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WO1998034909A1 - Composes biaromatiques, compositions les contenant et utilisations - Google Patents

Composes biaromatiques, compositions les contenant et utilisations Download PDF

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WO1998034909A1
WO1998034909A1 PCT/FR1998/000248 FR9800248W WO9834909A1 WO 1998034909 A1 WO1998034909 A1 WO 1998034909A1 FR 9800248 W FR9800248 W FR 9800248W WO 9834909 A1 WO9834909 A1 WO 9834909A1
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tetrahydro
tetramethyl
radical
acid
naphthyl
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PCT/FR1998/000248
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Jean-Michel Bernardon
Original Assignee
Centre International De Recherches Dermatologiques Galderma (C.I.R.D. Galderma)
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Definitions

  • the invention relates, as new and useful industrial products, to biaromatic compounds. It also relates to the use of these new compounds in pharmaceutical compositions intended for use in human or veterinary medicine, or even in cosmetic compositions.
  • the compounds according to the invention have a marked activity in the fields of cell differentiation and proliferation, and find applications more particularly in the topical and systemic treatment of dermatological conditions linked to a keratinization disorder, dermatological conditions (or others) with an inflammatory and / or immunoallergic component, and dermal or epidermal proliferations, whether benign or malignant.
  • These compounds can also be used in the treatment of degenerative diseases of the connective tissue, to fight against aging of the skin, whether photoinduced or chronological, and to treat scarring disorders. They also find an application in the ophthalmological field, in particular in the treatment of corneopathies.
  • the compounds according to the invention can also be used in cosmetic compositions for body and hair hygiene.
  • R-1 represents (i) the radical -CH 3
  • Y represents a radical chosen from the radicals of formulas (a) to (c) below:
  • Ar represents a radical chosen from the radicals of formulas (d) to (g) below:
  • X represents a radical chosen from the radicals of formulas (h) to (p) below which can be read from left to right or vice versa,
  • R2 and R3, identical or different, represent an atom or a radical chosen from:
  • R4 and Rg identical or different, represent a hydrogen atom, a halogen atom, a linear or branched alkyl radical having from 1 to 20 carbon atoms, or a radical -OR5,
  • R5 identical or different, represents a hydrogen atom, a lower alkyl radical or a -COR-J Q radical,
  • R ⁇ represents an atom or a radical chosen from:
  • R7, R'7 and Rg identical or different, represent a hydrogen atom or a lower alkyl radical
  • n 0, 1 or 2
  • R-J O represents a lower alkyl radical
  • Rj -j represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl radical having from 1 to 20 carbon atoms, an alkenyl radical, a mono or polyhydroxyalkyl radical, an aryl or aralkyl radical, optionally substituted, or a sugar residue or an amino acid or peptide residue.
  • R 'and R ", identical or different, represent a hydrogen atom, a lower alkyl radical, a mono or polyhydroxyalkyl radical, an optionally substituted aryl radical or a residue of amino acid or of peptide or of sugar or taken together form a heterocycle,
  • the compounds according to the invention are in the form of salts, by addition of an acid, they are pharmaceutically or cosmetically acceptable salts obtained by addition of a mineral or organic acid, in particular hydrochloric, sulfuric acid , acetic, citric, fumaric, hemisuccinic, maleic and mandelic.
  • a mineral or organic acid in particular hydrochloric, sulfuric acid , acetic, citric, fumaric, hemisuccinic, maleic and mandelic.
  • a base they are preferably salts of an alkali or alkaline earth metal or also of zinc or of an organic amine.
  • the alkyl radicals having from 1 to 20 carbon atoms mention may advantageously be made of methyl, ethyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, hexyl, octyl, nonyl, 2-ethyl-hexyl and dodecyl radicals .
  • these radicals Preferably, these radicals have from 1 to 12 carbon atoms.
  • the alkyl radical generally comprises from 1 to 10 carbon atoms, preferably from 1 to 6 carbon atoms. Mention may be made, as lower alkyl radical, of the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, tert-butyl and hexyl radicals.
  • alkenyl radical is meant a radical having from 2 to 20 linear or branched carbon atoms comprising one or more double bonds.
  • alkenyl radicals a radical containing from 2 to 5 carbon atoms and having one or more ethylenic unsaturations is preferred, such as more particularly the allyl radical.
  • monohydroxyalkyl or polyhydroxyalkyl radical is meant a radical containing from 1 to 6 carbon atoms and from 1 to 5 hydroxyl groups.
  • a radical preferably containing 1 or 3 carbon atoms is preferred, in particular the hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 2 or 3-hydroxypropyl radicals.
  • a radical having 3 to 6 carbon atoms and from 2 to 5 hydroxyl groups is preferred, such as the 2,3-dihydroxypropyl, 2,3,4-trihydroxybutyl, 2,3,4,5 radicals -tetrahydroxypentyle or the rest of pentaerythritol.
  • a phenyl, thiophene or pyridine radical is preferred, optionally substituted with at least one halogen atom, a hydroxyl radical, an alkyl radical, a nitro function, a methoxy group or an optionally substituted amine function.
  • the optionally substituted phenyl radical is preferred.
  • the benzyl or phenethyl radical is optionally substituted with at least one halogen atom, a hydroxyl radical, a nitro function or a methoxy group.
  • sugar residue is meant a residue derived in particular from glucose, galactose or mannose, or alternatively from glucuronic acid.
  • amino acid residue is understood to mean in particular a residue deriving from one of the amino acids such as lysine, glycine or aspartic acid, and the term “peptide residue” means more particularly a residue of resulting dipeptide or tripeptide of the combination of amino acids.
  • heterocycle is preferably meant a piperidino, morpholino, pyrrolidino or piperazino radical, optionally substituted in position 4 by a C-1-C5 alkyl or polyhydroxyalkyl radical as defined above.
  • radicals R4 and Rg represent a halogen atom
  • the latter is preferably a fluorine, bromine or chlorine atom.
  • -Acid 4- [N-methyl-3- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl) acryloylamino] benzoic.
  • -Acid 4- [3- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl) -2-butenoyloxy] benzoic.
  • the compounds of formula (I) which are more particularly preferred are those for which at least one and preferably all of the conditions below are met:
  • R-1 represents the radical -CO-R5
  • Ar represents the radical of formula (d) or (f),
  • X represents the radical of formula (h), (j), (n) or (o)
  • R and R3 have the meaning:
  • At least one of the two substituents R 2 and R3 represents a branched radical having from 1 to 20 carbon atoms, or
  • R and R3 taken together form with the adjacent aromatic ring a 5 or 6-membered ring optionally substituted by methyl groups and / or optionally interrupted by an oxygen or sulfur atom,
  • the compounds have the formula (I) in which R 2 and R 3 taken together form with the adjacent aromatic ring a 5 or 6-membered ring optionally substituted by methyl groups and / or optionally interrupted by a d atom oxygen or sulfur,
  • the subject of the present invention is also the processes for preparing the compounds of formula (I), in particular according to the reaction schemes given in FIG. 1.
  • the bromine derivatives (1) can be transformed: - in aldehyde derivatives (4) by formation of lithian derivatives then reaction with DMF.
  • Derivatives (3) and (5) can be obtained respectively from derivatives (2) and (4) by a Horner-Emmons type reaction with triethylphosphonoacetate in the presence of a base such as sodium hydride and then saponification of the ester function with soda or potash in an alcoholic solvent.
  • the derivatives (7) can be obtained from the acetylenic derivatives (6) by lithiation then reaction with CO.
  • the cyclopropanecarboxylic derivatives (8) can be obtained by a series of reactions from the derivatives (7): esterification of the acid function then reaction with diazomethane in the presence of palladium acetate (J. Vallgarda J. Med. Chem. 1996 , 39, 1485-1493 and U. Appelberg Bioorg. & Med. Chem. Letters 1996, Vol 6, N ° 4) and saponification in the presence of soda or potash. They can also be obtained by a series of reactions comprising the reduction of the acid function to alcohol then protection of this function with for example tetrahydropyran, reaction then with chloroform in the presence of soda, deprotection of the alcohol function and oxidation for example with Jones' reagent (Y. Tanabe Synthesis 1996, 388-92).
  • the compounds of formula (I) can thus be obtained from the derivatives (3), (5), (7), (8) by reaction with compounds (9) in which W can represent an amino or hydroxy radical either by through the acid chloride or in the presence of dicyclohexylcarbodiimide and dimethylaminopyridine in a solvent, such as THF or dichloromethane.
  • R- represents the radical -COOH
  • the compounds are preferably prepared by protecting Rj with a protective group of allylic, benzyl or tert-butyl type.
  • the transition to free form can be carried out: -
  • a catalyst such as certain transition metal complexes in the presence of a secondary amine.
  • R-j represents an alcohol function
  • the compounds can be obtained from the corresponding aldehyde derivatives by the action of an alkaline hydride, such as sodium borohydride, in an alcoholic solvent (for example methanol).
  • an alkaline hydride such as sodium borohydride
  • an alcoholic solvent for example methanol
  • R-j represents an amide function
  • the compounds can be obtained from the corresponding carboxylic derivatives by reaction with aliphatic, aromatic, heterocyclic amines either via an acid chloride or in the presence of dicyclohexylcarbodiimide or carbonyidiimidazole.
  • the compounds according to the invention exhibit activity in the differentiation test of mouse embryonic teratocarcinoma (F9) cells (Cancer Research 43, p. 5268, 1983) and / or in the inhibition test of omithine decarboxylase after TPA induction in mice (Cancer Research 3_8, p. 793-801, 1978). These tests show the activities of these compounds respectively in the fields of cell differentiation and proliferation.
  • F9 mouse embryonic teratocarcinoma
  • an agonist activity such as an antagonist activity at retinoic acid receptors. Indeed, an antagonist is inactive when it is alone in this test, but partially or totally inhibits the effect produced by an agonist retinoid on the morphology and on the secretion of the plasminogen activator.
  • RAR antagonist molecules Some of these Compounds therefore also exhibit activity in a test which consists in identifying RAR antagonist molecules, as described in French patent application No. 95-07302 filed on June 19, 1995 by the Applicant.
  • This test comprises the following steps: (i) a topical application of a RAR agonist molecule is applied topically to a portion of the skin of a mammal, (ii) it is administered systemically or topically to the same mammal or to this same part of the mammalian skin, before, during or after step (i), a molecule capable of exhibiting an antagonistic activity of RARs and (iii) the response is evaluated on the part of the skin thus treated of the mammal.
  • the response to a topical application to the ear of a mammal of a RAR agonist molecule which corresponds to an increase in the thickness of this ear can be inhibited by the administration by the systemic or topical route of a RAR antagonist molecule.
  • some of these compounds can bring synergy to the biological activity of products which bind to nuclear receptors.
  • a subject of the present invention is also, as a medicament, the compounds of formula (I) as defined above.
  • a keratinization disorder with an inflammatory and / or immuno-allergic component and in particular all forms of psoriasis, whether it be cutaneous, mucous or nail, and even psoriatic arthritis, or still cutaneous atopy, such as eczema or respiratory atopy or gingival hypertrophy; the compounds can also be used in certain inflammatory conditions which do not have a keratinization disorder,
  • the compounds according to the invention can be advantageously used in combination with other compounds with retinoid activity, with vitamins D or their derivatives, with corticosteroids, with anti-free radicals , ⁇ -hydroxy or ⁇ -keto acids or their derivatives, or alternatively with ion channel blockers.
  • vitamins D or their derivatives one understands for example the derivatives of vitamin D or D3 and in particular the 1, 25-dihydroxyvitamin D3.
  • free anti-radicals is meant, for example, the tocopherol, the Super Oxide Dismutate, Ubiquinol or certain metal chelators.
  • ⁇ -hydroxy or ⁇ -keto acids or their derivatives is meant for example lactic, malic, citric, glycolic, mandelic, tartaric, glyceric or ascorbic acids or their salts, amides or esters.
  • ion channel blockers is meant for example Minoxidil (2,4-diamino-6-pivichdino-pyrimidine-3-oxide) and its derivatives.
  • the present invention also relates to medicinal compositions containing at least one compound of formula (I) as defined above, one of its optical or geometric isomers or one of its salts.
  • the present invention therefore therefore relates to a new medicinal composition intended in particular for the treatment of the aforementioned conditions, and which is characterized in that it comprises, in a pharmaceutically acceptable carrier and compatible with the mode of administration chosen for the latter, at least one compound of formula (I), one of its optical or geometric isomers or one of its salts.
  • the administration of the compounds according to the invention can be carried out by enteral, parenteral, topical or ocular route.
  • the drugs can be in the form of tablets, capsules, dragees, syrups, suspensions, solutions, powders, granules, emulsions, microspheres or nanospheres or lipid or polymeric vesicles allowing controlled release.
  • the compositions may be in the form of solutions or suspensions for infusion or for injection.
  • the compounds according to the invention are generally administered at a daily dose of approximately 0.01 mg / kg to 100 mg / kg in body weight, and this at the rate of 1 to 3 intakes.
  • the pharmaceutical compositions based on compounds according to the invention are more particularly intended for the treatment of the skin and mucous membranes and can then be in the form of ointments, creams, milks, ointments, powders, soaked swabs, solutions, gels, sprays, lotions or suspensions. They can also be in the form of microspheres or nanospheres or lipid or polymeric vesicles or of polymeric patches and of hydrogels allowing controlled release.
  • These topical compositions can moreover be presented either in anhydrous form or in an aqueous form, depending on the clinical indication.
  • compositions for topical or ocular use contain at least one compound of formula (I) as defined above, or one of its optical or geometric isomers or one of its salts, at a concentration preferably between 0.001% and 5% by weight relative to the total weight of the composition
  • the compounds of formula (I) according to the invention also find application in the cosmetic field, in particular in body and hair hygiene and in particular for the treatment of skin prone to acne, for hair regrowth, anti- fall, to fight against the oily appearance of the skin or hair, in protection against the harmful aspects of the sun or in the treatment of physiologically dry skin, to prevent and / or to fight against photo-induced or chronological aging
  • the compounds according to the invention can moreover be advantageously used in combination with other compounds with retinoid activity, with vitamins D or their derivatives, with corticosteroids, with anti-free radicals, ⁇ -hydroxy or ⁇ -keto acids or their derivatives, or alternatively with ion channel blockers, all of these different products being as defined above
  • the present invention therefore also relates to a cosmetic composition which is characterized in that it comprises, in a cosmetically acceptable support and suitable for topical application, at least one compound of formula (I) as defined above or the one of its optical or geometric isomers or one of its salts, this cosmetic composition possibly being in the form of a cream, a milk, a lotion, a gel, microspheres or nanospheres or lipid or polymer vesicles, soap or shampoo
  • the concentration of compound of formula (I) in the cosmetic compositions according to the invention is advantageously between 0.001% and 3% by weight relative to the whole of the composition
  • the medicinal and cosmetic compositions according to the invention may also contain inert additives or even pharmacodynamically or cosmetically active additives or combinations of these additives, and in particular wetting agents, depigmenting agents such as hydroquinone, azelaic acid, l caffeic acid or kojic acid, emollients, hydrating agents such as glycerol, PEG 400, thiamorpholmone, and its derivatives or alternatively urea, antiseborrheic or antiacneic agents, such as S-carboxymethylcysteine, S-benzyl-cysteamine, their salts or derivatives, or benzoyl peroxide, antibiotics such as erythromycin and its esters, neomycin, clindamycin and its esters, tetracyclines, antifungal agents such as ketokonazole or polymethylene -4.5 isothiazolidones- 3, agents promoting hair regrowth, such as Minoxidil (2,4
  • compositions according to the invention may also contain flavor-improving agents, preserving agents such as esters of parahydroxybenzoic acid, stabilizing agents, humidity-regulating agents, pH-regulating agents, agents osmotic pressure modifiers, emulsifiers, UV-A and UV-B filters, antioxidants, such as ⁇ -tocopherol, butylhydroxyanisole or butylhydroxytoluene.
  • reaction medium is poured into water, extracted with ethyl ether, the organic phase is decanted, dried over magnesium sulfate, evaporated. 14.1 g (98%) of the expected ethyl ester are collected in the form of a yellow oil.
  • Example 2 Analogously to Example 1 (d) by reacting 1.5 g (10 mmol) of methyl 4-aminobenzoate with 2.8 g (10 mmol) of 3- (5,6,7,8) chloride -tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl) acryloyl, 3.2 g (82%) of the expected methyl ester are obtained.
  • Example 1 Analogously to Example 1 (d) by reacting 2.3 g (10 mmol) of benzyl 4-hydroxybenzoate with 2.8 g (10 mmol) of 3- (5,6,7,8) chloride -tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl) acryloyl, 1.7 g (37%) of the expected benzyl ester of melting point 97-9 ° C. are obtained.
  • reaction medium is poured into water, extracted with ethyl ether, the organic phase is decanted, dried over magnesium sulfate, evaporated.
  • the solid obtained is triturated in hexane, filtered and dried. 1.6 g (83%) of the expected methyl ester of melting point 167-8 ° C. are collected.
  • Example 2 Analogously to Example 1 (b) from 1.6 g (4 mmol) of the methyl ester prepared above, 600 mg (39%) of 4- [N-methyl-3- ( 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl) acryloylamino] benzoic with a melting point of 252-3 ° C.
  • Example 1 Analogously to Example 1 (a) by reacting 10.9 g (50 mmol) of (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-acetylnaphthalene with 1 1 , 9 ml (60 mmol) triethylphosphonoacetate, 10.2 g (68%) of the expected ethyl ester are obtained in the form of a colorless oil.
  • Example 1 Analogously to Example 1 (b) from 10.3 g (34 mmol) of the above ethyl ester, 6.1 g (65%) of the expected acid with melting point 173 are obtained. 4 ° C.
  • Example 1 Analogously to Example 1 (c) from 2.3 g (10 mmol) of 4-allyloxycarbonylbenzoic acid, 2.5 g (100%) of the expected acid chloride are obtained which will be used as it is for the rest of the synthesis.
  • Example 1 Analogously to Example 1 (d) by reacting 2.5 g (10 mmol) of 4-allyloxycarbonylbenzoyl chloride with 2 g (10 mmol) of 5,6,7,8- tetrahydro-5.5, 8,8-tetramethyl-2-naphthol, 3.2 g (78%) of the expected allyl ester with a melting point of 1 14-5 ° C. are obtained.
  • Example 6 Analogously to Example 6 (b) from 3.2 g (7.6 mmol) of the preceding allyl ester, 1.8 g (62%) of 4- (5.6) acid are obtained. , 7,8-tetrahydro- 5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyloxycarbonylvinyl) benzoic with a melting point of 226-7 ° C.
  • the ethereal phase is decanted, washed with water, dried over magnesium sulfate, evaporated.
  • the residue obtained is purified by chromatography on a silica column, eluted with hexane. After evaporation of the solvents, 18.8 g (66%) of the expected product are collected in the form of a colorless oil.
  • the reaction medium is poured into a saturated solution of ammonium chloride, extracted with ethyl ether, the organic phase is decanted, dried over magnesium sulphate, evaporated. The residue obtained is triturated in hexane, filtered, dried. 3.5 g (73%) of the expected propargylic acid are collected with a melting point of 175-7 ° C.
  • the residue obtained is purified by chromatography on a column of silica eluted with a mixture of heptane and ethyl acetate (95-5). After evaporation of the solvents, 400 mg (77%) of the expected acid with a melting point of 185 ° -6 ° C. are collected.
  • Example 1 Analogously to Example 1 (a) by reacting 10.9 g (50 mmol) of (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-acetylnaphthalene with 1 1 , 9 ml (60 mmol) triethylphosphonoacetate, 10.2 g (68%) of the expected ethyl ester are obtained in the form of a colorless oil.
  • Example 12 Analogously to Example 12 (a) by reaction of 4 g (17.4 mmol) of 3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthylcarboxaldehyde with 4 , 15 ml (20.9 mmol) of triethylphosphonoacetate, 4.91 g (94%) of 3- (3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2- are obtained. naphthyl) ethyl acrylate.
  • Example 12 Analogously to Example 12 (b) from 4.7 g (15.9 mmol) of the above ethyl ester, 3.66 g (84%) of 3- (3.5 , 5,8,8- pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl) acrylic.
  • Example 1 Analogously to Example 1 1 (b) by reacting 1.15 g (6.44 mmol) of allyl 4-hydroxybenzoate with 1.7 g (5.85 mmol) of 3- (3 , 5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl) acryloyl, 1.8 g (71%) of the expected allyl ester with melting point 86-7 ° are obtained vs.
  • Example 1 Analogously to Example 1 1 (b) by reacting 710 mg (4 mmol) of allyl 4-hydroxybenzoate with 1 g (3.62 mmol) of 3- (5,6,7,8 chloride) - tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl) acryloyl obtained in Example 1 (c), 500 mg (33%) of E) -2- [3- (5.5, 8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthhalen-2-yl) acryloyloxy] allyl benzoate melting point 92-3 ° C.
  • Acid 3-13-1 (5.5.8, 8-tetramethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalene-2-carbonyl) -amino] phenyl ⁇ acrylic.
  • Acid 3-12-1 (3, 5.5.8.8-pentamethyl-5, 6, 7.8-tetrahydro-naphthalene-2-carbonyl) amino] phenyl ⁇ acrylic.
  • Example 1 in Example 1 (c) in 20 ml of THF and stirred at room temperature for six hours.
  • the reaction medium is poured into water, extracted with ethyl acetate, the organic phase is decanted, dried over magnesium sulfate, evaporated.
  • the residue obtained is purified by chromatography on a column of silica eluted with a mixture of heptane and ethyl acetate (80-20). After evaporation of the solvents, 1 g (45%) of (E) -N-Methoxy-N-methyl-3- (5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen) is collected.
  • the reaction medium is poured into water, extracted with ethyl acetate, the organic phase is decanted, dried over magnesium sulfate, evaporated.
  • the residue obtained is purified by chromatography on a column of silica eluted with a mixture of heptane and ethyl acetate (80-20). After evaporation of the solvents, 400 mg (43%) of N-methoxy-N-methyl-2- (5, 5.8, 8-tetramethyl-5, 6,7,8- tetrahydro-naphthalen-2-yl) are collected. ) cyclopropanecarboxamide in the form of an oil.
  • Example 1 Analogously to Example 1 (c) from 190 mg (0.7 mmol) of 2- (5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen- acid) 2-yl) cyclopropanecarboxylic, 124 mg (61%) of the expected acid chloride are obtained.
  • Example 18 Analogously to Example 18 (b) by reacting 96 mg (0.54 mmol) of allyl 4-aminobenzoate with 155 mg (0.54 mmol) of the acid chloride prepared in Example 25 ( d), 165 mg (71%) of 4 - ⁇ [2- (5,5,8,8- tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) cyclopropanecarbonyl] amino ⁇ benzoate are obtained. allyl.
  • ORAL ROUTE (a) The following composition is prepared in the form of a 0.8 g tablet Compound of Example 1 0.005 g
  • the capsules used are made up of gelatin, titanium oxide and a preservative.
  • This cream will be applied to psoriatic skin 1 to 2 times a day for 30 days.
  • a gel is prepared by carrying out the following formulation:
  • Hydroxypropylcellulose sold by the company Hercules under the name of "KLUCEL HF" 2,000 g
  • This gel will be applied to skin affected by dermatosis or acne-prone skin 1 to 3 times a day for 6 to 12 weeks depending on the severity of the case treated.
  • An antiseborrheic lotion is prepared by mixing the following ingredients: Compound of Example 5 0.030 g
  • This lotion will be applied twice a day to a seborrheic scalp and there is a significant improvement within 2 to 6 weeks.
  • a cosmetic composition is prepared against the harmful effects of the sun by mixing the following ingredients:
  • This composition will be applied daily, it helps to fight against photoinduced aging.
  • Vitamin D3 0.020 g
  • This cream will be applied to psoriatic skin 1 to 2 times a day for 30 Days.
  • a topical gel is prepared by mixing the following ingredients:
  • Carboxyvinyl polymer sold under the name “Carbopol 941” by the company “Goodrich” 0.500 g
  • Triethanolamine in aqueous solution at 20% by weight 3,800 g
  • a hair loss and hair regrowth lotion is prepared by mixing the following ingredients
  • Polyethylene glycol (molecular weight 400) 40.00 g
  • Retinoic acid 0.010 g Mixture of glycerol stearates and polyethylene glycol (75 moles) sold under the name “Gelot 64" by the company "GATTEFOSSE” 15,000 g
  • Disodium salt of ethylene diamine tetracetic acid 0.050 g
  • An oil-in-water cream is prepared by carrying out the following formulation:
  • Sorbitan monolaurate polyoxyethylene containing 20 moles of ethylene oxide sold under the name "Tween 20" by the company
  • This cream will be applied twice a day to skin affected by dermatosis for 30 days.
  • Sorbitan monolaurate polyoxyethylene containing 20 moles of ethylene oxide sold under the name Tween 20 "by the company
  • This cream will be applied 1 time per day, it helps to fight against aging whether it is photoinduced or chronological.

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Abstract

L'invention concerne de nouveaux composés biaromatiques qui présentent comme formule générale (I), ainsi que l'utilisation de ces derniers dans des compositions pharmaceutiques destinées à un usage en médecine humaine ou vétérinaire (affections dermatologiques, rhumatismales, respiratoires, cardiovasculaires et ophtalmologiques notamment), ou bien encore dans des compositions cosmétiques.

Description

COMPOSES BIAROMATIQUES, COMPOSITIONS LES CONTENANT ET UTILISATIONS
L'invention concerne, à titre de produits industriels nouveaux et utiles, des composés biaromatiques. Elle concerne également l'utilisation de ces nouveaux composés dans des compositions pharmaceutiques destinées à un usage en médecine humaine ou vétérinaire, ou bien encore dans des compositions cosmétiques.
Les composés selon l'invention ont une activité marquée dans les domaines de la différenciation et de la prolifération cellulaire, et trouvent des applications plus particulièrement dans le traitement topique et systémique des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation, des affections dermatologiques (ou autres) à composante inflammatoire et/ou immunoallergique, et des proliférations dermiques ou épidermiques qu'elles soient bénignes ou malignes. Ces composés peuvent en outre être utilisés dans le traitement des maladies de dégénérescence du tissu conjonctif, pour lutter contre le vieillissement de la peau, qu'il soit photoinduit ou chronologique, et traiter les troubles de la cicatrisation. Ils trouvent par ailleurs une application dans le domaine ophtalmologique, notamment dans le traitement des cornéopathies.
On peut également utiliser les composés selon l'invention dans des compositions cosmétiques pour l'hygiène corporelle et capillaire.
Les composés selon l'invention peuvent être représentés par la formule générale (I) suivante :
Figure imgf000003_0001
dans laquelle:
R-1 représente (i) le radical -CH3
(ii) le radical -CH2-0-R5
(iii) le radical -O-R5
(iv) le radical -CO-R6
R5 et R5 ayant les significations données ci-après, Y représente un radical choisi parmi les radicaux de formules (a) à (c) suivantes:
Figure imgf000004_0001
R7 et n ayant les significations données ci-après,
Ar représente un radical choisi parmi les radicaux de formules (d) à (g) suivantes:
Figure imgf000004_0002
Rg ayant la signification donnée ci-après,
X représente un radical choisi parmi les radicaux de formules (h) à (p) suivantes pouvant être lues de gauche à droite ou inversement,
(
Figure imgf000005_0001
étant entendu que lorsque X représente le radical de formule (n) alors Y ne peut pas représenter le radical de formule (a),
R7 et Rg ayant les significations données ci-après,
R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome ou un radical choisi parmi :
(i) un atome d'hydrogène,
(ii) un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de1 à 20 atomes de carbone,
(iii) un radical'-OR5
(iv) un radical -SR5,
R5 ayant la signification donnée ci-après,
avec la condition qu'au moins un des radicaux R2 et R3 représente un radical de signification (ii),
étant entendu que R2 et R3 pris ensemble peuvent former avec le cycle aromatique adjacent un cycle à 5 ou 6 chaînons éventuellement substitué par des groupes méthyle et/ou éventuellement interrompu par un atome d'oxygène ou de soufre, avec la condition que R2 et R3 pris ensemble forment avec le cycle aromatique adjacent un cycle à 5 ou 6 chaînons éventuellement substitué par des groupes méthyle et / ou éventuellement interrompu par un atome d'oxygène ou de soufre, quand X représente le radical de formule (m) ou (i), Y représente le radical de formule (a) avec n=0, Ar représente le radical de formule (d), R-j représente le radical -CO-R5 avec R6=-O-R-| -| . et Rg et Rg représentent l'hydrogène,
R4 et Rg, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un radical -OR5,
R5, identique ou différent, représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou un radical -COR-J Q,
R-I O ayant la signification donnée ci-après,
Rβ représente un atome ou un radical choisi parmi :
(a) un atome d'hydrogène,
(b) un radical alkyle inférieur,
(c) un radical de formule :
R" \ / N
\
R'
R' et R" ayant les significations données ci-après,
(d) un radical -OR-| <|
R-| 1 ayant la signification donnée ci-après,
R7, R'7 et Rg, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur,
n est égal à 0, 1 ou 2,
R-J O représente un radical alkyle inférieur,
R-j -j représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 20 atomes de carbone, un radical alkényl, un radical mono ou polyhydroxyalkyle, un radical aryle ou aralkyle, éventuellement substitué, ou un reste de sucre ou un reste d'amino acide ou de peptide. R' et R", identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyl inférieur, un radical mono ou polyhydroxyalkyle, un radical aryle éventuellement substitué ou un reste d'amino acide ou de peptide ou de sucre ou encore pris ensemble forment un hétérocycle,
et les isomères optiques et géométriques desdits composés de formule (I) ainsi que leurs sels.
Lorsque les composés selon l'invention se présentent sous forme de sels, par addition d'un acide, il s'agit de sels pharmaceutiquement ou cosmetiquement acceptables obtenus par addition d'un acide minéral ou organique, en particulier l'acide chlorhydrique, sulfurique, acétique, citrique, fumarique, hémisuccinique, maléique et mandélique. Lorsque les composés selon l'invention se présentent sous forme de sels par addition d'une base, il s'agit préférentiellement de sels d'un métal alcalin ou alcalino-terreux ou encore de zinc ou d'une aminé organique.
Selon la présente invention, parmi les radicaux alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 20 atomes de carbone, on peut citer avantageusement les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle, tertiobutyle, hexyle, octyle, nonyle, 2-éthyl-hexyl et dodécyle. De préférence, ces radicaux présentent de 1 à 12 atomes de carbone. Losqu'il est inférieur, le radical alkyl comprend généralement de 1 à 10 atomes de carbone, de préférence de 1 à 6 atomes de carbone. On peut citer, comme radical alkyle inférieur, les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, tertiobutyle, hexyle.
Parmi les radicaux alkyle linéaire ayant de 1 à 20 atomes de carbone, on peut citer notamment les radicaux méthyle, éthyle, propyle, 2-éthyl-hexyle, octyle, dodécyle, hexadécyle et octadécyl.
Parmi les radicaux alkyle ramifié ayant de 1 à 20 atomes de carbone, on peut citer notamment les radicaux 2-méthylbutyle, 2-méthylpentyle, 1 -méthylhexyle, 3- méthylheptyle, isopropyle ou tertiobutyle.
Par radical alkényle, on entend un radical ayant de 2 à 20 atomes de carbone linéaire ou ramifié comportant une ou plusieurs doubles liaisons.
Parmi les radicaux alkényle, on préfère un radical contenant de 2 à 5 atomes de carbone et présentant une ou plusieurs insaturations éthyiéniques, tel que plus particulièrement le radical allyle.
Par radical monohydroxyalkyle ou polyhydroxyalkyle, on doit entendre un radical contenant de 1 à 6 atomes de carbone et de 1 à 5 groupes hydroxyles.
Parmi les radicaux monohydroxyalkyle, on préfère un radical contenant de préférence 1 ou 3 atomes de carbone, notamment les radicaux hydroxyméthyl, 2- hydroxyéthyl, 2 ou 3-hydroxypropyle. Parmi les radicaux polyhydroxyalkyle, on préfère un radical présentant de 3 à 6 atomes de carbone et de 2 à 5 groupes hydroxyles, tels que les radicaux 2,3- dihydroxypropyle, 2,3,4-trihydroxybutyle, 2,3,4,5-tétrahydroxypentyle ou le reste du pentaérythritol.
Parmi les radicaux aryle, on préfère un radical phényle, thiophène ou pyridine, éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène, un radical hydroxyle, un radical alkyle, une fonction nitro, un groupe méthoxy ou une fonction amine éventuellement substituée. On préfère le radical phényle éventuellement substitué.
Parmi les radicaux aralkyle, on préfère le radical benzyle ou phénéthyle éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène, un radical hydroxyle, une fonction nitro ou un groupe méthoxy.
Par reste de sucre, on entend un reste dérivant notamment de glucose, de galactose ou de mannose, ou bien encore de l'acide glucuronique.
Par reste d'aminoacide, on entend notamment un reste dérivant de l'un des acides aminés tels que la lysine, la glycine ou l'acide aspartique, et par reste de peptide, on entend plus particulièrement un reste de dipeptide ou de tripeptide résultant de la combinaison d'acides aminés.
Par hétérocycle, on entend de préférence un radical pipéridino, morpholino, pyrrolidino ou pipérazino, éventuellement substitué en position 4 par un radical alkyle en C-1-C5 ou polyhydroxyalkyle tels que définis ci-dessus.
Lorsque les radicaux R4 et Rg représentent un atome d'halogène, celui-ci est de préférence un atome de fluor, de brome ou de chlore.
Parmi les composés de formule (I) ci-dessus rentrant dans le cadre de la présente invention, on peut citer les suivants:
- Acide 4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloyloxy] benzoïque.
-Acide 4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloylamino] benzoïque.
-Acide 4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)propanoyloxy] benzoïque.
-Acide 4-[N-méthyl-3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl) acryloylamino] benzoïque. -Acide 4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2- butenoyloxy] benzoïque.
- Acide 3-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloyloxy] benzoïque.
-Acide 4-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyloxycarbonylvinyl) benzoïque.
-Acide 4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)propynoyloxy] benzoïque.
-4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloyloxy] benzaldehyde.
-4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloyloxy] benzenemethanol.
-3-{2-[(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2-carbonyl )amino] phenyl}acrylate de méthyle.
-2-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-l)acryloylamino]- benzoate de méthyle.
-Acide 2-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) acryloylamino] benzoique.
- Acide (E)-2-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)but- 2-enoylamino]benzoique.
-(E)-2-[3-(3, 5,5,8, 8-pentamethyl-5, 6,7, 8-tetrahydro-naphthalen-2- yl)acryloyloxy] benzoate d'allyle.
- Acide (E)-2-[3-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- yl)acryloyloxy] benzoique.
-(E)-2-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)- acryloyloxyjbenzoate d'allyle
-3-{3-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2- carbonyl)amino]phenyl} acrylate de méthyle.
-Acide 3-{2-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2- carbonyl)amino] phenyl}acrylique.
-Acide 2-[3*-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-πaphthalen-2-yl) acryloyloxy] benzoique. - Acide 2-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)but-2- enoyloxy] benzoique.
-Acide 3-{3-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2- carbonyl)amino] phenyl}acrylique.
-Acide 3-{2-[(3, 5,5,8, 8-pentamethyl-5, 6,7, 8-tetrahydro-naphthalene-2- carbonyl)amino] phenyl}acrylique.
-Acide 3-{3-[(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2- carbonyl)amino] phenyl}acrylique.
-Acide 4-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) cyclopropane carbonyloxyjbenzoique.
-Acide 4-{[2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)- cyclopropane carbonyl]amino}benzoique.
Selon la présente invention, les composés de formule (I) plus particulièrement préférés sont ceux pour lesquels l'une au moins et de préférence toutes les conditions ci-dessous sont respectées :
R-1 représente le radical -CO-R5,
Ar représente le radical de formule (d) ou (f),
X représente le radical de formule (h), (j), (n) ou (o)
R et R3 ont pour signification :
- au moins un des deux substituents R2 et R3 représente un radical ramifié ayant de 1 à 20 atomes de carbone, ou
- R et R3 pris ensemble forment avec le cycle aromatique adjacent un cycle à 5 ou 6 chainons éventuellement substitué par des groupes méthyle et/ou éventuellement interrompu par un atome d'oxygène ou de soufre,
De manière encore plus préférentielle, les composés présentent la formule (I) dans laquelle R2 et R3 pris ensemble forment avec le cycle aromatique adjacent un cycle à 5 ou 6 chainons éventuellement substitué par des groupes méthyle et/ou éventuellement interrompu par un atome d'oxygène ou de soufre,
La présente invention a également pour objet les procédés de préparation des composés de formule (I), en particulier selon les schémas réactionnels donnés à la figure 1 .
Les dérivés bromes (1 ) peuvent être transformés: - en dérivés aldéhydiques (4) par formation de dérivés lithiens puis réaction avec le DMF.
- en dérivés cétoniques (2) par formation de dérivés lithiens puis réaction avec C02 pour former des dérivés acide carboxylique et réaction avec le méthyllithium.
- en dérivés acétyléniques (6) par réaction avec le triméthylsilylacétylène en présene d'acétate de palladium et de triphénylphosphine dans un solvant tel la triéthylamine puis désilylation en présence de carbonate de potassium ou de fluorure de tétrabutylammonium.
- en dérivés d'acide acrylique (5) par une réaction de type Heck avec un ester de l'acide acrylique en présence de triéthyamine ou de carbonate de potassium et d'acétate de palladium et de triphénylphosphine puis saponification de la fonction ester avec la soude ou la potasse dans un solvant alcoolique.
Les dérivés (3) et (5) peuvent être obtenus respectivement à partir des dérivés (2) et (4) par une réaction de type Horner-Emmons avec le triethylphosphonoacetate en présence d'une base telle I'hydrure de sodium puis saponification de la fonction ester avec la soude ou la potasse dans un solvant alcoolique.
Les dérivés (7) peuvent être obtenus à partir des dérivés acétyléniques (6) par lithiation puis réaction avec C0 .
Les dérivés cyclopropanecarboxylique (8) peuvent être obtenus par une suite de réactions à partir des dérivés (7) : estérification de la fonction acide puis réaction avec le diazométhane en présence d'acétate de palladium (J. Vallgarda J. Med. Chem. 1996, 39, 1485-1493 et U. Appelberg Bioorg.& Med. Chem. Letters 1996, Vol 6, N°4) et saponification en présence de soude ou de potasse. Il peuvent être aussi obtenus par une suite de réactions comprenant la réduction de la fonction acide en alcool puis protection de cette fonction avec par exemple le tétrahydropyran, réaction ensuite avec le chloroforme en présence de soude, déprotection de la fonction alcool et oxydation par exemple avec le réactif de Jones (Y. Tanabe Synthesis 1996, 388-92).
Les composés de formule (I) peuvent être ainsi obtenues à partir des dérivés (3), (5), (7), (8) par réation avec des composés (9) dans lesquels W peut représenter un radical amino ou hydroxy soit par l'intermédiaire du chlorure d'acide ou en présence de dicyclohexylcarbodiimide et de diméthylaminopyridine dans un solvant, tel que le THF ou le dichlorométhane.
Lorsque R-| représente le radical -COOH, les composés sont préférentiellement préparés en protégeant R-j par un groupe protecteur de type allylique, benzylique ou tert-butylique. Le passage à la forme libre peut être effectué : - dans le cas d'un groupe protecteur allylique, au moyen d'un catalyseur, tel que certains complexes de métaux de transition en présence d'une amine secondaire.
- dans le cas d'un groupe protecteur benzylique, par débenzylation en présence d'hydrogène, au moyen d'un catalyseur, tel que le palladium sur charbon.
- dans le cas d'un groupe protecteur tert-butylique au moyen d'iodure de triméthylsilane.
Lorsque R-j représente une fonction alcool les composés peuvent être obtenus à partir des dérivés aldéhydiques correspondants par action d'un hydrure alcalin, tel que le borohydrure de sodium, dans un solvant alcoolique (par exemple le méthanol).
Lorsque R-j représente une fonction amide les composés peuvent être obtenus à partir des dérivés carboxyliques correspondants par réaction avec des aminés aliphatiques, aromatiques, hétérocycliques soit par l'intermédiaire d'un chlorure d'acide ou en présence de dicyclohexylcarbodiimide ou de carbonyidiimidazole.
Les produits de formule générale (I) ainsi obtenus peuvent servir de produits de départ pour la fabrication d'autres composés de formule (I) selon l'invention. Ces composés sont obtenus selon les méthodes classiques de synthèse employées en chimie, telles que celles décrites dans "Advanced Organic Chemistry" de J. March; John Willey and Sons, 1985.
Par exemple, on peut procéder aux modifications fonctionnelles du groupe R-| comme indiqué ci-dessous:
acide carboxylique -> ester ester -> acide carboxylique acide -> chlorure d' acide chlorure d' acide -> amide acide -> amide acide -> alcool alcool -> aldéhyde amide -> amine
Les composés selon l'invention présentent une activité dans le test de différenciation des cellules (F9) de tératocarcinome embryonnaire de souris (Cancer Research 43, p. 5268, 1983) et/ou dans le test d'inhibition de l'omithine décarboxylase après induction par le TPA chez la souris (Cancer Research 3_8, p. 793-801 , 1978). Ces tests montrent les activités de ces composés respectivement dans les domaines de la différenciation et de la prolifération cellulaire. Dans le test de différenciation des cellules (F9), il est possible d'évaluer une activité agoniste, comme une activité antagoniste aux récepteurs de l'acide rétinoïque. En effet, un antagoniste est inactif lorsqu'il est seul dans ce test, mais inhibe partiellement ou totalement l'effet produit par un rétinoïde agoniste sur la morphologie et sur la sécrétion de l'activateur plasminogène. Certains de ces composés présentent donc également une activité dans un test qui consiste à identifier des molécules antagonistes des RARs, tel que décrit dans la demande de brevet français n° 95-07302 déposée le 19 juin 1995 par la Demanderesse. Ce test comprend les étapes suivantes : (i) on applique topiquement sur une partie de la peau d'un mammifère une quantité suffisante d'une molécule agoniste des RARs, (ii) on administre par voie systémique ou topique sur ce même mammifère ou sur cette même partie de la peau du mammifère, avant, pendant ou après l'étape (i), une molécule susceptible de présenter une activité antagoniste des RARs et (iii) on évalue la réponse sur la partie de la peau ainsi traitée du mammifère. Ainsi, la réponse à une application topique sur l'oreille d'un mammifère d'une molécule agoniste des RARs qui correspond à une augmentation de l'épaisseur de cette oreille peut être inhibée par l'administration par voie systémique ou topique d'une molécule antagoniste des RARs. En outre, certains de ces composés peuvent apporter une synergie à l'activité biologique de produits se liant aux récepteurs nucléaires.
La présente invention a également pour objet à titre de médicament les composés de formule (I) telle que définie ci-dessus.
Les composés selon l'invention conviennent particulièrement bien dans les domaines de traitement suivants :
1 ) pour traiter les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération notamment pour traiter les acnees vulgaires, comedoniennes, polymorphes, rosacées, les acnees nodulokystiques, conglobata, les acnees séniles, les acnees secondaires telles que l'acnée solaire, médicamenteuse ou professionnelle,
2) pour traiter d'autres types de troubles de la kératinisation, notamment les ichtyoses, les états ichtyosiformes, la maladie de Darrier, les kératodermies palmoplantaires, les leucoplasies et les états leucoplasiformes, le lichen cutané ou muqueux (buccal),
3) pour traiter d'autres affections dermatologiques liées à un trouble de la kératinisation avec une composante inflammatoire et/ou immuno-allergique et notamment toutes les formes de psoriasis qu'il soit cutané, muqueux ou unguéal, et même le rhumatisme psoriatique, ou encore l'atopie cutanée, telle que l'eczéma ou l'atopie respiratoire ou encore l'hypertrophie gingivale ; les composés peuvent également être utilisés dans certaines affections inflammatoires ne présentant pas de trouble de la kératinisation,
4) pour traiter toutes les proliférations dermiques ou épidermiques qu'elles soient bénignes ou malignes, qu'elles soient ou non d'origine virale telles que verrues vulgaires, les verrues planes et l'épidermodysplasie verruciforme, les papillomatoses orales ou florides et les proliférations pouvant être induites par les ultra-violets notamment dans le cas des épithélioma baso et spinocellulaires, 5) pour traiter d'autres désordres dermatologiques tels que les dermatoses huileuses et les maladies du collagène,
6) pour traiter certains troubles ophtalmologiques, notamment les cornéopathies,
7) pour réparer ou lutter contre le vieillissement de la peau, qu'il soit photoinduit ou chronologique ou pour réduire les pigmentations et les kératoses actiniques, ou toutes pathologies associées au vieillissement chronologique ou actinique,
8) pour prévenir ou guérir les stigmates de l'atrophie épidermique et/ou dermique induite par les corticostéroïdes locaux ou systemiques, ou toute autre forme d'atrophie cutanée,
9) pour prévenir ou traiter les troubles de la cicatrisation ou pour prévenir ou pour réparer les vergetures,
10) pour lutter contre les troubles de la fonction sébacée tels que l'hyperséborrhée de l'acné ou la séborrhée simple,
1 1 ) dans le traitement ou la prévention des états cancéreux ou précancéreux, plus particulièrement les leucémies promyélocytaires;
12) dans le traitement d'affections inflammatoires telles que l'arthrite,
13) dans le traitement de toute affection d'origine virale au niveau cutané, telle que le syndrome de Kaposis, ou général,
14) dans la prévention ou le traitement de l'alopécie,
15) dans le traitement d'affections dermatologiques ou générales à composante immunologique,
16) dans le traitement d'affections du système cardiovasculaire telles que l'artériosclérose ou l'hypertension ainsi que le diabète non-insulino dépendant,
17) dans le traitement de désordres cutanés dus à une exposition aux rayonnements UN..
Dans les domaines thérapeutiques mentionnés ci-dessus, les composés selon l'invention peuvent être avantageusement employés en combinaison avec d'autres composés à activité de type rétinoïde, avec les vitamines D ou leurs dérivés, avec des corticostéroïdes, avec des anti-radicaux libres, des α-hydroxy ou α-céto acides ou leurs dérivés, ou bien encore avec des bloqueurs de canaux ioniques. Par vitamines D ou leurs dérivés, on entend par exemple les dérivés de la vitamine D ou D3 et en particulier la 1 ,25-dihydroxyvitamine D3. Par antiradicaux libres, on entend par exemple l'cx-tocophérol, la Super Oxyde Dismutate, l'Ubiquinol ou certains chélatants de métaux. Par α-hydroxy ou α-céto acides ou leurs dérivés, on entend par exemple les acides lactique, malique, citrique, glycolique, mandélique, tartrique, glycérique ou ascorbique ou leurs sels, amides ou esters. Enfin, par bloqueurs de canaux ioniques, on entend par exemple le Minoxidil (2,4-diamino-6-pipéhdino-pyrimidine-3-oxyde) et ses dérivés.
La présente invention a également pour objet des compositions médicamenteuses contenant au moins un composé de formule (I) telle que définie ci-dessus, l'un de ses isomères optiques ou géométriques ou un de ses sels.
La présente invention a donc ainsi pour objet une nouvelle composition médicamenteuse destinée notamment au traitement des affections susmentionnées, et qui est caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support pharmaceutiquement acceptable et compatible avec le mode d'administration retenu pour cette dernière, au moins un composé de formule (I), l'un de ses isomères optiques ou géométriques ou un de ses sels.
L'administration des composés selon l'invention peut être effectuée par voie entérale, parentérale, topique ou oculaire.
Par voie entérale, les médicaments peuvent se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de microsphères ou de nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée. Par voie parentérale, les compositions peuvent se présenter sous forme de solutions ou de suspensions pour perfusion ou pour injection.
Les composés selon l'invention sont généralement administrés à une dose journalière d'environ 0,01 mg/kg à 100 mg/Kg en poids corporel, et ceci à raison de 1 à 3 prises.
Par voie topique, les compositions pharmaceutiques à base de composés selon l'invention sont plus particulièrement destinées au traitement de la peau et des muqueuses et peuvent alors se présenter sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de solutions, de gels, de sprays, de lotions ou de suspensions. Elles peuvent également se présenter sous forme de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques ou de patches polymériques et d'hydrogels permettant une libération contrôlée. Ces compositions par voie topique peuvent par ailleurs se présenter soit sous forme anhydre, soit sous une forme aqueuse, selon l'indication clinique.
Par voie oculaire, ce sont principalement des collyres.
Ces compositions à usage topique ou oculaire contiennent au moins un composé de formule (I) telle que définie ci-dessus, ou l'un de ses isomères optiques ou géométriques ou encore l'un de ses sels, à une concentration de préférence comprise entre 0,001 % et 5% en poids par rapport au poids total de la composition
Les composés de formule (I) selon l'invention trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans l'hygiène corporelle et capillaire et notamment pour le traitement des peaux à tendance acnéique, pour la repousse des cheveux, l'anti-chute, pour lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux, dans la protection contre les aspects néfastes du soleil ou dans le traitement des peaux physiologiquement sèches, pour prévenir et/ou pour lutter contre le vieillissement photo-induit ou chronologique
Dans le domaine cosmétique, les composés selon l'invention peuvent par ailleurs être avantageusement employés en combinaison avec d'autres composés à activité de type rétinoide, avec les vitamines D ou leurs dérivés, avec des corticostéroïdes, avec des anti-radicaux libres, des α-hydroxy ou α-céto acides ou leurs dérivés, ou bien encore avec des bloqueurs de canaux ioniques, tous ces différents produits étant tels que définis ci-avant
La présente invention vise donc également une composition cosmétique qui est caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support cosmetiquement acceptable et convenant à une application topique, au moins un composé de formule (I) telle que définie ci-dessus ou l'un de ses isomères optiques ou géométriques ou l'un de ses sels, cette composition cosmétique pouvant notamment se présenter sous la forme d'une crème, d'un lait, d'une lotion, d'un gel, de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques, d'un savon ou d'un shampooing
La concentration en compose de formule (I) dans les compositions cosmétiques selon l'invention est avantageusement comprise entre 0,001 % et 3% en poids par rapport a l'ensemble de la composition
Les compositions médicamenteuses et cosmétiques selon l'invention peuvent en outre contenir des additifs inertes ou même pharmacodynamiquement ou cosmetiquement actifs ou des combinaisons de ces additifs, et notamment des agents mouillants, des agents dépigmentants tels que l'hydroquinone, l'acide azélaïque, l'acide caféique ou l'acide kojique, des emollients, des agents hydratants comme le glycérol, le PEG 400, la thiamorpholmone, et ses dérives ou bien encore l'urée, des agents antiséborrhéiques ou antiacneiques, tels que la S- carboxymethylcystéine, la S-benzyl-cysteamine, leurs sels ou leurs dérives, ou le peroxyde de benzoyie, des antibiotiques comme l'érythromycine et ses esters, la neomycine, la clindamycine et ses esters, les tetracyclines, des agents antifongiques tels que le kétokonazole ou les polyméthylene-4,5 isothiazolidones- 3, des agents favorisant la repousse des cheveux, comme le Minoxidil (2,4- dιamιno-6-pιpérιdιno-pyrιmιdιne-3-oxyde) et ses dérives, le Diazoxide (7-chloro 3- méthyl 1 ,2,4-benzothιadιazιne 1 ,1-dιoxyde) et le Phenytom (5,4-dιphenyl- imidazolidine 2,4-dιone), des agents anti-inflammatoires non stéroidiens, des carotenoides et, notamment, le β-carotene, des agents anti-psoπatiques tels que l'anthraline et ses dérivés; et enfin les acides eicosa-5,8, 1 1 , 14-tétraynoïque et eicosa-5,8, 1 1-trynoïque, leurs esters et amides.
Les compositions selon l'invention peuvent également contenir des agents d'amélioration de la saveur, des agents conservateurs tels que les esters de l'acide parahydroxybenzoïque, les agents stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsionnants, des filtres UV-A et UV-B, des antioxydants, tels que l'α-tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxytoluène.
On va maintenant donner, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples d'obtention de composés actifs de formule (I) selon l'invention, ainsi que diverses formulations concrètes à base de tels composés.
EXEMPLES DE COMPOSES
EXEMPLE 1
Acide 4-[3-(5, 6, 7, 8-tétrahydro-5.5.8, 8-tétraméthyl-2-naphtyl) acryloyloxy] benzoïque.
(a) 3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acrylate d'éthyle.
Dans un tricol et sous courant d'azote, on introduit 1 ,8 g (60 mmoles) d'hydrure de sodium (80% dans l'huile) et 50 ml de DMF. On ajoute goutte à goutte une solution de 1 1 ,9 ml (60 mmoles) de triethylphosphonoacetate dans 50 ml de DMF et agite jusqu'à cessation du dégagement gazeux. On ajoute ensuite 10,8 g (50 mmoles) de 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtalènecarboxaldéhyde dans 70 ml de DMF et agite à température ambiante quatre heures. On verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait avec de l'éther ethylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. On recueille 14,1 g (98%) de l'ester ethylique attendu sous forme d'une huile jaune.
(b) acide 3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acrylique.
Dans un ballon, on introduit 14,1 g (49,3 mmoles) de l'ester ethylique précédent et 200 ml d'une solution de soude 2N. On agite à température ambiante pendant six heures, évapore à sec le milieu réactionnel. On reprend le résidu dans l'eau, acidifie à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique, extrait avec de l'éther ethylique, décante la phase organique, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec un mélange d'éther ethylique et d'hexane (35-65). Après evaporation des solvants, on recueille 9 g (71 %) d'acide 3-(5, 6,7,8- tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl) acrylique de point de fusion 220-1 °C.
(c) chlorure de 3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloyle.
Dans un ballon, on introduit une solution de 2,6 g (10 mmoles) d' acide 3- (5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acrylique dans 50 ml de dichloromethane anhydre et ajoute 2 ml (10 mmoles) de dicyclohexylamine et agite pendant une heure. On ajoute ensuite 800 μl (10 mmoles) de chlorure de thionyle et agite une heure. On évapore à sec, reprend par l'éther ethylique anhydre, filtre le sel de dicyclohexylamine et évapore le filtrat. On recueille 2,8 g (100%) du chlorure d'acide brut qui sera utilisé tel quel pour la suite de la synthèse.
(d) 4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloyloxy]benzoate de tert-butyle.
Dans un ballon, on introduit 1 ,94 g (10 mmoles) de 4-hydroxybenzoate de tert-butyle 50 ml de THF et 1 ,4 ml (1 1 mmoles) de triéthylamine. On ajoute goutte à goutte une solution de 2,8 g (10 mmoles) du chlorure d'acide préparé précédemment et agite à température ambiante pendant deux heures. On verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait avec de l'éther ethylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec du dichloromethane. Après evaporation des solvants, on recueille 4 g (92%) de l'ester tert-butylique attendu de point de fusion 125-6°C.
(e) acide 4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloyloxy] benzoïque.
Dans un ballon et sous courant d'azote, on introduit 2,8 g (6,4 mmoles) de l'ester tert-butylique précédent 50 ml de tétrachlorure de carbone et ajoute goutte à goutte tout en refroidissant à 0°C 920 μl (6,4 mmoles) d'iodure de triméthylsilane. On laisse remonter à température ambiante, verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait avec de l'éther ethylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec de l'éther ethylique. Après evaporation des solvants, on recueille 2,3 g (96%) d'acide 4-[3-(5,6,7,8- tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloyl oxyjbenzoïque de point de fusion 200-1 °C.
EXEMPLE 2
Acide 4-13-15, 6.7, 8-tétrahvdro-5.5.8, 8-tétraméthyl-2-naphtyl) acryloylamino]benzoïpue. (a)4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloylamino]benzoate de méthyle.
De manière analogue à l'exemple 1 (d) par réaction de 1 ,5 g (10 mmoles) de 4-aminobenzoate de méthyle avec 2,8 g (10 mmoles) de chlorure de 3- (5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloyle, on obtient 3,2 g (82%) de l'ester méthylique attendu.
(b) acide 4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl) acryloylamino] benzoïque.
De manière analogue à l'exemple 1 (b) à partir de 3,2 g (8 mmoles) de l'ester ethylique préparé précédemment, on obtient 2,8 g (91 %) d'acide 4-[3- (5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloylamino]benzoïque de point de fusion 268-9°C.
EXEMPLE 3
Acide 4-[3-(5, 6, 7, 8-tétrahydro-5.5, 8, 8-tétraméthyl-2-naphtyl)propanoyloxy] benzoïque.
(a) 4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloyloxy]benzoate de benzyle.
De manière analogue à l'exemple 1 (d) par réaction de 2,3 g (10 mmoles) de 4-hydroxybenzoate de benzyle avec 2,8 g (10 mmoles) de chlorure de 3- (5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloyle, on obtient 1 ,7 g (37%) de l'ester benzylique attendu de point de fusion 97-9°C.
(b) acide 4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)propanoyloxy] benzoïque.
Dans un réacteur, on introduit 1 ,7 g (3,7 mmoles) de 4-[3-(5,6,7,8- tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloyloxy]benzoate de benzyle 40 ml de dioxanne et 340 mg de palladium sur charbon (10%). On hydrogène à 40°C et sous une pression de 7 bars pendant trois heures. On filtre le catalyseur, évapore à sec. On triture le solide obtenu dans l'hexane, filtre, sèche. On recueille 1 ,2 g (85%) d'acide 4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtyl)propanoyloxy]benzoïque de point de fusion 183-4°C.
EXEMPLE 4
Acide 4-[N-méthyl-3-(5.6.7, 8-tétrahydro-5.5.8, 8-tétraméthyl-2-naphtyl) acryloylamino] benzoïque. (a) 4-[N-méthyl-3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2naphtyl)acryloylamino] benzoate de méthyle.
Dans un tricol et sous courant d'azote, on introduit 300 mg (10 mmoles) d'hydrure de sodium (80% dans l'huile) et 30 ml de DMF. On ajoute goutte à goutte une solution de 1 ,8 g (4,8 mmoles) de 4-[3-(5, 6,7, 8-tétrahydro-5, 5,8,8- tétraméthyl-2-naphtyl)acryloylamino]benzoate de méthyle (préparé à l'exemple 2(a)) dans 50 ml de DMF et agite jusqu'à cessation du dégagement gazeux. On ajoute ensuite 750 μl (12 mmoles) d'iodométhane et agite à température ambiante quatre heures. On verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait avec de l'éther ethylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. On triture le solide obtenu dans l'hexane, filtre, sèche. On recueille 1 ,6 g (83%) de l'ester méthylique attendu de point de fusion 167-8°C.
(b) acide 4-[N-méthyl-3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl) acryloylamino] benzoïque.
De manière analogue à l'exemple 1 (b) à partir de1 , 6 g (4 mmoles) de l'ester méthylique préparé précédemment, on obtient 600 mg (39%) d'acide 4-[N- méthyl-3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtyl)acryloylamino]benzoïque de point de fusion 252-3°C.
EXEMPLE 5
Acide 4-[3-(5.6, 7, 8-tétrahydro-5, 5.8.8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-butenoyloxyl benzoïque.
(a) 3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-butenoate d'éthyle.
De manière analogue à l'exemple 1 (a) par réaction de 10,9 g (50 mmoles) de (5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-acetylnaphtalène avec 1 1 ,9 ml (60 mmoles) triethylphosphonoacetate, on obtient 10,2 g (68%) de l'ester ethylique attendu sous forme d'une huile incolore.
(b) acide 3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-butenoïque.
De manière analogue à l'exemple 1 (b) à partir de 10,3 g (34 mmoles) de l'ester ethylique précédent, on obtient 6,1 g (65%) de l'acide attendu de point de fusion 173-4°C.
(c) chlorure de 3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-butenoyle.
De manière analogue à l'exemple 1 (c) par réaction de 2,7 g (10 mmoles) de l'acide 3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-butenoïque avec 800 μl de chlorure de thionyle, on obtient 2,9 g (100%) du chlorure d'acide attendu qui sera utilisé tel quel pour la suite de la synthèse. (d) 4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-butenoyloxy] benzoate de tert-butyle
De manière analogue à l'exemple 1 (d) par réaction de 1 ,9 g (10 mmoles) de 4-hydroxybenzoate de tert-butyle avec 2,9 g (10 mmoles) du chlorure d'acide préparé précédemment, on obtient 3,5 g (80%) de l'ester tert-butylique attendu sous forme d'une huile jaune
(e) acιde 4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-butenoyloxy] benzoïque
De manière analogue à l'exemple 1 (e) par réaction de 3,5 g (7,8 mmoles) de 4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-butenoyloxy] benzoate de tert-butyle avec 1 , 1 ml (10 mmoles) d'iodure de tπméthylsilane, on obtient 2,3 g (75%) d'acide 4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtyl)-2-butenoyloxy]benzoιque de point de fusion 170-2°C
EXEMPLE 6
Acide 3-[3-(5, 6, 7, 8-tétrahydro-5, 5, 8, 8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloyloxy] benzoïque
(a) 3-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloyloxy]benzoate d'allyle
De manière analogue à l'exemple 1 (d) par réaction de 2,8 g (10 mmoles) de chlorure de 3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétramethyl-2-naphtyl)acryloyle avec 1 ,8 g (10 mmoles) de 3-hydroxybenzoated'allyle, on obtient 2,6 g (62%) de l'ester allylique attendu sous forme d'une huile incolore
(b) acide 3-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloyloxy] benzoïque
Dans un ballon et sous courant d'azote, on introduit 210 mg (6,8 mmoles) d'hydrure de sodium (80% dans l'huile) et 15 ml de THF On ajoute ensuite goutte à goutte 1 ml (6,8 mmoles) de malonate de diéthyle et agite jusqu'à cessation du dégagement gazeux Cette solution est introduite goutte à goutte dans un mélange de 2,6 g (6,2 mmoles) de 3-[3-(5, 6,7, 8-tétrahydro-5, 5,8,8- tétraméthyl-2-naphtyl) acryloyloxyjbenzoate d'allyle 50 ml de THF et 400 mg de tétrakιs(trιphénylphosphιne)palladιum(0) et agite à température ambiante pendant trois heures On verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait avec de l'éther ethylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec un mélange d'éther ethylique et d'hexane (50-50) Après evaporation des solvants, on recueille 1 ,5 g (64%) d'acide 3-[3-(5, 6,7, 8-tétrahydro-5, 5,8,8- tétramethyl-2-naphtyl)acryloyloxy]benzoιque de point de fusion 134-5°C EXEMPLE 7
Acide 4-(5, 6, 7, 8-tétrahydro-5, 5, 8, 8-tétraméthyl-2-naphtyloxycarbonylyinyl) benzoïque.
(a) 4-formylbenzoate d'allyle.
Dans un tricol et sous courant d'azote, on introduit 3,8 g (12 mmoles) d'hydrure de sodium (80% dans l'huile) et 100 ml de DMF. On ajoute goutte à goutte une solution de 15 g (10 mmoles) d'acide 4-formylbenzoïque dans 100 ml de DMF et agite jusqu'à cessation du dégagement gazeux. On ajoute ensuite 10 ml (12 mmoles) de bromure d'allyle et agite à température ambiante quatre heures. On verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait avec de l'éther ethylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. On recueille 17,2 g (90%) de l'ester allylique attendu sous forme d'une huile jaune.
(b) acide 4-allyloxycarbonylbenzoïque.
Dans un ballon on introduit 17,2 g (90,5 mmoles) de 4-formylbenzoate d'allyle 24 g (230 mmoles) d'acide malonique 8 ml de pipéridione et 100 ml de pyridine. On chauffe à 100°C pendant six heures, évapore à sec le milieu réactionnel. On reprend par l'eau et le dichloromethane, acidifie à pH 1 , décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. On triture le solide obtenu dans l'hexane, filtre, sèche. On recueille 16,7 g (80%) d'acide 4- allyloxycarbonylbenzoïque de point de fusion 205-6°C.
(c) chlorure de 4-allyloxycarbonylbenzoyle.
De manière analogue à l'exemple 1 (c) à partir de 2,3 g (10 mmoles) d'acide 4-allyloxycarbonylbenzoïque, on obtient 2,5 g (100%) du chlorure d'acide attendu qui sera utilisé tel quel pour la suite de la synthèse.
(d) 4-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyloxycarbonylvinyl)benzoate d'allyle.
De manière analogue à l'exemple 1 (d) par réaction de 2,5 g (10 mmoles) de chlorure de 4-allyloxycarbonylbenzoyle avec 2 g (10 mmoles) de 5,6,7,8- tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtol, on obtient 3,2 g (78%) de l'ester allylique attendu de point de fusion 1 14-5°C.
(e) acide 4-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyloxycarbonylvinyl) benzoïque.
De manière analogue à l'exemple 6(b) à partir de 3,2 g (7,6 mmoles) de l'ester allylique précédent, on obtient 1 ,8 g (62%) d'acide 4-(5,6,7,8-tétrahydro- 5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyloxycarbonylvinyl)benzoïque de point de fusion 226- 7°C.
EXEMPLE 8
Acide 4-[3-(5, 6, 7, 8-tétrahydro-5.5.8.8-tétraméthyl-2-naphtyl)propynoyloxyl benzoïque.
(a) 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-triméthylsilylethynylnaphtalène.
Dans un tricol et sous courant d'azote, on introduit 26,7 g (0,1 mole) de 2- bromo-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthylnaphtalène, 200 ml de triéthylamine et un mélange de 200 mg d'acétate de palladium et de 400 mg de triphénylphosphine. On ajoute ensuite 20 g (0,204 mole)de triméthylsilylacétylène, chauffe progressivement à 90°C durant 1 heure et laisse à cette température pendant 5 heures. On refroidit le milieu réactionnel, filtre le sel et évapore. On reprend le résidu avec 200 ml d'acide chlorhydrique (5%) et 400 ml d'éther ethylique. On décante la phase éthèrée, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, élue avec de l'hexane. Après evaporation des solvants, on recueille 18,8 g (66%) du produit attendu sous forme d'une huile incolore.
(b) 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-6-ethynylnaphtalène.
Dans un ballon, on introduit 5,7 g (0,02 mole) du produit précédent, 75 ml de méthanol et ajoute 100 mg de carbonate de potassium. On agite à température ambiante pendant 3 heures, évapore à sec, reprend le résidu par l'eau et l'éther ethylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium et évapore. On recueille 4,1 g (100%) du dérivé acétylènique attendu sous forme d'une huile jaune.
(c) acide 3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)propargylique.
Dans un tricol et sous courant d'azote, on introduit une solution de 4, 1 g (19 mmoles) de 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-6-ethynylnaphtalène dans 75 ml de THF et à -78°C on ajoute goutte à goutte 13,3 ml (21 mmoles) de n- butyllithium (2,5M) et laisse remonter à température ambiante. A -78°C on introduit un courant de C02 pendant 30' et laisse remonter à température ambiante. On verse le milieu réactionnel dans une solution saturée de chlorure d'ammonium, extrait avec de l'éther ethylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu obtenu est trituré dans l'hexane, filtré, séché. On recueille 3,5 g (73%) de l'acide propargylique attendu de point de fusion 175-7°C.
(d) chlorure de 3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)propynoyle. De manière analogue à l'exemple 1 (c) à partir de 1 ,28 g (5 mmoles) de l'acide précédent, on obtient 1 ,4 g (100%) du chlorure d'acide attendu qui sera utilisé tel quel pour la suite de la synthèse.
(e) 4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)propynoyloxy]benzoate de tert-butyle.
De manière analogue à l'exemple 1 (d) par réaction de 1 ,4 g (5 mmoles) de chlorure de 3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyI-2-naphtyl)propynoyle avec 950 mg (4,9 mmoles) de 4-hydroxybenzoate de tert-butyle, on obtient 1 ,75 g (83%) de l'ester tert-butylique attendu sous forme d'une huile jaune.
(f) acide 4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)propynoyloxy] benzoïque.
De manière analogue à l'exemple 1 (e) par réaction de 1 ,7 g ( 4 mmoles) de
4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)propynoyloxy]benzoate de tert-butyle avec 580 μl (4 mmoles) d'iodure de triméthylsilane, on obtient 510 mg
(34%) d'acide 4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtyl)propynoyloxy]benzoïque de point de fusion 200-1 °C.
EXEMPLE 9
4-[3-(5.6.7, 8-tétrahydro-5, 5.8.8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloyloxyl benzaldehyde.
De manière analogue à l'exemple 1 (d) par réaction de 2,5 g (20 mmoles) de 4-hydroxybenzaldéhyde avec 5,5 g (20 mmoles) de chlorure de 3-(5, 6,7,8- tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloyle, on obtient 5,6 g (75%) de 4-
[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloyloxy]benzaldéhyde de point de fusion 109-10°C.
EXEMPLE 10
4-ï3-(5.6.7.8-tétrahydro-5.5.8.8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloyloxyl benzenemethanol.
Dans un ballon, on introduit 3, 1 g (8,5 mmoles) de 4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-
5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloyloxy]benzaldehyde 50 mi d'un mélange de THF et de méthanol (50-50). On ajoute par petites portions 163 mg (4,25 mmoles) de borohydrure de sodium et agite à température pendant trois heures. On verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait avec de l'éther ethylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, filtre, évapore. On recristallise le solide obtenu dans un mélange d'éther diisopropylique et d'hexane. On recueille après filtration et séchage 1 ,6 g (53%) de 4-[3-(5,6,7,8- tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloyloxy]benzenemethanol de point de fusion 140-50°C.
EXEMPLE 11
3-{2-ï(5.5.8, 8-Tetramethyl-5, 6.7, 8-tetrahydro-naphthalene-2carbonyl) aminolphenyl} acrylate de méthyle.
(a) 2-aminophenylacrylate de méthyle.
Dans un tricol et sous courant d'azote, on introduit 5 g (22,8 mmoles) de 2- iodoaniline 2 ml (22,8 mmoles) d'acrylate de méthyle et 50 ml de triéthylamine. On ajoute successivement 1 ,28 g (1 ,82 mmole) de chlorure de bis(triphénylphosphine)palladium(ll) 521 mg (2,7 mmoles) de Cul et chauffe à 65°C pendant 24 heures. On verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait avec de l'acétate d'éthyle, décante la phase organique, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec un mélange de dichloromethane et de méthanol (95- 5). Après evaporation des solvants, on recueille 3 g (75%) de l'ester méthylique attendu.
(b) 3-{2-[(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2-carbonyl )amino]phenyl} acrylate de méthyle.
Dans un ballon, on introduit 1 , 13 g (6,38 mmoles) de 2- aminophenylacrylate de méthyle 30 ml de THF et 1 ml (7 mmoles) de triéthylamine. On ajoute goutte à goutte une solution de 1 ,6 g (6,38 mmoles) de chlorure de 5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthoyle et agite à température ambiante pendant trois heures. On verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait avec de l'acétate d'éthyle, décante la phase organique, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, évapore.* Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle (95-5). Après evaporation des solvants, on recueille 2,3 g (92%) de 3-{2-[(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2-carbonyl )amino]phenyl}acrylate de méthyle de point de fusion 95-6°C.
EXEMPLE 12
2-[3-(5.5, 8.8-tetramethyl-5, 6.7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-acryloylamino] benzoate de méthyle.
(a) 3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acrylate d'éthyle. Dans un tricol et sous courant d'azote, on introduit 1 ,8 g (60 mmoles) d'hydrure de sodium (80% dans l'huile) et 50 ml de DMF. On ajoute goutte à goutte une solution de 1 1 ,9 ml (60 mmoles) de triethylphosphonoacetate dans 50 ml de DMF et agite jusqu'à cessation du dégagement gazeux. On ajoute ensuite 10,8 g (50 mmoles) de 5,6,7, 8-tétrahydro-5, 5,8, 8-tétraméthyl-2- naphtalènecarboxaldéhyde dans 70 ml de DMF et agite à température ambiante quatre heures. On verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait avec de l'éther ethylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. On recueille 14, 1 g (98%) de l'ester ethylique attendu sous forme d'une huile jaune.
(b) acide 3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acrylique.
Dans un ballon, on introduit 14,1 g (49,3 mmoles) de l'ester ethylique précédent et 200 ml d'une solution de soude 2N. On agite à température ambiante pendant six heures, évapore à sec le milieu réactionnel. On reprend le résidu dans l'eau, acidifie à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique, extrait avec de l'éther ethylique, décante la phase organique, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec un mélange d'éther ethylique et d'hexane (35-65). Après evaporation des solvants, on recueille 9 g (71 %) d'acide 3-(5,6,7,8- tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl) acrylique de point de fusion 220-1 °C.
(c) chlorure de 3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloyle.
Dans un ballon, on introduit une solution de 2,6 g (10 mmoles) d' acide 3- (5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acrylique dans 50 ml de dichloromethane anhydre et ajoute 2 ml (10 mmoles) de dicyclohexylamine et agite pendant une heure. On ajoute ensuite 800 μl (10 mmoles) de chlorure de thionyle et agite une heure. On évapore à sec, reprend par l'éther ethylique anhydre, filtre le sel de dicyclohexylamine et évapore le filtrat. On recueille 2,8 g (100%) du chlorure d'acide brut qui sera utilisé tel quel pour la suite de la synthèse.
(d) 2-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-acryloylamino] benzoate de méthyle.
Dans un ballon, on introduit 1 ,18 g (7,8 mmoles) de 2-aminobenzoate de méthyle et 10 ml de THF. On ajoute goutte à goutte une solution de 1 ,08 g (3,9 mmoles) du chlorure d'acide préparé précédemment dans 10 ml de THF et agite à température ambiante pendant deux heures. On verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait avec de l'éther ethylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec de l'acétate d'éthyle. Après evaporation des solvants, on recueille 750 mg (49%) de 2-[3-(5,5,8,8- tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)acryloylamino]benzoate de méthyle de point de fusion 132-3°C. EXEMPLE 13
Acide 2-[3-(5.5.8.8-tetramethyl-5.6.7, 8-tetrahvdro-naphthalen-2-yl) acryloylamino] benzoique.
Dans un ballon, on introduit 540 mg (1 ,38 mmole) de 2-[3-(5,5,8,8- tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)acryloylamino]benzoate de méthyle 5 ml de THF et 5 ml de méthanol. On ajoute 5,5 ml d'une solution de soude méthanolique (2N) et agite à température ambiante pendant quatre heures. On verse le milieu réactionnel dans l'eau, acidifie à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique, extrait avec de l'acétate d'éthyle, décante la phase organique, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle (95-5). On recueille après evaporation des solvants 400 mg (77%) de l'acide attendu de point de fusion 185-6°C.
EXEMPLE 14
Acide (E)-2-f3-(5.5, 8.8-tetramethyl-5, 6.7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-but- 2-enoylamino]benzoique.
(a) 3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-butenoate d'éthyle.
De manière analogue à l'exemple 1 (a) par réaction de 10,9 g (50 mmoles) de (5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-acetylnaphtalène avec 1 1 ,9 ml (60 mmoles) triethylphosphonoacetate, on obtient 10,2 g (68%) de l'ester ethylique attendu sous forme d'une huile incolore.
(b) acide 3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-butenoïque.
De manière analogue à l'exemple 1 (b)* à partir de 10,3 g (34 mmoles) de l'ester ethylique précédent, on obtient 6,1 g (65%) de l'acide attendu de point de fusion 173-4°C.
(c) chlorure de 3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-butenoyle.
De manière analogue à l'exemple 1 (c) par réaction de 2,7 g (10 mmoles) de l'acide 3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-butenoïque avec 800 μl de chlorure de thionyle, on obtient 2,9 g (100%) du chlorure d'acide attendu qui sera utilisé tel quel pour la suite de la synthèse.
(d) (E)-2-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-but-2- enoylamino] benzoate de méthyle. De manière analogue à l'exemple 1 1 (b) par réaction de 400 μl (3,1 mmoles) de 2-aminobenzoate de méthyle avec 900 mg (3, 1 mmoles) du chlorure d'acide préparé précédemment, on obtient 350 mg (30%) de l'ester méthylique attendu sous forme d'une huile jaune.
(e) acide (E)-2-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-but-2- enoylamino] benzoique.
De manière analogue à l'exemple 13 à partir de 170 mg (4,2 mmoles) de l'ester méthylique précédent, on obtient 140 mg (85%) d'acide (E)-2-[3-(5,5,8,8- tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-but-2-enoylamino]benzoique de point de fusion 175-6°C.
EXEMPLE 15
(E)-2-ï3-(3, 5, 5, 8.8-pentamethyl-5.6, 7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) acryloyloxy] benzoate d'allyle.
(a) 3-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naρhtyl)acrylate d'éthyle.
De manière analogue à l'exemple 12(a) par réaction de 4 g (17,4 mmoles) de 3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphtylcarboxaldéhyde avec 4,15 ml (20,9 mmoles) de triethylphosphonoacetate, on obtient 4,91 g (94%) de 3- (3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphtyl)acrylate d'éthyle.
(b) acide 3-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphtyl)acrylique.
De manière analogue à l'exemple 12(b) à partir de 4,7_ g (15,9 mmoles) de l'ester ethylique précédent, on obtient 3,66 g (84%) d'acide 3-(3,5,5,8,8- pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphtyl)acrylique.
(c) chlorure de 3-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphtyl)acryloyle.
De manière analogue à l'exemple 12(c) à partir de 2 g (7,3 mmoles) de l'acide précédent, on obtient 2,2 g (100%) de chlorure d'acide qui est utilisé tel quel pour la suite de la synthèse.
(d) (E)-2-[3-(3, 5,5,8, 8-pentamethyl-5, 6,7, 8-tetrahydro-πaphthalen-2- yl)acryloyloxy]benzoate d'allyle.
De manière analogue à l'exemple 1 1 (b) par réaction de 1 , 15 g (6,44 mmoles) de 4-hydroxybenzoate d'allyle avec 1 ,7 g (5,85 mmoles) de chlorure de 3-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphtyl)acryloyle, on obtient 1 ,8 g (71 %) d'ester allylique attendu de point de fusion 86-7°C.
EXEMPLE 16 Acide (E)-2-[3-(3, 5.5, 8, 8-pentamethyl-5.6.7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) acryloyloxy] benzoique.
Dans un ballon et sous courant d'azote, on introduit 1 17 mg (4,9 mmoles) d'hydrure de sodium (80% dans l'huile) et 15 ml de THF. On ajoute ensuite goutte à goutte 540μl (3,6 mmoles) de malonate de diéthyle et agite jusqu'à cessation du dégagement gazeux. Cette solution est introduite goutte à goutte dans un mélange de 1 ,4 g (3,24 mmoles) de (E)-2-[3-(3,5,5,8,8- pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)acryloyloxy]benzoate d'allyle 20 ml de THF et 187 mg de tétrakis(triphénylphosphine)palladium(0) et agite à température ambiante pendant trois heures. On verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait avec de l'éther ethylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle (95-5). Après evaporation des solvants, on recueille 800 mg (63%) d'acide (E)-2-[3-(3, 5,5,8, 8-pentamethyl-5, 6,7, 8-tetrahydro-naphthalen-2- yl)-acryloyloxy]benzoique de point de fusion 137-8°C.
EXEMPLE 17
(E)-2-I3-(5.5, 8, 8-tetramethyl-5.6, 7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) acryloyloxy]benzoate d'allyle
De manière analogue à l'exemple 1 1 (b) par réaction de 710 mg (4 mmoles) de 4-hydroxybenzoate d'allyle avec 1 g (3,62 mmoles) de chlorure de 3-(5,6,7,8- tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloyle obtenu à l'exemple 1 (c), on obtient 500 mg (33%) de E)-2-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl)acryloyloxy]benzoate d'allyle de point de fusion 92-3°C.
EXEMPLE 18
3-{3-[(5, 5, 8, 8-tetramethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalene-2-carbonyl) aminolphenyl} acrylate de méthyle.
(a) 3-aminophenylacrylate de méthyle.
Dans un tricol et sous courant d'azote, on introduit 8 g (36,5 mmoles) de 3- iodoaniline 3,3 ml (36,5 mmoles) d'acrylate de méthyle et 50 ml de triéthylamine. On dégaze le milieu réactionnel et ajoute 410 mg (1 ,82 mmole) d'acétate de palladium et chauffe à 65°C pendant 2 heures. On verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait avec de l'acétate d'éthyle, décante la phase organique, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec du dichloromethane. Après evaporation des solvants, on recueille 4 g (62%) de l'ester méthylique attendu. (b) 3-{3-[(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2-carbonyl)
(c) aminojphenyl} acrylate de méthyle.
Dans un ballon, on introduit 2,07 g (1 1 ,7 mmoles) de 3-(3- aminophenyl)acrylate de méthyle 30 ml de THF et 1 ,8 ml (12,9 mmoles) de triéthylamine. On ajoute goutte à goutte une solution de 2,93 g (1 1 ,7 mmoles) de chlorure de 5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro naphthoyle et agite à température ambiante pendant trois heures. On verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait avec de l'acétate d'éthyle, décante la phase organique, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec un mélange d'heptane et de dichloromethane (10-90). Après evaporation des solvants, on recueille 3,8 g (83%) de 3-{3-[(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2- carbonyl)annino]phenyl}acrylate de méthyle de point de fusion 212-3°C.
EXEMPLE 19
Acide 3-12-1(5.5.8.8-tetramethyl-5.6.7.8-tetrahydro-naphthalene-2-carbonyl) amino] phenyllacrylique.
De manière analogue à l'exemple 13 à partir de 650 mg (1 ,66 mmole) de 3- {2-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2- carbonyl)amino]phenyl}acrylate de méthyle, on obtient 350 mg (56%) d'acide 3- {2-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2- carbonyl)amino]phenyl}acrylique de point de fusion 205-6°C.
EXEMPLE 20
Acide 2-13-15.5.8.8-tetramethyl-5.6.7.8-tetrahvdronaphthalen-2-yl) acryloyloxy] benzoique.
De manière analogue à l'exemple 16 à partir de 400 mg (0,96 mmole) de E)-2-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)acryloyloxy]- benzoate d'allyle obtenu à l'exemple 17, on obtient 200 mg (55%) d'acide 2-[3- (5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-acryloyloxy]-benzoique de point de fusion 135-6°C.
EXEMPLE 21
Acide 2-13-15.5.8.8-tetramethyl-5.6.7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-but-2- enoyloxy]-benzoique.
(a) 2-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)but-2- enoyloxyjbenzoate d'allyle. De manière analogue à l'exemple 1 1 (b) par réaction de 607 mg (3,4 mmoles) de 4-hydroxybenzoate d'allyle avec 900 mg (3, 1 mmoles) de chlorure de 3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-butenoyle préparé à l'exemple 5(c), on obtient 420 mg (31 %) de l'ester allylique attendu.
(b) acide 2-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)but-2- enoyloxy] benzoique.
De manière analogue à l'exemple 16 à partir de 120 mg (0,28 mmole) de 2- [3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)but-2- enoyloxyjbenzoate d'allyle, on obtient 70 mg (64%) d'acide 2-[3-(5,5,8,8- tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)but-2-enoyloxy] benzoique de point de fusion 128-9°C.
EXEMPLE 22
Acide 3-13-1(5.5.8, 8-tetramethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalene-2-carbonyl) -amino]phenyl}acrylique.
Dans un ballon, on introduit 2,9 g (7,4 mmoles) de 3-{3-[(5,5,8,8- tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2-carbonyl)amino]phenyl}acrylate de méthyle obtenu à l'exemple 18 50 ml de THF et 3, 1 g (74 mmoles) d'hydroxyde de lithium. On chauffe à reflux pendant 24 heures, verse le milieu réactionnel dans l'eau, acidifie à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré, extrait avec de l'acétate d'éthyle, décante la phase organique, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. On triture le résidu obtenu avec de l'heptane, filtre, sèche. On recueille 2,8 g (100%) d'acide 3-{3-[(5, 5,8, 8-tetramethyl-5, 6,7,8- tetrahydro-naphthalene-2-carbonyl)-amino]phenyl}acrylique de point de fusion 215-6°C.
EXEMPLE 23
Acide 3-12-1(3, 5.5.8.8-pentamethyl-5, 6, 7.8-tetrahydro-naphthalene-2- carbonyl) amino]phenyl}acrylique.
(a) chlorure de 3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthoyle.
De manière analogue à l'exemple 12(c) à partir de 3,84 g (15,6 mmoles) d'acide 3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthoique, on obtient 4, 12 g (100%) de chlorure d'acide qui est utilisé tel quel pour la suite de la synthèse.
(b) 3-{2-[(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2- carbonyl)amino] phenyl}acrylate de méthyle. De manière analogue à l'exemple 18(b) par réaction de 983 mg (5,6 mmoles) de 3-(2-aminophenyl)acrylate de méthyle avec 1 ,47 g (5,6 mmoles) du chlorure d'acide précédent, on obtient 270 mg (12%) de 3-{2-[(3,5,5,8,8- pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2-carbonyl)-amino]phenyl}acrylate de méthyle.
(c) acide 3-{2-[(3, 5,5,8, 8-pentamethyl-5, 6,7, 8-tetrahydro-naphthalene-2- carbonyl)-amino]phenyI}acrylique.
De manière analogue à l'exemple 13 à partir de 240 mg (0,59 mmole) de l'ester méthylique prtécédent, on obtient 180 mg (81 %) d' acide 3-{2-[(3,5,5,8,8- pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2-carbonyl)-amino]phenyl}acrylique de point de fusion 218-9°C.
EXEMPLE 24
Acide 3-{3-[(3, 5.5.8, 8-pentamethyl-5.6, 7.8-tetrahydro-naphthalene-2- carbonyl) amino] phenyljacrylique.
(a) 3-{3-[(3, 5,5,8, 8-pentamethyl-5, 6,7, 8-tetrahydro-naphthalene-2- carbonyl)amino]phenyl} acrylate de méthyle.
De manière analogue à l'exemple 18(b) par réaction de 940 mg (5,3 mmoles) de 3-(3-aminophenyl)acrylate de méthyle avec 1 ,4 g (5,3 mmoles) du chlorure de 3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthoyle préparé à l'exemple 23(a), on obtient 330 mg (15%) de 3-{3-[(3, 5,5,8, 8-pentamethyl-
5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2-carbonyl)amino] phenyl}acrylate de méthyle.
(b) acide 3-{3-[(3, 5,5,8, 8-peπtamethyl-5, 6,7, 8-tetrahydro-naphthalene-2- carbonyl)amino] phenyl}acrylique.
De manière analogue à l'exemple 13 à partir de 300 mg (0,74 mmole) de 3- {3-[(3, 5,5,8, 8-pentamethyl-5, 6,7, 8-tetrahydro-naphthalene-2- carbonyl)amino]phenyl}acrylate de méthyle, on obtient 220 mg (79%) d'acide 3- {3-[(3, 5,5,8, 8-pentamethyl-5, 6,7, 8-tetrahydro-naphthalene-2- carbonyl)amino]phenyl}acrylique de point de fusion 205-6°C.
EXEMPLE 25
Acide 4-[2-(5, 5.8, 8-tetramethyl-5.6.7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) cyclopropane carbonyloxy]benzoique.
(a) (E)-N-Methoxy-N-methyl-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl) acrylamide. Dans un tricol et sous courant d'azote, on introduit 727 mg (7,45 mmoles) de chlorhydrate de N.O-diméthylhydroxylamine 10 ml de THF et 2,3 ml (16,4 mmoles) de triéthylamine. On ajoute goutte à goutte une solution de 2,06 g (7,45 mmoles) de chlorure de 3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtyl)acryloyle préparé à l'exemple 1 (c) dans 20 ml de THF et agite à température ambiante pendant six heures. On verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait avec de l'acétate d'éthyle, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle (80-20). Après evaporation des solvants, on recueille 1 g (45%) de (E)-N-Methoxy-N-methyl-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl)acrylamide sous forme d'une huile.
(b) N-méthoxy-N-méthyl-2-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- yl) cyclopropanecarboxamide.
Dans un tricol et sous courant d'azote, on introduit 660 mg (3,3 mmoles) de iodure de triméthylsulfoxonium et 3 ml de DMSO. On ajoute par petites quantités 100 mg (4, 12 mmoles) d'hydrure de sodium (80% dans l'huile) et agite jusqu'à cessation du dégagement gazeux. On ajoute ensuite goutte à goutte une solution de 900 mg (3 mmoles) de (E)-N-Methoxy-N-methyl-3-(5,5,8,8- tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)acrylamide dans 15 ml de DMSO et agite à température ambiante pendant deux heures. On verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait avec de l'acétate d'éthyle, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle (80-20). Après evaporation des solvants, on recueille 400 mg (43%) de N-méthoxy-N-méthyl-2-(5, 5,8, 8-tetramethyl-5, 6,7,8- tetrahydro-naphthalen-2-yl)cyclopropanecarboxamide sous forme d'une huile.
(c) acide 2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)
(d) cyclopropanecarboxylique.
Dans un ballon, on introduit 360 mg (1*,14 mmole) de N-méthoxy-N-méthyl- 2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- yl)cyclopropanecarboxamide 15 ml d'éther ethylique 842 mg (7,5 mmoles) de tert-butylate de potassium et 68,4 μl d'eau. On agite à température ambiante pendant trois heures, verse le milieu réactionnel dans l'eau, acidifie à pH 3 avec de l'acide chlorhydrique, extrait avec de l'éther ethylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. On recueille 280 mg (90%) d' acide 2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- yl)cyclopropanecarboxylique.
(d) chlorure de I' acide 2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) cyclopropanecarboxylique.
De manière analogue à l'exemple 1 (c) à partir de 190 mg (0,7 mmole) d' acide 2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) cyclopropanecarboxylique, on obtient 124 mg (61 %) du chlorure d'acide attendu.
(e) 4-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) (f) cyclopropanecarbonyloxy] benzoate d'allyle.
De manière analogue à l'exemple 18(b) par réaction de 76,2 mg (0,43 mmole) de 4-hydroxybenzoate d'allyle avec 124 mg (0,43 mmole) du chlorure d'acide précédent, on obtient 120 mg (65%) de 4-[2-(5, 5,8, 8-tetramethyl-5, 6,7,8- tetrahydro-naphthalen-2-yl)cyclopropane carbonyloxyjbenzoate d'allyle.
(f) acide 4-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) cyclopropane carbonyloxyjbenzoique..
De manière analogue à l'exemple 16 à partir de 1 10 mg (0,25 mmole) de 4- [2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)- cyclopropanecarbonyloxyjbenzoate d'allyle, on obtient 75 mg (75%) d' acide 4- [2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)- cyclopropanecarbonyloxyjbenzoique de point de fusion 191-2°C.
EXEMPLE 26
Acide 4-{[2-(5.5.8, 8-tetramethyl-5.6.7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) cyclopropane carbonyl]amino}benzoique.
(a) 4-{[2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)
(b) cyclopropanecarbonyl] amino}benzoate d'allyle.
De manière analogue à l'exemple 18(b) par réaction de 96 mg (0,54 mmole) de 4-aminobenzoate d'allyle avec 155 mg (0,54 mmole) du chlorure d'acide préparé à l'exemple 25 (d), on obtient 165 mg (71 %) de 4-{[2-(5,5,8,8- tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) cyclopropanecarbonyl]amino}benzoate d'allyle.
(b) acide 4-{[2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)
(c) cyclopropanecarbonyl] amino}benzoique.
De manière analogue à l'exemple 16 à partir de 200 mg (0,3 mmole) de 4- {[2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- yl)cyclopropanecarbonyl]amino}benzoate d'allyle, on obtient 100 mg (85%) d' acide 4-{[2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) cyclopropanecarbonyl]amino}benzoique de point de fusion 230-1 °C.
B. EXEMPLES DE FORMULATION
1 ) VOIE ORALE (a) On prépare la composition suivante sous la forme d'un comprimé de 0,8 g Composé de l'exemple 1 0,005 g
Amidon prégélatinisé 0,265 g Cellulose microcristalline 0,300 g
Lactose 0,200 g
Stéarate de magnésium 0,030 g
Pour le traitement de l'acné, on administrera à un individu adulte 1 à 3 comprimés par jour pendant 3 à 6 mois selon la gravité du cas traité.
(b) On prépare une suspension buvable, destinée à être conditionnée en ampoules de 5 ml
Composé de l'exemple 2 0,050 g Glycérine 0,500 g
Sorbitol à 70 % 0,500 g
Saccharinate de sodium 0,010 g
Parahydroxybenzoate de méthyle 0,040 g
Arôme q.s. Eau purifiée q.s.p 5 ml
Pour le traitement de l'acné, on administrera à un individu adulte 1 ampoule par jour pendant 3 mois selon la gravité du cas traité.
(c) On prépare la formulation suivante destinée à être conditionnée en gélules :
Composé de l'exemple 3 0,025 g
Amidon de maïs 0,060 g
Lactose q.s.p 0,300 g
Les gélules utilisées sont constituées de gélatine, d'oxyde de titane et d'un conservateur.
Dans le traitement du psoriasis, on administrera à un individu adulte, 1 gélule par jour pendant 30 jours.
2) VOIE TOPIQUE
(a) On prépare la crème Eau-dans l'Huile non ionique suivante : Composé de l'exemple 6 0, 100 g
Mélange d'alcools de lanoline émulsifs, de cires et d'huiles raffinés, vendu par la Société BDF sous la dénomination
"Eucérine anhydre" 39,900 g Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g
Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g
Eau déminéralisée stérile q.s.p 100,000 g
Cette crème sera appliquée sur une peau psoriatique 1 à 2 fois par jour pendant 30 jours.
(b) On prépare un gel en réalisant la formulation suivante :
Composé de l'exemple 8 0,050 g
Erythromycine base 4,000 g Butylhydroxytoluène 0,050 g
Hydroxypropylcellulose vendue par la société Hercules sous le nom de "KLUCEL HF" 2,000 g
Ethanol (à 95°) q.s.p 100,000 g
Ce gel sera appliqué sur une peau atteinte de dermatose ou une peau acneique 1 à 3 fois par jour pendant 6 à 12 semaines selon la gravité du cas traité.
(c) On prépare une lotion antiséborrhéique en procédant au mélange des ingrédients suivants : Composé de l'exemple 5 0,030 g
Propylène glycol 5,000 g
Butylhydroxytoluène 0,100 g
Ethanol (à 95°) q.s.p 100,000 g
Cette lotion sera appliquée deux fois par jour sur un cuir chevelu séborrhéique et on constate une amélioration significative dans un délai compris entre 2 et 6 semaines.
(d) On prépare une composition cosmétique contre les effets néfastes du soleil en procédant au mélange des ingrédients suivants :
Composé de l'exemple 7 1 ,000 g
Benzylidène camphre 4,000 g
Triglycérides d'acides gras 31 ,000 g Monostéarate de glycérol 6,000 g
Acide stéarique 2,000 g
Alcool cétylique 1 ,200 g
Lanoline 4,000 g
Conservateurs 0,300 g
Propylène glycol 2,000 g
Triéthanolamine 0,500 g
Parfum 0,400 g
Eau déminéralisée q.s.p 100,000 g
Cette composition sera appliquée quotidiennement, elle permet de lutter contre le vieillissement photoinduit.
(e) On prépare la crème Huile dans l'Eau non ionique suivante : Composé de l'exemple 10 0,500 g
Vitamine D3 0,020 g
Alcool cétylique 4,000 g
Monostéarate de glycérol 2,500 g
Stéarate de PEG 50 2,500 g Beurre de Karité 9,200 g
Propylène glycol 2,000 g
Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g
Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g
Eau déminéralisée stérile q.s.p 100,000 g
Cette crème sera appliquée sur une peau psoriatique 1 à 2 fois par jour pendant 30 Jours.
(f) On prépare un gel topique en procédant au mélange des ingrédients suivants :
Composé de l'exemple 9 0,050 g
Ethanol 43,000 g a -tocophérol 0,050 g
Polymère carboxyvinylique vendu sous la dénomination "Carbopol 941 " par la société "Goodrich" 0,500 g
Triéthanolamine en solution aqueuse à 20 % en poids 3,800 g
Eau 9,300 g
Propylène glycol qsp 100,000 g Ce gel sera appliqué dans le traitement de l'acné 1 à 3 fois par jour pendant 6 à 12 semaines selon la gravité du cas traité
(g) On prépare une lotion capillaire anti-chute et pour la repousse des cheveux en procédant au mélange des ingrédients suivants
Composé de l'exemple 1 0,05 g
Composé vendu sous la dénomination "Minoxidil" 1 ,00 g
Propylène glycol 20,00g Ethanol 34,92 g
Polyéthylèneglycol (masse moléculaire = 400) 40,00 g
Butylhydroxyanisole 0,01 g
Butylhydroxytoluène 0,02 g
Eau qsp 100,00 g
On appliquera cette lotion 2 fois par jour pendant 3 mois sur un cuir chevelu ayant subi une chute de cheveu importante
(h) On prépare une crème anti-acnéique en procédant au mélange des ingrédients suivants
Composé de l'exemple 3 0,050 g
Acide rétinoique 0,010 g Mélange de stéarates de glycérol et de polyethylene glycol (75 moles) vendu sous le nom de "Gelot 64" par la société "GATTEFOSSE" 15,000 g
Huile de noyau polyoxyéthylénée a 6 moles d'oxyde d'ethylene vendue sous le nom de "Labrafil M2130 CS" par la société
"GATTEFOSSE" 8,000 g
Perhydrosqualène 10,000 g Conservateurs qs
Polyéthylèneglycol (masse moléculaire = 400) 8,000 g
Sel disodique de l'acide ethylene-diamine tetracetique 0,050 g
Eau purifiée qsp 100,000g
Cette crème sera appliquée sur une peau atteinte de dermatose ou une peau acneique 1 a 3 fois par jour pendant 6 a 12 semaines (i) On prépare une crème huile dans l'eau en réalisant la formulation suivante :
Composé de l'exemple 7 0,020 g
17-valérate de bétamethasone 0,050 g
S-carboxyméthyl cystéine 3, 000 g Stéarate de polyoxyéthylène (40 moles d'oxyde d'éthylène) vendu sous le nom de "Myrj 52" par la société "ATLAS" 4,000 g
Monolaurate de sorbitan, polyoxyéthylène à 20 moles d'oxyde d'éthylène vendu sous le nom de "Tween 20" par la société
"ATLAS" 1 ,800 g Mélange de mono et distéarate de glycérol vendu sous la dénomination de "Géléol" par la société "GATTEFOSSE".... 4,200 g
Propylène glycol 10,000 g
Butylhydroxyanisole 0,010 g
Butylhydroxytoluène 0,020 g Alcool cétostéarylique 6,200 g
Conservateurs q.s.
Perhydrosqualène 18,000 g
Mélange de triglycérides caprylique-caprique vendu sous la dénomination de "Miglyol 812" par la société "DYNAMIT NOBEL" 4,000 g Triéthanolamine (99 % en poids) 2,500 g
Eau q.s.p 100,000g
Cette crème sera appliquée 2 fois par jour sur une peau atteinte de dermatose pendant 30 jours.
(j) On prépare la crème de type huile dans l'eau suivante :
Acide lactique 5,000 g
Composé de l'exemple 2 0,020 g
Stéarate de polyoxyéthylène (40 moles d'oxyde d'éthylène) vendu sous le nom de "Myrj 52" par la société "ATLAS" 4,000 g
Monolaurate de sorbitan, polyoxyéthylène à 20 moles d'oxyde d'éthylène vendu sous le nom de Tween 20" par la société
"ATLAS" 1 ,800 g
Mélange de mono et distéarate de glycérol vendu sous la dénomination de "Geleol" par la société "GATTEFOSSE".... 4,200 g
Propylène glycol 10,000 g
Butylhydroxyanisole 0,010 g
Butylhydroxytoluène 0,020 g Alcool cétostéarylique 6,200 g
Conservateurs q.s.
Perhydrosqualène 18,000 g
Mélange de triglycérides caprylique-caprique vendu sous la dénomination de "Miglyol 812" . par la société "DYNAMIT
NOBEL" 4,000 g
Eau q.s.p 100,000 g
Cette crème sera appliquée 1 fois par jour, elle aide à lutter contre le vieillissement qu'il soit photoinduit ou chronologique.

Claims

REVENDICATIONS
1/ Composés stilbéniques, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule générale (I) suivante :
Figure imgf000041_0001
dans laquelle:
R-| représente (i) le radical -CH3
(ii) le radical -CH2-0-R5
(iii) le radical -0-R5
(iv) le radical -CO-R6
R5 et R5 ayant les significations données ci-après,
Y représente un radical choisi parmi les radicaux de formules (a) à (c) suivantes:
Figure imgf000041_0002
R7 et n ayant les significations données ci-après,
Ar représente un radical choisi parmi les radicaux de formules (d) à (g) suivantes:
Figure imgf000042_0001
Rg ayant la signification donnée ci-après,
X représente un radical choisi parmi les radicaux de formules (h) à (p) suivantes pouvant être lues de gauche à droite ou inversement,
(P)
Figure imgf000042_0002
étant entendu que lorsque X représente le radical de formule (n) alors
Y ne peut pas représenter le radical de formule (a),
R7 et Rg ayant les significations données ci-après,
R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome ou un radical choisi parmi :
(i) un atome d'hydrogène,
(ii) un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de1 à 20 atomes de carbone, (iii) un radical -OR5
(iv) un radical -SR5,
R5 ayant la signification donnée ci-après,
avec la condition qu'au moins un des radicaux R2 et R3 représente un radical de signification (ii),
étant entendu que R2 et R3 pris ensemble peuvent former avec le cycle aromatique adjacent un cycle à 5 ou 6 chainons éventuellement substitué par des groupes méthyle et/ou éventuellement interrompu par un atome d'oxygène ou de soufre,
avec la condition que R2 et R3 pris ensemble forment avec le cycle aromatique adjacent un cycle à 5 ou 6 chainons éventuellement substitué par des groupes méthyle et / ou éventuellement interrompu par un atome d'oxygène ou de soufre, quand X représente le radical de formule (m) ou (i), Y représente le radical de formule (a) avec n=0, Ar représente le radical de formule (d), R-j représente le radical -CO-Rβ avec R —O-R-i -j , et Rg et Rg représentent l'hydrogène,
R4 et Rg, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un radical -OR5,
R5. identique ou différent, représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou un radical -COR-J Q,
R-| 0 ayant la signification donnée ci-après,
R5 représente un atome ou un radical choisi parmi :
(a) un atome d'hydrogène,
(b) un radical alkyle inférieur,
(c) un radical de formule :
^ / R"
N
\ R'
R' et R" ayant les significations données ci-après,
(d) un radical -OR-J -J R-j -j ayant la signification donnée ci-après,
R7, R*7 et Rg, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur,
n est égal à 0, 1 ou 2,
R*10 représente un radical alkyle inférieur,
R-j -j représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 20 atomes de carbone, un radical alkényl, un radical mono ou polyhydroxyalkyle, un radical aryle ou aralkyle, éventuellement substitué, ou un reste de sucre ou un reste d'amino acide ou de peptide.
R' et R", identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyl inférieur, un radical mono ou polyhydroxyalkyle, un radical aryle éventuellement substitué ou un reste d'amino acide ou de peptide ou de sucre ou encore pris ensemble forment un hétérocycle,
et les isomères optiques et géométriques desdits composés de formule (I) ainsi que leurs sels.
2/ Composés selon la revendication 1 , caractérisés par le fait qu'ils se présentent sous forme de sels d'un métal alcalin ou alcalino-terreux, de zinc, d'une amine organique, d'un acide minéral ou organique.
3/ Composés selon la revendication 1 , caractérisés par le fait qu'ils sont pris, seuls ou en mélanges, dans le groupe constitué par :
- Acide 4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloyloxy] benzoïque.
- Acide 4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl) acryloylamino] benzoïque.
- Acide 4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)propanoyloxy] benzoïque.
- Acide 4-[N-méthyl-3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl) acryloylamino] benzoïque.
- Acide 4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2- butenoyloxy] benzoïque. - Acide 3-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloyloxy] benzoïque.
- Acide 4-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyloxycarbonylvinyl) benzoïque.
- Acide 4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)propynoyloxy] benzoïque.
-4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloyloxy] benzaldehyde.
-4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloyloxy] benzenemethanol.
-3-{2-[(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthaiene-2-carbonyl )amino] phenyl}acrylate de méthyle.
-2-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) acryloylaminoj-benzoate de méthyle.
-Acide 2-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) acryloylamino] benzoique.
- Acide (E)-2-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)but-
2-enoylamino]benzoique.
-(E)-2-[3-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) acryloyloxy] benzoate d'allyle.
- Acide (E)-2-[3-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) acryloyloxy] benzoique.
-(E)-2-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) acryloyloxyjbenzoate d'allyle
-3-{3-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2-carbonyl) amino]phenyl} acrylate de méthyle.
- Acide 3-{2-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2- carbonyl)amino] phenyl}acrylique.
- Acide 2-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) acryloyloxy] benzoique.
- Acide 2-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)but-2- enoyloxy] benzoique. Acide 3-{3-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2- carbonyl)amino] phenyl}acrylique.
- Acide 3-{2-[(3, 5,5,8, 8-pentamethyl-5, 6,7, 8-tetrahydro-naphthalene-2- carbonyl)amino] phenyl}acrylique
- Acide 3-{3-[(3, 5,5,8, 8-pentamethyl-5, 6,7, 8-tetrahydro-naphthalene-2- carbonyl)amino] phenyl}acrylique
- Acide 4-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) cyclopropane carbonyloxy]benzoique.
Acide 4-{[2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)- cyclopropane carbonyl]amino}benzoique.
4/ Composés selon la revendication 1 , caractérisés par le fait qu'ils présentent l'une au moins des caractéristiques suivantes :
R-l représente le radical -CO-R5,
Ar représente le radical de formule (d) ou (f),
X représente le radical de formule (h), (j), (n) ou (o)
au moins un des deux substituents R2 et R3 représente un radical ramifié ayant de 1 à 20 atomes de carbone,
R et R3 pris ensemble forment avec le cycle aromatique adjacent un cycle à 5 ou 6 chainons éventuellement substitué par des groupes méthyle et/ou éventuellement interrompu par un atome d'oxygène ou de soufre,
5/ Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes pour une utilisation comme médicament.
6/ Composés selon la revendication 5 pour une utilisation comme médicament destiné au traitement des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération notamment pour traiter les acnés vulgaires, comedoniennes, polymorphes, rosacées, les acnés nodulokystiques, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse ou professionnelle; pour traiter d'autres types de troubles de la kératinisation, notamment les ichtyoses, les états ichtyosiformes, la maladie de Darier, les kératodermies palmoplantaires, les leucoplasies et les états leucoplasiformes, le lichen cutané ou muqueux (buccal); pour traiter d'autres affections dermatologiques liées à un trouble de la kératinisation avec une composante inflammatoire et/ou irnmuno-allergique et, notamment, toutes les formes de psoriasis qu'il soit cutané, muqueux ou unguéal, et même le rhumatisme psoriatique, ou encore l'atopie cutanée, telle que l'eczéma ou l'atopie respiratoire ou encore l'hypertrophie gingivale; les composés peuvent également être utilisés dans certaines affections inflammatoires ne présentant pas de trouble de la kératinisation; pour traiter toutes les proliférations dermiques ou épidermiques qu'elles soient bénignes ou malignes, qu'elles soient ou non d'origine virale telles que les verrues vulgaires, les verrues planes et l'épidermodysplasie verruciforme, les papillomatoses orales ou florides et les proliférations pouvant être induites par les ultra-violets notamment dans le cas des épithélioma baso et spinocellulaires; pour traiter d'autres désordres dermatologiques tels que les dermatoses bulleuses et les maladies du collagène; pour traiter certains troubles ophtalmologiques, notamment les cornéopathies; pour réparer ou lutter contre le vieillissement de la peau, qu'il soit photoinduit ou chronologique ou pour réduire les pigmentations et les kératoses actiniques, ou toutes pathologies associées au vieillissement chronologique ou actinique; pour prévenir ou guérir les stigmates de l'atrophie épidermique et/ou dermique induite par les corticostéroïdes locaux ou systemiques, ou tout autre forme d'atrophie cutanée, pour prévenir ou traiter les troubles de la cicatrisation ou pour prévenir ou réparer les vergetures; pour favoriser la cicatrisation, pour lutter contre les troubles de la fonction sébacée tels que l'hyperséborrhée de l'acné ou la séborrhée simple; pour le traitement ou la prévention des états cancéreux ou précancéreux, plus particulièrement les leucémies promyélocytaires; pour le traitement d'affections inflammatoires telles que l'arthrite, pour le traitement de toute affection d'origine virale au niveau cutané ou général; pour la prévention ou le traitement de l'alopécie; pour le traitement d'affections dermatologiques à composante immunitaire; pour le traitement d'affections du système cardiovasculaire telles que l'artériosclérose ou l'hypertension ainsi que le diabète non-insulino dépendant, pour le traitement de désordres cutanés dus à une exposition aux rayonnements UN..
7/ Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support pharmaceutiquement acceptable, au moins l'un des composés tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4.
8/ Composition selon la revendication 7, caractérisée en ce que la concentration en composé(s) selon l'une des revendication 1 à 4 est comprise entre 0,001 % et 5 % en poids par rapport à l'ensemble de la composition.
9/ Composition cosmétique, caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support cosmetiquement acceptable, au moins l'un des composés tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4.
10/ Composition selon la revendication 9, caractérisée en ce que la concentration en composé(s) selon l'une des revendications 1 à 4 est comprise entre 0,001 % et 3 % en poids par rapport à l'ensemble de la composition. 11/ Utilisation d'une composition cosmétique telle que définie à l'une des revendications 9 ou 10 pour l'hygiène corporelle ou capillaire.
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