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WO1999040071A1 - Derives d'acide urocanique - Google Patents

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WO1999040071A1
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acceptable salt
acid
perocanic
ester
pharmacologically acceptable
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PCT/JP1999/000469
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Inventor
Kazumi Ogata
Kazuhiko Ito
Takahiro Sakaue
Sachiko Inoue
Shinya Ogino
Original Assignee
Senju Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a novel perocanic acid derivative, a method for producing the same, and an antiallergic agent containing the same as an active ingredient.
  • Perocanic acid is a compound represented by the following formula (II), which was discovered in dog urine by Jaf fe in 1874 and subsequently confirmed to be present in human urine and epidermis.
  • Perocanic acid is thought to act as an ultraviolet absorber in vivo and protect the skin. In addition, it has been reported that perocanic acid has a delayed-type allergic inhibitory effect (Clinical Allergy, 15 (9), 1995). Further, it is known that perocanic acid ascorbic acid (Japanese Patent Application Laid-Open No. 56-161314) and thiolperocanic acid (Japanese Patent Application Laid-Open No. 60-16907) have a whitening effect.
  • perocanic acid has an antiallergic effect, it has a disadvantage that it is hardly soluble in organic solvents and water, so that it is difficult to formulate it, and that the effect of suppressing delayed allergy is not sufficient.
  • the present inventors have intensively studied for a perocanic acid derivative having excellent solubility in an organic solvent and water and having a strong antiallergic effect. As a result, they found that certain perokaninic acid derivatives had a strong antiallergic effect and had excellent solubility in organic solvents and water. ⁇ The present inventors have further studied based on this new finding. As a result, the present invention has been achieved.
  • the present invention provides a perocanic acid derivative having excellent solubility in an organic solvent and water and having a strong antiallergic effect. Disclosure of the invention
  • R 2 is a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 3 is a nitro group, an amino group, a Shiano group or CO_ ⁇ _R 2
  • R 2 in C_ ⁇ _OR 2 are as defined above.
  • Q represents a carbon atom or a nitrogen atom.
  • a pharmacologically acceptable salt thereof hereinafter, referred to as the present compound
  • (2) a method for producing the same and (3) an antiallergic agent containing the same.
  • FIG. 1 shows an infrared absorption spectrum (IR) of the compound synthesized in Example 2.
  • FIG. 2 shows an infrared absorption spectrum (IR) of the compound synthesized in Example 5.
  • the lower alkyl group of R 2 in the above formula (I) is preferably a linear, branched or cyclic one having 1 to 5 carbon atoms, and specifically, a methyl group, an ethyl group , N-propyl, iso-propyl, cyclopropyl, n-butyl, tert-butyl Group, sec-butyl group, n-pentyl group, toluenepropyl group and iso-pentyl group.
  • the nitro group or amino group of R 3 may be substituted, and examples of the substituent include a lower alkyl group (synonymous with the lower alkyl group of R 2 ).
  • the present compound represented by the above formula (I), whether it is a free compound or a pharmacologically acceptable salt thereof, can be appropriately used for the purpose of the present invention.
  • the pharmacologically acceptable salts include alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts, and alkaline earth metal salts such as calcium salts and magnesium salts. Examples thereof include inorganic salts such as hydrochloride, sulfate and nitrate, and organic salts such as maleate and tartrate. Any salts other than these can be used as appropriate as long as they are pharmacologically acceptable salts.
  • the present compound can be appropriately synthesized, for example, by the following synthetic route or according to the synthetic route.
  • the present compound represented by the formula (I) is obtained by esterifying perokinic acid (II) with perokinic acid ester (III) and halogen compounds (IV) to (XIV) (halogen atoms include fluorine, chlorine, iodine and Obtained by reacting or further hydrolyzing be able to.
  • the starting compound perocanic acid ester (III) can be obtained by heating perocanic acid (II) in a conventional manner, for example, in the presence of sulfuric acid in an alcohol such as methanol or ethanol.
  • a suitable solvent such as water, alcohol or acetic acid.
  • the compound (I) thus obtained may be obtained as a pharmaceutically acceptable salt as described above by a known method.
  • the present compound (I) thus obtained is a novel compound which has not been described in the literature and is useful as an antiallergic agent.
  • the antiallergic agent of the present invention is particularly useful for type I allergy and delayed type allergy.
  • Specific allergic diseases that can be treated by the antiallergic agent of the present invention include, for example, bronchial asthma, hay fever, allergic rhinitis, dietary ailments Luggy gastritis, allergic diarrhea, ulcerative colitis, stomatitis, periarteritis nodosa, occlusive endarteritis, endocarditis, juniper measles, eczema, contact dermatitis, frixten, sympathetic ophthalmitis, Examples include allergic conjunctivitis and allergic keratitis.
  • the drug of the present invention can contain one or more of the present compounds (I) in an appropriate combination as needed, if necessary.
  • the agent of the present invention is suitably used orally or parenterally as an antiallergic agent.
  • the form of the preparation it can be prepared by any known method such as a solid preparation such as tablets, granules, powders and capsules or a liquid preparation such as injections and eye drops.
  • Various additives such as agents and pH adjusters may be used as appropriate.
  • the dosage of the compound used as an antiallergic agent varies depending on the type of the compound used, the weight and age of the patient, the type and condition of the target disease, the administration method, and the like. In the case of an adult, about 1 mg to about 30 mg once a day. In the case of oral administration, it is recommended that an adult be administered several times a day, about 1 mg to about 100 mg once a day. In the case of eye drops, it is advisable for adults to administer the eye drops several times a day, one drop, at a concentration of about 0.01 to 5 (w / v).
  • the drug of the present invention may appropriately contain other antiallergic agents and / or other kinds of pharmaceutically active ingredients as long as the object of the present invention is not violated.
  • Example 2 1- (diphenylmethylpiperazinylethyl) perlocnic acid 1- (diphenylmethylbiperazinylethyl) perlocnic acid methyl ester obtained in Example 1 1.
  • Og in methanol 30 ml 0.5N Hydrolysis was carried out with 30 ml of sodium hydroxide solution, and the mixture was neutralized with acetic acid and extracted with chloroform. After distilling off the solvent and adding 2N hydrochloric acid to the residue to form a hydrochloride, the crystals were recrystallized from methanol-acetone to obtain 0.8 g of white crystals having a melting point of 20 and a temperature of 205 ° C (decomposition).
  • Example 7 4-Cyanophenyl) dilocanoic acid methyl ester It was obtained by reacting and treating in the same manner as in Example 1 using 3.0 g of perocanic acid methyl ester and 3.6 g of 4-fluorobenzonitrile. The crystals were recrystallized from methanol to obtain 3.Og of white crystals having a melting point of 248 to 250 ° C (decomposition).
  • Example 7 1.5 g of the compound of Example 7 was hydrolyzed in the same manner as in Example 2, and the obtained crystals were recrystallized from acetic acid to obtain 0.5 g of white crystals having a melting point of 283 to 285 ° C (decomposition). Elemental analysis C 13 H 9 N 3 0 2 ⁇ 0.25H 2 0 Theoretical value (%): C, 64.06; H, 3.93; N, 17.24 Actual value (%): C, 63.81; H, 4.01; N, 17.33
  • Example 9 1- (2,5_thiazolyl) dilocanoic acid methyl ester was obtained by reacting and treating in the same manner as in Example 1 using 3.0 g of lococanic acid methyl ester and 4.9 g of 2-bromothiazol. The crystals were recrystallized from ethyl acetate-isopropyl ether to obtain 1.4 g of pale brown crystals having a melting point of 154 to 155 ° C.
  • Example 10 1.5 g of the compound of Example 10 was hydrolyzed in the same manner as in Example 2, and the obtained crystals were recrystallized from water to obtain 1.3 g of white crystals having a melting point of 300 ° C. or more (decomposition).
  • Example 16 1- (Carboethoxymethyl) perlocnic acid ethyl ester Peroxidic acid ethyl ester 2.5 g, ethyl bromoacetate 5. Og was reacted and treated in the same manner as in Example 1 to obtain crystals. Recrystallization from ethyl hexane gave 1.5 g of pale brown crystals having a melting point of 108-110 ° C.
  • Example 18 Effect of oral administration of the present compound on type I allergy in rats The effect of the present compound on oral type I allergy was examined.
  • the rat Under pentobarbital anesthesia, the rat was injected intradermally with antiserum (diluted 16-fold) 1001 on the back, and 48 hours later, ovalbumin (25 mg / kg) and Evans blue (12.5 mg / kg) 5 ml / kg of the mixture was intravenously injected to induce a passive anaphylaxis (PCA) reaction.
  • PCA passive anaphylaxis
  • the rat was sacrificed 30 minutes after the PCA reaction was induced, the dye leakage site on the back was cut off, the dye was extracted with 5 ml of formamide, and the absorbance (625 mn) was measured.
  • test substance was orally administered 60 minutes before the induction of the PCA reaction.
  • mice Male C57BL / 6J mice purchased from CLEA Japan were used.
  • DNFB dinitrofluorobenzene
  • Test substance concentration _ (%) — suppression rate (%)
  • n 9-11.
  • n 9-11.
  • n 9-11.
  • mice purchased from CLEA Japan-[Test method] The test substance was orally administered to the mouse. One hour later, 0.53 ⁇ 4 DNFB acetone solution was applied for sensitization. Five days later, a 0.1 DNFB acetone solution was applied to the right auricle of the mouse at 10 Hi to induce contact dermatitis. Twenty-four hours later, the thickness of the pinna was measured and the edema rate was calculated.
  • Polyethylene glycol 600 mg The above ingredients are molded by a conventional method as a material for one tablet.
  • the perocanic acid derivative of the present invention is water-soluble and can be easily formulated, it can be advantageously used as an antiallergic agent excellent in immediate and delayed allergic inhibitory action.

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  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

明 細 書
ゥロカニン酸誘導体
技術分野
本発明は、 新規なゥロカニン酸誘導体、 その製造法およびそれを有効成分とし て含有してなる抗アレルギー剤に関する。
背景技術
ゥロカニン酸は、 1874年に Jaf f e により犬の尿から発見され、 その後、 人の尿 や表皮にも存在することが確認された、 下記の式（I I)で表される化合物である。
Figure imgf000003_0001
( II )
ゥロカニン酸は生体内で紫外線吸収剤として働き、 皮膚を保護していると考え られている。 また、 ゥロカニン酸は遅延型アレルギー抑制作用などを有している ことが報告されている （アレルギーの臨床， 1 5 (9)， 1995 ) 。 さらに、 ゥロカニン 酸のァスコルビン酸 （特開昭 56-161314 号） およびチオールゥロカニン酸 （特開 昭 60- 16907号） は美白効果があることが知られている。
しかし、 ゥロカニン酸は抗アレルギー作用があるものの、 有機溶媒や水に溶け にくいので、 製剤化が困難であり、 さらに遅延型アレルギー抑制作用が充分では ないという欠点がある。
このような状況下、 本発明者らは、 有機溶媒および水に対する溶解性に優れ、 且つ強力な抗アレルギー作用を有するゥロカニン酸誘導体を求めて、 鋭意研究を 進めてきた。 その結果、 ある種のゥロカニン酸誘導体が強力な抗アレルギー作用 を有し、 しかも有機溶媒および水に対する溶解性が優れていることを見い出した < 本発明者らは、 この新知見に基づき、 さらに検討を重ねた結果、 本発明に到達し たものである。
本発明は、 有機溶媒および水に対する溶解性に優れ、 強力な抗アレルギー作用 を有するゥロカニン酸誘導体を提供するものである。 発明の開示
すなわち、 本発明は、 （1 ) 次の式（I)
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000004_0002
Figure imgf000004_0003
[式中、 R 2 は水素原子または低級アルキル基を、 R 3 はニトロ基、 アミノ基、 シァノ基または C O〇R 2 を示し、 C〇O R 2 中の R 2 は前記と同義である。 Q は炭素原子または窒素原子を示す。 ] で表されるゥロカニン酸誘導体またはその 薬理学的に許容できる塩 （以下、 本化合物という。 ） 、 （2) その製造法並びに (3) それを含有してなる抗アレルギー剤に関する。
本化合物として具体的には下記の化合物およびその薬理学的に許容できる塩が 挙げられる。
(1) 1一 （ジフエ二ルメチルビペラジニルェチル） ゥロカニン酸メチルエステ ル
(2) 1— （ジフエニルメチルピペラジニルェチル） ゥロカニン酸 (3) 1— 〔フエニル （2—ピリジル） メチルビペラジニルェチル〕 ゥロカニン 酸メチルエステル
(4) 1 - (4—ニトロフエニル） ゥロカニン酸メチルエステル
(5) 1— (4ーァミノフエニル） ゥロカニン酸メチルエステル
(6) 1一 （ジフエニルメチルピペラジニルェチル） ゥロカニン酸ェチルエステ ル
(7) 1一 （4一シァノフエニル） ゥロカニン酸メチルエステル
(8) 1 - (4—シァノフエニル） ゥロカニン酸
(9) 1 - (2, 5—チアゾィル） ゥロカニン酸メチルエステル
(10) 1— (4—カルボエトキシフエニル） ゥロカニン酸メチルエステル
(11) 1— (4一力ルポキシフエニル） ゥロカニン酸
(12) 1一 （4—カルボエトキシフエニル） ゥロカニン酸ェチルエステル
(13) 1— ( (4—カルボメトキシメチルフエニル） メチル） ゥロカニン酸メチ ルエステル
(14) 1— ( (2—メトキシフエ二ル） ピペラジニルェチル） ゥロカニン酸ェチ ルエステル
(15) 1— (2— （2, 4—ジォキソー 1, 3—ジヒドロキナゾリン一 3—ィ ル） ェチル） ゥロカニン酸ェチルエステル
(16) 1一 （カルボエトキシメチル） ゥロカニン酸ェチルエステル
(17) 1— (3—フエ二ルー 2—プロぺニル） ゥロカニン酸メチルエステル
図面の簡単な説明
図 1は実施例 2において合成した化合物の赤外線吸収スペクトル （ I R) を示 す。
図 2は実施例 5において合成した化合物の赤外線吸収スペクトル （ I R) を示 す。
発明の詳細な説明
上記の式（I) 中の R2 の低級アルキル基としては、 直鎖状、 分岐状または環状 であって、 炭素数が 1ないし 5のものがよく、 具体的には、 メチル基、 ェチル基、 n-プロピル基、 iso-プロピル基、 シクロプロピル基、 n-ブチル基、 tert- ブチル 基、 s ec-ブチル基、 n-ペンチル基、 卜ェチルプロピル基および i s o-ペンチル基な どである。
式中 R 3 のニトロ基またはアミノ基は置換されていてもよいが、 その置換基と しては、 低級アルキル基 （R 2 の低級アルキル基と同義） などが挙げられる。 上記の式（I) で表される本化合物は、 遊離のものであっても、 その薬理学的に 許容できる塩であっても、 本発明の目的のため適宜に用いることができる。 その 薬理学的に許容できる塩としては、 たとえばナトリウム塩、 カリウム塩などのァ ルカリ金属塩およびカルシウム塩、 マグネシウム塩などのアル力リ土類金属塩な どが例示される。 また、 塩酸塩、 硫酸塩や硝酸塩などの無機塩、 マレイン酸塩、 酒石酸塩などの有機塩が例示される。 これら以外の塩であっても薬理学的に許容 できる塩であればいずれのものであっても適宜に使用することができる。
本化合物は、 例えば次の合成経路により、 またはこれに準じて適宜合成するこ とができる。
Figure imgf000006_0001
Hi )
II )
Figure imgf000006_0002
[式中、 および R 2 は前記と同義である。 ]
式（I) で表される本化合物は、 ゥロカニン酸（I I)をエステル化したゥロカニン 酸エステル（I I I) とハロゲン体（IV)〜（XIV) (ハロゲン原子としては、 フッ素、 塩 素、 ヨウ素および臭素） を反応させ、 またはさらに加水分解することにより得る ことができる。
原料化合物であるゥロカニン酸エステル（III) は、 ゥロカニン酸（II)を常法に より、 たとえばメタノールやエタノールなどのアルコール中硫酸存在下で加熱す ることにより得ることができる。
もう一方の原料化合物であるジフエニルメチルピペラジニルェチルクロライド
(IV), フエニル（2- ピリジル） メチルピペラジニルェチルクロライド（V) 、 (2- メトキシフエ二ル） ピペラジニルェチルクロライド（VI)、 3-(2- クロロェチル） - 2, 4(1H, 3H)- キナゾリンジオン（VII) 、 フルォロベンゾニ卜リル（VI II)、 フルォ 口安息香酸アルキルエステル（IX)、 フルォロニトロベンゼン（X) 、 ブロモチアゾ —ル（XI)、 ブロモメチルフエニル酢酸（XII) アルキルエステル、 3-フエ二ル- 2 - プロペンク口ライド（ΧΠΙ)、 ブロモ酢酸（XIV) アルキルエステルなどのハロゲン 体は、 市販品を用いることができる（ これらアルキルエステルのアルキルは R2の アルキルと同義である） 。
上記のようにして得られたゥロカニン酸エステル（III) をジメチルホルムアル デヒドに溶解させて攪拌しながら冷却し、 これに水素化ナトリウムを加え、 その 後室温に戻し、 約 10〜60分攪拌する。 攪拌後原料物質の（IV)〜（XIV) のハロゲン 体をそれぞれ加えて約 50°C〜150 °Cに加熱し、 約 1 〜24時間反応させた後、 溶媒 留去後、 アルコール、 エーテルまたは酢酸ェチルなどの適当な溶媒から再結晶さ せて対応する本化合物（I) のエステル体（ 式中、 R2= 低級アルキル） を得ること ができる。 さらに、 エステル体をアルコール中、 水酸化ナトリウム存在下に加水 分解した後、 水、 アルコールまたは酢酸などの適当な溶媒から再結晶することに より対応する本化合物（I) の遊離酸（ 式中、 R2= 水素原子） を得ることができる。 このようにして得られた本化合物（I) は、 公知の方法により、 上記のような薬 理学的に許容できる塩として得てもよい。
このようにして得られる本化合物（I) は、 文献未載の新規化合物であって、 抗 アレルギー剤として有用である。
本発明の抗アレルギー剤は、 特に I型アレルギーおよび遅延型アレルギーに有 用である。 本発明の抗アレルギー剤によって治療されうる具体的なアレルギー性 疾患としては、 たとえば気管支性喘息、 花粉症、 アレルギー性鼻炎、 食事性ァレ ルギー性胃炎、 アレルギー性下痢、 潰瘍性大腸炎、 口内炎、 結節性動脈周囲炎、 閉塞性動脈内膜炎、 心内膜炎、 蓴麻疹、 湿疹、 接触性皮膚炎、 フリクテン、 交感 性眼炎、 アレルギー性結膜炎およびアレルギー性角膜炎などが挙げられる。
本発明の薬剤には、 目的と必要に応じて、 本化合物（I) のうち 1種または 2種 以上を適宜組み合せて含有させることもできる。
本発明の薬剤は、 抗アレルギー剤として、 経口的にあるいは非経口的に適宜に 使用される。 製剤の形態としては、 たとえば錠剤、 顆粒剤、 散剤、 カプセル剤等 の固形製剤または注射剤や点眼剤等の液剤などいずれの形にも公知の方法により 調製することができる。 これらの製剤には通常用いられる賦形剤、 結合剤、 増粘 剤、 分散剤、 再吸収促進剤、 緩衝剤、 界面活性剤、 溶解補助剤、 保存剤、 乳化剤、 等張化剤、 安定化剤や p H調整剤等の各種添加剤を適宜使用してもよい。
本化合物を抗アレルギー剤として使用する際の投与量は、 使用する本化合物の 種類、 患者の体重や年齢、 対象とする疾患の種類やその状態および投与方法など によっても異なるが、 たとえば注射剤の場合成人 1日 1回約 1 mg〜約 30mg、 内服 剤の場合は、 成人 1日数回、 1回量約 l m g〜約 l OOmg程度投与するのがよい。 また、 点眼剤の場合は、 成人 1日数回、 1回数滴、 濃度が約 0. 01〜5 (w/v) の点 眼剤を投与するのがよい。
本発明の薬剤には、 本発明の目的に反しない限り、 その他の抗アレルギー剤お よび/または別種の薬効成分を適宜含有させてもよい。
発明を実施するための最良の形態
以下、 実施例を挙げて、 本発明をさらに詳細に説明する。
[実施例 1 ] 1 一 （ジフエ二ルメチルビペラジニルェチル） ゥロカニン酸メチル エステル
ジメチルホルムアミド（DMF) 30ml に水素化ナトリウム（60%含有） 0. 6g を懸濁さ せた溶液を、 氷冷下でゥロカニン酸メチルエステル 1. 9gを DMF20ml に溶解した溶 液を除々に滴下し、 滴下終了後室温に戻し 60°Cで 1 時間加温した。 その後室温に 戻し、 1 —ジフエ二ルメチルー 4一 （2—クロロェチル） ピぺラジン 4. 0gを DMF2 Oml に溶解した溶液を加えた後、 100 °Cで 12時間攪拌した。 反応混合物に水を加 え析出する結晶を濾取した。 得られた結晶を酢酸ェチルより再結晶を行い、 融点 175 で〜 176 °Cの白色結晶 2.3gを得た。
元素分析 C 26H30N4 02 として
理論値 （％) ： C, 7 2. 5 3 ; H, 7. 0 2 ; N, 1 3. 0 1
実測値 （％) ： C, 7 2. 2 9 ; H, 7. 0 5 ; N, 1 2. 7 5
[実施例 2 ] 1— （ジフエニルメチルピペラジニルェチル） ゥロカニン酸 実施例 1で得た 1一 （ジフエ二ルメチルビペラジニルェチル） ゥロカニン酸メ チルエステル 1. Ogをメタノール 30ml、 0.5N水酸化ナトリゥム 30mlの溶液で加水分 解を行い、 酢酸により中性としてクロ口ホルムで抽出した。 溶媒を留去し残渣に 2N塩酸を加え塩酸塩とした後、 メタノール—アセトンより再結晶を行い、 融点 20 で〜 205 °C ( 分解） の白色結晶 0.8gを得た。
元素分析 C 25H28N4 〇2 · 4 HC 1 · 1. 5 H2 Oとして 理論値 （％) ： C, 5 0. 9 5 ; H, 5. 9 9 ; N, 9. 5 1
実測値 （％) ： C, 5 0. 9 1 ; H, 5. 9 8 ; N, 9. 2 3
[実施例 3 ] 1 — 〔フエニル （2 _ピリジル） メチルビペラジニルェチル〕 ゥロ 力ニン酸メチルエステル
ゥロカニン酸メチルエステル 0· 8g、 水素化ナトリウム 0.3g、 1 - 〔フエニル
(2—ピリジル） メチル〕 一4一 （2—クロロェチル） ピぺラジン 1.7g、 ジメチ ルホルムアミド（DMF) 30ml を用いて実施例 1 と同様に反応および処理し、 酢酸ェ チル—イソプロピルエーテルより再結晶し、 融点 167 〜169 °Cの白色結晶 0.9gを 得た。
元素分析 C 25H2GN5 02 · 0. 2 5 H2 〇として
理論値 （％) ： C, 6 8. 8 6 ; H, 6. 8 2 ; N, 1 6. 0 6
実測値 （％) ： C, 6 8. 6 7 ; H, 6. 6 9 ; N, 1 5. 8 8
[実施例 4] 1一 （4—ニトロフエニル） ゥロカニン酸メチルエステル
ゥロカニン酸メチルエステル 3. Og, ρ -二トロフルォロベンゼン 5.6gを用いて実 施例 1 と同様に反応および処理して黄色固形物を得た。 これを DMF より再結晶し, 融点 255 〜256 °Cの淡黄色結晶 4. Ogを得た。
元素分析 C HHNS 〇4 として
理論値 （％) ： C, 5 7. 1 4 ; H, 4. 0 6 ; N, 1 5. 3 8 実測値 （％) ： C, 5 7. 2 0 ; H, 4. 1 2 ; N, 1 5. 5 7
[実施例 5] 1 — （4—ァミノフエニル） ゥロカニン酸メチルエステル 実施例 4の化合物 1. Ogを酢酸 20mlに溶解し、 塩化第 1スズ 1.9gを加え 10分間加 熱還流を行った。 減圧下溶媒を留去し、 2N- 水酸化ナトリウムにて中和した後、 クロ口ホルムにより抽出した。 溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルクロマ卜 グラフィー（ 酢酸ェチル： へキサン =4:1) により精製し、 酢酸ェチル - エーテル から再結晶し、 融点 154 〜156 °Cの黄色結晶 0.5gを得た。
元素分析 C 13H15N3 02 · 0. 2 5 H2 0として
理論値 （％) ： C, 6 3. 0 2 ; H， 5. 4 9 ; N, 1 6. 9 6 実測値 （％) ： C , 6 3. 0 6 ； H, 5. 4 1 ; N, 1 7. 0 4
[実施例 6 ] 1 — (ジフエ二ルメチルビペラジニルェチル） ゥロカニン酸ェチル エステル
ゥロカニン酸ェチルエステル 1.7g、 卜ジフエニル- 4- (2-クロロェチル） ピペラ ジン 3.8gを用いて実施例 1 と同様に反応および処理して、 得られた結晶をェ夕ノ —ルーイソプロピルエーテルから再結晶し、 融点 140 〜142 °Cの白色結晶 2.4gを 得た。
元素分析 C 27H32N4 〇2 · 0. 2 5 H2 0として
理論値 （％) ： C , 7 2. 2 1 ; H, 7. 2 9 ; N, 1 2. 4 8 実測値 （％) ： C, 7 2. 1 7 ; H, 7. 2 1 ; N, 1 2. 3 1
[実施例 7] 1 — (4—シァノフエニル） ゥロカニン酸メチルエステル ゥロカニン酸メチルエステル 3.0g、 4-フルォ口べンゾニトリル 3.6gを用いて実 施例 1 と同様に反応および処理して、 得られた結晶をメタノールから再結晶し、 融点 248 〜250 °C ( 分解） の白色結晶 3. Ogを得た。
元素分析 C MHMNS 02 · 0. 2 5 H2 0として
理論値 （％) ： C, 6 5. 2 4 ; H, 4. 4 9 ; N, 1 6. 3 0 実測値 （％) ： C , 6 4. 8 7 ; H, 4. 2 1 ; N, 1 6. 2 3
[実施例 8 ] 1 — （4—シァノフエニル） ゥロカニン酸
実施例 7 の化合物 1.5gを実施例 2 と同様に加水分解して、 得られた結晶を酢酸 から再結晶して、 融点 283 〜285 °C ( 分解） の白色結晶 0.5gを得た。 元素分析 C13H9 N3 02 · 0. 2 5H2 0として 理論値 （％) ： C， 64. 06 ; H， 3. 93 ; N, 1 7. 24 実測値 （％) ： C, 63. 8 1 ; H， 4. 0 1 ； N, 1 7. 33
[実施例 9] 1— (2， 5 _チアゾィル） ゥロカニン酸メチルエステル ゥロカニン酸メチルエステル 3.0g、 2-ブロモチアゾ一ル 4.9gを用いて実施例 1 と同様に反応および処理して、 得られた結晶を酢酸ェチルーイソプロピルエーテ ルから再結晶し、 融点 154 〜155 °Cの淡茶色結晶 1.4gを得た。
元素分析 C 10H9 N3 02 Sとして
理論値 （％) ： C, 5 1. 0 5 ; H, 3. 85 ; N, 1 7. 86 実測値 （％) ： C, 5 1. 44 ; H, 4. 03 ; N, 1 8. 2 5
[実施例 1 0] 1— (4—力ルポエトキシフエニル） ゥロカニン酸メチルエステ ル
ゥロカニン酸メチルエステル 3.0g、 4-フルォロ安息香酸ェチルエステル 5. lgを 用いて実施例 1 と同様に反応および処理して、 得られた結晶をメタノールから再 結晶し、 融点 180 〜184 °C( 分解） の白色結晶 3.3gを得た。
元素分析 C16H16N2 04 · 0. 2 5H2 〇として
理論値 （％) ： C, 63. 0 5 ; H， 5. 45 ; N, 9. 1 9
実測値 （％) ： C, 63. 1 9 ; H, 5. 2 1 ; N, 9. 22
[実施例 1 1] 1— (4—カルボキシフエニル） ゥロカニン酸
実施例 10の化合物 1.5gを実施例 2 と同様に加水分解して、 得られた結晶を水か ら再結晶し、 融点 300 °C以上（ 分解） の白色結晶 1.3gを得た。
元素分析 C13H10N2 04 として
理論値 （％) ： C, 60. 47 ; H, 3. 90 ; N, 1 0. 85 実測値 （％) ： C, 60. 2 3 ; H， 3. 98 ; N, 1 0. 96
[実施例 1 2] 1— （4—力ルポエトキシフエニル） ゥロカニン酸ェチルエステ ル
ゥロカニン酸ェチルエステル 5.0g、 4-フルォロ安息香酸ェチルエステル 7.6gを 用いて実施例 1 と同様に反応および処理して、 得られた結晶を酢酸ェチルから再 結晶し、 融点 173 〜175 °Cの白色結晶 5. Ogを得た。 元素分析 C17H1BN2 04 として
理論値 （％) ： C, 64. 96 ; H, 5. 77 ; N， 8. 9 1
実測値 （％) ： C, 64. 92 ; H, 5. 75 ; N, 8. 87
[実施例 1 3] 1— ( (4—カルポメ卜キシメチルフエニル） メチル） ゥロカ二 ン酸メチルエステル
ゥロカニン酸メチルエステル 3.0g、 4-ブロモメチルフエニル酢酸メチルエステ ル 4.9gを用いて実施例 1 と同様に反応および処理して、 得られた結晶をベンゼン 一イソプロピルエーテルから再結晶し、 融点 95〜 98°Cの白色結晶 1. Ogを得た。
元素分析 C17H18N2 O 4 として
理論値 （％) ： C, 64. 96 ; H, 5. 57 ; N, 8. 9 1
実測値 （％) ： C, 65. 1 8 ; H, 5. 74 ; N, 8. 67
[実施例 14] 1一 ( (2—メトキシフエ二ル） ピペラジニルェチル） ゥロカ二 ン酸ェチルエステル
ゥロカニン酸ェチルエステル 1.7g、 4- (2- メトキシフエ二ル） -卜クロ口ェチル ピぺラジン 2.7gを用いて実施例 1 と同様に反応および処理して、 得られた黄色油 状物を 2N塩酸で塩酸塩とし、 メタノール一アセトンから再結晶し、 融点 198〜20 0 °C( 分解） の白色結晶 3.2gを得た。
元素分析 C21H28N4 〇3 · 3 HC 1 2 H2 〇として 理論値 （％) ： C, 47. 60 ; H, 6. 65 N, 1 0. 57 実測値 （％) ： C, 47. 38 ; H, 6. 58 N, 1 0. 56
[実施例 1 5] 1— （2— (2, 4—ジォキソ— 1 3—ジヒドロキナゾリン. 3—ィル） ェチル） ゥロカニン酸ェチルエステル
ゥロカニン酸ェチルエステル 1.7g、 3-( クロ口ェチル）-2, 4(1H, 3H)- キナゾリ ンジオン 2.3gを用いて実施例 1 と同様に反応および処理して、 得られた結晶をジ メチルホルムアミドー酢酸ェチルからから再結晶し、 融点 175〜178 °Cの白色結 晶 1. Ogを得た。
元素分析 C18H18N2 〇4 · 0. 75H2 0として
理論値 （％) ： C, 58. 77 ; H, 5. 34 ; N, 1 5. 23 実測値 （％) ： C, 58. 69 ; H, 5. 30 ； N, 1 5. 04
0一 [実施例 1 6] 1— (カルボエトキシメチル） ゥロカニン酸ェチルエステル ゥロカニン酸ェチルエステル 2.5g、 ェチルブロモアセテート 5. Ogを用いて実施 例 1 と同様に反応および処理して、 得られた結晶を酢酸ェチルーへキサンから再 結晶し、 融点 108 〜110 °Cの淡茶色結晶 1.5gを得た。
元素分析 C12H16N2 04 として
理論値 （％) ： C, 57. 1 3 ; H， 6. 39 ; N, 1 1. 1 0 実測値 （％) ： C, 56. 76 ; H, 6. 32 ; N, 1 0. 62
[実施例 1 7] 1— （3—フエニル— 2—プロべニル） ゥロカニン酸メチルエス テル
ゥロカニン酸メチルエステル 1.5g、 3-フエニル- 2- プロペン-卜 オール 2.7gを チォニルクロライドで水酸基をクロル化したものを用いて実施例 1 と同様に反応 および処理して、 得られた結晶をカラムクロマトグラフィー（ シリカゲル、 溶出 溶媒 酢酸ェチル： へキサン = 1:1) により精製を行い、 融点 125 〜127 °Cの白色 結晶 0.9gを得た。
元素分析 C16H16N2 〇2 として
理論値 （％) ： C, 7 1. 62 ; H, 6. 0 1 ; N, 1 0. 44 実測値 （％) ： C, 7 1. 40 ; H, 6. 03 ; N, 1 0. 43
[実施例 1 8] 本化合物の経口投与によるラット I型アレルギーに対する効果 本化合物の経口投与による I型アレルギーに対する効果について試験した。
[試験物質]
0.5 % カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液（CMC- Na) 5ml /kg 実施例 1の化合物 100mg/5ml/kg
実施例 3の化合物 100mg/5ml/kg
実施例 6の化合物 100mg/5ml/kg
[試験動物]
日本エスエルシ一から購入した雄性 Wistar系ラットを用いた。
[試験方法]
ラッ卜にペントバルビタール麻酔下、 抗血清 （16倍希釈） 100 1 を背部に皮 内注射し、 その 48時間後に卵白アルブミン（25mg/kg) とエバンスブルー（12.5mg/ kg) の混合液 5ml/kgを静注し、 passive anaphylaxis (PCA)反応を惹起した。 ラットを PCA 反応惹起 30分後に屠殺し、 背部の色素漏出部位を切取りホルムァ ミド 5ml にて色素を抽出し、 吸光度（625mn) を測定した。
試験物質は PCA反応惹起 60分前に経口投与した。
[試験結果]
その結果を表 1〜2に示す。
表 1 —本化合物のラット I型アレルギ一に対する効果 ―
試験物質 吸光度 抑制率— (％)
CMC-Na 0.578 ±0.100 一
実施例 1の化合物 0.413 ±0.051 *' 28.7
実施例 3の化合物 0.409 ±0.033 *' 29.2
値は平均士標準偏差（n= 5〜6) を示す。
CMC- Naに対する有意差： *1 ;p<0.01.
表 2 _本化合物のラッ卜 I型アレルギーに対する効果
試験物質 吸光度 抑制率 （％)
CMC-Na 0.531 ±0.076
実施例 6の化合物 0.299 ±0.031 *3 43.6
値は平均土標準偏差（n= 6) を示す。
CMC-Naに対する有意差： *3;p<0.001.
表 1〜2から明らかなように、 本化合物は PCA 反応を有意に抑制し、 即時型ァ レルギ一に有用であることがわかった。
[実施例 1 9] 本化合物の塗布および経口投与による IV型アレルギーに対する効 果
DNFB接触性皮膚皮膚炎モデルを用いて、 本化合物の IV型アレルギー（efferent hase)に対する効果について試験した。
[試験物質]
メタノール溶液
実施例 1の化合物
実施例 3の化合物 実施例 5の化合物
実施例 9の化合物
実施例 17の化合物
実施例 13の化合物
実施例 15の化合物
[試験動物]
日本クレアから購入した雄性 C57BL/6J系マウスを用いた。
[試験方法]
前日に腹部を除毛しておいたマウスを、 9:1 の塩酸ケ夕ミン： キシラジン塩酸 塩麻酔下、 ァセトンに溶解した 0.5%ジニトロフルォロベンゼン（dinitrofluorobe nzene) (DNFB)を腹部約 lcm2に 25 1 を塗布し、 感作を行った。 感作の 5 日後に 0. DNFBアセトン溶液を右耳介外側に 10 1 塗布し、 炎症を惹起させた。 炎症惹起 から 24時間後に耳介の厚さをダイアルシックネスゲ一ジ（尾崎製作所製） を用い て測定し、 惹起前の厚みから浮腫率を算出した。
試験物質は惹起の 1 時間前に 15 1 を右耳介外側に塗布、 または経口投与した。
[試験結果]
その結果を表 3〜 5に示す。
表 3 本化合物の塗布によるマウス耳介接触性皮膚炎に対する効果
試験物質 濃度 _(%)—抑制率 （％)
実施例 1の化合物 0.2 73.5 *3
0.5 83.9 *z
実施例 3の化合物 0.2 47.5 *2
0.5 79.2 *3
実施例 5の化合物 0.2 99.9 *3
n=9 〜11。
メタノールに対する有意差： *2;p<0.01, *3;p<0.001.
表 4 本化合物の塗布によるマウス耳介接触性皮膚炎に対する効果
試験物質― _濃度 （％)—抑制率 （％)
CMC-Na 実施例 9の化合物 0.5 89.9 *3
実施例 17の化合物 0.5 70.5 *3
n=9 〜11。
CMC- Naに対する有意差： *3;ρ<0.001.
表 5 本化合物の経口投与によるマウス耳介接触性皮膚炎に対する効果
試験物質 投与量 (mg/kg) _ 抑制率 (%)
CMC- Na
実施例 13の化合物 30 53.8 *2
実施例 15の化合物 30 41.6 *2
n=9 〜11。
CMC - Naに対する有意差： *2;p<0.01.
表 3〜 5から明らかなように、 本化合物は、 塗布および経口投与によって、 IV型 アレルギーモデルにおける efferent phaseを有意に抑制し、 遅延型アレルギーに 有用であることがわかった。
[実施例 20] 本化合物の経口投与による IV型アレルギーに対する効果
DNFB接触性皮膚皮膚炎モデルを用いて、 本化合物の IV型アレルギー（afferent phase)に対する効果について試験した。
[試験物質]
蒸留水 5ml/kg
実施例 1の化合物 30mg/kg
実施例 2の化合物 30mg/kg
実施例 3の化合物 30mg/kg
実施例 7の化合物 100mg/kg
実施例 10の化合物 lOOmg/kg
実施例 11の化合物 lOOmg/kg
実施例 17の化合物 lOOmg/kg
[試験動物]
日本クレアから購入した雄性 C57BL /6 Jマウスを用いた - [試験方法] マウスに試験物質を経口投与した。 1 時間後に 0.5¾DNFBアセトン溶液を 塗布し感作を行った。 その 5 日後に 0.1 DNFBアセトン溶液をマウス右耳耳介に 10 H i 塗布して接触性皮膚炎を惹起した。 24時間後に耳介の厚みを測定し浮腫率を 算定した。
[試験結果]
その結果を表 6〜 7に示す。
表 6 本化合物のマウス耳介接触性皮膚炎に対する効果
試験物質 抑制率 （％)
実施例 1の化合物 47.8 *2
実施例 2の化合物 56.2 *2
実施例 3の化合物 49.5 *3
(n=7〜9)
蒸留水に対する有意差： 2;p<0.01, *3;p<0.001.
表 7 本化合物のマウス耳介接触性皮膚炎に対する効果
試験物質 ―抑制率 （％)
CMC-Na
実施例 7の化合物 33.5 *2
実施例 10の化合物 79.3 *3
実施例 11の化合物 66.1 *3
実施例 17の化合物 52.5 *3
n=7 〜9 。
CMC-Naに対する有意差： 2;p<0.01, *3;p<0.001.
表 6〜 7から明らかなように、 本化合物は IV型アレルギーモデルにおける affe rent phaseを有意に抑制し、 遅延型アレルギーに有用であることがわかった。
[実施例 2 1 ] 内服錠
実施例 2の化合物 3 0mg
乳糖 8 0 m g
馬鈴薯デンプン 1 7mg
ポリエチレングリコール 6 0 0 0 3mg 以上の成分を 1錠分の材料として常法により成型する。
[実施例 22] 点眼液
実施例 2の化合物 （塩酸塩） 0. 3 g
グリセリン 2. 5 g
塩化ベンザルコニゥム 0 005 g
酢酸ナトリウム
滅菌精製水 全量 100m 1
pH4. 5
以上の成分を混和し、 滅菌濾過して点眼液とする。
産業上の利用の可能性
本発明のゥロカニン酸誘導体は、 水溶性であるので製剤化が容易で、 即時型お よび遅延型ァレルギ一抑制作用に優れた抗ァレルギ一剤として有利に用いること ができる。

Claims

請求の範囲
1. 次の式（I)
Figure imgf000019_0001
CH2COOR2
Figure imgf000019_0002
Figure imgf000019_0003
[式中、 R2 は水素原子または低級アルキル基を、 R3 はニトロ基、 アミノ基、 シァノ基または C〇〇R2 を示し、 C〇OR2 中の R2 は前記と同義である。 Q は炭素原子または窒素原子を示す。 ] で表されるゥロカニン酸誘導体またはその 薬理学的に許容できる塩。
2. 1— （ジフエ二ルメチルビペラジニルェチル） ゥロカニン酸メチルエス テルである請求項 1記載のゥロカニン酸誘導体またはその薬理学的に許容できる
3. 1一 （ジフエ二ルメチルビペラジニルェチル） ゥロカニン酸である請求 項 1記載のゥロカニン酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。
4. 1一 〔フエニル （2—ピリジル） メチルビペラジニルェチル〕 ゥロカ二 ン酸メチルエステルである請求項 1記載のゥロカニン酸誘導体またはその薬理学 的に許容できる塩。
5. 1— （4—ニトロフエニル） ゥロカニン酸メチルエステルである請求項 1記載のゥロカニン酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。
6. 1一 （4—ァミノフエ二ル） ゥロカニン酸メチルエステルである請求項 1記載のゥロカニン酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。
7. 1 - (ジフエ二ルメチルビペラジニルェチル） ゥロカニン酸ェチルエス テルまたはその薬理学的に許容できる塩。
8. 1— (4—シァノフエニル） ゥロカニン酸メチルエステルまたはその薬 理学的に許容できる塩。
9. 1— (4—シァノフエニル） ゥロカニン酸またはその薬理学的に許容で きる塩。
10. 1— (2, 5—チアゾィル） ゥロカニン酸メチルエステルまたはその 薬理学的に許容できる塩。
1 1. 1— (4 _カルボエトキシフエニル） ゥロカニン酸メチルエステルま たはその薬理学的に許容できる塩。
12. 1— (4 _カルポキシフエニル） ゥロカニン酸またはその薬理学的に 許容できる塩。
13. 1— （4—カルボエトキシフエニル） ゥロカニン酸ェチルエステルま たはその薬理学的に許容できる塩。
14. 1一 （ （4—カルポメトキシメチルフエニル） メチル） ゥロカニン酸 メチルエステルまたはその薬理学的に許容できる塩。
15. 1— （ （2—メトキシフエ二ル） ピペラジニルェチル） ゥロカニン酸 ェチルエステルまたはその薬理学的に許容できる塩。
16. 1 - (2 - (2, 4ージォキソ一 1, 3—ジヒドロキナゾリン _ 3— ィル） ェチル） ゥロカニン酸ェチルエステルまたはその薬理学的に許容できる塩。
17. 1— （カルボエトキシメチル） ゥロカニン酸ェチルエステルまたはそ の薬理学的に許容できる塩。
18. 1— （3 _フエニル— 2 _プロぺニル） ゥロカニン酸メチルエステル またはその薬理学的に許容できる塩。
1 9. 次の反応式で表される、
Figure imgf000021_0001
(HI)
(II)
Figure imgf000021_0002
[式中、 および R2 は前記と同義である。 ] ゥロカニン酸（II)をエステルイ匕. したゥロカニン酸エステル（III) とジフエニルメチルピペラジニルェチルクロラ イド（IV)、 フエニル（2- ピリジル） メチルビペラジニルェチルクロライド（V) 、 (2- メトキシフエ二ル） ピペラジニルェチルクロライド（VI)、 3- (2- クロロェチ ル）- 2, 4(1H， ¾0- キナゾリンジオン（VII) 、 フルォ口べンゾニトリル（VIII)、 フ ルォロ安息香酸アルキルエステル（IX)、 フルォロニトロベンゼン（X) 、 プロモチ ァゾ一ル（XI)、 ブロモメチルフエニル酢酸（XII) アルキルエステル、 3-フエニル -2- プロペンク口ライド（XIII)またはブロモ酢酸（XIV) アルキルエステル（ これ らアルキルエステルのアルキルは R2のアルキルと同義である） とを反応させるこ とを特徵とする、 請求項 1記載のゥロカニン酸誘導体またはその薬理学的に許容 できる塩の製造法。
2 0. 請求項 1乃至 1 8記載のゥロカニン酸誘導体またはその薬理学的に許 容できる塩を含有してなる抗アレルギー剤。
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