WO1998031369A1 - Preparations a usage externe a absorption percutanee - Google Patents

Description

明細書 経皮吸収外用剤 技術分野

本発明は、 経皮吸収外用剤に関し、 特に自己免疫疾患等の慢性炎症性疾患 （例 えば、 慢性関節リウマチ） 又は白血病等の癌疾患の治療に全身的な治療効果を有 する経皮吸収外用剤に関する。 背景技術

メ ト トレキサー卜は、 抗悪性腫瘍薬として急性白血病、 慢性骨髄性白血病、 絨 毛疾患等の疾患に錠剤や注射剤の形態で用いられてきた。 そして、 近年、 慢性関 節リゥマチに対しての免疫抑制剤としての投与も試みられている （医薬ジャーナ ル、 Vo l . 2 7、 No. 3、 p 5 4 2— 5 4 7、 1 9 9 1年） 。 また、 特開昭 6 3 - 2 7 4 3 2号公報には、 メ 卜 トレキサ一ト又はその類似物、 皮膚透過試薬 及び担体からなる調製物が、 例えば、 乾癬のような高増殖性上皮疾患の皮膚に局 部的に投与されることにより、 治療効果を生じることが開示されている。 また、 最近では乳癌に対して著効を示すことも明らかになってきている （癌と化学療法、 V o l . 2 1、 No. 1 2、 p l 9 4 9、 1 9 9 4年） 。

しかし、 メ ト トレキサートカ 上記錠剤や注射剤の形態で用いられた場合には、 肝機能障害、 消化器障害、 腎機能障害、 骨髄機能抑制による血液障害 （白血球減 少、 血小板減少、 貧血） 等の重篤な副作用が問題となっている （リウマチ； 3 1

( 5 ) 、 p 5 4 4— 5 5 3、 1 9 9 1年） 。

また、 特開昭 6 3 - 2 7 4 3 2号公報に記載のものは、 哺乳動物の基底の表皮 細胞にメ 卜 トレキサートを透過させ、 表皮細胞中での DNA合成を局部的に阻害 することを目的とし、 局部的に作用して有効性を発揮するものであり、 これは、 メ ト トレキサートを経皮吸収させ、 例えば、 自己免疫疾患等の慢性炎症性疾患

(例えば、 慢性関節リウマチ等） や白血病等の癌疾患の治療に全身的な治療効果 を有するような経皮吸収外用剤に関するものではない。 本発明は、 メ ト トレキサートの上記副作用を軽減することや、 患者のコンブラ ィアンス及びクォリティー ·ォブ · ライフを改善することを目的とし、 例えば、 自己免疫疾患等の慢性炎症性疾患 （例えば、 慢性関節リウマチ等） や、 白血病等 の癌疾患の治療に全身的な治療効果を有するメ ト トレキサ一卜の経皮吸収外用剤 を提供することを目的とする。 発明の要約

本発明は、 基剤中に薬物を含有してなり、 治療対象疾患に対して全身的な治療 効果を有する経皮吸収外用剤であって、 上記薬物は、 メ ト トレキサートである経 皮吸収外用剤である。 図面の簡単な説明

図 1は、 試験例 6における拡散セルを用いたラッ ト皮膚透過性試験を説明する ための模式図である。 1は拡散セルを表す。 2はレセプタ一槽を表す。 3はドナ ー槽を表す。 4は開口部を表す。 5はフランジを表す。 6はフランジを表す。 7 はサンプリ ング口を表す。 8は皮膚片を表す。 9はマグネッ ト攪拌子を表す。

1 0は皮膚片の中央部を表す。 発明の詳細な開示

以下に本発明を詳述する。

本発明の経皮吸収外用剤は、 基剤中に薬物を含有してなる。 本発明の経皮吸収 外用剤においては、 上記薬物はメ ト トレキサ一卜である。

本発明の経皮吸収外用剤は、 メ ト トレキサ一トを従来の錠剤や注射剤等の形態 ではなく、 経皮吸収外用剤の形態として用いるものである。 このため、 血中濃度 の維持による効果の持続を図ることができるため、 薬剤の投与回数が減少するば かりでなく、 投与も簡単であつて患者が長期間の投与にも耐え得るようになり、 その結果、 患者のコンプライアンス及びクォリティー ·ォブ ' ライフの改善等が 達成される。 更に、 一時的に高い血中濃度にならず、 メ ト トレキサ一卜の血中濃 度をコントロールすることが可能であるので、 特に肝代謝を回避することができ る。 また、 非経口投与であるので、 特に錠剤と比べると消化器への作用が軽減さ れる。

上記メ ト トレキサ一卜の基剤中の含有率は、 0 . 0 0 1〜 3 0重量％が好まし い。 少なくなると、 メ 卜 トレキサー卜の経皮吸収量が不充分となるので有効な薬 効を示さない場合があり、 多くなると、 経皮吸収量が大きくなりすぎるので副作 用の恐れが生じる場合がある。 より好ましくは、 0 . 0 0 1〜 2 0重量％であり、 更に好ましくは、 0 . 0 0 5〜 1 5重量％である。

上記基剤としては、 薬学的に許容し得るものであれば特に限定されないが、 本 発明においては、 ポリマ一、 無機充填剤、 油脂、 炭化水素、 多価アルコール、 高 級脂肪酸、 高級アルコール、 低級アルコール、 水が好適に用いられる。 これらは 単独で使用してもよく、 2種以上を併用してもよい。 また、 これらを含有する組 成物であってもよい。

上記ポリマ一としては特に限定されず、 例えば、 アルギン酸ナトリウム、 ゼラ チン、 コーンスターチ、 トラガン トガム、 メチルセルロース、 ヒ ドロキシェチル セルロース、 ヒ ドロキンプロピルセルロース、 カルボキンメチルセルロース、 力 ルポキシメチルセルロースナト リウム、 デキス ト リ ン、 カルボキシメチルデンプ ン、 ポリビニルアルコール、 ポリアクリル酸、 ポリアクリル酸塩 （例えば、 ナト リウム塩） 、 メ トキシエチレン一無水マレイン酸共重合体、 ポリ ビニルエーテル、 ポリビニルピロリ ドン、 ポリアクリルァミ ド等が挙げられる。

上記無機充塡剤としては特に限定されず、 例えば、 カオリ ン、 ベントナイ ト等 のコロイ ド性含水ゲイ酸アルミニウム系鉱物； ビーガム等のコロイ ド性含水ゲイ 酸マグネシウム ' アルミニウム系鉱物；酸化チタン、 酸化亜鉛、 ゲイ酸等が挙げ られる。

上記油脂としては特に限定されず、 例えば、 ミツロウ、 ォリーブ油、 カカオ油、 胡麻油、 大豆油、 ツバキ油、 ラッカセィ油、 牛油、 豚油、 ラノ リン等が挙げられ 。

上記炭化水素としては特に限定されず、 例えば、 白色ワセリ ン、 パラフィ ン、 流動パラフィン、 ハイ ド口カーボンゲル軟膏 （例えば、 「プラスチベース」 （ブ リストルマイヤーズスクイブ社製） ） 等が挙げられる。 上記多価アルコールとしては特に限定されず、 例えば、 エチレングリコール、 ポリエチレングリコール、 プロピレングリコール、 ポリプロピレングリコール、 ソルビトール等が挙げられる。

上記高級脂肪酸としては特に限定されず、 例えば、 力プリ ン酸、 ノナン酸、 力 プリル酸、 ゥンデシル酸、 ラウリン酸、 トリデシル酸、 ミ リスチン酸、 ペンタデ シル酸、 ルミチン酸、 ヘプタデシル酸、 ステアリン酸、 ォレイン酸、 ノナデ力 ン酸、 ァラキドン酸、 リノール酸、 ベヘン酸、 リグノセリン酸、 セロチン酸、 へ ブタコサン酸、 パルミ ト レイン酸、 バクセン酸、 リノレン酸等の飽和又は不飽和 脂肪酸等が挙げられる。

上記高級アルコールとしては特に限定されず、 例えば、 ラウリルアルコール、 ドデシルアル =3—ル、 ミ リスチルアルコール、 ペンタデシルアルコール、 セチル アルコール、 へキサデシルアルコール、 ヘプタデシルアルコール、 ステアリルァ ルコール、 ォレイルアルコール、 ノナデシルアルコール、 エイコシルアルコール、 セリルアルコール、 メ リシルアルコール、 セチルアルコール等が挙げられる。 上記低級アルコールとしては特に限定されず、 例えば、 イソプロピルアルコ一 ル、 エタノール等が挙げられる。

上記基剤は、 経皮吸収促進剤を含有するものであることが好ましい。 上記経皮 吸収促進剤としては、 通常、 経皮吸収製剤に用いられているものであれば特に限 定されないが、 本発明においては、 アルコール、 有機酸、 高級脂肪酸エステル、 ヒ ドロキシカルボン酸エステル、 N—ァシルサルコシン、 界面活性剤が好適に用 いられる。 これらは単独で使用してもよく、 2種以上を併用してもよい。

上記アルコールとしては、 一価アルコール又は多価アルコールが好ましい。 上 記一価アルコールとしては、 炭素数 8〜 1 4のものが好ましい。 炭素数が 8未満 であると、 揮発性が高くなる場合があり、 炭素数が 1 4を超えると、 吸収促進効 果が低下する場合がある。 このような一価アルコールとしては特に限定されず、 例えば、 ラウリルアルコール、 ォレイルアルコール、 セチルアルコール等が挙げ られる。 また、 上記多価アルコールとしては特に限定されず、 例えば、 プロピレ ングリコール、 1 , 3—ブタンジオール、 グリセリ ン、 ポリエチレングリコール 等が筝げられる。 上記有機酸としては、 一価の有機酸又は多価の有機酸が好ましい。 このような 有機酸としては特に限定されず、 例えば、 モノカルボン酸、 ジカルボン酸又はそ の塩、 ヒ ドロキシジカルボン酸又はその塩等が挙げられる。

上記有機酸である上記モノカルボン酸としては、 炭素数 8〜 2 0のものが好ま しい。 炭素数が 8未満であると、 酸性が強く人体には適用できにく くなる場合が あり、 炭素数が 2 0を超えると、 吸収促進効果が低下する場合がある。 このよう なモノカルボン酸としては特に限定されず、 例えば、 力プリ ン酸、 ノナン酸、 力 プリル酸、 ラウ リン酸、 ミ リスチン酸、 パノレミチン酸、 ステアリ ン酸、 ォレイ ン 酸等の脂肪族モノカルボン酸等が挙げられる。

上記有機酸である上記ジカルボン酸又はその塩としては、 炭素数 2〜 8のもの が好ましい。 崁素数が 8を超えると、 吸収促進効果が低下する場合がある。 この ようなジカルボン酸又はその塩としては特に限定されず、 例えば、 シユウ酸、 マ ロン酸、 コハク酸、 グルタル酸、 ピメ リン酸、 スベリン酸、 アジビン酸等の飽和 脂肪族直鎖ジカルボン酸； フマル酸、 マレイン酸等の不飽和脂肪族ジカルボン酸 フタル酸、 イソフタル酸、 テレフタル酸等の芳香族ジカルボン酸； これらのナト リウム塩、 カリウム塩、 マグネシウム塩、 カルシウム塩、 アルミニウム塩等の塩 等が挙げられる。

上記有機酸である上記ヒ ドロキシジカルボン酸又はその塩としては、 炭素数 3 〜 8のものが好ましい。 炭素数が 8を超えると、 吸収促進効果が低下する場合が ある。 このようなヒ ドロキシジカルボン酸又はその塩としては特に限定されず、 例えば、 リンゴ酸、 酒石酸； これらのナトリウム塩、 カリウム塩、 マグネシウム 塩、 カルシウム塩、 アルミニウム塩等の塩等が挙げられる。

上記高級脂肪酸エステルとしては、 炭素数 1 1〜3 6のものが好ましい。 炭素 数が 1 1未満であると、 揮発しやすくなる場合があり、 炭素数が 3 6を超えると、 吸収促進効果が低下する場合がある。 このような高級脂肪酸エステルとしては特 に限定されず、 例えば、 ミ リスチン酸イソプロピル、 パルミチン酸イソプロピル、 ラウリン酸イソプロピル、 ステアリン酸イソプロピル等が挙げられる。

上記高級脂肪酸エステルは、 例えば、 高級脂肪酸とアルコールとを反応させる ことにより得ることができる。 上記高級脂肪酸エステルを構成する上記高級脂肪酸としては、 炭素数 1 0〜 1 8のものが好ましい。 炭素数が 1 0未満であると、 生成物である上記高級脂肪酸 エステルが揮発しやすくなる場合があり、 炭素数が 1 8を超えると、 経皮吸収効 果が低下する場合がある。 このような高級脂肪酸としては特に限定されず、 例え ば、 力プリ ン酸、 ラウリ ン酸、 ミ リスチン酸、 パルミチン酸、 ステアリ ン酸等の 飽和脂肪族モノカルボン酸；パルミ トレイン酸、 ォレイン酸、 バクセン酸、 リノ —ル酸、 リノレン酸等の不飽和脂肪族モノカルボン酸：セバシン酸等の飽和脂肪 族ジカルポン酸等が挙げられる。

上記高級脂肪酸エステルを構成する上記アルコールとしては、 炭素数 1〜 1 8 のものが好ましい。 炭素数が 1 8を超えると、 経皮吸収効果が低下する場合があ る。 このようなアルコールとしては特に限定されず、 例えば、 メチルアルコール、 エチルアルコール、 プロピルアルコール、 イソプロピルアルコール、 ブチルアル コール、 イソブチルアルコーノレ、 ペンチノレアノレコーノレ、 へキシノレアノレコール、 へ プチルアルコール、 ォクチルアルコール、 力プリルアルコール、 ノニルアルコー ル、 デシルアルコール、 ラウリルアルコール、 ミ リスチルアルコール、 パルミチ ルアルコール、 ステアリルアルコール等の脂肪族飽和アルコール等が挙げられる _c 上記ヒ ドロキシカルボン酸エステルとしては特に限定されず、 例えば、 乳酸ミ リスチル、 乳酸セチル等が挙げられる。

上記ヒ ドロキシカルボン酸エステルは、 例えば、 ヒ ドロキシカルボン酸とアル コールとを反応させることにより得ることがで'きる。

上記ヒ ドロキシカルボン酸エステルを構成する上記ヒ ドロキシカルボン酸とし ては、 炭素数 3〜 6のものが好ましい。 炭素数が 3未満であると、 生成物である 上記ヒ ドロキンカルボン酸エステルが揮発しやすくなる場合があり、 炭素数が 6 を超えると、 経皮吸収効果が低下する場合がある。 このようなヒ ドロキシカルボ ン酸としては特に限定されず、 例えば、 乳酸、 グリセリン酸等のモノカルボン酸 リンゴ酸、 酒石酸等のジカルボン酸等が挙げられる。

上記ヒ ドロキンカルボン酸エステルを構成する上記アルコールとしては、 炭素 数 1〜 2 0のものが好ましい。 炭素数が 2 0を超えると、 経皮吸収効果が低下す る場合がある。 このようなアルコールとしては特に限定されず、 例えば、 上記高 級脂肪酸エステルを生成する際に用いられるものとして例示した上記アルコール 等が挙げられる。

上記 N—ァシルサルコシンとしては特に限定されず、 例えば、 N—ラウロイル サルコシン、 N—才レイルサルコシン、 N—パルミ トイルサルコシン、 ヤシ油脂 肪酸サルコシン等が挙げられる。 また、 上記 N—ァシルサルコシンのナ ト リウム 塩、 カリウム塩、 マグネシウム塩、 カルシウム塩、 アルミニウム塩等を用いるこ ともできる。

上記界面活性剤としては、 ノニオン性界面活性剤、 ァニオン性界面活性剤、 力 チォン性界面活性剤、 両性界面活性剤のいずれも用いることができる。

上記ノニオン性界面活性剤としては特に限定されず、 例えば、 ソルビタンモノ ラウレー 卜、 ソルビタンモノノ ノレミテー 卜等のソルビタンアルキルエーテル類； ポリオキシエチレン （9 ) ラウリルエーテル、 ポリオキシエチレン （2 ) ラウリ ルエーテル等のボリォキシエチレンアルキルエーテル； ラウリ ン酸ジェタノ一ル ァミ ド等の脂肪酸アル力ノールァミ ド：ポリォキシェチレン脂肪酸ァミ ド、 アル キルァミ ンォキンド等が挙げられる。

上記ァニオン性界面活性剤としては特に限定されず、 例えば、 カルボキシル基、 スルホ基、 硫酸エステル基、 及び、 リン酸エステル基からなる群より選択される 少なく とも 1種を有する界面活性剤等が挙げられる。 上記カルボキシル基を有す る界面活性剤としては、 例えば、 脂肪酸石鹼、 エーテルカルボン酸及びその塩、 ァミノ酸と脂肪酸との縮合物等のカルボン酸塩等が、 上記スルホ基を有する界面 活性剤としては、 例えば、 アルキルスルホン酸塩、 スルホコハク酸、 エステルス ルホン酸塩、 アルキルァリル又はアルキルナフタレンスルホン酸塩、 N—ァシル スルホン酸塩等が、 上記硫酸エステル基を有する界面活性剤としては、 例えば、 硫酸化油、 エステル硫酸塩、 エーテル硫酸塩、 アルキルァリルエーテル硫酸塩、 アミ ド硫酸塩等が、 上記リン酸エステル基を有する界面活性剤としては、 例えば、 アルキルリ ン酸塩、 アミ ドリ ン酸塩、 エーテルリ ン酸塩、 アルキルァリルリ ン酸 塩等が挙げられる。

上記カチオン性界面活性剤としては特に限定されず、 例えば、 脂肪酸アミ ン類、 アルキル四級アンモニゥム塩、 芳香族四級アンモニゥム塩、 ピリ ジゥム塩、 イ ミ ダゾリゥム塩等が挙げられる。

上記両性界面活性剤としては特に限定されず、 例えば、 ラウリルジメチルアミ ノ酢酸べタイン等のカルボキンべタイン、 スルホベタイン、 アミ ノカルボン酸塩、 ィ ミダゾリン誘導体等が挙げられる。

本発明においては、 上記経皮吸収促進剤として、 特に、 N—ラウロイルザルコ シン、 ミ リスチン酸イソプロピル、 ノ、。ノレミチン酸イソプロピル、 フマル酸、 マレ ィン酸、 乳酸ミ リスチル、 乳酸セチル、 ポリォキシェチレン （ 2 ) ラウリルエー テル、 ポリオキンエチレン （ 9 ) ラウ リルエーテル、 ラウリ ン酸ジエタノールァ ミ ド、 多価アルコール類、 グリセリ ン、 プロピレングリ コールが好適に用いられ る。

上記経皮吸収促進剤としては、 上記に例示したもののみでなく、 従来公知のも のも用いることができる。

本発明の経皮吸収外用剤において、 上記経皮吸収促進剤の基剤中の含有量は、 基剤合計量を 1 0 0重量部としたとき、 0 . 1〜 8 0重量部が好ましい。 より好 ましくは、 0 . 1〜 5 0重量部である。 また、 剤型によっては、 上記経皮吸収促 進剤自身を基剤として用いることも可能である。

本発明の経皮吸収外用剤においては、 上記基剤に対して、 必要に応じて更に、 保湿剤、 粘度調整剤、 老化防止剤、 p H調整剤、 保存料、 着香料、 安定剤等を添 加することもできる。

本発明の経皮吸収外用剤は、 軟膏、 クリ一ム'、 ジヱリー、 ペース ト、 リニメ ン ト及びローションからなる群より選択される少なくとも 1種の基剤からなるもの とすることができる。 すなわち、 本発明の経皮吸収外用剤は、 軟膏、 クリーム、 ジェリー、 ペース ト、 リニメ ン ト若しくはローショ ン、 又は、 これらの剤型を複 合した剤型として用いることができる。

また、 本発明の経皮吸収外用剤は、 支持体の片面に粘着剤層が設けられた経皮 吸収貼付剤であり、 上記粘着剤層は、 薬物を含有する基剤からなるものである経 皮吸収外用剤とすることもできる。

すなわち、 本発明の経皮吸収外用剤は、 メ ト トレキサー卜を含有する上記基剤 からなる粘着剤層を支持体の片面に設けることにより、 例えば、 パップ剤、 ブラ スター剤、 テープ剤等の剤型とすることができる。

上記支持体は、 本発明の経皮吸収外用剤の剤型 （例えば、 パップ剤、 ブラスタ 一剤、 テープ剤等） に応じて適宜選択されるが、 有効成分が不透過又は難透過で 柔軟なものが好ましい。 このような支持体としては特に限定されず、 例えば、 ポ リエチレン、 ポリプロピレン、 ポリ塩化ビニル、 酢酸ビニルー塩化ビニル共重合 体、 エチレン一酢酸ビニル共重合体、 エチレン一酢酸ビニル一一酸化炭素共重合 体、 エチレン—ブチルァクリレー ト一一酸化炭素共重合体、 ポリ塩化ビニリデン、 ポリウレタン、 ナイロン、 ポリエチレンテレフタレ一 ト、 ポリブチレンテレフ夕 レート等の樹脂フィルム ； アルミニウムシー卜、 織布、 不織布、 これらの積層シ 一ト等が挙げられる。

上記粘着剤層を構成する粘着剤としては、 薬学的に許容し得るものであれば特 に限定されず、 従来公知の適宜の粘着剤を用いることができるが、 本発明におい ては、 アクリル系粘着剤、 ゴム系粘着剤、 シリコーン系粘着剤、 ウレタン系粘着 剤が好適に用いられる。 これらは単独で使用してもよく、 2種以上を併用しても よい。

上記粘着剤を上記支持体上に展延する際の上記粘着剤の性状としては、 溶解系、 ェマルジヨ ン系、 ホッ 卜メルト系等の適宜の性状のものを用いることが可能であ る。

上記ァクリル系粘着剤は、 アルキル （メ タ） ァクリレート （b— 1 ) 、 及び、 アルキル （メタ） ァクリレートと共重合可能である官能性モノマ一及び 又は多 官能性モノマー （b— 2 ) をモノマ一成分とする共重合体からなるものであるこ とが好ましい。

上記アルキル （メタ） アタリ レート （b— 1 ) としては特に限定されず、 例え ば、 メチル （メタ） ァク リ レート、 ェチル （メタ） ァク リ レート、 ブチル （メ タ） アタ リ レー ト、 2—ェチルへキシル （メタ） ァク リ レー ト、 n—ォクチル (メタ） ァクリレート、 ドデシル （メタ） ァクリ レート等が挙げられる。 これら は単独で使用してもよく、 2種以上を併用してもよい。

上記アルキル （メタ） ァクリ レート （b— 1 ) のアルキル基の炭素数は、 4〜 1 2が好ましい。 炭素数が 4未満であると、 凝集力は向上するが粘着力が低下す る場合があり、 炭素数が 1 2を超えると、 粘着力は向上するが凝集力が低下する 場合がある。

上記官能性モノマーとしては特に限定されず、 例えば、 （メタ） アクリル酸、

2—ヒ ドロキンェチル （メタ） アタ リ レー ト、 2—ヒ ドロキシプロピル （メタ） ァク リ レー ト、 グリ シジルメタク リ レー ト、 N—メチロール （メタ） ァク リルァ ミ ド、 N—ブトキンメチルアクリルアミ ド等が挙げられる。 上記アクリル系粘着 剤においては、 こられの官能性モノマーを共重合させ、 例えば、 水酸化ナトリウ 厶、 水酸化カルシウム、 水酸化アルミニウム等の金属塩 ； イソシァネー ト、 ェポ キン樹脂、 メラミ ン樹脂、 尿素樹脂、 アンモニゥム等によって架橋することによ り、 粘着剤の凝集力を向上させることができる。

上記多官能性モノマーは、 粘着剤の凝集力を向上させるために共重合されるも のである。 上記多官能性モノマ一としては特に限定されず、 例えば、 1 , 6—へ キサングリコ一ルジメタクリ レー卜、 テトラエチレングリコールジァクリ レート、 ト リメチロールプロパン トリァク リ レー ト、 ジビニルベンゼン、 ジビニルトルェ ン、 ジアク リルフタレー ト、 ジァリルマレー ト、 ジァリルジアジペー ト、 ジァリ ルグリコレート、 トリァリルイソシァヌレート、 ジエチレングリコールビスァリ ルカーボネー ト等が挙げられる。

上記アク リル系粘着剤としては、 また、 上記アルキル （メタ） ァク リ レート ( b - 1 ) 、 及び、 上記官能性モノマーであるビニル化合物をモノマー成分とす る共重合体からなるものも好ましい。 このようなビニル化合物としては特に限定 されず、 例えば、 酢酸ビュル、 アクリロニトリル、 スチレン、 N—ビニル一 2— ピロリ ドン等が挙げられる。 これらのうち、 N—ビニルー 2—ピロリ ドンがより 好ましい。 このようなアクリル系粘着剤としては、 特に、 2—ェチルへキンルァ ク リ レー ト 5 5〜 9 5重量％、 N—ビニル— 2 —ピロリ ドン 5〜 4 5重量％、 及 び、 上記多官能性モノマー 0〜0 . 5重量％をモノマー成分とする共重合体から なるものが好ましい。

上記アクリル系粘着剤としては、 また、 2種以上の上記アルキル （メタ） ァク リレー ト （b— 1 ) をモノマ一成分とする共重合体からなるものも好ましい。 こ のようなァク リル系粘着剤としては、 特に、 2—ェチルへキシルァク リ レー ト 5〜 3 0重量％、 ドデシルメタクリレート 5〜 3 0重量％、 及び、 上記多官能性 モノマー 0〜0 . 5重量％をモノマー成分とする共重合体からなるものが好まし い。

上記アクリル系粘着剤は、 上述のように、 アルキル （メタ） ァクリ レートを主 成分とするものであり、 他の成分の量は、 必要とされる性能により適宜决定され ればよいが、 一般に、 上記官能性モノマーは、 上記アクリル系粘着剤中において、 1〜 1 0重量％共重合されるのが好ましく、 上記多官能性モノマーは、 0〜 0 . 5重量％共重合されるのが好ましい。 また、 上記ビニル化合物を用いる場合 は、 上記アク リル系粘着剤中において、 5 0重量％以下共重合されるのが好まし い。 より好ましくは、 1〜4 0重量％でぁる。

上記アクリル系粘着剤には、 必要に応じて、 ケィ酸、 酸化亜鉛、 酸化チタン等 の無機充填剤；高級脂肪酸エステル等の可塑化剤 ； エステルガム等の粘着付与剤 等が、 薬学的許容範囲内で添加されてもよい。

上記ゴム系粘着剤は、 ゴムに粘着付与剤が添加されてなるものである。

上記ゴムとしては特に限定されず、 例えば、 天然ゴム、 スチレン一ブタジエン ゴム、 ポリイソブチレン、 スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体、 スチレン一ブタジエン一スチレンブロック共重合体、 スチレン一才レフィ ン一ス チレンブロック共重合体等が挙げられる。

上記粘着付与剤としては特に限定されず、 例えば、 ロジン、 水添ロジン、 ロジ ンエステル、 テルペン樹脂、 テルペンフユノール樹脂、 石油系樹脂、 クマロン樹 脂、 クマロン一インデン樹脂等が挙げられる。

上記ゴム系粘着剤には、 必要に応じて、 軟化剤が添加されてもよい。 上記软化 剤としては特に限定されず、 例えば、 アーモン ド油、 オリ一ブ油、 椿油、 パ一シ ック油、 落花生油、 胡麻油、 大豆油、 ミ ンク油、 綿実油、 トウモロコシ油、 サフ ラヮ一油、 ヤシ油、 ヒマシ油等のオイル；ォレイン酸、 ラウリ ン酸等の高級脂肪 酸；流動パラフィ ン、 ポリブテン等が挙げられる。

上記シリコン系粘着剤としては、 従来から経皮吸収貼付剤の粘着剤に用いられ ているシリコン系粘着剤のいずれをも使用可能であり、 特に限定されない。

上記ウレタン系粘着剤としはて 従来から経皮吸収貼付剤の粘着剤に用いられ ているウレタン系粘着剤のいずれをも使用可能であり、 特に限定されない。

上記粘着剤層は、 少なく とも 1種の水溶性高分子を含有する粘着剤からなるも のであることが好ましい。

上記水溶性高分子としては特に限定されず、 例えば、 ビニル基を含有するもの、 多糖類系のもの、 その他の水溶性ポリマ一等が挙げられる。

上記ビニル基を含有するものとしては特に限定されず、 例えば、 ポリアクリル 酸、 ポリアクリル酸塩、 その他のもの等が挙げられる。 上記ポリアクリル酸塩と しては、 例えば、 ポリアクリル酸ナトリウム、 ポリアクリル酸カリゥム等のポリ ァクリル酸の一価金属塩； ポリアクリル酸モノエタノ一ルァミン、 ポリアクリル 酸ジェタノールァミ ン、 ポリアクリル酸卜リエタノールァミン等のポリアクリル 酸のアミノ塩； ポリアクリル酸のアンモニゥム塩等が挙げられる。 また、 上記そ の他のものとしては、 例えば、 ポリビニルアルコール、 ポリビニルビロリ ドン、 ポリビニルエーテル、 メ トキシエチレン一無水マレイン酸共重合体、 メタクリル 酸重合体等が挙げられる。

上記多糖類系のものとしては特に限定されず、 例えば、 アルギン酸ナトリウム、 アルギン酸アンモニゥム、 カルボキシメチルセルロース、 カルボキンメチルセル ロースナトリウム、 ヒ ドロキシメチルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルセルロー ス、 ヒ ドロキンプロピルェチルセルロース、 メチルセルロース、 可溶性デンプン、 カルボキシメチルアミロース、 デキストリ ン等が挙げられる。

上記その他の水溶性ポリマ一としては特に限定されず、 例えば、 ぺクチン、 寒 天末等のへミセルロース ； アラビアゴム、 トラガントガム、 キサンタンゴム等の 植物ゴム等が挙げられる。

上記水溶性高分子としては、 分子内にカルボキシル基、 ヒ ドロキシル基及びそ れらの塩からなる群より選択される少なくとも 1種を有するものが好適に用いら れ、 例えば、 ァクリル酸重合体、 ァクリル酸塩重合体、 無水マレイン酸重合体、 メタクリル酸重合体、 カルボキシセルロース類、 ポリビニルアルコール、 ヒ ドロ キシセルロース類等が挙げられる。 具体的には、 上記に例示したもののうち、 例 えば、 カルボキシル基を有するものとしては、 ポリアクリル酸、 ポリアクリル酸 ナトリウム、 メ 卜キシエチレン一無水マレイン酸共重合体、 ァクリル酸ースチレ ン共重合体、 アクリル酸ーメタクリル酸アミ ド共重合体、 ァクリル酸プチルーメ タクリル酸共重合体、 スチレンーメタクリル酸共重合体、 カルボキシビニルポリ マ一、 カルボキシメチルセルロース、 アルギン酸ナトリウム等が挙げられる。 ヒ ドロキシル基を有するものとしては、 ポリ ビニルアルコール、 ヒ ドロキシメチル セルロース、 ヒ ドロキンプロピルセルロース、 ヒ ドロキンプロピルェチルセル ロース等が挙げられる。

上記水溶性高分子は、 上記粘着剤層の基剤としてだけでなく、 上記アクリル系 粘着剤、 上記ゴム系粘着剤、 上記シリコーン系粘着剤及び上記ウレタン系粘着剤 の添加物として用いることもできる。

本発明の経皮吸収外用剤は、 常法により製造することができる。 例えば、 軟膏、 クリーム、 ロ シヨン、 ペースト、 リニメント、 ジェリー基剤の場合、 それぞれ の剤型に応じて、 必要な基剤原料を、 混練、 乳化、 懸濁又は溶解させて基剤を製 造した後、 薬物及び必要に応じて経皮吸収促進剤、 他の添加剤等を添加し、 通常 使用される混練機で混合することにより製造することができる。

また、 本発明の経皮吸収外用剤が貼付剤である場合、 その製造方法は、 粘着剤 の種類によって異なるが、 その剤型 （例えば、 プラスター剤、 テープ剤、 パップ 剤等） に応じて適宜、 ホッ トメルト系、 溶剤系、 ェマルジヨン系等の常法により 製造することができる。

本発明の経皮吸収外用剤の治療対象となる疾患としては、 例えば、 慢性関節リ ゥマチ、 全身性エリテマ卜一デス、 乾癬性関節 '炎、 多発性筋炎等の慢性炎症性疾 患 ； 白血病等の癌疾患等が挙げられる。 発明を実施するための最良の形態

以下に実施例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、 本発明はこれら実施例 のみに限定されるものではない。 実施例 1

メ ト トレキサ一ト （和光純薬工業社製） 0 . 0 5 g、 ラウリ ン酸ジエタノール アミ ド （日本油脂社製） 3 g及びゲル化炭化水素 （ブリストルマイヤーズスクイ ブ社製） 9 6. 9 5 gを乳鉢に量り取り、 充分に混和し均一な外用剤を調製した c 比較例 1

ラウリン酸ジエタノールアミ ド （日本油脂社製） 3 g及びゲル化炭化水素 （ブ リストルマイヤーズスクイブ社製） 9 7 gを乳鉢に量り取り、 充分に混和し均一 な外用剤を調製した。 比較例 2

メ 卜 トレキサ一ト （和光純薬工業社製） 5mg、 カルボキンメチルセルロース ナ ト リウム （和光純薬工業社製） 5 0 Omg及び精製水 1 0 0m lを量り取り、 充分に攪拌し均一な経口液剤を調製した。 比較例 3

カルボキシメチルセルロースナトリウム （和光純薬工業社製） 5 0 O mg及び 精製水 1 0 0 m lを量り取り、 充分に携拌し均一な経口液剤を調製した。 試験例 1 (ラッ トアジュバント関節炎に対する作用）

実施例 1及び比較例 1〜 3の外用剤及び経口液剤について、 以下のようにし てアジュバン ト関節炎に対する作用を調べた。 被験動物としては体重 1 2 0〜 2 0 0 gの 6週齢のルイス系雄性ラッ トを用いた。

まず、 流動バラフィ ンに懸濁した My c o b a c t e r i um t u b e r c u l o s i s H S T RA Ce mgZm U O. 1 m lをラッ ト右後肢足摭皮下 に注射して、 関節炎を誘発した。 誘発後、 外用剤及び経口液剤を後述のようにし て投与した。 誘発後、 ラッ 卜の左右後肢足踱の腫れの度合いを調べるため、 関節 炎誘発前後に後肢足躕部の容積を P l e t h y smome t e r CUg o B a i 1 e社製） を用いて測定し、 関節炎誘発前の容積と誘発後の容積との差を求め た （この差を足浮腫容積 （m】） として表 1に示した） 。

実施例 1の外用剤投与群のラッ 卜においては、 実施例 1の外用剤を関節炎誘発 日から 0. 1 g ラッ 卜の割合で、 各週の第 1 日目から 2日間、 剃毛背部皮膚に 塗布し、 上からガーゼ （北川衛生材料社製） で覆った後、 弾性粘着ほう帯 （アル ケア社製、 商品名 シルキーテックス） で固定した後、 第 3日目にこれを剥離除 去し皮廣に付着した薬物をガーゼで拭き取つた後に、 第 3〜 7日目は休薬した。 なお、 この試験のコントロールとして比較例 1の外用剤を同様にして投与した。 比較例 2の経口液剤投与群のラッ 卜においては、 比較例 2の経口液剤を関節炎 誘発曰から 1 0 m 1 Z k g Z 1 曰の割合で、 週 3分割 （すなわち、 各週の第 1曰 目に 1 日 2回 （9 ： 0 0及び 1 7 ： 0 0 ) 、 第 2日目に 1回 （ 9 ： 0 0 ) 投与し、 第 3〜7日目は休薬） して投与した。 なお、 この試験のコントロールとして比較 例 3の経口液剤を同様にして投与した。

関節炎誘発日から 1 4 日後及び 2 1 日後の、 上記で定義された足浮腫容積 ( m l ) を表 1に示した。

なお、 上記の試験は、 それぞれ一群 6匹のラッ トを用いて行い、 表 1には足浮 腫容積の平均値を示した。 表 1

表 1から分かるように、 実施例 1の外用剤投与群では、 比較例 1の外用剤投与 群に比べ、 左右後肢足踱の腫れの度合いが明らかに抑制され、 その抑制程度は比 較例 2の経口液剤投与群と比較例 3の経口液剤投与群の間の抑制程度と同等以上 差替え用紙 （規貝 であった。 すなわち、 本発明の経皮吸収外用剤は、 慢性炎症性疾患に対し顕著な 抑制活性を有していた。 次に、 下記の実施例 2及び比較例 1、 3、 4の外用剤及び経口液剤を調製し、 得られた外用剤及び経口液剤の免疫性炎症反応抑制作用 （ラッ トツベルクリン反 応に対する作用） を試験した。 実施例 2

メ ト トレキサート （和光純薬工業社製） 0. 5 g、 ラウリン酸ジエタノールァ ミ ド （日本油脂社製） 3 g及びゲル化炭化水素 （ブリス トルマイヤーズスクイブ 社製） 9 6. 5 gを乳鉢に量り取り、 充分に混和し均一な外用剤を調製した。 比較例 4

メ 卜 卜レキサー ト （和光純薬工業社製） 1 0 0 mg、 カルボキシメチルセル口 ースナトリウム （和光純薬工業社製） 5 0 0 mg及び精製水 1 0 0 m lを量り取 り、 充分に攪拌し均一な経口液剤を調製した。 試験例 2 (ラ .ソ トツベルクリン反応に対する作用）

慢性炎症性疾患の原因である免疫性炎症反応であるッベルクリ ン反応に対する 作用をみるために、 実施例 2及び比較例 1、 3·、 4の外用剤及び経口液剤を被検 物質として、 ラッ トツベルクリン反応に対する効果を試験した。

被験動物としては体重 1 7 0~ 2 5 0 gのウィスター雄性ラッ トを用いた。 具体的な試験手順は、 以下のようにした。

栗山らの方法 （日本薬理学会誌 9 4巻、 1 1 3〜 1 1 8頁、 1 9 8 9年） に従 つて、 上記ラッ 卜に生理食塩水に懸濁した B a c i l l u s C a l me t t e — G u e r i n (B CG、 日本ビーシージ一社製） 菌液 0. 2m 1をラッ 卜の腹 腔内に注射して、 7日後に生理食塩水に溶解した精製 t u b e r c u 〗 i π (P PD、 三井製薬社製） 溶液 1 m 1を剃毛背部皮内に注射して、 ッベルクリン 反応を誘発した。 実施例 2の外用剤投与群のラッ 卜においては、 実施例 2の外用剤を 0 . 1 g Z ラッ 卜の割合で誘発の 2日前に剃毛背部皮膚に塗布し、 上からガーゼ （北川衛生 材料社製） で ¾つた後、 弹性粘着ほぅ带 （アルケア社製、 商品名 シルキーテツ クス） で固定し 。 誘発 1 曰前に、 ガーゼ、 弾性粘着ほう帯及び外用剤を剝離し、 皮膚上に残る外用剤を脱脂綿にて除去した。 なお、 この試験のコントロールとし て比較例 1の外用剤を同様にして投与した。

比較例 4の経口液剤投与群のラッ 卜においては、 比較例 4の経口液剤を 1 0 m 1 Z k gの割合で誘発の 2日前に経口投与した。 なお、 この試験のコントロー ルとして比較例 3の経口液剤を同様にして経口投与した。

誘発 2 4時間後に、 D r a i z eの判定基準に準じて反応誘発部位の紅斑強度 の測定を行った後、 直径し 8 c mのポンチで反応部皮膚を打ち抜き、 皮膚重量 を測定した。

本試験は、 それぞれ 5匹のラッ トを用いて行い、 紅斑強度及び皮膚重量は、 こ れらのラッ 卜について得られた皡の平均値をとつた。

この試験結果を表 2に示した。 表 2

表 2から明らかなように、 実施例 2の外用剤投与群では、 比較例 1の外用剤投 与群と比較して、 紅斑強度及び皮膚重量が大幅に減少し、 この効果は比較例 4と 同等であった。 すなわち、 本発明の経皮吸収外用剤は、 慢性炎症性疾患の原因で 差替え用紙 （規則 26) ある免疫性炎症反応に対して顕著な抑制活性を有していた。 試験例 3 (ラッ 卜ッベルクリン反応に対する作用の持続性評価）

ラッ トツベルクリン反応に対する作用の持続性をみるために、 実施例 2及び比 較例 1、 3、 4の外用剤及び経口液剤を被検物質として、 ラッ トツベルクリン反 応に対する効果を試験した。

被験動物としては体重 1 8 0〜 2 3 0 gのゥィスター雄性ラッ トを用いた。 具体的な試験手順は、 以下のようにした。

栗山らの方法 （日本薬理学会誌 9 4巻、 1 1 3〜 1 1 8頁、 1 9 8 9年） に従 つて、 上記ラッ トに生理食塩水に懸濁した B a c i l l u s C a l me t t e -G u e r i ri (B CG、 日本ビ一シ一ジ一社製） 菌液 0. 2 m 1をラッ トの腹 腔内に注射して、 7日後に生理食塩水に溶解した精製 t u b e r c u 】 i n (P PD、 三井製薬社製） 溶液 0. 1 m 1を剃毛背部皮内に注射して、 ッベルクリ ン 反応を誘発した。

実施例 2の外用剤投与群のラッ 卜においては、 実施例 2の外用剤を 0. 1 g/ ラッ トの割合で誘発の 4、 3、 2、 1日前又は誘発時に剃毛背部皮膚に塗布し、 上からガーゼ （北川衛生材料社製） で覆った後、 弾性粘着ほう帯 （アルケア社製、 商品名 シルキーテックス） で固定した。 翌日、 ガーゼ、 弾性粘着ほう帯及び外 用剤を剝離し、 皮膚上に残る外用剤を脱脂綿にて除去した。 なお、 この試験のコ ントロールとして比較例 1の外用剤を同様にして投与した。

比較例 4の経口液剤投与群のラッ 卜においては、 比較例 4の経口液剤を 1 0 m 1 gの割合で誘発の 4、 3、 2、 1曰前又は誘発時に経口投与した。 なお、 この試験のコントロールとして比較例 3の経口液剤を同様にして経口投与した。 誘発 2 4時間後に、 直径し 8 cmのポンチで反応部皮膚を打ち抜き、 皮膚重 量を測定した。

本試験は、 それぞれ 5匹のラッ トを用いて行い、 皮膚重量は、 これらのラッ 卜 について得られた値の平均値をとつた。

この試験結果を表 3に示した。 表 3

表 3から明らかなように、 実施例 2の外用剤投与群では、 比較例 4の経口液剤 投与群と比較して、 長期間効果が持続することが分かった。 すなわち、 本発明の 経皮吸収外用剤は、 慢性炎症性疾患の原因である免疫性炎症反応に対して効果の 優れた持続性を有していた。 次に、 上記の実施例 2及び比較例 4の外用剤及び経口液剤を調製し、 得られた 外用剤及び経口液剤のラッ ト血中濃度測定試験を実施した。 試験例 4 (ラッ ト血中動態測定試験）

被験動物としては体重 1 7 0 2 5 0 gのウィスター雄性ラッ 卜を用いた。 実施例 2の外用剤投与群のラッ トにおいては、 実施例 2の外用剤を 0 . 1 ラッ トの割合で、 剃毛背部皮膚に塗布し、 上からガーゼ （北川衛生材料社製） で 覆った後、 弾性粘着ほう帯 （アルケア社製、 商品名 シルキーテックス） で固 ¾ し o

比較例 4の経口液剤投与群のラッ 卜においては、 比較例 4の経口液剤を 1 0 m l / k gの割合で、 経口投与した。

投与後、 1 2 3 4 8 2 4時間後に、 頸静脈から血液を採取し、 血液 中のメ ト トレキサ一ト量を高速液体クロマトグラフィ一により測定した。 差替え用紙 （規則 26) 結果を表 4に示した。 なお、 この試験は、 繰り返し回数 3で行い、 その平均値 を示した。 表 4

表 4から分かるように、 実施例 2の外用剤投与群では、 比較例 4の経口液剤投 与群と比較して、 血中濃度の持続が認められた。 この結果は、 ラッ トツベルクリ ン反応に対する持続性を裏付けるものである。 実施例 3

メ ト トレキサ一卜 （和光純薬工業社製） 1 g、 ラウリ ン酸ジエタノールアミ ド (日本油脂社製） 3 g及びゲル化炭化水素 （ブリス トルマイヤ一ズスクイブ社製） 9 6 gを乳鉢に量り取り、 充分に混和し均一な外用剤を調製した。 実施例 4

メ ト トレキサート （和光純薬工業社製） 1 0 g、 ラウリ ン酸ジエタノールアミ ド （日本油脂社製） 3 g及びゲル化炭化水素 （ブリストルマイヤーズスクイブ社 製） 8 7 gを乳鉢に量り取り、 充分に混和し均一な外用剤を調製した。 比較例 5

メ ト トレキサート （和光純薬工業社製） 5 0 0 m g、 カルボキシメチルセル口 —スナ ト リウム （和光純薬工業社製） 5 0 0 m g及び精製水 1 0 0 m lを量り取 差替え用紙 （規則 26) り、 充分に混和し均一な経口液剤を調製した。 試験例 5 (ラッ ト白血球に対する作用）

白血病に対する作用をみるために、 実施例 3、 4及び比較例 1、 3、 5の外用 剤及び経口液剤を被検物質として、 ラッ ト白血球に対する作用を試験した。

被験動物としては体重 1 7 0〜 2 5 0 gのウイスター雄性ラッ トを用いた。 ラッ トの白血球数変化を調べるため、 被検物質投与前後に 3 Q 0 L , へパリ ン加頸静脈採血を行い、 血液中の白血球数を自動血球計算機 （シスメ ックス社製、 商品名 K一 1 0 0 0 ) を用いて測定し、 白血球数変化量 （X 1 0 ² ノ/ 1 ) = 投与後白血球数—投与前白血球数を求めた （この白血球数変化量を表 5に示し た） 。

実施例 3及び 4の外用剤投与群のラッ 卜においては、 実施例 3及び 4の外用剤 を 0 . 1 g Zラッ 卜の割合で、 剃毛背部皮膚に塗布し、 上からガーゼ （北川衛生 材料社製） で覆った後、 弾性粘着ほう帯 （アルケア社製、 商品名 シルキーテツ クス） で固定した。 翌日、 ガーゼ、 弾性粘着ほう帯及び外用剤を剝離し、 皮膚上 に残る外用剤を脱脂綿にて除去した。 なお、 この試験のコントロールとして比較 例 1の外用剤を同様にして投与した。

比較例 5の経口液剤投与群のラッ 卜においては、 比較例 5の経口液剤を 1 0 m l / k gの割合で、 経口投与した。 なお、 この試験のコントロールとして比較 例 3の経口液剤を同様にして投与した。

投与日から 3日後の、 上記で定義された白血球数変化量 （X 1 0 ² 1 ) を 表 5に示した。

なお、 上記の試験は、 それぞれ一群 5匹のラッ 卜を用いて行い、 表 5には白血 球変化量の平均値を示した。 表 5

表 5から分かるように、 実施例 3及び 4の外用剤投与群では、 比較例 1の外用 剤投与群と比較して、 白血球が大幅に減少し、 その効果は比較例 5と同等であつ てた。 すなわち、 本発明の経皮吸収外用剤は、 白血病治療効果を担う顕著な白血 球数抑制作用を有していた。 次に、 実施例 1及び下記の実施例 5〜9の外用剤について、 ラッ 卜皮膚透過性 試験を実施した。 実施例 5

2—ェチルへキンルァクリ レー卜 （以下 「EHA」 という） 6 5モル％ ( 3 0 2. 0 g) 、 N—ビニル一 2—ピロリ ドン （以下 「V P」 という） 3 5モル％ (9 8. 0 g) 、 及び、 へキサメチレングリコ一ルジメタクリレートを EHAと VPの 1 0 0重量部に対して 0. 0 2重量部 （8 0 mg) をセパラブルフラスコ に仕込み、 重合初期のモノマー濃度が 8 5重量％となるように酢酸ェチル 7 0. 6 gを加えた。 この溶液を窒素雰囲気下、 6 5°Cに加熱し、 重合開始剤である過 酸化ラウロイル及び酢酸ェチルを逐次、 少量ずつ添加し、 3 2時間重合した。 重 合物を取り出した後、 メ ト トレキサ一トを酢酸ェチルに懸濁して、 固形分 （酢酸 ェチルを乾燥させた後の重合物とメ ト トレキサ一卜の重量和） が 3 0重量％とな 差替え用紙 （規則 26) るよう、 また、 固形分中のメ ト トレキサート濃度が 0. 5重量％となるように加 え、 攪拌混合した。 この溶液をシリ コン処理した厚さ 3 5〃ηιのポリエチレンテ レフタレ一ト （以下 「P ET」 ） フィルム上に乾燥後の厚みが約 1 0 0 とな るように塗布、 乾燥させ、 更に、 厚さが 3 5 の P ETフィルムを貼り合わせ た後、 面積 3. 1 4 cm² の円形に切断して経皮吸収外用剤を調製した。 実施例 6

固形分中のメ ト トレキサ一ト含量を 5重量％に変更したこと以外は、 実施例 5 と同じ操作により経皮吸収外用剤を調製した。 実施例 7

固形分中のメ 卜 トレキサ一卜含量を 1 0重量％に変更したこと以外は、 実施例 5 と同じ操作により経皮吸収外用剤を調製し、 その粘着面を、 アク リル系ゲル (積水樹脂社製、 商品名 テクノゲル CR) に貼り合わせた後、 面積 3. 1 4 cm² の円形に切断して経皮吸収外用剤を調製した。 実施例 8

ポリアクリル酸ナ ト リウム （日本純薬社製、 商品名 ァロンビス AH) 3 gに 乾燥水酸化アルミニウムゲル （丸石製薬社製） 0. 3 g、 グリセリ ン 7. 5 g、 酒石酸 0. 3 g、 蒸留水 1 5 gを加えて攪拌混合した後に、 メ ト 卜レキサ一卜 0. 1 2 gを加えて攪拌混合した。 これをシリ コン処理した厚さ 3 5 mの P E Tフィルム上に乾燥後の厚みが約 2 0 0 mとなるように塗布し、 更に、 厚さが 3 5〃mの P ETフィルムを貼り合わせた後、 面積 3. 1 4 cm² の円形に切断 して経皮吸収外用剤を調製した。 実施例 9

高分子ェマルジヨ ン （アクリル酸—アクリル酸 n—ブチル共重合体、 ローム ' アン ド ' ハース ' ジャパン社製、 商品名 N— 5 8 0) 8 gにメ ト トレキサ一ト 0. 0 2 g、 蒸留水 4 gを加えて攪拌混合した後に、 この溶液をシリコン処理し た厚さ 3 5 mの P ETフィルム上に乾燥後の厚みが約 1 0 0 〃mとなるように 塗布し、 更に、 厚さが 3 5 /zmの P ETフイルムを貼り合わせた後、 面積 3. 1 4 cm² の円形に切断して経皮吸収外用剤を調製した。 試験例 6 (ラッ ト皮虜透過性試験）

図 1に示した拡散セルを準備した。 拡散セル 1は有底円筒状のレセプター槽 2 と、 該レセプター槽 2の上に配置された有底円筒状のドナ一槽 3より形成されて いる。 ドナ一槽 3の底壁中央部には開口部 4が設けられており、 底壁は周囲方向 に延設され、 フランジ 5が設けられている。 レセプター槽 2の上部にはフランジ 6が設けられ、 側壁には側方に突出したサンプリ ングロ 7が取り付けられている c フランジ 5とフランジ 6が対向して重ね合わされて、 ドナー槽 3とレセプター槽 2が気密かつ同心状に積み重ねられている。 また、 レセプタ一槽 2内部にはマグ ネッ ト攪拌子 9が入れてある。

被験動物としては体重 1 7 0〜 2 5 0 gのウイスター雄性ラッ トを用いた。 組織と筋層を除去して約 5 c mx 5 c mの皮虜片 8を得た。 得られた皮虜片 8 を拡散セル 1のフランジ 5とフランジ 6の間に装着し、 ドナ一槽 3の開口部 4を 皮膚片 8で完全に閉じた。 皮膚片 8に接するように先に示した実施例 1及び実施 例 5〜 7の外用剤を皮膚片 8の中央部 1 0に貼付した。 実施例 1の外用剤につい ては、 円形 （面積 3. 1 4 cm² ) のポリエチレンテレフタレー 卜の一面に、 0. 1 gを均一に塗布して皮睿片 8に接するようにして皮膚片 8の中央部 1 0に 貼付した。 レセプタ一槽 2にはレセプター液を満たし、 3 7 °Cに保持された恒温 槽内に設置し、 マグネッ ト攪拌装置によりマグネッ ト攪拌子 9を回転させ攪拌し た。 試験開始 1 8、 2 4時間後に、 それぞれ、 サンプリング口 7からレセプター 液 1 m 1を採取し、 代わりに新鮮なレセプター液 1 m 1を補充した。 採取したレ セプター液には、 皮膚を透過した薬物が溶解している。 採取したレセプター液中 の薬物濃度を高速液体クロマトグラフィーにより測定し、 薬物透過量 （単位： U g/ c m² ) を算出し、 表 6に示した。

なお、 この試験は、 繰り返し回数 2で行い、 その平均値を示した。

レセプター液調整法：蒸留水中に、 N a H₂ P 0₄ 5 x 1 0— ⁴M、 N a 2 H P 0₄ 2 X 1 0— ⁴M、 NaC l l. 5 X 1 0 及び、 硫酸ゲンタマ イシン 1 0 〃 g/m 1を含む緩衝液に、 1 N— N a OH水溶液を加えて P Hを 7. 2に調整した。

¾6

表 6から分かるように、 実施例 5〜9の外用剤では、 実施例 1の外用剤と比較 して同等以上のメ ト トレキサ一卜の皮膚に対する優れた皮膚透過性が認められた 産業上の利用可能性

本発明の経皮吸収外用剤は、 上述の構成からなるものであるので、 自己免疫疾 患等の慢性炎症性疾患 （例えば、 慢性関節リウマチ等） や白血病等の癌疾患等に 有効なものである。 すなわち、 これらの疾患に対して全身的な治療効果を有して おり、 有効な薬効を持続的に発現し、 かつ、 経口剤等にみられる副作用を軽減す ることができるとともに、 患者のコンプライアンス及びクオリティ一 ·ォブ ·ラ ィフの改善等を達成することができる。

差替え用紙 （規貝 IJ26)

Claims

請求の範囲

1 . 基剤中に薬物を含有してなり、 治療対象疾患に対して全身的な治療効果を 有する経皮吸収外用剤であって、

前記薬物は、 メ ト トレキサ一トである

ことを特徵とする経皮吸収外用剤。

2 . 薬物の基剤中の含有率が、 0 . 0 0 1〜 3 0重量％である請求項 1記載の 経皮吸収外用剤。

3 . 治療対象疾患は、 慢性炎症性疾患である請求項 1又は 2記載の絰皮吸収外 用剤。

4 . 慢性炎症性疾患は、 慢性関節リウマチである請求項 3記載の経皮吸収外用 剤。

5 . 治療対象疾患は、 癌疾患である請求項 1又は 2記載の経皮吸収外用剤。

6 . 癌疾患は、 白血病である請求項 5記載の経皮吸収外用剤。

7 . 基剤は、 ポリマー、 無機充填剤、 油脂、 炭化水素、 多価アルコール、 高級 脂肪酸、 高級アルコール、 低級アルコール及び水からなる群より選択される少な く とも 1種 （a ) 、 又は、 前記 （a ) を含有する組成物である請求項 1、 2、 3 - 4、 5又は 6記載の経皮吸収外用剤。

8 . 基剤は、 アルコール、 有機酸、 高級脂肪酸エステル、 ヒ ドロキンカルボン 酸エステル、 N—ァシルサルコシン及び界面活性剤からなる群より選択される少 なくとも 1種の経皮吸収促進剤を含有するものである請求項 1、 2、 3、 4、 5 . 6又は 7記載の経皮吸収外用剤。

9 . 経皮吸収外用剤は、 軟膏、 クリーム、 ジヱリ一、 ペースト、 リニメ ント及 びローションからなる群より選択される少なくとも 1種の基剤からなるものであ る請求項 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7又は 8記載の経皮吸収外用剤。

1 0 . 経皮吸収外用剤は、 支持体の片面に粘着剤層が設けられた経皮吸収貼付 剤であり、 前記粘着剤層は、 薬物を含有する基剤からなるものである請求項】、 2、 3、 4、 5、 6、 7又は 8記載の経皮吸収外用剤。

1 1 . 粘着剤層は、 アクリル系粘着剤、 ゴム系粘着剤、 シリコーン系粘着剤及 びウレタン系粘着剤からなる群より選択される少なくとも 1種からなるものであ る請求項 1 0記載の経皮吸収外用剤。

1 2 . 粘着剤層は、 アクリル系粘着剤からなるものであり、 前記アクリル系粘 着剤は、 アルキル （メタ） アタリ レート （b— 1 ) 、 及び、 アルキル （メタ） ァクリ レー卜と共重合可能である官能性モノマー及び Z又は多官能性モノマー

( b— 2 ) をモノマ一成分とする共重合体からなるものである請求項 1 1記載の 経皮吸収外用剤。

1 3 . アクリル系粘着剤が、 2種以上のアルキル （メタ） ァクリ レート （b— 1 ) をモノマー成分とする共重合体からなるものである請求項 1 2記載の経皮吸 収外用剤。

1 4 . 粘着剤層は、 少なくとも 1種の水溶性高分子を含有する粘着剤からなる ものである請求項 1 0、 1 1、 1 2又は 1 3記載の経皮吸収外用剤。

1 5 . 水溶性高分子は、 カルボキシル基、 ヒ ドロキシル基及びそれらの塩から なる群より選択される少なく とも 1種を有するものである請求項 1 4記載の経皮 吸収外用剤。