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WO1998031684A1 - Derives d'indolomorphinane et medicaments/remedes preventifs contre les troubles cerebraux - Google Patents

Derives d'indolomorphinane et medicaments/remedes preventifs contre les troubles cerebraux Download PDF

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WO1998031684A1
WO1998031684A1 PCT/JP1998/000092 JP9800092W WO9831684A1 WO 1998031684 A1 WO1998031684 A1 WO 1998031684A1 JP 9800092 W JP9800092 W JP 9800092W WO 9831684 A1 WO9831684 A1 WO 9831684A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
general formula
carbons
ring structure
condensed ring
acid addition
Prior art date
Application number
PCT/JP1998/000092
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hiroshi Nagase
Yoshifumi Imamura
Junichi Hirokawa
Susumu Matsuda
Yasushi Miyauchi
Original Assignee
Toray Industries, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Priority to AU53437/98A priority patent/AU739367B2/en
Priority to AT98900228T priority patent/ATE263769T1/de
Priority to EP98900228A priority patent/EP0894799B1/en
Priority to CA002249240A priority patent/CA2249240C/en
Priority to US09/142,794 priority patent/US6156762A/en
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Priority to KR1019980707314A priority patent/KR100557804B1/ko
Priority to DE69822937T priority patent/DE69822937T2/de
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Priority to NO984263A priority patent/NO984263L/no

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to an indolomorphinan derivative or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof, and a therapeutic / prophylactic agent for cerebral injury comprising the same, which is useful for amelioration of various brain diseases and their sequelae, and prevention of recurrence.
  • a therapeutic / prophylactic agent for cerebral injury comprising the same, which is useful for amelioration of various brain diseases and their sequelae, and prevention of recurrence.
  • Cerebrovascular disease is thought to be caused by aging, high blood pressure, arteriosclerosis, hyperlipidemia, etc., and is generally called a stroke.
  • cerebral vascular disorders can also be considered as including functional damage to the brain due to head trauma.
  • Strokes are broadly classified into ischemic (infarct) diseases and hemorrhagic diseases.
  • the former includes cerebral infarction (cerebral thrombosis and cerebral embolism), and the latter includes cerebral hemorrhage and subarachnoid hemorrhage.
  • blood flow is interrupted by cerebrovascular disorders, and the supply of glucose and oxygen, which are the active energy sources of cerebral nerve cells, is insufficient.As a result, various neuronal disorders are caused. It is fundamentally caused by the necrosis of the brain nerve cells at and around the lesion site.
  • various sequelae typified by cerebrovascular dementia, have emerged and are now a serious medical and social problem.
  • drugs that have been developed as therapeutic agents for such cerebrovascular disorders are mainly aimed at improving post-symptomatic symptoms such as improving neuropsychiatric symptoms, and increase blood flow to the brain.
  • the main factor is to promote the supply of glucose and oxygen to the ischemic site.
  • cerebral circulation improving drugs cerebral metabolic active drugs, and cerebral function improving drugs because of their mechanism of action.
  • most of these drugs modify peripheral symptoms such as motivation disorders, emotional disorders, and behavioral abnormalities. While it has been shown to be good for good, its efficacy has been questioned for core symptoms of dementia such as memory impairment.
  • cerebral nerve cells are used especially in the acute phase of cerebrovascular disorders, but these do not directly act on cerebral nerve cells. It is only used symptomatically. In any case, the existing drugs have little effect on the damage to cerebral nerve cells in the event of cerebrovascular disease, and do not directly suppress the necrosis of cerebral nerve cells.
  • Alzheimer's disease In addition to these cerebrovascular disorders, an increase in cerebral neurodegenerative cerebral diseases represented by Alzheimer's disease is also becoming a problem, and various approaches to elucidating the causes and developing therapeutic methods are being actively pursued. Is being done.
  • the mainstream is the activation of the acetylcholine nervous system, in particular, but the neuroprotective effect of nerve growth factor and neurotrophic factor-related substances on nerve cell necrosis caused by such cerebral neurodegenerative diseases. Approaches are also being made, and the effect of a drug that protects brain nerve cells is also expected.
  • the present invention relates to a therapeutic / prophylactic agent for brain disorders, and an object of the present invention is to provide a medicament useful for ameliorating various brain diseases and their sequelae and preventing recurrence. More specifically, the present invention protects cerebral nerve cells by suppressing cerebral nerve cell damage caused by various ischemic, hemorrhagic or traumatic brain disorders and various neurodegenerations, It provides drugs useful for treating and preventing cerebral diseases, cerebral edema and neurodegenerative diseases. Disclosure of the invention
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (I):
  • R 1 is hydrogen, alkyl having 1 to 5 carbons, cycloalkylalkyl having 4 to 7 carbons, cycloalkenylalkyl having 5 to 7 carbons, aryl having 6 to 12 carbons, 7 carbons ⁇ 13 aralkyl, 2-7 carbon atoms alkenyl, furan-2-ylalkyl (where the alkyl moiety has 1-5 carbons), or thiophen-2-ylalkyl (where the alkyl moiety has 1 to 5)
  • R 2 and R 3 are independently hydrogen, hydroxy, C 1-5 alkoxy, C 1-5 alkanoloxy, carbon number? ⁇ 13 aralkyloxy, or carbon numbers? Represents ⁇ 13 arylcarbonyloxy,
  • R 4 is hydrogen, alkyl of 1 to 8 carbons, carbon number? Ararukiru of ⁇ 13 (However, it also substituted by one or more substituents R 15! ⁇ ), Or an R 6, R e is, of 1 to 5 carbon atoms Arukanoiru, the number of carbon atoms?
  • arylcarbonyl but may be substituted by one or more substituents R 1S ), alkylsulfonyl having 1 to 5 carbon atoms, arylsulfonyl having 6 to 12 carbon atoms (however, one or more May be substituted by a substituent R 15 ), aralkylsulfonyl having 7 to 13 carbon atoms (however, it may be substituted by one or more substituents R 15 ), or (CH 2 ), — R ie
  • R 15 is Furuoro, black hole, promo, Yodo, nitro, Amino, hydroxy, charcoal Represents an alkyl having 1 to 5 carbon atoms, an alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, isothiocyanato, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, or cyano,
  • i an integer of 1 to 8
  • R 9 is alkyl having 1 to 5 carbons, aryl having 6 to 12 carbons (however, it may be substituted by one or more substituents R 15 ), 1 to 3 heteroatoms and 3 carbons 1 to 11 heteroaryls (here, a heteroatom is ⁇ , N, or S, which may be substituted by one or more substituents R 15 ), aralkyl having 7 to 13 carbon atoms (however, 1 may be substituted by species or more substituents R 15), represents a ⁇ reel alkenyl having a carbon number of 8-1 5 (which may be substituted by Ariru portion one or more substituents R 15) ,
  • n an integer from 0 to 4
  • R 5 is m substituents on the benzene ring, each of which is independently fluoro, chloro, bromo, amino, alkyl having 1 to 8 carbons, cycloalkyl having 3 to 7 carbons, 1 to 5 carbons (However, when R 4 is R 6 , R 5 represents R 11 ), or two R 5 substituted on adjacent carbons together form a condensed ring structure A (where the remaining 0 to 2 R 5 independently represent R 11 or another set of fused ring structures A)
  • Fused ring structure A represents benzo, indeno, or naphtho substituted with 0 to 4 substituents R lfl ;
  • Shaku Pobi-Shaku is divided into 1) Fluoro, black, promo, halide, nitro, alkyl having 1 to 8 carbons, alkoxy having 1 to 5 carbons, isothiocyanato, trifluoromethyl, trifluoro Rometokishi, Shiano, phenyl, hydroxyalkyl having 1 to 3 carbon atoms, SR 12, SOR l2, SO2R 12, (CH2) k C_ ⁇ 2 R 12, S O2NR l3 R l4> C_ ⁇ _NR l3 R 14, (CH .) k NR 13 R 14 or (CH 2 ) k N (R 13 ) COR 14 (where k represents an integer of 0 to 5, R ′ 2 represents an alkyl having 1 to 5 carbons, and R 13 and R 14 each independently represent hydrogen and 1 to 5 carbons. 5 alkyl
  • R 1 represents a cross-linked structure of either ethano, propano, or 0-benzeno
  • therapeutic / prophylactic agents for encephalopathy comprising an indolomorphinan derivative represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof of the present invention
  • preferred embodiments are as follows. .
  • R 1 is hydrogen, alkyl having 1 to 5 carbon atoms, cycloalkylmethyl having 4 to 7 carbon atoms, cycloalkenylmethyl having 5 to 7 carbon atoms, phenyl, naphthyl, phenylalkyl having 7 to 13 carbon atoms, 2 carbon atoms To 7-alkenyl, 1 to 5 carbon atoms of furan-2-ylalkyl (however, the carbon number shown here indicates the number of carbon atoms in the alkyl moiety of furan-12-ylalkyl), 1 to 5 carbon atoms of thiophene 2-ylalkyl (however, the number of carbons shown here indicates the number of carbons in the alkyl portion of thiophene-2-ylalkyl), particularly hydrogen, methyl, ethyl, propyl, butyl, cyclopropylmethyl, cyclobutyl Methyl, cyclopentyl methyl, benzyl, phene
  • R 2 and R 3 are preferably hydrogen, hydroxy, methoxy, ethoxy, propoxy, acetate, benzyloxy, and benzoyloxy. Among them, particularly preferred as R 2 are hydroxy, methoxy and acetoxy, and particularly preferred as R 3 are hydrogen, hydroxy and methoxy.
  • R 4 hydrogen, methyl, Echiru, heptyl, benzyl, phenethyl, 3-off Enirupuropiru other such preferred as R 6 Asechiru, Benzoiru, methanesulfonic Ruhoniru, benzenesulfonyl, benzylsulfonyl, (CH 2) 2 - R 16, (CH 2) -R 16 (CH 2) 4 - , etc.
  • R 16 may be mentioned as being preferred among these R 4,
  • R 4 is benzyl, phenethyl, 3-phenylpropyl, Ben Zoiru, benzenesulfonyl
  • the aryl moiety may be substituted with the substituent R 15 , and in this case, R 15 is fluoro, , Promo, nitro, amino, methyl, methoxy, isothiocyanato, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, and preferably 1 to 2 or the same or different substituents, particularly fluoro, chloro, promo, nitro. , Methyl, methoxy, and trifluoromethyl.
  • R 9 is preferably methyl, phenyl, naphthyl, furyl, phenyl, phenyl, pyridyl, indolyl, quinolyl, benzyl, or cinnamyl.
  • R 15 Those excluding the methyl of these R 9 are the Ariru portion may be substituted with a substituent R 15, Furuoro as R 15 in this case, black hole, bromo, nitro, ⁇ amino, methyl, main Bok It is preferably one or two substituents which are the same or different and selected from xy, isothiocyanato, trifluoromethyl, trifluoromethoxy and cyano, and particularly selected from fluoro, chloro, promo, nitro, methyl, methoxy and trifluoromethyl. Is preferably one substituent.
  • R 4 particularly preferred are hydrogen, methyl, ethyl, butyl, benzyl, fluorobenzyl, cyclobenzyl, promoterbenzyl, methylbenzyl, methoxybenzyl, nitrobenzyl, and (trifluoromethyl).
  • R 5 does not form a condensed ring structure A, it is preferably fluoro, chloro, promo, amino, methyl, ethyl, propyl, butyl, heptyl, cyclopentyl, cyclohexyl, methoxy, ethoxy, and particularly preferably fluoro, Preferred are methyl, promoter, methyl, heptyl, cyclopentyl, cyclohexyl and methoxy.
  • R 4 is R 6
  • R 5 is represents R 11, a R 11
  • R 5 when two R 5 form a connexion fused ring structure A, such together, or from 0 to two R 5 remaining is R 11, still has two R 5 together To form a condensed ring structure A.
  • the fused ring structure A 0 to 2 amino downy emission zone substituted with R 19, indeno or naphtho is preferably not substituted with R 1 (), substituted especially 0 with 1 R ie Nzo is preferred.
  • two R 5 together form a single fused ring structure A, when it is the fused ring structure A Gabe emission zone, the compounds of general formula (I), specifically Is the following general formula
  • R 1Q and R 11 include, for example, fluoro, black, promoter, eodo, nitro, methyl, ethyl, propyl, butyl, methoxy, isothiocyanato, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, phenyl, hydroxymethyl, hydroxymethyl chill, hydroxypropyl, SR 12, SOR 12, S0 2 R l2, CH 2 C_ ⁇ 2 R 12, (CH 2) 2 C_ ⁇ 2 R 12, (CH 2) 3CO2R 12, S_ ⁇ 2 NR 13 R 14, C_ ⁇ _NR l3 R 14, CH 2 NR 13 R 14, (CH 2) 2 NR 13 R 14, (CH2) 3 NR 13 R 14, CH 2 N (R 13) COR 14, (CH 2) 2 N ( R 13 ) COR 14 , (CH 2 ) 3 (R 13 ) COR 14 is preferred, in which case R 12 is methyl, ethyl, R 13 is hydrogen, methyl, ethyl, R 14 is hydrogen,
  • the bridge structure is preferably ethanol or 0-benzeno.
  • this bridge structure is ethanol
  • the fused ring structure A is all
  • the compound of the general formula (I) can be specifically exemplified by the following general formulas (IVa), (IVb), (IVc) and (IVd) These do not particularly limit the general formula (I)
  • the substituent that gives a preferred embodiment is basically the same as the above-mentioned general formula of the present invention.
  • the substituent is the same as that which gives a preferred embodiment in a therapeutic / prophylactic agent for encephalopathy comprising an indolomorphinan derivative represented by the formula (I) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof.
  • R 4 is hydrogen, in the case of any of Ararukiru alkyl or carbon number 7-1 3, of 1-8 carbon atoms, but becomes a integer from 2 to 4, two R 5 fused
  • the ring structure A must be formed, and the remaining 0 to 2 R 5 must be R 11 separately, or another pair of fused ring structures A must be formed.
  • benzo substituted with 1 to 2 R l °, indeno or naphth not substituted with R 10 is preferable.
  • the condensed ring structure A is a benzo substituted with one or two R ie , at least one R 1G and one R 11 form a ring condensed moiety.
  • a bridge structure R — R 11 joined together by substituting adjacent carbons with each other must form either ethano, propano, or o-benzeno.
  • the Etano as crosslinked structure R 10 one R 11 in the case, o- benzeno are preferred.
  • Pharmacologically preferred acid addition salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, hydrobromide, hydroiodide, phosphate, acetate, lactate, citrate, and the like.
  • Organic carboxylate such as oxalate, daltartate, malate, tartrate, fumarate, mandelate, maleate, benzoate, phthalate, methanesulfonate, ethanesulfonic acid
  • Organic sulfonates such as salt, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, camphorsulfonate, etc., among which hydrochloride, phosphate, tartrate, methanesulfonate, etc. are preferred. Of course, it is not limited to these.
  • compound 1 wherein R 1 is cyclopropylmethyl, R 2 and R 3 are hydroxy, R 4 is hydrogen and m is 0
  • R 1 is cyclopropylmethyl
  • R 2 and R 3 are hydroxy
  • R 4 is hydrogen
  • m is 3
  • two R 5 are indole rings 6 ′ , 7'-position to form a fused ring structure A, wherein the fused ring structure A is 1 A number of base down zone substituted with R l °, 1 single R 5 is indole ring 5 'remain - next R 11 to substitution in position, benzene adjacent across the R 11 and the ring fused portion rings 6 R 1 at the — position is combined with to form a bridged structure R 1 ° — R 11 , the compound of which bridge is ethanol! _
  • indolomorphinan derivative represented by the general formula (I) of the present invention include the compounds shown in the following list, but these do not limit the present invention.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention generally comprises a ketone compound represented by the general formula (V) and a phenyl hydride represented by the general formula (VI) as shown in Scheme 1. It is produced by an indole synthesis reaction using a azine derivative.
  • ketone compounds represented by the general formula (V) compounds in which R 2 and R 3 are both hydroxy and R 1 is hydrogen, methyl, aryl, and cyclopropylmethyl are respectively represented by noroxymorphone, oxymorphone, naloxone, and naltrexone.
  • a compound in which R 2 is hydroxy, R 3 is methoxy, and R 1 is hydrogen is known as noroxycodone, and these can be used as they are.
  • ketone bodies (V) in which R 1 is other than these are described in literature [J. Med. Chem., Vol. 35, 4329 (1992).]. Can be prepared from noroxymorphone or noroxycodone wherein R 1 is hydrogen.
  • an alkyl halide R l — X 1 (where X 1 is a chloro, promoter, halide, or p —Indicating toluenesulfonyloxy) or the like.
  • the compound of the general formula (I) can be produced by performing an indole synthesis reaction using the ketone body represented by the general formula (V) thus obtained.
  • the compound (I) of the present invention is a compound of the present invention represented by the general formula (1 ′), wherein R 1 is hydrogen, obtained by performing an indole synthesis reaction using the ketone (V ′).
  • the compound of the present invention is obtained by performing any of the following methods (1), ( 2) , and ( 3) on a compound (where R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , and m are the same as defined above). (I) can also be produced.
  • the indole synthesis reaction carried out in the present invention can be generally carried out by reacting in an appropriate solvent in the presence of an appropriate acid as required.
  • the solvent include alcohol solvents such as methanol and ethanol; organic carboxylic solvents such as formic acid, acetic acid and propionic acid; aprotic polar solvents such as DMF and DMS ⁇ ; and hydrocarbon solvents such as benzene and toluene.
  • Solvents, etc. Preferred solvents are organic solvents and organic acid solvents. In general, satisfactory results can be obtained by using ethanol or acetic acid.
  • the acid examples include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid; organic carboxylic acids such as formic acid, acetic acid, and propionic acid; organic sulfonic acids such as methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, and camphorsulfonic acid; There are a wide range of acids, such as Lewis acid such as zinc and phosphorus trichloride.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid
  • organic carboxylic acids such as formic acid, acetic acid, and propionic acid
  • organic sulfonic acids such as methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, and camphorsulfonic acid
  • Lewis acid such as zinc and phosphorus trichloride.
  • hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, camphor Sulfonic acid and zinc chloride are usually and preferably used, and hydrochloric acid, sulfuric acid and methanesulfonic acid are particularly preferable, and acetic acid is also preferable as a solvent.
  • the compound represented by the general formula (Ia) wherein R 4 is hydrogen is a phenylhydrazine derivative represented by the general formula (Via) wherein R 4 is hydrogen (R 5 , m is the same as defined above).
  • the nitrobenzene derivative (VII) is usually converted to a aniline derivative (VIII) by a hydrogenation reaction or a general nitro group reduction reaction using a metal hydride reducing agent, a metal, a metal octogenate, or the like. ).
  • sodium nitrite is usually prepared under acidic conditions such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and acetic acid as shown in the following formula (a) in Scheme 4.
  • acidic conditions such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and acetic acid
  • It can also be prepared by a method as shown in the following formula (b) in Scheme 3 using an aminating agent such as o-mesitylenesulfonylhydroxylamine described in the literature [Synthesis, 1 (1977). .
  • the phenylhydrazine derivative (Via) is a halogenated benzene derivative (IX) (where X 2 represents a port or bromo, and R s and m are the same as defined above. ) Can also be prepared.
  • IX halogenated benzene derivative
  • the method of hydrazine conversion is mentioned.
  • the hydrolysis under acidic conditions. Conditions are preferably used.
  • the intermediate bis (alkoxycarbonyl) phenylhydrazine derivative (XI) itself is converted to an indole synthesis reaction carried out under acidic conditions similarly to the phenylhydrazine derivative (VIa). Can also be used directly.
  • R 4 is alkyl having 1 to 8 carbons or aralkyl having 7 to 13 carbons (provided that one or more substituents R 15 ′ R 15 'represents fluoro, black, bromo, eodo, nitro, alkyl having 1 to 5 carbons, alkoxy having 1 to 5 carbons, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, or cyano) comprising a compound represented by the general formula is a substituent R 4b (lb) (R 1 , R 2, R 3, R s, m are as defined above), as shown in scheme 6
  • R 4 Is usually hydrogenated under basic conditions to a compound of the general formula (Ia) wherein R 4b — X 3 (where X 3 is hydrogen, bromo, chloride, methane) Sulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, benzenesulfonyl Alkoxy or
  • alkylating agent R 4b —X 3 used herein those in which X 3 is nitrogen, promoter, eodo, or p-toluenesulfonyloxy are usually preferably used.
  • Bases include sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium alkoxide, potassium Lucoxide, sodium hydride, potassium hydride, butyllithium and the like.
  • the solvent include hydrocarbon solvents such as benzene and toluene, halogen solvents such as dichloromethane and dichloroethane, ether solvents such as dimethyl ether, THF, DME, and dioxane; alcohol solvents such as methanol and ethanol; DMF and DM.
  • Aprotic polar solvent and the like are used.
  • Specific examples of the combination of these bases and solvents include tetrabutylammonium hydrogen sulfate and odor in a two-layer solvent using an aqueous solution of sodium hydroxide or potassium hydroxide and benzene, toluene, or dichloromethane.
  • a phase transfer catalyst such as tetrabutylammonium bromide, or if necessary, a condition using crown ether, a condition using powdery sodium hydroxide or potassium hydroxide in DMF or DMS solvent, THF, DMF, Conditions using sodium hydride in a solvent such as DMS ⁇ are preferably used.
  • R 4 is an alkanol having 1 to 5 carbon atoms, arylcarbonyl having 7 to 13 carbon atoms (provided that one or more substituents R 15 ′ R 15 'may be the same as defined above), alkylsulfonyl having 1 to 5 carbon atoms, arylsulfonyl having 6 to 12 carbon atoms (provided that one or more substituents R 15 ' R 15 ′ may be the same as defined above), aralkylsulfonyl having 7 to 13 carbon atoms (however, it may be substituted by one or more substituents R 15 ′, 15 'is a substituent R 4e made of the same) in the definition formula
  • the compound represented by (Ic) (RR 2 , R 3 , R s and m are the same as defined above) is, for example, a compound represented by the general formula (Ia) in which R 4 is hydrogen as shown in Scheme 8.
  • R 4 is (CH 2 )! -R 16 (i is the same as defined above), and R 1S is ⁇ R 7 , NR 7 R 7 ′, a substituent R 4d consisting of cyano (R 7 and R 7 ′ are the same as defined above)
  • the compound represented by the general formula (Id) (RR 2 , R 3 , R 5 , and m are the same as defined above) is, for example, a compound represented by the general formula (I a) wherein R 4 is hydrogen as shown in Scheme 9. on the compound used in the present invention represented in a salt group conditions, alkylating agents R 4d - the substituent R 4d into indole ⁇ element with X 3 (X 3 is as defined above) It can be manufactured by introducing.
  • those compounds in which R 16 is OR 7 , and particularly R 7 is hydrogen may be a methyl group of a compound in which R 7 is methyl.
  • R 16 is OR 7
  • R 7 is hydrogen
  • boron trichloride using tantalum, chloroform, or 1,2-dichloroethane as the solvent, usually in DMF. It can also be produced by demethylation using a method using an alkoxide, especially sodium thioethoxide [Reference: Tetrahedron Lett., 1327 (197.0).].
  • R 4d is (CH 2 ) —R 16 (i is the same as defined above), and R 16 is NR 7 R 7 ′, and especially R 7 , R 7 ′ are both hydrogen.
  • the compound is defined by the following general formula (I dl) (RRRR 5 , m is the same as defined above).
  • the compound represented by the general formula (I dl ′) wherein i is an integer of 3 to 5 is particularly suitable for the ketone of the general formula (V) as shown in Scheme 10 in addition to the above-mentioned production method.
  • a compound represented by the general formula (Vldl) which can be prepared by the method described in the literature [J. Pharm. Sci., Vol. 68, 377 (1979). Tetrahedron, vol. 29, 4045 (1973). (Wherein i represents an integer of 3 to 5, R s and m are the same as defined above), and the compound is subjected to an indole synthesis reaction.
  • R 4 is (CH 2 ) .- R 16 (i is the same as defined above), and R 16 is a substituent consisting of isocyanato and isothiocyanato
  • the compound represented by the general formula (Ie), which is R 4e (Y represents O or S, and RRR 3 , R 5 , and m are the same as defined above) is, for example, as shown in Scheme 11 It can be produced by isocyanation or isothiocyanation using the compound represented by (I dl).
  • This isocyanate conversion can be carried out by using phosgene or triphosgene in a solvent such as benzene, toluene, pyridine, ethanol, dichloromethane, chloroform and the like in a conventional manner.
  • Isothiocyanation is usually carried out in a solvent such as benzene, toluene, dichloromethane, chloroform and acetone, or a two-layer solvent such as a basic aqueous solution such as sodium hydroxide or sodium hydrogen carbonate and dichloromethane or chloroform.
  • dithio (2-pyridyl) thioncarbonate in dichloromethane [Tetrahedron Lett., Vol. 26, 1661 (1985).].
  • Condensation with the carboxylic acid R 9 —COOH can usually be carried out using any commonly known condensing agent, and especially, N, N′-dicyclohexylcarbodiimide (hereinafter abbreviated as DCC), 1, 1 'Condensing agents such as monocarbonyldiimidazole (hereinafter abbreviated as CDI) and bis- (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphinic chloride (hereinafter abbreviated as B0PC1) are preferably used.
  • DCC N, N′-dicyclohexylcarbodiimide
  • CDI monocarbonyldiimidazole
  • B0PC1 bis- (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphinic chloride
  • reaction solvent such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, a halogen solvent such as 1,2-dichlorobenzene, an ether solvent such as ether, THF, DME, dioxane, etc.
  • ether solvent such as ether, THF, DME, dioxane, etc.
  • Tertiary amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, and proton sponge
  • organic bases such as pyridine, dimethylaminopyridine, and imidazole. Aminopyridine is preferably used.
  • ether solvents such as ether, THF, DME, and dioxane
  • halogen solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and 1,2-dichloroethane
  • THF is preferably used.
  • BO PC 1 use dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride as solvent
  • Halogen solvents such as 1,2-dichloroethane
  • ether solvents such as ether, THF, DME, and dioxane
  • bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, proton sponge, and N-ethylpyperidine are used.
  • Organic bases such as tertiary amine and pyridine, dimethylaminopyridine and imidazole are used, and among them, dichloromethane or chloroform-form, particularly N-ethylpiperidine, is preferably used.
  • Isoshiana one Bok R 9 - NCO, Isochioshiana one WINCH R 9 - condensation of NC S is di- chloromethane, black hole Holm, carbon tetrachloride, 1, 2-halogen-based solvents such as Jikuroroetan, ether, THF, DME
  • the reaction can be carried out directly in an ether solvent such as dioxane or dioxane, and among them, chloroform is preferred.
  • the compound represented by the general formula (If4) can be produced by directly formylating with formic acid or formate (methyl or ethyl ester), but the method using formic acid and acetic anhydride, All commonly known formylation methods, such as a method using a formic acid ester and a base such as triethylamine, a method using an acid anhydride of formic acid and acetic acid, a method using DMF and phosphorus oxychloride or sodium methoxide, etc. Can be applied.
  • ether solvent such as ether, THF, DME, dioxane, etc., or a mixed solvent thereof, or when the solubility is not sufficient, a solvent to which a halogen solvent such as dichloromethane or chloroform is appropriately added. be able to.
  • the isocyanate or isothiocyanate represented by the general formula (Ie) (R ′, R 2 , R 3 , R 5 , m, i, and Y are the same as those defined above) includes amine R 8 R 9 NH Alternatively, it can also be produced by condensing an alcohol R 9 OH.
  • This condensation reaction can usually be carried out directly in a halogen-based solvent such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane or the like, or an ether-based solvent such as ether, THF, DME or dioxane.
  • a halogen-based solvent such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane or the like
  • an ether-based solvent such as ether, THF, DME or dioxane.
  • R 4 is (CH 2 ), -R 16 (i is the same as defined above), and R 16 is C ⁇ R 7 (R 7 Is the same as defined above) and a compound represented by the general formula (I ha) (R 7 is hydrogen) or (I hb) (R 7 is alkyl having 1 to 5 carbon atoms) (RR 2 , R 3 , R 5 , and m are the same as defined above), for example, as shown in Scheme 14, R ′ 1 of the compound represented by the general formula (Id) is (CH 2 )!-R 16 (i Is the same as defined above), and the compound used in the present invention represented by the general formula (Ig) in which R 16 is cyano is subjected to solvolysis with water or an alcohol R 7 ⁇ H.
  • R 7 resulting et al is hydrogen formula (I ha) formula carboxylic acid Te cowpea to be esterified is R 7 is a (I hb) the E Tel, to reverse R 7
  • the esters of the general formula (I hb) is able to produce the carboxylic acid of the general formula (I ha) by hydrolysis.
  • any generally known method can be used.
  • hydrolysis to the general formula (Iha) is usually performed under acidic conditions using an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, or acetic acid.
  • the reaction can be sufficiently carried out in an aqueous solution or aqueous alcohol under basic conditions using a base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide.
  • the solvolysis to the general formula (I hb) can be usually carried out by using an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid in alcohol.
  • Esterification using an alcohol R 7 ⁇ _H a method using a suitable condensing agent, if necessary with a suitable acid or base, alcohol R 7 ⁇ after converting the like once an acid chloride or acid anhydride Any commonly used method such as a method of condensing with H can be applied. Further, the carohydrolysis of the ester can be sufficiently carried out by a method using a suitable acid or base, which is usually carried out in the same manner as in the above-mentioned hydrolysis.
  • This demethylation reaction is carried out under the force that can apply all generally known conditions.
  • dichloromethane, chloroform, or 1,2-dichloroethane is used as a solvent, and boron tribromide is used.
  • boron trichloride usually thioalkoxides in DMF and also sodium thioethoxide
  • Tetrahedron Lett., 1327 (1970). Can be used.
  • This methylation reaction can cope with the use of inorganic bases such as sodium carbonate, lithium carbonate, and lithium carbonate in solvents such as DMF and acetone.
  • a method using methyl iodide, a method using diazomethane in the presence of silica gel in a solvent such as methyl ether, and the like are preferably used.
  • the indolomorphinan derivative of the present invention represented by the general formula (I) is excellent in cerebral nerve cell damage as a result of pharmacological evaluation in vitro and in vivo.
  • the compound of the present invention can be used as a therapeutic or prophylactic agent for encephalopathy, that is, a medicament useful for ameliorating various brain diseases and their sequelae and preventing recurrence. More specifically, the compound of the present invention can be used as a therapeutic agent for stroke, a therapeutic agent for traumatic brain disease, a therapeutic agent for cerebral edema, a therapeutic agent for ischemic injury disease, a therapeutic agent for cerebral neurodegenerative disease, and a therapeutic agent for cerebral disease sequelae. Was revealed.
  • the compound of the present invention since the compound of the present invention showed an excellent protective action against damage to brain nerve cells, it has a protective effect on brain nerve cells in ischemic or hemorrhagic cerebrovascular disorders, traumatic brain disorders, and various cranial nerve degeneration disorders. As a result, it was found that the compound was useful as a cranial nerve cell protective agent for suppressing the damage.
  • ischemic or hemorrhagic stroke specifically cerebral infarction (cerebral embolism, cerebral thrombosis), cerebral hemorrhage, subarachnoid hemorrhage, transient ischemic attack (TIA), hypertension
  • TIA transient ischemic attack
  • a therapeutic agent for traumatic brain disease is a drug used for improving cerebral damage caused by trauma, resulting cerebral dysfunction, and reducing sequelae.
  • a therapeutic agent for cerebral edema is used to improve, treat, or prevent cerebral edema caused by bleeding, infarction, tumor, trauma, or other lesions in the brain or increased intracranial pressure. It is a drug used to reduce disability.
  • the therapeutic agent for ischemic injury disease is used to treat or ameliorate cerebral damage caused by insufficient supply of oxygen and sugar to cerebral nerve cells based on ischemia, such as hypoxia, hypoglycemia, and drug addiction. It is a drug used for prevention.
  • Therapeutic agents for cranial neurodegenerative diseases include neuronal degeneration associated with neuronal degeneration such as Alzhe imer disease, Parkinson's disease, Huntington's chorea, diffuse Lewy body disease, and Creut z fe ld t-Jakob disease. It is a drug used to treat, ameliorate, or prevent a brain disorder that causes disability.
  • the therapeutic agent for sequelae of cerebral disease refers to the treatment or amelioration of sequelae caused by the above cerebral disorders such as cerebrovascular dementia, amnesia, impaired consciousness, motor paralysis, speech disorders, sensory disorders, mental disorders, and memory disorders. Or a drug used to prevent it.
  • the drug is Lie base or a salt thereof may be used per se, and additives such as excipients, stabilizers, preservatives, buffers, solubilizers, emulsifiers, diluents, and isotonic agents may be appropriately mixed. .
  • additives such as excipients, stabilizers, preservatives, buffers, solubilizers, emulsifiers, diluents, and isotonic agents may be appropriately mixed.
  • a sufficient effect can be obtained by either parenteral administration or oral administration.
  • Dosage forms include injections, tablets, liquids, capsules, granules, powders and the like, and these forms can be manufactured by known formulation techniques.
  • the dose is appropriately selected according to the patient's condition, age, body weight, administration method, etc., but the amount of the active ingredient for an adult is 0.001 mg to 10 g, preferably 0.001 mg to lg per day. Can be administered once or in several divided doses.
  • naltrexone was used as a raw material for an indole synthesis reaction to produce the compound. That is, by using 1,1-diphenylhydrazine instead of phenylhydrazine, 17-cyclopropylmethyl-3,14) 3-dihydroxy-6,7-dehydro-4,5 ⁇ -epoxy-1,6 7,2 *, 3 '-(1'-phenylindolo) ⁇ Hinane can be converted to 17-cyclohexylphenylhydrazine (prepared from 3-cyclohexylaniline) by using 17-cyclohexylphenylhydrazine.
  • Propylmethyl-3,14; 3-dihydroxy-1,6,7-dehydro-4,5 ⁇ -epoxy-6,7,2 ', 3'-(6'-cyclohexylindolo) morphinan is 3-heptylphenyl
  • hydrazine prepared from 3-heptylaniline
  • (6'-heptylindolo) morphinan can be prepared by using 1-naphthylhydrazine (prepared from 1-promonaphthalene) to give 17-cyclopropylmethyl-3,14 i3-dihydroxy-6,7-
  • Morphine 14 is 4,4-Furou 1-naphthylhydrazine (Prepared from 4-bromo-11-phenylnaphthalene) to give 17-cyclopropylmethyl-1,3,14 / 3-dihydroxy-16,7-dehydro-1,4,5 ⁇ -epoxy-1,6 7, 2 ', 3'-(5 '1 ⁇ 2 6 6', 7 '— benzoindolo) Morphina 1 5 were obtained, respectively.
  • 17-cyclopropylmethyl-6-oxo-4,5 ⁇ -epoxy-3-methoxy-14 / 3-hydroxymorphinane (naltrexone-1) was used as a raw material instead of naltrexone.
  • -Methyl ether to perform indole synthesis reaction with 4-t-butylphenylhydrazine (prepared from 4-t-butylaniline) and 11-naphthylhydrazine as hydrazine derivatives, respectively, to obtain 17-cyclobutane.
  • naltrexone was used as a raw material for an indole synthesis reaction. That is, instead of phenylhydrazine, 5-hydrazinoacenaphthene (prepared from 5-nitroacenaphthene), 3-hydrazinofluoranthene (prepared from 3-aminofluoranthene), 1-hydrazinofluorene (1 1-hydrazinoanthracene (prepared from 1-aminoanthracene), 4-hydrazinofluorene (prepared from 4-acetoamino-9-fluorenone), 9-hydrazinophenanthrene (9-bromo) 1-phenylpyrazolidine (prepared by the method described in J.
  • the obtained crude product (253 mg) was purified by silica gel column chromatography (25 g; chloroform-methanol (50: 1-30: 1)) to give mg of the title compound in a salt-free form. This was dissolved in chloroform-methanol, methanesulfonic acid was added to chlorinate, and the solid obtained after concentration was suspended in ethyl acetate and collected by filtration to give the title compound (240 mg, yield 77%) was gotten.
  • Example 32 instead of benzoyl chloride as the acylating agent, 6-phenylhexanoyl chloride and 3-trifluoromethylcinnamoyl chloride were used to obtain 17-cyclopropylmethyl-3,3 14 / 3-Dihydroxy-1,6,7-dehydro-4,5 ⁇ -epoxy-1,6,7,2 ', 3'-[1 '-[3- (6-phenylhexanoamide) pro'pyl] indolo] morphinan_ _, 17-Cyclopropylmethyl-3,14] 3-dihydroxy-1,6,7-dehydro-4,5 ⁇ -epoxy-1,6,7,2 *, 3 '-[1'-I- [3- (3-trifluoromethylcinnamide ) Propyl] indolo] morphinan 63 is also used as the starting material, 17-cyclopropylmethyl-3,14; 3-dihydroxy-1-6,7-dehydr
  • the compound having a neuroprotective effect against the cytotoxicity caused by glutamic acid is a subject to be solved by the present invention, is a variety of ischemic, hemorrhagic or traumatic brain disorders, and brain nerve cells caused by various neurodegeneration It is a promising drug for the treatment and prevention of stroke, traumatic brain disease, cerebral edema and cerebral neurodegenerative disease that exert inhibitory effects on disorders and protect brain nerve cells from these disorders. This effect was evaluated using the in vitro evaluation system described below.
  • the fetus was removed under sterile conditions, the head was opened, and the brain was removed.
  • the brain was placed in ice-cooled L-15 medium, and the cerebral cortex was separated under a microscope.
  • the cerebral cortex of about 30 animals was cut, suspended in 10 ml of 0.25% trypsin solution and 0.2 ml of 0.01% DNase solution, and cultured at 37 for 30 minutes. Thereafter, 2 ml of serum was added, and the mixture was immediately centrifuged at 1200 rpm for 2 minutes to separate a sediment.
  • the precipitate was mixed with DF medium (a mixture of Dulbecco's modified Eagle medium and F-12 medium in equal volumes, transferrin 20 nM, insulin 5 ng / m 1> progesterone 20 nM, selenite 60 nM, penicillin 50 U / mK streptmycin 50 (U / ml-supplemented medium), add 7 ml, and pipette 20 times with a 10 ml plastic pipette to obtain a cell suspension.Fill through a nylon mesh (43 wm pore size) to filter the isolated cells. It was sorted.
  • DF medium a mixture of Dulbecco's modified Eagle medium and F-12 medium in equal volumes, transferrin 20 nM, insulin 5 ng / m 1> progesterone 20 nM, selenite 60 nM, penicillin 50 U / mK streptmycin 50 (U / ml-supplemented medium)
  • the resulting isolated cells Dilute with DF medium to a concentration of 6.0X10 5 cells / ml, poly- lysine plated by 5001 to 48 well culture plates precoated with at 37, 5% C0 2
  • the cells were cultured under the existing conditions for one day.
  • 0.5 M glutamic acid solution in distilled water was added to each well by 10 i 1 (final glutamate concentration 10 mM), 37, 5% C0 2 present conditions For an additional 24 hours.
  • Test compounds are distilled water or 10% or 100% DMSO or 10% Dissolved in ethanol and added 5 zl to each well just before adding glutamic acid.
  • LDH lactate dehydrogenase
  • these compounds of the present invention have a protective effect on neuronal cells from cytotoxicity caused by glutamate, and are promising agents for the treatment and prevention of stroke, traumatic brain disease, cerebral edema and cerebral neurodegenerative disease. It turned out to be.
  • cerebral ischemia causes severe cerebral edema with severe lesions in the cerebral blood vessels, and when blood flow resumes during this acute phase of cerebral infarction, The brain edema It is a well-known fact that the situation worsens.
  • the lesion progresses from the center of the infarction to the surrounding tissue, and the necrosis of neurons expands over a period of several days.
  • this causes not only the enlargement and seriousness of sequelae but also loss of motor and mental function, but ultimately has a significant impact on life.
  • a median cervical incision was made under anesthesia with 1.0% octa-tan to reach the right nodal artery bifurcation while keeping in mind the preservation of the vagus nerve.
  • the common and external arteries are separated from the surrounding connective tissue around the right arterial bifurcation, ligated with 6-0 silk thread (Eto Ito KK), and a thread is placed around the origin of the internal artery. Preparation for ligation and fixation after embolus insertion.
  • the common nod artery was incised, and an embolus was inserted into the internal carotid artery about 15 to 16 cages from the same part.
  • the proximal end of the embolus nylon thread was ligated and fixed to the nodular artery with the silk thread described above.
  • the tip of the embolus crossed the middle cerebral artery branch and entered into the anterior cerebral artery about 1-2 mm, and the entrance of the middle cerebral artery was closed for one hour with the body of the embolus (resin).
  • the threaded embolus was withdrawn and blood flow was resumed into the middle cerebral artery.
  • the test compound was intraperitoneally administered at 3 mg / kg 10 minutes before occlusion and 1 hour after opening.
  • physiological saline was perfused systemically from the heart and the brain was removed.
  • the excised brain was cooled in ice water for 5 minutes, and 7 sections of the cerebral coronal plane were prepared at 2.0 mm intervals. Each section was stained with TTC (Triphenyltetrazolium Chloride), fixed in 5% neutral buffered formalin solution, and the infarct area in the right hemisphere was measured using an image analyzer (Olympus). It was expressed in volume (mm 3 ) and evaluated. The infarct volume was compared with the infarct volume of the control group to calculate the infarct suppression rate. Table 2 shows the results. [Table 2] Infarction-suppressing action in a rat middle cerebral artery ischemia model Compound infarction inhibition rate (%) Compound infarction inhibition rate (%) Compound infarction inhibition rate (%)
  • these compounds of the present invention protect the cerebral nerve cells from various disorders caused by the occurrence of cerebral ischemia, suppress the progression of infarction, and prevent the disease state of cerebral infarction from worsening. It became clear to have. Therefore, it proved to be a promising drug for the treatment and prevention of stroke, traumatic brain disease, cerebral edema and cerebral neurodegenerative disease.
  • the compounds of the present invention are useful as therapeutic or prophylactic agents for brain disorders. That is, the compound of the present invention protects cerebral nerve cells by suppressing cerebral nerve cell damage caused by various ischemic, hemorrhagic, or traumatic brain disorders and various neurodegenerations, resulting in stroke, traumatic brain disease. It became clear that brain edema can be used as a useful medicine for treating 'prevention of brain neurodegenerative diseases'.

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Description

明細書 ィンドロモルヒナン誘導体および脳障害治療 ·予防剤 技術分野
本発明は、 インドロモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加 塩、 およびそれらからなる脳障害治療 ·予防剤に関するものであり、 各種脳疾患 およびその後遺症の改善、 再発予防に有用な医薬品に関する。 背景技術
近年、 高齢化社会の到来に伴い、 諸種脳血管障害など脳領域における疾患が増 加している。 脳血管障害は、 加齢、 高血圧、 動脈硬化、 高脂血症などが原因とな つて発症するものと考えられており、 一般に脳卒中と呼ばれている。 広義には、 頭部外傷などによる脳の機能的損傷なども脳血管障害に含めて考えることができ る。
脳卒中は大きく虚血性 （梗塞性） 疾患と出血性疾患とに分類され、 具体的には 前者として脳梗塞 （脳血栓、 脳塞栓） 、 後者として脳出血、 クモ膜下出血などが 挙げられる。 これらの疾患では、 いずれも脳血管の障害によって血流が途絶え、 脳神経細胞の活動エネルギー源であるグルコースや酸素などの供給が不足し、 そ の結果様々な神経細胞障害が引き起こされるが、 これらは根本的に障害部位およ びその周辺の脳神経細胞が壊死することに起因している。 こうした脳血管障害の 結果、 脳血管性痴呆に代表される種々の後遺症が出現し、 現在医学的また社会的 に深刻な問題となっている。
これまで日本において、 こうした脳血管障害に対する治療剤として開発されて きた薬剤は、 主に精神神経症状改善などの後遣症改善を目的とするものであり、 脳への血流量を増加させて、 虚血部位へグルコースや酸素などの供給を促すとい つたものがその中心的存在である。 これらは、 その作用機序の面から脳循環改善 薬、 脳代謝陚活薬、 脳機能改善薬といった曖昧な表現で呼ばれている。 しかし、 こうした薬剤のほとんどは、 意欲障害、 感情障害、 行動異常などの周辺症状の改 善には有効とされている一方、 記憶障害などの痴呆の中核症状に対してはその有 効性が疑問視されている。 また臨床的に、 一部の抗脳浮腫薬、 抗血栓薬、 血栓溶 解薬などが特に脳血管障害の急性期において使用されているが、 これらも脳神経 細胞に対して直接作用するものではなく、 対症療法的に使用されているに過ぎな い。 いずれにしでも、 現存する上記薬剤は、 脳血管障害時における脳神経細胞が 受ける障害に対する効果がほとんどなく、 脳神経細胞の壊死を直接抑制しようと するものではない。
以上のように、 現在こうした脳血管障害の根本原因である脳神経細胞障害に対 して有効な薬剤は皆無に等しい。 この障害の程度は、 脳血流の途絶えた虚血時間 と相関し、 虚血時間が長くに及ぶと器質的な障害をもたらし、 もはや血流の回復 によってもこの脳神経細胞障害は改善されることはないことが知られている。 こ のように脳血管障害においては、 特に発症からの 2 4時間以内の急性期の治療が 重要と考えられており、 脳神経細胞障害に対する確実な保護効果があり、 安全か つ使用しやすい薬剤の開発が早急に望まれている現状である。
また、 こうした脳血管障害とならんで、 Al zhe imer 病に代表される脳神経変性 脳疾患の増加も問題となっており、 その原因解明と治療法開発に向けた多方面か らのアプローチが盛んに行われている。 その主流は、 特にアセチルコリン神経系 の賦活を夕ーゲットとしたものであるが、 こうした脳神経変性疾患で生じる神経 細胞壊死に対して、 神経成長因子や神経栄養因子の関連物質などによる神経保護 的作用によるアプローチも行われており、 脳神経細胞保護^^用を有する薬剤によ る効果も期待されている。
本発明は、 脳障害治療 ·予防剤に関するものであり、 各種脳疾患およびその後 遺症の改善、 再発予防に有用な医薬品を提供することを目的とする。 さらに詳し くは、 本発明は様々な虚血性、 出血性、 または外傷性の脳障害、 各種神経変性に よって起こる脳神経細胞障害を抑制することによつて脳神経細胞を保護し、 脳卒 中、 外傷性脳疾患、 脳浮腫、 脳神経変性疾患を治療 ·予防するのに有用な薬剤を 提供するものである。 発明の開示
前記の目的は以下の本発明により達成される <
すなわち、 本発明は一般式 （ I )
Figure imgf000005_0001
(I)
[式中、 R1は、 水素、 炭素数 1〜5のアルキル、 炭素数 4〜7のシクロアルキル アルキル、 炭素数 5〜7のシクロアルケニルアルキル、 炭素数 6〜12のァリー ル、 炭素数 7〜 13のァラルキル、 炭素数 2〜7のァルケニル、 フラン— 2—ィ ルアルキル （ただし、 アルキル部分の炭素数は 1〜5である） 、 またはチォフエ ンー 2—ィルアルキル （ただし、 アルキル部分の炭素数は 1〜 5である） を表し
R2および R3は、 独立して水素、 ヒドロキシ、 炭素数 1~5のアルコキシ、 炭素 数 1~5のアルカノィルォキシ、 炭素数？〜 13のァラルキルォキシ、 または炭 素数？〜 13のァリ一ルカルポニルォキシを表し、
R4は、 水素、 炭素数 1~8のアルキル、 炭素数？〜 13のァラルキル （ただし、 1種以上の置換基 R15により置換されていてもよ！^) 、 または R6を表し、 Reは、 炭素数 1〜5のアルカノィル、 炭素数？〜 13のァリールカルボニル ( ただし、 1種以上の置換基 R1Sにより置換されていてもよい） 、 炭素数 1〜5の アルキルスルホニル、 炭素数 6〜 12のァリールスルホニル （ただし、 1種以上 の置換基 R15により置換されていてもよい） 、 炭素数 7〜 1 3のァラルキルスル ホニル （ただし、 1種以上の置換基 R 15により置換されていてもよい） 、 または (CH2) ,— Rieを表し、
R15は、 フルォロ、 クロ口、 プロモ、 ョード、 ニトロ、 ァミノ、 ヒドロキシ、 炭 素数 1~5のアルキル、 炭素数 1〜 5のアルコキシ、 イソチオシアナト、 トリフ ルォロメチル、 トリフルォロメトキシ、 またはシァノを表し、
iは、 1〜8の整数を表し、
R16は、 〇R7、 NR7R7'、 ニトロ、 シァノ、 イソシァノ、 イソシアナ卜、 イソ チオシアナト、 CO〇R7、 C〇NR7R7'、 NR7CH〇、 NR7 (CO) 一 R9、 NR7 (CO) NR8R9、 NR7 (C = S) NR8R9、 NR7 (CO) 〇一 R9.、 ま たは NR7 (C = S) O— R9を表し （ここで、 R7、 R7'、 R8はそれぞれ別個に 水素または炭素数 1〜 5のアルキルを表し、
R9は、 炭素数 1〜5のアルキル、 炭素数 6〜 1 2のァリール （ただし、 1種以上 の置換基 R15により置換されていてもよい） 、 ヘテロ原子数 1〜3で炭素数 3〜 1 1のへテロァリール （ただし、 ヘテロ原子とは〇、 N、 または Sであり、 1種 以上の置換基 R15により置換されていてもよい） 、 炭素数 7〜13のァラルキル (ただし、 1種以上の置換基 R15により置換されていてもよい） 、 炭素数 8〜1 5のァリールアルケニル （ただし、 ァリール部分が 1種以上の置換基 R 15により 置換されていてもよい） を表し、
mは 0〜4の整数を表し、
R5はベンゼン環上の m個の置換基であり、 それぞれ別個にフルォロ、 クロ口、 ブ ロモ、 ァミノ、 炭素数 1〜8のアルキル、 炭素数 3〜7のシクロアルキル、 炭素 数 1〜 5のアルコキシを表し （ただし、 R4が R6である場合には、 R5は R11を表 す） 、 または隣接する炭素にそれぞれ置換する 2個の R5が一緒になつて縮合環構 造 Aを表し （ただし、 残る 0〜 2個の R 5は別個に R 11を表すかまたはもう 1組の 縮合環構造 Aを表す） 、
縮合環構造 Aは、 0〜4個の置換基 Rlflで置換されたべンゾ、 インデノ、 または ナフトを表し、
尺 ぉょび尺 は、 ①それぞれ別個にフルォロ、 クロ口、 プロモ、 ョ一ド、 ニト 口、 炭素数 1〜8のアルキル、 炭素数 1〜 5のアルコキシ、 イソチオシアナト、 トリフルォロメチル、 トリフルォロメトキシ、 シァノ、 フエニル、 炭素数 1〜3 のヒドロキシアルキル、 SR12、 SORl2、 SO2R12, (CH2) kC〇2R12、 S O2NR l3R l4> C〇NRl3R14、 (CH.) kNRl3R14、 または （CH2) kN (R13) COR14 (ここで、 kは 0〜 5の整数を表し、 R'2は炭素数 1 ~5のァ ルキルを表し、 R 13および R 14はそれぞれ別個に水素、 炭素数 1〜 5のアルキル
、 炭素数 4〜 6のシクロアルキルアルキルを表す） を表し、 および または②環 縮合部をはさんで隣接する炭素にそれぞれ置換する R 1(1と R 11とが一緒になって R l。— となり.ェタノ、 プロパノ、 または 0—べンゼノのいずれかの架橋構造 を表し、
—般式 （ I ) は、 （+ ) 体、 （一） 体、 （土） 体を含む]
で示されるィンドロモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩 からなる脳障害治療 ·予防剤に関する。
また、 本発明は一般式 （ I I )
Figure imgf000007_0001
[式中、 R R2、 R3、 R4、 R15、 i、 R6、 Rie、 R7、 R7'、 R8、 R9、 m 、 Rs、 A、 Rl R11, k、 R12、 R13、 および R 14は前記定義に同じ （ただし 、 R4が水素、 炭素数 1〜8のアルキル、 または炭素数 7〜 1 3のァラルキルの場 合には、 mが 2〜4の整数であり、 2個の R 5が縮'合環構造 Aであり、 残る 0〜2 個の Rsが別個に R11 (ただし、 この縮合環構造 Aがべンゾの場合には、 少なくと も 1個の R 1 °と 1個の R 11とが環縮合部をはさんで隣接する炭素にそれぞれ置換 して一緒になつた架橋構造 Ri a— R"となりェタノ、 プロパノ、 または o—ベン ゼノのいずれかでなくてはならない） またはもう 1組の縮合環構造 Aでなくては ならない） であり、 一般式 （ I I ) は、 （+ ) 体、 （―） 体、 （土） 体を含む] で表されるィンドロモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩 に関する。 発明を実施するための最良の形態
本発明の一般式 （I ) で示されるインドロモルヒナン誘導体またはその薬理学 的に許容される酸付加塩からなる脳障害治療 ·予防剤のなかで、 好ましい実施形 態は以下の通りである。
R1としては水素、 炭素数 1から 5のアルキル、 炭素数 4から 7のシクロアルキ ルメチル、 炭素数 5から 7のシクロアルケニルメチル、 フエニル、 ナフチル、 炭 素数 7から 13のフエニルアルキル、 炭素数 2から 7のァルケニル、 炭素数 1か ら 5のフラン一 2—ィルアルキル （ただし、 ここで示す炭素数は、 フラン一 2— ィルアルキルのアルキル部分の炭素数を示す） 、 炭素数 1から 5のチォフェン一 2—ィルアルキル （ただし、 ここで示す炭素数は、 チォフェン一 2—ィルアルキ ルのアルキル部分の炭素数を示す） が好ましく、 特に水素、 メチル、 ェチル、 プ 口ピル、 ブチル、 シクロプロピルメチル、 シクロブチルメチル、 シクロペンチル メチル、 ベンジル、 フエネチル、 ァリル、 2—ブテニル、 3—ブテニル、 2—メ チル— 2—ブテニル、 3—メチルー 2—ブテニル、 3—メチル— 3—ブテニル、 フラン一 2—ィルメチル、 チォフェン一 2—ィルメチルが好ましい。 これらの中 でも特に水素、 メチル、 シクロプロピルメチル、 シクロブチルメチル、 ベンジル 、 フエネチル、 ァリルが好ましい。
R2、 R3としては水素、 ヒドロキシ、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 ァセ トキシ、 ベンジルォキシ、 ベンゾィルォキシが好ましい。 これらの中でも特に R 2としてはヒドロキシ、 メ卜キシ、 ァセトキシが、 また特に R3としては水素、 ヒ ドロキシ、 メトキシがそれぞれ好ましい。
R4としては、 水素、 メチル、 ェチル、 プチル、 ベンジル、 フエネチル、 3—フ ェニルプロピルなどのほか、 R6として好ましいァセチル、 ベンゾィル、 メタンス ルホニル、 ベンゼンスルホニル、 ベンジルスルホニル、 （CH2) 2— R16、 (C H2) -R16 (CH2) 4— R16などを好ましいものとして挙げることができる これら R4のうち、 R4がベンジル、 フエネチル、 3—フエニルプロピル、 ベン ゾィル、 ベンゼンスルホニル、 ベンジルスルホニルの場合では、 ァリール部分が 置換基 R 15で置換されていてもよく、 この場合の R15としてはフルォロ、 クロ口 、 プロモ、 ニトロ、 ァミノ、 メチル、 メトキシ、 イソチオシアナト、 トリフルォ ロメチル、 トリフルォロメトキシ、 シァノから選ばれる同じあるいは異なる 1〜 2個の置換基であることが好ましく、 特にフルォロ、 クロ口、 プロモ、 ニトロ、 メチル、 メトキシ、 トリフルォロメチルから選ばれる 1個の置換基であることが 好ましい。
また上記の場合の R16としては、 ヒドロキシ、 メトキシ、 エトキシ、 ァミノ、 メチルァミノ、 ジメチルァミノ、 ニトロ、 シァノ、 イソシァノ、 イソシアナト、 イソチオシアナト、 C〇〇H、 COOMe、 CO〇E t、 CONH2、 NHCHO 、 NH (CO) -R NH (CO) NH - R9、 NH (C = S) NH - R9、 NH (CO) O— R9、 NH (C = S) 〇一 R9が好ましく、 これらの中でも特にヒド 口キシ、 メトキシ、 ァミノ、 ニトロ、 シァノ、 イソチオシアナト、 C〇〇H、 C 〇〇Me、 C〇〇E t：、 NHCHO, NH (CO) 一 R9、 NH (CO) NH-R 9、 NH (C = S) NH— R9が好ましい。
この場合の R9としては、 メチル、 フエニル、 ナフチル、 フリル、 チェニル、 ピ 口リル、 ピリジル、 インドリル、 キノリル、 ベンジル、 シンナミルが好ましい。 これら R9のうちメチルを除くものは、 そのァリール部分が置換基 R15で置換され ていてもよく、 この場合の R15としてはフルォロ、 クロ口、 ブロモ、 ニトロ、 ァ ミノ、 メチル、 メ卜キシ、 イソチオシアナト、 トリフルォロメチル、 トリフルォ ロメトキシ、 シァノから選ばれる同じあるいは異なる 1〜 2個の置換基であるこ とが好ましく、 特にフルォロ、 クロ口、 プロモ、 ニトロ、 メチル、 メトキシ、 ト リフルォロメチルから選ばれる 1個の置換基であることが好ましい。
このように挙げられる R4のうち、 特に好ましいものとして具体的には、 水素、 メチル、 ェチル、 ブチル、 ベンジル、 フルォロベンジル、 クロ口ベンジル、 プロ モベンジル、 メチルベンジル、 メトキシベンジル、 ニトロベンジル、 （トリフル ォロメチル） ベンジル、 2—フエネチル、 3—フエニルプロピル、 ァセチル、 ベ ンゾィル、 メタンスルホニル、 ベンゼンスルホニル、 トルエンスルホニル、 ベン ジルスルホニル、 （CH2) 2OH、 (CH2) 2OMe、 (CH2) 2〇E t：、 (C H2) 2NH2> (CH2) 2N〇2、 (CH2) 2CN、 (CH2) 2NCS、 (CH2) 2COOH, (CH2) 2COOMe, (CH ) 2COOE t , (CH.) 2NHCH 〇、 (CH2) 2NH (CO) P h、 (CH2) 2NH (CO) —シンナミル、 （C H2) 2NH (CO) - (トリフルォロメチル） シンナミル、 （CH2) 2NH (C O) 一ピリジル、 （CH2) 2NH (CO) NHP h、 (CH2) 2NH (C = S) NHP h, (CH2) 2NH (C = S) NHCH2P h, (CH2) 3OH、 (CH2 ) 3OMe、 (CH2) 3〇E t：、 (CH2) 3NH2, (CH2) 3NO , (CH2) 3CN、 (CH2) 3NC S、 (CH2) 3COOH, (CH2) 3C〇OMe、 (CH 2) 3CO〇E t、 (CH2) sNHCHO, (CH2) 3NH (CO) P h、 (CH 2) aNH (CO) —シンナミル、 （CH2) 3NH (CO) - (トリフルォロメチ ル） シンナミル、 （CH2) aNH (CO) 一ピリジル、 （CH2) 3NH (CO) NHP h, (CH2) 3NH (C = S) NHP h、 (CH2) 3NH (C = S) NH CH2P h、 (CH2) 4OH, (CH2) 4〇Me、 （CH2) 4OE t、 (CH2) 4NH2、 (CH2) 4NO2, (CH2) 4CN、 (CH2) 4NC S、 (CH2) 4CO OH、 （CH2) 4COOMe、 （CH2) 4C〇〇E t、 （CH2) 4NHCHO、 (CH2) 4NH (CO) P h、 (CH2) 4NH (CO) —シンナミル、 （CH2) 4NH (CO) ― (トリフルォロメチル） シンナミル、 （CH2) 4NH (CO) 一 ピリジル、 （CH2) 4NH (CO) NHP h、 (CH2) 4NH (C = S) NHP h、 (CH2) 4NH (C= S) NHCH2P hなどが列挙されるが、 これらに限定 されるものではない。
R5としては、 縮合環構造 Aを形成しない場合にはフルォロ、 クロ口、 プロモ、 ァミノ、 メチル、 ェチル、 プロピル、 プチル、 ヘプチル、 シクロペンチル、 シク 口へキシル、 メトキシ、 エトキシが好ましく、 とりわけフルォロ、 クロ口、 プロ モ、 メチル、 ヘプチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 メトキシが好ましい 。 ただし、 R4が R6である場合には、 R5は R11を表し、 この場合の R11としては 、 フルォロ、 クロ口、 ブロモ、 ョード、 ニトロ、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ブ チル、 ヘプチル、 メトキシ、 イソチオシアナト、 トリフルォロメチル、 トリフル ォロメトキシ、 シァノ、 フエニル、 ヒドロキシメチル、 ヒドロキシェチル、 ヒド ロキシプロピル、 S R 12、 S〇R12、 SO2R 12、 CH2C〇2R12、 (CH2) 2C O2R12、 (CH2) 3C〇2R'2、 S02NR'3R 14、 CONR13R14、 CH2NR 13R l 4、 (CH2) 2NR l 3R l (CH2) 3NR13R 14、 CH2N (R13) COR 14、 (CH2) 2N (R 13) C〇R"、 (CH2) 3N (R13) COR"が挙げられ 、 これらの中でもフルォロ、 クロ口、 ブロモ、 ニトロ、 メチル、 ェチル、 へプチ ル、 メトキシ、 イソチオシアナト、 トリフルォロメチル、 トリフルォロメ卜キシ 、 シァノ、 フエニル、 ヒドロキシメチル、 ヒドロキシェチル、 ヒドロキシプロピ ル、 SR12、 Sひ R12、 S02R12、 CH2CO2R12, (CH2) 2CO2R12, ( CH2) 3C02Rt2、 S〇2NR13R14、 C〇NR13R14、 CH2NRI3R'\ (C H2) 2NR13R14、 (CH2) 3NR13R14、 CH2N (R13) COR14, (CH2 ) 2N (R13) COR14, (CH2) 3N (R13) COR14が好ましく， これらの場 合の R12としてはメチル、 エヂル、 R13としては水素、 メチル、 R14としては水 素、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ブチル、 シクロプロピルメチル、 シクロブチル メチルがそれぞれ好ましい。 また R5のうち、 2個の R5が一緒になつて縮合環 構造 Aを形成する場合には、 残る 0〜 2個の R5は R11であるか、 さらに 2個の R 5が一緒になつて縮合環構造 Aを形成するかのいずれかである。 この縮合環構造 A としては、 0〜2個の R19で置換されたべンゾ、 R1()で置換されていないインデ ノまたはナフトが好ましく、 特に 0〜 1個の Rieで置換されたべンゾが好ましい 。 例えば、 2個の R5が一緒になって 1個の縮合環構造 Aを形成し、 この縮合環構 造 Aがべンゾである場合は、 一般式 （I) の化合物は、 具体的には下記の一般式
(I l i a) , ( I I I b) , (I I I c) 、 （ I I I d) で例示されるが、 こ れらは一般式 （I ) を限定するものではない。
Figure imgf000011_0001
(ina)
Figure imgf000012_0001
(ffld)
R1Q、 R11としては、 フルォロ、 クロ口、 プロモ、 ョード、 ニトロ、 メチル、 ェチル、 プロピル、 プチル、 メトキシ、 イソチオシアナト、 トリフルォロメチル 、 トリフルォロメトキシ、 シァノ、 フエニル、 ヒドロキシメチル、 ヒドロキシェ チル、 ヒドロキシプロピル、 S R12、 SOR12、 S02Rl2、 CH2C〇2R12、 ( CH2) 2C〇2R12、 (CH2) 3CO2R12, S〇2NR13R14、 C〇NRl3R14、 CH2NR13R14、 (CH2) 2NR13R14、 (CH2) 3NR13R14、 CH2N (R 13) COR14, (CH2) 2N (R13) COR14, (CH2) 3 (R13) COR14 が好ましく、 この場合の R12としてはメチル、 ェチル、 R13としては水素、 メチ ル、 エヂル、 R14としては水素、 メチル、 ェチル、 プロピル、 プチル、 シクロプ 口ピルメチル、 シクロブチルメチルがそれぞれ好ましい。 また、 尺^と尺^とが
—緒になって Rl。— R"となり架橋構造を形成してもよくこの場合には、 この架 橋構造としてはェタノ、 0—ベンゼノが好ましい。 例えば、 この架橋構造がエタ ノであり、 かつ前記縮合環構造 Aがべンゾである場合は、 一般式 （ I) の化合物 は、 具体的には下記の一般式 （ I V a) 、 （ I Vb) 、 （I Vc) 、 ( I Vd) で例示することができるが、 これらは一般式 （ I) を特に限定するものではない
Figure imgf000013_0001
(IVd) 本発明の一般式 （ I I) で示されるインドロモルヒナン誘導体またはその薬理 学的に許容される酸付加塩のなかで、 好ましい実施形態を与える置換基は、 基本 的には上記本発明の一般式 （ I ) で示されるインドロモルヒナン誘導体またはそ の薬理学的に許容される酸付加塩からなる脳障害治療 ·予防剤のなかでの好まし い実施形態を与える置換基と同じ場合であるが、 ただし、 R4が水素、 炭素数 1〜 8のアルキル、 または炭素数 7〜 1 3のァラルキルのいずれかの場合には、 が 2〜4の整数となり、 2個の R5が縮合環構造 Aを必ず形成し、 残る 0〜2個の R 5が別個に R11となるか、 またはもう 1組の縮合環構造 Aを形成しなくてはならな い。 この場合の縮合環構造 Aとしては、 1〜2個の Rl°で置換されたべンゾ、 R 10で置換されていないインデノまたはナフ卜が好ましい。 このうち特に、 この縮 合環構造 Aが 1〜 2個の Rieで置換されたべンゾである場合には、 さらに少なく ともこの 1個の R1Gと 1個の R 11とが環縮合部をはさんで隣接する炭素にそれぞ れ置換して一緒になつた架橋構造 R — R11となりェタノ、 プロパノ、 または o 一ベンゼノのいずれかを必ず形成しなくてはならない。 この場合の架橋構造 R 10 一 R11としてはェタノ、 o—ベンゼノが好ましい。
薬理学的に好ましい酸付加塩としては、 塩酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 臭化水素酸 塩、 ヨウ化水素酸塩、 リン酸塩等の無機酸塩、 酢酸塩、 乳酸塩、 クェン酸塩、 シ ユウ酸塩、 ダルタル酸塩、 リンゴ酸塩、 酒石酸塩、 フマル酸塩、 マンデル酸塩、 マレイン酸塩、 安息香酸塩、 フタル酸塩等の有機カルボン酸塩、 メタンスルホン 酸塩、 エタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩 、 カンファースルホン酸塩等の有機スルホン酸塩等があげられ、 中でも塩酸塩、 リン酸塩、 酒石酸塩、 メタンスルホン酸塩等が好まれるが、 もちろんこれらに限 られるものではない。
本発明の一般式 （ I ) の化合物のうち、 R1がシクロプロピルメチル、 R2、 R 3がヒドロキシ、 R4が水素、 mが 0である化合物 1
Figure imgf000015_0001
を、 17—シクロプロピルメチルー 3, 14 /3—ジヒドロキシ一 6 , 7—デヒド ロー 4, 5 α—エポキシ— 6, 7, 2 ' , 3， 一インドロモルヒナンと命名する また、 本発明の一般式 （ I) の化合物のうち、 R1がシクロプロピルメチル、 R 2、 R3がヒドロキシ、 R4が水素、 mが 2で、 2個の R 5がインドール環 6 ' , 7 ' 一位に置換して一緒になつて縮合環構造 Aを形成し、 この縮合環構造 Aがベン ゾある化合物 _
Figure imgf000015_0002
を、 17—シクロプロピルメチルー 3, 14 /3—ジヒドロキシ一 6， 7—デヒド ロー 4， 5 α—エポキシ— 6, 7 , 2 ' , 3 ' - (6， ， 7 ' —ベンゾインドロ ) モルヒナンと命名する。 .
さらに、 本発明の一般式 （ I) の化合物のうち、 R1がシクロプロピルメチル、 R2、 R 3がヒドロキシ、 R4が水素、 mが 3で、 2個の R 5がインドール環 6 ' ， 7 ' —位に置換して一緒になって縮合環構造 Aを形成し、 この縮合環構造 Aが 1 個の Rl°で置換されたべンゾであり、 残る 1個の R5がインドール環 5 ' —位に置 換する R11となり、 R11と環縮合部をはさんで隣接するベンゼン環 6" —位に置 換する R 1。とが一緒になって架橋構造 R 1 °— R 11を形成し、 この架橋構造がエタ ノである化合物！ _
Figure imgf000016_0001
を、 17—シクロプロピルメチルー 3, 14 )3—ジヒドロキシ— 6 , 7—デヒド ロー 4, 5 α—エポキシ一 6, 7, 2 ' , 3 ' - (5 ' , 6" —ェタノ一 6 ' , 7 ' —ベンゾインドロ） モルヒナンと命名する。
本発明の一般式 （I) で示されるインドロモルヒナン誘導体としては、 具体的 には以下の一覧表に示す化合物が挙げられるが、 これらは本発明を限定するもの ではない。
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000030_0001
RJ 1 RL B R1 RJ RJ i | R '° cyclopropylmeihyl OH OH 2 NO, cyclopropyimethyl OH OH 2 COO e cyciopropylmethyl OH OMe 2 N03 cyciopropylmethyl OH OMe 2 COO e cyclobutyimethyi OH OH 2 NO, cyclobutyimethyi OH OH 2 COOMe cyctobutyimethyl OH OMe 2 NO? cyciobutylmethyl OH OMe 2 COOMe allyl OH OH 2 N02 allyt OH OH 2 COOMe allyf OH OMe 2 N02 allyl OH OMe 2 COOMe
H OH OH 2 NO? H OH OH 2 COOMe
H OH OMe 2 NO? H OH OMe 2 COOMe
Me OH OH 2 NO, Me OH OH 2 COOMe
Me OH OMe 2 NO, Me OH OMe 2 COOMe benzyl OH OH 2 NO, benzyl OH OH 2 COOMe benzyl OH OMe 2 N02 benzyl OH OMe 2 COOMe
2-phenethyl OH OH 2 NO? 2-phenethyl OH OH 2 COOMe
2-p enethyl OH OMe 2 NO-, 2-phenethyl OH OMe 2 COOMe cyclopropyimethyl OH OH 2 CN cyclopropyimethyl OH OH 2 COOEt cyciopropylmethyl OH OMe 2 CN cyclopropytmethyl OH OMe 2 COOEi cyclobutyimethyi OH OH 2 CN cyciobutylmethyl OH OH 2 COOEt cyclobutyimethyi OH OMe 2 CN cyciobutylmethyl OH OMe 2 COOEt atlyl OH OH 2 CN allyl OH OH 2 COOEt allyi OH OMe 2 CN allyl OH OMe 2 COOEt
H OH OH 2 CN H OH OH 2 COOEt
H OH OMe 2 CN H OH OMe 2 COOEt
Me OH OH J 2 CN Me OH OH 2 COOEt Θ OH OMe 2 CN Me OH OMe 2 COOEt benzyl OH OH 2 CN benzyl OH OH 2 COOEt benzyl OH OMe 2 CN benzyl OH OMe 2 COOEt
2-phenethyt OH OH 2 CN 2-phenethyl OH OH 2 COOEt
2-phenethyl OH OMe 2 CN 2-phenethyt OH OMe 2 COOEt cyclopropyimethyl OH OH 2 NCS cyclopropyimethyl OH OH 2 NHCHO cyclopropyimethyl OH OMe 2 NCS cyciopropylmethyl OH ΟΜθ 2 NHCHO cyclobutyimethyi OH OH 2 NCS cyciobutylmethyl OH OH 2 NHCHO cyclobutyimethyi OH OMe 2 NCS cyciobutylmethyl OH OMe 2 NHCHO allyl OH OH 2 NCS allyt OH OH 2 NHCHO allyt OH OMe 2 NCS ailyi OH OMe 2 NHCHO
H OH OH 2 NCS H OH OH 2 NHCHO
H OH OMe 2 NCS H OH OMe 2 NHCHO
Μθ OH OH 2 NCS Me OH OH 2 NHCHO
Me OH OMe 2 NCS Me OH OMe 2 NHCHO benzyl OH OH 2 NCS benzyl OH OH 2 NHCHO benzyl OH OMe 2 NCS benzyl OH OMe 2 NHCHO
2-phenethyl OH OH 2 NCS 2-phenethyl OH OH 2 NHCHO
2-phenethyl OH OMe 2 NCS 2-phenethyl OH OMe 2 NHCHO cyciopropylmethyl OH OH 2 COOH cyciopropylmethyl OH OH 2 NHCO- e cyciopropylmethyl OH OMe 2 COOH cyciopropylmethyl OH OMe 2 NHCO- e cyclobutyimethyi OH OH 2 COOH cyciobutylmethyl OH OH 2 NHCO-Me cyclobutyimethyi OH OMe 2 COOH cyciobutylmet yi OH OMe 2 NHCO-Me allyl OH OH 2 COOH allyf OH OH 2 NHCO-Me allyl OH OMe 2 COOH allyl OH OMe 2 NHCO-Me
H OH OH 2 COOH H OH OH 2 NHCO-Me
H OH OMe 2 COOH · H OH ΟΜθ 2 NHCO- θ
Me OH OH 2 COOH Me OH OH 2 NHCO-Me
Me OH OMe 2 COOH Me OH OMe 2 NHCO-Me benzyl OH OH 2 COOH benzyl OH OH 2 NHCO-Me benzyl OH OMe 2 COOH benzyl OH OMe 2 NHCO-Me
2-phenethyl OH OH 2 COOH 2-phenethyl OH OH 2 NHCO-Me
2-phenethyt OH OMe 2 COOH 2-phenethyl OH Ο θ 2 NHCO-Me
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000036_0001
R 1 - | R」 i R， 1 RJ i Rl b cyciopropyimethvi OH OH 4 NHCO-Ph cyclopropylmethyl OH OH 4 NHCO-pyndyl cyciopropylmethyi OH OMe 4 NHCO-Ph cycloprooylmethyt OH OMe 4 NHCO-pyridyl cyclobutylmethvl OH OH 4 NHCO-Ph cyclobutylmethyi OH OH 4 NHCO-pyridyl cyciobutvlinet yl OH OMe 4 NHCO-Ph cyclobutyimethyi OH OMe 4 NHCO-pyridyl allyl OH OH 4 NHCO-Ph allyl OH OH 4 NHCO-pyridyl atlyi OH OMe 4 NHCO-Ph ailyl OH OMe 4 NHCO-pyridyl
H OH OH 4 NHCO-Ph H OH OH 4 NHCO-pyridyl
H OH OMe 4 NHCO-Ph H OH OMe 4 ( NHCO-pyridyt
Me OH OH 4 NHCO-Ph Me OH OH 4 | NHCO-pyridyi
Me OH OMe 4 NHCO-Ph Me OH OMe 4 NHCO-pyridyl benzyl OH OH 4 NHCO-Ph benzyl OH OH 4 NHCO-pyridyl benzvi OH OMe 4 NHCO-Ph benzyl OH OMe 4 NHCO-pyridyl
2-phenethvl OH OH 4 NHCO-Ph 2-phenethyl OH OH 4 NHCO-pyridyl
2-p enethyi OH OMe 4 NHCO-Ph 2-phenethyl OH OMe 4 NHCO-pyridyl cyclopropylmethyl OH OH 4 NHCO-iCH2)5Ph cyclopropylmethyl OH OH 4 NHCO-NHP cyciopropylmethyi OH OMe 4 NHCO-(CH2)5P cyclopropylmethyl OH OMe 4 NHCO-NHPh cyclobutylmethyl OH OH 4 NHCO-(CH2)5Ph cyciobutylmethyl OH OH 4 NHCO-NHPh cyclobutylmethyi OH OMe 4 NHCO-(CH?)5Ph cyclobutylmethyl OH OMe 4 NHCO-NHPh allyl OH OH 4 NHCO-(CH2)5Ph allyl OH OH 4 NHCO-NHPh allyl OH OMe 4 NHCO-(CH,)5Ph allyl OH OMe 4 NHCO-NHPh
H OH OH 4 NHCO-(CH2)5Ph H OH OH 4 NHCO-NHPh
H OH OMe 4 NHCO-(CH?)5Ph H OH OMe 4 ΠΟΟ-Ι ΠΓΠ
Me OH OH 4 NHCO-(CH2)5Ph Me OH OH 4 NHCO-NHPh
Me OH OMe 4 NHCO-(CH2)5Ph Me OH OMe 4 NHCO-NHPh benzyl OH OH 4 NHCO-(CH?)5Ph benzyl OH OH 4 NHCO-NHPh benzyl OH OMe 4 NHCO-(CH2)5Ph benzyl OH OMe 4 NHCO-NHPh
2-phenethyl OH OH 4 NHCO-(CH2)5Ph 2-phenethyl OH OH 4 NHCO-NHPh
2-phenethyl OH OMe 4 NHCO-(CH2)5Ph 2-phenethyl OH OMe 4 NHCO-NHPh cyclopropylmethyl OH OH 4 NHCO-cinnamyl cyclopropylmethyl OH OH 4 ΝΠΟ -ΝΠΓΠ cyclopropylmethyl OH OMe 4 NHCO-cinnamyl cyclopropylmethyl OH ΟΜθ 4 NHCS-NHPh cyclobutylmethyt OH OH 4 NHCO-cinnamyi cyclobutylmethyi OH OH 4 NHCS-NHPh cyciobutylmethyl OH Ο θ 4 NHCO-cinnamyl cyclobutylmethyt OH OMe 4 NHCS-NHPh ally) OH OH 4 NHCO-cinnamyl allyl OH OH 4 NHCS-NHPh allyl OH OMe 4 NHCO-cinnamyl allyl OH OMe 4 NHCS-NHPh
H OH OH 4 NHCO-cinnamyl H OH OH 4 NHCS-NHPh
H OH OMe 4 NHCO-cinnamyl H OH OMe 4 NHCS-NHPh
Me OH OH 4 NHCO-cinnamyl Me OH OH 4 NHCS-NHPh
Me OH OMe 4 NHCO-cinnamyl Me OH OMe 4 NHCS-NHPh benzyt OH OH 4 NHCO-cinnamyl benzyl OH OH 4 NHCS-NHPh benzyl OH OMe 4 NHCO-cinnamyl benzyl OH OMe 4 NHCS-NHPh
2-phenethyl OH OH 4 NHCO-cinnamyl 2-phenethyl OH OH 4 NHCS-NHPh
2-phenethyi OH OMe 4 NHCO-cinnamyl 2-phenethyl OH OMe 4 NHCS-NHPh cyciopropylmethyi OH OH 4 NHCO-(CF3-cinnamyi) cyclopropytmethyl OH OH 4 NHCS-NHCH2P cyclopropyimethyl OH OMe 4 NHCO-(CF3-cinnamyl) cyclopropylmethyl OH OMe 4 NHCS-NHCH?Ph cyclobutylmethyl OH OH 4 NHCO-(CF3-cinnamyl) cyclobutylmethyl OH OH 4 NHCS-NHCH3Ph cyclobutylmethyl OH OMe 4 NHCO-(CF3-cinnamyl) cyclobutylmethyi OH OMe 4 NHCS-NHCH?Ph allyl OH OH 4 NHCO-(CF cinnamyl) ally! OH OH 4 NHCS-NHCH2Ph allyl OH ΟΜθ 4 NHCO-(CF cinnamyl) allyl OH OMe 4 NHCS-NHCH2P
H OH OH 4 NHCO-(CF3-ctnnamyl) H OH OH 4 NHCS-NHCH2Ph
H OH OMe 4 NHCO-(CF3-cinnamyl) H OH OMe 4 NHCS-NHCH2Ph
Me OH OH 4 NHCO-(CF3-cinnamyt) Me OH OH 4 NHCS-NHCH2Ph
Me OH OMe 4 NHCO-(CF cinnamyl) Me OH ΟΜθ 4 NHCS-NHCH2P benzyl OH OH 4 NHCO-(CF cinnamyl) benzyl OH OH 4 NHCS-NHCH2Ph benzyl OH OMe 4 NHCO-(CFrcinnamyl) benzyl OH ΟΜθ 4 NHCS-NHCH2Ph
2-phenethyl OH OH 4 NHCO-(CF cinnamyl) 2-phenethyl OH OH 4 NHCS-NHCH3Ph
2*phenethyi OH OMe 4 NHCO-(CF cinnamyl) 2-phenethyl OH OMe 4 NHCS-NHCH?Ph
Figure imgf000037_0001
° (bH2),-Rle ° (CH2),- '6
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000041_0001
R' . RJ J RJ J i
OH OH cyciopropylmet vi I OH OH 2 NHCO-pyridyl cyclopropylmethyi OH O e cyclopropylmethyi OH OMe 2 NHCO-pyridyl , cyclobutytTiethyl OH OH cyciobutylmethyi OH OH 2 NHCO-pyridyl cyclobutytmet vi OH OMe ι π u_r*n cyciobutylmethyi OH OMe 2 NHCO-pyridyl allyf OH OH 2 a/lyl OH OH 2 NHCO-pyridyl allyl OH ΟΜθ 2 allyf OH OMe 2 NHCO-pyridyl
H OH OH 2 NHCO-Ph H OH OH 2 NHCO-pyridyl
H OH OMe 2 NHCO-Ph H OH OMe 2 NHCO-pyridyl
Me OH OH 2 NHCO-Ph Me OH OH 2 NHCO-pyridyl
Me OH OMe 2 NHCO-Ph Me OH OMe 2 NHCO-pyridyl benzyl OH OH 2 NHCO-Ph benzyl OH OH 2 NHCO-pyridyl benzyi OH OMe 2 NHCO-Ph benzyl OH OMe 2 NHCO-pyridyl
2-phenethyl OH OH 2 NHCO-Ph 2-phenethyl OH OH 2 NHCO-pyridyl
2-phenethyl OH OMe 2 NHCO-Ph 2-phenethyl OH OMe 2 1 NHCO-pyridyl cyciooropylmet yi OH OH 2 NHCO-(CH?)5Ph cyclopropylmethyi OH OH 2 NHCO-NHPh cyclopropylmethyi OH OMe 2 NHCO-(CH,)5Ph cyclopropylmethyi OH OMe |2 NHCO-NHPh cyciobutylmethvl OH OH 2 NHCO-(CH2)5Ph cyciobutyfmet yi OH OH 2 NHCO-NHPh cyclobutyimethvl OH OMe 2 NHCO-(CH?)9Ph cyciobutylmethyi OH OMe 2 NHCO-NHPh allyl OH OH 2 NHCO-(CH?)5Ph allyl OH OH 2 NHCO-NHPh allyl OH OMe 2 NHCO-(CH2)5Ph allyl OH OMe 2 NHCO-NHPh
H OH OH 2 NHCO-(CH2)5Ph H OH OH 2 NHCO-NHPh
H OH OMe 2 NHCO-(CH2)gPh H OH OMe 2 NHCO-NHPh
Me OH OH 2 NHCO-{CH2)5Ph Me OH OH 2 NHCO-NHPh
Me OH OMe 2 NHCO-(CH2)5P Me OH OMe 2 NHCO-NHPh benzyt OH OH 2 NHCO-(CH2)5Ph benzyl OH OH 2 NHCO-NHPh benzyl OH OMe 2 NHCO-(CH2)5Ph benzyl OH OMe 2 NHCO-NHPh
2-phenethyl OH OH 2 NHCO-(CH?)5Ph 2-phenethyl OH OH 2 NHCO-NHPh
2-phenethyl OH OMe 2 NHCO-(CH2)5Ph 2-phenethyl OH OMe 2 NHCO-NHPh cyciopropylmethyt OH OH 2 NHCO-cinnamyl cyclopropytmethyl OH OH 2 NHCS-NHPh cyclopropylmethyi OH OMe 2 NHCO-cinnamyi cyciopropytmethyi OH OMe 2 NHCS-NHPh cyciobutylmethvl OH OH 2 NHCO-cinnamyl cyciobutylmethyi OH OH 2 NHCS-NHPh cyclobutylmethyl OH OMe 2 NHCO-cinnamyl cyciobutylmethyi OH OMe 2 NHCS-NHPh allyf OH OH 2 NHCO-cinnamyl allyl OH OH 2 NHCS-NHPh allyl OH OMe 2 NHCO-cinnamyl allyl OH OMe 2 NHCS-NHPh
H OH OH 2 NHCO-cinnamyl H OH OH 2 NHCS-NHPh
H OH OMe 2 NHCO-cinnamyl H OH OMe 2 NHCS-NHPh
Me OH OH 2 NHCO-cinnamyl Me OH OH 2 NHCS-NHPh
Me OH OMe 2 NHCO-cinnamyl Me OH OMe 2 NHCS-NHPh benzyt OH OH 2 NHCO-cinnamyl benzyl OH OH 2 NHCS-NHPh benzyl OH OMe 2 NHCO-cinnamyl benzyl OH OMe 2 NHCS-NHPh
2-phenethyl OH OH 2 NHCO-cinnamyl 2-phenethyl OH OH 2 NHCS-NHPh
2-phenethyl OH OMe 2 NHCO-cinnamyi 2-phenethyl OH OMe 2 NHCS-NHPh cyclopfopylmethyf OH OH 2 NHCO-(CF cinnamyl) cyclopropylmethyi OH OH 2 NHCS-NHCH3Ph cyciopfopyimethyi OH OMe 2 NHCO-(CF3-cinnamyl) cyclopropylmethyi OH OMe 2 NHCS-NHCH.Ph cyciobutylmethyi OH OH 2 NHCO-(CF cinnamyl) cyclobutvimethyl OH OH 2 NHCS-NHCH,Ph cyciobutylmethvl OH OMe 2 NHCO-{CF cinnamyl) cyciobutylmethyi OH OMe 2 NHCS-NHCH.Ph allyl OH OH 2 NHCO-(CF cinnamyl) allyl OH OH 2 NHCS-NHCH?Ph allyl OH OMe 2 NHCO-(CF3-cinnamyl) allyl OH OMe 2 NHCS-NHCH,P
H OH OH 2 NHCO-{CF3-ctnnamyi) H OH OH 2 NHCS-NHCH.Ph
H OH OMe 2 NHCO-(CF3-cinnamyl) H OH ΟΜθ 2 NHCS-NHCH2Ph
Me OH OH 2 NHCO-(CF cinnamyl) Me OH OH 2 NHCS-NHCH,Ph
Me OH OMe 2 NHCO-(CF cinnamyl) Me OH OMe 2 NHCS-NHCH2Ph benzyl OH OH 2 NHCO-(CFTCinnamyl) benzyl OH OH 2 NHCS-NHCH?Ph benzyl OH OMe 2 NHCO-(CfVcinnamyl) benzyl OH OMe 2 NHCS-NHCH?Ph
2-phenethyl OH OH 2 NHCO-(CF cinnamyl) 2-phenethyl OH OH 2 NHCS-NHCH?P
2-phenethyl OH OMe 2 NHCO-(CF,-cinnamyl) 2-phenethyl OH OMe 2 NHCS-NHCH.Ph
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001
ε/ i一ι
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000068_0001
H OH OH 2 N02 H OH OH 2 ΝΗϋϋ-Ρπ
Me OH OH 2 N02 Me OH OH 2 Νπ υ benzyi OH OH 2 N02 benzyf
2-phenethyl OH OH 2 2
cmmgrmimim鼴 nw cyclopropylmethyl OH OH 2 NHCO Ch ),Ph
OH OH CN cyclobutyimethyl OH OH 2 NHCO-(CH2)5Ph a»yl OH OH CN allyl OH OH 2 NHCO-(CH?)5Ph
Figure imgf000070_0002
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000076_0001
本発明の一般式 （ I ) で表される化合物は、 一般的にはスキーム 1に示すよう に、 一般式 （V) で表されるケトン体と一般式 （V I ) で表されるフエ二ルヒド ラジン誘導体とを用いたインドール合成反応によって製造される。
Figure imgf000077_0001
(I)
スキーム 1
この方法で製造される本発明の一般式 （ I) の化合物のうち一部の化合物は、 すでに米国特許 4, 816,586 号あるいは国際公開特許 W094/14445 に開示されてお り、 これらに記載の製造方法をそのまま適用することができる。 また、 これらに 記載されていない一般式 （ I) の化合物は、 以下に説明するようにして同様に製 造することができる。
一般式 （V) で表されるケトン体のうち、 R2、 R3がともにヒドロキシで、 R 1が水素、 メチル、 ァリル、 シクロプロピルメチルの化合物は、 それぞれノルォキ シモルホン、 ォキシモルホン、 ナロキソン、 ナルトレキソンとして、 また R2がヒ ドロキシ、 R 3がメ卜キシで、 R1が水素の化合物は、 ノルォキシコドンとして一 股に知られており、 これらをそのまま用いることができる。 また、 R1がこれら以 外のケトン体 （V) は、 文献 [J. Med. Chem. , vol.35, 4329 (1992). ] に記載 の方法などを用いて、 R1が水素であるノルォキシモルホン、 ノルォキシコドンか ら調製することができる。 具体的には、 スキーム 2の上一右式に示すように、 適 当な塩基の存在下、 ハロゲン化アルキル Rl— X1 (ここで X1はクロ口、 プロモ、 ョ一ド、 または p—トルエンスルホニルォキシを表す） などを用いるアルキル化 反応を行うことによって、 調製することができる。 こうして得られる一般式 （V ) で表されるケトン体を用いてインドール合成反応を行うことによって一般式 （ I) の化合物を製造することができる。
あるいは、 本発明の化合物 （ I) は、 上記ケトン体 （V' ) を用いてインドー ル合成反応を行って得られる、 R1が水素である一般式 （1 ' ) で表される本発明 の化合物 （ここで R2、 R3、 R4、 R5、 mは前記定義に同じ） に対して、 以下に 示す①、 ②、 ③のいずれかの方法を実施することによって、 本発明の化合物 （I ) を製造することもできる。 すなわち、 スキーム 2の左一下式に示すように、 R 1が水素である一般式 （V' ) で表されるケトン体 （ここで R2、 R3は前記定義に 同じ） に対して、 ①適当な塩基の存在下、 ハロゲン化アルキル R1— X1 (ここで X1は上記定義に同じ） などを用いるアルキル化反応、 ②適当なアルデヒド R — CHO (ここで R1'は、 R1より 1個の末端メチレンを除いたものを表す） と、 水 素化シァノホウ素ナトリゥム、 水素化トリァセトキシホウ素ナトリゥムなどの還 元剤あるいは水素添加反応を用いる還元的ァミノ化反応、 あるいは、 ③常法に従 つて適当な酸塩化物 R1'— CO— C 1 (ここで R1'は上記定義に同じ） などを用 いて一旦アミド化した後、 水素化アルミニウムリチウム、 ボランなどの還元剤を 用いてアミドを還元する方法を行うことによって、 本発明の化合物 （I) を製造 することもできる。
Figure imgf000079_0001
スキーム 2
本発明で行うインドール合成反応は、 一般に適当な溶媒中、 必要に応じて適当 な酸の存在下で反応させることで実施することができる。 溶媒としては、 メタノ ール， エタノールなどのアルコール系溶媒、 ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸などの有 機カルボン酸系溶媒、 DMF、 DMS〇などの非プロトン性極性溶媒、 ベンゼン 、 トルエンなどの炭化水素系溶媒などを挙げることができるが、 中でもアルコー ル系溶媒、 有機酸系溶媒が好ましく用いられ、 通常はエタノール、 酢酸を用いる ことで十分満足する結果が得られる。 酸としては、 塩酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸な どの無機酸、 ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸などの有機カルボン酸、 メタンスルホン 酸、 p—トルエンスルホン酸、 カンファースルホン酸などの有機スルホン酸、 塩 化亜鉛、 三塩化リ.ンなどの Lewis 酸など、 広範な酸が挙げられるが、 これらの中 でも塩酸、 硫酸、 リン酸、 ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸、 メタンスルホン酸、 p— トルエンスルホン酸、 カンファースルホン酸、 塩化亜鉛が通常好ましく用いられ 、 特に塩酸、 硫酸、 メタンスルホン酸、 また溶媒と兼ねて酢酸が好ましい。
本発明で用いる一般式 （ I) で表される化合物のうち、 R4が水素である一般式 (I a) で表される化合物 （R'、 R2、 R3、 R5、 mは前記定義に同じ） は、 ス キーム 3に示すように、 R4が水素である一般式 （V i a) で表されるフエニルヒ ドラジン誘導体 （R5、 mは前記定義に同じ） を用いて製造される。
Figure imgf000080_0001
da)
スキー厶 3 ここで用いるフエニルヒドラジン誘導体 （V I a) は、 市販されているものを そのまま使用することができるが、 スキーム 4に示すように、 対応するニトロべ ンゼン誘導体 （V I I ) (R5, mは前記定義に同じ） もしくはァニリン誘導体 （ V I I I) (R5、 mは前記定義に同じ） から調製することもできる。 .，
Figure imgf000081_0001
(vn) (vm)
(a) 1) ジァゾ化
2) 還元
(b) アミノ化剤
Figure imgf000081_0002
(Via)
スキーム 4 ここで、 ニトロベンゼン誘導体 （V I I) は、 通常、 水素添加反応、 または水 素化金属還元剤、 金属、 八ロゲン化金属などを用いる一般的なニトロ基の還元反 応によって、 ァニリン誘導体 （V I I I) に導かれる。
ァニリン誘導体 （V I I I) からフエニルヒドラジン誘導体 （V I a) を調製 する方法としては、 スキーム 4下式 （a) に示すように、 通常、 塩酸、 硫酸、 酢 酸などの酸性条件下、 亜硝酸ナトリゥムなどの亜硝酸塩と反応させてジァゾ化し 、 これを同様の酸性条件下、 塩化スズ、 塩化鉄、 スズ、 鉄、 亜鉛、 亜硫酸ナトリ ゥム、 チォ硫酸ナトリウムなどを用いて還元する方法が一般的に用いられる。 ま た、 例えば文献 [Synthesis, 1 (1977). ] に記載の o—メシチレンスルホニルヒ ドロキシルァミンなどのアミノ化剤を用いたスキーム 3下式 （b) に示すような 方法によっても調製することができる。
また、 フエニルヒドラジン誘導体 （V i a) は、'スキーム 5に示すように、 ハ ロゲン化ベンゼン誘導体 （ I X) (ここで X2はクロ口またはブロモを表し、 Rs 、 mは前記定義に同じ） から調製することもできる。 ドラジン
X (R。)m
Figure imgf000082_0001
(DQ (X2=CI， Br)
Figure imgf000082_0002
スキー厶 5
この方法としては、 通常塩化ベンゼン誘導体 （I X、 X2 = C 1 ) を用い、 エタ ノールなどのアルコールや水、 あるいはこれらの混合溶媒などの溶媒中、 ヒドラ ジンもしくはその水和物を用いて直接ヒドラジン化する方法が挙げられる。 また 別の方法としては、 通常臭化ベンゼン誘導体 （I X、 X2=B r) を用い、 常法に 従って一旦フエ二ルリチウム誘導体 （Xa) (ここで Mは L iを表す） または G rignard 誘導体 （Xb) (ここで Mは M g B rを表す） に変換し、 これとジアル キルァゾジカルボキシラートを反応させてビス （アルコキシカルボニル） フエ二 ルヒドラジン誘導体 （X I) (ここで R21は炭素数 1〜5のアルキルを表す） に 導き、 これを加水分解してフエニルヒドラジン誘導体 （V i a) を得る文献 [ Tetrahedron Lett., vol.28, 4933 (1987). ] 記載の方法が挙げられる。 ここで 、 R21としてはェチルで十分満足される結果が得られる。 また、 ビス （アルコキ シカルボニル） フエニルヒドラジン誘導体 （X I) の加水分解は酸性、 塩基性い ずれの条件でも実施可能であるが、 このうち酸性条件下での実施が好ましく、 通 常塩酸酸性の条件が好ましく用いられる。 この方法を実施する場合には、 中間体 のビス （アルコキシカルボニル） フエニルヒドラジン誘導体 （X I) 自体を、 フ ェニルヒドラジン誘導体 （V I a) と同様に、 酸性条件下で実施されるインドー ル合成反応に直接用いることも可能である。
上記のような幾つかのフエニルヒドラジン誘導体 （V I a) の調製法は、 原料 の入手可能性、 反応性、 置換基 R5の反応感受性の違いなどに応じて適宜選択され て適用される。
本発明の一般式 （ I) で表される化合物のうち、 R4が炭素数 1〜8のアルキル または炭素数 7〜13のァラルキル （ただし、 1種以上の置換基 R15' により置 換されていてもよく、 R15' はフルォロ、 クロ口、 ブロモ、 ョード、 ニトロ、 炭 素数 1〜 5のアルキル、 炭素数 1〜5のアルコキシ、 トリフルォロメチル、 トリ フルォロメトキシ、 またはシァノを表す） からなる置換基 R4bである一般式 （ l b) で表される化合物 （R1, R2、 R3、 Rs、 mは前記定義に同じ） は、 例え ばスキーム 6に示すように、 R4が水素である一般式 （ I a) で表される化合物に 対して、 通常塩基性条件下、 アルキル 剤 R4b— X3 (ここで X3は、 クロ口、 ブ ロモ、 ョ一ド、 メタンスルホニルォキシ、 トリフルォロメタンスルホニルォキシ 、 ベンゼンスルホニルォキシ、 または p—トルエンスルホニルォキシを表す） を 用いてインドール環窒素をアルキル化し、 置換基 R 4 bを導入することによって製 造することができる。
Figure imgf000083_0001
(lb)
スキーム 6 ここで用いるアルキル化剤 R4b— X3としては、 X3がクロ口、 プロモ、 ョード 、 p—トルエンスルホニルォキシのものが通常好ましく用いられる。 塩基として は、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 ナトリウムアルコキシド、 カリウムァ ルコキシド、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 ブチルリチウムなどが挙げら れる。 溶媒としてはベンゼン、 トルエンなどの炭化水素系溶媒、 ジクロロメタン 、 ジクロロェタンなどのハロゲン系溶媒、 ジェチルェ一テル、 THF、 DME, ジォキサンなどのエーテル系溶媒、 メタノール、 エタノールなどのアルコール系 溶媒、 DMF、 DM などの非プロトン性極性溶媒などが用いられる。 これら 塩基と溶媒の組み合わせとして具体的には、 水酸化ナトリウムまたは水酸化カリ ゥムの水溶液とベンゼン、 トルエン、 またはジクロロメタンなどを用いた二層系 溶媒中で、 硫酸水素テトラプチルアンモニゥム、 臭化テトラプチルアンモニゥム などの層間移動触媒、 あるいは必要に応じてクラウンエーテルを用いる条件、 D MFまたは DMS〇溶媒中、 粉末状の水酸化ナトリゥムまたは水酸化力リウムを 用いる条件、 THF、 DMF、 DMS〇などの溶媒中、 水素化ナトリウムを用い る条件が好ましく用いられる。
また、 一般式 （ l b) で表される化合物は、 スキーム 7に示すように、 一般式 (V) で表されるケトン体と、 R4bによって置換された一般式 （V I b l) 、 (V I b 2) 、 または （V I b 3) で表されるフエニルヒドラジン誘導体を用い たインド一ル合成反応によっても製造することができる。
Figure imgf000084_0001
スキー厶 7 本発明の一般式 （I ) で表される化合物のうち、 R4が炭素数 1〜 5のアルカノ ィル、 炭素数 7〜13のァリールカルボニル （ただし、 1種以上の置換基 R15' により置換されていてもよく、 R15' は前記定義に同じ） 、 炭素数 1~5のアル キルスルホニル、 炭素数 6〜12のァリールスルホニル （ただし、 1種以上の置 換基 R15' により置換されていてもよく、 R15' は前記定義に同じ） 、 炭素数 7 〜13のァラルキルスルホニル （ただし、 1種以上の置換基 R15' により置換さ れていてもよく、 R15' は前記定義に同じ） からなる置換基 R4eである一般式
(I c) で表される化合物 （R R2、 R3、 Rs、 mは前記定義に同じ） は、 例 えばスキーム 8に示すように、 R4が水素である一般式 （I a) で表される本発明 で用いる化合物に対して、 塩基性条件下、 酸塩化物またはスルホン酸塩化物 R4e 一 Cし あるいは酸無水物またはスルホン酸無水物 R4e—〇一 を用いてイン ドール環窒素をァシル化またはスルホニル化し、 置換基 R4eを導入することによ つて製造することができる。
Figure imgf000085_0001
(Ic)
スキー厶 8 これらァシル化およびスルホニル化反応は、 通常酸塩化物またはスルホン酸塩 化物 R4e— C 1を用い、 前記スキーム 6で示した置換基 R4bを導入するアルキル 化反応と同様の条件によって実施することができる。 このうち特に水酸化ナトリ ゥムまたは水酸化カリウムの水溶液とベンゼン、 トルエン、 またはジクロロメ夕 ンなどを用いた二層系溶媒中で、 硫酸水素テトラプチルアンモニゥム、 臭化テト ラブチルアンモニゥムなどの層間移動触媒を用いる条件、 DMFまたは DMS〇 溶媒中、 粉末状の水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを用いる条件、 THF 、 DMF、 DMS〇などの溶媒中、 水素化ナトリウムを用いる条件が好ましく用 いられる。
本発明の一般式 （I) で表される化合物のうち、 R4が (CH2) ！ -R16 ( i は前記定義に同じ） であり、 この R1Sが〇R7、 NR7R7'、 シァノからなる置換 基 R4d (R7、 R7'は前記定義に同じ） である一般式 （ I d) で表される化合物 （ R R2、 R3、 R5、 mは前記定義に同じ） は、 例えばスキーム 9に示すように 、 R4が水素である一般式 （ I a) で表される本発明で用いる化合物に対して、 塩 基性条件下、 アルキル化剤 R4d— X3 (X3は前記定義に同じ） を用いてインドー ル澴窆素に置換基 R4dを導入することによって製造することができる。
Figure imgf000086_0001
(Id) (R4d-(CH2)rR16) スキーム 9 この置換基の導入は、 通常 X3がクロ口、 プロモ、 ョ一ド、 p—トルエンスルホ ニルォキシであるアルキル化剤 R4d— X3を用い、 前記スキーム 6で示した置換基 R4bを導入するアルキル化反応と同様の条件によって実施することができる。 こ のうち特に水酸化ナトリウムまたは水酸化力リゥムの水溶液とベンゼン、 トルェ ン、 またはジクロロメタンなどを用いた二層系溶媒中で、 硫酸水素テトラブチル アンモニゥム、 臭化テトラプチルアンモニゥムなどの層間移動触媒を用いる条件 、 DMFまたは DMSO溶媒中、 粉末状の水酸化ナトリウムまたは水酸化力リウ ムを用いる条件が好ましく用いられる。
また、 一般式 （ I d) で表される化合物のうち、 R16が OR7であり、 特に R7 が水素である化合.物は、 R 7がメチルである化合物のメチル基を、 通常ジクロロメ タン、 クロ口ホルム、 または 1， 2—ジクロロエタンを溶媒として用い、 三臭化 ホウ素 [文献： Te ahedron, vol.24, 2289 (1968). ] や三塩化ホウ素を用いる 方法、 通常 DMF中でチォアルコキシド、 中でもナトリウムチォエトキシド [文 献： Tetrahedron Lett., 1327 (197.0). ] を用いる方法などを用いて脱メチル化 することによって製造することもできる。
一般式 （ I d) で表される化合物のうち、 R4dが （CH2) — R16 ( iは前記 定義に同じ） であり、 この R16が NR7R7'であり、 特に R7、 R7'がともに水素 である化合物を、 下図一般式 （ I d l) (R R R R5、 mは前記定義に 同じ） で定義する。
Figure imgf000087_0001
(Idl)
このうち特に iが 3〜 5の整数である一般式 （ I d l ' ) で表される化合物は 、 上記製造方法に加えて、 例えばスキーム 1 0に示すように、 一般式 （V) のケ トン体に対して、 文献 [J. Pharm. Sci. , vol. 68, 377 (1979). Tetrahedron, vol.29, 4045 (1973). ] に記載の方法で調製できる一般式 （V l d l) で表され る環状ヒドラジン化合物 （ iは 3〜5の整数を表し、 Rs、 mは前記定義に同じ） を用いてィンドール合成反応を行うことによつても製造することができる。
Figure imgf000088_0001
(Idl') (i=3-5)
スキーム 10
本発明の一般式 （ I ) で表される化合物のうち、 R4が （CH2) .-R16 ( iは 前記定義に同じ） であり、 この R16がイソシアナ卜、 イソチオシアナトからなる 置換基 R4eである一般式 （ I e) で表される化合物 （Yは Oまたは Sを表し、 R R R3、 R5、 mは前記定義に同じ） は、 例えばスキーム 1 1に示すように 、 一般式 （ I d l) で表される化合物を用いてイソシアナ一ト化またはイソチォ シアナ一ト化することによって製造することができる。
Figure imgf000089_0001
(Ie) (Y=0, S)
スキー厶 1 1 このイソシアナ一ト化は、 ベンゼン、 トルエン、 ピリジン、 エタノール、 ジク ロロメタン、 クロ口ホルムなどの溶媒中、 常法に従ってホスゲンやトリホスゲン を用いることで実施することができる。 また、 イソチオシアナート化は、 通常べ ンゼン、 トルエン、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 アセトン溶媒中、 あるいは 水酸化ナトリウム、 炭酸水素ナトリゥムなどの塩基性水溶液とジクロロメタン、 クロ口ホルムなどとの二層系溶媒中、 チォホスゲンを用いる方法や、 ジクロロメ タン中、 ジ— （2—ピリジル〉 チオノカルボナ一トを用いる方法 [Tetrahedron Lett., vol. 26, 1661 (1985). ] によって実施することができる。
本発明の一般式 （I) で表される化合物のうち、 R4が (CH2) i-R16 ( iは 前記定義に同じ） であり、 この R16がそれぞれ NR7 (C = 0) — R9、 NR7 (C =Y) NHR9、 NR7 (C = Y) 〇一 R9、 NR7CH〇、 （R7、 R9、 Yは前記 定義に同じ〉 である一般式 （I f 1) 、 （I f 2) 、 （I f 3) 、 （Ι ί 4) で 表される化合物 （Rl、 R2、 R3、 R5、 mは前記定義に同じ） は、 例えばスキー ム 12に示すように、 一般式 （ I d 2) で表される化合物に、 カルボン酸塩化物 R9— CO— C l、 カルボン酸無水物 （R9— C〇） 2〇、 カルボン酸 R9— COO H、 イソシアナ一ト R9— NC〇、 イソチオシアナート R9— NCS、 クロロギ酸 エステル R9〇一 C〇— C 1、 クロロチオノギ酸エステル R9〇— C S— C 1、 ギ 酸、 ギ酸エステルなどを縮合させて製造することができる。
Figure imgf000090_0001
(W2)
Figure imgf000090_0002
スキーム 1 2 カルボン酸塩化物 R9— CO— Cし カルボン酸無水物 （R9— CO) 2〇、 クロ ロギ酸エステル R9〇一 CO— C し クロロチオノギ酸エステル R9〇一 C S— C 1との縮合は、 通常塩基としてトリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン 、 プロトンスポンジ等の 3級ァミンや、 ピリジン、 ジメチルァミノピリジン、 ィ ミグゾール等の有機塩基、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素ナトリウム 、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウムなどの無機塩基等を用い、 溶媒としてジク ロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1, 2—ジクロロェ夕ン等のハロゲン 系溶媒、 エーテル、 THF、 DME、 ジォキサン等のエーテル系溶媒、 ピリジン 、 水またはそれらの混合溶媒等を用いることで実施することができる。 中でも力 ルボン酸塩化物、 クロロギ酸エステル、 およびクロロチオノギ酸エステルの場合 には、 ジクロロメタンまたはクロ口ホルム中、 トリェチルァミンを用いる条件、 THF—水混合溶媒中、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 または炭酸水素ナトリ ゥムを用いる条件が、 カルボン酸無水物を用いる場合は、 ピリジンを塩基兼溶媒 として用いる条件が、 それぞれ好ましく用いられる。
カルボン酸 R9— COOHとの縮合は、 一般に知られているあらゆる縮合剤を用 いて通常実施することができるが、 とりわけ N， N ' —ジシクロへキシルカルポ ジイミド （以下 DCCと略す） 、 1, 1 ' 一カルボニルジイミダゾール （以下 C D Iと略す） 、 ビス一 （2—ォキソ— 3—ォキサゾリジニル） ホスフィン酸塩化 物 （以下 B0PC 1と略す） などの縮合剤が好ましく用いられる。 DCCを用い る場合は、 反応溶媒としてジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1， 2 —ジクロ口ェ夕ン等のハロゲン系溶媒、 エーテル、 THF、 DME、 ジォキサン 等のエーテル系溶媒中、 塩基としてトリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァ ミン、 プロトンスポンジ等の 3級ァミンや、 ピリジン、 ジメチルァミノピリジン 、 イミダゾール等の有機塩基を用いる条件で実施できるが、 このうち特にジクロ ロメタン、 クロ口ホルム中、 ジメチルァミノピリジンが好ましく用いられる。 C D Iを用いる場合は、 溶媒としてエーテル、 THF、 DME、 ジォキサン等のェ 一テル系溶媒、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1， 2—ジクロロ ェ夕ン等のハロゲン系溶媒が用いられ、 特に THFが好ましく用いられる。 BO PC 1を用いる場合は、 溶媒としてジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素 、 1， 2—ジクロロェ夕ン等のハロゲン系の溶媒、 エーテル、 THF、 DME、 ジォキサン等のエーテル系溶媒が用いられ、 塩基としてトリェチルァミン、 ジィ ソプロピルェチルァミン、 プロトンスポンジ、 N—ェチルビペリジン等の 3級ァ ミンや、 ピリジン、 ジメチルァミノピリジン、 イミダゾール等の有機塩基が用い られるが、 これらの中でも、 ジクロロメタンまたはクロ口ホルム中、 特に N—ェ チルピペリジンが好ましく用いられる。
イソシアナ一卜 R9— NCO、 イソチオシアナ一卜 R9— NC Sとの縮合は、 ジ クロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1， 2—ジクロロェタン等のハロゲ ン系溶媒、 エーテル、 THF、 DME、 ジォキサン等のエーテル系溶媒中で直接 実施することができるが、 中でもクロ口ホルムが好ましく用いられる。
また、 一般式 （ I f 4) で表される化合物は、 通常ギ酸あるいはギ酸エステル (メチルあるいはェチルエステル） を用いて直接ホルミル化することで製造する ことができるが、 ギ酸と無水酢酸を用いる方法、 ギ酸エステルとトリェチルアミ ンなどの塩基を用いる方法、 ギ酸と酢酸などとの酸無水物を用いる方法、 DMF とォキシ塩化リンまたはナトリウムメトキシドを用いる方法など、 一般に知られ ているあらゆるホルミル化の方法を適用することができる。
このスキーム 12に示した工程において、 一般式 （ I d 2) で表される化合物 のうち、 R3が特にヒロドキシである場合には、 このフエノール性水酸基も同時に 反応した縮合生成物が得られることがあるが、 この場合は、 この縮合反応に引き 続いて、 塩基性条件で加水分解処理を行なうことで、 目的の R3がヒロドキシであ る一般式 （I f 1) 、 （ I f 2) 、 （I f 3) 、 （ I f 4) で表される化合物を 得ることができる。 この加水分解反応は、 塩基として炭酸カリウム、 炭酸ナトリ ゥム、 炭酸水素ナトリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウムなどの無機塩基 、 とりわけ炭酸カリウム、 水酸化ナトリウムを用い、 水、 メタノール、 エタノー ル等のアルコール系溶媒、 エーテル、 THF、 DME、 ジォキサン等のエーテル 系溶媒、 またはそれらの混合溶媒、 また溶解度が十分でないときはジクロ口メタ ン、 クロロホルム等のハロゲン系溶媒を適宜加えた溶媒中で実施することができ る。
また本発明の一般式 （ I ) で表される化合物のうち、 R4が (CH2) ,-R16 ( iは前記定義に同じ） であり、 この R16がそれぞれ NH (C = Y) NR8R9、 N H (C = Y) O— R9 (R8、 R9、 Yは前記定義に同じ） である一般式 （ I f 5) 、 ( I f 6) で表される化合物 （R1, R2, R3、 R5、 mは前記定義に同じ） は 、 例えばスキーム 13に示すように、 一般式 （ I e) で表されるイソシアナ一ト あるいはイソチオシアナ一ト （R'、 R2、 R3、 R5、 m、 i、 Yは前記定義に同 じ） に、 ァミン R8R9NHあるいはアルコール R9OHを縮合させることによって も製造することができる。 この縮合反応は、 通常ジクロロメタン、 クロ口ホルム 、 四塩化炭素、 1， 2—ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒、 エーテル、 THF 、 DME、 ジォキサン等のエーテル系溶媒中で直接実施することができる。
Figure imgf000093_0001
(Κ5) (Υ=0, S)
Figure imgf000093_0002
(If6) (Υ-0， S)
スキーム 13 本発明の一般式 （ I ) で表される化合物のうち、 R4が （CH2) ,-R16 ( i は前記定義に同じ） であり、 この R16が C〇〇R7 (R7は前記定義に同じ） であ る一般式 （I h a) (R7は水素） または （ I h b) (R 7は炭素素数 1〜 5のァ ルキル） で表される化合物 （R R2、 R3、 R5、 mは前記定義に同じ） は、 例 えばスキーム 14.に示すように、 一般式 （ I d) で表される化合物のうち R"1が （ CH2) !-R16 ( iは前記定義に同じ） であり、 この R16がシァノである一般式 ( I g) で表される本発明で用いる化合物に対して、 水またはアルコール R7〇H を用いて加溶媒分解することによって製造することができる。 また、 ここで得ら れる R7が水素である一般式 （ I h a) のカルボン酸をエステル化することによつ て R7がである一般式 （ I hb) のェ テルを、 逆に R7がである一般式 （I hb ) のエステルを加水分解することによって一般式 （I h a) のカルボン酸を製造 することができる。
Figure imgf000094_0001
(Iha) (R7=H)
H20 R7-OH
加水分解 エステル化
Figure imgf000094_0002
(Ihb) (R7=アルキル）
スキーム 14 加溶媒分解は、 一般に知られるあらゆる方法を用いることができるが、 特に一 般式 （ I h a) への加水分解は、 通常塩酸、 硫酸、 リン酸、 酢酸などの酸を用い た酸性条件下、 または水酸化ナトリウム、 水酸化カリウムなどの塩基を用いた塩 基性条件下、 水溶液あるいは含水アルコール中で十分実施することができる。 ま た、 一般式 （ I h b) への加溶媒分解は、 通常アルコール中、 塩酸、 硫酸、 p— トルエンスルホン酸などの酸を用いることで実施することができる。
エステル化は、 アルコール R7〇Hを用いて、 適当な酸または塩基と必要に応じ て適当な縮合剤を用いる方法、 一旦酸塩化物や酸無水物などに変換してからアル コール R 7〇Hと縮合させる方法など、 一般的に用いられるあらゆる方法を適用す ることができる。 また、 エステルのカロ水分解は、 上記加水分解と同様な通常行わ れる適当な酸あるい塩基を用いる方法によって十分実施することができる。
本発明の一般式 （ I ) で表される化合物のうち、 R3がメトキシである一般式 （ I i ) で表される化合物 （R1, R2、 R R5> mは前記定義に同じ） は、 スキ ーム 1 5に示すように、 フエノール性メチルエーテルの一般的な脱メチル化反応 によって、 R3がヒドロキシである一般式 （ I j ) で表される化合物 （R1, R2、 R4、 R5、 mは前記定義に同じ） に変換することができる。
Figure imgf000095_0001
この脱メチル化反応は、 一般的に知られているあらゆる条件を適用することがで きる力 とりわけ通常ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 または 1， 2—ジクロロ ェ夕ンを溶媒として用い、 三臭化ホウ素 [文献： Tetrahedron, vol.24, 2289 (1 968). ] や三塩化ホウ素を用いる方法、 通常 DMF中でチオアルコキシド、 中で もナトリウムチォ.エトキシド [文献： Tetrahedron Lett.， 1327 (1970). ] を用 いる方法などによって実施することができる。
逆に、 本発明の一般式 （ I) で表される化合物のうち、 R3がメトキシである一 般式 （I i) で表される化合物 （R R2、 R\ R5、 mは前記定義に同じ） は 、 スキーム 6に示すように、 R3がヒドロキシである一般式 （ I j ) で表される 化合物 （R R2、 R4、 R5、 mは前記定義に同じ） のフエノール性水酸基を一 般的な方法でメチル化することによつて製造することもできる。
Figure imgf000096_0001
このメチル化反応は、 一般的に知られているあらゆる条件を適用することがで きる力 なかでも DM F、 アセトンなどの溶媒中、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リウ ム、 炭酸リチウムなどの無機塩基の共存下、 ヨウ化メチルを用いる方法、 ジェチ ルエーテルなどの溶媒中、 シリカゲルの存在下、 ジァゾメタンを用いる方法など が好ましく用いられる。 一般式 （ I ) で表される本発明のインドロモルヒナン誘導体は、 以下の実施例 に示すようにように、 in vi t ro, in vivo における薬理評価の結果、 脳神経細胞 障害に対して優れた効果を示したことから、 本発明の化合物は、 脳障害治療 ·予 防剤、 すなわち各種脳疾患およびその後遺症の改善、 再発予防に有用な医薬品と して用いられる。 より具体的には、 本発明の化合物は、 脳卒中治療剤、 外傷性脳 疾患治療剤、 脳浮腫治療剤、 虚血障害疾患治療剤、 脳神経変性疾患治療剤、 脳疾 患後遺症治療剤として利用できることが明らかになった。 また、 本発明の化合物 は、 脳神経細胞への障害に対する優れた保護作用を示したことから、 虚血性また は出血性脳血管障害や外傷性脳障害、 各種脳神経変性障害において、 脳神経細胞 に対する保護作用によりその障害を抑制する脳神経細胞保護剤として有用である ことが判明した。
ここでいう脳卒中治療剤とは、 虚血性または出血性の脳卒中、 具体的には脳梗 塞 （脳塞栓、 脳血栓） 、 脳出血、 クモ膜下出血、 一過性脳虚血発作 （T I A) 、 高血圧性脳症などの治療あるいは改善、 またはこれらを予防するために用いる薬 剤である。 また、 外傷性脳疾患治療剤とは、 外傷に起因する脳障害やそれに伴う 脳機能障害の改善、 後遺症の軽減などのために使用される薬剤である。 また、 脳 浮腫治療剤とは、 脳内に発生した出血、 梗塞、 腫瘍、 外傷などの病変や頭蓋内圧 上昇などにより生成する脳浮腫を改善あるいは治療、 または予防し、 脳浮腫によ る脳神経細胞障害を軽減するために用いる薬剤である。 また、 虚血障害疾患治療 剤とは、 低酸素症、 低血糖症、 薬物中毒など、 虚血に基づく脳神経細胞への酸素 、 糖の供給不足が原因となって起こる脳障害を治療 ·改善または予防するために 用いる薬剤である。 また、 脳神経変性疾患治療剤とは、 Al zhe imer 病、 Parkinso n 病、 Hunt ington 舞踏病、 びまん性 Lewy 小体病、 Creut z fe l d t- Jakob 病などの 神経細胞の変性を伴って神経細胞障害が起こる脳疾患を治療あるいは改善、 また は予防するために用いる薬剤である。 さらに、 脳疾患後遺症治療剤とは、 脳血管 性痴呆症、 健忘症、 意識障害、 運動麻痺、 言語障害、 感覚障害、 精神障害、 記憶 障害など、 上記脳障害が原因で現れる後遺症を治療あるいは改善、 または予防す るために用いる薬剤である。
本発明の脳障害治療 ·予防剤を医薬品として臨床で使用する際には、 薬剤はフ リーの塩基またはその塩自体でもよく、 また賦形剤、 安定剤、 保存剤、 緩衝剤、 溶解補助剤、 乳化剤、 希釈剤、 等張化剤などの添加剤が適宜混合されていてもよ い。 投与形態としては非経口投与、 経口投与のいずれでも十分効果が得られる。 投与剤型としては注射剤、 錠剤、 液剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤などが挙げら れ、 これら剤型は公知の製剤技術によって製造することができる。 投与量は患者 の症状や年齢、 体重、 投与方法等に応じて適宜選択されるが、 成人に対する有効 成分量は 1日 0. 000 lmg〜 1 0 g、 好ましくは 0. 00 1mg〜l gであ り、 それぞれ 1回または数回に分けて投与することができる。
【実施例】
以下、 参考例および実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、 これらは本 発明を限定するものではない。
[参考例 1 ]
17—シクロプロピルメチルー 3， 14 i3—ジヒドロキシー 6， 7—デヒドロ —4, 5 α—エポキシ一 6, 7， 2 ' , 3 ' 一^ Γンドロモルヒナン丄' メタンス ルホン酸塩
米国特許 4, 816, 586 号あるいは国際公開特許 W094/14445 に記載されている方 法に準じて合成した。 1 7—シクロプロピルメチル一 6—ォキソ一 4， 5 α—ェ ポキシ一 3, 1413—ジヒドロキシモルヒナン （ナルトレキソン） ·塩酸塩 150 g (40 mmol)、 フエニルヒドラジン 45.1 g (42 匪 ol) をエタノール 2.5L に加 え、 メタンスルホン酸 381 g (4 mol) を加えて、 1.5 時間加熱還流した。 反応溶 液を室温に冷却し、 析出した結晶を濾取した。 得られた粗結晶 140 g をメタノ一 ルより再結晶すると、 表題化合物 140 g (収率 68%) が得られた。
[参考例 2 - 14 ]
参考例 1に記載の方法に準じ、 ナルトレキソンを原料としてィンドール合成反 応を行って製造した。 すなわち、 フエニルヒドラジンの代わりに、 1， 1ージフ ェニルヒドラジンを用いることで、 1 7—シクロプロピルメチルー 3, 14 )3— ジヒドロキシー6， 7—デヒドロ— 4, 5 α—エポキシ一 6, 7， 2 * , 3 ' - ( 1 ' —フエニルインドロ） ΐ ヒナン が、 3—シクロへキシルフェニルヒド ラジン （3—シクロへキシルァニリンより調製） を用いることで、 1 7—シクロ プロピルメチルー 3, 14 ;3—ジヒドロキシ一 6， 7—デヒドロ— 4, 5 α—ェ ポキシ— 6, 7， 2 ' ， 3 ' — (6 ' ーシクロへキシルインドロ） モルヒナン が、 3—ヘプチルフエニルヒドラジン （3—へプチルァニリンより調製） を用い ることで、 1 7—シクロプロピルメチル一 3， 1 4 )3—ジヒドロキシー 6, 7 - デヒドロ— 4， 5 α—エポキシ一 6， 7 , 2 ' ， 3 ' - (4 ' 一へプチルインド 口） モルヒナン および 1 7—シクロプロピルメチルー 3, 14 3—ジヒドロキ シ一 6, 7—デヒドロー 4, 5 α—エポキシ一 6, 7, 2 ' , 3 ' — （6 ' —へ プチルインドロ） モルヒナン丄が、 1一ナフチルヒドラジン （ 1一プロモナフタ レンより調製） を用いることで、 1 7—シクロプロピルメチルー 3， 14 i3—ジ ヒドロキシー 6, 7—デヒドロー 4, 5 α—エポキシー 6， 7, 2 ' ， 3 ' — (6 ' , 7 ' —ベンゾインドロ） モルヒナン および 1 7—シクロプロピルメチ ル一 3, 14 j3—ジヒドロキシ— 6， 7—デヒドロ— 4， 5 α—エポキシ一 6, 7, 2 ' , 3 ' - (4 ' , 5 ' 一べンゾインドロ） モルヒナン が、 4—ブロモ — 1—ナフチルヒドラジン （4一ブロモ一 1ーァミノナフ夕レンより調製） を用 いることで、 1 7—シクロプロピルメチルー 3, 14 ]3—ジヒドロキシー 6 , 7 —デヒドロ— 4， 5 α—エポキシ— 6, 7, 2 ' , 3 ' - (5， 一プロモー 6 ' ， 7 ' —ベンゾインドロ） モルヒナン が、 4—クロ口— 1一ナフチルヒドラジ ン （4—クロロー 1—ァミノナフタレンより調製） を用いることで、 1 7—シク 口プロピルメチル一 3, 14 3—ジヒドロキシ一 6， 7—デヒドロ— 4， 5 α- エポキシ一 6, 7 , 2 ' ， 3 ' 一 （5， 一クロロー 6 ' ， 7 ' 一べンゾインドロ ) モルヒナン 10が、 4—シァノ一 1—ナフチルヒドラジン （4ーシァノー 1一 ァミノナフタレンより調製） を用いることで、 1 7'—シクロプロピルメチルー 3 , 14 /3—ジヒドロキシー 6, 7—デヒドロ— 4， 5 α—エポキシ— 6， 7， 2 ' ， 3 ' — (5， 一シァノ一 6 ' , 7 ' —ベンゾインドロ） モルヒナン 1 1が、 8—クロ口一 1—ナフチルヒドラジン （8—クロ口一 1ーァミノナフ夕レンより 調製） を用いることで、 1 7—シクロプロピルメチルー 3， 14 /3—ジヒドロキ シー 6, 7—デヒドロー 4， 5 α—エポキシ一 6, 7, 2 ' , 3 ' — (3" —ク ロロ一6 ' ， 7 ' 一べンゾインドロ） モルヒナン 1 2が、 4一メチル— 1一ナフ チルヒドラジン （4—ブロモ一 1一メチルナフ夕レンより調製） を用いることで 、 1 7—シクロプロピルメチルー 3 , 1 4 /3—ジヒドロキシ一 6， 7—デヒドロ -4, 5 α—エポキシ— 6 , 7， 2 ' , 3 ' — (5， ーメチルー 6 ' , 7 ' —ベ ンゾインドロ） モルヒナン 1 3が、 4—フルオロー 1一ナフチルヒドラジン （4 —プロモ一 1 —フルォロナフタレンより調製） を用いることで、 1 7—シクロブ 口ピルメチルー 3，· 1 4 i3—ジヒドロキシー 6, 7—デヒドロー 4， 5 α—ェポ キシー 6, 7 , 2 ' ， 3 ' — （5， 一フルオロー 6 ' , 7 ' 一べンゾインドロ） モルヒナン 1 4が、 4一フエ二ルー 1一ナフチルヒドラジン （4一ブロモ— 1一 フエ二ルナフタレンより調製） を用いることで、 1 7—シクロプロピルメチル一 3， 1 4 /3—ジヒドロキシ一 6 , 7—デヒドロ一 4， 5 α—エポキシ一 6, 7, 2 ' ， 3 ' - (5 ' 一フエ二ルー 6 ' ， 7 ' —ベンゾインドロ） モルヒナン 1 5 が、 それぞれ得られた。
[参考例 1 5— 1 6]
参考例 1に記載の方法に準じ、 原料としてナルトレキソンの代わりに 1 7—シ クロプロピルメチルー 6—ォキソ— 4, 5 α—エポキシ— 3—メトキシー 1 4 /3 —ヒドロキシモルヒナン （ナルトレキソン一 3—メチルエーテル） を用い、 ヒド ラジン誘導体として 4一 t—プチルフエニルヒドラジン （4一 t一ブチルァニリ ンより調製） 、 1一ナフチルヒドラジンを用いてインドール合成反応を行うこと で、 それぞれ 1 7—シクロプロピルメチルー 3—メトキシー 1 4 3—ヒドロキシ — 6， 7—デヒドロー 4, 5 α—エポキシ一 6, 7 , 2， ， 3 ' - (5 ' - t - ブチルインドロ） モルヒナン 1 6、 1 7—シクロプロピルメチルー 3—メトキシ 一 1 4 3—ヒドロキシー 6， 7—デヒドロ一 4， 5 α—エポキシ一 6, 7, 2， ， 3 ' - (6 ' , 7， 一べンゾインドロ） モルヒ ン 1 7が得られた。
[参考例 1 7 ]
参考例 1に記載の方法に準じ、 原料としてナルトレキソンの代わりに、 1 7— シクロプロピルメチル— 6—ォキソ一 4， 5 α—エポキシ一 1 4 ]3—ヒドロキシ モルヒナンを用い、 ヒドラジン誘導体として 1一ナフチルヒドラジンを用いてィ ンドール合成反応を行うことで、 1 7—シクロプロピルメチルー 1 4 3—ヒドロ キシ一 6 , 7—デヒドロー 4， 5 α—エポキシ一 6， 7， 2 ' , 3 ' — (6 ' ， 7 ' 一べンゾインドロ） モルヒナン 1 8が得られた。 [実施例 1一 9 ]
参考例 1に記載の方法に準じ、 ナルトレキソンを原料としてインドール合成反 応を行って製造した。 すなわち、 フエニルヒドラジンの代わりに、 5—ヒドラジ ノアセナフテン （5—二トロアセナフテンより調製） 、 3—ヒドラジノフルオラ ンテン （3—ァミノフルオランテンより調製） 、 1—ヒドラジノフルオレン （1 —ァミノフルオレンより調製） 、 1—ヒドラジノアントラセン （1—アミノアン トラセンより調製） 、 4一ヒドラジノフルオレン （4一ァセトアミノー 9—フル ォレノンより調製） 、 9—ヒドラジノフエナントレン （9一ブロモフエナントレ ンより調製） 、 1—フエ二ルピラゾリジン （J. P armceut. Sci. , vol.68, 377 (1979). に記載の方法により調製） 、 1一 （ 1一ナフチル） ビラゾリジン （同上 の文献に記載の方法により調製） 、 1— (2—シァノエチル） 一 1一フエニルヒ ドラジン （Chem. Abst., 81084w (1969). に記載の方法により調製） を用いるこ とで、 1 7—シクロプロピルメチルー 3， 14 /3—ジヒドロキシ一 6， 7—デヒ ドロ一 4， 5 α—エポキシ一 6， 7， 2 ' , 3 ' - ( 5 ' , 6" —ェ夕ノ一 6， ， 7 ' 一べンゾインドロ） モルヒナン 、 1 7—シクロプロピルメチルー 3， 1 4 )3—ジヒドロキシー 6， 7—デヒドロ— 4, 5 α—エポキシ— 6， 7， 2 ' , 3， - ( 5 ' , 6" 一べンゼノー 6， ， 7 ' —ベンゾインドロ） モルヒナン 1 9 、 1 7—シクロプロピルメチルー 3， 14 i3—ジヒドロキシ一 6， 7—デヒドロ —4, 5 α—エポキシ— 6， 7， 2 ' ， 3 ' — (6 ' ， 7 ' ， 3 " , 2" —イン デノインドロ） モルヒナン 20、 1 7—シクロプロピルメチルー 3， 14 /3—ジ ヒドロキシ一 6， 7—デヒドロ一 4， 5 α—エポキシー 6， 7， 2 ' ， 3 ' — （ 6， ， 7 ' , 2" ， 3 " —ナフトインドロ） モルヒナン_2丄、 1 7—シクロプロ ピルメチルー 3, 14 |3—ジヒドロキシ一 6， 7—デヒドロ— 4, 5 α—ェポキ シ一 6， 7， 2 ' , 3 ' - (6 * , 7 ' , 2" , 3" —インデノインドロ） モル ヒナン_2— 、 1 7—シクロプロピルメチルー 3, 14 )3—ジヒドロキシ一 6 , 7 ーデヒドロ— 4， 5 α—エポキシ— 6， 7， 2 ' , 3 ' - (4 ' , 5 ' , 6 ' , 7 ' ージベンゾインドロ） モルヒナン — 3_、 1 7—シクロプロピルメチルー 3， 14 ;3—ジヒドロキシ一 6， 7—デヒドロー 4， 5 α—エポキシ一 6, 7, 2 ' ， 3， 一 [ 1 ' 一 （3—ァミノプロピル） インドロ] モルヒナン^^、 1 7—シ クロプロピルメチルー 3， 14 /3—ジヒドロキシ一 6， 7—デヒドロー 4, 5 一エポキシ一 6， 7， 2 ' , 3 ' — [1， 一 （3—ァミノプロピル） 一 6 ' ， 7 ' 一べンゾインドロ] モルヒナン 2 5、 1 7—シクロプロピルメチル— 3， 14 /3—ジヒドロキシ一 6, 7—デヒドロー 4, 5 α—エポキシー 6， 7, 2 ' , 3 ' 一 [1 ' 一 （2—シァノエチル） インドロ] モルヒナン 26が、 それぞれ得ら れた。
[実施例 1 0 ]
参考例 1に記載の方法に準じ、 原料としてナルトレキソンの代わりに、 1 7— シクロプロピルメチルー 6—ォキソ一 4, 5 α—エポキシ一 3—メトキシ— 14 /3—ヒドロキシモルヒナンを用い、 ヒドラジン誘導体として 3—ヒドラジノフル オランテンを用いてインドール合成反応を行うことで、 1 7—シクロプロピルメ チル一 3—メトキシー 14 —ヒドロキシ— 6, 7—デヒドロー 4， 5 α—ェポ キシ一 6， 7， 2， ， 3， 一 （5 ' , 6" —ベンゼノ一 6， ， 7 ' 一べンゾイン ドロ） モルヒナン が得られた。
[参考例 18 ]
参考例 1に記載の方法に準じ、 原料としてナルトレキソンの代わりに、 6—ォ キソー 4， 5 α—エポキシ一 3—メ卜キシ一 14 ;3—ヒドロキシモルヒナン （ノ ルォキシコドン） を用い、 ヒドラジン誘導体として 1一ナフチルヒドラジンを用 いてィンドール合成反応を行うことで、 3—メトキシ— 14 β—ヒドロキシ— 6 , 7—デヒドロ— 4， 5 α—エポキシ一 6, 7, 2 ' , 3 ' — (6 ' , 7 ' —ベ ンゾインドロ） モルヒナン 28が得られた。
[参考例 1 9 ]
1 7—メチルー 3—メトキシ一 14 i3—ヒドロキシ一 6， 7—デヒドロ— 4, 5 α—エポキシ一 6， 7， 2 ' , 3 ' — （6， , 7 ' —ベンゾインドロ） モルヒ ナン _ _ ·メタンスルホン酸塩
3—メトキシ一 14 /3—ヒドロキシー 6， 7—デヒドロ— 4, 5 α—エポキシ 一 6， 7, 2 ' , 3 ' - ( 6 ' , 7 ' 一べンゾインドロ） モルヒナン_2_§_ 951 m g (2.24 mmol) を DMF 12 ml に溶解し、 この溶液に炭酸カリウム 464 mg (3. 36 腳 oi) とヨウ化メチル 0.15 ml (2.41 mmol) を加えて、 室温にて 2時間撹拌 した。 反応終了後、 減圧濃縮して得られた残渣に水を加え、 クロ口ホルムにて抽 出した。 有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮し、 シリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （アンモニア飽和クロ口ホルム一メタノール （50:1) ) で精製すると、 表題化合物の塩フリー体 904 mg (収率 92%) が得られた。 これ をメタノールに溶解して、 メタンスルホン酸を加えて塩として単離した。
[参考例 20 ]
1 7 - (2—フエニルェチル） 一 3—メトキシ一 14 /3—ヒドロキシー 6， 7 —デヒドロ- 4, 5ひ —エポキシ— 6， 7, 2 ' , 3 ' — (6 ' , 7 ' —ベンゾ インドロ） モルヒナン 30
3—メトキシ一 143—ヒドロキシ一 6, 7—デヒドロ— 4, 5 α—エポキシ 一 6, 7, 2 ' , 3 ' - (6 ' , 7 ' —ベンゾインドロ） モルヒナン^ 1.33 g (3.13 腿 ol) をジクロロメタン 20 ml に溶解し、 トリエチルァミン 1.3 ml ( 9.33 匪01) を加え、 0でに冷却した。 この溶液に塩化フエニルァセチル 0.62 m 1 (4.69 匪 ol) を加えて、 0 にて 5時間撹拌した後、 さらにトリェチルァミン
0.43 ml (3.06 匪 ol) と塩化フエニルァセチル 0.2 ml (1.51 mmol) を追加し、 0でにて 3時間撹拌した。 反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 70 ml を加 え、 クロ口ホルム （70 m〖 X 3) で抽出し、 有機層を合わせて無水硫酸ナトリウム で乾燥後、 濃縮した。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(アンモニア飽和クロ口ホルム—アンモニア飽和クロ口ホルム—メタノール （10 0:1 →50:1) ) で 2回精製すると、 中間アミド体の 1 7—フエ二ルァセチル— 3 ーメトキシー 14 /3—ヒドロキシー 6， 7—デヒドロ一 4， 5 α—エポキシー6 ， 7， 2， ， 3 ' — (6 ' ， 7 ' —べンゾインドロ） モルヒナン 851 mg (収率 5 0%) が得られた。
次に、 このアミ ド体 842 mg (1.56 腿 ol) を無水 THF 30 ml に溶解し、 0 でポラン ·ジメチルスルフイ ド錯体の THF溶液 1.04 ml (10.5 mmol) を加え た後、 4時間加熱還流した。 反応溶液を 0でに冷却して 6 N塩酸 10 ml を加え、 室温にて 1時間撹拌した。 反応溶液に 2 Nの水酸化ナトリゥム水溶液と飽和炭酸 水素ナトリウム水を加えて塩基性とし、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を合わ せて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮し、 得られた粗生成物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （アンモニア飽和クロ口ホルム—アンモニア飽和クロロホ ルム—メタノール （100:1 -40:1) ) で精製すると、 表題化合物 412 mg (収 率 50%) が得られた。 メタノールより再結晶すると、 結晶 140 mg が得られた。
[参考例 2 1 ]
参考例 20に記載の方法に準じ、 アミド化の試薬として塩化フエニルァセチル の代わりに、 塩化シクロブチルカルボニルを用いることによって、 1 7—シクロ ブチルメチルー 3—メトキシ— 14 /3—ヒドロキシ— 6， 7—デヒドロー 4, 5 ひ 一エポキシ一 6, 7， 2 ' , 3 ' — (6 ' ， 7 ' 一べンゾインドロ） モルヒナ ン 3 1が得られた。
[参考例 22 ]
1 7—シクロプロピルメチル一 3—メトキシ— 14 —ヒドロキシ一 6， 7— デヒドロー 4， 5 α—エポキシ— 6， 7 , 2 ' , 3 * - ( 5 ' —メチル— 6 ' , 7 ' 一べンゾインドロ） モルヒナン 32 ·メタンスルホン酸塩
1 7—シクロプロピルメチル一 3， 14 /3—ジヒドロキシ一 6， 7—デヒドロ 一 4， 5ひ —エポキシ一 6, 7, 2， ， 3， 一 （5， 一メチルー 6 ' ， 7 ' 一べ ンゾインドロ） モルヒナン丄 0.28 g を、 無水 DMF 7 ml に溶かし、 炭酸力 リウム 0.24 g、 ヨウ化メチル 54.6 1 を加えて室温で 4 時間反応させた。 水 70 ml, エーテル 40 ml にあけて分液したが、 有機層で析出が見られたので、 酢 酸ェチル 30 ml を加えて抽出した。 飽和食塩水 30 ml で洗浄後、 乾燥、 濃縮し て得られた粗生成物を中圧シリカゲルカラムクロマト （1回目 ： 50g ； クロロホ ルム→クロ口ホルム Zメタノール =30/1、 2回目 ： 50g ； クロ口ホルム—クロ口 ホルム メタノール = 30/1) で精製すると、 表題 合物の塩フリー体 273 mg が 得られた。 これをメタノール 10 ml、 クロ口ホルム 5 ml に溶かし、 メタンスル ホン酸 34.1 μΛ を加えて塩化した。 メタノ一ル 5 mix 2 で共沸後、 エーテルに 懸濁して濾取すると、 表題化合物 251 mg (収率 73%) が得られた。
[参考例 23 ]
参考例 22に記載の方法に準じ、 原料として 1 7—シクロプロピルメチルー 3 ， 14 )3—ジヒドロキシ一 6, 7—デヒドロ一 4， 5 α—エポキシ一 6， 7, 2 ' , 3 ' - ( 5 ' ーメチルー 6 ' , 7 ' —ベンゾインドロ） モルヒナン 1 3の代 わりに、 1 7—シクロプロピルメチルー 3 , 1 4 j3—ジヒドロキシー 6， 7—デ ヒドロー 4, 5 α—エポキシ一 6， 7, 2 ' ， 3 ' —インドロモルヒナン丄を用 いることによって、 1 7—シクロプロピルメチルー 3—メトキシ一 1 4 j3—ヒド 口キシ一 6, 7—デヒドロ一 4， 5 α—エポキシ一 6， 7， 2 ' , 3， 一インド 口モルヒナン が得られた。
[実施例 1 1— 1 3]
参考例 2 2に記載の方法に準じ、 原料として 1 7—シクロプロピルメチルー 3 , 1 4 /3—ジヒドロキシー 6， 7—デヒドロー 4, 5 α—エポキシ一 6, 7， 2 ' , 3 ' — （5， ーメチルー 6 ' ， 7， 一べンゾインドロ） モルヒナン 1 3の代 わりに、 1 7—シクロプロピルメチルー 3, 1 4 j3—ジヒドロキシ一 6， 7—デ ヒドロ一 4, 5 α—エポキシ一 6, 7, 2 ' ， 3 ' — （5， ， 6" —ベンゼノー 6 ' , 7 ' 一べンゾインドロ） モルヒナン 1 9、 1 7—シクロプロピルメチルー 3， 1 4 i3—ジヒドロキシ一 6， 7—デヒドロ一 4， 5 α—エポキシ一 6, 7, 2， ， 3， 一 (6 ' ， 7 ' , 3" , 2 " 一インデノインドロ） モルヒナン 2 0、 1 7—シクロプロピルメチル一 3， 1 4 i3—ジヒドロキシ一 6, 7—デヒドロ— 4, 5 α—エポキシ一 6， 7， 2 ' , 3 ' — (5 ' , 6" —ェタノ一 6 ' ， 7 ' 一べンゾインドロ） モルヒナン を用いることによって、 1 7—シクロプロピル メチルー 3—メトキシ一 1 4 /3—ヒドロキシ一 6, 7—デヒドロー 4， 5 α—ェ ポキシ一 6， 7， 2 ' ， 3 ' - ( 1 ' —メチルー 5 ' ， 6" 一べンゼノー 6 ' ， 7 ' —べンゾインドロ） モルヒナン_2— 、 1 7—シクロプロピルメチル一 3—メ トキシー 1 4 /3—ヒドロキシ一 6， 7—デヒドロ— 4， 5 α—エポキシ— 6， 7 , 2 ' , 3 ' - (6， ， 7 ' , 3" , 2" 一インデノインドロ） モルヒナン 3 5 、 1 7—シクロプロピルメチル一 3—メトキシー 1 4 /3—ヒドロキシ一 6， 7— デヒドロ一 4， 5 α—エポキシ一 6 , 7， 2 ' , 3 ' - ( 5 ' , 6" —ェタノ一 6 ' , 7 ' —ベンゾインドロ） モルヒナン 3 6が得られた。
[参考例 24]
1 7—シクロプロピルメチル一 3—メトキシー 1 4 /8—ヒドロキシー 6, 7— デヒドロ— 4， 5 α—エポキシ一 6， 7， 2 ' , 3 ' - ( 1， 一べンジルー 6 ' ， 7 ' —ベンゾインドロ） モルヒナン 3 7 ·メタンスルホン酸塩 1 7ーシクロプロピルメチルー 3—メトキシー 14 i3—ヒドロキシー 6， 7— デヒドロ— 4， 5 α—エポキシ— 6， 7, 2 ' ， 3 ' — （6， ， 7， —ベンゾィ ンドロ） モルヒナン 38.4 nig (0.463 匪 ol) を DMSO 0.4 ml に溶解し、 この溶液に粉碎した粉末状水酸化カリウム 29.1 mg (0.441 mmol) を加え、 室温 にて 5分間撹拌した後、 臭化べンジル 0.015 ml (0.126 匪 ol) を加え、 室温にて 30分間撹拌した。 反応終了後、 水 20 ml を加え、 酢酸ェチル （20 ml 4) に て抽出した。 有機層を合わせて、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮し、 シリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （1 0 g ：クロ口ホルム一メタノール （200:1 → 100:1 ) ) で精製すると、 表題化合物の塩フリー体 33.3 mg (収率 73%) が得ら れた。 これをメタノールに溶解して、 メタンスルホン酸を加えて塩として単離し た。
[参考例 2 5— 26]
参考例 24に記載の方法に準じ、 アルキル化剤として臭化ベンジルの代わりに 、 臭化 4一フルォロベンジル、 臭化 4—メチルベンジルを用いることによって、 1 7ーシクロプロピルメチルー 3—メトキシー 14 /3—ヒドロキシー 6 , 7ーデ ヒドロー 4， 5ひ一エポキシ一 6, 7, 2 ' , 3 ' — [1， - (4—フルォ口べ ンジル） インドロ] モルヒナン 、 1 7—シクロプロピルメチルー 3—メトキ シ一 14 i3—ヒドロキシー 6， 7—デヒドロ一 4, 5 α—エポキシ一 6， 7, 2 ' ， 3 ' — [ 1， 一 （4—メチルベンジル） インドロ] モルヒナン 39が、 それ ぞれ得られた。
[実施例 14 ]
参考例 24に記載の方法に準じ、 原料として 1 7—シクロプロピルメチル— 3 —メトキシー 14 /3—ヒドロキシー 6 , 7—デヒドロ一 4， 5 α—エポキシ一 6 , 7, 2 ' ， 3 ' 一 （6 ' , 7 ' 一べンゾインドロ） モルヒナン 1 7の代わりに 、 1 7—シクロプロピルメチル一 3—メトキシ一 14 3—ヒドロキシー 6， 7 - デヒドロー 4， 5 α—エポキシ一 6， 7, 2 ' , 3 ' - ( 5 ' , 6 " 一べンゼノ - 6 ' ， 7 ' 一べンゾインドロ） モルヒナン^ を用いることによって、 1 7— シクロプロピルメチルー 3—メトキシ一 14 )3—ヒドロキシー 6， 7ーデヒドロ —4, 5 α—エポキシ一 6， 7, 2 ' , 3 ' — ( 1 ' —ベンジル— 5 ' ， 6" ― ベンゼノ一 6 ' , 7 ' 一べンゾインドロ） モルヒナン が得られた。
[参考例 27 ]
1 7ーシクロプロピルメチルー 3—メトキシー 14 /3—ヒドロキシ一 6， 7— デヒドロ一 4， 5 α—エポキシ— 6， 7， 2 ' ， 3 ' — [1， 一 （2—フエニル ェチル） 一 6 ' ， 7 ' 一べンゾインドロ] モルヒナン ϋ · メタンスルホン酸塩 1 7ーシクロプロピルメチルー 3—メトキシー 14 3—ヒドロキシー 6， 7— デヒドロー 4， 5ひ一エポキシ一 6， 7， 2 ' , 3 ' - (6 ' , 7 ' 一べンゾィ ンドロ） モルヒナン 1 7 53.1 mg (0. Ill mmol) をベンゼン 0.7 ml に溶解し、 この溶液に！）—トルエンスルホン酸 2—フエニルェチル 46.0 mg (0.17 mmol), 50%水酸化ナトリウム水溶液 0.2 DiK 硫酸水素テトラプチルアンモニゥム 18.8 mg (0.0554 mmol) を加え、 室温で 16時間撹拌した。 さらに ρ—トルエンスルホ ン酸 2—フエニルェチル 46.0 mg (0.17 mmol) を追加し、 40でで 48時間撹拌し た。 反応混合物に水 5 ml を加え、 酢酸ェチル （5 ml x 4) で抽出した。 有機 層を合わせて、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮し、 シリカゲルカラムクロマ トグラフィー （5 g ： クロ口ホルム一メタノール （100:1 ) ) で精製すると、 表 題化合物 64.6 mg (収率 100%) が得られた。 これをメタノールに溶解して、 メ タンスルホン酸を加えて塩として単離した。
[参考例 28 - 29 ]
参考例 27に記載の方法に準じ、 アルキル化剤として p—トルエンスルホン酸 2—フエニルェチルの代わりに、 ヨウ化メチルを用いることによって、 1 7—シ クロプロピルメチルー 3—メトキシー 14 3—ヒドロキシ一 6， 7—デヒドロ一 4， 5 α—エポキシ一 6， 7， 2 ' ， 3 ' — [1， ·一メチル— 6 ' ， 7 ' —ベン ゾインドロ] モルヒナン 42が、 また、 原料として 1 7—シクロプロピルメチル — 3—メトキシ一 14 /3—ヒドロキシー 6， 7—デヒドロー 4， 5ひ一エポキシ —6， 7， 2 ' , 3 ' — (6 ' ， 7 ' 一べンゾインドロ） モルヒナン 1 7の代わ りに、 1 7—シクロプロピルメチルー 3—メトキシー 14 )3—ヒドロキシー 6, 7—デヒドロー 4， 5 α—エポキシ一 6， 7， 2， ， 3' —インドロモルヒナン を用い、 アルキル化剤として塩化ベンジルを用いることによって、 1 7—シ クロプロピルメチル一 3—メトキシー 14 /3—ヒドロキシー 6， 7—デヒドロ一 4， 5 α—エポキシ一 6， 7， 2 ' , 3 ' - ( 1 ' 一べンジルインドロ） モルヒ ナン 43が、 それぞれ得られた。
[実施例 1 5— 2 1 ]
参考例 2 7に記載の方法に準じ、 アルキル化剤として ρ—トルエンスルホン酸 2—フエニルェチルの代わりに、 ρ—トルエンスルホン酸 2—メトキシェチル、 5—ブロモバレロニトリル、 4—プロモブチロニトリルを用いることによって、 1 7ーシクロプロピルメチル一 3—メトキシー 1 4 3—ヒドロキシ一 6， 7ーデ ヒドロ一 4, 5 α—エポキシ一 6， 7， 2 ' , 3 ' 一 [ 1 ' 一 （2—メトキシェ チル） — 6 ' ， 7 ' —ベンゾインドロ] モルヒナン 44、 1 7—シクロプロピル メチル— 3—メトキシー 1 4 ;3—ヒドロキシ一 6， 7—デヒドロ一 4， 5 α—ェ ポキシ一 6, 7， 2 ' , 3 ' — [ 1， 一 （4—シァノブチル） 一 6 ' , 7 ' —べ ンゾインドロ] モルヒナン^、 1 7—シクロプロピルメチル一 3—メトキシー 1 4 3—ヒドロキシ一 6， 7—デヒドロ一 4， 5 ひ一エポキシ一 6, 7， 2 ' , 3， - [ 1 ' - (3—シァノプロピル） 一 6 ' , 7 ' —ベンゾインドロ] モルヒ ナン 46が、 また、 原料として 1 7—シクロプロピルメチルー 3—メトキシー 1 4 /3—ヒドロキシ— 6 , 7—デヒドロ— 4, 5 α—エポキシ一 6， 7， 2 ' ， 3 ' — (6， ， 7 ' 一べンゾインドロ） モルヒナン丄 Lの代わりに、 1 7—シクロ プロピルメチルー 3—メトキシ一 1 4 |3—ヒドロキシー 6, 7—デヒドロー 4， 5 α—エポキシ一 6， 7， 2 ' , 3， — (5 ' —メチル— 6 ' ， 7 ' 一べンゾィ ンドロ） モルヒナン ^を用い、 アルキル化剤として 4一プロモブチロニトリル 、 3—ブロモプロピルアミン ·臭化水素酸塩を用いることによって、 1 7—シク 口プロピルメチルー 3—メトキシ一 1 4 ]3—ヒドロキシ一 6, 7—デヒドロ— 4 , 5 α—エポキシ一 6 , 7 , 2 ' , 3 ' - [ 1 ' - ( 3—シァノプロピル） — 5 ' —メチルー 6 ' ， 7 ' 一べンゾインドロ] モルヒナン 、 1 7—シクロプロ ピルメチルー 3—メトキシ一 1 4 /3—ヒドロキシー 6 , 7—デヒドロー 4, 5 —エポキシ一 6, 7, 2 ' ， 3 ' — [ 1， 一 （3—ァミノプロピル） 一 5 ' —メ チル一 6 ' , 7 ' 一べンゾインドロ] モルヒナン が、 さらに、 原料として 1 7—シクロプロピルメチル一 3—メトキシ一 1 4 |3—ヒドロキシ一 6, 7—デヒ ドロ一 4， 5 α—エポキシ一 6 , 7， 2 ' , 3 ' - ( 5 ' , 6" —ェ夕ノ一 6 ' ， 7 ' 一べンゾインドロ） モルヒナン 36を用い、 アルキル化剤として塩化ベン ジル、 ヨウ化メチルを用いることによって、 1 7—シクロプロピルメチルー 3— メトキシ一 14 /3—ヒドロキシ一 6 , 7—デヒドロー 4， 5 α—エポキシ一 6， 7， 2 ' , 3 ' - (1， 一べンジルー 5 ' , 6 " —エタノー 6 ' , 7 ' —ベンゾ インドロ） モルヒナン Α_§_、 1 7—シクロプロピルメチルー 3—メトキシ一 14 /3—ヒドロキシ一 6， 7—デヒドロ— 4， 5 α—エポキシ一 6， 7, 2 ' , 3 ' - (1， ーメチルー 5 ' ， 6" —エタノー 6 ' , 7 ' 一べンゾインドロ） モル ヒナン 50が、 それぞれ得られた。
[実施例 22 ]
1 7—シクロプロピルメチル一 3—メトキシ 14 ]3—ヒドロキシ一 6， 7— デヒドロ一 4， 5ひ一エポキシ一 6, 7, 2 ' 3 ' — （ 1 ' 一べンゾィルイン ドロ） モルヒナン_ _ ·メタンスルホン酸塩
1 7—シクロプロピルメチルー 3—メトキシ一 14 3—ヒドロキシー 6， 7— デヒドロー 4, 5 α—エポキシ— 6, 7 , 2 ' ， 3 ' 一インドロモルヒナン 33
285 mg をジクロ口ェ夕ン 5.7 ml に溶解し、 粉末状に粉砕した水酸化ナトリウ ム 72.6 mg、 硫酸水素テトラプチルアンモニゥム 2.5 mg を加えた後、 塩化ベン ゾィル 0.12 ml を加えて、 室温で 6.5 時間撹拌した。 さらに粉末状水酸化ナト リウム 44.9 mg, 塩化ベンゾィル 0.06 ml を加えて、 室温で 2.5 日間撹拌した 。 反応液に水 8 ml を加えて分液し、 水層をクロ口ホルム 5 ml で抽出した。 有 機層を合わせて乾燥、 濃縮し、 得られた粗生成物 389 mg をシリカゲルカラムク 口マト （1回目 ： 25g ； クロ口ホルム一メタノール （50:1) 、 2回目 ： 20g ； ク ロロホルム一メタノール （100:1 ) ) で精製すると、 表題化合物の塩フリー体 2 20 mg が得られた。 これをクロ口ホルム一メタノールに溶解し、 メタンスルホン 酸を加えて塩化し、 濃縮後に得られた固体を酢酸ェチルに懸濁して濾取すると、 表題化合物 227 mg (収率 54%) が得られた。
[実施例 23 ]
1 7—シクロプロピルメチル一 3—メトキシ一 14 ;3—ヒドロキシー 6， 7— デヒドロー 4， 5 α—エポキシー 6， 7， 2 ' , 3 ' - ( 1， ーメチルスルホニ ルー 6， ， 7 ' —ベンゾインドロ） モルヒナン 52 · メタンスルホン酸塩 水素化ナトリウム （60%) 120 mg を無水 THFに懸濁し、 1 7—シクロプロピ ルメチルー 3—メトキシー 14 /3—ヒドロキシー 6， 7—デヒドロ一 4, 5 - エポキシ— 6， 7, 2 ' , 3 ' - ( 6 ' , 7 ' 一べンゾインドロ） モルヒナン丄 7_ 453 mg の THF溶液 （10 I 5 ml) を加え、 100 で 30 分間撹拌した。 室温 に冷却した後、 塩化メタンスルホニル 88 1 を加えて、 20分間撹拌した。 反応 溶液に水 50 ml を加えて、 クロ口ホルム （50 mix 2) で抽出し、 有機層を無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 得られた粗生成物を中圧シリカゲルカラムク 口マトグラフィー （シクロへキサン：酢酸 = 2:1 ) で精製した後、 酢酸ェチルか ら再結晶すると、 表題化合物の塩フリー体 211 mg (収率 40%) が得られた。 これ をメタンスルホン酸塩に変換して単離した。
[実施例 24— 2 8]
実施例 23に記載の方法に準じ、 原料として 1 7—シクロプロピルメチルー 3 ーメトキシー 14 /3—ヒドロキシー 6， 7—デヒドロー 4， 5ひ一エポキシ一 6 , 7， 2 ' , 3 ' - ( 6 ' , 7 ' 一べンゾインドロ） モルヒナン 1 7の代わりに 、 1 7—シクロプロピルメチル一 3—メトキシー 14 i3—ヒドロキシ一 6， 7— デヒドロ— 4, 5 α—エポキシ一 6， 7, 2 ' , 3 ' - (6， 一フエニルインド 口） モルヒナン、 1 7—シクロプロピルメチル一 3—メトキシー 140—ヒドロ キシー6， 7—デヒドロ— 4， 5 α—エポキシ— 6, 7， 2 ' , 3 ' - ( 5 ' ， 6" 一ベンゼノ一 6 ' ， 7 ' —ベンゾインドロ） モルヒナン _2_ 、 1 7—シクロ プロピルメチルー 3—メトキシ一 14 i3—ヒドロキシー 6， 7—デヒドロー 4, 5 α—エポキシ一 6, 7， 2、 ， 3 ' 一インドロモルヒナン 33を用いることに よって、 1 7—シクロプロピルメチル一 3—メトギシー 14 /3—ヒドロキシー 6 ， 7—デヒドロー 4， 5 α—エポキシ一 6， 7, 2 ' , 3， 一 ( 1 ' —メチルス ルホニルー 6 ' —フエニルインドロ） モルヒナン ϋ、 1 7—シクロプロピルメ チル— 3—メトキシ— 14 )3—ヒドロキシ一 6, 7—デヒドロー 4， 5 α—エポ- キシ— 6， 7， 2 ' , 3 ' - (1， ーメチルスルホニルー 5 ' ， 6" 一べンゼノ 一 6 ' ， 7， 一ベンゾインドロ） モルヒナン ϋ、 1 7—シクロプロピルメチル — 3—メトキシー 14 3—ヒドロキシー 6， 7—デヒドロ一 4， 5 α—エポキシ — 6， 7, 2 ' ， 3 ' - ( 1 ' ーメチルスルホニルインドロ） モルヒナン 5 5力 、 また、 原料として 1 7—シクロプロピルメチル一 3—メトキシ— 1 4 /3—ヒド 口キシ一 6, 7—デヒドロー 4, 5 α—エポキシ一 6， 7， 2 ' , 3 ' —インド 口モルヒナン を用い、 スルホニル化剤として塩化メタンスルホニルの代わり に、 塩化 ρ—トルエンスルホニル、 塩化 α—トルエンスルホニルを用いることに よって、 1 7—シクロプロピルメチルー 3—メトキシ一 1 4 ]3—ヒドロキシー 6 ， 7—デヒドロ一 4, 5 —エポキシ一 6， 7, 2 ' ， 3 ' — [ 1 ' 一 （4—ト リルスルホニル） インドロ] モルヒナン ϋ、 1 7—シクロプロピルメチルー 3 ーメトキシ一 1 4 /3—ヒドロキシ一 6， 7—デヒドロー 4， 5 ひ一エポキシ一 6 , 7, 2 ' , 3 ' - ( 1 ' 一べンジルスルホニルインドロ） モルヒナン 5 7が、 それぞれ得られた。
[実施例 2 9 ]
実施例 2 3に記載の方法に準じ、 原料として 1 7—シクロプロピルメチルー 3 —メトキシ一 1 4 /3—ヒドロキシー 6， 7—デヒドロー 4, 5 ひ 一エポキシ一 6 ， 7 , 2 ' ， 3 ' — （6 ' ， 7 ' —べンゾインドロ） モルヒナン 1 7の代わりに 、 1 7—シクロプロピルメチルー 3—メトキシ— 1 4 i3—ヒドロキシ一 6， 7— デヒドロ一 4， 5 α—エポキシ— 6， 7， 2 ' ， 3 ' f ンドロモルヒナン 3 3 を用い、 スルホニル化剤である塩化メタンスルホニルの代わりに、 ァシル化剤で ある塩化ァセチルを用いることによって、 1 7—シクロプロピルメチル一 3—メ トキシー 1 4 /3—ヒドロキシー 6, 7—デヒドロ一 4, 5 ひ 一エポキシ一 6， 7 ， 2 ' , 3 ' - ( 1 ' ーァセチルインドロ） モルヒナン 5 8が得られた。
[実施例 3 0 ]
1 7—シクロプロピルメチル一 3， 1 4 /3—ジ tドロキシ一 6， 7—デヒドロ —4， 5 α—エポキシ一 6， 7 , 2 ' ， 3 ' — [ 1 ' — (3—イソチオシアナト プロピル） インドロ] モルヒナン 5 9 · メタンスルホン酸塩
1 7—シクロプロピルメチルー 3 , 1 4 /3—ジヒドロキシ一 6, 7—デヒドロ — 4， 5 α—エポキシ一 6， 7 , 2 ' , 3 ' - [ 1 ' - (3—ァミノプロピル） ィンドロ] モルヒナン 241 mg をジクロロメタン 4 ml に溶解し、 ジー 2― ピリジルチオノカルボナート 120 mg を加え、 室温で 15 分間撹拌した。 反応溶 液にアンモニア飽和クロ口ホルム 4 ml を加えて 5 分間撹拌した後、 この有機層 を水 （4 mix 2)で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。 得られた粗生成物 253 mg をシリカ ゲルカラムクロマト （25g ； クロ口ホルム一メタノール （50:1— 30:1) ) で精製 すると、 表題化合物の塩フリー体 mg が得られた。 これをクロ口ホルム—メ タノ一ルに溶解し、 メタンスルホン酸を加えて塩化し、 濃縮後に得られた固体を 酢酸ェチルに懸濁して濾取すると、 表題化合物 240 mg (収率 77%) が得られた。
[実施例 3 1 ]
実施例 30に記載の方法に準じ、 原料として 1 7—シクロプロピルメチルー 3 ， 14 /3—ジヒドロキシー 6 , 7—デヒドロ一 4， 5 α—エポキシ一 6， 7， 2 ' ， 3 ' — [ 1 ' 一 （3—ァミノプロピル） インドロ] モルヒナン 24の代わり に、 1 7—シクロプロピルメチル— 3， 14 /3—ジヒドロキシー 6 , 7—デヒド ロー 4， 5 α—エポキシ一 6， 7， 2 ' ， 3 ' - C 1 ' - (3—ァミノプロピル ) - 6 ' ， 7 ' —ベンゾインドロ] モルヒナン 2 5を用いることによって、 1 7 —シクロプロピルメチル一 3, 14 /3—ジヒドロキシー 6 , 7—デヒドロー 4, 5 α—エポキシ _ 6, 7, 2， ， 3 ' - [ 1 ' - ( 3—イソチオシアナトプロピ ル） — 6 ' ， 7 ' —ベンゾインドロ] モルヒナン 60が得られた。
[実施例 32 ]
1 7—シクロプロピルメチルー 3, 14 i3—ジヒドロキシ一 6， 7—デヒドロ -4, 5 α—エポキシ一 6， 7 , 2 ' , 3， 一 [ 1 ' 一 （3—べンズアミドプロ ピル） インドロ] モルヒナン_0_1 ·塩酸塩
1 7—シクロプロピルメチルー 3 , 14 )3—ジヒドロキシ— 6， 7—デヒドロ 一 4, 5 α—エポキシ一 6, 7, 2 ' ， 3 ' — [1， 一 （3—ァミノプロピル） インドロ] モルヒナン 24 229 mg をクロ口ホル Λ 3.5 ml に溶解し、 トリェチ ルァミン 0.203 ml および塩化ベンゾィル 0.118 ml を加え、 室温で 1時間撹拌 した。 反応溶液を一旦濃縮後、 メタノール 3 ml に溶解し、 3 N 水酸化ナトリウ ム水溶液 1 ml を加えて室温で 40分間撹拌した。 この反応溶液を濃縮して水 5 m 1 を加え、 クロ口ホルム （5 mix 2) で抽出し、 有機層を合わせて乾燥し、 濃縮し た。 得られた粗生成物 279 mg をシリカゲルカラムクロマト （20g ； クロ口ホル ム—メタノール （20:1) ) で精製すると、 表題化合物の塩フリー体 266 mg が得 られた。 これをメタノールに溶解し、 塩化水素のメタノール溶液を加えて塩化し 、 濃縮後に得られた固体を酢酸ェチルに懸濁して濾取すると、 表題化合物 199 m g (収率 67%) が得られた。
[実施例 33— 38]
実施例 32に記載の方法に準じ、 ァシル化剤として塩化ベンゾィルの代わりに 、 塩化 6—フエニルへキサノィル、 塩化 3—トリフルォロメチルシンナモイルを 用いることによって、 1 7—シクロプロピルメチルー 3， 14 /3—ジヒドロキシ 一 6， 7—デヒドロー 4， 5 α—エポキシ一 6, 7, 2 ' , 3 ' — [ 1 ' ― [3 一 （6—フエニルへキサノアミド） プロ'ピル] インドロ] モルヒナン_ _、 17 ーシクロプロピルメチルー 3， 14 ]3—ジヒドロキシ一 6, 7—デヒドロー 4， 5 α—エポキシ一 6， 7， 2 * , 3 ' - [ 1 ' 一 [3— （3—トリフルォロメチ ルシンナムアミド） プロピル] インドロ] モルヒナン 63が、 また、 原料の 1 7 ーシクロプロピルメチル— 3, 14 ;3—ジヒドロキシ一 6 , 7—デヒドロ— 4, 5 α— Xポキシ一 6, 7, 2 ' ， 3 ' - [ 1 ' - (3—ァミノプロピル） インド 口] モルヒナン の代わりに、 1 7—シクロプロピルメチルー 3， 14 )3—ジ ヒドロキシー 6， 7—デヒドロ一 4， 5 α—エポキシ一 6， 7， 2 ' ， 3， 一 [ 1， - (3—ァミノプロピル） 一 6， ， 7 * —ベンゾインドロ] モルヒナン 25 を用い、 ァシル化剤として塩化べンゾィル、 塩化 3—トリフルォロメチルシンナ モイル、 塩化ニコチノィル、 イソチォシアン酸ベンジルを用いことによって、 1 7—シクロプロピルメチル一 3, 14 ]3—ジヒドロキシ一 6， 7—デヒドロ— 4 , 5 α—エポキシ一 6, 7， 2 ' , 3 ' — [ 1 ' — ( 3—べンズアミドプロピル ) - 6 ' , 7 ' —ベンゾインドロ] モルヒナン 64、 17—シクロプロピルメチ ルー 3, 14 ]3—ジヒドロキシ一 6 , 7—デヒド ΠΪ— 4， 5 α—エポキシ— 6, 7, 2 ' , 3 ' — [ 1， 一 [3— (3—トリフルォロメチルシンナムアミド） プ 口ピル] 一 6 ' ， 7， 一べンゾインドロ] モルヒナン 65、 1 7—シクロプロピ ルメチルー 3, 14 )3—ジヒドロキシ一 6， 7—デヒドロ一 4， 5 α—エポキシ — 6, 7， 2 ' , 3 ' — (3—ニコチンアミドプロピル） — 6 ' ， 7 ' —ベンゾインドロ] モルヒナン ϋ、 1 7—シクロプロピルメチルー 3， 14 /3 —ジヒドロキシー 6, 7—デヒドロー 4， 5 α—エポキシ一 6， 7， 2 ' , 3， 一 C 1 ' - [3 - (Ν' 一べンジルチオウレイド） プロピル] — 6 ' ， 7 ' —ベ ill ンゾインドロ] モルヒナン 67が、 それぞれ得られた。
[参考例 30 ]
1 7—シクロプロピルメチルー 3, 143—ジヒドロキシー 6， 7—デヒドロ 一 4， 5ひ —エポキシ一 6, 7， 2 ' , 3 ' — （ 1， 一ベンジルインドロ） モル ヒナン 68 · メタ.ンスルホン酸塩
1 7—シクロプロピルメチル一 3—メトキシ一 14 /3—ヒドロキシー 6， 7— デヒドロー 4， 5ひ一エポキシ一 6, 7, 2 ' , 3 ' - ( 1， 一べンジルインド 口） モルヒナン 43 160 mg をジクロロメタン 8 ml に溶解し、 0 に冷却した 後、 三臭化ホウ素の 1.0 M ジクロロメタン溶液 1.2 ml を滴下し、 0でで 1時間 撹拌した。 反応溶液に水 30 ml とアンモニア水 5 ml を加え、 クロ口ホルム 50 mix2 で抽出した。 有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮し、 得 られた粗生成物を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム—メ 夕ノール （50:1) ) で精製すると、 表題化合物の塩フリー体 112 mg (収率 72% ) が得られた。 これをメタンスルホン酸塩として単離した。
[参考例 3 1— 38]
参考例 30に記載の方法に準じ、 原料として 1 7—シクロプロピルメチル—3 ーメトキシ— 14 /3—ヒドロキシー 6, 7—デヒドロー 4, 5 α—エポキシー 6 ， 7， 2 ' ， 3 ' — （1 ' —ベンジルインドロ） モルヒナン J_の代わりに、 1 7—シクロプロピルメチルー 3—メトキシ一 14 3—ヒドロキシ一 6, 7—デヒ ドロ— 4, 5 α—エポキシ一 6, 7， 2 ' , 3 ' — ( 1 ' —ベンジルー 6 ' ， 7 ' —ベンゾインドロ） モルヒナン 3 7、 1 7—シクロプロピルメチル一 3—メト キシ— 14 ]3—ヒドロキシー 6 , 7—デヒドロー 4， 5 α—エポキシ— 6， 7, 2 ' , 3 ' — [1 ' — （4一フルォロベンジル） インドロ] モルヒナン 38、 1 7—シクロプロピルメチルー 3—メトキシ一 14 i3—ヒドロキシー 6， 7—デヒ ドロ一 4, 5 α—エポキシ— 6， 7, 2 ' ， 3 ' — (4—メチルベンジ ル） インドロ] モルヒナン_2— 、 1 7—シクロプロピルメチル— 3—メトキシー 14 )3—ヒドロキシー 6, 7—デヒドロ— 4, 5 α—エポキシ— 6， 7, 2 ' , 3 ' 一 ( 1 ' ーメチルー 6 ' ， 7 ' 一べンゾインドロ） モルヒナン 、 3—メ トキシ一 14 /3—ヒドロキシ一 6， 7—デヒドロ一 4， 5 α—エポキシ一 6, 7 , 2 ' , 3 * - ( 6 ' ， 7 ' 一べンゾインドロ） モルヒナン_2_§_、 1 7—メチル — 3—メトキシー 14 3—ヒドロキシ一 6, 7—デヒドロー 4, 5ひ一エポキシ - 6 , 7, 2 ' ， 3 ' 一 ( 6 ' ， 7 * 一べンゾインドロ） モルヒナン_ _、 1 一 （2—フエニルェチル） _ 3—メトキシ一 14 ]3—ヒドロキシ— 6， 7—デヒ ドロ一 4, 5 α—エポキシ一 6, 7， 2 ' ， 3 ' ― (6 ' , 7 ' —ベンゾインド 口） モルヒナン 3 0、 1 7—シクロプチルメチルー 3—メトキシー 14 /3—ヒド 口キシ一 6， 7—デヒドロ— 4， 5 α—エポキシ一 6， 7, 2 ' , 3， — (6 ' ， 7 · —ベンゾインドロ） モルヒナン_§—丄を用いることによって、 1 7—シクロ プロピルメチル一 3， 14 /3—ジヒドロキシ— 6, 7—デヒドロ— 4， 5 a—ェ ポキシ一 6， 7， 2 ' , 3 ' - ( 1 ' —ベンジルー 6 ' ， 7 ' 一べンゾインドロ ) モルヒナン_§— 、 1 7—シクロプロピルメチル一 3， 14 /3—ジヒドロキシー 6， 7—デヒドロ— 4, 5 α—エポキシ— 6, 7 , 2 ' ， 3 ' - [ 1 ' - (4 - フルォロベンジル） インドロ] モルヒナン 70、 1 7—シクロプロピルメチルー 3， 14 i3—ジヒドロキシ一 6， 7—デヒドロ一 4， 5 α—エポキシ一 6， 7， 2 ' , 3 ' — [1 ' 一 （4—メチルベンジル） インドロ] モルヒナン 7 1、 1 7 ーシクロプロピルメチルー 3， 14 3—ジヒドロキシー 6, 7—デヒドロー 4， 5 α—エポキシ一 6， 7, 2 ' , 3 * - (1， 一メチルー 6， ， 7 ' —ベンゾィ ンドロ） モルヒナン 72、 3， 14 )3—ジヒドロキシー 6， 7—デヒドロ— 4, 5ひ 一エポキシ一 6, 7， 2 ' ， 3 ' 一 (6 ' ， 7 ' —ベンゾインドロ） モルヒ ナン: L 、 1 7—メチルー 3， 14 /3—ジヒドロキシ一 6 , 7—デヒドロ一 4， 5 α—エポキシ一 6, 7, 2 ' , 3 ' — （6， ， 7 ' —ベンゾインドロ） モルヒ ナン 74、 1 7— (2—フエニルェチル） 一 3， 1' 4 ι3—ジヒドロキシー 6, 7 ーデヒドロー 4， 5 α—エポキシ一 6， 7, 2 ' , 3 ' - (6 ' ， 7 ' 一べンゾ インドロ） モルヒナン ϋ、 1 7—シクロプチルメチルー 3, 14 /3—ジヒドロ キシー 6， 7—デヒドロー 4, 5 α—エポキシ— 6， 7， 2， ， 3 ' _ (6 ' ， 7 ' 一べンゾインドロ） モルヒナン 76が、 それぞれ得られた。
[実施例 39— 48]
参考例 30に記載の方法に準じ、 原料として 1 7—シクロプロピルメチル— 3 —メトキシー 14 )3—ヒドロキシー 6, 7—デヒドロー 4， 5 α—エポキシ一 6 ， 7， 2 ' ， 3 ' — （ 1 ' —ベンジルインドロ） モルヒナン の代わりに、 1 7—シクロプロピルメチルー 3—メトキシー 1 4 /3—ヒドロキシー 6, 7ーデヒ ドロ— 4， 5 α—エポキシ— 6, 7, 2 ' , 3 ' — ( 1 ' —メチルー 5 ' ， 6" 一ベンゼノ— 6 ' ， 7 ' 一べンゾインドロ） モルヒナン 34、 1 7—シクロプロ ピルメチルー 3—メトキシー 1 4 3—ヒドロキシ一 6， 7—デヒドロ一 4， 5 一エポキシ— 6, 7, 2 ' , 3 ' — ( 1， ーメチルスルホニルー 6 ' , 7 ' 一べ ンゾインドロ） モルヒナン_§_^_、 1 7—シクロプロピルメチル一 3—メトキシー 1 4 /3—ヒドロキシー 6， 7—デヒドロー 4， 5 α—エポキシ一 6， 7， 2 ' , 3 ' ― ( 1 ' —ベンジル一 5 ' ， 6 " 一べンゼノー 6 ' ， 7 ' 一べンゾインドロ ) モルヒナン:！^、 1 7—シクロプロピルメチルー 3—メトキシー 1 4 /3—ヒド ロキシー 6， 7—デヒドロ— 4, 5 α—エポキシ— 6， 7, 2 ' , 3 ' — C 1 ' - (2—フエニルェチル） 一 6 ' ， 7， —ベンゾインドロ] モルヒナン 4 1、 1 7ーシクロプロピルメチルー 3—メトキシー 1 4 βーヒドロキシー 6 , 7ーデ ヒドロ一 4， 5 α—エポキシ一 6, 7， 2 ' , 3， 一 [ 1， - (2—メトキシェ チル） — 6 ' ， 7 ' —ベンゾインドロ] モルヒナン 44、 1 7—シクロプロピル メチル一 3—メトキシ一 1 4 /3—ヒドロキシー 6， 7—デヒドロ一 4， 5 α—ェ ポキシ一 6, 7， 2， ， 3 ' — [ 1 ' — (4ーシァノブチル） — 6 ' , 7 ' —ベ ンゾインドロ] モルヒナン ϋ、 1 7—シクロプロピルメチル— 3—メトキシー 1 4 /3—ヒドロキシ— 6, 7—デヒドロ一 4， 5 α—エポキシ一 6， 7， 2 ' ， 3， ― ( 1， 一ベンジルー 5 ' , 6 " —ェタノ一 6 ' ， 7 ' 一べンゾインドロ） モルヒナン 4 9、 1 7ーシクロプロピルメチル一 3—メトキシ— 1 4 j3—ヒドロ キシ一 6， 7—デヒドロー 4, 5 α—エポキシ一 6， 7， 2， ， 3 ' — （1， 一 メチル一 5 ' , 6 " 一ェ夕ノ一 6 ' , 7， 一ベンゾインドロ） モルヒナン 5 0、 1 7—シクロプロピルメチルー 3—メトキシ— 1 4 β—ヒドロキシ一 6 , 7—デ ヒドロ一 4， 5 α—エポキシ一 6, 7， 2 ' ， 3 ' 一 [ 1 ' ― (3—シァノプロ ピル） 一 6 ' , 7 ' 一べンゾインドロ] モルヒナン 4 6、 1 7—シクロプロピル メチル一 3—メトキシー 1 4 ]3—ヒドロキシ一 6， 7—デヒドロー 4， 5 α—ェ ポキシ一 6， 7, 2 ' , 3 ' — [ 1， 一 （3—シァノプロピル） 一 5 ' —メチル - 6 ' , 7 ' —ベンゾインドロ] モルヒナン 4— _を用いることによって、 1 7— シクロプロピルメチルー 3， 14 i3—ジヒドロキシー 6, 7—デヒドロ一 4， 5 α—エポキシ一 6, 7, 2 ' , 3 ' — （1， —メチル一 5 ' , 6" —ベンゼノ— 6 ' , 7 ' —ベンゾインドロ） モルヒナン 7 7、 1 7—シクロプロピルメチルー 3， 14 /3—ジヒドロキシ一 6， 7—デヒドロ一 4, 5 α—エポキシ一 6， 7， 2 ' ， 3 ' - ( 1 ' ーメチルスルホニルー 6 ' ， 7 ' —ベンゾインドロ） モルヒ ナン: L§_、 1 7—シクロプロピルメチル一 3， 14 /3—ジヒドロキシー 6, 7 - デヒドロ— 4， 5 α—エポキシ— 6, 7， 2 ' , 3 ' — （1， 一べンジルー 5 ' , 6" —ベンゼノー 6 ' ， 7 ' —ベンゾインドロ） モルヒナン _§_、 1 7—シク 口プロピルメチルー 3, 14 /3—ジヒドロキシー 6, 7—デヒドロー 4， 5 α- エポキシ一 6, 7， 2 ' , 3 ' - [ 1 ' - (2—フエニルェチル） 一 6 ' , 7， 一べンゾインドロ] モルヒナン_§— Q_、 1 7—シクロプロピルメチル一 3， 14 /3 ージヒドロキシ一 6， 7—デヒドロ— 4, 5 α—エポキシ一 6， 7, 2 ' , 3 ' 一 [ 1， 一 （2—ヒドロキシェチル） 一 6 ' , 7 ' —ベンゾインドロ] モルヒナ ン 8 1、 1 7—シクロプロピルメチル— 3， 14 )3—ジヒドロキシ一 6， 7—デ ヒドロー 4， 5 α—エポキシ一 6， 7, 2 ' , 3 ' — [1， - (4—シァノブチ ル） 一 6， ， 7 ' —ベンゾインドロ] モルヒナン_§— 2_、 1 7—シクロプロピルメ チルー 3， 14 |3—ジヒドロキシ一 6 , 7—デヒドロ— 4， 5 α—エポキシ一 6 ， 7， 2 ' ， 3， 一 （1， 一ベンジル一 5 ' , 6" —エタノー 6 ' , 7 ' —ベン ゾィンドロ） モルヒナン 8 3、 1 7—シクロプロピルメチル一 3， 14 j3—ジヒ ドロキシ— 6， 7—デヒドロ一 4, 5 α—エポキシ— 6， 7， 2 ' ， 3 ' — （1 ' —メチルー 5 ' ， 6 " —エタノー 6 ' , 7 ' 一べンゾインドロ） モルヒナン Α、 1 7—シクロプロピルメチル一 3， 14 i3—ジヒドロキシー 6 , 7—デヒド ロー 4， 5 α—エポキシ一 6， 7， 2 ' , 3 ' - [ 1， - (3—シァノプロピル ) - 6 ' , 7 ' 一べンゾインドロ] モルヒナン 8 5、 17—シクロプロピルメチ ル— 3， 14 /3—ジヒドロキシー 6， 7—デヒドロ— 4， 5 α—エポキシ— 6， 7, 2 ' ， 3， 一 [ 1， 一 （3—シァノプロピル） 一 5 ' —メチル一 6 ' ， 7 ' —ベンゾインドロ] モルヒナン 86力 それぞれ得られた。 [実施例 49 - 50]
参考例 27に記載の方法に準じ、 原料として 1 7—シクロプロピルメチルー 3 ーメトキシー 14 j3—ヒドロキシー 6， 7—デヒドロ— 4， 5 α—エポキシ— 6 ， 7, 2 ' , 3， 一 （6 ' , 7 ' —ベンゾィンドロ） モルヒナン 1 7の代わりに 、 1 7—シクロプロピルメチル一 3—メトキシ一 14 3—ヒドロキシー 6， 7— デヒドロー 4， 5 α—エポキシ一 6, 7， 2 ' ， 3 ' - (5， 一メチル一6 ' , 7 ' 一べンゾインドロ） モルヒナン 3 2を用い、 アルキル化剤として ρ—トルェ ンスルホン酸 2—フエニルェチルの代わりに、 4—プロモブチロニトリル、 4— ブロモ酪酸ェチルを用いることによって、 1 7—シクロプロピルメチルー 3—メ トキシー 14 /3—ヒドロキシ一 6, 7—デヒドロー 4, 5 α—エポキシ一 6， 7 ， 2 ' , 3 ' — [ 1， 一 （4—シァノブチル） 一 5 ' —メチルー 6 ' ， 7 ' —べ ンゾインドロ] モルヒナン 87, 1 7—シクロプロピルメチルー 3—メトキシー 14 3—ヒドロキシー 6， 7—デヒドロー 4， 5 α—エポキシ一 6, 7， 2 ' , 3 ' 一 [ 1 ' - [3— (エトキシカルポニル） プロピル] — 5 ' —メチルー 6 ' ， 7 ' 一べンゾインドロ] モルヒナン 88が、 それぞれ得られた。
[実施例 5 1— 52]
參考例 30に記載の方法に準じ、 原料として 1 7—シクロプロピルメチルー 3 —メトキシ一 14 )3—ヒドロキシ _ 6， 7—デヒドロー 4, 5 α—エポキシー 6 ， 7， 2 ' , 3 ' — （1， —ベンジルインドロ） モルヒナン 43の代わりに、 1 7—シクロプロピルメチルー 3—メトキシ一 14 ί3—ヒドロキシー 6, 7—デヒ ドロ一 4， 5 α—エポキシ一 6， 7， 2 ' ， 3 ' ― [ 1， ― （3—ァミノプロピ ル） 一 5 ' —メチルー 6 ' ， 7 ' 一べンゾインドロ] モルヒナン 48、 1 7—シ クロプロピルメチルー 3—メトキシー 14 /3—ヒドロキシ一 6， 7ーデヒドロ一 4， 5 α—エポキシ一 6， 7, 2 ' , 3 ' - [ 1 ' - (4ーシァノブチル） 一 5 ' 一メチル一 6 ' ， 7 ' —ベンゾインドロ] モルヒナン 87を用いることによつ て、 1 7—シクロプロピルメチル一 3, 14 ]3—ジヒドロキシ— 6， 7—デヒド 口一 4, 5 α—エポキシ一 6， 7, 2 ' , 3 ' 一 [ 1 ' 一 （3—ァミノプロピル ) - 5 ' ーメチルー 6 ' ， 7 ' 一べンゾインドロ] モルヒナン 89、 1 7—シク 口プロピルメチル— 3， 14 /3—ジヒドロキシ一 6， 7—デヒドロ— 4， 5 α- エポキシ— 6， 7, 2 ' , 3 ' - [ 1 ' - (4ーシァノブチル） — 5 ' —メチル — 6 ' ， 7 ' 一べンゾインドロ] モルヒナン 90力^ それぞれ得られた。
[実施例 53 ]
実施例 30に記載の方法に準じ、 原料として 1 7—シクロプロピルメチルー 3 ， 14 /3—ジヒドロキシ一 6， 7—デヒドロ一 4, 5ひ一エポキシ一 6， 7， 2 ， ， 3' — [ 1， — （3—ァミノプロピル） インドロ] モルヒナン 24の代わり に、
1 7—シクロプロピルメチル一 3, 14 ]3—ジヒドロキシ一 6， 7—デヒドロ一 4, 5 α—エポキシ一 6， 7， 2 ' ， 3 ' — (3—ァミノプロピル） 一
5 ' —メチルー 6 ' , 7 ' —ベンゾインドロ] モルヒナン 8 9を用いることによ つて、 1 7—シクロプロピルメチル一 3， 14 3—ジヒドロキシ— 6 , 7—デヒ ドロ一 4, 5 α—エポキシ一 6， 7， 2 ' , 3 ' - [ 1 ' ― (3—イソチオシァ ナトプロピル） 一 5 ' —メチル一 6 ' ， 7 ' —ベンゾインドロ] モルヒナン 9 1 が得られた。
[実施例 54 ]
1 7—シクロプロピルメチル一 3， 14 )3—ジヒドロキシー 6, 7—デヒドロ —4， 5 α—エポキシ一 6， 7 , 2， ， 3 ' - [ 1 ' 一 （3—ホルムアミドプロ ピル） — 6 ' ， 7 ' —ベンゾィンドロ] モルヒナン 9 2 ·メタンスルホン酸塩
1 7—シクロプロピルメチルー 3, 14 |3—ジヒドロキシ一 6， 7—デヒドロ 一 4, 5 α—エポキシ一 6， 7， 2 ' , 3 ' - [1， - (3—ァミノプロピル） 一 6 ' ， 7 ' 一べンゾィンドロ] モルヒナン 25 1.7 g (3.26 mmol) をギ酸ェチ ル 30 ml とエタノール 20 ml に溶解し、 2 5時間加熱還流した。 反応混合物を 濃縮し、 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （1 00 g : AS C/メタノール： 50Z1— 20ノ 1) で精製すると、 表題化合物の塩フリ 一体 1.31 g (66%) が得られた。 これをメタンスルホン酸塩として単離した。
[実施例 55 ]
1 7—シクロプロピルメチル一 3—メトキシー 14 )3—七ドロキシー 6, 7— デヒドロー 4， 5 α—エポキシ一 6， 7， 2 ' , 3 ' — [ 1 ' 一 （3—カルボキ シプロピル） 一 6 ' ， 7 ' —ベンゾインドロ] モルヒナン 93 1 7ーシクロプロピルメチルー 3—メトキシ— 14 ]3—ヒドロキシ— 6， 7—デ ヒドロー 4, 5 α—エポキシ一 6， 7, 2 ' , 3 ' - [ 1， 一 （3—シァノプロ ピル） 一 6 ' , 7 ' 一べンゾィンドロ] モルヒナン 46 74.8 mg (0.137 mmol) をメタノール 3 ml とテトラヒドロフラン 8 ml に溶解し、 この溶液に 2 N水酸 化ナトリウム水溶液を 2 ml 加え、 98時間加熱還流した。 反応混合物に水 30 ml を加え、 クロ口ホルム （40 ml x 3) で抽出した。 有機層を合わせて、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮し、 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一 （10 g ： クロ口ホルムノメタノール： 50Z1→20Z1— 10/ 1→1/ 1) で精製すると、 表題化合物 66 mg (85¾) が得られた。 以上の各参考例、 実施例で挙げた本発明の化合物の構造式、 酸付加塩、 製造収 率、 各種スペクトルデ一夕を、 以下の一覧表に示す。
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OZI
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DJ i e OAV in
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000/86df/IDd - 0.2H20
S, 5.75.
1330, 1203, 1116.
4.78; S.6.32.
S, 6.55.
1197.1122.1054.
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9ZI
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OAV
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養 i OAV
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6ZI
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i£/LDd f89l£/86 OAV
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9ΐε / OAV一一
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V，89ϊε/86 OAlc ίΛΤ/s
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[実施例 56 ]
グルタミン酸毒性に対する培養神経細胞保護作用
脳虚血、 低酸素、 あるいは外傷などによって、 脳への血流が一時的に遮断され ると、 遅発性の脳神経細胞壊死が誘発されることが知られている [文献： Brain Research, vol.239, 57 (1982). ] 。 この神経細胞障害の 1つの原因として、 虚 血に伴って過剰放出されるグルタミン酸などの興奮性神経伝達物質による興奮毒 性が考えられている [文献： Trends in Neuroscience, vol.10, 299 (1987). ] 。 このグルタミン酸による細胞毒性に対して神経細胞保護作用を有する化合物は 、 本発明が解決しょうとする課題である、 様々な虚血性、 出血性、 または外傷性 の脳障害、 各種神経変性によって起こる脳神経細胞障害に対する抑制作用を発現 し、 これら障害から脳神経細胞を保護するような脳卒中、 外傷性脳疾患、 脳浮腫 、 脳神経変性疾患の治療 ·予防薬として有望である。 この作用について、 以下に 述べる in vitro の評価系を用いて評価を実施した。
妊娠 18〜19日の Wistar 雌性ラットの腹中より、 無菌条件下で胎児を取り出し 、 その頭部を開いて脳を摘出した。 この脳を氷冷した L- 15 培地中に置き、 顕微 鏡下大脳皮質部分を分離した。 約 30 匹分の大脳皮質を細断後、 0.25% trypsin 溶液 10 ml, 0.01% DNase 溶液 0.2 ml に懸濁し、 37 で 30 分間培養した。 この後血清 2 ml を加えて直ちに 1200 rpm で 2分間遠心し、 沈殿部分を分離し た。 この沈殿に DF 培地 （Dulbecco改変 Eagle 培地と F- 12 培地を等量混合した ものに、 transferrin 20 nM 、 insulin 5 n g/m 1 > progesterone 20 nM、 seleni te 60 nM 、 penicillin 50 U/mK streptmycin 50 U/ml を加えた培地） を 7 m 1 加え、 10 ml のプラスチックピペットで 20 回のピペッティング操作により細 胞懸濁液を得、 さらにナイロンメッシュ （孔径 43 wm) で濾過し単離細胞を分取 した。 得られた単離細胞を 6.0X105 cells/ml の濃度になるように DF 培地で希 釈し、 poly- lysine でプレコートされた 48 穴培養プレートに 500 1 ずつ撒き 、 37で、 5% C02 存在条件下で 1日間培養した。 2日目に新しい DF 培地に取換 え、 蒸留水に溶解した 0.5 M グルタミン酸溶液を 10 i 1 ずつ各穴に添加し （最 終グルタミン酸濃度は 10 mM) 、 37 、 5% C02 存在条件下でさらに 24 時間培 養した。 被験化合物は蒸留水あるいは 10%もしくは 100%DMSO あるいは 10%メタ ノールに溶解し、 グルタミン酸を添加する直前に各穴に 5 z l ずつ添加した。 抻 経細胞障害の指標として， 障害を受けた細胞から培地中に漏れ出てくる乳酸脱水 素酵素 （LDH) の酵素活性を測定した。 各被験化合物に対して、 それぞれの濃 度による LDH漏出量を測定し、 改変 Cochran-Armitige法により用量反応曲線を 求め、 この直線から各被験化合物の 50%有効濃度 （ED5。） を求めた。 この結果を 表 1に示した。
【表 1】 グルタミン酸毒性に対する培養神経細胞保護作用 化合物 EDS0 ( M) 化合物 EDS0 (μ.Μ) 化合物 ED50 ( M)
2 0.033 17 0.12 67 0.027
3 0.053 18 0.9 68 0.091
4 0.08 19 0.2 sa 0.0093-
5 0.12 20 0.027 ZQ 0.015
6 0.4 22 0.05 71 0.019
7 0.2 24 0.8 72 0.026
8 0.2 25 0.3 77 0.16
9 0.11 59 0.11 79 0.19
11 0.138 60 0.093 80 0.037
12 0.035 61 0.14 0.067
12 0.093 63 0.15 83 0.073
14 0.086 65 0.11 84 0.039
1≤ 0.15 6g 0.4
この結果、 本発明のこれら化合物は、 グルタミン酸による細胞毒性から神経細 胞を保護する作用を有することが明らかになり、 脳卒中、 外傷性脳疾患、 脳浮腫 、 脳神経変性疾患の治療 ·予防薬として有望であることがわかった。
[実施例 5 7 ]
ラット Φ女脳動脈虑 rftiモデルにおける梗塞抑制作用
ヒ卜の脳梗塞急性期には、 脳虚血が原因となって脳内血管の重篤な病変を伴う 著明な脳浮腫が見られ、 またこの脳梗塞急性期に血流が再開通すると、 脳浮腫が 著しく増悪することもよく知られた事実である。 このように、 脳梗塞急性期にお いては、 一般に梗塞中心部からその周辺組織へと病変が進展して、 数日の時間経 過と共に神経細胞壊死が拡大していくことが知られており、 これに伴って後遣症 を拡大 ·重篤化し、 運動および精神機能を喪失させるだけでなく、 最終的には生 命にも重大な影響を及ぼすと考えられている。 こうしたヒ卜脳梗塞患者の臨床病 態に即し、 薬物の臨床効果を的確に評価することができる in vivo の実験的脳梗 塞モデルとして、 Wistar 系ラットを用いた糸付き塞栓子による中大脳動脈閉塞 (MC A 0； Middle Cerebral Artery occlusion) 一再開通モデルが知られてい る [文献： Japan Journal of Stroke, vol.8, 1 (1986)] 。 このモデルにおいて 梗塞抑制作用を示す化合物は、 本発明の脳卒中、 外傷性脳疾患、 脳浮腫、 脳神経 変性疾患の治療 ·予防薬として有望であることは明白である。 この作用について 、 この MC Aoモデルを適用し、 以下に述べる方法によって評価を実施した。
10週齢ラットにおいて、 エーテル麻酔により導入した後、 1.0% 八口タン麻酔下 に頸部正中切開を加え、 迷走神経の保存に留意しつつ、 右頷動脈分岐部に達した 。 右類動脈分岐部を中心に、 総類動脈および外類動脈を周囲結合組織より剥離し 、 それぞれ 6-0 絹糸 （エト一糸 KK ) にて結紮、 さらに、 内類動脈起始部に糸を 掛け塞栓挿入後の結紮 ·固定にそなえた。 次いで、 総頷動脈を切開し、 同部より 塞栓を内頸動脈に向けて約 15〜16籠 挿入、 塞栓のナイロン糸近位端を前述の絹 糸で内頷動脈に結紮，固定した。 以上の操作により、 塞栓の先端は中大脳動脈分 岐部を越えて、 前大脳動脈内に約 1〜2 mm 入り、 塞栓の体部 （樹脂部） で中大脳 動脈入口を 1時間閉塞した。 再開通は、 糸つき塞栓子を引き抜き中大脳動脈へ血 流を再開させた。 被験化合物は、 閉塞 10 分前と 開通 1時間後にそれぞれ 3 m g/kg, 腹腔内に投与した。 閉塞一再開通 1日後にて、 心臓より全身性に生理食塩 水を灌流し脳を摘出した。 摘出した脳は氷水で 5分間冷却後、 2.0mm 間隔に 7枚 の大脳冠状面の切片を作製した。 各切片において TTC (Triphenyltetrazolium C hloride) 染色を施した後、 5% 中性緩衝ホルマリン溶液にて固定され、 7枚それ ぞれ右脳半球における梗塞面積を画像解析装置 （ォリンパス） で測定し、 梗塞を 体積 （mm3) で表し評価した。 この梗塞体積を対照群の梗塞体積と比較して、 梗塞 抑制率を算出した。 この結果を表 2に示した。 【表 2】 ッ卜中大脳動脈虚血モデルにおける梗塞抑制作用 化号物 梗塞抑制率（％) 化号物梗塞抑制率（％) 化号物 梗塞抑制率（％)
1 . 23 17 56 70 34
I O Q 23 I d. 85
3 54 19 29 73 34
5 31 20 10 74 27
6 33 23 79 25 30 a 49 25 15 76 65
9 9 61 29 77 84
10 15 62 10 78 55
12 67 25 79 26
14 29 67 39 80 29
16 22 69 69 81 1 1
この結果、 本発明のこれら化合物は、 脳虚血の発生に伴って発生する様々な障 害から脳神経細胞を保護して梗塞の進展を抑制し、 脳梗塞の病態の增悪を防ぐ作 用を有することが明らかとなった。 従って、 脳卒中、 外傷性脳疾患、 脳浮腫、 脳 神経変性疾患の治療 ·予防薬として有望であることがわかった。 産業上の利用可能性
上記実施例に示すように、 本発明の化合物は、 脳障害の治療または予防剤とし て有用であることが明らかになった。 すなわち、 本発明の化合物は、 様々な虚血 性、 出血性、 または外傷性の脳障害、 各種神経変性によって起こる脳神経細胞障 害を抑制することによって脳神経細胞を保護し、 脳卒中、 外傷性脳疾患、 脳浮腫 、 脳神経変性疾患の治療 '予防に関する有用な医薬品として利用できることが明 らかになつた。

Claims

請求の範囲
1. 一般式 （ I )
Figure imgf000156_0001
(I)
[式 中、 R1は、 水素、 炭素数 1〜5のアルキル、 炭素数 4〜7のシクロアルキ ルアルキル、 炭素数 5〜7のシクロアルケニルアルキル、 炭素数 6〜12のァリ ール、 炭素数 7〜 13のァラルキル、 炭素数 2〜7のァルケニル、 フラン— 2— ィルアルキル （ただし、 アルキル部分の炭素数は 1〜 5である） 、 またはチオフ ェンー 2—ィルアルキル （ただし、 アルキル部分の炭素数は 1~5である） を表 し、
R2および R3は、 独立して水素、 ヒドロキシ、 炭素数 1〜5のアルコキシ、 炭素 数 1〜5のアルカノィルォキシ、 炭素数？〜 13のァラルキルォキシ、 または炭 素数 7〜 13のァリ一ルカルポニルォキシを表し、
R4は、 水素、 炭素数 1〜8のアルキル、 炭素数 7〜 13のァラルキル （ただし、 1種以上の置換基 R15により置換されていてもよい） 、 または R6を表し、 R6は、 炭素数 1〜5のアルカノィル、 炭素数 7〜： L 3のァリールカルボニル （ ただし、 1種以上の置換基 R 15により置換されていてもよい） 、 炭素数 1〜5の アルキルスルホニル、 炭素数 6〜12のァリールスルホニル （ただし、 1種以上 の置換基 R15により置換されていてもよい） 、 炭素数 7〜 13のァラルキルスル ホニル （ただし、 1種以上の置換基 R15により置換されていてもよい） 、 または (CH2) >一 Rieを表し、
R15は、 フルォロ、 クロ口、 プロモ、 ョード、 ニトロ、 ァミノ、 ヒドロキシ、 炭 素数 1〜 5のアルキル、 炭素数 1〜 5のアルコキシ、 イソチオシアナト、 トリフ ルォロメチル、 トリフルォロメトキシ、 またはシァノを表し、
iは、 1〜8の整数を表し、
R16は、 OR7、 NR7R7'、 ニトロ、 シァノ、 イソシァノ、 イソシアナ卜、 イソ チオシアナト、 CO〇R7、 C〇NR7R7'、 NR7CHO、 NR7 (CO) 一 R9、 NR7 (CO) NR8R9、 NR7 (C = S) NR8R9, NR7 (CO) O— R9、 ま たは NR7 (C = S) O— R9を表し （ここで、 R7、 R7'、 R8はそれぞれ別個に 水素または炭素数 1〜 5のアルキルを表し、
R9は、 炭素数 1〜5のアルキル、 炭素数 6〜 1 2のァリール （ただし、 1種以上 の置換基 R1Sにより置換されていてもよい） 、 ヘテロ原子数 1〜 3で炭素数 3〜 1 1のへテロァリール （ただし、 ヘテロ原子とは 0、 N、 または Sであり、 1種 以上の置換基 R15により置換されていてもよい） 、 炭素数 7〜 1 3のァラルキル (ただし、 1種以上の置換基 R15により置換されていてもよい） 、 または炭素数 8〜 1 5のァリールアルケニル （ただし、 ァリール部分が 1種以上の置換基 R15 により置換されていてもよい） を表し、
mは 0〜4の整数を表し、
R 5はベンゼン環上の m個の置換基であり、 それぞれ別個にフルォロ、 クロ口、 ブ ロモ、 ァミノ、 炭素数 1〜8のアルキル、 炭素数 3〜 7のシクロアルキル、 炭素 数 1〜5のアルコキシを表し （ただし、 R4が REである場合には、 R5は R11を表 す） 、 または隣接する炭素にそれぞれ置換する 2個の R5がー緖になって縮合環構 造 Aを表し （ただし、 残る 0〜 2個の R 5は別個に R 11を表すかまたはもう 1組の 縮合環構造 Aを表す） 、
縮合環構造 Aは、 0〜4個の置換基 R1Qで置換さ ήたべンゾ、 インデノ、 または ナフトを表し、
尺 ぉょび尺 は、 ①それぞれ別個にフルォロ、 クロ口、 プロモ、 ョ一ド、 ニト 口、 炭素数 1〜8のアルキル、 炭素数 1〜5のアルコキシ、 イソチオシアナト、 トリフルォロメチル、 トリフルォロメトキシ、 シァノ、 フエニル、 炭素数 1〜3 のヒドロキシアルキル、 S R'2、 S OR12、 S〇2R12、 (CH2) KC02R12、 S02NR13R 14、 CONR13R '4、 (CH2) KNR13R14, または （CH2) KN (R 13) COR14 (ここで、 kは 0〜5の整数を表し、 R'2は炭素数 1〜5のァ ルキルを表し、 R 13および R 14はそれぞれ別個に水素、 炭素数 1〜 5のアルキル
、 炭素数 4〜 6のシクロアルキルアルキルを表す） を表し、 およびノまたは②環 縮合部をはさんで隣接する炭素にそれぞれ置換する R1Qと R 11とが一緒になつて RiO— となりェタノ、 プロパノ、 または o—ベンゼノのいずれかの架橋構造 を表し、
一般式 （ I) は、 （+ ) 体、 （一） 体、 （土） 体を含む]
で示されるインドロモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩 からなる脳障害治療 ·予防剤。
2. 一般式 （ I) において、 R4が水素、 炭素数 1〜8のアルキル、 または炭素数 7〜13のァラルキル （ただし、 1種以上の置換基 R15により置換されていても よい） である、 請求項 1記載のインドロモルヒナン誘導体またはその薬理学的に 許容される酸付加塩からなる脳障害治療 ·予防剤。
3. 一般式 （ I) において、 R4が R6である、 請求項 1記載のインドロモルヒナ ン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩からなる脳障害治療 ·予防剤
4. 一般式 （ I) において、 R5が、 それぞれ別個にフルォロ、 クロ口、 プロモ、 ァミノ、 炭素数 1〜8のアルキル、 炭素数 3〜7のシクロアルキル、 または炭素 数 1〜 5のアルコキシである、 請求項 2記載のィンドロモルヒナン誘導体または その薬理学的に許容される酸付加塩からなる脳障 治療 ·予防剤。
5. 一般式 （I) において、 mが 2〜 4の整数であり、 2個の R 5が縮合環構造 A であり、 残る 0〜 2個の R 5が別個に R 11を表すかまたはもう 1組の縮合環構造 A である （Aおよび R11は請求項 1記載の定義に同じ） 、 請求項 2記載のインドロ モルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩からなる脳障害治療
•予防剤。
6. 一般式 （ I) において、 R5が R であり、 R 11がそれぞれ別個にフルォロ、 クロ口、 プロモ、 ョ一ド、 ニトロ、 炭素数 1〜8のアルキル、 炭素数 1〜5のァ ルコキシ、 イソチオシアナ卜、 トリフルォロメチル、 トリフルォロメ卜キシ、 シ ァノ、 フエニル、 炭素数 1〜3のヒドロキシアルキル、 SR12、 SOR12、 SO 2R12、 (CH2) KC〇2R12、 S02NR13R14、 C〇NR13R14、 (CH2) kN R13R14、 または （CH2) kN (R13) COR14 (k、 R12、 R13、 および R14 は請求項 1記載の定義に同じ） である、 請求項 3記載のインドロモルヒナン誘導 体またはその薬理学的に許容される酸付加塩からなる脳障害治療 ·予防剤。
7. 一般式 （ I) において、 mが 2〜4の整数であり、 2個の R5が縮合環構造 A であり、 残る 0〜2個の R5が別個に R11を表すかまたはもう 1組の縮合環構造 A である （Aおよび R11は請求項 1記載の定義に同じ） 、 請求項 3記載のインドロ モルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩からなる脳障害治療
•予防剤。
8. —般式 （ I) において、 mが 2〜 4の整数であり、 2個の R 5が縮合環構造 A であり、 この縮合環構造 Aがべンゾであり、 残る 0〜2個の R5が R11である （R 11は請求項 1記載の定義に同じ） 、 請求項 5記載のインドロモルヒナン誘導体ま たはその薬理学的に許容される酸付加塩からなる脳障害治療 ·予防剤。
9. —般式 （ I) において、 mが 2〜4の整数であり、 2個の R5が縮合環構造 A であり、 この縮合環構造 Aがインデノまたはナフ であり、 残る 0〜2個の R5が R11である （R11は請求項 1記載の定義に同じ） 、 請求項 5記載のインドロモル ヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩からなる脳障害治療 ·予 防剤。
10. —般式 （I ) において、 mが 4であり、 2個の R 5が縮合環構造 Aであり、 残る 2個の R 5がもう 1組の縮合環構造 Aである （ Aは請求項 1記載の定義に同じ ) 、 請求項 5記載のインドロモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される 酸付加塩からなる脳障害治療 ·予防剤。
1 1. 一般式 （I) において、 mが 2〜4の整数であり、 2個の R5が縮合環構造 Aであり、 この縮合環構造 Aがべンゾであり、 残る 0〜 2個の R 5が R 11である （ R11は請求項 1記載の定義に同じ） 、 請求項 7記載のインドロモルヒナン誘導体 またはその薬理学的に許容される酸付加塩からなる脳障害治療 ·予防剤。
12. —般式 （I) において、 mが 2〜4の整数であり、 2個の Rsが縮合環構造 Aであり、 この縮合環構造 Aがインデノまたはナフ卜であり、 残る 0〜2個の R
5が R11である （R11は請求項 1記載の定義に同じ） 、 請求項 7記載のインドロモ ルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩からなる脳障害治療 · 予防剤。
13. —般式 （ I) において、 mが 4であり、 2個の R 5が縮合環構造 Aであり、 残る 2個の R 5がもう 1組の縮合環構造 Aである （Aは請求項 1記載の定義に同じ ) 、 請求項 7記載のインドロモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される 酸付加塩からなる脳障害治療 ·予防剤。
14. 上記記載の脳障害が脳卒中、 外傷性脳疾患、 脳浮腫、 脳神経変性疾患、 虚 血障害疾患、 または脳疾患後遺症である、 請求項 1記載の脳障害治療 '予防剤。
15. 上記記載の脳障害が脳卒中である、 請求項 Ϊ 4記載の脳障害治療 ·予防剤
16. 上記記載の脳障害治療 ·予防剤が、 虚血性、 出血性、 または外傷性の脳障 害や神経変性疾患において、 脳神経細胞への障害を抑制することを特徴とする脳 神経細胞保護剤である、 請求項 1記載の脳障害治療 ·予防剤。
7. —般式 （ I I )
Figure imgf000161_0001
(ID
[式中、 R1, R2、 R3、 R4、 R15、 i、 Re、 Rl6、 R R7'、 R8、 R9、 m 、 R A、 R10, RH、 k、 R12、 R 13、 および R 14はそれぞれ請求項 1記載の 定義に同じ （ただし、 R4が水素、 炭素数 1〜8のアルキル、 または炭素数？〜 1 3のァラルキルの場合には、 mが 2〜 4の整数であり、 2個の R 5が縮合環構造 A であり、 残る 0〜2個の R5が別個に R11 (ただし、 この縮合環構造 Aがべンゾの 場合には、 少なくとも 1個の Rieと 1個の R11とが環縮合部をはさんで隣接する 炭素にそれぞれ置換して一緒になつた架橋構造 R 1 — R 11となりェタノ、 プロパ ノ、 または 0—べンゼノのいずれかでなくてはならない） またはもう 1組の縮合 環構造 Aでなくてはならない） であり、
一般式 （ I I ) は、 （+ ) 体、 （一） 体、 （土） 体を含む]
で表されるインドロモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩
1 8. —般式 （I I ) において、 R4が水素、 炭素数 1〜 8のアルキル、 炭素数 7 〜 1 3のァラルキル （ただし、 1種以上の置換基 R15により置換されていてもよ く、 い R15は請求項 1記載の定義に同じ） である、 請求項 1 7記載のインドロモ ルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩。
1 9. —般式 （ I I ) において、 R4が Reである （Reは請求項 1記載の定義に同 じ） 、 請求項 1 7記載のインドロモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容さ れる酸付加塩。
20. —般式 （I I) において、 mが 2〜 4の整数であり、 2個の R 5が縮合環構 造 Aであり、 残る 0〜 2個の R 5が別個に R 11を表すかまたはもう 1組の縮合環構 造 Aである （Aおよび R11は請求項 1記載の定義に同じ） 、 請求項 18記載のィ ンドロモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩。
21. —般式 （I I) において、 R5が R11であり、 R 11がそれぞれ別個にフルォ 口、 クロ口、 プロモ、 ョード、 ニトロ、 炭素数 1〜8のアルキル、 炭素数 1〜5 のアルコキシ、 イソチオシアナ卜、 トリフルォロメチル、 トリフルォロメトキシ 、 シァノ、 フエニル、 炭素数 1〜3のヒドロキシアルキル、 SR12、 SOR12、 SO2R12、 (CH2) kC〇2R12、 S02NR13R14、 C〇NR13R14、 (CH2 ) kNR13R14、 または （CH2) kN (R13) COR14 (k、 R12、 R13、 および R14は請求項 1記載の定義に同じ） である、 請求項 19記載のインドロモルヒナ ン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩。
22. —般式 （I I) において、 mが 2〜4の整数であり、 2個の R 5が縮合澴構 造 Aであり、 残る 0〜2個の R5が別個に R11を表すかまたはもう 1組の縮合環構 造 Aである （Aおよび R11は請求項 1記載の定義に同じ） 、 請求項 19記載のィ ンドロモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩。
23. —般式 （I I) において、 mが 2〜4の整数であり、 2個の R5が縮合環構 造 Aであり、 この縮合環構造 Aがべンゾであり、 る 0〜2個の R5が R11である (R 11は請求項 1記載の定義に同じ） 、 請求項 20記載のインドロモルヒナン 誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩。
24. —般式 （I I) において、 mが 2〜4の整数であり、 2個の R 5が縮合環構 造 Aであり、 この縮合環構造 Aがインデノまたはナフ卜であり、 残る 0〜2個の R5が R 11である （R 11は請求項 1記載の定義に同じ） 、 請求項 20記載のインド 口モルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩。
25. —般式 （I I) において、 mが 4であり、 2個の R5が縮合環構造 Aであり 、 残る 2個の R5がもう 1組の縮合環構造 Aである （Aは請求項 1記載の定義に同 じ） 、 請求項 20記載のインドロモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容さ れる酸付加塩。
26. —般式 （I I) において、 mが 2〜4の整数であり、 2個の R5が縮合環構 造 Aであり、 この縮合環構造 Aがべンゾであり、 残る 0〜2個の R5が R11である (R11は請求項 1記載の定義に同じ） 、 請求項 22記載のインドロモルヒナン 誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩。
27. —般式 （I I) において、 mが 2〜 4の整数であり、 2個の R 5が縮合環構 造 Aであり、 この縮合環構造 Aがインデノまたはナフ卜であり、 残る 0〜2個の RSが R11である （R 11は請求項 1記載の定義に同じ） 、 請求項 22記載のインド 口モルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩。
28. —般式 （I I) において、 mが 4であり、 2個の R 5が縮合環構造 Aであり 、 残る 2個の R 5がもう 1組の縮合環構造 Aである （Aは請求項 1記載の定義に同 じ） 、 請求項 22記載のインドロモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容さ れる酸付加塩。
29. 一般式 (II)
Figure imgf000163_0001
(II)
[式中、 Rl、 R2、 R R4 I S
、 R 、 Re、 Rie、 R R7' , R8、 R9、 m 、 R5、 A、 R10, Rl k、 Rl2、 R13、 および R 14はそれぞれ請求項 1記載の 定義に同じ （ただし、 R4が水素、 炭素数 1〜 8のアルキル、 または炭素数 7〜1
3のァラルキルの場合には、 mが 2〜 4の整数であり、 2個の R 5が縮合環搆造 A であり、 残る 0〜2個の R5が別個に R11 (ただし、 この縮合環構造 Aがべンゾの 場合には、 少なくとも 1個の R 1 βと 1個の R 11とが瑭縮合部をはさんで隣接する 炭素にそれぞれ置換して一緒になった架橋構造 R 1 — R 11となりェタノ、 プロパ ノ、 または 0—べンゼノのいずれかでなくてはならない） またはもう 1組の縮合 環構造 Αでなくてはならない） であり、
一般式 （ I I) は、 （+ ) 体、 （一） 体、 （士） 体を含む]
で表されるインドロモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩 からなる医薬。
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