+

WO1998031369A1 - Preparations a usage externe a absorption percutanee - Google Patents

Preparations a usage externe a absorption percutanee Download PDF

Info

Publication number
WO1998031369A1
WO1998031369A1 PCT/JP1998/000123 JP9800123W WO9831369A1 WO 1998031369 A1 WO1998031369 A1 WO 1998031369A1 JP 9800123 W JP9800123 W JP 9800123W WO 9831369 A1 WO9831369 A1 WO 9831369A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
external preparation
sensitive adhesive
pressure
acid
transdermal absorption
Prior art date
Application number
PCT/JP1998/000123
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Kazushi Ito
Tadao Kawamori
Masanori Matsuda
Kiyoshi Kuriyama
Original Assignee
Sekisui Chemical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sekisui Chemical Co., Ltd. filed Critical Sekisui Chemical Co., Ltd.
Priority to AU54957/98A priority Critical patent/AU5495798A/en
Publication of WO1998031369A1 publication Critical patent/WO1998031369A1/ja

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels

Definitions

  • the present invention relates to an external preparation for percutaneous absorption, and more particularly to a topical external preparation having a systemic therapeutic effect for the treatment of chronic inflammatory diseases such as autoimmune diseases (eg, rheumatoid arthritis) or cancer diseases such as leukemia.
  • chronic inflammatory diseases such as autoimmune diseases (eg, rheumatoid arthritis) or cancer diseases such as leukemia.
  • agent eg, rheumatoid arthritis
  • Methotrexate has been used as an antineoplastic drug in the form of tablets and injections for diseases such as acute leukemia, chronic myeloid leukemia, and villous disease. In recent years, administration as an immunosuppressant for chronic articular rheumatism has also been attempted (Pharmaceutical Journal, Vol. 27, No. 3, p544-25447, 1999). 1 year). Also, JP-A-63-27432 discloses a preparation comprising methotrexate or an analog thereof, a skin-penetrating reagent and a carrier, for example, a hyperproliferative epithelial disease such as psoriasis. It is disclosed that a therapeutic effect is produced by local administration to the skin. It has also recently been shown to be highly effective against breast cancer (Cancer and Chemotherapy, Vol. 21, No. 12, pl 949, 1994).
  • An object of the present invention is to reduce the above-mentioned side effects of methotrexate and to improve the patient's compliance and quality of life.
  • chronic inflammatory diseases such as autoimmune diseases (for example, chronic)
  • the present invention relates to an external preparation for percutaneous absorption comprising a drug in a base and having a systemic therapeutic effect on a disease to be treated, wherein the drug is methotrexate.
  • Agent BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES
  • FIG. 1 is a schematic diagram for explaining a rat skin permeability test using a diffusion cell in Test Example 6.
  • 1 represents a diffusion cell.
  • 2 represents one receptor tank.
  • 3 represents a donor tank.
  • 4 represents an opening.
  • 5 represents a flange.
  • 6 represents a flange.
  • 7 indicates the sampling port.
  • 8 represents a piece of skin.
  • 9 represents a magnetic stirrer.
  • the external preparation for transdermal absorption of the present invention contains a drug in a base.
  • the drug is methotrexate.
  • the external preparation for transdermal absorption of the present invention uses methotrexate as a form of the external preparation for transdermal absorption, not the conventional form of tablets or injections.
  • methotrexate as a form of the external preparation for transdermal absorption, not the conventional form of tablets or injections.
  • the effect of maintaining the blood concentration can be maintained, which not only reduces the number of administrations of the drug but also simplifies the administration and allows patients to withstand long-term administration.
  • improvements in patient compliance and quality of life are achieved.
  • the blood concentration of methotrexate can be controlled without temporarily increasing the blood concentration, hepatic metabolism can be particularly avoided. You.
  • it is administered parenterally its effects on the digestive tract are reduced, especially when compared to tablets.
  • the content of the above-mentioned methotrexate in the base is preferably 0.001 to 30% by weight. If the amount is too small, the transdermal absorption of turaxate will be insufficient, so that effective drug efficacy may not be exhibited. If the amount is too large, the amount of transdermal absorption will be too large, which may cause side effects. is there. More preferably, it is from 0.001 to 20% by weight, and even more preferably from 0.005 to 15% by weight.
  • the base is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable.
  • polymers, inorganic fillers, oils and fats, hydrocarbons, polyhydric alcohols, higher fatty acids, higher alcohols, lower alcohols Alcohol and water are preferably used. These may be used alone or in combination of two or more. Further, a composition containing these may be used.
  • the polymer is not particularly limited, and examples thereof include sodium alginate, gelatin, corn starch, tragacanth, methylcellulose, hydroxyshethyl cellulose, hydroquinine propylcellulose, carboquin methylcellulose, sodium propyloxymethylcellulose, and dextrin. , Carboxymethyl starch, polyvinyl alcohol, polyacrylic acid, polyacrylate (eg, sodium salt), meth- oxyethylene-maleic anhydride copolymer, polyvinyl ether, polyvinylpyrrolidone, polyacrylamide and the like.
  • the inorganic filler is not particularly restricted but includes, for example, colloidal hydrous aluminum silicates such as kaolin and bentonite; colloidal hydrous magnesium silicates such as veegum; aluminum-based minerals; titanium oxide; Zinc, gay acid and the like.
  • the fats and oils are not particularly limited, and include, for example, beeswax, olive oil, cocoa oil, sesame oil, soybean oil, camellia oil, laccase oil, beef oil, pork oil, lanolin and the like.
  • the hydrocarbon is not particularly limited, and includes, for example, white petrolatum, paraffin, liquid paraffin, hide mouth carbon gel ointment (for example, “Plastibase” (manufactured by Bristol-Myers Squibb)) and the like.
  • the polyhydric alcohol is not particularly limited, and includes, for example, ethylene glycol, polyethylene glycol, propylene glycol, polypropylene glycol, sorbitol and the like.
  • the higher fatty acid is not particularly limited, and includes, for example, pupuric acid, nonanoic acid, puprilic acid, pendecylic acid, lauric acid, tridecylic acid, myristic acid, pentadecylic acid, lumitic acid, heptadecylic acid, stearic acid, Saturated or unsaturated fatty acids such as oleic acid, nonadenic acid, arachidonic acid, linoleic acid, behenic acid, lignoceric acid, cerotic acid, hebutacosanoic acid, palmitoleic acid, vaccenic acid, and linolenic acid.
  • the higher alcohol is not particularly limited. Examples thereof include lauryl alcohol, dodecyl alcohol, myristyl alcohol, pentadecyl alcohol, cetyl alcohol, hexadecyl alcohol, heptadecyl alcohol, stearyl alcohol, oleyl alcohol, and nona. Decyl alcohol, eicosyl alcohol, ceryl alcohol, mesyl alcohol, cetyl alcohol and the like.
  • the lower alcohol is not particularly limited, and includes, for example, isopropyl alcohol, ethanol and the like.
  • the base preferably contains a transdermal absorption enhancer.
  • the above-mentioned percutaneous absorption enhancer is not particularly limited as long as it is usually used in a percutaneous absorption preparation.
  • alcohols, organic acids, higher fatty acid esters, and hydroxycarboxylic acid esters are used.
  • N-acyl sarcosine and a surfactant are preferably used. These may be used alone or in combination of two or more.
  • a monohydric alcohol or a polyhydric alcohol is preferable.
  • the above monohydric alcohol is preferably one having 8 to 14 carbon atoms. If the number of carbon atoms is less than 8, volatility may increase, and if the number of carbon atoms exceeds 14, the effect of promoting absorption may decrease.
  • Such a monohydric alcohol is not particularly limited, and examples thereof include lauryl alcohol, oleyl alcohol, and cetyl alcohol.
  • the polyhydric alcohol is not particularly limited, and examples thereof include propylene glycol, 1,3-butanediol, glycerin, and polyethylene glycol.
  • the organic acid a monovalent organic acid or a polyvalent organic acid is preferable. Such organic acids are not particularly limited, and include, for example, monocarboxylic acids, dicarboxylic acids or salts thereof, and hydroxydicarboxylic acids or salts thereof.
  • the monocarboxylic acid as the organic acid is preferably one having 8 to 20 carbon atoms. If the number of carbon atoms is less than 8, the acidity is so strong that it may be difficult to apply to the human body. If the number of carbon atoms exceeds 20, the absorption promoting effect may be reduced.
  • Such a monocarboxylic acid is not particularly limited, and examples thereof include aliphatic monocarboxylic acids, nonanoic acid, caprylic acid, lauric acid, myristic acid, panolemitic acid, stearinic acid, and oleic acid. Carboxylic acids and the like can be mentioned.
  • the dicarboxylic acid or a salt thereof which is the organic acid, preferably has 2 to 8 carbon atoms. ⁇ If the prime number exceeds 8, the absorption promotion effect may be reduced.
  • Such dicarboxylic acids or salts thereof are not particularly limited, and include, for example, saturated aliphatic linear dicarboxylic acids such as oxalic acid, malonic acid, succinic acid, glutaric acid, pimelic acid, suberic acid, and adibic acid; Unsaturated aliphatic dicarboxylic acids such as fumaric acid and maleic acid Aromatic dicarboxylic acids such as phthalic acid, isophthalic acid and terephthalic acid; sodium salts, potassium salts, magnesium salts, calcium salts and aluminum salts thereof; No.
  • the above-mentioned hydroxydicarboxylic acid or a salt thereof as the above-mentioned organic acid preferably has 3 to 8 carbon atoms. When the number of carbon atoms exceeds 8, the absorption promoting effect may be reduced.
  • a hydroxydicarboxylic acid or a salt thereof is not particularly limited, and examples thereof include malic acid and tartaric acid; and salts thereof such as sodium salt, potassium salt, magnesium salt, calcium salt, and aluminum salt.
  • the higher fatty acid ester preferably has 11 to 36 carbon atoms. If the number of carbon atoms is less than 11, volatilization may easily occur, and if the number of carbon atoms exceeds 36, the absorption promotion effect may decrease.
  • Such higher fatty acid esters are not particularly limited, and include, for example, isopropyl myristate, isopropyl palmitate, isopropyl laurate, isopropyl stearate and the like.
  • the higher fatty acid ester can be obtained, for example, by reacting a higher fatty acid with an alcohol.
  • the higher fatty acid constituting the higher fatty acid ester is preferably one having 10 to 18 carbon atoms. When the number of carbon atoms is less than 10, the above-mentioned higher fatty acid ester as a product may be easily volatilized. When the number of carbon atoms exceeds 18, the transdermal absorption effect may be reduced.
  • Such higher fatty acids are not particularly limited, and include, for example, saturated aliphatic monocarboxylic acids such as capric acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, and stearic acid; palmitoleic acid, oleic acid, Unsaturated aliphatic monocarboxylic acids such as vaccenic acid, linoleic acid, and linolenic acid; and saturated aliphatic dicarboxylic acids such as sebacic acid.
  • saturated aliphatic monocarboxylic acids such as capric acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, and stearic acid
  • palmitoleic acid oleic acid
  • Unsaturated aliphatic monocarboxylic acids such as vaccenic acid, linoleic acid, and linolenic acid
  • saturated aliphatic dicarboxylic acids such as sebacic acid.
  • the alcohol constituting the higher fatty acid ester preferably has 1 to 18 carbon atoms. If the carbon number exceeds 18, the transdermal absorption effect may be reduced.
  • Such alcohols are not particularly restricted but include, for example, methyl alcohol, ethyl alcohol, propyl alcohol, isopropyl alcohol, butyl alcohol, isobutyl alcohol, pentino oleanol, hexino oleanol, heptyl alcohol, octyl alcohol, force prills alcohol, nonyl alcohol, particularly limited as decyl alcohol, lauryl alcohol, millimeter myristyl alcohol, Parumichi alcohol, c the hydroxycarboxylic acid ester aliphatic saturated alcohols and the like, such as stearyl alcohol Examples include myristyl lactate and cetyl lactate.
  • the above hydroxycarboxylic acid ester can be obtained, for example, by reacting hydroxycarboxylic acid with alcohol.
  • the hydroxycarboxylic acid constituting the hydroxycarboxylic acid ester preferably has 3 to 6 carbon atoms. If the number of carbon atoms is less than 3, the product hydroquinone carboxylate may be easily volatilized. If the number of carbon atoms exceeds 6, the transdermal absorption effect may be reduced.
  • Such hydroxycarboxylic acids are not particularly limited, and include, for example, monocarboxylic acids such as lactic acid and glyceric acid, malic acid, and dicarboxylic acids such as tartaric acid.
  • the alcohol constituting the above hydroquinone carboxylate is preferably an alcohol having 1 to 20 carbon atoms. If the carbon number exceeds 20, the transdermal absorption effect may decrease. Such alcohol is not particularly limited.
  • the above-mentioned alcohols and the like exemplified as those used in producing the higher fatty acid ester are exemplified.
  • the N-acyl sarcosine is not particularly limited, and includes, for example, N-lauroyl sarcosine, N-ylrail sarcosine, N-palmitoyl sarcosine, coconut oil fatty acid sarcosine and the like. Further, the sodium salt, potassium salt, magnesium salt, calcium salt, aluminum salt and the like of N-acylsarcosine can also be used.
  • any of a nonionic surfactant, an anionic surfactant, a surfactant, and an amphoteric surfactant can be used.
  • the nonionic surfactant is not particularly limited and includes, for example, sorbitan alkyl ethers such as sorbitan monolaurate and sorbitan mononoremitrate; polyoxyethylene (9) lauryl ether, polyoxyethylene (2) lauryl ether and the like. Polyoxyethylene alkyl ethers; fatty acid amides such as ethanoyl laurate; and polyoxoxylene fatty acid amides, alkyl amides, and the like.
  • the anionic surfactant is not particularly limited, and examples thereof include a surfactant having at least one selected from the group consisting of a carboxyl group, a sulfo group, a sulfate group, and a phosphate group.
  • a surfactant having a carboxyl group include fatty acid stones, ether carboxylic acids and salts thereof, and carboxylate salts such as condensates of amino acids and fatty acids.
  • the surfactant include an alkyl sulfonate, a sulfosuccinic acid, an ester sulfonate, an alkylaryl or an alkylnaphthalene sulfonate, and an N-acyl sulfonate.
  • Oiled oils, ester sulfates, ether sulfates, alkylaryl ether sulfates, amide sulfates, and the like are examples of surfactants having the above phosphate group. , Ether phosphates, alkylaryl phosphates and the like.
  • the cationic surfactant is not particularly limited, and examples thereof include fatty acid amines, alkyl quaternary ammonium salts, aromatic quaternary ammonium salts, pyridium salts, and imidium salts. Dazolym salts and the like.
  • amphoteric surfactant is not particularly limited, and examples thereof include carboquinbetaine such as betaine lauryldimethylaminoacetate, sulfobetaine, aminocarboxylate, and imidazoline derivative.
  • N-lauroylsarcosine, isopropyl myristate, and NO are particularly preferred as the transdermal absorption enhancer.
  • Isopropyl noremitate, fumaric acid, maleic acid, myristyl lactate, cetyl lactate, polyoxetylene (2) lauryl ether, polyquinethylene (9) lauryl ether, lauryl diethanolamide, polyhydric alcohol , Glycerin and propylene glycol are preferably used.
  • percutaneous absorption enhancer not only those exemplified above but also conventionally known ones can be used.
  • the content of the percutaneous absorption enhancer in the base is preferably 0.1 to 80 parts by weight, when the total amount of the base is 100 parts by weight. More preferably, it is 0.1 to 50 parts by weight.
  • the above-mentioned transdermal absorption enhancer itself can be used as a base.
  • a humectant In the percutaneous absorption external preparation of the present invention, a humectant, a viscosity modifier, an antioxidant, a pH adjuster, a preservative, a flavoring agent, a stabilizer, and the like may be further added to the base as necessary. It can also be added.
  • the external preparation for percutaneous absorption of the present invention can be composed of at least one base selected from the group consisting of ointments, creams, jelly, pastes, liniments, and lotions. That is, the external preparation for transdermal absorption of the present invention can be used as an ointment, cream, jelly, paste, liniment or lotion, or a combination of these forms.
  • the external preparation for transdermal absorption of the present invention is a transdermal absorption patch in which a pressure-sensitive adhesive layer is provided on one surface of a support, and the pressure-sensitive adhesive layer is composed of a base containing a drug. It can also be used as an external preparation for skin absorption.
  • the external preparation for transdermal absorption of the present invention can be prepared, for example, by providing a pressure-sensitive adhesive layer comprising the above-mentioned base containing methotrexate on one surface of a support, for example, It can be in the form of a star, tape, etc.
  • the support is appropriately selected according to the dosage form of the external preparation for transdermal absorption of the present invention (eg, cataplasm, blaster, tape, etc.).
  • a support is not particularly restricted but includes, for example, polyethylene, polypropylene, polyvinyl chloride, vinyl acetate-vinyl chloride copolymer, ethylene monovinyl acetate copolymer, ethylene monovinyl acetate carbon monoxide copolymer Resin films such as ethylene-butylacrylate carbon monoxide copolymer, polyvinylidene chloride, polyurethane, nylon, polyethylene terephthalate, polybutylene terephthalate; aluminum sheets, woven fabrics, non-woven fabrics, and laminated sheets of these And the like.
  • the pressure-sensitive adhesive constituting the pressure-sensitive adhesive layer is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, and any conventionally known suitable pressure-sensitive adhesive can be used.
  • Adhesives, rubber-based adhesives, silicone-based adhesives, and urethane-based adhesives are preferably used. These may be used alone or in combination of two or more.
  • the properties of the pressure-sensitive adhesive when the pressure-sensitive adhesive is spread on the support it is possible to use appropriate properties such as a dissolution type, an emulsion type and a hot melt type.
  • the acryl-based pressure-sensitive adhesive includes a functional monomer and / or a polyfunctional monomer (b-2) copolymerizable with an alkyl (meth) acrylate (b-1) and an alkyl (meth) acrylate. It is preferably composed of a copolymer as a component.
  • the alkyl (meth) acrylate (b-1) is not particularly restricted but includes, for example, methyl (meth) acrylate, ethyl (meth) acrylate, butyl (meth) acrylate, 2-ethylhexyl (meth) acrylate, n-octyl (meth) acrylate, dodecyl (meth) acrylate, and the like. These may be used alone or in combination of two or more.
  • the alkyl (meth) acrylate (b-1) preferably has 4 to 12 carbon atoms in the alkyl group.
  • the number of carbon atoms is less than 4, the cohesive strength is improved, but the adhesive strength is reduced.
  • the number of carbon atoms exceeds 12, the adhesive strength may be improved, but the cohesive strength may be reduced.
  • the functional monomer is not particularly limited.
  • (meth) acrylic acid (meth) acrylic acid,
  • 2-Hydroxyquinethyl (meta) acrylate, 2-hydroxypropyl (meth) acrylate, glycidyl methacrylate, N-methylol (meth) acrylamide, N-butyne methyl Acrylamide and the like can be mentioned.
  • these functional monomers are copolymerized to form, for example, metal salts such as sodium hydroxide, calcium hydroxide, and aluminum hydroxide; isocyanate, epoxy resin, melamine resin, Crosslinking with a urea resin, ammonia, or the like can improve the cohesive strength of the pressure-sensitive adhesive.
  • the polyfunctional monomer is copolymerized to improve the cohesive strength of the pressure-sensitive adhesive.
  • the above-mentioned polyfunctional monomer is not particularly limited, and examples thereof include 1,6-hexane glycol dimethacrylate, tetraethylene glycol diacrylate, trimethylolpropane triacrylate, divinylbenzene, divinyltoluene, and diacyl.
  • Ril phthalate, diaryl maleate, diaryl diadipate, diaryl glycolate, triaryl isocyanurate, diethylene glycol bisaryl carbonate and the like can be mentioned.
  • acrylic pressure-sensitive adhesive those comprising the above-mentioned alkyl (meth) acrylate (b-1) and a copolymer containing a vinyl compound as a functional monomer as a monomer component are also preferable.
  • vinyl compounds are not particularly limited, and include, for example, butyl acetate, acrylonitrile, styrene, N-vinyl-1-pyrrolidone, and the like. Of these, N-vinyl-2-pyrrolidone is more preferred.
  • acrylic pressure-sensitive adhesives include, in particular, 55-95% by weight of 2-ethylhexyl acrylate, 5-45% by weight of N-vinyl-2-pyrrolidone, and the above-mentioned polyfunctional adhesives. It is preferable to use a copolymer comprising 0 to 0.5% by weight of a monomer having a monomer component.
  • acrylic pressure-sensitive adhesive one composed of a copolymer containing two or more kinds of the alkyl (meth) acrylates (b-1) as a monomer component is also preferable.
  • acryl-based adhesives include, in particular, 2-ethylhexyl acrylate. It is preferable to use a copolymer containing 5 to 30% by weight, dodecyl methacrylate 5 to 30% by weight, and a monomer component containing the above-mentioned polyfunctional monomer 0 to 0.5% by weight.
  • the acrylic pressure-sensitive adhesive has an alkyl (meth) acrylate as a main component, and the amounts of other components may be appropriately determined according to required performance.
  • the functional monomer is preferably copolymerized in an amount of 1 to 10% by weight in the acrylic pressure-sensitive adhesive, and the polyfunctional monomer is preferably copolymerized in an amount of 0 to 0.5% by weight.
  • the above-mentioned vinyl compound it is preferable that 50% by weight or less is copolymerized in the above-mentioned acrylic pressure-sensitive adhesive. More preferably, it is 1 to 40% by weight.
  • the acrylic pressure-sensitive adhesive may include, if necessary, inorganic fillers such as caic acid, zinc oxide and titanium oxide; plasticizers such as higher fatty acid esters; tackifiers such as ester gum; It may be added within.
  • inorganic fillers such as caic acid, zinc oxide and titanium oxide
  • plasticizers such as higher fatty acid esters
  • tackifiers such as ester gum
  • the rubber-based pressure-sensitive adhesive is obtained by adding a tackifier to rubber.
  • the rubber is not particularly limited, and examples thereof include natural rubber, styrene-butadiene rubber, polyisobutylene, styrene-isoprene-styrene block copolymer, styrene-butadiene-styrene block copolymer, and styrene-one-year-old styrene-styrene. And block copolymers.
  • the tackifier is not particularly limited, and includes, for example, rosin, hydrogenated rosin, rosin ester, terpene resin, terpene fuynol resin, petroleum resin, cumarone resin, cumarone-indene resin and the like.
  • a softening agent may be added to the rubber-based pressure-sensitive adhesive.
  • the above-mentioned denaturing agents are not particularly limited, and include, for example, armor oil, olive oil, camellia oil, Pacific oil, peanut oil, sesame oil, soybean oil, mink oil, cottonseed oil, corn oil, and safari oil. Oils such as mono-oil, coconut oil and castor oil; higher fatty acids such as oleic acid and lauric acid; liquid paraffin and polybutene.
  • any of the silicone-based pressure-sensitive adhesives conventionally used for pressure-sensitive adhesives for transdermal patches can be used, and is not particularly limited.
  • urethane-based adhesive it has been used in adhesives for transdermal patches Any of the urethane-based pressure-sensitive adhesives used can be used, and is not particularly limited.
  • the pressure-sensitive adhesive layer is preferably made of a pressure-sensitive adhesive containing at least one water-soluble polymer.
  • the water-soluble polymer is not particularly limited, and examples thereof include those containing a vinyl group, polysaccharides, and other water-soluble polymers.
  • the thing containing the vinyl group is not particularly limited, and examples thereof include polyacrylic acid, polyacrylate, and others.
  • examples of the above polyacrylate include monovalent metal salts of polyacrylic acid such as sodium polyacrylate and potassium polyacrylate; monoethanolamine polyacrylate, jetanolamine polyacrylate, triacrylate polyacrylate.
  • Amino salts of polyacrylic acid such as ethanolamine; and ammonium salts of polyacrylic acid.
  • Other examples of the above include, for example, polyvinyl alcohol, polyvinyl virolidone, polyvinyl ether, meth- oxyethylene-maleic anhydride copolymer, methacrylic acid polymer and the like.
  • the polysaccharides are not particularly limited, and include, for example, sodium alginate, ammonium alginate, carboxymethylcellulose, sodium carboquine methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, and hydroxyquinepropylethylcellulose. , Methylcellulose, soluble starch, carboxymethylamylose, dextrin and the like.
  • the other water-soluble polymers are not particularly limited, and include, for example, hemicelluloses such as pectin and agar powder; and plant gums such as gum arabic, tragacanth, and xanthan gum.
  • water-soluble polymer those having at least one selected from the group consisting of a carboxyl group, a hydroxyl group, and a salt thereof in the molecule are preferably used.
  • an acrylic acid polymer examples include acrylate polymer, maleic anhydride polymer, methacrylic acid polymer, carboxycellulose, polyvinyl alcohol, and hydroxycellulose.
  • those having a carboxyl group include polyacrylic acid, sodium polyacrylate, meth- oxyethylene-maleic anhydride copolymer, and styrene acrylate.
  • Copolymer acrylic acid-methacrylic acid amide copolymer, butyl acrylate-methacrylic acid copolymer, styrene-methacrylic acid copolymer, carboxyvinyl polymer, carboxymethylcellulose, sodium alginate and the like.
  • examples of those having a hydroxyl group include polyvinyl alcohol, hydroxymethyl cellulose, hydroxyquin propyl cellulose, and hydroxyquin propylethyl cellulose.
  • the water-soluble polymer can be used not only as a base of the pressure-sensitive adhesive layer but also as an additive of the acrylic pressure-sensitive adhesive, the rubber-based pressure-sensitive adhesive, the silicone-based pressure-sensitive adhesive, and the urethane-based pressure-sensitive adhesive. .
  • the external preparation for transdermal absorption of the present invention can be produced by a conventional method.
  • the base materials were manufactured by kneading, emulsifying, suspending, or dissolving the necessary base materials according to each dosage form. Thereafter, it can be produced by adding a drug, and if necessary, a transdermal absorption enhancer, other additives, and the like, and mixing with a commonly used kneader.
  • the production method varies depending on the type of the adhesive, but it is appropriately determined according to the dosage form (for example, plaster, tape, cataplasm, etc.). It can be manufactured by a conventional method such as hot melt type, solvent type and emulsion type.
  • Examples of the disease to be treated by the topical preparation for percutaneous absorption of the present invention include chronic inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, psoriatic arthritis, polymyositis and the like; leukemia, etc. Cancer diseases and the like.
  • Example 1
  • Test example 1 (Effect on rat adjuvant arthritis)
  • Example 1 and Comparative Examples 1 to 3 The effects on adjuvant arthritis of the external preparations and oral liquid preparations of Example 1 and Comparative Examples 1 to 3 were examined as follows. A 6-week-old male Lewis rat weighing 120 to 200 g was used as a test animal.
  • arthritis was induced by subcutaneously injecting 1 ml of MycobaccteriumumtubercculosiSHSTRACmgZmUO.1 suspended in flowing paraffin subcutaneously into the right hind leg of the rat. After the induction, an external preparation and an oral solution were administered as described below. After induction, to examine the degree of swelling of the right and left hind legs of the rat, the volume of the hind legs was measured before and after the induction of arthritis using Plethy smometer Cugo Bai 1e). The difference between the pre-challenge volume and the post-challenge volume was determined (this difference is shown in Table 1 as paw edema volume (m)).
  • Example 1 In the rat of the external preparation administration group of Example 1, the external preparation of Example 1 was applied to the shaved back skin for 2 days from the first day of each week at a rate of 0.1 g rat from the day of arthritis induction. Apply, cover with gauze (Kitakawa Sanitary Materials Co., Ltd.) from above, fix with elastic adhesive band (Silky Tex, product name of Alcare Co., Ltd.), peel off and remove on the third day After wiping off the adhering drug with gauze, the drug was closed on days 3-7. As a control for this test, the external preparation of Comparative Example 1 was administered in the same manner.
  • the oral liquid preparation of Comparative Example 2 was divided into three parts per week at a rate of 10 m1 Z kg Z1 from the induction of arthritis (that is, the first liquid of each week). , Twice daily (9: 00 and 17: 00), once on the second day (9: 00), and on days 3-7, the drug was discontinued. As a control for this test, the oral liquid preparation of Comparative Example 3 was administered in the same manner.
  • Table 1 shows the paw edema volumes (ml) as defined above, 14 days and 21 days after the day of arthritis induction.
  • Table 1 shows an average value of paw edema volume.
  • Example 2 As can be seen from Table 1, the degree of swelling of the left and right hind limbs was significantly suppressed in the topical drug administration group of Example 1 compared to the topical drug administration group of Comparative Example 1, and the degree of the suppression was compared with Comparative Example 2. The degree of suppression was equal to or greater than that of the oral solution administration group of Comparative Example 3 and the oral solution administration group of Comparative Example 3. Met. That is, the external preparation for transdermal absorption of the present invention had remarkable inhibitory activity against chronic inflammatory diseases. Next, the external preparations and oral liquid preparations of Example 2 and Comparative Examples 1, 3 and 4 below were prepared, and the obtained external preparations and oral liquid preparations suppressed the immune inflammatory reaction (the effect on the rat tuberculin reaction). Was tested. Example 2
  • Metriclexate manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd. 100 mg, sodium carboxymethylcellulose sodium (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 500 mg and purified water 100 ml are weighed and thoroughly stirred. A homogeneous oral solution was prepared.
  • Test Example 2 (Effect on la sototuberculin reaction)
  • tuberculin reaction which is an immune inflammatory reaction that causes chronic inflammatory diseases
  • the external preparations and oral liquids of Example 2 and Comparative Examples 1, 3, and 4 were used as test substances. The effect on tuberculin response was tested.
  • Wistar male rats weighing 170-250 g were used as test animals.
  • the specific test procedure was as follows.
  • Example 2 In the rat of the external preparation administration group of Example 2, the external preparation of Example 2 was applied to the shaved back skin at a rate of 0.1 g Z rat two days before induction, and gauze (Kitakawa Sanitary) was applied from above. (Made by Material Co., Ltd.), and then fixed with a non-sticky adhesive pad (manufactured by Alcare Inc., trade name: Silky Tex). Before induction 1, the gauze, elastic adhesive band and external preparation were separated, and the external preparation remaining on the skin was removed with absorbent cotton. The external preparation of Comparative Example 1 was administered in the same manner as a control for this test.
  • the oral solution in Comparative Example 4 was orally administered at a ratio of 10 m1Zkg two days before the induction.
  • the oral liquid preparation of Comparative Example 3 was orally administered in the same manner.
  • the erythema intensity at the reaction induction site was measured according to the criteria of Draise, and then the skin of the reaction part was punched out with a punch having a diameter of 8 cm, and the skin weight was measured.
  • This test was performed using 5 rats each, and the erythema intensity and skin weight were determined by averaging ⁇ obtained for these rats.
  • Table 2 shows the test results.
  • Example 2 In order to examine the persistence of the action on the rat tuberculin reaction, the effect on the rat tuberculin reaction was tested using the external preparations and oral liquid preparations of Example 2 and Comparative Examples 1, 3, and 4 as test substances.
  • test animal As a test animal, a male male rat weighing 180 to 230 g was used.
  • the specific test procedure was as follows.
  • Example 2 In the rat of the external preparation administration group of Example 2, the external preparation of Example 2 was applied to the shaved back skin at a rate of 0.1 g / rat 4, 4, 2, 1 day before or at the time of induction. After covering with gauze (made by Kitagawa Sanitary Materials Co., Ltd.) from above, it was fixed with an elastic adhesive band (manufactured by Alcare, trade name Silky Tex). On the next day, the gauze, the elastic adhesive band and the external preparation were separated, and the external preparation remaining on the skin was removed with absorbent cotton. The external preparation of Comparative Example 1 was administered in the same manner as a control in this test.
  • gauze made by Kitagawa Sanitary Materials Co., Ltd.
  • the oral solution of Comparative Example 4 was orally administered at a rate of 10 m 1 g before or at the time of induction 4, 3, 2, or 1.
  • the oral liquid preparation of Comparative Example 3 was orally administered in the same manner. Twenty-four hours after the induction, the skin of the reaction site was punched out with a punch having a diameter of 8 cm, and the skin weight was measured.
  • This test was performed using 5 rats each, and the skin weight was the average of the values obtained for these rats.
  • Table 3 shows the test results.
  • Example 3 As is evident from Table 3, it was found that the effect of the topical preparation of Example 2 lasted longer than that of the group of oral liquid preparation of Comparative Example 4. That is, the external preparation for percutaneous absorption of the present invention had an excellent persistence in the effect on the immune inflammatory reaction that causes chronic inflammatory diseases.
  • the external preparations and oral liquid preparations of Example 2 and Comparative Example 4 were prepared, and a rat blood concentration measurement test of the obtained external preparations and oral liquid preparations was performed.
  • Test example 4 (rat blood kinetic measurement test)
  • Example 2 As a test animal, a Wistar male rat weighing 170.250 g was used. In the rat of the external preparation administration group of Example 2, the external preparation of Example 2 was applied to the shaved back skin at a rate of 0.1 lat and covered with gauze (made by Kitagawa Sanitary Materials Co., Ltd.) from above. After that, fix it with an elastic adhesive band (manufactured by Alcare, Silky Tex) o
  • the oral solution of Comparative Example 4 was orally administered at a rate of 10 ml / kg.
  • Example 3 As can be seen from Table 4, in the group to which the external preparation of Example 2 was administered, the continuation of the blood concentration was observed as compared with the group to which the oral liquid preparation of Comparative Example 4 was administered. This result supports the persistence of the rat-tuberculin reaction.
  • Example 3 As can be seen from Table 4, in the group to which the external preparation of Example 2 was administered, the continuation of the blood concentration was observed as compared with the group to which the oral liquid preparation of Comparative Example 4 was administered. This result supports the persistence of the rat-tuberculin reaction.
  • Example 3 As can be seen from Table 4, in the group to which the external preparation of Example 2 was administered, the continuation of the blood concentration was observed as compared with the group to which the oral liquid preparation of Comparative Example 4 was administered. This result supports the persistence of the rat-tuberculin reaction.
  • Wistar male rats weighing 170-250 g were used as test animals.
  • the external preparations of Examples 3 and 4 were applied to the shaved back skin at a rate of 0.1 g Z rat, and gauze (Kitakawa Sanitary) was applied from above. After that, it was fixed with an elastic adhesive band (manufactured by Alcare, trade name: Silky Tex). On the next day, the gauze, the elastic adhesive band and the external preparation were separated, and the external preparation remaining on the skin was removed with absorbent cotton. As a control for this test, the external preparation of Comparative Example 1 was administered in the same manner.
  • the oral solution of Comparative Example 5 was orally administered at a rate of 10 ml / kg.
  • the oral liquid preparation of Comparative Example 3 was administered in the same manner.
  • Table 5 shows the average value of leukocyte change.
  • EHA 2-ethylhexyl acrylate
  • VP N-vinyl-1-pyrrolidone
  • the methotrexate was suspended in ethyl acetate, and the solid content (the sum of the polymer after drying the ethyl acetate and the methotrexate) was 30% by weight. Replacement paper (Rule 26) In addition, the mixture was added so that the methotrexate concentration in the solid content was 0.5% by weight, and the mixture was stirred and mixed.
  • PET polyethylene terephthalate
  • Example 7 An external preparation for transdermal absorption was prepared in the same manner as in Example 5, except that the content of methotrexate in the solid content was changed to 5% by weight.
  • a percutaneous absorption external preparation was prepared in the same manner as in Example 5 except that the content of methotrexate in the solid content was changed to 10% by weight, and the adhesive surface was treated with an acrylic gel (Sekisui Resin).
  • the product was bonded to a trade name, Technogel CR), and cut into a circle having an area of 3.14 cm 2 to prepare a transdermal absorption external preparation.
  • Example 8
  • Emulsion of polymer (acrylic acid-n-butyl acrylate, manufactured by ROHM 'And'Haas' Japan, trade name N-580) 8 g of methotrexate 0.02 g, After adding 4 g of distilled water and mixing with stirring, the solution was siliconized. On a 35 m-thick PET film so that the thickness after drying is about 100 ⁇ m, and then, after adhering a 35 / zm-thick PET film, 3. Cut into a circular shape of 14 cm 2 to prepare a transdermal absorption external preparation.
  • Test Example 6 (Lat skin captive permeability test)
  • the diffusion cell shown in FIG. 1 was prepared.
  • the diffusion cell 1 is formed by a bottomed cylindrical receptor tank 2 and a bottomed cylindrical donor vessel 3 arranged on the receptor tank 2.
  • An opening 4 is provided in the center of the bottom wall of the donner tank 3, the bottom wall extends in the peripheral direction, and a flange 5 is provided.
  • a flange 6 is provided at the upper part of the receptor tank 2, and a laterally protruding sample ring 7 is attached to the side wall.c
  • the flange 5 and the flange 6 are overlapped so as to face each other. Are airtightly and concentrically stacked. Further, a magnet stirrer 9 is placed inside the receptor tank 2.
  • Wistar male rats weighing 170-250 g were used as test animals.
  • the tissue and muscle layer were removed to obtain a captive piece 8 of approximately 5 cm x 5 cm.
  • the obtained skin piece 8 was attached between the flange 5 and the flange 6 of the diffusion cell 1, and the opening 4 of the donor vessel 3 was completely closed with the skin piece 8.
  • the external preparations of Examples 1 and 5 to 7 shown above were applied to the central portion 10 of the skin piece 8 so as to be in contact with the skin piece 8.
  • the external preparation of Example 1 was prepared by uniformly applying 0.1 g to one surface of a circular (area of 3.14 cm 2 ) polyethylene terephthalate and contacting the skin piece 8 with the skin piece 8. It was affixed to the center 10 of 8.
  • Receptor tank 2 was filled with the receptor liquid, placed in a thermostat maintained at 37 ° C., and stirred by rotating magnet stirrer 9 with a magnet stirring device. 18 and 24 hours after the start of the test, 1 ml of the receptor solution was sampled from the sampling port 7, and 1 ml of the fresh receptor solution was replenished instead. Drugs that have permeated the skin are dissolved in the collected receptor solution. The drug concentration in the collected receptor solution was measured by high performance liquid chromatography, and the drug permeation amount (unit: Ug / cm 2 ) was calculated.
  • Receptor fluid adjustment method in distilled water, N a H 2 P 0 4 5 x 1 0- 4 M, N a 2 HP 0 4 2 X 1 0- 4 M, NaC l l. 5 X 1 0 and, in a buffer containing sulfuric acid Gentama leucine 1 0 ⁇ g / m 1, by adding 1 N-N a OH solution PH was adjusted to 7.2.
  • the external preparation for percutaneous absorption of the present invention has the above-mentioned constitution, and is effective for chronic inflammatory diseases such as autoimmune diseases (for example, rheumatoid arthritis) and cancer diseases such as leukemia. is there. In other words, it has a systemic therapeutic effect on these diseases, continuously exerts effective drug effects, can reduce the side effects seen in oral drugs, etc. And improvement of quality, quality, life, etc. can be achieved.
  • chronic inflammatory diseases such as autoimmune diseases (for example, rheumatoid arthritis) and cancer diseases such as leukemia.
  • autoimmune diseases for example, rheumatoid arthritis
  • cancer diseases such as leukemia.
  • it has a systemic therapeutic effect on these diseases, continuously exerts effective drug effects, can reduce the side effects seen in oral drugs, etc. And improvement of quality, quality, life, etc. can be achieved.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

明細書 経皮吸収外用剤 技術分野
本発明は、 経皮吸収外用剤に関し、 特に自己免疫疾患等の慢性炎症性疾患 (例 えば、 慢性関節リウマチ) 又は白血病等の癌疾患の治療に全身的な治療効果を有 する経皮吸収外用剤に関する。 背景技術
メ ト トレキサー卜は、 抗悪性腫瘍薬として急性白血病、 慢性骨髄性白血病、 絨 毛疾患等の疾患に錠剤や注射剤の形態で用いられてきた。 そして、 近年、 慢性関 節リゥマチに対しての免疫抑制剤としての投与も試みられている (医薬ジャーナ ル、 Vo l . 2 7、 No. 3、 p 5 4 2— 5 4 7、 1 9 9 1年) 。 また、 特開昭 6 3 - 2 7 4 3 2号公報には、 メ 卜 トレキサ一ト又はその類似物、 皮膚透過試薬 及び担体からなる調製物が、 例えば、 乾癬のような高増殖性上皮疾患の皮膚に局 部的に投与されることにより、 治療効果を生じることが開示されている。 また、 最近では乳癌に対して著効を示すことも明らかになってきている (癌と化学療法、 V o l . 2 1、 No. 1 2、 p l 9 4 9、 1 9 9 4年) 。
しかし、 メ ト トレキサートカ 上記錠剤や注射剤の形態で用いられた場合には、 肝機能障害、 消化器障害、 腎機能障害、 骨髄機能抑制による血液障害 (白血球減 少、 血小板減少、 貧血) 等の重篤な副作用が問題となっている (リウマチ; 3 1
( 5 ) 、 p 5 4 4— 5 5 3、 1 9 9 1年) 。
また、 特開昭 6 3 - 2 7 4 3 2号公報に記載のものは、 哺乳動物の基底の表皮 細胞にメ 卜 トレキサートを透過させ、 表皮細胞中での DNA合成を局部的に阻害 することを目的とし、 局部的に作用して有効性を発揮するものであり、 これは、 メ ト トレキサートを経皮吸収させ、 例えば、 自己免疫疾患等の慢性炎症性疾患
(例えば、 慢性関節リウマチ等) や白血病等の癌疾患の治療に全身的な治療効果 を有するような経皮吸収外用剤に関するものではない。 本発明は、 メ ト トレキサートの上記副作用を軽減することや、 患者のコンブラ ィアンス及びクォリティー ·ォブ · ライフを改善することを目的とし、 例えば、 自己免疫疾患等の慢性炎症性疾患 (例えば、 慢性関節リウマチ等) や、 白血病等 の癌疾患の治療に全身的な治療効果を有するメ ト トレキサ一卜の経皮吸収外用剤 を提供することを目的とする。 発明の要約
本発明は、 基剤中に薬物を含有してなり、 治療対象疾患に対して全身的な治療 効果を有する経皮吸収外用剤であって、 上記薬物は、 メ ト トレキサートである経 皮吸収外用剤である。 図面の簡単な説明
図 1は、 試験例 6における拡散セルを用いたラッ ト皮膚透過性試験を説明する ための模式図である。 1は拡散セルを表す。 2はレセプタ一槽を表す。 3はドナ ー槽を表す。 4は開口部を表す。 5はフランジを表す。 6はフランジを表す。 7 はサンプリ ング口を表す。 8は皮膚片を表す。 9はマグネッ ト攪拌子を表す。
1 0は皮膚片の中央部を表す。 発明の詳細な開示
以下に本発明を詳述する。
本発明の経皮吸収外用剤は、 基剤中に薬物を含有してなる。 本発明の経皮吸収 外用剤においては、 上記薬物はメ ト トレキサ一卜である。
本発明の経皮吸収外用剤は、 メ ト トレキサ一トを従来の錠剤や注射剤等の形態 ではなく、 経皮吸収外用剤の形態として用いるものである。 このため、 血中濃度 の維持による効果の持続を図ることができるため、 薬剤の投与回数が減少するば かりでなく、 投与も簡単であつて患者が長期間の投与にも耐え得るようになり、 その結果、 患者のコンプライアンス及びクォリティー ·ォブ ' ライフの改善等が 達成される。 更に、 一時的に高い血中濃度にならず、 メ ト トレキサ一卜の血中濃 度をコントロールすることが可能であるので、 特に肝代謝を回避することができ る。 また、 非経口投与であるので、 特に錠剤と比べると消化器への作用が軽減さ れる。
上記メ ト トレキサ一卜の基剤中の含有率は、 0 . 0 0 1〜 3 0重量%が好まし い。 少なくなると、 メ 卜 トレキサー卜の経皮吸収量が不充分となるので有効な薬 効を示さない場合があり、 多くなると、 経皮吸収量が大きくなりすぎるので副作 用の恐れが生じる場合がある。 より好ましくは、 0 . 0 0 1〜 2 0重量%であり、 更に好ましくは、 0 . 0 0 5〜 1 5重量%である。
上記基剤としては、 薬学的に許容し得るものであれば特に限定されないが、 本 発明においては、 ポリマ一、 無機充填剤、 油脂、 炭化水素、 多価アルコール、 高 級脂肪酸、 高級アルコール、 低級アルコール、 水が好適に用いられる。 これらは 単独で使用してもよく、 2種以上を併用してもよい。 また、 これらを含有する組 成物であってもよい。
上記ポリマ一としては特に限定されず、 例えば、 アルギン酸ナトリウム、 ゼラ チン、 コーンスターチ、 トラガン トガム、 メチルセルロース、 ヒ ドロキシェチル セルロース、 ヒ ドロキンプロピルセルロース、 カルボキンメチルセルロース、 力 ルポキシメチルセルロースナト リウム、 デキス ト リ ン、 カルボキシメチルデンプ ン、 ポリビニルアルコール、 ポリアクリル酸、 ポリアクリル酸塩 (例えば、 ナト リウム塩) 、 メ トキシエチレン一無水マレイン酸共重合体、 ポリ ビニルエーテル、 ポリビニルピロリ ドン、 ポリアクリルァミ ド等が挙げられる。
上記無機充塡剤としては特に限定されず、 例えば、 カオリ ン、 ベントナイ ト等 のコロイ ド性含水ゲイ酸アルミニウム系鉱物; ビーガム等のコロイ ド性含水ゲイ 酸マグネシウム ' アルミニウム系鉱物;酸化チタン、 酸化亜鉛、 ゲイ酸等が挙げ られる。
上記油脂としては特に限定されず、 例えば、 ミツロウ、 ォリーブ油、 カカオ油、 胡麻油、 大豆油、 ツバキ油、 ラッカセィ油、 牛油、 豚油、 ラノ リン等が挙げられ 。
上記炭化水素としては特に限定されず、 例えば、 白色ワセリ ン、 パラフィ ン、 流動パラフィン、 ハイ ド口カーボンゲル軟膏 (例えば、 「プラスチベース」 (ブ リストルマイヤーズスクイブ社製) ) 等が挙げられる。 上記多価アルコールとしては特に限定されず、 例えば、 エチレングリコール、 ポリエチレングリコール、 プロピレングリコール、 ポリプロピレングリコール、 ソルビトール等が挙げられる。
上記高級脂肪酸としては特に限定されず、 例えば、 力プリ ン酸、 ノナン酸、 力 プリル酸、 ゥンデシル酸、 ラウリン酸、 トリデシル酸、 ミ リスチン酸、 ペンタデ シル酸、 ルミチン酸、 ヘプタデシル酸、 ステアリン酸、 ォレイン酸、 ノナデ力 ン酸、 ァラキドン酸、 リノール酸、 ベヘン酸、 リグノセリン酸、 セロチン酸、 へ ブタコサン酸、 パルミ ト レイン酸、 バクセン酸、 リノレン酸等の飽和又は不飽和 脂肪酸等が挙げられる。
上記高級アルコールとしては特に限定されず、 例えば、 ラウリルアルコール、 ドデシルアル =3—ル、 ミ リスチルアルコール、 ペンタデシルアルコール、 セチル アルコール、 へキサデシルアルコール、 ヘプタデシルアルコール、 ステアリルァ ルコール、 ォレイルアルコール、 ノナデシルアルコール、 エイコシルアルコール、 セリルアルコール、 メ リシルアルコール、 セチルアルコール等が挙げられる。 上記低級アルコールとしては特に限定されず、 例えば、 イソプロピルアルコ一 ル、 エタノール等が挙げられる。
上記基剤は、 経皮吸収促進剤を含有するものであることが好ましい。 上記経皮 吸収促進剤としては、 通常、 経皮吸収製剤に用いられているものであれば特に限 定されないが、 本発明においては、 アルコール、 有機酸、 高級脂肪酸エステル、 ヒ ドロキシカルボン酸エステル、 N—ァシルサルコシン、 界面活性剤が好適に用 いられる。 これらは単独で使用してもよく、 2種以上を併用してもよい。
上記アルコールとしては、 一価アルコール又は多価アルコールが好ましい。 上 記一価アルコールとしては、 炭素数 8〜 1 4のものが好ましい。 炭素数が 8未満 であると、 揮発性が高くなる場合があり、 炭素数が 1 4を超えると、 吸収促進効 果が低下する場合がある。 このような一価アルコールとしては特に限定されず、 例えば、 ラウリルアルコール、 ォレイルアルコール、 セチルアルコール等が挙げ られる。 また、 上記多価アルコールとしては特に限定されず、 例えば、 プロピレ ングリコール、 1 , 3—ブタンジオール、 グリセリ ン、 ポリエチレングリコール 等が筝げられる。 上記有機酸としては、 一価の有機酸又は多価の有機酸が好ましい。 このような 有機酸としては特に限定されず、 例えば、 モノカルボン酸、 ジカルボン酸又はそ の塩、 ヒ ドロキシジカルボン酸又はその塩等が挙げられる。
上記有機酸である上記モノカルボン酸としては、 炭素数 8〜 2 0のものが好ま しい。 炭素数が 8未満であると、 酸性が強く人体には適用できにく くなる場合が あり、 炭素数が 2 0を超えると、 吸収促進効果が低下する場合がある。 このよう なモノカルボン酸としては特に限定されず、 例えば、 力プリ ン酸、 ノナン酸、 力 プリル酸、 ラウ リン酸、 ミ リスチン酸、 パノレミチン酸、 ステアリ ン酸、 ォレイ ン 酸等の脂肪族モノカルボン酸等が挙げられる。
上記有機酸である上記ジカルボン酸又はその塩としては、 炭素数 2〜 8のもの が好ましい。 崁素数が 8を超えると、 吸収促進効果が低下する場合がある。 この ようなジカルボン酸又はその塩としては特に限定されず、 例えば、 シユウ酸、 マ ロン酸、 コハク酸、 グルタル酸、 ピメ リン酸、 スベリン酸、 アジビン酸等の飽和 脂肪族直鎖ジカルボン酸; フマル酸、 マレイン酸等の不飽和脂肪族ジカルボン酸 フタル酸、 イソフタル酸、 テレフタル酸等の芳香族ジカルボン酸; これらのナト リウム塩、 カリウム塩、 マグネシウム塩、 カルシウム塩、 アルミニウム塩等の塩 等が挙げられる。
上記有機酸である上記ヒ ドロキシジカルボン酸又はその塩としては、 炭素数 3 〜 8のものが好ましい。 炭素数が 8を超えると、 吸収促進効果が低下する場合が ある。 このようなヒ ドロキシジカルボン酸又はその塩としては特に限定されず、 例えば、 リンゴ酸、 酒石酸; これらのナトリウム塩、 カリウム塩、 マグネシウム 塩、 カルシウム塩、 アルミニウム塩等の塩等が挙げられる。
上記高級脂肪酸エステルとしては、 炭素数 1 1〜3 6のものが好ましい。 炭素 数が 1 1未満であると、 揮発しやすくなる場合があり、 炭素数が 3 6を超えると、 吸収促進効果が低下する場合がある。 このような高級脂肪酸エステルとしては特 に限定されず、 例えば、 ミ リスチン酸イソプロピル、 パルミチン酸イソプロピル、 ラウリン酸イソプロピル、 ステアリン酸イソプロピル等が挙げられる。
上記高級脂肪酸エステルは、 例えば、 高級脂肪酸とアルコールとを反応させる ことにより得ることができる。 上記高級脂肪酸エステルを構成する上記高級脂肪酸としては、 炭素数 1 0〜 1 8のものが好ましい。 炭素数が 1 0未満であると、 生成物である上記高級脂肪酸 エステルが揮発しやすくなる場合があり、 炭素数が 1 8を超えると、 経皮吸収効 果が低下する場合がある。 このような高級脂肪酸としては特に限定されず、 例え ば、 力プリ ン酸、 ラウリ ン酸、 ミ リスチン酸、 パルミチン酸、 ステアリ ン酸等の 飽和脂肪族モノカルボン酸;パルミ トレイン酸、 ォレイン酸、 バクセン酸、 リノ —ル酸、 リノレン酸等の不飽和脂肪族モノカルボン酸:セバシン酸等の飽和脂肪 族ジカルポン酸等が挙げられる。
上記高級脂肪酸エステルを構成する上記アルコールとしては、 炭素数 1〜 1 8 のものが好ましい。 炭素数が 1 8を超えると、 経皮吸収効果が低下する場合があ る。 このようなアルコールとしては特に限定されず、 例えば、 メチルアルコール、 エチルアルコール、 プロピルアルコール、 イソプロピルアルコール、 ブチルアル コール、 イソブチルアルコーノレ、 ペンチノレアノレコーノレ、 へキシノレアノレコール、 へ プチルアルコール、 ォクチルアルコール、 力プリルアルコール、 ノニルアルコー ル、 デシルアルコール、 ラウリルアルコール、 ミ リスチルアルコール、 パルミチ ルアルコール、 ステアリルアルコール等の脂肪族飽和アルコール等が挙げられる c 上記ヒ ドロキシカルボン酸エステルとしては特に限定されず、 例えば、 乳酸ミ リスチル、 乳酸セチル等が挙げられる。
上記ヒ ドロキシカルボン酸エステルは、 例えば、 ヒ ドロキシカルボン酸とアル コールとを反応させることにより得ることがで'きる。
上記ヒ ドロキシカルボン酸エステルを構成する上記ヒ ドロキシカルボン酸とし ては、 炭素数 3〜 6のものが好ましい。 炭素数が 3未満であると、 生成物である 上記ヒ ドロキンカルボン酸エステルが揮発しやすくなる場合があり、 炭素数が 6 を超えると、 経皮吸収効果が低下する場合がある。 このようなヒ ドロキシカルボ ン酸としては特に限定されず、 例えば、 乳酸、 グリセリン酸等のモノカルボン酸 リンゴ酸、 酒石酸等のジカルボン酸等が挙げられる。
上記ヒ ドロキンカルボン酸エステルを構成する上記アルコールとしては、 炭素 数 1〜 2 0のものが好ましい。 炭素数が 2 0を超えると、 経皮吸収効果が低下す る場合がある。 このようなアルコールとしては特に限定されず、 例えば、 上記高 級脂肪酸エステルを生成する際に用いられるものとして例示した上記アルコール 等が挙げられる。
上記 N—ァシルサルコシンとしては特に限定されず、 例えば、 N—ラウロイル サルコシン、 N—才レイルサルコシン、 N—パルミ トイルサルコシン、 ヤシ油脂 肪酸サルコシン等が挙げられる。 また、 上記 N—ァシルサルコシンのナ ト リウム 塩、 カリウム塩、 マグネシウム塩、 カルシウム塩、 アルミニウム塩等を用いるこ ともできる。
上記界面活性剤としては、 ノニオン性界面活性剤、 ァニオン性界面活性剤、 力 チォン性界面活性剤、 両性界面活性剤のいずれも用いることができる。
上記ノニオン性界面活性剤としては特に限定されず、 例えば、 ソルビタンモノ ラウレー 卜、 ソルビタンモノノ ノレミテー 卜等のソルビタンアルキルエーテル類; ポリオキシエチレン (9 ) ラウリルエーテル、 ポリオキシエチレン (2 ) ラウリ ルエーテル等のボリォキシエチレンアルキルエーテル; ラウリ ン酸ジェタノ一ル ァミ ド等の脂肪酸アル力ノールァミ ド:ポリォキシェチレン脂肪酸ァミ ド、 アル キルァミ ンォキンド等が挙げられる。
上記ァニオン性界面活性剤としては特に限定されず、 例えば、 カルボキシル基、 スルホ基、 硫酸エステル基、 及び、 リン酸エステル基からなる群より選択される 少なく とも 1種を有する界面活性剤等が挙げられる。 上記カルボキシル基を有す る界面活性剤としては、 例えば、 脂肪酸石鹼、 エーテルカルボン酸及びその塩、 ァミノ酸と脂肪酸との縮合物等のカルボン酸塩等が、 上記スルホ基を有する界面 活性剤としては、 例えば、 アルキルスルホン酸塩、 スルホコハク酸、 エステルス ルホン酸塩、 アルキルァリル又はアルキルナフタレンスルホン酸塩、 N—ァシル スルホン酸塩等が、 上記硫酸エステル基を有する界面活性剤としては、 例えば、 硫酸化油、 エステル硫酸塩、 エーテル硫酸塩、 アルキルァリルエーテル硫酸塩、 アミ ド硫酸塩等が、 上記リン酸エステル基を有する界面活性剤としては、 例えば、 アルキルリ ン酸塩、 アミ ドリ ン酸塩、 エーテルリ ン酸塩、 アルキルァリルリ ン酸 塩等が挙げられる。
上記カチオン性界面活性剤としては特に限定されず、 例えば、 脂肪酸アミ ン類、 アルキル四級アンモニゥム塩、 芳香族四級アンモニゥム塩、 ピリ ジゥム塩、 イ ミ ダゾリゥム塩等が挙げられる。
上記両性界面活性剤としては特に限定されず、 例えば、 ラウリルジメチルアミ ノ酢酸べタイン等のカルボキンべタイン、 スルホベタイン、 アミ ノカルボン酸塩、 ィ ミダゾリン誘導体等が挙げられる。
本発明においては、 上記経皮吸収促進剤として、 特に、 N—ラウロイルザルコ シン、 ミ リスチン酸イソプロピル、 ノ、。ノレミチン酸イソプロピル、 フマル酸、 マレ ィン酸、 乳酸ミ リスチル、 乳酸セチル、 ポリォキシェチレン ( 2 ) ラウリルエー テル、 ポリオキンエチレン ( 9 ) ラウ リルエーテル、 ラウリ ン酸ジエタノールァ ミ ド、 多価アルコール類、 グリセリ ン、 プロピレングリ コールが好適に用いられ る。
上記経皮吸収促進剤としては、 上記に例示したもののみでなく、 従来公知のも のも用いることができる。
本発明の経皮吸収外用剤において、 上記経皮吸収促進剤の基剤中の含有量は、 基剤合計量を 1 0 0重量部としたとき、 0 . 1〜 8 0重量部が好ましい。 より好 ましくは、 0 . 1〜 5 0重量部である。 また、 剤型によっては、 上記経皮吸収促 進剤自身を基剤として用いることも可能である。
本発明の経皮吸収外用剤においては、 上記基剤に対して、 必要に応じて更に、 保湿剤、 粘度調整剤、 老化防止剤、 p H調整剤、 保存料、 着香料、 安定剤等を添 加することもできる。
本発明の経皮吸収外用剤は、 軟膏、 クリ一ム'、 ジヱリー、 ペース ト、 リニメ ン ト及びローションからなる群より選択される少なくとも 1種の基剤からなるもの とすることができる。 すなわち、 本発明の経皮吸収外用剤は、 軟膏、 クリーム、 ジェリー、 ペース ト、 リニメ ン ト若しくはローショ ン、 又は、 これらの剤型を複 合した剤型として用いることができる。
また、 本発明の経皮吸収外用剤は、 支持体の片面に粘着剤層が設けられた経皮 吸収貼付剤であり、 上記粘着剤層は、 薬物を含有する基剤からなるものである経 皮吸収外用剤とすることもできる。
すなわち、 本発明の経皮吸収外用剤は、 メ ト トレキサー卜を含有する上記基剤 からなる粘着剤層を支持体の片面に設けることにより、 例えば、 パップ剤、 ブラ スター剤、 テープ剤等の剤型とすることができる。
上記支持体は、 本発明の経皮吸収外用剤の剤型 (例えば、 パップ剤、 ブラスタ 一剤、 テープ剤等) に応じて適宜選択されるが、 有効成分が不透過又は難透過で 柔軟なものが好ましい。 このような支持体としては特に限定されず、 例えば、 ポ リエチレン、 ポリプロピレン、 ポリ塩化ビニル、 酢酸ビニルー塩化ビニル共重合 体、 エチレン一酢酸ビニル共重合体、 エチレン一酢酸ビニル一一酸化炭素共重合 体、 エチレン—ブチルァクリレー ト一一酸化炭素共重合体、 ポリ塩化ビニリデン、 ポリウレタン、 ナイロン、 ポリエチレンテレフタレ一 ト、 ポリブチレンテレフ夕 レート等の樹脂フィルム ; アルミニウムシー卜、 織布、 不織布、 これらの積層シ 一ト等が挙げられる。
上記粘着剤層を構成する粘着剤としては、 薬学的に許容し得るものであれば特 に限定されず、 従来公知の適宜の粘着剤を用いることができるが、 本発明におい ては、 アクリル系粘着剤、 ゴム系粘着剤、 シリコーン系粘着剤、 ウレタン系粘着 剤が好適に用いられる。 これらは単独で使用してもよく、 2種以上を併用しても よい。
上記粘着剤を上記支持体上に展延する際の上記粘着剤の性状としては、 溶解系、 ェマルジヨ ン系、 ホッ 卜メルト系等の適宜の性状のものを用いることが可能であ る。
上記ァクリル系粘着剤は、 アルキル (メ タ) ァクリレート (b— 1 ) 、 及び、 アルキル (メタ) ァクリレートと共重合可能である官能性モノマ一及び 又は多 官能性モノマー (b— 2 ) をモノマ一成分とする共重合体からなるものであるこ とが好ましい。
上記アルキル (メタ) アタリ レート (b— 1 ) としては特に限定されず、 例え ば、 メチル (メタ) ァク リ レート、 ェチル (メタ) ァク リ レート、 ブチル (メ タ) アタ リ レー ト、 2—ェチルへキシル (メタ) ァク リ レー ト、 n—ォクチル (メタ) ァクリレート、 ドデシル (メタ) ァクリ レート等が挙げられる。 これら は単独で使用してもよく、 2種以上を併用してもよい。
上記アルキル (メタ) ァクリ レート (b— 1 ) のアルキル基の炭素数は、 4〜 1 2が好ましい。 炭素数が 4未満であると、 凝集力は向上するが粘着力が低下す る場合があり、 炭素数が 1 2を超えると、 粘着力は向上するが凝集力が低下する 場合がある。
上記官能性モノマーとしては特に限定されず、 例えば、 (メタ) アクリル酸、
2—ヒ ドロキンェチル (メタ) アタ リ レー ト、 2—ヒ ドロキシプロピル (メタ) ァク リ レー ト、 グリ シジルメタク リ レー ト、 N—メチロール (メタ) ァク リルァ ミ ド、 N—ブトキンメチルアクリルアミ ド等が挙げられる。 上記アクリル系粘着 剤においては、 こられの官能性モノマーを共重合させ、 例えば、 水酸化ナトリウ 厶、 水酸化カルシウム、 水酸化アルミニウム等の金属塩 ; イソシァネー ト、 ェポ キン樹脂、 メラミ ン樹脂、 尿素樹脂、 アンモニゥム等によって架橋することによ り、 粘着剤の凝集力を向上させることができる。
上記多官能性モノマーは、 粘着剤の凝集力を向上させるために共重合されるも のである。 上記多官能性モノマ一としては特に限定されず、 例えば、 1 , 6—へ キサングリコ一ルジメタクリ レー卜、 テトラエチレングリコールジァクリ レート、 ト リメチロールプロパン トリァク リ レー ト、 ジビニルベンゼン、 ジビニルトルェ ン、 ジアク リルフタレー ト、 ジァリルマレー ト、 ジァリルジアジペー ト、 ジァリ ルグリコレート、 トリァリルイソシァヌレート、 ジエチレングリコールビスァリ ルカーボネー ト等が挙げられる。
上記アク リル系粘着剤としては、 また、 上記アルキル (メタ) ァク リ レート ( b - 1 ) 、 及び、 上記官能性モノマーであるビニル化合物をモノマー成分とす る共重合体からなるものも好ましい。 このようなビニル化合物としては特に限定 されず、 例えば、 酢酸ビュル、 アクリロニトリル、 スチレン、 N—ビニル一 2— ピロリ ドン等が挙げられる。 これらのうち、 N—ビニルー 2—ピロリ ドンがより 好ましい。 このようなアクリル系粘着剤としては、 特に、 2—ェチルへキンルァ ク リ レー ト 5 5〜 9 5重量%、 N—ビニル— 2 —ピロリ ドン 5〜 4 5重量%、 及 び、 上記多官能性モノマー 0〜0 . 5重量%をモノマー成分とする共重合体から なるものが好ましい。
上記アクリル系粘着剤としては、 また、 2種以上の上記アルキル (メタ) ァク リレー ト (b— 1 ) をモノマ一成分とする共重合体からなるものも好ましい。 こ のようなァク リル系粘着剤としては、 特に、 2—ェチルへキシルァク リ レー ト 5〜 3 0重量%、 ドデシルメタクリレート 5〜 3 0重量%、 及び、 上記多官能性 モノマー 0〜0 . 5重量%をモノマー成分とする共重合体からなるものが好まし い。
上記アクリル系粘着剤は、 上述のように、 アルキル (メタ) ァクリ レートを主 成分とするものであり、 他の成分の量は、 必要とされる性能により適宜决定され ればよいが、 一般に、 上記官能性モノマーは、 上記アクリル系粘着剤中において、 1〜 1 0重量%共重合されるのが好ましく、 上記多官能性モノマーは、 0〜 0 . 5重量%共重合されるのが好ましい。 また、 上記ビニル化合物を用いる場合 は、 上記アク リル系粘着剤中において、 5 0重量%以下共重合されるのが好まし い。 より好ましくは、 1〜4 0重量%でぁる。
上記アクリル系粘着剤には、 必要に応じて、 ケィ酸、 酸化亜鉛、 酸化チタン等 の無機充填剤;高級脂肪酸エステル等の可塑化剤 ; エステルガム等の粘着付与剤 等が、 薬学的許容範囲内で添加されてもよい。
上記ゴム系粘着剤は、 ゴムに粘着付与剤が添加されてなるものである。
上記ゴムとしては特に限定されず、 例えば、 天然ゴム、 スチレン一ブタジエン ゴム、 ポリイソブチレン、 スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体、 スチレン一ブタジエン一スチレンブロック共重合体、 スチレン一才レフィ ン一ス チレンブロック共重合体等が挙げられる。
上記粘着付与剤としては特に限定されず、 例えば、 ロジン、 水添ロジン、 ロジ ンエステル、 テルペン樹脂、 テルペンフユノール樹脂、 石油系樹脂、 クマロン樹 脂、 クマロン一インデン樹脂等が挙げられる。
上記ゴム系粘着剤には、 必要に応じて、 軟化剤が添加されてもよい。 上記软化 剤としては特に限定されず、 例えば、 アーモン ド油、 オリ一ブ油、 椿油、 パ一シ ック油、 落花生油、 胡麻油、 大豆油、 ミ ンク油、 綿実油、 トウモロコシ油、 サフ ラヮ一油、 ヤシ油、 ヒマシ油等のオイル;ォレイン酸、 ラウリ ン酸等の高級脂肪 酸;流動パラフィ ン、 ポリブテン等が挙げられる。
上記シリコン系粘着剤としては、 従来から経皮吸収貼付剤の粘着剤に用いられ ているシリコン系粘着剤のいずれをも使用可能であり、 特に限定されない。
上記ウレタン系粘着剤としはて 従来から経皮吸収貼付剤の粘着剤に用いられ ているウレタン系粘着剤のいずれをも使用可能であり、 特に限定されない。
上記粘着剤層は、 少なく とも 1種の水溶性高分子を含有する粘着剤からなるも のであることが好ましい。
上記水溶性高分子としては特に限定されず、 例えば、 ビニル基を含有するもの、 多糖類系のもの、 その他の水溶性ポリマ一等が挙げられる。
上記ビニル基を含有するものとしては特に限定されず、 例えば、 ポリアクリル 酸、 ポリアクリル酸塩、 その他のもの等が挙げられる。 上記ポリアクリル酸塩と しては、 例えば、 ポリアクリル酸ナトリウム、 ポリアクリル酸カリゥム等のポリ ァクリル酸の一価金属塩; ポリアクリル酸モノエタノ一ルァミン、 ポリアクリル 酸ジェタノールァミ ン、 ポリアクリル酸卜リエタノールァミン等のポリアクリル 酸のアミノ塩; ポリアクリル酸のアンモニゥム塩等が挙げられる。 また、 上記そ の他のものとしては、 例えば、 ポリビニルアルコール、 ポリビニルビロリ ドン、 ポリビニルエーテル、 メ トキシエチレン一無水マレイン酸共重合体、 メタクリル 酸重合体等が挙げられる。
上記多糖類系のものとしては特に限定されず、 例えば、 アルギン酸ナトリウム、 アルギン酸アンモニゥム、 カルボキシメチルセルロース、 カルボキンメチルセル ロースナトリウム、 ヒ ドロキシメチルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルセルロー ス、 ヒ ドロキンプロピルェチルセルロース、 メチルセルロース、 可溶性デンプン、 カルボキシメチルアミロース、 デキストリ ン等が挙げられる。
上記その他の水溶性ポリマ一としては特に限定されず、 例えば、 ぺクチン、 寒 天末等のへミセルロース ; アラビアゴム、 トラガントガム、 キサンタンゴム等の 植物ゴム等が挙げられる。
上記水溶性高分子としては、 分子内にカルボキシル基、 ヒ ドロキシル基及びそ れらの塩からなる群より選択される少なくとも 1種を有するものが好適に用いら れ、 例えば、 ァクリル酸重合体、 ァクリル酸塩重合体、 無水マレイン酸重合体、 メタクリル酸重合体、 カルボキシセルロース類、 ポリビニルアルコール、 ヒ ドロ キシセルロース類等が挙げられる。 具体的には、 上記に例示したもののうち、 例 えば、 カルボキシル基を有するものとしては、 ポリアクリル酸、 ポリアクリル酸 ナトリウム、 メ 卜キシエチレン一無水マレイン酸共重合体、 ァクリル酸ースチレ ン共重合体、 アクリル酸ーメタクリル酸アミ ド共重合体、 ァクリル酸プチルーメ タクリル酸共重合体、 スチレンーメタクリル酸共重合体、 カルボキシビニルポリ マ一、 カルボキシメチルセルロース、 アルギン酸ナトリウム等が挙げられる。 ヒ ドロキシル基を有するものとしては、 ポリ ビニルアルコール、 ヒ ドロキシメチル セルロース、 ヒ ドロキンプロピルセルロース、 ヒ ドロキンプロピルェチルセル ロース等が挙げられる。
上記水溶性高分子は、 上記粘着剤層の基剤としてだけでなく、 上記アクリル系 粘着剤、 上記ゴム系粘着剤、 上記シリコーン系粘着剤及び上記ウレタン系粘着剤 の添加物として用いることもできる。
本発明の経皮吸収外用剤は、 常法により製造することができる。 例えば、 軟膏、 クリーム、 ロ シヨン、 ペースト、 リニメント、 ジェリー基剤の場合、 それぞれ の剤型に応じて、 必要な基剤原料を、 混練、 乳化、 懸濁又は溶解させて基剤を製 造した後、 薬物及び必要に応じて経皮吸収促進剤、 他の添加剤等を添加し、 通常 使用される混練機で混合することにより製造することができる。
また、 本発明の経皮吸収外用剤が貼付剤である場合、 その製造方法は、 粘着剤 の種類によって異なるが、 その剤型 (例えば、 プラスター剤、 テープ剤、 パップ 剤等) に応じて適宜、 ホッ トメルト系、 溶剤系、 ェマルジヨン系等の常法により 製造することができる。
本発明の経皮吸収外用剤の治療対象となる疾患としては、 例えば、 慢性関節リ ゥマチ、 全身性エリテマ卜一デス、 乾癬性関節 '炎、 多発性筋炎等の慢性炎症性疾 患 ; 白血病等の癌疾患等が挙げられる。 発明を実施するための最良の形態
以下に実施例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、 本発明はこれら実施例 のみに限定されるものではない。 実施例 1
メ ト トレキサ一ト (和光純薬工業社製) 0 . 0 5 g、 ラウリ ン酸ジエタノール アミ ド (日本油脂社製) 3 g及びゲル化炭化水素 (ブリストルマイヤーズスクイ ブ社製) 9 6. 9 5 gを乳鉢に量り取り、 充分に混和し均一な外用剤を調製した c 比較例 1
ラウリン酸ジエタノールアミ ド (日本油脂社製) 3 g及びゲル化炭化水素 (ブ リストルマイヤーズスクイブ社製) 9 7 gを乳鉢に量り取り、 充分に混和し均一 な外用剤を調製した。 比較例 2
メ 卜 トレキサ一ト (和光純薬工業社製) 5mg、 カルボキンメチルセルロース ナ ト リウム (和光純薬工業社製) 5 0 Omg及び精製水 1 0 0m lを量り取り、 充分に攪拌し均一な経口液剤を調製した。 比較例 3
カルボキシメチルセルロースナトリウム (和光純薬工業社製) 5 0 O mg及び 精製水 1 0 0 m lを量り取り、 充分に携拌し均一な経口液剤を調製した。 試験例 1 (ラッ トアジュバント関節炎に対する作用)
実施例 1及び比較例 1〜 3の外用剤及び経口液剤について、 以下のようにし てアジュバン ト関節炎に対する作用を調べた。 被験動物としては体重 1 2 0〜 2 0 0 gの 6週齢のルイス系雄性ラッ トを用いた。
まず、 流動バラフィ ンに懸濁した My c o b a c t e r i um t u b e r c u l o s i s H S T RA Ce mgZm U O. 1 m lをラッ ト右後肢足摭皮下 に注射して、 関節炎を誘発した。 誘発後、 外用剤及び経口液剤を後述のようにし て投与した。 誘発後、 ラッ 卜の左右後肢足踱の腫れの度合いを調べるため、 関節 炎誘発前後に後肢足躕部の容積を P l e t h y smome t e r CUg o B a i 1 e社製) を用いて測定し、 関節炎誘発前の容積と誘発後の容積との差を求め た (この差を足浮腫容積 (m】) として表 1に示した) 。
実施例 1の外用剤投与群のラッ 卜においては、 実施例 1の外用剤を関節炎誘発 日から 0. 1 g ラッ 卜の割合で、 各週の第 1 日目から 2日間、 剃毛背部皮膚に 塗布し、 上からガーゼ (北川衛生材料社製) で覆った後、 弾性粘着ほう帯 (アル ケア社製、 商品名 シルキーテックス) で固定した後、 第 3日目にこれを剥離除 去し皮廣に付着した薬物をガーゼで拭き取つた後に、 第 3〜 7日目は休薬した。 なお、 この試験のコントロールとして比較例 1の外用剤を同様にして投与した。 比較例 2の経口液剤投与群のラッ 卜においては、 比較例 2の経口液剤を関節炎 誘発曰から 1 0 m 1 Z k g Z 1 曰の割合で、 週 3分割 (すなわち、 各週の第 1曰 目に 1 日 2回 (9 : 0 0及び 1 7 : 0 0 ) 、 第 2日目に 1回 ( 9 : 0 0 ) 投与し、 第 3〜7日目は休薬) して投与した。 なお、 この試験のコントロールとして比較 例 3の経口液剤を同様にして投与した。
関節炎誘発日から 1 4 日後及び 2 1 日後の、 上記で定義された足浮腫容積 ( m l ) を表 1に示した。
なお、 上記の試験は、 それぞれ一群 6匹のラッ トを用いて行い、 表 1には足浮 腫容積の平均値を示した。 表 1
Figure imgf000017_0001
表 1から分かるように、 実施例 1の外用剤投与群では、 比較例 1の外用剤投与 群に比べ、 左右後肢足踱の腫れの度合いが明らかに抑制され、 その抑制程度は比 較例 2の経口液剤投与群と比較例 3の経口液剤投与群の間の抑制程度と同等以上 差替え用紙 (規貝 であった。 すなわち、 本発明の経皮吸収外用剤は、 慢性炎症性疾患に対し顕著な 抑制活性を有していた。 次に、 下記の実施例 2及び比較例 1、 3、 4の外用剤及び経口液剤を調製し、 得られた外用剤及び経口液剤の免疫性炎症反応抑制作用 (ラッ トツベルクリン反 応に対する作用) を試験した。 実施例 2
メ ト トレキサート (和光純薬工業社製) 0. 5 g、 ラウリン酸ジエタノールァ ミ ド (日本油脂社製) 3 g及びゲル化炭化水素 (ブリス トルマイヤーズスクイブ 社製) 9 6. 5 gを乳鉢に量り取り、 充分に混和し均一な外用剤を調製した。 比較例 4
メ 卜 卜レキサー ト (和光純薬工業社製) 1 0 0 mg、 カルボキシメチルセル口 ースナトリウム (和光純薬工業社製) 5 0 0 mg及び精製水 1 0 0 m lを量り取 り、 充分に攪拌し均一な経口液剤を調製した。 試験例 2 (ラ .ソ トツベルクリン反応に対する作用)
慢性炎症性疾患の原因である免疫性炎症反応であるッベルクリ ン反応に対する 作用をみるために、 実施例 2及び比較例 1、 3·、 4の外用剤及び経口液剤を被検 物質として、 ラッ トツベルクリン反応に対する効果を試験した。
被験動物としては体重 1 7 0~ 2 5 0 gのウィスター雄性ラッ トを用いた。 具体的な試験手順は、 以下のようにした。
栗山らの方法 (日本薬理学会誌 9 4巻、 1 1 3〜 1 1 8頁、 1 9 8 9年) に従 つて、 上記ラッ 卜に生理食塩水に懸濁した B a c i l l u s C a l me t t e — G u e r i n (B CG、 日本ビーシージ一社製) 菌液 0. 2m 1をラッ 卜の腹 腔内に注射して、 7日後に生理食塩水に溶解した精製 t u b e r c u 〗 i π (P PD、 三井製薬社製) 溶液 1 m 1を剃毛背部皮内に注射して、 ッベルクリン 反応を誘発した。 実施例 2の外用剤投与群のラッ 卜においては、 実施例 2の外用剤を 0 . 1 g Z ラッ 卜の割合で誘発の 2日前に剃毛背部皮膚に塗布し、 上からガーゼ (北川衛生 材料社製) で ¾つた後、 弹性粘着ほぅ带 (アルケア社製、 商品名 シルキーテツ クス) で固定し 。 誘発 1 曰前に、 ガーゼ、 弾性粘着ほう帯及び外用剤を剝離し、 皮膚上に残る外用剤を脱脂綿にて除去した。 なお、 この試験のコントロールとし て比較例 1の外用剤を同様にして投与した。
比較例 4の経口液剤投与群のラッ 卜においては、 比較例 4の経口液剤を 1 0 m 1 Z k gの割合で誘発の 2日前に経口投与した。 なお、 この試験のコントロー ルとして比較例 3の経口液剤を同様にして経口投与した。
誘発 2 4時間後に、 D r a i z eの判定基準に準じて反応誘発部位の紅斑強度 の測定を行った後、 直径し 8 c mのポンチで反応部皮膚を打ち抜き、 皮膚重量 を測定した。
本試験は、 それぞれ 5匹のラッ トを用いて行い、 紅斑強度及び皮膚重量は、 こ れらのラッ 卜について得られた皡の平均値をとつた。
この試験結果を表 2に示した。 表 2
Figure imgf000019_0001
表 2から明らかなように、 実施例 2の外用剤投与群では、 比較例 1の外用剤投 与群と比較して、 紅斑強度及び皮膚重量が大幅に減少し、 この効果は比較例 4と 同等であった。 すなわち、 本発明の経皮吸収外用剤は、 慢性炎症性疾患の原因で 差替え用紙 (規則 26) ある免疫性炎症反応に対して顕著な抑制活性を有していた。 試験例 3 (ラッ 卜ッベルクリン反応に対する作用の持続性評価)
ラッ トツベルクリン反応に対する作用の持続性をみるために、 実施例 2及び比 較例 1、 3、 4の外用剤及び経口液剤を被検物質として、 ラッ トツベルクリン反 応に対する効果を試験した。
被験動物としては体重 1 8 0〜 2 3 0 gのゥィスター雄性ラッ トを用いた。 具体的な試験手順は、 以下のようにした。
栗山らの方法 (日本薬理学会誌 9 4巻、 1 1 3〜 1 1 8頁、 1 9 8 9年) に従 つて、 上記ラッ トに生理食塩水に懸濁した B a c i l l u s C a l me t t e -G u e r i ri (B CG、 日本ビ一シ一ジ一社製) 菌液 0. 2 m 1をラッ トの腹 腔内に注射して、 7日後に生理食塩水に溶解した精製 t u b e r c u 】 i n (P PD、 三井製薬社製) 溶液 0. 1 m 1を剃毛背部皮内に注射して、 ッベルクリ ン 反応を誘発した。
実施例 2の外用剤投与群のラッ 卜においては、 実施例 2の外用剤を 0. 1 g/ ラッ トの割合で誘発の 4、 3、 2、 1日前又は誘発時に剃毛背部皮膚に塗布し、 上からガーゼ (北川衛生材料社製) で覆った後、 弾性粘着ほう帯 (アルケア社製、 商品名 シルキーテックス) で固定した。 翌日、 ガーゼ、 弾性粘着ほう帯及び外 用剤を剝離し、 皮膚上に残る外用剤を脱脂綿にて除去した。 なお、 この試験のコ ントロールとして比較例 1の外用剤を同様にして投与した。
比較例 4の経口液剤投与群のラッ 卜においては、 比較例 4の経口液剤を 1 0 m 1 gの割合で誘発の 4、 3、 2、 1曰前又は誘発時に経口投与した。 なお、 この試験のコントロールとして比較例 3の経口液剤を同様にして経口投与した。 誘発 2 4時間後に、 直径し 8 cmのポンチで反応部皮膚を打ち抜き、 皮膚重 量を測定した。
本試験は、 それぞれ 5匹のラッ トを用いて行い、 皮膚重量は、 これらのラッ 卜 について得られた値の平均値をとつた。
この試験結果を表 3に示した。 表 3
Figure imgf000021_0001
表 3から明らかなように、 実施例 2の外用剤投与群では、 比較例 4の経口液剤 投与群と比較して、 長期間効果が持続することが分かった。 すなわち、 本発明の 経皮吸収外用剤は、 慢性炎症性疾患の原因である免疫性炎症反応に対して効果の 優れた持続性を有していた。 次に、 上記の実施例 2及び比較例 4の外用剤及び経口液剤を調製し、 得られた 外用剤及び経口液剤のラッ ト血中濃度測定試験を実施した。 試験例 4 (ラッ ト血中動態測定試験)
被験動物としては体重 1 7 0 2 5 0 gのウィスター雄性ラッ 卜を用いた。 実施例 2の外用剤投与群のラッ トにおいては、 実施例 2の外用剤を 0 . 1 ラッ トの割合で、 剃毛背部皮膚に塗布し、 上からガーゼ (北川衛生材料社製) で 覆った後、 弾性粘着ほう帯 (アルケア社製、 商品名 シルキーテックス) で固 ¾ し o
比較例 4の経口液剤投与群のラッ 卜においては、 比較例 4の経口液剤を 1 0 m l / k gの割合で、 経口投与した。
投与後、 1 2 3 4 8 2 4時間後に、 頸静脈から血液を採取し、 血液 中のメ ト トレキサ一ト量を高速液体クロマトグラフィ一により測定した。 差替え用紙 (規則 26) 結果を表 4に示した。 なお、 この試験は、 繰り返し回数 3で行い、 その平均値 を示した。 表 4
Figure imgf000022_0001
表 4から分かるように、 実施例 2の外用剤投与群では、 比較例 4の経口液剤投 与群と比較して、 血中濃度の持続が認められた。 この結果は、 ラッ トツベルクリ ン反応に対する持続性を裏付けるものである。 実施例 3
メ ト トレキサ一卜 (和光純薬工業社製) 1 g、 ラウリ ン酸ジエタノールアミ ド (日本油脂社製) 3 g及びゲル化炭化水素 (ブリス トルマイヤ一ズスクイブ社製) 9 6 gを乳鉢に量り取り、 充分に混和し均一な外用剤を調製した。 実施例 4
メ ト トレキサート (和光純薬工業社製) 1 0 g、 ラウリ ン酸ジエタノールアミ ド (日本油脂社製) 3 g及びゲル化炭化水素 (ブリストルマイヤーズスクイブ社 製) 8 7 gを乳鉢に量り取り、 充分に混和し均一な外用剤を調製した。 比較例 5
メ ト トレキサート (和光純薬工業社製) 5 0 0 m g、 カルボキシメチルセル口 —スナ ト リウム (和光純薬工業社製) 5 0 0 m g及び精製水 1 0 0 m lを量り取 差替え用紙 (規則 26) り、 充分に混和し均一な経口液剤を調製した。 試験例 5 (ラッ ト白血球に対する作用)
白血病に対する作用をみるために、 実施例 3、 4及び比較例 1、 3、 5の外用 剤及び経口液剤を被検物質として、 ラッ ト白血球に対する作用を試験した。
被験動物としては体重 1 7 0〜 2 5 0 gのウイスター雄性ラッ トを用いた。 ラッ トの白血球数変化を調べるため、 被検物質投与前後に 3 Q 0 L , へパリ ン加頸静脈採血を行い、 血液中の白血球数を自動血球計算機 (シスメ ックス社製、 商品名 K一 1 0 0 0 ) を用いて測定し、 白血球数変化量 (X 1 0 2 ノ/ 1 ) = 投与後白血球数—投与前白血球数を求めた (この白血球数変化量を表 5に示し た) 。
実施例 3及び 4の外用剤投与群のラッ 卜においては、 実施例 3及び 4の外用剤 を 0 . 1 g Zラッ 卜の割合で、 剃毛背部皮膚に塗布し、 上からガーゼ (北川衛生 材料社製) で覆った後、 弾性粘着ほう帯 (アルケア社製、 商品名 シルキーテツ クス) で固定した。 翌日、 ガーゼ、 弾性粘着ほう帯及び外用剤を剝離し、 皮膚上 に残る外用剤を脱脂綿にて除去した。 なお、 この試験のコントロールとして比較 例 1の外用剤を同様にして投与した。
比較例 5の経口液剤投与群のラッ 卜においては、 比較例 5の経口液剤を 1 0 m l / k gの割合で、 経口投与した。 なお、 この試験のコントロールとして比較 例 3の経口液剤を同様にして投与した。
投与日から 3日後の、 上記で定義された白血球数変化量 (X 1 0 2 1 ) を 表 5に示した。
なお、 上記の試験は、 それぞれ一群 5匹のラッ 卜を用いて行い、 表 5には白血 球変化量の平均値を示した。 表 5
Figure imgf000024_0001
表 5から分かるように、 実施例 3及び 4の外用剤投与群では、 比較例 1の外用 剤投与群と比較して、 白血球が大幅に減少し、 その効果は比較例 5と同等であつ てた。 すなわち、 本発明の経皮吸収外用剤は、 白血病治療効果を担う顕著な白血 球数抑制作用を有していた。 次に、 実施例 1及び下記の実施例 5〜9の外用剤について、 ラッ 卜皮膚透過性 試験を実施した。 実施例 5
2—ェチルへキンルァクリ レー卜 (以下 「EHA」 という) 6 5モル% ( 3 0 2. 0 g) 、 N—ビニル一 2—ピロリ ドン (以下 「V P」 という) 3 5モル% (9 8. 0 g) 、 及び、 へキサメチレングリコ一ルジメタクリレートを EHAと VPの 1 0 0重量部に対して 0. 0 2重量部 (8 0 mg) をセパラブルフラスコ に仕込み、 重合初期のモノマー濃度が 8 5重量%となるように酢酸ェチル 7 0. 6 gを加えた。 この溶液を窒素雰囲気下、 6 5°Cに加熱し、 重合開始剤である過 酸化ラウロイル及び酢酸ェチルを逐次、 少量ずつ添加し、 3 2時間重合した。 重 合物を取り出した後、 メ ト トレキサ一トを酢酸ェチルに懸濁して、 固形分 (酢酸 ェチルを乾燥させた後の重合物とメ ト トレキサ一卜の重量和) が 3 0重量%とな 差替え用紙 (規則 26) るよう、 また、 固形分中のメ ト トレキサート濃度が 0. 5重量%となるように加 え、 攪拌混合した。 この溶液をシリ コン処理した厚さ 3 5〃ηιのポリエチレンテ レフタレ一ト (以下 「P ET」 ) フィルム上に乾燥後の厚みが約 1 0 0 とな るように塗布、 乾燥させ、 更に、 厚さが 3 5 の P ETフィルムを貼り合わせ た後、 面積 3. 1 4 cm2 の円形に切断して経皮吸収外用剤を調製した。 実施例 6
固形分中のメ ト トレキサ一ト含量を 5重量%に変更したこと以外は、 実施例 5 と同じ操作により経皮吸収外用剤を調製した。 実施例 7
固形分中のメ 卜 トレキサ一卜含量を 1 0重量%に変更したこと以外は、 実施例 5 と同じ操作により経皮吸収外用剤を調製し、 その粘着面を、 アク リル系ゲル (積水樹脂社製、 商品名 テクノゲル CR) に貼り合わせた後、 面積 3. 1 4 cm2 の円形に切断して経皮吸収外用剤を調製した。 実施例 8
ポリアクリル酸ナ ト リウム (日本純薬社製、 商品名 ァロンビス AH) 3 gに 乾燥水酸化アルミニウムゲル (丸石製薬社製) 0. 3 g、 グリセリ ン 7. 5 g、 酒石酸 0. 3 g、 蒸留水 1 5 gを加えて攪拌混合した後に、 メ ト 卜レキサ一卜 0. 1 2 gを加えて攪拌混合した。 これをシリ コン処理した厚さ 3 5 mの P E Tフィルム上に乾燥後の厚みが約 2 0 0 mとなるように塗布し、 更に、 厚さが 3 5〃mの P ETフィルムを貼り合わせた後、 面積 3. 1 4 cm2 の円形に切断 して経皮吸収外用剤を調製した。 実施例 9
高分子ェマルジヨ ン (アクリル酸—アクリル酸 n—ブチル共重合体、 ローム ' アン ド ' ハース ' ジャパン社製、 商品名 N— 5 8 0) 8 gにメ ト トレキサ一ト 0. 0 2 g、 蒸留水 4 gを加えて攪拌混合した後に、 この溶液をシリコン処理し た厚さ 3 5 mの P ETフィルム上に乾燥後の厚みが約 1 0 0 〃mとなるように 塗布し、 更に、 厚さが 3 5 /zmの P ETフイルムを貼り合わせた後、 面積 3. 1 4 cm2 の円形に切断して経皮吸収外用剤を調製した。 試験例 6 (ラッ ト皮虜透過性試験)
図 1に示した拡散セルを準備した。 拡散セル 1は有底円筒状のレセプター槽 2 と、 該レセプター槽 2の上に配置された有底円筒状のドナ一槽 3より形成されて いる。 ドナ一槽 3の底壁中央部には開口部 4が設けられており、 底壁は周囲方向 に延設され、 フランジ 5が設けられている。 レセプター槽 2の上部にはフランジ 6が設けられ、 側壁には側方に突出したサンプリ ングロ 7が取り付けられている c フランジ 5とフランジ 6が対向して重ね合わされて、 ドナー槽 3とレセプター槽 2が気密かつ同心状に積み重ねられている。 また、 レセプタ一槽 2内部にはマグ ネッ ト攪拌子 9が入れてある。
被験動物としては体重 1 7 0〜 2 5 0 gのウイスター雄性ラッ トを用いた。 組織と筋層を除去して約 5 c mx 5 c mの皮虜片 8を得た。 得られた皮虜片 8 を拡散セル 1のフランジ 5とフランジ 6の間に装着し、 ドナ一槽 3の開口部 4を 皮膚片 8で完全に閉じた。 皮膚片 8に接するように先に示した実施例 1及び実施 例 5〜 7の外用剤を皮膚片 8の中央部 1 0に貼付した。 実施例 1の外用剤につい ては、 円形 (面積 3. 1 4 cm2 ) のポリエチレンテレフタレー 卜の一面に、 0. 1 gを均一に塗布して皮睿片 8に接するようにして皮膚片 8の中央部 1 0に 貼付した。 レセプタ一槽 2にはレセプター液を満たし、 3 7 °Cに保持された恒温 槽内に設置し、 マグネッ ト攪拌装置によりマグネッ ト攪拌子 9を回転させ攪拌し た。 試験開始 1 8、 2 4時間後に、 それぞれ、 サンプリング口 7からレセプター 液 1 m 1を採取し、 代わりに新鮮なレセプター液 1 m 1を補充した。 採取したレ セプター液には、 皮膚を透過した薬物が溶解している。 採取したレセプター液中 の薬物濃度を高速液体クロマトグラフィーにより測定し、 薬物透過量 (単位: U g/ c m2 ) を算出し、 表 6に示した。
なお、 この試験は、 繰り返し回数 2で行い、 その平均値を示した。
レセプター液調整法:蒸留水中に、 N a H2 P 04 5 x 1 0— 4M、 N a 2 H P 04 2 X 1 0— 4M、 NaC l l. 5 X 1 0 及び、 硫酸ゲンタマ イシン 1 0 〃 g/m 1を含む緩衝液に、 1 N— N a OH水溶液を加えて P Hを 7. 2に調整した。
¾6
Figure imgf000027_0001
表 6から分かるように、 実施例 5〜9の外用剤では、 実施例 1の外用剤と比較 して同等以上のメ ト トレキサ一卜の皮膚に対する優れた皮膚透過性が認められた 産業上の利用可能性
本発明の経皮吸収外用剤は、 上述の構成からなるものであるので、 自己免疫疾 患等の慢性炎症性疾患 (例えば、 慢性関節リウマチ等) や白血病等の癌疾患等に 有効なものである。 すなわち、 これらの疾患に対して全身的な治療効果を有して おり、 有効な薬効を持続的に発現し、 かつ、 経口剤等にみられる副作用を軽減す ることができるとともに、 患者のコンプライアンス及びクオリティ一 ·ォブ ·ラ ィフの改善等を達成することができる。
差替え用紙 (規貝 IJ26)

Claims

請求の範囲
1 . 基剤中に薬物を含有してなり、 治療対象疾患に対して全身的な治療効果を 有する経皮吸収外用剤であって、
前記薬物は、 メ ト トレキサ一トである
ことを特徵とする経皮吸収外用剤。
2 . 薬物の基剤中の含有率が、 0 . 0 0 1〜 3 0重量%である請求項 1記載の 経皮吸収外用剤。
3 . 治療対象疾患は、 慢性炎症性疾患である請求項 1又は 2記載の絰皮吸収外 用剤。
4 . 慢性炎症性疾患は、 慢性関節リウマチである請求項 3記載の経皮吸収外用 剤。
5 . 治療対象疾患は、 癌疾患である請求項 1又は 2記載の経皮吸収外用剤。
6 . 癌疾患は、 白血病である請求項 5記載の経皮吸収外用剤。
7 . 基剤は、 ポリマー、 無機充填剤、 油脂、 炭化水素、 多価アルコール、 高級 脂肪酸、 高級アルコール、 低級アルコール及び水からなる群より選択される少な く とも 1種 (a ) 、 又は、 前記 (a ) を含有する組成物である請求項 1、 2、 3 - 4、 5又は 6記載の経皮吸収外用剤。
8 . 基剤は、 アルコール、 有機酸、 高級脂肪酸エステル、 ヒ ドロキンカルボン 酸エステル、 N—ァシルサルコシン及び界面活性剤からなる群より選択される少 なくとも 1種の経皮吸収促進剤を含有するものである請求項 1、 2、 3、 4、 5 . 6又は 7記載の経皮吸収外用剤。
9 . 経皮吸収外用剤は、 軟膏、 クリーム、 ジヱリ一、 ペースト、 リニメ ント及 びローションからなる群より選択される少なくとも 1種の基剤からなるものであ る請求項 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7又は 8記載の経皮吸収外用剤。
1 0 . 経皮吸収外用剤は、 支持体の片面に粘着剤層が設けられた経皮吸収貼付 剤であり、 前記粘着剤層は、 薬物を含有する基剤からなるものである請求項】、 2、 3、 4、 5、 6、 7又は 8記載の経皮吸収外用剤。
1 1 . 粘着剤層は、 アクリル系粘着剤、 ゴム系粘着剤、 シリコーン系粘着剤及 びウレタン系粘着剤からなる群より選択される少なくとも 1種からなるものであ る請求項 1 0記載の経皮吸収外用剤。
1 2 . 粘着剤層は、 アクリル系粘着剤からなるものであり、 前記アクリル系粘 着剤は、 アルキル (メタ) アタリ レート (b— 1 ) 、 及び、 アルキル (メタ) ァクリ レー卜と共重合可能である官能性モノマー及び Z又は多官能性モノマー
( b— 2 ) をモノマ一成分とする共重合体からなるものである請求項 1 1記載の 経皮吸収外用剤。
1 3 . アクリル系粘着剤が、 2種以上のアルキル (メタ) ァクリ レート (b— 1 ) をモノマー成分とする共重合体からなるものである請求項 1 2記載の経皮吸 収外用剤。
1 4 . 粘着剤層は、 少なくとも 1種の水溶性高分子を含有する粘着剤からなる ものである請求項 1 0、 1 1、 1 2又は 1 3記載の経皮吸収外用剤。
1 5 . 水溶性高分子は、 カルボキシル基、 ヒ ドロキシル基及びそれらの塩から なる群より選択される少なく とも 1種を有するものである請求項 1 4記載の経皮 吸収外用剤。
PCT/JP1998/000123 1997-01-16 1998-01-16 Preparations a usage externe a absorption percutanee WO1998031369A1 (fr)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU54957/98A AU5495798A (en) 1997-01-16 1998-01-16 External preparations for percutaneous absorption

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP551697 1997-01-16
JP9/5516 1997-01-16
JP9/72294 1997-03-25
JP7229497 1997-03-25
JP34799997 1997-12-17
JP9/347999 1997-12-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1998031369A1 true WO1998031369A1 (fr) 1998-07-23

Family

ID=27276790

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP1998/000123 WO1998031369A1 (fr) 1997-01-16 1998-01-16 Preparations a usage externe a absorption percutanee

Country Status (2)

Country Link
AU (1) AU5495798A (ja)
WO (1) WO1998031369A1 (ja)

Cited By (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013512898A (ja) * 2009-12-02 2013-04-18 ニンブル エピテック リミテッド ライアビリティ カンパニー 低メチル化剤及びヒストン脱アセチル化酵素阻害剤を含む薬学的組成物
US8480631B2 (en) 2009-03-20 2013-07-09 Antares Pharma, Inc. Hazardous agent injection system
US8915889B2 (en) 2008-08-05 2014-12-23 Antares Pharma, Inc. Multiple dosage injector
US9144648B2 (en) 2006-05-03 2015-09-29 Antares Pharma, Inc. Injector with adjustable dosing
US9180259B2 (en) 2005-01-24 2015-11-10 Antares Pharma, Inc. Prefilled syringe jet injector
US9220660B2 (en) 2011-07-15 2015-12-29 Antares Pharma, Inc. Liquid-transfer adapter beveled spike
US9278952B2 (en) 2013-03-06 2016-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv Benzoimidazol-2-yl pyrimidine modulators of the histamine H4 receptor
US9333309B2 (en) 2002-02-11 2016-05-10 Antares Pharma, Inc. Intradermal injector
US9364611B2 (en) 2012-05-07 2016-06-14 Antares Pharma, Inc. Needle assisted jet injection device having reduced trigger force
US9446195B2 (en) 2011-07-15 2016-09-20 Antares Pharma, Inc. Injection device with cammed ram assembly
US9486583B2 (en) 2012-03-06 2016-11-08 Antares Pharma, Inc. Prefilled syringe with breakaway force feature
US9707354B2 (en) 2013-03-11 2017-07-18 Antares Pharma, Inc. Multiple dosage injector with rack and pinion dosage system
US9744302B2 (en) 2013-02-11 2017-08-29 Antares Pharma, Inc. Needle assisted jet injection device having reduced trigger force
US9808582B2 (en) 2006-05-03 2017-11-07 Antares Pharma, Inc. Two-stage reconstituting injector
US9867949B2 (en) 2008-03-10 2018-01-16 Antares Pharma, Inc. Injector safety device
US9950125B2 (en) 2012-04-06 2018-04-24 Antares Pharma, Inc. Needle assisted jet injection administration of testosterone compositions
WO2018124281A1 (ja) * 2016-12-28 2018-07-05 富山化学工業株式会社 外用組成物
US10675400B2 (en) 2013-03-12 2020-06-09 Antares Pharma, Inc. Prefilled syringes and kits thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6327432A (ja) * 1986-05-30 1988-02-05 ザ リ−ジエンツ オブ ザ ユニバ−シテイ オブ カリフオルニア 高増殖性上皮疾患の治療のための局部的なメトトレキセ−ト調製物およびそれを用いた高増殖性上皮疾患の治療方法
WO1998003641A1 (en) * 1996-07-23 1998-01-29 Crandall Wilson T Transdermal transport of molecules

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6327432A (ja) * 1986-05-30 1988-02-05 ザ リ−ジエンツ オブ ザ ユニバ−シテイ オブ カリフオルニア 高増殖性上皮疾患の治療のための局部的なメトトレキセ−ト調製物およびそれを用いた高増殖性上皮疾患の治療方法
WO1998003641A1 (en) * 1996-07-23 1998-01-29 Crandall Wilson T Transdermal transport of molecules

Cited By (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9333309B2 (en) 2002-02-11 2016-05-10 Antares Pharma, Inc. Intradermal injector
US9737670B2 (en) 2002-02-11 2017-08-22 Antares Pharma, Inc. Intradermal injector
US9180259B2 (en) 2005-01-24 2015-11-10 Antares Pharma, Inc. Prefilled syringe jet injector
US9629959B2 (en) 2005-01-24 2017-04-25 Antares Pharma, Inc. Prefilled syringe jet injector
US10478560B2 (en) 2005-01-24 2019-11-19 Antares Pharma, Inc. Prefilled syringe injector
US11446441B2 (en) 2005-01-24 2022-09-20 Antares Pharma, Inc. Prefilled syringe injector
US11471600B2 (en) 2006-05-03 2022-10-18 Antares Pharma, Inc. Injector with adjustable dosing
US9144648B2 (en) 2006-05-03 2015-09-29 Antares Pharma, Inc. Injector with adjustable dosing
US10688250B2 (en) 2006-05-03 2020-06-23 Antares Pharma, Inc. Two-stage reconstituting injector
US12121704B2 (en) 2006-05-03 2024-10-22 Antares Pharma, Inc. Injector with adjustable dosing
US9808582B2 (en) 2006-05-03 2017-11-07 Antares Pharma, Inc. Two-stage reconstituting injector
US10543316B2 (en) 2006-05-03 2020-01-28 Antares Pharma, Inc. Injector with adjustable dosing
US11547808B2 (en) 2006-05-03 2023-01-10 Antares Pharma, Inc. Two-stage reconstituting injector
US10709844B2 (en) 2008-03-10 2020-07-14 Antares Pharma, Inc. Injector safety device
US11684723B2 (en) 2008-03-10 2023-06-27 Antares Pharma, Inc. Injector safety device
US9867949B2 (en) 2008-03-10 2018-01-16 Antares Pharma, Inc. Injector safety device
US10300212B2 (en) 2008-08-05 2019-05-28 Antares Pharma, Inc. Multiple dosage injector
US11058824B2 (en) 2008-08-05 2021-07-13 Antares Pharma, Inc. Multiple dosage injector
US8915889B2 (en) 2008-08-05 2014-12-23 Antares Pharma, Inc. Multiple dosage injector
US9750881B2 (en) 2009-03-20 2017-09-05 Antares Pharma, Inc. Hazardous agent injection system
US10555954B2 (en) 2009-03-20 2020-02-11 Antares Pharma, Inc. Hazardous agent injection system
US11497753B2 (en) 2009-03-20 2022-11-15 Antares Pharma, Inc. Hazardous agent injection system
US8480631B2 (en) 2009-03-20 2013-07-09 Antares Pharma, Inc. Hazardous agent injection system
US8579865B2 (en) 2009-03-20 2013-11-12 Antares Pharma, Inc. Hazardous agent injection system
US8945063B2 (en) 2009-03-20 2015-02-03 Antares Pharma, Inc. Hazardous agent injection system
JP2013512898A (ja) * 2009-12-02 2013-04-18 ニンブル エピテック リミテッド ライアビリティ カンパニー 低メチル化剤及びヒストン脱アセチル化酵素阻害剤を含む薬学的組成物
US10434090B2 (en) 2009-12-02 2019-10-08 Nimble Epitech, Llc Pharmaceutical composition containing a hypomethylating agent and a histone deacetylase inhibitor
US12179007B2 (en) 2011-07-15 2024-12-31 Antares Pharma, Inc. Injection device with cammed ram assembly
US11185642B2 (en) 2011-07-15 2021-11-30 Antares Pharma, Inc. Injection device with cammed ram assembly
US10279131B2 (en) 2011-07-15 2019-05-07 Antares Pharma, Inc. Injection device with cammed RAM assembly
US9220660B2 (en) 2011-07-15 2015-12-29 Antares Pharma, Inc. Liquid-transfer adapter beveled spike
US9446195B2 (en) 2011-07-15 2016-09-20 Antares Pharma, Inc. Injection device with cammed ram assembly
US10568809B2 (en) 2011-07-15 2020-02-25 Ferring B.V. Liquid-transfer adapter beveled spike
US9486583B2 (en) 2012-03-06 2016-11-08 Antares Pharma, Inc. Prefilled syringe with breakaway force feature
US10478559B2 (en) 2012-03-06 2019-11-19 Antares Pharma, Inc. Prefilled syringe with breakaway force feature
US11602597B2 (en) 2012-03-06 2023-03-14 Antares Pharma, Inc. Prefilled syringe with breakaway force feature
US9950125B2 (en) 2012-04-06 2018-04-24 Antares Pharma, Inc. Needle assisted jet injection administration of testosterone compositions
US11771646B2 (en) 2012-04-06 2023-10-03 Antares Pharma, Inc. Needle assisted jet injection administration of testosterone compositions
US10821072B2 (en) 2012-04-06 2020-11-03 Antares Pharma, Inc. Needle assisted jet injection administration of testosterone compositions
US10905827B2 (en) 2012-05-07 2021-02-02 Antares Pharma, Inc. Injection device with cammed ram assembly
US9364610B2 (en) 2012-05-07 2016-06-14 Antares Pharma, Inc. Injection device with cammed ram assembly
US10357609B2 (en) 2012-05-07 2019-07-23 Antares Pharma, Inc. Needle assisted jet injection device having reduced trigger force
US11446440B2 (en) 2012-05-07 2022-09-20 Antares Pharma, Inc. Needle assisted injection device having reduced trigger force
US12220560B2 (en) 2012-05-07 2025-02-11 Antares Pharma, Inc. Needle assisted injection device having reduced trigger force
US12171986B2 (en) 2012-05-07 2024-12-24 Antares Pharma, Inc. Injection device with cammed ram assembly
US9364611B2 (en) 2012-05-07 2016-06-14 Antares Pharma, Inc. Needle assisted jet injection device having reduced trigger force
US11813435B2 (en) 2013-02-11 2023-11-14 Antares Pharma, Inc. Needle assisted injection device having reduced trigger force
US10881798B2 (en) 2013-02-11 2021-01-05 Antares Pharma, Inc. Needle assisted injection device having reduced trigger force
US9744302B2 (en) 2013-02-11 2017-08-29 Antares Pharma, Inc. Needle assisted jet injection device having reduced trigger force
US9278952B2 (en) 2013-03-06 2016-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv Benzoimidazol-2-yl pyrimidine modulators of the histamine H4 receptor
US9707354B2 (en) 2013-03-11 2017-07-18 Antares Pharma, Inc. Multiple dosage injector with rack and pinion dosage system
US11628260B2 (en) 2013-03-11 2023-04-18 Antares Pharma, Inc. Multiple dosage injector with rack and pinion dosage system
US10610649B2 (en) 2013-03-11 2020-04-07 Antares Pharma, Inc. Multiple dosage injector with rack and pinion dosage system
US10675400B2 (en) 2013-03-12 2020-06-09 Antares Pharma, Inc. Prefilled syringes and kits thereof
JP7176957B2 (ja) 2016-12-28 2022-11-22 富士フイルム富山化学株式会社 外用組成物
JPWO2018124281A1 (ja) * 2016-12-28 2019-10-31 富士フイルム富山化学株式会社 外用組成物
WO2018124281A1 (ja) * 2016-12-28 2018-07-05 富山化学工業株式会社 外用組成物

Also Published As

Publication number Publication date
AU5495798A (en) 1998-08-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO1998031369A1 (fr) Preparations a usage externe a absorption percutanee
JP3273430B2 (ja) エストロゲン含有ゲル製剤
CZ302169B6 (cs) Transdermální terapeutický systém s neutralizovanými akrylátovými adhezivními lepidly
US5252588A (en) Percutaneously absorbable crosslinked polyvinylpyrrolidone eperisone or tolperisone preparation
WO2006082728A1 (ja) 経皮吸収貼付剤
JP6336476B2 (ja) ホルモン及びその他の薬剤を経皮送達するための組成物及び方法
GB2273044A (en) Medicinal patches for percutaneous administration
EP2062575A1 (en) Adhesive preparation
AU2007200426A1 (en) Transdermal delivery of lasofoxifene
KR20000065244A (ko) 알즈하이머 질환 치료용 경피 투여 프로펜토필린 조성물
KR930007407B1 (ko) 경피흡수성 에페리손 또는 톨페리손 제제
JP4851671B2 (ja) トラニラスト経皮吸収貼付剤およびその製造方法
JPS63104913A (ja) 外用貼付剤
JP3255717B2 (ja) 経皮吸収製剤
US20140370077A1 (en) Transdermal drug delivery system containing fentanyl
JP3002493B2 (ja) 経皮吸収製剤
JPH11193235A (ja) 経皮吸収外用剤
JP5389824B2 (ja) 尿素成分を有する経皮治療システム
JP3295735B2 (ja) エストリオール経皮投与貼付剤
JPH111435A (ja) 経皮吸収外用剤
US20250082584A1 (en) Transdermal therapeutic system for the transdermal administration of selexipag
JP2823700B2 (ja) 望ましくない陣痛作用の抑制、早産の抑制及び陣痛作用の調整のための経皮投与形の医薬品
WO1999030702A1 (fr) Preparation a base de levodopa absorbable par voie percutanee
JPH0344327A (ja) 経皮吸収製剤
JPH11335281A (ja) 皮膚疾患治療用外用剤

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AU CA CN JP KR RU US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
122 Ep: pct application non-entry in european phase
点击 这是indexloc提供的php浏览器服务,不要输入任何密码和下载