, s), 8.70-8.80(lH， m). 参考例 6

7-ェチルァミノ -8-二ト口- 4-(4-ピリジルメチルアミノ）キナゾリン

参考例 4 とほぼ同様の方法を用いて標記化合物を得た（52 %ヽ。

1 H-NMR(DMSO-d ₆) 6 (ppm): 1.17(3H, t, J=7.1Hz), 3.30-3.45(2H, m), 4.70- 4.80(2H， m)， 6.75-6.85(lH, m), 7.18(1H, d， J=9.4Hz), 7.30(2H， d, J=6.1Hz), 8.22(1H, d, J=9.4Hz), 8.27(1H, s), 8.47(2H, d, J = 6.1Hz), 8.75-8.85(lH, m). 参考例 7

7-ェチルアミノ -8-二卜口- 4-[2— (2—ピリジル）ェチル]アミノキナゾリン参考例 4 とほぼ同様の方法を用いて標記化合物を得た（41 、。

' H-NMRiCDCl ₃) δ (ppm): 1.40(3H, t， J=7.2Hz), 3.27(2H, t, J=6.6Hz)， 3.40- 3.50(2H， m), 4.05-4.15(2H, m), 7.08(1H, d, J=9.5Hz), 7.25-7.35(lH, m), 7.33(1H, d, J=7.6Hz), 7.60-7.70(2H, m), 8.45-8.55(lH, m), 8.58(1H, d， J=2.3Hz), 8.59(1H, s)， 9.10-9.30(1H, br). 参考例 8

7-ェチルァミノ -8-二卜口- 4-[2— (3—ピリジル）ェチル]ァミノキナゾリン既知の方法（特開平 2-262592) で得られる 2-(3-ピリジル）ェチルアミンを用い、参考例 4 とほぼ同様の方法を用いて標記化合物を得た（55 %)。 ^-NMRiDMSO-d ₆) 6 (ppm): 1.17(3H, t, J=7.1Hz), 2.85-3.00(2H, m)， 3.20- 3.40(2H, m), 3.65-3.80(2H, m), 6.55-6.65(lH, m), 7.10(1H, d, J=9.6Hz), 7.25-7.35(lH, m), 7.60-7.70(lH, m), 8.10(1H, d， J=9.6Hz), 8.20-8.30(lH, m)， 8.31(1H, s), 8.40(1H, d, J=4.6Hz), 8.45(1H, d, J=2.0Hz). 参考例 9

7-ェチルアミノ -8-二卜口- 4-[2-(4-ピリジル）ェチル]ァミノキナゾリン既知の方法 [ジャーナル · ォブ · アメリカン · ケミカル ' ソサイェティ一（J. Am. Chem. Soc.) 、 78 卷、 4127 頁（1956 年） ] で得られる 2-(4-ピリジル）ェチルアミンを用い、参考例 4 とほぼ同様の方法を用いて標記化合物を得た（37 %ヽ。

^-NMRCCDCl ₃) δ (ppm): 1.35(3H, t, J=7.1Hz), 3.03(2H, t, J=6.8Hz), 3.30- 3.45(2H, m), 3.90-3.97(2H, m), 5.70-5.80(lH, m), 6.55-6.65(1H， m),

6.91(1H, d, J=9.2Hz), 7.15(2H, d, J=5.9Hz), 7.55(1H, d, J=9.2Hz), 8.50(2H, d， J=5.9Hz), 8.68(1H, s). 参考例 1 0 7-ェチルァミノ -4-(2-モルホリノェチル）ァミノ -8-二トロキナゾリン参考例 4 とほぼ同様の方法を用いて標記化合物を得た（75 %) o

1 H-NMR(CDC1 ₃) <5 (ppm): 1.37(3H， t, J=7.3Hz), 2.50-2.60(4H， m)， 2.71(2H, t, J=6.0Hz), 3.35-3.45(2H,m), 3.64-3.68(2H, m), 3.70-3.80(4H, m), 6.35- 6.45(1H, br), 6.55-6.65(lH, br), 6.97(1H, d, J = 9.4Hz), 7.65(1H, d, J = 9.4Hz), 8.64(1H, s). 参考例 1 1

7-ェチルァミノ -4-(3-モルホリノプロピル）ァミノ -8-二トロキナゾリン参考例 4 とほぼ同様の方法を用いて標記化合物を得た（78 %)₀ i H-NMR CDCl ₃) δ (ppm): 1.36(3H, t, J=7.2Hz), 1.85-1.95(2H， m), 2.50- 2.70(6H, m)， 3.30-3.50(2H， m), 3.67-3.73(2H, m), 3.80-3.90(4H, m), 6.55- 6.65(1H, m)， 6.91 (1H, d, J = 9.4Hz), 7.76(1H, d, J = 9.4Hz), 7.85-7.95(lH, m)， 8.61(1H， s). 実施例 1

6-ベンジルァミノ -3-ェチル -2,3-ジヒド口- 1H-ィミダゾ [4，5-h]キナゾリン -2-オン（化合物 1 )

参考例 2で得られた 4-ベンジルアミノ -7-ェチルァミノ -8-二トロキナゾリン（1.1 g， 3.41 mmol)と 10 % パラジウム炭素（0.33 g)を N，N-ジメチルホルムアミド（20 ml)と水（1 ml)に懸濁し、水素気流下に室温で 7 時間撹拌した。反応終了後、反応液を濾過助剤を用いて濾過し濃縮して油状物質 A(1.15 g)を得た。油状物質 A(0.35 g)を N，N-ジメチルホルムァミド（10 ml)に溶解し Ν,Ν'-力ルポニルジイミダゾ一ル（CDI)(0.7 g, 4.32 mmol)を加え、 80 で 30 分間加熱撹拌した。この溶液を減圧濃縮した後、残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一（クロロホルム：メ夕ノール = 10: 1 で溶出）で精製し、標記の化合物（0.28 g, 83 %)を得た。 IR(KBr, cm " ¹) : 1703, 1681， 1567， 1535, 1382, 1355， 1321.

mp: 287-288 °C (CHC1 ₃/MeOH により結晶化） i H-NMR DMSO-d ₆， 90MHz) <5 (ppm): 1.25(3H, t, J=7.0Hz), 3.94(2H, q， J=7.0Hz), 4.80(2H, d， J=5.7Hz), 7.15-7.39(5H， m), 7.47(1H, d, J = 8.8Hz), 8.00(1H， d, J=8.8Hz), 8.43(1H， s)， 8.72(1H, t， J=5.7Hz), 11.61(1H, s). 実施例 2

3-ェチル -6-(2-ピリジルメチルァミノ）-2，3-ジヒド口- 1H-ィミダゾ [4，5-h] キナゾリン- 2-オン · 2 塩酸塩（化合物 2 · 2 塩酸塩）

参考例 4で得られた 7-ェチルァミノ -8-二ト口- 4-(2-ピリジルメチルァミノ）キナゾリン（0.93 g, 2.87 mmol)をエタノ一ル（20 ml)-テトラヒドロフラン（20 ml)の混合溶媒に溶解し 10 % パラジウム炭素（0.095 g)を添加し、水素気流下に室温で 2 時間撹拌した。反応終了後、反応液を濾過助剤を用いて濾過し、濃縮して油状物質 B (0.91 g)を得た。得られた油状物質 B (0.45 g)を N，N-ジメチルホルムアミド（5 ml)-ァセトニトリル（5 ml) の混合溶媒に溶解し、 Ν,Ν'-力ルポ二ルジィミダゾ一ル（CDI)(2.1 g, 13.0 mmol)を加え、 70 で 5 時間加熱撹拌した。この溶液を減圧濃縮した後、残渣にァセトニトリルを添加し析出した固体を瀘取した。得られた固体をメタノールでトリチュレートし標記化合物の遊離塩基を得た。得られた遊離塩基を常法に従い塩酸塩に導き標記化合物（0.33 g, 58 %)を得た。

IR(KBr, cm " ¹) : 1723, 1654, 1596， 1496, 1451, 1384, 1348.

mp: 253-255 °C (CHC1 ₃/AcOEt より結晶化）

^X H-NMR(2 塩酸塩、 DMSO-d ₆) δ (ppm): 1.27(3H, t, J = 6.9Hz), 4.00(2H, q, J=6.9Hz), 5.24(2H, d， J=5.3Hz), 7.70-7.90(3H， m), 8.29(1H, dd, J=7.9Hz, 8.6Hz), 8.44(1H, d, J = 8.9Hz), 8.77(1H, d， J = 5.0Hz), 8.90(1H, s)， 10.95- 11.15(1H, br), 1 1.82(1H, s). 以下の実施例 3から実施例 9の化合物は、実施例 2の方法に準じて合成した。実施例 3

3-ェチル -6-(3-ピリジルメチルァミノ）-2，3-ジヒド口- 1H-ィミダゾ [4，5-h] キナ

ゾリン -2-オン · 2 塩酸塩（化合物 3 · 2 塩酸塩）

参考例 5で得られる化合物から合成した（86 %ヽ。

IR(KBr, cm ^{- 1}): 1735, 1638, 1599, 1551， 1494, 1383, 1018.

rap: 267-269 °C (CHC1 ₃/EtOH より結晶化）

¹ H-NMR(2 塩酸塩、 DMSO-d ₆) (5 (ppm): 1.26(3H， t， J=7.1Hz)， 3.99(2H， q， J=7.1Hz), 5.12(2H， d, J = 5.3Hz), 7.78(1H, d, J = 8.7Hz), 7.95(1H, dd, J=5.4Hz, 8.1Hz), 8.41(1H， d, J = 8.7Hz), 8.53(1H, d, J = 8.1Hz)， 8.81(1H, d， J=5.4Hz), 8.90(1H， s), 8.99(1H, s), 10.90-11.00(1H, br)， 11.70- 11.80(1H, br). 実施例 4

3-ェチル -6-(4-ピリジルメチルァミノ）-2,3-ジヒド口- 1H-ィミダゾ [4，5-h] キナゾリン -2-オン · 2 塩酸塩（化合物 4 · 2 塩酸塩）

参考例 6で得られる化合物から合成した（75 %)o

IR(KBr, cm— ¹): 1716, 1652, 1613, 1521, 1496, 1382, 1380.

mp: 272-273 °C (CHC1 ₃/MeOH/AcOEt より結晶化）

i H-NMR 塩酸塩、 DMSO-d ₆) δ (ppm): 1.26(3H， t， J=6.9Hz)， 3 ·98(2Η， q， J = 6.9Hz), 5.18(2H, d， J=5.3Hz), 7.81(1H, d, J = 8.9Hz), 8.01(2H, d, J=5.9Hz), 8.50(1H, d， J = 8.9Hz), 8.82-8.86(3H, m), 11.09(1H， br), 11.88(1 H, br). 実施例 5

3-ェチル -6-[2-(2-ピリジル）ェチル]ァミノ -2,3-ジヒド口- 1H—ィミダゾ [4，5-h]キナゾリン -2-オン · 2 塩酸塩（化合物 5 · 2 塩酸塩）

参考例 7で得られる化合物から合成した（65 %ヽ。

IR(KBr, cm—¹): 1700, 1615, 1387, 1355, 778.

mp: 245-246 °C (EtOH より結晶化）

¹ H-NMR(2 塩酸塩、 DMSO-d ₆) δ (ppm): 1.26(3H, t, J=7.1Hz), 3.28(2H, t,

9^ 9S£1 £0 0

： dm

o p-'⁹

P O ΗζPHI/A z·' 8 ：，.

0寸0 ffiio?Hi s.. ' h]キナゾリン -2-オン · 2 塩酸塩（化合物 8 · 2 塩酸塩）

参考例 1 0で得られる化合物から合成した（52 %ヽ。

IR(KBr, cm^{- 1}): 1712, 1652, 1600, 1492, 1452， 1384， 1353.

mp: 224 t: (EtOH/MeOH より結晶化）

¹ H-NMR(2 塩酸塩、 DMSO-d ₆) δ (ppm): 1.26(3H, t, J=6.9Hz), 3.20- 3.70(6H, m), 3.80-4.10(6H, m), 4.10-4.30(2H, m), 7.74(1H, d, J=8.9Hz), 8.42(1H, d, J=8.9Hz), 8.93(1H, s), 10.35-10.50(1H, br), 10.90-11.02(1H, br), 11.79(1H, s). 実施例 9

3-ェチル -6-(3-モルホリノプロピル）ァミノ -2,3-ジヒド口- 1H-ィミダゾ

[4，5-h]キナゾリン -2-オン · 2 塩酸塩（化合物 9 · 2 塩酸塩）

参考例 1 1で得られる化合物から合成した（48 %)₀

IR(KBr, cm— ¹): 1716, 1700, 1612, 1490， 1386, 1355.

mp: 204-205 °C (EtOH/MeOH より結晶化）

^X H-NMR(2 塩酸塩、 DMSO-d ₆) δ (ppm): 1.26(3H, t, J=7.1Hz), 2.10- 2.30(2H, m), 3.10-3.70(6H, m), 3.70-4.10(8H, m)， 7.72(1H, d, J = 8.7Hz), 8.32(1H, d， J = 8.7Hz), 8.85(1H， s), 10.15- 10.35(1H， br), 10.80-11.10(1H, br), 11.77(1H, s). 実施例 1 0

6-ベンジルアミノ -3-ェチル -2,3-ジヒド口- 1H-ィミダゾ [4，5-h]キナゾリン -2-チオン（化合物 1 0 )

参考例 2で得られた 4-ベンジルアミノ -7-ェチルアミノ -8-二卜ロキナゾリン（1.10 g， 3.41 mmol)と 10 % パラジウム炭素（0.33 g)を Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（20 ml)と水（1 ml)に懸濁し、水素気流下に室温で Ί 時間撹拌した。反応終了後、反応液を濾過助剤を用いて濾過し、濃縮して油状物質 A (1.15 g)を得た。油状物質 A (0.50 g)をエタノール（40 ml) に溶かし、二硫化炭素（15 ml、 249 mmol)及びトリェチルァミン（25 ml, 179 mmol)を加え終夜加熱還流した後、減圧濃縮した。得られた残渣に水を加え、析出した固体を濾取した。これをシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 10: 1 で溶出）で精製することにより標記化合物（0.35 g, 70 %)を得た。

IR(KBr, cm— ¹): 1638, 1567, 1531, 1465, 1415, 1357, 1258.

mp: 254-256 °C (CHC1 ₃/MeOH より結晶化）

¹ H-NMR(DMSO-d ₆， 90ΜΗζ) δ (ppm): 1.30(3Η， t, J = 6.9Hz), 4.37(2H, q，

J=6.9Hz), 4.82(2H, d, J=5.7Hz), 7.20-7.43(5H,m), 7.67(1H, d, J=8.8Hz), 8.15(1H, d， J=8.8Hz), 8.51(1H, s), 8.85(1H, t, J=5.7Hz), 11.60(1H, s). 実施例 1 1

3-ェチル -6-(2-ピリジルメチルァミノ）-2，3-ジヒド口- 1H-ィミダゾ [4，5-h] キナゾリン -2-チオン · 2 塩酸塩（化合物 1 1 · 2 塩酸塩）

参考例 4で得られた 7-ェチルアミノ -8-二ト口- 4-(2-ピリジルメチルァミノ；)キナゾリン（0.93 g, 2.87 mmol)をエタノ一ル（20 ml)-テトラヒドロフラン（20 ml)の混合溶媒に溶解し 10 % パラジウム炭素（0.095 g)を添加し、水素気流下に室温で 2 時間撹拌した。反応終了後、反応液を濾過助剤を用いて濾過し、濃縮して油状物質 B (0.91 g)を得た。得られた油状物質 B (0.45 g)をエタノール（20 ml)に溶解し二硫化炭素（5 ml、 83 mmol)及びトリェチルアミン（0.4 ml, 2.87 mmol)を加え室温で終夜撹拌した。析出した結晶を瀘別し標記化合物の遊離塩基を得た。常法に従い塩酸塩に導き標記化合物（0.36 g, 62 %)を得た。

IR( Br, cm—¹): 1616， 1596， 1484， 1431， 1363, 1253.

mp: 273-275 °C (CHC1 ₃/MeOH/AcOEt より結晶化；）

¹ H-NMR(2 塩酸塩、 DMSO-d ₆) (5 (ppm): 1.32(3H， t， J = 7.1Hz)， 4.40(2H， q， J=7.1Hz), 5.23(2H, d, J=5.3Hz), 7.74(1H， dd, J = 7.3Hz, 7.6Hz), 7.80(1H, d, J=7.9Hz), 7.91(1H, d, J=8.9Hz), 8.24(1H, dd, J=7.3Hz, 7.9Hz), 8.55(1H, d, J = 8.9Hz)， 8.76(1H， d, J = 7.6Hz), 8.93(1H， s), 11.01(1H, s), 13.45(1H, s). 以下の実施例 1 2から実施例 1 8の化合物は、実施例 1 1の方法に準じ 66rd/lリ d、

0

00/66r一 ,3d l6d

S

卜

Claims

請求の範囲

( 1 ) 一般式（ I )

[式中、 R ¹と R ²は、同一もしくは異なって、水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のビシク口アルキル、置換もしくは非置換のトリシクロアルキル、置換もしくは非置換のベンゾシクロアルケニル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換のァラルキル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換のへテロアリールアルキルまたは置換もしくは非置換のへテロアリールを表すか、 R ¹と R ²が一緒になつて、 Nを含んで形成される置換もしくは非置換の複素環基を表す。一 X ¹— X²_ X³—は、 —NR ³— C ( = O) - NH - (式中、 R ³は R ¹と同義である）一 NR ³— C (= S ) - NH - (式中、 R ³は R ¹と同義である）、 — N R ³— N N— (式中、 R³は R ¹と同義である）、 — N R ³_ C ( = N _ C N) — NH— （式中、 R ³は R ¹と同義である）一 N R ³- C R = N - (式中、 R ³は R ¹と同義であり、 R⁴は、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のビシク口アルキル、置換もしくは非置換のトリシク口アルキル、置換もしくは非置換のベンゾシクロアルケニル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換のァラルキル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換のへテロアリールアルキルまたは置換もしくは非置換のへテロアリールを表す）、 — N R ³— C (NHR ⁵) = N - (式中、 R ³及び R ⁵は R ¹と同義である）または— N R ³_ C (O R ⁶) = N - (式中、 R ³及び R ⁶は R ¹と同義である）を表す] で表されるイミダゾキナゾリン誘導体またはその薬理的に許容される塩。

( 2 ) 一般式（ I ) において、一 X i— X²— X³—が— NR ³— C (= O) — NH—または— NR ³— C (= S ) — NH—である請求の範囲 1 記載の化合物またはその薬理的に許容される塩。

( 3 ) —般式（ I ) において、 — X ¹— X²— X³—が— NR ³— C (=

S ) — NH—である請求の範囲 1記載の化合物またはその薬理的に許容される塩。

(4) 一般式（ I ) において、 R ³が置換もしくは非置換の低級アルキルである請求の範囲 2記載の化合物またはその薬理的に許容される塩。

( 5 ) —般式（ I ) において、 R ³が置換もしくは非置換の低級アルキルである請求の範囲 3記載の化合物またはその薬理的に許容される塩。