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WO1998030221A1 - Difluprednate-containing ophthalmic o/w emulsion composition - Google Patents

Difluprednate-containing ophthalmic o/w emulsion composition Download PDF

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WO1998030221A1
WO1998030221A1 PCT/JP1998/000048 JP9800048W WO9830221A1 WO 1998030221 A1 WO1998030221 A1 WO 1998030221A1 JP 9800048 W JP9800048 W JP 9800048W WO 9830221 A1 WO9830221 A1 WO 9830221A1
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WO
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difluprednate
emulsion
oil
weight
present
Prior art date
Application number
PCT/JP1998/000048
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French (fr)
Japanese (ja)
Inventor
Hidekazu Suzuki
Satoshi Yamazaki
Yoshikazu Naito
Masanobu Takeuchi
Yoshiaki Saito
Original Assignee
Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority to AU53424/98A priority Critical patent/AU5342498A/en
Publication of WO1998030221A1 publication Critical patent/WO1998030221A1/en

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears

Definitions

  • the present invention relates to a 0 / W emulsion composition containing difluprednate for eye drops. More specifically, the present invention relates to an ophthalmic 0 / W emulsion composition containing difluprednate, a phospholipid, an oil, and water, which is excellent in the solubility of difluprednate in tears.
  • Conventional technology relates to a 0 / W emulsion composition containing difluprednate for eye drops. More specifically, the present invention relates to an ophthalmic 0 / W emulsion composition containing difluprednate, a phospholipid, an oil, and water, which is excellent in the solubility of difluprednate in tears.
  • difluprednate used in the present invention is a synthetic corticosteroid exhibiting an excellent anti-inflammatory effect by transdermal administration.
  • JP-A-8-217678 discloses that difluprednate is effective for treating ocular inflammation and allergic diseases.
  • difluprednate is hardly soluble in water, it cannot be dispensed as with ordinary aqueous eye drops.
  • a water-soluble polymer is used as an ophthalmic solution. Discloses a difluprednate suspension having improved dispersibility.
  • an aqueous suspension generally has a disadvantage that the feeling of use is poor and that the crystal particles precipitate at the bottom of the container during long-term storage and solidify, and are not evenly dispersed even when shaken vigorously.
  • the crystal particles have low solubility in tears, so there is a problem in bioavailability.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 5-186333 and W094 / 05298 disclose 0 / W emulsion composed of drugs, oils, phospholipids and surfactants as a prior art relating to ophthalmic excipients for poorly water-soluble drugs. A composition is disclosed. However, these prior arts do not describe improving the solubility of a poorly water-soluble drug in tears. Disclosure of the invention
  • the present invention has been made in view of the problem of a conventional technology for solubilizing a poorly water-soluble drug in water, and an object of the present invention is to provide an ophthalmic composition excellent in the solubility of difluprednate in tears. Is to provide.
  • the present inventors have conducted intensive studies to achieve the above-mentioned object, and found that the 0 / W emulsion composition containing difluprednate, phospholipid, oil and water has a solubility of difluprednate in tears. And found that the present invention was significantly improved, and completed the present invention.
  • the present invention is a 0 / W emulsion composition containing difluprednate, a phospholipid, an oil, and water (hereinafter sometimes simply referred to as “emulsion”).
  • emulsion a 0 / W emulsion composition containing difluprednate, a phospholipid, an oil, and water
  • solubility of difluprednate in tears can be adjusted by appropriately changing the mixing ratio of these components.
  • the difluprednaton-containing 0 / W emulsion composition of the present invention may be used as an eye drop, as an eye drop, for inflammatory diseases of the external and anterior eye parts, for example, blepharitis, blepharitis, conjunctivitis, keratitis, scleritis, episcleritis It can be effectively applied to the treatment of meningitis, ulceris, iridocyclitis, uveitis, postoperative inflammation, allergic conjunctivitis, catarrh conjunctivitis, spring catarrhal and allergic eye diseases.
  • the difluprednate concentration of the ophthalmic difluprednate-containing 0 / W emulsion composition of the present invention is not particularly limited, but is usually 0.002 to 0.5 w / v, preferably 0.002 to 0.6 w / v. / v%.
  • concentration of difluprednate is lower than 0.002 w / v%, the concentration of difluprednate dissolved in tears decreases.
  • diflup Increasing the concentration of redonate above 0.5 w / v! 3 ⁇ 4 does not improve the dissolution concentration of difluprednate in the tears of the resulting emulsion.
  • concentration of difluprednate in the composition is in the range of 0.002 to 0.06 w / v%, the concentration of difluprednate dissolving in tears, particularly a high emulsion can be obtained.
  • the "phospholipid” used in the present invention is not particularly limited. Examples include glycerol, dicetyl phosphate, sphingomyelin, synthetic phospholipids such as dimyristoyl phosphatidylcholine, dipalmitoyl phosphatidylcholine or distearoyl phosphatidylcholine, and mixtures of these phospholipids.
  • These phospholipids include, for example, Coatsome (registered trademark) NC-10S (high-purity egg yolk lecithin, Nippon Oil & Fats Co., Ltd.), purified egg yolk lecithin (Asahi Kasei Corporation), egg yolk lecithin PL-100H, and PL-100E.
  • NC-21 hydrogenated soybean lecithin, Nippon Oil & Fats Co., Ltd.
  • egg yolk lecithin LPL-20 egg yolk lecithin LPL-20
  • sphingolipid CB-1 sphingolipid, Cupi Co., Ltd.
  • coatsome
  • MC-6060 L- ⁇ -dipalmitoylphosphatidylcholine, Nippon Oil & Fats Co., Ltd.
  • Coatsom II-6060 L-palpaltoyltoylphosphatidic acid, Nippon Oil & Fats Co., Ltd.
  • Coatso IMU registered trademark
  • MGLS-6060 L- ⁇ -dipalmitoyl phosphatidyl DL-glycerol Na salt, Nippon Oil & Fats Co., Ltd.
  • Coatsome registered trademark
  • GLA-6060 Li Ichiichi dipalmitoyl phosphatidyl-1 DL —excellent sold under trade names such as glycerol NH 4 salt and NOF Corporation Available at
  • the amount of the phospholipid used in the emulsion of the present invention is not particularly limited, but is usually 5 to 80 parts by weight, preferably 5 to 15 parts by weight, per 1 part by weight of difluprednate.
  • the amount of the phospholipid used is in the range of 5 to 15 parts by weight per 1 part by weight of difluprednate, an emulsion having a particularly high concentration of difluprednate dissolved in tears can be obtained.
  • the amount of the phospholipid used is less than 5 parts by weight per 1 part by weight of difluprednate, crystals of difluprednate are easily precipitated in the emulsion, and it is necessary to prepare an emulsion having a desired difluprednate concentration. It becomes difficult. If the amount of the phospholipid used exceeds 80 parts by weight per 1 part by weight of difluprednate, the dissolution concentration of difluprednate in tears decreases.
  • an emulsifying aid may be added to these phospholipids.
  • the emulsification aid include sterols such as cholesterol, aliphatic amines such as stearylamine, saturated fatty acids such as stearic acid, palmitic acid, myristic acid, linoleic acid, and oleic acid; And the like, for example, salts that are chemically acceptable (eg, sodium salt ⁇ potassium salt).
  • sterols such as cholesterol
  • aliphatic amines such as stearylamine
  • saturated fatty acids such as stearic acid, palmitic acid, myristic acid, linoleic acid, and oleic acid
  • salts that are chemically acceptable eg, sodium salt ⁇ potassium salt
  • oil used in the present invention there is no particular limitation on the oil used in the present invention.
  • vegetable oils such as soybean oil, sesame oil, corn oil, peanut oil, olive oil, safflower oil, jojoba oil, cottonseed oil, rapeseed oil, etc.
  • Mono-, di-, or triglycerides of fatty acids having 6 to 18 carbon atoms such as oil derived from fats and oils, glycerin tricaprylate, tricabrylin, etc. (for example, cabronic acid, stearic acid, panolemitic acid, myristic acid, linoleic acid, etc.)
  • mineral oils such as liquid paraffin and light liquid paraffin, silicone oil, fatty acid esters and the like.
  • the viscosity and specific gravity of these oils are not particularly limited, and any viscosity and specific gravity can be used in the present invention.
  • the composition of the present invention contains at least one selected from these oils. These oils are refined soybean oil (Showa Sangyo Co., Ltd.), refined olive oil (Showa Sangyo Co., Ltd.), NIKK0L safflower oil (Nikko Chemicals Co., Ltd.), NIKK0L jojoba oil E (Nikko Chemicals Co., Ltd.) )), NIKK0L Triesta F-810 (medium chain fatty acid triglyceride, Nikko Chemicals Co., Ltd.), Panassate 810 (medium chain fatty acid tridaliceride, Nippon Yushi Co., Ltd.), NIKKOL TrifatP-52 (hydrogenated palm oil fatty acid) Triglyceride, Nikko Chemicals Co., Ltd.), NIKKOL MGS-A (glycer
  • liquid paraffin is suitable for the present invention.
  • the amount of the oil used in the emulsion of the present invention is not particularly limited, but is usually 0.5 to 80 parts by weight per 1 part by weight of the phospholipid, and the concentration in the emulsion is 25 w / v or less. It is preferred that When the amount of the oil is 0.5 parts by weight or more based on 1 part by weight of the phospholipid, an emulsion having a particularly high concentration of difluprednate dissolved in tears can be obtained.
  • the amount of the oil used is less than 0.5 part by weight per 1 part by weight of the phospholipid, the phospholipid in the emulsion is easily oxidized and the stability of the emulsion is low.
  • the amount of oil used exceeds 80 parts by weight per 1 part by weight of the phospholipid, the emulsified system tends to collapse and the emulsion becomes unstable.
  • the concentration of the oil in the emulsion exceeds 25 w / v%, the emulsion becomes creamy, and the feeling of use during instillation deteriorates.
  • xylitol xylitol, mannitol, Tonicity agents such as polyhydric alcohols such as propylene glycol and glycerin, pH adjusters such as sodium hydroxide and hydrochloric acid, methyl parahydroxybenzoate, parahydroxybenzoate Parabens such as propyl acid, sorbic acid and their pharmaceutically acceptable salts, benzyl alcohol, phenyl alcohol, benzethonium chloride, benzalkonium chloride, chlorhexidine dalconate, oxyquinoline sulfate, chlorobutanol, thimerosal, etc.
  • Preservatives synthetic polymers such as methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol, sodium polyacrylate, proteinaceous polymers such as gelatin, dextran, carrageenan Thickeners such as polysaccharides such as chondroitin sodium sulfate, xanthan gum, gum arabic, gum arabic, mouth-casta bean gum, antioxidants such as ascorbic acid, sodium bisulfite, sodium thioglycolate and ⁇ -thioglycerin Agent, acetic acid, phosphoric acid and their pharmaceutically acceptable salts, monoethanolamine, triethano-lamine, boric acid, borax, sodium carbonate, sodium bicarbonate, aminoethylsulfonic acid, £ -aminocaproic acid, sodium chloride
  • a buffer such as potassium chloride may be added to water, oil or phospholipid, which is an essential component of the present invention, as long as the
  • At least one selected from stabilizing agents such as amino acids, chelating agents, polycarboxylic acid compounds and their pharmaceutically acceptable salts, nonionic water-soluble cellulose derivatives, tocoprole and derivatives thereof, is used.
  • stabilizing agents such as amino acids, chelating agents, polycarboxylic acid compounds and their pharmaceutically acceptable salts, nonionic water-soluble cellulose derivatives, tocoprole and derivatives thereof.
  • the amino acids used in the present invention include cysteine, histidine and their pharmaceutically acceptable salts (eg, hydrochloride), methionine, phenylalanine, serine and the like.
  • Chelating agent used in the present invention polycarboxylic acid compound and their pharmaceutically
  • the acceptable salts for example, eel, ethylenediaminetetraacetic acid (hereinafter abbreviated as EDTA), cunic acid, thiomalic acid, L-glutamic acid, succinic acid, malonic acid, maleic acid, dl-malic acid, Adipic acid, tartaric acid, D-tartaric acid, fumaric acid, L-aspartic acid, glycyrrhizic acid, hydroxyethylethylenediamine triacetic acid, diethylenetriaminepentaacetic acid and their pharmaceutically acceptable salts, and L-cystine Is mentioned.
  • the composition of the present invention desirably contains at least one selected from these chelating agents, polycarbonate compounds and pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • Pharmaceutically acceptable salts of EDTA used in the present invention include, for example, sodium edetate, tetrasodium edetate, tetrasodium edetate tetrahydrate, calcium sodium edetate, and the like.
  • the pharmaceutically acceptable salts of citrate used in the present invention include, for example, sodium citrate, disodium citrate, trisodium citrate, sodium dihydrogen citrate, calcium citrate, and dihydrogen citrate. Examples thereof include potassium, potassium dihydrogen citrate, and tripotassium citrate monohydrate.
  • polycarboxylic acid compounds and their pharmaceutically acceptable salts EDTA, cunic acid and their pharmaceutically acceptable salts, which are widely used as ophthalmic agents, are preferred.
  • the amount of the chelating agent, the polycarboxylic acid compound and the pharmaceutically acceptable salt thereof is usually 0.0001 to 0.2 w / v, preferably 0.002 to 0.05 w / v%.
  • the non-ionic water-soluble cellulose derivative used in the emulsion of the present invention is not particularly limited.
  • composition of the present invention contains at least one selected from these nonionic water-soluble cellulose derivatives.
  • methylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose are preferred, with methylcellulose being the most preferred.
  • the amount of the nonionic water-soluble cellulose derivative to be used is usually 0.0005 to 5 w / v%, preferably 0.02 to 0.5 w / v%.
  • Examples of the tocopherol derivative used in the composition of the present invention include tocopheryl acetate, tocoprole nicotinate, and tocoprole succinate.
  • the emulsion of the present invention can be sterilized by a filtration sterilization method using a membrane, a heat sterilization method, or the like.
  • the emulsion is filled into an ophthalmic bottle, and this is mixed with a polyethylene film together with an oxygen scavenger (eg, Ageless (registered trademark), Mitsubishi Gas Chemical Co., Ltd.). It may be packaged in an aluminum foil laminate bag.
  • an oxygen scavenger eg, Ageless (registered trademark), Mitsubishi Gas Chemical Co., Ltd.
  • the emulsion of the present invention is usually prepared at pH 4 to 9, but pH 5.5 to 8.0 is preferable from the viewpoint of eye irritation.
  • a method for producing the emulsion of the present invention will be described.
  • Various known methods are available, for example, egg yolk lecithin and, if desired, a phospholipid such as phosphatidylethanolamine and an emulsifying aid such as oleic acid, and difluprednate in an appropriate form such as hexane, ethanol, etc.
  • the solvent is distilled off under reduced pressure to prepare a lipid thin film. Add oil and water, shake vigorously and pre-emulsify. This liquid is emulsified by a commonly used emulsifying machine.
  • the pH is adjusted to a target pH with HC1 or NaOH or the like, whereby the 0 / W emulsion containing difluprednate of the present invention can be obtained. Further, after filling this emulsion into an eye drop bottle, it is sterilized to obtain an eye drop of the present invention.
  • the present invention will be described in more detail with reference to Examples.
  • the instilled drug disappears quickly from the eye surface, which is the main absorption site, due to the turnover of tears. Therefore, the following method was employed for evaluating the solubility of difluprednate in tears of the emulsion of the present invention in order to measure the amount of difluprednate immediately dissolved in tears.
  • the artificial tears used in place of the tears were PBSs commonly used for biochemical tests (composition: NaCl 0.8 w / v K, KC 1.02 w / v%, Na 2 HP0 40 . 115w / v 3 ⁇ 4, KH 2 P0 4 0. 02w / v 3 ⁇ 4, PH7. 4) was used. Place this PBS in a 15 mL test tube with a lid. C was kept at a constant temperature in a constant temperature bath. Next, a predetermined amount of emulsion was added to the above PBS, and the mixture was gently inverted at room temperature for 30 seconds. The addition amounts of emulsion and PBS are as follows.
  • EPC Egg yolk lecithin
  • PYL purified egg yolk lecithin
  • difluprednate was dissolved in ethanol, mixed with the above phospholipid solution, and then the solvent was distilled off using an evaporator and then a vacuum pump to form a phospholipid thin film containing difluprednate.
  • Liquid paraffin No. 200-S, Sanko Chemical Industry Co., Ltd.
  • an aqueous glycerin solution were added to this phospholipid thin film, and vigorously shaken and stirred to perform preliminary emulsification.
  • the pre-emulsion was further added with 2! 3 ⁇ 4 glycerin aqueous solution to make up to 100 mL, and passed through 30 times under pressure of 750 kg / cm 2 using a Microfreezer (M-110EH).
  • Emulsified 1N NaOH was added to the liquid after the emulsification, and the pH was adjusted to 6.5 to 7.5 to obtain an emulsion of the present invention containing difluprednate.
  • To a predetermined amount of difluprednate was added 50 mL of an aqueous solution of glycerin (pH 7.0), dispersed and suspended by stirring and sonication (using BRANS0NIC 12 (manufactured by Branson)). The pH was adjusted to 7.0 with NaOH to prepare a difluprednate suspension.
  • Table 1 shows the formulations of the emulsions of the present invention containing difluprednate, and the dissolution concentrations of difluprednate when these difluprednate suspensions were diluted with PBS, or as a comparative example.
  • the emulsion of the present invention showed a very high difluprednate dissolution concentration regardless of the dilution ratio of PBS. From these results, the 0 / W emulsion for ophthalmic use of the present invention comprising difluprednate, phospholipid, liquid paraffin and water is excellent in difluprednate solubility in artificial tears.
  • Formulation Phospholipid Liquid paraffin difluprednate-diflu dissolved concentration (g / niL) w / v% w / v 3 ⁇ 4 w / v% 21-fold dilution 51-fold dilution
  • Emulsion of the present invention is diluted 21, 51-fold with PBS.
  • Phospholipid EPC: PYL-7: 3 (weight ratio)
  • Dissolution concentration of diflu Dissolution concentration of di 7 leprednate
  • the concentration of difluprednate was varied from 0.002 to 0.5 w / v%, and the emulsion of the present invention was obtained in the same manner as in Example 1 below.
  • Table 12 shows the formulation of the emulsion of the present invention and the dissolution concentration of difluprednate when these or the difluprednate suspension were diluted 51-fold with PBS as a comparative example.
  • Dissolution test The emulsion of the present invention is diluted 51 times with PBS.
  • Dissolution concentration of diflu Dissolution concentration of difluprednate
  • the emulsion of the present invention was obtained in the same manner as in Example 1 except that the concentrations of difluprednate, phospholipid and liquid paraffin were variously changed. Table 1 shows that And the dissolution concentration of difluprednate when these were diluted 51-fold with PBS.
  • difluprednate solubility of difluprednate depends on the concentration of difluprednate in emulsion, the weight ratio of phospholipid to difluprednate, and the weight ratio of oil to phospholipid.
  • Dissolution concentration of diflu Dissolution concentration of diflubrednate Formulation Example 1
  • Methylcellulose (Metrose (registered trademark) S-100, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) was dispersed in hot water (70 ° C. or higher) to form a uniform hot water slurry, which was then cooled and dissolved while stirring. Glycerin, chlorobutanol and EDTA disodium are stirred into this. The mixture was dissolved by stirring to prepare a solution of a water-soluble component. To 500 ml of this solution, 500 ml of the emulsion 22 of Formulation 22, prepared in a total volume of 100 mL, was added and mixed well.
  • This mixture was adjusted to pH 6.0 with IN HC1, and then filtered through a membrane having a pore size of 0.8 to prepare an emulsion containing the above additives.
  • This emulsion was filled into an eye drop bottle and heat sterilized by an intermittent sterilization method to obtain an eye drop of the present invention containing difluprednate. Further, the obtained eye drop of the present invention and Ageless (registered trademark) Z (Mitsubishi Gas Chemical Co., Ltd.) were packaged in a polyethylene film and aluminum foil laminated bag. The procedure is shown below.
  • EPC and PYL were dissolved in a mixture of hexanenoethanol (10-1 (v / v)) with stirring.
  • difluprednate was dissolved in ethanol, mixed with the above phospholipid solution with stirring, and then the solvent was distilled off using an evaporator followed by a vacuum pump to form a phospholipid thin film containing difluprednate.
  • methyl cellulose Metalroz (registered trademark) SM-100, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.
  • Glycerin, potassium sorbate and disodium EDTA were dissolved in the solution by stirring to prepare a solution of a water-soluble component.
  • This emulsion was filled into an eye drop bottle, and heat sterilized by an intermittent sterilization method to obtain an eye drop of the present invention containing difluprednate. Further, the obtained ophthalmic solution of the present invention and Ageless (registered trademark) Z (Mitsubishi Gas Chemical Co., Ltd.) were packaged in a polyethylene bag and aluminum foil laminated bag. The prescription is shown below.
  • the ophthalmic solution of the present invention containing difluprednate was obtained by preparing the emulsion described in Formulation Example 4 by replacing sodium disodium EDTA with sodium citrate and potassium sorbate with benzyl alcohol.
  • package the same as Formulation Example 1. went. The prescription is shown below c
  • the oil was prepared in place of refined soybean oil (Showa Sangyo Co., Ltd.) to obtain an eye drop of the present invention containing difluprednate. Further, packaging was performed in the same manner as in Preparation Example 1. The prescription is shown below.
  • the ophthalmic difluprednate-containing 0 / W emulsion composition of the present invention is excellent in the solubility of difluprednate in tears. Therefore, a sufficient anti-inflammatory effect can be expected at a low dose, and it is economical, and further, it can be expected to reduce systemic side effects that are a concern when instilling difluprednate.

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Abstract

An ophthalmic O/W emulsion composition which comprises difluprednate, a phospholipid, an oil and water. This composition is excellent in the solubility of difluprednate in the lacrimal fluid, which makes it expectable to attain a satisfactory anti-inflammatory effect even in a low dose to thereby enhance the economic efficiency or to reduce the systemic adverse effects apprehended in dropping difluprednate in the eyes.

Description

明細書 点眼用ジフルプレドナート含有 0/Wェマルジョン組成物 発明の分野  Description 0 / W emulsion compositions containing difluprednate for ophthalmic applications Field of the invention
本発明は、 点眼用ジフルプレドナート含有 0/Wェマルジヨン組成物に関する。 さらに詳しくは、 本発明はジフルプレドナート、 リン脂質、 油及び水を含有する 点眼用 0/Wェマルジョン組成物で、 涙液に対するジフルプレドナ一卜の溶解性に 優れた点眼用組成物に関する。 従来の技術  The present invention relates to a 0 / W emulsion composition containing difluprednate for eye drops. More specifically, the present invention relates to an ophthalmic 0 / W emulsion composition containing difluprednate, a phospholipid, an oil, and water, which is excellent in the solubility of difluprednate in tears. Conventional technology
本発明に用いられるジフルプレドナートは特公昭 45— 28370 、 特公昭 45-28371 で開示されて 、るように、 経皮投与により優れた抗炎症作用を示す合成副腎皮質 ステロイドである。 眼科領域では、 特開平 8-217678においてジフルプレドナー卜 が眼部の炎症、 アレルギー性疾患の治療に有効であることが開示されている。 し かしながらジフルプレドナートは水に対して難溶性であるので、 通常の水性点眼 剤のように調剤することができず、 例えば上記の特開平 8-217678では点眼用液剤 として、 水溶性ポリマーで分散性を改善したジフルプレドナート懸濁液剤が開示 されている。  As disclosed in JP-B-45-28370 and JP-B-45-28371, difluprednate used in the present invention is a synthetic corticosteroid exhibiting an excellent anti-inflammatory effect by transdermal administration. In the field of ophthalmology, JP-A-8-217678 discloses that difluprednate is effective for treating ocular inflammation and allergic diseases. However, since difluprednate is hardly soluble in water, it cannot be dispensed as with ordinary aqueous eye drops.For example, in the above-mentioned JP-A-8-217678, a water-soluble polymer is used as an ophthalmic solution. Discloses a difluprednate suspension having improved dispersibility.
しかし、 一般的に水性懸濁液は使用感が悪く、 また長期保存中に結晶粒子が容 器底部に沈殿して固まり激しく振とうしても均一に分散しない等の欠点がある。 また結晶粒子の涙液への溶解性が低いのでバイオアべィラビリティにも難点があ る  However, an aqueous suspension generally has a disadvantage that the feeling of use is poor and that the crystal particles precipitate at the bottom of the container during long-term storage and solidify, and are not evenly dispersed even when shaken vigorously. In addition, the crystal particles have low solubility in tears, so there is a problem in bioavailability.
—方、 特開平 5- 186333、 W094/05298には、 水に難溶性の薬物の眼用投与賦形剤 に関する先行技術として、 薬物、 油、 'リン脂質及び界面活性剤からなる 0/Wエマ ルジョン組成物が開示されている。 しかし、 これらの先行技術には、 水に難溶性 の薬剤の、 涙液に対する溶解性の向上については記載されていない。 発明の開示 On the other hand, Japanese Patent Application Laid-Open No. 5-186333 and W094 / 05298 disclose 0 / W emulsion composed of drugs, oils, phospholipids and surfactants as a prior art relating to ophthalmic excipients for poorly water-soluble drugs. A composition is disclosed. However, these prior arts do not describe improving the solubility of a poorly water-soluble drug in tears. Disclosure of the invention
本発明は、 従来の水に難溶性の薬物の水への可溶化技術の課題に鑑みなされた ものであり、 その目的は、 ジフルプレドナートの涙液に対する溶解性に優れた点 眼用組成物を提供することにある。 本発明者等は上記の目的を達成するために鋭 意研究した結果、 ジフルプレドナート、 リン脂質、 油及び水を含有する 0/W エマ ルジョン組成物が涙液に対するジフルプレドナー卜の溶解性を著しく向上させる ことを見い出し、 本発明を完成した。  The present invention has been made in view of the problem of a conventional technology for solubilizing a poorly water-soluble drug in water, and an object of the present invention is to provide an ophthalmic composition excellent in the solubility of difluprednate in tears. Is to provide. The present inventors have conducted intensive studies to achieve the above-mentioned object, and found that the 0 / W emulsion composition containing difluprednate, phospholipid, oil and water has a solubility of difluprednate in tears. And found that the present invention was significantly improved, and completed the present invention.
すなわち本発明はジフルプレドナ一ト、 リン脂質、 油及び水を含有する 0/Wェ マルジヨン組成物 （以下、 単に 「ェマルジヨン」 ということもある。 ） である。 本発明の組成物は、 それらの成分の配合比を適宜変えることによって、 涙液への ジフルプレドナ一卜の溶解性を調整することができる。 本発明のジフルプレドナ 一ト含有 0/Wェマルジョン組成物は、 点眼剤として、 外眼部及び前眼部の炎症疾 患、 例えば眼瞼炎、 眼瞼縁炎、 結膜炎、 角膜炎、 強膜炎、 上強膜炎、 虹彩炎、 虹 彩毛様体炎、 ブドウ膜炎、 術後炎症、 アレルギー性結膜炎、 カタル性結膜炎、 春 季カタル及びァレルギ一性の眼疾患の治療に有効に適用することができる。 発明を実施するための最良の形態  That is, the present invention is a 0 / W emulsion composition containing difluprednate, a phospholipid, an oil, and water (hereinafter sometimes simply referred to as “emulsion”). In the composition of the present invention, the solubility of difluprednate in tears can be adjusted by appropriately changing the mixing ratio of these components. The difluprednaton-containing 0 / W emulsion composition of the present invention may be used as an eye drop, as an eye drop, for inflammatory diseases of the external and anterior eye parts, for example, blepharitis, blepharitis, conjunctivitis, keratitis, scleritis, episcleritis It can be effectively applied to the treatment of meningitis, iritis, iridocyclitis, uveitis, postoperative inflammation, allergic conjunctivitis, catarrh conjunctivitis, spring catarrhal and allergic eye diseases. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
以下に本発明を詳細に説明する。  Hereinafter, the present invention will be described in detail.
本発明の点眼用ジフルプレドナ一ト含有 0/Wェマルジョン組成物のジフルプレ ドナート濃度は特に制限されるものではないが、 通常、 0. 002〜0. 5w/v 好ま しくは 0. 002〜0. 06w/v %である。 ジフルプレドナー卜の濃度が 0. 002w/v %より 低い場合、 涙液に溶解したジフルプレドナートの濃度が低くなる。 またジフルプ レドナートの濃度を 0. 5w/v !¾より高く しても、 得られるェマルジヨンの涙液への ジフルプレドナー卜の溶解濃度は向上しない。 組成物中のジフルプレドナ一卜の 濃度が 0. 002 〜0. 06w/v % の範囲では、 涙液へのジフルプレドナートの溶解濃度 力《特に高いェマルジョンが得られる。 The difluprednate concentration of the ophthalmic difluprednate-containing 0 / W emulsion composition of the present invention is not particularly limited, but is usually 0.002 to 0.5 w / v, preferably 0.002 to 0.6 w / v. / v%. When the concentration of difluprednate is lower than 0.002 w / v%, the concentration of difluprednate dissolved in tears decreases. Also diflup Increasing the concentration of redonate above 0.5 w / v! ¾ does not improve the dissolution concentration of difluprednate in the tears of the resulting emulsion. When the concentration of difluprednate in the composition is in the range of 0.002 to 0.06 w / v%, the concentration of difluprednate dissolving in tears, particularly a high emulsion can be obtained.
本発明に用いる 「リン脂質」 に特に制限は無いが、 例えば、 卵黄レシチン、 大 豆レシチン及びこれらレシチンのリゾ体もしくは水素添加物、 ホスファチジルコ リン、 ホスファチジルエタノールァミン、 ホスファチジルセリン、 ホスファチジ ルイノシトール、 ホスファチジルグリセロール、 ジセチルホスフェート、 スフィ ンゴミエリン、 合成リン脂質であるジミ リストイルホスファチジルコリン、 ジパ ルミ トイルホスファチジルコリンもしくはジステアロイルホスファチジルコリン、 及びこれらリン脂質の混合物等を挙げることができる。  The "phospholipid" used in the present invention is not particularly limited. Examples include glycerol, dicetyl phosphate, sphingomyelin, synthetic phospholipids such as dimyristoyl phosphatidylcholine, dipalmitoyl phosphatidylcholine or distearoyl phosphatidylcholine, and mixtures of these phospholipids.
これらのリン脂質は、 例えばコートソーム （登録商標） NC - 10S (高純度卵黄 レシチン、 日本油脂 （株） ） 、 精製卵黄レシチン （旭化成 （株） ） 、 卵黄レシチ ン PL— 100H、 同 PL— 100E、 同 PL—100LE、 同 PC— 98N (キューピ一 （株） ） 、 粉 末卵黄レシチン （水素添加精製卵黄レシチン） R — 27、 同 R —20、 同 R — 5 (旭 化成 （株） ） 、 PCS (大豆ホスファチジルコリン、 日本精化 （株） ） 、 PCSH (水 素添加大豆ホスファチジルコリン、 日本精化 （株） ） 、 コートソーム （登録商標） These phospholipids include, for example, Coatsome (registered trademark) NC-10S (high-purity egg yolk lecithin, Nippon Oil & Fats Co., Ltd.), purified egg yolk lecithin (Asahi Kasei Corporation), egg yolk lecithin PL-100H, and PL-100E. , PL-100LE, PC-98N (Cupi Ichi), powdered egg yolk lecithin (hydrogenated and purified egg yolk lecithin) R-27, R-20, R--5 (Asahi Kasei Corporation), PCS (soy phosphatidylcholine, Nippon Seika Co., Ltd.), PCSH (hydrogenated soy phosphatidylcholine, Nippon Seika Co., Ltd.), coatsome (registered trademark)
NC - 21 (水素添加大豆レシチン、 日本油脂 （株） ） 、 卵黄レシチン LPL — 20、 ス フィンゴリピッ ド CB— 1 (スフインゴ脂質、 キューピ一 （株） ） 、 コートソームNC-21 (hydrogenated soybean lecithin, Nippon Oil & Fats Co., Ltd.), egg yolk lecithin LPL-20, sphingolipid CB-1 (sphingolipid, Cupi Co., Ltd.), coatsome
(登録商標） MC— 6060 (L —α—ジパルミ トイルホスファチジルコリン、 日本油 脂 （株） ） 、 コートソ一ム （登録商標） ΜΑ— 6060 (L 一 ージパルミ トイルホス ファチジン酸、 日本油脂 （株） ） 、 コートソ一ム （登録商標） MGLS— 6060 (L 一 α—ジパルミ トイルホスファチジルー DL—グリセロール Na塩、 日本油脂 （株） ） 、 コートソーム （登録商標） GLA- 6060 (L 一ひ一ジパルミ トイルホスファチジル 一 DL—グリセロール NH4 塩、 日本油脂 (株） ） 等の商品名で販売されており容易 に入手できる。 (Registered trademark) MC-6060 (L-α-dipalmitoylphosphatidylcholine, Nippon Oil & Fats Co., Ltd.), Coatsom (registered trademark) II-6060 (L-palpaltoyltoylphosphatidic acid, Nippon Oil & Fats Co., Ltd.), Coatso IMU (registered trademark) MGLS-6060 (L-α-dipalmitoyl phosphatidyl DL-glycerol Na salt, Nippon Oil & Fats Co., Ltd.), Coatsome (registered trademark) GLA-6060 (L Ichiichi dipalmitoyl phosphatidyl-1 DL —Easily sold under trade names such as glycerol NH 4 salt and NOF Corporation Available at
本発明のェマルジョンにおけるリン脂質の使用量は特に制限されるものではな いが、 通常ジフルプレドナート 1重量部に対して 5〜80重量部で、 好ましくは 5 〜15重量部である。 リン脂質の使用量がジフルプレドナート 1重量部に対して 5 〜15重量部の範囲では、 涙液へのジフルプレドナー卜の溶解濃度が特に高いエマ ルジョンが得られる。 リン脂質の使用量がジフルプレドナ一ト 1重量部に対して 5重量部未満では、 ェマルジヨン中にジフルプレドナー卜の結晶が析出しやすく、 さらに目的のジフルプレドナ一ト濃度を有するェマルジヨンを調製するのが困難 になる。 また、 リン脂質の使用量がジフルプレドナート 1重量部に対して 80重量 部を越えると、 涙液へのジフルプレドナー卜の溶解濃度が低下する。  The amount of the phospholipid used in the emulsion of the present invention is not particularly limited, but is usually 5 to 80 parts by weight, preferably 5 to 15 parts by weight, per 1 part by weight of difluprednate. When the amount of the phospholipid used is in the range of 5 to 15 parts by weight per 1 part by weight of difluprednate, an emulsion having a particularly high concentration of difluprednate dissolved in tears can be obtained. When the amount of the phospholipid used is less than 5 parts by weight per 1 part by weight of difluprednate, crystals of difluprednate are easily precipitated in the emulsion, and it is necessary to prepare an emulsion having a desired difluprednate concentration. It becomes difficult. If the amount of the phospholipid used exceeds 80 parts by weight per 1 part by weight of difluprednate, the dissolution concentration of difluprednate in tears decreases.
更に、 これらのリン脂質に乳化捕助剤を添加してもよい。 乳化捕助剤としては、 例えば、 コレステロール等のステロール類、 ステアリルアミン等の脂肪族ァミン、 ステアリン酸、 パルミチン酸、 ミ リスチン酸、 リノール酸、 ォレイン酸等の飽和 脂肪酸又は不飽和脂肪酸もしくはこれらの薬学的に許容し得る塩 （例えば、 ナト リウム塩ゃカリウム塩等） 等を例示できる。 これら乳ィヒ補助剤の使用量に特に制 限は無いが、 通常リン脂質 1重量部に対して 0. 2重量部以下で使用される。  Further, an emulsifying aid may be added to these phospholipids. Examples of the emulsification aid include sterols such as cholesterol, aliphatic amines such as stearylamine, saturated fatty acids such as stearic acid, palmitic acid, myristic acid, linoleic acid, and oleic acid; And the like, for example, salts that are chemically acceptable (eg, sodium salt ナ potassium salt). There are no particular restrictions on the amount of these milk auxiliaries used, but usually less than 0.2 parts by weight per 1 part by weight of phospholipid.
本発明に用いる油に特に制限は無いカ^ 例えば、 大豆油、 ゴマ油、 コーン油、 ピーナッツ油、 オリ一ブ油、 サフラワー油、 ホホバ油、 綿実油、 菜種油等の植物 油、 スクワラン等の動物性油脂由来の油、 トリカプリル酸グリセリン、 トリカブ リリン等の炭素原子数 6〜18個の脂肪酸 （例えば、 カブロン酸、 ステアリン酸、 パノレミチン酸、 ミ リスチン酸、 リノール酸等） のモノ、 ジ、 又はトリグリセライ ド及びそれらの混合物、 流動パラフィン、 軽質流動パラフィン等の鉱物性油、 シ リコン油、 脂肪酸エステル等を挙げることができる。 これらの油の粘度及び比重 に特に制限は無く何れの粘度及び比重でも本発明に用いることができる。 本発明 の組成物にはこれらの油より選ばれた少なくとも一種が配合される。 これらの油は、 精製大豆油 （昭和産業 （株） ） 、 精製オリ一ブ油 （昭和産業 (株） ） 、 NIKK0Lサフラワー油 （日光ケミカルズ （株） ） 、 NIKK0Lホホバ油 E (日光ケミカルズ （株） ） 、 NIKK0Lトリエスタ一 F — 810 (中鎖脂肪酸トリグリ セライド、 日光ケミカルズ （株） ） 、 パナセート 810 (中鎖脂肪酸トリダリセラ ィド、 日本油脂 （株） ) 、 NIKKOL TrifatP -52 (水素添加パーム油脂肪酸トリ グリセライ ド、 日光ケミカルズ （株） ） 、 NIKKOL MGS -A (モノステアリン酸 グリセリン、 日光ケミカルズ （株） ） 、 NIKKOL IP 一 EX (ミリスチン酸イソプ 口ピル、 日光ケミカルズ （株） ） 、 NIKKOL IPP (パルミチン酸ィソプロピル、 日光ケミカルズ （株） ） 、 東レ 'ダウコ一ニング' シリコーン SH200C— lOOcs (東レ ·ダウコ一ニング' シリコーン （株） ） 、 軽質流動パラフィン No. 70— S、 流動パラフィン No. 150 一 S 、 同 No. 200 一 S 、 同 No. 260 — S 、 同 No. 350 ― S (三光化学工業 （株） ） 等の商品名で販売されており容易に入手できる。 There is no particular limitation on the oil used in the present invention. For example, vegetable oils such as soybean oil, sesame oil, corn oil, peanut oil, olive oil, safflower oil, jojoba oil, cottonseed oil, rapeseed oil, etc. Mono-, di-, or triglycerides of fatty acids having 6 to 18 carbon atoms such as oil derived from fats and oils, glycerin tricaprylate, tricabrylin, etc. (for example, cabronic acid, stearic acid, panolemitic acid, myristic acid, linoleic acid, etc.) And mixtures thereof, mineral oils such as liquid paraffin and light liquid paraffin, silicone oil, fatty acid esters and the like. The viscosity and specific gravity of these oils are not particularly limited, and any viscosity and specific gravity can be used in the present invention. The composition of the present invention contains at least one selected from these oils. These oils are refined soybean oil (Showa Sangyo Co., Ltd.), refined olive oil (Showa Sangyo Co., Ltd.), NIKK0L safflower oil (Nikko Chemicals Co., Ltd.), NIKK0L jojoba oil E (Nikko Chemicals Co., Ltd.) )), NIKK0L Triesta F-810 (medium chain fatty acid triglyceride, Nikko Chemicals Co., Ltd.), Panassate 810 (medium chain fatty acid tridaliceride, Nippon Yushi Co., Ltd.), NIKKOL TrifatP-52 (hydrogenated palm oil fatty acid) Triglyceride, Nikko Chemicals Co., Ltd.), NIKKOL MGS-A (glycerin monostearate, Nikko Chemicals Co., Ltd.), NIKKOL IP-EX (Isoporous myristate pill, Nikko Chemicals Co., Ltd.), NIKKOL IPP (palmitine) Isopropyl propyl, Nikko Chemicals Co., Ltd.), Toray 'Dow Corning' Silicone SH200C—100cs (Toray Dow Corning 'Silicone) )), Light liquid paraffin No. 70-S, liquid paraffin No. 150-S, No. 200-S, No. 260-S, No. 350-S (Sanko Chemical Industry Co., Ltd.), etc. It is sold under the trade name and is readily available.
これらの油のうち、 流動パラフィンを用いたェマルジヨンは、 他の油を用いた ェマルジヨンに比べて着色しにくいので、 流動パラフィンが本発明に好適である。 本発明のェマルジョンにおける油の使用量は特に制限されるものではないが、 通常、 リン脂質 1重量部に対して 0. 5〜80重量部で、 且つ、 ェマルジヨン中の濃 度は 25w/v 以下であることが好ましい。 油がリン脂質 1重量部に対し 0. 5重量 部以上の範囲では、 涙液へのジフルプレドナ一卜の溶解濃度が特に高いェマルジ ョンが得られる。 油の使用量がリン脂質 1重量部に対して 0. 5重量部未満では、 ェマルジョン中のリン脂質が酸化を受けやすく、 ェマルジョンの安定性が低い。 また、 油の使用量がリン脂質 1重量部に対して 80重量部を越えると乳化系が崩壊 し易くなり、 ェマルジヨンが不安定になる。 さらにまたェマルジヨン中の油の濃 度が 25w/v % を越えるとェマルジヨンがクリーム状になり、 点眼時の使用感が悪 くなる。  Among these oils, emulsions using liquid paraffin are less likely to be colored than emulsions using other oils, so liquid paraffin is suitable for the present invention. The amount of the oil used in the emulsion of the present invention is not particularly limited, but is usually 0.5 to 80 parts by weight per 1 part by weight of the phospholipid, and the concentration in the emulsion is 25 w / v or less. It is preferred that When the amount of the oil is 0.5 parts by weight or more based on 1 part by weight of the phospholipid, an emulsion having a particularly high concentration of difluprednate dissolved in tears can be obtained. When the amount of the oil used is less than 0.5 part by weight per 1 part by weight of the phospholipid, the phospholipid in the emulsion is easily oxidized and the stability of the emulsion is low. On the other hand, if the amount of oil used exceeds 80 parts by weight per 1 part by weight of the phospholipid, the emulsified system tends to collapse and the emulsion becomes unstable. Furthermore, if the concentration of the oil in the emulsion exceeds 25 w / v%, the emulsion becomes creamy, and the feeling of use during instillation deteriorates.
本発明のェマルジヨンを調製するにあたってキシリ トール、 マンニトール、 ソ ルビト一ル、 ブドゥ糖等の糖類、 プロピレングリコ一ル、 グリセリン等の多価ァ ルコール類等の等張化剤、 水酸化ナトリウム、 塩酸等の pH調整剤、 パラヒドロキ シ安息香酸メチル、 パラヒドロキシ安息香酸プロピル等のパラベン類、 ソルビン 酸及びそれらの薬学的に許容される塩、 ベンジルアルコール、 フヱネチルアルコ —ル、 塩化べンゼトニゥム、 塩化ベンザルコニゥム、 ダルコン酸クロルへキシジ ン、 硫酸ォキシキノリン、 クロロブタノ一ル、 チメロサール等の防腐剤、 メチル セルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 ヒドロキシェチルセルロー ス、 ポリビニルピロリ ドン、 ポリビニルアルコール、 ポリアクリル酸ナトリウム 等の合成高分子、 ゼラチン等の蛋白性高分子、 デキストラン、 カラギーナン、 コ ンドロイチン硫酸ナトリウム、 キサンタンガム、 アラビアゴム、 カラャゴム、 口 —カスタビーンガム等の多糖類等の増粘剤、 ァスコルビン酸、 亜硫酸水素ナトリ ゥム、 チォグリコール酸ナトリウム、 α—チォグリセリン等の抗酸化剤、 酢酸、 リン酸及びそれらの薬学的に許容される塩、 モノエタノールァミン、 トリエタノ —ルァミン、 ホウ酸、 ほう砂、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素ナトリウム、 アミノエ チルスルホン酸、 £一アミノカプロン酸、 塩化ナトリウム、 塩化カリウム等の緩 衝剤等を本発明の効果を損なわない範囲において、 本発明の必須成分である水、 油もしくはリン脂質に添加しても良い。 In preparing the emulsion of the present invention, xylitol, mannitol, Tonicity agents such as polyhydric alcohols such as propylene glycol and glycerin, pH adjusters such as sodium hydroxide and hydrochloric acid, methyl parahydroxybenzoate, parahydroxybenzoate Parabens such as propyl acid, sorbic acid and their pharmaceutically acceptable salts, benzyl alcohol, phenyl alcohol, benzethonium chloride, benzalkonium chloride, chlorhexidine dalconate, oxyquinoline sulfate, chlorobutanol, thimerosal, etc. Preservatives, synthetic polymers such as methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol, sodium polyacrylate, proteinaceous polymers such as gelatin, dextran, carrageenan Thickeners such as polysaccharides such as chondroitin sodium sulfate, xanthan gum, gum arabic, gum arabic, mouth-casta bean gum, antioxidants such as ascorbic acid, sodium bisulfite, sodium thioglycolate and α-thioglycerin Agent, acetic acid, phosphoric acid and their pharmaceutically acceptable salts, monoethanolamine, triethano-lamine, boric acid, borax, sodium carbonate, sodium bicarbonate, aminoethylsulfonic acid, £ -aminocaproic acid, sodium chloride A buffer such as potassium chloride may be added to water, oil or phospholipid, which is an essential component of the present invention, as long as the effects of the present invention are not impaired.
また、 アミノ酸、 キレート剤、 ポリカルボン酸化合物及びそれらの薬学的に許 容される塩、 非イオン性の水溶性セルロース誘導体、 トコフヱロール及びその誘 導体等の安定化剤より選ばれた少なくとも一種を本発明の効果を損なわない範囲 において、 本発明の必須成分である水、 油もしくはリン脂質に添加しても良い。 本発明で用いられるアミノ酸としては、 システィン、 ヒスチジン及びそれらの 薬学的に許容される塩 （例えば塩酸塩等） 、 メチォニン、 フヱニルァラニン、 セ リン等を例示できる。  In addition, at least one selected from stabilizing agents such as amino acids, chelating agents, polycarboxylic acid compounds and their pharmaceutically acceptable salts, nonionic water-soluble cellulose derivatives, tocoprole and derivatives thereof, is used. As long as the effects of the present invention are not impaired, it may be added to water, oil or phospholipid which is an essential component of the present invention. Examples of the amino acids used in the present invention include cysteine, histidine and their pharmaceutically acceptable salts (eg, hydrochloride), methionine, phenylalanine, serine and the like.
本発明に用いられるキレート剤、 ポリカルボン酸化合物及びそれらの薬学的に 許容される塩に特に制限は無いが、 例えぼ、 エチレンジァミン四酢酸（以下、 ED TAと略す） 、 クェン酸、 チォリンゴ酸、 L一グルタミン酸、 コハク酸、 マロン酸、 マレイン酸、 d l —リンゴ酸、 アジピン酸、 酒石酸、 D—酒石酸、 フマル酸、 L —ァスパラギン酸、 グリチルリチン酸、 ヒドロキシェチルエチレンジァミン三酢 酸、 ジエチレントリアミン五酢酸及びそれらの薬学的に許容される塩、 並びに L 一シスチン等が挙げられる。 本発明の組成物にはこれらのキレート剤、 ポリカル ボン酸化合物及びそれらの薬学的に許容される塩より選ばれた少なくとも一種を 配合することが望ましい。 Chelating agent used in the present invention, polycarboxylic acid compound and their pharmaceutically There are no particular restrictions on the acceptable salts, for example, eel, ethylenediaminetetraacetic acid (hereinafter abbreviated as EDTA), cunic acid, thiomalic acid, L-glutamic acid, succinic acid, malonic acid, maleic acid, dl-malic acid, Adipic acid, tartaric acid, D-tartaric acid, fumaric acid, L-aspartic acid, glycyrrhizic acid, hydroxyethylethylenediamine triacetic acid, diethylenetriaminepentaacetic acid and their pharmaceutically acceptable salts, and L-cystine Is mentioned. The composition of the present invention desirably contains at least one selected from these chelating agents, polycarbonate compounds and pharmaceutically acceptable salts thereof.
本発明で用いられる EDTAの薬学的に許容される塩として、 例えば、 ェデト酸ナ トリウム、 ェデト酸四ナトリウム、 ェデト酸四ナトリウム四水塩、 ェデト酸カル シゥムニナトリウム等が例示できる。 また、 本発明で用いられるクェン酸の薬学 的に許容される塩として、 例えば、 クェン酸ナトリウム、 クェン酸ニナトリウム、 クェン酸三ナトリウム、 クェン酸二水素ナトリウム、 クェン酸カルシウム、 クェ ン酸水素二カリウム、 クェン酸二水素カリウム、 クェン酸三カリウム一水和物等 が例示できる。  Pharmaceutically acceptable salts of EDTA used in the present invention include, for example, sodium edetate, tetrasodium edetate, tetrasodium edetate tetrahydrate, calcium sodium edetate, and the like. The pharmaceutically acceptable salts of citrate used in the present invention include, for example, sodium citrate, disodium citrate, trisodium citrate, sodium dihydrogen citrate, calcium citrate, and dihydrogen citrate. Examples thereof include potassium, potassium dihydrogen citrate, and tripotassium citrate monohydrate.
これらのキレート剤、 ポリカルボン酸化合物及びそれらの薬学的に許容される 塩のうち、 眼科用剤として広く用いられている EDTA、 クェン酸及びそれらの薬学 的に許容される塩が好適である。  Among these chelating agents, polycarboxylic acid compounds and their pharmaceutically acceptable salts, EDTA, cunic acid and their pharmaceutically acceptable salts, which are widely used as ophthalmic agents, are preferred.
キレート剤、 ポリカルボン酸化合物及びそれらの薬学的に許容される塩の使用 量は通常 0. 0001〜0. 2w/v であり、 好ましくは 0. 002〜0. 05w/v %である。  The amount of the chelating agent, the polycarboxylic acid compound and the pharmaceutically acceptable salt thereof is usually 0.0001 to 0.2 w / v, preferably 0.002 to 0.05 w / v%.
本発明のェマルジョンに用いられる非ィォン性の水溶性セルロース誘導体に特 に制限は無いが、 例えば、 メチルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセル口 The non-ionic water-soluble cellulose derivative used in the emulsion of the present invention is not particularly limited.
—ス、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシェチルセルロース、 ヒ ドロキ シェチルメチルセル口一ス等が挙げられる。 非ィォン性の水溶性セルロース誘導 体の置換度及び粘度グレードに特に制限は無く、 いずれの置換度及び粘度グレー ドも本発明の組成物に用いることができる。 本発明の組成物にはこれらの非ィォ ン性の水溶性セルロース誘導体より選ばれた少なくとも一種を配合することが望 ましい。 , Hydroxypropylcellulose, hydroxyshethylcellulose, hydroxyshethylmethylcell or the like. There are no particular restrictions on the substitution degree and viscosity grade of the non-ionic water-soluble cellulose derivative. Can also be used in the composition of the present invention. It is desirable that the composition of the present invention contains at least one selected from these nonionic water-soluble cellulose derivatives.
これらの非イオン性の水溶性セルロース誘導体は、 メ トローズ （登録商標） SM These non-ionic, water-soluble cellulose derivatives are available from METROSE® SM
— 15、 同 SM_25、 同 SM - 100 、 同 SM— 400、 同 SM— 1500、 同 SM— 4000及び同 SM— 8000 (メチルセルロース、 信越化学工業 （株） ） 、 TC一 5E、 TC-5MW、 TC一 5R、 TC一 5S、 メ トローズ （登録商標） 60SH— 50及び同 60SH— 4000 (ヒドロキシプロピ ルメチルセルロース 2910、 信越化学工業 （株） ） 、 メ トロ一ズ （登録商標） 65SH-15, SM_25, SM-100, SM-400, SM- 1500, SM-4000 and SM-8000 (Methylcellulose, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), TC-15E, TC-5MW, TC 15R, TC-15S, METROSE (registered trademark) 60SH-50 and 60SH-4000 (hydroxypropyl methylcellulose 2910, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), METROLOS (registered trademark) 65SH
— 50、 同 65SH— 400、 同 65SH— 1500及び同 65SH— 4000 (ヒドロキシプロピルメチ ルセルロース 2906、 信越化学工業 （株） ） 、 SB— 4 、 メ トロ—ズ （登録商標） 90 SH-100 、 同 90SH— 400 、 同 90SH— 4000及び同 90SH— 30000F (ヒドロキシプロピ ルメチルセルロース 2208、 信越化学工業 （株） ） 、 フジケミ HEC CF— H (ヒドロ キシェチルセルロース、 フジケミカル （株） ） 、 Tylose (登録商標） H300G4PHA— 50, 65SH—400, 65SH—1500, and 65SH—4000 (hydroxypropyl methylcellulose 2906, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), SB-4, METROZE® 90 SH-100, 90SH-400, 90SH-4000 and 90SH-30000F (hydroxypropyl methylcellulose 2208, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), Fuji Chem HEC CF-H (hydroxyshetyl cellulose, Fuji Chemical Co., Ltd.), Tylose ( (Registered trademark) H300G4PHA
(ヒドロキシェチルセルロース、 クラリアントジャパン （株） ） 、 信越 HPC (ヒ ドロキシプロピルセルロース、 信越化学工業 （株） ） 、 Tylopur (登録商標） MH 300G4 (ヒ ドロキシェチルメチルセルロース、 クラリアントジャパン （株） ） 等 の商品名で販売されており容易に入手できる。 (Hydroxyethyl cellulose, Clariant Japan Co., Ltd.), Shin-Etsu HPC (Hydroxypropyl Cellulose, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), Tylopur (registered trademark) MH 300G4 (Hydroxy Shetyl Methyl Cellulose, Clariant Japan Co., Ltd.) And are easily available.
これらの非ィォン性の水溶性セルロース誘導体のうち、 メチルセルロース及び ヒドロキシプロピルメチルセルロースが好適であり、 メチルセルロースが最も好 週である。  Of these nonionic, water-soluble cellulose derivatives, methylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose are preferred, with methylcellulose being the most preferred.
非イオン性の水溶性セルロース誘導体の使用量は、 通常、 0. 0005〜5w/v %であ り、 好ましくは 0. 02〜0. 5w/v %である。  The amount of the nonionic water-soluble cellulose derivative to be used is usually 0.0005 to 5 w / v%, preferably 0.02 to 0.5 w / v%.
本発明の組成物で用いられるトコフヱロールの誘導体として、 酢酸トコフエ口 ール、 ニコチン酸トコフヱロール及びコハク酸トコフヱロール等が例示できる。 本発明のェマルジョンはメンブランによるろ過滅菌法、 加熱滅菌法等による滅 菌処理を施すことができる。 Examples of the tocopherol derivative used in the composition of the present invention include tocopheryl acetate, tocoprole nicotinate, and tocoprole succinate. The emulsion of the present invention can be sterilized by a filtration sterilization method using a membrane, a heat sterilization method, or the like.
本発明のェマルジヨンを長期にわたり保存するために、 ェマルジヨンを点眼ボ トルに充塡し、 これを脱酸素剤 （例えば、 ェ一ジレス （登録商標） 、 三菱ガス化 学 （株） ） とともにポリエチレンフィルムとアルミ箔のラミネート袋にピロ一包 装してもよい。  In order to preserve the emulsion of the present invention for a long period of time, the emulsion is filled into an ophthalmic bottle, and this is mixed with a polyethylene film together with an oxygen scavenger (eg, Ageless (registered trademark), Mitsubishi Gas Chemical Co., Ltd.). It may be packaged in an aluminum foil laminate bag.
本発明のェマルジヨンは、 通常 pH 4〜9で調製されるが、 眼刺激性の点より pH 5. 5〜8. 0 が好ましい。  The emulsion of the present invention is usually prepared at pH 4 to 9, but pH 5.5 to 8.0 is preferable from the viewpoint of eye irritation.
次に、 本発明のェマルジヨンの製造法を説明する。 種々の公知の方法が利用可 能であるが、 例えば、 卵黄レシチン及び所望によりホスファチジルエタノールァ ミン等のリン脂質及びォレイン酸等の乳化補助剤とジフルプレドナ一トをへキサ ン、 エタノール等の適当な有機溶媒中に攪拌溶解後、 溶媒を減圧留去して、 脂質 の薄膜を調製する。 これに油と水を添加し、 激しく振盪撹拌し予備乳化を行う。 この液を通常用いられる乳化機で乳化する。 乳化が終了した液に防腐剤、 安定化 剤等を添加後、 HC1 または NaOH等で目的の pHに調整し、 本発明のジフルプレドナ ―ト含有 0/Wェマルジヨン組成物を得ることができる。 更にこのェマルジヨンを 点眼ボトルに充塡後、 滅菌し、 本発明の点眼剤とする。 以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する。  Next, a method for producing the emulsion of the present invention will be described. Various known methods are available, for example, egg yolk lecithin and, if desired, a phospholipid such as phosphatidylethanolamine and an emulsifying aid such as oleic acid, and difluprednate in an appropriate form such as hexane, ethanol, etc. After stirring and dissolving in an organic solvent, the solvent is distilled off under reduced pressure to prepare a lipid thin film. Add oil and water, shake vigorously and pre-emulsify. This liquid is emulsified by a commonly used emulsifying machine. After adding a preservative, a stabilizing agent, and the like to the liquid after the emulsification, the pH is adjusted to a target pH with HC1 or NaOH or the like, whereby the 0 / W emulsion containing difluprednate of the present invention can be obtained. Further, after filling this emulsion into an eye drop bottle, it is sterilized to obtain an eye drop of the present invention. Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples.
実施例 Example
一般的に、 難溶性の薬物を懸濁液の状態で点眼した場合、 眼組織への薬物移行 性は、 涙液で希釈された結晶粒子からの薬物の溶解濃度に依存する （J. Pharm. In general, when a poorly soluble drug is instilled in the form of a suspension, the drug transferability to ocular tissue depends on the concentration of the drug dissolved from the crystal particles diluted with tear fluid (J. Pharm.
Sci. , 64(6), 931-936 (1975))。 すなわち点眼直後の涙液中のジフルプレドナー 卜の溶解濃度を改善できれば、 バイオアベィラビリティを向上させることができ る。 例えば W097/05882において、 涙液への溶解濃度を改善したフルォロメ トロン 又は酪酸クロべタゾンを含有する点眼用ェマルジヨン製剤を白色家兎に点眼する と、 眼組織への薬物移行性がより高くなることが開示されている。 Sci., 64 (6), 931-936 (1975)). That is, if the dissolution concentration of difluprednate in tears immediately after instillation can be improved, bioavailability can be improved. For example, in W097 / 05882, Fluorometron with improved tear concentration Alternatively, it is disclosed that when an ophthalmic emulsion formulation containing clobetasone butyrate is instilled into white rabbits, the drug transfer to ocular tissues becomes higher.
また点眼された薬物は、 涙液のターンノ一バー等により主な吸収部位である眼 表面より素早く消失する。 そこで、 本発明のェマルジヨンの涙液に対するジフル プレドナ一卜の溶解性評価には、 瞬時に涙液に溶解するジフルプレドナ一ト量を 測定できる評価法として、 以下の方法を採用した。  In addition, the instilled drug disappears quickly from the eye surface, which is the main absorption site, due to the turnover of tears. Therefore, the following method was employed for evaluating the solubility of difluprednate in tears of the emulsion of the present invention in order to measure the amount of difluprednate immediately dissolved in tears.
涙液の代用とした人工涙液には、 生化学的な試験に通常用いられている PBS (組 成： NaCl 0. 8w/v ¾、 KC1 0. 02w/v %、 Na2HP04 0. 115w/v ¾、 KH2P04 0. 02w/v ¾、 PH7. 4)を用いた。 この PBS を 15mLのふた付き試験管に入れ、 36。Cの恒温槽中 で定温に保持した。 次に所定量のェマルジヨンを先の PBS に添加し、 室温で 30秒 間緩やかに反転振とうを行った。 なお、 ェマルジヨンと PBS の添加量は以下の通 りである。 The artificial tears used in place of the tears were PBSs commonly used for biochemical tests (composition: NaCl 0.8 w / v K, KC 1.02 w / v%, Na 2 HP0 40 . 115w / v ¾, KH 2 P0 4 0. 02w / v ¾, PH7. 4) was used. Place this PBS in a 15 mL test tube with a lid. C was kept at a constant temperature in a constant temperature bath. Next, a predetermined amount of emulsion was added to the above PBS, and the mixture was gently inverted at room temperature for 30 seconds. The addition amounts of emulsion and PBS are as follows.
希釈倍率 本発明の Xマルジ3ン (mL) PBS (mL) X Maruji 3 down dilutions present invention (mL) PBS (mL)
21 0. 25 5. 0  21 0.25 5.0
51 ― 0. 1 _ 5.0  51 ― 0.1 _ 5.0
このェマルジヨンを添加した PBS 0. 4mL を限外ろ過キット （ミリポア製ウルト ラフリ一 C3LTK)に素早く分注 （PBS にェマルジヨンを添加してから 3分以内） し、 遠心分離器 （MS- 150、 （株） トミ一精ェ） で、 ジフルプレドナ一ト力く溶解してい る PBS とェマルジヨンを分離 （8500rpm、 5分） した。 分離した PBS 中のジフル プレドナートは HPLCを用いて定量し、 PBS (人工涙液） に溶解しているジフルプレ ドナートの濃度 （ジフルプレドナート溶解濃度） を求めた。 本発明ではジフルプ レドナート溶解濃度が高いェマルジョンが好ましい。 実施例 1  0.4 mL of the PBS containing the emulsion was quickly dispensed into an ultrafiltration kit (Ultra Raffle-1 C3LTK manufactured by Millipore) (within 3 minutes after the addition of the emulsion to the PBS) and centrifuged (MS-150, ( Difluprednato was used to separate PBS and emulgillon (8500 rpm, 5 minutes). The difluprednate in the separated PBS was quantified using HPLC, and the concentration of difluprednate dissolved in PBS (artificial tear) (difluprednate dissolution concentration) was determined. In the present invention, an emulsion having a high difluprednate dissolution concentration is preferred. Example 1
卵黄レシチン （コートソーム （登録商標） NC- 10S、 ホスファチジルコリン 95%、 日本油脂 （株） 、 以下、 EPC と略す） と精製卵黄レシチン （ホスファチジルコリ ン 70%、 ホスファチジルエタノールアミン 20%、 旭化成 （株） 、 以下、 PYL と略 す） を重量比 7対 3の割合でへキサン/エタノール （10/1 (v/v) )混合液に溶解 した。 別にジフルプレドナートをエタノールに溶解し、 先のリン脂質溶液と混合 した後、 エバポレーター、 続いて真空ポンプにより溶媒を留去し、 ジフルプレド ナートを含むリン脂質薄膜を形成させた。 このリン脂質薄膜に、 流動パラフィン (No. 200- S 三光化学工業 （株） ） と グリセリン水溶液を加え、 激しく振盪撹 拌し予備乳化を行った。 この予備乳化液にさらに 2!¾グリセリン水溶液を加え 100 mLとした後、 マイクロフリーダイザ一 （Microf luidi cs社製： M- 110EH)を用いて、 750kg/cm2 の加圧下で 30回通過させ乳化した。 乳化が終了した液に 1Nの NaOHを添 加し、 pHを 6, 5 〜7. 5 に調整し、 ジフルプレドナートを含有する本発明のェマル ジョンを得た。 また、 所定量のジフルプレドナートに 2!¾グリセリン水溶液 (pH7. 0) 50mLを加え、 撹拌及び超音波処理 （BRANS0NIC 12 (ブランソン社製） 使用） によ り分散懸濁後、 この液を 1Nの NaOHで pH7. 0 に調整し、 ジフルプレドナート懸濁液 を調製した。 Egg yolk lecithin (Coatsome® NC-10S, phosphatidylcholine 95%, Nippon Oil & Fats Co., Ltd. (hereinafter abbreviated as EPC) and purified egg yolk lecithin (phosphatidylcholine 70%, phosphatidylethanolamine 20%, Asahi Kasei Co., Ltd., abbreviated as PYL) at a weight ratio of 7 to 3. It was dissolved in a hexane / ethanol (10/1 (v / v)) mixture. Separately, difluprednate was dissolved in ethanol, mixed with the above phospholipid solution, and then the solvent was distilled off using an evaporator and then a vacuum pump to form a phospholipid thin film containing difluprednate. Liquid paraffin (No. 200-S, Sanko Chemical Industry Co., Ltd.) and an aqueous glycerin solution were added to this phospholipid thin film, and vigorously shaken and stirred to perform preliminary emulsification. The pre-emulsion was further added with 2! ¾ glycerin aqueous solution to make up to 100 mL, and passed through 30 times under pressure of 750 kg / cm 2 using a Microfreezer (M-110EH). Emulsified. 1N NaOH was added to the liquid after the emulsification, and the pH was adjusted to 6.5 to 7.5 to obtain an emulsion of the present invention containing difluprednate. To a predetermined amount of difluprednate was added 50 mL of an aqueous solution of glycerin (pH 7.0), dispersed and suspended by stirring and sonication (using BRANS0NIC 12 (manufactured by Branson)). The pH was adjusted to 7.0 with NaOH to prepare a difluprednate suspension.
表一 1 にはジフルプレドナートを含有する本発明のェマルジヨンの処方と、 こ れらもしくは比較例として上記ジフルプレドナート懸濁液を PBS で希釈した場合 のジフルプレドナート溶解濃度を示した。  Table 1 shows the formulations of the emulsions of the present invention containing difluprednate, and the dissolution concentrations of difluprednate when these difluprednate suspensions were diluted with PBS, or as a comparative example.
本発明のェマルジヨンは、 PBS の希釈倍率に関わらず、 ジフルプレドナート溶 解濃度が非常に高いことを示した。 この結果より、 ジフルプレドナ一ト、 リン脂 質、 流動パラフィン及び水より成る本発明の点眼用 0/Wェマルジヨンは、 人工涙 液に対するジフルプレドナート溶解性に優れている。  The emulsion of the present invention showed a very high difluprednate dissolution concentration regardless of the dilution ratio of PBS. From these results, the 0 / W emulsion for ophthalmic use of the present invention comprising difluprednate, phospholipid, liquid paraffin and water is excellent in difluprednate solubility in artificial tears.
なお、 以後のジフルプレドナート溶解性はェマルジョンの希釈倍率を 51倍とし 、]"した o 表— 1 The subsequent difluprednate solubility was determined by setting the dilution ratio of the emulsion to 51 times.] " table 1
処方 リン脂質 流動パラフィン ジフルプレドナ-ト ジフル溶解濃度 （ g/niL) w/v % w/v ¾ w/v % 21倍希釈 51倍希釈 Formulation Phospholipid Liquid paraffin difluprednate-diflu dissolved concentration (g / niL) w / v% w / v ¾ w / v% 21-fold dilution 51-fold dilution
1 0.05 2.50 0.005 1.0 0.5 1 0.05 2.50 0.005 1.0 0.5
2 0.10 5.00 0.01 1.5 1.1  2 0.10 5.00 0.01 1.5 1.1
3 0.20 10.00 0.015 1.8 1.2  3 0.20 10.00 0.015 1.8 1.2
4 0.20 16.00 0.017 2.9 1.6  4 0.20 16.00 0.017 2.9 1.6
5 0.25 12.50 0.04 6.3 3.1  5 0.25 12.50 0.04 6.3 3.1
6 0.25 20.00 0.04 6.8 3.1  6 0.25 20.00 0.04 6.8 3.1
7 懸濁液 0.005 0.5 0.2  7 Suspension 0.005 0.5 0.2
8 懸濁液 0.05 2.2 1.4 溶出試験 ：本発明のェマルジョンを PBS で 21、 51倍希釈  8 Suspension 0.05 2.2 1.4 Dissolution test: Emulsion of the present invention is diluted 21, 51-fold with PBS.
リン脂質 ： EPC ： PYL -7 ： 3 ( 重量比）  Phospholipid: EPC: PYL-7: 3 (weight ratio)
ジフル溶解濃度 ：ジ 7ルプレドナ-ト 溶解濃度  Dissolution concentration of diflu: Dissolution concentration of di 7 leprednate
懸濁液 ： 0.005w/v ¾ ジフルプレドナ-ト、 2w/v % グリセリン、 pH7.0  Suspension: 0.005 w / v ¾ difluprednate, 2 w / v% glycerin, pH 7.0
： 0.05 w/v % ジフルプレドナ-ト、 2w/v ¾ グリセリン、 pH7.0 実施例 2  : 0.05 w / v% difluprednate, 2 w / v ¾ glycerin, pH 7.0 Example 2
ジフルプレドナー卜の濃度を 0.002 〜0.5 w/v % に種々変化させ、 以下実施例 1と同様にして、 本発明のェマルジヨンを得た。 表一 2 には、 本発明のェマルジ ヨンの処方と、 これらもしくは比較例としてジフルプレドナート懸濁液を PBSで 51倍希釈した場合のジフルプレドナ一ト溶解濃度を示した。  The concentration of difluprednate was varied from 0.002 to 0.5 w / v%, and the emulsion of the present invention was obtained in the same manner as in Example 1 below. Table 12 shows the formulation of the emulsion of the present invention and the dissolution concentration of difluprednate when these or the difluprednate suspension were diluted 51-fold with PBS as a comparative example.
本発明のェマルジョン中のジフルプレドナ一ト濃度が 0.002 〜0.06w/v %の範 囲で、 涙液に対する溶解性の優れたェマルジヨンが得られた。 表一 2 When the concentration of difluprednate in the emulsion of the present invention was in the range of 0.002 to 0.06 w / v%, an emulsion having excellent solubility in tears was obtained. Table 1 2
処方 リン脂質 流動パフフィン ジフルプレドナート Lip/ジフル流パラ/ Lip ジフル溶解濃度Formulation Phospholipid Liquid Pufffin Difluprednate Lip / Diflu Flow Para / Lip Diflu Dissolution Concentration
W/V % W/V % w/v ¾ (^g/mL)W / V% W / V% w / v ¾ (^ g / mL)
9 0.02 1.00 0.002 10.0 50.0 0.2 9 0.02 1.00 0.002 10.0 50.0 0.2
1 0.05 2.50 0.005 10.0 50.0 0.5  1 0.05 2.50 0.005 10.0 50.0 0.5
2 0.10 5.00 0.01 10 0 50 o 1.1  2 0.10 5.00 0.01 10 0 50 o 1.1
10 0.50 22.50 0.06 « Q 2.4  10 0.50 22.50 0.06 «Q 2.4
11 5.00 25.00 0.5 10.0 5.0 1.5  11 5.00 25.00 0.5 10.0 5.0 1.5
12 懸濁液 0.002 0.1  12 Suspension 0.002 0.1
13 懸濁液 0.01 0.5  13 Suspension 0.01 0.5
8 懸濁液 0.05 1.4  8 Suspension 0.05 1.4
14 懸濁液 0.1 2.3  14 Suspension 0.1 2.3
溶出試験 ：本発明のェマルジョンを PBS で 51倍希釈  Dissolution test: The emulsion of the present invention is diluted 51 times with PBS.
リン脂質 ： EPC ： PYL =7 ： 3 ( 重量比）  Phospholipid: EPC: PYL = 7: 3 (weight ratio)
Lip/ジフル ： リン脂質 (w/v ¾) Iジフルプレドナ-ト (w/v ¾)  Lip / diflu: phospholipid (w / v ¾) I difluprednate (w / v ¾)
流パラ/ Lip ：流動パラフィン (w/v ¾) Iリン脂質 (w/v %)  Flow Para / Lip: Liquid Paraffin (w / v ¾) I Phospholipid (w / v%)
ジフル溶解濃度 ： ジフルプレドナ-ト 溶解濃度  Dissolution concentration of diflu: Dissolution concentration of difluprednate
懸濁液 0.002 w/v %ジフルプレドナ-ト 、 2w/v %グリセリン、 pH7.0  Suspension 0.002 w / v% difluprednate, 2 w / v% glycerin, pH 7.0
0.01 w/v %ジフルプレドナ-ト 、 2w/v %グリセリン、 pH7.0 0.05 w/v %ジフルプレドナ-ト 、 2w/v %グリセリン、 H7.0 0.1 w/v %ジフルプレドナ-ト 、 2w/v ¾ グリセリン、 pH7.0 実施例 3  0.01 w / v% difluprednate, 2 w / v% glycerin, pH 7.0 0.05 w / v% difluprednate, 2 w / v% glycerin, H7.0 0.1 w / v% difluprednate, 2 w / v グ リ glycerin , PH 7.0 Example 3
ジフルプレドナート、 リン脂質及び流動パラフィンの濃度を種々変化させ、 以 下実施例 1と同様にして、 本発明のェマルジヨンを得た。 表一 3 には、 それぞれ の処方とこれらを PBSで 51倍希釈した場合のジフルプレドナート溶解濃度を示し た。 The emulsion of the present invention was obtained in the same manner as in Example 1 except that the concentrations of difluprednate, phospholipid and liquid paraffin were variously changed. Table 1 shows that And the dissolution concentration of difluprednate when these were diluted 51-fold with PBS.
ジフルプレドナ一ト溶解性はェマルジヨン中のジフルプレドナート濃度、 リン 脂質とジフルプレドナ一卜の重量比及び油とリン脂質の重量比に依存することが 示された。 特に、  It was shown that the solubility of difluprednate depends on the concentration of difluprednate in emulsion, the weight ratio of phospholipid to difluprednate, and the weight ratio of oil to phospholipid. In particular,
A. 0.002 〜0.06w/v % のジフルプレドナート  A. 0.002-0.06 w / v% difluprednate
B. A1重量部に対して、 5 〜15重量部のリン脂質  B. 5 to 15 parts by weight of phospholipid per 1 part by weight of A
C. B1重量部に対して 0.5 〜80重量部の油  C. 0.5 to 80 parts by weight oil per 1 part by weight
を含有するェマルジヨンがジフルプレドナー卜の溶解性に優れている。 表一 3 Is excellent in the solubility of difluprednate. Table 1 3
処方 リン脂質 流動パラフィン ジフルプレドナ-ト Lip/ジフル流パラ/ Lip ジフル溶解濃度 w/v % w/v % w/v % ( β /mL)Prescription Phospholipid Liquid paraffin Difluprednate Lip / Diflu flow para / Lip diflu dissolution concentration w / v% w / v% w / v% (β / mL)
9 0.02 1.00 0.002 10.0 50.0 0.2 9 0.02 1.00 0.002 10.0 50.0 0.2
15 0.01 0.80 0.002 5.0 80.0 0.2  15 0.01 0.80 0.002 5.0 80.0 0.2
16 0.16 0.08 0.002 80.0 0.5 0.3  16 0.16 0.08 0.002 80.0 0.5 0.3
17 0, 16 12.80 0.002 80.0 80.0 0.3  17 0, 16 12.80 0.002 80.0 80.0 0.3
1 0, 05 2.50 0.005 10.0 50.0 0.5  1 0, 05 2.50 0.005 10.0 50.0 0.5
18 0.06 0.60 0.01 6,0 10.0 0.9  18 0.06 0.60 0.01 6,0 10.0 0.9
2 0.10 5.00 0.01 10.0 50.0 1.1  2 0.10 5.00 0.01 10.0 50.0 1.1
3 0.20 10.00 0.015 13.3 50.0 1.2  3 0.20 10.00 0.015 13.3 50.0 1.2
19 0.20 0.10 0.015 13.3 0.5 0.8  19 0.20 0.10 0.015 13.3 0.5 0.8
20 0.20 2.00 0.015 13.3 10.0 1.3  20 0.20 2.00 0.015 13.3 10.0 1.3
21 0.40 25.00 0.015 26.7 62.5 0.7  21 0.40 25.00 0.015 26.7 62.5 0.7
4 0.20 16.00 0.017 11.8 80.0 1.6 2 0.40 4.00 0.017 23.5 10.0 0.94 0.20 16.00 0.017 11.8 80.0 1.6 2 0.40 4.00 0.017 23.5 10.0 0.9
3 0.60 6.00 0.02 30.0 10.0 0.7 3 0.60 6.00 0.02 30.0 10.0 0.7
4 0.20 0.10 0.03 6.7 0.5 1.2  4 0.20 0.10 0.03 6.7 0.5 1.2
5 0.25 12.50 0.04 6.3 50.0 3.1  5 0.25 12.50 0.04 6.3 50.0 3.1
6 0.25 20.00 0.04 6.3 80.0 3.1 6 0.25 20.00 0.04 6.3 80.0 3.1
5 0.50 2.50 0.04 12.5 5.0 1.4 5 0.50 2.50 0.04 12.5 5.0 1.4
6 0.50 5.00 0.05 10.0 10.0 1.9 6 0.50 5.00 0.05 10.0 10.0 1.9
7 1.00 25.00 0.05 20.0 25.0 0.6 7 1.00 25.00 0.05 20.0 25.0 0.6
8 1.50 15.00 0.05 30.0 10.0 0.5  8 1.50 15.00 0.05 30.0 10.0 0.5
10 0.50 22.50 0.06 8.3 45.0 2.410 0.50 22.50 0.06 8.3 45.0 2.4
9 0.50 15.00 0.06 8.3 30.0 1.4 9 0.50 15.00 0.06 8.3 30.0 1.4
0 2.40 1.20 0.06 40.0 0.5 1.7 0 2.40 1.20 0.06 40.0 0.5 1.7
1 2.00 25.00 0.2 10.0 12.5 1.8  1 2.00 25.00 0.2 10.0 12.5 1.8
11 5.00 25.00 0.5 10.0 5.0 1.5 11 5.00 25.00 0.5 10.0 5.0 1.5
32 2.50 25.00 0.5 5.0 10.0 1.8 32 2.50 25.00 0.5 5.0 10.0 1.8
溶出試験 ：本発明のェマルジョンを PBSで 51倍希釈  Dissolution test: Emulsion of the present invention diluted 51-fold with PBS
リン脂質 ： EPC ： PYL =7 ： 3 (重量比）  Phospholipid: EPC: PYL = 7: 3 (weight ratio)
Lip/ジフル ： リン脂質 (w/v %) Iジフルプレドナ-ト (w/v ¾)  Lip / diflu: phospholipid (w / v%) I difluprednate (w / v ¾)
¾ίパラ /Up ：流動パラフィン (w/v ¾) Iリン脂質 (w/v ¾)  ¾ίPara / Up: Liquid paraffin (w / v ¾) I phospholipid (w / v ¾)
ジフル溶解濃度 ：ジフルブレドナ-ト 溶解濃度 製剤例 1  Dissolution concentration of diflu: Dissolution concentration of diflubrednate Formulation Example 1
メチルセルロース （メ トローズ （登録商標） S -100 、 信越化学工業 （株） ） を熱水 （70°C以上） に分散させて均一な熱水スラリーとした後攪拌しながら冷却 して溶解した。 これにグリセリン、 クロロブタノール及び EDTAニナトリウムを攪 拌溶解し、 水溶性成分の溶液を調製した。 この溶液 500mし に全容量 lOOOmLで調製 した処方 22のェマルジヨン 500mL を添加し、 よく混合した。 この混合液を IN HC1 で pH6, 0 に調整後、 孔径 0. 8 のメンブランでろ過し、 上記添加剤を含むエマ ルジョンを調製した。 このェマルジヨンを点眼ボトルに充塡し、 間欠滅菌法によ る加熱滅菌を行い、 ジフルプレドナートを含有する本発明の点眼剤を得た。 さら に、 得られた本発明の点眼剤とエージレス （登録商標） Z (三菱ガス化学 （株） ） をポリエチレンフィルムとアルミ箔のラミネ一ト袋にピロ一包装した。 以下に処 方を示す。 Methylcellulose (Metrose (registered trademark) S-100, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) was dispersed in hot water (70 ° C. or higher) to form a uniform hot water slurry, which was then cooled and dissolved while stirring. Glycerin, chlorobutanol and EDTA disodium are stirred into this. The mixture was dissolved by stirring to prepare a solution of a water-soluble component. To 500 ml of this solution, 500 ml of the emulsion 22 of Formulation 22, prepared in a total volume of 100 mL, was added and mixed well. This mixture was adjusted to pH 6.0 with IN HC1, and then filtered through a membrane having a pore size of 0.8 to prepare an emulsion containing the above additives. This emulsion was filled into an eye drop bottle and heat sterilized by an intermittent sterilization method to obtain an eye drop of the present invention containing difluprednate. Further, the obtained eye drop of the present invention and Ageless (registered trademark) Z (Mitsubishi Gas Chemical Co., Ltd.) were packaged in a polyethylene film and aluminum foil laminated bag. The procedure is shown below.
成 分 配合量及び濃度  Component Blended amount and concentration
ジフルプレドナート 0. 0085 w/v %  Difluprednate 0.0085 w / v%
BPC 0. 14 w/v %  BPC 0.14 w / v%
PYL 0. 06 w/v %  PYL 0.06 w / v%
流動パラフィン No. 200 - S 2. 00 w/v %  Liquid paraffin No. 200-S 2.00 w / v%
メ トロ一ズ （登録商標） SM-100 0. 1 w/v %  Metros (registered trademark) SM-100 0.1 w / v%
EDTAニナトリウム 0. 005 w/v ¾  EDTA disodium 0.005 w / v ¾
クロロブタノ一ル 0. 25 w/v %  Chlorobutanol 0.25 w / v%
グリセリン 2. 2 w/v %  Glycerin 2.2 w / v%
IN HC1 適量 (pH6. 0 に調整）  IN HC1 appropriate amount (adjusted to pH 6.0)
蒸留水 全量を 1Lとするのに必要な量 製剤例 2  Distilled water Amount required to make the total volume 1 L Formulation Example 2
製剤例 1記載のェマルジョン調製法において、 処方 22のェマルジョンを処方 25 に、 クロロブタノ一ルをノ ラヒ ドロキシ安息香酸メチル及びノ ラヒ ドロキシ安息 香酸プロピルに、 EDTAニナトリウムをクェン酸ナトリウム及びヒスチジンに、 メ チルセルロースをポリビニルアルコール （重合度約 2000、 和光純薬工業 （株） ） に代えて調製し、 ジフルプレドナートを含有する本発明の点眼剤を得た。 更に 製剤例 1と同様に包装を行った。 以下に処方を示す。 In the emulsion preparation method described in Formulation Example 1, the emulsion of Formulation 22 was added to Formulation 25, chlorobutanol was added to methyl and hydroxypropyl benzoate, and disodium EDTA was added to sodium citrate and histidine. Use methyl cellulose as polyvinyl alcohol (degree of polymerization approx. 2000, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) Was prepared in place of the above to obtain an eye drop of the present invention containing difluprednate. Further, packaging was performed in the same manner as in Preparation Example 1. The prescription is shown below.
成 分 配合量及び濃度  Component Blended amount and concentration
ジフルプレドナート 0. 02 w/v %  Difluprednate 0.02 w / v%
EPC 0. 175 w/v %  EPC 0.175 w / v%
PYL 0. 075 w/v %  PYL 0.075 w / v%
流動パラフィン No. 200- S 1. 25 w/v %  Liquid paraffin No. 200-S 1.25 w / v%
ポリビニルアルコール 0. 05 w/v ¾  Polyvinyl alcohol 0.05 w / v ¾
クェン酸ナトリウム 0. 02 w/v %  Sodium citrate 0.02 w / v%
ヒスチジン 0. 05 w/v %  Histidine 0.05 w / v%
パラヒドロキシ安息香酸メチル 0. 026 w/v %  Methyl parahydroxybenzoate 0.026 w / v%
パラヒドロキシ安息香酸プ口ピル 0. 014 w/v %  P-Hydroxybenzoate pill 0.014 w / v%
グリセリン 2. 2 w/v %  Glycerin 2.2 w / v%
IN HC1 適量 (pH8. 0 に調整）  IN HC1 appropriate amount (adjusted to pH 8.0)
蒸留水 全量を 1Lとするのに必要な量 製剤例 3  Distilled water Amount required to make the total volume 1 L Formulation Example 3
製剤例 1記載のェマルジョン調製法において、 処方 22のェマルジョンを処方 26 に、 メチルセルロースをポリビニルピロリ ドン （コリ ドン （登録商標） 30、 BASF Akt iengesel l schaf t ) に、 クロロブタノールをパラヒドロキシ安息香酸メチル 及びパラヒドロキシ安息香酸プロピルに代えて調製し、 ジフルプレドナートを含 有する本発明の点眼剤を得た。 更に、 製剤例 1と同様に包装を行った。 以下に処 方を示す。 成 分 配合量及び濃度 In the emulsion preparation method described in Formulation Example 1, the emulsion of Formula 22 was added to Formula 26, methylcellulose was added to polyvinylpyrrolidone (Coridone (registered trademark) 30, BASF Aktiengesellschaft), and chlorobutanol was added to methyl parahydroxybenzoate. And propyl parahydroxybenzoate was prepared to obtain an eye drop of the present invention containing difluprednate. Further, packaging was performed in the same manner as in Preparation Example 1. The procedure is shown below. Component Blended amount and concentration
ジフルプレドナート 0. 025 w/v %  Difluprednate 0.025 w / v%
EPC 0. 175 w/v %  EPC 0.175 w / v%
PYL 0. 075 w/v %  PYL 0.075 w / v%
流動パラフィ ン No. 200-S 2. 50 w/v ¾  Liquid paraffin No. 200-S 2.50 w / v ¾
ポリビニルピロリ ドン 0. 2 w/v %  Polyvinylpyrrolidone 0.2 w / v%
EDTAニナトリウム 0. 01 w/v %  EDTA disodium 0.01 w / v%
パラヒ ドロキシ安息香酸メチル 0. 026 w/v %  Methyl parahydroxybenzoate 0.026 w / v%
パラヒドロキシ安息香酸プ口ピル 0. 014 w/v %  P-Hydroxybenzoate pill 0.014 w / v%
グリセリン 2. 2 w/v %  Glycerin 2.2 w / v%
IN HC1 適量 (pH7. 0 に調整）  IN HC1 appropriate amount (adjusted to pH 7.0)
蒸留水 全量を 1Lとするのに必要な量 製剤例 4  Distilled water Amount required to make the total volume 1 L Formulation Example 4
EPC、 PYL をへキサンノエタノ一ル （10ノ1 (v /v ) ) 混合液に攪拌溶解し た。 別にジフルプレドナートをエタノールに溶解し、 先のリン脂質溶液と攪拌混 合した後、 エバポレータ一、 続いて真空ポンプにより溶媒を留去し、 ジフルプレ ドナートを含むリン脂質薄膜を形成させた。 別にメチルセルロース （メ トロ一ズ (登録商標） SM— 100 、 信越化学工業 （株） ） を熱水 （70°C以上） に分散させて 均一な熱水スラリーとした後攪拌しながら冷却して溶解した。 これにグリセリン、 ソルビン酸力リウム及び EDTAニナトリウムを攪拌溶解し、 水溶性成分の溶液を調 製した。  EPC and PYL were dissolved in a mixture of hexanenoethanol (10-1 (v / v)) with stirring. Separately, difluprednate was dissolved in ethanol, mixed with the above phospholipid solution with stirring, and then the solvent was distilled off using an evaporator followed by a vacuum pump to form a phospholipid thin film containing difluprednate. Separately, methyl cellulose (Metroz (registered trademark) SM-100, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) is dispersed in hot water (70 ° C or higher) to form a uniform hot water slurry, and then cooled with stirring to dissolve. did. Glycerin, potassium sorbate and disodium EDTA were dissolved in the solution by stirring to prepare a solution of a water-soluble component.
この水溶性成分の溶液と流動パラフィン （No. 200 —S 、 三光化学工業 （株） ） を先に調製したリン脂質薄膜に加え、 激しく振盪撹拌し予備乳化を行った。 この 予備乳化液にさらに水溶性成分の溶液を加え 1Lとした後、 マイクロフリ一ダイザ ― (Mi crof lui di cs 社製： M — 110EH ) を用いて、 750kg /cm2 の加圧下で 30回 通過させ乳化した。 乳化が終了した液に 1Nの HC1 を添加して pHを 5. 5 に調整し、 孔径 0. 45 mのメンブランでろ過して上記添加剤を含む本発明のェマルジョンを 調製した。 このェマルジヨンを点眼ボトルに充塡し、 間欠滅菌法による加熱滅菌 を行いジフルプレドナートを含有する本発明の点眼剤を得た。 更に、 得られた本 発明の点眼剤とエージレス （登録商標） Z (三菱ガス化学 （株） ） をポリエチレ ンフィルムとアルミ箔のラミネート袋にピロ一包装した。 以下に処方を示す。 A solution of this water-soluble component and liquid paraffin (No. 200-S, Sanko Chemical Industry Co., Ltd.) were added to the previously prepared phospholipid thin film, and vigorously shaken and stirred to perform preliminary emulsification. After adding a water-soluble component solution to this pre-emulsion to make 1 L, -(Mi crof lui dics company: M-110EH), and emulsified by passing 30 times under a pressure of 750 kg / cm 2 . 1N HC1 was added to the emulsified liquid to adjust the pH to 5.5, and the mixture was filtered through a membrane having a pore size of 0.45 m to prepare an emulsion of the present invention containing the above additives. This emulsion was filled into an eye drop bottle, and heat sterilized by an intermittent sterilization method to obtain an eye drop of the present invention containing difluprednate. Further, the obtained ophthalmic solution of the present invention and Ageless (registered trademark) Z (Mitsubishi Gas Chemical Co., Ltd.) were packaged in a polyethylene bag and aluminum foil laminated bag. The prescription is shown below.
成 分 配合量及び濃度  Component Blended amount and concentration
ジフルプレドナ一卜 0. 01 w/v %  Difluprednaut 0.01% w / v%
EPC 0. 07 w/v %  EPC 0.07 w / v%
PYL 0. 03 w/v %  PYL 0.03 w / v%
流動パラフィン No. 200- S 5. 0 w/v %  Liquid paraffin No. 200- S 5.0 w / v%
メ トロ一ズ （登録商標） SM-100 0. 1 w/v %  Metros (registered trademark) SM-100 0.1 w / v%
EDTAニナトリウム 0. 0075 w/v %  EDTA disodium 0.0075 w / v%
ソルビン酸力リウム 0. 1 w/v %  Potassium sorbate 0.1 w / v%
グリセリン 2. 2 w/v %  Glycerin 2.2 w / v%
IN HC1 適量 （乳化後に添加して pH5. 5 に調整） 蒸留水 全量を 1Lとするのに必要な量 製剤例 5  IN HC1 Appropriate amount (added after emulsification to adjust pH 5.5) Distilled water Amount required to make the total volume 1 L Formulation Example 5
製剤例 4記載のェマルジヨン調製法において、 油を流動パラフィン No. 260 - S (三光化学工業 （株） ） に、 メチルセルロースをメ トローズ （登録商標） SM- 400 (信越化学工業 （株） ) に代えて調製し、 ジフルプレドナートを含有する本発明 の点眼剤を得た。 更に、 製剤例 1と同様に包装を行った。 以下に処方を示す。 成 分 配合量及び濃度 In the emulsion preparation method described in Formulation Example 4, oil was replaced by liquid paraffin No. 260-S (Sanko Chemical Industry Co., Ltd.), and methylcellulose was replaced by Methorose (registered trademark) SM-400 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.). To prepare an eye drop of the present invention containing difluprednate. Further, packaging was performed in the same manner as in Preparation Example 1. The prescription is shown below. Component Blended amount and concentration
ジフルプレドナート 0. 05 w/v %  Difluprednate 0,05 w / v%
EPC 0. 875 w/v %  EPC 0.875 w / v%
PYL 0. 375 w/v %  PYL 0.375 w / v%
流動パラフィン No. 260-S 12. 5 w/v %  Liquid paraffin No. 260-S 12.5 w / v%
メ トローズ （登録商標） SM- 400 0. 2 w/v %  METROSE (registered trademark) SM-400 0.2 w / v%
EDTAニナトリウム 0. 01 w/v %  EDTA disodium 0.01 w / v%
ソルビン酸力リウム 0. 1 w/v %  Potassium sorbate 0.1 w / v%
グリセリン 2. 2 w/v %  Glycerin 2.2 w / v%
IN HC1 適量 (乳化後に添加して pH6. 0 ：調整） 蒸留水 全量を 1Lとするのに必要な量 製剤例 6  IN HC1 Appropriate amount (added after emulsification, pH 6.0: adjusted) Distilled water Amount required to make the total volume 1 L Formulation Example 6
製剤例 4記載のェマルジヨン調製法において、 油を流動パラフィン No. 150- S (三光化学工業 （株） ） 、 メチルセルロースをメ トローズ （登録商標） SM-15 (信越化学工業 （株） ） に代えて調製し、 ジフルプレドナートを含有する本発明 の点眼剤を得た。 更に、 製剤例 1と同様に包装を行った。 以下に処方を示す。  In the emulsion preparation method described in Formulation Example 4, the oil was changed to liquid paraffin No. 150-S (Sanko Chemical Co., Ltd.), and methylcellulose was replaced by Methorose (registered trademark) SM-15 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.). It was prepared to obtain an eye drop of the present invention containing difluprednate. Further, packaging was performed in the same manner as in Preparation Example 1. The prescription is shown below.
成分 配合量及び濃度  Ingredients Amount and concentration
ジフルプレドナート 0. 025 w/v %  Difluprednate 0.025 w / v%
EPC 0. 875 w/v %  EPC 0.875 w / v%
PYL 0. 375 w/v %  PYL 0.375 w / v%
流動パラフィン No. 150-S 12. 5 w/v %  Liquid paraffin No. 150-S 12.5 w / v%
メ トロ一ズ （登録商標） SM-15 0. 5 w/v %  Metrolose (registered trademark) SM-15 0.5 w / v%
EDTAニナトリウム 0. 002 w/v ¾  EDTA disodium 0.002 w / v ¾
ソルビン酸力リウム 0. 1 w/v ¾ グリセリン 2. 2 w/v % Potassium sorbate 0.1 w / v ¾ Glycerin 2.2 w / v%
IN HC1 適量 （乳化後に添加して PH5. 0 に調整） 蒸留水 全量を 1Lとするのに必要な量  IN HC1 Appropriate amount (added after emulsification to adjust to pH 5.0) Distilled water Amount required to make the total volume 1 L
製剤例 7 Formulation Example 7
製剤例 4記載のェマルジヨン調製法において、 油を軽質流動パラフィ ン No. 70 - S (三光化学工業 （株） ） に、 メチルセル口一スをメ トロ一ズ （登録商標） SM-1 500(信越化学工業 （株） ） に、 ソルビン酸カリウムをべンジルアルコールに代え て調製し、 ジフルプレドナートを含有する本発明の点眼剤を得た。 更に、 製剤例 1と同様に包装を行った。 以下に処方を示す。  In the emulsion preparation method described in Formulation Example 4, the oil was replaced with light liquid paraffin No. 70-S (Sanko Chemical Industry Co., Ltd.), and the methylcell mouth was replaced with Metrols (registered trademark) SM-1500 (Shin-Etsu) The chemical was prepared by replacing potassium sorbate with benzyl alcohol to obtain an eye drop of the present invention containing difluprednate. Further, packaging was performed in the same manner as in Preparation Example 1. The prescription is shown below.
成分 配合量及び濃度  Ingredients Amount and concentration
ジフルプレドナート 0. 005 w/v %  Difluprednate 0.005 w / v%
EPC 0. 263 w/v ¾  EPC 0.263 w / v ¾
PYL 0. 113 w/v %  PYL 0.13 w / v%
軽質流動パラフィン No. 70- S 1. 88 w/v %  Light liquid paraffin No. 70- S 1.88 w / v%
メ トロ一ズ （登録商標） SM-1500 0. 001 w/v ¾  Metros (registered trademark) SM-1500 0.001 w / v ¾
EDTAニナトリウム 0. 02 w/v %  EDTA disodium 0.02 w / v%
ベンジルアルコール 0. 5 w/v %  Benzyl alcohol 0.5 w / v%
グリセリン 2. 2 w/v %  Glycerin 2.2 w / v%
1N國 適量 （乳化後に添加して pH7. 0 に調整） 蒸留水 全量を 1Lとするのに必要な量 製剤例 8  1N Country Appropriate amount (Adjusted to pH 7.0 after emulsification) Distilled water Amount required to make the total volume 1 L Formulation Example 8
製剤例 4記載のェマルジヨン調製法において、 EDTAニナトリウムをクェン酸ナ トリウムに、 ソルビン酸カリウムをべンジルアルコールに代えて調製し、 ジフル プレドナートを含有する本発明の点眼剤を得た。 更に、 製剤例 1と同様に包装を 行った。 以下に処方を示す c The ophthalmic solution of the present invention containing difluprednate was obtained by preparing the emulsion described in Formulation Example 4 by replacing sodium disodium EDTA with sodium citrate and potassium sorbate with benzyl alcohol. In addition, package the same as Formulation Example 1. went. The prescription is shown below c
成分 配合量及び濃度  Ingredients Amount and concentration
ジフルプレドナート 0. 005 w/v %  Difluprednate 0.005 w / v%
EPC 0. 263 w/v %  EPC 0.263 w / v%
PYL 0. 113 w/v %  PYL 0.13 w / v%
流動パラフィン No. 200 - S 1. 88 w/v %  Liquid paraffin No. 200-S 1.88 w / v%
メ トロ一ズ （登録商標） SM-100 0. 1 w/v %  Metros (registered trademark) SM-100 0.1 w / v%
クェン酸ナトリウム 0. 05 w/v ¾  Sodium citrate 0.05 w / v ¾
ベンジルアルコール 0. 5 w/v %  Benzyl alcohol 0.5 w / v%
グリセリン 2. 2 w/v ¾  Glycerin 2.2 w / v ¾
IN NaOH 適量 （乳化後に添加して PH7. 0 に調整） 蒸留水 全量を 1Lとするのに必要な量 製剤例 9  IN NaOH Appropriate amount (added after emulsification to adjust to pH 7.0) Distilled water Amount required to make the total volume 1 L Formulation Example 9
製剤例 4記載のェマルジヨン調製法において、 ソルビン酸力リウムをフヱネチ ルアルコールに、 メチルセルロースをヒ ドロキシプロピルメチルセルロース [メ トローズ （登録商標） 60SH-50 (信越化学工業 （株） ） ] に代えて調製し、 ジフ ルプレドナ一トを含有する本発明の点眼剤を得た。 更に、 製剤例 1と同様に包装 を行った。 以下に処方を示す。  In the emulsion preparation method described in Formulation Example 4, prepared by replacing potassium sorbate with polyethylene alcohol and methylcellulose with hydroxypropyl methylcellulose [Methorose (registered trademark) 60SH-50 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)] Then, an eye drop of the present invention containing difluprednate was obtained. Further, packaging was performed in the same manner as in Preparation Example 1. The prescription is shown below.
成分 配合量及び濃度  Ingredients Amount and concentration
ジフルプレドナ一ト 0. 01 w/v %  Difluprednato 0.01 w / v%
EPC 0. 525 w/v %  EPC 0.525 w / v%
PYL 0. 225 w/v %  PYL 0.225 w / v%
流動パラフィン No. 200- S 3. 75 w/v %  Liquid paraffin No. 200-S 3.75 w / v%
メ トロ一ズ （登録商標） 60SH - 50 0. 1 w/v % EDTAニナトリウム 0. 0075 w/v % Metroz (registered trademark) 60SH-50 0.1 w / v% EDTA disodium 0.0075 w / v%
フエネチルアルコール 0. 4 w/v %  Phenethyl alcohol 0.4 w / v%
グリセリン 2. 2 w/v %  Glycerin 2.2 w / v%
IN NaOH 適量 （乳化後に添加して PH8. 0 に調整） 蒸留水 全量を 1Lとするのに必要な量 製剤例 10  IN NaOH Appropriate amount (added after emulsification to adjust to pH 8.0) Distilled water Amount required to make the total volume 1 L Formulation Example 10
製剤例 4記載のェマルジヨン調製法において、 油を精製大豆油 （昭和産業 （株） ） に代えて調製し、 ジフルプレドナートを含有する本発明の点眼剤を得た。 更に、 製剤例 1と同様に包装を行った。 以下に処方を示す。  In the emulsion preparation method described in Formulation Example 4, the oil was prepared in place of refined soybean oil (Showa Sangyo Co., Ltd.) to obtain an eye drop of the present invention containing difluprednate. Further, packaging was performed in the same manner as in Preparation Example 1. The prescription is shown below.
成分 配合量及び濃度  Ingredients Amount and concentration
ジフルプレドナ一卜 0. 02 w/v %  Difluprednaut 0.02 w / v%
EPC 0. 14 w/v %  EPC 0.14 w / v%
PYL 0. 06 w/v %  PYL 0.06 w / v%
精製大豆油 10. 0 w/v %  Refined soybean oil 10.0 w / v%
メ トローズ （登録商標） SM— 100 0. 05 w/v %  METROSE® SM—100 0.05 w / v%
EDTAニナトリウム 0. 0075 w/v %  EDTA disodium 0.0075 w / v%
、/ルビン酸力 リウム 0. 1 w/v %  , / Rubic acid power 0.1 w / v%
グリセリン 2. 2 w/v %  Glycerin 2.2 w / v%
IN NaOH 適量 （乳化後に添加して PH6. 0 に調整） 蒸留水 全量を 1Lとするのに必要な量 製剤例 11  IN NaOH Appropriate amount (added after emulsification to adjust to pH 6.0) Distilled water Amount required to make the total volume 1 L Formulation Example 11
製剤例 4記載のェマルジョン調製法において、 油をパナセ一ト 810(中鎖脂肪酸 トリグリセライド、 日本油脂 （株） ） に、 メチルセルロースをメ トローズ （登録 商標） SM-25 (信越化学工業 （株） ） に代えて調製し、 ジフルプレドナートを含 有する本発明の点眼剤を得た。 更に、 製剤例 1と同様に包装を行った。 以下に処 方を示す。 In the emulsion preparation method described in Formulation Example 4, oil was added to Panacet 810 (medium chain fatty acid triglyceride, Nippon Oil & Fats Co., Ltd.) and methylcellulose was added to metrose (registered). (Trademark) SM-25 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) was prepared to obtain an eye drop of the present invention containing difluprednate. Further, packaging was performed in the same manner as in Preparation Example 1. The procedure is shown below.
成 分 配合量及び濃度  Component Blended amount and concentration
ジフルプレドナート 0. 05 w/v %  Difluprednate 0,05 w / v%
EPC 0. 875 w/v %  EPC 0.875 w / v%
PYL 0. 375 w/v %  PYL 0.375 w / v%
パナセ一ト 810 12. 5 w/v %  Panacet 810 12.5 w / v%
メ トローズ （登録商標） SM-25 0. 2 w/v %  METROSE (registered trademark) SM-25 0.2 w / v%
EDTAニナトリウム 0. 01 w/v %  EDTA disodium 0.01 w / v%
ソルビン酸カリウム 0. 1 /v %  Potassium sorbate 0.1 / v%
グリセリン 2. 2 w/v ¾  Glycerin 2.2 w / v ¾
IN HC1 適量 （乳化後に添加して pH5. 5 に調整） 蒸留水 全量を 1Lとするのに必要な量 産業上の利用可能性  IN HC1 Appropriate amount (added after emulsification to adjust to pH 5.5) Distilled water Amount required to make the total volume 1 L Industrial availability
本発明の点眼用ジフルプレドナ一ト含有 0/Wェマルジヨン組成物は、 涙液に対 するジフルプレドナートの溶解性に優れている。 従って、 低投与量で十分な抗炎 症効果が期待でき、 経済性に優れ、 さらに、 ジフルプレドナートの点眼時に懸念 される全身的な副作用の軽減が期待できる。  The ophthalmic difluprednate-containing 0 / W emulsion composition of the present invention is excellent in the solubility of difluprednate in tears. Therefore, a sufficient anti-inflammatory effect can be expected at a low dose, and it is economical, and further, it can be expected to reduce systemic side effects that are a concern when instilling difluprednate.

Claims

請求の範囲 The scope of the claims
. ジフルプレドナート、 リン脂質、 油及び水を含有する点眼用 0/Wェマルジョ ン組成物。0 / W emulsion composition for ophthalmic use comprising difluprednate, phospholipid, oil and water.
. 下記の成分 A〜D を含有する請求項 1記載の点眼用 0/Wェマルジヨン組成物。The 0 / W emulsion composition for ophthalmic use according to claim 1, which comprises the following components A to D.
A. 0. 002 ~0. 5 w/v % のジフルプレドナ一卜、 A. 0.002 to 0.5 w / v% difluprednaut,
B. A 1重量部に対して、 5 〜80重量部のリン脂質、  B. For 1 part by weight of A, 5 to 80 parts by weight of phospholipid,
C. B 1重量部に対して、 0. 5 ~80重量部で、 且つ、 0/Wェマルジヨン中の濃 度が 25 w/v %以下である油、 及び  C. 0.5 to 80 parts by weight, based on 1 part by weight of B, and an oil having a concentration of 0 w / w emulsion not more than 25 w / v%, and
D. 適量の水。  D. Appropriate amount of water.
. 下記の成分 A〜D を含有する請求項 1記載の点眼用 0/Wェマルジョン組成物。 に 0. 002 〜0. 06 w/v %のジフルプレドナ一ト、 The 0 / W emulsion composition for ophthalmic use according to claim 1, which comprises the following components A to D. Between 0.002 and 0.06 w / v% difluprednate,
B. A 1重量部に対して、 5 〜15重量部のリン脂質、  B. For 1 part by weight of A, 5 to 15 parts by weight of a phospholipid,
C. B 1重量部に対して、 0. 5 〜80重量部で、 且つ、 0/Wェマルジヨン中の濃 度が 25 w/v %以下である油、 及び  C. 0.5 to 80 parts by weight, based on 1 part by weight of B, and an oil having a concentration of 0 w / w emulsion not more than 25 w / v%, and
D. 適量の水。  D. Appropriate amount of water.
. 油が流動パラフィンである請求項 1〜 3のいずれか 1項記載の点眼用 0/Wェ マルジョン組成物。The ophthalmic 0 / W emulsion composition according to any one of claims 1 to 3, wherein the oil is liquid paraffin.
. 安定化剤として、 アミノ酸、 キレート剤、 ポリカルボン酸化合物、 それらの 薬学的に許容される塩、 及び非ィォン性の水溶性セル口一ス誘導体からなる群 から選ばれた少なくとも 1種を含有している請求項 1〜 4のいずれか 1項記載 の点眼用 0/W ェマルジョン組成物。Contains, as a stabilizer, at least one selected from the group consisting of amino acids, chelating agents, polycarboxylic acid compounds, pharmaceutically acceptable salts thereof, and nonionic water-soluble cell mouth derivatives. The ophthalmic 0 / W emulsion composition according to any one of claims 1 to 4, wherein the ophthalmic composition is an ophthalmic solution.
. 等張化剤、 pH調整剤、 防腐剤、 增粘剤、 抗酸化剤、 及び緩衝剤からなる群か ら選ばれた少なくとも 1種を含有している請求項 1〜 5のいずれか 1項記載の 点眼用 0/W ェマルジョン組成物。 6. The composition according to claim 1, which contains at least one selected from the group consisting of a tonicity agent, a pH adjuster, a preservative, a thickener, an antioxidant, and a buffer. The ophthalmic 0 / W emulsion composition described in the above.
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