WO1998033778A1 - Triazole derivatives - Google Patents

Description

明細書 卜 リ ァゾール誘導体

[技術分野]

本発明は人および動物の真菌疾患に対して特に有効な式 （ I ) で表わされる 1 ， 2 , 4 _ 卜 リ アゾール化合物、 その薬理上許容される塩、 それらを有効成分と して含有する真菌疾患の治療も し く は予防のための組成物、 真菌疾患の治療もし く は予防のための医薬を製造するためのそれらの使用、 またはそれらの薬理的な 有効量を温血動物に投与する真菌疾患の治療方法もしく は予防方法に関する。

[背景技術]

特開平 8 - 3 3 3 3 5 0号公報には、 式 （ I ) において、 Ar ² が置換基を有し てもよぃフ ニル基もし く は 5〜 6員芳香族複素環基である本発明化合物の類縁 化合物が抗真菌活性を有することが記載されている。

しかし本発明者等は更に優れた抗真菌剤を見い出すべく鋭意検討し、 本発明の 化合物が優れた抗真菌剤であるこ とを見い出し、 本発明を完成するに至った。

[発明の開示]

本発明は、 式 （ I ) を有する化合物またはその薬理上許容される塩である。

(I) 式中、 Ar ¹ はフヱニル基または 1 ~ 3個の置換基を有するフヱニル基 （該置換 基はハロゲン原子または 卜 リ フルォロメチル基を示す） を示し、 Ar² はナフチル、 8 ~ 1 0員縮合二環性芳香族複素環基 （該縮合二環性芳香族 複素環基は窒素、 酸素も し く は硫黄原子を少なく と も 1 個有する） または 1〜 3 個の置換基を有するナフチル基もし く は縮合ニ璟性芳香族複素璟基 （該置換基は 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 ハロゲン原子で置換された 低級アルキル基、 ハロゲン原子で置換された低級アルコキシ基、 ニ ト ロ基、 シァ ノ基、 -S(0)_mR²基 （R² : ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基 ； m ： 0 , 1 または 2 を示す） または- NHC0R³ 基 （R³は低級アルキル基を示す） を示し 、 該縮合二環性芳香族複素璟基は窒素、 酸素もしく は硫黄原子を少なく と も 1個 有する） を示し、

R ¹は水素原子または低級アルキル基を示し、

nは 0 , 1 または 2 を示し、 pおよび qは 0， 1 または 2 を示し （但し、 p + q≤ 2 ) 、

Aは炭素数 4〜 7個からなる脂肪族炭素環基または窒素、 酸素、 硫黄原子を少 なく と も 1個有する 4 ~ 7員環脂肪族複素璟基を示す。

Ar¹ のハロゲン原子を有するフヱニル基、 Ar² のハロゲン原子、 ハロゲン原子 で置換された低級アルキル基およびハロゲン原子で置換された低級アルコキシ基 を置換基と して有するナフチル基および 8~ 1 0員縮合二環性芳香族複素環基、 ならびに R²のハロゲン原子で置換されたアルキル基のハロゲン原子は、 弗素、 塩 素または臭素原子が挙げられる。

Ar² の低級アルキル基およびハロゲン原子で置換された低級アルキル基を置 換基と して有するナフチル基および 8〜 1 0員縮合二環性芳香族複素環基、 R ¹ の低級アルキル基、 R ² のハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基 ならびに

R ³ の低級アルキル基の低級アルキル基は、 炭素数 1〜 6個の直鎖または分枝 鎖アルキル基を示し、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イ ソプロピル、 ブチル 、 イ ソブチル、 sec —ブチル、 tert—ブチル、 ペンチル、 イ ソペンチルまたはへ キシル基が挙げられ、 好適には炭素数 1 〜 4個の直鎖または分枝鎖アルキル基を 示し、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イ ソプロ ピル、 ブチル、 イ ソブチル、 sec ーブチル、 t ert—ブチル基が挙げられる。

Ar ² の低級アルコキシ基およびハロゲン原子で置換された低級アルコキシ基 を置換基と して有するナフチル基および 8〜 1 0員縮合ニ璟性芳香族複素環基の 低級アルコキシ基は、 炭素数 1 〜 6個の直鎖または分枝鎖アルコキシ基を示し、 例えばメ 卜 キシ、 エ トキシ、 プロボキシ、 イ ソプロボキシ、 ブトキシ、 イ ソブ ト キシ、 sec —ブ トキシ、 ter t—ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシまた はィ ソへキジルォキシ基が挙げられ、 好適には炭素数 1〜 4個の直鎖または分枝 鎖アルコキシ基を示し、 例えばメ 卜キシ、 エ トキシ、 プロボキシ、 イ ソプロポキ シ、 ブ トキシ、 イ ソブ ト キシ、 sec —ブトキシ、 t ert—ブトキシ基が挙げられる

Ar ² の 8 ~ 1 0員縮合二環性芳香族複素璟基は、 例えばキノ リル、 ィ ソキノ リ ル、 ベンゾフラニル、 ベンゾチェ二ル、 イ ン ド リル、 ベンゾイ ミダゾリル、 ベ ンゾォキサゾリ ルまたはべンゾチアゾリル基が挙げられる。

Aの炭素 4〜 7個からなる脂肪族炭素環基は、 例えばシクロブタン、 シクロべ ンタン、 シクロへキサンまたはシクロへブタン環が挙げられる。

Aの窒素、 酸素、 硫黄原子を少なく と も 1個有する 4 ~ 7員脂肪族複素環基は 、 例えばァゼチジン、 ピロ リ ジン、 ピぺリ ジン、 ォキセタン、 テ ト ラヒ ドロフラ ン、 テ 卜 ラ ヒ ドロ ピラ ン、 チェタン、 テ 卜 ラ ヒ ドロチォフェン、 ペンタメチレン スルフ イ ド、 ジォキサン、 ジチアン、 テ ト ラヒ ドロォキサジンまたはテ トラヒ ド 口チアジン環が挙げられる。

式 （ I ) を有する化合物と しては、

Ar ¹ が 1 〜 3個の置換基を有するフユニル基 （該置換基はハロゲン原子また は 卜 リ フルォロメチル基を示す） である化合物が好適 あり、

Ar ¹ が 1 ~ 2個の置換基を有するフエニル基 （該置換基は弗素原子、 塩素原 子または 卜 リ フルォロメチル基を示す） である化合物が特に好適である。

具体的には例えば、 Ar ¹ がジクロ口フエニル、 ジフルオロフェニル、 クロロフ ェニル、 フルオロフ ェニル、 （ ト リ フルォロメチル） フ エニルまたはフルォロ ( ト リ フルォロメチル） フエニル基であり、 好適には 2 , 4 —ジクロロフエニル、 2 , 4 ージフルオロフ ヱニル、 4 一クロ 口フ エニル、 2 —フルオロフ ェニル、 4 — フルオロ フ ェニル、 4 一 （ ト リ フルォロメチル） フ エニルまたは 2 —フルォロ - 4 - ( ト リ フルォロメチル） フエニル基であり、 特に好適には 2， 4—ジクロ 口フ エニル、 2 , 4 —ジフルオロフ ェニルまたは 4 _ ( ト リ フルォロメチル） フ ェニル基である化合物が挙げられる。

式 （ I ) を有する化合物と しては、 '

Ar ² がナフチル、 8〜 1 0員縮合二環性芳香族複素環基 （該縮合二環性芳香 族複素璟基は窒素、 酸素もしく は硫黄原子を少なく とも 1個有する） または 1〜 3個の置換基を有するナフチル基もしく は 8〜 1 0員縮合二環性芳香族複素環基 (該置換基は低級アルキル基、 ハロゲン原子、 ハロゲン原子で置換された低級ァ ルキル基、 ハロゲン原子で置換された低級アルコキシ基、 ニ トロ基、 シァノ基ま たは、 - S (0) _mR ²基 （R ² ： ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基 ； m ： 0 , 1 または 2 を示す） を示し、 該縮合二環性芳香族複素環基は窒素、 酸素もし く は硫黄原子を少なく とも 1個有する） である化合物が好適であり、

Ar ² がナフチル、 8〜 1 0員縮合ニ璟性芳香族複素環基 （該縮合二環性芳香 族複素環基は窒素、 酸素もし く は硫黄原子を 1〜 2個有する） または 1 ~ 3個の 置換基を有するナフチル基もし く は 8〜 1 0員縮合二環性芳香族複素環基 （該置 換基は低級アルキル基、 ハロゲン原子、 ハロゲン原子で置換された低級アルキル 基、 ハロゲン原子で置換された低級アルコキシ基、 ニ ト ロ基、 シァノ基または、 - S (0) _mR ²基 （R ² ： ハロゲン原子で置換ざれてもよい低級アルキル基 ； m ： 0， 1 または 2 を示す） を示し、 該縮合二環性芳香族複素環基は窒素、 酸素もしく は硫 黄原子を 1 ~ 2個有する） である化合物がよ り好適であり、 Ar ² がナフチル、 8 ~ 1 0員縮合二環性芳香族複素環基 （該縮合二環性芳香 族複素環基は窒素、 酸素も し く は硫黄原子を 1〜 2個有する） または 1〜2個の 置換基を有するナフチル基も し く は 8〜 1 0員縮合二環性芳香族複素環基 （該置 換基は低級アルキル基、 ハロゲン原子、 ハロゲン原子で置換された低級アルキル 基、 ハロゲン原子で置換された低級アルコキシ基、 ニ ト ロ基、 シァノ基または、 - S (0 ) _mR ²基 （ R² ： ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基 ； m ： 0 , 1 または 2 を示す） を示し、 該縮合二環性芳香族複素環基は窒素、 酸素もし く は硫 黄原子を 1〜 2個有する） である化合物が更に好適であり、

Ar ² がナフチル、 キノ リル、 イ ソキノ リル、 ベンゾフラニル、 ベンゾチェ二 ル、 イ ン ド リ ル、 ベンゾィ ミダゾリル、 ベンゾォキサゾリルもしく はベンゾチア ゾリル基または 1〜 2個の置換基を有するナフチル、 キノ リル、 イ ソキノ リル、 ベンゾフラニル、 ベンゾチェ二ル、 イ ン ド リル、 ベンゾイ ミダゾリル、 ベンゾォ キサゾリルも し く はベンゾチアゾリル基 （該置換基は低級アルキル基、 ハロゲン 原子、 ハロゲン原子で置換された低級アルキル基、 ハロゲン原子で置換された低 級アルコキシ基、 ニ ト ロ基、 シァノ基または、 - S (0) _mR²基 （R ² _: ハロゲン原子で 置換されてもよい低級アルキル基 ； m : 0 , 1 または 2を示す） を示す） である 化合物が特に好適である。

具体的には例えば、 Ar ² がフルォロナフチル、 クロ口ナフチル、 ブロモナフチ ル、 プロモーフルォロナフチル、 ジフルォロナフチル、 ジクロロナフチル、 ジブ ロモナフチル、 （ ト リ フルォロメチル） ナフチル、 （ジ ト リ フルォロメチル） ナ フチル、 （ ト リ クロロメチル） ナフチル、 フルオロー （ ト リ フルォロメチル） ナ フチル、 フルオロー （ 卜 リ フルォロメ トキシ） ナフチル、 フルォロメ 卜キシ— （ ト リ フルォロメチル） ナフチル、 （ジフルォロメ トキシ） ナフチル、 （ ト リ フル ォロメ 卜キシ） ナフチル、 （ 2， 2 , 2 — ト リ フルォロェ卜キシ） ナフチル、 （ 1 , 1 , 2 , 2 —テ 卜 ラフルォロェ 卜キシ） ナフチル （ 2， 2 , 3， 3 —テ ト ラフルォロプロボキシ） ナフチル、 フルオロー （ 2， 2 , 3， 3 —テ 卜 ラフルォ 口プロ ポキシ） ナフチル、 ニ ト ロナフチル、 フルオロ ーニ ト ロナフチル、 シァノ ナフチル、 クロ ロ ー シァノ ナフチル、 （メチルチオ） ナフチル、 （メチルスルフ ィ ニル） ナフチル、 （メチルスルホニル） ナフチル、 フルオロー （メチルスルホ ニル） ナフチル、 （ ト リ フルォロメ チルチオ） ナフチル、 （ ト リ フルォロメチル スルフ ィ ニル） ナフチル、 （ ト リ フルォロメチルスルホニル） ナフチル、 クロ口 キノ リ ル、 ブロモキノ リ ル、 （ 卜 リ フルォロメチル） キノ リ ル、 （ ト リ フルォロ メ ト キシ） キノ リ ル、 （ 2 ， 2 , 3 , 3 —テ 卜 ラフルォロプロボキシ） キノ リ ル 、 ( 卜 リ フルォロメ チル） イ ソキノ リ ル、 ブロモベンゾフラニル、 （ 卜 リ フルォ ロメチル） ベンゾフラニル、 （ 2 , 2 , 3， 3 —テ 卜 ラフルォロプロボキシ） ベ ンゾフラニル、 ブロモベンゾチェ二ル、 （ ト リ フルォロメチル） ベンゾチェ二ル 、 ( 2 , 2 , 3 , 3 —テ 卜 ラフルォロプロボキシ） ベンゾチェ二ル、 （メチルス ルホニル） ベンゾチェニル、 （ ト リ フルォロメチル） ベンゾォキサゾリ ル、 ブロ モイ ン ド リ ル、 （ ト リ フルォロメチル） イ ン ド リル、 ジクロ口一メチルイ ン ド リ ル、 ブロモベンゾイ ミ ダゾリ ル、 （ ト リ フルォロメチル） ベンゾイ ミ ダゾリ ル、

( ト リ フルォロメチル） ベンゾチアゾリルまたは （ 2 , 2 , 3 , 3 —テ ト ラフル ォロプロボキシ） ベンゾチアゾリ ル基であ り 、 好適には 6 —フルオロ ー 2 —ナフ チル、 6 — クロロー 2 —ナフチル、 6 —ブロモー 2 —ナフチル、 6， 8 —ジフル オロ ー 2 —ナフチル、 6 — （ ト リ フルォロメチル） 一 2 —ナフチル、 6 — （ ト リ クロロメチル） 一 2 —ナフチル、 6 — （ジフルォロメ ト キシ） 一 2 —ナフチル、 6 - ( ト リ フルォロメ 卜 キシ） 一 2 —ナフチル、 6 — （ 2， 2 , 3 , 3 —テ 卜 ラ フルォロブロボキシ） _ 2 —ナフチル、 6 —二 卜 ロ ー 2 —ナフチル、 8 —フルォ ロ ー 6 —二 ト ロ ー 2 —ナフチル、 6 —シァノ 一 2 —ナフチル、 6 — （メチルスル フ ィ ニル） 一 2 —ナフチル、 7 —フルオロー 6 — （メチルスルホニル） _ 2 —ナ フチル、 6 — （ ト リ フルォロメチルスルホニル） — 2 —ナフチル、 6 —クロ口 —

2 —キノ リ ル、 6 —ブロモ一 2 —キノ リ ル、 6 — ( ト リ フルォロメチル） 一 2 — キノ リ リレ、 6 — （ 2 , 2 ， 3 , 3 —テ 卜 ラフルォロプロボキシ） 一 2 —キノ リ ル 、 5 - ( ト リ フルォロメチル） 一 2 _ベンゾチェ二ル、 5 — ( ト リ フルォロメチ ル） 一 2 —べンゾォキサゾリル、 3 ， 5 —ジクロロー 1 —メチルー 2 —イ ン ド リ ル基であ り 、 特に好適には 6 —プロモー 2 —ナフチル、 6 — （ ト リ フルォロメチ ル） 一 2 —ナフチル、 6 — ( ト リ フルォロメチルスルホニル） — 2 _ナフチルま たは 6 — ( 2 , 2 , 3 , 3 —テ ト ラフルォロプロボキシ） 一 2 —ナフチル、 3 , 5 —ジクロ口 — 1 —メチルー 2 —イ ン ド リル基である化合物が挙げられる。 式 （ I ) を有する化合物と しては、

R ¹が水素原子、 メチル基、 ェチル基、 プロ ピル基またはイ ソプロピル基である化 合物が好適であり、

R ¹がメチル基またはェチル基である化合物が更に好適であり、

R ¹がメチル基である化合物が特に好適である。

式 （ I ) を有する化合物と しては、

nが 0 または 2である化合物が好適である。

式 （ I ) を有する化合物と しては、

Pが 0 または 1 である化合物が好適である。

式 （ I ) を有する化合物と しては、

qが 0 または 1 である化合物が好適であり、

qが 0である化合物が特に好適である。

式 （ I ) を有する化合物と しては、

Aが炭素数 4 ~ 7個からなる脂肪族炭素璟基または窒素、 酸素もしく は、 硫 黄原子を 1〜 2個有する 4 ~ 7員環脂肪族複素環基である化合物が好適であり、

Aが炭素数 4〜 6個からなる脂肪族炭素璟基または窒素、 酸素もし く は硫黄 原子を 1〜 2個有する 4〜 6員環脂肪族複素璟基である化合物が更に好適である 具体的にはたとえば、 Aがシクロブタン、 シクロペンタン、 シクロへキサン 、 シクロへブタン、 ァゼチジン、 ピロ リ ジン、 ピぺリジン、 ォキセタン、 テ 卜ラ ヒ ドロ フ ラ ン、 テ ト ラ ヒ ド ロ ピラ ン、 チェタ ン、 テ 卜 ラ ヒ ドロチォフ ェ ン、 ペン タメ チレ ンスルフ ィ ド、 ジォキサン、 ジチアン、 ジヒ ドロォキサジン、 テ ト ラ ヒ ドロォキサジン、 ジ ヒ ド ロチアジンまたはテ ト ラ ヒ ドロチアジン環であ り 、 好適 にはシクロブタ ン、 シク ロへキサン、 ァゼチジン、 ピぺ リ ジン、 テ ト ラ ヒ ドロ ピ ラ ン、 ジォキサン、 ジチア ン、 テ ト ラ ヒ ドロォキサジンま たはテ ト ラ ヒ ドロチア ジン環であ り 、 特に好適にはシクロへキサン、 テ ト ラ ヒ ドロ ピラ ンまたはジォキ サン環である化合物が挙げられる。 本発明の代表的化合物を表 1 に挙げる。 本発明はこれらの化合物に限定される ものではない。

なお表中 2, 4-diFPh ： 2, 4—ジフルオロフェニル

2, 4-diClPh: 2, 4—ジクロ口フエニル

4-ClPh ： 4一クロ口フエニル

4-TfmPh ： 4ー卜リフルォロメチルフエニル

Me ： メチル を示す。

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!p olds- 化合物 Ar¹ R — S(0)_n-A-(CH=CH)p-(C≡C)_q-Ar :

化合物 _Δι_ι

R， — S(0)_n-A-(CH=CH)_p-(C≡C)_q-Ar^:

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上記表における好適化合物は、 1 ， 6， 1 6 , 2 6， 3 4 , 3 5， 4 2 , 5 2 , 5 7 , 6 2 , 6 7 , 8 2 ， 9 0 , 9 3 , 9 8 ， 1 1 5 , 1 2 0 , 1 2 3およ び 1 3 3であ り 、 特に好適な化合物と しては、

3 - [ [ 2 — [ 2 - ( 6 —クロロー 2 _ナフチル） ビュル] 一 1 ， 3 —ジォ キサン一 5 —ィ ル] チォ ] — 2 — ( 2 , 4—ジフルオロ フ ェニル） 一 1 — ( 1 H 一 1 , 2 , 4 一 ト リ ァゾールー 1 一ィル） 一 2 —ブタノ一ル （化合物番号 1 ) 、

3 — [ [ 2 - [ 2 - ( 6 —ブロモ— 2 —ナフチル） ビュル] 一 1 , 3 —ジォ キサン一 5 —ィ ル] チォ ] 一 2 — （ 2 ， 4ージフルオロフヱニル） 一 1 — ( 1 H 一 1 ， 2 , 4 一 卜 リ アゾール _ 1 —ィル） 一 2 —ブタノ ール （化合物番号 6、 実 施例 2 に対応する化合物） 、

2 - ( 2 , 4 —ジフルオロ フ ヱニル） 一 3 - [ [ 2 - [ 2 - [ 6 — （ 2 , 2 ， 3 , 3 —テ ト ラフルォロプロボキシ） 一 2 —ナフチル] ビニル] — 1 , 3—ジ ォキサン一 5 —ィ ル] チォ ] — 1 — ( 1 H— 1 , 2 , 4一 卜 リ アゾール— 1 —ィ ル） 一 2 —ブタノ ール （化合物番号 2 6、 実施例 3に対応する化合物） 、

2 - ( 2 , 4 —ジフルオロフ ェニル） 一 1 — ( 1 H— 1 , 2 , 4— ト リ ァゾ 一ルー 1 一ィル） 一 3 — [ [ 2 — [ 2 — [ 6 — ( ト リ フルォロメ トキシ） 一 2 — ナフチル] ビュル] 一 1 ， 3 —ジォキサン一 5 —ィ ル] スルホニル] 一 2 —ブタ ノ ール （化合物番号 5 2 )

3 — [ [ 6 — （ 2 —プロモー 2 —ナフチル） ビュル] —テ ト ラ ヒ ドロ ー 2 H 一 ピラ ン一 3 —ィ ル] チォ ] — 2 — ( 2 , 4—ジフルオロフェニル） 一 1 一 （ 1 H— 1 , 2 ， 4 — 卜 リ アゾールー 1 一ィル） 一 2 —ブタノ ール （化合物番号 5 7 ) 、

2 — （ 2 ， 4 —ジフルオロ フ ェニル） 一 3 — [ [ 6 — [ 2 - [ 6 — （ 2 ， 2 , 3 , 3 —テ ト ラフルォロプロボキシ） 一 2 —ナフチル] ビニル] ーテ ト ラ ヒ ド 口一 2 H — ピラ ン一 3 —ィ ル] チォ ] — 1 — ( 1 H— 1 ， 2 , 4— 卜 リ アゾ一ル 一 1 一ィル） 一 2 —ブタノール （化合物番号 6 7、 実施例 5に対応する化合物） 2 - ( 2 ， 4 ージフルオロ フ ヱニル） 一 3 — [ [ 2 — [ 4— [ 6 - ( 2 , 2 , 3， 3 —テ 卜 ラフルォロプロ ボキシ） — 2 —ナフチル] 一 1 ， 3 —ブタジェニ ル] — 1 ， 3 — ジォキサン一 5 —ィ ル] チォ ] 一 1 — ( 1 H— 1 , 2 , 4一 ト リ ァゾ一ルー 1 一ィ ル） 一 2 —ブタノ 一ル （化合物番号 9 3 )

2 - ( 2 , 4 —ジフルオロ フ ェニル） 一 1 — ( 1 H— 1 , 2 ， 4 — ト リ ァゾ —ルー 1 _ィ ル） 一 3 — [ [ 2 — [ 2 - [ 6 - ( ト リ フル才ロメチルスルホニル ) 一 2 —ナフチル] ビュル] — 1 , 3 —ジォキサン— 5 —ィ ル] チォ ] — 2 —ブ タノ ール （化合物番号 1 1 5 )

3 — [ [ 2 - ( 6 —ブロモ— 2 —ナフチル） 一 1 , 3 —ジォキサン— 5 —ィ ル] チォ ] 一 2 — （ 2 , 4 —ジフルオロフ ヱニル） 一 1 一 （ 1 H— 1 ， 2 , 4 - 卜 リ アゾールー 1 —ィ ル） 一 2 —ブタノ 一ル （化合物番号 1 2 3、 実施例 1 に対 応する化合物） 、

をあげるこ とができる。

本発明の 卜 リ ァゾ一ル化合物 （ I ) は少なく と も 2個の不斉炭素を有しており 、 光学異性体およびジァステレオマーが存在する。 光学異性体は、 一般的な光学 分割の手法によ り、 あるいは不斉合成の手法によつて両対掌体を得ることができ る。 またジァステレオマーは、 分別再結晶やクロマ トグラフィ ーなどの通常の分 離法を用いることによって分離することができる。 本発明の化合物 （ I ) はこれ らの異性体の一つまたは混合物を包含する。

本発明の ト リ ァゾ一ル化合物 （ I ) は、 そのままであるいは薬理上許容される 塩の形状で抗真菌剤と して使用することができる。 化合物 （ I ) の薬理上許容さ れる塩は、 たとえば塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 硝酸などの無機酸の塩、 酢酸、 フ マル酸、 マレイ ン酸、 シユ ウ酸、 マロン酸、 コハク酸、 クェン酸、 リ ンゴ酸など のカルボン酸の塩、 メ タ ンスルホン酸、 エタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸 、 トルエンスルホン酸などのスルホン酸の塩またはグルタ ミ ン酸、 ァスパラギン 酸などのアミ ノ酸の塩であ り、 好適にはカルボン酸の塩である。 なお化合物 （ I ) の水和物および化合物 （ I ) の塩の水和物も本発明の化合物 に包含される。

本発明の化合物 （ I ) およびその薬理上許容される塩は優れた抗真菌活性を示 し、 化合物 （ I ) およびその薬理上許容される塩を抗真菌剤と して使用する場合 には、 それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される、 賦形剤、 希釈剤等と混合 し、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤若し く はシロ ップ剤等による経口的、 注射 剤等による非経口的または塗布などによる局所的に投与するこ とができる。 これらの製剤は、 賦形剤 （例えば、 乳糖、 白糖、 ブドウ糖、 マンニッ ト、 ソル ビッ トのよ うな糖誘導体 ； ト ウモロコシデンプン、 馬鈴薯デンプン、 α —デンプ ン、 デキス ト リ ン、 カルボキシメ チルデンプンのよ う なデンプン誘導体 ； 結晶セ ルロース、 低置換度ヒ ドロキシプロ ピルセルロース、 ヒ ド ロキシプロ ピルメチル セルロース、 カルボキシメ チルセルロース、 カルボキシメチルセルロースカルシ ゥム、 内部架橋カルボキシメ チルセルロースナ 卜 リ ゥムのよ う なセルロース誘導 体 ； アラ ビアゴム ； デキス ト ラ ン ； プルラ ン ； 軽質無水珪酸、 合成珪酸アルミ二 ゥム、 メ タ珪酸アルミ ン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体 ； リ ン酸カルシゥ ムのよ うな リ ン酸塩誘導体 ； 炭酸カルシゥムのような炭酸塩誘導体 ； 硫酸カルシ ゥムのよ うな硫酸塩誘導体等） 、 結合剤 （例えば、 前記の賦形剤 ； ゼラチン ； ポ リ ビュルピ口 リ ドン ； マグロゴール等） 、 崩壊剤 （例えば、 前記の賦形剤 ； ク口 スカルメ ロ一スナ ト リ ウム、 カルボキシメチルスターチナ ト リ ウム、 架橋ポ リ ビ ニルピロ リ ド ンのような化学修飾された、 デンプン、 セルロース誘導体等） 、 滑 沢剤 （例えば、 タルク ； ステア リ ン酸 ； ステア リ ン酸カルシウム、 ステアリ ン酸 マグネシウムのようなステア リ ン酸金属塩 ； コロイ ドシリ カ ； ビーガム、 ゲイ 口 ゥのよ うなラ ッ クス類 ； 硼酸 ； グリ コール ； フマル酸 ； アジピン酸のようなカル ボン酸類 ： 安息香酸ナ ト リ ウムのよ うなカルボン酸ナ ト リ ウム塩 ； 硫酸ナ 卜 リ ゥ ムのよ うな硫酸類塩 ； ロイ シン ； ラウ リル硫酸ナ ト リ ウム、 ラウ リル硫酸マグネ シゥムのよ うなラウ リ ル硫酸塩 ； 無水珪酸、 珪酸水和物のような珪酸類 ； 前記の 賦形剤におけるデンプン誘導体等） 、 安定剤 （例えば、 メチルパラペン、 プロピ ルパラペンのよ う なパラォキシ安息香酸エステル類 ； クロロブタノ 一ル、 ベンジ ルアルコール、 フ エニルエチルアルコールのよ う なアルコール類 ； 塩化べンザル コニゥム ； フ ヱ ノ ール ； ク レゾールのよ う なフ エノ ール類 ； チメ ロサール ； 無水 酢酸 ； ソルビン酸等） 、 矯味矯臭剤 （例えば、 通常使用される、 甘味料、 酸味料 、 香料等） 、 懸濁化剤 （例えば、 ポリ ソルベー 卜 8 0、 カルボキシメチルセル口 —スナ ト リ ウム等） 、 希釈剤、 製剤用溶剤 （例えば、 水、 エタノール、 グリセリ ン等） 等の添加物を用いて周知の方法で製造される。 その使用量は症状、 年齢等 によ り異なるが、 経口投与の場合には、 1 回当たり下限 1 mg (好適には、 5 mg) 、 上限 2 0 0 0 m_g (好適には、 1 0 0 O mg) を、 静脈内投与の場合には、 1 回当 たり下限 0. 1 mg (好適には 0 . 5 mg) 、 上限 6 0 0 tng (好適には、 5 0 0 mg) を成人に対して、 1 日当たり 1乃至 6回症状に応じて投与するこ とが望ま しい。 本発明の式 （ I ) を有する化合物のうち、 n = 0であり、 Aが 1 , 3 —ジォキ サン環である化合物 （ l a ) の製造は以下に示す方法によって行う ことが出来る

(la)

(上記式中 Ar¹ 、 Ar² 、 R\ ρおよび qは前述したものと同意義を示す。 ） 即ち 特開平 8 — 3 3 3 3 5 0 (平 8. 1 2 . 1 7 ) に記載されている化合物 （ 2 ) にアルデヒ ド化合物 （ 3 ) を反応させるこ と によって目的化合物 （ l a ) を製造 する方法である。

( 2 ) と （ 3 ) の反応は、 通常酸性条件下で行われ、 用いられる酸は、 例えば 塩化水素、 硫酸、 硝酸、 三弗化ホウ素、 メ タ ンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸 、 p — トルエンスルホン酸であり 、 使用される酸の量は （ 2 ) に対し 1 〜 2モル 当量である。 アルデヒ ド （ 3 ) は 1 ~ 2モル当量用いられる。 溶媒と しては、 塩 ィヒメ チ レ ン、 クロ 口 ホルム、 1 , 2 —ジクロ ロエタ ン、 ベンゼン、 トルエン、 キ シレ ン、 ジェチルエーテル、 テ ト ラ ヒ ドロ フラ ン等の非プロ ト ン性溶媒が用いら れる。 反応は 0 °Cから溶媒の沸点温度の範囲で行われ、 反応時間は 2〜 1 0時間 である。 反応で生成する水は共沸によって除く ことができるが、 モレキュラシ一 ブスを脱水剤と して用いてもよい。 反応液を重曹水等で中和したのち、 常法によ つて処理する （有機溶媒抽出、 溶媒留去して得られる油状物をクロマ トグラフィ 一または結晶化による精製） と化合物 （ l a ) が得られる。

なお、 上述の反応で用いられるアルデヒ ド化合物 （ 3 ) のうち、 q = 0であり 、 P = 1 および 2である化合物 （ 3 a ) は一般に次に示す方法によってアルデヒ ド （ 4 ) を出発 （あるいは中間） 原料と し、 不飽和エステル （ 5 ) を経由して得 るこ とができる （各工程の反応条件および単離法については参考例 2 , 3 , 4 , 5および 9 , 1 0 ， 1 1 ， 1 2 , 1 3 ， 1 4 , 1 5を参照） 。

O 〇

Ar 2 _ // + (Et 0)₂P-CH₂—(CH=CH)p.— COOEt/NaH

H

(4) (" または

1) DIBAL-H

2) Mn〇2

Ar ²—(CH=CH)p— COOEt (CH₃) (5)

Ar ²— (CH=CH)_p— CHO

(3a)

(上 S己式中、 Ar² は前述したものと同意義を示し、 D IBAい H はジィ ソブチルァル ミニゥムヒ ド リ ドを示す。 ）

ま た、 不飽和アルデヒ ド （ 3 ) のう ち、 ρ = 0であ り 、 q = l であるァセチレ ン化合物 （ 3 b ) は一般に次に示す方法によって、 化合物 （ 6 ) から出発して、 ア ル コ ール （ 7 ) を経由して得る こ とが出来る。 即ち化合物 （ 6 ) に、 T e t r a h e d r o n L e t t e r s , 5_0. , 4 4 6 7 ( 1 9 7 5 ) に記載されてい る一般的な方法によ りプロパルギルアルコ ールを作用させてアルコ ール体 （ 了） を得、 化合物 （ 7 ) を J . O r . C h e m . , ±8_ , 4 1 5 5 ( 1 9 9 3 ) に 記載されている一般的な方法によ り 、 D e s s — M a r t i n試薬で酸化する と アルデヒ ド体 （ 3 b ) が得られる。 更に、 不飽和アルデヒ ド （ 3 ) のうち、 P = 1 であ り 、 q = 1 であるアセチレ ン化合物 （ 3 c ) は、 上記と同様に、 一般に次 に示す方法によって上述の （ 3 b ) から （ 8 ) を経由して得ることが出来る （各 工程の反応条件および単離法については特開平 8 — 3 3 3 3 5 0号公報の参考例 4 4 、 4 5 、 4 6 、 4 7および 4 8を参照） 。

Pd (Π)— Cu (I)

Ar²— Br + HC≡C— CH₂OH *~

NEt₃

(6)

C O ]

Ar²— C≡C— CH₂OH Ar²— C≡C— CHO

(⁷) . (3b)

O

II

(EtO)₂P— CH₂— COOEt/NaH

Ar 一 C≡C一 CH=CH— C〇〇Et(CH₃) あるいは Ph₃P=CHCO〇CH₃ (8) DIBAL— H n0₂

Ar ²— C≡C— CH=CH— CHO

(3c)

(上記式中、 Ar² は前述したものと同意義を示す。 ） 本発明の式 （ I ) を有する化合物のう ち、 n = 0である化合物 （ l b ) の製造 は以下に示す方法によっても製造することが出来る。

(上記式中、 Ar¹ および R¹は前述したものと同意義を示し、 R⁴は- A- (CH=CH) （C ≡ 0 _q-Ar² を表わす。 ） 即ち、 特開平 2 — 1 9 1 2 6 2号公報

に記載されているエポキシ ド化合物 （ 9 ) に、 メルカブタン （ 1 0 ) あるいは その酢酸エステル誘導体 （ 1 1 ) を塩基条件下で反応させて目的化合物 （ l b ) を製造する方法である。 反応に用いられる溶媒と しては、 メ タノール、 エタノー ル、 プロパノ ール等のアルコール類、 ジメチルホルムア ミ ド、 ジメチルァセ 卜 ァ ミ ド、 ジメチルスルホキシ ド、 ァセ 卜二 卜 リ ル、 テ トラヒ ドロフラン等の非プロ ト ン性溶媒が好適であるが、 ァセチル誘導体 （ 1 1 ) を用いて上記非プロ ト ン性 溶媒中で反応を行う場合はアルコール類あるいは水の共存を必要とする。 反応に 用いられる塩基は、 水素化ナ ト リ ウム、 ナ ト リ ウムメ トキシ ド、 ナ ト リ ウムエ ト キシ ド、 リ チウムメ ト キシ ド、 カ リ ウム tert—ブ トキシ ド、 水酸化リチウム、 水 酸化ナ ト リ ウム、 水酸化カ リ ウムであり 、 使用される量は化合物 （ 9 ) に対し、 0 . 1〜 2 モル当量である。 メルカブタン （ 1 0 ) あるいはその酢酸エステル誘 導体 （ 1 1 ) は 1 〜 3モル当量用いられる。 反応温度は室温〜 1 0 0 °Cで反応時 間は 2〜 1 0時間である。 反応液を常法に従って処理 （有機溶媒抽出、 溶媒を留 去し得られる油状物をカラムクロマ 卜グラフ ィ 一または再結晶によ り精製） する と化合物 （ 1 b ) が得られる。

なお上述の反応で用いられる R⁴SH ( 1 0 ) あるいは R⁴SAc ( 1 1 ) は、 例えば 以下に示す方法によって得るこ とが出来る。 即ち、 R⁴中の Aが 1 ， 3 —ジォキサ ン環である化合物 （ 1 0 a ) あるいは （ 1 l a ) は、 特開平 8 — 3 3 3 3 5 0号 公報に記載されている既知化合物 （ 1 2 ) を出発原料と して次に示す工程表に従 い、 同公報に記載されている方法に準じて作るこ とが出来る。 各工程の反応条件 および虽離法は、 同公報の参考例 5、 6および 7を参照。 )_p— (C≡C)_q-Ar 2 H

:

水溶液

(10a)

(Ha)

(上記式中、 Ar² 、 p、 qは前述したものと同意義を示し、 mCPBA は m—クロ口 過安息香酸を示す。 ）

また、 R⁴中の A がシクロへキサン環あるいはテ トラヒ ドロピラン環である化合 物 （ 1 0 b ) 、 ( 1 0 c ) , ( l i b ) および （ 1 1 c ) は、 特開平 8 — 3 3 3 3 5 0号公報の参考例 4 0に記載されているアルデヒ ド （ 1 3 b ) あるいは本明 細書の参考例 2 1 で述べるアルデヒ ド （ 1 3 c ) を出発原料と して、 特開平 8 — 3 3 3 3 5 0号公報に記載されている方法に準じて、 次に示す工程表に従いそれ ぞれ作るこ とができる。 各工程の反応条件および単離法は、 特開平 8 - 3 3 3 3 5 0号公報の参考例 4 1 、 4 2 、 4 3、 および本明細書の参考例 2 4、 2 5、 2 6を参照。

(13b): Y=CH2

(13c): Y=0

(10b): Y=CH₂ (lib): Y=CH2

(10c): Y=0 (11c): Y=0

(上記式中、 Y は C H 2 または 0を、 Ar2 、 p および q は前述したものと同意義 を示す。 ）

なお、 上記式中のホスホラン （ 1 4 ) は、 アルコール （ 1 5 ) を出発原料と し て次に示す工程表に従い調製できる。 すなわち、 アルコール （ 1 5 ) を常法 （例 えば、 O r g a n i c R e a c t i o n s , 2 9 , 1 ( 1 9 8 3 ) を参照） に よ りハロゲン化物 （ 1 6 ) ( X = C 1 、 B rまたは I ) に変換することができる 。 次いで、 常法 （例えば、 O r g a n i c R e a c t i o n s , 1 4， 2 7 0 ( 1 9 6 5 ) を参照） によ り 、 トルエン、 キシレン、 テ ト ラ ヒ ドロフランまたは アセ ト ンのよ うな溶媒中、 ト リ フヱニルホスフ ィ ンと処理すると、 ホスホニゥム 塩 （ 1 7 ) ( X = C 1 、 B r または I ) 力 S、 沈殿と して得られる。 次いで、 ホス ホニゥム塩 （ 1 7 ) を常法 （例えば、 O r g a n i c R e a c t i o n s , 1 4 , 2 7 0 ( 1 9 6 5 ) を参照） によ り テ ト ラ ヒ ドロフラン、 1 , 2 —ジメ トキ シェタンまたはジメチルスルホキシ ドのような溶媒中、 水素化ナ ト リ ゥムゃプチ ルリチウムのよ う な強塩基で処理すると、 ホスホラン （ 1 4 ) が得られる。 ホス ホラン （ 1 4 ) は単離するこ となく アルデヒ ド （例えば、 （ 1 3 b ) や （ 1 3 c ) ) との反応に用いられる。 各工程の反応条件および単離法は、 参考例 2 2、 2 3および 2 4を参照。

► XCH₂ - (CH=CH)_p-i— (C≡C)q— Ar2

(15) (16)

(17)

Ph₃P=CH-(CH=CH)_p-i— (Cョ C)_q— Ar2

(14)

(上記式中、 Xは塩素原子、 臭素原子またはヨ ウ素原子を、 Ar2 、 ρ および q は 前述したものと同意義を示す。 ）

なお、 上記式中のアルコール （ 1 5 ) は、 必要に応じて対応するアルデヒ ドゃ カルボン酸エステル （例えば、 （ 3 a ) 、 （ 3 b ) 、 （ 3 c ) 、 （ 4 ) 、 ( 5 ) または （ 8 ) など） を常法によ り ジイ ソブチルアルミニウムヒ ド リ ドのような還 元剤で還元して調製するこ とができる。 各工程の反応条件および単離法は、 参考 例 4を参照。

本発明の化合物 （ I ) のう ち、 n = l あるいは n = 2である化合物の製造は、 以下に述べる方法によって行う こ とができる。 すなわち上述の方法で得られた n = 0である本発明の化合物 （ I ) を、 特開平 8 — 3 3 3 3 5 0号公報に記載され ている方法に準じ、 溶媒中 1等量の酸化剤を用いて酸化することによって、 n = 1 である化合物 （ I ) を製造することができ、 また 2等量以上の酸化剤を用いて 酸化するこ とによって n = 2 である化合物 （ I ) を製造することができる。 用い られる溶媒と しては、 反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば 特に限定はないが、 好適には、 ジクロロメ タ ン、 クロ口ホルムのよ うなハロゲン 化炭化水素をあげることができる。 用いられる酸化剤と しては例えば過酢酸、 m 一クロ口過安息香酸をあげるこ とができる。 反応温度は通常 3 0分間ないし 2時 間である。 反応液を常法に従って処理する （炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液で洗浄後 、 溶媒を留去して得られる粗生成物をクロマ トグラフ ィ ーあるいは再結晶によつ て精製） と化合物 （ I ) ( n = 1 または 2 ) が得られる。 以下に実施例、 参考例、 試験例および製 例をあげて本発明をさ らに詳しく説 明するが本発明の範囲はこれに限定されるものではない。

[発明を実施するための最良の形態]

実施例 1

( 2 R , 3 R ) — 3 — [ [ ト ラ ンス— 2 — （ 6 —ブロモー 2 —ナフチル） 一 1

， 3 —ジォキサン一 5 —ィル] チォ] — 2 — ( 2 , 4 -ジフルオロフェニル） 一

1 - ( 1 H - 1 , 2 , 4 一 ト リ ァゾ一ルー 1 一ィル） 一 2 —ブタノ ール

( 2 R , 3 R ) - 2 - ( 2 , 4 —ジフルオロフェニル） 一 3 — [ ( 1 ， 3 —ジヒ ドロキシ一 2 —プロ ピル） チォ ] — 1 — ( 1 H— 1 ， 2 , 4— ト リ ァゾールー 1 —ィル） 一 2 —ブ夕ノール （特開平 2 — 1 9 1 2 6 2 に記載） 1 0 0 mg ( 0. 2 8 mmol) と、 参考例 2で述べる 6 —プロモー 2 —ナフ 卜 アルデヒ ド 7 8 mg ( 0. 3 3 mmol) とを塩化メチレン 1 mlに溶かし、 p— 卜ルエンスルホン酸 · 1水和物

6 4 mg ( 0. 3 3 mmol) とモレキュラシ一ブス 4 A l gを加え、 3時間攪拌した 。 反応液に重曹溶液を加えて 1 0分間攪拌したのち、 モレキュラシ一ブスを濾過 して除き、 有機層を集めて乾燥し減圧下溶媒を留去した。 得られた油状物をシリ 力ゲルを用いるカラムクロマ トグラフィ ーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （ 3 ： 1 ) 混合溶媒で溶出して標記目的化合物である 卜 ランス異性体 1 2 4mg (収率 7

7 % ). を無色結晶と して得た。 さ らに酢酸ェチルーへキサン （ 5 ： 1 ) 混合溶液 で溶出してシス異性体 1 6 mg (収率 1 0 %) を無色粉末と して得た

NMR スペク トル （ 2 7 0 MHz, CDC1₃) δ ppm ： 1.22 ( 3H, d, J = 7. OHz) , 3.37 ( IH, q, J =7.0Hz) ,3.45-3.60 (IH, m) , 3.80 (lH,t, J = ll.3Hz) ,3.82 (IH, t, J = ll.3Hz) , 4.44 (IH, ddd, J = ll.3, 4.8, 2.2Hz) ,4.56 (IH, ddd, J = ll.3, 4.8, 2.2Hz) , 4.85 (IH, d, J = 14. OHz) , 5.06 (IH, d, J = 14. OHz) , 5.62 (IH, s) , 6.7-6.8 (2H, m) , 7.3-7.4 (IH, m) , 7.53-7.65 (2H, m) , 7.7-7.83 (4H,m) , 7.94 (IH, s) , 8.00 (IH, s)

I Rスぺク トル v _max KBr cm—¹ ： 3446, 3397, 1615, 1595, 1498, 1137

マススぺク トル m/e ： 575, 547 , 497 , 422 , 352 , 265 , 224 ( 100%) ,196,117 。 実施例 2

( 2 R , 3 R ) - 3 [ [ ト ラ ンス一 2 - [ 2 — [ ( E ) 一 （ 6—ブロモ— 2 一ナフチル） ピニル] 1 , 3—ジォキサン一 5—ィ ル] チォ ] 一 2 _ ( 2 , 4 ー ジフルオロ フ ヱニル - 1 - ( 1 H— 1 , 2 , 4— 卜 リ アゾールー 1 一ィ ル） 一 2 —ブタ ノ ール

実施例 1 と同様にして、 （ 2 R , 3 R ) - 2 - ( 2 , 4—ジフルオロフ ヱニル ) 一 3 — [ ( 1 , 3 —ジヒ ド ロキシ一 2—プロ ピル） チォ ] 一 1 一 （ 1 H— 1 , 2 , 4— ト リ ァゾ一ルー 1 一ィ ル） 一 2 —ブタノ ールと、 参考例 5で述べる 3 — ( 6—プロモナフタ レン一 2 —ィ ル） プロペナ一ルと を反応させ、 処理する こ と によ り 、 主生成物である標記化合物を無色結晶と して収率 4 4 %で得た

NMR スペク トル （ 2 7 0 MHz, CDC1₃) δ ppm ： 1.20 (3H, d, J = 7. OHz) , 3.35 (1H, q, J =7.0Hz) ,3.4-3.5 (lH,m) , 3.67 ( 1H, t , J =l 1.3Hz) , 3.69 (1H, t, J =l 1.3Hz) ,4.35 (lH,dd d, J = ll.3, 4.7, 2.0Hz) ,4.46 (1H, ddd, J = ll.3, .7, 2. OHz) , 4.85 (1H, d, J = 14.1Hz) ,5. 02 (1H, s) , 5.05 (1H, d, J = 14.1Hz) ,5.17 (lH,d, J = 4.3Hz) , 6.30 ( 1H, dd, J=16.1, 4.3Hz) ,6.7-6.8 (2H, m) , 6.94 (1H, d, J = 16.1Hz) , 7.3 - 7.4 ( 1H , m) , 7.5-7.8 ( 7H, m) , 7.96 ( 1H, s

I Rスぺク トル v _max KBr cm" ¹ ： 3414, 1617, 1596, 1499 , 1135

マススぺク トル m/e : 601 (M ⁺ ) , 523, 448, 378, 318, 262, 224 (100%) , 196, 152, UK "ί'Ζ^ 'ZSZ ' ( 00ΐ) ϊ'βΖ '69C 'ZOl' 'ITS '689 'εΐ9 'C99 : s/m M ^ ζ- ^ .

5£Π 'VLZ1 '005ΐ '029ΐ 'Π9ΐ 'ΟΖ^ζ : , _ωο ag¾ ^{ΧΤ Π} Λ /ir ^ Η I

(m'H9) 6 -i-9 ' . ' (ω'Ηΐ) ί' 'i ' 'ΗΖ) 2 · Α-Τ · . ' (ΖΗΖ -9ΐ = Γ 'Ρ 'Ηΐ) 6 ·9 ' (""'ΗΖ) 8 ·9 -ん ·9 ' (ΖΗ8 H · 9い Γ ' ΡΡ ' Ηΐ ) ' 9 ' (ΖΗ8 ' 0 'SS = r'« 'Ηΐ) ΐΤ ·9 ' (ΖΗ5 = Γ' 'Η )ん ΐ 'S ' (^HT · Η = Γ ' Ρ 'Ηΐ ) S 0 · S ' (s 'Ηΐ ) 20 · S ' (ΖΗΐ ·Η=Γ 'Ρ 'Ηΐ) 8 ' ( ·Π = Γ '% Jq'HZ) ' ( 'Ηΐ) S · (ΖΗΟ ' i_ · ' ε ' ΐ ΐ = Γ 'Ρ ΡΡ'Ηΐ) 9C ^ ' ·ΐΐ = Γ 'ΐ'Ηΐ) 69 ·ε ' (^HS ' Τ ΐ = Γ ' ΐ Ήΐ ) 9 · £ ' ( 'Ηΐ) S · ε- 1 · S ' (^HT 'い f 'b Ήΐ) 9C ·ε ' (ΖΗΟ Ά = Γ'Ρ Ήε) 02 'I ： ωύ(1 g (^θαθ '^Μ 0 L Ζ ) ( Ο Υ 漏

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S 9- V3?a- S T fl^% ^ ί- ί ^ - Ζ - (^( - I - ί - (ι - V ' S ' T - H T ) - ΐ - [ ^ ^ ( (7 ^ - ζ ~ ^ ^ ^ - £ ' ΐ ) ] - £ - ( - 乙 ra

つ ί一 ： _ S— （ 一 ΐ 一 ^— .. （ ー ' Ζ ' Τ

- Η Τ ) - Τ - [

ΙΛ( - -

Ζ — {^ ^ ^ η ^ η ^ ί ^ ζτ Λ -ί - Ζ ' ε ' Ζ ' Ζ ) - 9 - ( Η ) ] - ζ - Υ ^

^ ] - ζ ] ] - ε - { ( - ^ η L _t - ¹ ζ ) - ζ - ( Η ε ' Η s )

9 ε

6tP00IS6d£llDd 8"εε/86 OAV 実施例 4

( 2 R , 3 R ) 一 3 — [ [ ト ラ ンス一 2 — （ 3 , 5 —ジクロロー 1 ーメ チル一 2 —イ ン ド リ ル） 一 1 , 3 —ジォキサン一 5 —ィ ル] チォ ] ー 2 — （ 2 , 4—ジ フルオロ フ ェニル） 一 1 _ ( 1 H — 1 , 2 , 4 一 卜 リ アゾール一 1 —ィ ル） 一 2 ーブタノール

実施例 1 と同様にして、 （ 2 R , 3 R ) - 2 - ( 2 , 4 —ジフルオロフヱニル ) - 3 - [ ( 1 ， 3 —ジヒ ドロキシー 2 —プロ ピル） チォ ] — 1 — ( 1 H— 1 , 2 , 4 — 卜 リ アゾ一ルー 1 —ィル） — 2 —ブ夕ノールと、 参考例 1 5で述べる 3 ， 5 —ジクロロ— 1 一メチル— 2 —イ ン ドールカルバルデヒ ドとを反応させ、 得 られた粗生成物をシリ カゲルを用いるカラムクロマ トグラフ ィ ーに付し、 酢酸ェ チルーへキサン （ 2 ： 3 ) 混合溶媒で溶出して、 標記目的化合物である ト ラ ンス 異性体 （収率 3 3 % ) を無色油状物と して得た。 さ らに酢酸ェチル—へキサン （ 9 ： 1 1 ) 混合溶媒で溶出してシス異性体 （収率 8 % ) を無色油状物と して得た ト ラ ンス異性体 ：

NMR スぺク 卜 レ （ 2 7 0 MHz, CDC13 ) δ ppm ： 1.25 (3H, d, J = 7.3 Hz) , 3.38 (1H, q, J=7.3 Hz) , 3.52 (1H, tt, J=ll.4, 4.7 Hz) , 3.79 (1H, t， J=ll.4 Hz ) , 3.80 (1H, t， J = ll.4 Hz) , 3.94 (3H, s) , 4.42 (1H, ddd, J=ll.4, 4.7, 2 Hz ) ， 4.52 (1H, ddd, J = ll.4, 4.7, 2 Hz) , 4.86 (1H, d, " J=14.1 Hz) , 5.06 (1H, d , J = 14.1 Hz) , 5.09 (1H, s) , 5.94 (1H, s) , 6.7-6.8 (2H, m) , 7.24 (2H, s) , 7.39 (1H, m) , 7.58 (1H, s) , 7.81 (2H ， s)

• I Rスぺク 卜 ノレ v m a x CHC1₃ cm"¹ ： 3420, 2993, 1618, 1499, 1676, 1408 , 1277, 1138, 1074, 967, 855

シス異性体の NMR スペク ト ル （ 2 7 0 MHz,CDC13 ) δ ppm ： 1.25 (3H, d, J = 7 .1 Hz) , 3.23 (1H, br. s) , 3.36 (1H, q, J = 7.2 Hz) , 4.30 (1H， d, J = 12.1 Hz) , 4.3-4.6 (3H, m) , 4.90 (1H, d, J = 14.2 Hz) , 5.07 (1H, s) , 5.16 (1H, d, J = 14.2 Hz) , 6.03 (1H, s) , 6.7-6.8 (2H, m) , 7.25 (2H, s) , 7.39 (1H, m) , 7. 58 (1H, s) , 7.80 (2H ， s)。 実施例 5

( 2 R , 3 R ) - 2 - ( 2 , 4 —ジフルオロフ ェニル） 一 3 — [ [ ( 3 R * ,

6 S * ) 一 6 — [ ( E ) - 2 - [ 6— （ 2 , 2 , 3 , 3 —テ 卜 ラフルォロプロボ キシ） 一 2 —ナフチル] ビュル] — 3 , 4 , 5 , 6 —テ ト ラ ヒ ドロ一 2 H—ビラ ン一 3 —ィ ル] チォ ] — 1 — ( 1 H— 1 , 2 , 4 一 ト リ ァゾール一 1 一ィル） 一 2 —ブタノ ール

参考例 2 6で述べる 卜 ラ ンス— 5—ァセチルチオ一 2 — [ ( E ) - 2 - [ 6 -

( 2 , 2 , 3 , 3 —テ ト ラ フルォロプロボキシ） — 2 —ナフチル] ビニル] 一 3

, 4 , 5 , 6 —テ 卜 ラ ヒ ド ロ 一 2 H — ピラ ン （ 3 2 0 m g , 0 . 7 2 m m 0 1 ) の N , N— ジメ チルホルムア ミ ド （ 7 m l ) 溶液を氷^下撹袢している中へ、 ナ ト リ ウムメ ト キシ ドのメ タ ノ ール溶液 （ 4. 8 N , 0. 0 7 6 m l , 0. 3 6 m m o 1 ) を加えた。 混合物を氷冷下で 0 . 5時間撹袢した後、 室温で 0 . 5時間 撹袢した。 特開平 2 — 1 9 1 2 6 2 (平 2 . 7 . 2 7 ) に記載されている （ 2 R , 3 S ) - 2 - ( 2 , 4 —ジフルオロフェニル） — 3 —メチル— [ ( 1 H — 1 , 2 , 4 — ト リ ァゾール一 1 一ィ ル） メ チル] ォキシラ ン （ 2 5 8 m g , 1 . 0 3 m m o 1 ) を室温にて加えた後、 混合物を 5 0 °Cにて 3 0分間撹袢した。 混合物 を冷却後、 酢酸ェチルと水に分配し、 有機層を乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残留物をシリ カゲル 3 0 gを用いたカラムクロマ トグラフィ ーに付し、 酢酸ェチ ルーへキサン （ 2 ： 1 ) 混合溶媒で溶出して、 標記化合物 2 3 9 m g (収率 5 1 % ) を淡黄色のアモルフ ァス固体と して得た。

NMR スぺク 卜ノレ （ 2 7 0 MHz, CDC13 ) δ ppm ： 1.13 and 1.18 (ca 1:1, 3H in total, each d, each J=7 Hz) , 1.1-1.3 (1H, ra)， 1.5-1.8 (2H, ra) , 1.9-2.0 (1H, m) , 2.2-2.4 (1H, m) , 2.9-3.1 (1H， m) , 3.35 (1H, q, J = 7 Hz) , 3.45 (1 H, t， J = ll Hz) , 4.0-4.1 (1H, m) , 4.29 (1H, ddd, J = ll, 4, 2 Hz) , 4.45 (2H , br t, J = 12 Hz) , 4.80 (1H, br s) , 4.81 and 4.86 (ca 1:1, 1H in total, ea ch d, each J = 14 Hz) , 5.09 (1H, d, J = 14 Hz) , 6.12 (1H, t, J = 53, 5 Hz) , 6. 29 (1H, dd, J = 16, 6 Hz) , 6.65-6.80 (3H, m) , 7.1-7.2 (2H, m) , 7.38 (1H, t d, J=9, 7 Hz) , 7.59 (1H, d) , 7.65-7.85 (5H, m)

I Rスペク トル v m a x KBr cm - 1 ： 3410, 1618, 1603, 1501, 1273, 1183

参考例 1

6 —ブロモナフ タ レン一 2 —メ タノ ール

水素ィヒリ チウムアルミ ニ ウム 5 3 7 mg ( 1 4. 1 mmol) とテ ト ラ ヒ ドロ フラ ン の混合物の中に窒素気流下 5 _ 1 0 °Cで 6 —プロモナフタレン— 2 —力ルボン酸 メチルエステル 2 . 5 0 g ( 9. 4 mmol) をテ ト ラ ヒ ドロフラ ンに溶かした溶液 を 5分間で滴下した。 つづいて 1時間同温度で攪拌後、 水および希アルカ リで処 理をした。 セライ 卜で不溶物を濾去。 濾液を減圧留去し、 粉末を 2 . 0 g (収率 9 0 % ) を得た。 このものは精製することなく 次の反応に付した。

参考例 2

6 —プロモー 2 —ナフ 卜 アルデヒ ド

6 —ブロモナフタ レン一 2 —メ タノール 1 . 0 g ( 4. 2 mmol) 、 活性二酸化 マンガン 1 . 8 3 g ( 2 1 mmol) 、 クロ口ホルム 5 0 mlの混合物を 3 0 °Cで 5時 間攪拌した。 4時間後、 活性二酸化マンガンを上記の半量追加した。 反応終了後 、 不溶物をセライ トを用いて濾去、 塩化メチレンで洗浄した。 濾液と洗浄液を一 緒にして減圧濃縮し、 淡黄色粉末 9 0 0 mg ( 9 1 % ) を得た

NMR スぺク 卜ノレ （ 2 7 0 MHz, CDC1₃) δ ppm ： 7.67 (lH.dd, J = 9.0, 2. OHz) ,7.83-7 .89(2H,m) ,7.98 ( IH, dd, J = 9.0 , 1.5Hz) , 8.08 (lH,d, J = 2Hz) , 8.32 (IH, s) , 10.15 (IH, s マススぺク ト ル m/e : 236, 234 (M ⁺ ) , 207, 205, 189, 155, 126 (100%)

参考例 3

3 — （ 6 —ブロモー 2 —ナフチル） アク リ ル酸メチルエステル

6 —ブロモ一 2 —ナフ 卜 アルデヒ ド 6 0 0 mg ( 2 . 5 5 mmol) と 卜 リ フエニル ホスホラ二 リ デン酢酸メ チルエステル 1 . 0 2 g ( 3. 0 6 mmol) をテ 卜 ラ ヒ ド 口フラ ン 1 0 mlに溶かし、 室温で 3時間攪拌した後、 溶媒を留去して得られた油 状残留物をシリ カゲルを用いるカラムクロマ 卜グラフィ 一に付した。 ベンゼンで 溶出し、 標記化合物 7 2 0 mg (収率 9 7 % ) を無色結晶と して得た

NMR スぺク 卜ノレ （ 2 7 0 MHz, CDC1₃) δ ppm ： 3.84 (3H, s) , 6.55 (1H, d, J = 16Hz) , 7 .57 (lH,dd, J = 9.2Hz) , 7.67 - 7.78 ( 3H, m) , 7.83 ( 1H, d, J = 16Hz) , 7.89 (1H, s) ,8.00(1H, d, J=2Hz)

マススぺク トル m/e : 292, 290 (MM00%) , 261, 259, 232, 180, 152, 126, 76 。

参考例 4

3 — （ 6 —プロモナフタ レン一 2 —ィル） プロブー 2 —ェンー 1 一オール

3 — ( 6 —ブロモー 2 —ナフチル） アク リル酸メ チルエステル 7 2 O mg ( 2 .

4 7 mmol) を トルエン 7 mlに溶かし 0 °Cで攪拌しながら、 1 . 5 M—ジイ ソブチ ルアルミニウム ヒ ド リ ド トルェン溶液 3. 3 ml ( 4. 9 5 mmol) を加えた。 3 0 分後、 氷と水を加えて 1 0分間攪拌し、 不溶物を少量のセライ トを用いて濾過し て除いた。 酢酸ェチルで抽出し、 乾燥後溶媒を留去して無色結晶性の標記化合物 6 3 0 mg (収率 9 7 % ) を得た

NMR スペク トル （ 2 7 0 MHz， CDC1₃) δ ppm ： 4.18 (2H,m) , 4.95 (1Η, t, J = 5.5Hz) , 6.57 (1H, dt, J = 15.8, 5.0Hz) , 6.72 (1H, d, J = 15.8Hz) ,7.61 (1H, dd, J = 9.0 , 2.0Hz) ,7.7

5 (lH.d, J = 9.0Hz) , 7.80- 7.90 (3H,m) ,8.16 (lH.bs) 、

マススぺク トル m/e : 264,262 (100%) (M ⁺ ) , 246 , 222 , 221 , 220 , 219 , 208 , 206 , 181 , 165, 154, 152, 141, 126 。

参考例 5

3 - ( 6 —ブロモナフ タ レ ン一 2—ィ ル） プロペナ一ル

参考例 2 と同様にして、 3 — （ 6 —プロモナフタレン _ 2—ィル） プロブー 2 —ェン一 1 —オール 6 3 0 mg ( 2 . 4 0 ramol) を活性二酸化マンガン 1 . 0 4 g ( 1 2 . 0 mmol) で酸化し、 標記化合物 5 2 9 mg (収率 8 5 % ) を無色の粗結晶 と して得た

NMR スぺク 卜ノレ （ 2 7 0 MHz, DMSO_a6) δ ppm ： 7.02 (IH, dd, J = 15.8, 7.9Hz) , 7.7 2 (IH, dd, J = 9.3, 2Hz)， 7.89 (lH,d， J = 15.8Hz) , 7.98 (3H, bs) , 8.26-8.33 (2H, ra) , 9.75 ( lH,d, J=7.9Hz)

マススぺク トル m/e : 262, 260 ( ⁺ ) ,234, 232, 181,152 (100%) , 126, 76₀

参考例 6

ト ルエン一 4 ースルホ ン酸 （ 2 , 2 , 3 , 3 — テ 卜 ラ フルォロプロ ピル） エス テル

CHF₂CF₂CH₂OSO? ~ ( ( ) ~ CH₃

2 , 2 , 3 , 3 —テ ト ラ フルォロプロノ ノ ール 1 6 . 1 2 g ( 1 2 2 mmol) と ピ リ ジ ン 2 3 mlの混合物の中に窒素気流下室温で ト ルエン一 4 ースルホニルクロ リ ド 2 7 . 9 3 g ( 1 4 6 . 5 mmol) を加え 3 0分間攪拌した。 反応液を氷水に 注ぎクロ口ホルムで抽出し、 溶媒を留去して得られた油状物をシ リ カゲルを用い るカ ラムク ロマ ト グラフ ィ ーに付した。 酢酸ェチルーへキサン （ 1 ： 1 0 ) 混合 溶媒で溶出し、 標記化合物 3 4 . 4 g (収率 9 8 . 5 % ) を油状物と して得た

NMR スぺク 卜 ノレ （ 2 7 0 MHz, CDC ) δ pm ： 2.48 (3H, s) , 4.34 (2H, br t, J = ll.6 Hz) , 5.86 (lH.tt, J = 53.0, 4.2Hz) , 7.40 (2H, d, J = 8.2Hz) ,7.81 (2H,d, J = 8.2Hz)

I Rスぺク 卜ノレ v _max KBr cm—¹ ： 1308, 1284, 1129

マススぺク ト ル m/e： 286, 267, 237 , 185, 155 (100%) , 91₀

参考例 7

6 - ( 2 , 2 , 3 , 3 —テ ト ラフルォロプロ ボキシ） ナフ タ レ ン 一 2 -カルボ ン酸メ チルエステル

6 0 %水素化ナ ト リ ウム 3 9 . 6 mg ( 0 . 9 9 mmol) をへキサンで洗浄後ジメ チ ルァセ 卜 ア ミ ド 2 mlに懸濁させ、 窒素気流下 0 °Cで 6 — ヒ ド ロ キシナフ タ レ ン — 2 —力ルボン酸メ チルエステル 2 0 0 mg ( 0 . 9 9 mmol) を徐々 に加えた。 水素 ガスの発生がやんだ ら ト ルエン — 4 —スルホ ン酸 （ 2 , 2 , 3 , 3 —テ ト ラ フル ォ ロプロ ピル） エステル 3 1 1 mg ( 1 . 0 9 mmol) をジメ チルァセ 卜 ア ミ ド 1 ml に溶かした溶液を同温度で滴下した。 滴下後 1 0 0 °Cで 2時間半攪拌し、 反応液 を氷水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 乾燥後溶媒を留去し、 得られる油状物を シ リ カゲルを用いるカ ラムク ロマ ト グラ フ ィ ーに付し た。 酢酸ェチルーへキサン ( 1 ： 9 ) 混合溶媒で溶出し、 標記化合物 3 0 2 mg (収率 9 6 . 4 % ) を無色結 晶と して得た

NMR スぺク 卜 ノレ （ 2 7 0 MHz, CDC1₃) δ ppm ： 3.95 (3H, s) , 4.46 (2H, br t, J = ll.9 Hz) ,6.14 (IH, tt, J = 53.0, 4.8Hz) ,7.10 (lH,d, J = 2.4Hz) ,7.17 (lH.br d, J = 8.8Hz) ,7. 69 (lH,d, J = 8.8Hz) ,7.80 (IH, d, J = 8.8Hz) , 8.02 (IH, br d, J = 8.8HZ) , 8- 49 (IH, s)。 参考例 8

6 — ( 2 ， 2 ， 3 , 3 —テ ト ラフルォロプロ ボキシ） 一ナフタ レ ン 一 2 —メ タ ノ ール

参考例 1 と 同様に して、 6 — ( 2 ， 2 , 3 ， 3 —テ ト ラフルォロプロ ボキシ） ナ フ タ レ ン — 2 —力ルボン酸メ チルエステルを水素化リ チウムアルミ ニウムで還元 して無色針状結晶の標記化合物を収率 1 0 0 %で得た。

参考例 9

6 — （ 2 , 2 , 3 ， 3 —テ ト ラフルォロブロ ボキシ） 一 2 —ナフ 卜 アルデヒ ド

参考例 2 と同様にして、 6 — （ 2 ， 2 , 3 , 3 —テ 卜 ラフルォロプロボキシ） ナ フ タ レ ン — 2 —メ タノ ールを活性二酸化マンガンで酸化して無色結晶の標記化合 物を収率 1 0 0 %で得た

NMR スぺク 卜ゾレ （ 2 7 0 MHz, CDC1₃) δ pra ： 4.52 (2H, br t, J = ll.8Hz) , 6.12 (IH , tt, J = 53, 4.7Hz) ,7.22 (IH, d, J = 2.5Hz) ,7.28 (IH, br d, J = 8.8Hz) , 7.84 (IH, d, J = 8.4 Hz) , 7.96 (2H, d, J = 8.6Hz) , 8.29 (IH, s)。

参考例 1 0

3 - [ 6 - ( 2 , 2 , 3 , 3 —テ ト ラフルォロプロボキシ） 一ナフタ レン一 2 一ィル] アク リ ル酸メ チルエステル

参考例 3 と同様にして、 6 — ( 2 , 2 ， 3 ， 3 —テ ト ラフルォロプロボキシ） 一

2 —ナフ 卜 アルデヒ ド と ト リ フヱニルホスホラ二 リ デン酢酸メチルエステルから 無色結晶の標記化合物を収率 1 0 0 %で得た。

腿 スぺク 卜ル （ 2 7 0 MHz, CDC1₃) δ ppm ： 3.83 (3H, s) , 4.49 (2H, br t, J = ll.9

Hz) , 6.11 (IH, tt, J = 53, 4.7Hz) , 6.52 (IH, d, J=15.9Hz) , 7.16 (IH, s) , 7.21 ( IH , br d, J

=8.5Hz) , 7.67 (IH, d, J = 8.6Hz) , 7.75 (IH, d, J = 8.6Hz) , 7.81 ( IH, d , J = 8.5Hz) , 7.83 (IH

, d, J=15.9Hz) , 7.88 (IH, s)

I Rスぺク 卜ノレ v _max KBr cm—¹ : 3024, 1711, 1762, 1181, 1130

マススぺク トル m/e： 342 (100%) , 311, 283, 199, 168, 139, 105, 90ο

参考例 1 1 3 — [ 6 — ( 2 , 2 , 3 , 3 —テ ト ラ フルォロプロボキシ） ナフ タ レ ン一 2 ィ ル] ブロブー 2 —ェンー 1 一オール

参考例 4 と 同様に して、 3 — [ 6 — ( 2 , 2 , 3 ， 3 —テ 卜 ラ フルォロプロ ポキ シ） ナフ タ レ ン一 2 —ィ ル] ア ク リ ル酸メ チルエステルをジイ ソブチルアルミ 二 ゥムヒ ド リ ドで還元して無色結晶の標記化合物を収率 9 1 . 8 %で得た。

参考例 1 2

3 - [ 6 — ( 2 , 2 , 3 , 3 —テ ト ラフルォロブロボキシ） ナフタ レン一 2 — ィ ル] プロペナール

参考例 5 と 同様に して、 3 — [ 6 — （ 2 ， 2 , 3 , 3 —テ ト ラフルォロプロポキ シ） ナフタ レン一 2 —ィ ル] プロブー 2 —ェン 一 1 一オールを活性二酸化マンガ ンで酸化して、 無色結晶の標記化合物を収率 8 2 . 3 %で得た

NMR スぺク 卜 ノレ （ 2 7 0 MHz, CDC1₃) δ ppm ： 4.50 (2H,br t， J = ll.8Hz) , 6.12 (1H, t t, J = 53, 4.7Hz) ,6.81 (lH.dd, J= 15.9 , 7.6Hz) , 7.18 (1H, d, J = 2.3Hz) , 7.24 (lH.br d, J =8.9Hz) , 7.62 (1H, d, J = 15.9Hz) ,7.69 (1H, br d, J = 8.6Hz) ,7.79 (1H, d, J = 8.6Hz) , 7.8 5 (1H, d, J = 8.9Hz) , 7.95 ( 1H, s) , 9.75 (1H, d, J = 7.6Hz)

I Rスぺク 卜 ル v _max KBr cm" ¹ ： 1673, 1617, 1505, 1249

マススぺク ト ル m/e : 312 (100%) , 284, 258, 197, 181, 169, 153, 141, 115, 105 。 参考例 1 3 5 — ク ロロ ー 1 一メ チルイ ン ドール一 2 — カルボン酸メ チルエステル

水素化ナ ト リ ウム （ 5 5 % , 鉱油ディ スパージ ヨ ン， 1 1 3 m g , 2 . 6 m m o 1 ； へキサンで洗浄） の N , N—ジメ チルホルムアミ ド （ 7 . 5 m l ) 懸濁液 に、 氷冷下、 市販の 5 — ク ロ 口イ ン ド一ルー 2 —力ルボン酸 （ 5 0 8 m g , 2 . 6 0 m m o 1 ) を加えて撹袢した。 水素ガスの発生がおさ まっ た後、 ヨ ウ化メチ ル （ 4 0 0 m g , 2 . 8 m m o 1 ) を加え、 氷冷下 3 0分撹袢した。 水素化ナ 卜 リ ウム （ 5 5 % , 鉱油ディ スパージヨ ン， 1 1 3 m g , 2 . 6 m m o 1 ) と ヨ ウ 化メチル （ 4 5 0 m g , 3 . 2 m m o 1 ) を追加し、 室温にて 2時間撹袢した。 反応液にベンゼン と水を加え、 有機層を食塩水で洗った。 減圧下溶媒を除き、 残 留物をベンゼン—へキサン混合溶媒から再結晶して、 融点 9 4 一 9 7 °Cを有する 標記化合物 2 4 0 m gを無色結晶と して得た。 さ らに、 母液をシ リ カゲル 7 gを 用いたカラムクロマ ト グラフ ィ ーに付し、 ベンゼンで溶出して、 標記化合物 8 0 m s (合計収率 5 5 % ) を得た

NMR スぺク 卜 レ （ 6 0 MHz， CDC1₃) δ ppm ： 3.89 (3H, s) , 4.04 (3H, s) , 7.2 -7.5 (3H, m)， 7.63 (1H, d, J = 2Hz)。

参考例 1 4

( 5 — ク ロ ロ ー 1 —メ チルー 2 —イ ン ド リ ル） メ タ ノ ール

5 —ク ロ 口 一 1 ーメ チルイ ン ドール一 2 —カルボン酸メ チルエステル （ 3 2 0 m g , 1 . 4 4 m m o l ) の ト ルエン （ 5 m l ) 溶液に、 氷冷下、 1 . 0 M— ジ イ ソブチルアルミニウムヒ ド リ ド ト ルエン溶液 （ 3 m 1 , 3 m m 0 1 ) を加えた 。 3 0分後、 水と希塩酸を加え、 混合物を濾過し、 沈殿をベンゼンで洗った。 濾 液と洗液から有機層を分け取り 、 食塩水で洗っ た。 減圧下溶媒を除き、 残留物を ベンゼン—へキサン混合溶媒から再結晶して、 融点 1 0 0 — 1 0 1 °Cを有する標 記化合物 1 2 8 m gを無色結晶と して得た。 さ らに、 母液をシ リ カゲル 7 gを用 いたカラムクロマ トグラフ ィ ーに付し、 酢酸ェチル—ベンゼン （ 1 ： 9 ) 混合溶 媒で溶出して、 標記化合物 1 0 6 m g (合計収率 8 4 % ) を得た。

NMR スぺク 卜 ノレ （ 6 0 MHz， CDC1₃) δ ppm ： 3.80 (3H, s) , 4.80 (2H, br d, J = 5Hz)， 6.4 0 (1H, s) , 7.1-7.4 (3H, m) , 7.55 (1H, t, J = 2Hz)。

参考例 1 5

3 ， 5 —ジク ロ ロ ー 1 ーメ チルー 2 —イ ン ドールカルバルデヒ ド

ジメ チルスルホキシ ド （ 1 8 4 m g , 2 . 4 m m 0 1 ) のジク ロ ロメ タ ン （ 5 m l ) 溶液に、 一 7 8 °Cにて塩化ォキサ リ ル （ 3 0 0 m g , 2 . 4 m m o l ) を 加えた。 さ らに一 7 8 °Cにて （ 5 —クロロ ー 1 —メチル一 2 —イ ン ド リ ル） メ タ ノ ール （ 2 3 0 m g , 1 . 2 m m o l ) のジク ロ ロメ タ ン （ 1 . 5 m l ) 溶液を 加えた。 5分後、 ト リ ェチルァ ミ ン （ 4 8 0 m g , 4 . 7 m m o 1 ) を加えた。 水、 クロ口ホルムおよび酢酸ェチルを加え、 室温にて撹拌した。 不溶物を濾過に て除き、 有機層を分け取り食塩水で洗った。 減圧下溶媒を除き、 得られた粗生成 物をシ リ カゲルを用いるカラムクロマ トグラフ ィ ーに付し、 ベンゼンで溶出した 。 得られた結晶性の粗生成物をベンゼン一へキサ ン混合溶媒から再結晶して、 融 点 1 5 0 — 1 5 1 °Cを有する標記化合物 （ 4 0 m g , 収率 1 5 % ) を無色の結晶 と して得た

NMR スぺク 卜 メレ （ 2 7 0 MHz, CDC1₃ ) δ ppm ： 4.06 (3H, s) , 7.31 (1H, d, J =8.6Hz) , 7.40 (1H, dd, J = 8.6, 2.0Hz) , 7.72 (1H, d, J = 2.0Hz) , 10.17 (1H, s マススぺク ト ル m/e： 231, 230, 229， 228, 227 (M + , 100%) , 226, 200, 198, 157₀

参考例 1 6

1 一 （ t e r t —ブチルジメ チルシ リ ルォキシ） 一 5 —へキセ ン — 2 —オール

5 —へキセン— 1 ， 2 — ジオール （ B e i l s t e i n r e i s t r n u m b e r 1 7 3 8 9 9 4 , C A S n u m b e r 3 6 8 4 2 - 4 4 - 1 , l O g , 8 6 m m o 1 ) と ト リ エチルァミ ン （ 8 . 7 g , 8 6 m m ο 1 ) を N , Ν—ジメチルホルムアミ ド （ 1 0 0 m l ) に溶かし、 氷冷下撹袢している中へ 、 t e r t —ブチルクロロジメチルシラン （ 1 3 . 0 g , 8 6 m m o l ) を加え た。 混合物を 1 0分間撹袢した後、 酢酸ェチルと水に分配した。 有機層を乾燥後 、 溶媒を減圧下留去した。 残留物をシ リ カゲル 2 0 0 gを用いたカラムクロマ 卜 グラフ ィ 一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （ 1 ： 1 0 ) 混合溶媒で溶出して、 標 記化合物 1 7 . 7 g (収率 8 9 % ) を無色の油状物と して得た。

NMR スぺク 卜 ノレ （ 2 7 0 MHz, CDC13 ) δ ppm : 0.07 (6H, s) , 0.91 (9H, s) , 1.4-1.6 (2H, m) , 2.0-2.3 (2H, m) , 2.43 (1H, J = 4 Hz) , 3.40 (1H, dd, J = 8, 6

Hz) , 3.6-3.8 (2H, m) , 4.97 (1H, dd, J = 10, 2 Hz) , 5.06 (1H, dd, J = 16, 2 Hz)， 5.84 (1H, ddt, J=16, 10, 7 Hz) 。

参考例 1 7

1 - ( t e r t —ブチルジメ チルシ リ ルォキシ） 一 5 —へキセン 一 2 —ィ ル p — トルエンスルホナー ト

P-T0ISO2O

tBuMe2SiO、

1 一 （ t e r t —ブチルジメ チルシ リ ルォキシ） 一 5 —へキセン一 2 —オール ( 5 . 0 0 g , 2 2 m m o l ) のピ リ ジン （ 7 . 2 m l ) 溶液を室温にて撹袢し ながら、 p — ト ルエンスルホニルク ロ リ ド （ 5. 4 g , 2 8 m m 0 1 ) を加え、 混合物を室温にて 3 . 5時間撹袢した。 p— トルエンスルホニルクロ リ ド （ 1 . 0 g , 5 - 2 m m o 1 ) を追加し、 4 一 ( N , N—ジメ チルァ ミ ノ ） ピ リ ジン （ 5 3 0 m g , 4 . 3 4 m m o l ) を加え、 混合物を室温にてさ らに 0 . 5時間撹 袢した。 混合物を水と クロ口ホルムに分配し、 有機層を乾燥後、 溶媒を減圧下留 去した。 残留物をシリ カゲル 1 5 0 gを用いたカラムクロマ トグラフ ィ ーに付し 、 酢酸ェチルーへキサン （ 1 ： 2 0 ) 混合溶媒で溶出して、 標記化合物 7 . 6 2 S (収率 9 1 % ) を無色の油状物と して得た。

NMR スぺク 卜 ル （ 2 7 0 MHz, CDC13 ) δ ppm ： 0.07 (6H, s) , 0.85 (9Η, s) , 1.6-1.9 (2Η, m) , 1.9-2.1 (2Η, m) , 2.44 (3Η, s) , 3.5-3.7 (2Η, m) , 4.50 (1 Η, quint, J=7 Hz) , 4.95 (1H, d, J=16 Hz) , 4.95 (1H, d, J=10 Hz) , 5.70 (1 H, ddt, J = 16, 10, 7 Hz) , 7.33 (2H, d, J = 8 Hz) , 7.81 (2H, d, J = 8 Hz) 。 参考例 1 8

2 - ( p— ト ルエンスルホニルォキシ） 一 5 —へキセ ン一 1 —オール

1 一 （ t e r t —ブチルジメ チルシ リ ルォキシ） 一 5 —へキセン 一 2 —ィ ル

p-TolS〇2〇

H〇、

p — トルエンスルホナ一 卜 （ 7 . 6 g , 2 0 . O m m o l ) を室温にて撹袢して いる中へ、 テ ト ラ フルォロ ア ンモニゥムフルオ リ ドのテ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン溶液 （ 1 . O N , 9 8 . 3 m l , 9 8 . 3 m m o 1 ) と酢酸 （ 1 0 . 8 g , 1 9 7 m m o 1 ) の混合物を滴下した。 混合物を室温にて 3 0分間撹袢した後、 減圧下でテ ト ラ ヒ ドロフラ ンを大部分留去した。 混合物を齚酸ェチルと炭酸水素ナ 卜 リ ゥム 水溶液に分配し、 有機層を乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残留物をシ リ カゲル 8 5 gを用いたカ ラムクロマ ト グラフ ィ ーに付し、 酢酸ェチル -へキサン （ 2 ： 3 ) 混合溶媒で溶出して、 標記化合物 4. 8 3 g (収率 9 1 % ) を無色の油状物 と して得た。

醒 スぺク 卜 ル （ 2 7 0 MHz， CDC13 ) δ _PPm ： 1.6-1.8 (2H, m) , 1.9-2.1 (2Η , m)， 2.1 (1Η, br) , 2.45 (3H, s) , 3.69 (1H, dd, J=13, 6 Hz)， 3,73 (1H, d d， J=13, 3 Hz) , 4.63 (1H, qd, J=7, 3 Hz) , 4.94 (1H, d, J=16 Hz) , 4.95 (1 H, J = ll Hz) , 5.66 (1H, ddt, J = 16, 11, 7 Hz) , 7.36 (2H, d, J = 8 Hz) , 7,82 (2H, d, J = 8 Hz) 。

参考例 1 9

[シスおよび 卜 ラ ンス一 5 — ( p — トルエンスルホニルォキシ） 一 3， 4 , 5 , 6 —テ 卜 ラ ヒ ド ロ ー 2 H— ピラ ン 一 2 —ィ ル] メ タ ノ ール

2 - ( p— ト ルエンスルホニルォキシ） 一 5—へキセン 一 1 —オール （ 4 . 8 2 g , 1 7 . 8 m m o l ) のジクロロメ タ ン （ 1 9 3 m l ) 溶液を氷冷下撹袢し た中へ、 m—クロ口過安息香酸 （純度 6 7 % , 4 . 6 g , 1 7 . 9 m m o 1 ) を 加えた。 混合物を 0 °Cにて 1 1 2時間放置した。 ト リ フルォロ酢酸 （ 0 . 9 4 m 1 ) を加え、 混合物を 2 4時間放置した。 さ らに ト リ フルォロ齚酸 （ 0 . 9 4 m 1 ) を加え、 混合物をさ らに 2 4時間放置した。 常法によ り抽出した粗生成物を 、 シ リ カゲル 5 0 0 gを用いたカラムクロマ トグラフ ィ ーに付し、 酢酸ェチルー へキサン （ 2 ： 1 ) 混合溶媒で溶出して、 極性の低いほうの標記化合物 ト ランス 異性体 2 . 1 7 g (収率 4 3 % ) を無色の油状物と して得た。 さ らに同比の混合 溶媒で溶出し、 極性の高いほうのシス異性体 2 . 1 3 g (収率 4 2 % ) を無色の 油状物と して得た。

卜 ランス異性体の NMR スペク トル （ 2 7 0 MHz,CDC13 ) δ ppra ： 1.3-1.5 (1H, m) , 1.5-1.8 (2H, m) , 2.0-2.2 (1H, m) , 2.2 (1H, br) , 2.45 (3H, s) , 3.27 (1H, t, J=ll Hz) , 3.3-3.4 (1H, m) , 3.46 (1H, ddd, J=ll, 6, 4 Hz) , 3.56 ( 1H, ddd, J=ll, 7, 3 Hz) , 3.94 (1H, ddd, J=ll, 5, 2 Hz) , 4.39 (1H, tt, J= 12, 6 Hz) , 7.35 (2H, d, J = 8 Hz)， 7.80 (2H, d, J = 8 Hz) 。

シス異性体の NMR スぺク 卜ゾレ （ 2 7 0 MHz, CDC13 ) δ ppm ： 1.3-1.5 (1H, m) , 1.6-1.8 (2H, m) , 2.0-2.1 (1H, m) , 2.45 (3H, s) , 2.7 (1H, br) , 3.3-3.7 (3 H, m) , 3.99 (1H, d - like, J = ca 11 Hz) , 4.57 (1H, br s) , 7.34 (2H, d, J = 8 Hz) , 7.80 (2H, d, J=8 Hz) 。

参考例 2 0

[ 卜 ラ ンス一 5 — ( p—ク ロ 口べンジルチオ） 一 3 , 4 ， 5 , 6 —テ 卜 ラ ヒ ド ロ ー 2 H — ピラ ン— 2 —ィ ル] メ タノ ールおよびそのシス異性体

水素化ナ ト リ ウム （ 6 0 % , 鉱油ディ スパージ ヨ ン ， 1 8 2 m g , 4 · 5 5 m m o 1 ； へキサ ンで洗浄） の N , Ν — ジメ チルホルム ア ミ ド （ 8 m l ) 懸濁液に 、 氷冷下、 4 — ク ロ ロ ー α — ト ルエンチオール （ 8 1 l m g , 5 - 1 1 m m o 1 ) を加えて撹袢した。 水素ガスの発生がおさ ま っ た後、 [シス一 5 — （ p — ト ル エ ンスルホニルォキ シ） 一 3 , 4 ， 5 ， 6 — テ 卜 ラ ヒ ド ロ 一 2 H — ピラ ン 一 2 — ィ ル ] メ タノ ール （ 1 . 7 0 g , 4 . 2 6 m m o l ) を加えた。 混合物を室温に て 2 4時間、 5 0 °Cにて 1 時間撹袢した。 さ らに、 上記と 同様に して調製したナ ト リ ウ ム 4 一 ク ロ ロ ー α _ ト ルエンチオラ一 卜 （ 4 . 5 5 m m o 1 ) の N ， N - ジメ チルホルムア ミ ド （ 8 m 1 ) 溶液を追加し、 混合物を室温にて 1 . 5時間撹 袢した。 常法によ り抽出した粗生成物を、 シ リ カゲル 5 0 g を用いたカ ラムクロ マ 卜 グラフ ィ 一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （ 2 ： 1 ) 混合溶媒で溶出して、 標記化合物の 卜 ラ ンス異性体 2 9 9 m g (収率 2 6 % ) を無色の油状物と して得 た。

卜 ラ ンス異性体の NMR スペク ト ル （ 2 7 0 MHz, CDC13 ) δ ppm ： 1.3-2.7 (6H, m) , 3.25 (1H, t, J=ll Hz) , 3.3-3.8 (3H, m) , 3.70 (2H, s) , 3.99 (1H, ddd , J = ll , 5, 2 Hz) , 7.25 (2H, d, J = 8 Hz) , 7.28 (2H, d, J = 8 Hz) ₀

同様に、 [ 卜 ラ ンス一 5 — （ p — ト ルエンスルホニルォキシ） — 3 , 4 , 5 , 6 — テ ト ラ ヒ ド ロ ー 2 H — ピラ ン 一 2 —ィ ル ] メ タ ノ ール （ 4 . 0 7 g , 1 4 . 2 m m o 1 ) を原料に用いて反応させ、 標記化合物のシス異性体 2 . 1 7 g (収 率 5 6 を無色の油状物と して得た。

シス異性体の NMR スペク ト ル （ 2 7 0 MHz, CDC13 ) δ ppm : 1.3-1.5 (1H, m) , 1.7-2.0 (3H, m) , 2.23 (1H, dd, J = 7, 5 Hz) , 2.75 (1H, br s) , 3.4-3.6 (1H , m) , 3.5-3.7 (2H, m) , 3.70 (2H, s) , 3.73 (1H, dd, J=12, 2 Hz) , 3.92 (1H ， d, J=12 Hz) , 7.27 (4H, s) 。 参考例 2 1

[ ト ラ ンス一 5 — （ P— ク ロ 口べン ジルチオ） 一 3 , 4 ， 5 ， 6 —テ ト ラ ヒ ド 口 — 2 H — ピラ ン一 2 —ィ ル] ァセ ト アルデヒ ドおよびそのシス異性体

CI- C

塩化ォキサ リ ル （ 2 7 7 m g , 2 . 1 7 m m o l ) のジク ロ ロメ タ ン （ 8 . 9 m 1 ) 溶液を— 7 0 °Cにて撹拌した中へ、 ジメチルスルホキシ ド （ 2 2 7 m g , 2 . 8 9 m m o 1 ) のジクロ ロメ タ ン （ 7 . 3 m l ) 溶液を加えた。 混合物を— 7 0 °Cにて 1 0分間撹拌した後、 [ ト ラ ンス一 5 — （ p —ク ロ 口べンジルチオ） 一 3 , 4 , 5 , 6 —テ ト ラ ヒ ド ロ 一 2 H — ピラ ン一 2 —ィ ル] メ タノ ール （ 2 9 7 m g， 1 . 0 9 m m o l ) のジクロロメ タ ン （ 2 . 1 m l ) 溶液を加えた。 混 合物を一 4 5 °Cにて 1 時間撹袢した後、 卜 リエチルァミ ン （ 7 3 4 m g , 7 . 2 6 m m o 1 ) を加えた。 混合物を 0 °Cにて 2 0分間撹拌した後、 混合物を酢酸ェ チルと水に分配した。 有機層を乾燥後、 溶媒を留去し、 残留物をシ リ カゲル 8 g を用いたカラムクロマ トグラフ ィ ーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （ 1 ： 2 ) 混 合溶媒で溶出して、 標記化合物の ト ラ ンス異性体 2 5 4 m g (収率 8 6 % ) を淡 黄色の油状物と して得た。

卜 ラ ンス異性体の NMR スぺク 卜 ソレ （ 2 7 0 MHz,CDC13 ) δ pra ： 1.3-2.2 (5H, m) , 2.5-2.8 (1Η, m) , 3.2-3.4 (1H, m) , 3.6-3.8 (2H, m) , 3.9-4.1 (1H, m) , 7.26 (4H, m) , 9.57 (1H, s) . 同様に、 [シス一 5 — （ p—ク ロ 口ベンジルチ ォ） 一 3 , 4 , 5 , 6 —テ ト ラ ヒ ドロー 2 H — ピラン一 2 —ィル] メ タノール （ 9 . 8 2 g , 3 6 . O m m o l ) を原料に用いて反応させ、 標記化合物のシス異 性体 5 . 7 5 g (収率 5 9 % ) を無色の油状物と して得た。

シス異性体の NMR スペク トル （ 2 7 0 MHz， CDC13 ) δ ppm ： 1.4-2.2 (5H, m) , 2 .71 (1Η, m) , 3.70 (2H, s) , 3.7-4.0 (2H, m) , 7.27 (4H, s) , 9.71 (1H, s)。 参考例 2 2

2 - ( ク ロ ロ メ チル） 6 ( 2 , 2 , 3 , 3 —テ ト ラ フルォロプロ ボキシ） ナフ タ レ ン

参考例 8で述べた 6 — （ 2 , 2 ， 3 ， 3 —テ 卜 ラフルォロプロ ボキシ） —ナフ タ レ ン一 2 —メ タ ノ ール （ 5 . 2 0 g , 1 2 . 8 5 m m 0 1 ) と四塩化炭素 （ 7 . 9 1 , 5 1 . 4 m m 0 1 ) と ト リ フ エニルホスフ ィ ン （ 5 . 0 6 g , 1 9 . 3 m m 0 1 ) をジク ロ ロメ タ ン （ 5 0 m l ) に溶かし、 混合物を 6 5 °Cにて 2 . 7時間撹袢した。 混合物を濃縮し、 残留物をシ リ カゲル 3 0 0 gを用いたカ ラム ク ロマ ト グラ フ ィ ーに付し、 酢酸ェチルー へキサン （ 1 ： 9 ) 混合溶媒で溶出し て、 標記化合物 3 . 2 7 g (収率 8 3 % ) を得た。

NMR スぺク 卜 レ （ 2 7 0 MHz, CDC13 ) δ ppm ： 4.47 (2H, tt, J = 12, 2 Hz) , 4 .75 (2H, s)， 6.12 (1H, tt, J = 53, 5 Hz) , 7.16 (1H, d, J = 2 Hz) , 7.20 (1H, dd, J=9, 3 Hz) , 7.7-7.8 (3H, m) .

参考例 2 3

塩化 卜 リ フ エニル [ [ 6 — ( 2 , 2 , 3 , 3 —テ 卜 ラフルォロプロ ボキシ） ― 2 —ナフチル] メ チル ] ホスホニゥム

2 - ( ク ロ ロ メ チル） 一 6 — （ 2 , 2 , 3 , 3 —テ ト ラ フルォロプロ ボキシ） ナフ タ レ ン （ 3 . 2 7 g , 1 0 . 7 m m 0 1 ) と ト リ フ エニルホスフ ィ ン （ 2 . 8 g， 1 0 . 7 m m o 1 ) をキシレ ン （ 3 3 m l ) に溶かし、 混合物を 1 6 0 °C にて 6 . 3時間撹袢した。 混合物を冷却後、 標記化合物を沈殿と して濾過によ り 集め、 酢酸ェチルで洗浄し、 真空にて乾燥した。 収量 3 . 9 7 g (収率 6 5 % ) 参考例 2 4

卜 ラ ンス 一 5 — ( p — ク ロ 口べンジルチオ） 一 2 — [ ( E ) - 2 - [ 6 -

， 2 , 3 , 3 —テ ト ラ フルォロプロ ボキシ） — 2 —ナフチル ] ピニル ] — 3 , 4 , 5 , 6 —テ 卜 ラ ヒ ド ロ ー 2 H — ピラ ン

塩ィヒ ト リ フ ヱニル [ [ 6 — （ 2 , 2 , 3 , 3 —テ ト ラフルォロプロ ボキシ） — 2 一ナフチル ] メ チル] ホスホニゥム （ 2 . 9 g , 5 - l O m m o l ) と テ ト ラ ヒ ドロフラ ン （ 2 9 m l ) の混合物を一 7 0 °Cにて撹袢した中に、 ブチルリ チウム のへキサン溶液 （ 1 . 6 N , 3 . 1 9 m l , 5 - l O m m o l ) を滴下した。 混 合物を— 7 0 °Cにて 1 時間撹袢した後、 参考例 2 1 で述べた [ ト ラ ンス一 5 — ( P — ク ロ 口べンジルチオ） 一 3 , 4， 5 , 6 —テ ト ラ ヒ ド ロ ー 2 H — ピラ ン一 2 —ィル] ァセ ト アルデヒ ド （ 1 . 6 6 g , 6 . 1 2 m m 0 1 ) のテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン溶液を加えた。 混合物を一 7 0 °Cにて 1 時間撹袢しすこ後、 室温にて 1 時間撹 袢した。 混合物に塩化ア ンモニゥム水溶液と酢酸ェチルを加え、 有機層を分け取 つ た。 濃縮後、 残留物をシ リ カゲル 3 0 gを用いたカ ラムク ロマ ト グラ フ ィ ーに 付し、 酢酸ェチルーへキサン （ 1 : 9 ) 混合溶媒で溶出して、 標記化合物の幾何 異性体である ト ラ ンス— 5 — （ P — ク ロ 口べンジルチオ） — 2 — [ ( Z ) - 2 - [ 6 — （ 2 ， 2 , 3 , 3 —テ ト ラ フルォ ロプロ ボキシ） 一 2 —ナフチル ] ビニル ] - 3 , 4 , 5 , 6 —テ 卜 ラ ヒ ドロ ー 2 Η — ピラ ンを主とする粗生成物 0 . 9 g (粗収率 3 4 % ) を淡黄色油状物と して得た。 こ う して得た油状粗生成物 （ 0 - 9 g ) と ジフ エニルジスルフ イ ド （ 1 7 . 3 m g , 0 . 0 7 9 m m o 1 ) をべ ンゼン （ 2 0 m l ) に溶かし、 タ ングステンラ ンプで光を 7 . 5時間照射した。 減圧下溶媒を留去し、 残留物をシ リ 力ゲル 5 0 gを用いたカラムクロマ トグラフ ィ 一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （ 1 ： 9 ) 混合溶媒で溶出して、 （ E ) —異 性体である標記化合物 0 . 7 g (通産収率 2 6 % ) を淡黄色の固体と して得た。

NMR スぺク 卜ノレ （ 2 7 0 MHz, CDC13 ) δ ppm ： 1.5-1.7 (2H, m) , 1.8-2.0 (1Η , m) , 2.1-2.2 (1H, m) , 2.75 (1H, m) , 3.40 (1H, t, J = ll Hz) , 3.77 (2H, s) , 3.9-4.1 (1H, m) , 4.11 (1H, ddd, J = ll, 4, 2 Hz) , 4.50 (2H, br t, J = 12 H z) , 6.15 (1H, tt, J=53, 5 Hz) , 6.28 (1H, dd, J=16, 6 Hz) , 6.76 (1H, d, J =16 Hz) , 7.1-7.2 (2H, ra) , 7.3-7.4 (4H, m) , 7, 71 (1H, d， J = 9 Hz) , 7.7-7.8 (3H, m)

I Rスぺク 卜ノレ v m a x KBr cm - 1 ： 2943, 2848, 1799， 1628, 1602, 1491 ， 1273, 1244, 1134, 1095, 1066, 967, 836₀

参考例 2 5

卜 ラ ンス一 5 _ ( p — ク ロ 口べン ジルスルフ ィ ニル） ー 2 — [ ( E ) - 2 - [

6 — ( 2 , 2 , 3 ， 3 —テ 卜 ラ フルォロ プロ ボキシ） 一 2 —ナフチル ] ビュル ] 一 3 ， 4 , ^ 6 — テ ト ラ ヒ ド ロ ー 2 H — ピラ ン F2CHFゥ

卜 ラ ンス一 5 — （ p — ク ロ 口べンジルチオ） 一 2 — [ ( E ) - 2 - [ 6 - ( 2 ， 2 ， 3 , 3 —テ ト ラ フルォロブロ ボキシ） 一 2 —ナフチル ] ビニル ] 一 3 , 4 , 5 ， 6 —テ ト ラ ヒ ド ロ ー 2 H— ピラ ン （ 0 . 9 5 g , 1 . 8 1 m m o l ) のジ クロロメ タ ン （ 1 0 m l ) 溶液を氷冷下撹袢した中へ、 m—クロ口過安息香酸 （ 純度 6 7 % , 4 4 3 m g , 1 . 7 2 m m o l ) を加えた。 混合物を 0 °Cにて 1 時 間撹袢した後、 混合物を常法によ り抽出した。 粗生成物を、 シ リ カゲル 7 0 gを 用いたカラムクロマ ト グラフ ィ ーに付し、 酢酸ェチル—へキサン （ 2 ： 1 ) 混合 溶媒で溶出して、 標記化合物 0 . 6 2 _g (収率 6 3 % ) を淡黄色の固体と して得 た。

NMR スぺク 卜 ノレ （ 2 7 0 MHz, CDC13 ) δ ppm ： 1.5-1.8 (1H, m) , 1.9-2.2 (2H ， m) , 2.2-2.3 (1Η， m) , 2.7-2.9 (1Η, m) , 3.76 and 3.88 (ca 1:1, 1Η in tot al, each t， each J=ll Hz) , 3.9-4.1 (3H, m) , 4.16 (1H, ddd, J=ll, 4， 2 Hz ) , 4.49 (2H, br t, J = 12 Hz) , 6.14 (1H, tt, J = 53, 5 Hz) , 6.28 (1H, dd, J = 16, 6 Hz) , 6.73 (1H, d， J=16 Hz) , 7.1-7.2 (2H, m)， 7.25-7.35 (1H, m) , 7. 35-7.40 (2H, m) , 7.60 (1H, d， J = 8 Hz) , 7.65-7.80 (2H, m) , 8.00 (1H， d , J =7 Hz) , 8.11 (1H, br s) 。

I Rスぺク ト ノレ v m a x KBr cm - 1 ： 2941, 1699, 1629, 1601, 1493, 1483 , 1265, 1102, 837 ₀ 参考例 2 6

卜 ラ ンス一 5 _ァセチルチオ 一 2 — [ ( E ) - 2 - [ 6 - ( 2， 2 3 , 3 - テ ト ラ フルォロプロ ボキシ） 一 2 —ナフチル ] ビュル] — 3 , 4， 5 6 —テ 卜 ラ ヒ ド α— 2 H — ピラ ン

ト ランス一 5 — （ P —クロ口べンジルスルフ ィ ニル） 一 2 — [ ( E ) - 2 - [ 6 — （ 2 , 2， 3 , 3 —テ ト ラフルォロプロボキシ） — 2 —ナフチル] ビュル] 一 3 , 4 , 5， 6 —テ ト ラ ヒ ド ロ 一 2 H — ピラ ン （ 0. 6 2 g , 1 . 1 5 m m o 1 ) と 2 , 6 —ルチジン （ 0. 6 1 4 g , 5 - 7 3 m m o 1 ) をテ ト ラ ヒ ド ロフ ラ ン （ 6 0 m l ) に溶かし撹袢した中に、 無水 ト リ フルォロ酢酸 （ 0 . 7 2 2 g , 3 . 4 4 m m o l ) を加えた。 混合物に酢酸ェチルと炭酸水素ナ ト リ ウム水溶 液を加え、 有機層を分取して濃縮し、 6 — [ ( E ) - 2 - [ 6 — ( 2 , 2 , 3 , 3 —テ ト ラフルォロプロ ボキシ） 一 2 —ナフチル ] ビュル] — 3， 4 , 5， 6 — テ 卜 ラ ヒ ドロ— 2 H —ピラ ン一 3 —チオールの粗生成物を黄色固体と して得た。 これをジクロロメ タ ン （ 1 5 m l ) 中、 ト リ ェチルァミ ン （ 0 . 1 1 6 g , 1 . 1 5 m m o l ) と塩ィヒアセチル （ 9 0 m g， 1 . 1 5 mm o l ) で処理した。 混 合物をジクロロメ タ ン と炭酸水素ナ 卜 リ ゥム水溶液に分配し、 有機層を濃縮し、 残留物をシリ カゲル 3 0 gを用いたカラムクロマ トグラフ ィ 一に付し、 酢酸ェチ ルーへキサン （ 1 ： 8 ) 混合溶媒で溶出して、 標記化合物 0 . 3 2 2 g (収率 6 3 % ) を淡黄色の固体と して得た。

NMR スぺク 卜 ソレ （ 2 7 0 MHz, CDC13 ) δ pm : 1.6— 1.8 (2H, m) , 1.8-2.0 (1H, m) , 2.1-2.2 (1H, m) , 2.34 (3H, s) , 3.39 (1H, t, J=ll Hz) , 3.55-3.70 (1H , m) , 3.95-4.05 (1H, m) , 4.11 (1H, ddd, J=ll, 4, 2 Hz) , 4.46 (2H, br t, J=12 Hz) , 6.11 (1H, tt, J = 53, 5 Hz) , 6.28 (1H, dd, J = 16, 6 Hz) , 6.74 (1H ， d, J=16 Hz) , 7. 1-7.2 (2H, m) , 7.59 (1H, J=9 , 2 Hz) , 7.65-7.70 (2H, m) , 7.74 (1H, d, J=9 Hz)

I Rスぺク 卜 ノレ v m a x KBr cm - 1 ： 940, 1689, 1628, 1601, 1187, 1125 , 966, 864, 638 ₀

試験例 1

カ ンジダ · アルビカ ンス （Candida albicans) 4〜 9 x 1 0 ⁶ 個を接種したマウ ス （ 1群 1 0 匹） に、 1 , 4 , 2 4時間後薬剤 2 0 m g / k gを経口投与して感 染後 2 1 日までの生存率を調べた。 本発明の化合物と市販のフルコナゾ一ルとを 比較した結果を表 2 に示す この結果から本発明の化合物が優れた抗真菌活性を 示すこ とが明らかである。

表 2

化合物 生存率 %

1 4 曰 2 1

実施例 1 1 0 0 1 0 0

2 1 0 0 1 0 0

3 1 0 0 1 0 0

5 1 0 0 1 0 0

フルコナゾ一ル 7 0 6 0

製剤例 1

カプセル剤

実施例 2 または 3の化合物 5 0 m g 乳糖 1 2 8 m g

ト ウモロ コ シデンプン 7 0 m g ステア リ ン酸マグネシウム 2 m ^

2 5 0 m g

上記処方の粉末を混合し、 6 0メ ッ シュのふるいを通した後、 この粉末を 2 5 0 m gの 3号ゼラチ ンカプセルに入れ、 カプセル剤と する。 製剤例 2

錠剤

実施例 2 または 3の化合物 5 0 m g

乳糖 2 6 m g

ト ゥモロ コ シデンプン 2 3 m g

ステア リ ン酸マグネシウム 1 m g

2 0 0 m g

上記処方の粉末を混合し、 ト ウモロ コ シデンプン糊を用いて湿式造粒、 乾燥 した後、 打錠機によ り打錠して、 1 錠 2 0 0 m gの錠剤とする。 この錠剤は必要 に応じて糖衣を施すこ とができる。

本発明の化合物およびその薬理上許容される塩は、 優れた抗真菌活性を示し 、 酸に対しても安定であ り 、 吸収性が優れ、 毒性も低く 、 人および動物の真菌症 に対して有用である。

Claims

請求の範囲

1 . 式

(〇)_n—A— (CH=CH)_p— (C≡C)。 _一 AA rr 2

(D

を有する ト リ ァゾール化合物またはその薬理上許容される塩。

式中、 Ar ¹ はフユニル基または 1〜 3個の置換基を有するフユニル基 （該置換 基はハロゲン原子または 卜 リ フルォロメチル基を示す） を示し、

Ar² はナフチル、 8〜1 0員縮合二環性芳香族複素璟基 （該縮合ニ璟性芳香族 複素璟基は窒素、 酸素もし く は硫黄原子を少なく と も 1個有する） または 1〜3 個の置換基を有するナフチル基もし く は 8〜1 0員縮合ニ璟性芳香族複素璟基 （ 該置換基は低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ノ、ロゲン原子、 ハロゲン原子で 置換された低級アルキル基、 ハロゲン原子で置換された低級アルコキシ基、 ニト 口基、 シァノ基、 -S (0) _nR²基 （R² ： ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキ ル基 ； m： 0， 1 または 2 を示す） または- NHC0R³ 基 （ R ³は低級アルキル基を示 す） を示し、 該縮合二環性芳香族複素環基は窒素、 酸素もしく は硫黄原子を少な く と も 1個有する） を示し、

R ¹は水素原子または低級アルキル基を示し、

nは 0 , 1 または 2 を示し、 pおよび qは 0 , 1 または 2を示し （但し、 p + q≤ 2 ) 、

Aは炭素数 4〜 7個からなる脂肪族炭素環基または窒素、 酸素もしく は硫黄原 子を少なく-と も 1個有する 4 ~ 7員環脂肪族複素環基を示す。

2 . Ar ¹ が 1〜 3個の置換基を有するフ ニル基 （該置換基はハロゲン原子ま たは 卜 リ フルォロメチル基を示す） である請求項 1 の 卜 リ アゾ―ル化合物または その薬理上許容される塩。

3 . Ar ¹ が 1〜 2個の置換基を有するフユニル基 （該置換基は弗素原子、 塩素 原子または ト リ フルォロメチル基を示す） である請求項 1 の ト リ ァゾ—ル化合物 またはその薬理上許容される塩。

4 . Ar ² がナフチル、 8〜 1 0員縮合ニ璟性芳香族複素環基 （該縮合二環性芳 香族複素璟基は窒素、 酸素もし く は硫黄原子を少なく と も 1個有する） または 1 〜 3個の置換基を有するナフチル基もしく は 8〜 1 0員縮合二環性芳香族複素璟 基 （該置換基は低級アルキル基、 ハロゲン原子、 ハロゲン原子で置換された低級 アルキル基、 ハロゲン原子で置換された低級アルコキシ基、 ニ トロ基、 シァノ基 または、 - S (0 ) _mR²基 （R² ： ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基 ； m ： 0 , 1 または 2 を示す） を示し、 該縮合二環性芳香族複素環基は窒素、 酸素も しく は硫黄原子を少なく とも 1個有する） である請求項 1乃至 3の 卜 リアゾール 化合物またはその薬理上許容される塩。

5 . Ar ^z がナフチル、 8〜 1 0員縮合二環性芳香族複素環基 （該縮合二環性芳 香族複素環基は窒素、 酸素もしく は硫黄原子を 1 ~ 2個有する） または 1〜 3個 の置換基を有するナフチル基も し く は 8〜 1 0員縮合二環性芳香族複素璟基 （該 置換基は低級アルキル基、 ハロゲン原子、 ノ、ロゲン原子で置換された低級アルキ ル基、 ハロゲン原子で置換された低級アルコキシ基、 ニトロ基、 シァノ基または 、 - S (0) »R²基 （R² ： ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基 ； m _: 0，

1 または 2を示す） を示し、 該縮合二環性芳香族複素環基は窒素、 酸素もしく は 硫黄原子を 1〜 2個有する） である請求項 1乃至 3の 卜 リ アゾ―ル化合物または その薬理上許容される塩。

6 . Ar ² がナフチル、 8 ~ 1 0員縮合二環性芳香族複素環基 （該縮合二環性芳 香族複素環基は窒素、 酸素も しく は硫黄原子を 1〜 2個有する） または 1〜 2個 の置換基を有するナフチル基も し く は 8〜 1 0員縮合二環性芳香族複素環基 （該 置換基は低級アルキル基、 ハロゲン原子、 ノ、ロゲン原子で置換された低級アルキ ル基、 ハロゲン原子で置換された低級アルコキシ基、 ニ トロ基、 シァノ基または 、 - S (0) _mR ²基 （R ² ： ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基 ； m ： 0，

1 または 2 を示す） を示し、 該縮合二環性芳香族複素環基は窒素、 酸素もしく は 硫黄原子を 1 〜 2個有する） である請求項 1乃至 3の 卜 リ アゾール化合物または その薬理上許容される塩。

7 . Ar ² がナフチル、 キノ リ ル、 イ ソキノ リル、 ベンゾフラニル、 ベンゾチェ ニル、 イ ン ド リル、 ベンゾイ ミダゾリル、 ベンゾォキサゾリルもしく はベンゾチ ァゾリル基または 1〜 2個の置換基を有するナフチル、 キノ リル、 イ ソキノ リル 、 ベンゾフラニル、 ベンゾチェニル、 イ ン ドリル、 ベンゾイ ミダゾリル、 ベンゾ ォキサゾリルもしく はベンゾチアゾリル基 （該置換基は低級アルキル基、 ハロゲ ン原子、 ノ、ロゲン原子で置換された低級アルキル基、 ハロゲン原子で置換された 低級アルコキシ基、 ニ トロ基、 シァノ基または- S (0) _mR²基 （R²： ハロゲン原子で 置換されてもよい低級アルキル基 ； m : 0 , 1 または 2を示す） を示す） である 請求項 1 乃至 3の 卜 リ アゾ―ル化合物またはその薬理上許容される塩。

8 . R ¹が水素原子、 メチル基、 ェチル基またはプロピル基である請求項 1乃至 7の 卜 リ アゾ―ル化合物またはその薬理上許容される塩。

9 . R¹がメチル基またはェチル基である請求項 1乃至 7の ト リ アゾ―ル化合物 またはその薬理上許容される塩。

1 0. R¹がメチル基である請求項 1乃至 7の ト リ ァゾール化合物またはその薬 理上許容される塩。

1 1 . nが 0 , 1 または 2である請求項 1乃至 1 0の 卜 リ アゾ—ル化合物また はその薬理上許容される塩。

1 2 . nが 0 または 2である請求項 1乃至 1 0の ト リ ァゾ—ル化合物またはそ の薬理上許容される塩。

1 3. pが 0 , 1 または 2である請求項 1乃至 1 2の ト リ アゾール化合物また はその薬理上許容される塩。

1 4. Pが 0 または 1 である請求項 1 乃至 1 2のト リ ァゾ—ル化合物またはそ の薬理上許容される塩。

1 5. qが 0 または 1 である請求項 1乃至 1 4の ト リ ァゾ—ル化合物またはそ の薬理上許容される塩。

1 6. qが 0である請求項 1乃至 1 4の ト リァゾール化合物またはその薬理上 許容される塩。

1 7 . Aが炭素数 4〜 7個からなる脂肪族炭素璟基または窒素、 酸素もしく は 硫黄原子を 1〜 2個有する 4〜 7員環脂肪族複素璟基である請求項 1乃至 1 6の 卜 リ ァゾール化合物またはその薬理上許容される塩。

1 8. Aが炭素数 4〜 6個からなる脂肪族炭素璟基または窒素、 酸素もしく は 硫黄原子を 1 ~ 2個有する 4〜 6員環脂肪族複素璟基である請求項 1乃至 1 6の ト リ ァゾール化合物またはその薬理上許容される塩。

1 9. Aがシクロブタン、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 シクロヘプタン 、 ァゼチジン、 ピロ リ ジン、 ピぺリジン、 ォキセタン、 テ 卜ラヒ ドロフラン、 テ 卜ラヒ ドロピラン、 チェタン、 テ トラヒ ドロチォフェン、 ペンタメチレンスルフ イ ド、 ジォキサン、 ジチアン、 ジヒ ドロォキサジン、 テ 卜ラヒ ドロォキサジン、 ジヒ ドロチアジンまたはテ 卜 ラヒ ドロチアジン環である請求項 1乃至 1 6の ト リ ァゾール化合物またはその薬理上許容される塩。

2 0. 3 - [ [ 2 — [ 2 - ( 6 —クロロー 2 —ナフチル） ビニル] — 1 , 3— ジォキサン一 5—ィル] チォ] — 2 — （ 2， 4ージフルオロフェニル） 一 1 一 （ 1 H— 1 , 2 , 4一 卜 リ アゾ一ルー 1 一ィル） 一 2 —ブタノ一ル、

3 - [ [ 2 — [ 2 - ( 6—プロモー 2 —ナフチル） ビニル] 一 1， 3—ジォ キサン一 5—ィル] チォ] 一 2 — ( 2 , 4—ジフルオロフェニル） 一 1 一 （ 1 H 一 1， 2 , 4— 卜 リアゾ一ルー 1 —ィル） 一 2 —ブタノール、

2 - ( 2 , 4—ジフルオロフヱニル） 一 3— [ [ 2 — [ 2 — [ 6— （ 2， 2 , 3 , 3—テ 卜ラフルォロプロボキシ） 一 2 —ナフチル] ビニル] — 1， 3—ジ ォキサン一 5 —ィル] チォ] — 1 一 （ 1 H— 1 , 2 , 4— 卜 リ アゾ一ルー 1 —ィ ル） 一 2 —ブタノ一ル、

2 - ( 2 , 4—ジフルオロフ ェニル） — 1 — ( 1 H— 1， 2， 4— ト リァゾ —ルー 1 —ィル） — 3— [ [ 2 — [ 2— [ 6 - ( ト リフルォロメ 卜キシ） 一 2— ナフチル] ビニル] — 1 , 3 —ジォキサン一 5—ィル] スルホニル] 一 2—ブ夕 ノール、

3 - [ [ 6 — [ 2 — ( 6 —ブロモー 2 —ナフチル） ビニル] —テ トラヒ ドロ 一 2 H—ピラン一 3 —ィル] チォ] — 2 — ( 2， 4ージフルオロフェニル） 一 1 - ( 1 H - 1 , 2 , 4— 卜 リ アゾ一ル— 1 —ィル） 一 2 —ブタノ一ル、

2 — （ 2 , 4—ジフルオロフェニル） — 3— [ [ 6 — [ 2 - [ 6 - ( 2， 2 , 3， 3 —テ トラフルォロプロボキシ） 一 2 —ナフチル] ビニル] ーテ 卜ラヒ ド 口一 2 H—ピラン一 3 —ィル] チォ] 一 1 一 （ 1 H— 1 , 2 , 4— 卜 リアゾ一ル 一 1 —ィル） 一 2 —ブタノール、

2 - ( 2 , 4—ジフルオロフェニル） 一 3 — [ [ 2 - [ 4一 [ 6— （ 2， 2 ， 3， 3—テ 卜ラフルォロプロボキシ） 一 2 —ナフチル] — 1， 3—ブ夕ジェニ ル] 一 1 , 3 —ジォキサン一 5—ィル] チォ] 一 1 一 （ 1 H— 1 , 2， 4— ト リ ァゾ一ルー 1 一ィル） 一 2 —ブタノ一ル、

2 - ( 2， 4ージフルオロフェニル） 一 1 一 （ 1 H— 1 , 2 , 4— 卜 リ アゾ —ルー 1 一ィル） 一 3 — [ [ 2 - [ 2 - [ 6 — （ ト リ フルォロメチルスルホニル ) — 2 —ナフチル] ビニル] — 1， 3—ジォキサン一 5 —ィル] チォ] — 2 —ブ タノ一ルもしく は

3 - [ [ 2 - ( 6 —ブロモー 2—ナフチル） 一 1 , 3—ジォキサン一 5 —ィ ル] チォ] — 2 — ( 2 , 4—ジフルオロフェニル） 一 1 — ( 1 H— 1 , 2 , 4— 卜 リ アゾ一ルー 1 一ィル） — 2 —ブタノールまたはこれらの薬理上許容される塩

2 1 . 請求項 1〜2 0の ト リ ァゾ—ル化合物またはそれらの薬理上許容される 塩を有効成分とする抗真菌剤。