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WO1998031679A1 - Composes de thiophene et leur application medicinale - Google Patents

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WO1998031679A1
WO1998031679A1 PCT/JP1998/000077 JP9800077W WO9831679A1 WO 1998031679 A1 WO1998031679 A1 WO 1998031679A1 JP 9800077 W JP9800077 W JP 9800077W WO 9831679 A1 WO9831679 A1 WO 9831679A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
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compound
tetrahydro
thiophene
methylbenzo
chlorophenyl
Prior art date
Application number
PCT/JP1998/000077
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English (en)
French (fr)
Inventor
Takanobu Kuroita
Yoshifumi Togo
Masakazu Fujio
Takashi Futamura
Original Assignee
Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. filed Critical Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd.
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Priority to JP53409998A priority patent/JP3185222B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms

Definitions

  • Dopami emissions D 4 (hereinafter, pursuant to the approximately normal for Dopami emissions receptor subtypes described that. After D 4.) Relates to a novel Chiofue emission compounds with affinity for receptors, these Chiofen compounds Dopamine receptor blockers containing are used in the medical field as central nervous drugs, especially antipsychotics, drugs for alcohol dependence, and drugs for drug abusers.
  • the 2 5 2 5 7 No., piperidines Rajin compounds having selectivity for the D 4 receptor, Piperi Gin compound and 1, 2, 5, 6-tetrahydropyridine compound is disclosed.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. Hei 9-310600 discloses a benzocerenbiperazine compound having an antipsychotic effect. Compounds are disclosed.
  • GB 2 3 1 1 0 1 to 0 No., D 4 receptor that having a affinity 4 _ (Benzochiofen one 2-I le) one 1- (4 one black port benzyl) one 1, 2, 3, Tetrahydropyridine derivatives such as 6-tetrahydropyridine are disclosed.
  • Antipsychotics to schizophrenia adaptive diseases the most have a common pharmacological action of receptor blockade of dopamine which is one of the brain neurotransmitter, particularly potent D 2 receptors blocking action Is shown.
  • These drugs are effective for positive symptoms, mainly hallucinations and delusions, which are characteristic of the acute phase of schizophrenia, but they are not effective for emotional weakness, inactivity, autism, etc. It has been pointed out that it has almost no effect on the negative symptoms of cysteine.
  • Dopamine receptors have previously been identified by pharmacological techniques as being classified into two receptor subtypes based on their ligand-binding properties and their form of association with adenylate cyclase [Nature et al. Vol. 27, p. 93 (1977)]. That is, D, a receptor that activates adenylate cyclase via a promoting G protein to produce cyclic AMP, and a receptor type, and suppresses adenylate cyclase via an inhibitory G protein, resulting in cyclic cycling.
  • D 4 receptors are involved in the action site of the pathogenesis of schizophrenia or therapeutic agents. Moreover, the difference is recognized between subtypes in the brain distribution of Dopami emissions receptor, D 2 receptors for most often in the striatum, D 4 receptors in the cerebral cortex frontal lobe which governs the emotional function It is clear that it is the most abundant.
  • D 4 receptor knockout mice created by gene recombination (micelackingdo am ine D 4 receptors) Chikaraku, Anore call, cocaine, it is reported that susceptibility is enhanced to drugs, such as Metanfeta Mi emissions [cell (Cell), Vol. 90, p. 991 (1997)].
  • the present invention shows a selective and strong blocking action on D 4 receptor, characteristic hallucinations in the acute phase of schizophrenia, not only positive symptoms centering on such delusions, apathy and inaction, self is also effective against negative symptoms, such as closing, also seen when administering a conventional antipsychotic drug with D 2 receptors blocking action, extrapyramidal symptoms and endocrine abnormalities and time were the side effects is reduced
  • Another object of the present invention is to provide a highly safe antipsychotic drug which has excellent oral absorbability, bioavailability, and localization in the brain.
  • the present invention by showing a selective and strong blocking action on D 4 receptor, and to provide a alcoholic patients and drug abusers therapeutic agents.
  • a novel thiophene compound represented by the following general formula (1), an optical isomer, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof is a D 2 receptor. It began looking to have selective and strong blocking action on D 4 receptor than. Therefore, the compound of the present invention exerts an effect not only on positive symptoms such as hallucinations and delusions that are characteristic in the acute phase of schizophrenia, but also on negative symptoms such as dullness, inactivity, and autism.
  • the present invention relates to the following.
  • D is absent or represents a linear or branched alkylene chain having 1 to 8 carbon atoms
  • n 0 or an integer of 1 to 3
  • R 2 represents hydrogen or alkyl
  • R 3 represents hydrogen, halogen, alkyl, acyl, amino or nitro;
  • R 4 represents hydrogen or alkyl;
  • the bond represented by Q—T is CH, CH 2 —N, (CH 2 ) 2 —N, CH 2 — C (R 5 ) (Wherein, R 5 represents hydrogen, hydroxy, alkyl or alkoxy.) Or CH 2 C,
  • E represents an aryl which may have a substituent or an aromatic heterocyclic group which may have a substituent.
  • D represents a linear or branched alkylene chain having 1 to 5 carbon atoms
  • n 1;
  • R 2 represents hydrogen
  • R 3 represents hydrogen or alkyl
  • R 4 represents hydrogen
  • E is an aryl which may have a substituent or an aromatic heterocyclic group which may have a substituent, wherein the thiophene compound of the above (1), an optical isomer thereof, and a medicament thereof; Acceptable salts or hydrates thereof.
  • a thiophene compound of the above (1) selected from 6,6-tetrahydropyridine, an optical isomer, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof.
  • a medicament comprising the thiophene compound of the above (1), an optical isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof.
  • a pharmaceutical composition comprising the thiophene compound of the above (1), an optical isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof, and a pharmaceutically acceptable additive.
  • Specific examples of each group in the general formula (1) are as follows.
  • the linear or branched alkylene chain having 1 to 8 carbon atoms in D means methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexmethylene, octamethylene, methylmethylene, dimethylmethylene, 1-methylethylene Len, 2-methylethylene, 1,1-dimethylethylene, 2,2-dimethylethylene, ethylmethylene, getylmethylene, 1-ethylethylene, 2-ethylethyl Tylene, 1-methyltrimethylene, 1,1-dimethyltrimethylene, 2-methyltrimethylene, 2,2-dimethyltrimethylene, 3-methyltrimethylene, 3,3-dimethyltrimethylene, 1-ethyltrimethylene, Examples thereof include 2-ethyltrimethylene and 3-ethyltrimethylene.
  • a linear or branched alkylene chain having 2 to 5 carbon atoms is preferable, and ethylene, trimethylene or tetramethylene is particularly preferable.
  • the alkyl of R 1 represents an alkyl having 1 to 8 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tertiary butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, etc. Four alkyls are preferred.
  • acyl in R 3 means alkenyl having 2 to 8 carbon atoms, such as acetyl, propionyl, butyryl, isoptyryl, etc., and preferably alkanol having 2 to 4 carbon atoms.
  • the alkoxy in R 5 represents alkoxy having 1 to 8 carbon atoms such as methoxy, ethoxyquin, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tertiary butoxy, pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy, etc. Alkoxy having 1 to 4 carbon atoms is preferred.
  • halogen in R 3 examples include fluorine, chlorine, and bromine.
  • Aryl in E means phenyl, naphthyl, 4-indanyl and so on.
  • the aromatic heterocyclic group in E represents pyridyl, furyl, phenyl, pyrimidinyl and the like.
  • the aryl and the aromatic heterocyclic group in E may have a substituent, and the substituent is a halogen such as fluorine, chlorine, or bromine; a haloalkyl having 1 to 4 carbon atoms such as trifluoromethyl; Alkyl having 1 to 4 carbon atoms, such as butyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tertiary butyl; methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tertiary butoxy Examples thereof include alkoxy having 1 to 8 carbon atoms such as C, pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, and
  • A—D— A represents methylene, and D is preferably a straight-chain or branched alkylene chain having 1 to 5 carbon atoms. In particular, — A—D— is trimethylene. Certain cases are preferred.
  • R 2 hydrogen or alkyl is preferable, and hydrogen is particularly preferable.
  • R 3 is preferably hydrogen or alkyl, and particularly preferably methyl.
  • R 4 is preferably hydrogen or alkyl, and particularly preferably hydrogen.
  • E is preferably aryl which may have a substituent.
  • the aryl in E is preferably phenyl having 1 to 2 substituents such as naphthyl or halogen, methyl, trifluoromethyl, methoxy, etc., for example, 4-chlorophenyl, 4-fluorophenyl, 3_ Trifluoromethylphenyl, 4-methylphenyl and the like.
  • substituents such as naphthyl or halogen, methyl, trifluoromethyl, methoxy, etc.
  • aromatic heterocyclic group for E phenyl, pyridyl or phenyl or pyridyl having 1 to 2 substituents such as halogen and methyl are preferable.
  • the cyclic amino group represented by NT-E includes the following embodiments (a) to (e). Among these, a group of the formula (b) or (e) in which the bond represented by Q—T is CH 2 —N or CH 2 C is preferred.
  • Pharmaceutically acceptable salts of the compound of the general formula (1) include inorganic acids (hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, etc.) and organic acids (acetic acid, propionic acid, succinic acid, glycolic acid, lactic acid) , Malic acid, tartaric acid, citric acid, maleic acid, fumaric acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, and ascorbic acid).
  • inorganic acids hydroochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, etc.
  • organic acids acetic acid, propionic acid, succinic acid, glycolic acid, lactic acid
  • Malic acid tartaric acid, citric acid, maleic acid, fumaric acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluen
  • the compound of the general formula (1) and a pharmaceutically acceptable salt thereof may exist in the form of a hydrate or a solvate, these hydrates (1Z10 hydrate, 12 water Hydrate, monohydrate, 3Z dihydrate, dihydrate, etc.) and solvates are also included in the present invention.
  • the compound of the general formula (1) has an asymmetric atom, at least two kinds of optical isomers exist. These optical isomers and their racemates are included in the present invention.
  • the compound of the general formula (1) and the compound of the present invention contained in the general formula (1) can be synthesized by a method represented by the following reaction formula.
  • Each symbol in the reaction formulas has the same meaning as described above unless otherwise specified.
  • the compound of the general formula (1-1) is converted into a solvent that does not hinder the reaction (methanol, ethanol, tetrahydrofuran, methylene chloride, chloroform, benzene, toluene, getyl ether, or any mixed solvent thereof).
  • a solvent that does not hinder the reaction methanol, ethanol, tetrahydrofuran, methylene chloride, chloroform, benzene, toluene, getyl ether, or any mixed solvent thereof.
  • the compound represented by (1-2) is obtained.
  • a solvent that does not hinder the reaction of this compound (112) such as dimethylformamide, methylene chloride, chloroform, acetonitrile, benzene, toluene, dimethylsulfoxide, or a mixture of these in any proportion
  • a base By reacting with an alkyl halide (R'-C1, R'-Br, etc.) in the presence of sodium hydride, potassium carbonate, sodium methoxide, sodium ethoxide, etc., the general formula (1-3) ) Can be obtained.
  • the compound represented by the general formula (1-2) is reacted with a solvent that does not hinder the reaction (dimethylformamide, methylene chloride, chloroform, acetonitrile, benzene, toluene, etc.) in the presence of sodium iodide, By reacting with silyl chloride at room temperature to the reflux temperature of the solvent for 1 to 8 hours, the compound represented by the general formula (1-4) can be obtained. Further, the compound of the general formula (1-4) can also be obtained by reacting the compound of the general formula (1-2) in trifluoroacetic acid with triethylsilane in the above reaction.
  • Method 2
  • the compound of the general formula (8) is obtained by hydrolysis with an aqueous solution of In a suitable solvent (such as methylene chloride, chloroform, dichloroethane, acetonitrile, benzene, toluene, xylene, or a mixed solvent of any of these), the compound of the general formula (8) is reacted at a reflux temperature of thionyl chloride and the solvent.
  • a suitable solvent such as methylene chloride, chloroform, dichloroethane, acetonitrile, benzene, toluene, xylene, or a mixed solvent of any of these
  • reaction is carried out for up to 24 hours to obtain the corresponding acid chloride compound of the compound of the general formula (8).
  • a suitable solvent nitrobenzene, methylene chloride, chloroform, dichloroethane or Mixed with any of these
  • a Lewis acid aluminum chloride, boron trifluoride, zinc chloride, iron chloride, tin chloride, etc.
  • Bases (potassium carbonate, sodium bicarbonate, triethylamine) in a solvent (methylene chloride, chloroform, acetonitrile, benzene, toluene, water or a mixture of any ratio thereof) which does not hinder the reaction of the compound of the general formula (5) , Pyridine, dimethylaminopyridine, etc.) in the presence of a haloacyl halide of the general formula (3) to give a compound of the general formula (9).
  • a solvent methylene chloride, chloroform, acetonitrile, benzene, toluene, water or a mixture of any ratio thereof
  • Lewis acid aluminum chloride, boron trifluoride, zinc chloride, etc.
  • a suitable solvent such as nitrobenzene, methylene chloride, chloroform, dichloroethane or any mixture thereof
  • iron chloride, tin chloride, etc. By reacting with iron chloride, tin chloride, etc. under cooling at room temperature or at the reflux temperature of the solvent for 1 to 24 hours, the compound of the general formula (10) can be obtained.
  • Solvents that do not interfere with the reaction of the compound of general formula (10) eg, tetrahydrofuran, methylene chloride, chloroform, benzene, toluene, getyl ether
  • the reaction can also be performed by using a suitable reducing agent (borane, lithium aluminum hydride, etc.) in a mixture of the above and reacting under ice-cooling or heating for 1 to 24 hours.
  • a compound represented by 1) is obtained.
  • Solvent Methanol, Ethanol, Ethyl Acetate, Acetic Acid, Aqueous Hydrochloric Acid, Acetonitrile, or a mixture of these in any proportion
  • a catalyst such as palladium carbon, Raney nickel or platinum oxide
  • the compound of the general formula (16) wherein R 3 is hydrogen can be obtained.
  • the thiophene compound of the general formula (1) obtained by the above method is converted into a suitable solvent such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, isopropyl ether, chloroform, ethyl acetate, hexane, getyl ether or a mixture thereof.
  • a suitable solvent such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, isopropyl ether, chloroform, ethyl acetate, hexane, getyl ether or a mixture thereof.
  • inorganic acids hydroochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, etc.
  • organic acids acetic acid, propionic acid, succinic acid, glycolic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, quenched acid
  • Acid maleic acid, fumaric acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, or ascorbic acid
  • a suitable solvent methanol, Ethanol, isopropyl alcohol, isopropyl ether, black hole , Shioma acetate Echiru, hexane, by recrystallized from Jefferies chill ether, water or a mixed solvent thereof and the like
  • oxalic acid hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid,
  • the compound of the present invention thus obtained can be isolated and purified by a conventional method such as a recrystallization method and a column chromatography method.
  • a conventional method such as a recrystallization method and a column chromatography method.
  • the resulting product is a racemic form, it is separated into the desired optically active form, for example, by fractional recrystallization of a salt with an optically active acid or by passing through a column filled with an optically active carrier.
  • Individual diastereomers can be separated by means such as fractional crystallization, chromatography and the like. These can also be obtained by using optically active starting compounds and the like.
  • Stereoisomers can be isolated by a recrystallization method, a column chromatography method, or the like.
  • Chiofunin compounds of the present invention is D 4 receptor blocker with a strong blocking action on D 4 receptor, schizophrenia It is a useful antipsychotic drug that is effective not only for positive symptoms such as hallucinations and delusions that are characteristic of the acute phase, but also for negative symptoms such as dullness, inactivity, and autism. Also seen in case of administration of conventional antipsychotic drug with D 2 receptors blocking action, side effects such as extrapyramidal symptoms and endocrine abnormalities are expected as antipsychotics which are alleviated. Therefore, the compound of the present invention can be used as a therapeutic drug for schizophrenia and the like. Further, the thiophene compound, its optical isomer, its pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof of the present invention can also be used as a therapeutic drug for alcohol-dependent patients and drug abusers. .
  • the compound of the present invention is mixed with a pharmaceutically acceptable carrier (excipient, binder, disintegrant, flavoring agent, flavoring agent, emulsifier, diluent, solubilizing agent, etc.).
  • a pharmaceutically acceptable carrier excipient, binder, disintegrant, flavoring agent, flavoring agent, emulsifier, diluent, solubilizing agent, etc.
  • parenteral means subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection Includes injection or infusion methods.
  • injectable preparations for example, sterile injectable aqueous or oleaginous suspensions may be prepared according to the known art using suitable dispersing or wetting agents and suspending agents.
  • the sterile injectable preparation may also be a sterile injectable solution or suspension in a non-toxic parenterally-acceptable diluent or solvent, for example, as an aqueous solution.
  • acceptable vehicles or solvents that can be used include water, Ringer's solution, isotonic saline and the like.
  • sterile, fixed oils are conventionally employed as a solvent or suspending medium.
  • any non-volatile oil and fatty acid can be used, including natural or synthetic or semi-synthetic fatty oils or fatty acids, and natural or synthetic or semi-synthetic mono-, di- or triglycerides.
  • Suppositories for rectal administration consist of the drug and suitable nonirritating excipients, such as cocoa butter and polyethylene glycols, which are solid at normal temperatures, liquid at intestinal tract temperatures, and melt in the rectum However, it can be manufactured by mixing with a substance that releases a drug.
  • the active ingredient compound may comprise at least one additive, such as sucrose, lactose, cellulose sugar, mannitol, maltitol, dextran, starches, agar, alginate, chitins, chitosans , Pectins, tragacanth gums, gum arabic, gelatins, collagens, caseins, albumins, synthetic or semi-synthetic polymers or glycerides.
  • the active ingredient compound may comprise at least one additive, such as sucrose, lactose, cellulose sugar, mannitol, maltitol, dextran, starches, agar, alginate, chitins, chitosans , Pectins, tragacanth gums, gum arabic, gelatins, collagens, caseins, albumins, synthetic or semi-synthetic polymers or glycerides.
  • Such dosage forms may also contain, as usual, further additives, such as inert diluents, lubricants such as magnesium stearate, parabens, sorbic acid or salts thereof.
  • inert diluents such as magnesium stearate, parabens, sorbic acid or salts thereof.
  • examples include preservatives, antioxidants such as ascorbic acid, tocoprol, and cysteine, disintegrants, binders, thickeners, buffers, sweeteners, flavoring agents, and perfumes. Tablets and pills can additionally be manufactured with enteric coating.
  • Liquid preparations for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, Drops, elixirs, suspensions, solutions and the like, which may contain an inert diluent commonly used in the art, such as water.
  • Dosage will depend on age, weight, general health, gender, diet, time of administration, mode of administration, rate of excretion, drug combination, the extent of the condition being treated by the patient at the time, and other factors. Determined in consideration of factors.
  • the compound of the present invention, its optical isomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be safely used with low toxicity, and its daily dose depends on the condition and weight of the patient, the type of the compound, and the route of administration.
  • parenterally subcutaneously, intravenously, intramuscularly, or rectally, about 0.01 to 5 Omg / person, preferably 0.01 to 2 Omg Z persons It is preferably administered at about 0.01 to 150 mg / person / day, preferably 0.1 to 100 mg / day.
  • a mixed solution of 10 g of N- (4-chlorophenyl) piperazine hydrochloride and 18 g of potassium carbonate was suspended in 60 ml of (1: 1) toluene and stirred at room temperature. While dissolving 1 g of 3- (3-chloropropionyl) -1,4,5,6,7-tetrahydro-12-methylbenzo [b] thiophene in the above mixed solution 15 m1, The solution was added dropwise. After completion of the dropwise addition, the mixture was heated and stirred for 14 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure, and water and toluene were added to the residue and stirred. The solution was extracted with toluene and dried over magnesium sulfate.
  • N- (4-monofluorophenyl) piperazine instead of N_ (4-chlorophenyl) piperazine hydrochloride in the same manner as in Example 1, 3- (4- (4-fluorophenyl) (Pirazine-1 1-yl) 1 1 1 (4,5,6,7-tetrahydro-1 2-methylbenzo [b] thiophene-3-yl) propane 1-1 I got it.
  • Example 4 In the same manner as in Example 2, the compound of Example 4 was replaced with the compound of Example 4 3- (4- (4-fluorophenyl) pidazine-1 1-yl) 1 1- (4,5, By using 6,7-tetrahydro-2-methylbenzo [b] thiophen-3-yl) propane-1-one, 3- (4- (4-fluorophenyl) piperazine-1 1- (4,5,6,7-tetrahydro-2-methylbenzo [b] thiophen-3-yl) propan-1-ol was obtained. Melting point 1 2 8 ° C
  • Example 5 In the same manner as in Example 3, the compound of Example 5 was replaced with the compound of Example 5 3- (4- (4-fluorophenyl) piperazine-1-yl) 1-1- (4,5, 6, 7 1- (4-Fluorophenyl) 1- (3-(4,5,6,7-tetrahydro) 2-tetrabenzoyl-2-methylbenzo [b] thiophen-1-yl) propane-1-ol 2-Methylbenzo [b] thiophene-3-yl) pulp) piperazine dihydrochloride was obtained. Melting point 205 ° C
  • Example 2 In the same manner as in Example 2, the compound of Example 7 was replaced with the compound of Example 1 (4,5,6,7-tetrahydro-2-methylbenzo [b] thiophen-13-yl).
  • N_ (4-chlorophenyl) pidazine hydrochloride was used in place of N— (4-methylphenyl) pidazine to obtain 1 _ (4, 5, 6, 7— Tetrahydro-1-methylbenzo [b] thiophen-1-yl) -1-3- (4- (4-methylphenyl) pyrazine-1-yl) propane-1-one was obtained.
  • Example 2 the compound of Example 10 was replaced with the compound of Example 10 in place of the compound of Example 1 (4,5,6,7-tetrahydro-1-2-methylbenzo [b] thiophen-13-yl-1) 3— (4- (4-methylphenyl) piperazine-1-11) Prono, .1 1
  • 1-one 1- (4,5,6,7-tetrahydro-1-methyl-benzo [b] thiophen-13-yl) 1-3- (4- (4-methylphenyl) piperazine— 1-yl) Propane-1-ol dihydrochloride was obtained. Melting point 2 2 4 ° C Example 1 2
  • Example 11 In the same manner as in Example 3, the compound of Example 11 was replaced with the compound of Example 11 (4, 5, 6, 7-tetrahydro-2-methylbenzo [b] thiophene-3-yl).
  • 3- (4- (4-methylphenyl) piperazine-1-yl) propane-1-ol dihydrochloride 4- (3- (4,5,6,7-tetrahydro-1-yl) —Methylbenzo [b] thiophene-3-yl) propyl) -11- (4-methylphenyl) pirazine dihydrochloride was obtained. Melting point 2 2 1 ° C
  • Example 16 In the same manner as in Example 3, the compound of Example 14 was replaced with the compound of Example 1 1- (4,5,6,7-tetrahydro-1-methylbenzo [b] thiophen-13-yl) 1 3— (4-(1 naphthyl) piperazine 1 1 -yl) Propane 1 by using 4-(3-(4, 5, 6, 7-tetrahydro 2- Methylbenzo [b] thiophene-3-yl) propyl) 1 1-(1 naphthyl) piperazine is obtained.
  • Example 16 Example 16
  • Example 18 In the same manner as in Example 2, the compound of Example 16 was replaced with the compound of Example 1 (4, 5, 6, 7-tetrahydro-2-methylbenzo [b] thiophen-13-yl). By using 3- (4- (3-pyridyl) piperazine-1-yl) propane-1-one, 1- (4,5,6,7-tetrahydro-2-methylbenzo [b] thiophene-1 3- (yl) -1- (4- (3-pyridyl) piperazine-1-yl) Propane-l-ol is obtained.
  • Example 18 Example 18
  • Example 19 In the same manner as in Example 2, the compound of Example 19 was replaced by the compound of Example 19 3- (4- (4-chlorophenyl) piperazine-111-yl) 1-1- (2-ethyl-1, 5,6,7—Tetrahidrobenzo [b] Thiophene-1 3-yl) Propane 1 1 1-one can be used to obtain 3 — (4- 1 (4-cloclophenyl) piperazine 1 1 1-yl) 1 1 _ (2-ethyl 4-, 5, 6, 7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-3-yl) Propan-1-ol is obtained.
  • Example 22 In the same manner as in Example 3, the compound of Example 20 was replaced with the compound of Example 20. 3- (4- (4-chlorophenyl) pidazine-11-yl) 1-1- (2-) 1,4-, 5-, 6-, 7-tetrahydro-drobenzo [b] thiophen-1-yl) propane-1— By using ol, 1— (4-chlorophenyl) 1-41 ( 3— (2-ethyl-1,4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-3-yl) propyl) piperazine is obtained.
  • Example 22 4- (4-chlorophenyl) pidazine-11-yl) 1-1- (2-) 1,4-, 5-, 6-, 7-tetrahydro-drobenzo [b] thiophen-1-yl) propane-1— By using ol, 1— (4-chlorophenyl) 1-41 ( 3— (2-ethyl-1,4,5,6,7-tetrahydro
  • Example 2 In the same manner as in Example 2, the compound of Example 22 was replaced with the compound of Example 22 (2-butyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzene [b] thiophen-3-yl). 1) 3- (4- (4-chlorophenyl) pirazin-1-yl) propane-1-one can be used to produce 1- (2-butyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo). [B] Thiophene-1-yl) 3- (4- (4-chlorophenyl) piperazine-11-yl) propan-1-ol is obtained.
  • Example 2 4 4
  • Example 23 In the same manner as in Example 3, the compound of Example 23 was replaced with the compound of Example 23 1- (2-butyl-1,4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-13- 1) 3- (4- (4-chlorophenyl) piperazine-1 1-yl) propane-1-ol can be used to obtain 4- (3- (2-butyl-4,5,6,7-tetra) Rahi drobenzo [b] thiophene 1- (yl) propyl) 1 1- (4-chlorophenyl) pidazine is obtained.
  • Example 25 In the same manner as in Example 2, the compound of Example 25 was replaced with the compound of Example 25 1- (2-bromo-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophene-13-y in place of the compound of Example 1. 1) 3- (4- (4-chlorophenyl) pirazin-1-yl) propane-1-one can be used to give 1- (2-bromo-1,4,5,6,7-tetrahydrobenzo [ b] Thiophane 3 -yl) 1-3-(4-(4-chlorophenyl) pyridine 1 -yl) Propane 1 -ol.
  • Example 2 In the same manner as in Example 3, the compound of Example 26 was replaced with the compound of Example 26 1- (2-bromo-1,4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-13- The use of 3- (4- (4-chlorophenyl) piperazine-1-yl) propane-1-1ol gives 4- (3- (2-bromo-4,5,6,7-) Tetrahidrobenzo [b] thiophene-3-yl) propyl) 1-11 (4-chlorophenyl) pidazine is obtained.
  • Example 2 In the same manner as in Example 1, the compound of the starting material synthesis example 5 was replaced with the compound of the starting material synthesis example 5 3 — (3-chloropropionyl) -14,5,6,7-tetrahydro-1,2,4- By using dimethylbenzo [b] thiophene, it is possible to obtain 3 — (4 — (4 — chloro phenyl) piperazine- 1-1 -yl) 1 1-(4, 5, 6, 7-tetrahydro- 1, 2-4 —Dimethylbenzo [b] thiophen-3-yl) propane-1-one.
  • Example 2 9 Example 2 9
  • Example 30 In the same manner as in Example 2, the compound of Example 28 was replaced with the compound of Example 28 instead of the compound of Example 1. 3- (4- (4-chlorophenyl) piperazine-11-yl) 1-1- (4,5, By using 6,7-tetrahydro-1,2,4-dimethylbenzo [b] thiophen-13-yl) propan-1-one, 3- (4- (4-chlorophenyl) piperazine-1 1 —Yl) 1 1 — (4,5,6,7—tetrahydro-1,2,4-dimethylbenzo [b] thiophene 3 —yl) propane 1 1-ol is obtained.
  • Example 30 4- (4- (4-chlorophenyl) piperazine-11-yl) 1-1- (4,5, By using 6,7-tetrahydro-1,2,4-dimethylbenzo [b] thiophen-13-yl) propan-1-one, 3- (4- (4-chlorophenyl) piperazine-1 1 —Yl) 1
  • Example 29 In the same manner as in Example 3, the compound of Example 29 was replaced with the compound of Example 29. 3- (4- (4-chlorophenyl) piperazine-1 1-yl) 1 1- (4, By using 5,6,7-tetrahydro-1,2,4-dimethylbenzo [b] thiophen-1-yl) propan-1-ol, 1- (4-chlorophenyl) -14- (3— ( 4,5,6,7-tetrahydro-1,2,4-dimethylbenzo [b] thiophene
  • Example 31 In the same manner as in Example 2, the compound of Example 31 was replaced with the compound of Example 31.
  • 2- (4- (4-chlorophenyl) piperazine-11-yl) 1-1- (4,5, 6,7-tetrahydro 2-methylbenzo [b] thiophene-3-yl) ethane-1-one can be used to give 2- (4- (4-chlorophenyl) piperazine-1 1- 1- (4,5,6,7-tetrahydro-2-methylbenzo [b] thiophen-1-yl) ethanol was obtained.
  • Example 32 In the same manner as in Example 3, the compound of Example 32 was replaced with the compound of Example 32.
  • 2- (4- (4-chlorophenyl) piperazine-1 1-yl) 1 1 1 (4, By using 5,6,7-tetrahydro-1-methylbenzo [b] thiophen-3-yl) ethanol, it is possible to obtain 11- (4-chlorophenyl) 14- (2- (4,5,6,7-tetrahydro).
  • Draw 2-methylbenzo [b] thiophene-3-yl) ethyl) piperazine to give the 5-hydrochloride 0.1-hydrate. Melting point 2 36 ° C
  • Example 34 In the same manner as in Example 2, the compound of Example 34 was replaced with the compound of Example 34. 4- (4- (4-chlorophenyl) piperazine-11-yl) 1-1- (4,5, By using 6,7-tetrahydro-2-methylbenzo [b] thiophene-3-yl) butan-1-one, it is possible to obtain 4- (4- (4-chlorophenyl) piperazine-1_yl 1- (4,5,6,7-tetrahydro-1-methylbenzo [b] thiophen-3-yl) butan-1-ol was obtained.
  • Example 35 In the same manner as in Example 3, the compound of Example 35 was replaced with the compound of Example 35 instead of the compound of Example 4.
  • 1- (4-chlorophenyl) 1-4-1 (4- (4,5,6,7-tetrahydro-2-methylbenzo [b] thiophen-1--3-yl) butyl) Piperazine dihydrochloride was obtained. Melting point 198 ° C
  • Example 37 In the same manner as in Example 2, the compound of Example 37 was replaced with the compound of Example 37 instead of the compound of Example 1.
  • 3- (4- (4-chlorophenyl) piperazine-1 1-yl) 1 1— (4, 5,6,7-tetrahydro-2-methylbenzo [b] thiophen-3-yl) butane-1-one can be used to give 3- (4- (4-chlorophenyl) piperazine-1 — Yl) 1 1 — (4, 5, 6, 7 — tetrahydro-1- 2 — methylbenzo [b] thiof Getting Oars,
  • Example 38 In the same manner as in Example 3, the compound of Example 38 was replaced by the compound of Example 3 instead of the compound of Example 3.
  • Example 4 In the same manner as in Example 40, the compound of Example 6 was replaced with the compound of Example 6 1- (4-fluorophenyl) 1-141 (3— (4,5,6,7-tetrahydro-1 2 — Methylbenzo [b] thiophen-1-yl) propyl) piperazine dihydrochloride allows the use of 1- (4-fluorophenyl) -4-1 (3- (4,5,6,7-tetrahi Drobenzo [b] thiophen-1-yl) propyl) pidazine obtained Example 4 2
  • Example 4 In the same manner as in Example 2, the compound of Example 4 was replaced with the compound of Example 4 2 in the same manner as in Example 2.
  • Compound 3 (4- (4-chlorophenyl) 1-1,2,3,6—tetrahydropyridine1-1 — Yl) 1 1 1 (4, 5, 6, 7-tetrahydro 2-methylbenzo [b] thiophene 1 3 — yl)
  • Propane 1 _ 1 Chlorophenyl) 1,1,2,3,6 —Tetrahydropyridine_1 —1yl) 1 1 — (4,5,6,7—Tetrahydro 2 —Methylbenzo [b] thiophene 1-3 —yl) Get 1-ol propane.
  • Example 4 In the same manner as in Example 3, the compound of Example 4 was replaced with the compound of Example 4 3 in place of the compound of Example 2 3 — (4- (4-chlorophenyl) 1-1,2,3,6-tetrahydropyridine-1- 1 1) (4,5,6,7-tetrahydro-2-methylbenzo [b] thiophen-3-yl) propane-1 1-ol gives 4- (4-chlorophenyl) 1 1 — (3 — (4,5,6,7-tetrahydro-1-2-methylbenzo [b] thiophen-3-yl) propyl) 1 1,2,3,6 —tetrahydropyri Get the gin.
  • Example 45 In the same manner as in Example 2, the compound of Example 45 was replaced with the compound of Example 45 instead of the compound of Example 1. 3- (4- (4-chlorophenyl) piperazine-11-yl) 1-1- (5, 6-Diethyl mouth 2-methyl-14 H-cyclopentene (b) thiophene-3-yl) Propane-one is used to give 3- (4- (4-chlorophenyl) piperazine 1 1-yl) 1 1- (5,6-dihydro 2-methyl-4H-cyclopentyl [b] thiophen-3-yl) Propane-1-ol is obtained.
  • Example 4 In the same manner as in Example 3, the compound of Example 4 was replaced with the compound of Example 4 6 instead of the compound of Example 2 3 — (4- (4-chlorophenyl) piperazine-1 1-yl) 1 1 — (5, 6-Dimethyl-l- 2-Methyl-l4H-cyclopentyl (b) thiophene-l-yl) Propane-l-ol can be used to obtain 1- (4-chlorophenyl) -l 4- (3— (5, 6-Dihydro-12-methyl-14H-cyclopenta [b] thiophen-13-yl) propyl) pidazine is obtained.
  • Example 5 the compound of Example 48 was replaced with the compound of Example 48 instead of the compound of Example 1.
  • 3- 4- (4- (4-chlorophenyl) piperazine-1 1-yl) 1 1- (5, 6,7,8-tetrahydro 2-methyl-14H-cyclohepta [b] thiophen-13-yl)
  • propane-one 3- (4-(4-chlorophenyl)) Piperazine-1-yl) _1-1 (5,6,7,8-tetrahydro-2-methyl-4H-cyclohepta [b] thiophen-1-yl) Propane-1-yl is obtained.
  • Example 5 0
  • Formulation example 1 The compound of the present invention (0.5 part), lactose (25 parts), crystalline cellulose (35 parts) and corn starch (3 parts) were mixed well, and then kneaded well with a binder made from corn starch (2 parts). The kneaded material is sieved with 16 mesh, dried in an oven at 50 ° C, and sieved with 24 mesh. The kneaded powder thus obtained, 8 parts of corn starch, 11 parts of crystalline cellulose and 9 parts of talc are mixed well, and the mixture is compressed into tablets to obtain tablets containing 0.5 mg of active ingredient per tablet.
  • D 4 receptor expression cell membrane specimen and 3 H- spiperone was 2 7 ° C, 2 hours Inkyupeto in the presence of the test compound.
  • the solution was suction-filtered with a Putman GFZB filter (trade name), and the radioactivity on the filter was measured with a liquid scintillation counter. Non-specific binding was determined in the presence of 10 / M haloperidol.
  • the 50% inhibitory concentration (IC 5 ) of the test compound was calculated by non-linear regression, and the inhibition constant (K i value) was determined.
  • the i value of Y—36074 (the compound of Example 3) was 0.50 nM.
  • Non-specific The specific binding was determined in the presence of 10 O ⁇ M (sat) -sulpiride.
  • the 50% inhibitory concentration (IC 5 ) of the test compound was calculated by non-linear regression, and the inhibition constant (K i value) was determined.
  • the Ki value of Y-36074 was 170 nM.
  • the K i value of the compound of the present invention for the D 4 receptor was 0.1 to 1 nM, but was 10 O nM or more for the D 2 receptor.
  • the onset bright compound is confirmed to have a strong affinity for D 4 receptor than D 2 receptors, the deviation was 1 or 0 0 or more times.
  • Morphine (10 mg / kg, subcutaneous) and test compound (5, 10, or 20 mg Zkg, oral) were co-administered for 5 days using 5-8 rats / group, and on day 5
  • naloxone 2.0 mgZkg, subcutaneous
  • the effects of the test compound on drug dependence can be evaluated by observing behavior such as shivering, diarrhea, and jibing, for 20 minutes, and comparing it with the control group (the group not administered the test compound).
  • K i values for the relative K i values for the D 4 receptor It shows a divergence of 100 times or more, and may be an antipsychotic drug with little influence by other central effects.
  • the compound of the present invention can be used as a therapeutic drug for schizophrenia.
  • the compounds of the present invention have excellent oral absorbability, bioavailability, and ability to enter the brain.
  • the compound of the present invention can be used as a therapeutic agent for alcohol-dependent patients and substance abusers. This application is based on patent application No. 8161 of 1997 filed in Japan, the contents of which are incorporated in full herein.

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Description

明細書
チォフ ン化合物およびその医薬用途
技術分野
本発明はドパミ ン D4 (以下、 D4 という。 以降に述べるドパミ ン受容体サブ タイプについてもこの略法に準ずる。 ） 受容体に親和性を有する新規なチォフエ ン化合物に関し、 これらのチォフェン化合物を含有する ドパミン受容体遮断薬は 中枢用剤、 特に抗精神病薬、 アルコール依存症治療薬、 および薬物乱用者の治療 薬として医療の分野で用いられる。
背景技術
D4 受容体に親和性を有する中枢用剤について、 たとえば以下のような特許出 願が公開されている。 国際特許出願公開 WO 9 4Z1 0 1 6 2号、 WO 9 4 2
1 6 3 0号、 WO 9 4/2 1 6 2 6号には、 D4 受容体に親和性を有する三環系 ヘテロ芳香族化合物類が開示され、 国際特許出願公開 WO 9 4 Z 2 1 6 2 7号、 WO 9 4Z2 1 6 2 8号、 WO 9 4Z2 4 1 0 5号には、 D4 受容体に親和性を 有するイン ドール誘導体などが開示され、 国際特許出願公開 WO 9 4 / 2 0 4 5
9号、 WO 9 4 / 2 0 4 9 7号には、 D4 受容体に親和性を有するピロピリジン 誘導体などが開示され、 国際特許出願公開 WO 9 4/2 1 6 1 5号、 WO 9 4Z
2 2 8 3 9号には、 D4 受容体に親和性を有するベンズィミダゾ一ル誘導体など が開示されている。 また、 国際特許出願公開 WO 9 4Z 1 0 1 4 5号、 WO 9 4 / 2 0 4 7 1号には、 それぞれ D 4 受容体に親和性を有するピラゾール誘導体お よびキノ口ン誘導体などが開示されている。 さらに、 特開平 7— 7 0 1 3 5号に より、 D2 受容体遮断作用、 セロ トニン 2 (5 -HT2 ) 受容体遮断作用および セロトニン 1 A ( 5— HT1A) 受容体刺激作用を有する 4， 5， 6， 7—テトラ ヒ ドロチェノ 〔2， 3— c〕 ピリジン誘導体などが知られている。 特開平 8 _ 3
2 5 2 5 7号には、 D4 受容体に選択性を有するピぺラジン化合物、 ピぺリ ジン 化合物および 1， 2， 5, 6—テトラヒドロピリジン化合物が開示されている。 特開平 9一 3 0 6 0号には、 抗精神病作用を有するベンゾチェ二ルビペラジン化 合物が開示されている。 GB 2 3 1 1 0 1 0号には、 D4 受容体に親和性を有す る 4 _ (ベンゾチォフェン一 2—ィル） 一 1— (4一クロ口ベンジル） 一 1， 2, 3, 6—テトラヒ ドロピリジンなどのテトラヒ ドロピリジン誘導体が開示されて いる。
精神分裂病を適応疾患とする抗精神病薬は、 そのほとんどが脳内神経伝達物質 の一つである ドパミンの受容体遮断という共通の薬理作用を有し、 特に強力な D2 受容体遮断作用を示している。 これらの薬物 （定型抗精神病薬） は、 精神分裂病 の急性期に特徴的な幻覚、 妄想などを中心とした陽性症状に対しては有効性を示 すが、 感情鈍麻や無為、 自閉などの陰性症状にはほとんど効果を示さないことが 指摘されている。 また、 急性的な投与および長期連用したときに発現する錐体外 路症状 （遅発性ジスキネジァ、 急性ジストニア、 ァカシジァなど） や内分泌異常 (高プロラクチン血症など） 等の副作用は重大な問題となつている。
ドパミ ン受容体は、 従来薬理学的手法によりリガンド結合の性質、 アデニル酸 シクラーゼへの連関形態から 2つの受容体サブタイプに分類されることが認めら れていた 〔ネィチヤ一 （Na t u r e) 第 2 2 7巻、 9 3頁 （ 1 9 7 9) 〕 。 す なわち、 促進性 Gタンパク質を介してアデ二ル酸シクラーゼを賦活してサイクリ ック AMPを産生する D, 受容体型と、 抑制性 Gタンパク質を介してアデニル酸 シクラーゼを抑制し、 サイクリ ック AMPの産生を抑制する D2 受容体型である c しかし、 近年の分子生物学の革命的な発展に伴って、 ドパミ ン受容体の 5つの異 なる遺伝子がクロ一ニングされ、 D, ファ ミ リーに属する Di ， D5 受容体と、 D2 ファミ リ一に属する D2 ， D3 ， D4 受容体に分類されることが明らかにな つた 〔トレンズ ' イン ' ファーマコロジカル ' サイェンシズ （T r e n d s i n P h a rma c o l . S c i . ) 第 1 5卷、 2 6 4頁 （1 9 9 4) 〕 。 定型抗精神病薬であるハロペリ ドールは D4 受容体より D2 受容体に高い親和 性を示すが、 錐体外路系副作用が少なく陰性症状にも有効なクロザピンは D2 受 容体より D4 受容体に 1 0倍高い親和性を示すことが報告されている 〔ネィチヤ — (Na t u r e) 第 3 5 0巻、 6 1 0頁 （1 9 9 1 ) 、 トレンズ ' イ ン ' ファ —マコロジカル * サイエンシズ （T r e n d s i n P h a rma c o l . S c i . ) 第 1 5巻、 2 6 4頁 （ 1 9 9 4 ) 〕 。 しかも、 クロザピンの有効治療 血漿中濃度は D4 受容体への親和性定数と相関することも報告されている 〔トレ ンズ . イン · ファーマコロジカル · サイエンシズ （T r e n d s i n P h a rma c o l . S c i. ) 第 1 5巻、 2 6 4頁 （ 1 9 9 4) 〕 。 また、 精神分裂 病患者の死後脳を用いた結合試験の結果、 D4 受容体が正常人に比べ 6倍も増加 していたとの報告もある 〔ネィチヤ一 （Na t u r e) 第 3 6 5巻、 4 4 1頁 (1 9 9 3 ) 〕 。 したがって、 D 4 受容体が精神分裂病の病因、 あるいは治療薬 の作用部位に関わっている可能性が高いと考えられる。 さらに、 ドパミ ン受容体 の脳内分布にもサブタイプ間で差が認められ、 D2 受容体は線条体に最も多いの に対して、 D4 受容体は情動機能を司る大脳皮質前頭葉に最も多く存在すること が明らかになつている。
また、 遺伝子組み換えによって作成した D4 受容体ノックアウトマウス （m i c e l a c k i n g d o am i n e D 4 r e c e p t o r s) 力く、 ァノレ コール、 コカイン、 メタンフェタ ミ ンなどの薬物に対する感受性が増強している ことが報告されている 〔セル （C e l l ) 第 9 0巻、 9 9 1頁 （ 1 9 9 7) 〕 。
発明の開示
これらのことから、 選択的な D4 受容体アンタゴニストは錐体外路系副作用が 少なく陽性および陰性症状にも有効な抗精神病薬として期待できる。 本発明は D4 受容体に対して選択的で強い遮断作用を示し、 精神分裂病の急性期に特徴的な幻 覚、 妄想などを中心とした陽性症状のみならず、 感情鈍麻や無為、 自閉などの陰 性症状に対しても有効であり、 また D2 受容体遮断作用を有する従来の抗精神病 薬を投与した場合に見られる、 錐体外路症状や内分泌異常といつた副作用が軽減 された安全性の高い抗精神病薬であって、 かつすぐれた経口吸収性、 バイオアベ イラピリティー、 脳内移行性を有する伉精神病薬を提供することを目的とする。 また、 本発明は D4 受容体に対して選択的で強い遮断作用を示すことによって、 アルコール依存症の患者や薬物乱用者の治療薬を提供することを目的とする。 本発明者等は鋭意検討を行った結果、 下記の一般式 （ 1 ) により表される新規 チオフ ン化合物、 光学異性体、 その医薬上許容しうる塩またはそれらの水和物 が D2 受容体よりも D4 受容体に対し選択的かつ強い遮断作用を有することを見 出した。 従って、 本発明化合物が精神分裂病の急性期に特徴的な幻覚、 妄想など を中心とした陽性症状のみならず、 感情鈍麻や無為、 自閉などの陰性症状に対し ても効果を発揮する一方、 D2 受容体拮抗作用を有する従来の抗精神病薬を投与 した場合に見られる錐体外路症状や内分泌異常といった副作用が軽減され、 かつ 経口吸収性、 バイオアベイラビリティ一、 脳内移行性に優れた有用な抗精神病薬 になり得ること、 およびアルコール依存症の患者や薬物乱用者の有用な治療薬に なり得ることを見出して本発明の完成に至った。
すなわち、 本発明は以下に関する。
( 1 ) 一般式 （ 1 )
Figure imgf000006_0001
〔式中、 Aはメチレン、 一 C (=0) 一または一CH (OR1)- (式中、 R1 は 水素またはアルキルを示す。 ） を示し、
Dは存在しないか、 または炭素数 1〜 8個を有する直鎖または分枝鎖状アルキ レン鎖を示し、
nは 0または 1〜 3の整数を示し、
R2 は水素またはアルキルを示し、
R3 は水素、 ハロゲン、 アルキル、 ァシル、 ァミノまたはニトロを示し、 R4 は水素またはアルキルを示し、
Q— Tで表される結合は CH， CH2 一 N， (CH2)2 —N, CH2— C(R5) (式中、 R5 は水素、 ヒドロキシ、 アルキルまたはアルコキシを示す。 ） または CH二 Cを示し、
Eは置換基を有してもよいァリ一ルまたは置換基を有してもよい芳香族複素環 基を示す。 〕
により表されるチオフ ン化合物、 その光学異性体、 その医薬上許容しうる塩ま たはそれらの水和物。
(2) —般式 （1 ) において、 R4 が水素である上記 （ 1 ) のチオフヱン化合物、 その光学異性体、 その医薬上許容しうる塩またはそれらの水和物。
(3) 一般式 （ 1 ) において、 Aはメチレン、 一 C (=0) 一または
-CH (0H) 一を示し、
Dは炭素数 1〜 5個を有する直鎖または分枝鎖状アルキレン鎖を示し、
nは 1を示し、
R2 は水素を示し、
R3 は水素またはアルキルを示し、
R4 は水素を示し、
Q— Tで表される結合は CH2 — Nまたは CH= Cを示し、
Eは置換基を有してもよいァリールまたは置換基を有してもよい芳香族複素環 基であることを特徴とする上記 （ 1 ) のチオフ ン化合物、 その光学異性体、 そ の医薬上許容しうる塩またはそれらの水和物。
(4) 3— （4一 （4一クロ口フエニル） ピぺラジン一 1一ィル） 一 1— (4， 5， 6， 7—テトラヒ ドロ一 2—メチルベンゾ 〔b〕 チォフェン一 3—ィル） プ 口パン一 1 _オン、
3 - ( 4 - (4一クロ口フエニル） ピぺラジン一 1—ィル） 一 1一 （4， 5， 6， 7—テトラヒ ドロ一 2—メチルベンゾ 〔b〕 チォフェン一 3—ィル） プロパ ン一 1一オール、
1— ( 4—クロ口フエニル） 一 4一 （ 3— （ 4， 5， 6, 7—テトラヒ ドロ一 2—メチルベンゾ 〔b〕 チォフェン一 3—ィル） プロピル） ピぺラジン、 1一 （ 4一フルオロフェニル） 一 4一 （ 3— （ 4， 5， 6， 7—テトラヒ ドロ — 2—メチルベンゾ 〔b〕 チォフェン一 3—ィル） プロピル） ピぺラジン、
4一 （3— (4， 5， 6， 7—テトラヒ ドロ一 2—メチルベンゾ 〔b〕 チォフ ェンー 3—ィル） プロピル） 一 1— (3— トリフルォロメチルフヱニル） ピペラ ジン、
4一 （3— (4， 5， 6 , 7—テトラヒ ドロ一 2—メチルベンゾ 〔b〕 チォフ ェン一 3—ィル） プロピル） 一 1— (4—メチルフヱニル） ピぺラジン、
1一 （4—クロ口フエニル） 一 4一 ( 3 - (2—ェチル一 4， 5， 6， 7—テ トラヒ ドロべンゾ 〔b〕 チオフヱン一 3 _ィル） プロピル） ピぺラジン、
1一 （4—クロ口フエ二ル） 一 4— (3— (4， 5， 6， 7—テトラヒ ドロべ ンゾ 〔b〕 チオフヱン _ 3—ィル） プロピル） ピぺラジン、 および
4一 （4—クロ口フエ二ル） 一 1— (3— (4, 5， 6， 7—テトラヒ ドロ一 2—メチルベンゾ 〔b〕 チォフェン一 3—ィル） プロピル） 一 1， 2， 3 , 6— テトラヒ ドロピリジンから選ばれる上記 （ 1 ) のチオフヱン化合物、 その光学異 性体、 その医薬上許容しうる塩またはそれらの水和物。
(5) 上記 （1 ) のチォフェン化合物、 その光学異性体、 その医薬上許容しうる 塩またはそれらの水和物を含有する医薬。
(6) 上記 （ 1 ) のチォフェン化合物、 その光学異性体、 その医薬上許容しうる 塩またはそれらの水和物を含有する D4 受容体遮断薬。
(7) 上記 （ 1 ) のチォフェン化合物、 その光学異性体、 その医薬上許容しうる 塩またはそれらの水和物と医薬上許容しうる添加剤を含有する医薬組成物。 上記一般式 （1 ) における各基の具体例は次の通りである。
Dにおける炭素数 1〜 8個を有する直鎖または分枝鎖状アルキレン鎖とは、 メ チレン、 エチレン、 トリメチレン、 テトラメチレン、 ペンタメチレン、 へキサメ チレン、 ォクタメチレン、 メチルメチレン、 ジメチルメチレン、 1 —メチルェチ レン、 2—メチルエチレン、 1， 1—ジメチルエチレン、 2， 2—ジメチルェチ レン、 ェチルメチレン、 ジェチルメチレン、 1 —ェチルエチレン、 2—ェチルェ チレン、 1ーメチルトリメチレン、 1 , 1 —ジメチルトリメチレン、 2—メチル トリメチレン、 2， 2 —ジメチルトリメチレン、 3—メチルトリメチレン、 3， 3 —ジメチルトリメチレン、 1—ェチルトリメチレン、 2—ェチルトリメチレン、 3 ーェチルトリメチレンなどが挙げられ、 炭素数 2〜 5個を有する直鎖または分 枝鎖状アルキレン鎖が好ましく、 特にエチレン、 トリメチレンまたはテトラメチ レンが好ましい。
nは 0または 1〜 3の整数を示し、 n == lが好ましい。
R 1 のアルキルとはメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソ ブチル、 第 3級ブチル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチルなどの炭素数 1 〜 8個を有するアルキルを示し、 炭素数 1 〜 4個のアルキルが好ましい。
R 2 、 R 3 、 R 4 、 R 5 におけるアルキルとしては R ' におけるアルキルと同 様なものを挙げることができる。
R 3 におけるァシルとはァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 イソプチリル、 などの炭素数 2〜 8個を有するアル力ノィルなどを示し、 炭素数 2〜 4個のアル カノィルが好ましい。
R 5 におけるアルコキシとはメ トキシ、 エトキン、 プロボキシ、 イソプロポキ シ、 ブトキシ、 イソブ小キシ、 第 3級ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキ シ、 ヘプチルォキシ、 ォクチルォキシなどの炭素数 1 ~ 8個を有するアルコキシ を示し、 炭素数 1 〜 4個のアルコキシが好ましい。
R 3 におけるハロゲンとしてはフッ素、 塩素、 臭素などを示す。
Eにおけるァリールとはフエニル、 ナフチル、 4—インダニルなどを示す。 E における芳香族複素環基とはピリジル、 フリル、 チェニル、 ピリ ミ ジニルなどを 示す。 Eにおけるァリールおよび芳香族複素環基は置換基を有してもよく、 当該 置換基とは、 フッ素、 塩素、 臭素などのハロゲン； トリフルォロメチルなどの炭 素数 1 〜 4個のハロアルキル； メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチ ル、 イソブチル、 第 3級ブチルなどの炭素数 1〜 4個のアルキル； メ トキシ、 ェ トキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 第 3級ブトキ シ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ、 ヘプチルォキシ、 ォクチルォキシなどの 炭素数 1 〜 8個のアルコキシ ； ヒ ドロキシ ； ニトロ ； ァミノ ； メチルァミノ ； ジ メチルアミノなどを示す。
— A— D—としては、 Aはメチレンを示し、 Dは炭素数 1 〜 5個を有する直鎖 または分枝鎖状アルキレン鎖である場合が好ましく、 特に— A— D—としては、 トリメチレンである場合が好ましい。 R 2 としては水素またはアルキルが好まし く、 特に水素が好ましい。 R 3 としては水素またはアルキルが好ましく、 特にメ チルが好ましい。 R 4 としては水素またはアルキルが好ましく、 特に水素が好ま しい。 Eは置換基を有してもよいァリールが好ましい。 特に、 Eにおけるァリー ルとしてはナフチルあるいはハロゲン、 メチル、 トリフルォロメチル、 メ トキシ などの置換基 1 〜 2個を有するフヱニルが好ましく、 たとえば 4 一クロ口フエ二 ル、 4 一フルオロフヱニル、 3 _ トリフルォロメチルフヱニル、 4 _メチルフエ ニルなどが挙げられる。 Eにおける芳香族複素環基としてはチェニル、 ピリジル またはハロゲン、 メチルなどの置換基 1 〜 2個を有するチェニル、 ピリジルが好 ましい。
式
厂
•N T - E で表される環状アミノ基としては、 次の （a ) 〜 （e ) の態様が含まれる。 この うち、 Q— Tで表される結合が C H 2 — Nまたは C H 二 Cである式 （b ) または ( e ) の基が好ましい。
Figure imgf000010_0001
(a) (b) (c) R4 R4
•N N E
E
(d) (e)
一般式 （ 1 ) の化合物の医薬上許容しうる塩としては無機酸 （塩酸、 臭化水素 酸、 硫酸、 リン酸、 硝酸など） または有機酸 （酢酸、 プロピオン酸、 コハク酸、 グリコール酸、 乳酸、 リンゴ酸、 酒石酸、 クェン酸、 マレイン酸、 フマル酸、 メ タンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、 カンファース ルホン酸、 ァスコルビン酸など） との酸付加塩が挙げられる。
一般式 （ 1 ) の化合物およびその医薬上許容しうる塩は水和物あるいは溶媒和 物の形で存在することもあるので、 これらの水和物 （ 1 Z 1 0水和物、 1 2水 和物、 1水和物、 3 Z 2水和物、 2水和物など） 、 溶媒和物もまた本発明に包含 される。 また一般式 （1 ) の化合物が不斉原子を有する場合には少なくとも 2種 類の光学異性体が存在する。 これらの光学異性体およびそのラセミ体は本発明に 包含される。
一般式 （ 1 ) の化合物および一般式 （1 ) に含まれる本発明化合物は以下の反 応式に示す方法によって合成することができる。 なお、 反応式における各記号は 特に示さないかぎり前記と同義である。
方法 1
Figure imgf000012_0001
(1-4) ビュルタン ド ラ ソシェテ シミク ド フランス （Bu l l. S o Ch im. F r. ) 1 2 52頁 （1 955) に記載の方法に従って得られた一般 式 （2) の化合物とハロアシルハライ ド （3) を適当な溶媒 （ニトロベンゼン、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジクロロェタンまたはこれらの任意の混合溶媒な ど） 中、 ルイス酸 （塩化アルミニウム、 三フッ化ホウ素、 塩化亜鉛、 塩化鉄、 塩 化スズなど） と冷却下、 室温または溶媒の還流温度で 1〜24時間反応させるこ とにより、 一般式 （4) の化合物が得られる。 この化合物を反応を妨げない溶媒 (メタノール、 エタノール、 ジメチルホルムアミ ド、 塩化メチレン、 クロ口ホル ム、 ベンゼン、 トルエン、 あるいはこれらの任意の混合溶媒など） 中、 炭酸カリ ゥム、 炭酸水素ナトリウム、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ジメチルァミノピリ ジンなどの塩基の存在下、 テトラへドロン · レターズ （T e t r a h e d r o n L e t t e r s) 第 3 7巻、 3 1 9頁 （ 1 9 9 6) に記載の方法に従って得られ た一般式 （5) の化合物と室温から溶媒の還流温度で 1〜2 4時間反応させるこ とにより、 一般式 （1一 1) により表される化合物が得られる。
さらに、 一般式 （1— 1 ) の化合物を反応を妨げない溶媒 （メタノール、 エタ ノール、 テトラヒ ドロフラン、 塩化メチレン、 クロロホルム、 ベンゼン、 トルェ ン、 ジェチルエーテルあるいはこれらの任意の混合溶媒など） 中、 適当な還元剤
(水素化ホウ素ナトリウム、 ボラン、 リチウムアルミニウムハイ ドライ ドなど） を使用し、 氷冷下または加温下で 1〜2 4時間反応させることによって、 一般式
( 1 - 2) により表される化合物が得られる。 この化合物 （ 1一 2) を反応を妨 げない溶媒 （ジメチルホルムアミ ド、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ァセトニト リル、 ベンゼン、 トルエン、 ジメチルスルホキシドあるいはこれらの任意の割合 の混合物など） 中、 塩基 （水素化ナトリウム、 炭酸力リウム、 ナトリウムメ トキ シド、 ナトリウムエトキシドなど） の存在下、 アルキルハラィ ド （R' — C 1、 R' — B rなど） と反応させることにより、 一般式 （ 1— 3) の化合物を得るこ とができる。
さらに、 一般式 （ 1一 2) の化合物を反応を妨げない溶媒 （ジメチルホルムァ ミ ド、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ァセトニトリル、 ベンゼン、 トルエンなど） 中、 ヨウ化ナトリウムの存在下、 卜リメチルシリルクロライ ドと、 室温から溶媒 の還流温度で 1〜8時間反応させることにより、 一般式 （1— 4) により表され る化合物が得られる。 また、 上記の反応で一般式 （ 1一 2) の化合物をトリフル ォロ酢酸中、 トリエチルシランを用いて反応させることによつても一般式 （ 1― 4) の化合物を得ることができる。 方法 2
R4 R4
0 O
HN EtO-J!—iCHzJq-Y (CH2)q-N ,T- w
(5) (Y=CI or Br)
(q=l~8) (7)
(6)
HO
Figure imgf000014_0001
一般式 （5 ) の化合物を反応を妨げない溶媒 （ジメチルホルムアミ ド、 塩化メ チレン、 クロ口ホルム、 ベンゼン、 トルエン、 あるいはこれらの任意の割合の混 合物など） 中、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウム、 トリェチルァミン、 ピリジ ン、 ジメチルァミノピリジンなどの塩基を用いて、 一般式 （6 ) のエステルハラ イ ドと、 冷却下、 室温下または加温下で 3 0分〜 2 4時間反応させることによつ て一般式 （7 ) の化合物を得る。
一般式 （7 ) の化合物を反応を妨げない溶媒 （メタノール、 エタノール、 ァセ トン、 ジメチルホルムアミ ド、 ァセトニトリル、 あるいはこれらの任意の割合の 混合物など） 中、 水酸化力リウム、 水酸化ナトリウムなどの水溶液で加水分解さ せることによって一般式 （8 ) の化合物を得る。 一般式 （8 ) の化合物を適当な 溶媒 （塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジクロロェタン、 ァセトニトリル、 ベンゼ ン、 トルエン、 キシレンまたはこれらの任意の混合溶媒など） 中、 チォニルクロ ライ ドと溶媒の還流温度で 1〜2 4時間反応させることにより一般式 （8 ) の化 合物の対応する酸クロリ ド化合物が得られる。 この化合物と化合物 （2 ) を適当 な溶媒 （ニトロベンゼン、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジクロロェタンまたは これらの任意の混合溶媒など） 中、 ルイス酸 （塩化アルミニウム、 三フッ化ホウ 素、 塩化亜鉛、 塩化鉄、 塩化スズなど） と冷却下、 室温または溶媒の還流温度で
1〜2 4時間反応させることにより、 一般式 （ 1一 1 ) の化合物が得られる。 方法 3
R4
0 0
HN小 1 T- + X (CH2)q-Y Y-(CH2)q- JL T-E
(X=CI or Br)
(9)
(5) (Y=CI or Br)
(q=l~8)
Figure imgf000015_0001
一般式 （5 ) の化合物を反応を妨げない溶媒 （塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ァセトニトリル、 ベンゼン、 トルエン、 水あるいはこれらの任意の割合の混合物 など） 中、 塩基 （炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウム、 トリェチルァミン、 ピリ ジン、 ジメチルァミノピリジンなど） の存在下、 一般式 （3 ) のハロアシルハラ ィ ドと反応させることにより、 一般式 （9 ) ·の化合物を得ることができる。 一般 式 （9 ) の化合物を適当な溶媒 （ニトロベンゼン、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジクロロェタンまたはこれらの任意の混合溶媒など） 中、 ルイス酸 （塩化アルミ 二ゥム、 三フッ化ホウ素、 塩化亜鉛、 塩化鉄、 塩化スズなど） と冷却下、 室温ま たは溶媒の還流温度で 1〜2 4時間反応させることにより、 一般式 （ 1 0 ) の化 合物が得られる。
一般式 （1 0 ) の化合物を反応を妨げない溶媒 （テトラヒ ドロフラン、 塩化メ チレン、 クロ口ホルム、 ベンゼン、 トルエン、 ジェチルエーテルあるいはこれら の任意の混合溶媒など） 中、 適当な還元剤 （ボラン、 リチウムアルミニウムハイ ドライ ドなど） を使用し、 氷冷下または加温下 1〜2 4時間反応させることによ つても一般式 （ 1 一 4 ) により表される化合物が得られる。
方法 4
Figure imgf000016_0001
一般式 （ 1 ) において R 3 が塩素または臭素である化合物 （ 1— 5 ) を反応を 妨げない溶媒 （メタノール、 エタノール、 酢酸ェチル、 酢酸、 塩酸水、 ァセトニ トリルあるいはこれらの任意の割合の混合物など） 中、 パラジウム炭素、 ラネー ニッケル、 酸化白金などの触媒の存在下、 脱ハロゲン化させることにより、 R 3 が水素である一般式 （1 一 6 ) の化合物を得ることができる。
上記方法によって得られた一般式 （ 1 ) のチォフェン化合物を適当な溶媒 （メ タノール、 エタノール、 イソプロピルアルコール、 イソプロピルエーテル、 クロ 口ホルム、 酢酸ェチル、 へキサン、 ジェチルエーテルまたはそれらの混合溶媒な ど） に溶解し、 これに無機酸 （塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 リン酸、 硝酸など） ま たは有機酸 （酢酸、 プロピオン酸、 コハク酸、 グリコール酸、 乳酸、 リンゴ酸、 酒石酸、 クェン酸、 マレイン酸、 フマル酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホ ン酸、 p—トルエンスルホン酸、 カンファースルホン酸、 ァスコルビン酸など） もしくはこれらの水和物を加え、 析出する結晶を適当な溶媒 （メタノール、 エタ ノール、 イソプロピルアルコール、 イソプロピルエーテル、 クロ口ホルム、 酢酸 ェチル、 へキサン、 ジェチルエーテル、 水またはそれらの混合溶媒など） から再 結晶を行うことによって、 一般式 （ 1 ) の化合物の無機酸または有機酸との塩ま たはその水和物として得ることができる。 また、 化合物の結晶化を目的としてシ ユウ酸を加えてシユウ酸塩とすることもできる。
このようにして得られる本発明化合物は再結晶法、 カラムクロマト法などの常 法により単離精製することができる。 得られる生成物がラセミ体であるときは、 たとえば光学活性な酸との塩の分別再結晶により、 もしくは光学活性な担体を充 塡したカラムを通すことにより、 所望の光学活性体に分割することができる。 個 々のジァステレオマーは分別結晶化、 クロマトグラフィーなどの手段によって分 離することができる。 これらは光学活性な原料化合物などを用いることによって も得られる。 また、 立体異性体は再結晶法、 カラムクロマト法などにより単離す ることができる。
本発明のチォフニン化合物、 その光学異性体、 その医薬上許容しうる塩または それらの水和物は D 4 受容体に対して強い遮断作用を有する D 4 受容体遮断薬で あり、 精神分裂病の急性期に特徴的な幻覚、 妄想などを中心とした陽性症状のみ ならず、 感情鈍麻や無為、 自閉などの陰性症状に対しても効果を示す有用な抗精 神病薬である。 また D 2 受容体遮断作用を有する従来の抗精神病薬を投与した場 合に見られる、 錐体外路症状や内分泌異常といった副作用が軽減された抗精神病 薬として期待される。 従って、 本発明化合物は精神分裂病などの治療薬として用 いることができる。 また、 本発明のチオフヱン化合物、 その光学異性体、 その医 薬上許容しうる塩またはそれらの水和物は、 アルコール依存症の患者や薬物乱用 者の治療薬としても用いることができる。 .
本発明化合物を医薬として用いる場合、 本発明化合物を製剤上許容しうる担体 (賦形剤、 結合剤、 崩壊剤、 矯味剤、 矯臭剤、 乳化剤、 希釈剤、 溶解補助剤など） と混合して得られる医薬組成物を通常の方法に従って製剤化して得られる錠剤、 ピル剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 シロップ剤、 ェマルジヨン剤、 エリキシル 剤、 懸濁剤、 溶液剤、 注射剤、 点滴剤あるいは坐剤などの形態で経口的または非 経口的に投与することができる。
本明細書において、 非経口とは皮下注射、 静脈内注射、 筋肉内注射、 腹腔内注 射あるいは点滴法などを含むものである。 注射用調剤、 たとえば無菌注射用水性 懸濁物あるいは油性懸濁物は、 適当な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を用 いて当該分野で知られた方法で調製することができる。 その無菌注射用調剤は、 また、 たとえば水溶液などの非毒性の非経口投与することのできる希釈剤あるい は溶剤中の無菌の注射のできる溶液または懸濁液であってもよい。 使用すること のできるべヒクルあるいは溶剤として許されるものとしては、 水、 リンゲル液、 等張食塩液などがあげられる。 さらに、 通常溶剤または懸濁化溶媒として無菌の 不揮発性油も用いることができる。 このためには、 いかなる不揮発性油も脂肪酸 も使用でき、 天然あるいは合成あるいは半合成の脂肪性油または脂肪酸、 そして 天然あるいは合成あるいは半合成のモノあるいはジあるいは卜リグリセリ ド類も 包含される。 直腸投与用の坐剤は、 その薬物と適当な非刺激性の補形剤、 たとえ ば、 ココアバターやポリエチレングリコール類といつた常温では固体である力 腸管の温度では液体で、 直腸内で融解し、 薬物を放出するものなどと混合して製 造することができる。
経口投与用の固形投与剤型としては、 粉剤、 顆粒剤、 錠剤、 ピル剤、 カプセル 剤などの上記したものがあげられる。 そのような剤型において、 活性成分化合物 は少なく とも一つの添加物、 たとえばショ糖、 乳糖、 セルロース糖、 マンニトー ル、 マルチトール、 デキストラン、 デンプン類、 寒天、 アルギネ一 卜類、 キチン 類、 キトサン類、 ぺクチン類、 トラガントガム類、 アラビアゴム類、 ゼラチン類、 コラーゲン類、 カゼイン、 アルブミ ン、 合成または半合成のポリマー類またはグ リセリ ド類と混合することができる。 そのような剤型物は、 また、 通常の如く、 さらなる添加物を含むことができ、 たとえば不活性希釈剤、 マグネシウムステア レ一卜などの滑沢剤、 パラベン類、 ソルビン酸またはその塩などの保存剤、 ァス コルビン酸、 トコフヱロール、 システィンなどの抗酸化剤、 崩壊剤、 結合剤、 増粘剤、 緩衝剤、 甘味付与剤、 フレーバー付与剤、 パーフューム剤などがあげら れる。 錠剤およびピル剤はさらにェンテリ ックコーティ ングされて製造されるこ ともできる。 経口投与用の液剤は、 医薬として許容されるェマルジヨン剤、 シロ ップ剤、 エリキシル剤、 懸濁剤、 溶液剤などがあげられ、 それらは当該分野で普 通用いられる不活性希釈剤、 たとえば水を含んでいてもよい。
投与量は、 年齢、 体重、 一般的健康状態、 性別、 食事、 投与時間、 投与方法、 排泄速度、 薬物の組み合わせ、 患者のその時に治療を行っている病状の程度に応 じ、 それらあるいはその他の要因を考慮して決められる。 本発明化合物、 その光 学異性体またはその医薬上許容しうる塩は、 低毒性で安全に使用することができ、 その 1日の投与量は、 患者の状態や体重、 化合物の種類、 投与経路などによって 異なるが、 たとえば非経口的には皮下、 静脈内、 筋肉内または直腸内に、 約 0. 01 〜5 O m g /人ノ曰、 好ましくは 0 . 0 1〜2 O m g Z人 Z日投与され、 また経 口的には約 0 . 0 1〜 1 5 0 m g /人/日、 好ましくは 0 . l〜 1 0 0 m g 人 Z日投与されることが望ましい。
実施例
以下、 本発明を原料合成例、 実施例、 製剤処方例および実験例により詳細に説 明するが、 本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
原料合成例 1
Figure imgf000019_0001
4， 5， 6， 7 —テトラヒ ドロ一 2 —メチルべンゾ 〔 b〕 チォフェン 1 0 7 g と 3 _クロ口プロピオニルク口ライ ド 2 6 8 gを塩化メチレンし 1 Lに溶解し、 撹拌しながら氷浴下で塩化アルミニウム 2 8 2 gを徐々に加えた。 室温で 1 7時 間撹拌し、 反応溶液を氷水中に注いだ。 反応溶液を室温で 2時間撹拌し、 過剰の クロ口プロピオニルクロライ ドを分解させた後、 クロ口ホルムで 2回抽出した。 続いてクロ口ホルム層を飽和炭酸水素ナトリゥム水、 さらに飽和食塩水で洗浄し た後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 硫酸マグネシウムを濾去し、 減圧下で溶媒 を留去した。 得られた残渣をシリカゲル 3 0 0 gに吸着させ、 シリカゲルカラム クロマトグラフィー （シリカゲル 6 0 0 g) に付した。 へキサンのみの流出分か ら原料 （4, 5， 6， 7—テトラヒ ドロ一 2—メチルベンゾ 〔b〕 チォフェン） 3 0 gを回収した。 またへキサン：酢酸ェチル = 2 0 : 1流出分から 3 - (3 - クロ口プロピオニル） 一 4， 5， 6， 7—テトラヒ ドロー 2 _メチルベンゾ 〔b〕 チオフヱン 1 0 6 gを得た。
Ή-NMR (CDC 1 a ) (5 : 3. 8 7 ( 2 H, t , J = 6. 5 9 H z) , 3. 2 0 (2 H, t， J = 6. 5 9 H z ) , 2. 6 5 - 2. 7 2 ( 4 H, m) ， 2. 5 7 ( 3 H， s ) ， 1. 7 3 - 1. 8 6 ( 4 H, m)
原料合成例 2
Figure imgf000020_0001
原料合成例 1 と同様の方法で、 2—ェチル— 4， 5， 6， 7—テトラヒ ドロべ ンゾ 〔b〕 チオフヱンと 3—クロ口プロピオニルクロライ ドカヽら、 3— ( 3—ク ロロプロピオニル） 一 2—ェチル一 4， 5， .6， 7—テトラヒ ドロベンゾ 〔b〕 チオフヱンを得る。
原料合成例 3
Figure imgf000020_0002
原料合成例 1 と同様の方法で、 2—プチルー 4， 5， 6， 7—テトラヒ ドロべ ンゾ 〔b〕 チオフヱンと 3 —クロ口プロピオニルクロライ ドから、 2—ブチル一 3 — ( 3—クロ口プロピオニル） 一 4， 5 , 6， 7—テトラヒ ドロベンゾ 〔b〕 チオフヱンを得る。
原料合成例 4
Figure imgf000021_0001
原料合成例 1 と同様の方法で、 2—プロモー 4， 5 , 6， 7 —テトラヒ ドロべ ンゾ 〔b〕 チォフェンと 3 —クロ口プロピオニルクロライ ドカヽら、 2 —ブロモ一 3 — ( 3—クロ口プロピオ二ル） 一 4， 5， 6， 7—テトラヒ ドロベンゾ 〔b〕 チオフヱンを得る。
原料合成例 5
Figure imgf000021_0002
原料合成例 1 と同様の方法で、 4 , 5 , 6， 7—テトラヒ ドロ一 2 , 4 —ジメ チルベンゾ 〔b〕 チォフェンと 3―クロ口プロピオニルクロライ ドカヽら、 3 ― ( 3 —クロ口プロピオニル） 一 4， 5， 6， 7 —テトラヒ ドロ一 2， 4ージメチル ベンゾ 〔b〕 チオフヱンを得る。 原料合成例 6
CH2一 C1
Figure imgf000022_0001
原料合成例 1 と同様の方法で、 4， 5， 6， 7—テトラヒ ドロ— 2—メチルベ ンゾ 〔b〕 チォフエンとクロロァセチルク口ライ ドから、 3— （クロロァセチル） — 4， 5， 6， 7—テトラヒ ドロー 2—メチルベンゾ 〔b〕 チォフェンを得た。 Ή-NMR (CD C 1 3 ) δ 4. 4 5 ( 2 Η, s) ， 2. 6 3 - 2. 7 6 (4 H， m) ， 2. 5 8 ( 3 H, s) ， 1. 7 3— 1. 9 0 ( 4 H, m) 原料合成例 Ί
Figure imgf000022_0002
原料合成例 1 と同様の方法で、 4， 5， 6，. 7—テトラヒ ドロー 2—メチルベ ンゾ 〔b〕 チオフヱンと 4 _クロ口ブチリルクロライ ドから、 3— （ 4—クロ口 ブチリル） 一 4， 5 , 6， 7—テトラヒ ドロー 2—メチルベンゾ 〔b〕 チォフヱ ンを得た。
Ή-NMR (CD C 1 a ) 5 ： 3. 6 4 (2 H, t , J = 6. 6 0 H z) , 2. 9 2 ( 2 H, t， J = 6. 6 0 H z ) , 2. 6 2 - 2. 7 5 ( 4 H, m) , 2. 5 6 ( 3 H, s) , 2. 1 7 ( 2 H, t t， J = 6. 6 0， 6. 6 0 H z ) , 1. 6 9 - 1. 8 8 ( 4 H, m) 原料合成例 8
Figure imgf000023_0001
原料合成例 1 と同様の方法で、 4， 5， 6， 7—テトラヒ ドロ— 2 —メチルベ ンゾ 〔 b〕 チオフヱンと 3—クロロブチリルクロライ ドを用いることにより、 3 — ( 3 —クロロブチリル） 一 4， 5， 6， 7 —テ卜ラヒ ドロー 2 —メ
〔b〕 チォフェンを得る。
原料合成例 9
Figure imgf000023_0002
原料合成例 1 と同様の方法で、 5， 6—ジヒ ドロ— 2 —メチル _ 4 H—シクロ ペンタ 〔b〕 チォフェンと 3—クロ口プロピオニルクロライ ドから、 3 — ( 3— クロ口プロピオニル） _ 5， 6—ジヒ ドロ一 2—メチルー 4 H—シクロペンタ
〔b〕 チォフ ンを得る。 原料合成例 1 0
Figure imgf000024_0001
原料合成例 1 と同様の方法で、 5， 6， 7 , 8—テトラヒ ドロ _ 2 —メチルー 4 H—シクロへプタ 〔b〕 チオフヱンと 3—クロ口プロピオニルクロライ ドから、 3 _ ( 3 —クロ口プロピオ二ル） 一 5， 6， 7， 8—テトラヒ ドロー 2 —メチル — 4 H—シクロへプタ 〔b〕 チオフヱンを得る。
実施例 1
Figure imgf000024_0002
N - ( 4—クロロフヱニル） ピペラジン塩酸塩 1 0 gと炭酸力リウム 1 8 gを ジメチルホルムァミ ドと トルエンの混合溶液.（ 1 ： 1 ) 6 0 m l に懸濁させ、 室 温で撹拌しながら、 原料合成例 1の化合物 3— ( 3 —クロ口プロピオニル） 一 4， 5 , 6， 7—テトラヒ ドロ一 2 —メチルベンゾ 〔b〕 チォフェン 1 1 gを上記の 混合溶液 1 5 m 1に溶解させた溶液を滴下した。 滴下終了後、 1 4時間加熱撹拌 し、 溶媒を減圧留去し、 残渣に水およびトルエンを加え撹拌した。 この溶液を卜 ルェンで抽出し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 硫酸マグネシウムを濾去し、 減 圧下で溶媒を留去した。 得られた残渣にイソプロピルエーテル 1 0 0 m lを加え、 さらに生成物の結晶を少量加え、 結晶を濾取し、 3— （4一 （4一クロ口フエ二 ル） ピぺラジン一 1 一ィル） 一 1 一 （4， 5， 6 , 7—テトラヒ ドロー 2 —メチ ルべンゾ 〔b〕 チオフヱン _ 3—ィル） プロパン- 1 一オン 1 5 g (淡黄色結晶） を得た。 融点 8 2 °C
実施例 2
Figure imgf000025_0001
実施例 1の化合物 3 _ ( 4— （4ークロロフヱニル） ピぺラジン— 1 —ィル） _ 1一 （4 , 5， 6， 7 —テトラヒ ドロー 2 —メチルベンゾ 〔b〕 チォフェン一 3 一ィル） プロパン一 1 —オン 1 5 gをメタノ一ル 1 5 0 m lおよびクロ口ホル ム 5 0 m 1に溶解させ、 氷浴中で撹拌しながら水素化ホウ素ナトリウム 4 gを徐 々に加えた。 室温で 2 . 5時間撹拌し、 溶媒を減圧留去した。 残渣に水を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 硫酸マグネシウムを濾去 し、 減圧下で溶媒を留去した。 得られた残渣にイソプロピルアルコール 4 0 m l およびイソプロピルエーテル 7 0 m 1を加え、 結晶を濾取し、 3 _ ( 4— （4 一 クロ口フエニル） ピぺラジン一 1 —ィル） 一 1 — ( 4 , 5 , 6 , 7 —テトラヒ ド 口一 2—メチルベンゾ 〔b〕 チオフェンー 3—ィル） プロパン一 1—オール 1 2 g (褐色結晶） を得た。 融点 1 1 0 V
実施例 3
Figure imgf000025_0002
ヨウ化ナトリウム 3 0 gのァセトニトリル溶液 3 0 0 m lに室温で撹拌しなが らクロロ トリメチルシラン 2 6 m 1を加えた。 この反応液に実施例 2の化合物 3 - (4 - (4—クロ口フエニル） ピぺラジン一 1—ィル） 一 1— (4, 5， 6， 7—テトラヒ ドロ一 2—メチルべンゾ 〔 b〕 チォフェン一 3—ィル） プロパン一 1一オール 1 2 gを加え、 2. 5時間加熱還流した。 反応液を氷水中に注ぎ、 撹 拌しながら亜硫酸ナトリウムおよび炭酸力リウムを加えた。 ァセトニトリル層を 分離後、 水層をクロ口ホルムで抽出し、 ァセトニトリル層に併せ、 硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 硫酸マグネシウムを濾去し、 減圧下で溶媒を留去した。 残渣を シリ力ゲルカラムク口マトグラフィ一 6 0 gに付し、 クロロホルム ： メタノール = 3 0 : 1流出分から粗結晶 1 1 gを得た。 これをァセトン 1 5 0 m 1に溶解さ せ、 塩酸のイソプロピルアルコール溶液 （3 5 %W/W) 6 gを加えた。 生成し た結晶を濾取し、 エタノールと水の混合溶媒で再結晶して、 1— (4ークロロフ ェニル） 一 4 _ (3— (4， 5， 6， 7—テトラヒ ドロ一 2—メチルベンゾ 〔b〕 チオフヱンー 3—ィル） プロピル） ピペラジン 2塩酸塩 9 gを得た。 融点 2 1 5 °C (分解）
実施例 4
Figure imgf000026_0001
実施例 1 と同様の方法で、 N_ (4—クロロフヱニル） ピぺラジン塩酸塩に代 えて N— （4一フルオロフェニル） ピぺラジンを用いることにより、 3— (4 - (4—フルオロフェニル） ピぺラジン一 1 —ィル） 一 1 一 （4， 5， 6， 7—テ トラヒ ドロ一 2—メチルべンゾ 〔 b〕 チォフェン一 3—ィル） プロパン一 1ーォ ンを得た。
Ή-NMR (C D C 1 3 ) (5 ： 6. 8 1 - 7. 0 2 (4 H, m) , 3. 1 0 (4 H， t， J = 4. 7 3 H z) , 2. 9 6 ( 2 H, t， J = 6. 0 2 H z)
2. 8 6 ( 2 H, t， J = 6. 0 2 H z ) , 2. 5 2 - 2. 7 8 ( 8 H, m)
2. 5 5 ( 3 H, s) ， 1. 7 0— 1. 8 8 ( 4 H, m)
実施例 5
Figure imgf000027_0001
実施例 2と同様の方法で、 実施例 1の化合物に代えて実施例 4の化合物 3— ( 4 - (4—フルオロフェニル） ピぺラジン一 1 —ィル） 一 1— (4， 5， 6， 7 —テトラヒ ドロ一 2—メチルべンゾ 〔 b〕 チォフェン一 3—ィル） プロパン一 1 —オンを用いることにより、 3— (4— （4—フルオロフェニル） ピぺラジン一 1一ィル） 一 1 — (4， 5， 6， 7—テトラヒ ドロー 2—メチルべンゾ 〔 b〕 チ ォフェン— 3—ィル） プロパン一 1 —オールを得た。 融点 1 2 8 °C
実施例 6
Figure imgf000027_0002
実施例 3と同様の方法で、 実施例 2の化合物に代えて実施例 5の化合物 3— ( 4— (4—フルオロフェニル） ピぺラジン一 1—ィル） 一 1— (4， 5 , 6， 7 ーテトラヒ ドロー 2—メチルベンゾ 〔b〕 チォフェン一 3—ィル） プロパン一 1 —オールを用いることにより、 1 — (4—フルオロフェニル） 一 4— (3 - (4, 5， 6， 7—テトラヒ ドロー 2—メチルベンゾ 〔b〕 チォフェン一 3—ィル） プ 口ピル） ピペラジン 2塩酸塩を得た。 融点 2 0 5 °C
実施例 7
Figure imgf000028_0001
実施例 1 と同様の方法で、 N— （4—クロロフヱニル） ピぺラジン塩酸塩に代 えて N— (3—トリフルォロメチルフヱニル） ピぺラジンを用いることにより、 1 - ( 4 , 5， 6， 7—テトラヒ ドロ一 2—メチルべンゾ 〔 b〕 チオフヱン一 3 一ィル） 一 3— (4— （ 3— トリフルォロメチルフエニル） ピぺラジン一 1—ィ ル） プロパン— 1 —オンを得た。
Ή-NMR (CDC 1 ) δ ： 7. 3 3 ( 1 Η, d d, J = 7. 3 0, 7. 3 5 H z ) , 7. 0 0 - 7. 1 3 ( 3 H, m) , 3. 2 2 ( 4 H, t , J = 5. 0 1 H z ) , 2. 9 6 ( 2 H, t, J = 6. 0 1 H z) , 2. 8 4 ( 2 H, t， J = 6. 0 1 H z) ， 2. 5 1 - 2. 7 3 ( 8 H, m) , 2. 5 5 ( 3 H, s) ， 1. 7 0 - 1. 8 9 ( 4 H， m)
実施例 8
Figure imgf000028_0002
実施例 2と同様の方法で、 実施例 1の化合物に代えて実施例 7の化合物 1一 （ 4， 5， 6， 7—テトラヒ ドロー 2—メチルベンゾ 〔b〕 チォフェン一 3—ィル） 一 3— (4— （ 3— トリフルォロメチルフエニル） ピぺラジン一 1—ィル） プロ パン一 1 —オンを用いることにより、 1 — (4， 5， 6， 7—テトラヒ ドロ一 2 ―メチルべンゾ 〔b〕 チオフヱン一 3—ィル） 一 3— ( 4 - (3— トリフルォ口 メチルフエニル） ピぺラジン一 1—ィル） プロパン一 1 —オールを得た。
Ή-NMR (C F3 COOD) 6 : 1. 7 8 - 8. 0 3 (4 H， m) ， 6. 9 2— 7. 0 8 ( 1 H, m) , 4. 2 1 - 4. 6 1 ( 1 0 H, m) , 4. 0 0— 4. 1 4 ( 2 H, m) ， 2. 6 7 - 2. 7 5 ( 2 H, m) , 2. 5 8 - 2. 6 5
( 2 H, m) ， 2. 4 5 ( 3 H， s) , 1. 8 2 - 1. 9 2 ( 4 H, m) 実施例 9
Figure imgf000029_0001
実施例 3と同様の方法で、 実施例 2の化合物に代えて実施例 8の化合物 1一 （ 4， 5， 6， 7—テトラヒ ドロ一 2—メチルベンゾ 〔b〕 チォフェン一 3—ィル） - 3 - (4一 （ 3— トリフルォロメチルフヱニル） ピぺラジン一 1 一ィル） プロ パン一 1 —オールを用いることにより、 4— (3— (4， 5， 6， 7—テトラヒ ドロ一 2—メチルベンゾ 〔b〕 チォフェン一 3—ィル） プロピル） 一 1一 （3— トリフルォロメチルフヱニル） ピぺラジン 2塩酸塩を得た。 融点 2 3 6 °C 実施例 1 o
Figure imgf000030_0001
実施例 1 と同様の方法で、 N— (4—クロロフヱニル） ピぺラジン塩酸塩に代 えて N— （4—メチルフヱニル） ピぺラジンを用いることにより、 1 _ (4， 5， 6， 7—テトラヒ ドロ一 2—メチルべンゾ 〔 b〕 チォフェン一 3—ィル） 一 3— (4— (4—メチルフエニル） ピぺラジン一 1 —ィル） プロパン一 1 —オンを得 た。
Ή-NMR (CDC 1 a ) 5 : 7. 0 6 ( 2 H, d， J = 8. 5 7 H z) , 6. 8 2 (2 H, d， J = 8. 5 7 H z) , 3. 1 2 (4 H, t， J = 5. 3 2 H z) , 2. 9 5 (2 H， t， J = 6. 0 0 H z) , 2. 8 2 (2 H, t， J = 6. 0 0 H z ) , 2. 5 2 - 2. 7 4 ( 8 H, m) ， 2. 5 4 ( 3 H, s) ， 2. 2 6 ( 3 H, s ) ， 1. 6 8— 1. 8 8 ( 4 H, m)
実施例 1 1
Figure imgf000030_0002
実施例 2と同様の方法で、 実施例 1の化合物に代えて実施例 1 0の化合物 1 一 (4, 5， 6， 7—テトラヒ ドロ一 2—メチルベンゾ 〔b〕 チォフェン一 3—ィ ル 一 3— （4一 （4—メチルフヱニル） ピぺラジン一 1一ィル） プロノ、。ン一 1 一オンを用いることにより、 1 — (4， 5， 6， 7—テトラヒ ドロ一 2—メチル ベンゾ 〔b〕 チォフェン一 3—ィル） 一 3— (4— (4—メチルフヱニル） ピぺ ラジン— 1—ィル） プロパン一 1 —オール 2塩酸塩を得た。 融点 2 2 4 °C 実施例 1 2
Figure imgf000031_0001
実施例 3と同様の方法で、 実施例 2の化合物に代えて実施例 1 1の化合物 1一 (4， 5， 6， 7—テトラヒ ドロー 2—メチルベンゾ 〔b〕 チォフェン一 3—ィ ル） 一 3— （4一 （4—メチルフエニル） ピぺラジン一 1—ィル） プロパン一 1 —オール 2塩酸塩を用いることにより、 4— (3— (4， 5, 6， 7—テトラヒ ドロ一 2—メチルベンゾ 〔b〕 チオフヱン一 3—ィル） プロピル） 一 1— (4— メチルフヱニル） ピぺラジン 2塩酸塩を得た。 融点 2 2 1 °C
実施例 1 3
Figure imgf000031_0002
実施例 1と同様の方法で、 N— （4ークロロフヱニル） ピぺラジン塩酸塩に代 えて N— ( 1 —ナフチル） ピぺラジンを用いることにより、 1 一 （4， 5， 6， 7—テトラヒ ドロ一 2—メチルベンゾ 〔 b〕 チォフェン一 3—ィル） 一 3— ( 4 ― ( 1—ナフチル） ピぺラジン一 1 —ィル） プロパン一 1一オンを得る。 実施例 1 4
Figure imgf000032_0001
実施例 2と同様の方法で、 実施例 1の化合物に代えて実施例 1 3の化合物 1一 (4， 5， 6， 7—テトラヒ ドロ一 2—メチルベンゾ 〔b〕 チォフェン一 3—ィ ル） 一 3 _ (4— ( 1—ナフチル） ピぺラジン一 1—ィル） プロパン一 1 —オン を用いることにより、 1 一 （4， 5， 6， 7—テトラヒ ドロ一 2—メチルベンゾ 〔b〕 チォフェン一 3—ィル） 一 3— (4 - ( 1一ナフチル） ピぺラジン一 1一 ィル） プロパン— 1一オールを得る。
実施例 1 5
Figure imgf000032_0002
実施例 3と同様の方法で、 実施例 2の化合物に代えて実施例 1 4の化合物 1 - (4， 5， 6， 7—テトラヒ ドロ一 2—メチルベンゾ 〔b〕 チォフェン一 3—ィ ル） 一 3— ( 4 - ( 1 一ナフチル） ピぺラジン一 1 —ィル） プロパン一 1一才一 ルを用いることにより、 4— (3— (4， 5， 6, 7—テトラヒ ドロー 2—メチ ルベンゾ 〔b〕 チオフヱン一 3—ィル） プロピル） 一 1 — ( 1 一ナフチル） ピぺ ラジンを得る。 実施例 1 6
Figure imgf000033_0001
実施例 1 と同様の方法で、 N— （4ークロロフヱニル） ピぺラジン塩酸塩に代 えて N— （3—ピリジル） ピぺラジンを用いることにより、 1 ー （4， 5， 6， 7—テトラヒ ドロ一 2—メチルべンゾ 〔 b〕 チオフヱン一 3—ィル） 一 3— (4 一 （3—ピリジル） ピぺラジン一 1一ィル） プロパン一 1 —オンを得る。
実施例 1 7
Figure imgf000033_0002
実施例 2と同様の方法で、 実施例 1の化合物に代えて実施例 1 6の化合物 1一 (4， 5， 6， 7—テトラヒ ドロー 2—メチルベンゾ 〔b〕 チォフェン一 3—ィ ル） _ 3— (4 - (3—ピリジル） ピぺラジン一 1—ィル） プロパン一 1—オン を用いることにより、 1 — (4， 5， 6， 7—テトラヒ ドロー 2—メチルベンゾ 〔b〕 チォフェン一 3—ィル） 一 3— (4— （3—ピリジル） ピぺラジン一 1— ィル） プロパン— 1一オールを得る。 実施例 1 8
Figure imgf000034_0001
実施例 3と同様の方法で、 実施例 2の化合物に代えて実施例 1 7の化合物 1 一 ( 4， 5， 6， 7 —テトラヒ ドロ一 2 —メチルベンゾ 〔b〕 チォフェン一 3 —ィ ル） 一 3— （4一 （3 —ピリジル） ピペラジン一 1 一ィル） プロパン一 1 ーォ一 ルを用いることにより、 4 _ ( 3— ( 4， 5， 6， 7—テトラヒ ドロー 2—メチ ルペンゾ 〔b〕 チオフヱン一 3 _ィル） プロピル） _ 1一 （3—ピリジル） ピぺ ラジンを得る。
実施例 1 9
Figure imgf000034_0002
実施例 1と同様の方法で、 原料合成例 1の化合物に代えて原料合成例 2の化合 物 3— ( 3 —クロ口プロピオ二ル） 一 2 —ェチル一 4， 5， 6， 7—テトラヒ ド 口べンゾ 〔b〕 チオフヱンを用いることにより、 3 — ( 4 - ( 4—クロ口フエ二 ル） ピぺラジン一 1 —ィル） 一 1— ( 2 —ェチル一 4， 5， 6， 7—テトラヒ ド 口べンゾ 〔b〕 チォフェン一 3 _ィル） プロパン一 1 一オンを得る。 実施例 2 0
Figure imgf000035_0001
実施例 2と同様の方法で、 実施例 1の化合物に代えて実施例 1 9の化合物 3— ( 4一 （4—クロロフヱニル） ピペラジン一 1 一ィル） 一 1 — ( 2 —ェチル一 4 , 5， 6 , 7—テ卜ラヒ ドロべンゾ 〔b〕 チォフェン一 3 —ィル） プロパン一 1 一 オンを用いることにより、 3 — （4一 （4 —クロ口フエニル） ピぺラジン一 1一 ィル） 一 1 _ ( 2 —ェチル一 4， 5 , 6， 7 —テトラヒ ドロべンゾ 〔b〕 チォフ ェン一 3—ィル） プロパン一 1—オールを得る。
実施例 2 1
Figure imgf000035_0002
実施例 3と同様の方法で、 実施例 2の化合物に代えて実施例 2 0の化合物 3 - ( 4一 （4—クロ口フエニル） ピぺラジン一 1 —ィル） 一 1 — ( 2—ェチル一 4， 5， 6， 7 —テ卜ラヒ ドロべンゾ 〔b〕 チオフヱン一 3—ィル） プロパン一 1 — オールを用いることにより、 1 — (4—クロ口フエニル） 一 4一 （3 — ( 2—ェ チル一 4， 5， 6， 7—テトラヒ ドロべンゾ 〔b〕 チォフェン一 3—ィル） プロ ピル） ピぺラジンを得る。 実施例 2 2
Figure imgf000036_0001
実施例 1と同様の方法で、 原料合成例 1の化合物に代えて原料合成例 3の化合 物 2 _ブチル一 3— ( 3—クロ口プロピオ二ル） 一 4， 5， 6， 7—テトラヒ ド 口べンゾ 〔b〕 チォフェンを用いることにより、 1— (2—ブチル一 4， 5， 6， 7—テトラヒ ド口べンゾ 〔b〕 チォフェン一 3—ィル） 一 3— (4— (4—クロ ロフヱニル） ピぺラジン一 1—ィル） プロパン一 1 _オンを得る。
実施例 2 3
Figure imgf000036_0002
実施例 2と同様の方法で、 実施例 1の化合物に代えて実施例 2 2の化合物 1一 (2—ブチルー 4， 5， 6， 7—テトラヒ ドロべンゾ 〔b〕 チオフヱンー 3—ィ ル） 一 3— (4— （4—クロ口フエニル） ピぺラジン一 1—ィル） プロパン一 1 —オンを用いることにより、 1— (2—ブチルー 4， 5， 6 , 7—テトラヒ ドロ ベンゾ 〔b〕 チォフェン一 3—ィル） 一 3— ( 4 - (4ークロロフヱニル） ピぺ ラジン一 1一ィル） プロパン一 1—オールを得る。 実施例 2 4
Figure imgf000037_0001
実施例 3と同様の方法で、 実施例 2の化合物に代えて実施例 2 3の化合物 1 一 (2 —ブチル一 4， 5， 6， 7 —テトラヒ ドロべンゾ 〔b〕 チォフェン一 3 —ィ ル） 一 3 — ( 4 - (4ークロロフヱニル） ピぺラジン一 1 一ィル） プロパン一 1 —オールを用いることにより、 4 — ( 3 - ( 2—ブチルー 4， 5， 6， 7—テト ラヒ ドロべンゾ 〔b〕 チォフェン一 3 —ィル） プロピル） 一 1 — ( 4 —クロロフ ェニル） ピぺラジンを得る。
実施例 2 5
Figure imgf000037_0002
実施例 1と同様の方法で、 原料合成例 1の化合物に代えて原料合成例 4の化合 物 2—ブロモ一 3 — ( 3 —クロ口プロピオ二ル） 一 4， 5， 6， 7 —テトラヒ ド 口べンゾ 〔b〕 チォフェンを用いることにより、 1 一 （ 2 —ブロモー 4， 5， 6， 7—テトラヒ ドロべンゾ 〔b〕 チォフェン一 3—ィル） 一 3 — （ 4一 （4 一クロ 口フエニル） ピぺラジン一 1 —ィル） プロパン一 1 —オンを得る。 実施例 2 6
Figure imgf000038_0001
実施例 2と同様の方法で、 実施例 1の化合物に代えて実施例 2 5の化合物 1 一 ( 2 —ブロモー 4， 5， 6， 7 —テトラヒ ドロべンゾ 〔b〕 チォフェン一 3 —ィ ル） 一 3 — （4一 （4ークロロフヱニル） ピぺラジン一 1 _ィル） プロパン一 1 —オンを用いることにより、 1 — ( 2 —ブロモ一 4， 5， 6， 7—テトラヒ ドロ ベンゾ 〔b〕 チオフヱンー 3 —ィル） 一 3 — (4— （4—クロ口フエニル） ピぺ ラジン一 1 —ィル） プロパン一 1 —オールを得る。
実施例 2 7
Figure imgf000038_0002
実施例 3と同様の方法で、 実施例 2の化合物に代えて実施例 2 6の化合物 1 一 ( 2 —ブロモ一 4， 5， 6， 7 —テトラヒ ドロべンゾ 〔b〕 チォフェン一 3 —ィ ル） 一 3— ( 4— （4 一クロロフヱニル） ピぺラジン一 1 —ィル） プロパン一 1 一オールを用いることにより、 4一 （3 — ( 2 —ブロモー 4， 5， 6 , 7—テト ラヒ ドロべンゾ 〔 b〕 チォフェン一 3—ィル） プロピル） 一 1一 （4ークロロフ ヱニル） ピぺラジンを得る。 実施例 2 8
Figure imgf000039_0001
実施例 1と同様の方法で、 原料合成例 1の化合物に代えて原料合成例 5の化合 物 3 — ( 3—クロ口プロピオニル） 一 4， 5 , 6， 7—テトラヒ ドロ一 2， 4 - ジメチルベンゾ 〔b〕 チォフェンを用いることにより、 3 — ( 4— ( 4 —クロ口 フエニル） ピぺラジン一 1 一ィル） 一 1 — (4 , 5， 6， 7 —テトラヒ ドロ一 2， 4 —ジメチルベンゾ 〔b〕 チオフヱンー 3—ィル） プロパン一 1 —オンを得る。 実施例 2 9
Figure imgf000039_0002
実施例 2と同様の方法で、 実施例 1の化合物に代えて実施例 2 8の化合物 3— (4一 （4—クロロフヱニル） ピぺラジン一 1 一ィル） 一 1 — (4， 5， 6， 7 —テトラヒ ドロ一 2， 4 —ジメチルベンゾ 〔b〕 チォフェン一 3 —ィル） プロパ ン一 1 一オンを用いることにより、 3— （4— ( 4 —クロ口フエニル） ピペラジ ン一 1 —ィル） 一 1 — ( 4， 5， 6， 7 —テトラヒ ドロ一 2， 4—ジメチルベン ゾ 〔b〕 チオフヱン一 3 —ィル） プロパン一 1 —オールを得る。 実施例 3 0
Figure imgf000040_0001
実施例 3と同様の方法で、 実施例 2の化合物に代えて実施例 2 9の化合物 3— (4— (4一クロ口フエニル） ピぺラジン一 1 一ィル） 一 1— (4， 5， 6， 7 ーテトラヒ ドロ一 2， 4—ジメチルべンゾ 〔 b〕 チオフヱン一 3—ィル） プロパ ン一 1 —オールを用いることにより、 1— (4ークロロフヱニル） 一 4— (3— (4， 5， 6， 7—テトラヒ ドロ一 2， 4—ジメチルベンゾ 〔b〕 チォフェン一
3—ィル） プロピル） ピぺラジンを得る。
実施例 3 1
Figure imgf000040_0002
実施例 1と同様の方法で、 原料合成例 1の化合物に代えて原料合成例 6の化合 物 3— (クロロアセチル） 一 4， 5， 6， 7—テトラヒ ドロ一 2—メチルベンゾ 〔b〕 チォフェンを用いることにより、 2— （4一 （4—クロ口フエニル） ピぺ ラジン一 1ーィル） _ 1ー （4， 5， 6， 7—テトラヒ ドロー 2—メチルベンゾ 〔b〕 チォフェン一 3—ィル） ェタン一 1 —オンを得た。
Ή-NMR (CD C 1 a ) <5 ： 7. 1 8 (2 H, d， J = 9. 2 4 H z) , 6. 8 2 ( 2 H, d， J = 9. 2 4 H z) , 3. 6 1 ( 2 H, s) ， 3. 1 8— 3. 2 7 ( 4 H, m) ， 2. 6 5— 2. 8 0 ( 8 H, m) ， 2. 5 6 ( 3 H, s ) , 1. 7 0 - 1. 8 8 ( 4 H, m)
実施例 3 2
Figure imgf000041_0001
実施例 2と同様の方法で、 実施例 1の化合物に代えて実施例 3 1の化合物 2 - (4— (4—クロロフヱニル） ピぺラジン一 1一ィル） 一 1— (4， 5， 6, 7 —テトラヒ ドロー 2—メチルべンゾ 〔b〕 チオフヱン一 3—ィル） ェタン一 1 _ オンを用いることにより、 2— （4一 （4—クロ口フエニル） ピぺラジン一 1— ィル） 一 1— (4， 5， 6, 7—テトラヒ ドロー 2—メチルベンゾ 〔b〕 チォフ ェン一 3—ィル） エタノールを得た。
Ή-NMR (C D C 1 a ) (5 ： 7. 2 1 (2 H, d， J = 9. 2 4 H z ) , 6. 8 3 ( 2 H, d， J = 9. 2 4 H z ) , 4. 9 1 ( 1 H， d d， J = 3. 3 0， 1 0. 5 6 H z ) , 3. 1 8 - 3. 2 8 ( 4 H, m) , 2. 5 2 - 2. 9 1 ( 1 0 H, m) ， 2. 4 3 (3 H, s) ， 1. 7 2— 1. 9 0 ( 4 H， m) 実施例 3 3
Figure imgf000041_0002
実施例 3と同様の方法で、 実施例 2の化合物に代えて実施例 3 2の化合物 2 - (4— (4—クロ口フエニル） ピぺラジン一 1 —ィル） 一 1一 （4， 5， 6， 7 ーテトラヒ ドロ一 2—メチルベンゾ 〔b〕 チォフエンー 3—ィル） ェタノールを 用いることにより、 1一 （4—クロ口フエニル） 一 4— (2 - (4， 5， 6， 7 ーテトラヒ ドロー 2—メチルベンゾ 〔b〕 チオフェン一 3—ィル） ェチル） ピぺ ラジンし 5塩酸塩 0. 1水和物を得た。 融点 2 3 6 °C
実施例 3 4
Figure imgf000042_0001
実施例 1と同様の方法で、 原料合成例 1の化合物に代えて原料合成例 7の化合 物 3— (4—クロロブチリル） 一 4, 5， 6， 7—テトラヒ ドロ一 2—メチルべ ンゾ 〔b〕 チオフヱンを用いることにより、 4 _ (4— (4—クロロフヱニル） ピぺラジン一 1—ィル） 一 1 一 （4， 5， 6， 7—テトラヒ ドロー 2—メチルベ ンゾ 〔b〕 チオフヱン一 3—ィル） ブタン一 1—オンを得た。
Ή-NMR (C D C 1 ) 5 : 7. 1 8 ( 2 H, d， J = 9. 2 3 H z) , 6. 8 2 ( 2 H, d， J = 9. 2 3 H z ) , 3. 7 0 ( 2 H, t， J = 1 5. 1 8 H z) ， 3. 1 2 - 3. 2 5 ( 4 H, m) ， 2. 5 8 - 2. 9 2 ( 1 0 H， m ) , 2. 5 4 (3 H， s) ， 1. 7 2 - 1. 8 9 ( 4 H， m) 実施例 3 5
Figure imgf000043_0001
実施例 2と同様の方法で、 実施例 1の化合物に代えて実施例 3 4の化合物 4 - ( 4 - (4—クロ口フエニル） ピペラジン一 1 —ィル） 一 1— (4， 5， 6， 7 —テトラヒ ドロ一 2—メチルベンゾ 〔b〕 チオフェン _ 3—ィル） ブタン一 1― オンを用いることにより、 4— (4一 （4—クロ口フエニル） ピぺラジン一 1 _ ィル） ー 1— (4， 5， 6， 7—テトラヒ ドロ一 2—メチルべンゾ 〔 b〕 チオフ ヱンー 3—ィル） ブタン一 1—オールを得た。
Ή-NMR (C D C 1 ) (5 : 7. 1 8 ( 2 H, d， J = 9. 2 4 H z) , 6. 8 2 ( 2 H, d， J = 9. 2 4 H z ) , 4. 6 8— 4. 8 3 ( 1 H, m) ， 3. 1 3 - 3. 2 3 (4 H， m) ， 2. 4 8— 2. 8 1 ( 1 0 H, m) , 2. 3 7 ( 3 H， s ) ， 1. 6 8— 1. 8 9 ( 6 H， m)
実施例 3 6
Figure imgf000043_0002
実施例 3と同様の方法で、 実施例 2の化合物に代えて実施例 3 5の化合物 4 - (4— (4一クロ口フエニル） ピぺラジン一 1 —ィル） _ 1— (4， 5 , 6， 7 ーテトラヒ ドロ一 2—メチルべンゾ 〔 b〕 チォフェン一 3—ィル） ブタン一 1一 オールを用いることにより、 1一 （4 一クロ口フエニル） 一 4一 （4一 （4， 5， 6， 7 —テトラヒ ドロー 2—メチルべンゾ 〔 b〕 チオフヱン一 3 —ィル） ブチル） ピぺラジン 2塩酸塩を得た。 融点 1 9 8 °C
実施例 3 7
Figure imgf000044_0001
実施例 1と同様の方法で、 原料合成例 1の化合物に代えて原料合成例 8の化合 物 3— ( 3—クロロブチリル） 一 4， 5， 6, 7 —テトラヒ ドロー 2 —メチルベ ンゾ 〔b〕 チオフヱンを用いることにより、 3— (4— (4—クロロフヱニル） ピぺラジン一 1 —ィル） 一 1一 （ 4， 5 , 6, 7 —テトラヒ ドロ一 2 —メチルベ ンゾ 〔b〕 チオフヱン一 3 —ィル） ブタン一 1 —オンを得る。
実施例 3 8
Figure imgf000044_0002
実施例 2と同様の方法で、 実施例 1の化合物に代えて実施例 3 7の化合物 3— ( 4 — (4—クロ口フエニル） ピぺラジン一 1 —ィル） 一 1 — ( 4 , 5， 6， 7 —テトラヒ ドロ _ 2—メチルベンゾ 〔b〕 チォフエンー 3 —ィル） ブ夕ン一 1 ― オンを用いることにより、 3— ( 4 — ( 4 —クロ口フエニル） ピぺラジン一 1 — ィル） 一 1 — ( 4， 5， 6， 7 —テトラヒ ドロ一 2 —メチルべンゾ 〔 b〕 チオフ オールを得る,
Figure imgf000045_0001
実施例 3と同様の方法で、 実施例 2の化合物に代えて実施例 3 8の化合物 3 - (4一 （4—クロ口フエニル） ピぺラジン一 1 —ィル） 一 1— (4， 5， 6 , 7 ーテトラヒ ドロー 2—メチルベンゾ 〔b〕 チォフエンー 3—ィル） ブタン一 1― オールを用いることにより、 1一 （4—クロ口フエニル） 一 4一 （ 1 —メチル一 3 - (4, 5， 6, 7—テトラヒ ドロ一 2—メチルベンゾ 〔b〕 チォフェン一 3 一ィル） プロピル） ピぺラジンを得る。
実施例 4 0
Figure imgf000045_0002
実施例 3の化合物 1 _ (4ークロロフヱニル） 一 4一 （3— （4， 5， 6， 7 ーテトラヒ ドロ一 2—メチルべンゾ 〔 b〕 チォフェン一 3 _ィル） プロピル） ピ ペラジン 2塩酸塩 1 gをメ夕ノールと水酸化ナトリウム水溶液の混合溶液 （ 1 ： 1 ) に溶解し、 ラネーニッケル 0. 2 gを加え、 4 0°Cに加温して常圧で接触還 元を行った。 5時間撹拌後、 セライ ト濾過で触媒を取り除き、 濾液を濃縮した。 残渣に水を加えクロ口ホルムで抽出し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下で溶 媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 1 — (4一 クロ口フエ二ル） 一 4 — (3 — （4 , 5， 6， 7—テトラヒ ド口べンゾ 〔b〕 チ オフヱン一 3—ィル） プロピル） ピぺラジンを得る。
実施例 4 1
Figure imgf000046_0001
実施例 4 0と同様の方法で、 実施例 3の化合物に代えて実施例 6の化合物 1 一 (4—フルオロフェニル） 一 4一 （3 — （4， 5， 6， 7—テトラヒ ドロ一 2— メチルベンゾ 〔b〕 チオフヱン一 3 —ィル） プロピル） ピぺラジン 2塩酸塩を用 いることにより、 1 — (4一フルオロフェニル） ー 4一 （3— (4 , 5 , 6， 7 —テトラヒ ドロべンゾ 〔b〕 チォフェン一 3 —ィル） プロピル） ピぺラジンを得 実施例 4 2
Figure imgf000046_0002
実施例 1と同様の方法で、 N— ( 4—クロロフヱニル） ピぺラジン塩酸塩に代 えて 4一 （ 4 一クロ口フエ二ル） 一 1， 2， 3, 6—テトラヒ ドロピリジンを用 いることにより、 3 — (4 - ( 4 —クロ口フエニル） ー 1， 2， 3， 6—テトラ ヒ ドロピリジン一 1 —ィル） 一 1 — ( 4， 5， 6， 7 —テトラヒ ドロ一 2 —メチ ルベンゾ 〔b〕 チオフヱンー 3 —ィル） プロパン一 1 一オンを得る。 実施例 4 3
Figure imgf000047_0001
実施例 2と同様の方法で、 実施例 1の化合物に代えて実施例 4 2の化合物 3 — (4— ( 4—クロ口フエ二ル） 一 1， 2， 3 , 6 —テトラヒ ドロピリジン一 1 — ィル） 一 1一 （4， 5， 6 , 7—テトラヒ ドロー 2—メチルベンゾ 〔b〕 チオフ ヱン一 3 —ィル） プロパン一 1 _オンを用いることにより、 3 — （4一 （4—ク ロロフエ二ル） 一 1， 2， 3， 6 —テトラヒ ドロピリジン _ 1 一ィル） 一 1 — ( 4， 5， 6 , 7—テトラヒ ドロー 2 —メチルベンゾ 〔b〕 チォフェン一 3 —ィル） プロパン一 1—オールを得る。
実施例 4 4
Figure imgf000047_0002
実施例 3と同様の方法で、 実施例 2の化合物に代えて実施例 4 3の化合物 3 — (4一 （4—クロ口フエニル） 一 1， 2， 3， 6 —テトラヒ ドロピリジン一 1 — ィル） ー 1 _ (4， 5， 6， 7—テトラヒ ドロー 2 —メチルベンゾ 〔b〕 チォフ ェンー 3—ィル） プロパン一 1 —オールを用いることにより、 4 — ( 4 —クロ口 フエニル） 一 1 — ( 3 — ( 4， 5， 6， 7—テトラヒ ドロ一 2 —メチルベンゾ 〔b〕 チォフェン一 3 —ィル） プロピル） 一 1 , 2， 3， 6 —テトラヒ ドロピリ ジンを得る。
実施例 4 5
Figure imgf000048_0001
実施例 1と同様の方法で、 原料合成例 1の化合物に代えて原料合成例 9の化合 物 3— （ 3 _クロ口プロピオニル） 一 5， 6—ジヒ ドロー 2—メチル一 4 H—シ クロペンタ 〔b〕 チォフェンを用いることにより、 3— (4— (4—クロロフヱ ニル） ピぺラジン一 1—ィル） 一 1 — (5， 6—ジヒ ドロ一 2—メチルー 4 H— シクロペンタ 〔b〕 チオフヱン一 3—ィル） プロパン一 1—オンを得る。
実施例 4 6
Figure imgf000048_0002
実施例 2と同様の方法で、 実施例 1の化合物に代えて実施例 4 5の化合物 3— (4一 （4—クロ口フエニル） ピぺラジン一 1—ィル） 一 1— (5， 6—ジヒ ド 口一 2—メチル一 4 H—シクロペン夕 〔b〕 チォフェン一 3—ィル） プロパン一 1 一オンを用いることにより、 3— ( 4 - (4一クロ口フエニル） ピぺラジン一 1 —ィル） 一 1— (5， 6—ジヒ ドロー 2—メチル一 4 H—シクロペン夕 〔b〕 チオフヱン一 3—ィル） プロパン一 1一オールを得る。
Figure imgf000049_0001
実施例 3と同様の方法で、 実施例 2の化合物に代えて実施例 4 6の化合物 3 — (4— (4一クロ口フエニル） ピぺラジン一 1 一ィル） 一 1 — ( 5， 6—ジヒ ド 口一 2 —メチル一 4 H—シクロペン夕 〔b〕 チォフェン一 3—ィル） プロパン一 1 —オールを用いることにより、 1 一 （ 4ークロロフヱニル） 一 4— ( 3 — （ 5， 6—ジヒ ドロ一 2 —メチル一 4 H—シクロペンタ 〔b〕 チォフェン一 3—ィル） プロピル） ピぺラジンを得る。
実施例 4 8
Figure imgf000049_0002
実施例 1と同様の方法で、 原料合成例 1の化合物に代えて原料合成例 1 0の化 合物 3 — （ 3 —クロ口プロピオ二ル） 一 5， 6， 7， 8 —テ トラヒ ドロ一 2 —メ チルー 4 H—シクロヘプ夕 〔b〕 チォフェンを用いることにより、 3— ( 4 — ( 4—クロ口フエニル） ピぺラジン一 1 一ィル） 一 1 — ( 5， 6， 7 , 8 —テ トラ ヒ ドロ一 2—メチル一 4 H—シクロへプタ 〔b〕 チオフヱン一 3 —ィル） プロパ ンー 1 —オンを得る。
実施例 4 9
4 7
Figure imgf000050_0001
実施例 2と同様の方法で、 実施例 1の化合物に代えて実施例 4 8の化合物 3— (4— (4—クロ口フエニル） ピぺラジン一 1 —ィル） 一 1— ( 5， 6， 7， 8 —テトラヒ ドロー 2—メチル一 4 H—シクロへプタ 〔b〕 チォフェン一 3—ィル） プロパン一 1一オンを用いることにより、 3— ( 4 - (4一クロ口フエニル） ピ ペラジン一 1—ィル） _ 1一 （ 5， 6, 7， 8—テトラヒ ドロー 2—メチルー 4 H—シクロへプタ 〔b〕 チオフヱン一 3—ィル） プロパン一 1一オールを得る。 実施例 5 0
Figure imgf000050_0002
実施例 3と同様の方法で、 実施例 2の化合物に代えて実施例 4 9の化合物 3— (4— (4—クロ口フエニル） ピぺラジン一 1—ィル） 一 1— (5， 6， 7， 8
—テトラヒ ドロ一 2—メチルー 4 H—シクロヘプ夕 〔b〕 チォフェン一 3—ィル） プロパン一 1 —オールを用いることにより、 1— (4一クロ口フエニル） 一 4— (3— (5， 6， 7， 8—テトラヒ ドロ一 2—メチル一 4 H—シクロヘプ夕 〔b〕 チォフェン一 3—ィル） プロピル） ピぺラジンを得る。
製剤処方例 1 本発明化合物 0. 5部、 乳糖 2 5部、 結晶セルロース 3 5部およびコーンスタ —チ 3部とをよく混和したのち、 コーンスターチ 2部で製した結合剤とよく練合 した。 この練合物を 1 6メッシュで篩過し、 オーブン中 5 0 °Cで乾燥後、 2 4メ ッシュで篩過する。 ここに得た練合粉体とコーンスターチ 8部、 結晶セルロース 1 1部およびタルク 9部とをよく混合したのち、 圧搾打錠して 1錠当たり有効成 分 0. 5 mg含有の錠剤を得る。
製剤処方例 2
本発明化合物 1. 0 mgと塩化ナトリウム 9. 0 mgを注射用水にて溶解し、 濾過して発熱物質を除去し、 濾液を無菌下にアンプルに移し、 殺菌後、 溶融密封 することにより有効成分 1. Omg含有注射剤を得る。
一般式 （1 ) の化合物の優れた薬理活性は以下に示す一連の試験によって証明 される。
実験例 1 : D4 受容体に対する親和性； 3H—スピペロン結合
D4 受容体発現細胞膜標本と 3H—スピペロンを被験化合物存在下で 2 7°C、 2時間ィンキュペートした。 反応終了後、 ただちにヮッ トマン GFZBフィルタ 一 （商品名） で吸引濾過し、 フィルタ一上の放射能活性は液体シンチレ一シヨン カウンターで測定した。 非特異的結合量は 1 0 /Mハロペリ ドール存在下で求め た。 試験化合物の 5 0 %抑制濃度 （ I C5。） を非線形回帰より算出し、 阻害定数 (K i値） を求めた。 その結果、 Y— 3 6 0 7 4 (実施例 3の化合物） の i値 は 0. 5 0 nMであった。
実験例 2 ： D2 受容体に対する親和性； 3H—スピペロン結合
粗シナプス膜調製および結合実験はクリーズ （ I . C r e e s e) らの方法 〔 ョ一口ビアン ' ジャーナル 'ォブ ' ファーマコ口ジー第 4 6巻、 3 7 7頁 （ 1 9 7 7) 〕 に準じて行った。 凍結保存したラッ ト線条体から粗シナプス膜を調製し、 膜標本と 3H—スピペロンを被験化合物存在下で 3 7°Cで 2 0分反応させた。 反 応終了後、 ただちにヮッ トマン GF/Bフィルタ一 （商品名） で吸引濾過し、 フ ィルター上の放射能活性は液体シンチレーシヨンカウンタ一で測定した。 非特異 的結合量は 1 0 O ^M (土） ースルピリ ド存在下で求めた。 試験化合物の 5 0 % 抑制濃度 （ I C5。） を非線形回帰より算出し、 阻害定数 （K i値） を求めた。 そ の結果、 Y— 3 6 0 7 4の K i値は 1 7 0 nMであった。
実験例 1、 2の結果、 本発明化合物の D4 受容体に対する K i値は 0. 1〜1 nMを示したが、 D2 受容体に対しては 1 0 O nM以上であった。 従って、 本発 明化合物は D 2 受容体よりも D4 受容体により強い親和性を有することが確認さ れ、 その乖離は 1 0 0倍以上であった。
実験例 3 ： アンタゴニスト作用に関する実験
被験化合物の D4 受容体への作用態度は、 [35S] — GTPァ S結合試験法に よって検討した。 D4 受容体発現細胞膜を、 非特異的結合を除去するためにグァ ノシン二リン酸 1 0 mo 1 Lと反応させた後、 被験化合物と 3 7でで 1 0分 間反応させた。 その後、 受容体作動薬であるキンピロールを 1 0_8から 1 0一4 m 0 1 ZLの濃度で加え、 放射性同位元素35 Sでァ位をラベルされたグアノシン三 リン酸と 3 7 °Cで 3 0分間反応させた。 一連の反応は全て 0. 5 mmo 1 / Lジ チオスレイ ト一ル、 0. 0 1 %ルブロール PX、 1 mmo 1 ZLエチレンジアミ ン四酢酸ニナトリウム、 3 mmo 1 Z L塩化マグネシウムおよび 1 0 0 mmo 1 ZL塩化ナトリウムを含む HE P E S—水酸化ナトリウム緩衝液 （pH 8. 0) 中で行った。 反応終了後、 反応液をセルハーべスタで濾過し、 シンチレーターを 加え、 放射線測定装置 （トップカウン ト、 アマシャム社） にて放射線量を測定し、 受容体作用薬による [35S] — GTPァ Sの結合量の上昇に対する被験化合物の 作用により、 作動薬もしくは拮抗薬かを判別した。 上記実験によって、 Y— 3 6 0 7 4は [35S] — GTP 7 Sの結合量を濃度依存的に抑制したことからアン夕 ゴニストであることがわかった。
実験例 4 ：禁断挙動症状モデルにおけるアルコ一ル依存症に対する評価
1群 5〜8匹のラッ トを用い、 2 0 %エタノール 5 m 1を 8時、 1 3時、 1 8 時、 2 4時の時点で 1日 4回、 7日間にわたりラッ トに経口投与する。 被験化合 物は 4日目の 1 7時、 5日目および 6日目の 7時、 1 7時の計 5回、 経口投与す る。 最後のエタノール投与後の 8〜 1 2時間にわたり、 アルコール中断の挙動結 果の相違について、 各動物を観察する。 禁断現象 （発作の誘発、 飲水量など） の 状態で重篤度を評価し、 コントロール群 （被験化合物非投与群） と比較すること によって、 アルコール依存症に対する被験化合物の効果を評価することができる 実験例 5 ：禁断挙動症状モデルにおけるモルヒネ依存症に対する評価
1群 5〜 8匹のラッ トを用い、 モルヒネ （ 1 0 mg/k g、 皮下） と被験化合 物 （5、 1 0または 2 0 mgZk g、 経口） を 5日間同時投与して、 5日目の投 与後、 1時間後にナロキソン （2. 0 mgZk g、 皮下） を投与して、 モルヒネ 禁断症状を観察する。 身震い、 下痢、 ジヤンビングなどの挙動を 2 0分間観察し、 コン トロール群 （被験化合物非投与群） と比較することによって、 薬物依存に対 する被験化合物の効果を評価することができる。
実験例 6 ：毒性試験
5週齢の SD系雌性ラッ ト 4匹に Y— 3 6 0 7 4 1 0 0 0 mg/k gを経口 投与したところ、 何ら死亡例は観察されなかった。 また、 Y— 3 6 0 7 4をラッ 卜に 1 0日間反復経口投与したところ、 1 0 O mgZk gの投与量で死亡例はみ られず、 一般状態、 体重、 摂餌量、 血液学的検査、 血液生化学的検査、 尿検査、 臓器重量および剖検 （組織検査） では何れも異常は認められなかった。 また、 ィ ヌに 3 O mgZk gを 1 0日間反復投与したときも何ら毒性変化は認めなかった < 実験例 7 ： ラッ 卜におけるバイオアベイラビリティ一の評価
SD系雄性ラッ ト （ 1群 5匹） に 5 mg/k gを静脈内投与及び 3 0 mg/k gを経口投与したのち、 経時的に採血し、 血漿中薬物濃度を高速液体クロマトグ ラフを用いて測定した。 次式によりバイオアベイラビリティ一 （BA) を算出し た結果、 Y— 3 6 0 7 4の BAは 3 0 %以上と、 良好であった。 経口投与時の AUC 静脈内投与時の投与量
X X 1 0 0 (%) 静脈内投与時の AUC 経口投与時の投与量 AUC ：血漿中濃度 - 時間曲線下面積 実験例 8 ： ラッ トにおける脳内移行性の測定
SD系雄性ラッ ト （ 1群 3匹） に 5mgZk gを静脈内投与後 3 0分に断頭し て、 血液および脳を採取し、 血漿中および脳内薬物濃度を高速液体クロマトグラ フを用いて測定した。 その結果、 Y— 3 6 0 7 4の脳内/血漿中薬物濃度比は 2 倍以上であり、 脳への移行性は良好であった。
実験例 7、 8の結果から、 本発明化合物のバイオアベイラビリティ一 （BA) および脳内移行性は良好であり、 抗精神病薬として有用であることが確認された 本発明化合物は D 4 受容体に対して選択的に強い遮断作用を有する D4 受容体 遮断薬であり、 精神分裂病の急性期に特徴的な幻覚、 妄想などを中心とした陽性 症状のみならず、 感情鈍麻や無為、 自閉などの陰性症状に対しても効果を示す有 用な抗精神病薬である。 また D2 受容体遮断作用を有する従来の抗精神病薬を投 与した場合に見られる、 錐体外路症状や内分泌異常といった副作用が軽減された 安全性の高い抗精神病薬として期待される。 また、 本発明化合物の他の受容体 （ D. ， 5 - HT1A, 5 -HT2 ， M, /M2 ， a , ) に対する K i値は、 D4 受 容体に対する K i値に対して 1 0 0倍以上の乖離を示し、 他の中枢作用による影 響が少ない抗精神病薬になり得る。 本発明化合物は精神分裂病の治療薬として用 いることができる。 また、 本発明化合物はすぐれた経口吸収性、 バイオアベイラ ピリティー、 脳内移行性を有する。 さらに、 本発明化合物はアルコール依存症の 患者や薬物乱用者の治療薬になり得る。 本出願は日本で出願された平成 9年特許願第 8 1 6 1号を基礎としており、 そ の内容は本明細書に全て包含されるものである。

Claims

請求の範囲
1. 一般式 （ 1 )
Figure imgf000055_0001
〔式中、 Aはメチレン、 一 C (=0) 一または一 CH (OR1)- (式中、 R1 は 水素またはアルキルを示す。 ） を示し、
Dは存在しないか、 または炭素数 1〜 8個を有する直鎖または分枝鎖状アルキ レン鎖を示し、
nは 0または 1〜 3の整数を示し、
R2 は水素またはアルキルを示し、
R3 は水素、 ハロゲン、 アルキル、 ァシル、 ァミノまたはニトロを示し、 R は水素またはアルキルを示し、
Q— Tで表される結合は C H, CH2 -N, (CH2)2 — N， CH2— C(R5) (式中、 R5 は水素、 ヒ ドロキシ、 アルキルまたはアルコキシを示す。 ） または CH二 Cを示し、
Eは置換基を有してもよいァリールまたは置換基を有してもよい芳香族複素環 基を示す。 〕
により表されるチォフェン化合物、 その光学異性体、 その医薬上許容しうる塩ま たはそれらの水和物。
2. 一般式 （ 1 ) において、 R4 が水素である請求の範囲 1記載のチオフヱン 化合物、 その光学異性体、 その医薬上許容しうる塩またはそれらの水和物。
3. —般式 （ 1 ) において、 Aはメチレン、 一 C (-0) —または
一 CH (0H) —を示し、 Dは炭素数 1〜 5個を有する直鎖または分枝鎖状アルキレン鎖を示し、 nは 1を示し、
R2 は水素を示し、
R3 は水素またはアルキルを示し、
R4 は水素を示し、
Q— Tで表される結合は CH2 — Nまたは CH = Cを示し、
Eは置換基を有してもよいァリールまたは置換基を有してもよい芳香族複素環 基であることを特徴とする請求の範囲 1記載のチォフエン化合物、 その光学異性 体、 その医薬上許容しうる塩またはそれらの水和物。
4. 3 - ( 4 - (4一クロ口フエニル） ピぺラジン一 1一ィル） 一 1一 （4， 5, 6， 7—テトラヒ ドロ一 2—メチルベンゾ 〔b〕 チォフェン一 3—ィル） プ 口パン一 1—オン、
3 - ( 4 - (4—クロ口フエニル） ピぺラジン一 1—ィル） 一 1一 （4, 5， 6， 7—テトラヒ ドロー 2—メチルベンゾ 〔b〕 チォフェン一 3—ィル） プロパ ンー 1—オール、
1— (4—クロ口フエニル） 一 4— (3— (4， 5， 6， 7—テトラヒ ドロ一 2—メチルベンゾ 〔b〕 チォフェン一 3—ィル） プロピル） ピぺラジン、
1 一 （4—フルオロフェニル） 一 4一 （3— （4， 5， 6， 7—テトラヒ ドロ — 2—メチルベンゾ 〔b〕 チォフェン一 3—ィル） プロピル） ピぺラジン、
4— (3— (4， 5, 6 , 7—テトラヒ ドロー 2—メチルべンゾ 〔 b〕 チオフ ェンー 3—ィル） プロピル） 一 1 一 （3— トリフルォロメチルフヱニル） ピペラ ジン、
4— (3— （4， 5 , 6, 7—テトラヒ ドロー 2—メチルべンゾ 〔 b〕 チオフ ェンー 3—ィル） プロピル） 一 1 — (4一メチルフエニル） ピぺラジン、
1 — (4—クロ口フエニル） 一 4— ( 3 - (2—ェチル一 4， 5， 6， 7—テ トラヒ ドロべンゾ 〔b〕 チォフエン一 3—ィル） プロピル） ピペラジン、
1 — (4—クロ口フエニル） 一 4一 （3— (4， 5， 6， 7—テトラヒ ドロべ ンゾ 〔b〕 チオフヱン _ 3 —ィル） プロピル） ピぺラジン、 および
4一 （4一クロ口フエニル） 一 1 — ( 3 — ( 4， 5， 6， 7—テトラヒ ドロ一 2 —メチルベンゾ 〔b〕 チォフェン一 3 —ィル） プロピル） 一 1 , 2， 3， 6 — テトラヒドロピリジンから選ばれる請求の範囲 1記載のチオフヱン化合物、 その 光学異性体、 その医薬上許容しうる塩またはそれらの水和物。
5. 請求の範囲 1記載のチォフェン化合物、 その光学異性体、 その医薬上許容 しうる塩またはそれらの水和物を含有する医薬。
6. 請求の範囲 1記載のチォフニン化合物、 その光学異性体、 その医薬上許容 しうる塩またはそれらの水和物を含有する D4 受容体遮断薬。
7. 請求の範囲 1記載のチオフユン化合物、 その光学異性体、 その医薬上許容 しうる塩またはそれらの水和物と医薬上許容しうる添加剤を含有する医薬組成物
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001521025A (ja) * 1997-10-27 2001-11-06 ニューロサーチ、アクティーゼルスカブ ニコチン性アセチルコリンレセプターに於けるコリン作動性リガンドとしてのヘテロアリールジアザシクロアルカン
WO2002020491A1 (de) * 2000-09-05 2002-03-14 Merck Patent Gmbh Arylpiperazinderivate und deren verwendung als psychopharmaka

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0285277A (ja) * 1988-06-10 1990-03-26 Bristol Myers Co １―インドリルアルキル―４―（置換ピリジニル）ピペラジン
JPH05262759A (ja) * 1992-01-23 1993-10-12 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd チオフェン化合物
JPH08325257A (ja) * 1995-05-31 1996-12-10 Adir 新規なピペラジン、ピペリジン及び１，２，５，６−テトラヒドロピリジン化合物、これらの製造方法及びこれらを含む医薬組成物

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0285277A (ja) * 1988-06-10 1990-03-26 Bristol Myers Co １―インドリルアルキル―４―（置換ピリジニル）ピペラジン
JPH05262759A (ja) * 1992-01-23 1993-10-12 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd チオフェン化合物
JPH08325257A (ja) * 1995-05-31 1996-12-10 Adir 新規なピペラジン、ピペリジン及び１，２，５，６−テトラヒドロピリジン化合物、これらの製造方法及びこれらを含む医薬組成物

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001521025A (ja) * 1997-10-27 2001-11-06 ニューロサーチ、アクティーゼルスカブ ニコチン性アセチルコリンレセプターに於けるコリン作動性リガンドとしてのヘテロアリールジアザシクロアルカン
WO2002020491A1 (de) * 2000-09-05 2002-03-14 Merck Patent Gmbh Arylpiperazinderivate und deren verwendung als psychopharmaka

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