WO1998035671A1

WO1998035671A1 - Medicaments pour lutter contre le parkinsonisme

Info

Publication number: WO1998035671A1
Application number: PCT/JP1998/000517
Authority: WO
Inventors: Masaya Kato; Hiroshi Iwata; Hiroshi Narita; Taiichi Katayama
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co., Ltd.
Priority date: 1997-02-14
Filing date: 1998-02-06
Publication date: 1998-08-20
Also published as: AU5781098A; JPH10226646A; JP3865450B2

Description

明細書パーキンソニズ厶治療剤

技術分野

本発明は、パーキンソニズム治療剤に関する。さらに詳しくは、パーキンソニズ厶に対して単独もしくはレポドパとの併用で有効な治療剤が提供される。背景技術

パーキンソン病およびパーキンソン症候群（以下、パーキンソニズムと総称する）の治療は、これまでドパミンの前駆体であるレポドパ（L一 3 , 4—ジヒドロキシフエ二ルァラニン； L— D O P A) の投与を中心に行われてきた。レボドパは、ドパミンと異なり血液脳関門を通過でき、脳内でドパミンに変換され、パ一キンソニズムの症状を改善することが知られている。

しかし、投与されたレポドパのほとんどは末梢組織で急速にドパミンに変換され、脳内に取り込まれるレポドパの量が少ないことから、脳線条体で不足したドパミンを補充するためにはレポドパの大量投与が必須とされている。また、レポドパは消化器症状（悪心、嘔吐等）、循環器症状（起立性低血圧等）、精神症状 (興奮、不穏等）、神経症状（異常不随意運動等）等の副作用を発現するという問題があり、レポドパに替わるパーキンソニズム治療剤、またはレポドパ投与量を軽減させる併用剤の開発が期待されている。発明の開示

本発明の課題は、パーキンソニズムに対して単独投与でも有効な薬理作用を有するパーキンソニズム治療剤、並びにレポドパの併用剤としてパーキンソニズムの治療に有効なレポドパ作用増強剤を提供することにある。この技術的課題は請求項に記載の態様により解決される。本発明は、抗うつ作用を有することが知られているナフチルォキサゾリドン誘導体（特開平 5— 1 5 5 7 7 2号公報）の中に、意外にも本発明の課題を解決しえる薬理作用を有する化合物が存在することを見いだした点に基づくものである o

1つの態様において、本発明は、一般式（ 1 )

(式中、 R ¹ はシクロアルキル基で置換されていてもよい低級アルキル基、 R ² は低級アルキル基を表す。）で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分とするパーキンソニズム治療剤に関する。

別の態様において、本発明は、一般式（ 1 ) で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分とするレポドパ作用増強剤に関する。

さらに別の態様において、本発明は、一般式（ 1 ) で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩の治療上有効な量をパーキンソニズムの患者に投与するパ —キンソニズムの治療方法に関する。

さらに別の態様において、本発明は、一般式（1 ) で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩をレポドパの投与を受けている患者に投与してレポドパ作用を増強させる方法に関する。

さらに別の態様において、本発明は、パーキンソニズ厶の治療に有効な医薬を製造するための一般式（ 1 ) で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩の使用に関する。発明を実施するための最良の形態

一般式（ 1 ) において、 R ¹ はシクロアルキル基で置換されていてもよい低級アルキル基を表す。シクロアルキル基としては炭素数 3〜 6のものが好ましく、特にシクロプロピル基が好ましい。低級アルキル基としては炭素数 1〜 6が挙げられ、好ましくは炭素数 1〜4、特にメチル基が好ましい。 R ² は低級アルキル基を表し、炭素数 1〜 6が好ましく、好ましくは炭素数 1〜 4、特にメチル基が好ましい。一般式（ 1 ) の化合物には、光学異性体が存在するが、本発明ではいずれの異性体であつてもよく又はその混合物であつてもよい。

一般式（ 1 ) の化合物の好適例を具体的に挙げると、 R ¹ がシクロプロピル基で置換された低級アルキル基である化合物が好ましく、この場合、さらに R ² がメチル基である化合物が好ましい。即ち、例えば（R ) — 3— 〔6— （シクロプ口ピルメトキシ）一 2—ナフチル〕 — 5 —メトキシメチルー 2 —ォキサゾリドンが好適例として挙げられる。その他にも、（R ) - 3 - 〔6— （n—プロポキシ ) 一 2 一ナフチル〕一 5 —メトキシメチルー 2—ォキサゾリドン、（R ) - 3 - 〔6— （n—ブトキシ）一 2 —ナフチル〕一 5—メトキシメチルー 2 —ォキサゾリドン、（R ) — 3— （ 6 —エトキシー 2 —ナフチル）一 5 —メトキシメチル一 2—ォキサゾリドン等の化合物も好適なものとして挙げられる。本発明で用いる一般式（ 1 ) の化合物は、既知物質であり、例えば特開平 3— 2 1 8 3 6 7号公報に記載の方法により容易に合成することができる。特開平 3— 2 1 8 3 6 7号公報（欧州特許出願公開 0 4 2 5 2 0 9 ) は参照により本明細書に含められる。一般式（ 1 ) の化合物は、遊離の形でもまたその薬理的に許容し得る塩の形でも本発明の治療剤またはレポドパ作用増強剤として用いることができる。薬理的に許容し得る塩としては、特に限定されるものではないが、無機又は有機塩基との塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩の如きアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩の如きアルカリ土類金属塩、アンモニゥム塩等、あるいは無機又は有機酸付加塩、例えば塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等があげられる。

本発明の治療剤およびレポドパ作用増強剤は、前記のような一般式（ 1 ) の化合物又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分とするものであり、次のようなラットおよびマウスを用いた各種の薬理実験によりパーキンソニズム治療薬として単独投与で、あるいはレポドパとの併用時にはレポドパ作用増強剤として、有効な薬理作用を有することが示されている。このことから、本発明の治療剤およびレボドパ作用増強剤は、哺乳動物のパーキンフニズム治療剤として有用であり、これによりパーキンソニズムの効果的な治療方法、レポドパ作用の増強方法が提供される。特に、レポドパ作用増強剤として使用する場合は、レポドパの投与を受けている患者のレポドパ投与量を軽減させることが期待できるので有用である

( 1 ) 脳線条体内ドパミン量の増加作用、レポドパ増強作用

脳内のドパミン量を増加させる薬物またはレポドパの作用を増強させる薬物は

、パーキンソニズ厶の治療に有効であると考えられているが、一般式（ 1 ) の化合物は、いずれの作用も有することから、パーキンソニズムの治療に有効であると考えられる。

即ち、一般式（ 1 ) の化合物は、脳線条体内ドパミン量の増加作用によりパーキンソニズム治療剤として単独投与でも有用であると共に、レポドパ増強作用によりレポドパ作用増強剤として使用できるのでパーキンソニズムの治療に有効であると考えられる。

( 2 ) 低圧低酸素状態での延命効果

パーキンソニズ厶は神経細胞の変性 ·脱落を伴う疾患であるため、神経細胞保護作用を有する化合物を投与することにより、パーキンソニズムの進行を防ぐ作用が期待される。一般式（ 1 ) の化合物は、低圧低酸素状態で延命効果が認められており、神経細胞保護作用を有するものと考えられるので、この点からもパーキンソニズムの治療剤として有効であると考えられる。

( 3 ) レセルピン誘発無動症拮抗作用

レセルピンに誘発される無動症はパ一キンソニズムの無動と関連があると考えられている。一般式（ 1 ) の化合物は、レセルピンに誘発される無動症に対して強い拮抗作用を示し、その作用はパーキンソニズム治療剤として用いられている塩酸アマン夕ジン、塩酸デプレニル等の作用よりも強力であることから、パ一キンソニズム治療剤として有効であると考えられる。

本発明の治療方法およびレポドパ作用の増強方法における本発明の化合物の投与量は、その治療を必要としているパーキンソニズムの患者の年齢 ·体重■状態あるいは疾患の程度などにより異なるが、一般式（ 1 ) の化合物又はその薬理的に許容し得る塩を通常 1 日当たり 0 . 0 1〜2 5 O m g Z k g投与する。本発明の治療剤およびレポドパ作用増強剤は、経口的にも非経口的にも投与することができる力とりわけ、経口的に投与するのが好ましい。

経口投与する場合の剤形は、錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤の如き固形剤であってもよく、溶液、懸濁液の如き液剤であってもよく、経口投与に適した医薬担体と共に、医薬製剤として使用することができる。かかる医薬担体としては、例えば、結合剤（シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガント、ポリビニルピロリドン等）、賦形剤（乳糖、砂糖、コーンスターチ、リン酸力リウム、ソルビット、グリシン等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ等）、崩壊剤（バレイショデンプン等）及び湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウム等）があげられる。

一方、非経口投与する場合の剤形は、例えば、注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液等を用いて、注射剤や点滴注射剤とするのが好ましい。また、一般式（ 1 ) の化合物は、毒性が極めて低く、マウス（S I c ： d dY 系、雄性） 5匹に本発明の有効成分である（R) — 3— 〔6 - （シクロプロピルメトキシ）一 2—ナフチル〕一 5—メトキシメチル— 2—ォキサゾリドン 2 / kgを経口投与し、 2週間観察したが、死亡例は観察されなかった。また、その薬理作用は顕著であり、後述の実施例で示すようにパーキンソニズムに対する治療剤として使用されている塩酸アマンタジン及び塩酸デプレニルと比較してより際立った効果を示すので、パーキンソニズム治療剤またはレボドパ作用増強剤として有用性が高い。

なお、本明細書において、パーキンソニズムとは前記のようにパーキンソン病とパーキンソン症候群の総称である。以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例によりなんら限定されるものではない。

なお、各実施例で用いる本発明化合物である（R) - 3 - 〔6— (シクロプロピルメトキシ）一 2—ナフチル〕一 5—メトキシメチルー 2—ォキサゾリドンは、特開平 3— 2 1 8 3 67号公報の実施例 2 7の記載に従って合成した。また、比較対照薬としては、パーキンソニズム治療剤として使用されている塩酸アマン夕ジン及び塩酸デプレニルを用いた。

実施例 1

ラット脳線条体内ドパミン量の増加作用

本発明化合物の（R) - 3 - 〔6— （シクロプロピルメトキシ） — 2—ナフチル〕一 5—メトキシメチル— 2—ォキサゾリドンを 0. 5%カルボキシメチルセルロース Na (CMC. Na、和光純薬工業社製）に懸濁し、 1 OmgZkgの用量で、 1群 8匹の S 1 c ： SD系雄性ラット（ 1 0週齢、日本エスエルシー社 ) に経口投与した。投与 2時間後に脳組織を摘出し、線条体を分割採取し、脳線条体内ドパミン量を高速液体クロマトグラフィ一—電気化学的検出法で測定した

。比較対照薬として塩酸デプレニルを用い、 1 Omg/kgの用量で同様にして経口投与の 4時間後に脳線条体を採取してドパミン量を測定した。対照群として薬物を含有しない 0. 5 %の CMC. Naを同様に投与した。

その結果、表 1に示すように、本発明化合物は脳線条体ドパミン量を対照群と比較して約 1 5%増加させた。塩酸デプレニルはドパミン量に影響を与えなかつた。表 1

* ： ρ < 0. 0 5 実施例 2

レポドパ増強作用

1群 1 0匹の CD— 1系雄性マウス（5週齢、チャールズリバ一 · ジャパン社 ) に本発明化合物の（R) - 3 - 〔6— （シクロプロピルメトキシ）一 2—ナフチル〕 — 5—メトキシメチル— 2—ォキサゾリドンまたは比較対照薬の塩酸デブレニルを経口投与し、その 6 0分後レポドパ（L— 3, 4—ジヒドロキシフエ二ルァラニン：シグマ社） 1 5 Omg/k gを腹腔内投与した。さらにその 3 0分後から 20分間、興奮行動出現の有無を観察し、以下の式に基づいてレポドパ増強率（％) を算出した。被検薬が 5 0%のレポドパ増強率を与える用量を ED₅₀ とし、プロビットモデルを想定して ED₅。値及び 95 %信頼限界を算出した。レポドパ増強率（％) = 1 0 0 X (その群で興奮行動を示した個体数 1 0) なお、レポドパは、生理食塩水に溶解し、 1 Om lZkgの用量で腹腔内投与した。本発明化合物は 0. 5% カルボキシメチルセルロース Na (CMC. Na, 和光純薬工業社製）に懸濁し、 1 OmlZkgの用量で経口投与した。比較対照薬の塩酸デプレニルは蒸留水に溶解して 1 0m l /k gの用量で経口投与した。また、対照群として薬物を含有しない 0. 5 %CMC. Naを同様にして投与した。

その結果、本発明化合物投与群では興奮行動がみられ、その ED₅。値は 5. 9 Omg/kgであり、レポドパ増強作用が認められた。一方、塩酸デプレニルではレポドパ増強作用は弱く、その ED₅。値は 1 0 OmgZk gより大きかった。また対照群では興奮行動はみられなかった。実施例 3

低圧低酸素状態での延命効果

1群 1 0匹の CD— 1系雄性マウス（5週齢、チャールズリバ一 · ジャパン社 ) に本発明化合物の（R) - 3 - 〔6— （シクロプロピルメトキシ） —2—ナフチル〕一 5—メトキシメチル一 2—ォキサゾリドンを経口投与 ( 1 0 Omg/k g) し、その 30分後にマウスを低圧低酸素状態（ 1 70〜1 72mmHg) のチャンバ一内に入れ、体動 ·呼吸が認められなくなるまでの時間（生存時間）を測定した。対照群として薬物を含有しない 0. 5 %CMC. Naを同様にして投与した。

その結果、本発明化合物は生存時間を対照群に比して約 28%延長した（p< 0. 05) 。一般に中枢抑制作用を発現する薬物は、その発現用量において延命効果（神経細胞保護作用）を示すことが知られているが、中枢抑制作用に基づく神経細胞保護作用は臨床では危険を伴い、使用は制限されている。本発明化合物が中枢抑制の認められない用量において延命効果を示したことは、本発明化合物が臨床においてパーキンソニズムのような神経脱落を伴う疾患に対して有用な神経細胞保護作用を有する可能性を示唆するものである。実施例 4

レセルピン誘発無動症拮抗作用

Wo rmsらの方法〔J. Ph a rm. Exp. Th e r. , 24 0, 24 1 - 24 9 ( 1 9 8 7 ) ) に準じて、以下のような方法で行った。 1群 1 0匹の C D— 1系雄性マウス（5週齢、チャールズリバ一 · ジャパン社）に本発明化合物の（R) — 3— 〔6— （シクロプロピルメトキシ）一 2—ナフチル〕一 5—メトキシメチルー 2—ォキサゾリドンを経口投与し、その直後レセルピンを腹腔内投与（5mgZkg) した。無動症はレセルピン投与 2時間後に、白紙上に描いた直径 9. 5 cmの円の中央に動物を置いたとき円内に 1 5秒以上留まれば陽性と判定した。無動症に対する作用は、症状の発現を 5 0 %の動物において抑制する用量を ED₅。値とし、プロビットモデルを用いて ED₅₀値を求めた。また、比較対照薬として塩酸アマン夕ジンおよび塩酸デブレニルを用い、同様にして試験を行った。

なお、レセルピン（シグマ社製）は特公昭 32 - 1 1 4 5号公報記載の方法に従い、注射液を調製し 1 0m 1 /kgの用量で腹腔内投与した。すなわち、レセルビン 25 Omgに 1 %正燐酸 1 6. 2 c cとプロピレングリコール 1 2. 5 g 及び蒸留水 50 c cを加え、次いでべンジルアルコール 5. 0 gと蒸留水を追加して全量を 5 0 0 c cとした。また、本発明化合物は 0. 5% カルボキシメチルセルロース Na (CMC. Na, 和光純薬工業社製）に懸濁し、塩酸アマン夕ジンおよび塩酸デプレニルは蒸留水に溶解し、いずれも 1 Om l Zkgの用量で経口投与した。用量は全てフリー体の重量として表した。

その結果、塩酸アマン夕ジンの ED₅。は 42. SmgZkgであり、塩酸デブレニルの ED₅₀は 1 4. 4mgZkgであるのに対し、本発明化合物の ED₅₀は 3. 3mgZkgであり、いずれの比較対照薬よりも強力であったことからレセルビン誘発無動症に対する優れた拮抗作用が認められた。均等物

当業者であれば、単なる日常的実験手段により、本明細書に記載された発明の具体的態様に対する多くの均等物を認識し、あるいは確認することができるであろう。そのような均等物は下記クレームの範疇に含まれるものである。産業上の利用可能性

本発明により、パーキンソニズムに対して単独もしくはレポドパとの併用で有効な治療剤が提供される。特に本発明の治療剤は、脳線条体内ドパミン量の増加作用、レポドパ増強作用、低圧低酸素状態での延命効果、さらにレセルピン誘発無動症拮抗作用を有しており、パーキンソニズムの治療に優れた薬理作用を発揮する。また、本発明により、レポドパとの併用剤としてパーキンソニズ厶の治療に有効なレポドパ作用増強剤が提供される。

Claims

1 . -般式（ 1 ) ：

請

(式中、 R ¹ はシクロアルキル基で置換されていてもよい低級アルキル基、 R ² は低級アルキル基を表す。）で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩を囲

有効成分とするパーキンソニズム治療剤。

2 . R ¹ がシクロプロピル基で置換された低級アルキル基である請求項 1記載のパーキンソニズム治療剤。

3 . 有効成分が（R) - 3 - 〔6— （シクロプロピルメトキシ）一 2—ナフチル〕 — 5—メトキシメチル— 2—ォキサゾリドンである請求項 1記載のパーキンソニズム治療剤。

-般式（ 1 ) ：

(式中、 R ¹ はシクロアルキル基で置換されていてもよい低級アルキル基、 R ² は低級アルキル基を表す。）で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分とするレポドパ作用増強剤。

5. R¹ がシクロプロピル基で置換された低級アルキル基である請求項 4記載のレポドパ作用増強剤。

6. 有効成分が（R) — 3— 〔6— (シクロプロピルメトキシ）一 2—ナフチル〕一 5—メトキシメチル— 2—ォキサゾリドンである請求項 4記載のレポドパ作用増強剤。

-般式（ 1 )

(式中、 R¹ はシクロアルキル基で置換されていてもよい低級アルキル基、 R² は低級アルキル基を表す。）で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩の治療上有効な量をパーキンソニズムの患者に投与することを含むパーキンソニズムの治療方法。

8. R¹ がシクロプロピル基で置換された低級アルキル基である請求項 7記載の治療方法。

9. 有効成分が（R) - 3 - 〔6— (シクロプロピルメトキシ）一 2—ナフチル〕 — 5—メトキシメチルー 2—ォキサゾリドンである請求項 7記載の治療方法 1 0 -般式（ 1 ) ：

.OFT

(式中、 R¹ はシクロ了ルキル基で置換されていてもよい低級アルキル基、 R² は低級アルキル基を表す。）で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩のレポドパ作用増強に有効な量をレポドパ投与患者に投与することを含む、レポドノ、'投与患者におけるレボドパ作用を増強させる方法。

1 1. R¹ がシクロプロピル基で置換された低級アルキル基である請求項 1 0 記載の方法。

1 2. 有効成分が（R) — 3— 〔6— (シクロプロピルメトキシ）一 2—ナフチル〕一 5—メトキシメチル— 2—ォキサゾリドンである請求項 1 0記載の方法

1 3. パーキンソニズムの治療に有効な医薬を製造するための、一般式（ 1 )

(式中、 R¹ はシクロアルキル基で置換されていてもよい低級アルキル基、 R² は低級アルキル基を表す。）で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩の使用。

1 4. R】がシクロプロピル基で置換された低級アルキル基である請求項 1 3 記載の使用。

1 5 . 有効成分が（R ) - 3 - 〔6— （シクロプロピルメトキシ） — 2—ナフチル〕 — 5 —メトキシメチルー 2 —ォキサゾリドンである請求項 1 3記載の使用