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WO1999041283A1 - Fragments de pf4 modifies et compositions pharmaceutiques les renfermant - Google Patents

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WO1999041283A1
WO1999041283A1 PCT/FR1999/000169 FR9900169W WO9941283A1 WO 1999041283 A1 WO1999041283 A1 WO 1999041283A1 FR 9900169 W FR9900169 W FR 9900169W WO 9941283 A1 WO9941283 A1 WO 9941283A1
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WO
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amino acid
peptide
cys
residue
leu
Prior art date
Application number
PCT/FR1999/000169
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English (en)
Inventor
Monica Alemany
Jacques Caen
Paul Cohen
Zhong Chao Han
Mohamed Rholam
Original Assignee
Institut Des Vaisseaux Et Du Sang
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Publication date
Application filed by Institut Des Vaisseaux Et Du Sang filed Critical Institut Des Vaisseaux Et Du Sang
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Priority to JP2000531474A priority patent/JP2002509079A/ja
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • C07K14/521—Chemokines
    • C07K14/522—Alpha-chemokines, e.g. NAP-2, ENA-78, GRO-alpha/MGSA/NAP-3, GRO-beta/MIP-2alpha, GRO-gamma/MIP-2beta, IP-10, GCP-2, MIG, PBSF, PF-4, KC
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Definitions

  • the present invention relates, as new industrial products, to the peptides of formula I below. It also relates to the therapeutic use of these peptides, as well as the pharmaceutical compositions containing them.
  • the peptides of formula I are new and there is in the prior literature no analogous peptide product which, like said peptides of formula I, (a) active on hematopoietic cells (in particular at the level of inhibition of proliferation and at the level of cytoprotection), and (b) effective in the expansion of hematopoietic cells and / or spinal bleeding.
  • Subject of the invention is ART to the knowledge of the Applicant, the peptides of formula I, according to the invention, are new and there is in the prior literature no analogous peptide product which, like said peptides of formula I, (a) active on hematopoietic cells (in particular at the level of inhibition of proliferation and at the level of cytoprotection), and (b) effective in the expansion of hematopoietic
  • XQI is Pro, Gly or Ala, the preferred amino acid residues being Pro and Ala
  • XQ2 is any amino acid residue other than Cys and advantageously represents His or Glx
  • the preferred residue being His is Pro, Gly, Thr, Ala, Ile or Leu
  • X05 is any amino acid residue other than Cys and advantageously represents Thr, Glx, Asx or Ala
  • X 0 6 represents Ala, Val, Gin, Leu, Ile or Thr
  • X07 is any amino acid residue other than Cys and advantageously represents Ala or Glx
  • X Q 8 is any amino acid residue other than Cys and advantageously represents Ile, Leu or Val
  • X09 is any amino acid residue other than Cys and advantageously represents Ile, Leu or Val
  • the preferred residue being Ile is Ile
  • X l O is any amino acid residue
  • X ⁇ l is any amino acid residue other than Cys and advantageously represents Lys, Ser or Thr, the preferred residue being Thr, X j2 is any amino acid residue different from Cys and advantageously represents Leu or Ile, the preferred residue being Leu, X13 is any amino acid residue other than Cys and advantageously represents Lys or Ser, X j 4 is any amino acid residue different from Cys and advantageously represents Asx or Glx, the preferred residue being Asn, X l 5 is any amino acid residue different from Cys and advantageously represents Gly,
  • Xl7 is any amino acid residue other than Cys and advantageously represents Lys or Gin
  • X j g is Leu, Ile, Val, Ala or Tyr
  • X 2 0 is Leu, Ile or Val
  • X 2 4 is any amino acid residue other than Cys and advantageously represents Ala, Asx, Glx or Ser
  • Y 2 5 is a Pro, Pro-X 2 6 or Pro-X 2 residue g-Tyr
  • X 2 g is any amino acid residue other than Cys and advantageously represents Arg, Ile, Leu, Val, Met or Trp, the preferred residue being Leu; and, (b) their non-toxic acid addition salts.
  • the peptides of formula I according to the invention can be used as such or in the form of addition salts with a mineral or organic acid, in particular hydrochloric acid, hydrobromic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid or paratoluenesulfonic acid.
  • a mineral or organic acid in particular hydrochloric acid, hydrobromic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid or paratoluenesulfonic acid.
  • the use of the products according to the invention is recommended, which is characterized in that use is made of a peptide compound chosen from the group consisting of (a) the peptides of formula I and (b) their non-toxic acid addition salts, for the preparation of a medicament:
  • hematopoiesis inhibitor intended for therapeutic use with respect to myeloproliferative syndromes
  • cytoprotector intended for use in therapy with respect to cytotoxic attacks
  • stimulating the expansion of hematopoietic cells and / or spinal cord purge intended for use in therapy with regard to spinal cord insufficiency or in the event of a spinal cord transplant
  • (4) having an inhibitory effect on the differentiation of hematopoietic cells allowing the expansion of the least differentiated hematopoietic cells during the ex vivo expansion protocols of hematopoietic cells
  • anti-angiogenesis intended for therapeutic use with respect to pathological angiogenesis
  • a therapeutic composition which is characterized in that it contains, in association with a physiologically acceptable excipient, at least (a) a peptide of formula I mentioned above, or (b) one of its non-toxic acid addition salts.
  • CFU-MK megakaryocyte colony forming unit in English: "colony-forming unit-megakaryocyte"
  • CSF colony stimulating factor in English: "colony-stimulating factor”
  • the biological and pharmacological properties of the compounds according to the invention are largely due to their ability to organize into one or more secondary structures ( ⁇ helix, ⁇ sheets and ⁇ elbows) allowing them to adopt particular conformations.
  • the concepts of ⁇ helix, ⁇ sheets and ⁇ elbows appear in the literature and are well known to those skilled in the art. See in particular S. MARQUSEE et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1989; 86, pages 5286-5290, on the one hand, and C.R. MATTHEWS et al, Annu. Rev. Biochem., 1993; 62, pages 653-683, on the other hand.
  • the peptide segment (S) starting at X 04 and ending towards X 15 has the property of forming a stable ⁇ helix.
  • the helicity of this segment S and of the peptide of formula I containing it is important or even essential for the manifestation of the biological and pharmacological properties of the products of the invention;
  • the peptides according to the invention have in their S segment a maximum ⁇ helicity located at the amino acid residues 7 to 11 (more mainly at the residue 9) of the sequence of formula I.
  • this ⁇ helicity maximum is greater than or equal to 0.12 units.
  • the sequence of the amino acid residues from position 16 approximately to position 25 has an influence on the activities of the peptides of formula I according to the invention. Beyond position 25, the insertion of a few additional amino acid residues (in particular 1 to 5) practically does not modify said activities.
  • Tyr residue which is in particular more easily detectable or labeling (by means of a radioisotope) than the other natural amino acid residues, can be located in one of the positions 2, 5, 7 to 15, 17, 24 or 27 in the peptide of formula I.
  • Tyr is the last amino acid residue of the C-terminus.
  • the Tyr residue if present, will preferably be located in position 27 in formula I.
  • the peptides of formula I according to the invention can exhibit up to seven essential activities (1-7) divided into three functional classes (AC), namely that they are useful - class A (hematopoietic function)
  • virustatic agents in particular with regard to viruses and retroviruses with a lipid capsid
  • myeloproliferative syndromes mentioned above include in particular: (1 °) essential thrombocytemia, (2 °) polycythemia vera, (3 °) myelofibrosis and (4 °) chronic myeloid leukemia.
  • hematopoietic blowing agent is meant here a product which acts at the level of hematopoietic cells by promoting or stimulating the growth of stem cells such as those which are at the origin of granulocytes, platelets and erythrocytes .
  • each compound of formula I according to the invention has, at its amino acid residues 7 to 11, (i) a maximum ⁇ helicity which is greater than or equal to 0.12, and (ii) a higher R ratio or equal to 2.
  • CFU-MK hematopoietic stem cells
  • CFU-GM hematopoietic stem cells
  • BFU-E hematopoietic stem cells
  • the peptides to be tested are added exogenously just before the test of the plasma clot. Heparin (5 IU / box) is added after the clot has formed. Cultures are incubated at 37 ° C in a humid atmosphere containing C0 2 (5%).
  • a colony of CFU-MK is defined as being a cluster of three or more cells.
  • the number of MKs and their colonies, on the one hand, and the area of each MK, on the other hand, are counted by means of an automatic analyzer.
  • Nuclear medullary cells (10 5 cells / ml) are available in a semi-solid medium containing the following ingredients: methylcellulose (0.8%), ASA (10%), 2ME (ÎO- 4 M), murine recombinant SCF [ ie rmSCF] (10 ng / ml), rmGM-CSF (10 ng / ml). Three cultures are used per dose of each product to be tested. The cultures are incubated at 37 ° C. for 5 days under a humid atmosphere containing CO (5%). The colonies of BFU-E (> 3 clusters of 20 cells) and CFU-GM (> 50 cells) are then counted.
  • Mouse bone marrow cells are incubated with anti-CD34 + rat monoclonal antibodies [antibody "RAM34" marketed by the company called PHARMINGEN] coupled to biotin for 0.5 h on ice. Washed twice with PBS-BSA and stained with streptavidin coupled to FITC (ie streptavidin-FITC, product sold by the company called CALTAG). The cells used as control are stained with rat immunoglobins IgG2a [clone "R35-95" from the company called PHARMINGEN] coupled with biotin and streptavidin-FITC. We collect the 10
  • CD34 + cells Purified and viable murine CD34 + cells. These cells are placed in a tube containing AAS (10%) then counted and reanalyzed to check their purity. Then 24,000 cells / ml of CD34 + are cultured on a plasma clot system for the determination of CFU-MK as indicated above, and 16,000 cells / ml of CD34 + are in parallel cultured on medium containing methylcellulose for the determination of CFU-GM and BFU-E as indicated above.

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Abstract

La présente invention concerne en tant que produits industriels nouveaux: (a) les peptides répondant à la formule (I): X01 X02 Ser X04 X05 X06 X07 X08 X09 X10 X11 X12 X13 X14 X15 Gln X17 X18 Ser X20 Asp Leu Gln X24 Y25 où X01, X02, X04, X05, X06, X08, X09, X10, X11, X12, X13, X14, X15 X17, X18, X20, X24 et Y25 sont définis comme indiqué dans la description, et (b) leurs sels d'addition d'acide non toxiques. Ces nouveaux produits sont utiles en thérapeutique.

Description

FRAGMENTS DE PF4 MODFIES ET COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES RENFERMANT
Domaine de l'invention La présente invention concerne, en tant que produits industriels nouveaux, les peptides de formule I ci-après. Elle concerne également l'utilisation en thérapeutique de ces peptides, ainsi que les compositions pharmaceutiques les renfermant. Art antérieur A la connaissance du Déposant, les peptides de formule I, selon l'invention, sont nouveaux et il n'existe dans la littérature antérieure aucun produit peptidique analogue qui soit, comme lesdits peptides de formule I, (a) actif sur les cellules hématopoïétiques (notamment au niveau de l'inhibition de la prolifération et au niveau de la cytoprotection), et (b) efficace dans l'expansion des cellules hématopoïétiques et/ou la purge médullaire. Objet de l'invention
Selon un premier aspect de l'invention, on préconise, eir tant que nouveau composé peptidique, un produit caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitué par : (a) les peptides répondant à la formule I :
X(H Xθ2 Ser Xθ4 Xθ5 Xθ6 θ7 Xθ8 Xθ9 -^10 Xll ^12 -^13 -^14 Xl5 Gin Xl7 Xl8 Ser X2o Asp Leu Gin X24 Y2s ( I )
[voir SEQ. ID. No : 1 (quand Y25 est Pro), SEQ. ID. No : 2 (quand Y25 est Pro-X26) et SEQ. ID. No : 3 (quand Y25 est Pro-X26-Tyr)] dans laquelle,
XQI est Pro, Gly ou Ala, les résidus aminoacides préférés étant Pro et Ala, XQ2 est un résidu aminoacide quelconque différent de Cys et représente avantageusement His ou Glx, le résidu préféré étant His, X04 est Pro, Gly, Thr, Ala, Ile ou Leu, les résidus aminoacides préférés étant Pro, Ala et Leu, X05 est un résidu aminoacide quelconque différent de Cys et représente avantageusement Thr, Glx, Asx ou Ala, le résidu préféré étant Thr, X06 représente Ala, Val, Gin, Leu, Ile ou Thr, le résidu aminoacide préféré étant Ala, X07 est un résidu aminoacide quelconque différent de Cys et représente avantageusement Ala ou Glx, XQ8 est un résidu aminoacide quelconque différent de Cys et représente avantageusement Ile, Leu ou Val, X09 est un résidu aminoacide quelconque différent de Cys et représente avantageusement Ile, Leu ou Val, le résidu préféré étant Ile, XlO est un résidu aminoacide quelconque différent de Cys et représente avantageusement Ala ou Val,
X\ l est un résidu aminoacide quelconque différent de Cys et représente avantageusement Lys, Ser ou Thr, le résidu préféré étant Thr, Xj2 est un résidu aminoacide quelconque différent de Cys et représente avantageusement Leu ou Ile, le résidu préféré étant Leu, X13 est un résidu aminoacide quelconque différent de Cys et représente avantageusement Lys ou Ser, Xj4 est un résidu aminoacide quelconque différent de Cys et représente avantageusement Asx ou Glx, le résidu préféré étant Asn, Xl5 est un résidu aminoacide quelconque différent de Cys et représente avantageusement Gly,
Xl7 est un résidu aminoacide quelconque différent de Cys et représente avantageusement Lys ou Gin, Xjg est Leu, Ile, Val, Ala ou Tyr, le résidu préféré étant Ile, X20 est Leu, Ile ou Val, le résidu préféré étant Leu, X24 est un résidu aminoacide quelconque différent de Cys et représente avantageusement Ala, Asx, Glx ou Ser, les résidus préférés étant Ala et Glu, Y25 est un résidu Pro, Pro-X26 ou Pro-X2g-Tyr, le résidu préféré étant le résidu monoaminoacide Pro, X2g est un résidu aminoacide quelconque différent de Cys et représente avantageusement Arg, Ile, Leu, Val, Met ou Trp, le résidu préféré étant Leu ; et, (b) leurs sels d'addition d'acide non toxiques.
Les peptides de formule I selon l'invention peuvent être utilisés tels quels ou sous la forme de sels d'addition avec un acide minéral ou organique, notamment l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide trifluoroacétique, l'acide méthanesulfonique ou l'acide paratoluènesulfonique.
Selon un second aspect de l'invention, on préconise une utilisation des produits selon l'invention, qui est caractérisée en ce que l'on fait appel à un composé peptidique choisi parmi l'ensemble constitué par (a) les peptides de formule I et (b) leurs sels d'addition d'acide non toxiques, pour la préparation d'un médicament :
(1) inhibiteur de l'hématopoïèse, destiné à un usage en thérapeutique vis-à- vis des syndromes myéloprolifératifs ; (2) cytoprotecteur, destiné à un usage en thérapeutique vis-à-vis des agressions cytotoxiques ; (3) stimulant l'expansion des cellules hématopoïétiques et/ou la purge médullaire, destiné à un usage en thérapeutique vis-à-vis d'une insuffisance médullaire ou en cas de greffe médullaire ; (4) ayant un effet inhibiteur sur la différenciation des cellules hématopoïétiques permettant l'expansion des cellules hématopoïétiques les moins différenciées au cours des protocoles d'expansion ex vivo des cellules hématopoïétiques ;
(5) anti-angiogénèse, destiné à un usage en thérapeutique vis-à-vis d'une angiogénèse pathologique ;
(6) virustatique, destiné à un usage en thérapeutique vis-à-vis des affections virales ; et/ou,
(7) anti-inflammatoire, destiné à un usage en thérapeutique vis-à-vis des inflammations. Les effets bénéfiques indiqués aux points 1-4 ci-dessus se manifestent spécifiquement sur les cellules normales (i.e. saines) mais ne sont pas observés sur les cellules anormales en particulier les cellules leucémiques et cancéreuses.
Enfin, selon un troisième aspect de l'invention, on préconise une composition thérapeutique qui est caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins (a) un peptide de formule I précité, ou (b) l'un de ses sels d'addition d'acide non toxiques. Abréviations
Dans la présente description on a utilisé, par commodité, un nombre important d'abréviations. Pour les résidus aminoacides classiques on a fait appel (i) au code à une lettre et (ii) au code à trois lettres, tels que recommandés par l'IUPAC ; dans cette optique B (Asx) représente N (Asn) ou D (Asp), d'une part, et Z (Glx) représente Q (Gin) ou E (Glu), d'autre part. Les autres abréviations et acronymes utilisés sont les suivants : AAS sérum d'anémie aplasique (en anglais : "aplastic anémia sérum)
BP plasma bovin citrate BSA albumine sérique bovine
BFU-E unité formant sortie d'érythroblaste (en anglais : "burst-forming unit-erythroblast") CFU unité formant colonie (en anglais : "colony-forming unit")
CFU-GM unité formant colonie de granulocyte/macrophage (en anglais : "colony-forming unit-granulocyte/macrophage")
CFU-MK unité formant colonie de mégacaryocyte (en anglais : "colony- forming unit-megakaryocyte") CSF facteur stimulant de colonie (en anglais : "colony-stimulating factor") FITC isothiocyanate de fluorescéine
5FU 5-fluorouracile, produit cytotoxique de référence
GM-CSF facteur stimulant de colonie de granulocyte/macrophage (en anglais
: "granulocyte/macrophage colony-stimulating factor") HPLC chromatographie liquide de haute performance 2ME 2-mercaptoéthanol
MEM milieu essentiel minimal
O.MEM MEM modifié
MK mégacaryocyte
PB S tampon phosphate salin TGF-βl facteur bêta 1 de croissance transformant (en anglais : "transfor- ming growth factor βl"), un des produits de référence induisant l'apoptose UI unité internationale Description détaillée de l'invention
Les propriétés biologiques et pharmacologiques des composés selon l'invention sont en grande partie dues à leur capacité à s'organiser en une ou plusieurs structures secondaires (hélice α, feuillets β et coudes β) leur permettant d'adopter des conformations particulières. Les notions d'hélice α, de feuillets β et de coudes β figurent dans la littérature et sont bien connues de l'homme de l'art. Voir notamment S. MARQUSEE et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1989 ; 86, pages 5286-5290, d'une part, et C.R. MATTHEWS et al, Annu. Rev. Biochem., 1993 ; 62, pages 653-683, d'autre part.
Pour les peptides de formule I, le segment peptidique (S) commençant à X04 et se terminant vers X15 possède la propriété de former une hélice α stable. L'hélicité de ce segment S et du peptide de formule I le contenant est importante voire essentielle à la manifestation des propriétés biologiques et pharmacologiques des produits de l'invention ;
1) le maintien et la stabilité de l'hélicité α dudit segment exigent, selon les expérimentations du Déposant, la présence à l'extrémité N**-terminale de X04 des résidus 1 à 3 de la séquence X01-X02-Ser03 ; la délétion partielle ou totale de ladite séquence en amont de X04 a pour conséquence : (i) de réduire l'hélicité α des peptides de formule I calculée au moyen d'une banque de données (voir V. MUNOZ et al., Nature : Struct. Biol., 1994 ; I, pages 399-409) et mesurée par dichroïsme circulaire et infrarouge en Transformée de Fourier,
(ii) d'inverser le rapport R (hélice α/structures β) mesuré par dichroïsme circulaire et infra-rouge en Transformée de Fourier, et
(iii) de réduire de façon importante les propriétés biologiques des peptides résultant de ladite délétion par rapport aux peptides de formule I selon l'invention ;
2) selon le Déposant, le choix des résidus des positions 4 et 6 du peptide de formule I, à savoir Xo4 et X06, est important en ce qui concerne l'hélicité α et le rapport R; aussi pour avoir un pourcentage d'hélicité α maximal et augmenter ledit rapport R, l'on recommande selon l'invention de faire appel :
(i) à un résidu X04 qui soit Pro et mieux Ala ou Leu, et (ii) à un résidu X06 qui soit avantageusement Ala, Leu ou Ile
; par exemple un résidu X06 =Pro diminue considérablement le pourcentage d'hélice α du segment S et des peptides contenant ledit segment S, d'une part, et réduit d'un facteur 500 à 1000 les activités biologiques et pharmacologiques desdits peptides résultant de la substitution X06=Pro, d'autre part ; et,
3) les peptides selon l'invention présentent dans leur segment S une hélicité α maximale se situant au niveau des résidus aminoacides 7 à 11 (plus principalement au niveau du résidu 9) de la séquence de formule I. Pour ces peptides, cette hélicité α maximale est supérieure ou égale à 0,12 unité. Outre le segment S, la séquence des résidus aminoacides de la position 16 environ à la position 25 a une influence sur les activités des peptides de formule I selon l'invention. Au-delà de la position 25, l'insertion de quelques résidus aminoacides supplémentaires (notamment 1 à 5) ne modifie pratiquement pas lesdites activités. En conséquence (i) l'extrémité C-terminale des peptides de formule I peut être arrêtée à la position Y25 = Pro (composés pentacosapeptides), et (ii) on peut poursuivre la séquence jusqu'à la position 27 pour y introduire in fine un résidu Tyr afin de disposer de peptides convenant comme réactifs biologiques pour diagnostic.
Il est recommandé, d'un point de vue analytique (notamment dans le domaine du diagnostic et celui de l'expérimentation pharmacologique), d'avoir au moins un résidu Tyr dans la séquence des aminoacides des peptides de formule I. Le résidu Tyr, qui est notamment plus facilement détectable ou marquable (au moyen d'un radio-isotope) que les autres résidus aminoacides naturels, peut être situé sur l'une des positions 2, 5, 7 à 15, 17, 24 ou 27 dans le peptide de formule I.
Expérimentalement on a trouvé qu'il est plus pratique du point de vue analytique que Tyr soit le dernier résidu aminoacide de l'extrémité C-terminale. En d'autres termes, le résidu Tyr, s'il est présent, sera de préférence localisé en position 27 dans la formule I. Les peptides de formule I selon l'invention peuvent présenter jusqu'à sept activités essentielles (1-7) réparties en trois classes fonctionnelles (A-C), à savoir qu'ils sont utiles - classe A (fonction hématopoïétique)
(1) en tant qu'inhibiteurs de l'hématopoïèse, et plus précisément en tant qu'inhibiteurs de la prolifération hématopoïétique (effet intéressant vis-à- vis des syndromes myéloprolifératifs) ;
(2) en tant qu'agents cytoprotecteurs, et en particulier dans la cytoprotection anti-apoptotique de cellules souches hématopoïétiques ;
(3) en tant que produits ayant un effet inhibiteur sur la différenciation des cellules hématopoïétiques ; (4) en tant qu'agents d'expansion hématopoïétique et/ou purge médullaire ;
- classe B (fonction angiogénique)
(5) en tant qu'agents anti-angiogénèse ; et/ou,
- classe C (fonction anti-inflammatoire)
(6) en tant qu'agents virustatiques, notamment vis-à-vis des virus et rétrovirus à capside lipidique ;
(7) en tant qu'agents anti-inflammatoires.
Les syndromes myéloprolifératifs mentionnés ci-dessus comprennent en particulier : (1°) la thrombocytémie essentielle, (2°) la polyglobulie de VAQUEZ, (3°) la myélofïbrose et (4°) la leucémie myéloïde chronique. Par l'expression "agent d'expansion hématopoïétique", on entend ici un produit qui agit au niveau des cellules hématopoïétiques en favorisant ou stimulant la croissance des cellules souches telles que celles qui sont à l'origine des granulocytes, des plaquettes et des érythrocytes.
La purge médullaire intervient souvent après l'expansion médullaire. Elle est nécessaire en cas de greffe de moelle osseuse.
L'effet sur la différenciation cellulaire se traduit par un retard dans la disparition de marqueurs de différenciation très précoces (CD34) des cellules plus immatures. Ceci suggère que les cellules traitées avec les peptides de l'invention restent dans état indifférencié ou plus immature. De plus, on a constaté que les peptides de formule I présentent un effet bénéfique sur le cycle cellulaire en prolongeant la phase S (qui intervient lors de la mitose).
Par ailleurs, on a constaté que les substances hépariniques n'inhibent pas l'activité des peptides selon l'invention. Les peptides de formule I peuvent être préparés suivant une méthode connue en soi par application de mécanismes réactionnels chimiques ou biologiques classiques, à savoir par synthèse peptidique ou par génie génétique. En bref, chaque composé de formule I selon l'invention présente, au niveau de ses résidus aminoacides 7 à 11, (i) une hélicité α maximale qui est supérieure ou égale à 0,12, et (ii) un rapport R supérieur ou égal à 2.
On a fourni ci-après un certain nombre d'exemples selon l'invention et de résultats d'essais pharmacologiques. L'ensemble de ces éléments n'est nullement limitatif mais est donné à titre d'illustration. Exemples 1-26
Des exemples représentatifs de l'invention ont été consignés dans le tableau I ci-après. Ils ont été préparés par synthèse peptidique selon la technique classique en phase solide puis purifiés par HPLC sur colonne. Par commodité, les exemples comparatifs CP 1 à CP 3 ont été insérés dans ledit tableau I. Essais 1. Inhibition de l'hématopoïèse
L'étude de l'inhibition de l'hématopoïèse a été entreprise sur des cellules souches hématopoïétiques (CFU-MK, CFU-GM et BFU-E), afin d'apprécier l'éventuel pouvoir inhibiteur de la prolifération hématopoïétique des produits selon l'invention. 1.1 CFU-MK Les MK et leurs cellules progénitrices ont été étudiés au moyen d'un système de caillot plasmatique. Après sacrifice de souris [souris mâles Balb/C âgées de 6-8 semaines] par dislocation cervicale, on recueille la moelle osseuse des fémurs au moyen de 5 ml d'αMEM. On cultive (au moins en triple) 2x105 cellules médullaires nucléées dans des boîtes de Pétri (0 = 35 mm) dans un volume total de 1 ml d'un mélange de BSA (1 %), BP (10 %), 2ME (ÎO-4 M), CaCl2 (0,34 mg), pénicilline (15 UI), streptomycine (15 μg) et AAS (10 %), AAS ayant été obtenu à partir de sang de porc recueilli 5 jours après irradiation corporelle totale de 8 Gy. Les peptides à tester sont ajoutés de façon exogène juste avant l'essai du caillot plasmatique. De l'héparine (5 Ul/boîte) est ajoutée après la formation du caillot. Les cultures sont incubées à 37°C sous atmosphère humide contenant C02 (5 %). Après 7 jours de culture, les boîtes sont fixées au moyen de paraformaldéhyde à 1 % et colorées pour détermination, à l'acétylcholinestérase, du nombre de colonies issues de CFU-MK, une colonie de CFU-MK est définie comme étant un amas de trois cellules ou plus. Le nombre de MK et de leurs colonies, d'une part, et l'aire de chaque MK, d'autre part, sont comptés au moyen d'un automate analyseur.
Les résultats obtenus sur moelle totale de souris (inhibition de la mégacaryocytopoïèse) sont consignés dans le tableau II ci-après où la teneur en CFU-MK est exprimée en pourcentage par rapport au lot témoin (animaux contrôle ne recevant aucun des peptides à tester) en fonction des doses utilisées. Ils montrent que les produits de l'invention inhibent la prolifération de CFU-MK, de façon plus efficace que les produits des exemples comparatifs. 1.2 CFU-GM et BFU-E
On dispose de cellules médullaires nucléées (105 cellules/ml) dans un milieu semi-solide contenant les ingrédients suivants : méthylcellulose (0,8 %), AAS (10 %), 2ME (ÎO-4 M), recombinant murin SCF [i.e. rmSCF] (10 ng/ml), rmGM-CSF (10 ng/ml). On utilise trois cultures par dose de chaque produit à tester. Les cultures sont incubées à 37°C pendant 5 jours sous atmosphère humide contenant C0 (5 %). On compte ensuite les colonies de BFU-E (> 3 amas de 20 cellules) et de CFU-GM (> 50 cellules).
Les résultats obtenus (inhibition des granulocytes et des macrophages) sont consignés dans le tableau III ci-après où la teneur de CFU-GM et de BFU-E est donnée en pourcentage par rapport au lot témoin, en fonction des doses utilisées. 1.3 Essais sur cellules CD34+ murines
On incube des cellules de moelle osseuse de souris avec des anticorps monoclonaux de rat anti-CD34+ [anticorps "RAM34" commercialisé par la société dite PHARMINGEN] couplés à la biotine pendant 0,5 h sur de la glace. On lave deux fois avec PBS-BSA et colore avec de la streptavidine couplée à FITC (i.e. streptavidine-FITC, produit commercialisé par la société dite CALTAG). Les cellules utilisées comme contrôle sont colorées avec immunoglobines de rat IgG2a [clone "R35-95" de la société dite PHARMINGEN] couplées à la biotine et streptavidine-FITC. On recueille les 10
cellules CD34+ murines purifiées et viables. Ces cellules sont placées dans un tube contenant AAS (10 %) puis comptées et réanalysées pour vérifier leur pureté. Ensuite 24000 cellules/ml de CD34+ sont mises en culture sur un système de caillot plasmatique pour la détermination de CFU-MK comme indiqué ci-dessus, et 16000 cellules/ml de CD34+ sont en parallèle mises en culture sur milieu contenant de la méthylcellulose pour la détermination de CFU-GM et BFU-E comme indiqué ci-dessus.
Les résultats obtenus sont consignés dans le tableau IV ci-après. Les teneurs en CFU-MK, CFU-GM et BFU-E sont exprimées en pourcentage par rapport aux lots témoins (1 lot pour chaque cellule souche) en fonction des concentrations utilisées pour les peptides testés. 2. Protection de l'apoptose cellulaire
La cytoprotection anti-apoptotique de cellules souches hématopoïétiques a été étudiée sur cellules CD34+ de sang périphérique humain. Les résultats obtenus, exprimés en pourcentage de cellules apoptotiques, observées (a) en l'absence de produit à tester et (b) en présence de produit à tester, montrent que les produits de l'invention fournissent une meilleure protection que les produits des exemples comparatifs. Liste de séquences Dans la liste de séquences qui suit, (i) les produits de formule I sont représentés par SEQ. ID. No : 1 à 3, comme indiqué plus haut, (ii) les produits des exemples 1 à 26 sont représentés par SEQ. ID. No : 4 à 29, et (iii) les produits de comparaison CP1 à CP3 sont représentés par SEQ. ID. No : 30 à 32.
11
TABLEAU I
Produit Structure
Ex 1 PHSPTAQLIA TLKNGQKISL DLQAP
Ex 2 PHSPTVQLIA TLKNGQKISL DLQAP
Ex 3 PYSPTAQLIA TLKNGQKISL DLQEP
Ex 4 PHSPQTELIV KLKNGQKISL DLQAP
Ex 5 PHSPTAQLIA TLKNGQKISV DLQAP
Ex 6 AHSPTAQLIA TLKNGQKISL DLQAP
Ex 7 AHSPTVQLIA TLKNGQQISL DLQAP
Ex 8 AYSPTAQLIA TLKNGQKISL DLQEP
Ex 9 AHSPQTELIV KLKNGQKISL DLQAP
Ex 10 AHSPTAQLIA TLKNGQKISV DLQAP
Ex 11 PHSATAQLIA TLKNGQKISL DLQAP
Ex 12 PHSATVQLIA TLKNGQKISL DLQAP
Ex 13 PYSATAQLIA TLKNGQKISL DLQEP
Ex 14 PHSAQTELIV KLKNGQKISL DLQAP
Ex 15 PHSATAQLIA TLKNGQKISV DLQAP
Ex 16 AHSATAQLIA TLKNGQKISL DLQAP
Ex 17 AHSATVQLIA TLKNGQQISL DLQAP
Ex 18 AYSATAQLIA TLKNGQKISL DLQEP
Ex 19 AHSAQTELIV KLKNGQKISL DLQAP
Ex 20 AHSATAQLIA TLKNGQKISV DLQAP
Ex 21 PHSPTAQLIA TLKNGQKISL DLQAPLY
Ex 22 PHSPTVQLIA TLKNGQKISL DLQAPLY
Ex 23 AHSATAQLIA TLKNGQKISL DLQAPLY
Ex 24 PHSPQTELIV KLKNGQKISL DLQAPRY
Ex 25 PHSPTAQLIA TLKNGQKISL DLQAPRY
Ex 26 PHSTAAQLIA TLKNGQKISL DLQAPLY
CP 1 PHCPTAQLIA TLKNGRKICL DLQAP
CP 2 PHSPTPQLIA TLKNGQKISL DLQAP
Figure imgf000013_0001
CP 3 PHSTAPQLIA TLKNGQKISL DLQAPLY 12
TABLEAUII Mégacaryocytopoïèse (détermination sur moelle totale de souris)
Produit Dose (nM) CFU-MK (a)
(témoin) 0 100 %
0,22 71%
Exl 2,2 65%
22,0 62%
76,0 60%
0,22 69%
Ex 16 2,2 62%
22,0 60%
76,0 59%
0,22 72%
Ex 23 2,2 66%
22,0 62%
76,0 61%
0,22 69%
Ex 26 2,2 63%
22,0 59%
76,0 58%
0,22 90%
CP1 2,2 68%
22,0 63%
76,0 61%
0,22 95%
CP2 2,2 94%
22,0 93%
76,0 92%
0,22 95%
CP3 2,2 94%
22,0 93%
76,0 90%
Note:
Figure imgf000014_0001
(a) teneur en CFU-MK en pourcentage par rapport au lot témoin 13
TABLEAU III
Granulocytopoïèse et érythrocytopoïèse
(détermination sur culture de cellules de moelle de souris en méthylcellulose)
Produit Dose (nM) CFU-GM (b) BFU-E (c)
(témoin) 0 100 % 100 %
0,22 59% 56%
Ex 16 2,2 57% 51%
22,0 56% 49%
76,0 56%
0,22 59% 56%
Ex 23 2,2 57% 51%
22,0 56% 49%
76,0 55%
0,22 61% 52 Υ
Ex 26 2,2 60% 51%
22,0 59% 50%
76,0 59%
0,22 75% 70%
CP1 2,2 72% 68%
22,0 68% 65%
76,0 67%
Notes :
(b) teneur en CFU-GM en pourcentage par rapport au lot témoin
Figure imgf000015_0001
(c) teneur en BFU-E en pourcentage par rapport au lot témoin
283
14
TABLEAU IV
Hématopoïèse globale (détermination sur cellules CD34+ murines)
dose CFU-MK CFU-GM BFU-E
Produit (nM) (a) (b) (c)
(témoin) 0 100 % 100 % 100 %
0,22 80% 79% 76%
Exl 2,2 62% 60% 62% 22,0 60% 59% 61% 76,0 57% 57% 59%
0,22 80% 78% 75% 2,2 62% 60% 62%
Ex 21 22,0 60% 58% 60% 76,0 57% 56% 58%
0,22 95% 97% 112%
CP1 2,2 74% 85% 82% 22,0 70% 70% 70% 76,0 64% 70% 69%
Notes
(a) teneur en CFU-MK en pourcentage par rapport au lot témoin
(b) teneur en CFU-GM en pourcentage par rapport au lot témoin
Figure imgf000016_0001
(c) teneur en BFU-E en pourcentage par rapport au lot témoin

Claims

15REVENDICA TIONS
1. Composé peptidique, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitué par :
(a) les peptides répondant à la formule I :
Xθi Xθ2 Ser Xo4 θ5 ^06 X07 Xθ8 Xθ9 XlO Xll X-.2 Xl3 Xl4 Xl5 Gin Xl7 X-.8 Ser X20 Asp Leu Gin X24 Y 5 ( I )
dans laquelle,
XQI est Pro, Gly ou Ala, les résidus aminoacides préférés étant Pro et
Ala, Xθ2 est un résidu aminoacide quelconque différent de Cys et représente avantageusement His ou Glx, le résidu préféré étant His,
X04 est Pro, Gly, Thr, Ala, Ile ou Leu, les résidus aminoacides préférés étant Pro, Ala et Leu, X05 est un résidu aminoacide quelconque différent de Cys et représente avantageusement Thr, Glx, Asx ou Ala, le résidu préféré étant Thr, Xo6 représente Ala, Val, Gin, Leu, Ile ou Thr, le résidu aminoacide préféré étant Ala, X07 est un résidu aminoacide quelconque différent de Cys et représente avantageusement Ala ou Glx, Xos est un résidu aminoacide quelconque différent de Cys et représente avantageusement Ile, Leu ou Val,
X09 est un résidu aminoacide quelconque différent de Cys et représente avantageusement Ile, Leu ou Val, le résidu préféré étant Ile, XlO est un résidu aminoacide quelconque différent de Cys et représente avantageusement Ala ou Val, Xu est un résidu aminoacide quelconque différent de Cys et représente avantageusement Lys, Ser ou Thr, le résidu préféré étant Thr, Xl2 est un résidu aminoacide quelconque différent de Cys et représente avantageusement Leu ou Ile, le résidu préféré étant Leu, Xl3 est un résidu aminoacide quelconque différent de Cys et représente avantageusement Lys ou Ser, 16
Xj4 est un résidu aminoacide quelconque différent de Cys et représente avantageusement Asx ou Glx, le résidu préféré étant Asn, Xl5 est un résidu aminoacide quelconque différent de Cys et représente avantageusement Gly, X17 est un résidu aminoacide quelconque différent de Cys et représente avantageusement Lys ou Gin, Xl8 est Leu, Ile, Val, Ala ou Tyr, le résidu préféré étant Ile, X2o est Leu, Ile ou Val, le résidu préféré étant Leu, X24 est un résidu aminoacide quelconque différent de Cys et représente avantageusement Ala, Asx, Glx ou Ser, les résidus préférés étant
Ala et Glu, Y25 est un résidu Pro, Pro-X26 ou Pro-X26-Tyr, le résidu préféré étant le résidu monoaminoacide Pro, X26 est un résidu aminoacide quelconque différent de Cys et représente avantageusement Arg, Ile, Leu, Val, Met ou Trp, le résidu préféré étant Leu ; et, (b) leurs sels d'addition d'acide non toxiques.
2. Composé peptidique, suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le segment peptidique commençant de X04 et se terminant vers X15 présente une hélice α stable.
3. Composition thérapeutique, caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un peptide de formule I selon la revendication 1 ou l'un de ses sels d'addition non toxiques.
4. Utilisation d'un peptide caractérisée en ce que l'on fait appel à un peptide selon l'une quelconque des revendications 1 et 2 ou à l'un de ses sels d'addition d'acide non toxiques pour la préparation d'un médicament inhibiteur de la prolifération hématopoïétique destiné à un usage en thérapeutique vis-à-vis des syndromes myéloprolifératifs.
5. Utilisation d'un peptide caractérisée en ce que l'on fait appel à un peptide selon l'une quelconque des revendications 1 et 2 ou à l'un de ses sels d'addition d'acide non toxiques pour la préparation d'un médicament cytoprotecteur destiné à un usage en thérapeutique vis-à-vis d'une agression cytotoxique, notamment pour la protection anti-apoptotique de cellules hématopoïétiques. 17
6. Utilisation d'un peptide caractérisée en ce que l'on fait appel à un peptide selon l'une quelconque des revendications 1 et 2 ou à l'un de ses sels d'addition d'acide non toxiques pour la préparation d'un médicament d'expansion et/ou purge médullaire destiné à un usage en thérapeutique vis- à-vis d'une insuffisance médullaire ou en cas de greffe médullaire.
7. Utilisation d'un peptide caractérisée en ce que l'on fait appel à un peptide selon l'une quelconque des revendications 1 et 2 ou à l'un de ses sels d'addition d'acide non toxiques pour la préparation d'un médicament virustatique destiné à un usage en thérapeutique vis-à-vis des affections virales.
8. Utilisation d'un peptide caractérisée en ce que l'on fait appel à un peptide selon l'une quelconque des revendications 1 et 2 ou à l'un de ses sels d'addition d'acide non toxiques pour la préparation d'un médicament anti- inflammatoire destiné à un usage en thérapeutique vis-à-vis d'une inflammation.
9. Utilisation d'un peptide caractérisée en ce que l'on fait appel à un peptide selon l'une quelconque des revendications 1 et 2 ou à l'un del.es sels d'addition d'acide non toxiques pour la préparation d'un médicament anti- angiogénèse destiné à un usage en thérapeutique vis-à-vis d'une angiogénèse pathologique.
10. Utilisation d'un peptide caractérisée en ce que l'on fait appel à un peptide selon l'une quelconque des revendications 1 et 2 ou à l'un de ses sels d'addition d'acide non toxiques pour la préparation d'un médicament différenciant les cellules saines des cellules anormales.
11. Utilisation d'un peptide caractérisée en ce que l'on fait appel à un peptide selon l'une quelconque des revendications 1 et 2 ou à l'un de ses sels d'addition d'acide non toxiques pour la préparation d'un médicament prolongeant la phase S du cycle cellulaire.
12. Composé peptidique suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il présente, au niveau de ses résidus 7 à 11, une valeur maximale d'hélicité α qui est supérieure ou égale à 0,12 unité.
13. Composé peptidique suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il présente un rapport R = hélice α/structures β, qui est supérieur ou égal à 2.
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