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WO1998039018A1 - Compositions d'extraits de plantes, leur procede de preparation, et compositions pharmaceutiques les renfermant - Google Patents

Compositions d'extraits de plantes, leur procede de preparation, et compositions pharmaceutiques les renfermant Download PDF

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WO1998039018A1
WO1998039018A1 PCT/FR1997/000370 FR9700370W WO9839018A1 WO 1998039018 A1 WO1998039018 A1 WO 1998039018A1 FR 9700370 W FR9700370 W FR 9700370W WO 9839018 A1 WO9839018 A1 WO 9839018A1
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extract
plant
treatment
migraine
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PCT/FR1997/000370
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Ravi Shrivastava
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Laboratoires Remilea
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    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
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    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents

Definitions

  • the present invention relates to new compositions of plant extracts, their preparation process, their application as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them.
  • Migraine affects around 10% of the French population on a regular basis. This disease is predominantly female (two women for one man). Migraine treatments are essentially symptomatic; none are truly healing. Several reasons explain the lack of discovery of an effective anti-migraine drug. The major difficulty is not knowing exactly the intimate factors triggering migraine attacks. However, assumptions have been made regarding the role:
  • Dihydro-ergotamine, prostaglandin inhibitors (aspirin), analgesics (paracetamol), calcium channel blockers, beta blockers and other 5HT receptor inhibitor molecules such as sumatriptan are the symptomatic treatments for this disease.
  • the aerial part of the Chamomile (Tanacetum parthenium) is used for the oral treatment of painful periods and in the prevention of migraine attacks.
  • the active ingredients at issue are parthenoids.
  • compositions of salicoids and parthenoids, or of plants or plant extracts containing these two active principles, in particular associated with a metal preferably chosen from copper, zinc or magnesium to the trace element, or riboflavin, were endowed with remarkable anti-inflammatory, analgesic and anti-migraine properties.
  • a preferred composition comprises an extract of plants of the genus Tanacetum and an extract of plants of the genus Salix.
  • plant extract is understood in the broad sense both plants and parts of plants, for example and preferably dried or dehydrated, and ground, or alternatively extracts of such plants or parts of plants obtained using at least one aqueous and / or organic solvent and which are in a form conventionally used in pharmacy or dietetics, liquid or in particular solid.
  • the plant of the genus Tanacetum can be for example Matricaria pyrethrum, Leucanthenum parthenium and preferably Tanacetum parthenium also called Matricaria chamomilla.
  • the aerial parts of this plant are preferably used, dried and ground; such extracts are, for example, those sold by the company BIOSPHERE 99 (Vie le Comte - FRANCE) under the reference BIO 3010.
  • the plant of the genus Salix may for example be Salix cinerea, and preferably Salix alba.
  • the bark of this plant is preferably used, dried and ground; such extracts are, for example, those sold by the company BIOSPHERE 99 under the reference BIO 3021.
  • a preferred composition above is characterized in that it additionally contains riboflavin, zinc, magnesium or preferably copper in the state of a trace element, that is to say that the metal is used in low or very low proportions, for example less than 1 part per 100, preferably less than 1 part per 300, particularly less than 1 part per 1000 relative to the weight of the other components.
  • the copper used can be in particular in the form of copper salts, particularly cupric salts (Cu ++ ), for example in the form of mineral salts such as copper sulphate, and very particularly salified in the form of organic salts, preferably in form of gluconates.
  • the same is true for zinc or magnesium. More particularly, the above compositions are retained in which the plant of the genus Tanacetum is Tanacetum parthenium and the plant of the genus Salix is Salix alba.
  • compositions of the invention there may also be mentioned those in which the extracts used are dry extracts of plant parts, dried and ground, especially those in which the extracts used are the aerial parts of Tanacetum parthenium, dried and ground and those in which the extracts used are the bark of Salix alba, dried and ground.
  • a preferred composition above is characterized in that it contains, if reference is made to extracts of the above type and taking into account only said extracts, from 10 to 90% by weight of extract of Tanacetum parthenium and from 10 to 90% by weight of Salix alba extract.
  • compositions which are the subject of the present invention have very advantageous pharmacological properties. They are endowed in particular with remarkable anti-inflammatory, analgesic and antimigraine properties.
  • the invention also relates to the compositions of an extract of plants of the genus Tanacetum and of an extract of plant of the genus Salix, for their use in a method of therapeutic treatment of the human or animal body, ie that is, as a medicine.
  • the medicaments according to the present invention find their use for example in both curative and preventive treatment of rheumatism, anti-inflammatory pathologies, vascular pathologies in particular hypertension or vascular spasms and cardiac pathologies, in particular tachycardias. They also find their use in both curative and preventive treatment of migraines.
  • the usual dose which varies depending on the subject treated and the condition in question, can be, for example, from 100 mg to 1000 mg per day orally in humans of aerial parts, dried and ground, of Tanacetum parthenium with 300 mg to 1000 mg of bark, dried and crushed, of Salix alba and with 0.05 mg to 2.50 mg of copper as cupric ions, for 7 to 30 days for curative treatment or preventive of migraines.
  • a subject of the invention is also pharmaceutical compositions which contain at least one aforementioned composition, as active ingredient.
  • the active principle is advantageously present at physiologically effective doses; the aforementioned compositions contain in particular an effective anti-migraine dose of at least one active ingredient above.
  • the above compositions can be incorporated into pharmaceutical compositions intended for the digestive tract.
  • compositions can be, for example, solid or liquid and can be presented in the pharmaceutical forms commonly used in human medicine, such as for example simple or coated tablets, capsules, granules, caramels, suppositories; they are prepared according to the usual methods.
  • the active ingredient (s) can be incorporated therein into excipients usually used in these pharmaceutical compositions, such as talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, cocoa butter, aqueous vehicles or not , fatty substances of animal or vegetable origin, paraffinic derivatives, glycols, various wetting agents, dispersants or emulsifiers, preservatives.
  • the present invention also relates to a process for the preparation of a composition described above, characterized in that the active ingredient (s) are mixed, according to methods known in themselves, with acceptable excipients, in particular pharmaceutically acceptable .
  • a subject of the invention is also the use of a above composition, for obtaining a medicament intended for use as as anti-migraine, that is to say for the treatment of migraine, as well as for obtaining a medicament intended for use as an anti-inflammatory.
  • a composition described above can also be in the form of a food supplement or a dietetic or phytotherapeutic product. In these forms, it can be in the common forms of pharmaceutical compositions, in particular those intended for “general public” use.
  • compositions can advantageously be combined with another active ingredient chosen from the group consisting of analgesics, antipyretics, antibiotics, anti-inflammatories, corticoids, antivirals and drugs for cardiovascular pathologies.
  • Copper gluconate contains 14% of Cu ++ ions or 0.20 mg of Cu ++ .
  • the products were tested on male and female Ico rats (Sprague Dawley) weighing approximately 250 g supplied by the company IFFA-CREDO.
  • the products tested were suspended in hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC).
  • the animals were administered orally at a volume of 5 ml per kg of body weight, according to the protocol in the table below.
  • Control animals received either placebo (T +), ie HPMC alone, or indomethacin (T-) orally.
  • the podal volume of each rat was measured using a plethysmometer.
  • the podal edema of each animal was measured at times T 0l T 0 + 60 minutes, T 0 + 120 minutes, T 0 + 240 minutes.
  • results were expressed as average percentages of inflammation compared to control values (T +) before treatment and at each measurement time as well as as a percentage reduction in edema versus a control before treatment and at each time. of measurement.
  • Salix alba extract alone has no effect on inflammation caused by carrageenan.
  • Tanacetum parthenium extract alone slightly reduces inflammation (only during the first two hours after administration, but this effect gradually fades).
  • Cell membranes were prepared using a piece of rat heart tissue for analysis of ⁇ 1 receptors and guinea pig lung tissue for ⁇ 2 receptors. The tissues were homogenized in a centrifuge at 45,000 rpm for 5 minutes. After centrifugation, the membrane pellet was diluted in 20 mM Tris buffer (Tris-HCl in 154 mM NaCI and 2 mM MgCI 2 , pH 7.5 at 4 ° C) to obtain a protein concentration of 0.6 mg / ml to 2 mg / ml for the suspensions used in the experiment with radioligands in the presence of 100 ⁇ l of Guanosine Triphosphate.
  • Tris buffer Tris-HCl in 154 mM NaCI and 2 mM MgCI 2 , pH 7.5 at 4 ° C
  • the reference compound for the ⁇ 1 receptor was atenolol and for the ⁇ 2 receptor the compound ICI 118.551.
  • the radioligand used for both the ⁇ 1 receptor and the ⁇ 2 receptor was [ 3 H] (-) CGP 12.177 at the concentration of 0.5 nM for the first and 0.4 nM for the second., And the ligand non-specific alprenolol (50 ⁇ M).
  • the incubation time was 20 min at 25 ° C in both cases.
  • the percentage of inhibition of specific radioligands, obtained for the receptor studied, was determined and expressed as the percentage of inhibition in comparison with atenolol ( ⁇ 1) and with ICI-118551 ( ⁇ 2) which represent the compounds of reference.
  • the S. alba extract has some affinity for the ⁇ 1 (-48%) and ⁇ 2 (-42%) receptors.
  • the extract of T. parthenium shows a greater affinity for the ⁇ 1 (-86%) and ⁇ 2 (-95%) receptors.
  • the solution containing the combination of S. alba and T. parthenium with copper strongly inhibits the ⁇ 1 receptors (-
  • PBQ phenylbenzoquinone
  • HPMC Hydropropyl Methyl Cellulose
  • Aspirin has been used as the reference analgesic product.
  • PBQ PBQ induces abdominal cramps indicating the intensity of pain.
  • the number of cramps per mouse was measured 1 h and 2 h after the administration of the test product (30 min and 1 h 30 after the injection of the PBQ).
  • the lethal dose 50 (LD 50) of the test product is greater than 2 g / kg orally in the rat.

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Abstract

Une composition d'un salicoïde et d'un parthénoïde, ou de plantes ou d'extraits de plantes contenant ces deux principes actifs, son utilisation dans une méthode de traitement thérapeutique du corps humain ou animal ou pour la préparation d'un médicament notamment destiné au traitement de la migraine, et compositions en particulier pharmaceutiques les renfermant.

Description

COMPOSITIONS D' EXTRAITS DE PLANTES, LEUR PROCEDE DE PREPARATION, ET COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES RENFERMANT
La présente invention concerne de nouvelles compositions d'extraits de plantes, leur procédé de préparation, leur application à titre de médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
La migraine touche environ 10% de la population française de manière régulière. Cette maladie est à prédominance féminine (deux femmes pour un homme). Les traitements de la migraine sont essentiellement symptomatiques; aucun n'est réellement curatif. Plusieurs raisons expliquent l'absence de découverte d'un médicament anti-migraineux efficace. La difficulté majeure est de ne pas connaître parfaitement les facteurs intimes déclenchant les accès migraineux. En revanche des hypothèses ont été émises concernant le rôle :
- des récepteurs neuronaux (sérotonine, dopamine, histamine)
- des prostaglandines,
- des récepteurs nor-adrénergiques (centraux et périphériques),
- le stress, l'alimentation, les effets de la pollution. Tous ces éléments participent probablement au déclenchement de la crise migraineuse mais n'expliquent pas à eux seuls le phénomène. En l'absence de données scientifiques sur le mécanisme de la migraine, le traitement ne peut être, pour le moment, que symptomatique.
La dihydro-ergotamine, les inhibiteurs de prostaglandines (aspirine), les antalgiques (paracétamol), les inhibiteurs calciques, les β bloquants et les autres molécules inhibitrices du récepteur 5HT telles que le sumatriptan constituent les traitements symptomatiques de cette maladie.
Ces médicaments, d'origine chimique, sont connus pour avoir des effets indésirables voire toxiques (par exemple effet hépatotoxique du paracétamol et de l'aspirine), en particulier en cas d'utilisation chronique. En outre, à cause de leur efficacité et de leur faible toxicité, ces nouveaux produits sont généralement d'un coût élevé.
On recherche toujours des composés actifs pour lutter contre la migraine. En outre, les produits d'origine naturelle ont de plus en plus la faveur des malades.
Les écorces de saule blanc (Salix alba) sont utilisées, notamment en
France, pour le traitement par voie orale de fièvres légères et de grippes, en cas de douleurs, et par voie orale et locale dans les manifestations articulaires douloureuses, les tendinites et les foulures. Les principes actifs en cause seraient des salicoïdes.
La partie aérienne de la Grande Camomille (Tanacetum parthenium) est pour sa part utilisée pour le traitement par voie orale des règles douloureuses et dans la prévention des crises migraineuses. Les principes actifs en cause seraient des parthénoïdes.
Or la demanderesse a découvert avec étonnement que des compositions de salicoïdes et de parthénoïdes, ou de plantes ou d'extraits de plantes contenant ces deux principes actifs, en particulier associés à un métal choisi de préférence parmi le cuivre, le zinc ou le magnésium à l'état d'oligo- élément, ou à la riboflavine, étaient douées de remarquables propriétés antiinflammatoires, analgésiques et anti-migraineuses.
C'est pourquoi la présente invention a pour objet une nouvelle composition d'un salicoïde et d'un parthénoïde, ou de plantes ou d'extraits de plantes contenant ces deux principes actifs. Une composition préférée comprend un extrait de plantes du genre Tanacetum et un extrait de plante du genre Salix.
Par « extrait de plantes » l'on entend au sens large tant des plantes que des parties de plantes, par exemple et de préférence séchées ou déshydratées, et broyées, ou encore des extraits de telles plantes ou parties de plantes obtenus à l'aide d'au moins un solvant aqueux et/ou organique et se présentant sous une forme classiquement employée en pharmacie ou diététique, liquide ou notamment solide.
La plante du genre Tanacetum peut être par exemple Matricaria pyrethrum, Leucanthenum parthenium et de préférence Tanacetum parthenium encore appelée Matricaria chamomilla. On utilise de préférence les parties aériennes de cette plante, séchées et broyées; de tels extraits sont par exemple ceux commercialisés par la société BIOSPHERE 99 (Vie le Comte - FRANCE) sous la référence BIO 3010. La plante du genre Salix, peut être par exemple Salix cinerea, et de préférence Salix alba. On utilise de préférence l'écorce de cette plante, séchée et broyée; de tels extraits sont par exemple ceux commercialisés par la société BIOSPHERE 99 sous la référence BIO 3021.
Une composition préférée ci-dessus est caractérisée en ce qu'elle renferme en outre de la riboflavine, du zinc, du magnésium ou de préférence du cuivre à l'état d'oligo-élément, c'est-à-dire que le métal est utilisé en proportions faibles ou très faibles, par exemple moins de 1 partie pour 100, de préférence moins de 1 partie pour 300, particulièrement moins de 1 partie pour 1000 par rapport au poids des autres composants. Le cuivre utilisé peut se présenter notamment sous forme de sels de cuivre, particulièrement de sels cuivriques (Cu++), par exemple sous forme de sels minéraux comme le sulfate de cuivre, et tout particulièrement salifiés sous forme de sels organiques, de préférence sous forme de gluconates. Il en est de même pour le zinc ou le magnésium. On retient plus particulièrement des compositions ci-dessus dans lesquelles la plante du genre Tanacetum est Tanacetum parthenium et la plante du genre Salix est Salix alba.
Parmi les compositions de l'invention, on peut citer de plus celles dans lesquelles les extraits utilisés sont des extraits secs de parties de plantes, séchées et broyées, notamment celles dans lesquelles les extraits utilisés sont les parties aériennes de Tanacetum parthenium, séchées et broyées et celles dans lesquelles les extraits utilisés sont l'écorce de Salix alba, séchée et broyée. Une composition préférée ci-dessus est caractérisée en ce qu'elle renferme, si l'on se réfère à des extraits du type ci-dessus et en ne prenant en considération que lesdits extraits, de 10 à 90% en poids d'extrait de Tanacetum parthenium et de 10 à 90% en poids d'extrait de Salix alba.
Les compositions objet de la présente invention possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques. Elles sont douées notamment de remarquables propriétés anti-inflammatoires, analgésiques et antimigraineuses.
Ces propriétés sont illustrées ci-après dans la partie expérimentale. Elles justifient l'utilisation des compositions ci-dessus décrites, à titre de médicament.
C'est pourquoi l'invention a aussi pour objet les compositions d'un extrait de plantes du genre Tanacetum et d'un extrait de plante du genre Salix, pour leur utilisation dans une méthode de traitement thérapeutique du corps humain ou animal, c'est-à-dire à titre de médicament. Les médicaments selon la présente invention trouvent leur emploi par exemple dans le traitement tant curatif que préventif des rhumatismes, des pathologies anti-inflammatoires, des pathologies vasculaires notamment de l'hypertension artérielle ou des spasmes vasculaires et des pathologies cardiaques, notamment des tachycardies. Ils trouvent aussi leur emploi dans le traitement tant curatif que préventif des migraines.
La dose usuelle, variable selon le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 100 mg à 1000 mg par jour par voie orale chez l'homme de parties aériennes, séchées et broyées, de Tanacetum parthenium avec de 300 mg à 1000 mg d'écorce, séchée et broyée, de Salix alba et avec 0,05 mg à 2,50 mg de cuivre à l'état d'ions cuivriques, pendant 7 à 30 jours pour le traitement curatif ou préventif des migraines.
L'invention a aussi pour objet les compositions pharmaceutiques qui renferment au moins une composition précitée, à titre de principe actif.
Dans ces compositions, le principe actif est avantageusement présent à des doses physiologiquement efficaces ; les compositions précitées renferment notamment une dose anti-migraineuse efficace d'au moins un principe actif ci-dessus. A titre de médicaments, les compositions ci-dessus peuvent être incorporées dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les caramels, les suppositoires ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
La présente invention a encore pour objet un procédé de préparation d'une composition ci-dessus décrite, caractérisé en ce que l'on mélange, selon des méthodes connues en elles mêmes, le ou les principes actifs avec des excipients acceptables, notamment pharmaceutiquement acceptables.
L'invention a aussi pour objet l'utilisation d'une composition ci- dessus, pour l'obtention d'un médicament destiné à une utilisation en tant qu'anti-migraineux, c'est à dire pour le traitement de la migraine, ainsi que pour l'obtention d'un médicament destiné à une utilisation en tant qu'anti- inflammatoire.
Une composition ci-dessus décrite peut aussi se présenter sous la forme d'un complément alimentaire ou d'un produit diététique ou phytothérapeutique. Sous ces formes, elle peut se présenter sous les formes courantes des compositions pharmaceutiques, notamment celles destinées à un usage « grand public ».
Toutes les compositions ci-dessus peuvent avantageusement être associées à un autre principe actif choisi dans le groupe constitué par les analgésiques, les antipyrétiques, les antibiotiques, les anti-inflammatoires, les corticoïdes, les antiviraux et les médicaments des pathologies cardio- vasculaires.
Les exemples qui suivent illustrent la présente invention.
EXEMPLE 1
On a préparé des gélules répondant à la formule
Poudre lyophilisée d'extrait hydro alcoolique d'écorce de Saule blanc
(origine BIOSPHERE 99 référence BIO 3021) 100 mg Poudre lyophilisée d'extrait hydro alcoolique de parties aériennes de Grande Camomille
(origine BIOSPHERE 99 référence BIO 3010) 100 mg
Gluconate de cuivre 1 ,428 mg
Le gluconate de cuivre renferme 14% d'ions Cu++ soit 0,20 mg de Cu++.
EXEMPLE 2
On a préparé des gélules répondant à la formule
Poudre lyophilisée d'extrait hydro alcoolique d'écorce de Saule blanc
(origine BIOSPHERE 99 référence BIO 3021) 100 mg Poudre lyophilisée d'extrait hydro alcoolique de parties aériennes de Grande Camomille
(origine BIOSPHERE 99 référence BIO 3010) 100 mg
Gluconate de zinc 2,000 mg Gluconate de magnésium 150 mg
EXEMPLE 3
On a préparé des comprimés répondant à la formule
Poudre lyophilisée d'extrait hydro alcoolique d'écorce de Saule blanc (origine BIOSPHERE 99 référence BIO 3021) 150 mg
Poudre lyophilisée d'extrait hydro alcoolique de parties aériennes de Grande Camomille
(origine BIOSPHERE 99 référence BIO 3010) 150 mg
Gluconate de cuivre 1,500 mg
EXEMPLE 4
On a préparé des ampoules buvables répondant à la formule
Poudre lyophilisée d'extrait hydro alcoolique d'écorce de Saule blanc (origine BIOSPHERE 99 référence BIO 3021) 1% p/v
Poudre lyophilisée d'extrait hydro alcoolique de parties aériennes de Grande Camomille
(origine BIOSPHERE 99 référence BIO 3010) 1% p/v
Excipient qsp 10 ml
EXEMPLE 5
On a préparé une crème répondant à la formule
Poudre lyophilisée d'extrait hydro alcoolique d'écorce de Saule blanc
(origine BIOSPHERE 99 référence BIO 3021) 1% p/v Poudre lyophilisée d'extrait hydro alcoolique de parties aériennes de Grande Camomille
(origine BIOSPHERE 99 référence BIO 3010) 1% p/v
Gluconate de cuivre 0,05 % Excipient qsp 10 ml
ETUDE PHARMACOLOGIQUE
1. Test d'activité anti-inflammatoire On a utilisé l'oedème podal induit par la carragénine pour évaluer l'activité anti-inflammatoire des produits testés.
Protocole opératoire :
Les produits ont été testés sur des rats mâles et des rats femelles Ico (Sprague Dawley) d'environ 250 g fournis par la Société IFFA-CREDO. Les produits testés ont été mis en suspension dans de l'hydroxypropyle méthyle cellulose (HPMC).
On a administré aux animaux par voie orale un volume de 5 ml par kg de poids corporel, selon le protocole figurant dans le tableau ci-dessous.
Figure imgf000010_0001
Les animaux témoins ont reçu soit le placebo (T+), c'est à dire l'HPMC seul, soit l'indométhacine (T-) par voie orale.
Le traitement a eu lieu deux heures avant l'expérience. Une heure- après l'administration orale du produit à tester, tous les animaux ont reçu par injection 0,2 ml d'une solution à 2% de carragénine (Satia) dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % dans la patte postérieure droite (T0).
On a mesuré le volume podal de chaque rat en utilisant un pléthysmomètre. L'oedème podal de chaque animal a été mesuré aux temps T0l T0+ 60 minutes, T0+ 120 minutes, T0+ 240 minutes.
Les résultats ont été exprimés en pourcentages moyens d'inflammation comparativement aux valeurs témoins (T+) avant le traitement et à chacun des temps de mesure ainsi qu'en pourcentage de réduction de l'oedème versus un témoin avant le traitement et à chacun des temps de mesure.
Les résultats obtenus sont les suivants :
RESULTATS
% d'inflammation après 1h, 2h et 4h de traitement
(% par rapport au témoin (T+))
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000012_0001
« - »signifιe qu'il a eu réduction de l'inflammation
« + » signifie qu'il y a eu augmentation de l'inflammation
Conclusions
L'extrait de Salix alba seul n'a pas d'effet sur l'inflammation induite par la carragénine.
L'extrait de Tanacetum parthenium seul réduit légèrement l'inflammation (seulement pendant les deux premières heures après l'administration mais cet effet s'estompe progressivement).
De manière inattendue, l'administration de Salix alba (50%) et de Tanacetum parthenium (50%) en présence de métal diminue de façon importante l'oedème induit par la carragénine à partir de la deuxième heure après le traitement. L'activité anti-inflammatoire se manifeste après la première heure de traitement et continue au delà des quatre heures de la durée du test ce qui montre une activité durable dans le temps.
2. Etude de l'activité anti-migraineuse Les propriétés anti-migraineuses des compositions de la présente demande ont été évaluées en étudiant la capacité du produit à se fixer sur les récepteurs β impliqués dans le processus de la migraine. La fixation des produits testés aux récepteurs β a été évaluée selon la technique décrite par Abrahamson et al. dans "Biochemical Pharmacology, Vol. 37, N° 2, page 203-208, (1988).
Les membranes cellulaires ont été préparées en utilisant un morceau de tissu de coeur de rat pour l'analyse des récepteurs β1 et de tissu de poumons de cobaye pour les récepteurs β2. Les tissus ont été homogénéisés dans une centrifugeuse à 45000 tours par minute pendant 5 minutes. Après centrifugation, le culot membranaire a été dilué dans le tampon Tris 20 mM, (Tris-HCI dans 154 mM NaCI et 2 mM MgCI2, pH 7,5 à 4°C) pour obtenir une concentration proteique de 0,6 mg/ml à 2 mg/ml pour les suspensions utilisées dans l'expérimentation avec les radioligands en présence de 100 μl de Guanosine Triphosphate.
Le composé de référence pour le récepteur β1 a été l'aténolol et pour le récepteur β2 le composé ICI 118.551. Le radioligand utilisé tant pour le récepteur β1 que pour le récepteur β2 a été le [3H](-)CGP 12.177 à la concentration de 0,5 nM pour le premier et de 0,4 nM pour le second., et le ligand non-spécifique l'alprénolol (50 μM). La durée d'incubation a été de 20 mn à 25°C dans les deux cas.
Protocole opératoire : On a procédé comme suit :
100 mg d'extrait lyophilisé de S. alba et de T. parthenium ont été mélangés à 1 ml d'eau distillée (dilution 1:10) et préparés en double. Les tubes ont été centrifugés à 500 g pendant 5 minutes. Les surnageants ont été collectés et utilisés comme solution-mère pour les expériences suivantes. La solution de l'association de S. alba et T. parthenium + cuivre a été préparée par mélange de 0,5 ml de solution de S. alba avec 0,5 ml de solution de T. parthenium et avec 0,933 mg de gluconate de cuivre et le tout a été mélangé. Pour continuer les études, toutes les solutions ont été diluées à 10% pour être utilisées (dilution finale 1/100). Toutes les expériences ont été réalisées en double.
Le pourcentage d'inhibition des radioligands spécifiques, obtenu pour le récepteur étudié, a été déterminé et exprimé comme le pourcentage d'inhibition en comparaison avec l'aténolol (β1) et à l'ICI-118551 (β2) qui représentent les composés de référence.
RESULTATS
Figure imgf000014_0001
Conclusions
L'extrait de S. alba a quelque affinité avec les récepteurs β1 (-48%) et β2 (-42%). L'extrait de T. parthenium montre une plus forte affinité pour les récepteurs β1 (-86%) et β2 (-95%). La solution contenant l'association de S. alba et de T. parthenium avec du cuivre inhibe fortement les récepteurs β1 (-
93%) et β2 (-97%).
L'association de S. alba et de T. parthenium avec le métal a la capacité d'inhiber presque à 100 % les récepteurs β, impliqués dans la physiopathologie de la migraine.
3. Test d'activité analgésique 50 souris mâles de 20-24 g fournies par la Société IFFA-CREDO (France) ont été réparties dans 5 lots. Les produits étudiés ont été administrés :
- par voie orale trente minutes avant l'injection de la phénylbenzoquinone (PBQ) : (PBQ 20 mg + alcool 5 ml + eau qsp 100 ml). - par voie intrapéritonéale à raison de 0,20 ml par souris.
Les produits à tester ont été mis en suspension dans l'excipient HPMC (Hydroxy Propyl Méthyl Cellulose).
Les animaux ont été traités comme ci-dessous :
Figure imgf000015_0001
L'aspirine a été utilisée en tant que produit analgésique de référence.
La PBQ induit les crampes abdominales indiquant l'intensité de la douleur. Le nombre de crampes par souris a été mesuré 1 h et 2 h après l'administration du produit testé (30 mn et 1h30 après l'injection de la PBQ).
RESULTATS
Les résultats sont exprimés en pourcentage :
Nombre de crampes du lot témoin - Nombre de crampes du lot traité x 100 Nombre de crampes du lot témoin Tableau de résultats : nombre de crampes sur une période de 10 minutes
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000017_0001
Conclusions
- L'aspirine utilisée comme un produit analgésique de référence diminue les crampes abdominales induites par l'injection de la PBQ de 33% et 55%
5 respectivement 60min. et 120 min. après l'administration.
- L'extrait seul de Salix alba à dose de 150mg/kg réduit légèrement le nombre de crampes (de 13% et 15% respectivement après 1h et 2h).
- L'extrait seul de Tanacetum parthenium n'a aucun effet pendant la première heure de traitement ; par contre il montre une légère activité analgésique (de
10 11%) à T = 2h.
- l'association d'extrait de Salix alba (50%), d'extrait de Tanacetum parthenium (50%) et de cuivre procure une forte augmentation des effets analgésiques des deux extraits testés seuls.
Ces résultats montrent que, bien que Salix alba seul ou Tanacetum parthenium 15 seul n'aient pas d'activité analgésique, leur association avec du cuivre (Cu++) procure un intéressant effet analgésique.
4. Etude toxicologique
On a évalué la toxicité aiguë de la combinaison Extrait sec d'écorce de Saule blanc (S. alba) - Extrait sec de Grande Camomille (T. parthenium) - 20 Gluconate de cuivre dans les proportions suivantes : 15g - 15g - 142,8 mg (5g dans 20 ml d'eau) chez le rat Ico (Sprague Dawley) par voie orale à la dose de
2 ml/kg administrée en dose unique. Les examens de morbidité ont été réalisés
15 mn, 1 , 2 et 4 heures après l'intubation puis quotidiennement jusqu'au jour
14. 25 La dose létale 50 (DL 50) du produit testé est supérieure à 2g/kg par voie orale chez le rat.

Claims

REVENDICATIONS
1. Une composition d'un salicoïde et d'un parthénoïde, ou de plantes ou d'extraits de plantes contenant ces deux principes actifs.
2. Une composition selon la revendication 1 caractérisée en ce qu'elle renferme en outre un métal choisi parmi le cuivre, le zinc ou le magnésium à l'état d'oligo-élément, ou de la riboflavine.
3. Une composition selon la revendication 1 ou 2 caractérisée en ce qu'elle renferme une plante du genre Tanacetum et une plante du genre Salix.
4. Une composition selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que les extraits utilisés sont des extraits secs de parties de plantes, séchées et broyées.
5. Une composition selon la revendication 1 , pour son utilisation dans une méthode de traitement thérapeutique du corps humain ou animal.
6. Une composition selon l'une des revendications 2 à 4, pour son utilisation dans une méthode de traitement thérapeutique du corps humain ou animal.
7. Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle renferme à titre de principe actif une composition telle que définie à la revendication 1 , ainsi qu'un excipient pharmaceutiquement acceptable.
8. Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle renferme à titre de principe actif l'une au moins des compositions telles que définies à l'une quelconque des revendications 2 et 3, ainsi qu'un excipient pharmaceutiquement acceptable.
9. Utilisation d'une composition telle que définie à la revendication 1 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la migraine.
10. Utilisation d'une composition telle que définie à l'une des revendications 2 à 4 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la migraine.
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